KR20110025926A - 텔카게판트 칼륨의 고체 투여 제형 - Google Patents
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Abstract
활성 성분으로서 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드(텔카게판트)의 칼륨 염, 아르기닌 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고체 투여 약제학적 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 텔카게판트 칼륨 염의 무정형 형태에 관한 것이다.
Description
본 발명의 분야는 고체 투여 약제학적 제형이다. 더욱 상세하게, 본 발명의 분야는 경구 고체 투여 형태의 활성 성분들의 제형이다.
CGRP(칼시토닌 유전자-관련 펩타이드)는 칼시토닌 전달자 RNA의 조직-특이적 대체 프로세싱(alternate processing)에 의해 생성되는 천연 37-아미노산 펩타이드이며, 중추 및 말초 신경계에 널리 분포되어 있다. CGRP는 감각 구심 및 중추 뉴런에 주로 편재되어 있고, 혈관확장을 포함하는 수개의 생물학적 작용을 매개한다. 세포로부터 방출될 때, CGRP는 아데닐릴 사이클라제의 활성화에 주로 커플링된 특이적 세포 표면 수용체들에 결합함으로써 이의 생물학적 반응들을 개시한다. CGRP 수용체들은 뇌, 심혈관, 내피세포 및 평활근 유래의 것들을 포함하는 수개의 조직 및 세포들에서 확인되며 약물학적으로 평가되고 있다.
CGRP는 편두통 및 군발성 두통과 같은 뇌혈관 장애의 병리학에 관계된 강력한 신경조절 물질이다. 임상 연구에서, 편두통 발작 동안 경정맥 내에서 CGRP의 상승된 수준이 일어나는 것으로 밝혀졌고(참조: Goadsby et al., Ann, Neurol,, 1990, 28, 183-187), 발작 사이에 편두통 환자의 CGRP의 타액 수준이 상승하는 것으로 나타났다(참조: Bellamy et al., Headache, 2006, 46, 24-33). CGRP 자체는 편측성 두통을 촉발시키는 것으로 나타났다(참조: Lassen et al., Cephalalgia, 2002, 22, 54-61). 임상 시험에서, CGRP 길항제인 BIBN4096BS는 급성 편두통 발작을 치료하는 데 효과적인 것으로 나타났으며(참조: Olesen et al., New Engl, J. Med., 2004, 350, 1104-1110) 대조군에서 CGRP 주입에 의해 유도되는 두통을 예방할 수 있었다(참조: Petersen et al., Clin. Pharmacol. Ther., 2005, 77, 202-213).
삼차신경 혈관계의 CGRP-매개된 활성화는 편두통 발병에서 핵심적인 역할을 할 수 있다. 또한, CGRP는 두개내 혈관의 평활근 상의 수용체들을 활성화하여, 편두통 발작 동안 두통 통증의 원인이 되는 것으로 사료되는 증가된 혈관확장을 유발한다(참조: Lance, Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines 및 Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9). 경뇌막 내의 주요 동맥인 중경막 동맥은 CGRP를 포함하는 수개의 신경펩타이드들을 함유하는 삼차신경절로부터의 감각 섬유들에 의해 자극된다. 고양이에서 삼차신경절 자극은 CGRP의 증가된 수준을 초래했고, 사람에서, 삼차신경계의 활성화는 안면 홍조 및 외경정맥 내의 CGRP의 증가된 수준을 유발했다(참조: Goadsby et al., Ann. Neurol., 1988, 23, 193-196). 따라서, CGRP의 혈관 영향은 CGRP 길항제에 의해 약화, 예방 또는 역전될 수 있다.
CGRP 길항제 화합물은 사람 및 동물, 특히 사람에서, CGRP와 관련된 장애를 위한 약물학적 제제로서 유용하다. 두통 이외에도, 이러한 장애로는 통증; 비-인슐린 의존성 당뇨병; 혈관 장애; 염증; 관절염; 기관지 과민성; 천식; 쇼크; 패혈증; 아편제 금단 증후군; 모르핀 내성; 남성 및 여성의 열감(hot flash); 알레르기성 피부염; 건선; 뇌염; 두부 외상; 허혈; 뇌졸중; 간질; 신경퇴행성 질환; 피부 질환; 신경성 피부 발적(redness), 피부 홍안(rosaceousness) 및 홍반; 이명; 염증성 장 질환; 과민성 장 증후군; 및 방광염이 포함된다. 편두통 및 군발성 두통을 포함하는 두통의 급성 또는 예방학적 치료가 특히 중요하다.
2004년 10월 28일자로 공개된 WO 제2004/092166호에는 CGRP 수용체 기능의 억제제, 조절제 또는 촉진제로 치료될 수 있는 사람 또는 다른 종들의 질환 또는 상태들의 치료에 유용한 화합물들이 기재되어 있다. 이러한 질환 또는 상태로는 참조된 출원들에 언급된 것들이 포함되며, 특히 편두통 및 군발성 두통이 포함된다.
WO '166호의 실시예 86, N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드(텔카게판트 또는 화학식 1의 화합물)는 특히 강력한 CGRP 조절제이다:
화학식 1
화학식 1의 화합물의 실험실 제조가 WO '166호에 기술되어 있다.
국제 특허 출원 공보 WO 제2007/120592호에는 화학식 1의 화합물의 칼륨 염("텔카게판트" 또는 화학식 1A의 화합물), 칼륨 염 수화물(화학식 1B의 화합물 또는 "텔카게판트 칼륨 수화물"), 및 칼륨 염 에탄올레이트(화학식 1C의 화합물 또는 "텔카게판트 칼륨 에탄올레이트")가 기재되어 있다:
화학식 1A
화학식 1B
화학식 1C
국제 특허 출원 공보 WO 제2008/030524호에는 화학식 1의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물 형태의 액체 제형이 개시되어 있다.
텔카게판트는 편두통 치료를 위해 현재 임상 개발 중에 있다.
발명의 개요
본 발명은, 활성 성분으로서 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드(텔카게판트)의 칼륨 염, 아르기닌 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고체 투여 약제학적 제형에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 활성 성분은 텔카게판트 칼륨의 에탄올레이트 또는 수화물, 또는 무정형 형태이다. 상기 활성 성분이 에탄올레이트인 경우, 본 발명의 조성물은 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트의 형태 I 또는 형태 II, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 텔카게판트 칼륨 염의 신규한 무정형 형태에 관한 것이다.
도 1a 및 도 1b는 분무 건조법에 의해 제조된, 텔카게판트 칼륨 염의 분말 무정형 형태의 사진이고;
도 2a 및 도 2b는 침전법에 의해 제조된, 텔카게판트 칼륨 염의 분말 무정형 형태의 사진이고;
도 3은 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트 형태 I의 X-선 회절 패턴이고;
도 4는 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트 형태 II의 X-선 회절 패턴이고;
도 5는 텔카게판트 칼륨 수화물의 X-선 회절 패턴이고;
도 6은 텔카게판트 칼륨의 무정형 형태의 변조 DSC 곡선이고;
도 7은 텔카게판트의 결정성 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트(형태 I)의 탄소-13 교차-분극 매직-각도 회전(CPMAS: cross-polarization magic-angle spinning) 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이고;
도 8은 결정성 텔카게판트 칼륨 수화물의 탄소-13 교차-분극 마법-각도 회전(CPMAS) 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이고;
도 9는 무정형 텔카게판트 칼륨의 탄소-13 교차-분극 마법-각도 회전(CPMAS) 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이고;
도 10은 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트 형태 I의 라만 스펙트럼이고;
도 11은 텔카게판트 칼륨 수화물의 라만 스펙트럼이고;
도 12는 텔카게판트 칼륨의 무정형 형태의 라만 스펙트럼이고;
도 13은 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트의 300㎎ 단회 경구 용량을 투여한 후의 예비 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 2a 및 도 2b는 침전법에 의해 제조된, 텔카게판트 칼륨 염의 분말 무정형 형태의 사진이고;
도 3은 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트 형태 I의 X-선 회절 패턴이고;
도 4는 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트 형태 II의 X-선 회절 패턴이고;
도 5는 텔카게판트 칼륨 수화물의 X-선 회절 패턴이고;
도 6은 텔카게판트 칼륨의 무정형 형태의 변조 DSC 곡선이고;
도 7은 텔카게판트의 결정성 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트(형태 I)의 탄소-13 교차-분극 매직-각도 회전(CPMAS: cross-polarization magic-angle spinning) 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이고;
도 8은 결정성 텔카게판트 칼륨 수화물의 탄소-13 교차-분극 마법-각도 회전(CPMAS) 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이고;
도 9는 무정형 텔카게판트 칼륨의 탄소-13 교차-분극 마법-각도 회전(CPMAS) 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이고;
도 10은 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트 형태 I의 라만 스펙트럼이고;
도 11은 텔카게판트 칼륨 수화물의 라만 스펙트럼이고;
도 12는 텔카게판트 칼륨의 무정형 형태의 라만 스펙트럼이고;
도 13은 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트의 300㎎ 단회 경구 용량을 투여한 후의 예비 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
본 발명은,
(1) N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨, 또는 이의 수화물 또는 에탄올레이트, 또는 이의 무정형 형태;
(2) 아르기닌; 및
(3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제
를 포함하는 고체 투여 약제학적 제형에 관한 것이다.
