DE69802097T2 - Eletriptanhemisulfat und kaffein enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen - Google Patents

Eletriptanhemisulfat und kaffein enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen

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Description

    Zusammenstellungen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Eletriptanhemisulfat enthalten. Insbesondere betrifft sie wässrige pharmazeutische Formulierungen, die Eletriptanhemisulfat enthalten, die durch Coffein stabilisiert sind. Eletriptan (UK-116 044), 3-([1-Methylpyrrolidin-2(R)-yl]methyl)-5-(2-phenylsulfonylethyl)- 1H-indol, ist ein selektiver 5-HT&sub1;-artiger Agonist, der zur Behandlung von Migräne entwickelt worden ist. Eletriptan
  • Eletriptan ist in WO-A-92106973 beschrieben.
  • Eletriptanhemisulfat (Molekulargewicht = 431,6) weist eine höhere Wasserlöslichkeit als Eletriptan selbst auf (> 100 mg/ml @ 4ºC) und alpha- und beta-polymorphe Formen sind spezifisch in WO-A-96/06842 offenbart. Eletriptanhemisulfat ist jedoch hydrolytisch instabil und wird durch Hydrolyse und Oxidation in wässrigen Lösungen zersetzt. Tatsächlich zersetzt sich eine Lösung dieses Salzes in wässrigem Puffer, mit dem pH-Wert 8, bei 12-wöchigem Stehenlassen bei 50ºC, wobei weniger als 85% (relativ zum Ursprungsgewicht) Eletriptan zurückbleiben. Mit Hilfe von HPLC-Techniken sind wenigstens fünf Zersetungsprodukte nachgewiesen worden.
  • Dieses Stabilitätsniveau ist für wässrige pharmazeutische Formulierungen von Eletriptan, die eine lange Lebensdauer aufweisen sollten, höchst ungeeignet. Bevorzugt sollten solche Formulierungen sich nicht so zersetzten, daß bei 12-wöchigem Stehenlassen bei 50ºC in wässrigem Puffer mit dem pH-Wert 8, weniger als 95% (relativ zum Ursprungsgewicht) Eletriptan zurückbleiben und zusätzlich sollten die gesamten nachweisbaren Verunreinigungen nach dieser Zeit nicht über 2 Gewichtsprozent liegen.
  • Die Aufgabe dieser Erfindung ist es, eine stabile, wässrige pharmazeutische Formulierung, die Eletriptanhemisulfat enthält, zur Verfügung zu stellen.
  • Eine weiteres Aufgabe dieser Erfindung ist es, eine stabile, wässrige pharmazeutische Formulierung, die Eletriptanhemisulfat enthält, zur Verfügung zu stellen, die geeignet ist für intra-nasale und subkutane Verabreichung und die es ermöglicht, wenn sie so verabreicht wird, daß das Arzneimittel eine gute Bioverfügbarkeit und rasche Absorption und Einsetzen der Wirkung aufweist.
  • Higuchi et al. J. Am. Pharm. Association, XLIV (9), 521 (1955), hat berichtet, daß Coffein die hydrolytische Zersetzung von Benzocain in wässriger Lösung wesentlich verringert.
  • Samie et al. Pharm. Acta Helv., 58(1), 28 (1983) hat gezeigt, daß Coffein die photochemische Stabilität bestimmter Phenothiazine verbessert. Dies ist jedoch kein allgemeiner Effekt für diese Verbindungsklasse. Es wurde gleichermaßen gefunden, daß Coffein ebenfalls eine variable Wirkung auf die nicht-photochemische Zersetzung der untersuchten Phenothiazine hatte.
  • Es ist jetzt überraschenderweise gefunden worden, daß Coffein wässrige pharmazeutische Formulierungen, die Eletriptanhemisulfat umfassen, stabilisiert und ebenfalls deren Löslichkeit verbessert.
