CN101466368A - 用于治疗或者预防胃损伤的仅包括替加色罗或者包括替加色罗与质子泵抑制剂组合的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗、预防和/或控制受试者的胃损伤，例如NSAID－诱发的胃损伤的方法，包括向受试者单独施用替加色罗或组合施用替加色罗和质子泵抑制剂。还提供用于本发明方法中的组合物和药盒。

Description

用于治疗或者预防胃损伤的仅包括替加色罗或者包括替加色罗与质子泵抑制剂组合的组合物
相关申请
本申请主张2006年6月15日递交的美国临时申请No.60/813,852的权益。本说明书通篇引用的任何专利、专利申请及参考文献的内容通过引用其整体内容作为参考。
发明领域
本发明涉及通过向有需要的受试者单独施用替加色罗或组合施用替加色罗与质子泵抑制剂来预防胃损伤，例如粘膜损伤和胃肌肉功能障碍的方法。
发明背景
非类固醇抗炎药(NSAID)是最常见的用于治疗与多种肌骨骼的和炎性病症相关的疼痛的处方药。在美国，每年约开出1亿个处方以有效减轻疼痛和治疗炎性疾病。通常使用的NSAID包括舒林酸、萘普生、吲哚美辛、甲芬那酸、双氯芬酸、非诺洛芬和二氟尼柳。
然而，大量证据表明NSAID具有经常的、严重的且代价高昂的胃肠道毒性副作用。这些包括轻度消化不良、胃炎、消化性溃疡病以及更严重的胃肠道并发症例如出血及穿孔，有时导致相当数量的发病率及较低程度的死亡率。由于使用NSAID的严重GI并发症代表了对患有结缔组织疾病(该原发病的继发病)及其并发症的患者生命的最大威胁。
其它经常遇到的胃肠道病症包括炎症性肠病(IBD)和功能性肠病症(FBD)，包括消化不良。这些GI病症包括当前只能适度控制的大范围疾病状态，包括节段性回肠炎、回肠炎、缺血性肠病和溃疡性结肠炎，以及IBD、肠易激惹综合征、消化不良、对FBD的胃食管反流，及其它形式的内脏痛。
因此，非常需要研发用于治疗胃损伤，包括由使用NSAID造成的胃损伤的组合物。
发明概述
需要对胃损伤(包括粘膜损伤和胃肌肉功能障碍)的新型治疗和疗法。还需要用于治疗、预防或改善胃损伤的一或多个症状的组合物。此外，需要对由使用NSAID造成的胃损伤的新型治疗和疗法。
一方面，本发明提供了包括替加色罗和质子泵抑制剂的药物组合物。一个实施方式中，质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和来明拉唑。另一个实施方式中，质子泵抑制剂是奥美拉唑。
另一方面，本发明提供了对需要治疗或预防胃损伤的受试者进行治疗或预防的方法，包括向受试者施用有效量的替加色罗。一个实施方式中，胃损伤与施用NSAID相关。另一个实施方式中，替加色罗与质子泵抑制剂组合施用，其中该质子泵抑制剂是奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑或来明拉唑。一个特定实施方式中，质子泵抑制剂是奥美拉唑。治疗的一个实施方式中，首先施用替加色罗，随后施用质子泵抑制剂。治疗的另一个实施方式中，首先施用质子泵抑制剂，随后施用替加色罗。治疗的又一实施方式中，同时施用替加色罗和质子泵抑制剂。
一个实施方式中，使用本发明方法治疗的胃损伤选自粘膜损伤、胃肌肉功能障碍、胃炎、胃糜烂(peptic erosion)、溃疡和胃损害。
另一方面，本发明提供了治疗受试者疼痛和/或炎症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包括NSAID和替加色罗的药物组合物。
一个实施方式中，NSAID选自水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、舒林酸、依托度酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、吡罗昔康、塞来考昔和罗非考昔。
另一个实施方式中，NSAID和替加色罗的组合可用于治疗受试者的炎症，其中该炎症选自发热、关节炎、哮喘、支气管炎、经痛、腱炎、粘液囊炎、皮肤炎性病症、胃肠道病症、血管病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮症、风湿热、重症肌无力、结节病、肾病综合征、肠易激综合征、功能性消化不良、贝赫切特综合征、多肌炎、过敏症、结膜炎、龈炎、损伤后肿胀和心肌缺血。一个实施方式中，关节炎选自类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮、骨关节炎和幼年关节炎。
另一个实施方式中，NSAID和替加色罗的组合可用于治疗受试者的疼痛，其中该疼痛选自经痛、腰痛、颈痛、骨痛、产后痛、头痛、偏头痛相关的疼痛、牙痛、扭伤、过劳、关节炎、骨关节变性病、痛风、强直性脊椎炎、粘液囊炎、烧伤(包括辐射和腐蚀性化学损伤、晒伤)、骨折、免疫及自身免疫病、细胞的肿瘤性转化或转移性肿瘤生长、以及外科和牙科术后疼痛。
另一方面，本发明提供对需要治疗粘膜损伤和/或胃肌肉功能障碍的受试者进行治疗的方法，包括向受试者施用有效量的替加色罗。一个实施方式中，替加色罗与奥美拉唑组合施用。另一个实施方式中，受试者是人。
附图简述
图1示出用替加色罗(1mg/kg)、奥美拉唑(20mg/kg)或两种药物的组合预处理由吲哚美辛诱发的大鼠模型的胃粘膜溃疡(1A)和髓过氧化物酶活性(1B)的结果。在试验前一天及实验当天用吲哚美辛处理前30分钟b.i.d.施用药物。胃内滴注50mg/kg吲哚美辛，6h后评价胃粘膜损伤。数据是每组6只大鼠的平均值±S.E.M。通过单向ANOVA，然后通过Bonferroni多重比较检验评估组间差异的统计学显著性。相比于载体处理组，＊＊p<0.01，＊＊＊p<0.001。
图2示出用替加色罗(1mg/kg)、奥美拉唑(20mg/kg)或两种药物的组合预处理大鼠，对环形肌条针对KCl(80mM)的收缩反应的作用，该环形肌条来自吲哚美辛诱发的胃损伤的大鼠胃窦。数据是每组6只大鼠的平均值±S.E.M。通过单向ANOVA，然后通过Bonferroni多重比较检验评估组间差异的统计学显著性。相比于载体处理组，＊＊p<0.01。
图3示出用替加色罗(1mg/kg)、奥美拉唑(20mg/kg)或两种药物的组合预处理大鼠，对环形肌条针对卡巴胆碱的收缩反应的作用，该环形肌条来自吲哚美辛诱发的胃损害的大鼠胃窦。图3A示出通过向浴溶液中累加卡巴胆碱(1nM-1μM)获得的浓度-反应曲线。图3B示出对卡巴胆碱的最大反应。数据是每组6只大鼠的平均值±S.E.M。通过Kruskal-Willis非参数ANOVA，然后通过Dunn氏多重比较检验评估组间差异的统计学显著性。相比于载体处理组，＊＊＊p<0.001。
图4示出用替加色罗(1mg/kg)、奥美拉唑(20mg/kg)或两种药物的组合预处理大鼠，对环形肌条针对5-HT的收缩反应的作用，该环形肌条来自吲哚美辛诱发的胃损害的大鼠胃窦。图4A示出通过向浴溶液中累加5-HT(1nM-10μM)获得的浓度-反应曲线。图4B示出对5-HT的最大反应。数据是每组6只大鼠的平均值±S.E.M。通过单向ANOVA，然后通过Bonferroni多重比较检验评估组间的差异统计显著性。相比于载体处理组，＊p<0.05，＊＊p<0.01。
