JP5887894B2 - 内服液剤 - Google Patents
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Description
本発明は、トリプタンを配合してなる内服液剤に関する。
トリプタンとは、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン等として知られているトリプタン系のセロトニン−１（５−ＨＴ１）受容体作動薬群であって、片頭痛の治療に優れた効果を示す。
これらトリプタンの中でも薬物動態の違いにより即効性、有効性、持続性などが異なっており、治療の際に使い分けがなされている。ここで同じ錠剤で比較した場合、もっとも古くから用いられているスマトリプタンと比較して、リザトリプタンは即効性や有効性の点で優れており、また、ゾルミトリプタンは少ない投与量で効果を発揮するという特長を有している（非特許文献１）。
現在までに、これらトリプタンは、錠剤、点鼻剤、注射剤などとして提供されているが（非特許文献２〜４）、内服液剤としては提供されていなかった。そこで、片頭痛の特性上、服用が容易であるトリプタンを配合した内服液剤が求められている。
一方、内服液剤には、服用性向上の観点から、クエン酸又はその塩、リンゴ酸又はその塩などが配合されており、これら酸味料の添加が必要である。
片頭痛治療薬（トリプタン系薬剤） 薬事 ２００７年３月（ｖｏｌ．４９ Ｎｏ．３）
イミグラン（登録商標）錠５０ 医薬品インタビューフォーム、グラクソ・スミスクライン株式会社、発行２００７年９月（改定第４版）http://glaxosmithkline.co.jp/club_GSK/if/pdf/imigran_tab.pdf
イミグラン（登録商標）点鼻液２０ 医薬品インタビューフォーム、グラクソ・スミスクライン株式会社、発行２００７年４月（改定第２版）http://glaxosmithkline.co.jp/club_GSK/if/pdf/imigran_nas20.pdf
イミグラン（登録商標）注３ 医薬品インタビューフォーム、グラクソ・スミスクライン株式会社、発行２００８年３月（改定第７版）http://glaxosmithkline.co.jp/club_GSK/if/pdf/imigran_kit_sci.pdf
本発明者らは、トリプタンを含有する内服液剤にクエン酸などの酸味料を配合したところ、トリプタンの安定性が低下することを確認した。
よって、本発明は、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の酸味料を配合したトリプタン含有内服液剤において生じる、トリプタンの安定性の低下を抑制することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、酸味料を配合したトリプタン含有内服液剤に、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールのような糖アルコールを配合することにより、酸味料配合による安定性の低下を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち本発明は
（１）トリプタン又はその薬理上許容される塩と、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の酸味料、さらにエリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールからなる群から選ばれる一種以上の糖アルコールを配合したことを特徴とする内服液剤、
（２）トリプタンがリザトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタンから選択される（１）に記載の内服液剤、
（３）クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の酸味料を、トリプタン又はその薬理上許容される塩を含有する内服液剤に配合した際に生じる、トリプタンの安定性の低下を、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールからなる群から選ばれる一種以上の糖アルコールを配合することにより抑制する方法、
である。
（１）トリプタン又はその薬理上許容される塩と、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の酸味料、さらにエリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールからなる群から選ばれる一種以上の糖アルコールを配合したことを特徴とする内服液剤、
（２）トリプタンがリザトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタンから選択される（１）に記載の内服液剤、
（３）クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の酸味料を、トリプタン又はその薬理上許容される塩を含有する内服液剤に配合した際に生じる、トリプタンの安定性の低下を、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールからなる群から選ばれる一種以上の糖アルコールを配合することにより抑制する方法、
である。
本発明により、トリプタンを含有する内服液剤に酸味料を配合した際に生じる、トリプタンの安定性の低下を抑制することができた。
