WO2022268111A1 - 抗病毒药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

抗病毒药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2022268111A1
WO2022268111A1 PCT/CN2022/100396 CN2022100396W WO2022268111A1 WO 2022268111 A1 WO2022268111 A1 WO 2022268111A1 CN 2022100396 W CN2022100396 W CN 2022100396W WO 2022268111 A1 WO2022268111 A1 WO 2022268111A1
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cyclodextrin
pharmaceutical composition
compound
preparation
antiviral pharmaceutical
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PCT/CN2022/100396
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邱宏春
陆荣健
王仁友
谭丽
胡宗伟
林牡丹
郭晓迪
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前沿生物药业(南京)股份有限公司
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, and in particular relates to an antiviral pharmaceutical composition and its preparation method and application.
  • the aldehyde-based compound shown in formula I is a small molecule peptidomimetic.
  • the compound has good broad-spectrum antiviral activity, has significant inhibitory activity on coronaviruses, especially has anti-SARS-CoV-2 activity, and can be used for Treatment of COVID-19.
  • the purpose of the present invention is to provide a stable, safe and highly bioavailable antiviral drug composition.
  • an antiviral pharmaceutical composition comprising (a) a compound of formula I or its stereoisomer, (b) ⁇ -cyclodextrin or its derivative;
  • the weight ratio of the compound of formula I or its stereoisomer to the ⁇ -cyclodextrin or its derivative is 1:0-1:75;
  • R is selected from the group consisting of cyclohexyl, unsubstituted or halogenated phenyl;
  • R is selected from the group consisting of indolyl and quinolinyl ;
  • R 3 is C1-C6 straight or branched chain alkyl
  • n 0 or 1.
  • the R is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and tert-butyl.
  • the R is selected from the group consisting of:
  • the R is selected from the group consisting of:
  • the I compound is:
  • the compound is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-N-phenyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N
  • the mass ratio of the compound of formula I or its stereoisomer to the ⁇ -cyclodextrin or its derivative is 1:0-1:30, or 1:15-75, preferably 1:0 -1:25, 1:0.8-1:25, 1:1-1:25, 1:5-1:20, or 1:8-1:15; more preferably 1:1-1:5,1 :1-1:2, 1:10-1:20, 1:10-1:25, or 1:15-1:20; such as 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1 :3, 1:3.5, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17 , 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, or 1:22.
  • the ⁇ -cyclodextrin or derivative thereof is selected from the group consisting of methylated- ⁇ -cyclodextrin, ethylated- ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropylated- ⁇ -cyclodextrin Ethin, sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin, monosaccharide- ⁇ -cyclodextrin, disaccharide- ⁇ -cyclodextrin, maltotriosyl- ⁇ -cyclodextrin, disaccharide- ⁇ -cyclodextrin Cyclodextrin, digisacyl- ⁇ -cyclodextrin, or any combination thereof, preferably hydroxypropylated- ⁇ -cyclodextrin or sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin.
  • the ⁇ -cyclodextrin is hydroxypropylated- ⁇ -cyclodextrin
  • the mass ratio of the compound of formula I or its stereoisomer to hydroxypropylated- ⁇ -cyclodextrin is 1: 0-1:30, preferably 1:0-1:25, 1:0.8-1:25, 1:1-1:25, 1:5-1:20, or 1:8-1:15; more Preferably 1:1-1:5, 1:1-1:2, 1:10-1:20, 1:10-1:25, or 1:15-1:20; such as 1:1, 1:20 1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, or 1:22.
  • the ⁇ -cyclodextrin is sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin
  • the mass ratio of the compound of formula I or its stereoisomer to sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin is 1: 15-1:75, such as 1:15, 1:20, 1:75.
  • the antiviral pharmaceutical composition is a liquid formulation or is used to prepare a liquid formulation. Specifically, on the basis of any one of the antiviral pharmaceutical compositions described above, the antiviral pharmaceutical composition further includes an aqueous diluent, and the pH of the antiviral pharmaceutical composition is 2-10.
  • the aqueous diluent is water or an aqueous solution comprising a pharmaceutically acceptable buffer salt
  • the pharmaceutically acceptable buffer salt is selected from the group consisting of acetate, citrate, Phosphate, TRIS (trishydroxyaminomethane), imidazole, histidine, histamine, triethylamine, HEPES (hydroxyethylpiperazineethanesulfonic acid) and MES (morpholinoethanesulfonic acid), etc.
  • the concentration of the aqueous solution of the pharmaceutically acceptable buffer salt is 2-50mmol/L, preferably 5-50mmol/L, 2-10mmol/L, 10-40mmol/L, such as 5mmol/L, 8mmol/L, 15mmol/L, 20mmol/L, 25mmol/L or 30mmol/L.
  • the concentration of the compound of formula I or its stereoisomer is 0.5-200 mg/ml; preferably 1-120 mg/mL, 1-100 mg/mL, or 5-100.0 mg/ml; more preferably 1-50mg/ml, 10.0-80.0mg/ml, 10.0-40.0mg/ml, 10.0-20mg/ml, 40-60mg/mL or 20.0-30.0mg/ml; such as 5mg/ml, 15mg/ml, 25mg /ml, 35mg/ml, 40mg/mL, 45mg/mL, 50mg/mL, 55mg/mL, 60mg/mL, 70mg/mL.
  • the concentration of the ⁇ -cyclodextrin or its derivatives is 10-500 mg/ml, preferably 100-400 mg/ml, such as 50 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg /ml, or 350mg/ml.
  • the antiviral pharmaceutical composition is used to prepare a preparation for administration by a route selected from the group consisting of intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration and respiratory tract administration, preferably from the following group: intravenous administration Preparations for injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or inhalation.
  • the antiviral pharmaceutical composition also includes the following adjuvants: HS 15 (polyethylene glycol 15-hydroxystearate), polyethylene castor oil, Tween 20, Tween 80, poloxamer 188, or any combination thereof.
  • HS 15 polyethylene glycol 15-hydroxystearate
  • polyethylene castor oil polyethylene castor oil
  • Tween 20 polyethylene castor oil
  • Tween 80 poloxamer 188
  • the pH of the antiviral pharmaceutical composition is preferably 4-8, more preferably 5-7, such as pH 4.5, 5.5, 6, 6.5, 7 or 7.5.
  • the pH can be adjusted by NaOH or HCl.
  • the antiviral pharmaceutical composition when used in a formulation for intravenous or inhalation administration, it includes:
  • the mass ratio of the compound of formula I or its stereoisomer to the ⁇ -cyclodextrin or its derivative is 1:5-1:75, preferably 1:5-1:25 (more preferably 1:10- 1:20 or 1:15-1:20).
  • the antiviral pharmaceutical composition when used to prepare a preparation for intravenous or inhalation administration, it includes:
  • the pH of the liquid composition is 4-8;
  • the mass ratio of the compound of formula I or its stereoisomer to the ⁇ -cyclodextrin or its derivative is 1:5-1:75, preferably 1:5-1:25 (more preferably 1:10- 1:20 or 1:15-1:20).
  • the antiviral pharmaceutical composition also includes (d) a solubilizer, the solubilizer is selected from the group consisting of: isobutanol or tert-butanol, preferably tert-butanol; the concentration of the tert-butanol Preferably it is 50-75% (volume ratio, based on the total volume of the composition).
  • a solubilizer is selected from the group consisting of: isobutanol or tert-butanol, preferably tert-butanol; the concentration of the tert-butanol Preferably it is 50-75% (volume ratio, based on the total volume of the composition).
  • the volume concentration of the solubilizer is 30-90%, preferably 40-80%, more preferably 50-75%, such as 55%, 60%, 65% or 70% %.
  • the antiviral pharmaceutical composition when the antiviral pharmaceutical composition is a preparation for subcutaneous injection or intramuscular injection, it includes:
  • aqueous diluent an aqueous solution comprising a pharmaceutically acceptable buffer salt with a pH of 2-10, preferably 4-8, more preferably 4.5-6.0;
  • (b2) 1-120 mg/ml of the compound of formula I or its stereoisomer, preferably 1-100 mg/ml (preferably 25-70 mg/ml, more preferably 25-50 mg/ml, such as 30 mg/ml, 40 mg/ml, 45mg/ml or 55mg/ml);
  • solubilizer preferably, the solubilizer is selected from the group consisting of isobutanol or tert-butanol, preferably tert-butanol;
  • the mass ratio of the compound of formula I or its stereoisomer to the ⁇ -cyclodextrin or its derivative is 1:0-1:5 (preferably 1:1-1:5, more preferably 1:1- 1:2).
  • the antiviral pharmaceutical composition when used for preparation of subcutaneous injection or intramuscular injection, it includes:
  • aqueous diluent an aqueous solution comprising a pharmaceutically acceptable buffer salt with a pH of 4-8;
  • (b2) 1-120 mg/ml of the compound of formula I or its stereoisomer, preferably 1-100 mg/ml (preferably 25-70 mg/ml, more preferably 25-50 mg/ml, such as 30 mg/ml, 40 mg/ml, 45mg/ml or 55mg/ml);
  • (c2) ⁇ -cyclodextrin or derivatives thereof selected from the group consisting of hydroxypropylated- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin, or combinations thereof, preferably hydroxypropylated- ⁇ -cyclodextrin;
  • a solubilizer selected from the group consisting of isobutanol, tert-butanol, or a combination thereof; the solubilizer is 30-90v/v%, based on the total volume of the liquid composition;
  • the mass ratio of the compound of formula I or its stereoisomer to the ⁇ -cyclodextrin or its derivative is 1:0-1:5 (preferably 1:1-1:5, more preferably 1:1- 1:2).
  • the antiviral pharmaceutical composition is a solid formulation.
  • the solid preparation is obtained after drying the liquid preparation described in any one of the foregoing.
  • the drying is selected from the group consisting of spray drying, vacuum drying, lyophilization, preferably, lyophilization.
  • the solid preparation is a lyophilized preparation, such as a lyophilized powder for injection.
  • the pH of the aqueous solution is 2-10, preferably 2- 8, preferably 4-8, preferably 5-7, preferably 5-6.
  • the antiviral pharmaceutical composition is a reconstituted liquid preparation obtained by redissolving the aforementioned solid preparation in a solvent.
  • the solvent used for reconstitution is selected from the group consisting of water for injection, normal saline, 5% glucose aqueous solution, vegetable oil (such as sesame oil, tea oil), ethyl oleate, benzyl benzoate, N -Methylpyrrolidone (NMP), Glyceryl Triacetate, Glycerylfuraldehyde, Glycerol Formal, HS 15 (Polyethylene Glycol 15-Hydroxystearate), Polyethylene Castor Oil, Tween 20, Tween 80, Polol Sharm 188, or a combination thereof, preferably water for injection, physiological saline, a mixture of N-methylpyrrolidone and water (such as 50-100% NMP, preferably 50-70% NMP, more preferably 50-60% NMP) .
  • NMP N -Methylpyrrolidone
  • HS 15 Polyethylene Glycol 15-Hydroxystearate
  • Polyethylene Castor Oil Twe
  • the solvent of the reconstituted liquid preparation is NMP aqueous solution, such as 50-100% NMP aqueous solution, preferably 50-100% NMP aqueous solution, more preferably 50-60% NMP aqueous solution.
  • the concentration of the compound of formula I or its stereoisomer is 0.01-400 mg/mL, such as 0.1-100 mg/mL, 100-200 mg/mL or 250-400 mg/mL , such as 1mg/mL, 2mg/mL, 5mg/mL, 10mg/mL, 20mg/mL, 50mg/mL, 120mg/mL, 250mg/mL, 280mg/mL, 290mg/mL, 300mg/mL, 350mg/mL or 380mg/mL.
