FI90393B - Menetelmä oraalisen, farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvä värin muuttumista vastaan - Google Patents

Description

! 90393

Menetelmä oraalisen, farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvä värin muuttumista vastaan

Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään uuden oraalisen, farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvä värin muuttumista vastaan ja joka sisältää omepratsolia aktiivisena aineosana.

Omepratsoli, 5 - metoksi-2(((4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyri-dinyyli)metyyli)sulfinyyli)-lH-bentsimidatsoli, potentiaalinen vatsahapon erittymisen inhibiittori, tunnetaan esimerkiksi EP-A1-0 005 129:stä. Omepratsoli osoittaa voimakkaan inhiboivan tehon mahanesteen erittymistä vastaan (Lancet, Nov. 27, 1982, s. 1223-1224) ja sitä voidaan käyttää vatsa-ja pohjukaissuolihaavojen hoidossa. Omepratsoli on kuitenkin altis hajoamiselle/muuttumiselle happamasti reagoivassa ja neutraalissa väliaineessa. Omepratsolin puoliintumisaika vesiliuoksissa alle pH-arvossa neljä on lyhyempi kuin kymmenen minuuttia. Myös neutraaleissa pH-arvoissa hajoamisreak-tio tapahtuu nopeasti, esim. pH 7:ssä omepratsolin puoliintumisaika on noin 14 tuntia, kun taas korkeammissa pH-ar-voissa stabiilisuus liuoksessa on paljon parempi (Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) s. 113-120). Stabiilisuusprofiili on samanlainen kiinteässä faasissa. Omepratsolin hajoamista katalysoivat happamasti reagoivat yhdisteet ja se stabiloidaan seoksissa alkalisesti reagoivilla yhdisteillä. Omepratsolin stabiili-suuteen vaikuttavat myös kosteus ja orgaaniset liuottimet.

Perustuen siihen, mitä on sanottu omepratsolin stabiilisuus-ominaisuuksista, on ilmeistä, että omepratsolin oraalinen annostelumuoto täytyy suojata kontaktilta happamasti reagoivan mahanesteen kanssa niin, että se saavuttaa ohutsuolen hajoamatta.

Ihmisellä suoritetuissa farmakologisissa kokeissa on todettu, että omepratsolin vapautumisnopeus farmaseuttisesta 2 90393 annostelumuodosta voi vaikuttaa omepratsolin absorption kokonaismäärään yleiseen verenkiertoon (Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) s. 113-120). Omepratsolin täysin biologisesti saatavissa olevan annostelumuodon täytyy vapauttaa aktiivinen lääkeaine nopeasti ruoansulatuskanavan yläpäässä.

Jotta voidaan saada omepratsolin farmaseuttinen annostelu-muoto, joka estää omepratsolin kontaktin happaman mahanesteen kanssa, ytimet täytyy päällystää suolistossa hajoavalla päällysteellä. Kuitenkin tavanomaiset suolistossa hajoavat päällysteet tehdään happamista yhdisteistä. Jos omepratsoli päällystetään tällaisilla tavanomaisilla päällysteillä, omepratsoli hajoaa nopeasti suorassa tai epäsuorassa kontaktissa sen kanssa, sillä tuloksella, että valmisteet värjäytyvät pahasti ja niiden omepratsolipitoisuus laskee ajan kuluessa.

Varastointistabiilisuuden par an taimi seksi, ytimien, jotka sisältävät omepratsolia, täytyy myös sisältää alkalisesti reagoivaa aineosaa. Kun tällainen alkalinen ydin päällystetään sellaisella määrällä tavanomaista suolistossa hajoavaa päällystepolymeeriä, kuten esimerkiksi selluloosa-ase-taattiftalaattia, joka sallii päällysteen ja ytimien sisältämän aktiivisen lääkeaineen liukenemisen ohutsuolen etuosassa, se myös sallii mahanesteen veden pienen diffuusion suolistossa hajoavan päällysteen läpi ytimiin sinä aikana, kun annostelumuoto viipyy vatsassa ennen kuin se tyhjentyy ohutsuoleen. Mahanesteen diffundoitunut vesi liuottaa osia ytimestä suolistossa hajoavan päällystekerroksen läheltä ja muodostaa siinä alkalisen liuoksen päällystetyn annostelu-muodon sisään. Alkalinen liuos vaikuttaa suolistossa hajoavaan päällysteeseen ja vähitellen liuottaa sen.

Pilbrant ja Cederberg julkaisivat omepratsolin suolistossa hajoavaksi päällystetyn annostelumuodon yllä olevassa viitteessä Scand. J. Gastroenterology 1985; 2£ (suppl. 108) s. 113-120. Julkaisu kuvaa tavanomaisen suolistossa hajoavaksi päällystetyn annostelumuodon ja esittää, että sillä on

II

3 90393 hyväksyttävä varastointistabiilisuus kliinisiä kokeita varten. Myöhemmin huomattiin, että tämän annostelumuodon stabiilisuus ei ollut riittävä pitkäaikaisen varastoinnin aikana, jota vaaditaan markkinoitavaa farmaseuttista annostelu-muotoa varten.

Jos tehdään omepratsolin tavanomainen formulaatio, stabiilisuus ei ole tyydyttävä, erityisesti sen kosteuden kesto, ja erityistä kosteuden kestävää pakkausta on käytetty minimoimaan ongelmia. Kuitenkaan tämä ei anna tyydyttävää ratkaisua ongelmiin nykyisessä lääkeaineiden jakelusysteemissä, ja se myös johtaa kohonneisiin kustannuksiin. Näissä olosuhteissa on ollut tarve kehittää omepratsolin uusia suolistossa hajoavia valmisteita, joilla on parempi stabiilisuus.

DE -AI- 3 046 559:ssä kuvataan tapa päällystää annostelumuoto. Annostelumuoto päällystetään ensin veteen liukenemattomalla kerroksella, joka sisältää mikrokiteistä selluloosaa ja sitten toisella, suolistossa hajoavalla päällystyksellä tavoitteena saada annostelumuoto, joka vapauttaa aktiivisen lääkeaineen paksusuolessa. Tämä valmistusmenetelmä ei anna haluttua omepratsolin vapautumista ohutsuolessa.

US-patentti 2 540 979 kuvaa suolistossa hajoavaksi päällystetyn oraalisen annostelumuodon, jossa suolistossa hajoava päällyste yhdistetään toiseen ja/tai ensimmäiseen päällystykseen, joka on veteeniiukenematon "vaha"-kerros. Tämä valmistusmenetelmä ei sovellu ytimiin, jotka sisältävät ome-pratsolia, koska aineiden kuten selluloosa-asetaattiftalaa-tin (CAP) ja omepratsolin välinen suora kontakti aiheuttaa omepratsolin hajoamista ja värjäytymistä.

DE-B2-23 36 218 kuvaa menetelmän tuottaa dialyysikalvo, joka sisältää yhden tai useamman tavanomaisen suolistossa hajoavan päällystyspolymeerin ja yhden tai useamman liukenemattoman selluloosajohdannaisen seoksen. Tällainen kalvo ei anna omepratsolille riittävää suojausta mahanesteessä.

4 90393 DE-Al-l 204 363 kuvaa kolmikerrospäällystysmenetelmää. Ensimmäinen kerros on liukoinen mahanesteeseen, mutta liukenematon suolistonesteeseen. Toinen on vesiliukoinen pH:sta riippumatta ja kolmas kerros on suolistossa hajoava päällystys. Tämä valmiste kuten myös valmiste, joka kuvataan DEAl-1 617 615:ssä, tuottaa annostelumuodon, joka ei liukene maha-nesteeseen ja joka liukenee vain hitaasti suolistonesteeseen. Tällaisia valmisteita ei voida käyttää omepratsolille, jossa tarvitaan lääkeaineen nopeata vapautumista ohutsuolessa.

DE-Ai-12 04 363 kuvaa päällysteen, jossa on kolme kerrosta antamaan lääkkeen vapautuminen sykkyräsuolessa, tavoite, joka on tämän keksinnön suoja-alueen ulkopuolella.

GB-A-1 485 676 kuvaa tavan saada valmiste, joka kuohuu ohutsuolessa, päällystämällä aktiivista lääkeainetta sisältävä ydin ja kuohuva systeemi kuten karbonaatti- ja/tai bikarbo-naattisuola ja farmaseuttisesti hyväksyttävä happo suolistossa hajoavaksi. Formulointia ei voida soveltaa omepratso-lia sisältävään farmaseuttiseen annostelumuotoon, koska hapon läsnäolo kontaktissa omepratsolin kanssa ytimissä aiheuttaisi sen, että omepratsoli hajoaisi.

WO 85/03436 kuvaa farmaseuttista valmistetta, jossa ytimet, jotka sisältävät aktiivista lääkeainetta, joka on sekoitettu esimerkiksi puskuroivien komponenttien kuten natriumdivety-fosfaatin kanssa tavoitteena ylläpitää vakio pH ja vakio diffuusionopeus, päällystetään ensimmäisellä päällysteellä, joka säätää diffuusiota. Tätä formulaatiota ei voida soveltaa omepratsoliin, jolla halutaan nopea vapautuminen ohutsuolessa. Suolistossa sulavan päällystyksen suora lisäys hiukkasten päälle voi myös vaikuttaa haitallisesti tällaisten omepratsolia sisältävien annostelumuotojen varastointi -stabiilisuuteen.

EP-A-124 495 kuvaa suolistossa hajoavalla päällysteellä päällystettyjä rakeita ilman esipäällystystä tai jauhetta,

II

5 90393 joka täytetään koviin gelatiinikapseleihin, tai liuosta, joka täytetään pehmeisiin kapseleihin.

Tämän keksinnön tavoitteena on aikaansaada omepratsolin suolistossa hajoavaksi päällystetty annostelumuoto, joka on pysyvä värin muuttumista vastaan ja joka ei liukene happamassa väliaineessa ja joka liukenee nopeasti neutraalista alkaliseen väliaineeseen ja jolla on hyvä stabiilisuus pitkäaikaisessa varastoinnissa. Keksintö koskee näin ollen menetelmää oraalisen, farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvä värin muuttumista vastaan ja joka sisältää omepratsolia aktiivisena aineosana, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että omepratsoli, joka on sekoitettu alka-lisesti reagoivan yhdisteen kanssa, tai omepratsolin alka-linen suola, joka mahdollisesti on sekoitettu alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa, muodostetaan ytimiksi ja nämä ytimet, jotka ovat pienten helmien tai tablettien muodossa, päällystetään yhdellä tai useammalla inertisti reagoivalla esipäällystyskerroksella, jotka sisältävät tabletin täyteaineita, jotka ovat veteen liukenevia tai hajoavat nopeasti vedessä, tai polymeerisiä, vesiliukoisia, kalvon muodostavia yhdisteitä, jotka mahdollisesti sisältävät pH:ta puskuroivia, aikalisiä yhdisteitä alkalisesti reagoivan ytimen ja ulomman kerroksen, joka on suolistossa hajoava päällystys -kerros, välissä, minkä jälkeen esipäällystetyt ytimet päällystetään edelleen mainitulla ulommalla suolistossa hajoavalla päällystyskerroksella.

Lopullinen, suolistossa hajoavaksi päällystetty annostelu-muoto käsitellään sopivalla tavalla vähentämään vesipitoisuus hyvin alhaiselle tasolle, jotta saavutetaan annostelu-muodon hyvä stabiilisuus pitkäaikaisen varastoinnin aikana.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus:

Ytimet

Omepratsoli sekoitetaan inerttien, edullisesti vesiliukoisten tavallisten farmaseuttisten aineosien kanssa edullisen 6 90393 omepratsolin pitoisuuden saamiseksi lopulliseen seokseen ja alkalisesti reagoivan, muuten inertin farmaseuttisesti hyväksyttävän aineen (tai aineiden) kanssa, jotka luovat ei alle pH = 7, edullisesti ei alle pH = 8, "mikro-pH:n" jokaisen omepratsolihiukkasen ympärille, kun vesi adsorboituu seoksen hiukkasiin tai kun pieniä määriä vettä lisätään seokseen. Tällaiset aineet voidaan valita, mutta ei niihin rajoittuen, aineista kuten fosforihapon, hiilihapon, sitruunahapon tai muiden sopivien heikkojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja alumiinisuolat; aineista, joita normaalisti käytetään happoa sitovina valmisteina, kuten alumiini-, kalsium-ja magnesiumhydroksidit; magnesiumoksidi tai yhdistelmää!-neet, kuten Al203.6MgO.C02.12H20, (Mg6Al2 (OH) 16C03.4H20) , MgO.Al203.2Si02.nH20 tai samanlaiset yhdisteet; orgaanisista pH:ta puskuroivista aineista, kuten trihydroksimetyyliami-nometaani tai muut samanlaiset, farmaseuttisesti hyväksyttävät pH:ta puskuroivat aineet. Stabiloiva, korkea pH-arvo jauheseoksessa voidaan saada myös käyttämällä omepratsolin alkalisesti reagoivaa suolaa, kuten omepratsolin natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium- jne. suoloja, jotka kuvataan esim. EP-A2-124 495:ssä, joko yksin tai yhdistelmänä tavanomaisen puskuroivan aineen kanssa kuten on aikaisemmin kuvattu.