图5示出在从未用药物处理的大鼠或吲哚美辛诱发的胃损害的大鼠胃窦分离的环形肌条中由EFS(0.5ms，1-15Hz)诱导的神经介导的反应。数据是每组6只大鼠的平均值±S.E.M。通过单向ANOVA，然后通过Bonferroni多重比较检验评估差异。相比于由相同刺激频率诱导的未用药物处理的大鼠中的反应，＊p<0.05。
图6示出说明在来自胃窦的环形肌条中对EFS(0.5ms.1-15Hz)的频率依赖型收缩反应的回归线。用替加色罗(1mg/kg)、奥美拉唑(20mg/kg)或两种药物的组合的预处理防止收缩反应的幅度随EFS频率增加的线性增加(斜率如表1所示)。从每组6只大鼠的数据进行回归分析。
发明详细说明
本发明表征治疗、预防和/或控制胃损伤和与其相关病症的方法，以及用于该方法的组合物。应理解，本文描述的组合物和方法可用于治疗、预防或控制与胃损伤相关的病症或者用于治疗和/或预防胃损伤本身。一些情况下，胃损伤是病症的组成部分。其它情况下，胃损伤可能是病症的成因或症状。还有其它的情况下，胃损伤由使用NSAID所造成。
特别地，本发明涉及用于治疗胃损伤(例如粘膜损伤和胃肌肉功能障碍)的组合物(例如替加色罗和PPI的组合)，以及含有替加色罗/PPI组合的药物组合物。
一个方面，本发明涉及替加色罗在治疗受试者胃损伤中的用途。替加色罗的可药用盐也用于本发明的目的。一个实施方式中，胃损伤与NSAID给药相关。另一个实施方式中，胃损伤是粘膜损伤和胃肌肉功能障碍。
替加色罗在化学上被称作3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-N-戊基联氨羰亚胺(carbazimidamide)。其制备公开于美国专利No.5,510,353以及美国专利申请No.11/315,859。这些文献通过整体引用作为参考。
质子泵抑制剂(PPI)是胃酸分泌的潜在抑制剂，抑制H+、K+-ATP酶(壁细胞中产生氢离子的最终步骤中所涉及的酶)。术语质子泵抑制剂包括但不限于奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和来明拉唑，包括其异构体，对映异构体及互变异构体和其碱性盐。质子泵抑制剂通常包括苯并咪唑化合物。下述专利描述了多种适合用于本发明的苯并咪唑化合物：美国专利No.4,045,563、美国专利No.4,255,431、美国专利No.4,359,465、美国专利No.4,472,409、美国专利No.4,508,905、JP-A-59181277、美国专利No.4,628,098、美国专利No.4,738,975、美国专利No.5,045,321、美国专利No.4,786,505、美国专利No.4,853,230、美国专利No.5,045,552、EP-A-295603、美国专利No.5,312,824和GB2,163,747。所有上述专利都通过引用作为参考。本发明使用的质子泵抑制剂(例如奥美拉唑及其可药用盐)是已知的化合物且可以由已知的工艺生产。某些优选的实施方式中，质子泵抑制剂是奥美拉唑的外消旋混合物或者仅仅是奥美拉唑的(-)对映异构体(即，埃索美拉唑)，如美国专利No.5,877,192所提出的，其通过引用作为参考。
特定实施方式中，与替加色罗组合使用的PPI是奥美拉唑。
某些实施方式中，本发明的组合物(例如，替加色罗或替加色罗与PPI的组合或替加色罗与的NSAID组合)还表征为胃损伤的调节剂，该胃损伤包括但不限于粘膜损伤和胃肌肉功能障碍。
其它实施方式中，本发明的组合物用于治疗受试者的胃损伤。某些实施方式中，胃损伤包括炎症性肠病(IBD)和功能性肠病症(FBD)，包括消化不良、节段性回肠炎、回肠炎、缺血性肠病、和溃疡性结肠炎、消化不良、和对FBD的胃食管反流及多种形式的内脏痛。某些实施方式中，胃损伤是由受试者使用NSAID所引起。具体实施方式中，胃损伤是粘膜损伤、胃肌肉功能障碍、胃炎、胃糜烂、溃疡或胃损害。
某些实施方式中，本发明提供任何本发明组合物的药物组合物。相关实施方式中，本发明提供任何本发明组合物与任何这些组合物的可药用载体或赋形剂的药物组合物。某些实施方式中，本发明包括药物组合物，其包括替加色罗、替加色罗和奥美拉唑、以及替加色罗和NSAID。
本发明的组合物适合在尤其对治疗胃损伤(例如NSAID诱发的胃损伤)有效力的药物组合物中作为活性试剂。多个实施方式中的药物组合物具有药物有效量的本发明活性试剂以及其它可药用赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文使用的短语“药物有效量”指向宿主或宿主细胞、组织或器官施用实现治疗结果，尤其是调节、调控或抑制胃损伤(例如NSAID诱发的胃损伤)所需的量。
其它实施方式中，本发明提供任何本发明的组合物在制备治疗受试者胃损伤的药物中的用途。其它实施方式中，本发明提供制备治疗受试者的药物的方法，包括配制任何本发明的组合物。
一些实施方式中，治疗受试者胃损伤的方法包括向有需要的受试者施用有效量的替加色罗。其它实施方式中，治疗受试者胃损伤的方法包括向受试者施用第一剂量的替加色罗和至少二分之一剂量的PPI，例如奥美拉唑。相比于在存在单独施用替加色罗或PPI时的效应，该对胃损伤的治疗是加性效应或协同效应。一些实施方式中，施用替加色罗和PPI导致胃损伤治疗的协同增加。此外，当组合施用正常量的每种化合物时，可以向对于每种化合物单独使用时不反应或反应最小的受试者提供较大的效力。
具体实施方式中，本文表征的方法包括施用替加色罗和奥美拉唑的组合而用于治疗胃损伤，例如粘膜损伤和胃肌肉功能障碍。
一些实施方式中，单个组合物中包括第一剂量的替加色罗和至少二分之一剂量的PPI，其施用于患有胃损伤的受试者。其它实施方式中，分别向该受试者施用第一剂量的替加色罗和至少二分之一剂量的PPI。第一和至少二分之一剂量可共同施用于受试者(即同时)或依次施用(即一个接另一个)。
另一个实施方式中，可以将替加色罗组合NSAID施用于有需要的受试者以用于治疗疼痛和/或炎症。本文使用的术语“NSAID”指可以由熟练技术人员鉴定的非类固醇抗炎剂。已知NSAID抑制负责前列腺素和某些相关自身有效物质的生物合成的环加氧酶I和II。已知NSAID是退热剂、止痛药以及消炎药。此外，术语NSAID应指任何起非类固醇抗炎剂作用的化合物。例如，Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，MacmillanPublishing Co.，1996，第617-655页提供了众所周知的NSAID的实例。该术语包括但不限于水杨酸衍生物，例如水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪和柳氮磺吡啶；对-氨基苯酚衍生物，例如对乙酰氨基酚；舒林酸；依托度酸；托美丁；酮咯酸；双氯芬酸；丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬和奥沙普秦；乙酸衍生物，例如吲哚美辛；烯醇酸，例如吡罗昔康；和环加氧酶II抑制剂例如塞来考昔、芦米考昔和罗非考昔。申请人明白可能新型NSAID正在研发中，且本发明也考虑包括该新型试剂与度洛西汀的协同组合及组合物。
优选地，NSAID选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞来考昔和罗非考昔。
例如，可以通过组合有效量的第一剂量和第二剂量与可药用载体而制备本文描述的组合物，其根据给药所需的制剂形式可采用广泛变化的形式。用于本文所述组合物的可药用载体的实例是DMSO，例如，0.1％的DMSO。
