GR1009790B - Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους - Google Patents

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αφορά μέθοδο παρασκευής ενός σκευάσματος στερεάς διασποράς παρατεταμένης αποδέσμευσης, το οποίο περιέχει Τακρόλιμους ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής. Επιπρόσθετα η εφεύρεση αφορά τη μέθοδο παρασκευή της προαναφερθείσας φαρμακοτεχνικής μορφής.

Description

ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΤΑΚΡΟΛΙΜΟΥΣ

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αφορά σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης, το οποίο περιέχει Τακρόλιμους ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής. Επιπρόσθετα η εφεύρεση αφορά τη μέθοδο παρασκευή της προαναφερθείσας μορφής αποδέσμευσης.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η Τακρόλιμους είναι μακρολίδη, η οποία εμφανίζει ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες και αντιμικροβιακή δράση. Είναι καίριας σημασίας για την αποφυγή της απόρριψης μοσχευμάτων οργάνων ή ιστού και γενικά χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της αντίδρασης του μοσχεύματος κατά του ξενιστή, για αυτοάνοσα νοσήματα καθώς και για μολυσματικές ασθένειες. Η Τακρόλιμους έχει διαπιστωθεί ότι αυξάνει την επιβίωση του μεταμοσχευμένου μοσχεύματος ήπατος, νεφρών, καρδιάς, μυελού των οστών, λεπτού εντέρου, πνεύμονα, τραχείας, κερατοειδούς και άκρων σε μοντέλα μεταμόσχευσης ζώα.

Η Τακρόλιμους αναστέλλει την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων αν και ο ακριβής τρόπος δράσης παραμένει άγνωστος. Πειραματικά στοιχεία καταδεικνύουν ότι προσδένεται σε ενδοκυτταρική πρωτεΐνη FKBP-12. Κατόπιν σχηματίζεται σύμπλοκο τακρόλιμους-FΚΒΡ-12, ασβεστίου, καλμοδουλίνης και καλσινευρίνης και αναστέλεται η δράση της φωσφατάσης της καλσινευρίνης. Η παραπάνω επίδραση μπορεί να καταστείλει την αποφωσφορυλίωση και τη μετατόπιση του πυρηνικού παράγοντα των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων, δηλαδή εκείνου του συστατικού του πυρήνα που θεωρείται ότι προκαλεί τη μεταγραφή των γονιδίων για τον σχηματισμό λεμφοκινών. Το τελικό αποτέλεσμα είναι αναστολή της ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων και συνεπακόλουθη ανοσοκαταστολή.

Η Τακρόλιμους είναι γνωστή και ως FK-506 ή FR-900506 και σχηματίζει λευκούς κρυστάλλους ή κρυσταλλική κόνις. Στην ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-0184162 περιγράφεται μια μέθοδος παρασκευής. Η Τακρόλιμους είναι διαλυτή σε μεθανόλη, αιθανόλη (25 mg/ml), ακετόνη, αιθανικό αιθυλεστέρα, διαιθυλαιθέρα, χλωροφόρμιο, διχλωρομεθάνιο. Είναι μερικώς διαλυτή σε εξάνιο, πετρελαϊκό αιθέρα και αδιάλυτη σε ύδωρ.

Έχει παρατηρηθεί ότι η απορρόφηση της Τακρόλιμους μετά από χορήγηση δια στόματος επηρεάζεται αρνητικά από την ταυτόχρονη κατάποση φαγητού. Συνεπώς ο ρύθμος και ο βαθμός της απορρόφησης της Τακρόλιμους βελτιώνεται σημαντικά σε συνθήκες με άδειο στομάχι. Αυτό μαζί με το γεγονός ότι είναι αδιάλυτη σε ύδωρ καθιστά δύσκολη την ανάπτυξη κάποιου σκευάσματος με βέλτιστο ρυθμό διάλυσης και υψηλή βιοδιαθεσιμότητα.

Η Τακρόλιμους επί του παρόντος κυκλοφορεί στο εμπόριο σε μορφή δισκίων μαλακής γέλης που περιέχουν άνυδρη τακρόλιμους και φέρουν την εμπορική ονομασία Prograf<®>0,5 mg, 1 mg, 5 mg, σε μορφή γκράνουλας για εναιώρημα με εμπορική ονομασία Modigraf<®>0,2 mg, 1 mg καθώς και σε μορφή μαλακών δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης με εμπορική ονομασία Advagraf<®>0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg.

Διάφορες ευρεσιτεχνίες και αιτήσεις ευρεσιτεχνιών έχουν προσπαθήσει να επιλύσουν το θέμα της αυξανόμενης βιοδιαθεσιμότητας της τακρόλιμους. Η ευρωπαϊκή ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β- 1064942 αφορά σκεύασμα τακρόλιμους βαθμιαίας αποδέσμευσης, το οποίο λαμβάνεται μέσω διάλυσης της τακρόλιμους σε τετηγμένο μονοστεατικό εστέρα της γλυκερίνης ή τετραγλυκερινούχο εστέρα τριλιπαρών οξέων.

Η ευρεσιτεχνία WO-A-01/37808 αφορά σκεύασμα που παρασκευάζεται μέσω ψεκασμού διαλύματος περιέχοντος τακρόλιμους, Solulan C-24, μονογλυκερίδια και δεοξυχολικό οξύ σε οργανικό διαλύτη πάνω σε υποστρωματικό υλικό (non-pareil seeds).

Η ευρεσιτεχνία WO-A-03/004001 αφορά μέθοδο ελεγχόμενης συσσω ματοποίησης για τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας συστατικών με μικρή υδατοδιαλυτότητα σε στέρεο διάλυμα ή εναιωρήματα.

