BRPI0711962A2 - composições e métodos para tratar doenças - Google Patents

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BRPI0711962A2
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gastric
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individual
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David Lewis Earnest
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSIçõES E MéTODOS PARA TRATAR DOENçAS. Esta invenção refere-se a métodos para tratar, prevenir e/ou controlar lesão gástrica, por exemplo, lesão gástrica induzida por NSAID em um indivíduo, incluindo administrar ao indivíduo tegaserod, isoladamente ou em combinação com um inibidor de bomba de prótons. São fornecidas também composições e kits para uso nos métodos da invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAR DOENÇAS".
PEDIDO DE PATENTE AFIM
Este pedido de patente reivindica prioridade para o pedido de patente provisório nQ US 60/813.852, depositado em 15 de junho de 2006. O teor de quaisquer patentes, pedidos de patente, referências citadas neste relatório descritivo inteiro são aqui incorporadas como referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a um método para prevenir lesão gástri- ca, por exemplo, lesão de mucosa e disfunção do músculo gástrico, adminis- trando tegaserod, isoladamente ou em combinação com um inibidor de bomba de prótons, a um indivíduo que necessita dele.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os fármacos antiinflamatórios não-esteróides (NSAIDs) são os fármacos mais freqüentemente prescritos para o tratamento de dor associa- da a uma série de distúrbios musculoesqueletais e inflamatórios. Nos Esta- dos Unidos, cerca de 100 milhões de prescrições são emitidas a cada ano para fornecer alívio eficaz da dor e tratamento de doenças inflamatórias. Os NSAIDs mais comumente usados incluem sulindac, naproxeno, indometaci- na, ácido mefenâmico, diclofenaco, fenoprofeno, e diflunisal.
Entretanto, evidências consideráveis indicam que os NSAIDs têm efeitos colaterais tóxicos ao trato gastrointestinal, freqüentes, sérios e onerosos. Eles incluem dispepsia branda, gastrite, doença de úlcera péptica, bem como complicações gastrointestinais mais sérias, tais como sangra- mento e perfurações, levando algumas vezes à morbidade e, em um grau menor, mortalidade. Complicações gastrintestinais sérias devido ao uso de NSAIDs representam a maior ameaça à vida em pacientes com doenças do tecido conjuntivo, secundária apenas à doença primária e suas complica- ções.
Outros distúrbios gastrointestinais comumente encontrados in- cluem distúrbios inflamatórios do intestino (IBD) e distúrbios funcionais do intestino (FBD), incluindo dispepsia. Estes distúrbios gastrointestinais inclu- em uma ampla série de estados doentios que são atualmente apenas mode- radamente controlados, incluindo doença de Crohn, ileíte, doença isquêmica do intestino, e colite ulcerativa, bem como IBD1 a síndrome do intestino irritá- vel, dispepsia, e refluxo gastroesofágico para FBD, e outras formas de dor visceral.
Há, portanto, uma grande necessidade de se obter o desenvol- vimento de composições para uso no tratamento de lesão gástrica, inclusive lesão gástrica causada pelo uso de NSAIDs.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Permanece existindo uma necessidade de se obter novos trata- mentos e terapias para lesão gástrica, incluindo lesão da mucosa e disfun- ção do músculo gástrico. Há também uma necessidade de se obter compo- sições úteis no tratamento, prevenção e melhora de um ou mais sintomas de lesão gástrica. Além disso, há uma necessidade de se obter novos tratamen- tos e terapias para lesão gástrica causada pelo uso de NSAIDs.
Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêu- tica que compreende tegaserod e um inibidor de bomba de prótons. Em uma modalidade, o inibidor de bomba de próstons é selecionado no grupo que consiste em omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e leminoprazol. In another modalidade, the proton pump inhibitor is omeprazole.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir lesão em um indivíduo que necessita dele, compreendendo admi- nistrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de tegaserod. Em uma modalida- de, a lesão gástrica está associada à administração de NSAIDs. Em outra modalidade, o tegaserod é administrado em combinação com um inibidor de bomba de prótons, onde o inibidor de bomba de prótons é omeprazol, lanso- prazol, rabeprazol, pantoprazol ou leminoprazol. Em uma modalidade espe- cífica, o inibidor de bomba de prótons é omeprazol. Em uma modalidade do tratamento, tegaserod é administrado em primeiro lugar e em seguida a ad- ministração de um inibidor de bomba de prótons. Em outra modalidade do tratamento, o inibidor de bomba de prótons é administrado em primeiro lugar e em seguida a administração de tegaserod. Em ainda outra modalidade do tratamento, o tegaserod e o inibidor de bomba de prótons são administrados simultaneamente.
Em uma modalidade, a lesão gástrica que será tratada usando os métodos da invenção é selecionada no grupo que consiste em lesão de mucosa, disfunção do músculo gástrico, gastrite, erosões pépticas, ulcera- ções e lesões gástricas.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar dor e/ou inflamação em um indivíduo, sendo que o dito método compreende administrar ao indivíduo que necessita dela, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um NSAID e tegaserod.
E uma modalidade, o NSAID é selecionado no grupo que consis- te em ácido salicílico, aspirina, salicilato de metila, diflunisal, salsalato, olsa- lazina, sulfasalazina, paracetamol, sulindac, etodolac, tolmetin, cetorolac, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, indometacina, piroxicam, celecoxib e rofecoxib.
Em outra modalidade, a combinação de um NSIAD e tegaserod pode ser usada para tratar inflamação em um indivíduo, onde a inflamação é selecionada no grupo que consiste em febre, artrite, asma, bronquite, cãi- bras menstruais, tendinite, bursite, distúrbios inflamatórios da pele, condi- ções gastrointestinais, doenças vasculares, enxaquecas, periarterite nodosa, tireoidite, anemia aplásica, doença de Hodgkin, esclerodermia, febre reumá- tica, miastenia grave, sarcoidose, síndrome nefrótica, síndrome do intestino irritável, dispepsia funcional, síndrome de Behcet, polimiosite, hipersensibili- dade, conjuntivite, gengivite, inchaço que ocorre após lesão e isquemia do miocárdio. Em uma modalidade, a artrite é selecionada entre artrite reuma- tóide, espondiloartropatias, artrite gotosa, lúpus eritematoso sistêmico, oste- oartrite e artrite juvenil.
Em outra modalidade, a combinação de um NSIAD e tegaserod pode ser usada para tratar dor em um indivíduo, onde a dor é selecionada no grupo que consiste em dor menstrual, dor no baixo dorso, dor no pesco- ço, dor esquelética,dor pós-parto, cefaléia, dor associada a enxaqueca, dor de dentes, entorses, lesões por esforço, artrite, doenças articulares degene- rativas, gota, espondilite ancilosante, bursite, queimaduras, incluindo radia- ção e lesões químicas corrosivas, queimaduras solares, fratura óssea, doen- ças imunes e auto-imunes, transformações neoplásicas celulares ou cresci- mento de tumores metastáticos, e dor após procedimentos cirúrgicos dentá- rios.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar lesão de mucosa e/ou disfunção do músculo gástrico em um indivíduo que necessita dele, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de tegaserod. Em uma modalidade, o tegaserod é administrado em combinação com omeprazol. Em outra modalidade, o indivíduo é um ser humano.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 demonstra o efeito do pré-tratamento com tegaserod (1 mg/kg), omeprazol (20 mg/kg) ou uma combinação de ambos fármacos em um modelo no rato de ulceração da mucosa gástrica induzida por indo- metacina (1A) e a atividade de mieloperoxidase (1B). Os fármacos foram administrados duas vezes ao dia um dia antes do experimento e 30 minutos antes de indometacina no dia do experimento. A lesão da mucosa gástrica foi avaliada 6 h depois da instilação intragástrica de 50 mg/kg de indometa- cina. Os dados são média ± S.E.M. de 6 ratos em cada grupo. A significân- cia estatística de diferenças entre grupos foi avaliada por ANOVA unidirecio- nal, e em seguida, teste de comparação múltipla de Bonferroni. ** p<0,01, *** p<0,001 em comparação com o grupo tratado com veículo.
A Figura 2 demonstra o efeito do pré-tratamento dos ratos com tegaserod (1 mg/kg), omeprazol (20 mg/kg) ou uma combinação de ambos fármacos sobre a resposta contrátil a KCI (80 mM) em tiras de músculo cir- cular do antro gástrico de ratos com lesão gástrica induzida por indometaci- na. Os dados são média ± S.E.M. de 6 ratos em cada grupo. A significância estatística de diferenças entre grupos foi avaliada por ANOVA unidirecional, e em seguida, teste de comparação múltipla de Bonferroni. ** p<0,01, em comparação com o grupo tratado com veículo.
A Figura 3 demonstra o efeito do pré-tratamento dos ratos com tegaserod (1 mg/kg), omeprazol (20 mg/kg) ou uma combinação de ambos fármacos sobre as respostas contráteis a carbacol em tiras do músculo cir- cular do antro gástrico de ratos com lesão gástrica induzida por indometaci- na. A Figura 3A ilustra curvas de resposta à concentração obtidas pela adi- ção cumulativa de carbacol (1 nM-1 μΜ) à solução de banho. A Figura 3B ilustra as respostas máximas ao carbacol. Os dados são média ± S.E.M. de 6 ratos em cada grupo. A significância estatística de diferenças entre grupos foi avaliada por ANOVA não paramétrica de Kruskal-Willis, e em seguida, teste de comparação múltipla de Dunn. *** p<0,001 em comparação com o grupo tratado com veículo.
