KR20150112416A - 세레콕시브 고체분산체 및 그 제조방법 - Google Patents

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박용덕
장재원
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Abstract

넓은 입자 크기 범위의 세레콕시브 원료를 이용하면서도 세레콕시브 약물의 용출률을 안정적으로 향상시킬 수 있는 세레콕시브 고체분산체가 개시된다. 본 발명은 세레콕시브, 수용성 고분자 담체, 가용화제 및 흡착제를 포함하는 세레콕시브 고체분산체를 제공한다.

Description

세레콕시브 고체분산체 및 그 제조방법{CELECOXIB SOLID DISPERSION AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 세레콕시브 고체분산체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 난용성 약물인 세레콕시브의 용출률이 향상된 세레콕시브 고체분산체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
화학명 4-[5[(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드로 표시되는 세레콕시브(Celecoxib)는 사이클로옥시게나제(COX)-2에 대한 선택적 억제제로서, 위장관에 대한 부작용 없이 관절염을 치료 및 예방하는 효과를 나타낸다. 현재, 쎄레브렉스 캡슐(화이자)이라는 상품명으로 시판되고 있다. 세레콕시브 및 그 제조방법은 대한민국 특허 제10-0229343호 및 제10-0261669호에 상세히 개시되어 있다.
종래에는 로페콕시브(rofecoxib, 상품명: 바이옥스) 등 다양한 콕시브 약물들이 시판되었으나, 심각한 심혈관계 부작용으로 인해 이들이 시장에서 철수된 후, 세레콕시브는 현재 위장장애 없는 관절염 치료제 시장에서 가장 큰 점유율을 나타내고 있다. 최근 연구에 따르면, 세레콕시브는 흡연 경험자에서의 폐암 예방에도 매우 효과적인 것으로 나타났다. 이와 같은 우수한 효과에도 불구하고, 세레콕시브는 침상형의 결정형 화합물로서, 물에 극히 난용성이며, 경구 투여시 체내로의 흡수가 거의 되지 않아 생체이용율이 매우 낮다. 따라서, 유효한 효과를 나타내는데 필요한 복용량이 높고, 높은 복용량 섭취에 따른 부작용 발현의 우려가 크며, 제제 크기 증가에 따른 환자의 복용 편리성이 낮은 등 여러 가지 문제가 있다. 특히, 세레콕시브는 투여량이 증가될수록 심혈관계 부작용 발생 위험이 현저히 증가되는 것으로 보고되어, 가능한 적은 복용량으로 원하는 약리 효과를 나타낼 수 있도록 생체이용율을 향상시킬 수 있는 방안이 요망된다.
세레콕시브의 난용성 및 낮은 생체이용율을 개선하기 위해 다양한 방법들이 연구되어 왔다.
예컨대, 미국 등록특허 제6,589,557호는 수성 매질에 접촉 시 약물 용출속도가 증강된 세레콕시브를 포함하는 다공성 매트릭스 형태를 개시하고 있다. 개시된 다공성 매트릭스는 수성 매질과 접촉 시 신속하게 세레콕시브 나노입자를 생성함으로써, 세레콕시브의 용출속도를 증가시킨다. 그러나, 세레콕시브를 휘발성 용매에 녹이고 암모늄 바이카보네이트와 같은 기공형성제 용액과 혼합하여 에멀젼을 만든 후 이들 용매와 기공형성제를 제거시켜 건조 기공 매트릭스를 형성하는 등 제조방법이 복잡하고 까다롭다.
미국 공개특허 제2007/0059356호는 세레콕시브와 니코틴아미드를 각각 아세톤에 녹인 후 이들을 혼합하고 밤새 서서히 아세톤을 증발시켜 침전을 얻고 이를 아세톤에 재용해시킨 후 건조하여 세레콕시브와 니코틴아미드 공결정을 얻는 방법을 개시하고 있다. 수득된 세레콕시브-니코틴아미드 공결정은 용출속도 및 흡습성은 개선되나, 아세톤과 같은 유독성 용매를 사용하여 안전성이 낮고, 밤새 서서히 증발시키는 공정을 포함하는 등 제조에 장시간이 요구되는 문제가 있다.
공개특허공보 제2013-0069484호는 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 계면활성제를 용매에 용해시킨 후 이를 분무 건조하여 수용해성 및 생체이용율을 개선시킨 세레콕시브 함유 고체분산체 및 그 제조방법을 개시하고 있으나, 분무 건조 방식을 채용하여 입자 크기(D90)가 200㎛ 이상의 상대적으로 큰 입자인 세레콕시브를 이용할 경우 제조가 어렵고 입자 크기가 작은 세레콕시브를 이용한 약학 조성물에 비해 용출률이 현저히 떨어지는 문제가 있다.
