CZ299181B6

CZ299181B6 - Farmaceutická dávková forma obsahující rozpustné soli bismutu, první antibiotikum a druhé antibiotikum

Info

Publication number: CZ299181B6
Application number: CZ20002231A
Authority: CZ
Inventors: Sanso@Giovanni
Original assignee: Axcan Pharma Inc.; Instituto Pirri S. R. L.
Priority date: 1997-12-17
Filing date: 1998-12-14
Publication date: 2008-05-14
Also published as: KR20010033244A; WO1999030693A3; DE69820108T2; MY121713A; AU743090B2; WO1999030693A2; CA2315408A1; PT1037614E; JP4615713B2; BR9812803A; ATE254910T1; CN1147292C; US6350468B1; ES2212391T3; HK1034897A1; HU225690B1; HUP0100095A3; PE20000512A1; NO20003159L; AU2413599A

Abstract

Farmaceutická dávkovací forma je zvlášte vhodná pro podávání aktivních látek pri nekolikanásobné terapii. Farmaceutická dávková forma je dvojitá kapsle, v níž je vnitrní kapsle umístená uvnitr vnejší. Každá vnitrní a vnejší kapsle obsahuje jednu nebo více aktivních látek. Dvojitá kapsle podle vynálezu se prednostne používá pri trojnásobné nebo ctyrnásobné terapii na potlacení mikroorganismu Helicobacter pylori. Výhody této farmaceutické dávkovací formy spocívají v zajištení jednoduchého dávkování pri podávání dvou nebo více aktivních látek, umožnujícím aktivním látkám pusobit ve správných casových intervalech a v predurcených množstvích, a dále v zabránení interakcí mezi aktivními látkami.V uprednostnované cásti rešení farmaceutická dávkovací forma obsahovala ve vnejší kapsli citrát bismutitý a metronidazol a ve vnitrní kapsli tetracyklin a volitelne i omeprazol, kterých se používá pri terapii pro odstranení Helicobacter pylori.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká farmaceutické dávkovači formy sestávající se z dvojité kapsle pro podávání aktivních látek při několikanásobné terapii. Dvojitá kapsle se skládá z kapsle umístěné v jiné kapsli.

Dosavadní stav techniky

Metody podávání více než jedné aktivní látky v čase nebo v krátkých časových intervalech jsou již dobře známy. Nejobvyklejší farmaceutická dávkovači forma se sestává z tablet pro různé aktivní látky s povlakem umožňujícím odlišné uvolnění chemických látek.

Mezi uváděnými metodami jsou nej obecnější ty, které se týkají působení na trávicí systém z důvodu přítomnosti mikroorganismu Helicobacter pylori, jako jsou například gastritida a žaludeční a dvanáctemíkové vředy, které po čase mohou vést k nádorovým formám. Jak známo, Helicobacter pylori je nové označení pro Campilobacter pylori.

Patent US 5 196 205 (odpovídající patentové přihlášce WO 89/03 219) popisuje způsob léčby těchto patologických mikroorganismů, což zahrnuje podávání sloučeniny bismutu, antibiotika ná25 ležícímu do skupiny penicilinů a tetracyklinu a druhého antibiotika jako je metronidazol. Příslušná metoda se skládá z podávání tří tablet (jedna pro každou aktivní látku) několikrát za den.

V důsledku toho byly výsledky této metody zpočátku velmi komplikované. Metoda popsaná patentem US 5 196 205 byla později modifikována přídavkem čtvrté aktivní látky, omeprazolu, který snižuje žaludeční sekreci nevratnou inhibici enzymu H⁺/K⁺ ATP-ázy. Omeprazol musí být podáván v jiném momentu než výše uvedené aktivní látky, který je určen lékařem podle závažnosti onemocnění, věku pacienta a dalších faktorů, které mohou ovlivňovat jeho účinnost.

Proto můžeme říci, že terapie, vyžadující komplikované dávkování léků jako jsou několika35 násobné terapie, závisí na chybách, které mohou kompromitovat výsledky této terapie.

Jiné patenty a patentové přihlášky, popisující jednoduché nebo několikanásobné terapie pro potlačení Helicobacter pylori, jsou známy jako US 5 472 695, US 5 560 912, US 5 582 837, WO 92/11 848 a WO 96/02 237. Žádný z těchto předchozích patentů a patentových přihlášek neřeší problém interakce mezi aktivními látkami stejně jednoduchým a důmyslným způsobem jako je ten, který je navržen v předkládaném vynálezu.

