JP2018516942A - 生体利用率が改善された含プランルカスト固形製剤の組成物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、プランルカストを含有する薬剤学的組成物及びその製造方法に関する。本発明は、従来の含プランルカスト製品に比べてプランルカストの溶出率及び生体利用率が著しく改善されたことが特徴である。【選択図】 図６

Description

本発明は、難溶性薬物であるプランルカストを含有する製剤及びその製造方法に関する。更に詳しくは、製剤の製造コストを相対的に高騰する特殊装備及び工程を用いることなく、製薬業界において通用する製造装備及び製造方法のみを用いて、溶出率だけではなく、生体利用率を改善することにより、プランルカストの１回当たりの服用量を市販製品よりも最大限に減らして、患者の服薬順応度及び薬物の高容量投与に伴う副作用を低減することのできる含プランルカスト固形製剤及びその製造方法に関する。

本発明は、プランルカストを含有する製剤及びその製造方法に関するものであり、既存の市販製品とは異なる製剤化技術を取り入れて、プランルカストの生体利用率を更に改善することにより、プランルカストの１回当たりの投与量を最大限に減らすことを特徴とする。

化学名が４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン０．５水和物 （４−ｏｘｏ−８−［４−（４−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ］−２−（ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−４Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ ｈｅｍｉｈｙｄｒａｔｅ）であるプランルカストは、日本国の小野薬品工業株式会社（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）で開発した新薬であって、ロイコトリエン（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）受容体に選択的に結合してその作用を拮抗させることができるという作用機序があることが明らかになり、気管支喘息及びアレルギー性鼻炎の治療剤として用いられている薬物である。２０１５年６月現在、大韓民国で市販されている含プランルカスト成人容量用経口固形剤の代表例としては、オノンカプセル（プランルカスト１１２．５ｍｇ／カプセル、１回につき２カプセル服用、東亜ＳＴ株式会社製）、プラネールカプセル（プランルカスト１１２．５ｍｇ／カプセル、１回につき１カプセル服用、ＳＫケミカル（株）製）及びプラカノン錠（プランルカスト７５ｍｇ／錠、１回につき１錠服用、(株)柳韓洋行製）が挙げられる。

経口投与時にプランルカストが最大に吸収される部位は小腸部であることが判明されており、ＢＣＳ（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）クラスIIに属する薬物であって、付着凝集性が強く、非常に低い溶解度（１．２μｇ／ｍｌ）を有しているが故に、他の薬物に比べて経口投与時における生体利用率が低いという不都合がある。しかしながら、オノンカプセルの場合は製剤化段階においてこのようなプランルカストの問題を改善することができず、結局のところ、プランルカストの含量を増やす方式を採択した。オノンカプセルは、計算したところ、成人を基準としたとき１回当たりの投与量で２２５ｍｇのプランルカストを服用してはじめて目的とする疾病の治療に有意であることが報告されている。しかしながら、これは服用する１回の薬物の容量が多いため経済性に乏しく、患者の服薬順応度を低下させる恐れがある他、薬物の高容量投与に伴う副作用の発生を引き起こすことが懸念される。

上述したオノンカプセルの欠点を改善するために、これまで様々な研究が行われてきた。

大韓民国特許登録第１０−０３８９６０６号は、プランルカストの付着凝集性が改善された噴霧乾燥造粒物、その製造方法及びプランルカストの付着凝集性を改善する方法に関するものである。当該特許においては、付着凝集性を改善するために、糖類、結合剤及び界面活性剤を精製水に溶解し、プランルカストを懸濁させて噴霧乾燥造粒物を製造する方式を採択している。

しかしながら、大韓民国特許登録第１０−０３８９６０６号に開示された噴霧乾燥造粒物は、プランルカストの付着凝集性は改善したとはいえ、プランルカストの溶解度は改善することができなかったため、溶出が遅延され、且つ、溶出率が非常に低いため、依然と究極に生体利用率が低いという限界がある。

