JP2000516262A - エレトリプタンヘミスルフェートおよびカフェインを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、５〜２００ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェートおよび０．５〜２．０％ｗ／ｖのカフェインを含む水性医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 エレトリプタンヘミスルフェートおよびカフェインを含有する医薬組成物 本発明は、エレトリプタンヘミスルフェート（ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ ｈｅｍ ｉｓｕｌｐｈａｔｅ）を含有する医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は カフェインで安定化された、エレトリプタンヘミスルフェートを含有する水性医 薬配合物に関する。 エレトリプタン（英国特許第１１６，０４４号）、すなわち３−（［１−メチ ルピロリジン−２（Ｒ）−イル］メチル）−５−（２−フェニルスルホニルエチ ル）−１Ｈ−インドールは、片頭痛の治療のために開発されている選択的５−Ｈ Ｔ₁様アゴニストである。 エレトリプタンは国際特許出願公開第ＷＯ−Ａ−９２／０６９７３号に記載さ れている。 エレトリプタンヘミスルフェート（分子量＝４３１．６）はエレトリプタン自 身より高い水溶性（４℃で＞１００ｍｇ／ｍｌ）をもち、α−およびβ−多形が 国際特許出願公開第ＷＯ−Ａ−９６／０６８４２号に具体的に開示されている。 しかしエレトリプタンヘミスルフェートは加水分解不安定性であり、水溶液中で 加水分解および酸化により分解する。事実、ｐＨ８の水性緩衝液中におけるこの 塩の溶液は、５０℃で１２週間放置すると分解してエレトリプタンが８５％未満 （最初の重量に対し）になる。少なくとも５種類の分解生成物がＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ ．法で検出された。 この安定性水準は、長期保存寿命をもたなければならない水性エレトリプタン 医薬配合物にはきわめて不適当である。好ましくは、そのような配合物はｐＨ８ の水性緩衝液中に５０℃で１２週間放置した際に分解してエレトリプタンが９５ ％未満（最初の重量に対し）になってはならず、さらにこの期間後に検出可能な 全不純物が２重量％を超えてはならない。 本発明の目的は、エレトリプタンヘミスルフェートを含有する安定な水性医薬 配合物を提供することである。 本発明の他の目的は、エレトリプタンヘミスルフェートを含有する安定な水性 医薬配合物であって、鼻内および皮下投与に適し、薬物の生物学的利用能が良好 であり、こうして投与した場合の吸収および作用開始が速やかである配合物を提 供することである。 Ｈｉｇｕｃｈｉら，Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＸＬＩ Ｖ（９），５２１（１９５５）は、カフェインが水溶液中のベンゾカインの加水 分解を実質的に低下させると報告している。 Ｓａｍｉｅら，Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ Ｈｅｌｖ．５８（１），２８（１９８ ３）は、カフェインがある種のフェノチアジンの光化学安定性を改善しうること を示した。しかしこれはこの化合物類に全般的な作用ではない。試験したフェノ チアジン類の非光化学分解に対しカフェインがさまざまな作用をもつことも認め られた。 意外にも、エレトリプタンヘミスルフェートを含有する水性医薬配合物をカフ ェインが安定化し、その溶解度も改善することが、今回見出された。 さらに、カフェイン安定化配合物として鼻内および皮下経路で投与した場合、 エレトリプタンヘミスルフェートは良好な生物学的利用能をもち、速やかに吸収 および作用開始する。 意外にも、さらに酸化防止剤（好ましくはクエン酸またはアスコルビン酸）お よび／または補助溶剤（好ましくはエタノール）が存在すると、そのような配合 物の安定性がいっそう増すことも見出された。 本発明は、５〜２００ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェートおよび０ ．