  • Weiterhin weist Eletriptanhemisulfat, wenn es als Coffein-stabilisierte Formulierungen auf intra-nasalen und subkutanen Wegen verabreicht wird, eine gute Bioverfügbarkeit und rasche Absorption und Einsetzen der Wirkung auf.
  • Es ist ebenso überraschenderweise gefunden worden, daß die Stabilität solcher Formulierungen weiterhin durch die zusätzliche Gegenwart eines Antioxidationsmittels (bevorzugt Zitronensäure oder Ascorbinsäure) und/oder eines Co-Lösemittels (bevorzugt Ethanol) erhöht wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, umfassend von 5 bis 200 mg/ml Eletriptanhemisulfat und von 0,5 bis 2,0 Gewichtsprozent/Volumen Coffein.
  • Gegebenenfalls kann ein Antioxidationsmittel vorhanden sein. Geeignete Antioxidationsmittel schließen Zitronensäure und Ascorbinsäure ein. Bevorzugt können bis zu und einschließlich 1,0 Gewichtsprozent/Volumen Zitronensäure oder Ascorbinsäure vorhanden sein.
  • Gegebenenfalls kann ein Co-Lösemittel, wie Ethanol, vorhanden sein. Bevorzugt können bis zu und einschließlich 20,0 Gewichtsprozent/Volumen Ethanol vorhanden sein.
  • Bevorzugt ist die Zusammensetzung auf einen pH-Wert von 4,0 bis 9,0 gepuffert. Bevorzugt ist die Zusammensetzung auf einen pH-Wert von 7,0 bis 9,0 gepuffert. Bevorzugt ist die Zusammensetzung auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8,5 gepuffert. Bevorzugt ist die Zusammensetzung auf einen pH-Wert von etwa 8 gepuffert. Bevorzugt ist die Zusammensetzung auf einen pH-Wert von 4,0 bis 5,0 gepuffert.
  • Bevorzugt sind von 5 bis 150 mg/ml Eletriptanhemisulfat vorhanden. Bevorzugt sind von 10 bis 100 mg/ml Eletriptanhemisulfat vorhanden. Bevorzugt sind von 40 bis 160 mg/ml Eletriptanhemisulfat vorhanden. Bevorzugt sind von 40 bis 140 mg/ml Eletriptanhemisulfat vorhanden. Bevorzugt sind von 60 bis 120 mg/ml Eletriptanhemisulfat vorhanden.
  • Bevorzugt sind von 1,0 bis 2,0 Gewichtsprozent/Volumen Coffein vorhanden.
  • Bevorzugt sind von 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent/Volumen Zitronensäure vorhanden. Bevorzugt sind von 0,2 bis 1,0 Gewichtsprozent/Volumen Zitronensäure vorhanden. Bevorzugt sind von 0,3 bis 1,0 Gewichtsprozent/Volumen Zitronensäure vorhanden. Bevorzugt sind von 0,2 bis 0,4 Gewichtsprozent/Volumen Zitronensäure vorhanden.
  • Bevorzugt sind bis zu und einschließlich 1,0 Gewichtsprozent/Volumen Ascorbinsäure vorhanden.
  • Bevorzugt sind von 0,3 bis 0,6 Gewichtsprozent/Volumen Ascorbinsäure vorhanden.
  • Zur intra-nasalen Verabreichung sind bevorzugt 1,0 bis 20,0 Gewichtsprozent/Volumen Ethanol vorhanden, stärker bevorzugt sind von 2,0 bis 10,0 Gewichtsprozent/Volumen Ethanol vorhanden, am stärksten bevorzugt sind von 2,0 bis 6,0 Gewichtsprozent/Volumen Ethanol vorhanden.
  • Zur subkutanen Verabreichung sind am stärksten bevorzugt bis zu einschließlich 10 Gewichtsprozent/Volumen Ethanol vorhanden.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch übliche Methoden, wie zum Beispiel in den hierzu beschriebenen Beispielen, hergestellt werden. Die Zusammensetzungen werden auf den erforderlichen pH-Wert gepuffert.
