KR20230061942A - 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 고체분산체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 셀레콕시브(Celecoxib), 친수성 전달체, 계면활성제 및 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 고체 분산체와 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 고체 분산체는 경구 생체이용률이 향상된 것을 특징으로 한다.

Description

알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 고체분산체 및 이의 제조방법 {Celecoxib-loaded solid dispersion with alkalizing agent and methods for preparing the same}
본 발명은 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
셀레콕시브는 사이클로옥시게나이제-2 (Cox-2) 선택적 저해제로서 관절염 등 만성 질환의 염증과 통증을 감소시키기 위해 사용되는 비스테로이드성 소염진통제 (NSAIDs) 약물이다. 그 IUPAC 이름은 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤젠설폰아미드이다.
신약을 개발하는데 있어 약물의 수용해도를 개선하는 것은 중요하다. 약물의 불충분한 수용해도는 흡수의 저해를 가져오고 낮은 경구 생체이용률을 나타내게 하는 원인이 된다. 현재 개발되고 있는 신약 소재 물질의 대부분이 낮은 수용해도와 높은 막투과성을 가지는 BCS class Ⅱ에 속하는 약물들이다. 본 발명의 모델 약물인 셀레콕시브도 이에 속하는 약물이다.
따라서, 이러한 낮은 수용해도를 가지는 약물의 수용해도를 향상시키기 위해 고체분산체 (참조: Pharmaceutical Development and Technology, 24(6), (2019)), 고체 자가유화약물전달시스템 (참조: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 80, 289-297 (2012)) 등의 여러 가용화 기술들이 사용되어 왔다.
종래 관련 기술로서 셀레콕시브 고체분산체 제형이 수용성고분자(PVP)로 용매증발법으로 제조 (Nagabhushanam et al., 2009), 수용성고분자와 첨가제(PVP, Meglumine)로 용매증발법으로 제조 (Gupta et al., 2005), 계면활성제 (D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)로 밀링하여 나노 현탁제 제조 (He et al., 2017), 계면활성제 (Cremophor RH40)로 유동층 조립기를 이용해 과립 제조 (Kwon et al., 2019), 수용성고분자와 계면활성제 (Copovidone, Sodium lauryl sulfate)로 밀링하여 나노현탁제 제조 (Jeong et al, 2018), 오일과 계면활성제를 이용한 자가유화약물전달시스템 및 (Salem et al., 2018), 오일과 계면활성제, 보조 계면활성제를 이용한 자가유화약물전달시스템 (Chavan et al., 2015) 등 다양한 기술들이 공지되어 있으나 수용해도 증가가 낮은 문제점을 지니고 있다.
그 중 고체분산체 기술은 이미 산업현장에서도 많이 사용되는 실용화 가능성이 높은 기술로서 그 중에서 본 발명에서는 분무건조기를 이용한 용매증발 고체분산체 (참조: Pharmaceutical Development and Technology, 24(6), 778-793 (2019)) 및 표면부착 고체분산체 (참조: Archives of Pharmacal Research, 36, 79-85 (2013))를 사용하여 수용해도가 개선된 제형을 제조하였다. 이렇게 형성된 용매증발 고체분산체는 약물이 무정형으로 전환되고 이를 수용성 고분자가 잡아줘 결정화를 막아 약물의 수용해도를 증가시킬 수 있다. 또한 표면부착 고체분산체는 약물의 결정형의 변화는 없지만 수불용성인 약물의 표면에 수용성 고분자가 부착하며 약물의 소수성을 친수성으로 전환하여 약물의 수용해도를 증가시킬 수 있다. 일반적으로 용매증발 고체분산체의 수용해도 증가 효과가 더 크나 표면부착 고체분산체는 용매를 사용하지 않고 결정형의 변화가 없어 약물이 더 안정하다는 장점이 있다.