５〜２．０％ｗ／ｖのカフェインを含む水性医薬組成物を提供する。 所望により酸化防止剤が存在してもよい。適切な酸化防止剤にはクエン酸およ びアスコルビン酸が含まれる。好ましくは１．０％ｗ／ｖ以下のクエン酸または アスコルビン酸が存在できる。 所望により、エタノールなどの補助溶剤が存在してもよい。好ましくは２０． ０％ｗ／ｖ以下のエタノールが存在できる。 好ましくは組成物をｐＨ４．０〜９．０に緩衝化する。 好ましくは組成物をｐＨ７．０〜９．０に緩衝化する。 好ましくは組成物をｐＨ７．５〜８．５に緩衝化する。 好ましくは組成物を約ｐＨ８に緩衝化する。 好ましくは組成物をｐＨ４．０〜５．０に緩衝化する。 好ましくは５〜１５０ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェートが存在す る。 好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェートが存在 する。 好ましくは４０〜１６０ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェートが存在 する。 好ましくは４０〜１４０ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェートが存在 する。 好ましくは６０〜１２０ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェートが存在 する。 好ましくは１．０〜２．０％ｗ／ｖのカフェインが存在する。 好ましくは０．１〜１．０％ｗ／ｖのクエン酸が存在する。 好ましくは０．２〜１．０％ｗ／ｖのクエン酸が存在する。 好ましくは０．３〜１．０％ｗ／ｖのクエン酸が存在する。 好ましくは０．２〜０．４％ｗ／ｖのクエン酸が存在する。 好ましくは１．０％ｗ／v以下のアスコルビン酸が存在する。 好ましくは０．３〜０．６％ｗ／ｖのアスコルビン酸が存在する。 鼻内投与用としては、好ましくは１．０〜２０．０％ｗ／ｖのエタノールが存 在し、より好ましくは２．０〜１０．０％ｗ／ｖのエタノールが存在し、最も好 ましくは２．０〜６．０％ｗ／ｖのエタノールが存在する。 皮下投与用としては、最も好ましくは１０％ｗ／ｖ以下のエタノールが存在す る。 本発明の組成物は常法により、たとえば本明細書の実施例の記載に従って調製 できる。組成物を必要なｐＨに緩衝化する。 ｐＨ７．０〜９．０の組成物については、トリス（ヒドロキシメチル）メチル アミンなど適切な緩衝剤を使用できる。トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミ ンを用いる場合、その濃度を好ましくは約０．０５Ｍまたは約０．０２Ｍに維持 し、目的ｐH水準を得るために、適切な塩基、たとえば水酸化ナトリウム水溶液 を用いる。 ｐＨ４．０〜６．０の組成物には、クエン酸など適切な緩衝剤を使用できる。 いかなる多形または溶媒和物（たとえば水和物）の形のエレトリプタンヘミス ルフェートも本発明の目的に使用できることは理解されるであろう。 酸化は水溶液中でのエレトリプタンヘミスルフェートの主な分解経路のひとつ である。クエン酸およびアスコルビン酸は周知の酸化防止剤である。しかし、カ フェインと共にクエン酸またはアスコルビン酸などの酸化防止剤がさらに存在す ると水溶液中でのエレトリプタンヘミスルフェートの安定性がさらに高まり、そ の作用は純粋に酸化防止特性に起因するものより高いという結果が示された。 エタノールは主に補助溶剤として存在する。しかし、カフェインと共にエタノ ールがさらに存在すると、水溶液中でのエレトリプタンヘミスルフェートの安定 性が予想外にさらに増すことが見出された。 本発明組成物は、５−ＨＴ₁受容体の選択的アゴニストの関与が示唆される医 学的状態の処置、特に片頭痛、高血圧症、抑うつ症、嘔吐、不安、摂食障害、肥 満症、薬物乱用、群発性頭痛、痛み、慢性発作性片頭痛、および血管障害に伴う 頭痛の処置に有用である。 本発明組成物は、鼻内投与するのに特に適している。鼻内経路は、投与しやす さ、第１経路である肝代謝の回避、ならびに特に、速やかな吸収および作用開始 など、多数の利点をもたらす。 健康な成人の鼻分泌物の普通のｐＨは５．