CN106309392B - 一种甲地高辛口腔快速吸收制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甲地高辛口腔快速吸收制剂及其制备方法，该甲地高辛口腔快速吸收制剂包括活性中心、复合促吸收系统以及药学上可接受的其它辅料。本发明利用舌下粘膜毛细血管丰富，血流快的特点，将甲地高辛制备成口腔快速吸收制剂可使之通过舌下粘膜吸收，被吸收的药物直接进入体循环。解决了甲地高辛油水分配系数偏小，透膜率低，酸性条件下易降解，理论上难以制成口腔快速吸收型制剂这一技术难点，将甲地高辛开发成一种透膜率高，可以通过舌下粘膜快速起效，顺应性好的制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及一种甲地高辛口腔快速吸收制剂及其制备方法。
背景技术
甲地高辛为地高辛末端β位的羟基被甲氧基取代的衍生物，其强心作用比地高辛强，甲地高辛0.3mg的强心作用效应与0.5mg地高辛相同，并具有口服吸收好、起效迅速和安全性高等优点，临床适用于急性和慢性心力衰竭。甲地高辛是中效强心苷类药，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。易溶于乙酸，略溶于甲醇，微溶于乙醇，在水中极微溶解。
在剂型设计上，目前甲地高辛的剂型主要包括普通片、注射剂和滴剂。普通片服用时需要水送服，后进入胃肠道，发挥药效较缓慢，对于有吞咽困难的患者顺应性差。注射剂发挥药效迅速，但是必须由医务人员注射，心力衰竭等急性疾病发病迅速无规律，若没有医务人员在身边，发病时不能保证及时给药，并且一旦使用后，无法停止给药，用药安全性低。滴剂患者服用时顺应性较好，发挥药效快，但液体制剂携带不方便，使用时需要配合专门的滴管进行使用，同时也不如片剂稳定。
口腔面积为200cm2，有丰富的血管，药物可通过这些血管直接进入体循环，避免了胃肠道酶和酸降解作用及肝脏首过效应，与鼻粘膜相比口腔黏膜不易损伤，修复功能也更强。常用的口腔给药途径可分为颊粘膜给药、舌下黏膜给药和局部给药。舌下黏膜的通透性、吸收程度都比颊粘膜高，适合作为快速起效药物的给药部位。甲地高辛临床适用于急性和慢性心力衰竭，给药剂量小，若将其制成口腔快速吸收制剂，则更方便于临床用药，从而使其更好的发挥药效。现有技术中，口腔快速吸收制剂通常是由粉末混合物经湿法制粒压片或者直接压片制备而成，粉末混合物中一般包括活性成分和辅料如稀释剂、粘合剂、崩解剂和其它辅料。中国专利CN 103432090 B中，取部分低取代羟丙基纤维素，与其他原辅料混匀，加入粘合剂进行湿法制粒，所得颗粒再加入剩余低取代羟丙基纤维素，压片，即得。中国专利CN105663065 A中，采用天然多糖类高分子材料作为药物载体溶液与填充剂、抗塌陷剂、助渗透剂和助溶剂混合，调节pH后加入药物，经冷冻干燥后得一种含疏水性活性物质的舌下片。
一般而言，油水分配系数（log P）大于30的药物黏膜吸收良好，而经过实验测得甲地高辛的油水分配系数小于3，可能无法很好的透过口腔黏膜进而被吸收。同时经过对甲地高辛在不同pH的溶液中的稳定性考察结果（见表1）可知，甲地高辛在pH1.0~5.0范围内稳定性较差，杂质含量高，而在pH5.0~6.8范围内稳定性良好，然而，由于当pH小于5时，药物在口腔粘膜吸收较好，采用中国专利CN105663065 A中将药物溶液直接调节pH的方法在制备甲地高辛舌下片时，没有将药物和强酸性环境进行很好的隔离，会使甲地高辛在酸性条件下降解，从而影响药效的发挥。通过对现有公开专利和文献分析，现有技术主要通过加入一定的药物载体溶液、崩解剂、填充剂、抗塌陷剂、助渗透剂、pH调节剂、助溶剂等来实现制备口腔快速吸收制剂，工艺简单，但对低油水分配系数、酸不稳定性药物制备口腔快速吸收制剂尚未有很好的解决方案。为解决现有技术的不足，本发明提供一种稳定的快速起效的甲地高辛口腔快速吸收制剂，从根本上解决甲地高辛在舌粘膜吸收问题，且质量稳定、均匀性好。