  • the application provides a pharmaceutical formulation of the compound of formula III, which is a liquid formulation comprising the following components, or a lyophilized formulation thereof, or a reconstituted liquid formulation of a lyophilized formulation thereof, wherein,
  • the liquid formulations include:
  • the pH of the pharmaceutical preparation is 2-10.
  • the aqueous diluent is water or an aqueous solution comprising a pharmaceutically acceptable buffer salt
  • the pharmaceutically acceptable buffer salt is selected from the group consisting of acetate, citrate, Phosphate, TRIS (trishydroxyaminomethane), imidazole, histidine, histamine, triethylamine, HEPES (hydroxyethylpiperazineethanesulfonic acid) and MES (morpholinoethanesulfonic acid), etc.
  • the at least one beta-cyclodextrin or derivative thereof is selected from the group consisting of methylated-beta-cyclodextrin, ethylated-beta-cyclodextrin, hydroxypropylated-beta -cyclodextrin, sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin, monosaccharide- ⁇ -cyclodextrin, disaccharide- ⁇ -cyclodextrin, maltotriosyl- ⁇ -cyclodextrin, disaccharide- - beta-cyclodextrin, digisyl-beta-cyclodextrin, or a combination thereof, preferably hydroxypropylated-beta-cyclodextrin or sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin.
  • the mass ratio of the compound of formula I to the at least one ⁇ -cyclodextrin or derivative thereof is 1:1-1:25, preferably 1:5-1:20, More preferably 1:8-1:15, such as 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13 or 1:14.
  • the concentration of the compound of formula I is 0.5-50.0 mg/ml, preferably 10.0-40.0 mg/ml, more preferably 20.0-30.0 mg/ml ml, such as 5mg/ml, 15mg/ml, 25mg/ml, 35mg/ml.
  • the concentration of the at least one beta-cyclodextrin or derivative thereof in the liquid formulation or the reconstituted liquid formulation of the lyophilized formulation thereof is 10-500 mg/ml, preferably 100-400 mg/ml , such as 50mg/ml, 150mg/ml, 200mg/ml, 250mg/ml, 300mg/ml, or 350mg/ml.
  • the pharmaceutically acceptable buffer salt concentration is 5-50mmol/L, preferably 10-40mmol/L, such as 15mmol/L , 20mmol/L, 25mmol/L or 30mmol/L.
  • the pH of the liquid formulation or the reconstituted liquid formulation of the lyophilized formulation thereof is 2-10, preferably 4-8, more preferably 5-7, such as pH 5.5, 6, 6.5, 7 or 7.5 .
  • the pH can be adjusted by NaOH, HCl.
  • the present application provides a method for preparing the aforementioned liquid preparation, solid preparation, and reconstituted liquid preparation, the method comprising the following steps:
  • the filtering is two-stage filtration using 0.45 micron and 0.22 micron filters.
  • the method further includes the step of lyophilizing the liquid preparation obtained in step (4), so as to obtain the lyophilized preparation.
  • the method for preparing the antiviral pharmaceutical composition according to any one of the first aspect of the present application comprises the following steps:
  • the antiviral pharmaceutical composition when used to prepare preparations for subcutaneous or inhalation administration, before adding the compound of formula I to mixed solution I, it also includes adding a solubilizer to mixed solution I to obtain mixed solution III A step of.
  • the amount of the aqueous diluent used is 60-90% of the prescription amount, preferably 70-80%.
  • the step of obtaining the antiviral pharmaceutical composition by filtration is further included, and the filtration is a two-stage filtration with a filter of 0.45 micron and a filter of 0.22 micron.
  • the method further comprises the step of drying the filtered pharmaceutical composition to remove the solvent, thereby obtaining the solid preparation, preferably, the drying is selected from the group consisting of spray drying, vacuum drying, freeze drying Dried, preferably lyophilized.
  • the method further comprises the step of redissolving the solid formulation in a solvent to obtain the reconstituted liquid formulation.
  • the lyophilized formulation is dissolved in a 50-100% NMP aqueous solution to obtain a reconstituted liquid formulation; preferably, the lyophilized formulation is dissolved in a 50-70% NMP aqueous solution to obtain a reconstituted liquid formulation; more preferably , The lyophilized preparation was dissolved in 50-60% NMP aqueous solution to obtain a reconstituted liquid preparation.
  • the present application provides a use of the antiviral pharmaceutical composition as described in the present invention in the preparation of medicines for preventing and/or treating diseases caused by viral infections.
  • the virus is a coronavirus.
  • the virus is SARS-CoV-2 or a variant thereof.
  • the disease caused by the virus infection is respiratory tract infection, pneumonia and other related diseases caused by SARS-CoV-2 or its mutant strain (2019 novel coronavirus) infection.
  • the mutant strain is selected from the group consisting of type B.1.1.7, type B.1.351, type B.1.617, type B.1.1.529, or a combination thereof.
  • the present application provides a method for preventing and/or treating viral infection, comprising the step of administering an effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention to a subject in need thereof.
  • the administration is by intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or inhalation.
  • the subject is a mammal, such as a human, rat, mouse, monkey, cat, dog.
  • the virus is a coronavirus.
  • the virus is SARS-CoV-2 or a variant thereof.
  • the disease caused by the virus infection is respiratory tract infection, pneumonia and other related diseases caused by SARS-CoV-2 or its mutant strain (2019 novel coronavirus) infection.
  • the mutant strain is selected from the group consisting of type B.1.1.7, type B.1.351, type B.1.617, type B.1.1.529, or a combination thereof.
  • the present application provides an antiviral pharmaceutical composition as described in the present invention, which is used for preventing and/or treating diseases caused by viral infection.
  • the virus is a coronavirus.
  • the virus is SARS-CoV-2 or a variant thereof.
  • the disease caused by the virus infection is respiratory tract infection, pneumonia and other related diseases caused by SARS-CoV-2 or its mutant strain (2019 novel coronavirus) infection.
  • the mutant strain is selected from the group consisting of type B.1.1.7, type B.1.351, type B.1.617, type B.1.1.529, or a combination thereof.
  • the inventor After extensive and in-depth research, through a large number of screening and testing, the inventor provides an antiviral pharmaceutical composition and its preparation method and application.
  • the results of pharmacokinetic studies of animal experiments show that the oral bioavailability of the compound of formula I is poor, and the present invention can improve the solubility of compound I in aqueous solvents by using specific types and ratios of ⁇ -cyclodextrin derivatives to solve the problem of The problem of druggability of the compound, so as to obtain a composition with a suitable concentration, and the composition of the present invention can significantly improve the storage stability, druggability and bioavailability of the compound of formula I.
  • the present invention has been accomplished on this basis.
  • the term "about” when referring to a specifically recited value means that the value may vary by no more than 1% from the recited value.
  • the expression “about 100” includes all values between the 99 and 101 endpoints and in between (eg, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, etc.).
  • the term “comprises” or “includes (comprising)” can be open, semi-closed and closed. In other words, the term also includes “consisting essentially of”, or “consisting of”.
  • room temperature or "normal temperature” refers to a temperature of 4-40°C, preferably 25 ⁇ 5°C.
  • composition As used herein, the terms “formulation”, “composition” and “pharmaceutical composition” are used interchangeably. In some embodiments, the composition or pharmaceutical composition of the compound of formula I and the preparation of the compound of formula I have the same meaning.
  • liquid formulation As used herein, the terms “liquid formulation”, “pre-lyophilization solution”, “intermediate solution” and “liquid composition” are used interchangeably and refer to the formulation or intermediate solution of the present invention prepared before lyophilization.
  • reconstituted liquid formulation of a lyophilized formulation and “solution obtained after reconstitution with an aqueous diluent”, “reconstituted liquid formulation” are used interchangeably and refer to reconstitution of the lyophilized formulation with a solvent Formed preparations.
  • sulfobutyl- ⁇ -cyclodextrin As used herein, the terms “sulfobutyl- ⁇ -cyclodextrin”, “sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin” are used interchangeably.
  • DC402234 herein refers to the "compound of formula III”.
  • the active ingredient is a compound of formula I or its stereoisomer
  • R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above.
  • the compound is selected from the group consisting of:
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical formulation of the compound of the present invention (such as the compound of formula I), specifically in the form of a liquid preparation (before drying), a solid preparation, or a reconstituted liquid preparation of the compound of the present invention (such as the compound of formula I).
  • the pharmaceutical preparation of the present invention comprises the compound of formula I and at least one cyclodextrin or derivatives thereof, such as ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin or their derivatives, preferably, At least one ⁇ -cyclodextrin or derivative thereof is included.
  • ⁇ -cyclodextrin derivatives refer to those obtained by modifying the structure of ⁇ -cyclodextrin with specific groups, including but not limited to ⁇ -cyclodextrin, methylated- ⁇ -cyclodextrin, ethyl Hydroxypropylated- ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropylated- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin, monosaccharide- ⁇ -cyclodextrin, disaccharide- ⁇ -cyclodextrin, Maltotriosyl- ⁇ -cyclodextrin, Diosyl- ⁇ -cyclodextrin, Dibisyl- ⁇ -cyclodextrin, or any combination thereof, preferably hydroxypropylated- ⁇ -cyclodextrin or Sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin.
  • the mass ratio of the compound of formula I to the ⁇ -cyclodextrin derivative is 1:0-1:75, preferably 1:0-1:30, 1:15-1: 75, 1:0-1:25, or 1:10-1:20.
  • the solubility of the compound of formula I in the preparation is greatly improved in the aqueous solvent, and the concentration of the compound of formula I in the liquid preparation before lyophilization is about 0.5-200 mg/ml.
  • the liquid formulations of the present invention contain a buffer salt system to provide a relatively stable pH for the liquid formulation or reconstituted liquid formulation.
  • the liquid preparation of the present invention contains phosphate buffered saline, and its concentration in the solution (or reconstitution solution) before lyophilization is 2-50mmol/L, preferably 10-40mmol/L; During preparation, the buffer solution concentration is 0-12mmol/L, preferably 2-10mmol/L, more preferably 5-8mmol/L.
  • the preparation of the present invention may also contain a pH regulator such as sodium hydroxide. When the preparation is in the form of a solution, the pH of the final solution is 2-10, preferably 4-8, 5-7 or 4.5-6.5, 4.5-6.0.
  • the liquid formulation may also include other excipients, such as (but not limited to) HS 15 (polyethylene glycol 15-hydroxystearate), polyethylene castor oil, Tween 20, Tween 80, Poloxamer 188, or any combination thereof.
  • excipients such as (but not limited to) HS 15 (polyethylene glycol 15-hydroxystearate), polyethylene castor oil, Tween 20, Tween 80, Poloxamer 188, or any combination thereof.
  • liquid formulations e.g. formulations for intravenous or inhalation administration
  • the liquid formulations include:
  • the pH of the liquid preparation is 4-8;
  • the mass ratio of the compound of formula I to the ⁇ -cyclodextrin or its derivatives is 1:10-1:20 (preferably 1:15-1:20).
  • the present invention further provides a preparation suitable for subcutaneous injection administration by using a specific solubilizing agent to increase the drug concentration of the compound of formula I while reducing the dosage of ⁇ -cyclodextrin or its derivatives.
  • the present invention provides a liquid formulation particularly suitable for subcutaneous administration, comprising:
  • aqueous diluent an aqueous solution comprising a pharmaceutically acceptable buffer salt with a pH of 4-8;
  • beta cyclodextrin or derivatives thereof selected from the group consisting of hydroxypropylated-beta-cyclodextrin, sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin, or combinations thereof;
  • a solubilizer selected from the group consisting of isobutanol, tert-butanol, or a combination thereof; the solubilizer is 30-90v/v%, based on the total volume of the liquid preparation;
  • the mass ratio of the compound of formula I to the ⁇ -cyclodextrin or its derivatives is 1:0-1:5 (preferably 1:1-1:5, more preferably 1:1-1:2).