大韓民国特許登録第１０−１３３２２２３号は、プランルカストの低い溶解度を改善して生体利用率を高めることのできるプランルカストのナノ固体分散体の製造方法に関するものである。当該特許におけるプランルカストナノ固体分散体は、ポリエチレングリコール及びポロキサマーからなる担体内にプランルカストが存在するような構造を有し、薬物が安定的にナノレベルの粒径を維持しながら向上した生体利用率を示す。

しかしながら、大韓民国特許登録第１０−１３３２２２３号に記載のナノ固体分散体を製造するためには、混合工程、熱溶融工程及び溶媒蒸発工程を経ることを余儀なくされるため、製造コストが高くつき、且つ、複雑な製造工程が行われる必要があるという欠点がある。なお、共溶媒としてメタノール／ジクロロメタノールを用いて有機溶媒が固体分散体内に残留する恐れがあり、且つ、有機溶媒の使用による環境汚染の問題もある。

大韓民国特許登録第１０−１４４６１２９号は、プランルカスト及びポリビニールピロリドン又はポリビニールピロリドン及びビニールアセテートの共重合体を含む混合物又はその混合物にｐＨ調節剤を含む製造方法に関するものである。当該特許においては、プランルカスト及び親水性高分子の単純な混合を通じて溶解度及び溶出率を改善しているが、主成分に対する親水性高分子の比率が高く、実際に生体内（ｉｎ−ｖｉｖｏ）に関する実験データが足りず、実際に生体利用率が改善されたか否かを裏付ける資料を提示していない。

大韓民国特許登録第１０−１０８６２５４号は、溶解度及び生体利用率が改善されたプランルカスト固体分散体組成物及びその製造方法に関するものである。当該特許においては、プランルカストに対するポリビニールピロリドン-ビニールアセテート共重合体が重量比０．２：１〜１０：１で熱により溶融されてなることを特徴とするプランルカスト固体分散体組成物を含んでいる。現在市販中のプラネールカプセル（プランルカスト１１２．５ｍｇ／カプセル、１回につき１カプセルを服用する、ＳＫケミカル（株）製）は、前記特許に開示されている固体分散体を製剤化したものである。

しかしながら、前記特許に開示されている固体分散体は、既存の対照薬であるオノンカプセルよりもプランルカストの生体利用率を２倍ほど高めたものであるといえるが、熱で溶融させる方式（ホットメルト）を使用した一般的に製薬業界において通用する製造装備を用いて製造できるものではないため、装備の投資に対する負担があり、しかも、製造工程が複雑であるという欠点がある。なお、ホットメルトによる薬物の無定形への変化は熱力学的に不安定な状態であるといえるため、製品の有効期間内に安定した形態である結晶形に戻ってしまう恐れがあり、これに伴い、薬物の溶解度及び生体利用率が変わってしまうことが懸念されるという限界がある。

大韓民国特許登録第１０−０９８１７５１号は、顆粒コアの上にコーティングされた薬物コーティング層を有する含プランルカスト顆粒を含む錠剤形の薬剤学的組成物を含んでいる。当該特許は、プランルカスト、結合剤及び界面活性剤の懸濁液を顆粒コアの上にコーティングして顆粒を製造して錠剤化することが特徴である。現在市販中のプラカノン錠（プランルカスト７５ｍｇ／錠、１回につき１錠服用、（株）柳韓洋行製）は、前記特許に開示されている噴霧乾燥顆粒を製剤化したものである。

しかしながら、前記特許に開示されている噴霧乾燥顆粒は、プランルカストを溶媒に激しく懸濁させる懸濁過程を必要とし、噴霧乾燥工程に伴う様々な製造工程上の変数が存在し、複雑な製造工程に伴う製造コストの高騰を招く恐れがある。なお、当該特許は、プランルカストの生体利用率を改善して、既存の対照薬であるオノンカプセルよりも１回当たりの投与薬物の服用量を１／３倍に減らしたとはいえ、プランルカストの１回当たりの投与容量が７５ｍｇであって、生体利用率を更に改善し、その薬物の投与量を減量することにより、患者の服薬順応度を向上させ、薬物の高容量投与に伴う副作用を低減することが依然課題として残っている。