表1甲地高辛在不同pH溶液中的稳定性
综上，本发明主要解决的问题是：在不影响药物溶出行为的前提下，采用制剂手段将甲地高辛制备成组合物，提高其油水分配系数，并选择合适的促渗透剂促进其透过口腔黏膜，并保护药物在适合透过黏膜的酸度范围内不被降解，同时保证制剂的含量均匀度和稳定性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了满足发展甲地高辛制剂新剂型的需要，而提供一种甲地高辛口腔快速吸收制剂及其制备方法。
本发明利用舌下粘膜毛细血管丰富，血流快的特点，将甲地高辛制备成口腔快速吸收制剂可使其通过舌下粘膜吸收，被吸收的药物直接进入体循环，起效迅速。并且易于携带，无需用水送服，服用方便。
具体的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种甲地高辛口腔快速吸收制剂，其特征在于包括活性中心、复合促吸收系统以及药学上可接受的其它辅料。
所述的甲地高辛口腔快速吸收制剂的规格为0.05mg、0.1mg、0.2mg。
所述的甲地高辛口腔快速吸收制剂的剂型包括舌下片、口腔崩解片、口腔速溶片。
所述的活性中心粒径为150~200μm，包括甲地高辛和药物载体。甲地高辛在活性中心中所占的重量分数为0.10%~0.56%。
进一步地，所述的活性中心在制剂中所占的重量分数为30~40%。
进一步地，所述的药物载体包括聚乙二醇6000和溶剂。
进一步地，所述的溶剂包括无水乙醇或者乙醇-水溶液。
优选地，所述的乙醇-水溶液浓度为60~99%。
所述的复合促吸收系统包括二元促渗透剂、pH调节剂和溶剂。
进一步地，所述的二元促渗透剂中在制剂中所占的重量分数为2~5%。
进一步地，所述的二元促渗透剂为壬酸甲酯与丙二醇或聚乙二醇400的混合物。
进一步地，所述的二元促渗透剂中，壬酸甲酯与丙二醇或聚乙二醇400的比例为1:1~1:5。
进一步地，所述的二元促渗透系统溶液的酸度为3.0~5.0。
进一步地，所述的pH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、酒石酸、丙酸、乳酸、苹果酸、谷氨酸单钠盐中的一种或几种。
进一步地，所述的溶剂可以为：无水乙醇、水、乙醇-水溶液。
所述的药学上可接受的其它辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的一种或几种。
进一步地，所述的填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或几种组合；所述的填充剂的重量占制剂重量的40~65%。
进步一地，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙纤维素、淀粉中的一种和几种组合；所述的粘合剂的重量占制剂重量的1~3%。
进一步地，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉中的一种和几种组合；所述的崩解剂的重量占制剂重量的2~5%。
进一步地，所述的润滑剂和助流剂可采用本领域常用的润滑剂和助流剂；所述的润滑剂和助流剂的用量按常规用量选择。
本发明中所述的甲地高辛口腔快速吸收制剂的制备方法，具体步骤如下：
步骤a：称取处方量的药物与载体材料，使二者在溶剂完全溶解，经干燥得到固体颗粒或粉末，再经粉碎后得到的粒径为150~200μm的固体分散体即为活性中心。
进一步地，所述步骤a中，干燥方法选自常压干燥法、减压干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法中的一种。
步骤b：按照处方用量将二元促渗透剂混合溶解于溶剂中，加入pH调节剂溶液调节二元促透系统的pH，得到二元促渗透系统溶液。