따라서, 본 발명은 상기 문제점을 해결하고자 안출된 것으로, 넓은 입자 크기 범위의 세레콕시브 원료를 이용하면서도 세레콕시브 약물의 용출률을 안정적으로 향상시킬 수 있는 세레콕시브 고체분산체와 이를 이용한 약제학적 정제를 제공하고자 한다.
또한, 종래 분무 건조 방식의 채용 없이도 향상된 용출률을 갖는 세레콕시브 고체분산체를 용이하게 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은, 세레콕시브, 수용성 고분자 담체, 가용화제 및 흡착제를 포함하는 세레콕시브 고체분산체를 제공한다.
또한, 상기 수용성 고분자 담체는 폴리비닐피롤리돈(PVP)인 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체를 제공한다.
또한, 상기 가용화제는 소디움라우릴설페이트인 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체를 제공한다.
또한, 상기 흡착제는 메타규산알루민산마그네슘인 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체를 제공한다.
또한, 상기 세레콕시브 고체분산체는 상기 세레콕시브 100중량부에 대하여 상기 수용성 고분자 담체 3~20중량부, 상기 가용화제 3~20중량부 및 상기 흡착제 50~100중량부 함량으로 구성된 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체를 제공한다.
또한, 상기 세레콕시브 100중량부에 대하여 크로스카멜로오스나트륨 붕해제 5~25중량부 및 스테아릴푸마르산나트륨 활택제 3~20중량부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체를 제공한다.
상기 다른 과제 해결을 위하여 본 발명은, 상기 세레콕시브 고체분산체를 유효성분으로 함유하는 약제학적 정제를 제공한다.
상기 또 다른 과제 해결을 위하여 본 발명은, (a) 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 가용화제를 용매에 용해시켜 고체분산체 용액을 형성하는 단계; (b) 상기 고체분산체 용액에 흡착제를 혼합하여 혼합 액제를 형성하는 단계; (c) 상기 혼합 액제를 자연 건조 및 분쇄하여 혼합 고체제를 형성하는 단계; 및 (d) 상기 혼합 고체제에 부형제를 혼합하는 단계;를 포함하는 세레콕시브 고체분산체 제조방법을 제공한다.
또한, 상기 (a) 단계에서 상기 세레콕시브는 입자 크기(D90)가 200~500㎛인 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체 제조방법을 제공한다.
또한, 상기 용매는 에탄올 20~40부피% 및 디클로로메탄 60~80부피%로 구성된 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체 제조방법을 제공한다.
이러한 본 발명에 따르면, 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 가용화제에 흡착제를 포함함으로써 상대적으로 큰 입자 크기를 갖는 세레콕시브 원료를 이용할 경우에도 약물 용출률이 개선되어 경구 투여 시 생체이용율이 향상된 세레콕시브 고체분산체를 제공할 수 있다.
또한, 세레콕시브 고체분산체를 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 가용화제가 용해된 고체분산체 용액에 흡착제를 혼합하여 이를 단순 자연 건조 및 분쇄하여 제조함으로써 향상된 용출률을 갖는 세레콕시브 고체분산체를 간단한 방법으로 대량 생산할 수 있는 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 시험예 1에 따른 용출시험 결과를 나타낸 그래프,
도 2는 본 발명의 시험예 2에 따른 용출시험 결과를 나타낸 그래프,
도 3은 본 발명의 시험예 3에 따른 용출시험 결과를 나타낸 그래프,
도 4는 본 발명의 시험예 4에 따른 용출시험 결과를 나타낸 그래프,
도 5는 본 발명의 시험예 5에 따른 용출시험 결과를 나타낸 그래프,
도 6 및 도 7은 본 발명의 시험예 6에 따른 용출시험 결과를 나타낸 그래프,
도 8 내지 도 11은 본 발명의 시험예 7에 따른 용출시험 결과를 나타낸 그래프.
이하에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 상세하게 설명한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐리게 할 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략하기로 한다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 세레콕시브, 수용성 고분자 담체, 가용화제 및 흡착제를 포함하는 세레콕시브 고체분산체를 개시한다.
상기 세레콕시브는 입자 형태로 함유된다. 세레콕시브 입자는 분쇄 또는 용액으로부터 침전시켜 제조되는데, 이는 응집되어 응집 입자를 형성할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 세레콕시브는 입자 크기의 범위가 넓으며, 특히, 기존 대비 상대적으로 큰 입자 크기를 갖는 세레콕시브가 유리하게 적용될 수 있다. 본 발명에서 세레콕시브 입자 크기는 최대 치수를 의미하며, D90이 최대 치수로서 200~500㎛인 것이 바람직하며, 300~400㎛인 것이 가장 바람직하게 적용될 수 있다.