  • the preparation is a solid preparation, such as obtained by drying the above liquid preparation and removing the solvent, more preferably a freeze-dried preparation, usually in the form of a freeze-dried powder.
  • the freeze-dried preparation of the present invention is reconstituted with water to the volume before freeze-drying, and is determined according to the method under the Chinese Pharmacopoeia 2020 Edition 4, 0631.
  • the pH of the solution is 2-10, preferably 4-8, 5-7, or 4.5-6.5, most preferably 4.5-6.0.
  • the solid preparation of the present invention can be reconstituted liquid preparation obtained after reconstitution with various pharmaceutically acceptable carriers.
  • the present invention has no special requirements for the carrier, and pharmaceutical carriers commonly used in the field can be used, such as aqueous Or non-aqueous carrier, diluent, solvent or excipient.
  • the solvent of the reconstituted liquid preparation is 50-100% NMP aqueous solution, preferably 50-70% NMP aqueous solution, preferably 50-60% NMP aqueous solution; preferably, the reconstituted liquid preparation is of the formula
  • the concentration of compound I was 250-400 mg/mL.
  • the liquid preparation provided by the present invention After the liquid preparation provided by the present invention is dried, it can be redissolved to obtain a clear solution after adding a solvent for reconstitution and shaking slightly. min; After dissolving or diluting, the drug crystals will not be precipitated after standing for a long time, and the insoluble particles meet the requirements stipulated in the 2020 edition of Chinese Pharmacopoeia Part IV 0903.
  • the maximum simplex increase of the preparation of the present invention is ⁇ 1.0%, preferably ⁇ 0.9%.
  • the total impurities increase by ⁇ 2.0%, preferably ⁇ 1.8%.
  • the maximum simplex increase is ⁇ 1.0%, preferably ⁇ 0.9%.
  • the total impurities increase by ⁇ 2.0%, preferably ⁇ 1.9%.
  • the present invention also provides a method for preparing the antiviral pharmaceutical composition described in any one of the foregoing, which is simple in operation, high in production efficiency, good in reproducibility, and easy for industrialization.
  • the method includes the steps of:
  • a preferred method includes the following:
  • the method further includes the step of lyophilizing the solution obtained in step (4).
  • the present invention also provides a method for preparing a preparation with a low dosage of HP- ⁇ -CD excipients, including the step of adding a solubilizer to the solvent before freeze-drying. More specifically, steps are included:
  • the pH value refers to the pH of the aqueous phase.
  • the method further includes the step of lyophilizing the solution obtained in step (4).
  • solubilizing agent can be removed upon lyophilization.
  • the product needs to have good stability, and the pharmaceutical preparation provided by the invention shows excellent stability after drying.
  • the preparation of the present invention has broad-spectrum antiviral biological activity, preferably, the virus is a coronavirus.
  • the virus is SARS-CoV-2 or a variant thereof.
  • the disease caused by the viral infection is respiratory tract infection, pneumonia and other related diseases caused by SARS-CoV-2 or its mutant strain (2019 novel coronavirus) infection.
  • the administration mode of the pharmaceutical preparation of the present invention includes but not limited to: subcutaneous, intravenous, intramuscular, intra-articular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intrahepatic , intralesional and intracranial injection or infusion, or administration via the respiratory tract, eg as an inhalation formulation for inhalation administration.
  • the mutant strain is selected from the group consisting of type B.1.1.7, type B.1.351, type B.1.617, type B.1.1.529, or a combination thereof.
  • the amount of formulation to provide a therapeutically effective amount to an individual will depend on the type and severity of the disease and/or condition, as well as on individual characteristics, such as general health, age, sex, weight, and tolerance to drugs. Those of ordinary skill in the art will be able to determine the appropriate dosage based on these and other factors.
  • the "therapeutically effective amount" of any other therapeutic agent will depend on the type of drug used. Appropriate dosages are known for approved therapeutic agents and can be adjusted by one of ordinary skill in the art according to the individual condition, the type of condition being treated and by the amount of the compound of the invention used below.
  • a dose of 0.01-100 mg/kg body weight/day of the compound of formula I is allowed to be administered to patients receiving these formulations.
  • formulations of the invention provide dosages of 0.01 mg to 50 mg. In other embodiments, doses of 0.1 mg-25 mg or 5 mg-40 mg are provided.
  • subjects to whom the pharmaceutical preparation of the present invention is administered include mammals (for example, humans, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, etc.).
  • the preparation of the present invention solves the problem of druggability of the compound, including the preparation of a high-concentration pharmaceutical preparation of the compound of formula I, which greatly facilitates the administration of the compound of formula I with very low solubility.
  • the preparation of the present invention has excellent pharmacodynamic and pharmacokinetic properties.
  • the freeze-dried preparation of the present invention has fast reconstitution speed, qualified clarity and convenient use.
  • the preparation method of the present invention has a simple process and is beneficial to aseptic production and large-scale production.
  • the equipment used in the preparation process of the present invention includes but not limited to high-speed homogenizer, magnetic or mechanical stirring, ultrasonic cleaning machine, liquid mixing tank, sterilizing filter, liquid filling machine, freeze dryer, capping machine, light detector Wait.
  • the quality control of preparation of the present invention adopts the quality detection method and the equipment of conventional injection, its related substance and content have adopted HPLC liquid chromatography method, reverse phase C 18 analytical chromatographic column, Na 2 HPO 4 -methanol mobile phase system (regulate pH value to 9.0-10.0) gradient elution.
  • Examples 1-8 were prepared according to Tables 1-2 below.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 DC402234 (mg/ml) 0.5 30 40 25 20.0 Hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (mg/ml) 10 400 500 200 300 Sodium dihydrogen phosphate (mmol/L) 20 20 20 20 20 sodium hydroxide Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount Solution pH before lyophilization 5 6 7 6 7
  • DC402234 (mg/ml) 4.0 20.0 10.0 Sulfobutyl- ⁇ -cyclodextrin (mg/ml) 300 300 200 Sodium dihydrogen phosphate (mmol/L) N/A 20 20 sodium hydroxide Appropriate amount Appropriate amount Solution pH before lyophilization 7.4 7.4 7.4
  • the intravenous preparation of the present invention is usually made through the following steps:
  • the aqueous diluent is water for injection.
  • Freeze-drying 20ml bottle filled with 3ml liquid medicine, half-stoppered and then freeze-dried to obtain the product.
  • Remarks: 1 The test items such as pH and redissolution time are all tested with the sample solution obtained after reconstitution with physiological saline.
  • Remarks: 1 The test items such as pH and redissolution time are all tested with the sample solution obtained after reconstitution with physiological saline.
  • Example 10 Example 11 DC402234 (mg/ml) 15.0 15.0 15.0 Hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (mg/ml) 200 200 200 Sodium dihydrogen phosphate (mg/ml) 2.4 2.4 2.4 Sodium hydroxide to adjust pH 5.0 7.4 9.0
  • Example 2 According to the method substantially the same as that of Example 1, a 20% (w/v) hydroxypropyl- ⁇ -cyclopaste solution preparation was prepared, and different pHs (5.0, 7.4, 9.0) were investigated (corresponding to Examples 9-11 respectively) Under the following conditions, the stability of the preparation at 25°C/60%RH and 40°C/75%RH for 3 days, the results are as follows in Table 6 (only the impurities with large changes are listed):
  • the calculation method of total impurities is the peak area normalization method, which is obtained by deducting the peak area ratio of the main peak from 100%.
  • Example 12 Example 13
  • Example 14 Example 15
  • Example 16 DC402234 (mg/ml) 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 Hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (mg/ml) 200 200 200 200 200 200 Sodium dihydrogen phosphate (mg/ml) 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
  • Comparative example 2 Comparative example 3 Comparative example 4 Comparative example 5 Comparative example 6
  • DC402234 (mg/ml) 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 HS15(mg/ml) 70.0 70.0 70.0 70.0 70.0 70.0 70.0 Sodium dihydrogen phosphate (mg/ml) 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 Sodium hydroxide to adjust pH 5.0 6.0 7.0 6.0 6.0 EDTA (w/v) -- -- -- -- -- 0.02%
  • the calculation method of total impurities is the peak area normalization method, which is obtained by deducting the peak area ratio of the main peak from 100%.
  • the preparation of the present invention is administered as an inhalation preparation by inhalation, and the nebulization characteristics and drug effect are tested.
  • Fine particle dose (aerodynamic particle size distribution)
  • Solution preparation take 1 bottle of this product, reconstitute 3ml of sodium chloride injection and transfer them all to the atomization cup. Connect the nebulizer cup exhalation device and the filter device, and set the breathing simulator to adult mode. Turn on the breathing simulator and set its working time to 60s, and start the atomizing pump at the beginning of the breathing cycle. After 60s, turn off the atomizing pump, take out the filter membrane and place a new filter membrane in the filter device. Reset the working time of the breathing simulator to 24min/14min, start the atomizing pump at the beginning of the breathing cycle, turn off the atomizing pump after 24min/14min, and take out the filter membrane.
  • the ratio of the main drug formula III compound to cyclodextrin can not only ensure the complete dissolution of the main drug, but also satisfy the reconstitution volume (not exceeding 2ml) and good subcutaneous injection bioavailability.
  • the preferred specification of the subcutaneous preparation is 40-200 mg/dose.
  • the present invention selects the following organic pharmaceutical solvents as the solvent before freeze-drying, to reduce the amount of cyclodextrin as much as possible, and investigate the dissolving ability of the solvent to the main drug (taking DC402234 as an example) and HP- ⁇ -CD.
  • the test results are shown in Table 18, Table 19.
  • tert-butanol as a solubilizer to add solvent before freeze-drying, further testing the impact of different concentrations of tert-butanol on product quality and the amount of tert-butanol hemiacetal.
  • Solution preparation prepare pH5.0PBS solution, add different volumes of tert-butanol respectively to prepare 50%, 60%, and 75% tert-butanol aqueous solution, then add main drug and HP- ⁇ -CD (main drug: HP - ⁇ -CD weight ratio is 1:1), prepare the solution before freeze-drying with the main drug concentration of 50mg/ml; in addition, take tert-butanol, do not add the water phase, directly add the main drug (without HP- ⁇ -CD), Prepare a 100% tert-butanol solution before lyophilization with a main drug concentration of 50 mg/ml; then prepare a 50 mg/ml solution before lyophilization by using a 60% tert-butanol solution without adding PBS.
  • main drug HP - ⁇ -CD weight ratio is 1:1
  • the above solution was freeze-dried, and the related substances of the solution before freeze-drying and the freeze-dried sample were investigated respectively (the HPLC liquid chromatography method was adopted, the reverse phase C18 analytical chromatographic column, Na2HPO4 - methanol mobile phase system (adjusted pH to 9.0-10.0) gradient elution) and tert-butanol hemiacetal (using HPLC liquid chromatography, reversed-phase C18 analysis column, methanol-water mobile phase system gradient elution, RRT is 1.2) situation, and investigate frozen Stability profile of dry samples.
  • the stability test results are shown in Table 20-23.
  • Dissolution volume according to 350mg/NMP concentration.
  • Solution preparation prepare 60% tert-butanol in PBS aqueous solution at pH 5.0, and prepare the pre-lyophilized solution according to the ratio of main drug: HP- ⁇ -CD at 1:0, 1:1, 1:2.
  • the above samples were freeze-dried, and the related substances and tert-butanol hemiacetal of the intermediate solutions with different dosages of HP- ⁇ -CD and the freeze-dried samples were investigated, and the preliminary stability of the freeze-dried samples was investigated.
  • the test results are shown in Table 25.
  • HP- ⁇ -CD is in the range of 1:0-1:2, and there is no significant difference between the intermediate solution and the related substances of the freeze-dried samples; With the increase of the amount of HP- ⁇ -CD, impurity E decreased under the same conditions, and there was no significant difference in other related substances.