Jauheseos formuloidaan sitten pieniksi helmiksi, so. pillereiksi tai tableteiksi tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä. Pillereitä tai tabletteja käytetään ytiminä jatko-prosessoinnissa.

Erottava kerros

Omepratsolia sisältävien alkalisesti reagoivien ytimien täytyy olla erotettu suolistossa hajoavasta päällystepolymee-r(e)istä, joka sisältää vapaita karboksyyliryhmiä, jotka muuten aiheuttavat omepratsolin hajoamista/värjäytymistä päällystysprosessin aikana tai varastoinnissa. Esipäällys-tyskerros, joka seuraavassa on määritelty erottavana kerroksena, toimii myös pH-puskurivyöhykkeenä, jossa vetyionit,

II

7 90393 jotka diffundoituvat ulkopuolelta kohden alkalista ydintä, voivat reagoida hydroksyyli-ionien kanssa, jotka diffundoi-tuvat alkalisesta ytimestä kohden päällystettyjen kappaleiden pintaa. Erottavan kerroksen pH-puskurointiominaisuuksia voidaan edelleen vahvistaa lisäämällä kerrokseen aineita, jotka valitaan yhdisteiden ryhmästä, joita yleensä käytetään happoa sitovissa formulaatioissa, sellaisia kuten esimerkiksi magnesiumoksidi, -hydroksidi tai -karbonaatti, alumiini -tai kalsiumhydroksidi, -karbonaatti tai -silikaatti; alumiini/-magnesiumyhdistelmäyhdisteet kuten esimerkiksi Al203.6Mg0.C02.12H20, (Mg^lj (OH) 16C03.4H20) , MgO . A1203.2Si02. nH20 tai samanlaiset yhdisteet; tai muut farmaseuttisesti hyväksyttävät pH-puskuriyhdisteet, kuten esimerkiksi fosfori-, sitruuna- tai muut sopivan heikon epäorgaanisen tai orgaanisen hapon natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja alumiinisuolat.

Erottava kerros koostuu yhdestä tai useammasta vesiliukoisesta inertistä kerroksesta, joka valinnaisesti sisältää pH-puskuriyhdisteitä. Erottava kerros (kerrokset) voidaan applikoida ytimille - pillereille tai tableteille - tavanomaisilla päällystysmenetelmillä sopivassa päällystysastiässä tai fluidisoidussa kerroslaitteessa käyttäen vettä ja/tai tavanomaisia orgaanisia liuottimia päällystysliuoksessa.

Aine erottavaa kerrosta varten valitaan joukosta, jonka muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttävät, vesiliukoiset iner-tit yhdisteet tai polymeerit, joita käytetään kalvopäällys-tyssovellutuksissa, kuten esimerkiksi sokeri, polyetyleeni-glykoli, polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, hyd-roksipropyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksimetyy-liselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa tai polyvi-nyyliasetaalidietyyliaminoasetaatti. Erottavan kerroksen paksuus ei ole alle 2 μαι, pienille pyöreille pillereille edullisesti ei alle 4 /im, tableteille edullisesti ei alle 10 μπ\.

Tablettien tapauksessa toinen menetelmä päällysteen appli-koimiseksi voidaan suorittaa kuivapäällystystekniikalla. En- 8 90393 sin omepratsolia sisältävä tabletti puristetaan kuten yllä kuvataan. Tämän tabletin ympärille puristetaan kerros käyttäen sopivaa tabletointikonetta. Ulompi erottava kerros sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää, vesiliukoista tai veteen nopeasti hajoavaa tablettitäyteainetta. Erottavan kerroksen paksuus ei ole alle 1 mm. Tavallisia pehmittimiä, väriaineita, pigmenttejä, titaanidioksidia, talkkia ja muita lisäaineita voi myös olla sisällytetty erottavaan kerrokseen.

Suolistossa hajoava päällystyskerros

Suolistossa hajoava päällystyskerros applikoidaan esipääl-lystetyille ytimille tavanomaisilla päällystystekniikoilla, kuten esimerkiksi pannupäällystyksellä tai fluidisoituker-rospäällystyksellä käyttäen polymeeriliuoksia vedessä ja/tai sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai käyttäen mainittujen polymeerien lateksisuspensioita. Suolistossa sulavina polymeereinä voidaan käyttää esimerkiksi selluloosa-asetaatti-ftalaattia, hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia, po-lyvinyyliasetaattiftalaattia, karboksimetyylietyyliselluloosaa, kopolymeroituja metakryylihappoa/metakryylihappometyy-liestereitä, kuten esimerkiksi yhdisteitä, jotka tunnetaan kauppanimellä Eudragit® L 12,5 tai Eudragit® L 100 (Rohm Pharma), tai samanlaisia yhdisteitä, joita käytetään suolistossa hajoavien päällysteiden saamiseksi. Suolistossa hajoava päällystys voidaan myös applikoida käyttäen vesiohenteisia polymeeridispersioita, so. Aquateric® (FMC Corporation), Eudragit® L 100-55 (Röhm Pharma), Coating CE 5142 (BASF). Suolistossa hajoava päällystyskerros voi valinnaisesti sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän pehmittimen, kuten esimerkiksi setanolin, triasetiinin, sitruunahapon esterit, kuten esimerkiksi ne, jotka tunnetaan tavaramerkillä Citro-flex® (Pfizer), ftaalihapon estereitä, dibutyylisukkinaattia tai samanlaisia pehmittimiä. Pehmittimen määrä on yleensä optimoitu kutakin suolistossa hajoavaa päällysteen polymeeriä (-ejä) varten ja se on yleensä välillä 1-20 % suolistossa hajoavan päällysteen polymeeristä(-eistä). Dispergointiai- li 9 90393 neita kuten talkkia, väriaineita ja pigmenttejä, voi myös sisältyä suolistossa sulavan päällysteen kerrokseen.

Näin keksinnön mukainen erikoisvalmiste koostuu ytimistä, jotka sisältävät omepratsolia sekoitettuna alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa tai ytimistä, jotka sisältävät ome-pratsolin alkalista suolaa mahdollisesti sekoitettuna alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa. Alkalisesti reagoiva ytimen materiaali ja/tai aktiivisen aineosan, omepratsolin, alkalisuolat parantavat omepratsolin stabiilisuutta. Veteen suspendoidut ytimet muodostavat liuoksen tai suspension, jonka pH on korkeampi kuin sen liuoksen, johon suolistossa hajoava päällystyksen polymeeri on juuri liukoinen. Ytimet päällystetään inertillä vesiliukoisella tai veteen nopeasti hajoavalla päällysteellä, joka mahdollisesti sisältää pH-puskuriainetta, joka erottaa alkaliset ytimet suolistossa hajoavasta päällysteestä. Ilman tätä erottavaa kerrosta kesto mahanestettä vastaan olisi liian lyhyt ja/tai annostelu-muodon varastointistabiilisuus olisi kelpaamattoman lyhyt. Esipäällystetty annostelumuoto päällystetään lopullisesti suolistossa hajoavalla päällysteellä, joka tekee annostelu-muodon liukenemattomaksi happamaan väliaineeseen, mutta nopeasti hajoavaksi/liukenevaksi neutraalista aikaiiseen väliaineeseen, kuten esimerkiksi nesteeseen, jota on ohutsuolen etuosassa, paikassa, jossa liukeneminen halutaan.

Lopullinen annostelumuoto

Lopullinen annostelumuoto on joko suolistossa hajoavaksi päällystetty tabletti tai suolistossa hajoavien pillereiden tapauksessa pillereitä, jotka on annosteltu koviin gelatii-nikapseleihin tai annospusseihin tai suolistossa hajoavaksi päällystettyjä pillereitä, jotka on formuloitu tableteiksi. On oleellista, että pitkäaikaisen stabiilisuuden kannalta varastoinnin aikana omepratsolia sisältävä lopullisen annos-telumuodon (suolistossa hajoavat päällystetyt tabletit tai pillerit) vesipitoisuus pidetään alhaisena, edullisesti ei yli 1,5 paino-%:a. Sen seurauksena lopullinen pakkaus, joka sisältää kovia gelatiinikapseleita täytettynä suolistossa 10 90393 hajoavilla päällystetyillä pillereillä, sisältää edullisesti myös kuivausainetta, joka alentaa gelatiinikuoren vesipitoisuuden tasolle, jossa kapseleihin täytettyjen suolistossa hajoavien päällystettyjen pillereiden kosteuspitoisuus ei ylitä 1,5 paino-%:a.

Keksinnön mukainen valmiste on erittäin edullinen vähentämään vatsahapon eritystä ja/tai antamaan suolistosoluja suo-jaavan vaikutuksen. Sitä nautitaan yhdestä useaan kertaa päivässä. Aktiivisen aineen tyypillinen päiväannos vaihtelee ja voi riippua eri tekijöistä, kuten potilaiden yksilöllisistä vaatimuksista, lääkkeen ottamisen tavasta ja sairaudesta. Yleensä päiväannos on välillä 1-400 mg omepratsolia.

Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavilla esimerkeillä :

Esimerkki 1

Erilaisten magnesiumyhdisteiden tehoa arvioitiin suolistossa hajoavien päällystettyjen tablettien muodossa. Tablettien ytimet tehtiin ensin tunnetuilla tekniikoilla taulukossa 1 lueteltujen formulaatioiden mukaisesti, mitä seurasi erottavien kerrosten ja suolistossa hajoavien päällystyskerrosten applikointi kuten esitetään taulukossa 2.

I! 11 90393

Taulukko 1

Formulaatiot tablettien ytimiä varten (mg)

Formulaatio n:o_1_2_3_4_5_6_Ί

Omepratsoli 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0

Laktoosi 134,0 119,0 119,0 119,0 118,8 118,5 119,0

Hydroks ipropyy1i-selluloosa (alhainen substituutio) 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

Hydroks ipropyy1i- selluloosa 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

Talkki 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

Na2HP04 - 15,0 - - 0,2

Na-lauryyli- sulfaatti - - - - - 0,5 -

MgO - - 15,0 -

Mg(OH)2 - - - 15,0 15,0 15,0

Synteettinen hydrotalkki [A1203.6MgO.C02.

12H20] - - - - - 15,0

Yhteensä 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0 12 90393

Taulukko 2 Päällysteiden formulaatiot (mg)

Formulaatio n:o I II m IV

Erottava kerros (sisä):

Hydroksipropyyliselluloosa - 2,0 2,0 2,0

Magnesiumhydroksidi - - 0,3

Synteettinen hydrotalkki - - - 0,3

Erottava kerros (uiko):

Hydroksipropyyliselluloosa - 2,0 2,0 2,0

Suolistossa sulava kerros:

Hydroksipropyylimetyylisellu- loosaftalaatti 7,0 7,0 7,0 7,0

Setyylialkoholi 0,5 0,5 0,5 0,5 Näin saadut tabletit varastoitiin avoimena niin sanotuissa kiihdytetyissä olosuhteissa, tämä on 40°C ja 75 % suhtee11is ta kosteutta, ja muutokset ulkonäössä havainnoitiin ajan kuluessa. Kuuden kuukauden varastointi näissä olosuhteissa vastaa kolmen vuoden varastointia normaalilämpötilassa. Tämä tarkoittaa, että korkea stabiilisuus, joka on riittävä käytännössä, voidaan varmistaa, jos lääkeaine säilyy muuttumatta noin viikon mainituissa olosuhteissa. Tulokset on koottuna taulukossa 3. Kuten taulukosta voidaan nähdä, saadaan merkittävä stabiloiva vaikutus, kun sisempi erottava kerros sisältää magnesiumyhdistettä.

13 90393

Taulukko 3

Stabiloiva vaikutus (Preparaatinulkonäkö) Pääl1ystyskerros Ytimen materiaali ________ 1 2 3 4 5 6 _7__

Alussa C A A A A A A

I 60°C; 7 päivän jälkeen E D C C C C D

40°C; 75 % RH;

7 päivän jälkeen F E B B B B E

Alussa A A A A A A A

II 60°C; 7 päivän jälkeen E B A A A A C

40°C; 75 % RH;

7 päivän jälkeen E D A A A A D

Alussa A A A A A A A

III 60°C; 15 päivän jälkeen B A A A A A A

40°C; 30 päivän

jälkeen A A A A A A A

40°C; 75 % RH;

15 päivän jälkeen B A A A A A A

Alussa A A A A A A A

IV 60°C; 15 päivän

jälkeen B A A A A A A

40°C; 30 päivän

jälkeen A A A A A A A

40°C; 75 RH;

15 päivän jälkeen B A A A A A A

A: valkoinen, B: ruskehtavan valkoinen, C: lievästi ruskea, D: vaalean ruskea, E: ruskea; F: syvä ruskea.

