CN102028665A - 尼莫地平口腔速溶片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域。尼莫地平作为临床脑血管药已应用多年，但因其本身理化性质原因存在水溶性差、首过效应明显等缺点，直接影响临床药效的发挥。本发明提供了一种尼莫地平口腔速溶片及其制备方法，具体是将尼莫地平原料和亲水性载体，通过喷雾干燥工艺制备出水溶性较高的尼莫地平固体分散体，然后将固体分散体和适宜辅料混合，采用粉末直接压片法制备口腔速溶片。本发明制备工艺简单，易于工业化生产，所制备的口腔速溶片无需用水即可服药，服药后药物在口腔中30秒内迅速崩解和吸收，避免了胃肠道首过作用，大大地增加药物溶出度并提高药物的生物利用度。

Description

尼莫地平口腔速溶片及其制备方法

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种尼莫地平的口腔速溶片及其制备方法。

背景技术：

尼莫地平又称硝苯吡酯，是第二代吡啶类钙拮抗剂。目前在临床上多用于脑血管病变的治疗，即用于缺血性脑血管病，治疗轻或中度高血压，预防和治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、突发性耳聋、偏头痛等。

尼莫地平作为临床脑血管药已应用多年，但因其本身理化性质原因存在水溶性差、首过效应明显等缺点，直接影响临床药效的发挥。一方面，疏水性药物尼莫地平在水中饱和溶解度仅有4μg/ml，进入体内后大部分药物始终以聚集体的形式分散在胃肠液中，达不到分子态而不能实现跨膜吸收，因此严重影响了其疗效的发挥。按照国际上惯用的药物生物药剂学分类系统，尼莫地平属于溶解度小，跨膜率正常的第二类药物，溶出度是其生物利用度的限速步骤，对于这类药物，提高溶出速度和程度，是提高其生物利用度的有效途径。另一方面，尼莫地平在吸收过程中还存在首过效应，由于溶出缓慢使得代谢酶始终处于未饱和状态，溶出的药物也大多被代谢失活。因此也需要提高药物的溶出速度和程度，以使药物代谢酶较快达到饱和状态，从而减小代谢量提高其生物利用度。

固体分散技术是提高难溶性药物溶出度的常用方法之一，但传统的熔融法、溶剂法、或溶剂-熔融法等制备方法存在着工艺复杂，需要的设备多，难于放大，重现性低，制得的固体分散物粉碎困难，粉碎过程中易造成药物分散状态的改变等问题，这些都限制了其工业化推广。喷雾干燥技术是将药物与载体材料混溶于乙醇等挥发性有机溶剂中，喷雾干燥而成固体分散体的方法。它比常用的熔融法、溶剂法及溶剂一熔融法更简单快速，有机溶剂易挥发除尽，工艺重现性好，分散体颗粒无需粉碎可满足各类固体制剂的制备要求，有利于固体分散体稳定性的提高。

尼莫地平片剂、胶囊剂口服给药时由于经过胃肠道吸收前要经肝脏代谢，进入周围毛细血管或淋巴管，再进入血液循环，中间有较长时间的吸收、分布过程，药物在整个过程中大约损失80％，首过效应非常明显；而尼莫地平注射剂虽然直接进入血液循环而被全部吸收，但存在使用不方便、病人难以接受的缺点。口腔速溶片一方面无需用水送服，适用于吞咽困难的病人，使病人服药更加方便；另一方面药物在口腔内能迅速崩解和吸收，避免了胃肠道首过作用，大大地增加药物溶出度并提高药物的生物利用度。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种服药方便，工艺简单、易于工业化生产且最大限度地提高尼莫地平的口服生物利用度的尼莫地平口腔速溶片的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供一种尼莫地平口腔速溶片的制备方法，该方法包括以下步骤：

1、尼莫地平固体分散体的制备：

取尼莫地平和亲水性载体，将尼莫地平与亲水性载体分别以质量比1∶1～10共同溶于无水乙醇中，无水乙醇的用量以使尼莫地平达到或接近饱和为好，然后将此混合溶液超声混合10-15分钟形成均一透明液体，再将该混合液置于喷雾干燥器中进行喷雾干燥，收集干燥粉末，整个制备过程应避光操作。