通常、薬物の投与量が高くなればなるほど、それに伴う副作用の発生頻度が高くなるため、１回当たりの投与量が高い薬物の場合、生体利用率を高め、投与量を減量して副作用の発生頻度を減らす必要がある。しかしながら、上記の多数の先行技術にもかかわらず、現在、大韓民国において市販されている含プランルカスト製剤の中で、成人１回当たりの薬物の容量が最も少ない医薬品はプラカノン錠（プランルカスト７５ｍｇ、（株）柳韓洋行製）であるが、当該医薬品もまた、プランルカストの溶解度及び溶出率を更に改善し、生体利用率を高め、１回当たりの投与量として７５ｍｇよりも少量の薬物を投与したとしても、既存の市販医薬品と臨床学的に同等以上の薬効を示す製品の開発が要求されている。

本発明は、難溶性薬物であるプランルカストを製薬業界において通用する製造装備及び方法を用いて溶出率が改善された固形の製造方法を提供し、大韓民国において市販されている製品よりもプランルカストの生体利用率を高め、１回当たりの投与量として７５ｍｇよりも少量の薬物を投与したとしても、既存の市販医薬品と臨床学的に同等以上の薬効を示す方法を提供することを目的とする。

本発明は、下記の手段を用いて上記の課題を解決した。

（１）湿式顆粒法で製造した顆粒及び薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物であって、湿式顆粒法は、結合液溶媒として炭素数１〜６のアルコールを用いることを特徴とし、顆粒はプランルカスト、界面活性剤、結合剤及び希釈剤を含むことを特徴とし、顆粒又は薬剤学的に許容可能な担体は、クロスポビドン、でん粉グリコール酸ナトリウム及びクロスカルメルロースナトリウムよりなる群から選ばれた２種以上の崩壊剤を含むことを特徴とする組成物。

（２）希釈剤は、乳糖及び微結晶セルロースよりなる群から選ばれた１種以上であることを特徴とする前記（１）に記載の組成物。

（３）結合剤は、ポリビニールピロリドン、ポリビニールピロリドン-ビニールアセテート共重合体及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選ばれた１種以上であることを特徴とする前記（１）又は（２）に記載の組成物。

（４）界面活性剤は、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びラウリル硫酸ナトリウムよりなる群から選ばれた１種以上であることを特徴とする前記（１）乃至（３）のうちのいずれか一つに記載の組成物。

（５）プランルカストは、７０ｍｇ以下であることを特徴とする前記（１）乃至（４）のうちのいずれか一つに記載の組成物。

（６）希釈剤は、全体の組成物の重量に対して２０〜６０％含有することを特徴とする前記（１）乃至（５）のうちのいずれか一つに記載の組成物。

（７）結合剤は、全体の組成物の重量に対して２〜１０％含有することを特徴とする前記（１）乃至（６）のうちのいずれか一つに記載の組成物。

（８）界面活性剤は、全体の組成物の重量に対して５〜２０％含有することを特徴とする前記（１）乃至（７）のうちのいずれか一つに記載の組成物。

（９）前記（１）乃至（８）のうちのいずれか一つに記載の薬剤学的組成物を含む製剤であって、製剤は、顆粒剤、錠剤、口腔崩壊剤、咀嚼錠、懸濁錠、カプセル剤、細粒剤又は乾燥シロップ剤であることを特徴とする製剤。

本発明によれば、プランルカストの溶出率が改善され、生体利用率が既存の市販製品であるオノンカプセルに比べて大幅に向上し、１回当たり７０ｍｇ以下のプランルカストの投与だけでもオノンカプセル（プランルカスト１１２．５ｍｇ／カプセル、１回につき２カプセル服用、東亜ＳＴ株式会社製）と臨床学的に同等以上の薬効を示す。