A Figura 4 demonstra o efeito do pré-tratamento dos ratos com tegaserod (1 mg/kg), omeprazol (20 mg/kg) ou uma combinação de ambos fármacos sobre as respostas contráteis a 5-HT em tiras do músculo circular do antro gástrico de ratos com lesão gástrica induzida por indometacina. A Figura 4A ilustra curvas de resposta à concentração conseguidas pela adi- ção cumulativa de 5-HT (1 nM-10 μΜ) à solução de banho. A Figura 4B ilus- tra as reposta máximas a 5-HT. Os dados são média ± S.E.M. de 6 ratos em cada grupo. A significância estatística de diferenças entre grupos foi avaliada por ANOVA unidirecional, e em seguida, teste de comparação múltipla de Bonferroni. * p<0,05, ** p<0,01, em comparação com o grupo tratado com veículo.
A Figura 5 demonstra respostas neuralmente mediadas induzi- das por EFS (0,5 ms, 1-15 Hz) em tiras do músculo circular isoladas a partir do antro gástrico de ratos naives ou ratos com lesão gástrica induzida por indometacina. Os dados são média ± S.E.M. de 6 ratos em cada grupo. As diferenças foram avaliadas por ANOVA unidirecional, e em seguida, teste de comparação múltipla de Bonferroni. * p<0,05, em comparação a respostas em ratos naives induzidos pela mesma freqüência de estímulos.
A figura 6 ilustra linhas de regressão que ilustram as respostas contráteis dependentes da freqüência a EFS (0.5 ms. 1-15 Hz) em tiras do músculo circular do antro gástrico. O pré-tratamento dos ratos com tegase- rod (1 mg/kg), omeprazol (20 mg/kg) ou uma combinação de ambos fárma- cos protegeu o aumento linear na amplitude de respostas contráteis com o aumento na freqüência de EFS (as inclinações estão apresentadas na Tabe- la 1). A análise de regressão foi realizada em dados de 6 ratos em cada grupo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a métodos para tratar, prevenir e/ou controlar lesão gástrica e distúrbios associados a ela, e composições para uso nesses métodos. Deve-se entender que as composições e méto- dos aqui descritos pode ser usados para tratar, prevenir ou controlar um dis- túrbio associado a lesão gástrica ou para tratar e/ou prevenir a lesão gástrica em si. Em alguns casos, a lesão gástrica é um componente de um distúrbio. Em outros casos, a lesão gástrica pode ser uma causa ou um sintoma de um distúrbio. Em ainda outros casos, a lesão gástrica é causada pelo de uso de NSAID.
Particularmente, esta invenção refere-se a composições, por exemplo, uma combinação de tegaserod e PPI, bem como composições farmacêuticas que contêm a combinação tegaserod/PPI, para uso no trata- mento de lesão gástrica, por exemplo, lesão de mucosa e disfunção do mús- culo gástrico.
Em um aspecto, a invenção refere-se ao uso de tegaserod para o tratamento de lesão gástrica em um indivíduo. Um sal farmaceuticamente aceitável de tegaserod também é útil para os propósitos desta invenção. Em uma modalidade, a lesão gástrica está associada à administração de NSAID. Em outra modalidade, a lesão gástrica é uma lesão de mucosa e disfunção do músculo gástrico.
Tegaserod é conhecido quimicamente como 3-(5-metóxi-1H- indol-3-il-metileno)-N-pentilcarbazimidamida. Sua preparação está descrita na patente n2 US 5.510.353, bem como no pedido de patente n2 US 11/315.859. Estes dois documentos são aqui incorporados como referência em sua totalidade. Os inibidores de bomba de prótons (PPI) são inibidores potentes da secreção de ácidos gástrico, inibindo H+, K+-ATPase, a enzima envolvida na etapa final da produção de íons hidrogênio nas células parietais. O termo "inibidor de bomba de prótons" inclui, porém sem limitações, omeprazol, Ian- soprazol, rabeprazol, pantoprazol e leminoprazol, incluindo seus isômeros, enantiômeros e tautômeros e seus sais alcalinos. Os inibidores de bomba de prótons incluem tipicamente compostos de benzimidazol. As seguintes pa- tentes descrevem vários compostos de benzimidazol apropriados para uso na invenção aqui descrita: US 4.045.563, US 4.255.431, US 4.359.465, US 4.472.409, US 4.508.905, JP-A-59181277, US 4.628.098, US 4.738.975, US 5.045.321, US 4.786.505, US 4.853.230, US 5.045.552, EP-A-295603, US 5.312.824 e GB 2.163.747. Todas patentes acima são aqui incorporadas como referência. Os inibidores de bomba de prótons, por exemplo, omepra- zol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são usados de acordo com a invenção, são compostos conhecidos e podem ser produzidos por processos conhecidos. Em certas modalidades preferidas, o inibidor de bomba de prótons é omeprazol, seja em mistura racêmica ou apenas o (-) enantiômero de omeprazol (isto é, esomeprazol), como enunciado na paten- te n2 5.877.192, aqui incorporada como referência.
Em modalidades específicas, o PPI a ser usado em combinação com tegaserod é omeprazol.
Em certas modalidades, as composições da presente invenção (por exemplo, tegaserod, ou tegaserod em combinação com um PPI, ou te- gaserod em combinação com um NSAID) se distinguem ainda como um mo- dulador de lesão gástrica, incluindo, porém sem limitações, lesão de mucosa e disfunção do músculo gástrico.
Em outras modalidades, as composições da presente são usa- das para o tratamento de lesão gástrica em um indivíduo. Em certas modali- dades, a lesão gástrica inclui distúrbios inflamatórios dos intestinos (IBD) e distúrbios funcionais dos intestinos (FBD), incluindo dispepsia; doença de Crohn, ileíte, doença isquêmica do intestino, e colite ulcerativa, dispepsia, e refluxo gastroesofágico por FBD, e formas de dor visceral. Em certas moda- lidades, a lesão gástrica é induzida pelo uso de um NSAID por um indivíduo. Em modalidades específicas, a lesão gástrica é uma lesão de mucosa, dis- função do músculo gástrico, gastrite, uma erosão péptica, ulceração ou le- são gástrica.
Em certas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica de qualquer uma das composições da presente invenção. Em uma modalidade relacionada, a invenção fornece uma composição farma- cêutica de qualquer uma das composições da presente invenção e um car- reador ou excipiente farmaceuticamente aceitável de qualquer uma destas composições. Em certas modalidades, a invenção inclui uma composição farmacêutica que compreende tegaserod, tegaserod e omeprazol, e tegase- rod e um NSAID.
As composições da presente invenção são apropriadas como agentes ativos em composições farmacêuticas que são eficazes, particular- mente para tratar lesão gástrica, por exemplo, lesão gástrica induzida por NSAID. A composição farmacêutica em várias tem uma quantidade farma- ceuticamente eficaz do presente agente ativo com outros excipientes, carre- adores, cargas, diluentes, e similares, farmaceuticamente aceitáveis. A frase "quantidade farmaceuticamente eficaz", como aqui utilizada, indica uma quantidade necessária para administrar a um hospedeiro, ou a uma célula, tecido ou órgão de um hospedeiro, para atingir um resultado terapêutico, especialmente regular, modular ou inibir lesão gástrica, por exemplo, lesão gástrica induzida por NSAID.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um uso de qualquer uma das composições da invenção para a fabricação de um medi- camento para tratar lesão gástrica em um indivíduo. Em outras modalidades, a invenção fornece um método de fabricação de um medicamente, incluindo formular qualquer uma das composições da presente invenção para o trata- mento de um indivíduo.
Em algumas modalidades, um método para tratar lesão gástrica em um indivíduo inclui administrar a um indivíduo que dela necessita uma quantidade eficaz de tegaserod. Em outras modalidades, um método para tratar lesão gástrica em u m indivíduo inclui administrar a um indivíduo uma primeira quantidade de tegaserod e pelo menos um segundo PPI1 por exem- plo, omeprazol. Tal tratamento pode ser aditivo ou sinérgico em comparação com o efeito sobre a lesão gástrica na presença de tegaserod ou do PPI quando dados isoladamente. Em algumas modalidades, a administração de tegaserod e um PPI resulta em um aumento sinérgico no tratamento de le- são gástrica. Além disso, quantidades normais de cada composto quando dado em combinação poderia proporcionar maior eficácia em indivíduos que são não-responsivos ou minimamente responsivos a cada composto quando usados isoladamente.
Em uma modalidade específica, os métodos aqui fornecidos in- cluem administrar uma combinação de tegaserod e omeprazol para tratar lesão gástrica, tal como, por exemplo, lesão da mucosa e disfunção do mús- culo gástrico.
Em algumas modalidades, uma primeira dose de tegaserod e pelo menos uma segunda dose de um PPI são incluídas em uma única composição, que é administrada a um indivíduo com uma lesão gástrica. Em outras modalidades, uma primeira dose de tegaserod e pelo menos uma se- gunda dose de um PPI são administradas separadamente a esse indivíduo. A primeira e pelo menos uma segunda dose podem ser co-administradas a um indivíduo (isto é, na mesma hora) ou administradas seqüencialmente (isto é, uma depois da outra).