특정 양태에서, 당해 제형은 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨의 에탄올레이트를 포함한다.
다른 양태에서, 당해 제형은 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨의 에탄올레이트의 형태 I 또는 형태 II, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 형태 I은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 이의 특성적 x-선 회절 피크, 예를 들면 8.27Å, 4.01Å 및 3.32Å의 d-간격(d-spacing)에 의해 검출될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 형태 I은 본원에 기술되는 하나 이상의 이의 특성적 고체-상태 탄소-13 NMR 스펙트럼 피크, 예를 들면 109.1ppm, 55.8ppm 및 54.6ppm에 의해 검출될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 형태 I은 본원에 기술되는 하나 이상의 이의 특성적 라만 스펙트럼, 예를 들면 646.3, 707.4, 761.5, 832.9, 1063.3, 1365.5, 1402.0, 1445.7 또는 1455.3의 피크(㎝-1)에 의해 검출될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 형태 II는 본원에 기술되는 하나 이상의 이의 특성적 x-선 회절 피크, 예를 들면 11.62Å, 7.80Å 및 4.92Å의 d-간격에 의해 검출될 수 있다.
다른 양태에서, 당해 제형은 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨의 수화물을 포함한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 상기 수화물은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 이의 특성적 x-선 회절 피크, 예를 들면 16.96Å, 8.50Å, 및 4.26Å의 d-간격에 의해 검출될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 상기 수화물은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 이의 특성적 고체-상태 탄소-13 NMR 스펙트럼 피크, 예를 들면 126.1ppm, 54.4ppm 및 36.6ppm에 의해 검출될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 상기 수화물은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 이의 특성적 라만 스펙트럼, 예를 들면 646.8, 707.0, 753.7, 832.7, 1064.7, 1364.3, 1403.0 또는 1441.0의 피크(㎝-1)에 의해 검출될 수 있다.
또 다른 양태에서, 당해 제형은 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨의 무정형 형태를 포함한다.
당해 제형은 활성 성분 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드를 약 0.005㎎ 내지 약 1000㎎으로 포함할 수 있고, 이것은 수화물, 에탄올레이트 또는 무정형 형태로서의 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨 텔카게판트의 당량 측정에 의해 결정될 수 있다. 적합한 제형은 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드를 당량 기준으로 10 내지 800㎎, 또는 25 내지 750㎎, 또는 50 내지 700㎎, 또는 100 내지 500㎎으로 포함할 수 있다. 적합한 특정 제형은 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드를 약 140㎎, 약 150㎎, 약 280㎎, 또는 약 300㎎으로 포함한다.
당해 제형은 활성 성분으로서 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드를 약 25 내지 약 75중량%, 예를 들면 약 35 내지 약 55중량%로 포함할 수 있다. 전형적으로, 당해 조성물은 상기 활성 성분을 약 50중량%로 포함할 수 있다. 중량%는 수화물, 에탄올레이트(형태 I 또는 형태 II, 또는 이들의 혼합물), 또는 무정형 형태로서의 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨의 당량 측정으로부터 결정된다.
텔카게판트는 생체내 환자의 위 또는 인공 위액 내에서 표준 약제학적 제형으로부터 효과적으로 방출되지 않는 것으로 밝혀졌다. 표준 제형의 표면은 겔 상태이며, 이에 의해 제형 내로 물이 침투하지 못하게 하고 텔카게판트 활성 성분의 방출을 억제하는 것으로 사료된다. 표준 제형에서, 칼륨 염은 중성 형태로 전환되어 비교적 불용성인 외피를 정제 주위에 형성한다. 이 외피가 약물의 용해를 실질적으로 방해한다.
상기된 바와 같이, 본 발명은 아르기닌을 포함하는 텔카게판트의 고체 투여 제형에 관한 것으로, 이는 텔카게판트의 액체 제형에 필적하는 생체이용율을 갖는다. 상기 고체 투여 제형에서 아르기닌은 약제학적으로 허용되는 염기성화/용해 증진제로서 작용하는 것으로 사료된다. 상기 염기성화/용해 증진제는 당해 제형의 다른 유익한 특성들에 크게 영향을 미치지 않으면서 활성 성분의 방출을 증진시킨다. 염기성화/용해 증진제의 존재는 산성 조건하에 위에서 정제가 침식 및 용해되는 동안 제형으로부터의 약물 방출을 촉진시킨다.
따라서, 본 발명의 제형은 "염기성화/용해 증진제", 즉, 모노아미노디카복실산 아르기닌((NH2CH-COOH(CH2)3-NH-CNH(NH2))을 포함한다. 아르기닌의 염기성화/용해 증진 특성은 이의 높은 pKa 및 등전점과 함께, 이의 비교적 높은 용해도에 기인하는 것으로 사료된다. 아르기닌은 2.03, 9.00 및 12.1의 pKa, 및 10.76의 pI(등전점)를 갖는다.
당해 아미노산 염기성화/용해 증진제는 위 또는 인공 위액 내에서 용해되는 동안에 정제의 표면 상에 불용성 외피 형성(중성 형태)을 방지 또는 억제하도록 작용한다. 본 발명의 적합한 제형은 염기성화/용해 증진제(즉, 아르기닌)를, 염기성화/용해를 증진시키는 양으로 포함할 수 있다. 적합한 양은 적어도 5.0%의 염기성화/용해 증진제, 또는 적어도 10.0%의 염기성화/용해 증진제이다. 염기성화/용해 증진제의 적합한 양은 90.0% 이하의 염기성화/용해 증진제(아르기닌)일 수 있다. 다른 양태에서, 적합한 양은 50.0% 이하, 또는 35.0% 이하, 또는 30.0% 이하이다. 적합한 약제학적 제형은 약 40.0%의 염기성화/용해 증진제, 약 30.0%의 염기성화/용해 증진제, 약 25.0%의 염기성화/용해 증진제, 약 20.0%의 염기성화/용해 증진제, 약 15.0%의 염기성화/용해 증진제 또는 약 10.0%의 염기성화/용해 증진제를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 당해 고체 투여 제형은 정제이다.
본 발명의 제형은 또한 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 계면활성제" 또는 "계면활성제"는 상호교환하여 사용할 수 있으며, 액체-기체 계면에서 흡착에 의해 물의 표면 장력을 감소시키는 성분을 의미한다. 계면활성제는 통상적으로 양친매성인 유기 화합물, 즉, 소수성 그룹과 친수성 그룹을 둘 다 포함하는 분자이다. 계면활성제는 일반적으로 당해 제형의 약 1 내지 50중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 계면활성제는 약제학적으로 허용되는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성(amphoteric)(양친매성(amphipathic)/양색성(amphophilic)) 계면활성제, 및 비-이온성 계면활성제로 분류될 수 있다.