또한, 종래 선행특허로서 한국공개특허 제2013-0115650 호에는 혼합용매 디에틸렌글리콜 모노에테르를 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 계면활성제로는 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트 및 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드를 함유하는 마이크로 에멀젼 액상 조성물을 제조하여 용해도를 상승시킨 기술이 개시되어 있다. 그러나 상기 기술을 통한 제조법은 액상 조성물의 침전방지를 위해 따로 침전 방지제 (폴록사머 F127, 비타민 E-TPGS)를 첨가하며, 또한 사용된 용매들이 독성이 강하지 않지만, 식품 첨가물로 금지되어 있는 용매이다. 한국공개특허 제2017-0085629호에는 인지질, 흡착성 담체 및 수분 침투 증진제를 함유하는 용해도를 개선시킨 셀레콕시브 고체 분산체를 개시하고 있다. 그러나 상기 기술은 용출시험에서 원료에 비해 용출속도가 향상되었지만, 시판품과 비교하지 않아, 시판 제품에 비해 용출 속도 및 용해도가 증가됨을 확인하기 어렵다. 또한 한국공개특허 제2012-0089817호에는 수용성 고분자와 계면활성제를 함유하여 용해도 및 용출을 상승시킨 셀레콕시브 고체분산체를 개시하고 있다. 그러나 상기 특허는 약품동태평가에서 AUC는 시판품에 비해서 증가되었지만, Cmax는 시제품에 비해 크게 향상되지 않았으며, Tmax 또한 감소되지 않은 것으로 나타나 생체이용률이 크게 증가되지 않았다.
종래 기술들은 여전히 셀레콕시브의 수용해도와 용출 및 경구 생체이용률 증가가 만족스럽지 못한 문제가 있어 셀레콕시브의 수용해도와 용출 및 생체이용률을 보다 개선시킬 필요가 있다.
이에, 본 발명자들은 연구한 결과, 특정 첨가제를 포함하는 기술을 통해 선행된 발명보다 수용해도와 용출이 더 높고 경구 생체이용률이 현저히 개선되는 점을 원료 및 시판품과 비교하여 본 발명을 완성하게 되었다.
한국공개특허 제2013-0115650 호 한국공개특허 제2017-0085629호 한국공개특허 제2012-0089817호
Park, J.H., Cho, J.H., Kim, D.S., Kim, J.S., Din, F.U., Kim, J.O., Yong, C.S., Youn, Y.S., Oh, K.T., Kim, D.W., Choi, H.G. 2019. Revaprazan-loaded surface-modified solid dispersion: physicochemical characterization and in vivo evaluation. Pharm. Dev. Technol. 24, 788-793. Kang, J.H., Oh, D.H., Oh, Y.K., Yong, C.S., Choi, H.G., 2012. Effects of solid carriers on the crystalline properties, dissolution and bioavailability of flurbiprofen in solid self-nanoemulsifying drug delivery system (solid SNEDDS). Eur. J. Pharm. Biopharm. 80, 289-297 Nagabhushanam, M.V., 2009. Formulation studies on solid dispersions of celecoxib in superdisintegrants alone and with PVP. Rasayan. J. Chem. 3, 691-698. Gupta, P., Bansal, A.K., 2005. Spray Drying for Generation of a Ternary Amorphous System of Celecoxib, PVP, and Meglumine. Pharm. Dev. Technol. 10, 273-281. He, J., Han, Y., Xu, G., Yin, L., Neubi, M.N., Zhou, J., Ding, Y., 2017. Preparation and evaluation of celecoxib nanosuspensions for bioavailability enhancement. RSC adv. 7, 13053-13064. Jeong, S.C., Kim, D.S., Jin, S.G., Youn, Y.S., Oh, K.T., Li, D.X, Yong, C.S, Kim, J.O., Kim, K.S., Choi, H.G., 2018. Development of a novel celecoxib-loaded nanosuspension using a wet media milling process. Pharmazie. 73, 498-502. Kwon, H.J., Heo, E.J., Kim, Y.H., Kim, S., Hwang, Y.H., Byun., J.M., Cheon., S.H., Park., S.Y., Kim., D.H., Cho., K.H., Maeng., H.J., Jang., D.J., 201. Development and Evaluation of Poorly Water-Soluble Celecoxib as Solid Dispersions Containing Nonionic Surfactants Using Fluidized-Bed Granulation. Pharmaceutics. 11(3), 195-205. Salem, H.F., Kharshoum, R.M., Sayed, O.M., Hakim L.A., 2018. Formulation development of self-nanoemulsifying drug delivery system of celecoxib for the management of oral cavity inflammation. J. Liposome. Res. 29(2), 136. Chavan, R.B., Modi, S.R., Bansal, A.K., 2015. Role of solid carriers in pharmaceutical performance of solid supersaturable SEDDS of celecoxib. Int. J. Pharm. 495(1), 374-384. Lee, S.N., Poudel, B.K., Tran, T.H., Marasini, N., Pradhan, R., Lee, Y.I., Lee, D.W., Woo, J.S., Choi, H.G., Yong, C.S., Kim, J.O., 2013. A novel surface attached carvedilol solid dispersion with enhanced solubility and dissolution. Arch. Pharm. Res. 36, 79-85.
