JP2987883B2 - Ｆｒ１１５２２４物質の非経口投与用製剤 - Google Patents
Ｆｒ１１５２２４物質の非経口投与用製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、シクロデキストリン含有非経口投与用製
剤、さらに詳しくはFR115224物質およびシクロデキスト
リンを含有する非経口投与用製剤に関するものであり、
医療の分野で利用される。
剤、さらに詳しくはFR115224物質およびシクロデキスト
リンを含有する非経口投与用製剤に関するものであり、
医療の分野で利用される。
［従来技術］ シクロデキストリンは、薬物分子をその中に包接した
いわゆる包接化合物を形成することにより、難水溶性薬
物の溶解度を高めることが知られている。
いわゆる包接化合物を形成することにより、難水溶性薬
物の溶解度を高めることが知られている。
一例をあげると、難水溶性の脳血管拡張剤であるシン
ナリジンはβ−シクロデキストリンと包接化合物を形成
することにより、20℃においてその水に対する溶解度が
約５倍上昇することが報告されている［ケミカル・アン
ド・ファーマシューティカル・ブレチン（Chemical ＆
Pharmaceutical Bulletin）第32巻、第10号、4179〜418
4頁（1984年）］。
ナリジンはβ−シクロデキストリンと包接化合物を形成
することにより、20℃においてその水に対する溶解度が
約５倍上昇することが報告されている［ケミカル・アン
ド・ファーマシューティカル・ブレチン（Chemical ＆
Pharmaceutical Bulletin）第32巻、第10号、4179〜418
4頁（1984年）］。
［発明が解決しようとする課題］ FR115224物質は次の化学構造式で示される分子量1041
の環状ペプタイド化合物であり、抗アレルギー作用を有
している。
の環状ペプタイド化合物であり、抗アレルギー作用を有
している。
このFR115224物質は分子量が大きいため経口投与では
消化管から吸収され難い。
消化管から吸収され難い。
そこで、経眼投与、経鼻投与あるいは吸入投与などの
非経口による投与方法が考えられるが、FR115224物質は
水に対する溶解度が低いために、これらの投与方法でも
吸収性が劣り、十分な薬効を期待できないという問題が
あった。
非経口による投与方法が考えられるが、FR115224物質は
水に対する溶解度が低いために、これらの投与方法でも
吸収性が劣り、十分な薬効を期待できないという問題が
あった。
［課題を解決するための手段］ この発明の発明者らは、FR115224物質の水に対する溶
解度を改善するために種々の可溶化剤を検討した結果、
FR115224物質は分子量が大きいためにシクロデキストリ
ンとは包接化合物を形成しないにもかかわらず、シクロ
デキストリンを可溶化剤として用いると、FR115224物質
の水に対する溶解度が著しく増大することを見出した。
解度を改善するために種々の可溶化剤を検討した結果、
FR115224物質は分子量が大きいためにシクロデキストリ
ンとは包接化合物を形成しないにもかかわらず、シクロ
デキストリンを可溶化剤として用いると、FR115224物質
の水に対する溶解度が著しく増大することを見出した。
さらにFR115224物質とシクロデキストリンとを含有す
る非経口投与用製剤を調製し、生体に投与したところ、
シクロデキストリンを配合しない製剤に比べて、FR1152
24物質の吸収性が著しく改善されることを見出してこの
発明を完成した。
る非経口投与用製剤を調製し、生体に投与したところ、
シクロデキストリンを配合しない製剤に比べて、FR1152
24物質の吸収性が著しく改善されることを見出してこの
発明を完成した。
この発明の非経口投与用製剤としては、抗アレルギー
剤に適した製剤例えば、点眼剤、点鼻剤、注射剤、吸入
剤（例えばエアゾール剤、粉末状吸入剤、液状吸入剤な
ど）、軟膏剤、クリーム剤などが挙げられる。
剤に適した製剤例えば、点眼剤、点鼻剤、注射剤、吸入
剤（例えばエアゾール剤、粉末状吸入剤、液状吸入剤な
ど）、軟膏剤、クリーム剤などが挙げられる。
この発明で用いられるシクロデキストリンとしては、
例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリ
ン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、γ−
シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリ
ンなどが挙げられる。これらの中でもβ−シクロデキス
トリンおよびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリ
ンは、FR115224物質の水に対する溶解度を特に著しく増
大させるため、特に好ましい。
例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリ
ン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、γ−
シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリ
ンなどが挙げられる。これらの中でもβ−シクロデキス
トリンおよびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリ
ンは、FR115224物質の水に対する溶解度を特に著しく増
大させるため、特に好ましい。
この発明の非経口投与用製剤中のシクロデキストリン
含量は特に限定されないが、製剤中に含有されるFR1152
24物質の含量の0.5〜20倍量であれば十分に可溶化効果
が発揮される。
含量は特に限定されないが、製剤中に含有されるFR1152
24物質の含量の0.5〜20倍量であれば十分に可溶化効果
が発揮される。
次にこの発明の非経口投与用製剤の製造方法について
説明する。
説明する。
点眼剤、点鼻剤、注射剤などの水性製剤を調製するに
は、精製水または注射用蒸留水にFR115224物質を加え、
これにシクロデキストリンを添加し、攪拌してFR115224
物質を溶解する。
は、精製水または注射用蒸留水にFR115224物質を加え、
これにシクロデキストリンを添加し、攪拌してFR115224
物質を溶解する。
これらの製剤には所望により、等張化剤（例えば塩化
ナトリウムなど）、緩衝剤（例えばホウ酸、リン酸一水
素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、保存剤
（例えば塩化ベンザルコニウムなど）、増粘剤（例えば
カルボキシビニルポリマーなど）のような通常用いられ
る添加剤を加えてもよい。
ナトリウムなど）、緩衝剤（例えばホウ酸、リン酸一水
素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、保存剤
（例えば塩化ベンザルコニウムなど）、増粘剤（例えば
カルボキシビニルポリマーなど）のような通常用いられ
る添加剤を加えてもよい。
エアゾール剤を調製するには、FR115224物質およびシ
クロデキストリンを、それぞれ常法により、好ましくは
５μｍ以下に微粉砕し、必要ならば分散剤を加えて、冷
却下噴射剤と共に噴霧容器中に充填して調製する。その
際、FR115224物質とシクロデキストリンを有機溶媒（例
えばエタノールなど）と水の混液に溶解し、加温減圧下
に溶媒を留去し、得られるFR115224物質とシクロデキス
トリンの混合物を微粉砕して用いても良い。
クロデキストリンを、それぞれ常法により、好ましくは
５μｍ以下に微粉砕し、必要ならば分散剤を加えて、冷
却下噴射剤と共に噴霧容器中に充填して調製する。その
際、FR115224物質とシクロデキストリンを有機溶媒（例
えばエタノールなど）と水の混液に溶解し、加温減圧下
に溶媒を留去し、得られるFR115224物質とシクロデキス
トリンの混合物を微粉砕して用いても良い。
好ましい分散剤としては、スパン80（Span80）、スパ
ン85（Span85）などの登録商標名で市販されている非イ
オン性界面活性剤、大豆レシチンなどの両性界面活性
剤、オレイルアルコールなどの天然アルコールなどが挙
げられる。
ン85（Span85）などの登録商標名で市販されている非イ
オン性界面活性剤、大豆レシチンなどの両性界面活性
剤、オレイルアルコールなどの天然アルコールなどが挙
げられる。
好ましい噴射剤としては、フッ素化・塩化低級アルカ
ンであるCFC（クロロフルオロカーボン）11、CFC12、CF
C114およびこれらの混合物が挙げられる。
ンであるCFC（クロロフルオロカーボン）11、CFC12、CF
C114およびこれらの混合物が挙げられる。
吸入剤のうち、液状の吸入剤については、上記の点眼
剤などの水性製剤の場合と同様して製造され、上記と同