바람직한 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 용어 "비이온성 계면활성제"는 물 속에서 이온으로 해리되지 않는 계면활성제 부류를 의미하는 것으로 약제학적 제형의 업자는 이해한다. 본 발명의 제형을 위한 바람직한 비이온성 계면활성제는 중심의 폴리옥시프로필렌 소수성 쇄와 2개의 폴리옥시에틸렌 친수성 쇄를 포함하는, "폴록사머"로도 알려진 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체이다. 적합한 폴록사머로는 폴록사머 407이 포함된다.
당해 제형은 50% 이하, 몇몇 양태에서는 10% 이하, 다른 양태에서는 7.5% 이하의 폴록사머를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 제형은 약 10.0%의 폴록사머, 약 7.5%의 폴록사머, 약 5.0%, 또는 약 2.0%의 폴록사머를 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 적합한 음이온성 계면활성제로는, 예를 들면, 1가 알킬 카복실레이트, 아실 락틸레이트, 알킬 에테르 카복실레이트, N-아실 사르코시네이트, 다가 알킬 카보네이트, N-아실 글루타메이트, 지방산-폴리펩타이드 축합물, 황산 에스테르, 알킬 설페이트(나트륨 라우릴 설페이트(SLS) 포함), 에톡실화 알킬 설페이트, 에스테르 연결된 설포네이트(도쿠세이트 나트륨 또는 디옥틸 나트륨 석시네이트(DSS) 포함), 알파 올레핀 설포네이트, 및 인산화 에톡실화 알코올이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 적합한 양이온성 계면활성제로는, 예를 들면, 모노알킬 4급 암모늄 염, 디알킬 4급 암모늄 화합물, 아미도아민, 및 아민이미드가 포함된다.
약제학적으로 허용되는 적합한 양쪽성(양친매성/양색성) 계면활성제로는, 예를 들면, N-치환된 알킬 아미드, N-알킬 베타인, 설포베타인, 및 N-알킬 β-아미노프로프리오네이트가 포함된다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 기타의 계면활성제로는 에스테르 또는 에테르로서의 폴리에틸렌글리콜이 포함된다. 이의 예로는 폴리에톡실화 피마자유, 폴리에톡실화 수소화 피마자유, 또는 피마자유로부터의 폴리에톡실화 지방산 또는 수소화 피마자유로부터의 폴리에톡실화 지방산이 포함된다. 사용될 수 있는 시판의 계면활성제는 상품명 Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 및 PEG 3350으로 알려져 있다.
또 다른 양태에서, 당해 제형은 약제학적으로 허용되는 붕해제를 포함한다. 붕해제는 투여 후 약제학적 정제의 파괴 또는 붕해를 촉진시키도록 상기 정제에 첨가되는 물질이다. 적합한 붕해제는 전분(옥수수 전분 및 감자 전분 포함), 점토, 셀룰로오스, 알긴, 검 및 가교결합된 중합체이다. 적합한 붕해제로는, 다른 붕해제들에 비해 전형적으로는 더 적은 양으로 사용될 수 있는, "슈퍼 붕해제(super disintegrants)"로 알려진 부류들이 포함된다. 대표적 부류의 슈퍼 붕해제들로는 크로스카멜로오스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리딘(크로스포비돈으로도 알려져 있음) 및 나트륨 전분 글리코세이트가 포함된다.
붕해제(슈퍼 붕해제 포함)는 당해 제형의 약 20중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다.
또 다른 양태에서, 당해 제형은, 예를 들면 충전제, 광택제, 윤활제, 착색제, 피복제 및 왁스를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 추가의 부형제들을 포함한다.
충전제는 취급 및 가공이 용이하도록 제형에 벌크성을 제공하기 위해서 첨가된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 충전제로는 만니톨, AVICEL, 비-락토오스 충전제, 및 아민 그룹과 상호작용하지 않는 기타의 충전제들이 포함된다.
광택제는 분말의 유동 특성을 개선시킨다. 본 발명에 사용하기에 적합한 광택제로는 콜로이드성 이산화규소 및 활석이 포함된다. 광택제는 전형적으로는 당해 제형 중에 약 1중량% 이하의 양으로 존재한다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 윤활제는 0.5중량% 이하의 양으로 존재한다.
윤활제는 또한 입자간 마찰을 감소시키고, 다이로부터 정제의 방출을 용이하게 한다. 본 발명에 사용하기 위한 대표적인 윤활제로는 활석, 스테아르산마그네슘(과립내 및/또는 과립외), 스테아르산칼슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성유 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 윤활제는 전형적으로는 당해 제형 중에 2중량% 이하의 양으로 존재한다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 윤활제는 1중량% 이하, 또는 0.5중량% 이하의 양으로 존재한다. 착색제는 약물 제형의 심미성을 개선시키고, 제조 동안 제형을 구별 및 식별하는 데 도움을 준다. 본 발명에 유용한 착색제로는 약제학적 제형에서의 사용을 위해 식품 의약국에 의해 승인된 임의의 착색제들이 포함된다.
당해 제형을 피복하기 위해 막 피복제가 사용될 수도 있다. 적합한 막 피복제로는 (각종 착색제들의 혼합물과 함께) OPADRY 및 OPADRY II(제조원: Colorcon, Inc)가 포함된다. 이들은 하이드록시프로필 셀룰로오스, HPMC 2910/하이프로멜로오스 6 cp계 및 폴리비닐 알코올계 피복 제형들이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 고체 투여 제형을 환자에 투여함을 포함하여, 두통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, CGRP와 관련된 질환 또는 장애, 예를 들면 군발성 두통 및 편측성 두통을 포함하는 두통의 치료를 위한, 본 발명의 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 제형을 환자에게 투여함을 포함하여, CGRP 수용체와 관련된 질환 또는 장애(예를 들면, 두통)를 치료, 억제 또는 호전시키거나 이의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고체 투여 제형은 적어도 2.75μM의 혈중 Cmax를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 투여 제형은 적어도 3.0μM의 혈중 Cmax를 제공한다. 특정 양태에서, 상기 열거된 바람직한 Cmax 값들은 약 280㎎의 텔카게판트 활성 성분을 포함하는 제형, 및 약 300㎎의 텔카게판트 활성 성분을 포함하는 제형에 대해 달성된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고체 투여 제형은 투여 후 1.0시간 이하의 시점에서 Tmax를 달성한다. 다른 양태에서, 본 발명의 고체 투여 제형은 투여 후 1.25시간 이하의 시점에서 Tmax를 달성한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 투여 제형은 투여 후 약 1.5시간 이하의 시점에서 Tmax를 달성한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고체 투여 제형은 2.5μMㆍhr 이하의 혈중 AUC0-Tmax를 나타낸다. 다른 양태에서, 본 발명의 고체 투여 제형은 2.0μMㆍhr 이하의 혈중 AUC0-Tmax를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고체 투여 제형은 5.5μMㆍhr 이하의 혈중 AUC0-2hr를 나타낸다. 다른 양태에서, 본 발명의 고체 투여 제형은 4.5μMㆍhr 이하의 혈중 AUC0-2hr를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고체 투여 제형은 10.0μMㆍhr 이하의 혈중 AUC0-4hr를 나타낸다. 다른 양태에서, 본 발명의 고체 투여 제형은 9.0μMㆍhr 이하의 혈중 AUC0-4hr를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고체 투여 제형은 15.5μMㆍhr 이하의 혈중 AUC0-∞를 나타낸다. 다른 양태에서, 본 발명의 고체 투여 제형은 15.0μMㆍhr 이하의 혈중 AUC0-∞를 나타낸다.
대표적인 제형들을 하기 표 1에 기재한다:
[표 1]
코어 정제 중량은 당업자에게 공지된 바와 같은 염 전환 인자에 따라서 산출된다(예를 들면, 1.1494g의 텔카게판트 칼륨 염은 1g의 중성 텔카게판트와 동등하다).