본 발명의 목적은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 수용해도와 용출 및 경구 생체이용률이 증가된 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 고체분산체, 및 이의 제조방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 셀레콕시브(Celecoxib), 친수성 전달체, 계면활성제 및 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 고체 분산체를 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 알칼리화제는 메글루민인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 친수성 전달체는 코포비돈인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 계면활성제는, 라우릴 황산나트륨인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 구현예로, 셀레콕시브 100 중량부에 대하여, 친수성 전달체 50 내지 100 중량부, 계면활성제 5 내지 20 중량부, 알칼리화제 0.5 내지 2 중량부를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 고체 분산체는, 셀레콕시브 100 중량부에 대하여, 친수성 전달체 6.25 내지 75 중량부, 계면활성제 18.75 내지 112.5 중량부, 알칼리화제 0.5 내지 2 중량부를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 고체 분산체는, 상기 셀레콕시브, 친수성 전달체, 계면활성제 및 알칼리화제를 용해시킨 용액을 분무건조하여 제조된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 고체 분산체는, 상기 친수성 전달체, 계면활성제 및 알칼리화제를 용해시킨 용액에 셀레콕시브를 분산시킨 후 분무건조하여 제조된 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 셀레콕시브, 친수성 전달체, 계면활성제 및 알칼리화제를 혼합한 용액을 제조하는 단계(S1); 및
상기 용액을 분무건조하는 단계(S2)를 포함하는 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체의 제조방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 친수성 전달체, 계면활성제 및 알칼리화제를 혼합한 용액을 제조하는 단계(S1');
상기 용액에 셀레콕시브를 분산시키는 단계(S2')및
상기 S2’ 단계의 용액을 분무건조하는 단계(S3')를 포함하는 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 알칼리화제가 포함된 셀레콕시브 함유 고체분산체는 높은 pH 미세환경에서 수불용성인 셀레콕시브를 친수성 고분자인 코포비돈 및 계면활성제인 라우릴 황산나트륨 내에 분산시킴으로서 셀레콕시브의 수용해도를 현저히 증가시키는 효과가 있고 나아가 용출 및 경구 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
도 1은 셀레콕시브, 실시예 3, 8 의 주사전자현미경 사진이다.
도 2는 셀레콕시브, 실시예 3, 8 의 시차주사열량 측정 그래프이다.
도 3은 셀레콕시브, 실시예 3, 8 의 분말 X-선 회절법 측정 그래프이다.
도 4는 셀레콕시브, 실시예 3, 8 및 비교예 5,6의 SD계 래트에 약물로서 30 mg/kg에 해당하는 양을 투여한 후 혈중에서의 약물농도를 도시한 그래프이다.
본 발명은 셀레콕시브(Celecoxib), 친수성 전달체, 계면활성제 및 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서의 고체분산체는 결정형 또는 무정형으로 존재하는 고체분산체를 모두 포함하는 것이다.
본 발명에 따른 고체분산체는 약물인 셀레콕시브가 친수성 고분자인 코포비돈에 고르게 분산되어 있는 것을 의미하며 약물이 용매에 용해되는지 여부에 따라 약물의 결정형이 유지되거나 무정형으로 전환되게 된다. 약물이 친수성 고분자인 코포비돈에 분산되며 약물의 성질이 친수적으로 변화하여 표면부착 고체분산체로 제조될 경우 수용해도 및 용출에 증가효과를 얻을 수 있고, 무정형으로 전환된 용매증발 고체분산체의 경우는 더 큰 수용해도 및 용출의 증가 효과를 나타내게 되며, 이는 경구 생체이용률의 증가로 이어진다.
본 발명에서 사용된 알칼리화제인 메글루민은 셀레콕시브의 용해도, 용출 및 생체 이용률을 개선하기 위해 사용하는 첨가제로서 셀레콕시브 주변의 미세환경 pH를 증가시키고 그에 따라 셀레콕시브의 수용해도를 증가시켜 경구 생체 이용률을 증가시킨다. 또한 메글루민은 낮은 pH 환경에서도 셀레콕시브의 수용해도를 증가시킨다.
본 발명에 따른 셀레콕시브 함유 고체분산체의 조성에 대해 설명하면 다음과 같다.
상기 코포비돈 (Copovidone)은 비닐아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체를 의미하며 수용성 고분자들의 셀레콕시브 수용해도를 스크리닝해 본 결과 가장 좋은 가용화 능력을 나타내어 선정되었다.