Kaikki näytteet, jotka arvosteltiin A:na (valkoinen) ylläolevassa taulukossa, eivät osoittaneet mitään värjäytymistä edes murtopinnoilta. Näytteet, jotka arvosteltiin B:nä (ruskehtavan valkoinen) eivät osoittaneet mitään muutosta ulkonäössä, mutta pientä värjäytymistä havaittiin murtopinnoilla.

Taulukko 4 esittää omepratsolivalmisteen stabiilisuustestin tuloksen esimerkin 1 mukaisesti (formulaatio nro 4-IV). Formulaa-tio varastoitiin suljetussa lasipullossa huoneen lämpötilassa merkityn ajanjakson. Tämä osoittaa selvästi, että on saatu valmisteita, joilla on harvinaisen hyvä stabiilisuus.

14 90 393

Taulukko 4

Suolistossa hajoavien päällystettyjen omepratsolivalmisteiden stabiilisuus (Formulaatioiden n:o 4-IV tabletit)

Varastointi jakso Ulkonäkö Omepratsolipitoisuus (%)

Testin alussa Valkoinen 100,0 1 vuosi huoneen lämpötilassa Valkoinen 99,9 2 vuotta huoneen lämpötilassa Valkoinen 100,0

Esimerkki 2 Päällystämättömät pillerit (Mannitolijauhe 16 150 q

Laktoosi, vedetön 800 g ^ Hydroksipropyyliselluloosa 600 g I^Mikroki teinen selluloosa 400 g /^Omepratse; 1 i 2 OOO q \ Natriumlauryylisulf aa11i 5o g II 1 Dinatriumvetyfosfaatti 80 g ‘^Tislattu vesi 4 400 g

Kuivat aineosat (I) esisekoitettiin sekoittajassa. Suoritettiin rakeistusnesteen (II), joka sisältää suspendoitua omepratsolia, lisäys ja massaa sekoitettiin märkänä sopivaan konsistenssiin. Märkä massa puristettiin ekstruderin lävitse ja rakeistettiin pillereiksi. Pillerit kuivattiin ja luokitettiin sopiviin hiukkaskokoväleihin.

Esipäällystetyt pillerit Päällystämättömät omepratsolipallot 6 000 g III VHydroksipropyylimetyyliselluloosa 240 g /Tislattu vesi 4 800 g

Polymeeriliuos (III) ruiskutettiin päällystämättömille pillereille leijupetilaitteistossa. Ruiskusuuttimet asetettiin leijupedin yläpuolelle.

Il ,5 90393

Suolistossa hajoavat päällystetyt pillerit

Esipäällystetyt pillerit 500 q / ' Hydroksi propyy 1 ime tyy 1 i se 1 luloosaf t alaa 11 i 57 q IV |Setyylialkoholi 3 q i /Asetoni 540 q ^Etanoli 231 q

Polymeeriliuos (IV) ruiskutettiin puoliksi päällystetyille pillereille leijupeti 1 aitteistossa rui skusuu t: timi 1 la , jotka asetettiin pedin yläpuolelle. 0,5 %:n vesipitoisuuteen kuivauksen jälkeen suolistossa hajoavat päällystetyt pillerit luokitettiin ja täytettiin koviin qelatiinikapseleihin 225 mg annoksina vastaten 20 mg omepratsolia. 30 kapselia pakattiin tiiviisiin purkkeihin yhdessä kuivausaineen kanssa.

Esimerkki 3 Tämä esimerkki kuvaa, että erilaisia polymeerejä voidaan käyttää esipäällystyksessä, so. hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, hydroksipropyyliselluloosaa, polyvinyylipyrrolidonia, polyety-leeniglykolia, polyvinyylialkoholeja.

Päällystämättömät pillerit )/Manni toiijauhe 1 620 q

Laktoosi, vedetön 80 g

Hydroksipropyylise1luloosa 60 g

Mikrokiteinen selluloosa 40 g v jOmepratsoli 200 g \Natriumlauryylisulfaatti 1,0 g II jDinatriumvetyfosfaatti 9,3 g [^Tislattu vesi 515 g Päällystämättömät pillerit valmistettiin kuten on kuvattu esi-me rki ssa 2 .

16 90393

Esipäällystetyt pillerit f Päällystämättömät omepratsolipillerit 500 g III \Polyvinyylipyrrolidoni 20 g ^Etanoli 400 g

Esipäällystetyt pillerit valmistettiin kuten on esitetty esimerkissä 2 .

Suolistossa hajoavat pillerit /Esipäällystetyt pillerit 500 ci I Hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti 45 q IV \ Setyylialkoholi 5 g

Asetoni 219 g ^Etanoli 680 g

Suolistossa hajoavat pillerit valmistettiin kuten on kuvattu esimerkissä 2.

Esimerkki 4 Päällystämättömät pillerit / Manni toiijauhe 1 610 g I Laktoosi, vedetön 80 q ΪHydroksipropyyliselluloosa bO g , Mikrokiteinen selluloosa 40 g ^Omepratsoli 200 g \Pluronic F68 lO g II jöinatriumvetyfosfaatti 24 g /Tislattu vesi 450 g Päällystämättömät pillerit valmistettiin kuten on kuvattu esimerkissä 2.

Esipäällystetyt pillerit Päällystämättömät pillerit 500 g III (Polyvinyylipyrrolidoni 30 g /Etanoli 400 g li 17 90393

Esipäällystetyt pillerit valmistettiin kuten on esitetty esimerkissä 2.

Suolistossa hajoavat päällystetyt pillerit

Puolipäällystetyt pillerit 500 g IHydroksipropyylimetyyliselluloosaftaiaatti 45 g

Setyylialkoholi 5 g

Metyleenikloridi 371 g

Etanoli 680 g

Suolistossa sulavat päällystetyt pillerit valmistettiin kuten on kuvattu esimerkissä 2.

Esimerkki 5 Tämä esimerkki kuvaa, että erilaisia polymeerejä voidaan käyttää suolistossa hajoavana aineena, eismerkiksi selluloosa-asetaatti-ftalaatti, poly-(vinyyliasetaatti/vinyylialkoholiftalaatti), hydreksipropyy 1ime tyyliselluloosaf ta 1 aa11 i , poly-(me takryyli happo metakryylihapon metyyliesterit), poly-(akryyli happo/me tak ryy1i-hapon metyyliesterit). Polymeerejä voidaan käyttää pehmitiimien kanssa tai ilman, kuten esimerkiksi polyetyleeniglykolit, triasetiini, dimetyylipolysiloksaani, Citrofle^ , setyylialkoholi, stearyylialkoholi, dietyyliftalaatti .

Suolistossa hajoavat pillerit voidaan valmistaa myös vesipohjaisista polymeeridispersioista, esimerkiksi Aquateric (FMC Corporation), Eudragit®!- 100-55, Coating CE 5142 (BASF).

Päällystämättömät pillerit /Laktoosijauhe 277 g \Laktoosi,vedetön 118 g i I "jHydroksipropyyliselluloosa 25 g ^Kolloidinen piidioksidi 25 g /Omepratsoli 50 g I Natriumlauryylisulfaatti 5 g II |Dinatriumvetyfosfaatti 2 g / Natriumdivetyfosfaatti 0,1 q ^Tislattu vesi 170 g 18 90 393 Päällystämättömät pillerit valmistettiin kuten kuvataan yllä. Esipäällystetyt pillerit Päällystämättömät pillerit esipäällystetään kuten kuvataan esimerkissä 2 .

Suolistossa hajoavat päällystetyt pillerit

Esipäällystetyt pillerit 500 q .^Eudragit L 100 45 g III |Stearyylialkoholi 4,5 g

Etanoli 1 320 g V.

Suolistossa hajoavat päällystetyt pillerit valmistettiin kuten yllä kuvattiin.

Esimerkki 6

Formulaatiot omepratsolin natriumsuolan kanssa.

Päällystämättömät pillerit -Omepratsolin natriumsuola 339 q /

Mannitolijauhe 2 422 g < Laktoosi, vedetön 120 g I Hydroksipropyyliselluloosa 90 g 'Mikrokiteinen selluloosa 60 g N» |Natriumlauryylisulfaatti 7 g II ^Tislattu vesi 650 g

Valmistus suoritettiin kuten on kuvattu esimerkissä 2 sillä poikkeuksella, että omepratsolin natriumsuola lisättiin yhdessä toisten aineosien kanssa seoksessa I.

Esipäällystetyt pillerit Päällystämättömät: pillerit 500 q itlydroks i propyy 1 imetyyl i sei luloosa 20 ti

Alumiinihydroksidi/magnesiumkarbonaatti 4 q ^Tislattu vesi 400 g li 19 90393 III:lla esipäällystetyt pillerit: 500 g IV (Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 20 g ^Tislattu vesi 400 g

Kaksi esipäällystyskerrosta, III ja IV, lisätään päällystämättömille pillereille leijupetilaitteistossa peräkkäin kuten on kuvattu aikaisemmin.

Suolistossa hajoavat pillerit

Esipäällsytetyt pillerit 500 g

Hydroksipropyy 1 ime ty y 1 i se 1 lu 1 oosaf t ai aa 11 i 57 g V \Setyy1ia 1koholi I g /Asetoni 540 g (^Etanoli 231 g

Suolistossa hajoavien päällystettyjen pillereiden valmistus suoritettiin kuten on kuvattu esimerkissä 7.

Esimerkit 7 ja 8

Formulaatiot omepratsolin magnesiumsuolan kanssa.

Päällystämättömät pillerit Esimerkkien n:o __7____H___ .Omepratsolin magnesiumsuola 222 g 222 g jMannitolijauhe 1 673 g 1 473 g I )Mikrokiteinen selluloosa 100 g 100 g lMagnesiumhydroksidi - 200 g i Natriumlauryylisulfaatti 5 g 5 g II ^Tislattu vesi 500 g 375 g

Valmistus tehtiin kuten on kuvattu esimerkissä 2 sillä poikkeuksella, että omepratsolin magnesiumsuola lisättiin yhdessä muiden seoksen I aineosien kanssa.

20 90 393

Esipäällystetyt pillerit Esimerkit 7 ja 8 Päällystämättömät pillerit 500 g III (Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 20 g ^Tislattu vesi 400 g

Pillerit valmistettiin kuten on kuvattu esimerkissä 2.

Suolistossa hajoavat päällystetyt pillerit Esimerkit 7 ja 8

Esipäällystetyt pillerit 500 g / Hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti 57 g IV ]Setyylialkoholi 3 g |Asetoni 540 g ^Etanoli 231 g

Suolistossa hajoavat päällystetyt pillerit valmistettiin kuten on kuvattu esimerkissä 2.

Esimerkit 9 ja 10 Tablettien valmistus.

Esimerkit n:o

Tablettien ytimet 9_10_ /Omepratsoli 400 g

Omepratsolin natriumsuola, ^vastaa 400 g omepratsolia - 426 g I ’jLaktoosi, vedetön 1 420 g 1 409 g '‘Polyvinyylipyrrolidoni, ristisidottu 100 g 100 g ^Natriumkarbonaatti, vedetön 15 g /Metyyliselluloosa 12 g 12 g II /Tislattu vesi 200 g 200 g s.

Magnesiumstearaatti 30 g 30 g

Jauheseos I homogenoitiin varovasti, ja granuloitiin liuoksella II. Märkä massa kuivattiin leijupetikuivaajassa käyttäen +50°C ilman sisääntulolämpötilaa 30 minuutin ajan. Kuivattu l! 21 90393 seos pakotettiin sitten seulan läpi, jonka aukko oli 0,5 mm. Magnesiumstearaatin kanssa sekoittamisen jälkeen granulaatti tabletoitiin tabletointikoneella käyttäen 6 mm:n reikiä.

Tabletin paino oli 100 mg.

Esipäällystys

Omepratsolin natriumsuolaa sisältävät tabletit esipäällystettiin noin 10 paino-%:lla hydroksipropyylimetyyliselluloosalla vesiliuoksesta käyttäen perforoitua lautaspäällystyslaitetta.

Omepratsolin natriumsuolaa sisältävät tabletit esipäällystettiin käyttäen kuivapäällystysmenetelmää . Tablettigranulaatti, joka sisältää

Laktoosia, vedetön 4 000 g

Polyvinyylipyrrolidoni, (PVP) 180 g

Etanoli 95 % 420 g

Magnesiumstearaattia 42 g valmistettiin seuraavasti. Laktoosi rakeistettiin PVP:n etnaoli-liuoksella ja kuivattiin. Kuivaamisen jälkeen sekoitettiin joukkoon magnesiumstearaatti.