US 5 310 555 a US 5 501 857 popisují použití dvojité kapsle při podávání potravního doplňku zvířatům.

Patent JP 60-193917 přichází s měkkou kapslí obsahující další malé měkké kapsle.

Patent DE 2 729 068 přichází se standardní tvrdou želatinovou kapslí, mající uvnitř další tvrdou želatinovou kapsli se stejnými nebo odlišnými rozpouštěcími charakteristikami.

Patent FR 2 524 311 přichází s dvojitou a trojitou kapslí.

Patent FR 1 454 013 přichází s dvojitou kapslí, kde vnitřní kapsle má uvolňující charakteristiky pomalejší.

Patent GB 2 103 564 popisuje kapsli připravenou pro ústní podávání profylaktického léku, která je charakterizována vnější křehkou kapslí a vnitřní poživatelnou kapslí, mezi nimiž je vzduchový prostor, který dovoluje rozkousnout vnější kapsli a spolknout vnitřní kapsli neporušenou.

-1 CZ 299181 B6

Mezi několikanásobnými terapiemi pro potlačení Helicobacter pylori byly testovány na lidech a publikovány následující kombinace aktivních látek:

I. amoxicilin, metronidazol a furazolidon;

2. bazický salicylát bismutitý, lansoprazol a klarithromycin;

3. bazický salicylát bismutitý, roxithrimycin, metronidazol a ranitidin;

4. klarithromycin, koloidní bazický citrát bismutitý a furazolin;

5. koloidní bazický citrát bismutitý, amoxicilin a metronidazol;

6. ebrotidin, amoxicilin a metronidazol;

ío 7. lansoprazol, amoxicilin a azithromycin;

8. lansoprazol, amoxicilin a klarithromycin;

9. lansoprazol, amoxicilin a rebamipid;

10. lansoprazol, klarithromycin a furazolin;

II. lansoprazol, azithromycin a metronidazol;

12. lansoprazol, mikonazol a amoxicilin;

13. lansoprazol a norfloxacin;

14. metronidazol a dirithromycin;

15. omeprazol, amoxicilin a azithromycin;

16. omeprazol, amoxicilin, klarithromycin a metronidazol;

17. omeprazol, amoxicilin, metronidazol a bismut;

18. omeprazol, amoxicilin a rebamipid;

19. omeprazol, amoxicilin a tinidazol;

20. omeprazol a amoxicilin;

21. omeprazol a azithromycin;

22. omeprazol, bismut a kiprofloxacin;

23. omeprazol, bismut a klarithromycin;

24. omeprazol, metronidazol a amoxicilin;

25. omeprazol, metronidazol a azithromycin;

26. omeprazol, metronidazol a klarithromycin;

27. omeprazol a norfloxacin;

28. omeprazol, sucralfat, metronidazol a tetracyklin;

29. omeprazol, klarithromycin a tinidazol;

30. pantoprazol, klarithromycin a amoxicilin;

31. pantoprazol a klarithromycin;

32. ranitidin citrát bismutitý, klarithromycin a tetracyklin;

33. ranitidin citrát bismutitý a klarithromycin;

34. ranitidin citrát bismutitý, metronidazol a klarithromycin;

35. ranitidin citrát bismutitý a cefuroxim;

36. rifaximin a erythromycin;

3 7. omeprazol, bismut, tetracyklin a metronidazol;

-2CZ 299181 B6

38. omeprazol, citrát bismutitý, tetracyklin a metronidazol; 42. bazický citrát bismutitý, tetracyklin a metronidazol

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je použití farmaceutické dávkovači formy, skládající se ze dvou kapslí, jedné umístěné uvnitř druhé, pro podávání aktivních látek při několikanásobných terapiích, v terapii zaměřené na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori.

Předmět předkládaného vynálezu byl dosažen použitím rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika a druhého antibiotika pro přípravu farmaceutické dávkovači formy, obsahující dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro trojnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum.

Předmět předkládaného vynálezu byl také dosažen použitím rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-H₂) pro přípravu farmaceutické dávkovači formy, obsahující dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro čtyřnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum a inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látku působící proti H⁺ iontům (anti-H₂).

Předmět předkládaného vynálezu byl dále dosažen použitím rozpustné soli bismutu, prvního anti25 biotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-H2) pro přípravu farmaceutické dávkovači formy, obsahující dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro čtyřnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu, první antibiotikum a inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látku působící proti ff iontům (anti-H2) a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum.

