CN108012526A - 具有改进的生物利用度的含普仑司特固体制剂的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有普仑司特的药物组合物及其制备方法。与常规含普仑司特的产品相比，本发明具有显著改进的普仑司特释放速率和生物利用度。

Description

具有改进的生物利用度的含普仑司特固体制剂的组合物及其 制备方法
技术领域
本发明涉及含有作为不溶性药物的普仑司特(pranlukast)的制剂及其制备方法。更具体而言，本发明涉及含有普仑司特的固体制剂及其制备方法，其通过仅使用制药领域常用的制备设备和制备方法而具有改进的生物利用度和释放速率，而无需使用使所述制剂的制备成本相对较高的任何特种设备和方法，从而与市售产品相比尽可能多地降低普仑司特的单剂量，并改进了患者的药物依从性以及降低了给予高剂量药物所产生的副作用。
背景技术
本发明涉及含有普仑司特的制剂及其制备方法，其特征在于，通过采用不同于市售传统产品的制剂技术，通过改进普仑司特的生物利用度而尽可能多地降低单剂量普仑司特的量。
化学名称为4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃半水合物的普仑司特是由日本Ono pharmaceutical Co.,Ltd开发的一种新药。普仑司特是通过寻找普仑司特可以选择性结合至白三烯受体并完成拮抗操作的药理机制而用于治疗支气管哮喘和过敏性鼻炎的药物。截至2015年6月，韩国现有的成人剂量的典型口服含普仑司特固体制剂包括Onon胶囊剂(普仑司特112.5mg/胶囊，单剂2粒胶囊，Dong-ASTCo.,Ltd.)，Pranair胶囊(普仑司特112.5mg/胶囊，单剂1粒胶囊，SK Chemicals Co.，Ltd.)和Prakanon片剂(普仑司特75mg/片，单剂1片，Yuhan Corporation)。
据发现，口服给药时，所述上部小肠是大部分所述普仑司特被吸收之处。普仑司特属于生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System)(BCS)II类，具有很强的粘附内聚性(adhesive cohesiveness)，并且溶解度很低(1.2μg/mL)，由此口服给药时与其他药物相比生物利用度较低。然而，所述Onon胶囊在所述制剂步骤中并未能改进所述普仑司特的问题，并且最终采取了增加普仑司特剂量的方式。在所述Onon胶囊的情况下，据报道，只有当225mg的普仑司特以针对成人单剂量给药时，所述药物才用于治疗所述目标疾病。然而，由于单剂量给药量较高，则所述Onon胶囊并不经济，可能会降低患者的药物依从性，并可能导致高剂量给药所致的副作用。
为了克服所述Onon胶囊的上述缺点，迄今已经进行了各种研究。
韩国专利号10-0389606涉及具有改进的普仑司特粘附内聚性的喷雾干燥颗粒及其制备方法，以及用于改进普仑司特粘附内聚性的方法。为了改进所述粘附内聚性，所述相应专利采用了将糖类、粘合剂和表面活性剂溶解于纯水中并悬浮普仑司特从而制备所述喷雾干燥颗粒的方式。
然而，尽管韩国专利号10-0389606中公开的所述喷雾干燥颗粒改进了普仑司特的粘附内聚性，但未能改进普仑司特的溶解度。因此，所述喷雾干燥颗粒具有延迟释放和非常低的释放速率的限制，因此其生物利用度仍然较低。
韩国专利号10-1332223涉及通过改进普仑司特的低溶解度从而提高普仑司特生物利用度的用于制备普仑司特纳米固体分散体的方法。所述相应专利中的所述普仑司特纳米固体分散体具有普仑司特存在于由聚乙二醇和泊洛沙姆(poloxamer)构成的载体中的结构，并由于所述药物稳定保持纳米尺寸的粒度而显示出改进的生物利用度。
然而，为了制备韩国专利号10-1332223中公开的所述纳米固体分散剂，则应该进行混合过程，热熔过程和溶剂蒸发过程。因此，存在制备成本高、制备过程复杂的缺点。此外，由于使用甲醇/二氯甲醇作为共溶剂，有机溶剂可能残留于所述固体分散剂中，并且有机溶剂的使用可能会造成环境污染。
韩国专利号10-1446129涉及包括在混合物中包含普仑司特和聚吡咯烷酮或聚吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或pH调节剂的混合物的制备方法。所述相应专利通过简单地将普仑司特与亲水性聚合物混合从而改进了溶解度和释放速率。然而，所述相应专利具有与活性成分相比，较高的亲水性聚合物比率，较差的体内实验数据，并且没有建议证明生物利用度如何实际改进的任何材料。