Rakeistettu massa kuivapäällystettiin esimerkin 9 tablettiyti- (r) mien ympärille käyttäen Manesty Dry Cota^ tabletointikonetta. Kuivapäällystettyjen tablettien tablettipaino oli 475 mg. Jokainen tabletti sisälsi 20 mg omepratsolia.

Suolistossa hajoava päällystys

Ylläsaadut esipäällystetyt tabletit päällystettiin suolistossa hajoavaksi käyttäen samaa päällystysliuosta:

Hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti 1 500 g

Setyylialkoholi 105 g

Metyleenikloridi 15 000 g

Isopropanoli 15 000 g

Tislattu vesi 3 150 g 22 90 393 Päällystys lisättiin revitetyssä lautaspäällystyslaitteessa.

Noin yhden kg:n määrä päällystysliuosta lisättiin kutakin tablet-tikiloa kohden.

Vertailuesimerkit Esimerkit I, II ja III

Nämä esimerkit kuvaavat, että käytetty puskurisuola vaikuttaa suolistossa hajoavaksi päällystettyjen omepratsolipillereiden ominaisuuksiin, kun esipäällystyskerros puuttuu. Suuri puskuri-suolan määrä tarvitaan, että tuotteelle saadaan pitkä säilyvyysaika. Samanaikaisesti tämän tyyppisillä pillereillä on huonot haponkesto-ominaisuudet. Vertaa myös esimerkkiin 4 yllä.

Päällystämättömät pillerit Esimerkit n:o

___I_II_III

! Manni toiijauhe 1 610 g 1 610 g 1 610 g I \ Laktoosi, vedetön 80 g 80 g 80 g |Hydroksipropyyliselluloosa 60 g 60 g 60 g I^Mikroki tei nen selluloosa 40 g 40 g 40 g /'Omepratsoli 200 g 200 g 200 g II JPluronic F68 10 g 10 g lo g /Dinatriumvetyfosfaatti 2 g 8 g 24 g (^Tislattu vesi 450 g 450 g 450 g Päällystämättömät pillerit valmistettiin kuten on kuvattu yllä esimerkissä 2.

Suolistossa hajoavat päällystetyt pillerit Päällystämättömät pillerit 500 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti 45 g III \Setyylialkoholi 5 g |Metyleenikloridi 371 g ^Etanoli 680 g Päällystetyt pillerit valmistettiin kuten on kuvattu yllä esimerkissä 2.

Il 23 90393

Esimerkki IV

Tämä formulaatio on sama kuin yllä esimerkissä 6, mutta mitään esipäällystyskerrosta ei käytetty.

Päällystämättömät pillerit /Omepratsolin natriumsuola 339 g

Mannitolijauhe 2 422 g ' Laktoosi, vedetön 120 g I ; Hydroksipropyyliselluloosa 90 g ' Mikrokiteinen selluloosa 60 g v ^Natriumlauryylisulfaatti 7 g II /Tislattu vesi 650 q Tämä valmiste tehtiin kuten on kuvattu esimerkissä 6.

Suolistossa hajoavat päällystetyt pillerit Päällystämättömät pillerit 500 g ''Hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatta 57 g III Setyylialkoholi 3 g /Asetoni 540 g (Etanoli 231 g

V

Suolistossa hajoavat päällystetyt pillerit valmistettiin kuten on kuvattu esimerkissä 2.

Esimerkki V

Tämä formulaatio on sama kuin yllä esimerkissä 8, mutta mitään esipäällystyskerrosta ei käytetty.

Päällystämättömät pillerit /Omepratsolin magnesiumsuola 222 g \Mannitolijauhe 1 473 g I )Mikrokiteinen selluloosa 100 g j [ Magnesi umhydroksidi. 200 g II fNatriumlauryylisulfaatti 5 g ,· Tislattu vesi 375 g 24 90395

Valmiste tehtiin kuten on kuvattu esimerkissä 8.

Suolistossa hajoavat päällystetyt pillerit Päällystämättömät pillerit 500 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti 57 g III \Setyylialkoholi 3 g

Asetoni. 540 g

Etanoli 231 g s.

Pillerit valmistettiin kuten on kuvattu yllä esimerkissä 2.

Suo! istossa_ sulavien päällystettyjen pillereiden ominaisuudet· Valmisteille, jotka ovat esimerkkien 2-8 ja vertai 1uesimerkkien I-V mukaisia, on suoritettu yksi tai molemmat seuraavista tutkimuksista.

Haponkesto

Seuraava valmisteiden kestävyys tutkittiin seuraavasti: Val misteet lisättiin vatsahappoon USP (ilman entsyymiä), 37°c (sekoitin) 100 r/min. 2 tunnin kuluttua määritettiin valmisteessa muuttumattomana pysyneen omepratsolin todellinen määrä.

Liukenemisnopeus puskuriliuokseen

Ohutsuolessa tapahtuvan liukenemisnopeuden määrittämiseksi valmisteet lisättiin puskuriliuokseen. Puskuriliuos 37°C, USP liuotuslaite n:o 2 (sekoitin), 100 r/min. lo tai 30 minuutin kuluttua määritettiin omepratsolin määrä. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 5.

li 25 90393

Taulukko 5

Esi- Omepratsoli- Haponkesto, Omepratsolin liukenemis-% merkki pitoisuus muuttumatto- eri pH:ssa ja 10 tai n:o rng/g man omepratso- 30 min jälkeen___

Iin määrä (%) ^

2 tunnin % PH

jälkeen 2 89,2 95 100 6,8 10 3 90 96 91 6,0 10 4 88 89 *) 5 82 93 70 7,5 30

6 81,3 87 93 6,8 lO

7 91 95 **) 8 89 98 **) I 93 97 *) II 92 94 *) III 94 58 *) IV 86,5 4 V 91 93 **) *) Valmisteiden stabiilisuutta tutkittiin lasipulloissa, jotka sisälsivät myös kuivauslaitteen, varastoinnin aikana. Kuukauden varastoinnin jälkeen +50°C:ssa esimerkin 4 mukainen valmiste oli itse asiassa koskematon, ilman muutosta ulkonäössä tai fysi-kokemiai 1 isissä ominaisuuksissa. Esimerkin 1 ja Tl mukaiset pillerit muuttuivat ruskeiksi hajoamisesta johtuen, kun taas esimerkin III mukaiset pillerit säilyttivät alkuperäisen valkoisen värin.

**) Esimerkkien 7 ja 8 mukaiset valmisteet olivat valkoisia ja niihin ei päällystysprosessi ollut vaikuttanut. Esimerkin V mukaiset suolistossa hajoavat pillerit, joissa suolistossa hajoava päällystys lisättiin suoraan ytimien päälle esimerkin 8 mukaisesti, värjäytyivät jo suolistossa hajoavan päällystyspro-sessin ai kana.

Vertaileva lisätesti Tämä esimerkki osoittaa keksinnön mukaisten valmisteiden kosteuspitoisuuden vaikutuksen varastointistabiilisuuteen.

26 90 393

Keksinnön mukaisten omepratsolipillereiden stabiili suutta verrattiin omepratsolipillereihin, joilla on korkeampi kosteuspitoisuus. Omepratsolipillerit valmistettiin keksinnön mukaisesti 1 % vesipitoisuudessa. Saman valmisteen kaksi muuta erää ilmastoitiin vastaavasti 2 % ja 5 % vesipitoisuuksiin. Nämä kolme valmistetta, jotka oli pakattu tiiviisiin astioihin, jotka eivät sisältäneet kuivausainetta, varastoitiin yhden kuukauden ajan +50°C:ssa. Tämän ajan jälkeen pakkaukset avattiin ja pillereistä määritettiin omepratsolipitoisuus HPLCrllä. Keksinnön mukaisen valmisteen omepratsolipitoisuus oli 98,5 % alkuperäisestä arvosta. Kaksi muuta valmistetta, joiden vesi-pitoisuus oli vastaavasti 2 ja 5 %, olivat itse asiassa täysin hajonneita ja niissä oli vain pieniä määriä koskematonta omepratsolia.

Ylläolevista, taulukossa 5 annetuista tuloksista voidaan nähdä, että omepratsolia sisältävät valmisteet, joilla on hyväksyttävä haponkesto, voidaan valmistaa käyttäen tavanomaista suolistossa hajoavaa päällystystekniikkaa (katso esimerkiksi esimerkit I, II ja V). Kuitenkin on myös ilmeistä, että esimerkkien I, II ja V mukaisten valmisteiden varastointistabiilisuus ei ole hyväksyttävä, koska omepratsolin hajoamista osoittavaa värjäytymistä tapahtuu lyhyen varastoinnin aikana korotetussa varas-tointilämpötilassa (esimerkit I ja II) tai jo suolistossa hajoavaa päällystysprosessin aikana (esimerkki V).

Jos alkalisten aineiden määrää ytimissä lisätään tasolle, jossa omepratsolilla on hyväksyttävä varastointistabiilisuus (esimerkki III) tai jos käytetään omepratsolin alkalisesti reagoivaa suolaa ytimien valmistuksessa (esimerkki IV), silloin ilman keksinnön mukaista erottavaa kerrosta vastustus liukenemiseen happamassa väliaineessa tulee liian alhaiseksi ja paljon tai kaikki tehoaine hajoaa jo vatsassa ja näin sillä ei ole mitään tehoa vatsahappojen eritykseen.

Kun valmistus suoritetaan keksinnön mukaisesti, kuten esimerkiksi esimerkissä 4, saavutetaan hyvä kestävyys vatsahappoja

II

27 90393 vastaan, kuten myös hyvä stabiilisuus pitkäaikaisessa varastoinnissa. Tämä on päinvastoin kuin valmisteilla esimerkeissä I, II ja III, joissa voidaan saada joko hyväksyttävä haponkesto tai hyväksyttävä varastointistabiilisuus, - mutta ei molempia. Sama vertailu voidaan tehdä keksinnön mukaisten esimerkkien 7 ja 8 valmisteiden ja esimerkin V mukaisen valmisteen, josta on jätetty pois erottava kerros, välillä. Esimerkit 7 ja 8 eroavat siinä, että puskuroiva aine, magnesiumhydroksidi, on sisällytetty esimerkin 8 ytimiin. Tämä edelleen lisää esimerkin 8 ha-ponkestoa kuten myös varastointi stabiilisuutta verrattuna esimerkkiin 7.

Vertaileva lisätesti osoittaa alhaisen vesipitoisuuden tärkeyden valmisteissa.

Näin ollen omepratsolin farmaseuttisten valmisteiden, joilla on hyvä stabiilisuus pitkäaikaisessa varastoinnissa, kuten myös stabiilisuus nauttimisen jälkeen vatsassa viipymisen ajan, valmistamiseksi oraalista käyttöä varten, valmiste tehdään seuraavalla tavalla: a) Omepratsoli yhdessä alkalisesti reagoivan yhdisteen tai yhdisteiden kanssa tai omepratsolin alkalisesti reagoiva suola, joka vaihtoehtoisesti on sekoitettu alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa, sisällytetään ytimen materiaaliin.

b) Ydinmateriaali esipäällystetään yhdellä tai useammalla veteen liukenevilla tai veteen nopeasti hajoavilla kerroksilla, jotka erottavat alkalisesti reagoivan ytimen suolistossa sulavasta päällystyksestä. Esipäällystyskerros voi vaihtoehtoisesti sisältää pH-puskuroivia yhdisteitä.

c) Esipäällystetyt ytimet päällystetään happoon liukenemattomalla suolistossa sulavalla päällysteellä, joka vaihtoehtoisesti sisältää pehmittimiä.

28 90 393

Biofarmaseuttiset tutkimukset

Esimerkin 2 mukaiset kovat gelatiinikapselit annettiin 12:sta terveelle, nuorelle, miespuoliselle, vapaaehtoiselle seuraa-valla tavalla:

Vapaaehtoiset tulivat laboratorioon aamulla sen jälkeen, kun ne olivat pidättäytyneet ruoasta koepäivää edeltävästä illasta klo 10 lähtien. Nollahetken verinäyte otettiin. Yksi esimerkin 2 mukainen omepratsoli kapseli annettiin yhdessä 150 ml kanssa vesijohtovettä. Lisää verinäytteitä otettiin päivän aikana.

Toisessa kokeessa samoille vapaaehtoisille annettiin 20 mq omepratsolia mikronoidun omepratsolisuspension muodossa natriumbikarbonaatin vesiliuoksessa. Omepratsolin hajoamisen vähentämiseksi vatsassa minimiin, natriumbikarbonaattiliuosta annettiin kohteille juuri ennen omepratsolisuspension antamista ja neljä lisäkertaa 10 minuutin välein lääkkeen ottamisen jälkeen. Omepratsolin pitoisuus veriplasmassa määritettiin korkeapainenestekromatografi11a (Persson, Lagerström ja Grundevik. ScandJ Gastroenterol 1985, 20, (suppl 108), 71-77. Keskimääräiset plasman pitoisuudet annetaan taulukossa 6 .