Předmět předkládaného vynálezu byl dále také dosažen použitím rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺iontům (anti-H2) pro přípravu první farmaceutické dávkovači formy a druhé farmaceutické dávkovači formy, kde první farmaceutická dávkovači forma obsahuje dvě kapsle, jednu umístě35 nou uvnitř jiné, pro čtyřnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum; druhá farmaceutická dávkovači forma obsahuje inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látku působící H⁺ iontům (anti-H2). Výhodou farmaceutické dávkovači formy podle předkládaného vynálezu je její použití při několikanásobných terapiích, která dovoluje jednoduché a bezpečné dávkování léků.

Jedna z hlavních výhod farmaceutické dávkovači formy podle předkládaného vynálezu je, že překonává problémy spojené s interakcí aktivních látek prostředky fyzikální bariéry.

Charakteristikám a výhodám vynálezu bude lépe rozumět po přečtení následujícího nezkráceného popisu.

Dvojitá kapsle - Předkládaný vynález zajišťuje farmaceutickou dávkovou formu pro podávání aktivních látek při multiterapiích, jejíž rysem jsou dvě kapsle, umístěné jedna v druhé, a obsahující jednu nebo více aktivních látek. Tato farmaceutická dávkovači forma se nazývá dvojitá kapsle a kapsle jsou nazývány vnitřní a vnější kapsle.

Obě vnitřní a vnější kapsle jsou výhodně vyrobené z tvrdé želatiny. Jestliže je tak vyžadováno, vnitřní kapsle může být vyrobena ze želatiny upravené tak, že je gastrorezistentní nebo zpomaluje uvolnění aktivní látky.

-3CZ 299181 B6

Kapsle již dostupné na trhu jsou určeny čísly nebo písmeny podle jejich velikosti (délka, průměr a tloušťka), jak je ukázáno v tabulce 1.

Tabulka 1: velikost želatinových kapslí

typ kapsle	formát kapsle	celková délka kapsle (mm +/- 0,3 mm)	vnější průměr kapsle (mm)	tloušťka stěny (mm)
coni-snap snap-fit	000	26,14	9,55	-
00	23,3	8,18	0,231
0+	23,8	7,36	0,224
0	21,2	7,33	0,212
1	19,0	6,63	0,216
2	17,5	6,07	0,211
3	15,6	5,57	0,203
4	13,9	5,05	0,198
5	11,0	4,64	0,173
coni-snap supro	A	18,00	8,18	0,231
B	14,20	8,18	0,231
C	13,50	7,33	0,224
D	12,60	6,63	0,216
E	11,60	6,07	0,211
licaps	0	21,70	7,33	0,224
1	19,70	6,63	0,216
2	17,90	6,07	0,211

Podle vynálezu má dvojitá kapsle vnitřní kapsli menší než vnější a v souladu s tímto principem ío jsou možné všechny kombinace, vycházející z tabulky 1, kromě kombinace vnější kapsle formátu

0+ s vnitřní kapslí formátu A nebo 0 jakýchkoli typů kapslí. Tyto kombinace byly vybrány pro snadnější použití u pacienta a podle množství látky, která je přítomna ve dvou kapslích. Faktem je, že objem mezi dvěma kapslemi a objem vnitřní kapsle by měl být vhodný tak, aby dovolil vložení odpovídajícího množství terapeutické dávky. Vnitřní kapsle by měla být přednostně ve formátu 2 nebo 3, zatímco vnější kapsle by měla být ve formátu 0+ nebo 1. v přednostním provedení vynálezu byla vnitřní kapsle formátu 3 vložena do vnější kapsle formátu 0+.

Řečená farmaceutická forma je vytvářena prostřednictvím přerušovaného nebo kontinuálního pohybu zařízení na plnění kapslí s dávkovačem na plnění prázdných kapslí prášky, tabletami, pilulkami nebo naplněnými kapslemi. Příklady uvedených zařízení na plnění kapslí jsou Zanani 40 firmy 1MA v Boloni a model mg Futura level 02 firmy mg2 v Boloni. Nová dvojitá kapsle může být také vytvořena prostřednictvím ručního zařízení typu Zuma 150 nebo 300 a typu Parke-Davis/Capsugel.

-4CZ 299181 B6

Mimo to je třeba brát v úvahu stálý pohyb kapslí způsobený zařízením na plnění kapslí, buď automaticky, nebo ručně, a jednoduchý děj vložení vnitřní kapsle je dostatečný pro vytvoření vrstvy prášku mezi dvěmi kapslemi, který je drží oddělené.