韩国专利号10-1086254涉及具有改进的溶解度和生物利用度的普仑司特固体分散体组合物及其制备方法。所述相应专利包括普仑司特固体分散体组合物，其特征在于用于普仑司特的聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物通过以0.2:1～10:1的重量比加热通过熔融制备的。目前市场上的Pranair胶囊(普仑司特112.5mg/胶囊，单剂量1粒胶囊，SKChemicals Co.，Ltd.)是所述专利中公开的所述固体分散体的制剂。
然而，虽然所述专利中公开的所述固体分散剂与常规对照药物Onon胶囊相比，所述普朗司特生物利用度提高了两倍，但是所述固体分散体不能通过使用制药领域常用的制备设备进行制备，如热熔融(其是通过热进行熔融的方法)。因此，设备投资负担很重，且制备过程复杂。而且，通过热熔融将所述药物变为无定形，可以看作是使所述药物热力学不稳定，因此所述药物可能返回到晶体形式，其是在产品的有效期内为稳定的形式。因此，存在所述药物的溶解度和生物利用度可能改变的限制。
韩国专利号10-0981751包括药物组合物的片剂，其包括包含普仑司特的颗粒，所述颗粒包括在颗粒核芯上涂覆的药物涂层(coating layer)。所述相应专利的特征在于普仑司特、粘合剂和表面活性剂的悬浮液涂覆于颗粒核芯上从而制成颗粒并用这些颗粒制成片剂。目前市场上的所述Prakanon片剂(普仑司特75mg/片，单剂1片，Yuhan Corporation)是所述专利中公开的所述喷雾干燥颗粒的制剂。
然而，所述专利中公开的所述喷雾干燥颗粒需要使普仑司特强烈悬浮于所述溶剂中的悬浮方法，根据所述喷雾干燥方法在所述制备过程中存在各种变量，并由于所述复杂的制备过程使所述制备成本增加。此外，尽管所述相应专利提高了普仑司特的生物利用度，并且与常规对照药物Onon胶囊相比单剂量药物的量减少1/3，普仑司特以75mg的单剂量给药。因此，仍然有必要改进所述生物利用度以降低所述药物的剂量，从而改进患者的药物依从性，并降低高剂量给药所产生的副作用。
发明内容
技术问题
通常而言，随着所述药物剂量的增加，由此产生的所述副作用将更频繁地发生。因此，在以高单剂量给药的情况下，有必要提高所述生物利用度并降低所述剂量以减少副作用的发生。然而，尽管有各种现有技术，但是目前在韩国市场上可利用的含普仑司特制剂中具有用于成人的最小单次剂量的药物是Prakanon片剂(普仑司特75mg，YuhanCorporation)，并且所述相应的药物仍需要开发通过改进普仑司特溶解度和释放速度，提高生物利用度，即使以小于75mg的量单剂量给药时也能够显示出与所述市售传统医药相比临床上等效或更高疗效的产品。
本发明的目的在于提供通过使用所述制药领域中常用的制备设备和方法制备作为具有改进的释放速率的不溶性药物的固体普仑司特的方法，并且还旨在提供通过提高普仑司特的生物利用度，甚至以单剂量小于75mg的量给药时与市售产品相比能够表现出临床上等效或更高疗效的方法。
技术方案
本发明通过以下措施实现了上述任务：
(1)包含通过湿造粒法制备的颗粒和药用载体的药物组合物，其特征在于所述湿造粒法使用C1-C6醇作为粘合溶液的溶剂，所述颗粒包含普仑司特、表面活性剂、粘合剂和稀释剂，并且所述颗粒或药用载体包含至少两种选自由交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠组成的组中的崩解剂。
(2)根据以上(1)所述的组合物，其特征在于所述稀释剂是选自由乳糖和微晶纤维素组成的组中的至少一种稀释剂。
(3)根据以上(1)或(2)所述的组合物，其特征在于所述粘合剂是选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和羟丙基甲基纤维素组成的组中的至少一种粘合剂。
(4)根据以上(1)～(3)中任一项所述的组合物，其特征在于所述表面活性剂是选自由聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯和月桂基硫酸钠组成的组中的至少一种表面活性剂。
(5)根据以上(1)～(4)中任一项所述的组合物，其特征在于普仑司特以70mg或更低的量给药。
(6)根据以上(1)～(5)中任一项所述的组合物，其特征在于所述稀释剂以所述组合物总重量20％～60％的量包含在内。
(7)根据以上(1)～(6)中任一项所述的组合物，其特征在于所述粘合剂以所述组合物总重量2％～10％的量包含在内。
