CN104288141A

CN104288141A - 一种辛伐他汀固体药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104288141A
Application number: CN201410239106.7A
Authority: CN
Inventors: 和素娜; 牛永防; 杨晖; 李艳; 邱相君; 王建刚
Original assignee: Henan University of Science and Technology
Current assignee: Henan University of Science and Technology
Priority date: 2014-05-30
Filing date: 2014-05-30
Publication date: 2015-01-21
Anticipated expiration: 2034-05-30
Also published as: CN104288141B

Abstract

本发明公开了一种辛伐他汀固体药物组合物及其制备方法，该固体药物组合物包括以下组分：辛伐他汀、纳米骨架载体材料和/或高分子材料；所述辛伐他汀或辛伐他汀与高分子材料的混合物均匀负载在纳米骨架载体材料上；纳米骨架载体材料与辛伐他汀的质量比为15:1～1:10，高分子材料与辛伐他汀的质量比不大于15:1。本发明的辛伐他汀固体药物组合物，包括辛伐他汀、纳米骨架载体材料和/或高分子材料，辛伐他汀或辛伐他汀与高分子材料的混合物均匀负载在纳米骨架载体材料上，形成适合口服的固体制剂，显著增加了辛伐他汀的体外溶出速率和溶出度，有效提高了生物利用度，从而提高了药物的疗效和患者的顺应性，具有良好的应用前景。

Description

一种辛伐他汀固体药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种辛伐他汀固体药物组合物，同时还涉及一种辛伐他汀固体药物组合物的制备方法。

背景技术

他汀类药物是目前市场上用量最大的降血脂药，其市场占有量从2007年的77.2％增加到2013年的85.2％，其中又以辛伐他汀的处方量为最大。辛伐他汀能够有效的控制胆固醇含量，预防心血管疾病，具有抑制血管内皮的炎症反应、稳定粥样斑块、改善血管内皮功能、延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗血栓等作用。但是，辛伐他汀水溶性差，直接口服时，生物利用度不到5％；为了达到一定的药效，必须增加给药剂量，这就增加了药物的毒副作用，降低了病人的顺应性。因此，需要对辛伐他汀的剂型进行改进，目前改进的方向主要有滴丸、缓释片、胃漂浮片、口腔崩解片、微粉化制剂及纳米结晶等，但是，目前市场上存在的辛伐他汀口服制剂均存在不同程度的生物利用度低的问题，还不能满足患者使用的要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种辛伐他汀固体药物组合物，解决现有辛伐他汀口服制剂生物利用度低的问题。

本发明的第二个目的是提供一种辛伐他汀固体药物组合物的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种辛伐他汀固体药物组合物，包括以下组分：辛伐他汀、纳米骨架载体材料和/或高分子材料；所述辛伐他汀或辛伐他汀与高分子材料的混合物均匀负载在纳米骨架载体材料上；纳米骨架载体材料与辛伐他汀的质量比为15:1～1:10，高分子材料与辛伐他汀的质量比不大于15:1。

优选的，当所述固体药物组合物包括辛伐他汀、纳米骨架载体材料和高分子材料三种组分时，纳米骨架载体材料与辛伐他汀的质量比为15:1～1:10，高分子材料与辛伐他汀的质量比为15:1～1:10。

进一步优选的，纳米骨架载体材料与辛伐他汀的质量比为5:1～1:3。

进一步优选的，高分子材料与辛伐他汀的质量比为5:1～1:3。

所述纳米骨架载体材料为硅胶。

所述硅胶为微粉硅胶、介孔硅胶的任意一种或组合。

所述微粉硅胶的粒径为7～12nm，比表面积为200～300m²/g。

所述介孔硅胶的孔径为3～21nm，比表面积为200～1100m²/g。

所述微粉硅胶包括系列，如200、300。所述介孔硅胶包括系列，如350、550；有序介孔硅胶，如MCM-41、SBA-15。

所述硅胶为200、300、350、550、MCM-41、SBA-15中的任意一种或组合。

所述高分子材料为聚甲基丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、纤维素、纤维素衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、卡波普(Carbopol)中的任意一种或多种。

所述聚甲基丙烯酸树脂包括系列，如L100-55、L100、S100。

所述纤维素衍生物为乙基纤维素、羟乙基纤维素、氰乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、纤维素硝酸酯、纤维素乙酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、纤维素黄酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素中的任意一种或多种。