라우릴 황산나트륨 (Sodium Lauryl Sulfate, SLS 또는 Sodium Dodecyl Sulfate, SDS)는 친수성-친유성 평형값 (HLB) 40을 나타내는 가용화제로 본 발명의 가용화제들의 셀레콕시브 수용해도를 스크리닝해 본 결과 가장 좋은 가용화 능력을 나타내어 선정되었다.
메글루민 (Meglumine)은 알칼리화제로 셀레콕시브 수용해도 및 pH를 스크리닝 결과 가장 좋은 가용화 능력 및 높은 pH 환경으로 개선시켜 선정되었다. 다른 알칼리화제로는 규산 칼슘 (Calcium silicate), 산화 마그네슘 (Magnesium oxide), 탄산 칼륨 (Potassium carbonate), 탄산 수소 칼륨 (Potassium Hydrogen carbonate), 탄산 수소 나트륨 (Sodium bicarbonate), 구연산나트륨 2수화물 (Sodium citrate dehydrate), 수산화 칼슘 (Calcium hydroxide), 침강탄산칼슘 (Precipitated calcium carbonate), 탄산 마그네슘 (Magnesium carbonate) 및 마그네슘알루미늄실리케이트 (Magnesium aluminosilicate) 이며, 이와 같은 알칼리화제를 더 포함할 수도 있다.
용매증발 코포비돈은 약물 100 중량부 대비 50 내지 100중량부를 함유하는 것이 바람직하다. 코포비돈의 양이 약물 중량부 대비 50 중량부 미만에서는 충분한 수용해도 및 용출의 증가를 나타내지 못하며 제조상의 문제점이 발생할 수 있고 100 중량부 초과에서는 수용해도의 증가를 나타내지 못하며 용출에서 유의적인 증가가 없고 부형제의 양이 증가함에 따라 투여과정에서 불편함을 초래할 수 있다. 또한 고체분산체의 조성에서 라우릴 황산나트륨은 약물 100 중량부 대비 5 내지 20 중량부를 함유하는 것이 바람직하다. 라우릴 황산나트륨의 양이 약물 100 중량부 대비 10 중량부 미만에서는 충분한 수용해도 및 용출의 증가를 나타내지 못하고 100 중량부 초과 시엔 수용해도 및 용출에 유의적인 증가가 없고 라우릴 황산나트륨의 독성이 나타날 수 있다. 알칼리화제로 사용된 메글루민 같은 경우는 0.5 내지 2 중량부를 포함하는 것이 높은 pH 미세환경으로 개선되기 때문에 바람직하다.
표면부착 고체분산체의 조성에서 코포비돈과 라우릴 황산나트륨의 총량은 약물 중량부 대비 150내지 225중량부를 함유하는 것이 바람직하다. 코포비돈과 라우릴 황산나트륨의 총량이 150 중량부 미만에서는 충분한 수용해도 및 용출의 증가를 나타내지 못하고 225중량부 초과에서는 부형제의 양이 증가함에 따라 투여과정에서 불편함을 초래할 수 있다.
또한 코포비돈과 라우릴 황산나트륨의 비율은 1:2~3.5가 바람직하다. 코포비돈과 라우릴 황산나트륨의 비율 1:2 미만에서는 충분한 수용해도 및 용출의 증가를 나타내지 못하고 1:3.5의 비율을 초과해서는 수용해도 및 용출에 유의적인 증가가 없다. 결과적으로 셀레콕시브 100 중량부, 코포비돈 6.25 내지 75 중량부, 라우릴 황산나트륨 18.75 내지 112.50 중량부를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 실시예를 보면 셀레콕시브 함유 고체분산체의 물리화학적 변화를 확인하기 위해 시차주사 열량측정법 (DSC), 분말 X-선 회절법을 통해 용매증발 고체분산체는 무정형, 표면부착 고체분산체는 결정형이 유지되었음을 확인하였고 약물과 부형제 간의 상호작용은 없음을 확인하였다.
본 발명에서 상기 혼합액을 제조하는 용매는 에탄올 증류수 중 1종 이상을 선택하여 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 용매를 건조시키는 방법은 특별히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 분무건조기, 유동층 과립기, CF 과립기, 감압 건조기 등을 이용한 분무건조, 감압 건조, 열풍 건조 등을 이용될 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물에는 상기 성분들 이외에도 희석제, 붕해제, 활택제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 기타의 부형제를 포함하는 약제학적 형태로 제조할 수 있다. 또한 셀레콕시브를 함유하는 고체분산체의 제제화 방법은 통상의 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의하여 정제를 포함하는 코팅정, 캅셀제, 과립제 등의 약제학적 형태로 제조할 수 있다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
<실시예 1-3 및 비교예 1-5> 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 용매증발 고체분산체 제조
다음 표 1의 조성으로 실온에서 각각의 성분을 100% 에탄올 용액에 완전히 용해시키고 분무 건조시켜 셀레콕시브 함유 용매증발 고체분산체를 제조하였다.