정의
본원에 사용되는 용어 "텔카게판트" 및 "화합물 1"은 상호교환하여 사용할 수 있으며, 화합물 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드를 의미한다:
USAN 협회는 용어 "텔카게판트 칼륨"을, 에탄올을 갖는 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드의 칼륨 염을 의미하는 것으로 채택하였다. 그러나, 본원에 사용되는 용어 "텔카게판트 칼륨"은 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드의 칼륨 염(화학식 1A의 화합물)의 모든 형태들 또는 용매화물들을 의미한다:
화학식 1A
본원에 사용되는 용어 "텔카게판트 칼륨 에탄올레이트"는 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨의 에탄올레이트(화학식 1C의 화합물)를 의미한다:
화학식 1C
본원에 사용되는 용어 "텔카게판트 칼륨 수화물"은 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨의 수화물(화학식 1B의 화합물)을 의미한다:
화학식 1B
본원에 사용되는 용어 "치료", "치료하는" 등은 목적하는 약물학적 및/또는 생리학적 효과를 수득함을 의미한다. 상기 효과는 질환, 장애 또는 상태, 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 막아준다는 의미에서 예방을 위한 것일 수 있고/있거나, 질환, 장애 또는 상태 및/또는 이에 기인하는 부작용을 부분적으로 또는 완전히 치유한다는 의미에서 치료를 위한 것일 수 있다. 본원에 사용되는 "치료"란, 포유 동물, 특히 사람에서의, 질환, 장애 또는 상태의 모든 치료를 포괄하고, (a) 상기 질환, 장애 또는 상태에 잘 걸릴 수 있지만 아직 이에 걸린 것으로 진단되지 않은 환자에서 상기 질환, 장애 또는 상태가 유발되는 것을 막아주고; (b) 상기 질환, 장애 또는 상태를 억제하며(즉, 이의 진행을 저지하며); (c) 상기 질환, 장애 또는 상태를 완화시킴(즉, 회복시킴)을 포함한다.
본원에서 상호교환하여 사용할 수 있는 용어 "개체", "대상" 및 "환자"는 쥐과 동물, 유인원, 사람, 포유류 가축, 포유류 스포츠용 동물 및 포유류 애완 동물을 비제한적으로 포함하는 포유 동물을 의미한다. 바람직하게는, 환자는 사람(남성 또는 여성)이다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 질환의 치료를 위해 포유 동물 또는 다른 대상에 투여될 때 상기 질환을 치료하기에 충분한 텔카게판트 또는 이의 염 또는 용매화물의 양(예를 들면, 텔카게판트 또는 이의 염 또는 용매화물의 양)을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 또는 이의 중증도, 및 치료 대상의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
"약제학적으로 허용되는 부형제", "약제학적으로 허용되는 희석제", "약제학적으로 허용되는 담체" 및 "약제학적으로 허용되는 보조제"와 같은 문구에서 단독으로 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 및 그 밖의 다른 방식으로도 바람직한, 약제학적 제형의 제조에 유용한 부형제, 희석제, 담체, 보조제 또는 이와 유사한 물질들을 의미하며, 수의과 용도 뿐만 아니라 사람의 약제 용도를 위해 허용될 수 있는 부형제, 희석제, 담체 및 보조제를 포함한다. "약제학적으로 허용되는" 재료는 올바른 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적 유익/유해 비율에 상응하여 사람 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합하다. 몇몇 양태에서, 용어 "약제학적으로 허용"된다는 것은 동물, 더욱 구체적으로는 사람에 사용하기 위하여 연방 또는 주 정부의 규제 기구에 의해 승인되었거나, 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인지된 국제 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
본 명세서 및 특허청구범위에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 약제학적으로 허용되는 "희석제", "담체" 또는 "보조제"는 이러한 부형제, 희석제, 담체, 또는 보조제 중의 어느 하나 및 하나 이상을 둘 다 포함한다. "부형제", "희석제", "담체" 또는 "보조제"는, 고체 투여 약제학적 제형의 제형화에 사용되고 그 자체로는 일반적으로 치료적 가치를 거의 또는 전혀 갖지 않은 물질을 의미한다. 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., pp. 317-318 (2006)]에 기술된 것들을 포함하는 각종 부형제, 희석제, 담체 또는 보조제가 본 발명에 사용될 수 있다. 이들로는, 계면활성제, 붕해제, 충전제, 산화방지제, 치료 효과를 나타내는 항균제에 대립하는 것으로서 제형 자체의 부패를 막아주는 항균제, 보존제, 킬레이트제, 완충제, 광택제, 윤활제, 독성 조절제, 착색제, 풍미제 및 희석제, 유화제, 현탁제, 및 약제학적 용도를 갖는 기타의 물질들이 비제한적으로 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "고체 단위 투여 형태"는 사람 및 동물 개체를 위한 단일 투여에 적합한 물리적으로 구별된 고체 단위를 의미하고, 상기 각각의 단위는 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 비히클과 함께 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 산출된 소정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 대표적인 "고체 단위 투여 형태"는 정제, 캡슐제, 환제, 트로키제, 사쉐제 및 펠릿제이다. 본 발명의 고체 투여 제형은 경구 경로에 의한 투여용으로 고안된다.
본원에 사용되는 "약제학적 제형"은 포유 동물, 특히 사람과 같은 개체에 경구 투여하기에 적합한 조성물을 포함하는 의미이다. 일반적으로 "약제학적 제형"은 멸균 상태이며, 일반적으로는 상기 개체 내에서 원치 않는 반응을 일으킬 수 있는 오염 물질들을 포함하지 않는다[예컨대, 상기 약제학적 조성물 중의 화합물(들)은 의약 등급이다].
텔카게판트의 형태
에탄올레이트
앞서 언급한 바와 같이, 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트, 및 이의 합성 방법이 국제 출원 WO 제2007/120592호에 기재되어 있다. 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트의 형태 I의 제조방법이 국제 출원 WO 제2007/120592호, 실시예 3-6에 기재되어 있고, 상기 에탄올레이트의 형태 II는 제조 동안 텔카게판트 칼륨의 용액에 형태 I의 종자(결정)가 첨가되지 않은 경우에 형성되는 것으로 관찰되었다.
칼륨 염 에탄올레이트 형태 I은 8.27Å, 4.01Å 및 3.32Å의 d-간격에 상응하는 회절 피크들을 나타낸다. 칼륨 염 에탄올레이트 형태 I은 또한 16.52Å, 7.55Å 및 7.02Å의 d-간격에 의해 특성화된다. 칼륨 염 에탄올레이트 형태 I은 또한 5.52Å, 5.08Å 및 4.63Å의 d-간격에 의해 특성화된다.
칼륨 염 에탄올레이트 형태 II는 11.62Å, 7.80Å 및 4.92Å의 d-간격에 상응하는 특성적 회절 피크들을 나타낸다. 칼륨 염 에탄올레이트 형태 II는 또한 4.55Å, 4.31Å 및 4.11Å의 d-간격에 의해 특성화된다. 칼륨 염 에탄올레이트 형태 II는 또한 3.85Å, 3.55Å 및 2.88Å의 d-간격에 의해 특성화된다.
형태 I은 109.1ppm, 55.8ppm 및 54.6ppm의 고체-상태 탄소-13 NMR 스펙트럼 피크에 의해 특성화된다.
형태 I 텔카게판트 칼륨 염 에탄올레이트의 라만 스펙트럼은 646.3, 707.4, 761.5, 832.9, 1063.3, 1365.5, 1402.0, 1445.7 및 1455.3의 피크들(㎝-1)에 의해 특성화된다.
수화물
텔카게판트 칼륨 수화물, 및 이의 합성 방법이 국제 출원 WO 제2007/120592호에 기재되어 있다.
칼륨 염 수화물은 16.96Å, 8.50Å 및 4.26Å의 d-간격에 상응하는 특성적 회절 피크들을 나타낸다. 칼륨 염 수화물은 또한 7.41Å, 6.88Å 및 3.79Å의 d-간격에 의해 특성화된다. 칼륨 염 수화물은 또한 5.00Å, 3.41Å 및 3.06Å의 d-간격에 의해 특성화된다.
칼륨 염 수화물은 126.1ppm, 54.4ppm 및 36.6ppm의 고체-상태 탄소-13 NMR 스펙트럼 피크에 의해 특성화된다.