所述辛伐他汀固体药物组合物，还包括医药学上可接受的常规药用辅料，利用制剂学常规技术与方法，进一步制备成口服固体制剂。

所述常规药用辅料为填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、润滑剂、调味剂中的任意一种或多种。

所述口服固体制剂为普通片剂、薄膜衣片、糖衣片剂、肠溶片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、散剂或丸剂。

包括将辛伐他汀、纳米骨架载体材料和/或高分子材料混合后进行研磨，即得。

一种上述的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括将辛伐他汀、纳米骨架载体材料和/或高分子材料混合后进行研磨，即得。

一种上述的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括将辛伐他汀、纳米骨架载体材料和/或高分子材料加入溶剂中分散均匀后，再除去溶剂，收集固体部分，干燥后过筛，即得。

所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈氯仿或四氢呋喃。

所述除去溶剂的方法为旋转蒸发、真空干燥或喷雾干燥。

一种上述的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括将辛伐他汀、纳米骨架载体材料和/或高分子材料加热至熔融并混合均匀后，冷却固化，粉碎过筛，即得。

一种上述的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括将辛伐他汀或辛伐他汀与高分子材料的混合物溶解在超临界流体中，加入纳米骨架载体材料，减压使辛伐他汀或辛伐他汀与高分子材料的混合物负载在纳米骨架载体材料上，即得。

一种上述的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括下列步骤：配制辛伐他汀溶液或辛伐他汀与高分子材料的混合溶液；称取纳米骨架载体材料，用定量滤纸包严后置于结晶釜的底部；将辛伐他汀溶液或混合溶液加入结晶釜中，将结晶釜温度升至35～50℃，通入超临界流体(CO₂)，压力升至10～30MPa，保温保压90～180min后，在120～210min内缓慢减压至0MPa，使辛伐他汀或辛伐他汀与高分子材料的混合物均匀负载在纳米骨架载体材料上；取出滤纸包，置于30～45℃恒温箱中至样品完全干燥，即得所述辛伐他汀固体药物组合物。

纳米骨架载体材料作为一种纳米级的颗粒，或拥有纳米级孔结构的无机材料，因为其具有生物惰性、比表面积大、表面富含电荷或具有特殊基团等特点而备受药学研究者的关注。针对难溶性药物辛伐他汀，纳米骨架载体材料可使药物吸附于其表面或孔道内部，对药物起到保护、增溶等作用；而高分子材料可以起到稳定药物过饱和状态的作用，其二者合用，可以增加药物体外溶出、提高药物的生物利用度。

本发明的辛伐他汀固体药物组合物，包括辛伐他汀、纳米骨架载体材料和/或高分子材料，辛伐他汀或辛伐他汀与高分子材料的混合物均匀负载在纳米骨架载体材料上，形成适合口服的固体制剂，显著增加了辛伐他汀的体外溶出速率和溶出度，有效提高了生物利用度，从而提高了药物的疗效和患者的顺应性，具有良好的应用前景。

本发明的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，可分别采用研磨、溶剂挥发、熔融冷却、超临界流体吸附的工艺将辛伐他汀或辛伐他汀与高分子材料的混合物均匀负载在纳米骨架载体材料上，形成适合口服的固体制剂，显著增加药物的溶出度及生物利用度，提高临床应高效果及病人顺应性；制备方法简单，重现性好，产品收率高，易于实现工业化生产。

附图说明

图1为不同制剂的体外溶出实验结果示意图，其中T为实施例1所得纳米骨架型辛伐他汀片，R为市售辛伐他汀片-降舒之；

图2为不同制剂的体内药动学检测结果示意图，其中T为实施例1所得纳米骨架型辛伐他汀片，R为市售辛伐他汀片-降舒之。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

实施例1

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物，包括以下组分：辛伐他汀、药用级微粉硅胶200(纳米骨架载体材料)、聚甲基丙烯酸树脂L100(高分子材料)；所述辛伐他汀和聚甲基丙烯酸树脂L100的混合物均匀负载在药用级微粉硅胶200上，药用级微粉硅胶200与辛伐他汀的质量比为3:1，聚甲基丙烯酸树脂L100与辛伐他汀的质量比为3:1。