步骤c：将活性中心与填充剂、内加崩解剂混合，向混粉中喷入二元促透系统溶液，采用流化制粒法进行制粒，40~50℃温度下干燥，30目筛网整粒。
步骤d：称取处方量的外加崩解剂、助流剂、润滑剂等其它外加辅料，与干燥后的颗粒混合进行总混，混合均匀后，压片。
进一步地，其特征在于，所述步骤d中，混合时间为10~25min，优选时间为15~20min。
与现有技术相比，本发明提供的甲地高辛口腔快速吸收制剂及其制备方法具有以下优点：
一、甲地高辛临床适用于急性和慢性心力衰竭，给药剂量小，将其制成口腔快速吸收制剂，则更方便于临床用药，从而使其更好的发挥药效。与普通片、注射剂和滴剂相比，甲地高辛口腔快速吸收制剂具有服用时无需要水送服，患者服用时顺应性较好，发挥药效快、安全性高、携带和使用方便、性质稳定等多重优势。
二、本发明采用固体分散技术制备活性中心，将药物分散于载体聚乙二醇6000中，可以改变药物的物理特性，增加了活性中心的溶解度和渗透性的同时，也增加了含药活性中心的油水分配系数，很好解决了低油水分配系数药物黏膜透过率较低的问题。采用聚乙二醇6000为载体制备活性中心，可以保证药物的快速释放，达到速释的目的，保证了药物的溶出度，这样即使片剂被吞服，也不影响片剂在胃液中的溶出，保证了药效；同时，聚乙二醇在一定程度上也可以促进透皮吸收。由于甲地高辛临床用药剂量极小，将药物与载体共同溶解于溶剂中进行制备活性中心，可以保证制剂的含量均匀度。将药物制备成固体分散体后，再喷入复合促吸收系统溶液进行流化制粒，可以保护药物不被酸性条件所影响，用流化制粒法可以使活性中心固体分散体在制粒过程中能够不被破坏，并保证药物的均匀分布，同时在一定程度上也可以掩盖药物的苦味。
三、本发明中采用活性中心与复合促吸收系统协同作用促进药物在口腔黏膜中的吸收，复合促吸收系统中的二元促渗透剂与pH调节剂协同作用可以溶胀角质层中的类脂，更好的促进药物透皮吸收，同时可以调节口腔周边的酸度使其适合活性中心在舌下吸收。与一元促渗透剂相比，二元促渗透剂的协同作用发挥作用快，促渗透效果更为显著，在处方中所占的总量比一元促渗透剂有所减少，可降低其挥发性和对皮肤的刺激性。与在处方中直接加入促渗透剂与药物混合的常规制备口腔快速吸收制剂的方法相比，本发明将活性中心与复合促吸收系统独立制备，可以保护药物不直接与促渗透剂和pH调节剂接触，同时，根据复合促吸收系统的作用原理，复合促吸收系统直接作用于口腔黏膜，发挥效果，促使活性中心透过黏膜进而被吸收，透膜效果更为显著。
四、本发明采用固体分散技术和流化制粒技术，制备工艺条件温和、易于控制、产品质量稳定，有利于同时适应实验室研究和工业化生产。本发明中的快速吸收制剂，可以通过药剂中的舌下片、口腔崩解片、口腔速溶片来实现，其制备工艺为药学领域研究者所熟知。
下面为了对本发明的特点做进一步的描述，提供以下试验例和其结果比较，但以下试验例不作为对本发明的限制。
1、为了充分说明本发明中将采用固体分散技术制备活性中心可以改变甲地高辛的物理特性，提高其油水分配系数，我们将甲地高辛原料、采用常规方法将药物与促渗透剂直接混合使用制得的颗粒、以及采用本发明中的方法制备的甲地高辛活性中心的油水分配系数进行比较。
表2不同介质中的油水分配系数比较
| 介质 | 甲地高辛原料 | 药物颗粒 | 活性中心 |
| 正辛醇-水 | 2.30 | 10.42 | 50.27 |
| 正辛醇-PH1.0盐酸缓冲液 | 2.09 | 10.02 | 49.74 |
| 正辛醇-PH4.5醋酸缓冲液 | 2.24 | 10.16 | 50.08 |
| 正辛醇-PH6.8磷酸换溶液 | 2.14 | 10.28 | 49.95 |
由以上实验结果可以看出，采用本发明中方法制备的甲地高辛活性中心的油水分配系数明显高于甲地高辛原料和药物颗粒，可以很好的透过舌下黏膜并被吸收。