Trojnásobná terapie - Tato farmaceutická dávkovači forma je zvláště vhodná pro použití při trojnásobné terapii při potlačení patologických mikroorganismů Helicobacter pylori (také známých jako Campilobacter pylori), sestávající se z podávání tři aktivních látek, které tvoří rozpustná sůl bismutu, první antibiotikum a druhé antibiotikum. Vnitřní a vnější kapsle obsahuje jednu nebo více aktivních látek.

Sůl bismutu je přednostně vybraná ze skupiny zahrnující bazický citrát bismutitý, hlinitan bismutitý, uhličitan bismutitý, citrát bismutitý, koloidní bazický dusičnan bismutitý, germaničitan bismutitý, pentaoxid bismutito-germaničitý, dusičnan bismutitý, oxid bismutitý, oxychlorid bismu15 titý, fosforečnan bismutitý, salicylát bismutitý, bazický uhličitan bismutitý, bazický dusičnan bismutitý, bazický salicylát bismutitý, tribromfenolát bismutitý, vanadičnan bismutitý atetraoxid bismutito-vanadičný. Sůl bismutu může být použita v komplexu. Například bikalkcitrát bismutitý je komplexní forma citrátu bismutitého.

První antibiotikum je vybráno ze skupiny zahrnující nitroimidazoly. Nitroimidazoly jsou přednostně vybrány ze skupiny zahrnující metronidazol, apronidazol, azomycin, benzonidazol, camidazol, demetridazol, etanidazol, flunidazol, misonidazol, nimorazol, omidazol, panidazol, ronidazol a tinidazol. Přednostně je první antibiotikum metronidazol.

Druhé antibiotikum je vybráno ze skupiny zahrnující makrolidy a látky skupiny tetracyklinů. Makrolidy jsou přednostně vybráni ze skupiny zahrnující azitromycin, clarithromycin aerythromycin. Látky skupiny tetracyklinů jsou přednostně vybrány ze skupiny zahrnující tetracyklin, chlortetracyklin, doxycyklin, glykocyklin, guamecyklin, lymecyklin, methacyklin a sancyklin. Jak je odborníkům známo, tetracyklin odpovídá hydrochloridu tetracyklinů.

Podle přednostního provedení vynálezu vnější kapsle obsahuje bazický citrát bismutitý a metronidazol a vnitřní kapsle obsahuje tetracyklin.

Jestliže se vnější kapsle, přednostně obsahující citrát bismutitý v komplexní formě a metroni35 dazol, rozpustí, umožní komplexu bismutu vytvořit v žaludku léčivý gel. Po určitém čase, který závisí na terapeutických indikacích, se vnitřní kapsle rozpustí a uvolní tetracyklin, který je také účinný v žaludku.

Trojnásobná terapie, jak je popsána shora, se obvykle skládá z podávání dvou stejných dvojitých kapslí několikrát denně, bez zvláštní pozornosti na pořadí podávání a na manipulaci s uvedenými dvojitými kapslemi. Kapsle jsou přednostně podávány před jídlem.

Čtyřnásobná terapie - Další možnost realizace vynálezu spočívá v podávání čtvrté aktivní látky jako inhibitoru K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-H2), společně s dvoji45 tou kapslí popsanou výše. v tomto případě, dvojitá kapsle, navržená vynálezem, bude určena k použití ve čtyřnásobné terapii při působení na trávicí systém. Inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látka působící proti H⁺ iontům (anti-H2) jsou vybrány ze skupiny zahrnující BY841; cimetidin; ebrotidin; etintidin; famotidin; flunariyin; ICI/162,846; lansoprazol; metiamid; mifentimidin; niperotidin; nizatidin, omeprazol; oxmetidin; pantoprazol; rabeprazol; ramixotidin; ranitidin;

ritanserin; roxatidin acetát hydrochlorid; ZKF/93479; SKF/94482; sufotidin; tiotidin; TY/11345; Wy/45727 a zaltidin. Přednostně se jako inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy používá omeprazol.

Inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látka působící proti JT iontům (anti-H₂) můžou být umístěny ve vnější kapsli, ve vnitřní kapsli nebo v oddělené farmaceutické formě. Vzhledem k požadavku, aby inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látka působící proti H⁺ iontům (anti-H₂) dosáhly tenkého

-5CZ 299181 B6 střeva, může být podána jako gastrorezistentní tablety, více malých tablet nebo jako jedna tableta. Vzhledem k tomu, že inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látka působící proti H⁺ iontům (anti-H2) musí být podávány v závislosti na jiných kritériích než byly uváděny při trojnásobné terapii, dvojitá kapsle bez inhibitoru K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látky působící proti PT iontům (anti-H2) může být alternativně podávána s dvojitou kapslí obsahující inhibitor K⁺/Na⁺ATP-ázy nebo látky působící proti ΡΓ iontům (anti-H₂), podle terapie předepsané lékařem v závislosti na závažnosti onemocnění a stavu pacienta.