칼륨 염 수화물의 라만 스펙트럼은 646.8, 707.0, 753.7, 832.7, 1064.7, 1364.3, 1403.0 및 1441.0의 피크들(㎝-1)에 의해 특성화된다.
무정형 형태
본원에 사용되는 용어 "무정형 형태"는 텔카게판트 칼륨의 화학적 및 물리적으로 안정한 무정형의 비-결정성 형태를 의미한다. 무정형 형태는 저장 시 결정성 형태로 전환되지 않지만, 흡습성이며, 습기로부터 보호되지 않는다면 물을 흡수한다.
무정형 형태는 텔카게판트의 칼륨 염을 어떠한 중합체도 첨가하지 않은 채 유기 용액 중에 분무 건조시켜서 수득할 수 있다. 분무 건조 공정 동안, 액상 원료가 마이크론 크기의 액적 비말로 세분화되고, 상기 액적이 건조 챔버 내에서 고온 공정 기체와 접촉될 때 용매의 증발이 신속하게 일어난다. 건조 입자들의 형성은 조절된 온도 및 기체 유동 조건하에서 진행된다. 이러한 유기 용매의 신속한 증발은 무정형 약물의 형성을 유도한다. 적합한 유기 용액으로는 메탄올 및 아세톤이 포함된다.
달리, 무정형 형태는, 텔카게판트 칼륨 염 에탄올레이트를 가열하고, 상기 에탄올레이트에 습윤 질소 기체를 통과시킴으로써 제조할 수도 있다.
무정형 형태는, 이소프로필 아세테이트 중의 텔카게판트 농축 용액을 역용매(예: 헵탄)와 신속하게 혼합함으로써 무정형 형태를 침전물로서 형성하는 임핀징 제트(impinging jet) 공정으로 수득할 수 있다. 공급 스트림에 소량의 물을 첨가하면 무정형 형태의 입자들의 모폴로지가 개선된다.
무정형 형태가 어떠한 방법으로 제조되는 지에 따라서 형상, 입자 크기 분포 및 표면적이 달라진다. 분무 건조법으로 제조된 무정형 형태는 전형적으로 더 작고, 비교적 응집성의 재료이다. 분무 건조된 무정형 형태는 40℃/75% 상대 습도에서 6주 동안 화학적으로 안정하다.
분무 건조법으로 제조된 무정형 형태는 15㎛ 미만, 종종 10㎛ 미만의 평균 입자 크기; 0.20 이하, 종종 0.15 이하의 밀도(g/㎤); 35 내지 45%의 칼 지수(Carr's Index)(압축 백분율); 약 1.64의 하우스너 비(Hausner ratio); 및 3.0 이하, 종종 2.5 이하, 종종 2.0 이하의 표면적(㎡/g)을 갖는다.
칼 지수는 제약 기술에서 분말의 유동성의 지표로서 흔히 사용된다[참조: Mark Gibson, "Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form," Boca Raton: CRC Press. (2001)].
하우스너 비는 분말의 유동성 척도이다.
용액 침전법으로 제조된 무정형 형태는 더 광범위한 입자 크기 분포, 및 높은 표면적을 갖는다. 용액 침전법으로 제조된 무정형 형태는 다공성 재료일 것으로 예상된다.
침전법으로 제조된 무정형 형태는 150㎛ 미만, 종종 125㎛ 미만, 종종 110㎛ 미만의 평균 입자 크기; 25 내지 30%의 칼 지수(압축 백분율); 약 1.38 이상의 하우스너 비; 및 50 내지 100㎡/g, 종종 70 내지 90㎡/g의 표면적(㎡/g)을 갖는다.
무정형 칼륨 염은 189.00℃의 중간점 온도를 갖는 역전(reversing) 열 유동 곡선에서의 열 용량 변화를 나타내며, 이것은 무정형 칼륨 염의 유리 전이에 상응한다.
칼륨 염의 무정형 형태는 126.0ppm, 53.7ppm 및 29.1ppm의 고체-상태 탄소-13 NMR 스펙트럼 피크들에 의해 특성화된다.
무정형 칼륨 염의 라만 스펙트럼은 646.8, 706.8, 752.3, 832.4, 1063.6, 1365.2 및 1437.6의 피크들(㎝-1)에 의해 특성화된다.
제형의 제조
본 발명의 제형은 건식 과립화 방법으로 제조될 수 있다. 정제 제조 공정은 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드의 모든 약물 물질 형태[칼륨 염 수화물, 칼륨 염 에탄올레이트(형태 I 또는 형태 II, 또는 이들의 혼합물), 칼륨 염 무정형 형태]에 대해 본질적으로 동일하다. 아래에 도시된 제조 공정 흐름도는 본 발명의 고체 투여 제형의 제조에 적합한 공정을 나타낸다.
달리, 습식 과립화 공정을 사용할 수도 있다. 약제학적 제형을 제조하기 위한 습식 과립화 방법은 당업자들에게 익히 공지되어 있다. 전형적으로, 습식 과립화 공정은 축축한 괴상을 칭량하고, 혼합하고, 과립화하고, 스크리닝하고, 상기 괴상을 건조시키고, 건식 스크리닝하고, 윤활화하고, 정제로 압축시키는 단계를 포함한다. 상기 혼합 단계는 트윈 쉘 블렌더(twin shell blender), 더블 콘 블렌더(double cone blender) 또는 리본 블렌더(ribbon blender)와 같은 블렌더, 또는 플래너터리 믹서(planetary mixer) 또는 고속/고전단 혼합기에서 수행한다.
제형은 또한 유체상 과립화 공정으로 제조될 수도 있다.
건식 과립화, 습식 과립화 및 유체상 과립화 공정은 문헌[참조: Remington's "The Science and Practice of Pharmacy," 21판, (2006), pp. 896-901]에 기술되어 있다.
본 발명의 제형의 투여 및 용도
본 발명의 제형은 CGRP 길항제로서 작용하는 능력을 갖기 때문에, 사람 및 동물, 특히 사람에서 CGRP와 관련된 장애를 위한 약제로서 유용하다.
본 발명의 제형은 다음의 상태 또는 질환 중의 하나 이상을 치료, 예방, 완화 또는 조절하거나 이의 위험을 감소시키는 데 유용하다: 두통; 편두통; 군발성 두통; 만성 긴장형 두통; 통증; 만성 통증; 신경성 염증 및 염증성 통성; 신경병증성 통증; 안통; 치통; 당뇨병; 비-인슐린 의존성 당뇨병; 혈관 장애; 염증; 관절염; 기관지 과민성; 천식; 쇼크; 패혈증; 아편제 금단 증후군; 모르핀 내성; 남성 및 여성의 열감; 알레르기성 피부염; 뇌염; 두부 외상; 간질; 신경퇴행성 질환; 피부 질환; 신경성 피부 발적, 피부 홍안 및 홍반; 이명; 염증성 장 질환; 과민성 장 증후군; 방광염; 및 CGRP 수용체의 길항 작용에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 다른 상태들. 편두통 및 군발성 두통을 포함하는 두통의 급성 또는 예방적 치료가 특히 중요하다.