(8)根据以上(1)～(7)中任一项所述的组合物，其特征在于所述表面活性剂以所述组合物总重量5％～20％的量包含在内。
(9)一种包含根据以上(1)～(8)中任一项所述的药物组合物的制剂，其特征在于所述制剂是颗粒剂、片剂、口腔崩解剂、咀嚼片剂、可分散片剂、胶囊剂、细颗粒剂或干糖浆。
本发明的效果
根据本发明，普朗司特的释放速率得到改进，其生物利用度与市售常规产品Onon胶囊相比显著得以改进，并因此在单剂量给药70mg或更少普仑司特时会表现出临床上等效或优于Onon胶囊(普仑司特112.5mg/胶囊，单剂量2粒，Donga-ST Co.,Ltd.)的疗效。
附图说明
图1表示实施例11、14和16以及所述Onon胶囊在pH 6.8的洗脱液中的溶解试验结果；
图2表示实施例12～15在pH 4.0+2％PSB 80(聚山梨酸酯80)的洗脱液中的溶解试验结果。
图3表示实施例14和17以及所述Onon胶囊在pH 4.0+2％PSB 80(聚山梨酸酯80)洗脱液中的溶解试验结果。
图4表示含有通过根据本发明的制备方法(实施例12)制备的颗粒的片剂和所述Onon胶囊在人体中的药代动力学试验结果；
图5表示含有通过根据本发明的制备方法(实施例14)制备的颗粒的片剂和所述Onon胶囊在人体中的药代动力学试验结果；和
图6表示含有通过根据本发明的制备方法(实施例17)制备的颗粒的片剂和所述Onon胶囊在人体中的药代动力学试验结果。
本发明的最佳实施方式
在配制药物时，为了确保颗粒状物质的流动性，提高原料密度和改进压片期间的粉末可压制性等，颗粒可以作为预处理过程而制备。
作为制备颗粒的方法存在湿法和干法，本发明采用湿法。具体而言，根据本发明的所述颗粒剂是通过将普仑司特与稀释剂在制药领域常用的高速混合器中混合，将粘合剂和表面活性剂悬浮于醇溶剂中，采用所述相应的粘合溶液进行捏合和干燥而获得。
令人惊讶的是，本发明人发现，当使用所述湿法在高速混合机中制备所述普仑司特颗粒时，与市售常规产品的方式的热熔方式和喷雾干燥方式相比，能够获得改进释放速度和生物利用度的以下优点。
根据韩国专利号10-1086254中公开的作为所述固体分散体的制剂的Pranair胶囊(普仑司特112.5mg/胶囊，单剂量1粒胶囊，SK Chemicals Co.，Ltd.)的制备方法，普仑司特和聚合物通过使用熔体流动指数仪(melt-flow-indexer)在温度升高到150～200℃的状态下用热进行熔融。然而，由于用于制备所述固体分散体的熔体流动指数仪不是通常在制药领域中使用的设备，因此设备投资所产生的制备成本将会增加。此外，由于普仑司特和聚合物在150～200℃下用热进行熔融，则当所述活性成分和赋形剂在加热下不稳定时，所述方法不能应用。具体而言，所述相应的最终制剂是胶囊形式，因此与片剂相比对于温度和湿度是较弱的，并且所述胶囊材料可能对药物的溶解和体内释放产生负面影响。
韩国专利号10-0981751中公开的作为所述喷雾干燥颗粒的制剂的Prakanon片剂(普仑司特75mg/片，单剂量1片，Yuhan Corporation)的制备方法特征在于将普仑司特、水溶性聚合物和表面活性剂的悬浮液涂覆在颗粒核芯上从而制备所述颗粒并用其进行压片。
然而，在上述制备方法中，由于普仑司特溶解度低，在将普仑司特悬浮于所述溶剂中时有必要使用强烈的分散过程，例如，使用含桨叶混合器、均化器或超声波振荡器等的分散过程，这导致制备时间增加。而且，由于应该进行喷雾干燥过程，制备成本将会变高，所述生产过程将会变复杂。
然而，在根据本发明的所述制备方法的情况下，由于所述颗粒是简单地采用制药领域常用的高速混合器制备的，因此不需要额外的设备投资。而且，由于采用了简单的制备方法，所述方法不难应用于制药行业。此外，不存在在溶剂中悬浮普仑司特的过程，不需要分散普仑司特的过程，从而将会缩短所述制备时间。
在制备根据本发明的所述颗粒时，可以使用制药领域常用的稀释剂。例如，可以使用选自木糖醇、甘露糖醇、异麦芽糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、纯化白糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇、麦芽糖三醇(maltotritol)、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、凝胶化淀粉、葡萄糖、预凝胶化淀粉、淀粉、玉米淀粉、轻质硅酸酐或结晶纤维素等中至少一种的稀释剂。具体而言，依照表现出本发明的目标效果而言，优选的是微晶纤维素、乳糖或其混合物。依照表现出本发明的目标效果而言，优选所述稀释剂以所述药物组合物总重量20％～60％的量包含在内。