一些实施方式中，药物组合物可以是适于口服、直肠或胃肠外注射给药的单位剂量形式。例如，制备口服药物剂型的组合物时，可使用任何常用药物介质，当是口服液体制剂的情况时(例如悬液、浆液、酏剂和溶液)，使用例如水、二元醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下使用的固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于易于给药而代表最有利的口服剂量单位形式，这种情况下使用固体药物载体。对于胃肠外施用的组合物，载体通常包括至少大部分灭菌水，当然也包括其它成分，例如用于帮助溶解的成分。注射溶液，例如使用包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水和葡萄糖溶液混合物的载体而制备。也可制备注射悬液，此种情况下，可使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮给药的组合物的情况下，载体任选地包括促渗剂和/或适合的湿润剂，其可与小量任何性质的适当添加剂组合，该添加剂不造成对皮肤明显的有害作用。添加剂可促进向皮肤的给药和/或可助于制备期望的组合物。这些组合物可以多种方式施用，例如作为透皮贴剂，作为spot-on，作为软膏。
以易于给药且剂量均一的剂量单位形式配制本文描述的药物组合物尤其有利。本文所用的剂量单位形式指适合作为单位剂量的物理上分立的单位，每个单位含有经计算产生期望治疗效果的预定量活性成分结合有需要的药物载体。该剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包装、薄片剂、一茶匙容量、一满匙等及其多次个独立包装的注射溶液或悬剂。
通常，期望的治疗有效量的第一或第二剂量应为约0.0001mg/Kg体重至0.001mg/Kg体重；0.001mg/kg体重至约10mg/kg体重或约0.02mg/kg体重至约5mg/kg体重。一些实施方式中，治疗有效量的第一或第二剂量为约0.007mg至约0.07mg，约0.07mg至约700mg，或约1.4mg至约350mg。预防性或治疗性治疗的方法也可包括以每天1至5次摄取的方案施用组合物。
一些实施方式中，治疗有效量的第一或第二剂量包括但不限于小于约0.01mg/剂量的量，或小于约0.5mg/剂量的量，或小于约1mg/剂量的量，或小于约2mg/剂量的量，或小于约5mg/剂量的量，或小于约10mg/剂量的量，或小于约20mg/剂量的量，或小于约25mg/剂量的量，或小于约50mg/剂量的量，或小于约100mg/剂量的量。可以基于本领域通常使用的各种标准和/或本文所述的那些确定每日向受试者施用第一或第二剂量的次数。
本文描述的化合物组合可以导致胃损伤治疗的协调增加，或该增加可以是加性的。本文描述的组合物可以包括在组合物中较少剂量的每种化合物，从而避免化合物之间不利的相互作用和/或有害的副作用，例如对类似化合物所报道的那些。此外，正常量的每种化合物组合施用时可能对单独使用每种化合物而无反应或最低限度反应的受试者提供较大的效力。
例如，可以使用适合的方法，例如Sigmoid-Emax方程(Holford，N.H.G.和Scheiner，L.B.，Clin.Pharmacokinet.6：429-453(1981))，Loewe相加性方程(Loewe，S.和Muischnek，H.，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326(1926))以及中效方程(Chou，T.C.和Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984))计算协同效应。上面所指的每个方程可以应用于实验数据以产生相应的图表来辅助对药物组合作用的评估。与上述所指方程相关联的相应图表分别是浓度-效应曲线、等效线图分析曲线和组合指数曲线。
如上所讨论，本文描述的组合物的优点在于使用比单独施用每种化合物较少的每种化合物的能力。另一优点在于正常量的每种化合物组合施用时可获得对单独使用每种化合物无反应或最低限度反应的受试者提供较大的效力。如此，可实现(部分或全部)降低与化合物相关联的不良副作用和/或提高效力。副作用的降低以及同时效力提高或不提高可以导致比当前的治疗增加的患者顺应性。
定义
术语“进行治疗”、“治疗的”或“治疗”包括减小或减轻至少一种与该被治疗的状况、病症或疾病相关联或由其造成的症状。某些实施方式中，治疗包括诱发胃损伤，此后活化本发明的组合物，这将反过来减少或减轻至少一种与被治疗的胃损伤相关联或由其造成的症状。例如，治疗可以减少一种或若干种病症的症状或彻底根除病症。
术语“用途”分别包括本发明下述任何一或多种实施方式：在治疗胃损伤中的用途；在制备用于治疗这些疾病的药物组合物中的用途，例如在制备药物中的用途；使用本发明的组合物治疗这些疾病的方法；具有本发明用于治疗这些疾病的组合物的药物制剂；和用于治疗这些疾病的本发明组合物；如果没有相反指出，上述是适当的和得当的。特别地，待治疗的疾病和因此优选使用本发明组合物的是胃损伤，例如粘膜损伤和胃肌肉功能障碍。
术语“受试者”旨在包括能够罹患或患有胃损伤的生物，例如原核生物和真核生物。受试者的实例包括哺乳动物，例如人类、狗、牛、马、猪、羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。某些实施方式中，受试者是人，例如罹患、有罹患危险或潜在可能罹患胃损伤的人。另一个实施方式中，受试者是细胞。
如本文所使用，“治疗有效量”指如本文所使用，足以引起期望的生物反应的第一剂量和第二剂量的量。在本文所述方法的情况下，期望的生物反应是至少一种与被治疗的病症相关的症状的(完全或部分)降低和/或效力提高。对于任何治疗，尤其是多症状病症的治疗，治疗与患者所经受的一样多的病症相关症状是有利的。如本文所使用，术语“治疗有效量”包括替加色罗的剂量，以及替加色罗的第一剂量和PPI的剂量，以及替加色罗的第一剂量和NSAID的剂量，其中第一和至少二分之一剂量的组合产生胃损伤的治疗。如本文所述，任何量的如本文所述的第一剂量和第二剂量可以用于预防、治疗和/或控制病症。
如本文所使用，术语“可药用赋形剂”包括与药物制剂中其它成分相容且在以治疗有效量施用时不损害受试者的化合物。
如本文所使用，术语“可药用盐”包括受试者在生理学上耐受的盐。该盐通常由无机和/或有机酸所制备。适合的无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。有机酸可能是脂肪族酸、芳香族酸、羧酸和/或磺酸。适合的有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、安息香酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、对氨基苯磺酸、藻酸、半乳糖醛酸等。
共同给药
某些实施方式中，相对于由分别施用第一剂量或第二剂量所产生的效果而言，第一剂量的替加色罗和第二剂量的PPI，或第一剂量的替加色罗和第二剂量的NSAID共同给药，导致治疗效果的增加。一些实施方式中，增加的治疗效果是加性效应。一些其它实施方式中，增加的治疗效果是协同效应。某些实施方式中，第一和第二剂量每种的量比单独施用每种化合物时使用的量要低，从而减少或减轻至少一种与单独施用该化合物两者之一相关的有害副作用。