  • Für einen pH-Wert der Zusammensetzung von 7,0 bis 9,0 kann ein geeigneter Puffer, wie Tris(hydroxymethyl)methylamin, verwendet werden. Wenn Tris(hydroxymethyl)methylamin verwendet wird, wird seine Konzentration bevorzugt bei etwa 0,05 M oder etwa 0,02 M gehalten und es wird eine geeignete Base, wie z. B., wässrige Natriumhydroxidlösung verwendet, um das erforderliche pH-Niveau zu erreichen.
  • Für einen pH-Wert der Zusammensetzung von 4,0 bis 6,0 kann ein geeigneter Puffer, wie Zitronensäure, verwendet werden.
  • Es wird Wert darauf gelegt, daß jede beliebige polymorphe oder Solvat-(z. B. Hydrat) Form des Eletriptanhemisulfats für den Zweck der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
  • Oxidation ist einer der vorwiegenden Wege der Zersetzung von Eletriptanhemisulfat in wässrigen Lösungen. Gut bekannte Antioxidationsmittel sind Zitronensäure und Ascorbinsäure. Die Ergebnisse haben jedoch gezeigt, daß das zusätzliche Vorhandensein von einem Antioxidationsmittel, wie Zitronensäure oder Ascorbinsäure mit Coffein, die Stabilität von Eletriptanhemisulfat in wässrigen Lösungen weiter verbessert, wobei die Wirkung größer ist als die, die nur den Antioxidationsmitteleigenschaften zuzuschreiben ist.
  • Ethanol ist vor allem als Co-Lösemittel vorhanden. Es ist jedoch herausgefunden worden, daß das zusätzliche Vorhandensein von Ethanol mit Coffein eine unerwartete weitere Verbesserung der Stabilität von Eletriptanhemisulfat in wässrigen Lösungen hervorruft.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen sind zur Behandlung eines medizinischen Zustandes für den ein selektiver Agonist von 5-HT&sub1;-Rezeptoren angezeigt ist, verwendbar, und insbesonders zur Behandlung von Migräne, Hypertonie, Depression, Erbrechen, Angst, eine Eßstörung, Fettsucht, Arzneimittelmißbrauch, Horton'sches Syndrom, Schmerzen, chronische paroxysmale Hemikranie und Kopfschmerzen, die mit einer vaskulären Störung verbunden sind.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen sind insbesonders zur intra-nasalen Verabreichung geeignet. Der nasale Weg bietet eine Vielzahl von Vorteilen, wie die bequeme Verabreichung, das Vermeiden des Firstpass-Lebermetabolismus und insbesondere die rasche Absorption und Einsetzen der Wirkung.
  • Der normale pH-Wert des Nasensekrets bei gesunden Erwachsenen bewegt sich von 5,5 bis 6,5. Damit eine intra-nasale Formulierung eine minimale Wirkung auf die Integrität des Epithels hat, müssen der pH-Wert, die Osmolarität und die Art und die Konzentration des Puffers optimiert werden. Ein pH-Wert von 4,0 bis 9,0 ist physiologisch annehmbar und es scheint so, daß hypertonische und isotonische Lösungen einen minimalen Schaden an der Nasenschleimhaut hervorrufen.