様な添加剤が所望により添加される。この液状の吸入剤
はネブライザー（登録商標名）などの吸入器具を用いて
投与される。
剤などの水性製剤の場合と同様して製造され、上記と同
様な添加剤が所望により添加される。この液状の吸入剤
はネブライザー（登録商標名）などの吸入器具を用いて
投与される。
粉末状の吸入剤は、前記のエアゾール剤の場合と同様
にして製造したFR115224物質とシクロデキストリンの混
合微粉砕末またはそれぞれの微粉砕末に、必要により乳
糖などの賦形剤を混合して製造される。この粉末状の吸
入剤はスピンヘラー（登録商標名）などの吸入用器具を
用いて投与される。
にして製造したFR115224物質とシクロデキストリンの混
合微粉砕末またはそれぞれの微粉砕末に、必要により乳
糖などの賦形剤を混合して製造される。この粉末状の吸
入剤はスピンヘラー（登録商標名）などの吸入用器具を
用いて投与される。
軟膏剤およびクリーム剤は、加温溶融した基剤（例え
ば白色ワセリン、流動パラフィンなど）にFR115224物質
およびシクロデキストリンを加え、これに所望により防
腐剤、酸化防止剤、安定化剤、保湿剤、pH調整剤などの
常用の添加剤を加えて、製造される。
ば白色ワセリン、流動パラフィンなど）にFR115224物質
およびシクロデキストリンを加え、これに所望により防
腐剤、酸化防止剤、安定化剤、保湿剤、pH調整剤などの
常用の添加剤を加えて、製造される。
［効果］ この発明の効果を以下の試験例により説明する。
溶解度試験 試験方法 FR115224物質（125mg）を13本のサンプル瓶にそれぞ
れ入れ、これに蒸留水（2.5m）を加えた。
れ入れ、これに蒸留水（2.5m）を加えた。
次いで、各サンプル瓶にα−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロ
デキストリンまたはγ−シクロデキストリンをそれぞれ
0.4mg（シクロデキストリン濃度:0.16％w/v）、2.5mg
（シクロデキストリン濃度:1％w/v）あるいは12.5mg
（シクロデキストリン濃度:5％w/v）ずつ添加した。１
本のサンプル瓶には、シクロデキストリンを添加せずに
コントロールとした。室温で12時間攪拌後、各水相中の
FR115224物質濃度を測定し、FR115224物質の溶解度を求
めた。
−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロ
デキストリンまたはγ−シクロデキストリンをそれぞれ
0.4mg（シクロデキストリン濃度:0.16％w/v）、2.5mg
（シクロデキストリン濃度:1％w/v）あるいは12.5mg
（シクロデキストリン濃度:5％w/v）ずつ添加した。１
本のサンプル瓶には、シクロデキストリンを添加せずに
コントロールとした。室温で12時間攪拌後、各水相中の
FR115224物質濃度を測定し、FR115224物質の溶解度を求
めた。
結果を表１に示す。
この試験結果から、シクロデキストリンがFR115224物
質の水に対する溶解度を著しく増大させることがわか
る。
質の水に対する溶解度を著しく増大させることがわか
る。
吸排試験 試験方法 ７〜８週令のSD系雄性ラット（体重250〜300g）を背
位固定し、エーテル麻酔後、前頸部を切開して気管を露
出させ、次いでラットの気管の甲状軟骨輪の間に穴をあ
けた。
位固定し、エーテル麻酔後、前頸部を切開して気管を露
出させ、次いでラットの気管の甲状軟骨輪の間に穴をあ
けた。
後記の実施例１、２および参考例１で得られるエアゾ
ール剤に噴霧用ノズルを装着し、１回空噴射後、気管内
にノズルを５〜7mm挿入して、FR115224物質の投与量が
ラット体重1kg当り5mgとなるように噴射した。投与後、
0.25、0.5、１、２、４、６および24時間経過後に、心
臓から採血し、遠心分離して血漿を分取し、高速液体ク
ロマトグラフィーにより、血漿中のFR115224物質の濃度
を測定した。
ール剤に噴霧用ノズルを装着し、１回空噴射後、気管内
にノズルを５〜7mm挿入して、FR115224物質の投与量が
ラット体重1kg当り5mgとなるように噴射した。投与後、
0.25、0.5、１、２、４、６および24時間経過後に、心
臓から採血し、遠心分離して血漿を分取し、高速液体ク
ロマトグラフィーにより、血漿中のFR115224物質の濃度
を測定した。
０〜24時間のAUC（血漿中濃度−時間曲線下面積）
を、台形法により求めた。
を、台形法により求めた。
結果を表２に示す。