本文所述方法中使用的组合物可共同施用或依次施用。如本文所使用，第一和至少二分之一量的化合物“共同施用”指体外或体内(例如向受试者)同时递送两种或多种单独的化学实体(例如替加色罗和PPI，例如奥美拉唑)。一些实施方式中，共同施用的化合物相互连合工作(例如治疗胃损伤)。共同给药包括以实质上同时施用的方式施用第一和第二量的化合物，例如，以单一的药物组合物，例如具有固定比例的第一和第二量的胶囊或片剂，或以多种药物组合物，对于每种而言为单独的胶囊或片剂。“依次给药”指每种化合物以依次的方式用任一顺序分别给药。如本文所述，当给药涉及第一化合物和第二化合物分别给药时(例如依次给药)，以便足够接近的时间施用该化合物以具有期望的治疗效果。例如，可以导致期望的治疗效果的每次给药之间的时间段可以为几分钟至几小时的范围且可以根据每种化合物的特性而被确定，例如效力、溶解性、生物利用度、血浆半衰期和动力学特点。例如，可以彼此以任何顺序在约24h或在任何小于24h的时间内施用化合物。
对于替加色罗每日适合的剂量范围可以是约1ng至约10,000mg、约5ng至约9,500mg、约10ng至约9,000mg、约20ng至约8,500mg、约30ng至约7,500mg、约40ng至约7,000mg、约50ng至约6,500mg、约100ng至约6,000mg、约200ng至约5,500mg、约300ng至约5,000mg、约400ng至约4,500mg、约500ng至约4,000mg、约1μg至约3,500mg、约5μg至约3,000mg、约10μg至约2,600mg、约20μg至约2,575mg、约30μg至约2,550mg、约40μg至约2,500mg、约50μg至约2,475mg、约100μg至约2,450mg、约200μg至约2,425mg、约300μg至约2,000mg、约400μg至约1,175mg、约500μg至约1,150mg、约0.5mg至约1,125mg、约1mg至约1,100mg、约1.25mg至约1,075mg、约1.5mg至约1,050mg、约2.0mg至约1,025mg、约2.5mg至约1,000mg、约3.0mg至约975mg、约3.5mg至约950mg、约4.0mg至约925mg、约4.5mg至约900mg、约5mg至约875mg、约10mg至约850mg、约20mg至约825mg、约30mg至约800mg、约40mg至约775mg、约50mg至约750mg、约100mg至约725mg、约200mg至约700mg、约300mg至约675mg、约400mg至约650mg、约500mg、或约525mg至约625mg。
对于化合物组合，即第一剂量的替加色罗和第二剂量的PPI或NSAID的每日适合的剂量范围可以是约1ng至约10,000mg、约5ng至约9,500mg、约10ng至约9,000mg、约20ng至约8,500mg、约30ng至约7,500mg、约40ng至约7,000mg、约50ng至约6,500mg、约100ng至约6,000mg、约200ng至约5,500mg、约300ng至约5,000mg、约400ng至约4,500mg、约500ng至约4,000mg、约1μg至约3,500mg、约5μg至约3,000mg、约10μg至约2,600mg、约20μg至约2,575mg、约30μg至约2,550mg、约40μg至约2,500mg、约50μg至约2,475mg、约100μg至约2,450mg、约200μg至约2,425mg、约300μg至约2,000、约400μg至约1,175mg、约500μg至约1,150mg、约0.5mg至约1,125mg、约1mg至约1,100mg、约1.25mg至约1,075mg、约1.5mg至约1,050mg、约2.0mg至约1,025mg、约2.5mg至约1,000mg、约3.0mg至约975mg、约3.5mg至约950mg、约4.0mg至约925mg、约4.5mg至约900mg、约5mg至约875mg、约10mg至约850mg、约20mg至约825mg、约30mg至约800mg、约40mg至约775mg、约50mg至约750mg、约100mg至约725mg、约200mg至约700mg、约300mg至约675mg、约400mg至约650mg、约500mg、或约525mg至约625mg。
药物组合物
组合物的措词“有效量”是治疗或预防胃损伤(例如预防胃损伤的多种形态学或身体症状)和/或本文所述的疾病或症状所需或足够的量。实例中，本发明组合物的有效量是足以治疗受试者胃损伤的量。有效量可以根据如受试者大小和重量、疾病类型或本发明特定组合物等因素而变化。例如，对本发明组合物的选择可以影响组成“有效量”的因素。本领域技术人员将能够研究本文所包含的因素并作出关于本发明组合物的有效量的决定而不用过度实验。
给药方案可以影响组成有效量的因素。本发明的组合物可以在胃损伤发病之前或之后施用于受试者。此外，若干分次剂量，以及交错剂量可以每日或依次施用，或者该剂量可以连续输入，或者可以是团注。此外，本发明组合物的剂量可以根据治疗或预防情况的迫切需要所示而按比例增加或减少。
本发明的组合物(例如替加色罗，或包括替加色罗和PPI剂量的组合物)可用于治疗本文所述的状况、病症或疾病，或制备用于治疗这些疾病的药物组合物。使用本发明组合物治疗这些疾病的方法，或者具有本发明的组合物用于治疗这些疾病的药物制剂。
措词“药物组合物”包括适合向哺乳动物(例如人)给药的制剂。当本发明的组合物作为药物施用于哺乳动物(例如人)时，可以施用它们本身或者将其作为含有例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)活性成分并组合可药用载体的药物组合物施用。
短语“可药用载体”是本领域已知的且适于向哺乳动物施用本发明组合物的物质，包括可药用材料、组合物或载体。载体包括液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其涉及从身体的一个器官或部分携带或转运本发明试剂至身体的另一器官或部分。每种载体必须是在与制剂中的其它成分相容且不伤害患者的意义上是“可接受的”。一些可以用作可药用载体的物质的实例包括：糖(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉(例如玉米淀粉和土豆淀粉)；纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯)；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂(例如可可油和栓剂蜡)；油类(例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)；二醇类(例如丙二醇)；多元醇(例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇)；酯(例如油酸乙酯和十二酸乙酯)；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗生理盐水；林格液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和其它药物制剂中使用的无毒性相容物质。