５〜６．５である。上皮の統合性（ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）に対する鼻内配合物の作用が最小であるためには、ｐＨ、 浸透圧、ならびに緩衝液の種類および濃度を最適にしなければならない。ｐＨ４ ． ０〜９．０が生理的に許容でき、高張および等張溶液は鼻の粘膜に与える損傷が 最小であると思われる。 鼻腔上皮は血管の多い組織であり、線毛多列円柱上皮細胞で覆われている。線 毛の協調運動による鼻粘膜線毛クリアランスは、効果的な鼻内送達に対する主な バリヤーのひとつである。鼻クリアランスは約５〜６ｍｍ／分の平均速度で進行 し、その結果、鼻腔内での滞留時間はわずか２０〜３０分である。したがって、 配合物の鼻内沈着、ならびに濃度、体積、粘度および粒度それぞれが鼻腔内での 配合物の接触時間に影響を与える可能性があるので、これらを考慮しなければな らない。さらに、用いるカフェイン、酸化防止剤（たとえばクエン酸）および溶 剤（たとえばエタノール）の濃度は、それらが鼻粘膜に与える可能性のある刺激 や損傷の程度により制限される。好ましくは、鼻内組成物に必要なエレトリプタ ンヘミスルフェート濃度は約１２０ｍｇ／ｍｌである。室温で少なくとも２年の 保存寿命をもつことも望ましい。 具体的な鼻内組成物は、 ６０ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェート、 １．５％ｗ／ｖのカフェイン、 ０．３％ｗ／ｖのクエン酸、および １５％ｗ／ｖのエタノール を含む水性組成物であり、この組成物は好ましくはトリス（ヒドロキシメチル） メチルアミン（０．０２Ｍ濃度）および水酸化ナトリウムでｐＨ７．５〜８．５ 、好ましくは約ｐＨ８．０に緩衝化される。 好ましい鼻内組成物は、 １２０ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェート、 １．５％ｗ／ｖのカフェイン、 ０．３％ｗ／ｖのクエン酸、および ５％ｗ／ｖのエタノール を含む水性組成物であり、この組成物は好ましくはトリス（ヒドロキシメチル） メチルアミン（０．０５Ｍ濃度）および水酸化ナトリウムでｐＨ７．５〜８．５ 、好ましくは約ｐＨ８．０に緩衝化される。 上記の好ましい鼻内組成物の賦形剤の割合を変更でき、たとえばカフェイン濃 度は１．０〜２．０％ｗ／ｖ、クエン酸濃度は０．１〜１．０％ｗ／ｖ、エタノ ール濃度は０〜２０％ｗ／ｖであってよい。 鼻内組成物は適切な鼻スプレー器具を用いて投与できる。そのような器具は計 量エアゾルスプレー、または噴射剤を含有しない機械的ポンプスプレーの形をと ることができる。 用いる器具は鼻腔内での組成物の沈着および滞留時間に直接に影響を与える。 鼻腔内での組成物の滞留時間を最適化するには、スプレー器具から発生する液滴 の大きさを好ましくは６０〜８０ミクロンとすべきである。計量スプレー器具(１ 回量または複数回量) は正確かつ再現性のある用量を送達できるので好ましい。 機械的なエアレスポンプスプレー器具は、配合物を酸化、ほこりおよび／また は細菌汚染から保護するように設計されているので好ましい。それらによればク ロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）系噴射剤に伴う環境問題も避けられる。このよ うなポンプ器具は空気が薬物チェンバに進入するのを防ぎ、各分配投与後に真空 を形成する。この真空により容器が変形してもよく、これにより各動作後にパッ クの体積が小さくなる。 このような器具は、ポンプが作動するまで薬物と他の溶液を別個のチェンバ内 に保持し、作動した時点で混合が行われ、その組成物が投与されるように調整す ることもできる。 鼻内経路で投与する場合、エレトリプタンヘミスルフェートの好ましい１回量 は、対象当たり１〜５０ｍg、より好ましくは１〜２０ｍg、最も好ましくは４〜 １６ｍｇである。したがって、上記のスプレー器具は通常は各計量、すなわち一 吹き中に２５〜１００μ１を送達するように調整される。 本発明の組成物は皮下投与にも適し、これは薬物作用の速やかな開始および第 １経路である肝代謝の回避などの利点をもつ。これは注射器／針器具により、身 体の適切な部位（たとえば大腿領域）の皮下に投与される。 