Η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου στη χορήγηση δια στόματος εξαρτάται από τη διαλυτότητα και τον ρυθμό διάλυσης του φαρμάκου. Η βελτίωση του ρυθμού διάλυσης φαρμάκων με χαμηλή διαλυτότητα στη χορήγηση δια στόματος αποτελεί μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις της σύγχρονης φαρμακευτικής επιστήμης. Υπάρχουν πολλές μέθοδοι για τη βελτίωση των ως άνω χαρακτηριστικών, όπως σχηματισμός αλάτων, μικροποίηση και προσθήκη διαλύτη ή επιφανειοδραστικών παραγόντων. Έχει διαπιστωθεί επίσης ότι η στερεά διασπορά βελτιώνει σημαντικά τον ρυθμό διάλυσης και τη βιοδιαθεσιμότητα των υδατοδιαλυτών φαρμάκων. Ο όρος στερεά διασπορά αναφέρεται συνήθως σε κάποια ομάδα στερεών προϊόντων που περιέχουν δύο τουλάχιστον διαφορετικά συστατικά, κατά κανόνα μια υδρόφιλη μήτρα και ένα υδρόφοβο φάρμακο. Η μήτρα μπορεί να είναι είτε κρυσταλλική είτε άμορφη και η διασπορά του φαρμάκου μπορεί να λαμβάνει χώρα είτε μοριακά, είτε σε άμορφα σωματίδια είτε σε κρυσταλλικά σωματίδια.

Παρόλα αυτά συνεχίζει να υφίσταται ανάγκης παροχής ενός εναλλακτικού σκευάσματος τακρόλιμους, το οποίο να έχει βελτιωμένο προφίλ αποδέσμευσης του φαρμάκου και να αντιμετωπίζει επιτυχώς το ζήτημα της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας της συγκεκριμένης φαρμακευτικής ουσίας. Η παρούσα εφεύρεση αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον στερεάς διασποράς Τακρόλιμους που ενισχύει τη μικρή υδατοδιαλυτότητα αυτής και συνεπώς βελτιώνει τη βιοδιαθεσιμότητά της.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Σκοπό της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί συνεπώς η παροχή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος τακρόλιμους ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, το οποίο να έχει επαρκή βιοδιαθεσιμότητα και καλές φυσικοχημικές ιδιότητες.

Περαιτέρω στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχοντος στερεάς διασποράς τακρόλιμους ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής. Το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει επίσης είτε ένα πολυμερές ή συνδυασμό πολυμερών.

Κύριο στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή μιας φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει τακρόλιμους ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, καθώς και μιας μεθόδου παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος. Η μέθοδος παρασκευής περιλαμβάνει κοκκοποίηση εντός οργανικού διαλύτη κάποιου μέρους της τακρόλιμους ή του φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής μαζί με κάποιο υδρόφιλο πολυμερές, κάποιο υδρόφοβο πολυμερές και κάποιο αποδεκτό μέσο πλήρωσης ώστε να σχηματιστεί στερεά διασπορά. Με έκπληξη διαπιστώθηκε ότι όταν ποσοστό της τάξεως του 20 με 50% της συνολικής ποσότητας της Τακρόλιμους διαλυθεί σε στερεά διασπορά και η υπόλοιπη ποσότητα της Τακρόλιμους βρίσκεται σε μη διαλυμένη, κρυσταλλική μορφή, τότε το προϊόν εμφανίζει την απαιτούμενη διαλυτότητα, προφίλ διάλυσης και βιοδιαθεσιμότητα.

Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.

ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Ο όρος «στερεά διασπορά» όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα ευρεσιτεχνία αναφέρεται σε φάρμακο ή δραστική ουσία που διαλύεται σε σωματιδιακό επίπεδο σε κάποιο ανενεργό μέσο, φορέα, διαλύτη ή μήτρα σε στερεά κατάσταση, π.χ. συνήθως διασπορά λεπτών σωματιδίων.

Επιπλέον, ο όρος «στερεά διασπορά» όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα ευρεσιτεχνία αναφέρεται σε φάρμακο ή δραστική ουσία που διαλύεται σε σωματιδιακό επίπεδο σε κάποιο ανενεργό μέσο, φορέα, διαλύτη ή μήτρα σε στερεά κατάσταση.

Όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα ο όρος «βιοδιαθεσιμότητα» αναφέρεται στον μέσο όρο του βαθμού στον οποίο ένα φάρμακο ή κάποια άλλη ουσία καθίσταται διαθέσιμη στον επιθυμητό ιστό μετά τη χορήγηση. Όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα ο όρος «βιοϊσοδυναμία» αναφέρεται στην επιστημονική βάση σύμφωνα με την οποία τα γενόσημα και τα πρωτότυπα φάρμακα συγκρίνονται μεταξύ τους.

Στο παρόν πλαίσιο οι όροι «παρατεταμένη αποδέσμευση», «ελεγχόμενη αποδέσμευση» και «τροποποιημένη αποδέσμευση» θα θεωρούνται ισοδύναμοι όροι που καλύπτουν οποιοδήποτε τύπο αποδέσμευσης της τακρόλιμους από το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης, ο οποίος θεωρείται κατάλληλος για να ληφθεί συγκεκριμένη θεραπευτική ή προληπτική απόκριση μετά τη χορήγηση σε κάποιον ασθενή. Όσοι έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο γνωρίζουν με ποιον τρόπο διαφέρει η παρατεταμένη /ελεγχόμενη/ τροποποιημένη αποδέσμευση από την αποδέσμευση των απλών δισκίων ή καψακίων. Οι όροι «αποδέσμευση με παρατεταμένο τρόπο», «αποδέσμευση με ελεγχόμενο τρόπο» ή «αποδέσμευση με τροποποιημένο τρόπο» θα έχουν την ίδια σημασία με τους προαναφερθέντες όρους.

Η φαρμακευτικώς δραστική ουσία της παρούσας εφεύρεσης είναι η τακρόλιμους (γνωστή και ως FK-506 ή FR-900506). Παρόλα αυτά στα πλαίσια της παρούσας εφεύρεσης η Τακρόλιμους μπορεί να είναι σε οποιαδήποτε φυσική μορφή (κρύσταλλοι, άμορφη κόνις, οποιοδήποτε πολύμορφο, οποιοδήποτε συστατικό ενυδάτωσης, συμπεριλαμβανομένου του υδρίτη, του ανυδρίτη και των όποιων συμπλοκών αυτών κ.λπ.). Συμπεριλαμβάνονται επίσης και τα όποια παράγωγα ή δραστικοί μεταβολίτες της Τακρόλιμους, τα φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα, ενυδατικά συστατικά, σύμπλοκα και προφάρμακα αυτής.