当根据本发明制备所述颗粒时，可以使用制药领域中常用的粘合剂。例如，可以使用选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇等中至少一种的粘合剂。具体而言，依照表现出本发明的目标效果而言，优选的是选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、和羟丙基甲基纤维素组成的组中的至少一种，并且在上述中，最优选的是聚乙烯吡咯烷酮。依照表现出本发明的目标效果而言，所述粘合剂优选以所述药物组合物总重量2％～10％的量包含在内。
当根据本发明制备所述颗粒时，可以使用选自聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如HS15)、聚氧乙二醇天然或氢化蓖麻油(例如，HR40)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如，泊洛沙姆)、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(例如，聚山梨酸酯)、月桂基硫酸钠、甘油基脂肪酸酯(例如，甘油单硬脂酸酯)等中的至少一种的表面活性剂。具体而言，依照表现出本发明的目标效果而言，优选选自由聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯和月桂基硫酸钠组成的组中的至少一种。依照表现出本发明的目标效果而言，所述表面活性剂优选以所述药物组合物总重量5％～20％的用量包含在内。
在根据本发明制备颗粒时，依照表现出本发明的目标效果而言，C1-C6醇是优选的醇溶剂。例如，可以使用低级醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇等。特别是使用乙醇时，普仑司特的生物利用度会显著改进。
根据本发明的所述药物组合物包含普仑司特的固体颗粒和药用载体。
药用载体包括已知的和使用的赋形剂、崩解剂、润滑剂等。本发明中能够使用的药用载体可以是木糖醇、甘露醇、异麦芽糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、纯化白糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇、麦芽糖三醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、凝胶化淀粉、葡萄糖、预凝胶化淀粉、淀粉、玉米淀粉、轻质硅酸酐或结晶纤维素，或其混合物等中的至少一种。此外，崩解剂可以是羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素等中的至少一种。润滑剂可以是硬脂基富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅等中的至少一种。
具体而言，普仑司特主要在小肠上部被吸收，随着普仑司特下降到下部小肠和大肠，吸收的普仑司特的量逐渐减少。因此，本发明人认为只有当药物制剂(片剂或胶囊等)的崩解在到达大部分药物被吸收的上部小肠之前完成时，大量的药物将被吸收于所述相应的局部吸收区域，并旨在设计能够在到达所述上部小肠之前快速崩解的制剂。由于对此的大量重复实验，据发现当包含选自由交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠组成的组中的至少两种类型的崩解剂时，能够实现本发明的目标效果。所述崩解剂可以与所述颗粒混合，或可以与所述载体混合而不与所述颗粒混合。
所述药用载体可以相对于所述组合物总重量灵活地调节，并能够根据最终获得的所述制剂合适地选择。
根据本发明的所述药物组合物的最终制剂可以具有多种形式，但优选可以是颗粒剂、片剂、口腔崩解剂、咀嚼片剂、悬浮片剂、胶囊剂、细粒剂或干糖浆剂等。这些制剂可以根据制药领域中常用的方法进行制备。例如，通过将根据本发明的所述颗粒与赋形剂、崩解剂、润滑剂等混合并将其压片从而制备片剂。另外，为了改进药物的稳定性和给药方便性，外观上的差异化等，可以增加膜涂覆过程(film coating process)。