Em outra modalidade, o tegaserod pode ser administrado a um indivíduo que dele necessita em combinação com um NSAID para o trata- mento de dor e/ou inflamação. O termo "NSAID", como aqui utilizado, repre- senta um agente antiinflamatório não-esteróide que pode ser identificado como tal pelos versados nessas técnicas. NSAIDs são conhecidos pela sua inibição de ciclooxigenases I e II, as enzimas responsáveis pela biossíntese de prostaglandinas e certos autocóides. Os NSAIDs são conhecidos por se- rem antipiréticos, analgésicos, e antiinflamatórios. O termo NSAID deve se referir, além disso, a qualquer composto que atua como um agente antiin- flamatório não-esteróide. Por exemplo, "The Pharmacological Basis of The- rapeutics", edição, Macmillan Publishing Co., 1996, páginas 617-655, for- nece exemplos bem conhecidos de NSAIDs. O termo inclui, porém sem limi- tações, derivados do ácido salicílico, tais como ácido salicílico, aspirina, sali- cilato de metila, diflunisal, salsalato, olsalazina e sulfasalazine; derivados de para-aminofenol, tais como paracetamol; sulindac; etodolac; tolmetina; ceto- rolac; diclofenaco; derivados do ácido propiônico, tais como ibuprofeno, na- proxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno e oxaprozina; derivados do ácido acético, tais como indometacina;ácidos enólicos, tal como piroxicam; e inibidores de ciclooxigenase II, tais como celecoxib, Iumiracoxib e rofecoxib. Os requerentes avaliam que novos NSAIDs podem ser desenvolvidos e a presente invenção contempla uma combinação sinérgica e composições que compreendem tais novos agentes com duloxetina também.
De preferência, o NSAID é selecionado entre aspirina, ibuprofe- no, naproxeno, celecoxib e rofecoxib.
As composições aqui descritas podem ser preparadas, por e- xemplo, combinando quantidades eficazes de uma primeira dose e de uma segunda dose, com um carreador farmaceuticamente aceitável, que podem tomar uma ampla série de formas, dependendo da forma de preparação de- sejada para administração. Um exemplo de um carreador farmaceuticamen- te aceitável usado nas composições aqui descritas é DMSO, por exemplo, 0,1% de DMSO.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas po- dem estar em formas de dosagem unitárias apropriadas para administração por via oral, retal ou injeção parenteral. Por exemplo, ao preparar as compo- sições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, ál- coois, e similares, como no caso de preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou carreadores sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrado- res, e similares, no caso de pós, pílulas, cápsulas, e comprimidos. Por causa da sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de dosagem oral unitária mais vantajosa, em cujo caso são empre- gados carreadores farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, os carreadores compreendem usualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exempolo, para auxiliar a so- lubilidade, possam ser incluídos. As soluções injetáveis são preparadas, por exemplo, usando um carreador que compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. As suspen- sões injetáveis também podem ser preparadas, em cujo caso podem ser empregados carreadores líquidos apropriados, agentes de suspensão apro- priados, e similares. No caso de composições apropriadas para administra- ção percutânea, o carreador compreende opcionalmente um agente intensi- ficador de penetração e/ou um agente umectante apropriado, que pode ser combinado com aditivos apropriados de qualquer natureza em quantidades mínimas,aditivos estes que não causam um efeito prejudicial significativo para a pele. Os aditivos podem facilitar a administração sobre a pele e/ou pode ser útil para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um em- plastro transdérmico, como um aplicador pontual, como uma pomada.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti- cas aqui descritas em uma forma de dosagem unitária para facilitar a admi- nistração e a uniformidade da dosagem. O termo "forma de dosagem unitá- ria", como aqui utilizado, refere-se a unidades fisicamente distintas apropria- das como dosagens unitárias, cad unidade contendo uma quantidade prede- terminada do ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico requerido. Os exem- pios de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo com- primidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquinhos de pó, hós- tias, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheres de sopa, e similares, e seus múltiplos segregados.
Genericamente, contempla-se que uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma primeira dose ou de uma segunda dose seria entre cerca de 0,0001 mg/kg e 0,001 mg/kg; 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal ou entre 0,02 mg/kg a cerca de 5 mg/kg de peso corporal. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma pri- meira dose ou de uma segunda dose é entre cerca de 0,007 mg e cerca de 0,07 mg, cerca de 0,07 mg a cerca de 700 mg, ou entre cerca de 1,4 mg e cerca de 350 mg. Um método de tratamento profilático ou curativo pode in- cluir também a administração da composição em um esquema de entre uma e cinco tomadas por dia.
Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma primeira dose ou de uma segunda dose inclui, porém sem limitações, a quantidade menor do que cerca de 0,01 mg/dose, ou menos do que cerca de 0,5 mg/dose, ou menos do que cerca de 1 mg/dose, ou menos do que cerca de 2 mg/dose, ou menos do que cerca de 5 mg/dose, ou me- nos do que cerca de 10 mg/dose, ou menos do que cerca de 20 mg/dose, ou menos do que cerca de 25 mg/dose, ou menos do que cerca de 50 mg/dose, ou menos do que cerca de 100 mg/dose. O número de vezes por dia que uma primeira ou uma segunda dose é administrada pode ser determinado baseado em vários critérios usados comumente nessas técnicas e/ou aque- les aqui descritos.
Uma combinação de compostos aqui descrita pode resultar em um aumento sinérgico no tratamento de lesão gástrica, ou esse aumento pode ser aditivo. As composições aqui descritas podem incluir dosagens mais baixas de cada composto em uma composição, evitando esta forma interações adversas entre os compostos e/ou efeitos colaterais nocivos que foram relatados para compostos similares. Além disso, quantidades normais de cada composto quando dadas em combinação poderiam proporcionar maior eficácia em indivíduos que são não-responsivos ou minimamente res- ponsivos para cada composto quando usado isoladamente.
Um efeito sinérgico pode ser calculado, por exemplo, usando métodos apropriados, tais como a equação de Sigmoid-Emax (Holford, Ν. H. G. e Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6:429-453 (1981)), a equação de aditividade de Loewe (Loewe, S. e Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Phar- macol. 114:313-326 (1926)) e a equação de efeito médio (Chou, T. C. e Ta- lalay, P., Adv. Enzyme ReguL 22:27-55 (1984)). Cada equação referida aci- ma pode ser aplicada aos dados experimentais para gerar um gráfico cor- respondente ao avaliar os efeitos da combinação de fármacos. Os gráficos correspondentes associados com a esquações referidas acima são a curva de efeito da concentração, curva de isobolograma e uma curva de combina- ção de índices, respectivamente.
Como discutido acima, uma vantagem das composições aqui descritas é a capacidade de usar menos de cada composto do que necessá- rio quando cada um é administrado isoladamente. Outra vantagem é que uma maior eficácia pode ser atingida em indivíduos que são não-responsivos ou minimamente responsivos a cada composto quando usado isoladamente em quantidades normais, dando os agentes em combinação. Assim sendo, os efeitos colaterais indesejáveis associados aos compostos são reduzidos (parcialmente ou completamente) e/ou uma melhor eficácia pode ser atingi- da. Uma redução nos efeitos colaterais com ou sem melhor eficácia pode resultar em maior adesão do paciente ao tratamento durante tratamentos correntes. Definições
O termo "tratar", "tratado", "tratando" ou "tratamento" inclui a di- minuição ou alívio de pelo menos um sintoma associado ou causado pelo estado, distúrbio ou doença sendo preferido. Em certas modalidades, o tra- tamento compreende a indução de uma lesão gástrica, e em seguida a ati- vação da composição da invenção, o que, por sua vez, diminui ou alivia pelo menos um sintoma associado ou causado pela lesão gástrica que está sen- do tratada. Por exemplo, o tratamento pode ser a diminuição de um ou vá- rios sintomas de um distúrbio ou a erradicação completa de um distúrbio.
O termo "uso" inclui qualquer uma ou mais das seguintes moda- lidades da invenção, respectivamente: o uso no tratamento de uma lesão gástrica; o uso para a fabricação de composições farmacêuticas para uso no tratamento destas doenças, por exemplo, na fabricação de um medicamen- to; métodos de uso de composições da invenção no tratamento destas do- enças; preparações farmacêuticas que têm as composições da invenção para o tratamento destas doenças; e composições da invenção para uso no tratamento destas doenças; conforme apropriado e conveniente, caso não assinalado de outra forma. Particularmente, as doenças a serem tratadas são, assim, preferidas para uso de uma composição da presente invenção são lesões gástricas, por exemplo lesões de mucosas e disfunção do mús- culo gástrico.
O termo "indivíduo" pretende incluir organismos, por exemplo, procariotas e eucariotas, que são capazes de sofrer ou serem afligidos com uma lesão gástrica. Os exemplos de indivíduos incluem mamíferos, por e- xemplo, humanos, cães, vacas, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, gatos, ca- mundongos, coelhos, ratos e animais não-humanos transgênicos. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano, por exemplo, um ser humano que sofre de, está em risco de sofrer, ou potencialmente capaz de sofrer de uma lesão gástrica. Em outra modalidade, o indivíduo é uma célula.
Como aqui utilizado, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de uma primeira dose e de uma segunda dose, como aqui usada, suficiente para eliciar uma resposta biológica dese- jada. No caso dos métodos aqui descritos, uma resposta biológica desejada é uma redução (completa ou parcial) de pelo menos um sintoma associado com o distúrbio que está sendo tratado e/ou melhor eficácia. Da mesma for- ma que com qualquer tratamento, particularmente o tratamento de um dis- túrbio com múltiplos sintomas, é vantajoso tratar tantos sintomas relaciona- dos ao distúrbio quanto o paciente experimenta. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" engloba quantidades de uma dose de tegaserod, bem como quantidades de uma primeira dose de tegaserod e uma dose de um PPI, bem como quantidades de uma primeira dose de tegaserod e uma dose de um NSAID, como aqui descrito, onde a combinação da primeira e pelo menos uma segunda dose resulta no tratamento da lesão gástrica. Quaisquer quantidades de uma primeira dose e uma segunda dose, como aqui descrito, podem ser usadas na prevenção, tratamento, e/ou controle de um distúrbio, como aqui descrito.
Como aqui utilizado, o termo "excipiente farmaceuticamente a- ceitável" inclui compostos que são compatíveis com os outros ingredientes em uma formulação farmacêutica e não prejudicial para o indivíduo quando administrados em quantidades terapeuticamente eficazes.