個々の患者に最適な実際の用量は医師が決定し、これはその患者の年齢、体重 および反応に応じて異なるであろう。前記の用量は平均的症例の例示である。も ちろんこれより高いか、または低い用量範囲が有利な個々の場合がありうる。 処置という語に治療、姑息的処置および予防処置が含まれるのは理解されるで あろう。 本発明を以下の実施例により説明する。 実施例 下記の表１の組成物を以下により調製した：トリス（ヒドロキシメチル）メチ ルアミン（目的組成物中、０．０２Ｍ濃度になるのに十分な量）、カフェイン（ 必要であれば）およびクエン酸（必要であれば）を水（目的組成物の全体積の８ ０％になるのに十分な量）に添加した。混合物を撹拌して固体を溶解し、得られ た溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で目的ｐＨに調整した。エレトリプタンヘ ミスルフェートを添加し、溶解するまで撹拌を続けた。次いで必要であれば、ｐ Ｈを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で目的ｐＨに再調整した。次いでエタノール（ 必要であれば）を添加し、水で溶液を目的とする最終体積に調整した。 表１ 脚注 １，２ 保存中にこれらの組成物から溶質が沈殿した（表２参照）。実施例６ １２０ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェート、１．５％ｗ／ｖのカフ ェイン、０．３％ｗ／ｖのクエン酸、および５％ｗ／ｖのエタノール含有するｐ Ｈ８の水性組成物を下記により調製した。 トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（目的組成物中、０．０５Ｍ濃度に なるのに十分な量）、クエン酸、エタノールおよびカフェインを水（目的組成物 の全体積の８０％になるのに十分な量）に添加した。混合物を撹拌して固体を溶 解し、得られた溶液を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した。エレト リプタンヘミスルフェートを添加し、溶解するまで撹拌を続けた。次いで必要で あれば、ｐＨを５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で目的ｐＨに再調整した。次いで水 で溶液を目的とする最終体積に調整した。 製造例１ エレトリプタンヘミスルフェート アセトン（３１９５ｍｌ）中におけるエレトリプタン（９０．０ｇ，０．２３ ５ｍｏｌ）の撹拌溶液を０〜４℃に冷却し、濃硫酸（１１．７７ｇ，０．１１８ ｍｏｌ）を、３０分かけて、窒素雰囲気下に、添加期間中、温度を０〜４℃に維 持しながら滴加した。得られたスラリーを０〜４℃で２時間顆粒化し、濾過し、 固体をアセトン（９０ｍｌで２回）洗浄した。生成物を減圧下に４０℃で一夜乾 燥させた（９３．７ｇ）。 上記方法で得たエレトリプタンヘミスルフェートを下記により結晶化できる。 エレトリプタンヘミスルフェート（１０４．３ｇ）を脱塩水（１８８ｍｌ）に 撹拌しながら溶解し、アセトン（１０４３ｍ１）を添加した。この溶液を還流温 度に加熱し、アセトン（１５６４ｍ１）を４０分かけて添加する間、還流を維持 した。溶液を室温に冷却し、播種した。撹拌を３０分間続け、次いでさらにアセ トン（２０８５ｍ１）を３０分かけてスラリーに添加した。混合物を０〜４℃に 冷却し、１．５時間顆粒化した。固体を濾別し、アセトン（１３０ｍｌで２回） 洗浄し、減圧下に４０℃で乾燥させた（９３．２１ｇ）。 安定性試験 表１に示した組成物の試料を５０℃で１２週間保存した。 その後、各試料を下記に示す条件でＨＰＬＣにより分析した。結果を表２に示 す。クロマトグラフィー条件： カラム： １５ｃｍ×内径０．４６ｃｍのステンレス鋼。充填物ハイパーシル ＢＤＳ Ｃ８（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ８、商標）、５μｍ 、を収容、またはこれに類するもの 移動相： ０．０２Ｍ酢酸アンモニウム水溶液：メタノール（６５：３５，容 量比）。氷酢酸で混合物のｐＨを６．０に調整 操作温度： ３０℃ 流速： １．０ｍｌ／分 検出： ２２５ｎｍで操作される紫外線分光光度計 試料サイズ：１０μｌ。