MX2008015967A

MX2008015967A - Composiciones que comprenden tegaserod solo o en combinacion con un inhibidor de la bomba de protones, para el tratamiento o la prevencion de lesion gastrica.

Info

Publication number: MX2008015967A
Application number: MX2008015967A
Authority: MX
Inventors: David Lewis Earnest
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-06-15
Filing date: 2007-06-13
Publication date: 2009-01-09
Also published as: JP2009540014A; KR20090019914A; WO2007146983A2; EP2032132A2; WO2007146983A3; AU2007257652A1; RU2008152196A; CN101466368A; BRPI0711962A2; US20090163551A1; CA2660648A1

Abstract

Esta invención se refiere a métodos para el tratamiento, la prevención, y/o el manejo de lesión gástrica, por ejemplo la lesión gástrica inducida por un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo en un sujeto, incluyendo la administración al sujeto de tegaserod, solo o en combinación con un inhibidor de la bomba de protones. También se proporcionan composiciones y kits para utilizarse en los métodos de la invención.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN TEGASEROD SOLO O EN COMBINACIÓN CON UN INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES. PARA EL TRATAMIENTO O LA PREVENCIÓN DE LESIÓN GÁSTRICA Solicitud Relacionada Esta solicitud reivi ndica prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica N úmero 60/81 3,852 , presentada el 1 5 de junio de 2006. El contenido de cualesquiera patentes, solicitudes de patente, y referencias citadas a través de toda esta memoria descriptiva, se incorpora a la presente como referencia en su totalidad . Campo de la Invención Esta invención se refiere a un método para prevenir la lesión gástrica, por ejemplo la lesión de la mucosa y la disfunción del músculo gástrico , mediante la administración de tegaserod , solo o en combinación con un inhibidor de la bomba de protones, a un sujeto que lo necesite . Antecedentes de la Invención Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos ( N SAI Ds) son los fármacos más frecuentemente prescritos para el tratamiento del dolor asociado con una variedad de trastornos musculoesqueléticos e inflamatorios. En los Estados U nidos, se escriben aproxi madamente 1 00 millones de prescripciones cada año , para proporcionar un alivio efectivo del dolor y para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos comúnmente utilizados incl uyen sulindaco, naproxeno, indometacina, ácido mefenámico, diclofenaco , fenoprofeno, y diflunisal . Sin embargo, una evidencia considerable indica que los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos tienen efectos secundarios tóxicos para el tracto gastroi ntestinal frecuentes, graves, y costosos. Éstos incluyen d ispepsia leve, gastritis, enfermedad de úlcera péptica , así como complicaciones gastroi ntestinales más graves, tales hemorragia y perforación , conduciendo algunas veces a una patología significativa , y hasta un menor grado, a la mortalidad . Las complicaciones gastrointestinales graves debidas al uso de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos representan la mayor amenaza a la vida de los pacientes con enfermedades del tejido conectivo , las segundas solamente después de la enfermedad primaria y sus complicaciones. Otros trastornos gastrointestinales comúnmente encontrados i ncluyen trastornos inflamatorios del i ntestino ( I B D) , y trastornos funcionales del intesti no ( FB D), incluyendo dispepsia . Estos trastornos gastrointestinales incluyen un gran número de estados de enfermedad que en la actualidad sólo se controlan moderadamente, incluyendo enfermedad de Crohn , ileítis, enfermedad isquémica del intestino , y colitis ulcerativa, así como trastornos inflamatorios del intestino, el sínd rome de intestino irritable, dispepsia , y reflujo gastro-esofágico para los trastornos funcionales del intestino, y otras formas de dolor visceral .

Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar composiciones para utilizarse en el tratamiento de lesión gástrica, incluyendo la lesión gástrica provocada por el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Breve Descripción de la Invención Sigue existiendo una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la lesión gástrica, incluyendo la lesión de la mucosa y la disfunción del músculo gástrico. También existe una necesidad de composiciones útiles en el tratamiento, la prevención, o la mejoría de uno o más síntomas de la lesión gástrica. Adicionalmente, existe una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la lesión gástrica provocada por el uso de los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos. En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende tegaserod y un inhibidor de la bomba de protones. En una modalidad, el inhibidor de la bomba de protones se selecciona a partir del grupo que consiste en omeprazol, lansoprazol, rabeprazol , pantoprazol , y leminoprazol . En otra modalidad , el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol . En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de la lesión gástrica en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de tegaserod . En una modalidad, la lesión gástrica está asociada con la administración de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos. En otra modalidad , el tegaserod se administra en combinación con un inhibidor de la bomba de protones, en donde el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol, lansoprazol , rabeprazol , pantoprazol , o leminoprazol . En una modalidad particular, el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol . En una modalidad del tratamiento, el tegaserod se administra primero, seguido por la administración de un inhibidor de la bomba de protones. En otra modalidad del tratamiento, el inhibidor de la bomba de protones se administra primero, seguido por la administración de tegaserod . En todavía otra modalidad del tratamiento, el tegaserod y el inhibidor de la bomba de protones se administran de una manera simultánea. En una modalidad , la lesión gástrica que se tratará empleando los métodos de la invención , se selecciona a partir del grupo que consiste en lesión de la mucosa, disfunción del músculo gástrico, gastritis, erosiones pépticas, ulceraciones, y lesiones gástricas. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de dolor y/o inflamación en un sujeto, comprendiendo este método administrar al sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprenda un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo y tegaserod . En una modalidad , el fármaco anti-inflamatorio no esteroideo se selecciona a partir del grupo que consiste en ácido salicílico, aspirina, salicilato de metilo, diflunisal , salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, sulindaco, etodolaco, tolmetina, quetorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, quetoprofeno, fl urbiprofeno, oxaprozina , indometacina, piroxicam , celecoxib , y rofecoxib. En otra modalidad , la combinación de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo y tegaserod , se puede utilizar para el tratamiento de inflamación en un sujeto , en donde la inflamación se selecciona a partir del grupo que consiste en fiebre, artritis, asma , bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, trastornos inflamatorios de la piel , condiciones gastrointesti nales, enfermedades vasculares , dolores de cabeza por migraña , periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica , enfermedad de Hodgkin , esclerodoma , fiebre reumática , miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de intestino irritable, dispepsia funcional , síndrome de Behcet, polimiositis , hipersensibilidad , conjuntivitis, gingivitis, hinchamiento que se presenta después de lesión e isquemia de miocard io. En una modalidad , la artritis se selecciona a partir de artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa , lupus eritematoso sistémico, osteoartritis, y artritis juvenil . En otra modalidad , la combinación de un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo y tegaserod se puede utilizar para el tratamiento de dolor en un sujeto, en donde el dolor se selecciona a partir del grupo que consiste en dolor menstrual , dolor de la espalda baja, dolor de cuello, dolor esquelético, dolor post-parto , dolor de cabeza , dolor asociado con migraña , dolor de dientes , calambres, tensiones, artritis, enfermedades degenerativas de las articulaciones, gota, espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, incluyendo lesiones por radiación y lesiones por productos químicos corrosivos, quemaduras de sol , fractura de huesos, enfermedades inmunes y autoinmunes, transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento tumoral metastásico, y dolor en seguida de procedimientos quirúrgicos y dentales. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de lesión de la mucosa y/o disfunción del músculo gástrico en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de tegaserod . En una modalidad , el tegaserod se administra en combinación con omeprazol . En otra modalidad , el sujeto es un ser humano. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 demuestra el efecto del tratamiento previo con tegaserod (1 miligramo/kilogramo), omeprazol (20 miligramos/-kilogramo), o una combinación de ambos fármacos, en un modelo de ulceración de mucosa gástrica inducida por indometacina de rata ( 1 A), y de la actividad de la mieloperoxidasa (1 B). Los fármacos se administraron dos veces al día, un día antes del experimento, y 30 minutos antes de la indometacina en el día del experimento. La lesión de la mucosa gástrica se evaluó seis horas después de la instilación intragástrica de 50 miligramos/kilogramo de indometacina . Los datos son el promedio + SEM de seis ratas en cada grupo. El significado estad ístico de las diferencias entre los grupos se evaluó mediante ANOVA de una vía, seguido por una prueba de comparación múltiple de Bonferroni . **p<0.01 , *** p<0.001 , comparándose con el grupo tratado con vehículo. La Figura 2 demuestra el efecto del tratamiento previo de las ratas con tegaserod (1 miligramo/kilogramo), omeprazol (20 miligramos/kilogramo), o una combinación de ambos fármacos, sobre la respuesta contráctil al KCI (80 mM) en ritas musculares circulares desde el antro gástrico de las ratas con daño gástrico inducido por indometacina. Los datos son el promedio + SEM de seis ratas en cada grupo. El significado estadístico de las diferencias entre las ratas se evaluó mediante ANOVA de una vía, seguido por la prueba de comparación múltiple de Bonferroni . **p<0.01 , comparándose con el grupo tratado con vehículo. La Figura 3 demuestra el efecto del tratamiento previo de las ratas con tegaserod ( 1 miligramo/kilogramo), omeprazol (20 miligramos/kilogramo), o una combinación de ambos fármacos, sobre las respuestas contráctiles al carbacol en tiras musculares circulares del antro gástrico de las ratas con daño gástrico inducido por indometacina. La Figura 3a muestra las curvas de respuesta a la concentración obtenidas mediante la adición acumulativa de carbacol (1 nM-1 µ?) a la solución del baño. La Figura 3b muestra las respuestas máximas al carbacol . Los datos son el promedio +. SEM de seis ratas en cada grupo. El significado estad ístico de las diferencias entre los grupos se evaluó mediante el ANOVA no paramétrico de Kruskal-Willis, seguido por la prueba de comparación múltiple de Dunn. ***p<0.001 comparándose con el grupo tratado con vehículo. La Figura 4 demuestra el efecto del tratamiento previo de las ratas con tegaserod (1 miligramo/kilogramo), omeprazol (20 miligramos/kilogramo), o una combinación de ambos fármacos, sobre las respuestas contráctiles al 5-HT en tiras musculares circulares del antro gástrico de las ratas con daño gástrico inducido por indometacina. La Figura 4A muestra las curvas de respuesta a la concentración logradas mediante la adición acumulativa de 5-HT (1 nM-1 0 µ?) a la solución de baño. La Figura 4B muestra las respuestas máximas a la 5-HT. Los datos son el promedio + SEM de seis ratas en cada grupo. El significado estadístico de las diferencias entre los grupos se evaluó mediante ANOVA de una vía, seguido por la prueba de comparación múltiple de Bonferroni. *p<0.05, **p<0.01 , comparándose con el grupo tratado con vehículo. La Figura 5 demuestra las respuestas neuralmente mediadas inducidas por EFS (0.5 ms, 1 -1 5 Hz) en tiras musculares circulares aisladas del antro gástrico de ratas limpias o de ratas con daño gástrico inducido por indometacina. Los datos son el promedio + SEM de seis ratas en cada grupo. Las diferencias se evaluaron mediante el ANOVA de una vía, seguido por la prueba de comparación múltiple de Bonferroni. *p<0.05 comparándose con las respuestas en las ratas limpias inducidas mediante la misma frecuencia de estímulo. La Figura 6 muestra las l íneas de regresión que ilustran las respuestas contráctiles dependientes de la frecuencia a EFS (0.5 ms. 1 -1 5 Hz) en tiras musculares circulares del antro gástrico. El tratamiento previo de las ratas con tegaserod (1 miligramo/ kilogramo), omeprazol (20 miligramos/kilogramo), o una combinación de ambos fármacos, protegió el incremento lineal en la amplitud de las respuestas contráctiles con el incremento en la frecuencia de EFS (las inclinaciones se presentan en la Tabla 1 ). Se llevó a cabo el análisis de regresión sobre los datos de seis ratas en cada grupo. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona métodos para el tratamiento, la prevención , y/o el manejo de lesión gástrica y trastornos asociados con la misma, y composiciones para utilizarse en estos métodos. Se entiende que las composiciones y métodos descritos en la presente se pueden utilizar para tratar, prevenir, o manejar un trastorno asociado con lesión gástrica, o para el tratamiento y/o la prevención de la lesión gástrica misma. En algunas instancias, la lesión gástrica es un componente de un trastorno. En otras instancias, la lesión gástrica puede ser una causa o un síntoma de un trastorno. En todavía otras instancias, la lesión gástrica es provocada por el uso de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos. En particular, esta invención se refiere a composiciones, por ejemplo a una combinación de tegaserod y PPI , así como a composiciones farmacéuticas que contienen la combinación de tegaserod/PPI , para utilizarse en el tratamiento de lesión gástrica, por ejemplo lesión de la mucosa y disfunción del músculo gástrico. En un aspecto, la invención se refiere al uso de tegaserod para el tratamiento de lesión gástrica en un sujeto. También es útil una sal farmacéuticamente aceptable de tegaserod para los propósitos de esta i nvención . En una modalidad , la lesión gástrica está asociada con la administración de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos. En otra modalidad , la lesión gástrica es una lesión de la mucosa y disfunción del músculo gástrico. El tegaserod se conoce qu ímicamente como 3-(5-metoxi-1 H-indol-3-il-metilen)-N-pentil-carbazimidamida . Su preparación se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5, 51 0 ,353, así como en la Solicitud de Patente de los Estados U nidos de Norteamérica Número 1 1 /31 5, 859. Ambos documentos se incorporan a la presente como referencia en su totalidad . Los inhibidores de la bomba de protones (PPI ) son potentes inhibidores de la secreción de ácido gástrico , inhi biendo H+ , K+-ATPasa, la enzima involucrada en el paso final de la producción de iones de hidrógeno en las células parietales. El término "inhi bidor de la bomba de protones" incluye, pero no se limita a, omeprazol , lansoprazol , rabeprazol , pantoprazol , y leminoprazol , incluyendo los isómeros, enantiómeros, y tautómeros de los mismos , y las sales alcalinas de los mismos. Los i nhibidores de la bomba de protones típicamente incluyen compuestos de bencimidazol . Las siguientes patentes describen diferentes compuestos de bencimidazol adecuados para utilizarse en la invención descrita en la presente: Patente de los Estados U nidos de Norteamérica Número 4,045 , 563, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,255,431, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,359,465, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,472,409, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,508,905, JP-A-59181277, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,628,098, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,738,975, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,045,321, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,786,505, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,853,230, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,045,552, EP-A-295603, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,312,824 y Patente Británica Número GB 2,163,747. Todas las patentes anteriores se incorporan a la presente como referencia. Los inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo omeprazol y sus sales farmacéuticamente aceptables, que se utilizan de acuerdo con la invención, son compuestos conocidos y se pueden producir mediante procesos conocidos. En ciertas modalidades preferidas, el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol, ya sea en mezcla racémica, o bien solamente el enantiómero (-) de omeprazol (es decir, esomeprazol), como se estipula en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,877,192, incorporada a la presente como referencia. En las modalidades particulares, el inhibidor de la bomba de protones que se va a utilizar en combinación con tegaserod es omeprazol.

En ciertas modalidades, las composiciones de la presente invención (por ejemplo, tegaserod , o tegaserod en combinación con un inhibidor de la bomba de protones, o tegaserod en combinación con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo), se caracterizan además como moduladoras de lesión gástrica, incluyendo , pero no limitándose a , lesión de la mucosa y disfunción del músculo gástrico.

En otras modalidades, las composiciones de la presente invención se utilizan para el tratamiento de lesión gástrica en un sujeto . En ciertas modalidades, la lesión gástrica incluye trastornos inflamatorios del intestino ( I B D) y trastornos funcionales del intestino (FB D), incluyendo dispepsia; enfermedad de Crohn , ileítis, enfermedad isquémica del i ntestino, y colitis ulcerativa, dispepsia , y reflujo gastro-esofágico para los trastornos funcionales del intestino , y las formas de dolor visceral . En ciertas modalidades , la lesión gástrica es inducida por el uso de un fármaco anti-i nflamatorio no esteroideo por un sujeto . En las modalidades particulares, la lesión gástrica es una lesión de la mucosa , disfunción del músculo gástrico, gastritis, una erosión péptica , ulceración , o lesión gástrica. En ciertas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de las composiciones de la presente invención . En una modalidad relacionada , la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de las composiciones de la presente invención , y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estas composiciones . En ciertas modalidades , la invención incluye una composición farmacéutica que comprende tegaserod, tegaserod y omeprazol , y tegaserod y un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo. Las composiciones de la presente invención son adecuadas como agentes activos en composiciones farmacéuticas que son eficaces particularmente para el tratamiento de lesión gástrica, por ejemplo lesión gástrica inducida por fármacos anti-inflamatorios no esteroideos. La composición farmacéutica, en diferentes modalidades, tiene una cantidad farmacéuticamente efectiva del presente agente activo, junto con otros excipientes, vehículos, rellenos, diluyentes, y similares, farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad farmacéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, indica una cantidad necesaria para administrarse a un huésped , o a una célula, tejido, u órgano de un huésped , para lograr un resultado terapéutico, en especial la regulación, modulación, o inhibición de la lesión gástrica, por ejemplo la lesión gástrica inducida por fármacos anti-inflamatorios no esteroideos. En otras modalidades, la presente invención proporciona el uso de cualquiera de las composiciones de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lesión gástrica en un sujeto. En otras modalidades, la invención proporciona un método para la fabricación de un medicamento, incluyendo la formulación de cualquiera de las composiciones de la presente invención, para el tratamiento de un sujeto. En algunas modalidades, un método para el tratamiento de lesión gástrica en un sujeto incluye la administración al sujeto que lo necesite, de una cantidad efectiva de tegaserod. En otras modalidades, un método para el tratamiento de lesión gástrica en un sujeto incluye la administración al sujeto, de una primera cantidad de tegaserod y cuando menos un segundo inhibidor de la bomba de protones, por ejemplo omeprazol . Este tratamiento puede ser aditivo o sinérgico, comparándose con el efecto sobre la lesión gástrica en la presencia de tegaserod o el inhibidor de la bomba de protones cuando se dan solos. En algunas modalidades, la administración de tegaserod y un inhibidor de la bomba de protones da como resultado un aumento sinérgico en el tratamiento de la lesión gástrica. Adicionalmente, las cantidades normales de cada compuesto cuando se dan en combinación, podrían proporcionar una mayor eficacia en los sujetos que no respondan o que respondan mínimamente a cada compuesto cuando se utiliza solo. En una modalidad particular, los métodos proporcionados en la presente incluyen administrar una combinación de tegaserod y omeprazol para el tratamiento de lesión gástrica, tal como, por ejemplo lesión de la mucosa y disfunción del músculo gástrico. En algunas modalidades, se incluye una primera dosis de tegaserod y cuando menos una segunda dosis de un inhibidor de la bomba de protones en una sola composición , que se administra a un sujeto con una lesión gástrica. En otras modalidades, se administran una primera dosis de tegaserod y cuando menos una segunda dosis de un inhibidor de la bomba de protones por separado a este sujeto. La primera y cuando menos una segunda se pueden co-administrar a un sujeto (es decir, al mismo tiempo), o se pueden administrar en secuencia (es decir, una después de la otra). En otra modalidad , el tegaserod se puede administrar a un sujeto que lo necesite, en combinación con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo, para el tratamiento de dolor y/o inflamación. El término "fármaco anti-inflamatorio no esteroideo", como se utiliza en la presente, representa un agente anti-inflamatorio no esteroideo que puede ser identificado como tal por el experto. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos se conocen por su inhibición de las ciclo-oxigenasas I y I I , las enzimas responsables de la biosíntesis de las prostaglandinas y ciertos autacoides relacionados. Se sabe que los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos son antipiréticos, analgésicos, y anti-inflamatorios. En adición, el término "fármaco anti-inflamatorio no esteroideo" se referirá a cualquier compuesto que actúe como un agente antiinflamatorio no esteroideo. Por ejemplo, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a Edición, Macmillan Publishing Co. , 1996, páginas 61 7-655, proporciona ejemplos bien conocidos de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. El término incluye, pero no se limita a, derivados de ácido salicílico, tales como ácido salicílico, aspirina, salicilato de metilo, diflunisal , salsalato, olsalazina, y sulfasalazina; derivados de para-amino-fenol , tales como acetaminofeno; sulindaco; etodolaco; tolmetina; quetorolaco; diclofenaco; derivados de ácido propiónico, tales como ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, quetoprofeno, flurbiprofeno, y oxaprozina; derivados de ácido acético, tales como indometacina; ácidos enólicos, tales como piroxicam; e inhibidores de ciclo-oxigenasa I I , tales como celecoxib, lumiracoxib, y rufecoxib. Los solicitantes aprecian que pueden estar en desarrollo nuevos fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, y la presente invención contempla una combinación sinérgica y composiciones que comprendan a estos nuevos agentes con duloxetina también . De preferencia, el fármaco anti-inflamatorio no esteroideo se selecciona a partir de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, celecoxib, y rofecoxib. Las composiciones descritas en la presente se pueden preparar, por ejemplo, mediante la combinación de cantidades efectivas de una primera dosis y una segunda dosis, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Un ejemplo de un vehículo farmacéuticamente aceptable utilizado en la composición descrita en la presente es sulfóxido de dimetilo, por ejemplo sulfóxido de dimetilo al 0.1 por ciento. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma de dosificación unitaria adecuada para administración oralmente, rectalmente, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, y similares, como en el caso de las preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, elíxires, y soluciones; o vehículos sólidos, tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, y similares, en el caso de polvos, pildoras, cápsulas, y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más conveniente, en cuyo caso, se emplean veh ículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, los veh ículos normalmente comprenden agua estéril , cuando menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad . Las soluciones inyectables, por ejemplo, se preparan utilizando un vehículo que comprenda una solución salina, una solución de glucosa, o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso, se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión, y similares. En el caso de las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, que se puede combinar con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no provoquen un efecto perjudicial significativo a la piel . Los aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diferentes maneras, por ejemplo como un parche transdérmico, como una aplicación superficial , o como un ungüento. Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas descritas en la presente en una forma unitaria de dosificación para una mayor facilidad de administración y uniformidad de la dosificación . La forma unitaria de dosificación , como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias , conteniendo cada unidad una cantidad previamente determinada del ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado , en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de estas formas unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas marcadas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo , obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas, y si milares, y múltiplos segregados de los mismos. En general , se contempla que una cantidad terapéuticamente efectiva de una primera o de una segunda dosis, sería de aproximadamente 0.0001 miligramos/kilogramo a 0.001 miligramos/kilogramo; de 0.001 miligramos/kilogramo a aproximadamente 1 0 miligramos/kilogramo de peso corporal , o de aproximadamente 0.02 miligramos/kilogramo a aproximadamente 5 mi ligramos/kilogramo de peso corporal . En algunas modalidades , una cantidad terapéuticamente efectiva de una primera o de una segunda dosis, es de aproxi madamente 0.007 miligramos a aproximadamente 0.07 miligramos, de aproximadamente 0.07 miligramos a aproximadamente 700 miligramos, o de aproximadamente 1 .4 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Un método de tratamiento profiláctico o curativo también puede incluir la administración de la composición en un régimen de entre una a cinco tomas por día. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de una primera dosis o de una segunda dosis incluye, pero no se limita a, la cantidad menor de aproximadamente 0.01 miligramos/dosis, o menor de aproximadamente 0.5 miligramos/dosis, o menor de aproximadamente 1 miligramos/dosis, o menor de aproximadamente 2 miligramos/dosis, o menor de aproximadamente 5 miligramos/dosis, o menor de aproximadamente 10 miligramos/ dosis, o menor de aproximadamente 20 miligramos/dosis, o menor de aproximadamente 25 miligramos/dosis, o menor de aproximadamente 50 miligramos/dosis, o menor de aproximadamente 100 miligramos/ dosis. El número de veces al día en que se administra una primera o una segunda dosis a un sujeto, se puede determinar basándose en diferentes criterios comúnmente empleados en la técnica y/o en los descritos en la presente. Una combinación de los compuestos descritos en la presente puede dar como resultado un aumento sinérgico en el tratamiento de la lesión gástrica, o este incremento puede ser aditivo. Las composiciones descritas en la presente pueden incluir dosificaciones más bajas de cada compuesto en una composición, evitando de esta manera las interacciones adversas entre los compuestos y/o los efectos secundarios dañinos, tales como aquéllos que se han reportado para compuestos similares. Adicionalmente, las cantidades normales de cada compuesto cuando se dan en combinación, podrían proporcionar una mayor eficacia en los sujetos que no respondan o que respondan mínimamente a cada compuesto cuando se utiliza solo. Un efecto sinérgico se puede calcular, por ejemplo, empleando métodos adecuados, tales como la ecuación Sigmoide-Emax (Holford , N . H . G. y Scheiner, L. B. , Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 ( 1981 )), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H . , Arch. Exp. Pathol Pharmacol . 1 14: 313-326 (1 926)) y la ecuación de efecto medio (Chou, T. C. y Talalay, P. , Adv. Enzyme Regul . 22: 27-55 (1984)). Cada ecuación referida anteriormente se puede aplicar a los datos experimentales para generar una gráfica correspondiente, con el fin de ayudar a evaluar los efectos de la combinación de fármacos. Las gráficas correspondientes asociadas con las ecuaciones referidas anteriormente, son la curva de concentración-efecto, la curva del isobolograma, y la curva de índice de combinación, respectivamente. Como se describe en lo anterior, una ventaja de las composiciones descritas en la presente, es la capacidad para utilizar menos de cada compuesto de lo que es necesario cuando se administra cada uno solo. Otra ventaja es que se puede lograr una mayor eficacia en los sujetos que no respondan o que respondan m ínimamente a cada compuesto cuando se utiliza solo, en cantidades normales, dando los agentes en combinación. Como tales, se reducen los efectos secundarios indeseables asociados con los compuestos (parcial o completamente), y/o se puede lograr una mejor eficacia. Una reducción en los efectos secundarios con o sin una eficacia mejorada, puede dar como resultado un mayor cumplimiento del paciente sobre los tratamientos actuales. Definiciones El término "tratar", "tratado", "tratando", o "tratamiento", incluye la disminución o el alivio de cuando menos un síntoma asociado o causado por el estado, trastorno, o enfermedad que se esté tratando. En ciertas modalidades, el tratamiento comprende la inducción de una lesión gástrica, seguida por la activación de la composición de la invención , que a su vez disminuiría o aliviaría cuando menos un síntoma asociado o causado por la lesión gástrica que se esté tratando. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno, o la erradicación completa de un trastorno. El término "uso" incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso del tratamiento de una lesión gástrica; el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, por ejemplo en la fabricación de un medicamento; métodos de uso de las composiciones de la invención en el tratamiento de estas enfermedades; preparaciones farmacéuticas que tengan las composiciones de la invención para el tratamiento de estas enfermedades; y las composiciones de la invención para usarse en el tratamiento de estas enfermedades; como sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto, las preferidas para el uso de una composición de la presente invención, son lesiones gástricas, por ejemplo lesiones de la mucosa y disfunción del músculo gástrico. El término "sujeto" pretende incluir organismos, por ejemplo procariotes y eucariotes, que sean capaces de sufrir de, o que sean afligidos con, una lesión gástrica. Los ejemplos de los sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas, y animales no humanos transgénicos. En ciertas modalidades, el sujeto es un ser humano, por ejemplo un ser humano que sufra de, que esté en riesgo de sufrir de, o que sea potenciaimente capaz de sufrir de una lesión gástrica. En otra modalidad, el sujeto es una célula. Como se utiliza en la presente, "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de una primera dosis y de una segunda dosis, como se utiliza en la presente, suficiente para provocar una respuesta biológica deseada. En el caso de los métodos descritos en la presente, una respuesta biológica deseada es una reducción (completa o parcial) de cuando menos un síntoma asociado con el trastorno que se esté tratando, y/o una mejor eficacia. Como con cualquier tratamiento, particularmente el tratamiento de un trastorno de múltiples síntomas, es conveniente tratar tantos síntomas relacionados con el trastorno como experimente el paciente. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" abarca las cantidades de una dosis de tegaserod , así como las cantidades de una primera dosis de tegaserod y una dosis de un inhibidor de la bomba de protones, así como las cantidades de una primera dosis de tegaserod y una dosis de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, como se describe en la presente, en donde la combinación de la primera y cuando menos una segunda dosis da como resultado el tratamiento de la lesión gástrica. Se pueden utilizar cualesquiera cantidades de una primera dosis y una segunda dosis, como se describe en la presente, en la prevención, el tratamiento, y/o el manejo de un trastorno, como se describe en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye los compuestos que son compatibles con los otros ingredientes en una formulación farmacéutica, y que no son perjudiciales para el sujeto cuando se administran en cantidades terapéuticamente efectivas. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye las sales que son fisiológicamente toleradas por un sujeto. Estas sales se preparan típicamente a partir de un ácido inorgánico y/u orgánico. Los ejemplos de los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos pueden ser ácidos alifáticos, aromáticos, carboxílicos, y/o sulfónicos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido fórmico , acético, propiónico, succínico, canfor-sulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, láctico, málico, múcico, tartárico, para-toluen-sulfónico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenil-acético, mandélico, pamoico, metan-sulfónico, etan-sulfónico, pantoténico, bencen-sulfónico (besilato), esteárico, sulfanílico, algínico, galacturónico, y similares. Co-administración En ciertas modalidades, la co-administración de una primera dosis de tegaserod y una segunda cantidad de un inhibidor de la bomba de protones, da como resultado un mayor efecto terapéutico, o una primera dosis de tegaserod y una segunda cantidad de un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo, en relación con el efecto resultante de la administración separada de la primera cantidad de dosificación o la segunda cantidad de dosificación. En algunas modalidades, un efecto terapéutico incrementado es un efecto aditivo. En algunas otras modalidades, un efecto terapéutico incrementado es un efecto sinérgico. En ciertas modalidades, la cantidad de cada una de la primera y la segunda dosis son menores que las cantidades utilizadas cuando se administra cada compuesto solo, disminuyendo de esta manera o aliviando cuando menos un efecto secundario perjudicial asociado con la administración individual de cualquiera de los compuestos.