湿润剂、乳化剂和润滑剂，例如硫酸月桂酯钠和硬脂酸镁以及着色剂、剥离剂；涂层剂；甜味剂；调味剂和香味剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于该组合物中。
可药用抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴香醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括那些适于口服、经鼻、局部、向颊的(buccal)、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外给药的制剂。该制剂可常规以单位剂量的形式存在且可由药学领域公知的任何方法制备。可以与载体物质组合以产生单个剂量形式的活性成分的量通常是产生治疗效果的组合物的量。通常在100％中，此量的范围是约1％至约99％，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％的活性成分。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的组合物与载体以及任选地一或多种辅助成分组合。通常，通过将本发明的组合物均一化且直接(intimately)联合液体载体或精细分开的固体载体或两者，然后如果需要使产品成型而制备该制剂。
适于口服给药的本发明制剂可采用胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(Lozenges)(使用香味基料，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)，粉剂、颗粒或作为水性或非水性液体中的溶液或悬液，或作为水包油或油包水的液体乳剂，或作为酏剂或浆液，或作为锭剂(pastille)(使用惰性基料，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，每种含有作为活性成分的预定量的本发明组合物。本发明的组合物也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。
用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒等)中，活性成分与一或多种可药用载体混合，所述载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下述任何：填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯粉淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；湿润剂，例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂，例如高岭土和膨润土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠及其混合物；以及着色剂。胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂来填充软性和硬性明胶胶囊的填料。
片剂可通过任选地与一或多种辅助成分压制或模塑而制备。可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制的片剂。可通过在适当的机器上模塑用惰性液体稀释剂润湿粉末状组合物的混合物来制备模塑的片剂。
本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型(例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒)可任选地被刻痕或由包衣和包壳(例如肠溶衣和其它药物配制领域公知的包衣)制备。也可将其配制为缓释或可控释放其中活性成分的形式，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球以提供期望的释放谱。它们可通过例如过滤穿过阻滞细菌的滤膜，或通过临在使用前将灭菌剂加入到可以溶解在灭菌水或一些其它灭菌注射介质中的灭菌固体组合物形式而灭菌。这些组合物也可任选地含有遮光剂且可是仅或优选在胃肠道的某部分，任选地以缓释方式，释放活性成分的组合物。可以被使用的包埋组合物的实例包括聚合的物质和蜡。活性成分也可以是微囊形式，如果合适，带有一或多种上述提及的赋形剂。
用于口服给药本发明组合物的液体剂量形式包括可药用的乳剂、微乳剂，溶液、悬剂、浆液和酏剂。除了活性成分，液体剂量形式可含有本领域通常使用的惰性稀释液，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释液，口服组合物也可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂和香味剂以及防腐剂。
除了活性组合物，悬剂可含有悬浮剂，例如乙氧基异硬脂醇、聚乙二醇山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶及其组合物。
本发明用于直肠或阴道给药的药物组合物的制剂可以栓剂形式存在，其通过混合一或多种本发明组合物与一或多种适合的无刺激性的赋形剂或载体(包括可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)而制备，其在室温下为固体但在体温下为液体，并因此将在直肠或阴道腔中融化且释放活性组合物。
适合阴道施用的本发明制剂也包括含有如本领域已知的此类合适载体的阴道栓剂、棉塞剂、霜、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
本发明组合物的局部或透皮给药的剂型包括粉剂、喷雾、软膏、糊剂、霜、乳、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性组合物可在灭菌条件下与可药用载体以及任何可能有需要的防腐剂、缓冲液或推进剂混合。
软膏、糊剂、霜和凝胶除了本发明的活性组合物可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
粉剂和喷雾除了本发明的活性组合物以外还可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾可以额外含有常用推进剂，例如含氯氟烃和挥发性未取代烃，例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂还额外具有向身体提供可控递送本发明组合物的优点。该剂量形式可以通过在合适介质中溶解或分散组合物而制备。吸收增强剂也可以用于增加该组合物经皮肤的流动。该流动的速率可以通过提供速度控制膜或在聚合物基质或凝胶中分散该活性组合物而得到控制。
眼科制剂、眼部软膏、粉剂、溶液等也包括在本发明的范围内。