ｐＨ ６．８の溶出液における実施例１１、実施例１４、実施例１６及びオノンカプセルの溶出試験結果を示すものである。

ｐＨ ４．０＋２％ ＰＳＢ ８０（ポリソルベート８０）の溶出液における実施例１２〜実施例１５の溶出試験結果を示すものである。

ｐＨ ４．０＋２％ ＰＳＢ ８０（ポリソルベート８０）の溶出液における実施例１４、実施例１７及びオノンカプセルの溶出試験結果を示すものである。

本発明に係る製造方法で製造した顆粒物を含有する錠剤（実施例１２）及びオノンカプセルのヒトにおける体内動態試験結果を示すものである。

本発明に係る製造方法で製造した顆粒物を含有する錠剤（実施例１４）及びオノンカプセルのヒトにおける体内動態試験結果を示すものである。

本発明に係る製造方法で製造した顆粒物を含有する錠剤（実施例１７）及びオノンカプセルのヒトにおける体内動態試験結果を示すものである。

薬物を製剤化するときには、粉体の流動性を確保し、原料物質の密度を高める他、打錠中の粉圧縮性などを向上させるために、前処理として顆粒を製造する場合がある。

顆粒の製造方法としては、湿式法及び乾式法が挙げられるが、本発明は湿式法を利用することを特徴とする。具体的に、本発明に係る顆粒は、製薬業界において通用する高速回転混合機（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ Ｍｉｘｅｒ）にプランルカスト及び希釈剤を混入し、ここに結合剤及び界面活性剤をアルコール類溶媒に懸濁させた後、当該結合液で練り合わせ且つ乾燥させて得る。

本発明者は、驚くべきことに、プランルカスト顆粒物を高速回転混合機（ＨｉｇｈＳｐｅｅｄＭｉｘｅｒ）を用いて湿式法で製造すれば、既存の溶出率及び生体利用率が改善された市販製品の方式であるホットメルト方式及び噴霧乾燥方式に比べて次のようなメリットがあることを見出した。

大韓民国特許登録第１０−１０８６２５４号に開示されている固体分散体を製剤化したプラネールカプセル（プランルカスト１１２．５ｍｇ／カプセル、１回につき１カプセル服用、ＳＫケミカル（株）製）の製造方法は、メルト・フロー・インデキサー（Ｍｅｌｔ−Ｆｌｏｗ−Ｉｎｄｅｘｅｒ）を用いて１５０〜２００℃に加温した状態でプランルカスト及び高分子を熱で溶融させる。ところが、固体分散体の製造に用いられるメルト・フロー・インデキサー（Ｍｅｌｔ−Ｆｌｏｗ−Ｉｎｄｅｘｅｒ）は、製薬産業において一般的に用いる装備ではないため、装備の投資に伴う製造コストの高騰といった欠点がある。なお、１５０〜２００℃の熱で溶融させるため、主成分及び賦形剤が熱に不安定である場合は適用することができない。特に、当該最終的な剤形はカプセル剤形であって、錠剤に比べて温度及び湿度に弱く、カプセル基剤が薬物の溶出及び生体内の放出に悪影響を及ぼす恐れがある。

大韓民国特許登録第１０−０９８１７５１号に開示されている噴霧乾燥顆粒物を製剤化したプラカノン錠（プランルカスト７５ｍｇ／錠、１回につき１錠服用、（株）柳韓洋行製）の製造方法は、プランルカスト、水溶性高分子及び界面活性剤の懸濁液を顆粒コアの上にコーティングして顆粒を製造した後、これを用いて錠剤化するという特徴を有している。

ところが、上記の製造工程においては、プランルカストの低い溶解度により溶媒に懸濁するときに勢いよく分散させる過程、例えば、プロペラー付きミキサー（Ｐｒｏｐｅｌｌｅｒ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｒ）、ホモジナイザー（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）又は超音波振動機などで分散させる過程が必須であるため、製造時間が長引いてしまう。なお、噴霧乾燥工程を行うことを余儀なくされるため、製造コストが高くつき、且つ複雑な製造工程を経るという欠点がある。