  • Das Nasenepithel ist ein sehr vaskuläres Gewebe, das von einem pseudogeschichteten, säulenartigen Flimmerepithel bedeckt ist. Die nasale muko-ziliäre Clearance ist infolge der koordinierten Bewegung der Zilien eines der größten Hindernisse für eine wirkungsvolle intra- nasale Versorgung. Die nasale Clearance geht mit einer mittleren Geschwindigkeit von etwa 5-6 mm/min. vonstatten und als ein Ergebnis davon beträgt die Verweilzeit innerhalb der Nasenhöhle nur 20-30 Minuten. Es muß deshalb überlegt werden, in wie fern die Nasenbeschichtung, ebenso wie die Konzentration, das Volumen, die Viskosität und die Teilchengröße der Formulierungen die Kontaktzeit der Formulierungen in der Nasenhöhle beeinflußen können. Weiterhin sind die verwendeten Konzentrationen an Coffein, Antioxidationsmittel (z. B. Zitronensäure) und Co-Lösemittel (z. B. Ethanol) durch den Grad der Schwere der Reizung oder des Schadens, der der Nasenschleimhaut zugefügt werden könnte, eingeschränkt. Bevorzugt liegt die erforderliche Konzentration an Eletriptanhemisulfat für intra- nasale Zusammensetzungen bei etwa 120 mg/ml. Es ist ebenfalls eine Lebensdauer von 2 Jahren bei Raumtemperatur wünschenswert.
  • Eine veranschaulichende intra-nasale Zusammensetzung ist eine wässrige Zusammensetzung umfassend:
  • 60 mg/ml Eletriptanhemisulfat,
  • 1,5 Gewichtsprozent/Volumen Coffein,
  • 0,3 Gewichtsprozent/Volumen Zitronensäure und
  • 15 Gewichtsprozent/Volumen Ethanol,
  • wobei die Zusammensetzung bevorzugt unter Verwendung von Tris(hydroxymethyl)methylamin (bei einer Konzentration von 0,02 M) und Natriumhydroxid, auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8,5, bevorzugt auf einen pH-Wert von etwa 8,0, gepuffert wird.
  • Eine bevorzugte intra-nasale Zusammensetzung ist eine wässrige Zusammensetzung umfassend:
  • 120 mg/ml Eletriptanhemisulfat,
  • 1,5 Gewichtsprozent/Volumen Coffein,
  • 0,3 Gewichtsprozent/Volumen Zitronensäure und
  • 5 Gewichtsprozent/Volumen Ethanol,
  • wobei die Zusammensetzung bevorzugt unter Verwendung von Tris(hydroxymethyl)methylamin (bei einer Konzentration von 0,05 M) und Natriumhydroxid, auf einen pH-Wert von 7,5 bis 85, bevorzugt auf einen pH-Wert von etwa 8,0, gepuffert wird.
  • Die Anteile der Arzneimittelträger in der vorstehenden bevorzugten intra-nasalen Zusammensetzung können variieren, z. B., kann die Konzentration von Coffein von 1,0 bis 2,0 Gewichtsprozent/Volumen sein, die Konzentration von Zitronensäure kann von 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent/Volumen sein und die Konzentration von Ethanol kann von 0 bis 20 Gewichtsprozent/Volumen sein.
  • Die intra-nasalen Zusammensetzungen können unter Verwendung von für die nasale Versorgung geeigneten Sprayvorrichtungen verabreicht werden. Solche Vorrichtungen können die Form von Aerosolsprays mit dosierter Abgabe oder mechanischen Pumpsprays, die kein Treibmittel enthalten, aufweisen.
  • Die verwendete Vorrichtung beeinflußt direkt die Beschichtungs- und Verweilzeit der Zusammensetzung in der Nasenhöhle. Die durch die Sprayvorrichtung erzeugte Tröpfchengröße sollte bevorzugt von 60 bis 80 Mikron sein, um die Verweilzeit der Zusammensetzung in der Nasenhöhle zu optimieren. Bevorzugt sind dosierte Sprayvorrichtungen (entweder Einmaldosis oder Mehrfachdosis), da sie eine genaue und reproduzierbare Dosisabgabe ermöglichen.