(g) 비교예 실시예
1 2 3 4 5 1 2 3
셀레콕시브 1 1 1 1 1 1(100 중량부) 1(100 중량부) 1(100 중량부)
코포비돈 - 0.5 1 1 1 1(100 중량부) 1(100 중량부) 1(100 중량부)
라우릴 황산나트륨 0.1 0.1 0.1 0.05 0.2 0.2(20 중량부) 0.2(20 중량부) 0.2(20 중량부)
메글루민 - - - - - 0.005(0.5 중량부) 0.01(1 중량부) 0.02(2 중량부)
<실시예 4-9> 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 표면부착 고체분산체 제조
다음 표 2의 조성으로 실온에서 친수성 전달체 및 라우릴 황산나트륨을 물에 완전히 용해시킨 후 셀레콕시브는 분산시킨 후 분무건조하여 셀레콕시브 함유 표면부착 고체분산체를 제조하였다.
(g) 실시예
4 5 6 7 8 9
셀레콕시브 1(100중량부) 1(100중량부) 1(100중량부) 1(100중량부) 1(100중량부) 1(100중량부)
코포비돈 0.0625(6.25 중량부) 0.75(75중량부) 0.5(50중량부) 0.25(25중량부) 0.375(37.5중량부) 0.375(37.5중량부)
라우릴 황산나트륨 0.1875(18.75 중량부) 0.25(25 중량부) 0.5(50중량부) 0.75(75중량부) 1.125(112.5중량부) 1.125(112.5중량부)
메글루민 - - - - - 0.02(2중량부)
<비교예 6> 시판 단일 제형
시중에서 시판중인 셀레콕시브 제품인 쎄레브렉스정 (셀레콕시브 100 mg/capsule, 화이자, 미국)을 비교예 6으로 사용하였다.
<실험예 1> 알칼리화제에 따른 셀레콕시브 수용해도 평가
메글루민 (Meglumine), 규산 칼슘 (Calcium silicate), 산화 마그네슘 (Magnesium oxide), 탄산 칼륨 (Potassium carbonate), 탄산 수소 칼륨 (Potassium Hydrogen carbonate), 탄산 수소 나트륨 (Sodium bicarbonate), 구연산나트륨 2수화물 (Sodium citrate dehydrate), 수산화 칼슘 (Calcium hydroxide), 침강탄산칼슘 (Precipitated calcium carbonate), 탄산 마그네슘 (Magnesium carbonate) 및 마그네슘알루미늄실리케이트 (Magnesium aluminosilicate)과 같은 알칼리화제 (1%, v/v) 용액 1 mL에 각각 셀레콕시브(약물로서 20 mg 해당량)에 넣은 후 7일 동안 항온조에서 25 ℃, 100 rpm으로 교반한 뒤 다음의 고성능액체크로마토그래피 (HPLC) 시스템으로 셀레콕시브를 정량하였다.
* 셀레콕시브 정량을 위한 HPLC 조건
컬럼 : Capcell Pak C18 column (4.6 × 250 mm , 5 μm; Shiseido, Tokyo, Japan)
유속 : 1.0 mL/min
주입량 : 10 μL
검출 파장 : 260 nm
이동상 : 이동상A- 0.1% 아세트산 수용액, 이동상B- 아세토나이트릴 (30:70 v/v)
수용해도 (μg/mL)
Water 0.60 ± 0.06
Meglumine 16.58 ± 2.33
Calcium silicate 0.70 ± 0.11
Magnesium oxide 0.70 ± 0.04
Potassium carbonate 0.53 ± 0.02
Potassium Hydrogen carbonate 0.50 ± 0.05
Sodium bicarbonate 0.55 ± 0.02
Sodium citrate dihydrate 0.63 ± 0.15
Calcium hydroxide 0.28 ± 0.01
Precipitated calcium carbonate 0.90 ± 0.17
Magnesium carbonate 0.95 ± 0.08
Magnesium aluminosilicate 0.70 ± 0.13
[표 3]에서 메글루민 (Meglumine), 규산 칼슘 (Calcium silicate), 산화 마그네슘 (Magnesium oxide), 탄산 칼륨 (Potassium carbonate), 탄산 수소 칼륨 (Potassium Hydrogen carbonate), 탄산 수소 나트륨 (Sodium bicarbonate), 구연산나트륨 2수화물 (Sodium citrate dehydrate), 수산화 칼슘 (Calcium hydroxide), 침강탄산칼슘 (Precipitated calcium carbonate), 탄산 마그네슘 (Magnesium carbonate) 및 마그네슘알루미늄실리케이트 (Magnesium aluminosilicate)과 같은 알칼리화제 (1%, v/v) 용액 중에서 셀레콕시브 수용해도 평가 결과 메글루민이 다른 알칼리화제에 비해 유의적인 증가가 나타났다. 이는 메글루민이 셀레콕시브 주변의 미세환경 pH를 증가시키고 셀레콕시브의 용해도, 용출 및 생체 이용률을 개선하기 위해 사용하는 첨가제로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 생각된다.