본 발명에서 '고체분산체'란 수용성 고분자 담체 및 가용화제와 세레콕시브의 분자간 결합이 흡착제에 흡착되어 건조된 형태를 의미하며, 흡착에 의해 세레콕시브의 적심성(wettability)이 증가되어 세레콕시브의 용해성 및 용출률을 더욱 증가시키도록 한다. 이때, 세레콕시브는 고체분산체 내에서 무정형 형태로 존재한다. 세레콕시브는 난용성 약물이기 때문에 결정으로 석출될 경우 위장관 등에서 흡수되지 않아 생체이용율이 현저히 떨어진다. 본 발명에서는 세레콕시브가 고체분산체 내에서 무정형으로 존재하기 때문에 세레콕시브의 용해성이 현저히 높아지고 이에 따라 생체이용율이 개선될 수 있다. 또한, 고체분산체 내에 존재하는 무정형의 세레콕시브가 무정형의 형태를 그대로 유지하기 때문에 우수한 저장 안정성을 갖도록 한다.
상기 수용성 고분자 담체는 세레콕시브의 무정형을 유지하기 위해 사용되는 물질로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알콜(PVA), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 셀룰로오스 폴리머, 폴리(메트)아크릴레이트 등이 사용될 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 사용될 수 있다.
폴리비닐피롤리돈(PVP)은 분자량에 따라 PVP F17(Mw=10,000), PVP K25(Mw=30,000), PVP K30(Mw=50,000), PVP K90(Mw=1,100,000) 등으로 나뉘어지며, HPMC, HPC, PVA와 더불어 생체 친화적인 고분자이다. 특히, PVP K25와 PVP K30, 바람직하게 PVP K30은 물과 에탄올 같은 비교적 인체에 무해한 용매에 잘 녹고 비교적 작은 분자량으로 인해 용액의 점도가 크지 않아 본 발명에 따른 고체분산체에서 담체로 사용하기에 적합하다.
본 발명에서 수용성 고분자 담체의 바람직한 함량은 후술하는 용출률 시험 결과로부터 정해질 수 있다. 세레콕시브 원료 100중량부에 대하여 바람직하게는 3~20중량부, 더욱 바람직하게는 5~15중량부, 가장 바람직하게는 5~10중량부 함량으로 포함될 수 있다.
상기 가용화제는 세레콕시브 고체분산체 제조 시 수용성 고분자 담체와 세레콕시브가 효과적으로 결합될 수 있도록 하여 세레콕시브의 용해도를 향상시키는 역할을 하는 물질로서, 소디움라우릴설페이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 합성 비타민 E 유도체, 지방산 마크로골 글리세라이드, 폴리글리세릴 지방산 에스테르, 글리세릴 지방산 에스테르, 스테아린산 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 수 있고, 바람직하게는 소디움라우릴설페이트 또는 피마자유가 사용될 수 있다. 이때, 세레콕시브 고체분산체 제조 시 용매에 용해된 세레콕시브에 가용화제의 친수성 부분이 바깥쪽을 향하도록 결합하여 특히 큰 입자 크기를 갖는 세레콕시브의 분산과 용해도 향상에 효과적인 소디움라우릴설페이트를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에서 가용화제의 바람직한 함량은 후술하는 용출률 시험 결과로부터 정해질 수 있다. 세레콕시브 원료 100중량부에 대하여 바람직하게는 3~20중량부, 더욱 바람직하게는 5~15중량부, 가장 바람직하게는 5~10중량부 함량으로 포함될 수 있다.
상기 흡착제는 본 발명에 따른 세레콕시브 고체분산체 제조 시 세레콕시브 입자 표면에서 다른 성분과의 상호작용에 의해 발생하는 재결정화를 방지하기 위해 사용되는 물질이다. 즉, 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 가용화제를 포함한 고체분산체 용액에 부형제를 적용하는 공정에 있어, 상대적으로 큰 입자를 갖는 세레콕시브를 원료 사용으로 인해, 종래와 같이 부형제에 고체분산체 용액을 스프레이 방식으로 분무 건조하지 않고, 단순 일반혼합 방식을 적용하게 되면 다시 입도(세레콕시브와 수용성 고분자 담체의 결합 입자) 크기가 큰 형태로 재결정화된다. 이때, 고체분산체 용액에 흡착제를 혼합하는 단계를 거치게 되면, 흡착제 입자에 세레콕시브와 수용성 고분자 담체의 결합 입자가 빠르게 흡착되어 건조되기 때문에 큰 입도를 갖는 세레콕시브와 수용성 고분자 담체의 결합 입자가 생성되지 않도록 하게 된다.