正如根据以下的实施例和实验实施例能够证实的，根据本发明的所述药物制剂通过改进普仑司特的释放速率和生物利用度即使以比市售常规对照产品Onon胶囊(普仑司特112.5mg/胶囊，单剂量2粒胶囊，Donga-ST Co.，Ltd.)单剂量约4.5倍更低的剂量给药时也能够表现出临床上相当的或更优异的疗效。另外，根据本发明的所述药物制剂即使以低于Prakanon片剂(普仑司特75mg/片，单剂量1片，Yuhan Corporation)的剂量给药时也能够表现出临床上相当的或更优异的疗效，所述Prakanon片剂是为了提高生物利用度在常规产品中尽可能多地降低单剂量。换句话说，即使根据本发明的所述药物组合物含有约70mg或更少的量的普仑司特，所述组合物与用于单剂量的常规含普仑司特产品相比，会显示出临床上相当或更好的疗效。这满足了开发与市售常规药物相比具有临床相当或更优异疗效的产品同时给予少量药物和降低副作用发生率(本行业中所需的)的必要性。
下文中，本发明将会通过以下实施例进行诠释。以下所述实施例并非以任何方式限制本发明。
具体实施方式
[实施例]
[实施例1～10]普仑司特湿颗粒的制备
将活性成分(普仑司特)和稀释剂放入高速混合器中并且混合。将粘合剂和表面活性剂在所述溶剂中搅拌并溶解从而获得粘合溶液。将所述粘合溶液放入所述混合物中并在高速混合器中捏合。根据需要可以添加使用筛子的造粒过程，并且采用托盘干燥机(traydrier)蒸发所述溶剂。所述经过干燥的物料用筛子过筛从而获得普仑司特湿颗粒。其具体组成如下表1所示。
[表1]
[实施例11～17]含普仑司特片剂的制备
通过使用实施例1、6、8和10中制备的所述颗粒采用下表2中所示的所述成分制备片剂。具体而言，将湿颗粒和崩解剂放入混合器中并且混合，并放入润滑剂并进一步混合。之后，通过进行压片和涂覆来制备实施例11～17。制备实施例11～16，使得每片包含70mg普仑司特，制备实施例17，使得每片包含50mg普仑司特。
[表2]
[实验实验例1]比较溶解试验
根据韩国药典(Korean Pharmacopoeia)的方法2溶解试验对实施例11、14和16中每一实施例制备的一种药片和两粒Onon胶囊(普仑司特112.5mg/胶囊，单剂量2粒胶囊，Donga-ST Co.，Ltd.)进行比较溶解试验。
将900mL pH 6.8的溶液分别放入溶解容器中，并在保持37±0.5℃的温度的同时以50rpm的转速搅拌以测定所述释放速率。在每个点处，取出约5mL溶液，用0.45μm过滤器过滤并用HPLC分析。其结果如图1所示。
由图1能够看出，与作为市售制剂的Onon胶囊相比，由根据本发明的所述湿颗粒制备的所述片剂的释放速率显著增加。
[实验实施例2]比较溶解试验
按照韩国药典的方法2溶解试验对实施例12～15和17中每个实施例制备的一片片剂和两粒Onon胶囊(普仑司特112.5mg/胶囊，单剂量2粒胶囊，Donga-ST Co.，Ltd.)进行比较溶解试验。将900mL含有2％PSB 80(聚山梨酸酯80)的pH 4.0溶液置于溶解容器中，在保持37±0.5℃的温度的同时以50rpm的转速进行搅拌以测定所述释放速度。在每个点处，取出约5mL溶液，用0.45μm过滤器过滤并用HPLC分析。其结果如图2和图3所示。
由图2能够看出，这能够证实，所述初始释放速率可以取决于所述崩解剂的类型和崩解剂输入量而变化。
由图3能够看出，这能够证实，实施例17的初始释放速率比实施例14增加多，并且这些实施例的整体释放速率比所述Onon胶囊大大增加。
[实验实施例3]人体内的药代动力学评价
通过使用根据本发明制备的所述片剂(实施例12)和作为市售制剂的Onon胶囊(给予2个胶囊)评价人体内的药代动力学。
将12名年龄20～40岁的健康成年人分成两组(n＝6)，并将实施例12中制备的所述片剂(实施例12，一片片剂，普仑司特70mg)(第一组)和市售制剂(两粒Onon胶囊，普仑司特总量225mg)(第二组)与150mL水一起空腹交叉给药。所述无药间隔设为一周。在给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8和12小时抽取约10mL的血液。将所述抽取的血液置于用肝素处理的真空管中，辊混合5分钟，并以3000rpm离心5分钟。取血浆并置于Eppendorf管中并在分析前冷冻于-70℃。使用LC/MS分析所述血浆中的普仑司特浓度。所述分析结果如下表3和图4所示。
[表3]
这能够证实，由根据本发明的所述湿颗粒制备的实施例12中的所述片剂即使以比作为市售传统产品的两粒Onon胶囊的总共225mg普仑司特更低的剂量(70mg/片)给药时，也能够表现出临床上等效的疗效。
[实验实施例4]人体内的药代动力学评价
通过使用根据本发明制备的所述片剂(实施例14)和作为市售制剂的Onon胶囊(给予2粒胶囊剂)评价人体内的药代动力学。