本発明におけるトリプタンとは、片頭痛治療剤リザトリプタン（即ち、３−[２−（ジメチルアミノ）エチル]−５−（１Ｈ−１、２、４−チアゾール−１−メチル）インドール）、片頭痛治療剤ゾルミトリプタン（即ち、（Ｓ）−４−（｛３−[２−（ジメチルアミノエチル）]−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−２−オキサゾリジノン）、片頭痛治療剤スマトリプタン（即ち、３−[２−（ジメチルアミノ）エチル]−Ｎ−メチルインドール−５−メタンスルホンアミド）、片頭痛治療剤エレトリプタン（即ち、(＋)−(Ｒ)−３−(１−メチルピロリジン−２−イルメチル)−５−(２−フェニルスルホニルエチル)−１Ｈ−インドール）、片頭痛治療剤ナラトリプタン（即ち、Ｎ−メチル−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エタンスルホンアミド）等が挙げられる。
本発明における薬理上許容される塩とは、酢酸塩、カルシウム塩、クエン酸塩、ジエタノールアミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、リジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、コハク酸塩、安息香酸塩などを挙げることができる。
本発明におけるトリプタン又はその薬理上許容される塩の含有（配合）量は、目的に応じ適宜選択し使用できる。例えば、０．０１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲でトリプタン又はその薬理上許容される塩を含有することが好ましい。
本発明に使用する酸味料とは、食品加工や調理において酸味を与えるために使われる物質で、各種の有機酸やその塩を指す。例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸が挙げられ、好ましくはクエン酸、リンゴ酸、酒石酸である。
本発明における「糖アルコール」にはエリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、ソルビトール及びマンニトール等を使用することができ、好ましくはエリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールである。
なお、本発明の糖アルコールの含有（配合）量は、酸味料を配合した際に生じるトリプタンの安定性の低下を抑制する効果を有する範囲であれば特に制限はされないが、好ましくは、トリプタン１質量部に対して、１０質量部以上、さらに好ましくは１００質量部以上である。
本発明の内服液剤の好ましいｐＨは２．５〜７．０であり、より好ましいｐＨは２．５〜５．０であり、もっとも好ましいｐＨは２．５〜４．０である。ｐＨが２．５未満であると、酸味が強すぎて服用性の点で好ましくなく、ｐＨが７．０を超える領域では、味が悪く商品性上好ましくないためである。ｐＨの調整には、例えば、酢酸などの有機酸又は有機酸の塩、リン酸、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を用いることができる。
本発明の内服液剤には、ビタミン類、ミネラル類、生薬、生薬抽出物などを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合できる。また、必要に応じて糖アルコール以外の甘味剤、着色剤、香料、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤などの添加物を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合できる。これらの添加物等は、１種で単独に配合しても、２種以上を適宜組み合わせて配合してもよい。
本発明の内服液剤を調製する方法は、本発明の効果を奏する限り、特に限定されるものではなく、通常、各成分を適量の精製水で溶解した後、ｐＨ及び容量を調整し、必要に応じてろ過、殺菌処理する方法である。しかしながら、トリプタンの安定性を維持する上では、トリプタンと糖アルコールを溶解させた水溶液に酸味料を溶解させた水溶液を添加した後、混合し内服液剤を調製する方法か、或いは糖アルコールと酸味料を溶解させた水溶液にトリプタンを溶解させた水溶液を添加した後、混合して調製する方法が好ましい。
本発明の内服液剤は、例えばシロップ剤、ドリンク剤などの医薬品や指定医薬部外品などとして提供することができる。
以下に、試験例等を挙げ、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に何ら限定されるものではない。
試験例
（１）各内服液剤の調製
表１〜４に記載の処方の各成分を秤量して、精製水に溶解させ、ｐＨを２．５、４．０及び５．０になるよう、かつ、内服液剤の全量が１０ｍＬとなるよう調整した。その後にガラス瓶に充填し、キャップを施して本発明の実施例１〜１０及び比較例１〜１０の内服液剤を得た。
（１）各内服液剤の調製
表１〜４に記載の処方の各成分を秤量して、精製水に溶解させ、ｐＨを２．５、４．０及び５．０になるよう、かつ、内服液剤の全量が１０ｍＬとなるよう調整した。その後にガラス瓶に充填し、キャップを施して本発明の実施例１〜１０及び比較例１〜１０の内服液剤を得た。
（２）試験方法
表１〜３に記載の実施例１〜９及び比較例１〜８で示す組成の内服液剤を６５℃の恒温槽中で１４日間保存し、内服液剤中のリザトリプタンまたはゾルミトリプタンの含有量をＨＰＬＣで測定した。表１では安息香酸リザトリプタンを溶解させた直後の内服液剤中のリザトリプタン含有量に対して、６５℃、１４日間保存後の内服液剤中のリザトリプタン含有量（残存率）を計算し、表２ではゾルミトリプタンを溶解させた直後の内服液剤中のゾルミトリプタン含有量に対して、６５℃、１４日間保存後の内服液剤中のゾルミトリプタン含有量（残存率）を計算した。また、表４に記載の実施例１０及び比較例９〜１０で示す組成のスマトリプタン含有内服液剤を６５℃の恒温槽中で２８日間保存し、内服液剤中のスマトリプタン含有量をＨＰＬＣで測定した。コハク酸スマトリプタンを溶解させた直後の内服液剤中のスマトリプタン含有量に対して、６５℃、２８日間保存後の内服液剤中のスマトリプタン含有量（残存率）を計算した。結果を表１〜４に示す。