29 90393

Taulukko 6

Plasman pitoisuudet (^umol/1) yhden 20 mg oraalisen omepratsolin annoksen jälkeen, joka on annettu esimerkin 2 mukaisena kovana, gelatiinikapselina ja mikronoidun omepratsolin suspensiona nat riumbi karbonaattiliuoksessa.

Aika (min)_ Kapselit _Suspensi o_ 10 0,84 20 0,90 30 0,03 0,84 45 0,64 60 0,22 0,44 90 0,36 0,24 120 0,39 0,13 150 0,29 180 0,20 0,04 210 0,10 240 0,05 0,01

300 0,02 O

360 0,01

420 O

Vaikka plasman pitoisuuden maksimi on eri aikoina, nämä kaksi formulaatiota ovat biologisesti ekvivalentteja. Kapselien keskimääräinen suhteellinen biologinen käyttökelpoisuus verrattuna suspensioon oli 85 % + 23 % (S.D.). Vertailu perustui kunkin plasman pitoisuus vs. aika käyrän alla olevaan kokonaispinta-alaan .

Näin ollen valmistamalla kapselit keksinnön mukaisesti on mahdollista saada valmiste,jolla on sama biologinen käyttökelpoisuus kuin suspensiolla, joka sisältää saman määrän mikronoitua aktiivista yhdistettä. On kuitenkin huomattava, että kun annetaan suspensiota, potilaille täytyy antaa myös usein natriumbikarbo-naattiliuosta, jotta minimoitaisiin omepratsolin ennen imeytymistä tapahtuva hajoaminen vatsassa.

30 90393 Förfarande för framställning av en oral, farmaceutisk bered-ning som är stabil mot missfärgning Föreliggande uppfinning hänför sig tili ett förfarande för framställning av en oral, farmaceutisk beredning som är stabil mot missfärgning och som innehäller omeprazol som den aktiva ingrediensen.

Genom t.ex. EP-A1-0 005 129 är omeprazol, 5-metoxi- 2(((4 -metoxi-3,5 -dimetyl- 2-pyridinyl) methyl)sulfinyl)-lH-bensimi-dazol, en potent inhibitor av magsyrasekretion, känd. Omeprazol visar en stark inhiberande verkan mot utsöndring av magsaft (Lancet, Nov 27, 1982, sid. 1223-1224) och kan an-vändas för behandling av sär i magsäck och tolvfingertarm. Omeprazol är emellertid känsligt för sönderfall/omvandling i surt reagerande och neutrala media. Omeprazols halveringstid i vattenlösningar vid pH-värden lägre än fyra är kortare än tio minuter. Den nedbrytande reaktionen förlöper snabbt ock-sä vid neutrala pH-värden, t.ex. är vid pH=7 omeprazols halveringstid omkring 14 timmar, medan vid högre pH-värden sta-biliteten i lösning är mycket bättre (Pilbrant och Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) sid. 113-120). Stabilitetsprofilen är liknande i fast fas. Ned-brytningen av omeprazol katalyseras av surt reagerande för-eningar och stabiliseras i blandningar med alkaliskt reagerande föreningar. Stabiliteten hos omeprazol päverkas ocksä av fukt och organiska lösningsmedel.

Av vad som sagts om stabilitetsegenskaperna hos omeprazol är det uppenbart, att en oral doseringsform av omeprazol mäste skyddas frän kontakt med den surt reagerande magsaften för att nä tunntarmen utan nedbrytning.

I humana farmakologiska studier fann man, att frigöringshas-tigheten för omeprazol frän en farmaceutisk doseringsform kan päverka den totala graden av absorption av omeprazol tili den allmänna cirkulationen (Pilbrant och Cederberg, li 3i 90393

Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) sid 113-120). En helt biotillgänglig doseringsform av omeprazol mas-te frigöra det aktiva läkemedlet snabbt i den proximala de-len av magtarmkanalen.

För att ästadkomma en farmaceutisk doseringsform av omeprazol, som förhindrar omeprazol frän kontakt mer sur magsaft, mäste kärnorna drageras magsaftresistent. Vanliga magsaft-resistenta drageringsmaterial görs emellertid av sura för-eningar. Om omeprazol överdras med en dylik konventionell dragering, sönderfaller omeprazol snabbt genom direkt eller indirekt kontakt med denna med resultat, att beredningarna blir svärt missfärgade och med tiden förlorar i innehäll av omeprazol.

För att höja lagringsstabiliteten mäste kärnorna, vilka innehäll er omeprazol, även innehälla en aikaiiskt reagerande beständsdel. När en sädan alkalisk kärna drageras med en mängd konventionell magsaftresistent drageringspolymer sä-som, tili exempel, cellulosaacetatftaiat, vilket medger upplösning av drageringen och det aktiva läkemedlet inne-fattat i kärnorna i den proximala delen av tunntarmen, kom-mer det ocksä att medge viss diffusion av magsaftvatten genom den magsaftresistenta drageringen in i kärnorna under den tid doseringsf omen uppehäller sig i magsäcken innan den töms i tunntarmen. Det diffunderade magsaftvattnet kommer att lösa upp delar av kärnan i närheten av det magsaftresistenta drageringsskiktet och där bilda en alkalisk lösning i den dragerade doseringsformen. Den alkaliska lösningen kommer att paverka den magsaftresistenta drageringen och sä smäningom lösa upp denna.

En magsaftresistent dragerad doseringsform av omeprazol rap-porterades av Pilbrant och Cederberg i den ovan citerade Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) sid. 113-120. Publikationen beskriver en konventionell magsaftresistent dragerad doseringsform och anger att den har en accep-tabel lagringsstabilitet för kliniska studier. Det befanns 32 90 393 senare att stabiliteten hos denna doseringsform var otill-räcklig under längtidslagring, som krävs för en marknadsförd farmaceutisk doseringsform.

Om en konventionell beredning av omeprazol görs, är stabiliteten inte tillfredsställande i synnerhet i motständskraft mot fukt och en särskild fuktsäker förpackning har utarbe-tats för att minimera problemen. Detta bidrar emellertid inte med nägon tillfredsställande lösning pä problemen i dagens distributionssystem för läkemedel, och leder ocksä till ökade kostnader. Under dessa omständigheter har det funnits en efterfrägan pä utveckling av nya magsaftresisten-ta beredningar av omeprazol med bättre stabilitet.

I DE-A1-30 46 559 beskrivs ett sätt att dragera en dose-ringsform. Först drageras doseringsf omen med ett vatten-olösligt skikt innehällande mikrokristallin cellulosa och därefter med en andra magsaftresistent dragering i syfte att astadkomma en doseringsform, som frigör det aktiva läkemed-let i tjocktarmen. Denna framställningsmetod kommer inte att ge den önskade frigöringen av omeprazol i tunntarmen.

US-patent 2 540 979 beskriver en magsaftresistent dragerad oral doseringsform, där den magsaftresistenta drageringen kombineras med en andra och/eller första dragering av ett vattenolösligt "vax"-skikt. Denna framställningsmetod är inte tillämplig pä kärnor innehällande omeprazol, eftersom direkt kontakt mellan substanser sädana som cellulosaace-tatftaiat (CAP) och omeprazol förorsakar nedbrytning och missfärgning av omeprazol.

DE-B2-23 36 218 beskriver en metod att producera en dialys-membran bestäende av en blandning av en eller flera konven-tionella magsaftresistenta drageringspolymerer och ett eller flera olösliga cellulosaderivat. En sädan membran kommer inte att ge ett tillräckligt skydd för omeprazol i magsaft.

I) 33 90393 DE-AI-12 04 363 beskriver ett drageringsförfarande i tre skikt. Det första skiktet är lösligt i magsaft men olösligt i tarmvätska. Det andra är vattenlösligt oavsett pH och det tredje skiktet är en magsaftresistent dragering. Denna be-redning liksom den beredning, som beskrivs i DE-AI-16 17 363 resulterar i en doseringsform, som inte upplöses i magsaft och endast längsamt upplöses i tarmvätska. Sädana berednin-gar kan inte användas för omeprazol, där en snabb frigöring av läkemedlet i tunntarmen krävs.

DE-A1-12 04 363 beskriver dragering med tre skikt för att uppnä frigöring av ett läkemedel i ileum, ett syfte, vilket ligger utanför föreliggande uppfinnings omfäng.

GB-A-1 485 676 beskriver ett sätt att ästadkomma en beredning, som brusar i tunntarmen genom att magsaftresistent dragera en kärna innehällande det aktiva läkemedlet och ett brusframkallande system säsom en kombination av karbonat-och/eller bikarbonatsalt och en farmaceutiskt acceptabel syra. Formuleringen kan inte anpassas tili en farmaceutisk doseringsform innehällande omeprazol, dä närvaron av en syra i kontakt med omeprazol i kärnorna skulle ge tili resultat att omeprazol bröts ned.

WO 85/03436 beskriver en farmaceutisk beredning, väri kärnor innehällande ett aktivt läkemedel blandat med tili exempel buffrande komponenter säsom natriumdivätefosfat med syfte att bibehälla ett konstant pH och en konstant diffusionshas-tighet drageras med en första dragering, som kontrollerar diffusionen. Denna formulering kan inte anpassas tili omeprazol, där en snabb frisattning i tunntarmen önskas. Direkt applicering av en magsaftresistent dragering pä kärnorna skulle ocksä päverka lagringsstabiliteten negativt hos sädana doseringsformer, som innehäller omeprazol.

EP-A-124 495 beskriver magsaftresistent dragerade granuler utan underdragering eller pulver, som fylls pä härda gela-tinkapslar eller en lösning, som fylls pä mjuka kapslar.

34 90393

Syftet med föreliggande uppfinning är att tillhandahälla en magsaftresistent dragerad doseringsform av omeprazol, som är stabil mot missfärgning och som är motständskraftig mot up-plösning i sura media och som snabbt loses upp i neutrala tili alkaliska media och har en god stabilitet vid längtids-förvaring.

Uppfinningen avser säledes ett förfarande för framställning av en oral, farmaceutisk beredning som är stabil mot miss-färgning och som innehäller omeprazol som den aktiva ingre-diensen, vilket förfarande kännetecknas av att omeprazol blandad med en alkaliskt reagerande förening, eller ett al-kaliskt sait av omeprazol eventuellt blandat med en alkaliskt reagerande förening, formas till kärnor och dessa kär-nor, vilka är i form av smä pärlor eller tabletter, drageras med ett eller flera inert reagerande underskyddande drage-ringsskikt innehällande tablettfyllnadsmedel, vilka är lös-liga eller snabbt sönderfallande i vatten eller polymera, vattenlösliga, filmbildande föreningar eventuellt innehällande pH-buffrande alkaliska föreningar mellan den alkaliskt reagerande kärnan och ett yttre skikt, som är ett magsaft-resistent drageringsskikt, varefter de underskyddsdragerade kärnorna drageras ytterligare med nämnda yttre magsaftresis-tenta drageringsskikt.

Den slutliga, magsaftresistent dragerade doseringsformen behandlas pä lämpligt sätt för att minska vatteninnehället tili en mycket lag nivd för att uppnä god stabilitet hos doseringsformen under längtidslagring.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen: Kärnor

Omeprazol blandas med inerta, företrädesvis vattenlösliga konventionella farmaceutiska beständsdelar för att uppnä den föredragna koncentrationen av omeprazol i den slutliga blandningen och med en alkaliskt reagerande, annars inert, farmaceutiskt acceptabel substans (eller substanser), vilken 35 90393 skapar ett "mikro-pH" icke lägre än pH=7 runt varje omepra-zolpartikel, företrädesvis icke lägre än pH=8, när vatten adsorberas tili blandningens partiklar eller när vatten tillsätts i smä raängder tili blandningen. Sädana substanser kan väljas bland, men är inte begränsade tili sädana substanser som natrium-, kalium-, kalcium-, magnesium- och alu-miniumsalterna av fosforsyra, kolsyra, citronsyra eller andra lämpliga, svaga oorganiska eller organiska syror; substanser vanligen använda i antacidberedningar säsom aluminium-, kalcium- och magnesiumhydroxider; raagnesiumoxid eller kompositämnen säsom A1203.6Mg0.C02.12H20, (MgöAl2(OH) l6C03.4H20) , Mg0.Al2032Si02.nH20 eller liknande för-eningar; organiska pH-buffrande ämnen säsom trihydroximetyl-aminometan eller andra liknande, farmaceutiskt acceptabla pH-buffrande ämnen. Det stabiliserande, höga pH-värdet i pulverblandningen kan ocksä uppnäs genom användning av ett aikaiiskt reagerande sait av omeprazol säsom natrium-, kalium- , kalcium- etc. -salterna av omeprazol, vilka beskrivs i t.ex. EP-A2-124 495, antingen ensamt eller i kombination med ett vanligt, buffrande ämne säsom tidigare beskrivits.