<실험예 2> 수용액에서의 셀레콕시브 함유 제형의 수용해도 및 용출 평가
상기에서 제조한 실시예 1-9 및 비교예 1-6을 (약물로서 20 mg 해당량)을 각각 정제수 1 mL에 넣은 후 3일 동안 항온조에서 25 ℃, 100 rpm으로 교반한 뒤 다음의 고성능액체크로마토그래피 (HPLC) 시스템으로 셀레콕시브를 정량하였다.
또한, 상기에서 제조한 실시예 1-9 및 비교예 1-6을 약물로서 20 mg 해당량을 취하여 다음의 용출 조건에 따라 실험하고 용출액을 가지고 각각 수용해도시험법의 고성능액체크로마토그래피 (HPLC) 시스템으로 셀레콕시브를 정량하였다.
- 용출 조건
용출액 : 물 900 ml
용출 온도 : 37 ℃
용출법 : 제 2법 (패들법)
패들 회전 속도 : 100 rpm
수용해도 (μg/mL) 30분에서의 용출율 (%)
실시예 1 750.9 ± 50.4 81.5 ± 1.0
실시예 2 786.0 ± 23.7 86.7 ± 2.7
실시예 3 997.2 ± 85.6 87.0 ± 1.0
실시예 4 55.4 ± 4.9 10.8 ± 0.4
실시예 5 197.5 ± 1.7 10.5 ± 0.1
실시예 6 299.1 ± 5.5 10.5 ± 0.2
실시예 7 296.7 ± 8.9 10.7 ± 1.4
실시예 8 478.9 ± 70.0 10.8 ± 0.3
실시예 9 490.9 ± 24.5 12.1 ± 0.1
비교예 1 3.3 ± 0.1 5.6 ± 0.4
비교예 2 90.1 ± 27.9 68.9 ± 7.9
비교예 3 296.8 ± 6.6 84.7 ± 5.2
비교예 4 44.1 ± 30.3 72.3 ± 9.0
비교예 5 705.5 ± 45.2 83.6 ± 1.5
비교예 6 7.2 ± 6.3 10.0 ± 0.8
셀레콕시브 원료 0.6 ± 0.1 1.1 ± 0.4
[표 4]에서 실시예 1-3의 알칼리화제를 포함한 용매증발 고체분산체와 4-9의 표면부착 고체분산체 및 알칼리화제를 포함한 표면 부착 고체 분산체를 비교예 1-6, 셀레콕시브 원료의 수용해도와 용출을 평가하였다. 실시예 1-9, 비교예 1-6 모든 제형에서 셀레콕시브 원료에 비해 수용해도와 용출이 모두 유의적으로 증가하였다. 비교예 1부터 3까지는 용매증발 고체분산체에서 약물과 라우릴 황산나트륨의 양을 고정하고 코포비돈의 양에 따른 수용해도와 용출을 보았을 때 약물 100 중량 대비 코포비돈 100 중량부 까지는 수용해도에 유의적인 증가가 나타났지만 초과에서는 수용해도의 감소와 유의적인 용출율 증가가 나타나지 않았다. 비교예 3부터 5까지는 용매증발 고체분산체에서 약물과 코포비돈의 양을 고정하고 라우릴 황산나트륨의 양에 따른 수용해도와 용출을 보았을 때 약물 100 중량 대비 라우릴 황산나트륨 20 중량부 까지는 수용해도와 용출에 유의적인 증가가 나타났지만 초과에서는 유의성 있는 수용해도와 용출율 증가가 나타나지 않았다. 용매증발 고체분산체에서 알칼리화제의 영향을 알아보기 위하여 약물과 코포비돈, 라우릴 황산나트륨의 양을 고정하고 메글루민에 따른 비교예 5와 실시예 1-3의 수용해도와 용출을 보았을 때 약물 100 중량 대비 메글루민 2 중량부 까지는 수용해도와 용출에 유의적 증가가 나타났지만, 초과에서는 유의성 있는 수용해도와 용출율 증가가 나타나지 않았다.