Podle jiného přednostního provedení vynálezu vnější kapsle obsahuje bazický citrát bismutitý a metronidazol a vnitřní kapsle obsahuje tetracyklin a omeprazol.

Charakteristiky vynálezu - Výhodněji obě kapsle obsahují excipienty. Tyto excipienty jsou vybrány ze skupiny zahrnující stearát hořečnatý; mastek; celulózu a její deriváty; oxid křemičitý a jeho deriváty; cukry; polyethylenglykoly; vosk; mono-, di- a triglyceridy hydrogenovaných mastných kyselin; alkoholy a kyseliny velkých molekulových hmotností a odpovídající směsi těchto látek.

Vnitřní i vnější kapsle, obsahující aktivní látky jak je uvedeno shora, jsou stálé při teplotě mezi 5 a 50 °C a při vlhkosti mezi 35 a 65 %.

Rámec vynálezu - V přednostních provedeních vynálezu byla výše popsána trojnásobná a čtyřnásobná terapie pro potlačení Helicobacter pylori. Ačkoli tyto provedení jsou navržena pro takovéto terapie, je třeba chápat, že dvojitá kapsle může obsahovat jiné aktivní látky v souladu s vynálezem. Tak kombinace aktivních látek, uvedené výše v seznamu v části Dosavadní stav techniky, mohou být použity v požadované farmaceutické dávkovači formě bez odlišností od rámce nárokovaného vynálezu. Například, použití výše uvedené kombinace č. 34, dvojité kapsle, která obsahuje vnější kapsli, obsahující klarithromycin, a vnitřní gastroresistentní kapsli, obsahující pantoprazol, by spadala do rámce nárokovaného vynálezu.

Následují zkoušky stability a rozpustnosti společně s příkladem realizace dvojité kapsle podle návrhu vynálezu, pro vysvětlení a ne omezení smyslu.

Zkoušky stability - Byly analyzovány dva výrobky, jednoduchá kapsle, obsahující potažený hydrochlorid tetracyklinu, biskalcitrát bismutitý a metronidazol, a dvojitá kapsle podle návrhu vynálezu, obsahující ve vnitřní kapsli nepotažený tetracyklin a ve vnější kapsli bikalkcitrát bismutitý a metronidazol.

Vzorek každého výrobku k analýze byl inkubován při teplotě místnosti, při 37 °C a při 44 °C, po dobu 1 měsíce. V čase bodu nula a na konci inkubační periody (1 měsíc), byla provedena analýza charakteristik výrobku.

Čas v bodě nula jednoduchá kapsle 45 vnější kapsle:

obsah:

dvojitá kapsle 50 vnější kapsle:

vnitřní kapsle: obsah vnější kapsle: obsah vnitřní kapsle:

bílá směs bílého prášku (biskalkcitrát bismutitý) a žlutého prášku (hydrochlorid tetracyklinu) bílá hnědá bílý prášek (biskalkcitrát bismutitý, metronidazol) žlutý prášek (hydrochlorid tetracyklinu)

-6CZ 299181 B6

Tabulka 2

	po 1 měsíci
Jednoduchá kapsle	Teplota místnosti	37 °C	44 °C
vnější kapsle	nažloutlá	bílá	bílá
obsah	směs bílého a žlutého prášku	směs bílého a béžového prášku	směs bílého a béžového prášku
Dvojitá kapsle	Teplota místnosti	37 °C	44 °C
vnější kapsle	bílá	bílá	bílá
vnitřní kapsle	hnědá	hnědá	hnědá
obsah vnější kapsle	bílý prášek	bílý prášek	bílý prášek
obsah vnitřní kapsle	žlutý prášek	žlutý prášek	žlutý prášek

Jak je patrné z tabulky , při teplotě 37 a 44 °C obsah jednoduché potažené kapsle vytvořil béžové zbarvený produkt, zatímco dvojitá kapsle podle návrhu vynálezu nevytvořila žádný degradační produkt. Tento efekt je důsledkem fyzikální bariéry tvořené potaženou vnitřní kapslí, která nedovoluje průnik tetracyklinu.