しかし、本発明に係る製造工程の場合、製薬業界において通用する高速回転混合機（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ Ｍｉｘｅｒ）だけで製造可能であるためさらなる装備の投資が不要であり、単純な製造工程を採択しているので、製薬産業への適用に無理がない。なお、プランルカストを溶媒に懸濁させる工程がないため、これを分散させる過程が不要であり、その結果、製造工程時間をも短縮することができる。

本発明に係る顆粒の製造に際して、希釈剤としては、薬剤学の分野において通用するものを使用することができる。例えば、キシリトール、マンニトール、イソマルト、ソルビトール、マルチトール、精製白糖、乳糖、イノシトール、エリスリトール、結晶果糖、トレハロース、リビトール、アラビトール、ガラクチトール、ラクチトール及びマルトトリトール、微結晶セルロース、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、糊化でん粉、葡萄糖、前糊化でん粉、でん粉、トウモロコシでん粉、硬質無水ケイ酸又は結晶セルロースなどから１種以上を選んで使用することができるが、特に、微結晶セルロース、乳糖又はこれらの混合物が本発明が目的とする効果の発現の側面からみて好ましい。希釈剤は、全体の薬剤学的組成物の重量に対して２０〜６０％含有することが、本発明が目的とする効果の発現の側面からみて好ましい。

本発明に係る顆粒の製造に際して、結合剤としては、薬剤学分野において通用されるものを使用することができる。例えば、ポリビニールピロリドン、ポリビニールピロリドン-ビニールアセテート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニールアルコールなどから１種以上を選んで使用することができるが、特に、ポリビニールピロリドン、ポリビニールピロリドン-ビニールアセテート共重合体及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選ばれた１種以上であることが、本発明が目的とする効果の発現の側面からみて好ましく、中でも、ポリビニールピロリドンが最も好ましい。結合剤は、全体の薬剤学的組成物の重量に対して２〜１０％含有することが、本発明が目的とする効果の発現の側面からみて好ましい。

本発明に係る顆粒の製造に際して、界面活性剤としては、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＨＳ １５）、ポリオキシエチリングリコール化天然又は水素化ヒマシ油（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＲＨ ４０）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（例えば、ポロキサマー類）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート類）、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリル脂肪酸エステル（例えば、グリセリルモノステアレート）などから１種以上を選んで使用することができるが、特に、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びラウリル硫酸ナトリウムよりなる群から選ばれた１種以上であることが、本発明が目的とする効果の発現の側面からみて好ましい。界面活性剤は、全体の薬剤学的組成物の重量に対して５〜２０％含有することが、本発明が目的とする効果の発現の側面からみて好ましい。

本発明に係る顆粒の製造に際して、アルコール類溶媒としては、炭素数１〜６のアルコールを使用することが、本発明が目的とする効果の発現の側面からみて好ましい。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどの低級アルコールを使用すればよい。特に、エタノールを使用する場合、驚くべきほどプランルカストの生体利用率が向上した。

本発明に係る薬剤学的組成物は、上記のプランルカストの固形顆粒及び薬剤学的に許容可能な担体を含有する。

薬剤学的に許容可能な担体としては、既に公知となって使用される賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などを含む。本発明において使用可能な賦形剤としては、キシリトール、マンニトール、イソマルト、ソルビトール、マルチトール、精製白糖、乳糖、イノシトール、エリスリトール、結晶果糖、トレハロース、リビトール、アラビトール、ガラクチトール、ラクチトール及びマルトトリトール、微結晶セルロース、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、糊化でん粉、葡萄糖、前糊化でん粉、でん粉、トウモロコシでん粉、硬質無水ケイ酸又は結晶セルロース及びこれらの混合物などを含み、崩壊剤としては、でん粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメルロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを含み、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、コロイド性二酸化ケイ素などを含む。