상기 흡착제는 다공질의 미립자로서 입경이 바람직하게는 1~500㎛, 더욱 바람직하게는 10~250㎛, 가장 바람직하게는 50~200㎛일 수 있다. 이러한 흡착제로 예를 들면, 메타규산알루민산마그네슘, 유당, 무수 제2인산 칼슘, 미결정성 셀룰로오스, 가교 카르복실메틸 셀룰로오스 나트륨, 대두 외피 섬유, 옥수수전분, 플로라이트 등을 들 수 있으며, 본 발명에 따른 세레콕시브 고체분산체에서 세레콕시브의 용출률 향상에 있어서는 메타규산알루민산마그네슘을 선택하는 것이 가장 적합하다. 상기 메타규산알루민산마그네슘은 예컨대, 노이시린(상표명, 후지화학공업주식회사)으로 다양한 형태가 판매되고 있다.
본 발명에서 흡착제의 바람직한 함량은 후술하는 용출률 시험 결과로부터 정해질 수 있다. 세레콕시브 원료 100중량부에 대하여 바람직하게는 50~100중량부, 더욱 바람직하게는 60~95중량부, 가장 바람직하게는 80~90중량부 함량으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 세레콕시브 고체분산체는 이를 이용한 약제학적 제제 제조에 있어 약학적으로 허용되는 붕해제, 활택제 등이 혼합될 수 있다.
상기 붕해제로는 전분, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 셀룰로오스, 알긴산염 등을 들 수 있으며, 본 발명에 따른 세레콕시브 고체분산체에서 세레콕시브의 용출률 향상에 있어서는 전분글리콘산나트륨 또는 크로스카멜로오스나트륨이 적합하며, 크로스카멜로오스나트륨이 가장 적합하다. 붕해제가 함유될 경우 바람직한 함량은 후술하는 용출률 시험 결과로부터 정해질 수 있으며, 세레콕시브 원료 100중량부에 대하여 바람직하게는 5~25중량부, 더욱 바람직하게는 10~20중량부 함량으로 포함될 수 있다.
상기 활택제로는 스테아린산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 아세트산나트륨, 푸마르산나트륨, 염화나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 올레산나트륨 등을 들 수 있으며, 본 발명에 따른 세레콕시브 고체분산체에서 세레콕시브의 용출률 향상에 있어서는 스테아린산마그네슘 또는 스테아릴푸마르산나트륨이 적합하며, 스테아릴푸마르산나트륨이 가장 적합하다. 활택제가 함유될 경우 바람직한 함량은 후술하는 용출률 시험 결과로부터 정해질 수 있으며, 세레콕시브 원료 100중량부에 대하여 바람직하게는 3~20중량부, 더욱 바람직하게는 5~15중량부, 가장 바람직하게는 5~10중량부 함량으로 포함될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 세레콕시브 고체분산체를 유효성분으로 함유하는 약제학적 제제를 개시한다. 이러한 약제학적 제제는 경구 제제로 사용되며, 활성성분인 세레콕시브는 5~100㎎, 바람직하게는 10~80㎎, 가장 바람직하게는 20~50㎎ 함량으로 포함될 수 있다. 이러한 세레콕시브의 낮은 함량은 본 발명에 따른 세레콕시브 고체분산체의 특징으로, 세레콕시브의 용해도 및 생체이용율을 향상시켜 제제내에 포함된 세레콕시브의 약물 함량을 낮출 수 있게 된다.
경구 제제로는 산제, 과립제, 캡슐제, 나정, 필름코팅정, 속붕해정 등의 정제 또는 건조시럽제 형태이다. 이들 제형은 약제학 분야에 통상적으로 사용되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 세레콕시브 고체분산체는 전술한 바와 같이 제약상 허용되는 붕해제, 활택제 등을 첨가하여 산제, 과립제, 캡슐제, 정제 등으로 제조될 수 있고, 정제의 형태를 속붕해정으로 하거나, 필름코팅정으로 하기 위하여 제피제 및 가소제 등을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 세레콕시브 고체분산체 제조방법에 관하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 세레콕시브 고체분산체 제조방법은 (a) 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 가용화제를 용매에 용해시켜 고체분산체 용액을 형성하는 단계; (b) 상기 고체분산체 용액에 흡착제를 혼합하여 혼합 액제를 형성하는 단계; (c) 상기 혼합 액제를 자연 건조 및 분쇄하여 혼합 고체제를 형성하는 단계; 및 (d) 상기 혼합 고체제에 부형제를 혼합하는 단계;를 포함한다.