Las composiciones utilizadas en los métodos descritos en la presente se pueden co-administrar, o se pueden administrar en secuencia. Como se utiliza en la presente, la "co-administración" de un primero y cuando menos un segundo compuesto, se refiere al suministro simultáneo de dos o más entidades químicas separadas (por ejemplo , tegaserod y un inhibidor de la bomba de protones, por ejemplo omeprazol), ya sea in vitro o in vivo (por ejemplo, a un sujeto). En algunas modalidades, los compuestos que se coadministran funcionan unos en conjunto con los otros (por ejemplo, para tratar la lesión gástrica). La co-administración abarca la administración de las primera y segunda cantidades de los compuestos de una manera esencialmente simultánea, tal como, por ejemplo, en una sola composición farmacéutica, por ejemplo una cápsula o tableta que tenga una proporción fija de las primera y segunda cantidades, o en múltiples cápsulas o tabletas separadas para cada una. "Administración en secuencia", se refiere a la administración separada de cada compuesto de una manera en secuencia en cualquier orden. Cuando la administración involucra la administración separada (por ejemplo, administración en secuencia) del primer compuesto y de un segundo compuesto, como se describe en la presente, los compuestos se administran suficientemente cerca en el tiempo para tener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el período de tiempo entre cada administración, que pueda dar como resultado el efecto terapéutico deseado, puede estar en el intervalo desde minutos hasta horas, y se puede determinar basándose en las propiedades de cada compuesto, tales como potencia , solubi lidad , biodisponibilidad , vida media en plasma, y perfil cinético . Por ejemplo , los compuestos se pueden administrar en cualquier orden dentro de aproximadamente 24 horas uno del otro , o dentro de cualquier tiempo menor de 24 horas uno del otro . Una dosis adecuada al d ía para el tegaserod puede estar en el i ntervalo de aproximadamente 1 nanogramo a aproximadamente 1 0,000 miligramos, de aproximadamente 5 nanogramos a aproximadamente 9 ,500 miligramos, de aproximadamente 1 0 nanogramos a aproximadamente 9 ,000 miligramos, de aproximadamente 20 nanogramos a aproximadamente 8, 500 miligramos, de aproximadamente 30 nanogramos a aproximadamente 7 ,500 miligramos, de aproximadamente 40 nanogramos a aproximadamente 7,000 miligramos, de aproximadamente 50 nanogramos a aproximadamente 6 , 500 miligramos, de aproximadamente 1 00 nanogramos a aproximadamente 6,000 miligramos, de aproximadamente 200 nanogramos a aproximadamente 5, 500 milig ramos, de aproximadamente 300 nanogramos a aproximadamente 5,000 miligramos, de aproximadamente 400 nanogramos a aproximadamente 4,500 miligramos, de aproximadamente 500 nanogramos a aproximadamente 4,000 miligramos, de aproximadamente 1 microgramo a aproximadamente 3,500 miligramos, de aproximadamente 5 microgramos a aproximadamente 3,000 miligramos, de aproximadamente 1 0 microgramos a aproximadamente 2,600 miligramos, de aproximadamente 20 microgramos a aproximadamente 2,575 miligramos, de aproximadamente 30 microgramos a aproximadamente 2,550 miligramos, de aproximadamente 40 microgramos a aproximadamente 2,500 miligramos, de aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 2,475 miligramos, de aproximadamente 100 microgramos a aproximadamente 2,450 miligramos, de aproximadamente 200 microgramos a aproximadamente 2,425 miligramos, de aproximadamente 300 microgramos a aproximadamente 2,000, de aproximadamente 400 microgramos a aproximadamente 1,175 miligramos, de aproximadamente 500 microgramos a aproximadamente 1,150 miligramos, de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 1,125 miligramos, de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1,100 miligramos, de aproximadamente 1.25 miligramos a aproximadamente 1,075 miligramos, de aproximadamente 1.5 miligramos a aproximadamente 1,050 miligramos, de aproximadamente 2.0 miligramos a aproximadamente 1,025 miligramos, de aproximadamente 2.5 miligramos a aproximadamente 1,000 miligramos, de aproximadamente 3.0 miligramos a aproximadamente 975 miligramos, de aproximadamente 3.5 miligramos a aproximadamente 950 miligramos, de aproximadamente 4.0 miligramos a aproximadamente 925 miligramos, de aproximadamente 4.5 miligramos a aproximadamente 900 miligramos, de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 875 miligramos, de aproximadamente 1 0 miligramos a aproximadamente 850 miligramos, de aproximadamente 20 miligramos a aproximadamente 825 miligramos, de aproximadamente 30 miligramos a aproximadamente 800 miligramos, de aproximadamente 40 miligramos a aproximadamente 775 miligramos, de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 750 miligramos, de aproximadamente 1 00 miligramos a aproximadamente 725 miligramos, de aproximadamente 200 miligramos a aproximadamente 700 miligramos, de aproximadamente 300 miligramos a aproximadamente 675 miligramos, de aproximadamente 400 miligramos a aproxi madamente 650 miligramos, aproximadamente 500 miligramos, o de aproximadamente 525 miligramos a aproximadamente 625 miligramos. Una dosis adecuada al d ía para la combinación de los compuestos, es decir, una primera dosis de tegaserod , y una segunda dosis de un inhibidor de la bomba de protones o de un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo, puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 nanogramo a aproximadamente 1 0 ,000 miligramos, de aproximadamente 5 nanogramos a aproxi madamente 9 ,500 miligramos, de aproximadamente 1 0 nanogramos a aproximadamente 9,000 miligramos, de aproximadamente 20 nanogramos a aproximadamente 8, 500 miligramos, de aproximadamente 30 nanogramos a aproximadamente 7, 500 miligramos, de aproximadamente 40 nanogramos a aproximadamente 7 ,000 miligramos, de aproximadamente 50 nanogramos a aproximadamente 6,500 miligramos, de aproximadamente 1 00 nanogramos a aproximadamente 6 ,000 miligramos, de aproximadamente 200 nanogramos a aproximadamente 5 , 500 miligramos, de aproximadamente 300 nanogramos a aproximadamente 5,000 miligramos, de aproximadamente 400 nanogramos a aproximadamente 4, 500 miligramos, de aproximadamente 500 nanogramos a aproximadamente 4,000 miligramos, de aproximadamente 1 microgramo a aproxi madamente 3,500 miligramos, de aproximadamente 5 microgramos a aproximadamente 3,000 miligramos, de aproximadamente 1 0 microgramos a aproximadamente 2 ,600 miligramos, de aproximadamente 20 microgramos a aproximadamente 2 , 575 miligramos, de aproximadamente 30 microgramos a aproximadamente 2 ,550 miligramos, de aproximadamente 40 microgramos a aproximadamente 2 , 500 miligramos, de aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 2 ,475 miligramos, de aproximadamente 1 00 microgramos a aproximadamente 2,450 miligramos, de aproximadamente 200 microgramos a aproximadamente 2 ,425 miligramos, de aproximadamente 300 microgramos a aproximadamente 2 ,000, de aproximadamente 400 microgramos a aproximadamente 1 , 1 75 mi ligramos, de aproximadamente 500 microgramos a aproximadamente 1 , 1 50 miligramos, de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 1 , 1 25 miligramos, de aproximadamente 1 miligramos a aproximadamente 1 , 1 00 miligramos, de aproximadamente 1 .25 miligramos a aproximadamente 1 ,075 miligramos, de aproximadamente 1 .5 miligramos a aproximadamente 1 ,050 miligramos, de aproxi madamente 2.0 miligramos a aproximadamente 1 ,025 miligramos, de aproximadamente 2.5 miligramos a aproximadamente 1 ,000 miligramos, de aproximadamente 3.0 miligramos a aproximadamente 975 miligramos, de aproximadamente 3.5 miligramos a aproximadamente 950 miligramos, de aproximadamente 4.0 mil ig ramos a aproximadamente 925 miligramos, de aproximadamente 4.5 miligramos a aproximadamente 900 miligramos, de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 875 miligramos, de aproximadamente 1 0 miligramos a aproximadamente 850 miligramos, de aproximadamente 20 miligramos a aproximadamente 825 miligramos, de aproximadamente 30 miligramos a aproximadamente 800 miligramos, de aproximadamente 40 miligramos a aproximadamente 775 miligramos, de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 750 miligramos, de aproximadamente 1 00 mil igramos a aproximadamente 725 miligramos, de aproximadamente 200 mi ligramos a aproximadamente 700 miligramos, de aproximadamente 300 miligramos a aproximadamente 675 mi l igramos, de aproximadamente 400 miligramos a aproximadamente 650 miligramos, aproximadamente 500 miligramos, o de aproximadamente 525 miligramos a aproximadamente 625 miligramos. Composiciones Farmacéuticas El lenguaje "cantidad efectiva" de la composición, es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir una lesión gástrica, por ejemplo para prevenir los diferentes síntomas morfológicos y somáticos de una lesión gástrica, y/o una enfermedad o condición descrita en la presente. En un ejemplo, una cantidad efectiva de la composición de la invención es la cantidad suficiente para tratar una lesión gástrica en un sujeto. La cantidad efectiva puede variar, dependiendo de factores tales como la talla y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad , o la composición particular la invención . Por ejemplo, la elección de la composición de la invención puede afectar lo que constituye una "cantidad efectiva". Un experto ordinario en este campo sería capaz de estudiar los factores contenidos en la presente, y tomar la determinación con respecto a la cantidad efectiva de las composiciones de la invención sin una indebida experimentación. El régimen de administración puede afectar lo que constituya una cantidad efectiva. La composición de la invención se puede administrar al sujeto ya sea antes o bien después del establecimiento de una lesión gástrica. Además, se pueden administrar varias dosificaciones divididas, así como dosificaciones escalonadas, diariamente o en secuencia, o la dosis se puede infundir continuamente, o puede ser una inyección de bolo. Además, las dosificaciones de las composiciones de la invención se pueden aumentar o disminuir proporcionalmente, como sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica. Las composiciones de la invención (por ejemplo, tegaserod, o una composición que comprenda