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：取辛伐他汀100mg加入50ml甲醇中，超声使之充分溶解；再加入300mg的聚甲基丙烯酸树脂L100，搅拌使之溶解，然后在磁力搅拌下加入300mg的药用级微粉硅胶200(粒径12nm，比表面积200m²/g)，超声、搅拌使其混合均匀，随后旋转蒸发除去甲醇，收集固体部分，减压干燥后过100目筛，即得所述辛伐他汀固体药物组合物。

将本实施例所得辛伐他汀固体药物组合物与微晶纤维素混合均匀后直接压片，即得纳米骨架型辛伐他汀片。所述纳米骨架型辛伐他汀片中，微晶纤维素的质量含量为8％。

实施例2

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物，包括以下组分：辛伐他汀、药用级微粉硅胶300(纳米骨架载体材料)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30，高分子材料)；所述辛伐他汀和聚乙烯吡咯烷酮的混合物均匀负载在药用级微粉硅胶300上，药用级微粉硅胶300与辛伐他汀的质量比为1:1，聚乙烯吡咯烷酮与辛伐他汀的质量比为1:1。

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：取1g辛伐他汀、1g药用级微粉硅胶300(粒径7nm，比表面积300m²/g)和1g的聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)，混合后通过震荡球磨机研磨30min，收集即得所述辛伐他汀固体药物组合物。

实施例3

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物，包括以下组分：辛伐他汀、介孔硅胶350(纳米骨架载体材料)和卡波普934(Carbopol934，高分子材料)；所述辛伐他汀和卡波普的混合物均匀负载在介孔硅胶350上，介孔硅胶350与辛伐他汀的质量比为6:5，卡波普与辛伐他汀的质量比为2:1。

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将100mg辛伐他汀、200mg卡波普和120mg的介孔硅胶350(粒径3.9μm，比表面积200m²/g，孔径21nm)加热(105℃)至熔融并混合均匀，在剧烈搅拌下迅速冷却固化，然后粉碎后过100目筛，即得所述辛伐他汀固体药物组合物。

实施例4

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物，包括以下组分：辛伐他汀、有序介孔硅胶MCM-41(纳米骨架载体材料)和聚甲基丙烯酸树脂S100(高分子材料)；所述辛伐他汀和聚甲基丙烯酸树脂S100的混合物均匀负载在有序介孔硅胶MCM-41上，有序介孔硅胶MCM-41与辛伐他汀的质量比为1:2，聚甲基丙烯酸树脂S100与辛伐他汀的质量比为5:1。

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：配制辛伐他汀和聚甲基丙烯酸树脂S100的混合丙酮溶液20ml；其中辛伐他汀的浓度为3％(w/v，辛伐他汀的用量是0.6g)，聚甲基丙烯酸树脂S100的浓度为15％(w/v，聚甲基丙烯酸树脂的用量是3.0g)；称取300mg有序介孔硅胶MCM-41(孔径3nm，比表面积900-1100m²/g)，用定量滤纸包严后置于结晶釜的底部；将混合丙酮溶液加入结晶釜中，将结晶釜温度升至45℃，通入CO₂，将压力升至20MPa，保温保压120min后，在150min内缓慢减压至0MPa，使辛伐他汀和聚甲基丙烯酸树脂S100的混合物均匀负载在有序介孔硅胶MCM-41上；取出滤纸包，置于40℃恒温箱中至样品完全干燥，即得所述辛伐他汀固体药物组合物。

实施例5

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物，包括以下组分：辛伐他汀、药用级微粉硅胶200(纳米骨架载体材料)、聚乙烯醇(高分子材料)；所述辛伐他汀和聚乙烯醇的混合物均匀负载在药用级微粉硅胶200上，药用级微粉硅胶200与辛伐他汀的质量比为1:3，聚乙烯醇与辛伐他汀的质量比为1:5。

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：取辛伐他汀1500mg加入100ml乙醇中，超声使之充分溶解；再加入300mg的聚乙烯醇，搅拌使之溶解，然后在磁力搅拌下加入500mg的药用级微粉硅胶200(粒径12nm，比表面积200m²/g)，超声、搅拌使其混合均匀，随后旋转蒸发除去乙醇，收集固体部分，减压干燥后过100目筛，即得所述辛伐他汀固体药物组合物。