전술한 바와 같이, 기존 대비 상대적으로 큰 입자를 갖는 세레콕시브 원료를 선택할 경우에는 종래와 같이 부형제에 고체분산체 용액을 스프레이 방식으로 분무 건조할 경우 균일한 입자를 얻기 어려운 점 등 공정상 문제로 인해, 단순 일반혼합 방식을 적용을 고려할 수 있는데, 단순 일반혼합 시 다시 입도(세레콕시브와 수용성 고분자 담체의 결합 입자) 크기가 큰 형태로 재결정화되는 문제가 있다. 이에, 본 발명에서는 고체분산체 용액에 흡착제를 혼합하는 단계를 거치도록 하여, 흡착제 입자에 세레콕시브와 수용성 고분자 담체의 결합 입자가 빠르게 흡착되어 건조되도록 함으로써 큰 입도를 갖는 세레콕시브와 수용성 고분자 담체의 결합 입자가 생성되지 않도록 한다.
따라서, 본 발명에서는 (a) 단계에 사용되는 입자 형태의 세레콕시브는 기존 대비 상대적으로 큰 입자 크기를 갖는 세레콕시브가 유리하게 적용될 수 있으며, D90이 최대 치수로서 200~500㎛인 것이 바람직하며, 300~400㎛인 것이 가장 바람직하게 적용될 수 있다.
상기 (a) 단계에서 사용되는 용매로는 약제학적으로 사용 가능한 것으로 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 C1-C4 저급 알코올, 에틸에테르, 아세톤, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합용매가 사용될 수 있다. 바람직하게는 에탄올 및 디클로로메탄 혼합용매가 사용될 수 있다. 사용되는 용매의 양은 세레콕시브 원료, 수용성 고분자 담체 및 가용화제를 충분히 용해시킬 수 있는 정도라면 특별히 제한되는 것은 아니나, 전술한 바람직한 에탄올 및 디클로로메탄 혼합용매를 사용할 경우 가능한 적은 양으로 세레콕시브를 완전히 용해시키기 위해서는 에탄올 20~40부피% 및 디클로로메탄 60~80부피%로 구성된 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하고, 에탄올 25~35부피% 및 디클로로메탄 65~75부피%로 구성된 혼합용매를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
용매를 이용한 용해는 세레콕시브를 먼저 용매에 완전히 용해시킨 후 세레콕시브가 용해된 용액에 수용성 고분자 담체 및 가용화제를 용해시키는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 종래 방법과 달리 (b) 고체분산체 용액 형성 후 추가로 흡착제를 형성된 고체분산체 용액에 혼합하여 혼합 액제를 형성한다. 이후, 혼합 액제를 분무 건조하는 대신, (c) 혼합 액제를 자연 건조 및 분쇄하여 혼합 고체제를 형성하고, (d) 혼합 고체제에 붕해제, 활택제 등 부형제를 또한 단순 혼합함으로써 간단하게 세레콕시브 고체분산체를 제조할 수 있다.
한편, 가용화제의 경우 일부(약 30~50중량%)는 (a) 고체분산체 용액 형성 단계에 투입하고, 나머지는 (d) 단계에서 부형제와 함께 혼합시켜 제조할 수도 있으며, 세레콕시브의 경우 일부(약 70~90중량%)는 (b) 혼합 액제 형성 단계에 투입하고, 나머지는 (d) 단계에서 부형제와 함께 혼합시켜 제조할 수도 있다.
이와 같이 제조된 세레콕시브 고체분산체는 각종 제형의 경구 제제로 제조될 수 있으며, 예컨대, 원형 모양의 정제로서 총 중량이 450㎎이며 경도가 6~7Kp가 되도록 타정하여 제조될 수 있다.
이하, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
고체분산체 용매 선정
입자 크기가 상대적으로 큰 세레콕시브에 대해 최적 용해도를 갖는 용매를 선정하기 위해 하기 표 1에 나타낸 각 용매 100㎖에 대하여 D90=324.5㎛인 세레콕시브의 용해도(상온 25℃ 기준)를 측정하고 그 결과를 표 1에 함께 나타내었다.