喷雾干燥器参数设置：进料流速15-25ml/min；喷雾压力6-8bar；雾化器转速40-50Hz；进风温度45～75℃；出风温度30～55℃。

所述亲水性载体为泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或其混合物。

2、尼莫地平口腔速溶片的制备：

按处方量称取尼莫地平固体分散体及辅料(辅料用前均过100目筛)，过筛混匀，采取粉末直接压片法压片。尼莫地平固体分散体及辅料的质量百分比如下：

a)尼莫地平固体分散体        30％-50％

a)微晶纤维素                10％-30％

b)碳酸氢钠                  10％-30％

c)交联聚乙烯毗咯烷酮        5％-20％

d)柠檬酸                    5％-10％

e)甜蜜素                    5％

f)微粉硅胶                  2.5％

g)硬脂酸镁                  0.5％

本发明还提供了根据上述方法制备得到的尼莫地平口腔速溶片。

本发明通过喷雾干燥工艺制备出水溶性较高的尼莫地平固体分散体，将固体分散体和适宜辅料混合后，采用粉末直接压片法制备口腔速溶片，从而实现快速崩解，快速溶出，增加药物的吸收和提高药物的生物利用度。

本发明与现有技术相比具有以下优点：制备工艺简单，易于工业化生产，所制备的口腔速溶片无需用水即可服药，服药后药物在口腔中30秒内迅速崩解和吸收，避免了胃肠道首过作用，大大地增加药物溶出度并提高药物的生物利用度。

附图说明：

图1为尼莫地平、尼莫地平和载体材料的物理混合物以及尼莫地平固体分散体在人工胃液中的溶出速率图；图中◆表示尼莫地平原料药；■表示尼莫地平与载体比例为1∶3的物理混合物；▲表示尼莫地平与载体比例为1∶3的固体分散体；×表示尼莫地平与载体比例为1∶6的固体分散体。

图2为尼莫地平市售片与尼莫地平口腔速溶片在人工唾液中的溶出速率图；图中◆表示尼莫地平市售片；■表示由尼莫地平与载体比例为1∶3的固体分散体所制备的尼莫地平口腔速溶片；▲表示由尼莫地平与载体比例为1∶6的固体分散体所制备的尼莫地平口腔速溶片。

具体实施方式：

现结合实施例和附图，对本发明作进一步描述，但本发明的实施并不仅限于此。

实施例1

(1)尼莫地平固体分散体的制备：按1∶3的比例取尼莫地平与聚乙烯吡咯烷酮，共同溶于无水乙醇中，将混合溶液超声混合15分钟形成均一透明液体，再将该混合液置于喷雾干燥器中进行喷雾干燥，收集干燥粉末，得到尼莫地平固体分散体。喷雾干燥器参数设置为：进料流速20ml/min；喷雾压力7bar；雾化器转速50Hz；进风温度55～65℃；出风温度40～50℃。

(2)尼莫地平口腔速溶片的制备：取尼莫地平固体分散体80克，微晶纤维素40克，碳酸氢钠24克，交联聚乙烯吡咯烷酮30克，柠檬酸10克，甜蜜素10克，微粉硅胶5克和硬脂酸镁1克，过筛混合均匀后，采用粉末直接压片法压片，制成1000片，每片含尼莫地平20毫克。

尼莫地平、尼莫地平和载体材料的物理混合物以及尼莫地平固体分散体在人工胃液中的溶出速率见图1，尼莫地平原料药溶出速度缓慢，3分钟时药物才开始溶出，10分钟时的溶出量仅有8％；尼莫地平和载体材料的物理混合物溶出速度较原料药稍有增长，10分钟时的溶出量为21％；尼莫地平固体分散体中药物溶出迅速，2分钟时即溶出80％以上，溶出速度远大于尼莫地平原料药和尼莫地平与载体材料的物理混合物。

尼莫地平口腔速溶片崩解测定表明，速溶片在30秒内完全崩解，溶出测定结果见图2，尼莫地平口腔速溶片中药物在30秒内即溶出达到60％，6分钟时即溶出90％以上，而市售片崩解速度缓慢，2分钟时药物才开始溶出，且溶出量只有5％，10分钟时的溶出量也仅仅只有40％。尼莫地平口腔速溶片口腔崩解速度快，溶出速度也远大于市售片。

实施例2

(1)尼莫地平固体分散体的制备：按1∶6的比例取尼莫地平与聚乙烯吡咯烷酮，共同溶于无水乙醇中，将混合溶液超声混合15分钟形成均一透明液体，再将该混合液置于喷雾干燥器中进行喷雾干燥，收集干燥粉末，得到尼莫地平固体分散体。喷雾干燥器参数设置为：进料流速20ml/min；喷雾压力7bar；雾化器转速50Hz；进风温度55～65℃；出风温度40～50℃。

(2)尼莫地平口腔速溶片的制备：取尼莫地平固体分散体140克，微晶纤维素84克，碳酸氢钠40克，交联聚乙烯吡咯烷酮84克，柠檬酸20克，甜蜜素20克，微粉硅胶10克和硬脂酸镁2克，过筛混合均匀后，采用粉末直接压片法压片，制成1000片，每片含尼莫地平20毫克。