この試験結果から、この発明のエアゾール剤は、シク
ロデキストリンを添加していない参考例のエアゾール剤
に比べて、FR115224物質の肺吸収性が著しく優れている
ことがわかる。
ロデキストリンを添加していない参考例のエアゾール剤
に比べて、FR115224物質の肺吸収性が著しく優れている
ことがわかる。
参考例１ FR115224物質（0.1g）および大豆レシチン（0.2g）を
エアゾール缶中に秤取した後、メタノールとドライアイ
スの混合物で冷却したCFC混合物（CFC12:CFC11:CFC114
＝65:17.5:17.5）を冷却下に添加し、バルブを装着す
る。室温に戻した後、超音波で分散して、次の処方から
なるエアゾール剤を得る。
エアゾール缶中に秤取した後、メタノールとドライアイ
スの混合物で冷却したCFC混合物（CFC12:CFC11:CFC114
＝65:17.5:17.5）を冷却下に添加し、バルブを装着す
る。室温に戻した後、超音波で分散して、次の処方から
なるエアゾール剤を得る。
FR115224物質 0.1g 大豆レシチン 0.2g CFC混合物 適量 20m ［実施例］ 以下、この発明を実施例により説明する。
実施例１ 50％エタノール溶液（１）にFR115224物質（2g）お
よびβ−シクロデキストリン（14g）を溶解し、40℃〜5
0℃の湯浴上で減圧下、ロータリーエバポレーターによ
り溶媒を除去する。得られる混合物を窒素気流下、乳鉢
上で粗粉砕した後、ジェットミル（TJ−60型）を用い
て、粒子径が５μｍ以下になるように微粉砕する。この
ようにして得られるFR115224物質とβ−シクロデキスト
リンの混合物（0.8g）および大豆レシチン（0.2g）をエ
アゾール缶中に秤取し、これにメタノールとドライアイ
スの混合物で冷却したCFC混合物（CFC12:CFC11:CFC114
＝65:17.5:17.5）を冷却下に添加し、バルブを装着す
る。室温に戻した後、超音波で分散して、次の処方から
なるFR115224物質とβ−シクロデキストリンの配合比が
1:7のエアゾール剤を得る。
よびβ−シクロデキストリン（14g）を溶解し、40℃〜5
0℃の湯浴上で減圧下、ロータリーエバポレーターによ
り溶媒を除去する。得られる混合物を窒素気流下、乳鉢
上で粗粉砕した後、ジェットミル（TJ−60型）を用い
て、粒子径が５μｍ以下になるように微粉砕する。この
ようにして得られるFR115224物質とβ−シクロデキスト
リンの混合物（0.8g）および大豆レシチン（0.2g）をエ
アゾール缶中に秤取し、これにメタノールとドライアイ
スの混合物で冷却したCFC混合物（CFC12:CFC11:CFC114
＝65:17.5:17.5）を冷却下に添加し、バルブを装着す
る。室温に戻した後、超音波で分散して、次の処方から
なるFR115224物質とβ−シクロデキストリンの配合比が
1:7のエアゾール剤を得る。
FR115224物質 0.1g β−シクロデキストリン 0.7g 大豆レシチン 0.2g CFC混合物 適量 20m 実施例２ 実施例１と同様にして、次の処方からなるFR115224物
質とβ−シクロデキストリンの配合比が1:1のエアゾー
ル剤を得る。
質とβ−シクロデキストリンの配合比が1:1のエアゾー
ル剤を得る。
FR115224物質 0.1g β−シクロデキストリン 0.1g 大豆レシチン 0.2g CFC混合物 適量 20m 実施例３ FR115224物質、β−シクロデキストリン、塩化ベンザ
ルコニウム、無水リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸
一水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムを滅菌精製水に
加え、攪拌、溶解して、以下の処方を有する点眼剤を得
る。
ルコニウム、無水リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸
一水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムを滅菌精製水に
加え、攪拌、溶解して、以下の処方を有する点眼剤を得
る。
FR115224物質 0.2 g β−シクロデキストリン 3 g 塩化ベンザルコニウム 0.01 g 無水リン酸二水素ナトリウム 0.56 g 無水リン酸一水素ナトリウム 0.284g 塩化ナトリウム 0.31 g 滅菌精製水 適量 100m 実施例４ FR115224物質、β−シクロデキストリン、パラオキシ