  • the pH of the intermediate solution before lyophilization is different, and the quality of the product may be different.
  • Solution preparation prepare PBS solutions with pH 4.5, pH 5.0, pH 5.5 and pH 6.0 respectively, add HP- ⁇ -CD (the main drug: HP- ⁇ -CD weight ratio is 1:1), and then add appropriate amount tert-butanol, prepared into 60% tert-butanol HP- ⁇ -CD aqueous solution, and finally added the main ingredient to obtain intermediate solutions before freeze-drying with different pH; in addition, prepared HP- ⁇ -CD aqueous solution without adding PBS, and then added An appropriate amount of tert-butanol is prepared into a 60% tert-butanol solution, and finally the main drug is added, and the solution before freeze-drying of PBS must be added.
  • HP- ⁇ -CD the main drug: HP- ⁇ -CD weight ratio is 1:1
  • DC402234 for injection
  • DC402234 reconstituted with normal saline to 2.5mg/ml, HP ⁇ CD of 50mg/ml
  • single subcutaneous injection 10mg/kg
  • DC402234 injection 1 50% NMP, 100mg/ml DC402234, 200mg/ml HP ⁇ CD
  • DC402234 injection 2 50% NMP, 100mg/ml DC402234, 100mg/ml HP ⁇ CD
  • the plasma DC402234 pharmacokinetic parameters and DC402234 The bioavailability of subcutaneous formulations by subcutaneous injection is shown in Table 30.
  • HP- ⁇ -CD Hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.

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Abstract

本发明提供了一种抗病毒药物组合物及其制备方法和应用。所述药物组合物包括以下成分：(a)式I化合物，(b)β环糊精或其衍生物；其中，所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的重量比为1:0-1：75。

Description

抗病毒药物组合物及其制备方法和应用
本申请是以CN申请号为202110713162.X，申请日为2021年6月25日，以及CN申请号为202210359908.6，申请日为2022年4月6日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种抗病毒药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
如式I所示的醛基类化合物，是一种小分子拟肽，该化合物具有良好的广谱抗病毒活性，对冠状病毒具有显著抑制活性，尤其具有抗SARS-CoV-2活性，可用于COVID-19的治疗。
Figure PCTCN2022100396-appb-000001
虽然该类化合物在体外的抗病毒活性较好，但水中溶解度低，小于1mg/ml，且在溶液中稳定性低，成药性较差。该类化合物的水难溶性，在微观上，使其无法以分子状态透过生物膜，分散于水溶性的循环系统，作用于生物靶细胞，导致生物利用度低；在宏观上，增加了口服、粘膜途径、注射途径给药的难度。此外，该类化合物在水中搅拌溶解速度也很慢，长时间搅拌不仅耗时，对产品的微生物限度及稳定性也不利。
因此，本领域亟需针对式I所示的化合物的结构特点，解决该类化合物稳定性较差和成药性较差的问题，开发一种存储稳定性高，生物利用度高、使用方便的制剂，为防治冠状病毒，尤其是新型冠状病毒等病毒提供高效和安全的3CL蛋白酶抑制剂药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定、安全、生物利用度高的抗病毒药物组合物。
在第一个方面，本申请提供了一种抗病毒药物组合物，包括(a)式I化合物或其立体异构体，(b)β环糊精或其衍生物；
其中，所述式I化合物或其立体异构体与所述β环糊精或其衍生物的重量比为1:0-1:75；
Figure PCTCN2022100396-appb-000002
其中，R 1选自下组：环己基、未取代或卤代苯基；
R 2选自下组：吲哚基和喹啉基；
R 3为C1-C6直链或支链烷基；且
n＝0或1。
在一些实施方案中，所述R 3选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在一些实施方案中，所述R 1选自下组：
Figure PCTCN2022100396-appb-000003
在一些实施方案中，所述R 2选自下组：
Figure PCTCN2022100396-appb-000004
在一些实施方案中，所述I化合物为：
Figure PCTCN2022100396-appb-000005
Figure PCTCN2022100396-appb-000006
在一些实施方案中，所述化合物为
Figure PCTCN2022100396-appb-000007
在一些实施方案中，式I化合物或其立体异构体与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1：0-1：30，或1：15-75，优选为1:0-1:25，1：0.8-1：25，1：1-1：25，1：5-1：20，或1:8-1:15；更优选为1:1-1：5，1:1-1:2，1:10-1:20，1：10-1：25，或1：15-1：20；如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:5、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21或1:22。
在一些实施方案中，所述β环糊精或其衍生物选自下组：甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二糖基-β-环糊精、二双糖基-β-环糊精，或其任意组合，优选为羟丙基化-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。
在一些实施方案中，所述β环糊精为羟丙基化-β-环糊精，式I化合物或其立体异构体与羟丙基化-β-环糊精的质量比为1：0-1：30，优选为1:0-1:25，1：0.8-1：25，1：1-1：25，1：5-1：20，或1:8-1:15；更优选为1:1-1：5，1:1-1:2，1:10-1:20，1：10-1：25，或1：15-1：20；如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:5、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21或1:22。
在一些实施方案中，所述β环糊精为磺丁基醚-β-环糊精，式I化合物或其立体异构体与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为1：15-1：75，如1：15，1：20，1：75。
液体制剂
在一些实施方案中，所述抗病毒药物组合物为液体制剂或用于制备液体制剂。具体地，在前文任一项所述抗病毒药物组合物基础上，所述抗病毒药物组合物进一步包括水性稀释剂，并且所述抗病毒药物组合物的pH为2-10。
在一些实施方案中，所述水性稀释剂为水或包括药学上可接受的缓冲盐的水溶液，优选地，所述药学上可接受的缓冲盐选自下组：乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、TRIS(三羟氨基甲烷)、咪唑、组氨酸、组胺、三乙胺、HEPES(羟乙基哌嗪乙烷磺酸)和MES(吗啉基乙烷 磺酸)等。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的缓冲盐的水溶液的浓度为2-50mmol/L，优选5-50mmol/L、2-10mmol/L、10-40mmol/L，如5mmol/L、8mmol/L、15mmol/L、20mmol/L、25mmol/L或30mmol/L。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其立体异构体的浓度为0.5-200mg/ml；优选为1-120mg/mL、1-100mg/mL、或5-100.0mg/ml；更优选为1-50mg/ml、10.0-80.0mg/ml、10.0-40.0mg/ml、10.0-20mg/ml、40-60mg/mL或20.0-30.0mg/ml；如5mg/ml、15mg/ml、25mg/ml、35mg/ml、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、70mg/mL。
在一些实施方案中，所述β环糊精或其衍生物的浓度为10-500mg/ml，优选100-400mg/ml，如50mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、或350mg/ml。
在一些实施方案中，所述抗病毒药物组合物用于制备选自下组的途径进行给药的制剂：静脉给药、皮下给药、肌肉给药和呼吸道给药，优选自下组：静脉注射剂、皮下注射剂、肌肉注射剂或吸入给药制剂。
在一些实施方案中，所述抗病毒药物组合物还包括下述辅料：HS 15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)、聚乙烯蓖麻油、Tween 20、Tween 80、泊洛沙姆188，或其任意组合。
在一些实施方案中，所述抗病毒药物组合物的pH优选为4-8，更优选5-7，如pH为4.5、5.5、6、6.5、7或7.5。
在一些实施方案中，所述pH可通过NaOH或HCl调节。
在一些实施方案中，当所述抗病毒药物组合物用于静脉或吸入给药的制剂时，其包括：
(b1)式I化合物或其立体异构体1-100mg/mL(优选1-50mg/ml，更优选10-20mg/ml)；
且所述式I化合物或其立体异构体与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1：5-1：75，优选1:5-1:25(更优选1:10-1:20或1：15-1：20)。
在一些实施方案中，当所述抗病毒药物组合物用于制备静脉或吸入给药的制剂时，其包括：
(a1)水性稀释剂；
(b1)式I化合物或其立体异构体1-100mg/mL(优选1-50mg/ml，更优选10-20mg/ml)；
(c1)选自下组的β环糊精或其衍生物：羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精，或其组合，优选为羟丙基化-β-环糊精；
其中，所述液体组合物的pH为4-8；
且所述式I化合物或其立体异构体与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1：5-1： 75，优选1:5-1:25(更优选1:10-1:20或1：15-1：20)。
在一些实施方案中，所述抗病毒药物组合物还包括(d)增溶剂，所述增溶剂选自下组：异丁醇或叔丁醇，优选叔丁醇；所述叔丁醇的浓度优选为50-75％(体积比，以所述组合物总体积计)。
在一些实施方案中，所述液体组合物中，所述增溶剂的体积浓度为30-90％，优选40-80％，更优选50-75％，如55％、60％、65％或70％。
在一些实施方案中，当所述抗病毒药物组合物为用于制备皮下注射或肌内注射的制剂时，其包括：
(a2)水性稀释剂，且所述水性稀释剂为pH为2-10的包括药学上可接受的缓冲盐的水溶液，所述pH优选为4-8，更优选为4.5-6.0；
(b2)式I化合物或其立体异构体1-120mg/mL，优选为1-100mg/ml(优选25-70mg/ml，更优选25-50mg/ml，如30mg/ml、40mg/ml、45mg/ml或55mg/ml)；