Como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais fisiologicamente tolerados por um indivíduo. Tais sais são prepa- rados tipicamente a partir de um ácido inorgânico e/ou orgânico. Os exem- plos de ácidos inorgânicos apropriados incluem, porém sem limitações, os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, e fosfórico. Os áci- dos orgânicos podem ser ácidos alifáticos, aromáticos, carboxílicos e/ou sul- fônicos. Os ácidos orgânicos apropriados incluem, porém sem limitações, os ácidos fórmico, acético, propiônico, succínico, canforsulfônico, cítrico, fumá- rico, glicônico, lático, málico, tartárico, múcico, para-toluenossulfônico, glicó- lico, glicurônico, maléico, furóico, glutâmico, benzóico, antranílico, salicílico, fenil-acético, mandélico, pamóico, metanossulfônico, etanossulfônico, panto- tênico, benzenossulfônico (besilato), esteárico, sulfanílico, algínico, galactu- rônico, e similares.
Co-administracão
Em certas modalidades, a co-administração de uma primeira dose de tegaserod e de uma segunda quantidade de um PPI resulta em um maior efeito terapêutico, ou uma primeira dose de tegaserod e uma segunda quantidade de um NSAID, em relação ao efeito resultante da administração separada da primeira quantidade de dosagem ou da segunda quantidade de dosagem. Em algumas modalidades, um maior efeito terapêutico é um efeito aditivo. Em algumas outras modalidades, um maior efeito terapêutico é um efeito sinérgico. Em certas modalidades, as quantidades de cada uma entre a primeira e segunda doses podem ser menores do que as quantidades u- sadas quando cada composto é administrado isoladamente, diminuendo ou aliviando desta forma pelo menos um efeito colateral prejudicial associado com a administração única de qualquer um dos dois compostos.
As composições usadas nos métodos aqui descritos podem ser co-administradas ou podem ser administradas seqüencialmente. Como aqui utilizado, o termo "co-administração" de um primeiro e pelo menos um se- gundo composto refere-se à distribuição simultânea de duas ou mais entida- des químicas separadas (por exemplo, tegaserod e um PPI1 por exemplo, omeprazol), seja in vitro ou in vivo (por exemplo, a um indivíduo). Em algu- mas modalidades, os compostos que são co-administrados funcionam em conjunto um com o outro (por exemplo, para tratar lesão gástrica). A co- administração engloba a administração da primeira e segunda quantidades dos compostos de uma maneira essencialmente simultânea, tal como, por exemplo, em uma única composição farmacêutica, por exemplo, cápsula ou comprimido que tem uma proporção fixa da primeira e segunda quantidades, ou em múltiplas cápsulas ou comprimidos separados para cada um. " Admi- nistração seqüencial" refere-se à administração separada de cada composto de uma maneira seqüencial em qualquer ordem. Quando a administração envolve a administração separada (por exemplo, administração seqüencial) do primeiro composto e um segundo composto, como aqui descrito, os com- postos são administrados suficientemente próximos no tempo para terem o efeito terapêutico desejado. Por exemplo, o período de tempo entre cada administração, que pode resultar no efeito terapêutico desejado, pode ficar na faixa entre minutos e horas e pode ser determinado baseado nas proprie- dades de cada composto, tais como potência, solubilidade, biodisponibilida- de, meia-vida plasmática, e perfil cinético. Por exemplo, os compostos po- dem ser administrados em qualquer ordem dentro de cerca de 24 horas en- tre cada um, ou dentro de qualquer tempo menor do que 24 entre cada um.
Uma dose apropriada por dia de tegaserod pode ficar na faixa entre cerca de 1 ng e cerca de 10.000 mg, cerca de 5 ng a cerca de 9.500 mg, cerca de 10 ng a cerca de 9.000 mg, cerca de 20 ng a cerca de 8.500 mg, cerca de 30 ng a cerca de 7.500 mg, cerca de 40 ng a cerca de 7.000 mg, cerca de 50 ng a cerca de 6.500 mg, cerca de 100 ng a cerca de 6.000 mg, cerca de 200 ng a cerca de 5.500 mg, cerca de 300 ng a cerca de 5.000 mg, cerca de 400 ng a cerca de 4.500 mg, cerca de 500 ng a cerca de 4.000 mg, cerca de 1 pg a cerca de 3.500 mg, cerca de 5 pg a cerca de 3.000 mg, cerca de 10 pg a cerca de 2.600 mg, cerca de 20 pg a cerca de 2.575 mg, cerca de 30 pg a cerca de 2.550 mg, cerca de 40 pg a cerca de 2.500 mg, cerca de 50 pg a cerca de 2.475 mg, cerca de 100 pg a cerca de 2.450 mg, cerca de 200 pg a cerca de 2.425 mg, cerca de 300 pg a cerca de 2.000, cerca de 400 pg a cerca de 1.175 mg, cerca de 500 pg a cerca de 1.150 mg, cerca de 0,5 mg a cerca de 1.125 mg, cerca de 1 mg a cerca de 1.100 mg, cerca de 1,25 mg a cerca de 1.075 mg, cerca de 1,5 mg a cerca de 1.050 mg, cerca de 2,0 mg a cerca de 1.025 mg, cerca de 2,5 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 3,0 mg a cerca de 975 mg, cerca de 3,5 mg a cerca de 950 mg, cerca de 4,0 mg a cerca de 925 mg, cerca de 4,5 mg a cerca de 900 mg, cerca de 5 mg a cerca de 875 mg, cerca de 10 mg a cerca de 850 mg, cerca de 20 mg a cerca de 825 mg, cerca de 30 mg a cerca de 800 mg, cerca de 40 mg a cerca de 775 mg, cerca de 50 mg a cerca de 750 mg, cerca de 100 mg a cerca de 725 mg, cerca de 200 mg a cerca de 700 mg, cerca de 300 mg a cerca de 675 mg, cerca de 400 mg a cerca de 650 mg, cerca de 500 mg, ou cerca de 525 mg a cerca de 625 mg.
Uma dose apropriada por dia para combinação dos compostos, isto é, uma primeira dose de tegaserod, e uma segunda dose de um PPI ou de um NSAID, pode ficar na faixa entre cerca de 1 ng e cerca de 10.000 mg, cerca de 5 ng a cerca de 9.500 mg, cerca de 10 ng a cerca de 9.000 mg, cerca de 20 ng a cerca de 8.500 mg, cerca de 30 ng a cerca de 7.500 mg, cerca de 40 ng a cerca de 7.000 mg, cerca de 50 ng a cerca de 6.500 mg, cerca de 100 ng a cerca de 6.000 mg, cerca de 200 ng a cerca de 5.500 mg, cerca de 300 ng a cerca de 5.000 mg, cerca de 400 ng a cerca de 4.500 mg, cerca de 500 ng a cerca de 4.000 mg, cerca de 1 pg a cerca de 3.500 mg, cerca de 5 pg a cerca de 3.000 mg, cerca de 10 pg a cerca de 2.600 mg, cerca de 20 pg a cerca de 2.575 mg, cerca de 30 pg a cerca de 2.550 mg, cerca de 40 pg a cerca de 2.500 mg, cerca de 50 pg a cerca de 2.475 mg, cerca de 100 pg a cerca de 2.450 mg, cerca de 200 pg a cerca de 2.425 mg, cerca de 300 pg a cerca de 2.000, cerca de 400 pg a cerca de 1.175 mg, cerca de 500 pg a cerca de 1.150 mg, cerca de 0.5 mg a cerca de 1.125 mg, cerca de 1 mg a cerca de 1.100 mg, cerca de 1.25 mg a cerca de 1.075 mg, cerca de 1.5 mg a cerca de 1.050 mg, cerca de 2.0 mg a cerca de 1.025 mg, cerca de 2.5 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 3,0 mg a cerca de 975 mg, cerca de 3,5 mg a cerca de 950 mg, cerca de 4,0 mg a cerca de 925 mg, cerca de 4,5 mg a cerca de 900 mg, cerca de 5 mg a cerca de 875 mg, cerca de 10 mg a cerca de 850 mg, cerca de 20 mg a cerca de 825 mg, cerca de 30 mg a cerca de 800 mg, cerca de 40 mg a cerca de 775 mg, cerca de 50 mg a cerca de 750 mg, cerca de 100 mg a cerca de 725 mg, cerca de 200 mg a cerca de 700 mg, cerca de 300 mg a cerca de 675 mg, cerca de 400 mg a cerca de 650 mg, cerca de 500 mg, ou cerca de 525 mg a cerca de 625 mg.
Composições Farmacêuticas
O termo "quantidade eficaz" da composição é a quantidade ne- cessária ou suficiente para tratar ou prevenir uma lesão gástrica, por exem- plo, prevenir os vários sintomas morfológicos e somáticos de uma lesão gás- trica, e/ou uma doença ou condição aqui descrita. Em um exemplo, uma quantidade eficaz da composição da invenção é a quantidade suficiente para tratar uma lesão gástrica em um indivíduo. A quantidade eficaz pode variar dependendo de fatores tais como o porte e peso do indivíduo, o tipo de en- fermidade, ou a composição específica da invenção. Por exemplo, a escolha da composição da invenção pode afetar o que constitui uma "quantidade eficaz". Os versados nessas técnicas devem ser capazes de estudar os fato- res aqui contidos e fazer a determinação quanto à quantidade eficaz das composições da invenção sem experimentação excessiva.
O esquema de administração pode afetar o que constitui uma quantidade eficaz. A composição da invenção pode ser administrada ao indi- víduo antes ou depois do início de uma lesão gástrica. Além disso, várias dosagens divididas, bem como dosagens escalonadas, podem ser adminis- tradas diariamente ou seqüencialmente, ou a dose pode ser infundida conti- nuamente, ou pode ser uma injeção maciça. Além disso, as dosagens da composição ou composições da invenção podem ser aumentadas ou diminu- ídas proporcionalmente, conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica ou profilática.