Η Τακρόλιμους μεταβολίζεται ευρέως από το ισοένζυμο CYP3A4 στο εντερικό τοίχωμα και το ήπαρ. Αντιστοίχως, το κατάλληλο σκεύασμα ελεγχόμενης αποδέσμευσης μπορεί να είναι κάποιο σκεύασμα που έχει σχεδιαστεί με τρόπο τέτοιο ώστε να απελευθερώνει την τακρόλιμους με χρονική καθυστέρηση ώστε να αποφεύγεται ή να μειώνεται ο μεταβολισμός του CYP3A4 στον γαστρεντερικό σωλήνα. Θεωρείται ότι αυτού του είδους το προφίλ αποδέσμευσης βελτιώνει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα της τακρόλιμους στα θηλαστικά, δεδομένου ότι το σύνολο ή το μεγαλύτερο μέρος της δραστικής ουσίας στην πραγματικότητα αποδεσμεύεται στον γαστρεντερικό σωλήνα με τρόπο τέτοιο ώστε ο μεταβολισμός του CYP3 Α4 πρακτικά να αποφεύγεται ή τουλάχιστον να μειώνεται σημαντικά.

Το επιθυμητό προφίλ αποδέσμευσης του φαρμακευτικού σκευάσματος ενδέχεται να επιτευχθεί μέσω της χρήσης φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος στερεά διασπορά ή στερεό διάλυμα της δραστικής ουσίας, δηλαδή της Τακρόλιμους ή κάποιου αναλόγου αυτής, σε υδρόφιλο μέσο ή μέσο που δύναται να αναμειχθεί με ύδωρ καθώς και έναν ή περισσότερους παράγοντες τροποποιημένης αποδέσμευσης.

Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση αποδεσμεύει την Τακρόλιμους με ελεγχόμενο τρόπο ώστε να επιμηκυνθεί η θεραπευτική δράση της τακρόλιμους. Υπό μια προσέγγιση η αποδέσμευση μπορεί να εξαρτάται από το pH, π.χ. η αποδέσμευση να λαμβάνει χώρα κατά κύριο λόγο μετά το πέρασμα από το στομάχι. Αυτού του είδους η αποδέσμευση που εξαρτάται από το pH παρέχεται κυρίως μέσω εντερικού υλικού επικάλυψης, όπως περιγράφεται στην παρούσα. Η αποδέσμευση μπορεί επίσης να είναι ανεξάρτητη του pH, π.χ. παρέχοντας στο σκεύασμα επικάλυψη ελεγχόμενης αποδέσμευσης, όπως π.χ. επικάλυψη με βάση την κυτταρίνη, όπως αιθυλοκυτταρίνη, ή παρέχοντας σκεύασμα υπό μορφή σκευάσματος μήτρας, όπως π.χ. κάποιος τύπος υδρόφιλης μήτρας πολυμερούς κυτταρίνης, π.χ. με βάση την HPMC. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί και κάποιος συνδυασμός των παραπάνω.

Συνεπώς παρέχεται φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον Τακρόλιμους, στο οποίο η δραστική ουσία διαλύεται ή διασπείρεται σε συνδυασμό με κάποιο υδρόφιλο ή υδρόφοβο πολυμερές, το οποίο ιδανικά περιέχει αιθυλοκυτταρίνη και υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη.

Συγκεκριμένα, μια προσέγγιση της εφεύρεσης περιλαμβάνει μια φαρμακοτεχνική μορφή για χορήγηση δια στόματος, στην οποία η φαρμακοτεχνική μορφή για χορήγηση δια στόματος περιέχει ένα μέρος της ουσίας τακρόλιμους, το οποίο διαλύεται σε στερεά διασπορά, και το υπόλοιπο μέρος της μακρολιδικής ουσίας είναι σε μη διαλυμένη/ κρυσταλλική μορφή. Το σύνολο των δύο μερών της μακρολιδικής ουσίας ισούνται με το 100% φαρμακευτικά αποτελεσματικής ποσότητας της δραστικής ουσίας. Πέραν της μακρολιδικής ουσίας, το παρόν φαρμακευτικό σκεύασμα περιέχει και δύο τροποποιητικούς παράγοντες, τους κάτωθι:

Η Υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη (HMPC) είναι ένα «υδρόφιλο» πολυμερές με δυνατότητα ανάμειξης με ύδωρ, το οποίο τροποποιεί το προφίλ της αποδέσμευσης του φαρμάκου μέσω του σχηματισμού μιας στρώσης γέλης του πολυμερούς σε υδατικό μέσο. Στο παρόν σκεύασμα χρησιμοποιείται ο τύπος HMPC 2910 που έχει ονομαστικό ιξώδες μεταξύ 1 και 4.000 cps (2% διάλυμα μετρημένο στους 20°C με ιξωδόμετρο του τύπου Brookfield) ώστε να επιμηκυνθεί η αποδέσμευση του φαρμάκου από το σύστημα στερεάς διασποράς.

Η Αιθυλοκυτταρίνη είναι ένα «υδρόφοβο» πολυμερές με δυνατότητα ανάμειξης με ύδωρ, το οποίο τροποποιεί την αποδέσμευση του φαρμάκου ελέγχοντας τη διείσδυση του ύδατος στο σύστημα της μήτρας και συνεπώς προκαλώντας «διάβρωση» του σκευάσματος εντός του υδατικού μέσου. Στο παρόν σκεύασμα χρησιμοποιείται αιθυλοκυτταρίνη χαμηλού ονομαστικού ιξώδους μεταξύ 9 και 11 cps (όταν μετράται ως διάλυμα 5% στους 25°C σε ιξωδόμετρο Ubbelohde), (Dow Chemicals/US Trademark: Ethocel stdlO), ώστε να βελτιωθεί η δράση της βαθμιαίας αποδέσμευσης της δραστικής τακρόλιμους.

Στο πλαίσιο αυτό ο όρος «υδρόφιλος» περιγράφει ότι κάτι είναι εξοικειωμένο με το νερό: ένα μόριο ή μέρος ενός μορίου φορτίζεται ηλεκτρικά και είναι σε θέση να σχηματίσει δεσμούς υδρογόνου με μόρια ύδατος, καθιστώντας τη διάλυσή του σε ύδωρ πιο επαρκή από ό,τι σε έλαια ή σε «μη πολικούς» διαλύτες.

Στο παρόν πλαίσιο ο όρος «υδρόφοβος» αναφέρεται σε ουσία που τείνει να είναι ηλεκτρικά ουδέτερη και μη πολική και συνεπώς προτιμά άλλους ουδέτερους ή μη πολικούς διαλύτες ή μοριακά περιβάλλοντα.