표면부착 고체분산체에서는 실시예 7부터 9까지는 라우릴 황산나트륨, 코포비돈의 총량을 고정한 후 라우릴 황산나트륨 / 코포비돈 의 비율을 증가시키며 수용해도와 용출을 보았을 때 라우릴 황산나트륨 / 코포비돈의 비율이 0.75/0.25까지 증가할 때 수용해도에서는 유의적인 증가가 나타났고, 용출에서는 모든 제형에서 셀레콕시브 원료 제형에 비해 유의적으로 증가된 용출을 나타내었다. 또한 사용된 전달체의 양을 최소화 하기 위해 라우릴 황산나트륨 / 코포비돈의 비율을 0.75/0.25로 고정한 후 전체 전달체의 양을 증가시켰을 때 수용해도와 용출은 약물 100 중량 대비 전달체 150 중량부까지는 수용해도에서는 유의적인 증가가 나타났고, 용출에서는 모든 제형에서 셀레콕시브 원료 제형에 비해 유의적으로 증가된 용출을 나타내었다. 표면부착 고체분산체에서 알칼리화제의 영향을 알아보기 위하여 약물과 코포비돈, 라우릴 황산나트륨의 양을 고정하고 메글루민에 따른 실시예 8-9의 수용해도와 용출을 보았을 때 증가가 나타났다
.
<실험예 3> 셀레콕시브 함유 고체분산체의 물리화학적 특성 시험
셀레콕시브 원료, 실시예 3과 9의 주사전자현미경(SEM) 사진을 촬영하여 약물과 두가지 고체분산체의 형태를 비교하였다. 도 1의 SEM 사진 결과로부터 약물을 불규칙한 형태를 띠고 있지만 실시예 3에서는 원형으로 형태가 전환되었음을 확인할 수 있었고, 실시예 9에서는 불규칙한 약물의 표면에 전달체가 부착된 모양이 관찰되었다.
셀레콕시브 원료, 실시예 3와 9의 시차주사열량(DSC)을 측정하여 이들의 결정형과 상호작용 유무를 확인하였다. 시차주사열량계는 50 ~250 ℃ 온도범위를 실시하였고 분당 10℃로 온도를 상승시켰다. 도 2의 DSC 결과로부터, 셀레콕시브 원료는 약 165 ℃ 부근에서 녹는점을 형성하며 실시예 3에서 이 녹는점 피크가 사라지는 것으로 보아 약물이 무정형으로 변환되었음을 확인할 수 있다. 그리고, 결정형이 그대로 유지되는 실시예 9는 원료 셀레콕시브와 같은 녹는점 부근에서 피크가 관찰되었다.
셀레콕시브 원료, 실시예 3과 9의 분말 X-선 회절(PXRD)을 측정하여 이들의 결정형을 확인하였다. 도 3의 사진 결과에서 실시예 3에서 PXRD상에서의 약물의 특정 피크가 사라지는 것으로 보아 약물의 결정형이 무정형으로 전환되었음을 확인하였다. 반면에 실시예 9에서는 약물의 특정 피크가 나타나는 것으로 결정형을 유지함을 확인할 수 있었다. 이를 통해 실시예 9는 보다 안정한 형태의 의약품 개발이 가능함을 확인할 수 있다.
<실험예 4> 셀레콕시브 함유 고체분산체의 체내동태실험 (Pharmacokinetics)
경구 생체이용률을 평가해 보기 위해 실시예 3과 9, 셀레콕시브 원료, 비교예 5, 비교예 6 (시판제형)을 SD 래트에 30 mg/kg로 경구 투여하고 대퇴동맥에서 헤파린 처리한 1회용 주사기로 채혈하였다. 채혈한 혈액을 혈장 분리 후 제단백하고 내부표준물질로 실로스타졸을 사용하여 전처리 된 혈장을 수용해도 평가에서 이동상 용매 비율만 변경하여 분석하였다. [표 5]에 약물동태학적 변수(pharmacokinetic parameter)를 기재하였고 도 4에는 체내 혈중약물 농도를 시간에 따라 나타내었다.