適切なインジェクター洗浄溶液はメタノール／水（５０ ：５０，容量比） 保持時間： 上記の条件下で、エレトリプタンは注入後約１２．５〜１４．５分 で溶出 溶離時間： 一般的な安定性評価について３０分間 表２ 脚注 １，２．保存期間終了前に溶質が沈殿したので、これらの組成物については意 味ある安定性測定を実施できなかった。 ３． 並行した試験で、表１の参考例Ａに正確に対応する組成物を上記と同 じ方法で調製すると、安定な溶液が得られた。５０℃で１２週間の保存後、前記 の分析方法により、８０．４９重量％のエレトリプタンが残留し、検出可能な全 不純物は３．０重量％であることが示された。 ４． 生じた不純物のすべてを、用いた分析方法で検出できたわけではない 。表２の結果の考察 これらの結果から、カフェインはエレトリプタンヘミスルフェートを含有する 水性配合物を安定化し、かつその溶解度も向上させることが明らかに示される。 これらの結果は、クエン酸およびエタノール（別個に存在する場合も、一緒に 存在する場合も）はこれらの配合物の安定性を高めることも示す。 参考例Ｃの結果は、エタノールがエレトリプタンヘミスルフェートの水性配合 物に対する安定性作用をもつらしいことを示す。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１２月２０日（１９９９．１２．２０） 【補正内容】 請求の範囲を次の通り補正する。 『１．５〜２００ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェートおよび０．５〜 ２．０％ｗ／ｖのカフェインを含む水性医薬組成物。 ２．４０〜１６０ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェートを含む、請求 項１記載の組成物。 ３．６０〜１２０ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェートを含む、請求 項１または２記載の組成物。 ４．１．０〜２．０％ｗ／ｖのカフェインを含む、請求項１〜３のいずれか１ 項記載の組成物。 ５．さらに酸化防止剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。 ６．酸化防止剤がクエン酸である、請求項５記載の組成物。 ７．１．０％ｗ／ｖ以下のクエン酸が存在する、請求項６記載の組成物。 ８．０．２〜０．４％ｗ／ｖのクエン酸が存在する、請求項７記載の組成物。 ９．酸化防止剤がアスコルビン酸である、請求項５記載の組成物。 １０．さらにエタノールを含む、請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物。 １１．２０．０％ｗ／ｖ以下のエタノールが存在する、請求項１０記載の組成 物。 １２．２．０〜１０．０％ｗ／ｖのエタノールが存在する、請求項１１記載の 組成物。 １３．２．０〜６．０％ｗ／ｖのエタノールが存在する、請求項１２記載の組 成物。 １４．ｐＨ４．０〜９．０に緩衝化された、請求項１〜１３のいずれか１項記 載の組成物。 １５．ｐＨ７．５〜８．５に緩衝化された、請求項１４記載の組成物。 １６．ｐＨ４．０〜５．０に緩衝化された、請求項１４記載の組成物。 １７．１２０ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェート、 １．５％ｗ／ｖのカフェイン、 ０．３％ｗ／ｖのクエン酸、および ５％ｗ／ｖのエタノール を含む水性組成物であって、ｐＨ７．５〜８．５、好ましくは約ｐＨ８．０に緩 衝化された、請求項１記載の組成物。 １８．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンおよび水酸化ナトリウムを用 いて緩衝化された、請求項１７記載の組成物。 １９．医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の組成 物。 ２０．５−ＨＴ₁受容体の選択的アゴニストの関与が示唆される疾病または状 態の処置に用いるための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の組成物。 ２１．