Το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης είναι δισκίο σκληρής γέλης που εμπεριέχει σωματιδιακό υλικό. Το σωματιδιακό υλικό που λαμβάνεται είναι κόνις ελευθέρας ροής και συνεπώς επαρκώς επεξεργάσιμη, π.χ. σε στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές όπως τα δισκία, τα καψάκια ή τα φακελάκια. Κανονικά το σωματιδιακό υλικό έχει ιδιότητες που είναι κατάλληλες για την παρασκευή δισκίων μέσω άμεσης συμπίεσης χωρίς προσθήκη μεγάλων ποσοτήτων άλλων πρόσθετων.

Τουλάχιστον ένα μέρος της τακρόλιμους εμπεριέχεται στο σκεύασμα υπό μορφή στερεάς διασποράς. Κανονικά η τακρόλιμους υπό μορφή στερεάς διασποράς εμπεριέχεται στο σκεύασμα σε ποσοστό 20% ή περισσότερο, 30% ή περισσότερο, 40% ή περισσότερο, αλλά όχι περισσότερο από 50%.

Η στερεά διασπορά μπορεί να επιτευχθεί με διάφορους τρόπους, π.χ. μέσω χρήσης οργανικών διαλυτών ή μέσω διασποράς ή διάλυσης της δραστικής ουσίας σε κάποιο κατάλληλο μέσο (π.χ. κάποιο έλαιο ή υλικό παρεμφερές του ελαίου το οποίο είναι σε υγρή μορφή σε θερμοκρασία δωματίου ή σε πιο υψηλή θερμοκρασία).

Οι στερεές διασπορές (μέθοδος διαλύτη) μπορούν για παράδειγμα να παρασκευαστούν μέσω διάλυσης του φυσικού μείγματος της δραστικής ουσίας (π.χ. φαρμακευτική ουσία) και του φορέα σε κοινό οργανικό διαλύτη και κατόπιν να ακολουθήσει εξάτμιση του διαλύτη. Ο φορέας συνήθως είναι κάποιο υδρόφιλο πολυμερές. Στους κατάλληλους οργανικούς διαλύτες περιλαμβάνονται φαρμακευτικώς αποδεκτοί διαλύτες στους οποίους η δραστική ουσία είναι διαλυτέα, όπως μεθανόλη, αιθανόλη, χλωρίδιο μεθυλενίου, χλωροφόρμιο, οξικός αιθυλεστέρας, αιθυλική αλκοόλη ή μείγματα αυτών.

Στους κατάλληλους υδατοδιαλυτούς φορείς περιλαμβάνονται τα πολυμερή, όπως πολυαιθυλενογλυκόλη, πολυοξαμερή, πολυοξυαιθυλενικές στεατικές ενώσεις, πολυε-καπρολακτόνη, πολυβινυλοπυρρολιδόνη (PVP), συμπολυμερές πολυβινυλοπυρρολιδόνης και οξικού πολυβινυλίου PVP-PVA (Kollidon VA64), πολυμεθακρυλικά πολυμερή (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) και πολυβυνιλική αλκοόλη (PVA), υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (HPC), υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη (HPMC), μεθυλοκυτταρίνη, αιθυλοκυτταρίνη και πολυ(αιθυλενοξείδιο) (ΡΕΟ).

Τα πολυμερή που περιέχουν όξινες λειτουργικές μονάδες μπορεί να είναι κατάλληλα για στερεές διασπορές, οι οποίες αποδεσμεύουν τη δραστική ουσία εντός του εύρους του προτιμώμενου pH παρέχοντας αποδεκτή απορρόφηση από τα έντερα. Αυτού του είδους τα πολυμερή μπορεί να είναι ένα ή περισσότερα πολυμερή που επιλέγονται από την ομάδα που περιλαμβάνει φθαλική υδροξυπροπυλο- μεθυλοκυτταρίνη (HMPCP), οξικό-φθαλικό πολυβινύλιο (PVAP), οξική-ηλεκτρική υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη (HPMCAS), αλγινικό οξύ, καρβομερές, καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος (Eudragit L, Eudragit S), shellac, οξική-φθαλική κυτταρίνη (CAP), γλυκολικό άμυλο, πολακριλίνη, οξική φθαλική μεθυλοκυτταρίνη, οξική-φθαλική υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, οξική τερεφθαλική κυτταρίνη, οξική ισοφθαλική κυτταρίνη και οξική τριμελλιτική κυτταρίνη.

Κατ’ αντιστοιχία της ποσότητας της δραστικής ουσία και του πολυμερούς στη στερέα διασπορά η κατά βάρος αναλογία της δραστικής ουσίας προς το πολυμερές ή τον συνδυασμό πολυμερών μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ περίπου 3:1 έως περίπου 1:20. Παρόλα αυτά μπορεί να χρησιμοποιηθεί και μικρότερο εύρος μεταξύ περίπου 3 : 1 έως περίπου 1:15. Το προτιμώμενο εύρος είναι από 1:10 έως 1:20.

Παραδείγματα κατάλληλων εκδοχών για χρήση σε σκεύασμα ή στερεά φαρμακοτεχνική μορφή σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση αποτελούν τα πληρωτικά μέσα, τα διαλυτικά μέσα, τα μέσα καταθρυμματισμού, τα συνδετικά μέσα, τα λιπαντικά και τα συναφή καθώς και τα μείγματα αυτών. Δεδομένου ότι το σκεύασμα ή στερεά φαρμακοτεχνική μορφή της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για διάφορους σκοπούς, η επιλογή των εκδοχών κανονικά γίνεται λαμβάνοντας υπόψιν τις παραπάνω διαφορετικές χρήσεις. Άλλα φαρμακευτικώς αποδεκτά έκδοχα κατάλληλα για χρήση είναι π.χ. οι παράγοντες οξοποίησης, οι παράγοντες αλκαλοποίησης, τα συντηρητικά, τα αντιοξειδωτικά, οι ρυθμιστικοί παράγοντες, οι χηλικές ενώσεις, οι χρωστικές ουσίες, οι συμπλεκτικοί παράγοντες, οι γαλακτωματοποιητές ή διαλυτοποιητές, οι αρωματικές ουσίες, τα υγροσκοπικά μέσα, οι γλυκαντικοί παράγοντες, οι υγροποιητικοί παράγοντες και τα συναφή.