安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸エチルを精製
水に加え、攪拌、溶解して、以下の処方を有する点鼻剤
を得る。
安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸エチルを精製
水に加え、攪拌、溶解して、以下の処方を有する点鼻剤
を得る。
FR115224物質 0.2 g β−シクロデキストリン 3 g パラオキシ安息香酸メチル 0.02g パラオキシ安息香酸エチル 0.01g 精製水 適量 100m 実施例５ FR115224物質、β−シクロデキストリンおよび塩化ベ
ンザルコニウムを精製水に加え、攪拌、溶解して、以下
の処方を有する液状吸入剤を得る。
ンザルコニウムを精製水に加え、攪拌、溶解して、以下
の処方を有する液状吸入剤を得る。
FR115224物質 0.1 g β−シクロデキストリン 1.5 g 塩化ベンザルコニウム 0.01g 精製水 適量 100m 実施例６ FR115224物質およびβ−シクロデキストリンをジェッ
トミル（富士産業製）でそれぞれ５μｍ以下に粉砕し、
次いで乳糖と混合して、以下の処方を有する粉末状吸入
剤を得る。
トミル（富士産業製）でそれぞれ５μｍ以下に粉砕し、
次いで乳糖と混合して、以下の処方を有する粉末状吸入
剤を得る。
FR115224物質（粒子径５μｍ以下） 6.3mg β−シクロデキストリン（粒子径５μｍ以下）43.7mg 乳糖 50 mg 100 mg 実施例７ FR115224物質、α−シクロデキストリン、プロピレン
グリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを、精製水
に加え、70℃に加温し溶解する。
グリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを、精製水
に加え、70℃に加温し溶解する。
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、モノステアリン酸グリセリンおよびパラオキシ安
息香酸プロピルを、白色ワセリンに加え、70℃に加温し
溶解する。
シ油、モノステアリン酸グリセリンおよびパラオキシ安
息香酸プロピルを、白色ワセリンに加え、70℃に加温し
溶解する。
上記水相成分および油相成分を加温下（70℃）で、混
合し、攪拌して、以下の処方を有するクリーム剤を得
る。
合し、攪拌して、以下の処方を有するクリーム剤を得
る。
FR115224物質 0.2g α−シクロデキストリン 3 g 白色ワセリン 25 g ステアリルアルコール 20 g プロピレングリコール 12 g ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 4 g モノステアリン酸グリセリン 1 g パラオキシ安息香酸メチル 0.1g パラオキシ安息香酸プロピル 0.1g 精製水 適量 100 ｇ 実施例８ FR115224物質、α−シクロデキストリンをプロピレン
グリコールに加え、70℃に加温して溶解し、その混合物
を白ろう、流動パラフィンおよび白色ワセリンを70℃に
加温し溶解した中に加え攪拌して、以下の処方を有する
軟膏剤を得る。
グリコールに加え、70℃に加温して溶解し、その混合物
を白ろう、流動パラフィンおよび白色ワセリンを70℃に
加温し溶解した中に加え攪拌して、以下の処方を有する
軟膏剤を得る。
FR115224物質 0.2g α−シクロデキストリン 3 g 白ろう 7.8g 流動パラフィン 15 g 白色ワセリン 69 g プロピレングリコール 5 g 100 ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/12 A61K 47/40 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】FR115224物質とシクロデキストリンを含有
することを特徴とする非経口投与用製剤。 - 【請求項２】シクロデキストリンがβ−シクロデキスト
リンである請求項（１）に記載の非経口投与用製剤。 - 【請求項３】非経口投与用製剤が吸入剤である請求項
（１）または（２）に記載の非経口投与用製剤。
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