Pulverblandningen formuleras därefter i smä pärlor, d v s pellets eller tabletter, genom konventionella farmaceutiska förfaringssätt. Pellets eller tabletter används som kärnor för vidare upparbetning.

Ätskiliande skikt

De omeprazolinnehällande alkaliskt reagerande kärnorna mäste vara avskilda frän den (de) magsaftresistenta drageringspo-lymeren (-polymererna) innehällande fria karboxylgrupper, vilka annars förorsakar nedbrytning/missfärgning av omeprazol under drageringsprocessen eller under lagring. Det undre drageringsskiktet, i det följande definierat som det ätskil-jande skiktet, tjänar ocksä som en pH-buffrande zon i vilken vätejoner, som diffunderar frän utsidan in mot den alkaliska kärnan, kan reagera med hydroxyljoner, som diffunderar frän den alkaliska kärnan mot ytan av de dragerade partiklarna. Det ätskiljande skiktets pH-buffrande egenskaper kan ytter- 36 90393 ligare förstärkas genom att i skiktet införliva substanser valda ur en grupp av föreningar, som vanligen används i an-tacidformuleringar säsom till exempel magnesiumoxid, -hydro-xid eller -karbonat, aluminium- eller kalciumhydroxid, -kar-bonat eller -silikat; kompositer av aluminium/magnesiumför-eningar säsom till exempel A1203.6Mg0.C0212H20, (MgjAlj. (OH) 16C03.4H20) , Mg0.Al203.2Si02.nH20 eller liknande föreningar; eller andra farmaceutiskt acceptabla pH-buffrande föreningar säsom till exempel natrium-, kalium-, kalcium-, magnesium- och aluminiumsalter av fosfor-, citron- eller andra lampiiga, svaga, oorganiska eller organiska syror.

Det ätskiljande skiktet bestär av ett eller flera vattenlös-liga inerta skikt eventuellt innehällande pH-buffrande föreningar .

Det/de ätskiljande skiktet/skikten kan anbringas pä kärnorna - pellets eller tabletter - genom konventionella dragerings-förfaranden i en lämplig drageringspanna eller i en flui-diserad bäddapparat med användning av vatten och/eller van-liga organiska lösningsmedel för drageringslösningen. Mate-rialet tili det ätskiljande skiktet väljs bland de farmaceutiskt acceptabla, vattenlösliga, inerta föreningar eller polymerer, som används för anbringande genom filmdragering säsom tili exempel socker, polyetylenglykol, polyvinylpyrro-lidon, polyvinylalkohol, hydroxipropylcellulosa, metylcellu-losa, hydroximetylcellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa eller polyvinylacetaldietylaminoacetat. Det ätskiljande skiktets tjocklek är inte mindre än 2 /im, för smä sfäriska pellets företrädesvis inte mindre än 4 /im, för tabletter företrädesvis inte mindre än 10 /im.

I fallet med tabletter kan en annan metod att anbringa dra-geringsmaterialet utföras genom torrdrageringsteknik. Först släs en tablett innehällande omeprazol säsom beskrivits ovan. Runt denna tablett släs ett skikt med hjälp av en lämplig tabletteringsmaskin. Det yttre, ätskiljande skiktet,

II

37 90393 bestär av farmaceutiskt acceptabla, i vatten lösliga eller i vatten snabbt sönderfallande tablettfyllnadsmedel. Det at-skiljande skiktet har en tjocklek icke underskridande 1 mm. Sedvanliga mjukgörare, färgämnen, pigment, titandioxid, talk eller andra tillsatser kan även inkluderas i det ätskiljande skiktet.

Macrsaf tresistent draaerincrsskikt

Det magsaftresistenta drageringsskiktet anbringas pä de un-derskyddsdragerade kärnorna med hjälp av konventionella dra-geringstekniker sasorn till exempel panndragering eller dragering i fluidiserad bädd med användning av lösningar av polymerer i vatten och/eller lämpliga organiska lösningsme-del eller genom användande av latexsuspensioner av sagda polymerer. Sasorn magsaftresistent drageringspolymer kan an-vändas till exempel cellulosaacetatftaiat, hydroxipropylme-tylcellulosaftaiat, polyvinylacetatftaiat, karboximetyletyl-cellulosa, sampolymeriserade metakrylsyra/metakrylsyramety-lestrar säsom till exempel föreningar kända under handels-namnet Eudragit® L 12,5 eller Eudragit® L 100 (Rohm Pharma), eller liknande föreningar använda för att erhalla magsaft-resistenta drageringar. Den magsaftresistenta drageringen kan ocksa anbringas med användning av vattenbaserade poly-merdispersioner t.ex. Aquateric® (FMC Corporation), Eudragit® L 100-55 (Röhm Pharma), Coating CE 5142 (BASF). Det magsaftresistenta drageringsskiktet kan eventuellt innehälla en farmaceutiskt acceptabel mjukgörare sasorn till exempel cetanol, triacetin, citronsyraestrar sasorn till exempel de kända under handelsnamnet Citroflex® (Pfizer), ftalsyraest-rar, dibutylsuccinat eller liknande mjukgörare. Mängden mjukgörare optimeras vanligen för var och en av den/de magsaf tresistenta drageringspolymeren/polymererna och ligger vanligen i omrädet 1-20 % av den/de magsaftsresistenta dra-geringspolymeren/polymererna. Dispergeringsmedel sädana som talk, färgämnen och pigment kan ocksä innefattas i det magsaf tresistenta drageringsskiktet.

38 90393 Sälunda bestär den speciella beredningen enligt uppfinningen av kärnor innehällande omeprazol blandad med en alkaliskt reagerande förening eller kärnor innehällande ett alkaliskt sait av omeprazol eventuellt blandat med en alkaliskt reagerande förening. Det alkaliskt reagerande kärnmaterialet och-/eller alkaliska saltet av den aktiva ingrediensen, omeprazol, förhöjer omeprazolens stabilitet. Kärnorna suspenderade i vatten bildar en lösning eller en suspension, vilken har ett pH, som är högre än det i en lösning i vilken den använ-da polymeren för den magsaftresistenta drageringen är nätt och jämnt löslig. Kärnorna drageras med en inert reagerande vattenlöslig eller i vatten snabbt sönderfallande dragering, eventuellt innehällande en pH-buffrande substans, som ät-skiljer de alkaliska kärnorna frän den magsaftresistenta drageringen. Utan detta ätskiljande skikt vore motständet mot magsaft alltför kort och/eller vore lagringsstabiliteten hos doseringsformen oacceptabelt kort. Den underskyddsdrage-rade doseringsformen drageras slutligen med en magsaft-resistent dragering, som gör doseringsformen olöslig i sura media men snabbt sönderfallande/upplöslig i neutrala tili alkaliska media säsom tili exempel de i den proximala delen av tunntarmen befintliga vätskorna, det ställe där upplös-ningen önskas.

Slutlig doserinqsform

Den slutliga doseringsformen är antingen en magsaftresistent dragerad tablett eller i fallet med magsaftresistent drage-rade pellets, pellets dispenserade i härda gelatinkapslar eller dospäsar eller magsaftresistent dragerade pellets for-mulerade tili tabletter. Det är väsentligt för längtidssta-biliteten under lagring att den omeprazolinnehällande, slutliga doseringsf omens (magsaftresistent dragerade tabletter eller pellets) vatteninnehdll bibehälls lägt, företrädesvis inte mera än 1,5 vikts-%. Som följd därav innehäller den slutliga förpackningen, innehällande härda gelatinkapslar fyllda med magsaftresistent dragerade pellets, företrädesvis även ett torkmedel, vilket reducerar gelatinskalets vatten-innehäll tili en nivä, där de i kapslarna fyllda, mag- li 39 90 393 saftresistent dragerade pelletarnas vatteninnehäll inte överskrider 1,5 vikts-%.

Beredningen enligt uppfinningen är särskilt fördelaktig i att reducera magsyrasekretion och/eller att astadkomma en gastrointestinal cytoprotektiv effekt. Den administreras en till flera gdnger per dag. Den typiska dagliga dosen för den aktiva substansen varierar och kommer att bero pa olika fak-torer sasorn patienternas individuella krav, administrations-sättet och sjukdom. I allmänhet kommer den dagliga dosen att ligga i omradet 1-400 mg omeprazol.

Uppfinningen beskrivs i detalj i följande exempel:

EXEMPEL

Exempel 1

Effekten av olika magnesiumföreningar utvärde.^ades i form av magsaftresistenta dragerade tabletter. Tablettkärnor fram-ställdes först genom kända metoder enligt de i Tabell 1 uppräknade formuleringarna, följt av anbringande av ätskil-jande skikt och magsaftresistenta drageringsskikt säsom visas i Tabell 2.

40 90 393

Tabell 1 Formuleringar for tablettkäraorna (mg) FVirrnnlpring Nr 1_2-3-ä-5-6-2-

Omeprazol 15,U 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0

Laktos 104,0 110,0 110,0 119,0 118,8 118,5 110,0

Hydroxipropyl- cellulosa (lAg subflti- tuering) 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

Hydroxipropyl- cellulosa 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

Talk 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

Na2HP04 - 15,0 - - 0,2 -

Na-laurylsulfat ----- 0,5

MgO - - 15,0 -.--

Mg (OH)2 - - - 15,0 15,0 15,0

Syntetisk hydrotalcit [A1203 6MgO

C0212H20]......15,0

Totalt 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0

II

41 90 393

Tabell 2 Formulerinqar för dragerincrar (mg)

Formulering Nr_I_II_III IV

Ätskiljande skikt (inre):

Hydroxipropylcellulosa - 2,0 2,0 2,0

Magnesiumhydroxid - - 0,3

Syntetisk hydrotalcit_:_:_;_0,3 Ätskiljande skikt (yttre)

Hydroxipropylcellulosa_:_2.0_2,0 2.0

Magsaftresistent skikt:

Hydroxipropylmetyl- cellulosaftaiat 7,0 7,0 7,0 7,0

Cetylalkohol_0,5 0.5_0.5 0.5

De sälunda erhällna tabletterna lagrades i öppen form under sä kallade accelererade förhällanden, det vill säga 40°C och 75 % relativ fuktighet, och förändringarna i utseende med tiden observerades. Lagring i sex mänader under dessa förhällanden motsvarar lagring vid normal temperatur i tre är. Detta betyder, att hög stabilitet tillräcklig för praktisk användning kan tillförsäkras om ett läkemedel förblir opä-verkat i omkring en vecka under nämnda förhällanden. Resul-tatet är summerat i Tabell 3. Som kan ses av tabellen uppnäs en anmärkningsvärd stabiliserande effekt när en magnesium-förening innefattas i det inre ätskiljande skiktet.

42 90 393

Tabell 3 Stabiliserande efifekt (Bereduingarnas ulseende)

Kfinmiaterial

Drageringeskikt 12 3 4 5 6 7

Vid början C A A A A A A

I 60°C; efler 7 dagar E D C C C C I)

40°C; 75% KH; efler 7 dagar K E H II 11 11 E

Vid början A A A A A A A

II 60°C; efler 7 dagar E B A A A A C

40°C; 75% RH: efler 7 dagar E D A A A A D

Vid början A A A A A A A

III 60°C; efler 15 dagar B A A A A A A

40°C; efler 30 dagar A A A A A A A

40°C; 75% RH; efler 15 dagar B A A A A A A

Vid början A A A A A A A

IV 60°C; efler 15 dagar B A A A A A A

40°C; efler 30 dagar A A A A A A A

40°C; 75% RH; efler 15 dagar B A A A A A A

A: vit, B: brunaktigt vit, C: blekbrun, D: ljusbrun, E: brun, F: mörkbrun 43 90 393

Alla prover utvärderade som A (vit) i ovanstäende tabell uppvisade ingen missfärgning ens pä brutna ytor. Proverna utvärderade som B (brunaktigt vit) uppvisade svag ändring i utseende, men nägon missfärgning observerades pä brutna ytor.

Tabell 4 visar resultatet av ett stabilitetsprov pä omepra-zolberedningen enligt Exempel 1 (Formulering No 4-IV). For-muleringen lagrades i en sluten glasflaska vid rumstempera-tur under den angivna tiden. Detta visar klart att berednin-gar med ovanligt hog stabilitet erhölls.