适合胃肠外施用的本发明药物组合物包括一或多种本发明组合物组合一或多种可药用灭菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬液或乳液，或在使用前可重构成灭菌可注射溶液或分散液的灭菌粉末，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂，使该制剂与预计接受者的血液等渗的溶解物或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，和其适合的组合物、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。例如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)，在分散液的情形下通过保持所需颗粒尺寸，和通过使用表面活性剂可以保持适当的流动性。
这些组合物也可含有佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包括多种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等可保证对微生物作用的预防。也可希望组合物中包括等渗试剂，例如糖、氯化钠等。此外，可通过包括延缓吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶而引起可注射药物形式的延长吸收。
一些情况下，为了延长药物的效果，期望从皮下或肌肉注射减慢药物吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬液而实现。那么药物的吸收速率取决于其溶解的速率，其相应地可取决于晶体大小和晶体形式。或者，胃肠外施用的药物形式的延缓吸收通过在油载体中溶解或悬浮药物而实现。
可注射储存形式通过在可生物降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成本发明组合物的微胶囊基质而制备。根据药物与聚合物的比率，以及所用特定聚合物的性质可以控制药物释放率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酐。也通过将药物装入到与身体组织相容的脂质体或微乳剂中而制备储存可注射制剂。
本发明的制剂可口服、胃肠外、局部或直肠给予。当然它们以适于每种给药途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊的形式施用，通过注射、吸入、洗眼液、软膏、栓剂等施用，通过注射、灌注或吸入施用；通过洗剂或软膏局部施用；和通过栓剂直肠施用。优选口服和/或IV施用。
本文使用的短语“胃肠外给药”和“胃肠外进行施用”指除了肠内和局部施用以外的施用方式，通常通过注射方式，且包括而不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射以及灌注。
本文使用的短语“全身给药”，“全身进行施用”，“外周给药”和“外周进行施用”指除了直接向中枢神经施用化合物、药物或其它物质以外的给药方式，以便化合物、药物或其它物质进入患者全身并因此进行代谢和其它类似过程，例如皮下给药。
这些化合物可通过任何适合的给药途径给予人和其它动物用于治疗，该途径包括口服、经鼻(通过例如喷雾器)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部，如通过粉剂、软膏或滴剂，包括向颊和经舌下施用。
不论选择哪种给药途径，可以适合的水化物形式使用的本发明化合物和/或本发明药物组合物通过本领域技术人员已知的常规方法被配制成可药用的剂量形式。
活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平可变化以便获得对于特定患者、组合物以及给药途径实现期望的有效治疗反应并对患者无毒性的活性成分的量。
所选剂量水平将取决于多种因素，包括所用本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用特定化合物的排泄率、治疗持续期、与所用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质、被治疗患者的年龄、性别、体重、状态、一般健康和早先病史，以及药物领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技术的内科医生或兽医可以容易确定并开出有效量所需药物组合物的处方。例如，内科医生或兽医可以开始时使用低于实现期望的治疗效果所需水平的药物组合物中所用的本发明化合物的剂量并逐渐增加剂量直至实现期望的效果。
通常，本发明化合物适合的每日剂量是对产生治疗效果有效的化合物的最低剂量。该有效剂量将通常取决于上面所述的因素。通常对于患者，本发明化合物当用于显示止痛效果时，静脉和皮下施用的剂量为约0.0001至约100mg每千克体重每天，更优选约0.01至约50mg每千克每天，和还更优选约1.0至约100mg每千克每天。有效量是治疗胃损伤的量。
如果需要，活性化合物的有效每日剂量可在每天中以适当的间隔按2、3、4、5、6或更多亚剂量分别施用，任选地以单位剂量的形式施用。
尽管能够单独施用本发明的化合物，优选作为药物组合物而施用该化合物。
药盒
本发明还提供用于消费者治疗疾病所使用的药盒。该药盒包括：
a)包括本发明组合物(例如替加色罗或替加色罗组合PPI，例如奥美拉唑)以及可药用载体、媒介或稀释剂的药物组合物；和，任选地
b)说明使用该药物组合物治疗特定疾病的方法的说明书。
该说明书也可表明该药盒用于治疗疾病同时基本上降低与雌激素给药相关的副作用伴行的倾向。
如本申请使用的“药盒”包括含有单独单位剂量形式(例如分瓶或分开的锡纸包装)的容器。容器可以是本领域已知的任何常规形状或形式，其由可药用物质制备，例如纸或卡板纸盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重新封口的袋(例如容纳“重新装满”的片剂以用于装入不同容器)或者具有单一剂量的水泡眼包装以用于根据治疗安排而从包装中压出。所用容器可以取决于所包括的确切剂型，例如常规卡板纸盒通常不用于装液体悬液。一个以上的容器可以以单独包装形式一起使用以销售单一剂量形式是可行的。例如，可在瓶中含有片剂，而将该瓶装入盒中。
该药盒的实例是所谓的水泡眼包装。水泡眼包装是包装工业中众所周知的且广泛用于包装药物单位剂量形式(片剂、胶囊等)。水泡眼包装通常由覆盖箔(优选透明塑料材料)的相对坚硬材料的板所组成。包装过程中，在塑料箔中形成凹槽。该凹槽具有待包装的单个片剂或胶囊的尺寸和形状或可具有容纳待包装的多个片剂和/或胶囊的尺寸和形状。接下来，相应地将片剂或胶囊放入凹槽中并且在与箔形成凹槽相对方向的箔面上将相对坚硬材料的板密封塑料箔。结果是如所期望的将片剂或胶囊在塑料箔和板之间的凹槽中单独密封或集中密封。优选板的强度是使得通过手工施用压力于凹槽上而使得在凹槽处的板形成开口并因而从水泡眼包装上可以取出片剂或胶囊的强度。
可以期望提供书面的记忆辅助工具，该书面的记忆辅助工具是含有用于内科医生、药剂师或患者的信息和/或指示的样式，例如，以片剂或胶囊旁边的数字的形式，从而该数字对应于方案中指定摄入片剂或胶囊被的日期，或含有相同类型信息的卡片。该记忆辅助工具的另一实例是印在卡上的日历，例如按照“第一周、星期一、星期二”......“第二周、星期一、星期二”等。记忆辅助工具的其它变化将很容易地是显而易见的。“每日剂量”可以是给定日期上摄入的单一片剂或胶囊或若干片剂或胶囊。