Zkoušky rozpustnosti - Bylo testováno pět dvojitých kapslí z jedné série, všech pět mělo stejné charakteristiky:

ío vnější kapsle formátu 0+ obsahovala kalcitrát bismutítý 215 mg metronidazol 125 mg vnitřní kapsle formátu 3 obsahovala hydrochlorid tetracyklinu 125 mg

Kapsle byly analyzovány odděleně a za stejných podmínek podle kritérií Pharmacopoeia Spojených států USP 23 Ed pro zkoušku rozpustnosti.

Záměrem zkoušky je zjistit, zda přesné množství hydrochlorid tetracyklinu, obsažené ve vnitřní kapsli, se rozpustí (jak ukazuje shora uvedená Pharmacopoeia, která vyhovuje všem dalším pharmacopoeím). V tomto případě přítomnost vnější kapsle a jejich složek neovlivňovala velikost vzorku při rozpouštění ani čas potřebný k uvolnění aktivní látky hydrochloridu tetracyklinu. Množství látky, rozpuštěné během 60 minut, nesmí být podle limitu, uvedeného ve Pharmacopoeia, nižší než 80 % látky přítomné v kapsli.

Pro dvojitou kapsli byly získány následující hodnoty rozpustnosti v procentech:

Minimální hodnota rozpustnosti 81,4 %

Maximální hodnota rozpustnosti 107,9 %

Průměrná hodnota 100,0 %

RSD = 9,7 % (RSD = relativní standardní odchylka)

Ze získaných výsledků je patrné, že dvojitá kapsle, jak ji popisuje vynález, je v souladu s uvedenými rozpouštěcími charakteristikami.

-7CZ 299181 B6

Příklad provedení vynálezu

Kapsle formátu 3 byly připraveny s následujícím obsahem:

hydrochlorid tetracyklinu 125 mg omeprazol chráněný před prostředím žaludku 5 mg stearát hořeěnatý 5 mg mastek 5 mg

Kapsle formátu 0+ byly připraveny s následujícím obsahem:

bismut biskalkcitrát metronidazol stearát hořeěnatý mastek

215 mg (odpovídá 53,7 mg bismutu) 125 mg 5 mg 5 mg

Kapsle 0+ nebyly úplně uzavřeny, bylo tedy možné je otevřít ručním strojem (Zuma) a vložit dovnitř kapsli formátu 3, připravenou dříve.

Kapsle byly pak uzavřeny a podrobeny kontrole zaměřené na dobu rozpustnosti, průměrné hmotnosti obsahu, uzavíracího postupu, zkoušce jednotlivých složek a mikrobiologické čistoty podle kritérií Pharmacopoeia.

Ačkoliv přednostní provedení vynálezu zde bylo podrobně popsáno, je třeba připomenout, že 25 vynález není omezen na přesné znění a že mohou být provedeny různé změny a modifikace, aniž by se opustila podstata nebo duch vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika a druhého antibiotika pro přípravu farma35 ceutické dávkovači formy, pro trojnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde farmaceutická dávkovači forma obsahuje vnitřní kapsli umístěnou uvnitř vnější kapsle, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum.

40
2. Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru

K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti ff iontům (anti-H₂) pro přípravu farmaceutické dávkovači formy, obsahující dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro čtyřnásobnou terapii na potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum a inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy

45 nebo látku působící proti H⁺ iontům (anti-H₂).
3. Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti—H₂) pro přípravu farmaceutické dávkovači formy, obsahující dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro čtyřnásobnou terapii na

50 potlačení mikroorganismu Helicobacter pylori, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu, první antibiotikum a inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látku působící proti H⁺ iontům (anti-H₂); a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum.

-8CZ 299181 B6
4. Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-H2) pro přípravu první farmaceutické dávkové formy a druhé farmaceutické dávkové formy, kde první farmaceutická dávková forma obsahuje dvě kapsle, jednu umístěnou uvnitř jiné, pro čtyřnásobnou terapii na potlačení mikro5 organismu Helicobacter pylori, přičemž vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum; druhá farmaceutická dávková forma obsahuje inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látku působící proti H⁺ iontům (anti-H2).
5. Použití rozpustné soli bismutu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde sůl bismutu je vyhrálo na ze skupiny zahrnující bazický citrát bismutitý, hlinitan bismutitý, uhličitan bismutitý, citrát bismutitý, koloidní bazický dusičnan bismutitý, germaničitan bismutitý, pentaoxid bismutitogermaničitý, dusičnan bismutitý, oxid bismutitý, oxychlorid bismutitý, fosforečnan bismutitý, salicylát bismutitý, bazický uhličitan bismutitý, bazický dusičnan bismutitý, bazický salicylát bismutitý, tribromfenolát bismutitý, vanadičnan bismutitý a tetraoxid bismutito-vanadičný.
6. Použití rozpustné soli bismutu podle nároku 5, kde sůl bismutu je bazický citrát bismutitý.
7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde první antibiotikum je vybráno ze skupiny zahrnující nitroimidazoly.
8. Použití prvního antibiotika podle nároku 7, kde nitroimidazoly jsou vybrány ze skupiny zahrnující metronidazol, apronidazol, azomycin, benzonidazol, kamidazol, demetridazol, etanidazol, flunidazol, misonidazol, nimorazol, omidazol, panidazol, ronidazol a tinidazol.