表１〜３に記載の実施例１〜９及び比較例１〜８で示す組成の内服液剤を６５℃の恒温槽中で１４日間保存し、内服液剤中のリザトリプタンまたはゾルミトリプタンの含有量をＨＰＬＣで測定した。表１では安息香酸リザトリプタンを溶解させた直後の内服液剤中のリザトリプタン含有量に対して、６５℃、１４日間保存後の内服液剤中のリザトリプタン含有量（残存率）を計算し、表２ではゾルミトリプタンを溶解させた直後の内服液剤中のゾルミトリプタン含有量に対して、６５℃、１４日間保存後の内服液剤中のゾルミトリプタン含有量（残存率）を計算した。また、表４に記載の実施例１０及び比較例９〜１０で示す組成のスマトリプタン含有内服液剤を６５℃の恒温槽中で２８日間保存し、内服液剤中のスマトリプタン含有量をＨＰＬＣで測定した。コハク酸スマトリプタンを溶解させた直後の内服液剤中のスマトリプタン含有量に対して、６５℃、２８日間保存後の内服液剤中のスマトリプタン含有量（残存率）を計算した。結果を表１〜４に示す。
（３）結果
表１〜２に示す実験結果より、クエン酸を配合した比較例１では、６５℃、１４日間保存後の内服液剤中のリザトリプタンの残存率が低くなることが分かった。しかし、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールを配合した実施例１〜４では、クエン酸を配合した際に生じる内服液剤中のリザトリプタンの安定性の低下を抑制できていることが分かった。一方，トレハロースを配合した比較例２では，安定性の低下を抑制できていなかった。
表１〜２に示す実験結果より、クエン酸を配合した比較例１では、６５℃、１４日間保存後の内服液剤中のリザトリプタンの残存率が低くなることが分かった。しかし、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールを配合した実施例１〜４では、クエン酸を配合した際に生じる内服液剤中のリザトリプタンの安定性の低下を抑制できていることが分かった。一方，トレハロースを配合した比較例２では，安定性の低下を抑制できていなかった。
リンゴ酸又は酒石酸を配合した比較例３〜４では、６５℃、１４日間保存後の内服液剤中のリザトリプタンの残存率が低くなることが分かった。しかし、ソルビトールをさらに配合した実施例５〜６では、リンゴ酸又は酒石酸を配合した際に生じる内服液剤中のリザトリプタンの安定性の低下を抑制できていることが分かった。
クエン酸を配合し、ｐＨを２．５及び５．０にそれぞれ調整した比較例５〜６においても、６５℃、１４日間保存後の内服液剤中のリザトリプタンの残存率が低くなることが分かった。しかし、ソルビトールをさらに配合した実施例７〜８では、対応するｐＨでもクエン酸を配合した際に生じる内服液剤中のリザトリプタンの安定性の低下を抑制できていることが分かった。
表３示す実験結果より、クエン酸を配合した比較例７では、６５℃、１４日間保存後の内服液剤中のゾルミトリプタンの残存率が低くなることが分かった。しかし、ソルビトールを配合した実施例９では、クエン酸を配合した際に生じる内服液剤中のゾルミトリプタンの安定性の低下を抑制できていることが分かった。一方，トレハロースを配合した比較例８では，安定性の低下を抑制できていなかった。
表４示す実験結果より、クエン酸を配合した比較例９では、６５℃、２８日間保存後の内服液剤中のスマトリプタンの残存率が低くなることが分かった。しかし、ソルビトールを配合した実施例１０では、クエン酸を配合した際に生じる内服液剤中のスマトリプタンの安定性の低下を抑制できていることが分かった。一方，トレハロースを配合した比較例１０では，安定性の低下を抑制できていなかった。
本発明により、長期に保存可能なトリプタン含有内服液剤を製造することが可能となったので、商品性の高いトリプタン含有内服液剤を医薬品や指定医薬部外品などの分野で提供することが期待される。
Claims (4)
- リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタンから選択されるトリプタン又はその薬理上許容される塩と、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の酸味料、さらにエリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールからなる群から選ばれる一種以上の糖アルコールを配
合したことを特徴とする内服液剤。 - スマトリプタン又はその薬理上許容される塩と、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の酸味料、さらにエリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールからなる群から選ばれる一種以上の糖アルコールを配合し、ｐＨが２．５〜４．０であることを特徴とする内服液剤。
- クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の
酸味料を、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタンから選択されるトリプタン又はその薬理上許容される塩を含有する内服液剤に配合した際に生
じる、トリプタンの安定性の低下を、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール及び
マルチトールからなる群から選ばれる一種以上の糖アルコールを配合することにより抑制
する方法。 - クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の
酸味料を、スマトリプタン又はその薬理上許容される塩を含有し、ｐＨ２．５〜４．０である内服液剤に配合した際に生じる、トリプタンの安定性の低下を、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールからなる群から選ばれる一種以上の糖アルコールを配合することにより抑制する方法。
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