Figure pat00001
표 1을 참조하면, 에탄올 및 디클로로메탄 1:1 몰비의 혼합용매에서 세레콕시브의 용해도가 가장 높게 나타났으며, 보다 적합한 에탄올 및 디클로로메탄 혼합 비율을 선정하기 위해 다양한 혼합 비율에서의 용해도를 측정하고 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pat00002
표 2를 참조하면, 에탄올 및 디클로로메탄 몰비가 3:7~4:6일 경우에 세레콕시브의 용해도가 가장 우수한 것을 확인할 수 있다.
시험예 1: 수용성 고분자 담체 종류 및 함량에 따른 용출률 확인
종래 세레콕시브 고체분산체 제조 시 담체로서 사용되는 PVP(폴리비닐피롤리돈)가 입자 크기가 보다 큰 세레콕시브의 경우에도 다른 중합체에 비해 용출률이 가장 높게 나타난 것을 별도의 시험에서 확인하고, PVP 분자량별 상이한 종류에 따른 용출률을 비교하고자 PVP K25, PVP K30 및 PVP K90을 이용하여 하기 제조예에 따라 세레콕시브 고체분산체를 제조하고 각각에 대하여 용출률 시험을 수행하였다. PVP K90의 경우에는 제조 공정 중 경화(딱딱함) 상태가 심하여 실제 캡슐에 충진하여 용출률 확인을 실시할 수 없었다.
[세레콕시브 고체분산체 제조예 1]
하기 표 3의 함량으로 세레콕시브 및 PVP를 에탄올 및 디클로로메탄 혼합용매에 용해시켜 고체분산체 용액을 형성하고, 고체분산체 용액에 유당을 혼합하여 혼합 액제를 형성하였다. 혼합 액제를 건조기에서 완전히 건조한 후 분쇄기를 이용하여 분쇄(30mesh)한 후 소디움라우릴설페이트(SLS) 및 전분글리콘산나트륨을 혼합하고 이를 0호 캡슐에 충진하여 세레콕시브 고체분산체를 제조하였다.
Figure pat00003
표 3의 실시예 1 내지 3의 세레콕시브 고체분산체에 대하여 대한 약전 용출 시험법 제2법 패들법을 사용하여 하기 조건하에서 용출시험을 수행하고 그 결과를 도 1에 나타내었다.
[용출시험 조건]
- 시험방법: 제2법(패들법)
- 기구: LABFINE Dissolution tester
- 용출액: pH 12 용출액
- 온도: 37±0.5℃
- 패들 회전 속도: 50rpm
도 1을 참조하면, PVP K25(실시예 3)보다는 PVP K30(실시예 1, 2)에서 담체 함량 대비 용출률이 우수한 것으로 나타났으며, 세레콕시브 100중량부 기준으로 12.5중량부(실시예 2) 수준에서 용출률이 가장 우수한 것으로 나타났다.
시험예 2: 제형에 따른 용출률 확인
시험예 1에서와 같이, 고체분산체 용액 형성 후 흡착제로서 유당을 사용할 경우 혼합 시 용액 상태로 되어, 실제 생산 시 시설에 따라 제조가 불가한 경우가 있으며, 분말 형태로 제조하고자 한다면 세레콕시브 대비 약 20배 정도의 유당이 필요하게 된다. 따라서, 흡착제로서 메타규산알루민산마그네슘(상표명: 노이시린)을 사용하여 하기 제조예에 따라 세레콕시브 고체분산체를 제조하여 시험하였다. 메타규산알루민산마그네슘의 경우 밀도가 낮아 캡슐에 충진하기 어려운 관계로 정제로서 제형 개발 시 용출 확인을 시험하였으며, 비교를 위해 동일 함량으로 유당을 사용하여 가혹 조건에서 탈용매한 캡슐제를 함께 제조하였다.
[세레콕시브 고체분산체 제조예 2]
하기 표 4의 함량으로 세레콕시브 및 PVP를 에탄올 및 디클로로메탄 혼합용매에 용해시켜 고체분산체 용액을 형성하고, 고체분산체 용액에 유당(또는 메타규산알루민산마그네슘)을 혼합하여 혼합 액제를 형성하였다. 혼합 액제를 건조기에서 완전히 건조한 후 분쇄기를 이용하여 분쇄(30mesh)한 후 소디움라우릴설페이트, 전분글리콘산나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합하고, 캡슐 샘플의 경우 1호 캡슐에 충진하고, 정제의 경우 약 7Kp 경도가 되도록 나정으로 타정하여 세레콕시브 고체분산체를 제조하였다.
Figure pat00004
표 4의 실시예 4 및 5의 세레콕시브 고체분산체에 대하여 시험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 수행하고 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2를 참조하면, 흡착제로 메타규산알루민산마그네슘을 사용하여 제조된 정제가 유당을 사용하여 제조된 캡슐보다도 용출률이 우수한 것을 알 수 있다.