尼莫地平、尼莫地平和载体材料的物理混合物以及尼莫地平固体分散体在人工胃液中的溶出速率见图1，尼莫地平原料药溶出速度缓慢，3分钟时药物才开始溶出，10分钟时的溶出量仅有8％；尼莫地平和载体材料的物理混合物溶出速度较原料药稍有增长，10分钟时的溶出量为21％；尼莫地平固体分散体中药物溶出迅速，2分钟时即溶出80％以上，溶出速度远大于尼莫地平原料药和尼莫地平与载体材料的物理混合物。

尼莫地平口腔速溶片崩解测定表明，速溶片在30秒内完全崩解，溶出测定结果见图2，尼莫地平口腔速溶片中药物在30秒内即溶出达到60％，6分钟时即溶出90％以上，而市售片崩解速度缓慢，2分钟时药物才开始溶出，且溶出量只有5％，10分钟时的溶出量也仅仅只有40％。尼莫地平口腔速溶片口腔崩解速度快，溶出速度也远大于市售片。

实施例3

(1)尼莫地平固体分散体的制备：按1∶3的比例取尼莫地平与聚乙二醇，共同溶于无水乙醇中，将混合溶液超声混合15分钟形成均一透明液体，再将该混合液置于喷雾干燥器中进行喷雾干燥，收集干燥粉末，得到尼莫地平固体分散体。喷雾干燥器参数设置为：进料流速20ml/min；喷雾压力7bar；雾化器转速50Hz；进风温度55～65℃；出风温度40～50℃。

(2)尼莫地平口腔速溶片的制备：取尼莫地平固体分散体80克，微晶纤维素32克，碳酸氢钠22克，交联聚乙烯吡咯烷酮40克，柠檬酸10克，甜蜜素10克，微粉硅胶5克和硬脂酸镁1克，过筛混合均匀后，采用粉末直接压片法压片，制成1000片，每片含尼莫地平20毫克。

尼莫地平、尼莫地平和载体材料的物理混合物以及尼莫地平固体分散体在人工胃液中的溶出速率见图1，尼莫地平原料药溶出速度缓慢，3分钟时药物才开始溶出，10分钟时的溶出量仅有8％；尼莫地平和载体材料的物理混合物溶出速度较原料药稍有增长，10分钟时的溶出量为21％；尼莫地平固体分散体中药物溶出迅速，2分钟时即溶出80％以上，溶出速度远大于尼莫地平原料药和尼莫地平与载体材料的物理混合物。

尼莫地平口腔速溶片崩解测定表明，速溶片在30秒内完全崩解，溶出测定结果见图2，尼莫地平口腔速溶片中药物在30秒内即溶出达到60％，6分钟时即溶出90％以上，而市售片崩解速度缓慢，2分钟时药物才开始溶出，且溶出量只有5％，10分钟时的溶出量也仅仅只有40％。尼莫地平口腔速溶片口腔崩解速度快，溶出速度也远大于市售片。

Claims (4)

1.一种尼莫地平口腔速溶片的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：第一步：尼莫地平固体分散体的制备

取尼莫地平和亲水性载体，将尼莫地平与亲水性载体以质量比1∶1～10共同溶于无水乙醇中，无水乙醇的用量以使尼莫地平达到或接近饱和为好，然后将此混合溶液超声混合10-15分钟形成均一透明液体，再将该混合液置于喷雾干燥器中进行喷雾干燥，收集干燥粉末，整个制备过程应避光操作；

喷雾干燥器参数设置：进料流速15-25ml/min；喷雾压力6-8bar；雾化器转速40-50Hz；进风温度45～75℃；出风温度30～55℃；

所述亲水性载体为泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或其混合物；

第二步：尼莫地平口腔速溶片的制备

按处方量称取尼莫地平固体分散体及辅料，辅料用前均过100目筛，过筛混匀，采取粉末直接压片法压片；

尼莫地平固体分散体及辅料的质量百分比如下：

a)尼莫地平固体分散体       30％-50％

a)微晶纤维素               10％-30％

b)碳酸氢钠                 10％-30％

c)交联聚乙烯毗咯烷酮       5％-20％

d)柠檬酸                   5％-10％

e)甜蜜素                   5％

f)微粉硅胶                 2.5％

g)硬脂酸镁                 0.5％。

2.根据权利要求1所述的尼莫地平口腔速溶片的制备方法，其特征在于第一步中尼莫地平与亲水性载体的质量比是1∶3。

3.根据权利要求1所述的尼莫地平口腔速溶片的制备方法，其特征在于第一步中尼莫地平与亲水性载体的质量比是1∶6。

4.根据权利要求1、2或3所述的尼莫地平口腔速溶片的制备方法制备得到的尼莫地平口腔速溶片。

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