25
9. Použití prvního antibiotika podle nároku 8, kde nitroimidazol je metronidazol.
10. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde druhé antibiotikum je vybráno ze skupiny zahrnující makrolidy a sloučeniny skupiny tetracyklinů.

30
11. Použití druhého antibiotika podle nároku 10, kde makrolidy jsou vybrány ze skupiny zahrnující azithromycin, klarithromycin a erythromycin.
12. Použití druhého antibiotika podle nároku 10, kde sloučeniny skupiny tetracyklinů jsou vybrány ze skupiny zahrnující tetracyklin, chlortetracyklin, doxycyklin, glykocyklin, guame35 cyklin, lymecyklin, methacyklin a sancyklin.
13. Použití druhého antibiotika podle nároku 12, kde druhé antibiotikum je tetracyklin.
14. Použití inhibitoru K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti H iontům (anti-H₂) podle

40 kteréhokoliv z nároků 2 až 4, kde inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látka působící proti H¹ iontům (anti-H₂) jsou vybrány ze skupiny, zahrnující BY841; cimetidin; ebrotidin; etintidin; famotidin; funarizin; ICI 162,846; lansoprazol; metiamid; mifentidin; niperotidin; nizatidin; omeprazol; oxmetidin; pantoprazol; rabeprazol; ramixotidin; ranitidin; ritanserin; roxatidin acetát hydrochlorid; ZKF-93479; SKF-94482; sufotidin; tiotidin; TY-11345; Wy-45,727 a zaltidin.
15. Použití inhibitoru K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-H2) podle nároku 14, kde inhibitorem K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látkou působící proti H⁺ iontům (anti-H2) je omeprazol.

50 16. Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru

K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti. H iontům (anti-H₂) pro přípravu farmaceutické dávkovači formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, kde vnitřní i vnější kapsle jsou stálé při teplotě mezi 5 a 50 °C a při vlhkosti mezi 35 a 65 %.

-9CZ 299181 B6

17. Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-H₂) podle kteréhokoliv z nároků 1 až
16 pro přípravu farmaceutické dávkovači formy, kde obě vnitřní a vnější kapsle jsou vyrobeny z tvrdé želatiny.

18. Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům (anti-H₂) podle kteréhokoliv z nároků 1 až
17 pro přípravu farmaceutické dávkovači formy, kde vnitřní kapsle má délku 15 až
18 mm a vnější průměr 5,5 až 6,1 mm a vnější kapsle má délku 18 až 25 mm a průměr 6,5 až 8 mm.
19. Použití rozpustné soli bismutu, prvního antibiotika, druhého antibiotika a inhibitoru K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti Ff iontům (anti-H₂) podle nároku 18 pro přípravu farmaceutické dávkovači formy, kde vnější kapsle má délku 23 až 25 mm a průměr 7 až 8 mm a vnitřní kapsle má délku 15 až 16 mm a průměr 5,5 až 6 mm.
20. Farmaceutická dávkovači forma, vyznačující se tím, že vnitřní kapsle je umístěna uvnitř vnější kapsle, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum.

20
21. Farmaceutická dávkovači forma, vyznačující se tím, že vnitřní kapsle je umístěna uvnitř vnější kapsle, kde vnější kapsle obsahuje rozpustnou sůl bismutu a první antibiotikum a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum a inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látku působící proti H⁺ iontům (anti-H₂).

25
22. Farmaceutická dávkovači forma, vyznačující se tím, že vnitřní kapsle je umístěna uvnitř vnější kapsle, kde vnější kapsle obsahuje rozpustné soli bismutu, první antibiotikum, druhé antibiotikum a inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látky působící proti H⁺ iontům tj. anti-H₂ a vnitřní kapsle obsahuje druhé antibiotikum.