Στα παραδείγματα κατάλληλων πληρωτικών, διαλυτικών ή και συνδετικών μέσων συγκαταλλέγονται τα κάτωθι: λακτόζη (π.χ. λακτόζη αποξηραμένη με ψεκασμό, αλακτόζη, β-λακτόζη), μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, Lυδροξυπροπυλοκυτταρίνη (χαμηλής υποκατάστασης), υδροξυπρο7τυλομεθυλοκυτταρίνη (HPMC), πολυμερή μεθυλοκυτταρίνης, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, καρβοξυμεθυλένιο, καρβοξυμεθυλοϋδροξυαιθυλοκυτταρίνη και άλλα παράγωγα κυτταρίνης, σακχαρόζη, αγαρόζη, σορβιτόλη, μαννιτόλη, δεξτρίνες, μαλτοδεξτρίνες, άμυλα ή τροποποιημένα άμυλα (συμπεριλαμβανομένου του αμύλου πατάτας, του αμύλου αραβοσίτου και του αμύλου ρυζιού), φωσφορικό ασβέστιο (π.χ. βασικό φωσφορικό ασβέστιο, όξινο φωσφορικό ασβέστιο, ένυδρο διφωσφορικό ασβέστιο), θειικό ασβέστιο, ανθρακικό ασβέστιο, αλγινικό νάτριο, κολλαγόνο.

Συγκεκριμένα παραδείγματα αραιωτικών μέσων αποτελούν ενδεικτικά το ανθρακικό ασβέστιο, το διβασικό φωσφορικό ασβέστιο, το τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, το θειικό ασβέστιο, η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, η κονιορτοποιημένη κυτταρίνη, οι δεξτράνες, η δεξτρίνη, η δεξτρόζη, η φρουκτόζη, η καολίνη, η λακτόζη, η μαννιτόλη, η σορβιτόλη, το άμυλο, το προζελατοποιημένο άμυλο, η σακχαρόζη, τα σάκχαρα κ.λπ.

Συγκεκριμένα παραδείγματα μέσων καταθρυμματισμού αποτελούν ενδεικτικά το αλγινικό οξύ ή οι αλγινικές ουσίες, η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, η υδροξυπροπυλοκυτταρίνη και άλλα παράγωγα κυτταρίνης, η νατριούχος κροσκαρμελλόζη, η κροσποβιδόνη, το πολυακρυλικό κάλιο, το γλυκολικό νατριούχο άμυλο, το άμυλο, το προζελατοποιημένο άμυλο, το καρβοξυμεθυλικό άμυλο.

Συγκεκριμένα παραδείγματα συνδετικών ουσιών αποτελούν ενδεικτικά τα εξής: ακακία, αλγινικό οξύ, άγαρ, άλας ασβεστίου καραγενάνης, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, δεξτρίνη, αιθυλοκυτταρίνη, ζελατίνη, υγρή γλυκόζη, κόμμι γκουάρ, υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, πηκτίνη, PEG, ποβιδόνη, προζελατοποιημένο άμυλο.

Επιπλέον, το σκεύασμα μπορεί να περιλαμβάνει διολισθητικά και λιπαντικά. Παραδείγματα των παραπάνω αποτελούν τα εξής: στεατικό οξύ, στεατικό μαγνήσιο, στεατικό ασβέστιο ή άλλα στεατικά μέταλλα, τάλκη, κηρός και γλυκερίδια, ελαφρά ορυκτά έλαια, PEG, βεχενική γλυκερίνη, κολλοειδές πυρίτιο, υδρογονωμένα φυτικά έλαια, άμυλο αραβοσίτου, φουμαρικό στεατικό νάτριο, πολυαιθυλενογλυκόλες, αλκυλικά θειικά άλατα, βενζοϊκό νάτριο, οξικό νάτριο.

Άλλα έκδοχα που δύνανται να χρησιμοποιηθούν στο σκεύασμα ή τη στερεά φαρμακοτεχνική μροφή της παρούσας εφεύρεσης είναι ενδεικτικά τα εξής: αρωματικές ουσίες, χρωστικές ουσίες, ενισχυτικά γεύσης, παράγοντες ρύθμισης του pH, ρυθμιστικά διαλύματα, συντηρητικά, σταθεροποιητικοί παράγοντες, αντιοξειδωτικά, υγροποιητικοί παράγοντες, παράγοντες ρύθμισης της υγρασίας, επιφανειοδραστικοί παράγοντες, παράγοντες εναιώρησης, παράγοντες που βελτιώνουν την απορρόφηση, παράγοντες για τροποποιημένη αποδέσμευση.

Άλλα πρόσθετα στο σκεύασμα ή τη στερεά φαρμακοτεχνική μορφή βάσει της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να είναι αντιοξειδωτικά, όπως ασκορβικό οξύ, παλμιτικό ασκορβύλιο, βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη, βουτυλικό υδροξυτολουένιο, υποφωσφορικό οξύ, μονοθειογλυκερόλη, μεταδιθειώδες κάλιο, γαλλικός προπυλεστέρας, σουλφοξυλικό νάτριο φορμαλδεΰδης, μεταδιθειώδες νάτριο, θειοθειικό νάτριο, διοξείδιο του θείου, τοκοφερόλη, οξική τοκοφερόλη, ημιηλεκτρική τοκοφερόλη, TPGS ή άλλα παράγωγα τοκοφερόλης. Το σκεύασμα του φορέα μπορεί επίσης να περιέχει για παράδειγμα και σταθεροποιητικούς παράγοντες.

Η στερεά διασπορά σχηματίζεται κατά προτίμηση μέσω τεχνικών ξήρανσης δια ψεκασμού, ελεγχόμενης συσσωματοποίησης, ξήρανσης δια καταψύξεως, ξήρανσης ή επικάλυψης σε σωματίδια του φορέα ή μέσω οποιασδήποτε άλλης μεθόδου αφαίρεσης του διαλύτη. Το αποξηραμένο προϊόν περιέχει τη δραστική ουσία υπό μορφή στερεάς διασποράς, η οποία συμπεριλαμβάνει μια μοριακή διασπορά και ένα στερεό διάλυμα.