  • Bevorzugt sind luftfreie mechanische Pumpvorrichtungen, da sie zum Schutz der Formulierung vor Oxidation, Staub und/oder bakterieller Kontamination entwickelt worden sind. Sie beugen ebenfalls den Umweltbedenken, die mit Chlorfluorkohlenwasserstoff(CFC)treibmitteln verbunden sind, vor. Solche Pumpvorrichtungen verhindern, daß Luft in die Arzneimittelkammer gelangen kann und erzeugen nach jeder dispensierten Dosis ein Vakuum. Das Vakuum kann eine Deformation des Behälters hervorrufen, wodurch mit jeder Betätigung das Volumen der abgepackten Menge verringert wird.
  • Solche Vorrichtungen können ebenfalls so hergerichtet werden, daß das Arzneimittel und die restliche Lösung in getrennten Kammern verbleiben bis zu dem Punkt an dem die Pumpe betätigt wird, wodurch Mischen auftritt und die Zusammensetzung verabreicht wird.
  • Wenn Eletriptanhemisulfat auf intra-nasalem Wege verabreicht wird, ist die bevorzugte individuelle Dosis von 1 bis 50, stärker bevorzugt von 1 bis 20 und am stärksten bevorzugt von 4 bis 16 mg pro Versuchsperson. Daher sind die vorstehenden Sprayvorrichtungen üblicherweise so hergerichtet, daß sie von 25 ul bis 100 ul Eletriptanhemisulfat bei jeder dosierten Abgabe oder jedem Pumpstoß abgeben.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen sind ebenfalls für die subkutane Verabreichung geeignet, was Vorteile, wie ein rasches Einsetzen der Arzneimittelwirkung und das Vermeiden des Firstpass-Lebermetabolismus, aufweist. Sie werden an einer geeigneten Körperstelle, wie zum Beispiel dem Oberschenkelbereich, durch Injektionsspritzen-/Nadelvorrichtungen unter die Haut verabreicht.
  • Der behandelnde Arzt wird die wirksame Dosierung, die für den einzelnen Patienten am besten geeignet ist, bestimmen und sie wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten variieren. Die vorstehenden Dosen sind beispielhaft für einen durchschnittlichen Fall. Es können natürlich individuelle Fälle auftreten, bei denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche dienlich sind.
  • Es wird verstanden, daß Bezugnahmen auf die Behandlung, heilende, lindernde und prophylaktische Behandlung umfassen.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
    • Beispiele
  • Die Zusammensetzungen in der folgenden Tabelle 1 wurden durch Zugabe von Tris(hydroxymethyl)methylamin (eine ausreichende Menge, damit eine 0,02 M Konzentration in der benötigten Zusammensetzung erhalten wird), Coffein (falls erforderlich) und Zitronensäure (falls erforderlich) zu Wasser (eine ausreichende Menge, damit sie 80% des Gesamtvolumens der benötigten Zusammensetzung entspricht) hergestellt. Das Gemisch wurde zum Auflösen der Feststoffe gerührt und die entstandene Lösung wurde unter Verwendung von 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung auf den erforderlichen pH-Wert eingestellt. Es wurde Eletriptanhemisulfat hinzugefügt und das Rühren wurde fortgesetzt, bis Auflösung erreicht war. Falls es notwendig war, wurde der pH-Wert unter Verwendung von 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung auf den erforderlichen pH-Wert erneut eingestellt. Es wurde dann Ethanol (falls erforderlich) hinzugefügt und die Lösung mit Wasser auf das erforderliche Endvolumen aufgefüllt. Tabelle 1
    • Fußnoten
  • 1, 2 Während der Aufbewahrung trat aus diesen Zusammensetzungen Abscheiden von Gelöstem auf (siehe Tabelle 2).
    • Beispiel 6
  • Eine wässrige Zusammensetzung vom pH-Wert 8, die 120 mg/ml Eletriptanhemisulfat, 1,5 Gewichtsprozent/Volumen Coffein, 0,3 Gewichtsprozent/Volumen Zitronensäure und 5 Gewichtsprozent/Volumen Ethanol enthält, wurde wie folgt hergestellt.