药盒的另一具体实施方式是设计为一次一个分配每日剂量的分配器。优选地，分配器装有记忆辅助工具，以便进一步促进与方案的依从性。该记忆辅助工具的实例是机械计数器，其指示已分配的每日剂量的数量。该记忆辅助工具的另一实例是偶联有液晶读出器或声音提醒信号的电池供电的微芯片，该读出器例如读出最后一天服用剂量的日期和/或提醒服用下次剂量的时间。
实施例
进一步以下述实施例说明本发明。实施例不应被理解为进一步限制。整个实施例中使用的动物模型是公认的动物模型且在这些动物模型中证明的效力是对在人中效力的预测。
确定了替加色罗，部分5-HT4受体激动剂和5-HT2B受体的抑制剂在单独施用或与PPI组合时具有抗由吲哚美辛诱发的粘膜损伤和胃肌肉功能障碍的保护作用。用替加色罗(1mg/kg)、奥美拉唑(20mg/kg)、两种药物的组合或载体在实验前一天以及胃内灌注吲哚美辛(50mg/kg)前30分钟处理大鼠。吲哚美辛处理后6h使动物安乐死并评估胃溃疡和炎症。来自经吲哚美辛处理的、接收载体的大鼠胃窦的环形肌条显示出对高KCl、卡巴胆碱、5-HT和肠神经电场刺激(EFS，1-15Hz)增加的收缩反应。单独或组合施用替加色罗和奥美拉唑的预处理降低了胃溃疡和粘膜炎症。吲哚美辛诱发的过强收缩不受奥美拉唑影响，而由替加色罗或组合的处理显著削弱。结果表明在组合施用药物时替加色罗引起的胃肌肉收缩性的改善提供了对NSAID-诱发的胃损害的保护并可增加奥美拉唑的保护作用。
1 材料和方法
1.1 动物
将重250-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Laboratories，Wilmington，MA)于标准条件(21-23℃，可控湿度，12h光照/黑暗循环)下放入笼中，每笼两只。使动物在开始药物处理前驯化一周。实验方法经位于俄克拉荷马州俄克拉何荷城的V.A.医学中心和俄克拉何荷州立大学健康科学中心(V.A.Medical Center and the University ofOklahoma Health Science Center的动物实验管理委员会(Animal Careand Use Committees)认可。
1.2 吲哚美辛诱发的胃损害
实验前，使大鼠禁食过夜并随意进水。实验当天，向大鼠胃内管饲溶解于2％NaCO3中的50mg/kg吲哚美辛并用生理盐水(pH6.8)使体积达到1.5mL。早7:30施用吲哚美辛然后将动物放回其笼中并随意进进食和进水。吲哚美辛灌注后6h使动物安乐死，分离胃并将其置于充入95％ O2和5％ CO2的无Ca2+的Krebs缓冲液中。
1.3 药物治疗
将替加色罗和奥美拉唑溶解在丙二醇(100％)中。对每个实验新鲜制备药物并在处理间隙储存于4℃。将大鼠随机分配为3个处理组(每组6只大鼠)，分别接受1mg/kg替加色罗，20mg/kg奥美拉唑或1mg/kg替加色罗和20mg/kg奥美拉唑的组合。单独的对照组只接受丙二醇的处理。在实验前一天的早上8点和下午5点以及实验当天施用吲哚美辛前30分钟以0.1mL/100g体重的体积腹膜内施用药物或载体。
1.4 粘膜损伤的评估
沿胃小弯切开胃，清理摄取的食物并且将胃底与胃腺部分分离。将所有区域都钉平在silgard覆盖底部的盘中，该盘填充有连续充入95％ O2和5％ CO2的无Ca2+的Krebs缓冲液，并将盘置于解剖显微镜的平台上。观察到的发红以及沿着粘膜襞表面出血的粘膜溃疡在腺胃中明显但在胃底区域没有。测量宽约1mm的出血损伤的总长度并将其用作溃疡指数。小心地从肌肉上剥离粘膜并收集用于测量髓过氧化物酶(MPO)的活性。
1.5 髓过氧化物酶活性
剥离后，将粘膜组织在液氮中速冻并于-80℃保存且同时测定MPO的活性。通过随后的冻融阶段得到的匀浆物在十六烷基(hexadodecyl)三甲基溴化铵(HTAB)磷酸缓冲液(pH6)中进行均匀化和提取MPO。使用3，3’，5，5’-四甲基联苯氨TMB Microwell Peroxidase Substrate System(Sigma，St.Louis，MO.)检测10μl样品中的MPO活性并且将辣根过氧化酶(HRP)作为相对标准。MPO活性表示为相当于室温下10分钟转化相同量的TMB底物的相对标准(HRP的ng数)的活性。用每克湿重组织标准化的ng表示该数据。
1.6 平滑肌收缩性
组织分离期间使用无Ca2+的Krebs缓冲液以最小化肌肉收缩且避免过度牵张。从胃窦分离环形平滑肌条(10mm x 2mm)并以初始负载为0.5g(5mN)悬浮于器官浴。然后将浴溶液换成含2.5mM Ca2+和等渗性质(tone)的Krebs溶液，并在平衡90min后记录自发的时相性收缩。通过负载制剂调节最佳张力并检查对80mM KCl的收缩反应。设计实验方法以表征吲哚美辛诱发的平滑肌收缩性的改变以及替加色罗和奥美拉唑预防平滑肌功能障碍的能力。进行实验来调察：1)由非受体依赖性KCl去极化诱发的收缩反应；2)由于平滑肌毒蕈碱型受体或5-HT受体的激活对卡巴胆碱或5-HT的浓度反应曲线；3)调节胃收缩性的肠神经的电场刺激(EFS)。使用平行于肌肉条放置的一对铂电极和Grass S88刺激器(GrassInstitute Division，W.Warwick，RI)来传递10-s矩形脉冲列，该脉冲列具有以1，5，10和15Hz的增加频率施加的0.5ms脉冲持续期。向浴溶液中加入河豚毒素(1μM)以证实EFS反应是神经介导的。实验最后将肌肉条吸干并称重。
1.7.溶液和药物
Krebs缓冲液具有下面的组成(mM)：NaCl 120，KCl6，MgCl2 1.2，NaH2PO4 1.2，CaCl2 2.5，NaHCO3 14.4和葡萄糖11.5(当充入95％O2时5％CO2时pH为7.3-7.4)。替加色罗马来酸盐由Novartis Pharmaceuticals(East Hanover，NJ)提供。奥美拉唑、吲哚美辛、卡巴胆碱、硫酸阿托品、5-羟色胺肌酸酐硫酸盐和河豚毒素获得自Sigma(St.Louis，MO)并溶解于蒸馏水中。所有药物都以体积小于总浴体积1％的量加入浴中。
1.8.数据分析和统计
以静息张力(mN)的变化测量收缩反应并以克组织湿重标准化。数据表示为来自从每个实验组中5-6只动物中分离的制品的平均值±SEM。当建立了模型后，通过与未用药物处理的大鼠比较使用Studentt检验评估吲哚美辛诱发的异常。使用普通单向ANOVA或非参数Kruskal-WillisANOVA，随后使用用于多重比较的Bonferroni或非参数Dunn检验比较奥美拉唑，替加色罗，组合处理或载体对吲哚美辛处理的大鼠的作用，在p<0.05时认为差别是显著的。
2.结果
2.1 对吲哚美辛诱发的胃粘膜损伤的保护作用
施用吲哚美辛6h后，在腺胃部中沿着粘膜襞表面检测到胃溃疡但在胃底区域中没有检测到。溃疡指数的平均值如图1所示。相比于未用药物处理的大鼠，作为中性粒细胞浸润标记而测量的粘膜MPO活性在用吲哚美辛处理大鼠的腺胃中显著提高(图1B)。用替加色罗，奥美拉唑或两种药物的组合预处理的大鼠相比于只用载体处理的大鼠显著降低胃损伤的形成。然而，尽管溃疡指数显著降低，接受奥美拉唑和替加色罗处理的大鼠中仍然存在出血性损伤。相反，单独施用奥美拉唑和替加色罗或组合施用两者进行预处理，将MPO活性降至与未用药物处理的动物没有显著差别的水平。在单独施用奥美拉唑和替加色罗或组合施用两者进行预处理的组中所获得的MPO水平之间没有发现显著差别。
2.2.对吲哚美辛诱发的胃肌肉功能障碍的保护作用
2.2.1.对KCl的过强收缩性反应