As composições da invenção (por exemplo, tegaserod, ou uma composição que compreende uma dose de tegaserod e de um PPI) pode ser usada no tratamento de estados, distúrbios ou doenças, como aqui descri- tas, ou para a fabricação de composições farmacêuticas para uso no trata- mento destas doenças. Os métodos de uso das composições da presente invenção no tratamento destas doenças, ou das preparações farmacêuticas que têm composições da presente invenção para o tratamento destas doen- ças.
O termo "composição farmacêutica" inclui preparações apropria- das para administração a mamíferos, por exemplo, humanos. Quando as composições da presente invenção são administradas como produtos far- macêutics a mamíferos, por exemplo, humanos, elas podem ser dadas de per si ou como uma composição farmacêutica que contém, por exemplo, 0,1- 99,5% (mais preferivelmente, 0,5-90%) do ingrediente ativo em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
A expressão "carreador farmaceuticamente aceitável" é conhe- cido nessas técnicas e inclui um material, composição ou veículo farmaceu- ticamente aceitável apropriado administrar as composições da presente in- venção a mamíferos. Os carreadores incluem cargas, diluentes, excipientes, solventes ou materiais de encapsulação líquidos ou sólidos, envolvidos na condução ou transporte do agente em questão de um órgão ou parte do cor- po para outro órgão ou parte do corpo. Cada carreador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose, e seus derivados, tais como carbóxi-metil- celulose sódica,etil-celulose, e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supo- sitórios; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de aça- froa, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis tais como propilenoglicol; polióis tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietile- noglicol; ésteres, tais como oleato de etila e Iaurato de etila; ágar; tampões, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; á- gua isenta de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; solu- ções de tampão de fosfato; e outras substâncias atóxicas compatíveis em- pregadas em formulações farmacêuticas.
Agentes umectantes, emulsificantes, e lubrificantes, tais como laurel-sulfato de sódio, e estearato de magnésio, bem como agentes colo- rantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, edulcorantes, sabo- res e perfumes também podem estar presentes nas composições.
Os exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis in- cluem: antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, e similares; antioxidantes solúveis em óleos, tais como palmitato de ascorbila, hidróxi-anisol butilado (BHA), hidróxi-toueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de propila, α-tocoferol, e similares; e agentes quelantes de metais, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e similares.
As formulações da presente invenção incluem aquelas apropria- das para administração oral, nasal, tópica, bucal, sublingual, retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem ser apresentadas convenientemente em formas de dosagem unitárias e podem ser preparadas por quaisquer mé- todos bem conhecidos nas técnicas de farmácia. A quantidade do ingredien- te ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma única forma de dosagem deve ser genericamente a quantidade da composição que produz um efeito terapêutico. Genericamente, dos 100%, esta quantidaede deve ficar na faixa entre cerca de 1% e cerca de 99% do ingrediente ativo, de preferência entre cerca de 5% e cerca de 70%, mais preferivelmente entre cerca de 10% e cerca de 30%.
Os métodos para preparar estas formulações ou composições incluem a etapa de associar uma composição da presente invenção com o carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Generica- mente, as formulações são preparadas associando uniformemente e intima- mente uma composição da presente invenção com carreadores líquidos, ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, caso necessá- rio, modelar o produto.
As formulações da invenção apropriadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, pastilhas, (usando uma base com sabor, usualmente sacarose e acácia ou tragacan- to), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou água em óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como colutórios e similares, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de uma composição da presente invenção como um ingrediente ativo. Uma composição da presente invenção pode ser administrada também como uma massa, eletuário ou pasta.
Em formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos, e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais carreadores farmaceutica- mente aceitáveis, tais como citrato de sódio, ou fosfato dicálcico, e/ou qual- quer uma das seguintes cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; aglutinantes, tais como, por exemplo, carbóxi-metil-celulose alginatos, gelatina, poli(vinil-pirrolidona), sa- carose e/ou acácia; umectantes, tais como glicerina; agentes desintegrado- res, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou mandioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; agentes retardantes de solução, tais como parafina; aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerina; absorventes, tais como caulim e argila bentonita; lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril-sulfato de sódio, e misturas deles; e agentes colorantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as com- posições farmacêuticas podem compreender também tampões. As composi- ções sólidas de um tipo similar podem ser empregadas também como car- gas em cápsulas de gelatina mole e dura enchidas, usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leites, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular, e similares.
Um comprimido pode ser fabricado por compressão ou molda- gem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimi- dos prensados podem ser preparados usando um aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidróxi-propil-metil-celulose), lubrificante, diluente inerte, conser- vante, desintegrador (por exemplo, glicolato de amido sódico ou carbóxi- metil-celulose sódica reticulada), agente tensoativo ou dispersante. Os com- primidos moldados podem ser fabricados moldando em uma máquina apro- priada uma mistura da composição em pó umedecida com um diluente líqui- do inerte.
Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das com- posições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente sulcados ou preparados com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revesti- mentos bem conhecidos nas técnicas de formulações farmacêuticas. Eles podem ser formulados também de modo a proporcionar liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo dentro deles, usando, por exemplo, hidróxi- propil-metil-celulose em proporções variadas para produzir o perfil de libera- ção desejado, outras matrizes poliméricas, Iipossomas e/ou microsferas. E- les podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou incorporando agentes esterilizadores na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água esteriliza- da, ou algum outro meio injetável estéril momentos antes do uso. Estas composições podem conter também opcionalmente agentes opacificadores e podem ser de uma composição que elas liberam apenas o ingrediente ou ingredientes ativos, ou de preferência, em uma certa parte do trato gastroin- testinal, opcionalmente de uma maneira retardada. Os exemplos de compo- sições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias polimé- ricas e ceras. O ingrediente ativo pode estar também na forma microencap- sulada, caso apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
As forma de dosagem líquidas para administração oral das com- posições da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspen- sões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter um diluente inerte usado comumente nessas técnicas, tais como, por exemplo, água ou outros solven- tes,agentes auxiliares de solubilização, e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzíli- co, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (particular- mente, óleos de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, mamona e gerge- lim), glicerina, álcool tetraidrofurílico, polietilenoglicóis, e ésteres de ácidos graxos com sorbitano e misturas deles.
Além de diluentes inertes, as composições orais podem incluir também adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e auxiliares de suspensão, edulcorantes, sabores, colorantes, perfumes e conservantes.
As suspensões, além das composições ativas, podem conter auxiliares de suspensão, como por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxila- dos, ésteres de polioxietilenos com sorbitol e sorbitano, celulose microcrista- lina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar, e tragacanto, e misturas deles.
As formulações das composições farmacêuticas da invenção para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como supositó- rios, que podem ser preparados misturando uma ou mais composições da com um ou mais excipientes ou carreadores não-irritantes apropriados, compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, uma ce- ra para supositório ou um salicilato, e que é sólido à temperatura ambiente, mas, líquido na temperatura do corpo e, portanto, derreterão no reto ou na cavidade vaginal e liberarão a composição ativa.
As formulações da presente invenção, que são apropriadas para administração vaginal incluem também formulações em pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays que contêm tais carreadores como são conhecidos nessas técnicas como sendo apropriados.
As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmi- ca de uma composição desta invenção incluem pós, sprays, pomadas, pas- tas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. A composição ativa pode ser misturada sob condições estéreis com um carreador farma- ceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou prope- lentes que possam ser necessários.
As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de uma composição ativa desta invenção, excipientes, tais como gorduras e óleos animais e vegetais, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulo- se, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e oxido de zinco, ou misturas deles.
Os pós e sprays podem conter, além de uma composição desta invenção, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamida em pó, ou misturas destas substân- cias. Os sprays podem conter adicionalmente propelentes costumeiros, tais como cloro-flúor-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não- substituídos, tais como butano e propano.
Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de pro- porcionar distribuição controlada de uma composição da invenção para o corpo. Essas formas de dosagem podem ser fabricadas dissolvendo ou dis- persando a composição no meio apropriado. Intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo da composição através da pele. A velocidade desse fluxo pode ser controlada disponibilizando uma membrana controladora da velocidade, ou a composição ativa em uma ma- triz polimérica ou gel.
As formulações oftálmicas, pomadas, pós, soluções oftálmicas, e similares, também estão contempladas dentro do âmbito desta invenção.
As composições farmacêuticas desta invenção, apropriadas para administração parenteral compreendem uma ou mais composições da in- venção em combinação com uma ou mais soluções, disperses, suspensões, ou emulsões aquosas ou não-aquosas, isotônicas, estéreis, farmaceutica- mente aceitáveis, ou pós que podem ser reconstituídos em soluções ou dis- persões injetáveis estéreis antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recebedor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.
Os exemplos carreadores aquosos e não-aquosos apropriados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerina, propilenoglicol, polietileno- glicol, e similares), e misturas apropriadas deles, óleos vegetais, tais como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis,tais como oleato de etila. A flui- dez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de re- vestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes.
Estas composições podem conter também adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, e agentes dis- persantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, como por exemplo, Paraben, cloro-butanol, fenol, ácido sórbico e similares. É desejá- vel também incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares nas composições. Além disso, uma absorção prolongada da for- ma farmacêutica injetável pode ser gerada pela inclusão de agentes que re- tardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, para prolongar o efeito de um fármaco, é de- sejável desacelerar a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo que tem baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua taxa de dissolução, qual, por sua vez, pode depender do tamanho dos cristais e da forma cristalina. Alter- nativamente, a absorção retardada de um fármaco administrado por via pa- renteral é conseguida dissolvendo ou colocando em suspensão o fármaco em um veículo oleoso.