Τα φαρμακευτικά σκευάσματα που περιέχουν Τακρόλιμους τουλάχιστον εν μέρει υπό μορφή στερεάς διασποράς ή διαλύματος μπορούν κατά κανόνα να παρασκευαστούν με χρήση οποιασδήποτε κατάλληλης μεθόδου για την παρασκευή φαρμακευτικών σκευασμάτων που είναι γνωστή στον επιστημονικό κλάδο. Εκτός από τη μέθοδο που βασίζεται στη χρήση του οργανικού διαλύτη, η στερεά διασπορά της Τακρόλιμους ή τα στερεά διαλύματα αυτής μπορούν να ληφθούν μέσω διασποράς ή/και διάλυσης της τακρόλιμους στο σκεύασμα του φορέα που χρησιμοποιείται στη μέθοδο ελεγχόμενης συσσωματοποίησης. Οι σταθεροποιητικοί παράγοντες μπορούν για παράδειγμα να προστεθούν στο σκεύασμα για να διασφαλίσουν τη σταθερότητα της στερεάς διασποράς/διαλύματος.

Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της παρούσας εφεύρεσης είναι σε σωματιδιακή μορφή και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως τέτοιο. Παρόλα αυτά σε πολλές περιπτώσεις είναι πιο βολικό να είναι το σκεύασμα υπό μορφή κοκκώδους μείγματος (γκράνουλας), συμπήκτων, μικροσφαιριδίων, νανοσωματιδίων και συναφών ή σε στερεά φαρμακοτεχνική μορφή δισκίων, καψακίων, φακελακίων ή των συναφών. Κανονικά το φαρμακοτεχνικό σκεύασμα ή η στερεά φαρμακοτεχνική μορφή της εφεύρεσης προορίζεται για χορήγηση δια στόματος, παρειακή ή υπογλώσσια χορήγηση.

Το μέγεθος των σωματιδίων των ουσιών μπορεί να μετρηθεί με χρήση διαφόρων κοινώς διαθέσιμων μεθόδων, όπως η μέτρηση με χρήση φωτός (π.χ. μέθοδοι διάχυσης φωτός ή οι θολοσιμετρικές μέθοδοι), οι μέθοδοι κατακάθισης (π.χ. ανάλυση με τη μέθοδο της πιπέτας με χρήση πιπέτας Andreassen, κλίμακες κατακάθισης, φωτόμετρα κατακάθισης ή κατακάθιση σε φυγόκεντρο δύναμη), ηλεκτρικές μέθοδοι (π.χ. μετρητής Coulter), ή διαχωρισμός μέσω βαρυτικής ή φυγόκεντρου δυνάμεως. Υπάρχουν διάφορες γνωστές μέθοδοι για τον έλεγχο του μεγέθους των σωματιδίων των ουσιών, συμπεριλαμβανομένης και της μείωσης αυτού μέσω λειοτρίβισης ή αποσυσσωματοποίησης μέσω αλέσματος ή/και κοσκινίσματος ή της αύξησης του μεγέθους των σωματιδίων μέσω συσσωματοποίησης με χρήση κοκκοποίησης, ανάμειξης ή μείγματος αυτών.

Μέθοδος για την παρασκευή στερεάς διασποράς που περιέχει Τακρόλιμους ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής καθώς και συνδυασμό ενός υδρόφιλου πολυμερούς και ενός υδρόφοβου πολυμερούς και ενός μέσου πλήρωσης, η οποία μέθοδος αποτελείται από:

α) διάλυση ποσοστού μεταξύ περίπου 20% και περίπου 50% της συνολικής ποσότητας της Τακρόλιμους που θα χρησιμοποιηθεί στο σκεύασμα σε έναν οργανικό διαλύτη (άνυδρη αιθανόλη) ώστε να σχηματιστεί διάλυμα μακρολίδης,

β) προανάμειξη των πολυμερών με τουλάχιστον 50% της δηλωθείσας ποσότητας του μέσου πλήρωσης,

γ) ανάμειξη του διαλύματος της Τακρόλιμους του σταδίου (α) με το προαναμεμειγμένο μείγμα στερεών υλικών του σταδίου (β) ώστε να σχηματιστεί στερεά διασπορά

δ) ξήρανση της στερεάς διασποράς του σταδίου (γ) έως ότου το επίπεδο του υπολειπόμενου διαλύτη είναι αρκετά μικρότερο από τα αποδεκτά όρια (σύμφωνα με την οδηγία Q3C (R6) της Διεθνούς Επιτροπής για την Εναρμόνιση των Φαρμακευτικών Σκευασμάτων (ICH)),

ε) προσαρμογή του μεγέθους της στερεάς διασποράς του σταδίου (δ) μέσω κόσκινου με διατομή όχι μεγαλύτερη από (ΝΤΜ) 250 μm,

στ) ανάμειξη του υπολειπόμενου μέρους της συνολικής ποσότητας της ουσίας τακρόλιμους και του πληρωτικού μέσου,

ζ) προσθήκη λιπαντικού και μείξη ώστε να σχηματιστεί το τελικό μείγμα η) πλήρωση των καψακίων.

Τα παρακάτω παραδείγματα περιγράφουν την εφεύρεση, αλλά θα πρέπει να καταστεί σαφές ότι ενδέχεται να γίνουν τροποποιήσεις και αλλαγές, οι οποίες ωστόσο δεν θα αποκλίνουν από το πνεύμα και τον στόχο της εφεύρεσης, όπως αυτός καθορίζεται στο παράρτημα των αξιώσεων.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

Παράδειγμα 1:

Παρασκευάστηκε το φαρμακευτικό σκεύασμα που παρουσιάζεται στον Πίνακα 1 παρακάτω.