una dosis de tegaserod y un inhibidor de la bomba de protones), se pueden utilizar en el tratamiento de estados, trastornos, o enfermedades como se describen en la presente, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades. Los métodos de uso de las composiciones de la presente invención en el tratamiento de estas enfermedades, o las preparaciones farmacéuticas que tengan composiciones de la presente invención para el tratamiento de estas enfermedades. El lenguaje "composición farmacéutica" incluye las preparaciones adecuadas para administrarse a mamíferos, por ejemplo a seres humanos. Cuando las composiciones de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a mamíferos, por ejemplo a seres humanos, se pueden dar oralmente como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, del 0.1 al 99.5 por ciento (más preferiblemente del 0.5 al 90 por ciento) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" es reconocido en la técnica, e incluye un material, composición , o vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para administrar las composiciones de la presente invención a mamíferos. Los vehículos incluyen rellenos l íquidos o sólidos, diluyentes, excipientes, solventes o materiales encapsulantes, involucrados en la portación o en el transporte del agente sujeto desde un órgano, o una porción del cuerpo, hasta otro órgano, o porción del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación , y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de los materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, etil-celulosa, y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de azafrán , aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de semilla de soya; glicoles, tales como propilenglicol ; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol ; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; ágar; agentes reguladores del pH , tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; suero isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones reguladoras de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas. También puede haber agentes humectantes, emulsionantes, y lubricantes, tales como lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación , agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, presentes en las composiciones. Los ejemplos de los antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxi-anisol butilado (BHA), hidroxi-tolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol , y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilen-diamina-tetra-acético (EDTA), sorbitol , ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Las formulaciones de la presente invención incluyen aquéllas adecuadas para administración oral , nasal, tópica, bucal , sublingual , rectal , vaginal , y/o parenteral . Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una sola forma de dosificación, será en general la cantidad de la composición que produzca un efecto terapéutico. En términos generales, del 1 00 por ciento, esta cantidad estará en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 99 por ciento de ingrediente activo, de preferencia de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 70 por ciento, y muy preferiblemente de aproximadamente el 1 0 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento. Los métodos para la preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de poner en asociación una composición de la presente invención con el vehículo, y opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general , las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima una composición de la presente invención con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto. Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, pastillas, pildoras, tabletas, grageas (utilizando una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un l íquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia), y/o como enjuagues bucales, y similares, cada uno conteniendo una cantidad previamente determinada de una composición de la presente invención como un ingrediente activo. Una composición de la presente invención también se puede administrar como un bolo, electuario, o pasta. En las formas de dosificación sólida de la invención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos, y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o cualquiera de los siguientes: rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol , y/o ácido silícico; aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y/o acacia; humectantes, tales como glicerol ; agentes desintegrantes, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido alg ínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; agentes retardantes de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores del pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en las cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.

Una tableta se puede hacer mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxi-propil-metil-celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada), agente de actividad superficial o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante el moldeo, en una máquina adecuada , de una mezcla de la composición en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Las tabletas, y otras formas de dosificación sólida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención , tales como grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos, opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar una formulación lenta o controlada del ingrediente activo en las mismas, utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa en proporciones variables, para controlar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas, y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver en agua estéril, o en algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes de usarse. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, y pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta porción del tracto gastroi ntesti nal , opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en una forma micro-encapsulada , si es apropiado , con uno o más de los excipientes anteriormente descritos. Las formas de dosificación l íquida para administración oral de las composiciones de la invención incluyen emulsiones , microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y el íxires farmacéuticamente aceptables. En adición al ingrediente activo, las formas de dosificación l íquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo , acetato de etilo , alcohol bencílico, benzoato de bencilo , propilenglicol , 1 , 3-butilenglicol , aceites (en particular aceites de semilla de algodón , de cacahuate, de maíz, de germen , de oliva , de ricino , y de ajonjol í), glicerol , alcohol tetrahidrofurílico , polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán , y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes, y conservadores. Las suspensiones , en adición a las composiciones activas, pueden contener agentes de suspensión , como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar, y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, el cual se puede preparar mezclando una o más composiciones de la invención con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprendan , por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol , una cera para supositorios o un salicilato, y que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal, y por consiguiente, que se funda en el recto o en la cavidad vaginal y libere la composición activa. Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de aspersión que contengan vehículos tales como son conocidos en la técnica como apropiados. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de una composición de esta invención incluyen polvos, aspersiones, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, e inhalantes. La composición activa se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, reguladores del pH , o propelentes que se puedan requerir. Los ungüentos, pastas, cremas, y geles pueden contener, en adición a una composición activa de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y aspersiones pueden contener, en adición a una composición de esta invención, excipientes, tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las aspersiones pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados, tales como cloro-fluoro-hidrocarburos, e hidrocarburos insustituidos volátiles, tales como butano y propano. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de una composición de la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer mediante la disolución o dispersión de la composición en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo de la composición a través de la piel . La velocidad de este flujo se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad, o bien dispersando la composición activa en una matriz polimérica o gel. También se contemplan formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos, soluciones, y similares para los ojos, dentro del alcance de esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención, adecuadas para admi nistración parenteral , comprenden una o más composiciones de la invención en combinación con una o más soluciones , d ispersiones, suspensiones, o emulsiones acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles, los cuales se pueden reconstituir en las sol uciones dispersables estériles justo antes de usarse, que pueden contener antioxidantes, reguladores del pH , bacteriostáticos, solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido , o agentes de suspensión o espesantes. Los ejemplos de los vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua , etanol , pol ioles (tales como glicerol , propilenglicol , polietilenglicol , y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva , y ésteres orgánicos inyectables , tales como oleato de etilo . Se puede mantener la fluidez apropiado, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes de dispersión . Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante la inclusión de diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabeno , clorobutanol , ácido sórbico de fenol , y similares.