시험예 3: 흡착제 종류에 따른 용출률 확인
시험예 2에서와 같이 정제 형태로 제조 시 다양한 흡착제 사용에 따른 용출률을 비교하기 위해 하기 제조예에 따라 세레콕시브 고체분산체를 제조하였다.
[세레콕시브 고체분산체 제조예 3]
하기 표 5의 함량으로 세레콕시브 및 PVP를 에탄올 및 디클로로메탄 혼합용매에 용해시켜 고체분산체 용액을 형성하고, 고체분산체 용액에 각각의 흡착제를 혼합하여 혼합 액제를 형성하였다. 혼합 액제를 건조기에서 완전히 건조한 후 분쇄기를 이용하여 분쇄(30mesh)한 후 소디움라우릴설페이트, 전분글리콘산나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합하고, 약 7Kp 경도가 되도록 나정으로 타정하여 세레콕시브 고체분산체를 제조하였다. 이때, 메타규산알루민산마그네슘 적용 시(실시예 9) 사용되는 용매의 양을 줄이면서 초기 5분의 용출률을 약전 기준에 근접하도록 나타낼 수 있는지 확인하기 위해, 세레콕시브는 고체분산체 용액 형성 시 80중량%를 투입시키고, 나머지 20중량%는 최종 부형제와 함께 투입하였다.
Figure pat00005
표 5의 실시예 6 내지 9의 세레콕시브 고체분산체에 대하여 시험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 수행하고 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3을 참조하면, 흡착제로 메타규산알루민산마그네슘을 사용할 경우(실시예 9) 초기 5분 용출률은 감소하면서 전체적으로 가장 우수한 용출률을 나타낸 것을 확인할 수 있다. 한편, 유당을 사용할 경우(실시예 6)에는 시험예 2와 마찬가지로 용매 상태로 조제되어 실제 생산 시 생산이 불가할 수 있고, 메타규산알루민산마그네슘과 유당을 혼합하여 사용할 경우(실시예 7)에는 상대적으로 용출률이 낮아진 것을 알 수 있다.
시험예 4: 흡착제 및 담체 조성에 따른 용출률 확인
시험예 3에서 확인된 바와 같이, 흡착제 중 가장 우수한 용출률을 나타내는 메타규산알루민산마그네슘을 사용할 때 담체로 사용되는 PVP K30의 최적 함량을 확인하기 위해 하기 표 6의 조성에서 시험예 3과 동일한 방법으로 세레콕시브 고체분산체를 제조하였다.
Figure pat00006
표 6의 실시예 10 내지 13의 세레콕시브 고체분산체에 대하여 시험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 수행하고 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4를 참조하면, 세레콕시브 100중량부 기준으로 PVP 7.5중량부(실시예 11) 수준에서 용출률이 가장 우수한 것을 알 수 있다.
시험예 5: 부형제 함량에 따른 용출률 확인
시험예 4에서 확인된 바와 같이, 가장 우수한 용출률을 나타내는 흡착제 및 담체 조성에서 가용화제, 붕해제 및 활택제의 최적 함량을 확인하기 위해 하기 표 7의 조성에서 시험예 3과 동일한 방법으로 세레콕시브 고체분산체를 제조하였다.
Figure pat00007
표 7의 실시예 14 내지 17의 세레콕시브 고체분산체에 대하여 시험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 수행하고 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5를 참조하면, 세레콕시브 100중량부 기준으로 붕해제는 10중량부(실시예 15 참조) 수준, 활택제는 5중량부(실시예 15 참조) 수준 및 가용화제는 7.5중량부(실시예 17 참조) 수준에서 용출률이 가장 우수한 것을 알 수 있다.
시험예 6: 흡착제 함량에 따른 용출률 확인
시험예 1 내지 5에서의 바람직한 조성을 고려하여 최종적으로 흡착제의 최적 함량을 확인하기 위해 하기 표 8의 조성에서 시험예 3과 동일한 방법으로 세레콕시브 고체분산체를 제조하였다.
Figure pat00008
표 8의 실시예 18 및 19의 세레콕시브 고체분산체와 대조 제제로서 시판중인 쎄레브렉스 캡슐(200㎎, 화이자 제약)에 대하여 각각 시험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 수행하고 그 결과를 도 6 및 도 7에 나타내었다.(도 6 및 도 7에서 대조 제제의 경우 실시예 18 및 19 각각에 대응하여 별도 용출시험을 수행한 관계로 용출률 측정값에 약간의 오차 있음.)