(d2)增溶剂，优选地，所述增溶剂选自下组：异丁醇或叔丁醇，优选叔丁醇；
且所述式I化合物或其立体异构体与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:0-1:5(优选1:1-1:5，更优选1:1-1:2)。
在一些实施方案中，所述抗病毒药物组合物为用于制备皮下注射或肌内注射时，包括：
(a2)水性稀释剂，且所述水性稀释剂为pH为4-8的包括药学上可接受的缓冲盐的水溶液；
(b2)式I化合物或其立体异构体1-120mg/mL，优选为1-100mg/ml(优选25-70mg/ml，更优选25-50mg/ml，如30mg/ml、40mg/ml、45mg/ml或55mg/ml)；
(c2)选自下组的β环糊精或其衍生物：羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精，或其组合，优选为羟丙基化-β-环糊精；
(d2)选自下组的增溶剂：异丁醇、叔丁醇，或其组合；所述增溶剂为30-90v/v％，以所述液体组合物总体积计；
且所述式I化合物或其立体异构体与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:0-1:5(优选1:1-1:5，更优选1:1-1:2)。
固体制剂
在一些实施方案中，所述抗病毒药物组合物为固体制剂。将前文任一项所述的液体制剂干燥后得到所述固体制剂。
在一些实施方案中，所述干燥选自下组：喷雾干燥、真空干燥、冻干，优选地，为冻干。
在一些实施方案中，所述固体制剂为冻干制剂，如冻干粉针。
当所述冻干制剂溶于质量体积比为0.9％的生理盐水，形成10.0mg/ml的式I化合物或其立体异构体水溶液时，所述水溶液的pH为2-10，优选为2-8，优选为4-8，优选为5-7，优选为5-6。
重构液体制剂
在一些实施方案中，所述抗病毒药物组合物为重构液体制剂，所述重构液体制剂为将前文所述的固体制剂复溶于溶剂中从而得到的。
在一些实施方案中，所述用于复溶的溶剂选自下组：注射用水、生理盐水、5％葡萄糖水溶液、植物油(如麻油，茶油)、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三乙酸甘油酯、甘油糖醛、甘油缩甲醛、HS 15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)、聚乙烯蓖麻油、Tween 20、Tween 80、泊洛沙姆188，或其组合，优选注射用水、生理盐水、N-甲基吡咯烷酮与水的混合物(如50-100％NMP，优选为50-70％NMP，更优选地为50-60％NMP)。
在一些实施方案中，所述重构液体制剂的溶剂为NMP水溶液，如50-100％NMP水溶液，优选为50-100％NMP水溶液,更优选为50-60％NMP水溶液。
在一些实施方案中，所述重构液体制剂中，式I化合物或其立体异构体的浓度为0.01-400mg/mL，如0.1-100mg/mL、100-200mg/mL或250-400mg/mL，如1mg/mL、2mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、50mg/mL、120mg/mL、250mg/mL、280mg/mL、290mg/mL、300mg/mL、350mg/mL或380mg/mL。
在另一个方面，本申请提供了一种式III化合物的药物制剂，所述药物制剂为包括下列组分的液体制剂、或其冻干制剂、或其冻干制剂的重构液体制剂，其中，所述液体制剂包括：
Figure PCTCN2022100396-appb-000008
(a)水性稀释剂；
(b)式III化合物；和
(c)至少一种β环糊精或其衍生物；
其中，所述药物制剂的pH为2-10。
在一些实施方案中，所述水性稀释剂为水或包括药学上可接受的缓冲盐的水溶液，优选地，所述药学上可接受的缓冲盐选自下组：乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、TRIS(三羟氨基甲烷)、咪唑、组氨酸、组胺、三乙胺、HEPES(羟乙基哌嗪乙烷磺酸)和MES(吗啉基乙烷 磺酸)等。
在一些实施方案中，所述至少一种β环糊精或其衍生物选自下组：甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二糖基-β-环糊精、二双糖基-β-环糊精，或其组合，优选为羟丙基化-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。
在一些实施方案中，所述药物制剂中，式I化合物与所述至少一种β环糊精或其衍生物的质量比为1:1-1:25，优选1:5-1:20，更优选1:8-1:15，如1:9、1:10、1:11、1:12、1:13或1:14。
在一些实施方案中，所述液体制剂或其冻干制剂的重构液体制剂中，式I化合物的浓度为0.5-50.0mg/ml，优选10.0-40.0mg/ml，更优选20.0-30.0mg/ml，如5mg/ml、15mg/ml、25mg/ml、35mg/ml。
在一些实施方案中，所述液体制剂或其冻干制剂的重构液体制剂中，所述至少一种β环糊精或其衍生物的浓度为10-500mg/ml，优选100-400mg/ml，如50mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、或350mg/ml。
在一些实施方案中，所述液体制剂或其冻干制剂的重构液体制剂中，所述药学上可接受的缓冲盐浓度为5-50mmol/L，优选10-40mmol/L，如15mmol/L、20mmol/L、25mmol/L或30mmol/L。
在一些实施方案中，所述液体制剂或其冻干制剂的重构液体制剂的pH为2-10，优选4-8，更优选5-7，如pH为5.5、6、6.5、7或7.5。
在一些实施方案中，所述pH可通过NaOH、HCl调节。
在另一个方面，本申请提供了一种前文所述的液体制剂、固体制剂、重构液体制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将所述至少一种β-环糊精或衍生物溶解于水性稀释剂中，调节pH值至2-10；
(2)加入式I化合物或其立体异构体，采用搅拌或高剪切方式溶解；
(3)加入水性稀释剂至最终体积，调节pH值至2-10；
(4)微米过滤器过滤，得所述液体制剂。
在一些实施方案中，所述过滤为采用0.45微米及0.22微米过滤器两级过滤。
在一些实施方案中，所述方法还包括将步骤(4)所得液体制剂冻干的步骤，从而得所述冻干制剂。
在一些实施方案中，制备如本申请第一方面任一项所述的抗病毒药物组合物的方法，其包括以下步骤：
(1)将β环糊精或其衍生物和缓冲盐加入部分的水性稀释剂中，并加入pH调节剂调节其pH值至2-10，得混合液I；
(2)将式I化合物加入混合液I中，并搅拌溶解，得到混合液Ⅱ；
(3)再用剩余的水性稀释剂定容并调节最终pH值至2-10，得到抗病毒药物组合物，即得。
在一些实施方案中，当所述抗病毒药物组合物用于制备皮下或吸入给药的制剂时，将式I化合物加入混合液I前，还包括将增溶剂加入混合溶液I，得到混合溶液Ⅲ的步骤。
在一些实施方案中，步骤(1)中，所述水性稀释剂的用量为处方量的60-90％，优选为70-80％。
在一些实施方案中，在步骤(3)中调节pH值后，还包括过滤得到所述抗病毒药物组合物的步骤，所述过滤为采用0.45微米及0.22微米过滤器两级过滤。
在一些实施方案中，所述方法还包括将过滤后的药物组合物干燥以去除溶剂，从而得到所述固体制剂的步骤，优选地，所述干燥选自下组：喷雾干燥、真空干燥、冻干，优选为冻干。
在一些实施方案中，所述方法还包括将所述固体制剂复溶于溶剂中从而得到所述的重构液体制剂的步骤。
在一些实施方案中，将冻干制剂溶于50-100％NMP水溶液中得重构液体制剂；优选地，将冻干制剂溶于50-70％NMP水溶液中得重构液体制剂；更优选地，将冻干制剂溶于50-60％NMP水溶液中得重构液体制剂。
在另一个方面，本申请提供了一种如本发明所述的抗病毒药物组合物在制备用于预防和/或治疗病毒感染引起的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述病毒为冠状病毒。
在一些实施方案中，所述病毒为SARS-CoV-2或其变异株。
在一些实施方案中，所述病毒感染引起的疾病为SARS-CoV-2或其变异株(2019新型冠状病毒)感染引起的呼吸道感染、肺炎等相关疾病。
在一些实施方案中，所述变异株选自下组：B.1.1.7型、B.1.351型、B.1.617型、B.1.1.529型，或其组合。
在又一个方面，本申请提供了一种预防和/或治疗病毒感染的方法，包括给予有此需要的对象有效量的本发明的药物组合物的步骤。
在一些实施方案中，所述给予的方式为静脉注射、皮下注射、肌内注射或吸入给药。
在一些实施方案中，所述对象为哺乳动物，如人、大鼠、小鼠、猴、猫、狗。
在一些实施方案中，所述病毒为冠状病毒。
在一些实施方案中，所述病毒为SARS-CoV-2或其变异株。
在一些实施方案中，所述病毒感染引起的疾病为SARS-CoV-2或其变异株(2019新型冠状病毒)感染引起的呼吸道感染、肺炎等相关疾病。
在一些实施方案中，所述变异株选自下组：B.1.1.7型、B.1.351型、B.1.617型、B.1.1.529型，或其组合。
在另一个方面，本申请提供了一种如本发明所述的抗病毒药物组合物，其用于预防和/或治疗病毒感染引起的疾病。
在一些实施方案中，所述病毒为冠状病毒。
在一些实施方案中，所述病毒为SARS-CoV-2或其变异株。
在一些实施方案中，所述病毒感染引起的疾病为SARS-CoV-2或其变异株(2019新型冠状病毒)感染引起的呼吸道感染、肺炎等相关疾病。
在一些实施方案中，所述变异株选自下组：B.1.1.7型、B.1.351型、B.1.617型、B.1.1.529型，或其组合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种抗病毒药物组合物及其制备方法和应用。实际上，动物实验药动学研究结果显示，式I化合物口服生物利用度差，而本发明通过使用特定种类及比例的β环糊精衍生物，可提高化合物I在水性溶剂中的溶解度，解决化合物的成药性问题，从而获得适合浓度的组合物，而且本发明的组合物可显著提高式I化合物的存储稳定性、成药性和生物利用度。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值时，术语“约”意指该值可以从列举的数值变动 不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99至101端点和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由……构成”、或“由……构成”。
如本文所用，术语“室温”或“常温”是指温度为4-40℃，优选为25±5℃。
如本文所用，术语“制剂”、“组合物”和“药物组合物”可互换使用。在一些实施方案中，式I化合物的组合物或药物组合物和式I化合物的制剂具有相同含义。
如本文所用，术语“液体制剂”、“冻干前溶液”、“中间体溶液”和“液体组合物”可互换使用，指冻干前所制备形成的本发明的制剂或中间体溶液。
如本文所用，术语“冻干制剂的重构液体制剂”和“使用水性稀释剂复溶后得到的溶液”、“重构液体制剂”可互换使用，指使用溶剂复溶所述冻干制剂形成的制剂。
如本文所用，术语“磺丁基-β-环糊精”、“磺丁基醚-β-环糊精”可以互换使用。
除非特别指明，本文中的DC402234”均指“式Ⅲ化合物”。
活性成分
本发明中，活性成分为式I化合物或其立体异构体，
Figure PCTCN2022100396-appb-000009
R 1、R 2、R 3和n如上定义。
在一些实施方案中，所述化合物选自下组：
Figure PCTCN2022100396-appb-000010
Figure PCTCN2022100396-appb-000011
Figure PCTCN2022100396-appb-000012
药物组合物
本发明的药物组合物为本发明化合物(例如式I化合物)的药物制剂，具体地为本发明化合物(例如式I化合物)的液体制剂(干燥前)、固体制剂、或重构液体制剂形式。
在一些实施方案中，本发明所述的药物制剂包含式I化合物和至少一种环糊精或其衍生物，如β-环糊精，γ-环糊精或它们的衍生物，优选地，至少包括一种β-环糊精或其衍生物。
本发明中β环糊精衍生物是指在β环糊精结构上以特定的基团进行修饰得到的，包括但不限于β-环糊精、甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二糖基-β-环糊精、二双糖基-β-环糊精，或其任意组合，优选为羟丙基化-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。
在本发明优选的实施方案中，其中所述的式I化合物与β环糊精衍生物的质量比为1:0-1:75，优选1：0-1：30，1：15-1：75，1:0-1:25，或1:10-1:20。
由于β-环糊精的使用，所述的制剂中式I化合物在水性溶剂中的溶解度大大提高，冻干前的液体制剂中式I化合物浓度约为0.5-200mg/ml。