除了所述测试的药物之外，按照与实验实施例3相同的方式进行所述试验。
其结果如下表4和图5所示。
[表4]
由根据本发明的所述湿颗粒制备的实施例14中的所述片剂即使以比作为市售传统产品的所述两粒Onon胶囊的总共225mg普仑司特低得多的剂量(70mg/片)给药时，都分别表现出具有分别地比所述市售制剂约38％和33％更高的AUCt和C最大值的结果。因此，这能够证实，因为由根据本发明的所述湿颗粒制备的所述片剂提供了改进的生物利用度，与所述市售制剂相比，即使以低于70mg的单剂量(约50mg)给药时，所述片剂也能够表现出临床上等效的疗效。
[实验实施例5]人体内的药代动力学评价
通过使用根据本发明制备的所述片剂(实施例17)和作为所述市售制剂的Onon胶囊(给予2粒胶囊剂)评价人体内的药代动力学。
除了所述测试的药物之外，按照与实验实施例3相同的方式进行测试。
其结果如下表5和图6所示。
[表5]
由根据本发明的所述湿颗粒制备的实施例17中的所述片剂即使以比作为市售传统产品的所述两粒Onon胶囊的总共225mg普仑司特低得多的剂量(50mg/片)给药时，都表现出等效水平的AUCt、C最大和T/R比值。因此，这能够证实，所述片剂能够表现出与所述市售制剂相比，临床上等效的疗效。此外，由于所述结果表明所述T最大值比所述市售传统制剂更快，所述片剂预期对于患有作为普仑司特的适应症(indication)的哮喘和过敏性鼻炎的患者表现出更快的疗效。因此，这能够证实，与所述市售传统制剂相比，所述片剂甚至具有改进的治疗效果。
行业适用性
本发明涉及以普仑司特为活性成分并含有由湿造粒法制备的颗粒的药物组合物，其特征在于所述湿造粒法使用C1-C6醇作为粘合溶液的溶剂，并且所述造粒包含普仑司特、表面活性剂、粘合剂和稀释剂。本发明的所述产品是即使以50mL的单剂量给予普仑司特时通过与所述常规Onon胶囊相比显著改进所述药物的释放速率并由于在人体上进行药代动力学试验改进所述药物的生物利用度约4.5倍而具有等于或高于所述市售传统产品的疗效的药物。
另外，本发明的所述制备方法的特征在于与所述传统产品相比，采用了制药领域常用的湿造粒方法，改进了普兰司特及相关专利技术的生物利用度。所述制备方法具有的优点在于，所述方法在所述行业上应用基本没有困难，因为所述方法制备方法简单，并能够防止制备成本的增加。

Claims (9)

1.一种包含通过湿造粒法制备的颗粒的药物组合物，其特征在于所述湿造粒法使用C1-C6醇作为粘合溶液的溶剂，所述颗粒包含普仑司特、表面活性剂、粘合剂和稀释剂，并且所述药物组合物包含选自由交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠组成的组中的至少两种崩解剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述稀释剂是选自由乳糖和微晶纤维素组成的组中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述粘合剂是选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和羟丙基甲基纤维素组成的组中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述表面活性剂是选自由聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯和月桂基硫酸钠组成的组中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于以70mg或更少的单剂量给予普仑司特。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于以所述组合物的总重量的20％～60％的量包含所述稀释剂。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于以所述组合物的总重量的2％～10％的量包含所述粘合剂。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于以所述组合物的总重量的5％～20％的量包含所述表面活性剂。
9.一种包含权利要求1～8中任一项所述药物组合物的制剂，其特征在于所述制剂是颗粒剂、片剂、口腔崩解剂、咀嚼片剂、可分散片剂、胶囊剂、细粒剂或干糖浆。
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