도 6을 참조하면, 실시예 18에 따라 제조된 세레콕시브 고체분산체의 경우 대조 제제에 비해 전체적으로 용출률이 낮게 나타난 것을 알 수 있다. 이에, 흡착제 함량을 최적 수준으로 증가시키고, 붕해제 및 활택제를 각각 크로스카멜로오스나트륨 및 스테아릴푸마르산나트륨으로 대체하고 그 함량을 최적 수준으로 증가시킬 경우(실시예 19) 대조 제제의 경우와 유사한 수준의 용출률을 나타낸 것을 확인할 수 있다(도 7 참조).
시험예 7: 생체 유사 조건에서의 용출률 확인
시험예 6에 따라 pH 12 용출액에서의 용출률 시험의 경우, 최적 성분 조성에서 대조 제제와 유사한 수준의 용출률을 나타낸 것을 확인하였으나, 생체 유사 환경에서의 대조 제제와의 용출률을 비교하기 위해 상기 실시예 19에 따라 제조된 세레콕시브 고체분산체와 대조 제제에 대하여 시험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 수행하되, pH 1.2 및 4.0 용출액에서의 용출시험을 수행하고 그 결과를 도 8 및 도 9에 나타내었다.
도 8 및 도 9를 참조하면, 실시예 19 및 대조 제제 모두에서 용출률이 2~3% 수준으로 나타난 것을 알 수 있다. 이는 세레콕시브가 극히 난용성 약물인 관계로 거의 용출되지 않은 것을 나타낸 것이며, 이에, 보다 명확한 비교를 위해 용출액에 계면활성제(소디움라우릴설페이트, 1% v/v)를 첨가하여 용출시험을 수행하고 그 결과를 도 10 및 도 11에 나타내었다. 본 시험예에서는 추가 비교를 위해 본 발명에 따른 고체분산체 제조방법을 적용하지 않고 세레콕시브 원료를 그대로 사용하여 제조된 제제(비교예)에 대한 시험결과를 함께 나타내었다.
도 10 및 도 11을 참조하면, pH 4.0 용출액에서의 용출률은 대조 제제에 비하여 본 발명에 따라 제조된 세레콕시브 고체분산체가 다소 낮게 나타났으나, pH 1.2 용출액에서의 용출률은 대조 제제에 비하여 보다 더 우수한 것을 알 수 있다. 알려진 바와 같이, 난용성 약물의 생체이용율 평가에 있어 pH 1.2 용출액에서의 용출률이 보다 중요하므로, 본 발명에 따라 제조된 세레콕시브 고체분산체의 경우 대조 제제에 비해서도 우수한 용출률을 나타낸 것을 확인할 수 있다.
이상으로 본 발명의 바람직한 실시예를 상세하게 설명하였다. 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미, 범위 및 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 세레콕시브, 수용성 고분자 담체, 가용화제 및 흡착제를 포함하는 세레콕시브 고체분산체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수용성 고분자 담체는 폴리비닐피롤리돈(PVP)인 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 가용화제는 소디움라우릴설페이트인 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 흡착제는 메타규산알루민산마그네슘인 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 세레콕시브 고체분산체는 상기 세레콕시브 100중량부에 대하여 상기 수용성 고분자 담체 3~20중량부, 상기 가용화제 3~20중량부 및 상기 흡착제 50~100중량부 함량으로 구성된 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 세레콕시브 100중량부에 대하여 크로스카멜로오스나트륨 붕해제 5~25중량부 및 스테아릴푸마르산나트륨 활택제 3~20중량부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 세레콕시브 고체분산체를 유효성분으로 함유하는 약제학적 정제.
  8. (a) 세레콕시브, 수용성 고분자 담체 및 가용화제를 용매에 용해시켜 고체분산체 용액을 형성하는 단계;
    (b) 상기 고체분산체 용액에 흡착제를 혼합하여 혼합 액제를 형성하는 단계;
    (c) 상기 혼합 액제를 자연 건조 및 분쇄하여 혼합 고체제를 형성하는 단계; 및
    (d) 상기 혼합 고체제에 부형제를 혼합하는 단계;
    를 포함하는 세레콕시브 고체분산체 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서 상기 세레콕시브는 입자 크기(D90)가 200~500㎛인 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 용매는 에탄올 20~40부피% 및 디클로로메탄 60~80부피%로 구성된 것을 특징으로 하는 세레콕시브 고체분산체 제조방법.
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KR20230061942A (ko) * 2021-10-29 2023-05-09 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 고체분산체 및 이의 제조방법

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