As formas com depósitos injetáveis são fabricadas formando matrizes de microencapsulação das composições em questão em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de fármaco para polímero, e da natureza do polímero específico empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Os exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(orto-ésteres) e poli(anidridos). As formulações com depósitos injetáveis também são preparadas encerrando o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o teci- do corporal.
As preparações da presente invenção podem ser dadas por via oral, parenteral, tópica ou retal. Elas são dadas, evidentemente, por formas apropriadas para cada via de administração. Por exemplo, elas são adminis- tradas em comprimidos ou na forma de cápsulas, por injeção, inalação, lo- ção ocular, pomada, supositório, etc., sendo preferidas a administração por injeção, infusão ou inalação; tópica por loção ou pomada; e retal por suposi- tórios. A administração oral e/ou IV é preferida.
As expressões "administração parenteral" e "administrado por via parenteral", como aqui utilizada, significa modos de administração que não administração entérica e tópica, usualmente por injeção e inclui, sem limitações, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intrate- cal, intracapsular, intra-orbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, suba- racnóide, intra-espinhal e intra-esternal.
As expressões "administração sistêmica", "administrado por via sistêmica", "administração periférica" e "administrado por via periférica", co- mo aqui utilizadas, significam a administração de um composto, fármaco ou outro material que não diretamente para dentro do sistema nervoso central, de tal modo que ele entre no sistema do paciente, e assim sendo, esteja su- jeito a metabolismo e outros processos semelhantes, como por exemplo, administração subcutânea.
Estes compostos podem ser administrados a humanos e outros animais para terapia por qualquer via de administração, incluindo oral, nasal, como, por exemplo, um spray, retal, intravaginal, parenteral, intracisternal e tópica, como pós, pomadas, ou gotas, incluindo bucal e sublingual.
Independentemente da via de administração selecionada, os compostos da presente invenção, que podem ser usados em uma forma hi- dratada apropriada, e/ou as composições farmacêuticas da presente inven- ção, são formuladas em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos pelos versados nessas técnicas.
Os níveis desejados de dosagem dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para conseguir a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição e modo de administração desejado, sem ser tóxico para o paciente.
O nível selecionado da dosagem dependerá de uma série de fatores, incluindo a atividade do composto específico da presente invenção empregado, ou seu éster, sal ou amida, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto específico que está sendo empregado, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou ma- teriais usados em combinação com o composto específico empregado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórico médico anterior do paci- ente que está sendo tratado, e fatores similares bem conhecidos nas técni- cas médicas.
Um médico ou veterinário com experiência nessa área consegue determinar facilmente e prescrever a quantidade eficaz da composição far- macêutica necessária. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia iniciar as doses dos compostos da invenção empregados na composição farma- cêutica em níveis mais baixos do que o necessário para atingir o efeito tera- pêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito de- sejado seja atingido.
Genericamente, uma dose diária apropriada de um composto da invenção será aquela quantidade do composto que é a dose mais baixa efi- caz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz dependerá generi- camente dos fatores descritos acima. Genericamente, as doses intravenosas e subcutâneas dos compostos desta invenção para um paciente, quando usados para os efeitos analgésicos indicados, devem ficar na faixa entre cerca de 0,0001 e cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, mais preferivelmente entre cerca de 0,01 a cerca de 50 mg por kg por dia, e ainda mais preferivelmente, entre cerca de 1,0 e cerca de 100 mg por kg por dia. Uma quantidade eficaz é a quantidade que trata lesão gástrica.
Caso desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses adminis- tradas separadamente em intervalos apropriados durante o dia inteiro, op- cionalmente, em formas de dosagem unitárias.
Embora seja possível que um composto da presente invenção seja administrado isoladamente, é preferível administrar o composto como umka composição farmacêutica.
Kits
A presente invenção fornece também kits para uso por um con- sumidor para tratar doença. Os kits compreendem:
a) uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção (por exemplo, tegaserod, ou tegaserod em combinação com um PPI, por exemplo, omeprazol) e um carreador, veículo ou diluente farmaceu- ticamente aceitável; e, opcionalmente,
b) instruções que descrevem um método para usar a composi- ção farmacêutica para tratar a doença específica.
As instruções podem indicar também que o kit para tratar uma doença, e ao mesmo tempo, reduzindo substancialmente a sujeição conco- mitante de efeitos adversos associados à administração de estrogênios.
Um "kit", como utilizado no presente pedido de patente, inclui um recipiente para conter as formas de dosagem unitárias separadas, tais como um frasco dividido ou um pacote de folha dividido. O recipiente pode ter qualquer formato ou forma convencional como conhecido nessas técnicas, que é feito de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma caixa de papel ou papelão, um frasco ou pote de vidro ou plástico, uma bol- sa relacrável (por exemplo, para manter uma "reposição" de comprimidos para colocação dentro de um recipiente diferentes), ou uma embalagem de biister com doses individuais para pressionar para fora da embalagem de acordo com um cronograma terapêutico. O recipiente empregado pode de- pender da forma de dosagem exata envolvida, por exemplo, uma caixa de papelão convencional não seria genericamente usada para manter uma sus- pensão líquida. É factível que mais do que um recipiente possa ser usado em conjunto em uma única embalagem para comercializar uma única forma de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ficar contidos em um frasco, o qual, por sua vez, pode ficar contido dentro de uma caixa.
Um exemplo desse kit é denominado pacote de blister. Os paco- tes de blister são bem conhecidos na indústria de embalagens e estão sendo amplamente utilizados para a embalagem de formas de dosagem unitárias farmacêuticas (comprimidos, cápsulas, e similares). Os pacotes de blister consistem em uma folha de material relativamente rígido coberta com uma folha de um material de plástico preferivelmente transparente. Durante o processo de embalagem, rebaixos são formados na folha de plástico. Os rebaixos têm o tamanho e formato de comprimidos ou cápsulas individuais a serem embalados, ou podem ter o tamanho e formato para acomodar múlti- plos comprimidos e/ou cápsulas a serem embaladas. A seguir, os comprimi- dos ou cápsulas são colocados nos rebaixos de acordo e a folha de material relativamente rígido é vedada contra a folha de plástico na face da folha que é oposta à direção na qual os rebaixos foram formados. Como resultado, os comprimidos ou cápsulas são vedados individualmente ou vedados coleti- vamente, conforme desejado, nos rebaixos entre a folha de plástico e a outra folha. De preferência, a resistência da folha é tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos do pacote de blister aplicando pressão ma- nualmente sobre os rebaixos, onde uma abertura é formada na folha no lu- gar do rebaixo. O comprimido ou cápsula pode ser então removido por in- termédio da dita abertura.
Pode ser desejável disponibilizar um auxiliar de memorização por escrito, onde ρ auxiliar de memorização é do tipo que contém informa- ções e/ou instruções para o médico, farmacêutico ou indivíduo, por exemplo, na forma de números perto dos comprimidos ou cápsulas, com o que os números correspondem aos dias do esquema que os comprimidos ou cápsu- las assim especificados devem ser ingeridos ou um cartão que contém o mesmo tipo de informação. Outro exemplo desse auxiliar de memorização é um calendário impresso sobre o cartão, por exemplo, como se segue: "Pri- meira Semana, Segunda-feira, Terça-feira", ... etc..."Segunda Semana, Se- gunda-feira, Terça-feira..." etc. Outras variações de auxiliares de memoriza- ção ficarão facilmente evidentes. Uma "dose diária" pode ser um único com- primido ou cápsula, ou vários comprimidos ou cápsulas a serem tomados a serem tomados em um dado dia.
Outra modalidade específica de um kit é um dispositivo distribui- dor desenhado para distribuir as doses diárias uma de cada vez. De prefe- rência, o distribuidor é equipado com um auxiliar de memorização, de modo a facilitar ainda mais a adesão ao esquema de tratamento. Um exemplo desse auxiliar de memorização é um contador mecânico, que indica o núme- ro de doses diárias que foram distribuídas. Outro exemplo desse auxiliar de memorização é uma memória de microchip acionado por bateria acoplado com um visor de cristal líquido, ou um sinal de memorização audível, por exemplo, leituras da data da última dose diária que foi tomada e/ou lembra quando a próxima dose deve ser tomada.
Exemplificacão da Invenção
A invenção será ilustrada ainda mais pelos exemplos que se se- guem. Os exemplos não devem ser interpretados como limitativos. Os mode- los animais usados em todos exemplos são modelos animais aceitos e a demonstração da eficácia nesses modelos animais é preditiva de eficácia em humanos.
Determinou-se que tegaserod, um agonista parcial de receptores de 5-HT4 e inibidor de receptores de 5-HT2b, aplicado isoladamente ou em combinação com um PPI, tem um efeito protetor contra lesão de mucosa e disfunção do músculo gástrico, induzida por indometacina. Ratos foram tra- tados com tegaserod (1 mg/kg), omeprazol (20 mg/kg), uma combinação de ambos fármacos ou veículo um dia antes do experimento e 30 minutos antes da infusão gástrica de indometacina (50 mg/kg). Os animais foram sacrifica- dos 6 horas depois da indometacina e a ulceração gástrica e inflamação fo- ram avaliadas. Tiras de músculo circular do antro gástrico dos ratos tratados com indometacina que receberam veículo apresentaram respostas contráteis aumentadas a alto teor de KCI, carbacol, 5-HT e estímulo de campo elétrico (EFS, 1-15 Hz) de nervos entéricos. O pré-tratamento com tegaserod e o- meprazol aplicados individualmente ou em combinação, reduziu a ulceração gástrica e a inflamação da mucosa. A hipercontratibilidade induzida por in- dometacina não foi afetada por omeprazol, enquanto que ela foi atenuada significativamente por tegaserod ou pelo tratamento combinado. Os resulta- dos sugerem que a melhora da contratibilidade do músculo gástrico por te- gaserod oferece proteção contra lesão gástrica induzida por NSAID e pode avançar o efeito protetor de omeprazol quando ambos fármacos são admi- nistrados em combinação.