텔카게판트 칼륨 염(또는 이의 수화물 또는 에탄올레이트 또는 무정형 형태)의 투여 용량은 수혜자의 연령, 건강 상태 및 체중, 존재하는 경우 동시적 치료의 종류, 치료 빈도수, 및 목적하는 효과의 성질에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 제형은 본 발명에 따른 텔카게판트 칼륨 염(또는 이의 수화물 또는 에탄올레이트 또는 이의 무정형 형태)을 치료 대상의 상태, 장애 또는 질환을 치료하는 데 효과적인 양으로 함유할 수 있다. 당업자는 텔카게판트 칼륨 염[또는 이의 수화물 또는 에탄올레이트(형태 I 또는 형태 II, 또는 이들의 혼합물) 또는 이의 무정형 형태]의 약제학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법은 경험적으로 또는 현재 의학 기술에서 인식되는 표준에 의해서 결정될 수 있음을 알 것이다. 예컨대 사람 환자에 투여될 때, 본 발명의 제형의 총 1일 투여량은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 투여량은 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드로서 이의 중성 형태에서 활성 성분으로 이용가능한 텔카게판트의 양에 따라 기술된다. 당업자가 이해하듯이, 활성 성분의 양은, 제형에 사용되는 텔카게판트의 형태(칼륨 염 에탄올레이트, 칼륨 염 수화물, 칼륨 염 무정형 형태), 및 제조된 품목의 분석 및 순도와 같은 기타 요소들(물, 에탄올, 용매 또는 기타 불순물의 양)을 토대로 산출되는 전환 인자에 따라 산출된다. 에탄올레이트에 대한 대표적인 전환 인자는 1.1494g의 에탄올레이트가 1.0g의 활성 성분(또는 중성 형태)과 동등하다는 것이다. 수화물에 대한 대표적인 전환 인자는 1.157g의 수화물이 1.0g의 활성 성분(또는 중성 형태)과 동등하다는 것이다. 무정형 형태에 대한 대표적인 전환 인자는 1.067g의 무정형 형태가 1.0g의 활성 성분(또는 중성 형태)과 동등하다는 것이다.
따라서, 100㎎의 단위 용량 제형은 115.2㎎의 에탄올레이트(텔카게판트가 칼륨 염의 에탄올레이트 형태로 존재하는 경우), 115.7㎎의 수화물(텔카게판트가 칼륨 염의 수화물 형태로 존재하는 경우), 또는 106.7㎎의 무정형 형태(텔카게판트가 칼륨 염의 무정형 형태로 존재하는 경우)를 포함할 것이다.
CGRP 수용체 활성의 길항 작용을 필요로 하는 상태의 치료, 예방, 억제, 완화 또는 위험 감소에서, 적합한 투여량 수준은 일반적으로는 환자 체중 1㎏당 1일 약 0.01 내지 500㎎의 텔카게판트 활성 성분일 것이며, 이것은 단회 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 1일 약 0.01 내지 250㎎/㎏, 1일 약 0.05 내지 100㎎/㎏, 또는 1일 약 0.1 내지 50㎎/㎏일 수 있다. 텔카게판트 활성 성분(칼륨 염 수화물, 에탄올레이트 또는 무정형 형태)은 1일 1회 내지 4회의 처방 계획으로 투여되거나, 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 이 투여량 처방 계획은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다.
단회 투여 형태를 제공하기 위한 담체 재료와 배합될 수 있는 텔카게판트 활성 성분의 양은 치료 환자 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 사람에 경구 투여되도록 의도된 제형은 편리하게는, 적합하고 편리한 양의 담채 재료와 함께 조제되는, 약 0.005㎎ 내지 약 2.5g의 텔카게판트를 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 0.005㎎ 내지 약 1000㎎의 텔카게판트, 전형적으로는 0.005㎎, 0.01㎎, 0.05㎎, 0.25㎎, 1㎎, 5㎎, 25㎎, 50mg, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 350㎎, 400㎎, 500㎎, 600㎎, 800㎎ 또는 1000㎎의 텔카게판트를 함유할 것이며, 이것은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 바람직한 단위 투여 형태는 100 내지 200㎎, 또는 250㎎ 내지 350㎎을 함유한다.
임의의 특정 환자를 위한 텔카게판트 활성 성분의 특정한 치료적 유효 용량 수준은, 달성하고자 하는 세포 반응의 종류와 정도; 사용되는 특정 약제의 활성; 사용되는 특정 약제; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 약제의 방출 속도; 치료 지속 기간; 특정 약제와 함께 배합되거나 동시에 사용되는 약물; 및 의학 기술에 주지된 인자들과 같은 각종 인자들에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 당업계에서는 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 더 낮은 수준의 텔카게판트 용량으로부터 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 늘려나가는 것이 적절하다.
본 발명의 제형과의 병용 요법
본 발명의 제형은, 에르고타민 또는 5-HT1 작용제, 특히 5-HT1B/1D 작용제와 같은 항염증 또는 진통제 또는 항편두통제, 예를 들면 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 도니트립탄, 및 리자트립탄; 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제와 같은 사이클로옥시게나제 억제제, 예를 들면 로페콕시브, 에토리콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브 또는 파라콕시브; 비-스테로이드성 항염증제 또는 사이토킨-억제성 항염증제, 예를 들면 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 인도메타신, 설린닥, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 케토롤락, 에토돌락, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 디클로페낙, 옥사프로진, 아파존, 니메설라이드, 나부메톤, 테니답, 에타네르셉트, 톨메틴, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진 또는 설파살라진 등과 같은 화합물; 또는 스테로이드성 진통제와 함께 사용될 수 있다. 유사하게는, 본 발명의 화합물은 아세트아미노펜, 페나세틴, 코데인, 펜타닐, 서펜타닐, 메타돈, 아세틸 메타돌, 부프레노르핀 또는 모르핀과 같은 통증 완화제와 함께 투여될 수 있다.
추가로, 본 발명의 제형은, 인터류킨-1 억제제와 같은 인터류킨 억제제; NK-1 수용체 길항제, 예를 들면 아프레피탄트; NMDA 길항제; NR2B 길항제; 브라디키닌-1 수용체 길항제; 아데노신 A1 수용체 작용제; 나트륨 채널 차단제, 예를 들면 라모트리긴; 레보메타딜 아세테이트 또는 메타딜 아세테이트와 같은 아편제 작용제; 5-리폭시게나제의 억제제와 같은 리폭시게나제 억제제; 알파 수용체 길항제, 예를 들면 인도라민; 알파 수용체 작용제; 바닐로이드 수용체 길항제; mGluR5 작용제, 길항제 또는 강화제; GABA A 수용체 조절제, 예를 들면 아캄프로세이트 칼슘; 니코틴을 포함하는 니코틴성 길항제 또는 작용제; 무스카린성 작용제 또는 길항제; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람; 트리사이클릭 항우울증제, 예를 들면 아미트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 데시프라민, 트리미프라민, 또는 이미프라민; 류코트리엔 길항제, 예를 들면 몬텔루카스트 또는 자피르루카스트; 산화질소의 억제제 또는 산화질소 합성의 억제제와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 제형은, 에르고트 알칼로이드, 예를 들면 에르고타민, 에르고노빈, 메틸에르고노빈, 메테르골린, 에르골로이드 메실레이트, 디하이드로에르고타민, 디하이드로에르고코르닌, 디하이드로에르고크리스틴, 디하이드로에르고크립틴, 디하이드로-I-에르고크립틴, 디하이드로-θ-에르고크립틴, 에르고톡신, 에르고코르닌, 에르고크리스틴, 에르고크립틴, I-에르고크립틴, θ-에르고크립틴, 에르고신, 에르고스탄, 브로모크립틴 또는 메티세르지드와 함께 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 제형은, 티몰올, 프로파놀올, 아테놀올 또는 나돌올 등과 같은 베타-아드레날린성 길항제; MAO 억제제, 예를 들면 페넬진; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 플루나리진, 니모디핀, 로메리진, 베라파밀, 니페디핀, 프로클로르페라진 또는 가바펜틴; 올란자핀 및 퀘티아핀과 같은 신경이완제; 토피라메이트, 조니사미드, 토나베르사트, 카라베르사트 또는 디발프로엑스 나트륨과 같은 항경련제; 안지오텐신 II 길항제, 예를 들면 로사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸; 리시노프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소 억제제; 또는 보툴리늄 독소 타입 A와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 제형은, 카페인, H2-길항제, 시메티콘, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘과 같은 강화제; 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데속시-에페드린과 같은 충혈 완화제; 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트로메토르판과 같은 진해제; 이뇨제; 메토클로프라미드 또는 돔페리돈과 같은 운동 촉진제, 및 진정성 또는 비-진정성 항히스타민과 함께 사용될 수 있다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 제형은, 항편두통제, 예를 들면, 에르고타민; 5-HT1 작용제, 특히 5-HT1B/1D 작용제, 특히 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 도니트립탄 및 리자트립탄; 및 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제와 같은 사이클로옥시게나제 억제제, 특히 로페콕시브, 에토리콕시브, 셀레콕시브, 멜록시캄, 발데콕시브 또는 파라콕시브와 함께 사용된다.