2、为了充分说明本发明中采用活性中心与促透系统相对独立的制备方式对甲地高辛稳定性的改善，我们将本发明中方法制备甲地高辛口腔快速吸收制剂，与采用本领域中现有常规方法，即将药物与促渗透剂、pH调节剂等其它辅料直接混合制粒制备的甲地高辛口腔快速吸收制剂同时放样进行稳定性试验，在加速条件下放置6月。比较两种方法制备的甲地高辛口腔快速吸收制剂的含量和有关物质变化。结果见表3。
表3 不同制备方法制备的甲地高辛口腔快速吸收制剂的加速条件稳定性试验结果
由以上实验结果可以看出，采用本发明中方法制备的甲地高辛口腔快速吸收制剂的稳定性明显优于采用常规方法制备的甲地高辛口腔快速吸收制剂，经过加速6月试验，含量和有关物质水平与0月相比，均无显著性变化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但以下实施例不作为对本发明的限制。
实施例1 甲地高辛舌下片（1000片）
表4甲地高辛舌下片的处方组成
| 组成 | 处方 | 用量（g） | 重量分数（%） |
| 活性中心 | 甲地高辛 | 0.1 | 0.08 |
| 聚乙二醇6000 | 35.9 | 29.9 | |
| 乙醇 | 适量 | / | |
| 复合促吸收系统 | 壬酸甲酯 | 0.9 | 0.75 |
| 聚乙二醇400 | 2.7 | 2.25 | |
| 柠檬酸 | 适量 | / | |
| 无水乙醇 | 适量 | / | |
| 其它辅料 | 淀粉 | 12 | 10 |
| 乳糖 | 67.2 | 56 | |
| 硬脂酸镁 | 0.6 | 0.5 | |
| 滑石粉 | 0.6 | 0.5 |
称取处方量的甲地高辛与聚乙二醇6000，使二者在适量的乙醇中完全溶解，在45℃温度下进行常压干燥，将干燥后的固体进行粉碎，粉碎至粒径为150~200μm，得到的固体分散体即为活性中心。按照处方用量将壬酸甲酯和聚乙二醇400混合溶解于无水乙醇中，加入柠檬酸溶液调pH至4.0，得到二元促透系统溶液。将活性中心与淀粉、乳糖混合，向混粉中喷入二元促透系统溶液，采用流化制粒法进行二次制粒，45℃温度下干燥，30目筛网整粒。称取处方量的硬脂酸镁和滑石粉，与干燥后的颗粒混合进行总混，混合15min后，压甲地高辛舌下片。得批号为160217。
实施例2 甲地高辛口腔速溶片（1000片）
表5甲地高辛口腔速溶片的处方组成
| 组成 | 处方 | 用量（g） | 重量分数（%） |
| 活性中心 | 甲地高辛 | 0.1 | 0.08 |
| 聚乙二醇6000 | 48 | 40.6 | |
| 乙醇 | 适量 | / | |
| 复合促吸收系统 | 壬酸甲酯 | 2 | 1.7 |
| 丙二醇 | 4 | 3.4 | |
| 磷酸二氢钠 | 适量 | / | |
| 无水乙醇 | 适量 | / | |
| 纯化水 | 适量 | / | |
| 其它辅料 | 甘露醇 | 19 | 16.1 |
| 乳糖 | 38 | 32.1 | |
| 聚维酮K30 | 2.4 | 2.0 | |
| 羧甲基淀粉钠 | 3.6 | 3.0 | |
| 硬脂酸镁 | 0.6 | 0.5 | |
| 二氧化硅 | 0.6 | 0.5 |
称取处方量的药物与聚乙二醇6000，使二者在溶剂中完全溶解，将该混合经冷冻干燥得到的固体进行粉碎，粉碎至粒径为150~200μm，最终得到的固体分散体即为活性中心。按照处方用量将壬酸甲酯和丙二醇混合溶解于乙醇中，加入磷酸二氢钠溶液调pH至3.5，得到二元促透系统溶液。将活性中心与甘露醇、乳糖、聚维酮K30混合，向混粉中喷入二元促透系统溶液，采用流化制粒法进行二次制粒，40℃温度下干燥，30目筛网整粒。称取处方量的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和二氧化硅，与干燥后的颗粒混合进行总混，混合20min后，压甲地高辛口腔速溶片。得批号为160224。
实施例3 甲地高辛口腔快速吸收制剂体外溶出度研究
（1）样品：