Tabell 4 Stabilitet hos maqsaftresistenta dragerade omeora-zolberednimar (Tabletter av Formulering Nr. 4-IV)

Lagringstid Utseende Omeprazolinnehäll (%)

Vid provets början vit 100,0 1 är i rumstemperatur vit 99,9 2 är i rumstemperatur vit 100,0

Exempel 2

Icke dragerade pellets (Mannitolpulver 16 150 g

Vattenfri laktos 800 g

Hydroxipropylcellulosa 600 g

Mikrokristallin cellulosa 400 g 'Omeprazol 2 000 g II Natriumlaurylsulfat 50 g

Dinatriumvätefosfat 80 g JDestillerat vatten 4 400 g

De torra ingredienserna (I) förblandades i en blandare. Tillsats av en granuleringsvätska (II) innehällande suspen-derad omeprazol gjordes och massan vätblandades tili lampiig konsistens. Den väta massan pressades genom en extruder och sfäroniserades till pellets. Pelletarna torkades och sorte-rades i lämpliga partikeldimensionsinterval1.

44 90393

Underskyddsdragerade pellets

Icke dragerade omeprazolpellets 6 000 g III fHydroxipropylmetylcellulosa 240 g [Destillerat vatten 4 800 g

Polymerlösningen (III) sprayades pä de icke dragerade pelle-tarna i en fluidiserad bäddapparat. Spraydysorna var place-rade ovanför den fluidiserade bädden.

Magsaftresistenta dragerade pellets

Underskyddsdragerade pellets 500 g

Hydroxipropylmetylcellulosaftaiat 57 g IV Cetylalkohol 3 g

Aceton 540 g JStanol 231 g

Polymerlösningen (IV) sprayades pä de underskyddsdragerade pelletarna i en fluidiserad bäddapparat med spraydysor pla-cerade ovanför bädden. Efter forking till ett vatteninnehall av 0,5 % sorterades de magsaftresistent dragerade pelletarna och fylldes pa hdrda gelatinkapslar till en rnangd av 225 mg, motsvarande 20 mg omeprazol. 30 kapslar packades i tätä be-hdllare tillsaromans med ett torkmedel.

Exempel 3

Detta exempel dskädliggör att ett flertal polymerer kan an-vändas för underskyddsdragering t.ex. hydroxipropylmetylcel-lulosa, hydroxipropylcellulosa, polyvinylpyrrolidon, poly-etylenglykol, polyvinylalkoholer.

Icke dragerade pellets rMannitolpulver 1 620 g I Vattenfri laktos 80 g

Hydroxipropylcellulosa 60 g ,Mikrokristallin cellulosa 40 g 'Omeprazol 200 g

Natriumlaurylsulfat 1,0 g II Dinatriumvätefosfat 9,3 g

Jlestillerat vatten 551 g

De icke dragerade pelletarna framställdes sä, som beskrivet i Exempel 2.

45 90 393

Underskyddsdragerade pellets

Icke dragerade omeprazolpellets 500 g III ·Polyvinylpyrrolidon 20 g

Etanol 400 g

De underskyddsdragerade pelletarna framställdes sä, som be-skrivits i Exempel 2.

Magsaftresistenta dragerade pellets

Underskyddsdragerade pellets 500 g

Hydroxipropylmetylcellulosaftaiat 45 g IV < Cetylalkohol 5 g

Aceton 219 g ^Etanol 680 g

De magsaftresistenta dragerade pelletarna framställdes sä, som beskrivits i Exempel 2.

Exempel 4

Icke dragerade pellets rMannitolpulver 1 620 g

Vattenfri laktos 80 g I Hydroxipropylcellulosa 60 g jyiikrokristallin cellulosa 40 g ’Omeprazol 200 g

Pluronic F68 10 g II Dinatriumvätefosfat 24 g sDestillerat vatten 450 g

De icke dragerade pelletarna framställdes sä, som beskrivits i Exempel 2.

Underskyddsdragerade pellets

Icke dragerade pellets 500 g III (Polyvinylpyrrolidon 30 g (Etanol 400 g

De underskyddsdragerade pelletarna framställdes sd, som be skrivits i Exempel 2.

« 90393

Maqsaftresistenta draaerade pellets

Underskyddsdragerade pellets 500 g ’Hydroxipropylmetylcellulosaftaiat 45 g IV Cetylalkohol 5 g

Metylenklorid 371 g ^Etanol 680 g

De magsaftresistenta dragerade pelletarna framställdes sä, som beskrivits i Exempel 2.

Exempel 5

Detta exempel illustrerar, att ett flertal polymerer kan användas som magsaftresistent drageringsmaterial t.ex. Cel-lulosaacetatftaiat, poly-(vinylacetat/vinylalkoholftaiat), hydroxipropylmetylcellulosaftaiat, poly-(metakrylsyra/meta-krylsyrametylestrar), poly-(akrylsyra/metakrylsyrametylest-rar). Polymererna kan anbringas med/utan mjukgörare t.ex. polyetylenglykoler, triacetin, dimetylpolysiloxan, Citro-flex®, cetylalkohol, stearylalkohol, dietylftaiat.

Magsaftresistenta dragerade pellets kan även tillverkas ur vattenbaserade polymerdispersioner t.ex. Aquateric (FMC Corporation), Eudragit®L 100-55, Coating CE 5142 (BASF).

Icke dragerade pellets

Laktospulver 277 g

Vattenfri laktos 118 g I Hydroxipropylcellulosa 25 g

Kolloidal kiselsyra 25 g 'Omeprazol 50 g

Natriumlaurylsulfat 5 g III · Dinatriumvätefosfat 2 g

Natriumdivätefosfat 0,1 g

Destillerat vatten 170 g

De icke dragerade pelletarna framställdes sä, som beskrivits ovan.

Underskyddsdragerade pellets

De icke dragerade pelletarna skyddsdragerades under sä, som beskrivits i Exempel 2.

II

47 90393

Magsaftresistenta dragerade pellets

Underskyddsdragerade pellets 500 g 'Eudragit L100 45 g III Stearylalkohol 4,5 g ^Etanol 1 320 g

De magsaftsresistenta dragerade pelletarna framstalldes sa, som beskrivet ovan.

Exempel 6

Formuleringar med natriumsaltet av omeprazol.

Icke dragerade pellets

Natriumsalt av omeprazol 339 g

Mannitolpulver 2 422 g I -Vattenfri laktos 120 g

Hydroxipropylcellulosa 90 g

Mikrokristallin cellulosa 60 g II iNatriumlaurylsulfat 7 g ^Destillerat vatten 650 g

Beredningen gjordes sä, som beskrivits i Exempel 2 med det undantaget att natriumsaltet av omeprazol tillsattes till-sammans med övriga ingredienser i blandning I.

Underskyddsdragerade pellets

Odragerade pellets 500 g 'Hydroxipropylmetylcellulosa 20 g III ( Aluminiumhydroxid/ magnesiumkarbonat 4 g

Destillerat vatten 400 g

Pellets underskyddsdragerade med III 500 g IV fHydroxipropylmetylcellulosa 20 g \Destillerat vatten 400 g

De tva underliggande drageringsskikten III och IV anbringa-des pä. de icke dragerade pelletarna i en fluidiserad bäddap-parat efter varandra i följd sä, som tidigare beskrivits.

48 90 393

Magsaftresistenta draaerade pellets

Underskyddsdragerade pellets 500 g 'Hydroxipropylmetylcellulosaftaiat 57 g V Cetylalkohol 3 g 'Aceton 540 g

Etanol 231 g

Beredningen av magsaftresistent dragerade pellets utfördes sä, som beskrivits i Exempel 2.

Exempel 7 och 8

Formuleringar med magnesiumsaltet av omeprazol.

Icke dragerade pellets

Exempel nr.

7 8

Magnesiumsalt av omeprazol 222 g 222 g

Mannitolpulver 1 673 g 1 473 g I Mikrokristallin cellulosa 100 g 100 g uMagnesiumhydroxid - 200 g II [Natriumlaurylsulfat 5 g 5 g |Destillerat vatten 500 g 375 g

Beredningen gjordes som beskrivits i Exempel 2 med det un-dantaget att magnesiumsaltet av omeprazol tillsattes till-sammans med övriga ingredienser i blandning I.

Underskyddsdragerade pellets Exempel nr.

7 och 8

Icke dragerade pellets 500 g III jHydroxipropylmetylcellulosa 20 g [Destillerat vatten 400 g

Pelletarna framställdes sä som beskrivits i Exempel 2.

Magsaftresistent dragerade pellets Exempel nr.

7 och 8

Underskyddsdragerade pellets 500 g 'Hydroxipropylmetylcellulosaftaiat 57 g IV ,Cetylalkohol 3 g

Aceton 540 g

Etanol 231 g ii 49 90393

De magsaftresistenta dragerade pelletarna framställdes sä som beskrivits i Exempel 2.

Exempel 9 och 10 Tillverkning av tabletter.

Tablettkärnor Exempel nr.

9 10

Omeprazol 400 g

Natriumsalt av omeprazol, mot- svarande omeprazol 400 g - 426 g I Vattenfri laktos 1 420 g 1 409 g

Polyvinylpyrrolidon tvärbunden lOOg lOOg

Natriumkarbonat, vattenfritt 15 g II (Metylcellulosa 12 g 12 g {Destillerat vatten 200 g 200 g

Magnesiumstearat 30 g 30 g

Pulverblandningen I homogeniserades noga ocVi granulerades med lösningen II. Den väta massan torkades i en fluidiserad bäddtork med användning av en inloppstemperatur pä luften av +50°C i 30 minuter. Den torkade blandningen pressades däref-ter genom en sikt med öppning 0,5 mm. Efter blandning med magnesiumstearat tabletterades granulatet i en tablette-ringsmaskin med 6 mm stansar. Tablettvikten var 100 mg.

Underskyddsdragerinq

Tabletterna innehällande omeprazol underskyddsdragerades med cirka 10 vikts-% hydroxipropylmetylcellulosa ur en vatten-lösning med användning av en perforerad drageringspanna.

Tabletterna innehällande natriumsaltet av omeprazol underskyddsdragerades med användning av torrdrageringstekniken. Ett tablettgranulat innehällande

Vattenfri laktos 4 000 g

Polyvinylpyrrolidon (PVP) 180 g

Etanol 95 % 420 g

Magnesiumstearat 42 g so 90393 framställdes pä följande sätt. Laktosen granulerades med en lösning av PVP i etanol och torkades. Efter torkning inblan-dades magnesiumstearat.

Granulatmassan torrdragerades runt tablettkärnorna i Exempel 9 med användning av en Manesty Dry Cota® tabletteringsmas-kin. Tablettvikten hos de torrdragerade tabletterna var 475 mg. Varje tablett innehöll 20 mg omeprazol.

Magsaftresistent draaering

De ovan erhällna underskyddsdragerade tabletterna dragerades magsaftresistent med användning av samma drageringslösning:

Hydroxipropylmetylcellulosa 1 500 g

Cetylalkohol 105 g

Metylenklorid 15 000 g

Isopropanol 15 000 g

Destillerat vatten 3 150 g

Drageringen anbringades i en perforerad drageringspanna. En ungefärlig mängd av ett kg drageringslösning anbringades pä varje kg tabletter.

JAMFÖRANDE EXEMPEL Exempel I. II och III

Dessa exempel illustrerar att det använda buffertsaltet pä-verkar de magsaftresistent dragerade omeprazolpelletarnas egenskaper när det underskyddsdragerade skiktet är fränva-rande. En stor mängd buffertsalt behövs för att uppnä en läng lagringsbeständighet för produkten. Samtidigt visar denna typ av pellets sämre egenskaper i vad avser syraresis-tensen. Jämför även Exempel 4 ovan.

Icke dragerade pellets Exempel nr.

I II III

Mannitolpulver 1 610 g 1 610 g 1 610 g I Vattenfri laktos 80 g 80 g 80 g

Hydroxipropylcellulosa 60 g 60 g 60 g JVIikrokristallin cellulosa 40 g 40 g 40 g li si 90393 rOmeprazol 200 g 200 g 200 g

Pluronic F68 10 g 10 g 10 g II Dinatriumvätefosfat 2 g 8 g 24 g

Destillerat vatten 450 g 450 g 450 g

De icke dragerade pelletarna framställdes som beskrivits i Exempel 2 ovan.

Maasaftresistenta dragerade pellets

Icke dragerade pellets 500 g 'Hydroxipropylmetylcellulosaftaiat 45 g III , Cetylalkohol 5 g

Metylenklorid 371 g kEtanol 680 g

De dragerade pelletarna framställdes som beskrivits i Exempel 2 ovan.

Exempel IV

Denna formulering är densamma som i Exempel 6 ovan, men in-get underskyddande drageringsskikt användes.

Icke dragerade pellets 'Natriumsalt av omeprazol 339 g

Mannitoipuiver 2 422 g I Vattenfri laktos 120 g

Hydroxipropylcellulosa 90 g ^Mikrokristallin cellulosa 60 g II iNatriumlaurylsulfat 7 g ^Destillerat vatten 650 g

Beredningen gjordes som beskrivits i Exempel 6.

Maasaftresistenta dragerade pellets

Icke dragerade pellets 500 g 'Hydroxipropylmetylcellulosaftaiat 57 g III Cetylalkohol 3 g

Aceton 540 g tEtanol 231 g

De magsaftresistenta dragerade pelletarna framställdes som beskrivits i Exempel 2.