상기 병용물은 본 발명의 제형을 하나의 다른 활성 화합물 뿐 아니라 둘 이상의 다른 활성 화합물들과 함께 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 제형은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 억제, 완화 또는 위험 감소에 사용되는 기타의 약물들과 함께 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 기타의 약물들은 이에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 본 발명의 화합물과 함께 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
이러한 병용물에서, 본 발명의 제형과 기타의 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 하나의 성분의 투여는 다른 약제(들)를 투여하기 전 또는 후에, 또는 그와 동시에, 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 수행될 수 있다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 기술 분야의 숙련가가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 모든 방법 및 재료들이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있더라도, 바람직한 방법 및 재료들은 아래에 기술된다. 본원에 언급된 모든 문헌들은 이들 문헌이 관련하여 인용된 방법 및/또는 재료들을 기재 및 기술하기 위하여 본 명세서에 참조로 인용된다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 설명되는 사건, 환경, 특징 또는 요소가 일어날 수 있으나 반드시 그러한 것은 아니고, 상기 설명은 상기 사건 또는 환경이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
본원 및 첨부된 특허청구범위에 사용되는 단수 형태의 용어들은 당해 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는다면 복수 형태의 것들도 포함한다는 것에 주의해야 한다. 또한 특허청구범위는 모든 임의의 요소를 배제하도록 작성될 수 있음에 주의한다. 그 자체로서, 이 표현은 청구 요소들의 설명과 관련하여 "단독으로", "유일하게" 등과 같은 이러한 배제적 용어들의 사용 또는 "부정적" 제한의 사용에 대한 사전 설명으로서의 역할을 하도록 의도된다.
본 발명을 추가로 기술하기에 앞서서, 본 발명은 기술된 특정 양태들에 제한되지 않고 당연히 그 자체로 변화될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 양태를 기술하기 위한 목적을 가질 뿐 제한의 의도가 없음을 이해해야 한다.
실시예
실시예 1 - 텔카게판트 칼륨의 무정형 형태
텔카게판트 칼륨 염 에탄올레이트의 시료를 메탄올 중에 12중량%로 용해시켰다. 이 용액을 SD-Micro(제조원: Niro A/S, Denmark)에서 다음과 같은 조건하에 분무 건조시켰다:
공정 기체 속도: 30㎏/시간
분무화 속도: 2㎏/시간
공급 속도: 15㎖/분
주입구 온도: 136℃
배출구 온도: 65℃
수득된 분말을 X'pert X-선 회절계(제조원: Philips, Inc)를 사용하여, x-선 분말 회절 스펙트럼에 의해 측정하였다. 회절 각도는 4°에서 40°까지로 하였다. 단일 무정형 형태의 형성은 브로드 할로(broad halo)의 프로파일에 의해 표시되었다.
수득된 분말의 사진들을 도 1a(100㎛ 스케일 바(scale bar)) 및 도 1b(20㎛ 스케일 바)에 기재한다.
수득된 분말은 7㎛의 평균 입자 크기를 가짐을 특징으로 한다. 상기 분말의 95%는 18㎛ 미만의 입자 크기를 갖고, 10%는 2㎛ 미만의 입자 크기를 갖는다. 분말의 밀도는 "루스(loose)"의 경우 0.11g/㎤, 및 "탭(tapped)"의 경우 0.18g/㎤로 측정되었다.
칼 밀도(Carr's density)는 39%로 측정되었고, 하우스너 비는 1.64였다. 표면적은 1.5㎡/g이었다.
25℃/75% 상대 습도에서의 함수율은 18%로 측정되었다.
실시예 2 - 텔카게판트 칼륨 무정형 형태의 침전 방법
텔카게판트 칼륨 염의 농축된 스트림을 에틸 아세테이트 또는 기타의 양호한 용매(예: THF) 중에 40 내지 300㎎/㎖ 범위로 제조한다. 함수율이 0 내지 2중량%가 되도록, 농축된 M 용액에 물을 첨가할 수 있다. 물은 용이하게 여과되는 3차원 입자들의 형성을 도와준다. 그런 다음, 상기 농축된 스트림을 임핀징 제트 접촉 장치를 사용하여 헵탄 또는 기타의 역용매(예: 사이클로헥산)와 접촉시킴(농축된 배치 1부피 대 헵탄 2부피 이상의 비율)으로써, 텔카게판트의 무정형 칼륨 염을 "임핀징 제트" 기술에 의해 침전시킨다. 이 장치에서, 농축된 스트림은 시린지 펌프에 의해 작은 용적으로 연속해서 공급되고, 이와 동시에 역용매는 시린지 펌프에 의해 상기 용적에 첨가된다. 스트림들이 접촉된 후 생성물이 침전되고, 수득된 생성물 슬러리는 수집 플라스크 안에 수집된다. 이 방식에서, 상기 장치는 상기 배치와 헵탄을 위한 주입구 및 생성물 슬러리를 위한 배출구와 함께 "T" 모양으로 나타난다. 슬러리를 여과하고 헵탄으로 세척한다. 그런 다음, 생성물을 40 내지 50℃의 진공 오븐에서 건조시킨다.
실시예 2의 공정으로 제조된 분말의 사진들을 도 2a(300㎛ 스케일 바) 및 도 2b(50㎛ 스케일 바)에 기재한다.
수득된 분말은 99㎛의 평균 입자 크기를 가짐을 특징으로 한다. 상기 분말의 95%는 296㎛ 미만의 입자 크기를 갖고, 10%는 11㎛ 미만의 입자 크기를 갖는다. 분말의 밀도는 "루스"의 경우 0.24g/㎤, 및 "탭"의 경우 0.33g/㎤로 측정되었다.
칼 밀도는 27%로 측정되었고, 하우스너 비는 1.38이었다. 표면적은 80.6㎡/g이었다.
25℃/75% 상대 습도에서의 함수율은 약 18%로 측정되었다.
실시예 3 - 텔카게판트 칼륨 형태의 X-선 분말 회절 연구
X-선 분말 회절 연구는 분자 구조, 결정성, 및 다형성을 확인하는 데 폭넓게 사용된다. 칼륨 염 에탄올레이트 형태 I 및 형태 II, 및 칼륨 염 수화물의 X-선 분말 회절 패턴들을 PW3040/60 콘솔(console)과 함께 Philips Analytical X'Pert PRO X-선 회절 시스템 상에서 생성하였다. PW3373/OO 세라믹 Cu LEF X-선 관 K-알파 방사선을 공급원으로 사용하였다. 도 3은 칼륨 염 에탄올레이트 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다. 칼륨 염 에탄올레이트 형태 I은 8.27Å, 4.01Å 및 3.32Å의 d-간격에 상응하는 특정성 회절 피크들을 나타냈다. 칼륨 염 에탄올레이트 형태 I은 또한 16.52Å, 7.55Å 및 7.02Å의 d-간격에 의해 특성화되었다. 칼륨 염 에탄올레이트 형태 I은 또한 5.52Å, 5.08Å 및 4.63Å의 d-간격에 의해 특성화되었다.
도 4는 칼륨 염 에탄올레이트 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다. 칼륨 염 에탄올레이트 형태 II는 11.62Å, 7.80Å, 및 4.92Å의 d-간격에 상응하는 특성적 회절 피크들을 나타냈다. 칼륨 염 에탄올레이트 형태 II는 또한 4.55Å, 4.31Å 및 4.11Å의 d-간격에 의해 특성화되었다. 칼륨 염 에탄올레이트 형태 II는 또한 3.85Å, 3.55Å 및 2.88Å의 d-간격에 의해 특성화되었다.
도 5는 칼륨 염 수화물의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다. 칼륨 염 수화물은 16.96Å, 8.50Å, 및 4.26Å의 d-간격에 상응하는 특성적 회절 피크들을 나타냈다. 칼륨 염 수화물은 또한 7.41Å, 6.88Å 및 3.79Å의 d-간격에 의해 특성화되었다. 칼륨 염 수화물은 또한 5.00Å, 3.41Å 및 3.06Å의 d-간격에 의해 특성화되었다.