甲地高辛片（厂家：日本中外制药，批号：15J010D）
采用实施例1 制得的甲地高辛舌下片，批号：160217。
（2）试验方法：
取样品片，照溶出度与释放度测定法，分别以0.l mol/L盐酸溶液、水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液100ml为溶出介质，转速为分钟50转，依法操作，经15min时，取样测定，并计算每片的溶出量。
（3）实验结果：
表6甲地高辛口腔快速吸收制剂与普通片在不同溶出介质中的体外溶出度结果
体外溶出度的实验结果表明，甲地高辛舌下片与普通片在四种溶出介质中的溶出度无显著性差异，表明甲地高辛口腔快速吸收制剂体外溶出行为良好，该结果表明，即使患者在服用甲地高辛口腔快速吸收制剂时，误将片剂吞服，该方法制备的口腔快速吸收制剂在胃肠液中可以实现良好的溶出效果，从而发挥药效。
实施例4 甲地高辛口腔快速吸收制剂含量均匀度研究
（1）样品：
采用实施例2 制得的甲地高辛口腔速溶片（批号：160224）。
参考实施例2中处方用量，采用常规方法制备的甲地高辛口腔速溶片。制备方法为：将甲地高辛、壬酸甲酯、聚乙二醇400溶解于乙醇中，备用；将甘露醇、乳糖、内加羧甲基淀粉钠混合，加入含药物的聚维酮K30溶液制粒，干燥整粒后，加入外加的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和二氧化硅，总混后压片即得，批号为160226。
（2）试验方法：
取样品片1片，置5ml量瓶中，精密加内标溶液lml，加流动相适量，超声处理使甲地高辛溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。采用高效液相色谱法进行测定。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙睛-水（40:60)为流动相；检测波长为218nm。理论板数按甲地高辛峰计算不低于1000，甲地高辛峰与内标物质峰的分离度应符合要求。
内标溶液的制备：取洋地黄毒苷对照品适量，精密称定， 加流动相制成每lml中含0.lmg的溶液，摇匀。
同法平行测定10片，并计算每片的含量，含量均匀度的限度为±20%。
（3）实验结果：
表7甲地高辛口腔快速吸收制剂的含量均匀度结果
| 批号 | 160224 | 160226 |
| 片1 | 100.2 | 83.4 |
| 片2 | 100.9 | 90.7 |
| 片3 | 101.0 | 91.6 |
| 片4 | 98.2 | 89.3 |
| 片5 | 98.9 | 95.1 |
| 片6 | 98.1 | 94.7 |
| 片7 | 97.7 | 94.1 |
| 片8 | 98.6 | 88.7 |
| 片9 | 100.0 | 92.6 |
| 片10 | 99.5 | 92.4 |
| 平均 | 99.3 | 91.3 |
| SD | 1.18 | 3.50 |
| A+S | 1.9 | 12.2 |
| A+2.2S | 3.3 | 16.4 |
| 结论 | 符合规定 | 不符合规定 |
上述结果表明，采用本发明中方法制备的甲地高辛口腔速溶片含量均匀度良好，而采用常规混合制粒方法制备的甲地高辛口腔速溶片由于未对甲地高辛进行保护，造成甲地高辛受pH影响而发生降解，导致含量偏低，进而A值明显偏高，使得其含量均匀度结果不符合规定。
实施例5 甲地高辛舌下片离体猪舌下黏膜体外吸收研究
（1）样品：
甲地高辛片（厂家：日本中外制药，批号：15J010D）
采用实施例1制得的甲地高辛舌下片，批号：160217。
参考实施例1中处方用量，采用常规方法制备的甲地高辛口腔速溶片。制备方法为：将甲地高辛、壬酸甲酯、聚乙二醇400溶解于乙醇中，备用；将淀粉、乳糖混合，加入含药物的溶液制粒，干燥整粒后，加入外加的硬脂酸镁和滑石粉，总混后压片即得，批号为160301。