  • Tris(hydroxymethyl)methylamin (eine ausreichende Menge, damit eine 0,09 M Konzentration in der benötigten Zusammensetzung erhalten wird), Zitronensäure, Ethanol und Coffein wurden zu Wasser (eine ausreichende Menge, damit sie 80% des Gesamtvolumens der benötigten Zusammensetzung entspricht) hinzugefügt. Das Gemisch wurde zum Auflösen der Feststoffe gerührt und die entstandene Lösung wurde unter Verwendung von 5 M wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Es wurde Eletriptanhemisulfat hinzugefügt und das Ruhen wurde fortgesetzt, bis Auflösung erreicht war. Falls es notwendig war, wurde der pH-Wert unter Verwendung von 5 M wässriger Natriumhydroxidlösung auf den erforderlichen pH-Wert erneut eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf das erforderliche Endvolumen aufgefüllt.
    • Herstellung 1 Eletriptanhemisulfat
  • Unter Rühren wurde eine Lösung von Eletriptan (90,0 g, 0,235 Mol) in Aceton (3195 ml) auf 0-4ºC gekühlt und es wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure (11,77 g, 0,118 Mol) hinzugefügt, wobei während der gesamten Zugabe die Temperatur auf 0-4ºC gehalten wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 2 Stunden bei 0-4ºC granuliert, filtriert und der Feststoff mit Aceton gewaschen (2 · 90 ml). Das Produkt wurde unter vermindertem Druck über Nacht bei 40ºC getrocknet (93,7 g).
  • Eletriptanhemisulfat, das durch das vorstehende Verfahren erhalten wurde, kann wie folgt kristallisiert werden.
  • Eletriptanhemisulfat (1043 g) wurde unter Rühren in demineralisiertem Wasser (188 ml) gelöst und es wurde Aceton (1043 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und sie wurde über einen Zeitraum von 40 Minuten während der Zugabe von Aceton (1564 ml) unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und geimpft. Das Rühren wurde für 30 Minuten fortgesetzt und dann wurde über 30 Minuten weiteres Aceton (2085 ml) zu der Aufschlämmung hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 0-4ºC abgekühlt und 1,5 Stunden granuliert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen (2 · 130 ml) und bei 40ºC unter vermindertem Druck getrocknet (93,21 g).
    • Stabilitätsuntersuchungen
  • Proben der unter Tabelle 1 aufgeführten Zusammensetzungen wurden 12 Wochen bei 50ºC aufbewahrt.
  • Nach dieser Zeit wurde jede Probe unter Verwendung der nachstehenden Bedingungen mittels HPLC analysiert und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
    • Chromatographische Bedingungen:
  • Säule: 15 cm · 0,46 cm i. D. Edelstahl, enthält Hypersil BDS C8 (Marke), 5 Mikrometer Packung oder Äquivalentes.
  • Mobile Phase: 0,02 M wässrige Ammoniumacetatlösung: Methanol (65 : 35, bei Volumen). Der pH-Wert des Gemischs wurde mit Eisessig auf 6,0 eingestellt.
  • Betriebstemperatur 30ºC
  • Fließgeschwindigkeit 1,0 ml/min.
  • Detektion: Ultraviolletspektralphotometerdetektor, der bei 225 nm arbeitet.
  • Probengröße: 10 Mikroliter. Eine geeignete Injektorwaschlösung besteht aus Methanol/Wasser (50 : 50, bei Volumen).
  • Retentionszeit: Unter den beschriebenen Bedingungen wird Eletriptan etwa 12,5-14,5 Minuten nach der Injektion eluiert.
  • Laufzeit: 30 Minuten für eine übliche Stabilitätsauswertung. Tabelle 2
    • Fußnoten
  • 1, 2. Bedeutungsvolle Stabilitätsmessungen konnten mit diesen Zusammensetzungen nicht durchgeführt werden, da die Abscheidung des Gelösten vor dem Ablauf des Aufbewahrungszeitraums auftrat.