Materiais e Métodos
1.1. Animais
Ratos Sprague-Dawley machos (Charles River, Laboratories, Wilmington, MA) pesando 250-300g foram alojados dois a dois em uma gaio- la em condições usuais (21-23°C, umidade controlada, ciclo de 12 houras de iluminação/escuridão). Os animais foram aclimatados por uma semana antes de iniciar o tratamento com fármacos. Os procedimentos experimen- tais foram aprovados pelos "Animal Care and Use Committees" no V.A. Me- dicai Center and the University of Oklahoma Health Science Center, Okla- homa City, OK.
1.2. Lesão Gástrica Induzida por Indometacina
Antes do experimento os ratos ficaram em jejum durante a noite inteira com livre acesso à água. Mo dia do experimento os ratos receberam gavagem intragástrica de 50 mg/kg de indometacina dissolvida em NaCOe a 2% e levada até um volume de 1,5 mL em solução salina (pH 6,8). A indo- metacina foi dada às 7h30min e os animais foram então colocados em sua gaiola de morada com livre acesso à comida e água. Os ratos foram sacrifi- cados 6 h depois da infusão de indometacina, e o estômago foi isolado e colocado em tampão de Krebs isento de Ca2+ aerado com 95% de O2 e 5% de CO2.
Tratamento com Fármacos
Tegaserod e omeprazol foram dissolvidos em propilenoglicol (100%). Os fármacos foram recém-preparados para cada experimento e es- tocados a 4°C entre tratamentos. Os ratos foram designados aleatoriamente a 3 grupos de tratamento (6 ratos por grupo), recebendo 1 mg/kg de tegase- rod, 20 mg/kg de omeprazol ou uma combinação de 1 mg/kg de tegaserod e 20 mg/kg de omeprazol, respectivamente. Um grupo de controle separado recebeu tratamento com apenas propilenoglicol. Os fármacos ou o veículo foram administrados por via intraperitoneal em um volume de 0,1 mL/100 g de peso corporal às ShOOmin e 17h00min um dia antes do experimento e no dia do experimento 30 minutos antes da indometacina.
1.4. Avaliação da Lesão na Mucosa
O estômago foi cortado ao longo da pequena curvatura, os ali- mentos ingeridos foram removidos e o fundo foi separado da parte glandular do estômago. Ambas regiões foram achatadas prendendo com alfinetes no fundo coberto com Silgard de uma placa preenchida com tampão de Krebs isento de Ca2+ aerada continuamente com 95% de O2 e 5% de CO2, e colo- cadas sobre a platina de um microscópio de dissecação. A ulceração da mu- cosa, observada como vermelhidão e sangramento ao longo da superfície das dobras da mucosa, era acentuada no estômago glandular, mas estava ausente na área fúndica. O comprimento total das lesões hemorrágicas, que tinham aproximadamente 1 mm de largura, foi medido e serviu como um ín- dice de ulceração. A mucosa foi dissecada cuidadosamente do músculo e colhida para medição da atividade de mieloperoxidase (MPO).
1.5. Atividade de Mieloperoxidase
Depois da dissecção, o tecido da mucosa foi congelado instan- taneamente em nitrogênio Iiquid e estocado a -80°C e a atividade de MPO foi estada simultanemante. A homogeneização e extração da MPO do ho- mogeneizado por seções de subseqüente congelamento-descongelamento foram conduzidas em tampão de fosfato com brometo de hexadodecil- trimetil-amônio (HTAB) (pH 6). A atividade de MPO foi testada em amostras de 10 μL, usando 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina TMB Microwell Peroxidase Substrate System (Sigma, St. Louis, MO.) e peroxidase de raiz-forte (HRP) como um padrão relativo. A atividade de MPO foi expressa como equivalente à atividade do padrão relativo (ng de HRP) convertendo a mesma quantida- de de substrato de TMB por 10 min à temperatura ambiente. Os dados foram expressos em ng normalizados por g de peso úmido do tecido.
1.6. Contratibilidade do Músculo Liso
O tampão de Krebs isento de Ca2+ foi usado durante o isolamen- to do tecido para minimizar a contratibilidade do músculo e evitar superesti- ramento. Tiras de músculo liso circular (10 mm χ 2 mm) foram isoladas do antro gástrico e colocadas em suspensão em banhos de órgãos sob uma carga inicial de 0,5 g (5 mN). A solução de banho foi então trocada por Krebs contendo Ca2+ 2,5 mM e o tônus isométrico e as contrações fásicas espon- tâneas foram registradas depois de um equilíbrio de 90 minutos. A tensão ótima foi ajustada carregando a preparação e examinando a resposta contrá- til a KCI 80 mM. Os protocolos experimentais foram desenhados para carac- terizar as mudanças induzidas por indometacina na contratibilidade do mús- culo liso e a capacidade de tegaserod e omeprazol de prevenir a disfunção do músculo liso. Os experimentos foram realizados para investigar: (1) res- postas contráteis induzidas por despolarização de KCI independente do re- ceptor; (2) curvas de resposta à concentração para carbacol ou 5-HT devido à ativação de receptores muscarínicos do músculo liso ou receptores de 5- HT; (3) estímulo do campo elétrico (EFS) de nervos entéricos que regulam a contratibilidade gástrica. Um par de eletrodos de platina posicionado parale- lamente à tira de músculo liso e um estimulador Grass S88 (Grass Institute Division, W. Warwick, RI) foram usados para distribuir séries de 10 s de pul- sos retangulares com duração de pulsos de 0,5 ms aplicados em freqüên- cias crescentes de 1, 5, 10 e 15 Hz. Tetrodotoxina (1 μΜ) foi adicionada à solução de banho para verificar que as respostas ao EFS eram mediadas de forma neural. No final do experimento as tiras de músculo foram coradas a seco e pesadas.
1.7. Soluções e Fármacos
O tampão de Krebs tinha a seguinte composição (mM): NaCI 120, KCI 6, MgCI2 1,2, NaH2PO4 1,2, CaCI2 2,5, NaHCO3 14,4 e glicose 11,5 (pH 7,3-7,4 quando aerado com 95% de O2 e 5% de CO2). O maleato de tegaserod foi fornecido por Novartis Pharmaceuticals (East Hanover, NJ). O omeprazol, a indometacina, o cloreto de carbamilcolina, o sulfato de atropi- na, o sulfato de creatinina com 5-hidróxi-triptamina e a tetrodotoxina foram adquiridos na Sigma (St. Louis, MO) e foram dissolvidos em água destilada. Todos fármacos foram adicionados aos banhos em volumes menores do que 1 % do volume total dos banhos.
1.8. Análise dos Dados e Estatística
As respostas contráteis foram medidas como mudanças na ten- são de descanso (mN) e foram normalizadas para peso úmido em gramas de tecido. Os dados estão apresentados como média ± SEM a partir de pre- parações isoladas de 5-6 animais em cada grupo experimental. Ao estabele- cer os modelos, as anormalidades induzidas por indometacina foram avalia- das comparando com ratos naíves, usando o teste t de Student. Os efeitos de omeprazol, tegaserod, um tratamento combinado ou veículo nos ratos tratados com indometacina foram comparados usando ANOVA unidirecional normal ou ANOVA não-paramétrica de Kruskal-Willis, e em seguida, por Bonferroni ou teste de Dunn não-paramétrico para múltipla comparação. As diferenças foram consideradas significantes a p<0,05.
Resultados
2.1. Efeitos Protetores contra Lesão da Mucosa Gástrica Induzida por Indo- metacina
A ulceração gástrica foi detectada ao longo da superfície de do- bras da mucosa na parte glandular do estômago, mas estava ausente no fundo 6 horas depois da administração de indometacina. Os valores médios do índice de ulceração estão apresentados na Figura 1A. A atividade de MPO na mucosa, medida como um marcador de infiltração de neutrófilos, foi elevada significativamente no estômago glandular de ratos tratados com in- dometacina em comparação com os ratos naives (Figura 1B). O pré- tratamento dos ratos com tegaserod, omeprazol ou uma combinação de am- bos fármacos reduziu significativamente a formação de lesões gástricas em comparação com os ratos pré-tratados com apenas veículo. Entretanto, ape- sar da redução significativa no índice ulceração, as lesões hemorrágicas a- inda estavam presentes nos ratos que receberam tratamento com omeprazol e tegaserod. Em contraste, o pré-tratamento com omeprazol e tegaserod administrados isoladamente ou em combinação inibiu a atividade de MPO até níveis que não eram significativamente diferentes daqueles em animais naives. Nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os níveis de MPO obtidos nos grupos pré-tratados com omperazol e tegaserod adminis- trados isoladamente ou em combinação.
2.2. Efeitos Protetores contra Disfunção do Músculo Gástrico Induzida por Indometacina
2.2.1. Hipercontratibilidade em resposta a KCI.
A atividade contrátil espontânea dos músculos lisos antrais foi caracterizada por baixo tônus basal com contrações fásicas que se desen- volvem em uma freqüência de 4-6 por minuto. A exposição a alto teor de KCI induziu uma contração tônica em todas tiras do músculo circular isoladas do antro gástrico; entretanto, a amplitude máxima das contrações induzidas por KCl foi significativamente mais alta (p<0,01) nas tiras isoladas a partir de ratos tratados com indometacina que sofreram pré-tratamento com o veículo em comparação com ratos naives. Tegaserod e omeprazol administrados individualmente apresentaram uma tendência de impedir o desenvolvimento de respostas hipercontráteis ao KCI; entretanto no efeito de nenhum dos dois fármacos atingiu significância estatística em comparação com o veículo. Apenas quando tegaserod e omeprazol foram adminsitrados em combina- ção, a amplitude das contrações induzidas por KCI foi significantemente mais baixa em comparação com as respostas em animais tratados com veí- culo (Figura 2).