实施例6

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物，包括以下组分：辛伐他汀、介孔硅胶(550与350的质量比为1:1，纳米骨架载体材料)和羟丙基甲基纤维素(高分子材料)；所述辛伐他汀和羟丙基甲基纤维素的混合物均匀负载在介孔硅胶上，介孔硅胶(550与350的总质量)与辛伐他汀的质量比为15:1，羟丙基甲基纤维素与辛伐他汀的质量比为2:1。

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：取1g辛伐他汀、7.5g介孔硅胶550(粒径2.7μm，比表面积500m²/g，孔径10nm)、7.5g介孔硅胶350(粒径3.9μm，比表面积200m²/g，孔径21nm)和2g的羟丙基甲基纤维素，混合后通过震荡球磨机研磨30min，收集即得所述辛伐他汀固体药物组合物。

实施例7

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物，包括以下组分：辛伐他汀、介孔硅胶550(纳米骨架载体材料)和高分子材料(醋酸纤维素酞酸酯与纤维素的质量比为9:1)；所述辛伐他汀和高分子材料的混合物均匀负载在介孔硅胶550上，介孔硅胶550与辛伐他汀的质量比为1:10，高分子材料(醋酸纤维素酞酸酯与纤维素的总质量)与辛伐他汀的质量比为1:3。

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将300mg辛伐他汀、90mg醋酸纤维素酞酸酯、10mg纤维素和30mg的介孔硅胶550(粒径2.7μm，比表面积500m²/g，孔径10nm)加热(150℃)至熔融并混合均匀后，将熔融物倾倒于薄板上形成薄层，迅速冷却固化，然后粉碎后过100目筛，即得所述辛伐他汀固体药物组合物。

实施例8

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物，包括以下组分：辛伐他汀、有序介孔硅胶SBA-15(纳米骨架载体材料)和聚甲基丙烯酸树脂L100-55(高分子材料)；所述辛伐他汀和聚甲基丙烯酸树脂L100-55的混合物均匀负载在有序介孔硅胶SBA-15上，有序介孔硅胶SBA-15与辛伐他汀的质量比为5:1，聚甲基丙烯酸树脂L100-55与辛伐他汀的质量比为1:10。

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：配制辛伐他汀和聚甲基丙烯酸树脂L100-55的混合乙腈溶液10ml；其中辛伐他汀的浓度为10％(w/v，辛伐他汀的用量为1g)，聚甲基丙烯酸树脂L100-55的浓度为1％(w/v，聚甲基丙烯酸树脂的用量是0.1g)；称取5g有序介孔硅胶SBA-15(孔径5-8nm，比表面积500-700m²/g)，用定量滤纸包严后置于结晶釜的底部；将混合乙腈溶液加入结晶釜中，将结晶釜温度升至40℃，通入CO₂，压力升至30MPa，保温保压150min后，在180min内缓慢减压至0MPa，使辛伐他汀和聚甲基丙烯酸树脂S100的混合物均匀负载在有序介孔硅胶SBA-15上；取出滤纸包，置于35℃恒温箱中至样品完全干燥，即得所述辛伐他汀固体药物组合物。

实施例9

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物，包括以下组分：辛伐他汀、药用级微粉硅胶200(纳米骨架载体材料)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(高分子材料)；所述辛伐他汀和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯的混合物均匀负载在药用级微粉硅胶200上，药用级微粉硅胶200与辛伐他汀的质量比为1:10，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯与辛伐他汀的质量比为5:1。

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：取辛伐他汀100mg加入50ml四氢呋喃中，超声使之充分溶解；再加入500mg的聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，搅拌使之溶解，然后在磁力搅拌下加入10mg的药用级微粉硅胶200(粒径12nm，比表面积200m²/g)，超声、搅拌使其混合均匀，随后旋转蒸发除去四氢呋喃，收集固体部分，减压干燥后过100目筛，即得所述辛伐他汀固体药物组合物。

实施例10

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物，包括以下组分：辛伐他汀、有序介孔硅胶MCM-41(纳米骨架载体材料)；所述辛伐他汀均匀负载在有序介孔硅胶MCM-41上，有序介孔硅胶MCM-41与辛伐他汀的质量比为1:3。