  • 3. In einer parallelen Untersuchung wurde eine stabile Lösung durch Herstellen einer Zusammensetzung, die genau Referenz A in Tabelle 1 entspricht, durch das gleiche spezifizierte Verfahren, erhalten. Nach 12- wöchigem Aufbewahren bei 50ºC zeigte die Verwendung der vorstehenden analytischen Methode, daß 80,49 Gewichtsprozent Eletriptan verblieben und daß die gesamte meßbare Verunreinigung 3,0 Gewichtsprozent betrug.
  • 4. Nicht alle gebildeten Verunreinigungen konnten mit dem verwendeten Analyseverfahren detektiert werden.
    • Diskussion der Ergebnisse von Tabelle 2
  • Diese Ergebnisse zeigen klar, daß Coffein wässrige Formulierungen, die Eletriptanhemisulfat umfassen, stabilisiert und ebenfalls dessen Löslichkeit verbessert.
  • Diese Ergebnisse zeigen ebenfalls, daß Zitronensäure und Ethanol, wenn sie getrennt oder zusammen vorliegen, für erhöhte Stabilität solcher Formulierungen sorgen.
  • Die Ergebnisse für Referenz C zeigen, daß Ethanol auf wässrige Formulierungen von Eletriptanhemisulfat eine stabilisierende Wirkung zu haben scheint.

Claims (22)

1. Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend von 5 bis 200 mg/ml Eletriptanhemisulfat und von 0,5 bis 2,0 Gewichtsprozent/Volumen Coffein.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend von 40 bis 160 mg/ml Eletriptanhemisulfat.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend von 60 bis 120 mg/ml Eletriptanhemisulfat.
4. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend 1,0 bis 2,0 Gewichtsprozent/Volumen Coffein.
5. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, weiterhin umfassend ein Antioxidationsmittel.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Antioxidationsmittel Zitronensäure ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei bis zu und einschließlich 1,0 Gewichtsprozent/Volumen Zitronensäure vorhanden sind.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei von 0,2 bis 0,4 Gewichtsprozent/Volumen Zitronensäure vorhanden sind.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Antioxidationsmittel Ascorbinsäure ist.
10. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, zusätzlich umfassend Ethanol.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei bis zu und einschließlich 20,0 Gewichtsprozent/Volumen Ethanol vorhanden sind.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei von 2,0 bis 10,0 Gewichtsprozent/Volumen Ethanol vorhanden sind.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei von 2,0 bis 6,0 Gewichtsprozent/Volumen Ethanol vorhanden sind.
14. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die auf einen pH-Wert von 4,0 bis 9,0 gepuffert ist.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, die auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8,5 gepuffert ist.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 14, die auf einen pH-Wert von 4,0 bis 5,0 gepuffert ist.
17. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend
120 mg/ml Eletriptanhemisulfat,
1,5 Gewichtsprozent/Volumen Coffein,
0,3 Gewichtsprozent/Volumen Zitronensäure und
5 Gewichtsprozent/Volumen Ethanol,
wobei die Zusammensetzung auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8,5, bevorzugt auf einen pH-Wert von etwa 8,0 gepuffert ist.
18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei sie unter Verwendung von Tris(hydroxymethyl)methylamin und Natriumhydroxid gepuffert wird.
19. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Verwendung als Medikament.
20. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustandes für die ein selektiver Agonist der 5-HT&sub1;-Rezeptoren indiziert ist.
21. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustandes, ausgewählt aus Migräne, Hypertonie, Depression, Erbrechen, Angst, eine Eßstörung, Fettsucht, Arzneimittelmißbrauch, Horton'sches Syndrom, Schmerzen, chronische paroxysmale Hemikranie und Kopfschmerzen, die mit einer vaskulären Störung verbunden sind.
22. Verwendung nach Anspruch 21 zur Behandlung von Migräne.
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