También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares, en las composiciones. En adición, se puede provocar una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que demoren la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo que tenga una pobre solubilidad en agua . La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, que a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De una manera alternativa , se puede llevar a cabo la absorción retardada de un fármaco parenteralmente administrado mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen mediante la formación de matrices microencapsuladas de las composiciones sujetas en polímeros biodegradables, tales como poliláctico-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli-(orto-ésteres) y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan mediante el atrapa del fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con el tejido corporal. Las preparaciones de la presente invención se pueden dar oralmente, parenteralmente, tópicamente, o rectalmente. Desde luego, se dan mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en tabletas o en forma de cápsula, mediante inyección, inhalación, loción para los ojos, ungüento, supositorio, etc., administración mediante inyección, infusión, o inhalación; administración tópica mediante loción o ungüento; y administración rectal mediante supositorios. Se prefiere la administración oral y/o intravenosa. Las frases "administración parenteral" y "administrado parenteralmente", como se utilizan en la presente, significan los modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica, usualmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinal, e intraesternal. Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica", y "administrado periféricamente", como se utilizan en la presente, significan la administración de un compuesto, fármaco, u otro material, de una manera diferente que directamente en el sistema nervioso central, de tal manera que entra al sistema del paciente, y por lo tanto, está sujeta al metabolismo y a otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea. Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y a otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración adecuada , incluyendo oralmente, nasalmente, como por ejemplo, un aerosol, rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intra-cisternalmente, y tópicamente, o mediante polvos, ungüentos, o gotas, incluyendo bucalmente y sublingualmente. Independientemente de la vía de administra seleccionada, los compuestos de la presente invención, los cuales se pueden utilizar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante los métodos convencionales conocidos por los expertos en este campo. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición , y modo de administración, sin que sea tóxica para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, o el éster, sal , o amida del mismo, de la vía de administración, del tiempo de administración, de la velocidad de excreción del compuesto particular que se esté empleando, de la duración del tratamiento, de otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, de la edad, sexo, peso, condición, salud general , e historia médica previa del paciente que se esté tratando, y de factores similares bien conocidos en la técnica médica. Un médico o veterinario que tenga una experiencia ordinaria en este campo, puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar con dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica en niveles más bajos que el requerido con el objeto de lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. En general , una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Esta dosis efectiva dependerá en general de los factores descritos anteriormente. En términos generales, las dosis intravenosas y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se utilizan por los efectos analgésicos indicados, estarán en el intervalo de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 1 00 miligramos por kilogramo de peso corporal al día, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo al d ía, y todavía de una manera muy preferible, de aproximadamente 1 .0 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo al d ía. Una cantidad efectiva es la cantidad que trate la lesión gástrica. Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo se puede administrar como 2, 3, 4, 5, 6 o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a través de todo el d ía, opcionalmente, en formas de dosificación unitaria. Aunque es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una composición farmacéutica. Kits La presente invención también proporciona kits para ser utilizados por un consumidor, para el tratamiento de la enfermedad . Los kits comprenden: a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención (por ejemplo, tegaserod, o tegaserod en combinación con un inhibidor de la bomba de protones, por ejemplo omeprazol), y un portador, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, b) instrucciones que describan un método para utilizar la composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad específica. Las instrucciones también pueden indicar que el kit es para el tratamiento de la enfermedad , mientras que reduce sustancialmente la responsabilidad concomitante de efectos adversos asociados con la administración de estrógeno. Un "kit", como se utiliza en la presente solicitud , incluye un recipiente para contener las formas de dosificación unitaria separadas, tal como una botella dividida, o un paquete de lámina dividida. El recipiente puede estar en cualquier forma o configuración convencional, como se conoce en la técnica, el cual se hace de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una caja de papel o de cartón, una botella o frasco de vidrio o plástico, una bolsa re-sellable (por ejemplo, para contener un "repuesto" de tabletas para colocarse en un recipiente diferente), o un paquete de burbuja con dosis individuales para comprimirlas hacia afuera del paquete de acuerdo con un programa terapéutico. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificación exacta involucrada, por ejemplo una caja de cartón convencional generalmente no se utilizaría para contener una suspensión líquida. Es factible que se pueda utilizar más de un recipiente juntos en un solo paquete para comerciar una sola forma de dosificación. Por ejemplo, las tabletas pueden estar contenidas en un frasco, el cual a su vez está contenido dentro de una caja. Un ejemplo de un kit es el denominado como paquete de burbuja. Los paquetes de burbuja son bien conocidos en la industria de empaques, y se utilizan ampliamente para el empaque de formas de dosificación unitaria farmacéuticas (tabletas, cápsulas, y similares). Los paquetes de burbuja consisten en general en una hoja de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material plástico de preferencia transparente. Durante el proceso de empaque, se forman recesos en la lámina de plástico. Los recesos tienen el tamaño y la forma de las tabletas o cápsulas individuales que se van a empacar, o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar múltiples tabletas y/o cápsulas para empacarse. En seguida, las tabletas o cápsulas se colocan en los recesos de conformidad con lo anterior, y la hoja de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que está opuesta a la dirección en la cual se formaron los recesos. Como resultado, las tabletas o cápsulas se sellan individualmente o se sellan colectivamente, como se desee, en los recesos entre la lámina de plástico y la hoja. De una manera preferible, la resistencia de la hoja es tal que las tabletas o cápsulas se pueden remover del paquete de burbuja aplicando manualmente presión sobre los recesos, mediante lo cual se forma una abertura en la hoja en el lugar del receso. La tableta o cápsula se puede remover entonces por dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un auxiliar de memoria escrita, en donde el auxiliar de memoria escrita sea del tipo que contenga información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico, o sujeto, por ejemplo, en la forma de números en seguida de las tabletas o cápsulas, en donde los números corresponden a los días del régimen en el que se deben ingerir las tabletas o cápsulas así especificadas, o una tarjeta que contenga el mismo tipo de información. Otro ejemplo de este auxiliar de memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo como sigue "Primera Semana, Lunes, Martes", ... etc...." Segunda Semana, Lunes, Martes...", etc. Serán fácilmente evidentes otras variaciones de los auxiliares de memoria. Una "dosis diaria" puede ser una sola tableta o cápsula, o varias tabletas o cápsulas tomadas en un d ía dado. Otra modalidad específica de un kit, es un dosificador diseñado para dosificar las dosis diarias una a la vez. De preferencia, el dosificador está equipado con un auxiliar de memoria, para facilitar adicionalmente el cumplimiento con el régimen . Un ejemplo de este auxiliar de memoria es un contador mecánico, que indica el número de dosis diarias que se han dosificado. Otro ejemplo de este auxiliar de memoria es una memoria de micro-chip energetizado por batería acoplada con una lectura de cristal líquido, o una señal recordatoria audible que, por ejemplo, lee la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o recuerda cuándo se va a tomar la siguiente dosis. Ejemplificación de la Invención La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos. El ejemplo no debe interpretarse como limitación adicional . Los modelos animales utilizados a través de todos los ejemplos son modelos animales aceptados, y la demostración de eficacia de estos modelos animales es predictiva de la eficacia en seres humanos. Se determinó que el tegaserod, un agonista parcial del receptor 5-HT4 , y un inhibidor de los receptores 5-HT2 B, aplicado solo o en combinación con un inhibidor de la bomba de protones, tiene un efecto protector contra ia lesión de la mucosa y la disfunción del músculo gástrico , inducida por indometacina. Las ratas se trataron con tegaserod ( 1 miligramo/kilogramo), omeprazol (20 miligramos/-kilogramo ), una combinación de ambos fármacos, o el veh ículo un d ía antes del experimento y 30 minutos antes de la infusión intragástrica de indometacina (50 miligramos/kilogramo). Los animales se sacrificaron 6 horas después de la i ndometacina , y se eval uó la ulceración e inflamación gástrica . Las ti ras musculares circulares del antro gástrico de las ratas tratadas con indometacina que recibieron veh ículo, mostraron mayores respuestas contráctiles al alto KCI , carbacol , 5-HT, y estímulo de campo eléctrico (E FS , 1 -1 5 Hz) de los nervios entéricos. El tratamiento previo con tegaserod y omeprazol aplicado individualmente o en combinación , redujo la ulceración gástrica y la inflamación de la mucosa. La h íper-contractilidad inducida por indometacina no fue afectada por el omeprazol , aunque fue significativamente atenuada por el tegaserod o por el tratamiento combinado . Los resultados sugieren que la contractilidad del músculo gástrico mediante el tegaserod , ofrece protección contra el daño gástrico inducido por los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, y puede anticipar el efecto protector del omeprazol , cuando se administran ambos fármacos en combinación . 