2.2.2. Hipercontratibilidade em Resposta a Carbacol.
Tiras do músculo circular isoladas a partir do antro gástrico de ratos tratados com indometacina e naives responderam a concentrações crescentes de carbacol (1 nM-10 mM) adicionado às soluções de banho com contrações dependentes da concentração. A comparação das curvas de resposta à concentração apresentou um aumento significativo na amplitude das respostas contráteis em tiras de ratos tratados com indometacina, que receberam veículo em comparação com ratos naives (Figura 3A). A reativi- dade aumentada do músculo antral apareceu sem um deslocamento signifi- cativo na sensibilidade ao agonista de receptor muscarínico com valores si- milares da CE50 em ratos naives e tratados com indometacina (ratos naives: log CE50= 6,95, 95% CL -7,38 a -6,51, inclinação de Hill 1,07 versus ratos pré-tratados com veículo que receberam indometacina: Iog CE50 = 7,32, 95% CL -7,62 a -7,01, inclinação de Hill 1,11). O pré-tratamento dos ratos com uma combinação de tegaserod e omeprazol resultou em uma atenuação significativa da contração máxima induzida por carbacol em comparação com o efeito do veículo (Figura 3B). Em comparação, os efeitos de tegase- rod ou omeprazol administrados individualmente não foram significantemen- te diferentes do efeito do veículo.
2.2.3. Respostas Hipercontráteis a 5-HT.
Tiras do músculo liso antral de ratos naíves ou tratados com in- dometacina responderam à administração de 5-HT à solução do banho com contrações dependentes da concentração. A amplitude das respostas con- tráteis em tiras do músculo liso de ratos naives foi significantemente (p<0,05) mais baixa em comparação com as respostas em tiras de ratos tra- tados com indometacina que receberam veículo. Entretanto, não houve des- locamento significativo na curva de resposta à concentração para 5-HT (log CE5o=6,299, 95% CL -7,097 a -5,776, inclinação de Hill 0,48 em ratos naives versus Iog CE50=6,839, 95% CL -8,028 a -5,805, inclinação de Hill 0,65) (Figura 4A). O pré-tratamento dos ratos com tegaserod isoladamente ou uma combinação de tegaserod e omeprazol causou uma redução signifi- cativa na amplitude da resposta máxima a 5-HT em comparação com o efei- to do veículo (Figura 4B). Em comparação, a resposta contrátil em tiras de ratos pré-tratados com omeprazol não diferiu significativamente da resposta em preparações dos animais tratados com veículo.
2.2.4. Respostas Hipercontráteis a EFS de Nervos Entéricos
EFS aplicado em uma freqüência de 1-15 Hz induziu respostas dependentes da freqüência caracterizadas por uma inibição inicial da ativi- dade espontânea e um baixo relaxamento da amplitude, e em seguida, uma contração acentuada. As respostas inibitórias e excitatórias foram abolidas pela administração de tetrodotoxina (1 μΜ) à solução de banho, indicando que as respostas induzidas por EFS são neurogênicas. Em músculos isola- dos de ratos naíves, as respostas contráteis induzidas por EFS aumentaram em proporção à freqüência de estimulação. Uma comparação entre a ampli- tude das contrações induzidas por EFS em tiras de músculos dos animais naíves e tratados com indometacina demonstrou um aumento significativo em ratos tratados com indometacina que receberam dose de veículo (Figura 5). Além disso, estas preparações responderam com contrações de alta am- plitude a uma baixa freqüência de estimulação e não apresentaram aumento linear das respostas contráteis com o aumento na freqüência do EFS (Tabe- la 1, inclinação não significativamente diferente de zero). Os efeitos proteto- res de tegaserod e omeprazol contra hipercontratibilidade induzida por in- dometacina em respostas a EFS foram avaliados comparando os resultados obtidos por regressão linear de dados de resposta à freqüência (Figura 6). O pré-tratamento dos ratos com tegaserod ou a combinação de tegaserod e omeprazol impediu o aumento de respostas contráteis a EFS e preservou a relação de resposta à freqüência linear (Tabela 1). Omeprazol aplicado indi- vidualmente preserva a relação de resposta à freqüência linear, mas foi ca- paz de impedir o aumento na amplitude das respostas contráteis (Figura 6). Tabela 1. Efeitos de tegaserod e omeprazol sobre a relação de resposta à freqüência linear das respostas contráteis induzidas por EFS (0.5 ms. 1-15 Hz) em tiras do músculo antral
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Análise de regressão de dados de 5-6 ratos por grupo, as incli- nações são média ± SEM. Os efeitos protetores de tegaserod, omeprazol ou sua combina- ção contra o desenvolvimento de anormalidades gástricas induzidas por in- dometacina estão resumidos na Tabela 2. A lesão gástrica induzida por ad- ministração intragástrica de indometacina no rato foi caracterizada por ulce- ração e inflamação da mucosa gástrica no estômago glandular, respostas hipercontráteis a altos teores de KCl, carbacol, 5-HT e EFS. Como observa- do na Tabela 2, o tratamento combinado com tegaserod e omeprazol reduziu a ulceração e inflamação da mucosa induzida por indometacina e atenuou o desenvolvimento de hipercontratibilidade do músculo liso, enquanto que o tratamento individual com omeprazol foi eficaz contra algumas mas não to- das anormalidades observadas.
Tabela 2. Capacidade de tegaserod e omeprazol administrados isoladamen- te ou em combinação para prevenir o desenvolvimento de lesão da mucosa gástrica e hipercontratibilidade do músculo do antro induzida por indometacina
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Claims (20)

1. Composição farmacêutica que compreende tegaserod e um inibidor de bomba de prótons.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, onde o inibidor de bomba de prótons é selecionado no grupo que consiste em omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e Iemino- prazol.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, onde o inibidor de bomba de prótons é omeprazol.
4. Método para tratar ou prevenir lesão gástrica em um indivíduo que necessita dela, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantida- de eficaz de tegaserod.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, onde a lesão gástri- ca está associada à administração de NSAID.
6. Método, de acordo com a reivindicação 4, onde o tegaserod é administrado em combinação com um inibidor de bomba de prótons.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, onde o inibidor de bomba de prótons é selecionado no grupo que consiste em omeprazol, eso- meperazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e leminoprazol.
8. Método, de acordo coma reivindicação 6, onde o inibidor de bomba de prótons é omeprazol.
9. Método, de acordo com a reivindicação 6, onde tegaserod é administrado primeiramente, e em seguida a administração de um inibidor de bomba de prótons.
10. Método, de acordo com a reivindicação 6, onde o inibidor de bomba de prótons é administrado primeiramente, e em seguida, a adminis- tração de tegaserod.
11. Método, de acordo com a reivindicação 6, onde o tegaserod e o inibidor de bomba de prótons são administrados simultaneamente.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 4, onde a lesão gástrica é selecionada no grupo que consiste em lesão de mucosa, disfunção do músculo gástrico, gastrite, erosões pépticas, ulcerações e lesões gástricas.
13. Método para tratar dor e/ou inflamação em um indivíduo, sendo que o dito método compreende administrar ao indivíduo que necessita dela uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêu- tica que compreende um NSAID e tegaserod.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, onde o NSAID é selecionado no grupo que consiste em ácido salicílico, aspirina, salicilato de metila, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, paracetamol, sulindac, etodolac, tolmetin, cetorolac, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofe- no, cetoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, indometacina, piroxicam, celeco- xib e rofecoxib.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13, onde a inflama- ção é selecionada no grupo que consiste em febre, artrite, asma, bronquite, cãibras menstruais, tendinite, bursite, distúrbios inflamatórios da pele, condi- ções gastrointestinais, doenças vasculares, enxaquecas, periarterite nodosa, tireoidite, anemia aplásica, doença de Hodgkin1 esclerodermia, febre reumá- tica, miastenia grave, sarcoidose, síndrome nefrótica, síndrome do intestino irritável, dispepsia funcional, síndrome de Behcet, polimiosite, hipersensibili- dade, conjuntivite, gengivite, inchaço que ocorre após lesão e isquemia do miocárdio.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, onde a artrite é selecionada entre artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite gotosa, lúpus eritematoso sistêmico, osteoartrite e artrite juvenil.
17. Método, de acordo com a reivindicação 13, onde a dor é se- lecionada no grupo que consiste em dor, dor menstrual, dor no baixo dorso, dor no pescoço, dor esquelética, dor pós-parto, cefaléia, dor associada a enxaqueca, dor de dentes, entorses, lesões por esforço, artrite, doenças ar- ticulares degenerativas, gota, espondilite ancilosante, bursite, queimaduras, incluindo radiação e lesões químicas corrosivas, queimaduras solares, fratu- ra óssea, doenças imunes e auto-imunes, transformações neoplásicas celu- lares ou crescimento de tumores metastáticos, e dor após procedimentos cirúrgicos dentários.
18. Método para tratar lesão de mucosa e/ou disfunção do mús- culo gástrico em um indivíduo que necessita dele, compreendendo adminis- trar ao indivíduo uma quantidade eficaz de tegaserod.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, onde o tegaserod é administrado em combinação com omeprazol.
20. Método, de acordo com a reivindicação 18, onde o indivíduo é um ser humano.
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