特に、プランルカストの吸収は、ほとんどが小腸の上部において行われ、小腸の下部及び大腸に向かって進むにつれて吸収される量が次第に減量される傾向を示す。したがって、本発明者は、薬物の最大の吸収部位である小腸の上部に達しないうちに薬剤学的剤形（錠剤又はカプセル剤など）の崩解が終わってはじめて、当該局所的な吸収部位において多量の薬物の吸収が行われることに着目して、小腸の上部に達しないうちに早い崩解が行われる剤形を設計しようとした。このために、数多くの繰り返し実験を行ったところ、クロスポビドン、でん粉グリコール酸ナトリウム及びクロスカルメルロースナトリウムよりなる群から選ばれた２種以上の崩壊剤を含む場合、本発明が目的とする効果が達成可能であるということを見出した。本崩壊剤は、顆粒に配合してもよく、顆粒ではない担体に配合してもよい。

前記薬剤学的に許容可能な担体は、組成物の総重量に対して流動的に調節することができ、これは、最終的に得られる剤形に応じて適宜に選んで使用することができる。

本発明に係る薬剤学的組成物の最終的な剤形としては、各種の形態が挙げられるが、顆粒剤、錠剤、口腔崩壊剤、咀嚼錠、懸濁錠、カプセル剤、細粒剤又は乾燥シロップ剤などであることが好ましい。これらの剤形は、製薬産業において通用する方法によって製造可能である。例えば、錠剤は、当該特許に開示されている顆粒を賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などを混合して打錠することにより製造することができる。なお、薬物の安定性及び服用のしやすさ、性状の差別化などを改善する目的でフィルムコーティング工程を更に行ってもよい。

下記の実施例及び試験例から確認できるように、本発明に係る薬剤学的剤形は、プランルカストの溶出率及び生体利用率を改善して既存の市販対照製品であるオノンカプセル（プランルカスト１１２．５ｍｇ／カプセル、１回につき２カプセル服用、東亜ＳＴ株式会社製）よりも１回当たりの投与量として約４．５倍ほど低い容量を投与しても臨床学的に同等以上の薬効を示す。また、既存の生体利用率の改善製品の中で最大１回当たりの投与量を減量したプラカノン錠（プランルカスト７５ｍｇ／錠、１回につき１錠服用、（株）柳韓洋行製）よりも更に低い投与量を投与しても同等以上の薬効を示す。すなわち、本発明に係る薬剤学的組成物は、たとえプランルカストを約７０ｍｇ以下で含有しているとしても、１回の投与の際、既存の含プランルカスト製品に比べて臨床学的に同等以上の薬効を示す。これは、業界において求められている少量の薬物を投与して副作用の発生頻度は減らしながらも既存の市販医薬品と臨床学的に同等以上の薬効を示す製品の開発の必要性を満たす。

以下、実施例を挙げて本発明について説明する。以下の実施例は、どのような方式にせよ、本発明を限定するものではない。
［発明の実施のための形態］

［実施例］

［実施例１〜１０］プランルカスト湿式顆粒の製造

主成分（プランルカスト）及び希釈剤を高速回転混合機（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ Ｍｉｘｅｒ）に入れて混合した。溶媒に結合剤及び界面活性剤を攪拌しながら溶解させて結合液を得た。結合液を上記の混合物に入れ、高速回転混合機（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ Ｍｉｘｅｒ）において練り合わせた。必要に応じて、ろ材で製粒する工程を更に行って、トレイ乾燥機で溶媒を蒸発させた。ろ材で乾燥物を整粒してプランルカスト湿式顆粒物を得た。具体的な組成を下記表１に示す。

［実施例１１〜１７］含プランルカスト錠剤の製造

下記表２の成分及び含量で、実施例１、実施例６、実施例８、実施例１０において製造した顆粒を用いて、錠剤を製造した。具体的には、湿式顆粒物及び崩壊剤を混合機（ｍｉｘｅｒ）に入れて混合した後、滑沢剤を入れて更に混合した。次いで、打錠及びコーティングを行って実施例１１〜１７を製造した。実施例１１〜１６は、１錠当たり７０ｍｇのプランルカストを含有するよう製造し、且つ、実施例１７は、１錠当たり５０ｍｇのプランルカストを含有するよう製造した。