약물동태학적 변수 셀레콕시브 원료 시판 제형 비교예 5 실시예 3 실시예 9
1)Tmax(h) 2.67 ± 1.51 2.50 ± 1.00 1.10 ± 0.52 1.20 ± 0.27 1.33 ± 0.51
2)Cmax(μg/ml) 2.56 ± 0.72 3.75 ± 1.97 8.34± 3.76* 9.53± 2.86# 5.36 ± 3.02
3)AUC(μg·h/ml) 27.52 ± 15.24 47.76 ± 33.06 89.90 ± 35.40* 102.37 ± 35.63* 60.40 ± 29.84
4)Kel (h-1) 0.05 ± 0.10 0.04 ±0.04 0.08 ± 0.05 0.05 ± 0.03 0.09 ± 0.04
5)t1/2 (h) 14.90 ± 10.68 16.57 ± 20.87 9.02 ± 9.97 12.72 ± 19.38 7.26 ± 6.96
각각의 수치는 "평균 ± S.D"를 의미함. (n=6)
*P < 0.05 셀레콕시브와 비교했을 때
#P < 0.05 셀레콕시브 및 시판품과 비교했을 때
1)은 최고혈중농도에 도달하는 시간을 나타낸 것이다.
2)은 최고혈중농도를 나타낸 것이다.
3)은 혈중농도-시간 곡선하면적을 나타낸 것이다.
4)은 약물의 소실속도상수를 나타낸 것이다.
5)은 약물의 반감기를 나타낸 것이다.
본 발명에 따르는 조성물인 실시예 3는 셀레콕시브에 비해 경구생체이용률의 지표인 혈중농도-시간 곡선하면적에서 유의적인 증가가 있었다. 또한 최고혈중농도에서도 셀레콕시브 원료 및 시판품에 비해 유의적인 증가가 관찰되었다. 따라서 본 발명의 조성물이 우수한 경구 생체이용률을 나타냄을 확인하였다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

Claims (15)

  1. 셀레콕시브(Celecoxib), 친수성 전달체, 계면활성제 및 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 고체 분산체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 알칼리화제는 메글루민인 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 전달체는 코포비돈인 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 계면활성제는, 라우릴 황산나트륨인 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 고체 분산체는, 셀레콕시브 100 중량부에 대하여, 친수성 전달체 50 내지 100 중량부, 계면활성제 5 내지 20 중량부, 알칼리화제 0.5 내지 2 중량부를 포함하는 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 고체 분산체는, 셀레콕시브 100 중량부에 대하여, 친수성 전달체 6.25 내지 75 중량부, 계면활성제 18.75 내지 112.5 중량부, 알칼리화제 0.5 내지 2 중량부를 포함하는 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 고체 분산체는, 상기 셀레콕시브, 친수성 전달체, 계면활성제 및 알칼리화제를 용해시킨 용액을 분무건조하여 제조된 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 고체 분산체.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 고체 분산체는, 상기 친수성 전달체, 계면활성제 및 알칼리화제를 용해시킨 용액에 셀레콕시브를 분산시킨 후 분무건조하여 제조된 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 고체 분산체.
  9. 셀레콕시브, 친수성 전달체, 계면활성제 및 알칼리화제를 혼합한 용액을 제조하는 단계(S1); 및
    상기 용액을 분무건조하는 단계(S2)를 포함하는 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체의 제조방법.
  10. 친수성 전달체, 계면활성제 및 알칼리화제를 혼합한 용액을 제조하는 단계(S1');
    상기 용액에 셀레콕시브를 분산시키는 단계(S2')및
    상기 S2' 단계의 용액을 분무건조하는 단계(S3')를 포함하는 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체의 제조방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 알칼리화제는 메글루민인 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체의 제조방법.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 친수성 전달체는 코포비돈인 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체의 제조방법.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 계면활성제는, 라우릴 황산나트륨인 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체의 제조방법.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 고체 분산체는, 셀레콕시브 100 중량부에 대하여, 친수성 전달체 50 내지 100 중량부, 계면활성제 5 내지 20 중량부, 알칼리화제 0.5 내지 2 중량부를 포함하는 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체의 제조방법.
  15. 제10항에 있어서,
    상기 고체 분산체는, 셀레콕시브 100 중량부에 대하여, 친수성 전달체 6.25 내지 75 중량부, 계면활성제 18.75 내지 112.5 중량부, 알칼리화제 0.5 내지 2 중량부를 포함하는 것인, 셀레콕시브 함유 고체 분산체의 제조방법.
KR1020210146714A 2021-10-29 2021-10-29 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 고체분산체 및 이의 제조방법 KR102641708B1 (ko)

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