在一些实施方案中，本发明的液体制剂含有缓冲盐体系，使液体制剂或重构液体制剂具有相对稳定的pH值。在一些实施方案中，本发明的液体制剂含有磷酸盐缓冲盐，其在冻干前溶液(或复溶溶液)中的浓度为2-50mmol/L，优选10-40mmol/L；如当为皮下制剂时，缓冲液浓度为0-12mmol/L，优选为2-10mmol/L，更优选为5-8mmol/L。本发明的制剂还可以含有氢氧化钠等pH调节剂，所述制剂为溶液形式时，最终溶液的pH为2-10，优选4-8，5-7或4.5-6.5、4.5-6.0。
在一些实施方案中，所述液体制剂还可以包括其他辅料，例如(但并不限于)HS 15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)、聚乙烯蓖麻油、Tween 20、Tween 80、泊洛沙姆188，或其任意组合。
在一些实施方案中，所述液体制剂(如用于静脉或吸入给药的制剂)包括：
(a1)水性稀释剂；
(b1)式I化合物1-100mg/mL(优选1-50mg/ml，更优选10-20mg/ml)；
(c1)选自下组的β环糊精或其衍生物：羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精，或其组合；
其中，所述液体制剂的pH为4-8；
且所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:10-1:20(优选1:15-1:20)。
在一些实施方案中，本发明还通过使用特定的增溶剂在增大式I化合物药物浓度的同时减少β环糊精或其衍生物的用量，从而进一步提供了适用于皮下注射给药的制剂。
具体地，本发明提供一种特别适合用于皮下给药的液体制剂，包括：
(a2)水性稀释剂，且所述水性稀释剂为pH为4-8的包括药学上可接受的缓冲盐的水溶液；
(b2)式I化合物1-120mg/mL，优选为1-100mg/ml(优选25-70mg/ml，更优选25-50mg/ml)；
(c2)选自下组的β环糊精或其衍生物：羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精，或其组合；
(d2)选自下组的增溶剂：异丁醇、叔丁醇，或其组合；所述增溶剂为30-90v/v％，以所述液体制剂总体积计；
且所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:0-1:5(优选1:1-1:5，更优选1:1-1:2)。
在一些优选的实施方案中，所述的制剂为固体制剂，如通过将上述液体制剂干燥，除去溶剂后得到，更优选地为冻干制剂，通常为冻干粉针形式。
本发明的冻干制剂，用水重构至冻干前的体积，并根据中国药典2020年版四部0631项下的方法测定，该溶液的pH为2-10，优选4-8，5-7、或4.5-6.5，最优选4.5-6.0。
进一步地，本发明的固体制剂可以使用各种药学上可接受的载体复溶后得到的重构液体制剂，本发明对于所述载体没有特别要求，可使用本领域常用的药用载体，如含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂。典型地，包括但并不限于：注射用水、生理盐水、5％葡萄糖水溶液、植物油(如麻油，茶油)、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三乙酸甘油酯、甘油糖醛、甘油缩甲醛、HS 15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)、聚乙烯蓖麻油、Tween 20、Tween 80、泊洛沙姆188，或其任意组合等。
在一些实施方案中，所述重构液体制剂的溶剂为50-100％NMP水溶液，优选为50-70％NMP水溶液，优选为50-60％NMP水溶液；优选地，所述重构液体制剂中式I化合物的浓度为250-400mg/mL。
本发明提供的液体制剂经干燥后，加入复溶用溶剂后轻微振摇即可复溶得到澄清溶液，复溶时间≤20min，优选地≤10min、小于5min，更优选小于4min，最优选小于3.0min；溶解或稀释后长时间静置不会析出药物晶体，不溶性微粒符合2020版中国药典四部0903所规定的要求。
本发明的制剂在25±2℃/60％±5％RH条件下，存储6个月后，最大单杂增加≤1.0％，优选≤0.9％。
本发明的制剂在25±2℃/60％±5％RH条件下，存储6个月后，总杂增加≤2.0％，优选≤1.8％。
本发明的制剂在40±2℃/75％±5％RH条件下，存储6个月后，最大单杂增加≤1.0％，优选≤0.9％。
本发明的制剂在40±2℃/75％±5％RH条件下，存储6个月后，总杂增加≤2.0％，优选≤1.9％。
制备方法
本发明还提供了一种制备前文任一项所述抗病毒药物组合物的方法，该方法操作简单、生产效率高、重现性良好，易于产业化。
典型地，所述方法包括如下步骤：
(1)将所述至少一种β-环糊精或衍生物及任选的其它辅料(如缓冲盐及pH调节剂)溶解于水性稀释剂中，调节pH值至2-10；
(2)加入式I化合物，采用搅拌或高剪切方式溶解；
(3)加入水性稀释剂至最终体积，调节pH值至2-10；
(4)微米过滤器过滤，得所述液体制剂。
特别地，一种优选地方法包括如下：
(1)将β-环糊精衍生物及任选的其它辅料(如缓冲盐及pH调节剂)溶解于水性稀释剂中，调节pH值至5-7；
(2)加入DC402234，采用搅拌或高剪切工艺溶解；
(3)加入水性稀释剂至最终体积,调节pH值至5-7；
(4)采用0.45微米及0.22微米过滤器两级过滤。
优选所述方法还包括将步骤(4)所得溶液冻干的步骤。
特别优选地，本发明还提供了一种制备低HP-β-CD辅料用量的制剂的方法，包括在冻干前溶剂中加入增溶剂的步骤。更具体地，包括步骤：
(1)将部分的水性稀释剂、缓冲盐、任选地β环糊精或其衍生物和pH调节剂混合， 得混合液I；
(2)将增溶剂与混合液I混匀，得混合液II；和
(3)将式I化合物溶于混合液II，余量水性稀释剂定容，过滤得所述液体制剂。
本发明中，所述pH值指水相的pH。
优选所述方法还包括将步骤(4)所得溶液冻干的步骤。
特别地，在存在增溶剂的情况下，所述增溶剂可在冻干时被去除。
为达到较低的储存成本，产品需具有良好的稳定性，本发明提供的药物制剂干燥后表现出了优异的稳定性。
用途
本发明的制剂具有广谱的抗病毒生物活性，优选地，所述病毒为冠状病毒。
在一些实施方案中，所述病毒为SARS-CoV-2或其变异株。
在一些实施方案中，所述病毒感染引起的疾病为SARS-CoV-2或其变异株(2019新型冠状病毒)感染引起的呼吸道感染、肺炎等相关疾病。
优选地，本发明的所述药物制剂的施用方式包括但并不限于：皮下的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、肝内的、病灶内的(intralesional)和颅内的注射或输注，或通过呼吸道给药，如作为吸入制剂用于吸入给药。
在一些实施方案中，所述变异株选自下组：B.1.1.7型、B.1.351型、B.1.617型、B.1.1.529型，或其组合。
向个体提供治疗有效量的制剂的量将取决于疾病和/或病症的类型和严重程度以及个体的特征，例如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。本领域普通技术人员将能够根据这些和其他因素确定合适的剂量。当与其他治疗剂组合施用时，任何其他治疗剂的“治疗有效量”将取决于所用药物的类型。合适的剂量对于批准的治疗剂是已知的，并且可以由本领域普通技术人员根据个体的状况、治疗的病症类型和通过以下使用的本发明化合物的量进行调整。优选地，使得可以将0.01-100mg/kg体重/天的式I化合物剂量施用给接受这些制剂的患者。在某些实施方案中，本发明的制剂提供了0.01mg至50mg的剂量。在其它实施方案中，提供了0.lmg-25mg或5mg-40mg的剂量。
本发明的药物制剂的给药对象的实例包括哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴等)。
本发明的主要优点包括：
(1)式I化合物本身在存储过程中会不稳定，降解产生杂质，而本发明的制剂在长期 存储实验中具有高稳定性。
(2)本发明的制剂解决了化合物的成药性问题，包括可制备高浓度的式I化合物的药物制剂，可极大的方便本身溶解度非常低的式I化合物的给药。
(3)本发明的制剂具有优异的药效学和药代动力学性质。
(4)本发明的冻干制剂复溶速度快，澄明度合格、使用方便。
(5)本发明的制剂制备方法工艺简单，有利于无菌生产和规模化生产。
(6)不需要配合其他药物使用，毒副作用小，当作为吸入制剂时，具有更高的肺部暴露量能够发挥更好地治疗效果，且可以更方便地适用于门诊非住院患者等不同的患者人群和临床应用场景。
(7)增加助溶剂后的制剂使用环糊精量少，得到的制剂复溶性和溶解性好。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
本发明制剂工艺使用的设备包括但不限于高速均质机、磁力或机械搅拌、超声清洗机、配液罐、除菌过滤器、液体灌装机、冷冻干燥机、压盖机、灯检仪等。
本发明制剂的质量控制除了采用常规注射剂的质量检测方法和设备，其有关物质和含量采用了HPLC液相色谱方法，反相C 18分析色谱柱，Na 2HPO 4-甲醇流动相体系(调节pH值至9.0-10.0)梯度洗脱。
一、静脉制剂
实施例1-8
根据下述表1-2，制备实施例1-8的制剂。
表1
成分 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
DC402234(mg/ml) 0.5 30 40 25 20.0
羟丙基-β-环糊精(mg/ml) 10 400 500 200 300
磷酸二氢钠(mmol/L) 20 20 20 20 20
氢氧化钠 适量 适量 适量 适量 适量
冻干前溶液pH 5 6 7 6 7
表2
成分 实施例6 实施例7 实施例8
DC402234(mg/ml) 4.0 20.0 10.0
磺丁基-β-环糊精(mg/ml) 300 300 200
磷酸二氢钠(mmol/L) N/A 20 20
氢氧化钠 适量 适量 适量
冻干前溶液pH 7.4 7.4 7.4
本发明的静脉制剂通常通过下面的步骤制得：
(1)将称取的羟丙基-β-环糊精、磷酸二氢钠溶解在部分水性稀释剂中，并调节pH值；
(2)再加入称取的DC402234(式III化合物)，并搅拌溶解；
(3)用剩余的水性稀释剂定容并调节至最终pH值，使pH控制在5-8；
(4)将上述的溶液通过0.45微米及0.22微米过滤器两级过滤除菌；
(5)将溶液进行冷冻干燥。
其中，水性稀释剂为注射用水。
冷冻干燥：20ml瓶灌装3ml药液，半加塞后冻干，即得。
考察实施例5产品冻干后的性状、含量、复溶时间、复溶后溶液外观、水分、有关物质、渗透压等，并分别在40±2℃/75％±5％RH、25±2℃/60％±5％RH条件下放置，进行稳定性考察，结果如表3-4，杂质E(式Ⅲ化合物的二聚体)的色谱相对保留时间RRT为1.97。
表3
Figure PCTCN2022100396-appb-000013
备注： 1:pH和重新溶解时间等检项均为用生理盐水复溶后得到的样品溶液进行检测的。
表4
Figure PCTCN2022100396-appb-000014
备注： 1:pH和重新溶解时间等检项均为用生理盐水复溶后得到的样品溶液进行检测的。
上述结果表明，本发明制备得到的制剂以上资料指标均满足冻干制剂常规要求。且上述制剂在40±2℃，75％±5％RH加速条件放置6个月，25±2℃，60％±5％RH下放置6个月，其含量无显著变化，有关物质无明显增长，这提示本发明的制剂具有非常优异的存储稳定性。
实施例9-11
对于羟丙基-β-环糊精溶液制剂，考察了不同pH(5.0,7.4,9.0)下溶液在25℃/60％RH，40℃/75％RH放置3天稳定性，配方如下表5：
表5
成分 实施例9 实施例10 实施例11
DC402234(mg/ml) 15.0 15.0 15.0
羟丙基-β-环糊精(mg/ml) 200 200 200
磷酸二氢钠(mg/ml) 2.4 2.4 2.4
氢氧化钠调pH 5.0 7.4 9.0
根据与实施例1基本相同的方法，制备了20％(w/v)羟丙基-β-环糊溶液制剂，考察了不同pH(5.0、7.4、9.0)(分别对应实施例9-11)下，该制剂在25℃/60％RH、40℃/75％RH 放置3天的稳定性，其结果如下表6(仅列出有较大变化的杂质)：
表6 不同pH下羟丙基-β-环糊溶液制剂稳定性杂质(峰面积百分比％)
Figure PCTCN2022100396-appb-000015
1总杂质计算方法为峰面积归一化法，采用100％扣除主峰峰面积占比即得。
从上表6的结果看出，pH5.0相较于pH 7.4和pH 9.0下的制剂稳定性更好。
实施例12-16
基于上述HP-β-CD溶液制剂的稳定性结果可知，溶液的pH值对其稳定性有较大影响，其在pH7.4及9.0溶液制剂稳定性较差，而在pH5.0时相对稳定。因此，分两次进一步细化考察溶液在pH 4.5、5.0、5.5、6.0、6.5下溶液在25℃/60％RH、40℃/75％RH的稳定性情况，样品配方如下表7，结果如表8-9：
表7
成分 实施例12 实施例13 实施例14 实施例15 实施例16