窦性平滑肌的自发性收缩活性的特征为具有产生频率为每分钟4-6次的时相性收缩的低基础性质。暴露于高KCl诱发分离自胃窦的所有环形肌条的紧张性收缩，然而，相比于未用药物处理的大鼠，在接受载体预处理的，分离自吲哚美辛诱导的大鼠的条中KCl-诱发的最大收缩幅度显著更高(p<0.01)。单独施用替加色罗和奥美拉唑显示出防止产生对KCl的过强收缩反应的倾向，然而，两种药物的作用相比于载体都没有达到统计学显著性。只有在组合施用替加色罗和奥美拉唑时，相比于载体处理的动物中的反应，KCI诱发的收缩幅度明显更低(图2)。
2.2.2.对卡巴胆碱的过强收缩性反应
从吲哚美辛处理的和未用药物处理的大鼠的胃窦分离的环形肌条以浓度依赖型收缩方式对加入到浴溶液中的浓度增加的卡巴胆碱(1nM-10mM)进行反应。浓度反应曲线的比较显示来自吲哚美辛处理的、接收载体大鼠的肌条相比于来自未用药物处理的大鼠的肌条，其收缩反应幅度显著增加(图3A)。窦肌反应性的增加并未显示出对毒蕈碱受体激动剂敏感性的显著改变，而在未用药物处理的和吲哚美辛处理的大鼠中具有相似的EC50值(未用药物处理的大鼠：log EC50＝6.95，95％ CL-7.38至-6.51，Hill斜率为1.07对载体预处理的接收吲哚美辛的大鼠：log EC50＝-7.32，95％CL-7.62至-7.01，Hill斜率为1.11)。相比于载体的作用，用替加色罗和奥美拉唑组合预处理大鼠导致卡巴胆碱诱导的最大收缩显著衰减(图3B)。相比而言，替加色罗或奥美拉唑单独施用的作用与载体的作用没有显著区别。
2.2.3.对5-HT的过强收缩性反应
未用药物处理的或吲哚美辛处理的大鼠的窦平滑肌条以浓度依赖型收缩对施用于浴溶液中的5-HT反应。未用药物处理的大鼠的肌肉条反应的收缩幅度显著地(p<0.05)低于经过吲哚美辛处理，接收载体的大鼠的幅度。然而，对5-HT的浓度反应曲线没有显著改变(在未用药物处理的大鼠中为log EC50＝6.299，95％ CL-7.097至-5.776，Hill斜率为0.48对logEC50＝6.839，95％ CL-8.028至-5.805，Hill斜率为0.65)(图4A)。与载体的效果相比，单独用替加色罗预处理大鼠或替加色罗与奥美拉唑组合给药处理大鼠引起了对5HT反应最大幅度的显著降低。相比而言，奥美拉唑预处理大鼠的肌肉条所产生的收缩反应与载体预处理动物的肌肉条所产生的反应没有显著区别。
2.2.4.对肠神经的EFS的过强收缩性反应
施加1-15Hz频率的EFS诱发频率依赖型反应，特征为自发性活动的初始抑制或低幅度松弛，之后为显著收缩。抑制性反应和兴奋性反应均可由通过向浴溶液中加入1μM河豚毒素而终止，说明EFS诱发的反应是神经原性的。在分离自未用药物处理的大鼠的肌肉中，EFS诱发的收缩反应增加与刺激频率成比例。未用药物处理的大鼠与用吲哚美辛处理的动物的肌条中经EFS诱发的收缩幅度之间的比较表明在用载体处理的吲哚美辛处理大鼠中，幅度显著提高(图5)。另外，这些处理对低频率刺激具有高幅度收缩的应答，同时随着EFS频率的增加并未显现出收缩反应的线性增加(表1，斜率未与0显著分开)。通过比较由频率响应数据的线性回归所得的结果可以评估出替加色罗和奥美拉唑在抵抗吲哚美辛诱发的对EFS的过强收缩反应中的保护作用(图6)。用替加色罗或替加色罗和奥美拉唑组合预处理大鼠可以防止对EFS的收缩反应的增加，并保持线性频率响应关系(表1)。单独用奥美拉唑可以保持线性频率响应关系，但也能够防止收缩反应幅度的增长(图6)。
表1.替加色罗和奥美拉唑对窦肌肉条中由EFS(0.5ms，1-15Hz)诱发的收缩反应的线性频率响应关系的作用
Figure A200780022230D00291
来自每组5-6只大鼠的数据的回归分析，斜率是平均值±SEM。
表2总结了替加色罗、奥美拉唑或两者组合使用在抵抗吲哚美辛诱发的胃异常发展中的保护作用。吲哚美辛剧烈胃内给药引发的大鼠胃损伤的特征是腺胃部的胃粘膜溃疡和炎症，对高KCl，卡巴胆碱，5-HT和EFS的过强收缩反应。如表2所示，用替加色罗和奥美拉唑组合处理降低了吲哚美辛诱发的溃疡和粘膜炎症，并减弱了平滑肌过强收缩的发展，而单独用奥美拉唑处理只对观察到的异常的一部分起作用而并非全部。
表2.单独施用替加色罗和奥美拉唑以及组合施用两者在防止由吲哚美辛诱发的胃粘膜损伤和窦肌肉过强收缩发展中的能力
Figure A200780022230D00301

Claims (20)

1 一种药物组合物，包括替加色罗和质子泵抑制剂。
2 权利要求1的药物组合物，其中该质子泵抑制剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和来明拉唑。
3 权利要求1的药物组合物，其中该质子泵抑制剂是奥美拉唑。
4 一种对需要治疗或预防胃损伤的受试者进行治疗或预防的方法，包括向受试者施用有效量的替加色罗。
5 权利要求4的方法，其中该胃损伤与NSAID施用相关。
6 权利要求4的方法，其中替加色罗与质子泵抑制剂组合施用。
7 权利要求6的方法，其中该质子泵抑制剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和来明拉唑。
8 权利要求6的方法，其中该质子泵抑制剂是奥美拉唑。
9 权利要求6的方法，其中首先施用替加色罗，随后施用质子泵抑制剂。
10 权利要求6的方法，其中首先施用质子泵抑制剂，随后施用替加色罗。
11 权利要求6的方法，其中同时施用替加色罗和质子泵抑制剂。
12 权利要求4的用途，其中胃损伤选自粘膜损伤、胃肌肉功能障碍、胃炎、胃糜烂、溃疡和胃损害。
13 一种治疗受试者疼痛和/或炎症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包括NSAID和替加色罗的药物组合物。
14 权利要求13的方法，其中NSAID选自水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、舒林酸、依托度酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、吡罗昔康、塞来考昔、芦米考昔和罗非考昔。
15 权利要求13的方法，其中炎症选自发热、关节炎、哮喘、支气管炎、经期痉挛、腱炎、粘液囊炎、皮肤炎性病症、胃肠道病症、肠易激惹综合征、功能性消化不良、血管病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮症、风湿热、重症肌无力、结节病、肾病综合征、贝赫切特综合征、多肌炎、过敏症、结膜炎、龈炎、损伤后肿胀和心肌缺血。
16 权利要求15的方法，其中关节炎选自类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮、骨关节炎和幼年关节炎。
17 权利要求13的方法，其中疼痛选自经痛、腰痛、颈痛、骨痛、产后痛、头痛、偏头痛相关疼痛、牙痛、扭伤、过劳、关节炎、骨关节变性病、痛风、强直性脊椎炎、粘液囊炎、包括辐射和腐蚀性化学损伤，晒伤的烧伤、骨折、免疫和自身免疫病、细胞的肿瘤性转化或转移性肿瘤生长以及外科和牙科术后疼痛。
18 一种对需要治疗粘膜损伤和/或胃肌肉功能障碍的受试者进行治疗的方法，包括向受试者施用有效量的替加色罗。
19 权利要求18的方法，其中替加色罗与奥美拉唑组合施用。
20 权利要求18的方法，其中受试者是人。
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