（2）试验方法：
取屠宰后的成年健康猪的新鲜猪舌，分离舌下黏膜组织，用生理盐水洗净，切成一定大小备用。将新鲜猪舌下黏膜紧绷于Franz 双室扩散池的供给池和接收池之间，黏膜上皮细胞层面向供给池，黏膜浆膜面朝向接收池。用弹簧夹固定Franz 双室扩散池的接缝处，将Franz 双室扩散池置于37℃恒温水浴中，在供给池及接收池中加入37℃ pH6.8 磷酸盐生理盐水缓冲液，同时接收池中加入磁力搅拌子，磁力搅拌平衡30min。然后更换供给池及接收池中的溶液，开始渗透实验。
向给药池中加入20ml 37 ℃ pH6.8 磷酸盐生理盐水缓冲液，向接收池中加入100ml37℃ pH6.8 磷酸盐生理盐水缓冲液为接收液，Franz 双室扩散池置于37℃恒温水浴中，向给药池中加入实施例1甲地高辛舌下片（批号：160217） 1 片，开始计时，分别于第5min和第10min取样，取样5ml，取样后迅速补加等量的37℃接收液。照溶出度测定方法项下测定样品试液中甲地高辛的含量。
同上法，向给药池中加入160301批甲地高辛舌下片1片，分别测定给药后第5min和第10min后接收池中甲地高辛的含量。结果见下表。
同上法，向给药池中加入甲地高辛普通片1片，分别测定给药后第5min和第10min后接收池中甲地高辛的含量。结果见下表。
注：实验方法参考中国专利CN 103432090 B实施例6中3 环维黄杨星D 舌下片离体猪舌下黏膜体外吸收研究。
（3）实验结果：
表8舌下片和普通片体外透膜吸收结果
上述结果表明，采用本发明中方法制备的甲地高辛舌下片5min透膜率可达到85%以上，透膜率明显优于普通片和采用常规方法制备的舌下片。表面本发明中方法制备的口腔快速吸收制剂透膜吸收良好。
Claims (5)
1.一种甲地高辛口腔快速吸收制剂，其特征在于由活性中心、复合促吸收系统以及药学上可接受的其它辅料组成，其中所述活性中心由甲地高辛和药物载体组成，所述复合促吸收系统由二元促渗透剂、pH调节剂和溶剂组成，所述药物载体由聚乙二醇6000和溶剂组成，所述二元促渗透剂由壬酸甲酯与丙二醇或聚乙二醇的混合物组成，所述甲地高辛口腔快速吸收制剂的制备方法为：将甲地高辛与药物载体经混合、溶解、干燥、粉碎制备成固体分散体，然后将该固体分散体与药学上可接受的其它辅料混合，喷入复合促吸收系统溶液，采用流化制粒法进行制粒，干燥整粒后与外加辅料总混，压片而得。
2.根据权利要求1所述的一种甲地高辛口腔快速吸收制剂，其特征在于所述的活性中心粒径为150～200μm，甲地高辛在活性中心中所占的重量分数为0.10％～0.56％，活性成分在片剂中所占的重量分数为30～40％。
3.根据权利要求1所述的一种甲地高辛口腔快速吸收制剂，其特征在于所述的溶剂为无水乙醇或者乙醇-水溶液。
4.根据权利要求1所述的一种甲地高辛口腔快速吸收制剂，其特征在于所述的二元促渗透剂中在处方中所占的重量分数为2～5％。
5.根据权利要求1所述的一种甲地高辛口腔快速吸收制剂，其特征在于所述的二元促渗透剂中，壬酸甲酯与丙二醇或聚乙二醇的比例为1：1～1：5。
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Denomination of invention: A rapid oral absorption preparation of methyldigoxin and its preparation method Granted publication date: 20211019 Pledgee: Bank of China Limited Nanjing Chengdong Branch Pledgor: NANJING SITAIER MEDICINE TECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: Y2024980011754 |