52 90393

Exempel V

Denna formulering är densamma som i Exempel 8 ovan, men in-get underskyddande drageringsskikt användes.

Icke dragerade pellets

Magnesiumsalt av omeprazol 222 g I Mannitolpulver 1 473 g

Mikrokristallin cellulosa 100 g

Magnesiumhydroxid 200 g II (Natriumlaurylsulfat 5 g IDestillerat vatten 375 g

Beredningen gjordes som beskrivits i Exempel 8.

Magsaftresistenta dragerade pellets

Icke dragerade pellets 500 g

Hydroxipropylmetylcellulosaftaiat 57 g III , Cetylalkohol 3 g

Aceton 540 g

Etanol 231 g

Pelletarna bereddes som beskrivits i Exempel 2.

Eaenskaper hos de magsaftresistenta dragerade pelletarna For beredningarna enligt Exemplen 2-8 och jämförande Exem-plen I-V ovan har en eller bäda av de följande studierna genomförts.

Syraresistens

Motständet hos formuleringarna studerades pä. följande sätt: Formuleringarna sattes till magsaft USP (utan enzym), 37°C (paddel), 100 r/min. Efter 2 timmar bestämdes den faktiskt kvarvarande mängden intakt omeprazol i formuleringarna.

Upplösningshastighet i buffertlösning För att bestämma upplösningshastigheten i tunntarmen, sattes formuleringarna tili en buffertlösning. Buffertlösning 37°C, USP upplösningsapparat No 2 (paddel), 100 r/min. efter 10 li eller 30 minuter bestämdes mängden upplöst omeprazol. Resul täten presenteras i den följande Tabell 5.

53 9 0 39 3

Tabell 5

Exempel Omeprazol- Syraresistens, % upplöst onieprazol vid nr innehAll mängd intakt olika pH och efter 10 mg/g omeprazol (%) eller .'10 min efter 2 timnmr % pH min 2 89,2 95 100 6,8 10 3 90 96 91 6,0 10 4 88 89 ♦) 5 82 93 70 7,5 30 6 81,3 87 93 6,8 10 7 91 95 **) 8 89 98 ··) I 93 97 1) II 92 94 1) III 94 58 ·) IV 86,5 4 V 91 93 **)

Formuleringens stabilitet studerades under lagring i glasflaskor även innehallande en torkningsanordning. Efter en mdnads lagring vid +50°C var formuleringen enligt Exempel 4 praktiskt taget intakt med ingen ändring i utseende eller fysikalisk-kemiska karakteristika. Pellets enligt Exempel I och II blev bruna beroende pd nedbrytning, medan pelletarna enligt Exempel III bibeholl ursprunglig vit farg.

54 90393 **) Formuleringarna enligt Exemplen 7 och 8 var vita och icke päverkade av drageringsprocessen. De magsaftresistent dragerade pelletarna enligt Exempel V, där den magsaftresis -tenta drageringen anbringades direkt pä kärnorna enligt Exempel 8, missfärgades redan under den magsaftresistenta processen att dragera.

Ytterligare iämförande prov

Detta exempel demonstrerar effekten av inverkan av fuktinne-hället i beredningarna enligt uppfinningen pä lagringssta-biliteten.

Stabiliteten hos omeprazolpelletarna enligt uppfinningen jämfördes med den hos omeprazolpelletarna med högre vat-teninnehall. Omeprazolpelletar framställdes enligt uppfinningen med ett vatteninnehäll av 1 %. Tvä andra delar av samma formulering konditionerades till ett vatteninnehäll av respektive 2 % och 5 %. De tre formuleringarna, packade i tätä behällare icke innehällande ett torkmedel, lagrades i en mänad vid +50°C. Efter denna tid oppnades förpackningarna och pelletarna undersöktes med avseende pä omeprazolinnehäl-let med HPLC. Formuleringarna enligt uppfinningen hade ett omeprazolinnehal1 av 98,5 % av det ursprungliga värdet. De tvä övriga formuleringarna med ett vatteninnehall av 2 respektive 5 % var praktiskt taget helt nedbrutna och hade en-dast spärmängder av intakt omeprazol.

Av de i Tabell 5 givna resultaten framgär det, att formule-ringar innehällande omeprazol med acceptabel syraresistens kan framställas genom att använda en konventionell magsaft-resistent drageringsteknik (se exempelvis Exempel I, II och V). Det är emellertid ocksä uppenbart, att formuleringarnas lagringsstabilitet enligt Exempel I, II och V inte är accep-tabla, da en missfärgning, utvisande nedbrytning av omeprazol, uppträder under kort lagring vid en förhöjd lagrings-temperatur (Exempel I och II) eller redan under den magsaf tsresistenta drageringsprocessen (Exempel V).

|j 55 90393

Om mängden alkaliska substanser i kärnorna okas till en niva, där omeprazol har en acceptabel lagringsstabilitet (Exempel III) eller om ett alkaliskt reagerande salt av omeprazol används vid framställning av kärnorna (Exempel IV), blir, utan det ätskiljande skiktet enligt uppfinningen, mot-ständet mot upplösning i sura media oacceptabelt lägt och mycket eller allt av den aktiva substansen kommer att brytas ned redan i magsäcken och den har säledes ingen effekt pä magsyrasekretionen.

När framställningen utförs enligt uppfinningen sä som till exempel i Exempel 4, uppnäs en god resistens mot magsaft liksom en god stabilitet under längtidslagring. Detta star i kontrast till formuleringarna i Exempel I, II och III där antingen en acceptabel syraresistens eller en acceptabel lagringskapacitet kan uppnäs men inte bädadera. Samma jämfö-relse kan göras mellan formuleringarna enligt Exempel 7 och 8 enligt uppfinningen och formuleringen enligt Exempel V, där det ätskiljande skiktet uteslöts. Exempel 7 och 8 skil-jer sig i att ett buffrande ämne, magnesiumhydroxid, har innefattats i kärnorna i Exempel 8. Detta ökar ytterligare syraresistensen liksom lagringsstabiliteten hos Exempel 8 i jämförelse med Exempel 7.

Det ytterligare jämförande försöket visar den stora betydel-sen av ett lägt vatteninnehäll i beredningarna.

För att sälunda framställa farmaceutiska formuleringar av omeprazol för oralt bruk, vilka utöver god stabilitet under längtidsförvaring liksom god stabilitet under närvaron i magsäcken efter administrationen, görs beredningen pä föl-jande sätt: a) Omeprazol innesluts tillsammans med en eller flera alkaliskt reagerande föreningar eller ett alkaliskt reagerande salt av omeprazol valfritt blandat med alkaliskt reagerande förening inkluderas i kärnmaterialet.

56 90393 b) Kärnmaterialet underskyddsdrageras med ett eller flera inerta, i vatten lösliga eller i vatten snabbt sönderfallan-de skikt, vilka atskiljer den alkaliskt reagerande kärnan fran den magsaftresistenta drageringen. Den underskyddande drageringen kan eventuellt innehdlla pH-buffrande förenin-gar.

c) De underskyddsdragerade kärnorna drageras med en syra-olöslig magsaftresistent dragering, eventuellt innehallande mj ukgörare.

Biofarmaceutiska studier

De hdrda gelatinkapslarna enligt Exempel 2 administrerades till 12 friska, unga manliga frivilliga pd följande sätt:

De frivilliga kom tili laboratoriet pd morgonen efter att ha avstatt frdn mat sedan kl. 10 pä kvällen dagen fore experimented Ett nolltidsblodprov togs. En omeprazolkapsel enligt Exempel 2 administrerades tillsammans med 150 ml kranvatten. Ytterligare blodprov togs under dagen.

I ett annat experiment administrerades tili samma frivilliga 20 mg omeprazol i form av en suspension av mikroniserad ome-prazol i en vattenlösning med natriumbikarbonat. För att reducera nedbrytningen av omeprazol i magen tili ett minimum, gavs natriumbikarbonatlösning tili personerna just före administrationen av omeprazolsuspensionen och vidare fyra gdnger med 10-minutersintervall efter läkemedelsintaget. Koncentrationen av omeprazol i blodplasma fastställdes genom högtryckskromatografi (Persson, Lagerström och Grundevik. Scand J Gastroenterol 1985, 20, (suppl 108), 71-77. Medelplasmakoncentrationerna ges i Tabell 6.

Tabell 6

Plasmakoncentrationerna (μιηοΐ/ΐ) efter 20 mg enkla orala doser av omeprazol givna som harda gelatinkapslar enligt Exempel 2 och som en suspension av mikroniserad omeprazol i natriumbikarbonatlösning.

Il 57 90393

Tid (min)_Kapslar_Suspension_ 10 0,84 20 0,90 30 0,03 0,84 45 0,64 60 0,22 0,44 90 0,36 0,24 120 0,39 0,13 150 0,29 180 0,20 0,04 210 0,10 240 0,05 0,01 300 0,02 0 360 0,01 420 0

Fastän plasmakoncentrationerna ndr sinä toppar vid olika tider, är de tvä formuleringarna bioekvivalenta. Kapslarnas genomsnittliga relativa biotillgänglighet i jämförelse med suspensionen var 85 % + 23 % (S.D.). Jämförelsen baserades pä den totala ytan under enskild plasmakoncentration mot tidkurvor.

Genom att sälunda framställa kapslar enligt uppfinningen är det möjligt att uppnä en beredning med samma biotillgänglighet som en suspension innehällande samma mängd mik-roniserad aktiv förening. Det är, emellertid, att märkä att när suspensionen administreras mäste patienterna även frek-vent ges natriumbikarbonatlösning för att minimera att ome-prazol bryts ner i magsäcken före absorption.

Claims (9)

58 90 393

1. Menetelmä oraalisen, farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvä värin muuttumista vastaan ja joka sisältää omepratsolia aktiivisena aineosana, tunnettu siitä, että omepratsoli, joka on sekoitettu alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa, tai omepratsolin alkalinen suola, joka mahdollisesti on sekoitettu alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa, muodostetaan ytimiksi ja nämä ytimet, jotka ovat pienten helmien tai tablettien muodossa, päällystetään yhdellä tai useammalla inertisti reagoivalla esipäällystyskerroksella, jotka sisältävät tabletin täyteaineita, jotka ovat veteen liukenevia tai hajoavat nopeasti vedessä, tai polymeerisiä, vesiliukoisia, kalvon muodostavia yhdisteitä, jotka mahdollisesti sisältävät pH:ta puskuroivia, aikalisiä yhdisteitä alkalisesti reagoivan ytimen ja ulomman kerroksen, joka on suolistossa hajoava päällystyskerros, välissä, minkä jälkeen esipääl-lystetyt ytimet päällystetään edelleen mainitulla ulommalla suolistossa hajoavalla päällystyskerroksella.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty esipäällystys sisältää hydroksipro-pyylimetyyliselluloosaa, hydroksipropyyliselluloosaa tai polyvinyylipyrrolidonia.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty esipäällystys sisältää kaksi tai useampia esikerroksia ja että sisempi esikerros sisältää yhden tai useamman seuraavista aineista: magnesiumoksidi, magnesiumhydroksidi tai yhdistelmäaine A1203.6MgO.C02.12H20 tai MgO.A1203.2Si02.nH20, jossa n ei ole kokonaisluku ja on alle 2.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että omepratsoli on sekoitettu pH:ta puskuroivan alkalisen yhdisteen kanssa tehden omepratsolin mikroympäristön pH:ksi 7-12 alkalisen ytimen muodostamiseksi. 59 90 393

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkalinen yhdiste, jonka kanssa omepratsoli on sekoitettu, käsittää yhden tai useamman seuraavista yhdisteistä: magnesiumoksidi, -hydroksidi tai -karbonaatti, alumiinihydroksidi, alumiini-, kalsium-, natrium- tai kaliumkarbonaatti, -fosfaatti tai -sitraatti, alumiini/-magnesiumyhdistelmäyhdisteet A1203.6MgO.C02.12H20 tai Mg0.Al203.2Si02 .nH20, jossa n ei ole kokonaisluku ja on alle 2.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että on muodostettu omepratsolin alkalinen suola, kuten natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium- tai ammo-niumsuola, joka on sisällytetty alkaliseen ytimeen.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että omepratsolin alkalinen suola on sekoitettu alkalisen yhdisteen kanssa alkalisen ytimen muodostamiseksi .

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään suolistossa hajoavaa päällystettä, joka sisältää hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia, selluloosa-asetaattiftalaattia, sekapolymeroitua metakryy-lihappo/metakryylihappometyyliesteriä tai polyvinyyliase-taattiftalaattia, jotka mahdollisesti sisältävät pehmitin-tä.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan omepratsolia sisältävä annostelu-muoto, jonka vesipitoisuus ei ylitä 1,5 paino-%. 60 90 393