DC402234(mg/ml) 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
羟丙基-β-环糊精(mg/ml) 200 200 200 200 200
磷酸二氢钠(mg/ml) 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
氢氧化钠调pH 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5
表8：不同pH对中间体溶液稳定性影响考察
Figure PCTCN2022100396-appb-000016
表9：不同pH对中间体溶液稳定性影响考察
Figure PCTCN2022100396-appb-000017
Figure PCTCN2022100396-appb-000018
备注：由于两次试验使用的原料批次不同，故杂质数据有差异。
从上述表8-9的结果看出，不同pH值的羟丙基β环糊精溶液制剂在25℃/60％RH，40℃/75％RH条件下，制剂稳定性均良好。
对比例1
取DC402234适量，分别用HS-15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)，吐温20，吐温80，泊洛沙姆188作为助溶剂，以提高产品的水溶解度，结果如表10：
表10 DC402234在不同溶剂中室温下的溶解度
介质 溶解度(mg/mL)
HS 15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)-水溶液(20:80) 18.23
Tween 20-水溶液(1:99) 2.31
Tween 80-水溶液(1:99) 2.73
泊洛沙姆188-水溶液(1:99) 0.21
从上述表10可以看出，在各助溶剂的临床允许浓度下，吐温20，吐温80，泊洛沙姆188作为增溶剂对DC402234均没有明显的增溶作用，无法满足制剂工艺对溶解度的要求，而HS15-水溶液可以显著提高溶解度；但由于DC402234在溶液中的稳定性较差(见表11)，需要制备成固体才能确保产品的存储和使用稳定性。
对比例2-6
使用与实施例1基本相同的方法，采用HS15作为助溶剂按表11处方配制溶液：
表11
成分 对比例2 对比例3 对比例4 对比例5 对比例6
DC402234(mg/ml) 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0
HS15(mg/ml) 70.0 70.0 70.0 70.0 70.0
磷酸二氢钠(mg/ml) 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
氢氧化钠调pH 5.0 6.0 7.0 6.0 6.0
EDTA(w/v) -- -- -- -- 0.02％
将对比例2-6制得产品溶液，分别在40±2℃/75％±5％RH、25±2℃，60％±5％RH条件下放置，进行稳定性考察纯度、含量及杂质变化情况，结果如表12。
表12
Figure PCTCN2022100396-appb-000019
1总杂质计算方法为峰面积归一化法，采用100％扣除主峰峰面积占比即得。
表12的结果表明：25℃/60％RH、40℃/75％RH及2-8℃条件下放置6天，溶液均有较多杂质降解，总杂质含量增加明显，随着温度的升高降解更加明显，说明采用HS15作为助溶剂制得产品的稳定性，远远不如本发明的使用β-环糊精及其衍生物作为助溶剂得到的制剂的技术方案。
二.吸入制剂
将本发明的制剂作为吸入制剂通过吸入给药，并检测雾化特性及用药效果。
2.1处方组成如表13：
表13
成分 用量
DC402234 30mg
羟丙基-β-环糊精 600mg
磷酸二氢钠 7.2mg
氢氧化钠 适量
注射用水 至3ml(冷冻干燥过程去除)
2.2雾化吸入特征性指标检测
2.2.1微细粒子剂量(空气动力学粒径分布)
取本品1支，加入3ml氯化钠注射液复溶后全部转移至雾化杯中，连接新一代药用撞击器、适配器与雾化杯。开启真空泵，使气流速度为15L/min,30s后开启雾化器，持续雾化1min，关闭雾化器。30s后关闭真空泵。取下适配器、人工喉、雾化杯、收集盘及MOC，用稀释剂反复冲洗，分别收集洗液至相应容量瓶，加稀释剂至刻度，摇匀。试验结果见表14。
表14 样品微细粒子剂量检测结果汇总
参数 10mg/ml
Total Dose Per Shot[mg] 28.69
Fine Particle Fraction[％] 55.87
GSD 2.06
R 2 1.000
Flow Rate[L/min] 15
2.2.2递送速率和递送总量
溶液配制：取本品1支，3ml氯化钠注射液复溶后全部转移至雾化杯中。连接雾化杯呼出装置与滤膜装置，将呼吸模拟器设定为成人模式。开启呼吸模拟器并将其工作时间设定为60s，在呼吸循环的起始时启动雾化泵。60s结束后，关闭雾化泵，取出滤膜并在过滤装置中放置一张新的滤膜。重新设定呼吸模拟器工作时间为24min/14min，在呼吸循环的起始时启动雾化泵，24min/14min结束后，关闭雾化泵，取出滤膜。将两张滤膜及呼出装置中滤膜分别放入烧杯中，加入适量稀释剂，超声10min，收集洗液至50ml量瓶中，再加入适量稀释剂超声10min，收集洗液至同一量瓶中，加入稀释剂至刻度，摇匀，平行配制两份。试验结果见表15。
表15 样品递送速率和递送总量结果汇总
参数 10mg/ml
递送速率(mg/min) 1.52
递送总量(mg) 12.85
收集样品总量(mg) 27.1
结论：从表14-15的试验结果可以看出，在吸入给药过程中，药物的微细粒子剂量、递送速率和递送总量分布均匀稳定，递送效率高。
2.3 SD大鼠单次吸入给药的DC402234组织分布试验
SD大鼠(3只/组)单次经吸入给药给予0.47mg/kg上述DC402234雾化吸入制剂，检测不同时间点的肺部药物浓度及血浆药物浓度，结果如表16所示。
表16 SD大鼠吸入给药后各组织中DC402234的浓度和AUC
Figure PCTCN2022100396-appb-000020
从上述表16的结果可以看出，不同时间点，肺部药物浓度达到血浆药物浓度的16-1014倍，而肺部AUC达到血浆AUC的57倍；从而表明，经雾化吸入给药，DC402234在肺部的暴露量远远高于血浆的药物暴露量。冠状病毒主要经呼吸道传播，主要靶器官在肺部，而DC402234经吸入给药在肺部的药物暴露优势有利于其发挥治疗作用；雾化吸入制剂更高的肺部药物暴露量能够发挥更好的治疗效果，且雾化吸入制剂可以更方便地适用于门诊非住院患者等不同的患者人群和临床应用场景。
三.皮下制剂
3.1皮下制剂处方如表17：
表17
成分 用量
DC402234 200mg
羟丙基-β-环糊精 200mg-400mg
磷酸二氢钠 9.6mg
氢氧化钠 调节水相pH至4.5-6.0
叔丁醇(增溶剂) 2ml-2.4ml
注射用水 加至4ml(冷冻干燥过程去除)
3.2按上述表17配制皮下制剂，具体通用制备方法如下:
(1)将适量的羟丙基-β-环糊精、磷酸二氢钠溶解在部分注射用水中，并调节pH值；
(2)加入处方量的叔丁醇作为增溶剂搅拌均匀；
(3)再加入DC402234(式III化合物)并搅拌溶解；
(4)加入剩余的注射用水至最终体积，将溶液继续搅拌至混合均匀；
(5)将上述的溶液通过0.45微米(得中间体溶液)及0.22微米过滤器两级过滤除菌；和
(6)将溶液进行冷冻干燥。
由于本发明的主药式III化合物在水中的溶解性差，开发成皮下制剂时，需考虑溶解情况、复溶溶剂体积(不超过2ml)，辅料安全用量，及稳定性的问题，需要设计合适的主药式III化合物与环糊精比例，既能够确保主药的完全溶解，又要满足复溶体积(不超过2ml)和良好的皮下注射生物利用度。
预期实际临床应用中，对于本发明的式III化合物，皮下制剂的优选规格为40-200mg/剂。
但当环糊精量减少时，式III化合物不能完全被包合，从而可能对制剂的溶解性和稳定性带来影响。因此，在降低HP-β-CD用量的基础上，要制备主药(式III化合物)载量高、存储稳定性好、复溶性能好的皮下制剂是非常困难。
3.3冻干前有机溶剂种类的确定
3.3.1冻干前溶剂
本发明选择下述有机药用溶剂作为冻干前溶剂，以尽量减少环糊精用量，考察溶剂对主药(以DC402234为例)和HP-β-CD的溶解能力，试验结果见表18、表19。
表18.不同溶剂对主药的溶解能力
Figure PCTCN2022100396-appb-000021
由上表可知，DC402234在水、乙腈中的溶解度低，二者不适于作为本品的冻干前溶剂。醇类溶剂对DC402234具有较好的溶解度，但本发明人在研究中发现，DC402234与醇类物质会发生反应，生成半缩醛，为了减少半缩醛的产生，综合考虑溶剂的毒性等，设计和选择了位阻更大的叔丁醇用于冻干前增溶剂，其溶解性数据如下述表19所示。
表19.叔丁醇对主药的溶解能力
Figure PCTCN2022100396-appb-000022
3.3.2叔丁醇浓度的筛选
采用叔丁醇作为增溶剂加入冻干前溶剂，进一步测试不同浓度的叔丁醇对产品质量及叔丁醇半缩醛的量产生影响。
溶液配制：配制pH5.0PBS溶液，分别加入不同体积的叔丁醇，配制浓度为50％、60％、75％的叔丁醇水溶液，再加入主药和HP-β-CD(主药：HP-β-CD重量比为1：1)，配制主药浓度为50mg/ml的冻干前溶液；另外取叔丁醇，不加入水相，直接加入主药(无HP-β-CD)，配制主药浓度为50mg/ml的冻干前100％叔丁醇溶液；再采用不加入PBS的60％叔丁醇溶液配制50mg/ml的冻干前溶液。将以上溶液进行冷冻干燥，分别考察冻干前溶液、冻干样品的有关物质(采用了HPLC液相色谱方法，反相C 18分析色谱柱，Na 2HPO 4-甲醇流动相体系(调节pH至9.0-10.0)梯度洗脱)和叔丁醇半缩醛(采用采用HPLC液相色谱法，反相C18分析色谱柱，甲醇-水流动相体系梯度洗脱，RRT为1.2)情况，并考察冻干样品的稳定性情况。稳定性试验结果见表20-23。
表20.不同浓度的叔丁醇中间体溶液有关物质检测结果
Figure PCTCN2022100396-appb-000023
表21.不同浓度叔丁醇冻干样品有关物质初步稳定性检测结果
Figure PCTCN2022100396-appb-000024
Figure PCTCN2022100396-appb-000025
Figure PCTCN2022100396-appb-000026
结论：叔丁醇浓度在50％-75％范围内，冻干前中间体溶液和冻干样品有关物质无明显差异；冻干样品在稳定性10天放置过程中，杂质E随温度升高而增加；其中不加HP-β-CD的100％叔丁醇冻干样品和未加PBS的60％叔丁醇冻干样品，杂质E的增加最明显。
进一步考察不同浓度叔丁醇中间体溶液和冻干样品中叔丁醇半缩醛的生成量，结果如表22：
表22.不同浓度的叔丁醇冻干样品中叔丁醇半缩醛稳定性检测结果
Figure PCTCN2022100396-appb-000027
由上述表22可知，叔丁醇浓度为50％-75％时，冻干后的样品叔丁醇半缩醛杂质的生成量较低且无明显差异，而100％叔丁醇和未加PBS的60％叔丁醇冻干样品叔丁醇半缩醛杂质生成量显著更多。
3.4主药与HP-β-CD比例对制剂稳定性的影响
3.4.1复溶溶剂对低HP-β-CD比例处方样品的溶解情况
以主药为200mg/剂的规格，采用加入叔丁醇的制备工艺，制备低HP-β-CD比例的冻干样品，考察不同浓度NMP对低HP-β-CD比例处方样品的溶解情况，试验结果见表23。
表23.低HP-β-CD比例样品的初步研究结果
Figure PCTCN2022100396-appb-000028
备注：溶解体积按照＝350mg/NMP浓度。
由上述表23可以看出，低HP-β-CD比例的冻干样品，在NMP浓度为50-60％即可溶解澄清，且样品体积和NMP用量都符合要求。
3.4.2高HP-β-CD比例处方样品对制剂稳定性的影响
拟适当提高环糊精的比例，使部分主药被包合，从而达到减少叔丁醇用量的目的，结果如表24(规格：200mg)。
表24.高HP-β-CD比例处方样品的复溶研究
Figure PCTCN2022100396-appb-000029
从表24可以看出，随着HP-β-CD用量的增加，可减少冻干前叔丁醇用量，在复溶时，溶解样品的NMP浓度也可降低，但要完全复溶，复溶溶剂要么存在NMP超量(350mg/日)，要么存在超过皮下给药体积限度(2mL)。
3.4.3不同HP-β-CD用量冻干样品的稳定性
上述实验初步确定，当主药为200mg/剂的规格时，NMP采用50-60％浓度时，主药与HP-β-CD质量比最多为1：2。设计试验，考察不同HP-β-CD用量冻干样品的初步稳定性情况。
溶液配制：配制60％叔丁醇的pH5.0的PBS水溶液，按照主药：HP-β-CD为1:0、1:1、1:2配制冻干前溶液。将以上样品进行冷冻干燥，考察不同HP-β-CD用量中间体溶液和冻干样品的有关物质和叔丁醇半缩醛情况，并考察冻干样品的初步稳定性情况。试验结果见表25。
表25.不同HP-β-CD用量中间体溶液有关物质检测结果
Figure PCTCN2022100396-appb-000030
Figure PCTCN2022100396-appb-000031
表26.不同HP-β-CD用量冻干样品有关物质温度性检测结果