片頭痛、高血圧症、抑うつ症、嘔吐、不安、摂食障害、肥満症、薬物乱 用、群発性頭痛、痛み、慢性発作性片頭痛、および血管障害に伴う頭痛よりなる 群から選択される疾病または状態の処置に用いるための、請求項１〜１８のいず れか１項記載の組成物。 ２２．片頭痛の処置のための、請求項２１記載の組成物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ビルロッテ，アン イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．５〜２００ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェートおよび０．５〜 ２．０％ｗ／ｖのカフェインを含む水性医薬組成物。 ２．４０〜１６０ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェートを含む、請求 項１記載の組成物。 ３．６０〜１２０ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェートを含む、請求 項１または２記載の組成物。 ４．１．０〜２．０％ｗ／ｖのカフェインを含む、請求項１〜３のいずれか１ 項記載の組成物。 ５．さらに酸化防止剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。 ６．酸化防止剤がクエン酸である、請求項５記載の組成物。 ７．１．０％ｗ／ｖ以下のクエン酸が存在する、請求項６記載の組成物。 ８．０．２〜０．４％ｗ／ｖのクエン酸が存在する、請求項７記載の組成物。 ９．酸化防止剤がアスコルビン酸である、請求項５記載の組成物。 １０．さらにエタノールを含む、請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物。 １１．２０．０％ｗ／ｖ以下のエタノールが存在する、請求項１０記載の組成 物。 １２．２．０〜１０．０％ｗ／ｖのエタノールが存在する、請求項１１記載の 組成物。 １３．２．０〜６．０％ｗ／ｖのエタノールが存在する、請求項１２記載の組 成物。 １４．ｐＨ４．０〜９．０に緩衝化された、請求項１〜１３のいずれか１項記 載の組成物。 １５．ｐＨ７．５〜８．５に緩衝化された、請求項１４記載の組成物。 １６．ｐＨ４．０〜５．０に緩衝化された、請求項１４記載の組成物。 １７．１２０ｍｇ／ｍｌのエレトリプタンヘミスルフェート、 １．５％ｗ／ｖのカフェイン、 ０．３％ｗ／ｖのクエン酸、および ５％ｗ／ｖのエタノール を含む水性組成物であって、ｐＨ７．５〜８．５、好ましくは約ｐＨ８．０に緩 衝化された、請求項１記載の組成物。 １８．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンおよび水酸化ナトリウムを用 いて緩衝化された、請求項１７記載の組成物。 １９．医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の組成 物。 ２０．５−ＨＴ₁受容体の選択的アゴニストの関与が示唆される疾病または状 態の処置に用いる医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の組 成物の使用。 ２１．片頭痛、高血圧症、抑うつ症、嘔吐、不安、摂食障害、肥満症、薬物乱 用、群発性頭痛、痛み、慢性発作性片頭痛、および血管障害に伴う頭痛よりなる 群から選択される疾病または状態の処置に用いる医薬の製造のための、請求項１ 〜１８のいずれか１項記載の組成物の使用。 ２２．片頭痛の処置のための、請求項２１記載の使用。 ２３．５−ＨＴ₁受容体の選択的アゴニストの関与が示唆される疾病または状 態の処置のためにヒトを処置する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいず れか１項記載の組成物をヒトに投与することを含む方法。 ２４．片頭痛、高血圧症、抑うつ症、嘔吐、不安、摂食障害、肥満症、薬物乱 用、群発性頭痛、痛み、慢性発作性片頭痛、および血管障害に伴う頭痛よりなる 群から選択される疾病または状態の処置のためにヒトを処置する方法であって、 有効量の請求項１〜１８のいずれか１項記載の組成物をヒトに投与することを含 む方法。 ２５．片頭痛の処置のための、請求項２４記載の方法。