［試験例１］比較溶出試験

実施例１１、実施例１４及び実施例１６において製造した錠剤１錠及びオノンカプセル２カプセル（プランルカスト１１２．５ｍｇ／カプセル、１回につき２カプセル服用、東亜ＳＴ株式会社製）に対して大韓民国薬典溶出試験第２法に従い比較溶出を行った。

溶出機にｐＨ ６．８液をそれぞれ９００ｍＬずつ入れ、３７±０．５℃に保った状態で、５０ｒｐｍの回転速度で攪拌しながら溶出率を測定した。各時点において約５ｍｌの溶出液を取り、０．４５μｍのフィルターでろ過した後にＨＰＬＣで分析した。その結果を図１に示す。

図１から確認できるように、本発明に係る湿式顆粒から製造された錠剤の溶出率の場合、市販製剤であるオノンカプセルに比べてはるかに高くなった様相を示す。

［試験例２］比較溶出試験

実施例１２〜１５及び実施例１７において製造した錠剤１錠及びオノンカプセル２カプセル（プランルカスト１１２．５ｍｇ／カプセル、１回につき２カプセル服用、東亜ＳＴ株式会社製）に対して大韓民国薬典溶出試験第２法に従い比較溶出を行った。溶出機に２％のＰＳＢ ８０（ポリソルベート８０）を含有するｐＨ ４．０液を９００ｍｌずつ入れ、３７±０．５℃に保った状態で、５０ｒｐｍの回転速度で攪拌しながら溶出率を測定した。各時点において約５ｍｌの溶出液を取り、０．４５μｍのフィルターでろ過した後にＨＰＬＣで分析した。その結果を図２及び図３に示す。

図２から確認できるように、崩壊剤の種類及び投入量に応じて初期の溶出率が異なってくる。

図３から確認できるように、実施例１７の場合、実施例１４よりも初期の溶出速度が高くなり、オノンカプセルよりも全体的に溶出率が大幅に高くなった。

［試験例３］ヒトにおける体内動態の評価

本発明により、製造した錠剤（実施例１２）及び市販製剤としてのオノンカプセル（２カプセル服用）を用いて、ヒトにおける体内動態を評価した。

２０〜４０歳の健常な成人１２名を２グループに分けて（ｎ＝６）、空腹時に実施例１２において製造した錠剤（前記実施例１２において製造した錠剤１錠、プランルカスト７０ｍｇ）（第１グループ）及び市販製剤（前記オノンカプセル２カプセル、総プランルカストは２２５ｍｇである）（第２グループ）を水１５０ｍｌとともに交差投与した。休薬期間は１週間に設定した。投与直前、及び投与してから０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２時間後に約１０ｍＬずつ採血した。採血した血液はヘパリン処理の施された真空チューブに入れ、５分間ローラーミキシングした後、３０００ｒｐｍにて５分間遠心分離した。血漿を取ってエッペンドルフのチューブに入れ、−７０℃において分析前まで冷凍保管した。血漿中のプランルカストの濃度は、ＬＣ／ＭＳを用いて分析した。分析した結果は表３及び図４に示す。

本発明に係る湿式顆粒から製造された実施例１２の錠剤は、既存の市販製品であるオノンカプセル２カプセルのプランルカスト総２２５ｍｇよりもはるかに低い容量（７０ｍｇ／錠）を投与しても、臨床学的に同等レベルの薬効を示すことを確認することができた。

［試験例４］ヒトにおける体内動態の評価

本発明により、製造した錠剤（実施例１４）及び市販製剤としてのオノンカプセル（２カプセル服用）を用いて、ヒトにおける体内動態を評価した。

試験は、試験例３及び試験薬を除いては、同じ方法で行った。

その結果を下記表４及び図５に示す。

本発明に係る湿式顆粒から製造された実施例１４の錠剤は、既存の市販製品であるオノンカプセル２カプセルのプランルカスト総２２５ｍｇよりもはるかに低い容量（７０ｍｇ／錠）を投与しても、ＡＵＣｔ及びＣｍａｘの値が市販製剤よりもそれぞれ約３８％、３３％高い結果を示す。これは、湿式顆粒から製造された錠剤は向上した生体利用率を示すため、１回当たりのプランルカストの投与容量として７０ｍｇよりも低い容量（約５０ｍｇ）を投与しても、市販製剤と臨床学的に同等レベルの薬効を示すことを確認することができた。