1 . Materiales y Métodos 1 . 1 Animales Las ratas Sprague-Dawley machos (Charles River, Laboratories, Wilmington , MA) con un peso de 250 a 300 gramos, se alojaron dos en una jaula en condiciones convencionales (21 -23°C, humedad controlada, ciclo de 12 horas de luz/oscuridad). Los animales se dejaron aclimatarse durante una semana antes de iniciar el tratamiento con el fármaco. Los procedimientos experimentales fueron aprobados por los Comités de Cuidado y Uso Animal del V. A. Medical Center y el University of Oklahoma Health Science Center, Oklahoma City, OK. 1 .2 Daño gástrico inducido por indometacina Antes del experimento, las ratas se pusieron en ayunas durante la noche con acceso libre a agua. En el día del experimento, las ratas recibieron una intubación intragástrica de 50 miligramos/kilogramo de indometacina disuelta en NaC03 al 2 por ciento, y se llevó hasta un volumen de 1 .5 mililitros en suero (pH de 6.8). La indometacina se dio a las 7:30 a. m. , y luego se colocaron en su jaula-hogar con acceso libre a alimento y agua. Las ratas se sacrificaron seis horas de la infusión de indometacina, se aisló el estómago, y se colocó en regulador de Krebs libre de Ca2+ aireado con 02 al 95 por ciento y C02 al 5 por ciento. 1 .3 Tratamiento con los fármacos Se disolvieron el tegaserod y el omeprazol en propilenglicol ( 100 por ciento). Los fármacos se prepararon frescos para cada experimento, y se almacenaron a 4°C entre los tratamientos. Las ratas se asignaron aleatoriamente a tres grupos de tratamiento (seis ratas por grupo), recibiendo 1 miligramos/kilogramo de tegaserod , 20 miligramos/kilogramo de omeprazol, o una combinación de 1 miligramo/kilogramo de tegaserod y 20 miligramos/kilogramo de omeprazol , respectivamente. Un grupo de control separado recibió el tratamiento con propilenglicol solamente. Los fármacos o el vehículo se administraron intraperitonealmente en un volumen de 0.1 mililitros/100 gramos de peso corporal a las 8:00 a. m. y a las 8:00 p. m. , un d ía antes del experimento, y en el día del experimento 30 minutos antes de la indometacina. 1 .4 Evaluación de la lesión de la mucosa El estómago se cortó a lo largo de la curvatura pequeña, se limpió del alimento ingerido, y el fondo se separó de la porción glandular del estómago. Ambas regiones se colocaron planas en el fondo cubierto con Silgard de un plato llenado con regulador de Krebs libre de Ca2+ continuamente aireado con 02 al 95 por ciento y C02 al 5 por ciento, y se colocaron sobre la plataforma de un microscopio de disección. La ulceración de la mucosa, observada como enrojecimiento y hemorragia a lo largo de la superficie de los pliegues de la mucosa, era pronunciada en el estómago glandular, pero estuvo ausente en el área fúndica. Se midió la longitud total de las lesiones hemorrágicas, que fueron de aproximadamente 1 mil ímetro de anchura, y sirvió como un índice de la ulceración . La mucosa se disectó cuidadosamente del músculo, y se cosechó para la medición de la activación de la mieloperoxidasa (MPO). 1 .5 Actividad de la mieloperoxidasa En seguida de la disección, el tejido de la mucosa se congeló instantánea en nitrógeno l íquido , y se almacenó a -80°C, y se ensayó simultáneamente la actividad de la mieloperoxidasa . La homogeneización y extracción de la mieloperoxidasa a partir del homogenato mediante las sesiones de congelación-descongelación subsiguientes , se llevaron a cabo en bromuro de hexadodecil-trimetil-amonio (HTAB) y regulador de fosfato (pH de 6). La actividad de la mieloperoxidasa se probó en muestras de 1 0 microl itros utilizando un Sistema de Sustrato de Peroxidasa de Micro-pozos TMB de 3,3'-5 , 5'-tetrametil-bencidi na (Sig ma, St. Louis, M O), y peroxidasa de rad ícula roja (HRP) como un estándar relativo. La actividad de la mieloperoxidasa se expresó como equivalente a la actividad del estándar relativo (nanogramos de peroxidasa de rad ícula roja ), convirtiendo la misma cantidad de sustrato TM B durante 1 0 minutos a temperatura ambiente. Los datos se expresaron en nanogramos normalizados por gramo de peso húmedo del tejido . 1 .6 Contractilidad del músculo liso Se utilizó regulador de Krebs libre de Ca2+ d urante el aislamiento del tejido, para mi nimizar la contractilidad del músculo y evitar el sobre-estiramiento. Se aislaron tiras de músculo liso circulares (de 1 0 mil ímetros x 2 milímetros) del antro gástrico, y se suspendieron en baños de órganos bajo una carga inicial de 0.5 gramos (5 nM ). Luego se cambió la solución del baño hasta Krebs conteniendo Ca2+ 2.5 mM , y se registraron el tono isométrico y las contracciones fásicas espontáneas después de un equilibrio de 90 minutos. Se ajustó la tensión óptima cargando la preparación y examinando la respuesta contráctil al KCI 80 mM . Los protocolos experimentales se diseñaron para caracterizar los cambios inducidos por indometacina en la contractilidad del músculo liso y en la capacidad del tegaserod y el omeprazol para prevenir la disfunción del músculo liso. Los experi mentos se llevaron a cabo para investigar: 1 ) las respuestas contráctiles ind ucidas por la despolarización de KCI independiente del receptor; 2) las curvas de respuesta a la concentración para carbacol o 5-HT , debido a la activación de los receptores muscarínicos del músculo liso o los receptores 5-HT; 3) el estímulo del campo eléctrico (EFS) de los nervios entéricos que regulan la contractilidad gástrica. Se utilizó un par de electrodos de platino colocados paralelos a la tira de músculo , y un estimulador Grass S88 (Grass I nstitute División , W. Warwick, Rl ), para suministrar tensiones de 1 0 segundos de impulsos rectangulares con la duración de impulso de 0.5 milisegundos aplicada a frecuencias crecientes de 1 , 5 , 1 0, y 1 5 Hz. Se agregó tetrodotoxina ( 1 µ ?) a la solución del baño para verificar que las respuestas al estímulo de campo eléctrico fueran neuralmente mediadas. Al final del experimento, se mancharon en seco las tiras de músculo y se pesaron . 1 .7 Soluciones v fármacos El regulador de Krebs fue de la siguiente composición (mM ): NaCI 1 20, KCI 6 , MgCI2 1 .2 , NaH2P04 1 .2 , CaCI2 2.5 , NaHC03 1 4.4 y glucosa 1 1 .5 (pH de 7.3 a 7.4, cuando se airea con 02 al 95 por ciento y CQ2 al 5 por ciento). El maleato de tegaserod fue suministrado por Novartis Pharmaceuticals (East Hanover, NJ). El omeprazol , la indometacina, el cloruro de carbamil-colina, el sulfato de atropina, la 5-hidroxi-triptamina, el sulfato de creatinina, y la tetrodotoxina, se obtuvieron en Sigma (St. Louis, MO), y se disolvieron en agua destilada. Todos los fármacos se agregaron a los baños en volúmenes menores del 1 por ciento del volumen del baño total . 1 .8 Análisis de datos v estadísticas Las respuestas contráctiles se midieron como los cambios en la tensión en reposo (nM), y se normalizaron para gramos de peso húmedo de tejido. Los datos se presentan como promedios + SEM a partir de las preparaciones aisladas de 5 a 6 animales en cada grupo experimental . Cuando se establecieron los modelos, se evaluaron las anormalidades inducidas por indometacina mediante una comparación con las ratas limpias, utilizando la prueba-T de Student. Se compararon los efectos del omeprazol , tegaserod , un tratamiento combinado o el vehículo en las ratas tratadas con indometacina, utilizando el ANOVA de una vía ordinario, o el ANOVA de Krustal-Willis no paramétrico, seguido por la prueba de Dunn no paramétrica o de Bonferroni para la comparación múltiple. La diferencia se consideró significativa a p<0.05. 2. Resultados 2.1 Efectos protectores contra la lesión de la mucosa gástrica inducida por indometacina Se detectó la ulceración gástrica a lo largo de la superficie de los pliegues de la mucosa en la parte glandular del estómago , pero estuvo ausente en el fondo 6 horas después de la administración de indometacina . Los valores promedio del índice de ulceración se presentan en la Figura 1 A. La actividad de la mieloperoxidasa de la mucosa, medida como un marcador de la i nfiltración de neutrófilos, fue significativamente elevada en el estómago gland ular de las ratas tratadas con indometacina, comparándose con las ratas limpias (Figura 1 B). El tratamiento de las ratas son tegaserod , omeprazol , o una combinación de ambos fármacos, redujo de una manera significativa la formación de lesiones gástricas, comparándose con las ratas previamente tratadas solamente con vehículo. Sin embargo, a pesar de la reducción significativa en el índice de ulceración , todavía estuvieron presentes las lesiones hemorrágicas en las ratas que recibieron el tratamiento con omeprazol y tegaserod . En contraste, el tratamiento previo con omeprazol y tegaserod administrados solos o en combinación , inhibió la actividad de la mieloperoxidasa hasta niveles que no fueron significativamente diferentes de aquéllos en los animales limpios. No se encontraron diferencias significativas entre los niveles de mieloperoxidasa obtenidos en los grupos previamente tratados con omeprazol y tegaserod administrados solos o en combinación . 2.2 Efectos protectores contra la disfunción del músculo gástrico inducida por indometacina 2.2.1 H íper-contractilidad en respuesta a KCI . Se caracterizó la actividad contráctil espontánea de los músculos lisos antrales mediante un bajo tono basal , con las contracciones fásicas desarrolladas a una frecuencia de 4 a 6 por minuto. La exposición a un alto KCI indujo una contracción tónica en todas las tiras musculares circulares aisladas del antro gástrico; sin embargo , la máxima amplitud de las contracciones inducidas por KCI fue significativamente más alta (p<0.01 ) en las tiras aisladas a partir de las ratas tratadas con indometacina que se sometieron al tratamiento previo con el vehículo, comparándose con las ratas limpias. El tegaserod y el omeprazol administrados individualmente mostraron una tendencia a prevenir el desarrollo de las respuestas h íper-contráctiles al KCI ; sin embargo, en el efecto , ninguno de los fármacos alcanzó un significado estad ístico comparándose con el veh ículo . Solamente cuando se administraron tegaserod y omeprazol en combinación , la amplitud de las contracciones inducidas por KCI fue significativamente más baja , comparándose con las respuestas en los animales tratados con vehículo (Figura 2). 