Πίνακας 1: Φαρμακευτικό σκεύασμα του Παραδείγματος 1

Η μέθοδος παρασκευής του προαναφερθέντος σκευάσματος 1 περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:

α) διάλυση της συνολικής ποσότητας της τακρόλιμους σε καθαρή αιθανόλη (άνυδρη αιθανόλη) ώστε να σχηματιστεί διάλυμα μακρολίδης,

β) διάλυση της συνολικής ποσότητας της αιθυλοκυτταρίνης στο διάλυμα της τακρόλιμους του σταδίου (α) και ανάδευση έως ότου επιτευχθεί πλήρης ομογενοποίηση

γ) προανάμειξη της υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης με μονοένυδρη λακτόζη, δ) ανάμειξη του διαλύματος της Τακρόλιμους του σταδίου (β) με το προαναμεμειγμένο μείγμα στερεών υλικών του σταδίου (γ) ώστε να σχηματιστεί στερεά διασπορά (αλοιφή)

ε) ξήρανση της στερεάς διασποράς του σταδίου (δ) έως ότου το επίπεδο του υπολειπόμενου διαλύτη είναι αρκετά μικρότερο από τα αποδεκτά όρια (σύμφωνα με την οδηγία Q3C (R6) της Διεθνούς Επιτροπής για την Εναρμόνιση των Φαρμακευτικών Σκευασμάτων (ICH)),

στ) προσαρμογή του μεγέθους της στερεάς διασποράς του σταδίου (ε) μέσω κόσκινου με διατομή όχι μεγαλύτερη από (ΝΜΤ) 250 μm,

ζ) ανάμειξη του υπόλοιπου μέρους της συνολικής ποσότητας της μονοένυδρης λακτόζης με τη στερεά διασπορά του σταδίου (στ),

η) προσθήκη στεατικού μαγνησίου και μείξη ώστε να σχηματιστεί το τελικό μείγμα.

Το προφίλ διάλυσης in-vitro του Σκευάσματος 1 καταγράφηκε σε Ρυθμιστικό διάλυμα με pH 1,2, 100 RPM, 900 mL, USP II με 0,005% υδροξυπροπυλοκυτταρίνη σε σύγκριση με το προϊόν αναφοράς. Τα αποτελέσματα της διάλυσης κατέδειξαν ότι το προφίλ παρατεταμένης αποδέσμευσης της τακρόλιμους για το Σκεύασμα 1 χρήζει βελτιστοποίησης ώστε να επιλυθεί το ζήτημα της ακαριαίας αποδέσμευσης στα μεσοδιαστήματα πρώιμου χρόνου χωρίς να μειωθεί ωστόσο η αποδέσμευση του φαρμάκου στα μετέπειτα μεσοδιαστήματα διάλυσης. Επίσης, η μέθοδος παρασκευής του σκευάσματος 1 χρήζει βελτιστοποίησης δεδομένου ότι η παρασκευή της αλοιφής (ενδιάμεσο προϊόν) κατά τη διάρκεια του σταδίου παρασκευής (δ) είναι δύσκολη στον χειρισμό της και η διασπορά που προκύπτει εξ αυτής δεν κοσκινίζεται εύκολα μετά το στάδιο της ξήρανσης.

Παράδειγμα 2:

Η διαδικασία βελτιστοποίησης της μεθόδου παρασκευής και των μεταβλητών του σκευάσματος οδήγησε τους εφευρέτες στην ανάπτυξη και μελέτη ενός αριθμού σκευασμάτων. Τα Σκευάσματα 2 έως 7 παρουσιάζονται στον πίνακα 2 παρακάτω.

Πίνακας 2: Φαρμακευτικά σκευάσματα 2-7 που περιέχουν Τακρόλιμους

Η μέθοδος παρασκευής που χρησιμοποιείται για την παρασκευή των παραπάνω φαρμακευτικών σκευασμάτων 3-6 είναι η εξής:

α) διάλυση ποσοστού μεταξύ περίπου 20% και περίπου 80% της συνολικής ποσότητας της Τακρόλιμους που θα χρησιμοποιηθεί στο σκεύασμα σε έναν οργανικό διαλύτη (άνυδρη αιθανόλη) ώστε να σχηματιστεί διάλυμα μακρολίδης,

β) προανάμειξη υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης και αιθυλοκυτταρίνης με το 50% της δηλωθείσας ποσότητας της μονοένυδρης λακτόζης,

γ) ανάμειξη του διαλύματος της μακρολίδης του σταδίου (α) με το προαναμεμειγμένο μείγμα στερεών υλικών του σταδίου (β) ώστε να σχηματιστεί στερεά διασπορά.

δ) ξήρανση της στερεάς διασποράς του σταδίου (γ) έως ότου το επίπεδο του υπολειπόμενου διαλύτη είναι αρκετά μικρότερο από τα αποδεκτά όρια (σύμφωνα με την οδηγία Q3C (R6) της Διεθνούς Επιτροπής για την Εναρμόνιση των Φαρμακευτικών Σκευασμάτων (ICH)),

ε) προσαρμογή του μεγέθους της στερεάς διασποράς του σταδίου (δ) μέσω κόσκινου με διατομή όχι μεγαλύτερη από (ΝΜΤ) 250 μm,

στ) ανάμειξη του υπόλοιπου μέρους της συνολικής ποσότητας της ουσίας μακρολίδης και της μονοένυδρης λακτόζης με τη στερεά διασπορά του σταδίου (στ), ζ) προσθήκη στεατικού μαγνησίου και μείξη ώστε να σχηματιστεί το τελικό μείγμα.

Στο Δοκιμαστικό Σκεύασμα 2 και το Δοκιμαστικό Σκεύασμα 7 όλη η ποσότητα της Τακρολίμους προστέθηκε είτε στην εξωτερική φάση είτε στην εσωτερική φάση αντίστοιχα, ακολουθώντας την ίδια μέθοδο παρασκευής.

Πίνακας 3: Αποτελέσματα διάλυσης για τα Σκευάσματα 2-7 και το προϊόν αναφοράς δισκίων σκληρής γέλης παρατεταμένης αποδέσμευσης των 5 mg.

Το προφίλ διάλυσης in-vitro των Σκευασμάτων 2-7 καταγράφηκε σε Ρυθμιστικό διάλυμα με pH 1,2, 100 RPM, 900 mL, USP II με 0,005% υδροξυπροπυλοκυτταρίνη σε σύγκριση με το προϊόν αναφοράς και τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 3 παραπάνω.

Τα αποτελέσματα διάλυσης καταδεικνύουν σαφώς ότι όσο μεγαλύτερη είναι η δραστική ουσία που δεν διαλύεται στη στερεά διασπορά τόσο μικρότερος είναι ο ρυθμός διάλυσης. Λαμβάνοντας υπόψιν τη χαμηλή υδατοδιαλυτότητα της Τακρόλιμους, η υφιστάμενη μέθοδος διάλυσης δύναται να κατηγοριοποιήσει τα διάφορα δοκιμαστικά σκευάσματα, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα σκευάσματα μπορούν να μελετηθούν περαιτέρω.