［試験例５］ヒトにおける体内動態の評価

本発明により製造した錠剤（実施例１７）及び市販製剤としてのオノンカプセル（２カプセル服用）を用いて、ヒトにおける体内動態を評価した。

試験は、試験例３及び試験薬を除いては、同一方法で行った。

その結果を下記表５及び図６に示す。

本発明に係る湿式顆粒から製造された実施例１７の錠剤は、既存の市販製品であるオノンカプセル２カプセルのプランルカスト総２２５ｍｇよりもはるかに低い容量 （５０ｍｇ／錠）を投与してもＡＵＣｔ／ＣｍａｘＴ／Ｒ比が同等レベルの結果値を示すので、市販製剤と臨床学的に同等レベルの薬効を示すことを確認することができた。なお、Ｔｍａｘが既存の市販製剤よりも早く現れるので、プランルカストの適応症である気管支喘息、アレルギー性鼻炎患者に更に早い薬効の発現を期待することができ、治療学的にも既存の市販製剤より改善されたことを確認することができた。

本発明は、プランルカストを主成分とし、湿式顆粒法で製造した顆粒を含む薬剤学的組成物に関するものであり、湿式顆粒法は、結合液溶媒として炭素数１〜６のアルコールを用いることを特徴とし、顆粒は、プランルカスト、界面活性剤、結合剤及び希釈剤を含むことを特徴とする。本発明の結果物は、既存のオノンカプセルよりも薬物の溶出率が大幅に改善され、且つ、ヒトにおける体内動態の評価試験を行ったところ、薬物の生体利用率が約４．５倍ほど改善されて、１回当たり５０ｍｇのプランルカストの投与容量でも既存の市販製品と同等以上の薬効を示す医薬品である。

また、本発明の製造方法は、既存に先行上市されたプランルカスト生体利用率の改善製品及び関連する特許技術よりも製薬産業において最も普遍的に利用する湿式顆粒法を採択したという特徴があるが、これは単純な製造工程の採択及び製造コストの高騰の防止を通じて、実質的に産業への適用に難点がないというメリットがある。

Claims (9)

1. 湿式顆粒法で製造した顆粒を含む薬剤学的組成物であって、
   湿式顆粒法は、結合液溶媒として炭素数１〜６のアルコールを用いることを特徴とし、顆粒は、プランルカスト、界面活性剤、結合剤及び希釈剤を含むことを特徴とし、薬剤学的組成物は、クロスポビドン、でん粉グリコール酸ナトリウム及びクロスカルメルロースナトリウムよりなる群から選ばれた２種以上の崩壊剤を含むことを特徴とする組成物。
2. 希釈剤は、乳糖及び微結晶セルロースよりなる群から選ばれた１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
3. 結合剤は、ポリビニールピロリドン、ポリビニールピロリドン-ビニールアセテート共重合体及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選ばれた１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
4. 界面活性剤は、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びラウリル硫酸ナトリウムよりなる群から選ばれた１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
5. プランルカストの１回当たりの投与容量が７０ｍｇ以下であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
6. 希釈剤は、全体の組成物の重量に対して２０〜６０％含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
7. 結合剤は、全体の組成物の重量に対して２〜１０％含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
8. 界面活性剤は、全体の組成物の重量に対して５〜２０％含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
9. 請求項１乃至請求項８に記載の薬剤学的組成物を含む製剤であって、製剤は顆粒剤、錠剤、口腔崩壊剤、咀嚼錠、懸濁錠、カプセル剤、細粒剤又は乾燥シロップ剤であることを特徴とする製剤。

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