2.2.2 H íper-contractilidad en respuesta al carbacol . Las tiras musculares circulares aisladas del antro gástrico de las ratas tanto tratadas como indometaci na como l impias, respondieron a las concentraciones crecientes de carbacol ( 1 nM-1 0 m M ) agregado a la solución del baño con las concentraciones dependientes de la concentración . La comparación de las curvas de respuesta a la concentración mostró un aumento significativo en la amplitud de las respuestas contráctiles en las tiras de las ratas tratadas con indometacina que recibieron vehículo, comparándose con las ratas limpias (Figura 3A). La mayor reactividad del músculo antral apareció sin un cambio significativo en la sensibilidad al agonista del receptor muscarínico, con valores EC50 si mi lares en las ratas limpias y tratadas con indometacina (ratas limpias: EC50= 6.95 , CL al 95 por ciento -7.38 a -6.51 , inclinación de Hill 1 .07 contra las ratas previamente tratadas con vehículo que reci bieron indometacina: log EC50 = -7.32 , Cl al 95 por ciento -7.62 a -7.01 , inclinación de Hill 1 .1 1 ). El tratamiento previo de las ratas con u na combinación de tegaserod y omeprazol dio como resultado una atenuación significativa de la máxima contracción inducida por carbacol , comparándose con el efecto del veh ículo (Figura 3B ). En comparación , los efectos del tegaserod u omeprazol ad ministrados individualmente, no fueron significativamente diferentes del efecto del veh ículo. 2.2.3 Respuestas h íper-contráctiles a 5-HT. Las ti ras de músculo liso antral de las ratas limpias o tratadas con indometacina , respondieron a la administración de 5-HT a la solución del baño , con las contracciones dependientes de la concentración . La amplitud de las respuestas contráctiles en las tiras musculares de las ratas limpias fue significativamente más baja (p<0.05), comparándose con las respuestas en las ti ras de las ratas tratadas con indometacina que recibieron el vehículo . Sin embargo , no hubo ni ngún cambio significativo en la curva de respuesta a la concentración a 5-HT (log EC50= 6.299 , CL al 95 por ciento -7.097 a -5.776, i nclinación de Hill 0.48 en las ratas limpias, contra log EC5o=6.839, CL al 95 por ciento -8.028 a -5.805, inclinación de Hill 0.65) (Figura 4A). El tratamiento previo de las ratas con tegaserod solo, o con una combinación de tegaserod y omeprazol, provocó una reducción significativa en la amplitud de la respuesta máxima al 5-HT, comparándose con el efecto del vehículo (Figura 4B). En comparación , la respuesta contráctil en las tiras de las ratas previamente tratadas con omeprazol , no difirió de una manera significativa de la respuesta en las preparaciones de los animales tratados con vehículo. 2.2.4 Respuestas hiper-contráctiles al Estímulo de Campo Eléctrico de los nervios entéricos. El estímulo de campo eléctrico aplicado a una frecuencia de 1 a 1 5 Hz, indujo respuestas dependientes de la frecuencia caracterizadas por una inhibición inicial de la actividad espontánea, o una baja relajación de amplitud, seguida por una contracción pronunciada. Se abolió tanto la respuesta inhibidora como la respuesta excitadora mediante la administración de tetrodotoxina (1 µ?) a la solución del baño, indicando que las respuestas inducidas por el estímulo del campo eléctrico son neurogénicas. En los músculos aislados a partir de las ratas limpias, las respuestas contráctiles inducidas por el estímulo del campo eléctrico aumentaron en proporción a la frecuencia de estímulo. Una comparación entre la amplitud de las contracciones inducidas por el estímulo del campo eléctrico en las tiras de músculo de los animales limpios y tratados con indometacina, demostró un aumento significativo en las ratas tratadas con indometacina dosificadas con vehículo (Figura 5). Más aún, estas preparaciones respondieron con contracciones de alta amplitud a la baja frecuencia de estímulo, y no mostraron un aumento lineal de las respuestas contráctiles con el aumento en la frecuencia del estímulo del campo eléctrico (Tabla 1 , la inclinación no es significativamente diferente de cero). Se evaluaron los efectos protectores de tegaserod y omeprazol contra la híper-contractilidad inducida por indometacina en las respuestas al estímulo del campo eléctrico, comparando los resultados obtenidos mediante la regresión lineal de los datos de respuestas a la frecuencia (Figura 6). El tratamiento previo de las ratas con tegaserod o con la combinación de tegaserod y omeprazol , previno el aumento de las respuestas contráctiles al estímulo del campo eléctrico, y conservó la relación lineal de la respuesta a la frecuencia (Tabla 1 ). El omeprazol aplicado individualmente conserva la relación lineal de la respuesta a la frecuencia, pero fue capaz de prevenir el aumento en la amplitud de las respuestas contráctiles (Figura 6).

Tabla 1 Efectos de tegaserod y omeprazol sobre la relación lineal de la respuesta a la frecuencia de las respuestas contráctiles inducidas por el estímulo del campo eléctrico (0.5 ms, 1 -15 Hz) en tiras de músculo antral El análisis de regresión de los datos a partir de 5 a 6 ratas por grupo, las inclinaciones son el promedio + SEM . Los efectos protectores del tegaserod , omeprazol , o su combinación contra el desarrollo de las anormalidades gástricas inducidas por indometacina, se resumen en la Tabla 2. El daño gástrico inducido por la administración intragástrica aguda de indometacina en la rata se caracterizó por ulceración de la mucosa gástrica e inflamación en el estómago glandular; respuestas híper-contráctiles a un alto KCI , carbacol , 5-HT, y EFS . Como se ve en la Tabla 2, el tratamiento combinado con tegaserod y omeprazol redujo la ulceración inducida por indometacina y la inflamación de la mucosa, y atenuó el desarrollo de híper-contractilidad del músculo liso, mientras que el tratamiento individual con omeprazol fue efectivo contra algunas pero no todas las anormalidades observadas. Tabla 2 Capacidad de tegaserod y omeprazol administrados solos o en combinación, para prevenir el desarrollo de la lesión de la mucosa gástrica y de la híper-contractilidad del músculo antral inducida por indometacina Anormalidades Prevención mediante el tratamiento previo con inducidas por Omeprazol y indometacina Vehículo Tegaserod Omeprazol Tegaserod Ulceración - + + + gástricas Inflamación (MPO) - + + + Híper-contractilidad - + - + KCI Anormalidades Prevención mediante el tratamiento previo con inducidas por Omeprazol y indometacina Vehículo Tegaserod Omeprazol Tegaserod Híper-contractilidad, - + - + carbacol Híper-contractilidad, - + + + EFS

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica, la cual comprende tegaserod y un inhibidor de la bomba de protones. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de la bomba de protones se selecciona a partir del gru po que consiste en omeprazol , esomeprazol , lansoprazol , rabeprazol , pantoprazol , y leminoprazol . 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol . 4. Un método para el tratamiento o la prevención de lesión gástrica en un sujeto que lo necesite , el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de tegaserod . 5. El método de la reivindicación 4, en donde la lesión gástrica está asociada con la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. 6. El método de la reivindicación 4, en donde el tegaserod se ad ministra en combinación con un inhibidor de la bomba de protones. 7. El método de la reivindicación 6, en donde el inhibidor de la bomba de protones se selecciona a partir del grupo que consiste en omeprazol , esomeprazol , lansoprazol , rabeprazol , pantoprazol , y leminoprazol . 8. El método de la reivindicación 6 , en donde el in hibidor de la bomba de protones es omeprazol . 9. El método de la reivindicación 6, en donde el tegaserod se administra primero, seguido por la administración de un inhibidor de la bomba de protones. 10. El método de la reivindicación 6, en donde el inhibidor de la bomba de protones se administra primero, seguido por la administración del tegaserod . 1 1 . El método de la reivindicación 6, en donde el tegaserod y el inhibidor de la bomba de protones se administran de una manera simultánea. 12. El uso de la reivindicación 4, en donde la lesión gástrica se selecciona a partir del grupo que consiste en lesión de la mucosa, disfunción del músculo gástrico, gastritis, erosiones pépticas, ulceraciones, y lesiones gástricas. 1 3. Un método para el tratamiento de dolor y/o inflamación en un sujeto, comprendiendo este método administrar al sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprenda un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo y tegaserod . 1 4. El método de la reivindicación 1 3, en donde el fármaco anti-inflamatorio no esteroideo se selecciona a partir del grupo que consiste en ácido salicílico, aspirina, salicilato de metilo, diflunisal , salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, sulindaco, etodolaco, tolmetina, quetorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, quetoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, indometacina, piroxicam, celecoxib, y rofecoxib. 1 5. El método de la reivindicación 1 3, en donde la inflamación se selecciona a partir del grupo que consiste en fiebre, artritis, asma , bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, trastornos inflamatorios de la piel, condiciones gastrointestinales, síndrome de intestino irritable, dispepsia funcional , enfermedades vasculares, dolores de cabeza por migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, hipersensibilidad , conjuntivitis, gingivitis, hinchamiento que se presenta después de lesión e isquemia de miocardio. 16. El método de la reivindicación 1 5, en donde la artritis se selecciona a partir de artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, osteoartritis, y artritis juvenil . 1 7. El método de la reivindicación 1 3, en donde el dolor se selecciona a partir del grupo que consiste en dolor menstrual , dolor de la espalda baja, dolor de cuello, dolor esquelético, dolor postparto, dolor de cabeza, dolor asociado con migraña, dolor de dientes, calambres, tensiones, artritis, enfermedades degenerativas de las articulaciones, gota, espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, incluyendo lesiones por radiación y lesiones por productos químicos corrosivos, quemaduras de sol , fractura de huesos, enfermedades inmunes y autoinmunes, transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento tumoral metastásico, y dolor en seguida de procedimientos quirúrgicos y dentales. 18. Un método para el tratamiento de lesión de la mucosa y/o disfunción del músculo gástrico en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de tegaserod. 19. El método de la reivindicación 1 8, en donde el tegaserod se administra en combinación con omeprazol. 20. El método de la reivindicación 1 8, en donde el sujeto es un ser humano. RESU M EN Esta invención se refiere a métodos para el tratamiento , la prevención , y/o el manejo de lesión gástrica , por ejemplo la lesión gástrica inducida por un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo en un sujeto, incluyendo la administración al sujeto de tegaserod , solo o en combinación con un inhibidor de la bomba de protones. También se proporcionan composiciones y kits para utilizarse en los métodos de la invención .