30
23. Farmaceutická dávkovači forma podle kteréhokoliv z nároků 20 až 22, vyznačující se tím, že sůl bismutu je vybrána ze skupiny zahrnující bazický citrát bismutitý, hlinitan bismutitý, uhličitan bismutitý, citrát bismutitý, koloidní bazický dusičnan bismutitý, germaniěitan bismutitý, pentaoxid bismutitogermaničitý, dusičnan bismutitý, oxid bismutitý, oxychlorid bismutitý, fosforečnan bismutitý, salicylát bismutitý, bazický uhličitan bismutitý, bazický dusiě35 nan bismutitý, bazický salicylát bismutitý, tribromfenolát bismutitý, vanadičnan bismutitý a tetraoxid bismutito-vanadičný.
24. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 23, vyznačující se tím, že solí bismutu je bazický citrát bismutitý.
25. Farmaceutická dávkovači forma podle kteréhokoliv z nároků 20 až 24, vyznačující se t í m , že první antibiotikum je vybráno ze skupiny zahrnující nitroimidazoly.
26. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že nitro45 imidazoly jsou vybrány ze skupiny zahrnující metronidazol, apronidazol, azomycin, benzonidazol, kamidazol, demetridazol, etanidazol, flunidazol, misonidazol, nimorazol, omidazol, panidazol, ronidazol a tinidazol.
27. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 26, vyznačující se tím, že

50 nitroimidazolem je metronidazol.
28. Farmaceutická dávkovači forma podle kteréhokoliv z nároků 20 až 27, vyznačující se tím, že druhé antibiotikum je vybráno ze skupiny zahrnující makrolidy a sloučeniny skupiny tetracyklinů.

- 10CZ 299181 B6
29. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že makrolidy jsou vybrány ze skupiny zahrnující azithromycin, klarithromycin a erythromycin.
30. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že slouče5 niny skupiny tetracyklinů jsou vybrány ze skupiny zahrnující tetracyklin, chlortetracyklin, doxycyklin, glykocyklin, guamecyklin, lymecyklin, methacyklin a sancyklin.
31. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 28 nebo 30, vyznačující se tím, že druhé antibiotikum je tetracyklin.
32. Farmaceutická dávkovači forma podle kteréhokoliv z nároků 21 až 22, vyznačující se tím, že inhibitor K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látka působící proti FT iontům tj. anti-H₂ jsou vybrány ze skupiny zahrnující BY841; cimetidin; ebrotidin; etintidin; famotidin; funarizin; ICI 162,846; lansoprazol; metiamid; mifentidin; niperotidin; nizatidin; omeprazol; oxmetidin;

15 pantoprazol; rabeprazol; ramixotidin; ranitidin; ritanserin; roxatidin acetát hydrochlorid; ZKF-93479; SKF-94482; sufotidin; tiotidin; TY-11345; Wy-45,727 a zaltidin.
33. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 32, vyznačující se tím, že inhibitorem K⁺/Na⁺ ATP-ázy nebo látkou působící proti H⁺ iontům tj. anti-H₂ je omeprazol.
34. Farmaceutická dávkovači forma podle kteréhokoliv z nároků 20 až 33, vyznačující se t í m , že vnitřní kapsle má délku 15 až 18 mm a vnější průměr 5,5 až 6,1 mm a vnější kapsle má délku 18 až 25 mm a průměr 6,5 až 8 mm.

25 35. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 34, vyznačující se tím, že vnější kapsle má délku 23 až 25 mm a průměr 7 až 8 mm a vnitřní kapsle má délku 15 až 16 mm a průměr 5,5 až 6 mm.

36. Farmaceutická dávkovači forma podle kteréhokoliv z nároků 20 až 35, vyznačující

30 se t í m , že vnitřní a vnější kapsle jsou vyrobeny z tvrdé želatiny.

37. Farmaceutická dávkovači forma podle kteréhokoliv z nároků 20 až 36, vyznačující se t í m , že vnitřní a vnější kapsle obsahují samostatně a nezávisle jeden nebo více excipientů.
35 38. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 37, vyznačující se tím, že excipienty byly vybrány ze skupiny zahrnující stearát hořečnatý; mastek; celulózu a její deriváty; oxid křemičitý a jeho deriváty; cukry; polyethylglykoly; vosky; mono-, di- a triglyceroly hydrogenovaných mastných kyselin; alkoholy a kyseliny s velkou molekulovou hmotností a odpovídající směs těchto látek.