本实施例的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，包括以下步骤：配制辛伐他汀的丙酮溶液20ml，其中辛伐他汀的浓度为3％(w/v，辛伐他汀的用量是0.6g)；称取200mg有序介孔硅胶MCM-41(孔径3nm，比表面积900-1100m²/g)，用定量滤纸包严后置于结晶釜的底部；将辛伐他汀的丙酮溶液加入结晶釜中，将结晶釜温度升至50℃，通入CO₂，将压力升至10MPa，保温保压180min后，在210min内缓慢减压至0MPa，使辛伐他汀均匀负载在有序介孔硅胶MCM-41上；取出滤纸包，置于45℃恒温箱中至样品完全干燥，即得所述辛伐他汀固体药物组合物。

实验例1

本实验例对实施例1所得纳米骨架型辛伐他汀片的体外溶出效果进行检测。

检测方法：按照中国药典2010版附录XC进行体外溶出实验。其中对比例为降舒之(市售商品)。实验结果如图1所示，其中T为实施例1所得纳米骨架型辛伐他汀片，R为市售辛伐他汀片-降舒之。经计算，两种制剂的溶出曲线相似因子f2＝36。

实验结果表明，与市售制剂舒降之相比，采用本发明所得辛伐他汀固体药物组合物制备的纳米骨架型辛伐他汀片剂能够显著增加辛伐他汀的溶出速率与溶出度。

实验例2

本实验例对实施例1所得纳米骨架型辛伐他汀片的体内药动学进行检测。

检测方法：取雄性SD大鼠(体重190-210g)，随机分组，每组6只，灌胃给药；给药剂量为20mg/Kg，分别于给药后0.25、0.5、1、2、1.5、2、3、4、6、8、10、12h经眼眶静脉丛取血，10000rpm转速离心10min，取0.1ml血浆-20℃冷冻备用；采用蛋白沉淀法处理样品，按HPLC法测定样品中药物浓度。

实验结果如图2所示，其中T为实施例1所得纳米骨架型辛伐他汀片，R为市售辛伐他汀片-降舒之。

从图2可以看出，与降舒之相比，采用实施例1所得辛伐他汀固体药物组合物制备的纳米骨架型辛伐他汀片剂在大鼠体内的最大血药浓度Cmax显著增加，达峰时间Tmax减小，药时曲线下面积AUC增大，其相对生物利用度为212％(使用药时曲线下面积AUC进行计算，即T_AUC/R_AUC)。实验结果表明，本发明所得辛伐他汀固体药物组合物能够显著增加辛伐他汀的生物利用度。

Claims

1.一种辛伐他汀固体药物组合物，其特征在于：包括以下组分：辛伐他汀、纳米骨架载体材料和/或高分子材料；所述辛伐他汀或辛伐他汀与高分子材料的混合物均匀负载在纳米骨架载体材料上；纳米骨架载体材料与辛伐他汀的质量比为15:1～1:10，高分子材料与辛伐他汀的质量比不大于15:1。

2.根据权利要求1所述的辛伐他汀固体药物组合物，其特征在于：纳米骨架载体材料与辛伐他汀的质量比为5:1～1:3。

3.根据权利要求1所述的辛伐他汀固体药物组合物，其特征在于：高分子材料与辛伐他汀的质量比为5:1～1:3。

4.根据权利要求1、2或3所述的辛伐他汀固体药物组合物，其特征在于：所述纳米骨架载体材料为硅胶。

5.根据权利要求1、2或3所述的辛伐他汀固体药物组合物，其特征在于：所述高分子材料为聚甲基丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素、纤维素衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、卡波普中的任意一种或多种。

6.一种如权利要求1所述的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，其特征在于：包括将辛伐他汀、纳米骨架载体材料和/或高分子材料混合后进行研磨，即得。

7.一种如权利要求1所述的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，其特征在于：包括将辛伐他汀、纳米骨架载体材料和/或高分子材料加入溶剂中分散均匀后，再除去溶剂，收集固体部分，干燥后过筛，即得。

8.根据权利要求7所述的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈氯仿或四氢呋喃。

9.一种如权利要求1所述的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，其特征在于：包括将辛伐他汀、纳米骨架载体材料和/或高分子材料加热至熔融并混合均匀后，冷却固化，粉碎过筛，即得。

10.一种如权利要求1所述的辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，其特征在于：包括将辛伐他汀或辛伐他汀与高分子材料的混合物溶解在超临界流体中，加入纳米骨架载体材料，减压使辛伐他汀或辛伐他汀与高分子材料的混合物负载在纳米骨架载体材料上，即得。