Δεδομένου ότι σκοπός των υφιστάμενων φαρμακευτικών σκευασμάτων ήταν η μελέτη της επίδρασης της κρυσταλλικότητας της Τακρόλιμους στη μέτρηση της βιοδιαθεσιμότητας σε συνθήκες in-vivo πραγματοποιήθηκε μελέτη βιοδιαθεσιμότητας σε υγιείς δοκιμαστές σε συνθήκες με άδειο στομάχι (Σκεύασμα 5) και έγινε σύγκριση με το προϊόν αναφοράς. Τα αποτελέσματα που λήφθηκαν ήταν εντός των αποδεκτών προδιαγραφών για τα βιοδιαθέσιμα προϊόντα. Επίσης, βάσει των αποτελεσμάτων διάλυσης (Πίνακας 3) το προϊόν αναφοράς εμφανίζει παρόμοιο προφίλ διάλυσης invitro με τα Σκευάσματα 4-6. Συνεπώς αναμένεται εύλογα ότι η συμπεριφορά in-vivo θα είναι παρόμοια και για τα τρία σκευάσματα 4 έως 6.

Πραγματοποιήθηκε επίσης και μελέτη σταθερότητας. Υπό το πρίσμα της αξιολόγησης των προφίλ των συναφών ουσιών της τελικής φαρμακοτεχνικής μορφής τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης της Τακρόλιμους του σκευάσματος 5 τοποθετήθηκαν σε θαλάμους σταθερότητας και παρακολουθήθηκαν με αναλυτική μέθοδο HPLC κατάλληλη για τον σκοπό για τον οποίο προορίζεται. Δεδομένα σταθερότητας (συναφείς ουσίες) κατά την αποθήκευση κατά την έναρξη της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν) καθώς και στους 6 μήνες σε συνθήκες παρατεταμένης (25°C ± 2°C/60%±5%RH) και επιταχυνθείσας αποθήκευσης (40°C±2°C/75%±5%RH). Τα αποτελέσματα σταθερότητας κατέδειξαν ότι το σκεύασμα είναι σταθερό, δεδομένου ότι δεν καταγράφηκε σημαντική μεταβολή του ρυθμού διάλυσης ακόμα και σε συνθήκες επιταχυνθείσας αποθήκευσης για 6 μήνες. Επίσης, μετά από 6 μήνες δοκιμές σταθερότητας σε συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης οι συναφείς ουσίες είναι εντός των αποδεκτών προδιαγραφών.

Claims (12)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος περιέχον ως δραστική ουσία μια στερεά διασπορά Τακρόλιμους ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής, όπου η ποσότητα της Τακρόλιμους ή του φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής στη στερεά διασπορά κυμαίνεται από περίπου 20% έως το μέγιστο 50% κατά βάρος της συνολικής φαρμακευτικώς δραστικής ποσότητας της δραστικής ουσίας.

2. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, στο οποίο η υπολειπόμενη ποσότητα της Τακρόλιμους ή του φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος δεν διαλύεται ούτε διασπείρεται.

3. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, στο οποίο η στερεά διασπορά περιέχει ένα υδρόφιλο και ένα υδρόφοβο πολυμερές.

4. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου το υδρόφιλο πολυμερές είναι υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη και το υδρόφοβο πολυμερές είναι αιθυλοκυτταρίνη.

5. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου η αναλογία της συνολικής ποσότητας της Τακρόλιμους ή του φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος αυτής προς τη συνδυασμένη ποσότητα του υδρόφιλου και του υδρόφοβου πολυμερούς κυμαίνεται μεταξύ 1 : 1 και 1 :20.

6. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το σκεύασμα περιλαμβάνει επίσης ένα πληρωτικό μέσο και ένα λιπαντικό.

7. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 6, όπου το πληρωτικό μέσο είναι λακτόζη.

8. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 6, όπου το λιπαντικό μέσο είναι στεατικό μαγνήσιο.

9. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το σκεύασμα είναι υπό μορφή κοκκώδους μείγματος σε σωματιδιακή μορφή, πληρώνεται σε καψάκια με μέση διάμετρο που δεν υπερβαίνει τα 250μm.

10. Μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος σύμφωνα με την αξίωση 1, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:

α) διάλυση του 20% έως το πολύ 50% της συνολικής κατά βάρος ποσότητας της Τακρόλιμους ή του φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος αυτής σε έναν οργανικό διαλύτη ώστε να σχηματιστεί διάλυμα της Τακρόλιμους, β) προανάμειξη του υδρόφιλου και του υδρόφοβου πολυμερούς με τουλάχιστον 50% του πληρωτικού μέσου,

γ) ανάμειξη του διαλύματος της Τακρόλιμους του σταδίου (α) με το προαναμεμειγμένο μείγμα στερεών υλικών του σταδίου (β) ώστε να σχηματιστεί στερεά διασπορά,

δ) ξήρανση της στερεάς διασποράς του σταδίου (γ) έως ότου το επίπεδο του υπολειπόμενου διαλύτη είναι αρκετά μικρότερο από τα αποδεκτά όρια (σύμφωνα με την οδηγία Q3C (R6) της Διεθνούς Επιτροπής για την Εναρμόνιση των Φαρμακευτικών Σκευασμάτων (ICH)),

ε) προσαρμογή του μεγέθους της στερεάς διασποράς του σταδίου (δ) μέσω κόσκινου με διατομή όχι μεγαλύτερη από (ΝΤΜ) 250 μm,

στ) ανάμειξη του υπολειπόμενου μέρους της συνολικής ποσότητας της Τακρόλιμους με το υπολειπόμενο μέρος της συνολικής ποσότητας του πληρωτικού μέσου,

ζ) προσθήκη λιπαντικού και μείξη ώστε να σχηματιστεί το τελικό μείγμα η) πλήρωση των καψακίων.

11. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 10, όπου το υδρόφιλο πολυμερές είναι υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη και το υδρόφοβο πολυμερές είναι αιθυλοκυτταρίνη .

12. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 10, όπου το πληρωτικό μέσο είναι μονοένυδρη λακτόζη και το λιπαντικό είναι στεατικό μαγνήσιο.