Figure PCTCN2022100396-appb-000032
结论：主药：HP-β-CD为1：0-1:2范围内，中间溶液、冻干样品有关物质无明显差异；冻干样品放置10天，杂质E随温度升高而增加；随着HP-β-CD用量增加，在相同条件下杂质E减少，其他有关物质无明显差异。
表27.不同HP-β-CD用量冻干样品叔丁醇半缩醛生成量检测结果
Figure PCTCN2022100396-appb-000033
Figure PCTCN2022100396-appb-000034
从上述表27可以看出，主药：HP-β-CD为1:0-1:2之间时，叔丁醇半缩的生成量始终保持在较低的水平。
3.5.冻干前中间体溶液pH对产品质量的影响
冻干前中间体溶液pH不同，产品的质量可能会有差异。
溶液制备：分别配制pH4.5、pH5.0、pH5.5和pH6.0的PBS溶液，加入HP-β-CD(主药：HP-β-CD重量比为1：1)，再加入适量叔丁醇，配制成60％叔丁醇的HP-β-CD水溶液，最后加入主药，得不同pH的冻干前中间体溶液；另外配制不加入PBS的HP-β-CD水溶液，再加入适量叔丁醇，配制成60％叔丁醇溶液，最后加入主药，得不加入PBS的冻干前溶液。将以上溶液分装后，进行冷冻干燥，考察不同pH对冻干前、后的有关物质和叔丁醇半缩醛影响，并考察冻干样品的初步稳定性。试验结果见表28-29。
表28.不同pH中间体溶液有关物质检测结果
Figure PCTCN2022100396-appb-000035
表29.不同pH冻干样品有关物质初步稳定性检测结果
Figure PCTCN2022100396-appb-000036
Figure PCTCN2022100396-appb-000037
结论：不同pH冻干样品放置在相同稳定性条件下，有关物质无明显差异。
3.6 Beagle犬皮下注射DC402234生物利用度试验
Beagle犬(2只/组)单次静脉注射10mg/kg(按DC402234计)注射用DC402234(用生理盐水复溶为2.5mg/ml的DC402234，50mg/ml的HPβCD)、单次皮下注射10mg/kg DC402234注射液1(50％NMP，100mg/ml DC402234，200mg/ml HPβCD)或DC402234注射液2(50％NMP，100mg/ml DC402234，100mg/ml HPβCD)后，血浆DC402234药动学参数及DC402234皮下制剂经皮下注射的生物利用度见表30。
表30.Beagle犬单次皮下/静脉注射DC402234后血浆中DC402234的药动学参数统计值(Mean)
Figure PCTCN2022100396-appb-000038
备注：“-”表示无法计算。HP-β-CD：羟丙基-β-环糊精。
上述表30的结果表明，DC402234皮下制剂经皮下注射的生物利用度较高，在Beagle犬达到53％-74％，这提示DC402234皮下制剂具有很好的成药性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (20)

  1. 一种抗病毒药物组合物，包括(a)式I化合物或其立体异构体和(b)β环糊精或其衍生物，其中，所述式I化合物或其立体异构体与所述β环糊精或其衍生物的重量比为1:0-1:75；
    Figure PCTCN2022100396-appb-100001
    其中，R 1选自下组：环己基、未取代或卤代苯基；
    R 2选自下组：吲哚基和喹啉基；
    R 3为C1-C6直链或支链烷基；且
    n＝0或1。
  2. 根据权利要求1所述的抗病毒药物组合物，其中所述式I化合物的特征在于下述的一项或多项：
    (1)所述R 3选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；
    (2)所述R 1选自下组：
    Figure PCTCN2022100396-appb-100002
    和
    (3)所述R 2选自下组：
    Figure PCTCN2022100396-appb-100003
  3. 根据权利要求1或2所述的抗病毒药物组合物，其中所述式I化合物为：
    Figure PCTCN2022100396-appb-100004
    Figure PCTCN2022100396-appb-100005
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的抗病毒药物组合物，其中所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1：0-1：30，或1：15-1：75，优选1:0-1:25，1：0.8-1：25，1：1-1：25，1：5-1：20，或1:8-1:15；更优选1:1-1：5，1:1-1:2，1:10-1:20，1：10-1：25，或1：15-1：20；如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:5、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21或1:22。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的抗病毒药物组合物，其中所述β环糊精或其衍生物选自下组：甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二糖基-β-环糊精、二双糖基-β-环糊精，或其任意组合；优选为羟丙基化-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的抗病毒药物组合物，其为液体制剂；
    优选地，所述抗病毒药物组合物还包括水性稀释剂，所述抗病毒药物组合物的pH为2-10；
    优选地，所述水性稀释剂为水或包括药学上可接受的缓冲盐的水溶液，优选地，所述药学上可接受的缓冲盐选自下组：乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、TRIS(三羟氨基甲烷)、咪唑、组氨酸、组胺、三乙胺、HEPES(羟乙基哌嗪乙烷磺酸)和MES(吗啉基乙烷磺酸)；优选地，所述药学上可接受的缓冲盐的水溶液的浓度为2-50mmol/L，优选5-50mmol/L、2-10mmol/L、10-40mmol/L，如5mmol/L、8mmol/L、15mmol/L、20mmol/L、25mmol/L或30mmol/L；
    优选地，所述β环糊精或其衍生物的浓度为10-500mg/ml，优选100-400mg/ml，如50mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、或350mg/ml；
    优选地，所述抗病毒药物组合物的pH为4-8，更为优选地，所述抗病毒药物组合物的pH为5-7，如pH为4.5、5.5、6、6.5、7或7.5。
  7. 根据权利要求6所述的抗病毒药物组合物，其用于制备选自下组的途径进行给药的制剂：静脉给药、皮下给药、肌肉给药和呼吸道给药；优选地，选自下组：静脉注射剂、皮下注射剂、肌肉注射剂和吸入给药的制剂。
  8. 根据权利要求6或7所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述式I所示化合物的浓度为0.5-200mg/mL；优选1-120mg/mL、1-100mg/mL、5-100.0mg/ml；优选1-50mg/ml、10.0-80.0mg/ml、10.0-40.0mg/ml、10.0-20mg/ml、40-60mg/mL或20.0-30.0mg/ml；如5mg/ml、15mg/ml、25mg/ml、35mg/ml、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL。
  9. 根据权利要求6至8中任一项所述的抗病毒药物组合物，其中，当其用于制备静脉或吸入给药的制剂时，包括：
    (b1)式I化合物1-100mg/mL(优选1-50mg/ml，更优选10-20mg/ml)；
    且所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1：5-1：75，优选1:5-1:25(更优选1:10-1:20，1：15-1：20)；
    优选地，所述抗病毒药物组合物包括：
    (a1)水性稀释剂；
    (b1)式I化合物1-100mg/mL(优选1-50mg/ml，更优选10-20mg/ml)；
    (c1)选自下组的β环糊精或其衍生物：羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精，或其组合；
    其中，所述液体组合物的pH为4-8；
    且所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:5-1:25(优选1:10-1:20，1：15-1：20)。
  10. 根据权利要求1至8中任一项所述的抗病毒药物组合物，其中所述液体组合物还包括(d)增溶剂；
    优选地，所述增溶剂为异丁醇或叔丁醇，优选为叔丁醇；
    优选地，所述叔丁醇的浓度为50-75％(体积比，以所述组合物总体积计)。
  11. 根据权利要求10所述的抗病毒药物组合物，当其用于制备皮下注射或肌内注射的制剂时，包括：
    (a2)水性稀释剂，且所述水性稀释剂为pH为2-10的包括药学上可接受的缓冲盐的水溶液，所述pH优选为4-8，更优选4.5-6.0；
    (b2)式I化合物1-120mg/mL，优选为1-100mg/ml(优选25-70mg/ml，更优选25-50mg/ml，如30mg/ml、40mg/ml、45mg/ml或55mg/ml)；
    (d2)增溶剂，优选地，所述增溶剂选自下组：异丁醇或叔丁醇；更优选地，所述增溶剂为叔丁醇，所述增溶剂为30-90v/v％，以所述液体组合物总体积计；
    且所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:0-1:5(优选1:1-1:5，更优选1:1-1:2)。
  12. 根据权利要求1至5中任一项所述的抗病毒药物组合物，其为固体制剂，当所述 固体制剂溶于质量体积比为0.9％的生理盐水，形成10.0mg/ml的式I化合物水溶液时，所述水溶液的pH为2-10，优选2-8，优选4-8，优选5-7，优选为5-6。
  13. 根据权利要求12所述的抗病毒药物组合物，其中所述固体制剂为通过干燥如权利要求6至11中任一项中所述的抗病毒药物组合物得到，优选地，所述干燥选自以下组中的任意一种：喷雾干燥、真空干燥和冻干，优选冻干。
  14. 根据权利要求12或13所述的抗病毒药物组合物，其为冻干制剂，如冻干粉针。
  15. 根据权利要求1至5中任一项所述的抗病毒药物组合物，其中所述抗病毒药物组合物为重构液体制剂，所述重构液体制剂为将权利要求12至14中任一项所述的固体制剂复溶于溶剂中从而得到的。
  16. 根据权利要求15所述的抗病毒药物重构液体制剂，其中所述用于复溶的溶剂选自下组：注射用水、生理盐水、5％葡萄糖水溶液、植物油(如麻油，茶油)、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三乙酸甘油酯、甘油糖醛、甘油缩甲醛、HS 15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)、聚乙烯蓖麻油、Tween 20、Tween 80、泊洛沙姆188，或其任意组合；优选注射用水、生理盐水、N-甲基吡咯烷酮与水的混合物(如50-100％NMP，优选为50-70％NMP，更优选为50-60％NMP)。
  17. 根据权利要求6至11中任一项所述的抗病毒药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
    (1)将β环糊精或其衍生物和缓冲盐加入部分的水性稀释剂中，并加入pH调节剂调节其pH值，得混合液I；
    (2)将式I化合物加入混合液I中，并搅拌溶解，得到混合液Ⅱ；
    (3)再用剩余的水性稀释剂定容并，调节至最终pH值，即得；
    优选地，当所述液体组合物为用于制备皮下或吸入给药的制剂的液体组合物时，将式I化合物加入混合液I前，还包括将增溶剂加入混合溶液I，得到混合溶液Ⅲ的步骤。
  18. 根据权利要求1至16中任一所述的抗病毒药物组合物在制备预防和/或治疗病毒感染引起的疾病的药物中的用途；优选地，所述病毒为冠状病毒，优选为SARS-CoV-2及其变异株。
  19. 权利要求1至16中任一所述的抗病毒药物组合物，其用于预防和/或治疗病毒感染引起的疾病；优选地，所述病毒为冠状病毒，优选为SARS-CoV-2及其变异株。
  20. 一种预防和/或治疗病毒感染引起的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1至16中任一所述的抗病毒药物组合物的步骤；优选地，所述病毒为冠状病毒，优选为SARS-CoV-2及其变异株。
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