실시예 4 - 텔카게판트 칼륨 무정형 형태의 변조 DSC 연구
변조 DSC 데이타는 TA Instruments DSC Q1OOO을 사용하여 획득하였다. MDSC는 전형적인 DSC에서 사용되는 것과 같은 단일 선형 가열 속도 대신, 가열 속도에서의 사인곡선적 또는 변조된 변화를 사용한다. 이것은 열 유동이 역전 컴포넌트(reversing component)와 비역전 컴포넌트로 분리되도록 한다. 무정형 재료의 유리 전이는 당해 시료의 열 용량의 변화로 인한, 역전 열 유동 곡선에서 기저선 내의 변화로서 검측된다.
텔카게판트 무정형 칼륨 염의 시료 2 내지 6㎎을 개방된 팬 안에 칭량하였다. 이 팬을 모든 흡착된 수분이 제거되도록 뚜껑(그러나 크림핑(crimped)되지 않은 뚜껑)으로 덮었다. 팬을 열량계 셀 안의 시료 위치에 넣었다. 참조 위치에 빈 팬을 넣었다. 열량계 셀을 닫고, 질소 유동을 상기 셀에 통과시켰다. 가열 프로그램을 2℃/분의 가열 속도에서 60초의 변조 기간 및 ±0.5℃의 변조 진폭으로 시료를 가열하도록 설정하였다. 실행이 완결되었을 때, 시스템 소프트웨어 내의 DSC 분석 프로그램을 사용하여 데이타를 분석하였다.
도 6은 무정형 칼륨 염의 변조 DSC 곡선이다. 189.00℃의 중간점 온도를 갖는 역전 열 유동 곡선에서 관찰된 열 용량 변화는 무정형 칼륨 염의 유리 전이에 상응한다.
실시예 5 - 텔카게판트 칼륨 형태의 고체 상태 C13 NMR 스펙트럼
상기된 X-선 분말 회절 패턴 이외에, 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트를 고체-상태 탄소-13 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼에 의해 추가로 특성화하였다. 고체-상태 탄소-13 NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 4㎜ H/X CPMAS 탐침을 사용하는 브루커 DSX 400WB NMR 시스템 상에서 수득하였다. 탄소-13 NMR 스펙트럼은 변동-진폭 교차 분극, 총 측파대 억제(total sideband suppression), 및 100kHz에서의 TPPM 디커플링(decoupling)으로 양성자/탄소-13 교차-분극 매직-각도 회전을 사용하였다. 시료를 10.0kHz로 회전시키고, 총 512 스캔을 90초의 리사이클 딜레이(recycle delay)로 수집하였다. FT를 수행하기 전에 10Hz의 선폭 증가(line broadening)를 스펙트럼에 적용하였다. 글리신의 카보닐 탄소(176.03 p.p.m.)를 제2 참조 물질로 사용하여 화학적 이동을 TMS 규모로 기록한다.
형태 I은 109.1ppm, 55.8ppm 및 54.6ppm의 고체-상태 탄소-13 NMR 스펙트럼 피크들에 의해 특성화된다.
[표 2A] - 도 7에 대한 화학적 이동 및 상대적 강도(형태 I 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트)
텔카게판트 칼륨 염의 수화물은 126.1ppm, 54.4ppm 및 36.6ppm의 고체-상태 탄소-13 NMR 스펙트럼 피크들에 의해 특성화된다.
[표 2B] - 도 8에 대한 화학적 이동 및 상대적 강도(텔카게판트 칼륨 수화물)
텔카게판트 칼륨 염의 무정형 형태는 126.0ppm, 53.7ppm 및 29.1ppm의 고체-상태 탄소-13 NMR 스펙트럼 피크들에 의해 특성화된다.
[표 2C] - 도 9에 대한 화학적 이동 및 상대적 강도(무정형 텔카게판트 칼륨)
실시예
6 -
텔카게판트
칼륨 형태들의 라만 스펙트럼
조건:
기기: 삽입 탐침을 갖는 HoloLab Series 5000(제조원: Kaiser Optical Systems, Inc.)
시료 상태: 예비처리를 거치지 않은 고체 분말
샘플링 모드: 각각의 스펙트럼은 5초의 노출 및 5회 누적으로 수집하였다.
[표 3] - 텔카게판트 칼륨 형태들의 주요 라만 스펙트럼 피크:
상기 스펙트럼은 도 10(텔카게판트 칼륨 에탄올레이트 형태 I), 도 11(수화물) 및 도 12(무정형 형태)에 도시된다.
실시예
7 -
텔카게판트
칼륨
에탄올레이트
형태 I 및 형태
II
의 상대적 안정성
슬러리 실험은 형태 I 및 형태 II를 동량으로 에탄올에 첨가하여 5℃ 및 40℃에서 수행하였다. 슬러리 실험으로부터 회수된 고체들의 XPRD는 형태 I로의 형태 전환을 나타냈는데, 이것은 형태 I이 5℃ 및 40℃의 온도 범위에서 더욱 안정한 형태임을 제시한다.
실시예 8 - 정제의 대표적인 제조
본 발명의 제형은 건식 과립화 방법으로 제조될 수 있다. 정제 제조 공정은 모든 제안된 제형 및 약물 물질 형태들에 대해 동일하다. 아래에 도시된 제조 공정 흐름도에서 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 적합한 공정은 다음과 같은 단계들로 이루어진다:
1. 텔카게판트 칼륨, 아르기닌, 만니톨, 폴록사머 407, 이산화규소, 및 크로스포비돈을 동시-체질한다.
2. 상기 체질된 재료를 적합한 블렌더에서 약 10분간 블렌딩한 후, 스테아르산마그네슘 배치 양의 1/2로 윤활화한다.
3. 상기 분말 혼합물을 롤러 컴팩터(roller compactor)를 사용하여 건식 과립화한다.
4. 상기 수득된 다져진 과립을 분쇄한다.
5. 상기 분쇄된 과립을 나머지의 스테아르산마그네슘으로 윤활화한다.
6. 상기 윤활화된 재료를 정제로 압축시킨다.
7. 상기 정제를 정제수 및 OPADRY® 화이트, 브라운 또는 기타의 착색제들로 구성되는 백색 막 피복 현탁액으로 피복시킨다.
실시예 9 - 텔카게판트 칼륨 염의 대표적인 제형
텔카게판트 칼륨 염의 대표적인 정제 제형은 하기 표 4A(형태 I 에탄올레이트), 표 4B(수화물) 및 표 4C(무정형 형태)에 나타내었다.
[표 4A] - 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트 형태 I의 정제 제형
[표 4B] - 칼륨 염 수화물의 정제 제형
[표 4C] - 칼륨 염 무정형 형태의 정제 제형
실시예
10:
텔카게판트의
제형들의 비교 연구
36명의 건강한 남성 및 여성 피험자들에 단회 경구 용량으로 투여된 6개의 텔카게판트 제형들의 상대적 생체이용율을 측정하기 위하여 공개형(open-label), 무작위, 6기 교차 연구를 수행하였다. 상기 6개의 제형은 5개의 고체 투여 제형(표 5)과, 경구 연질 탄성 액체 충전 캡슐(C1)을 포함하였다. 3개의 고체 투여 형태는 형태 I 텔카게판트 칼륨을 함유하였고, 또 하나는 텔카게판트 칼륨 수화물을 함유하였으며, 다섯 번째는 텔카게판트 칼륨의 무정형 형태를 함유하였다.
제형들을 하기 표 5에 기술한다.
[표 5] - 텔카게판트 칼륨 염의 중량%로 표시된 고체 투여 제형
제형에 포함된 상기 "기타의 부형제들"은 스테아르산마그네슘, 크로스포비돈, 이산화규소, 만니톨 및 피복제이다.
당해 연구에는 하기 성분들로 구성되는 액체 충전 경구 연질 탄성 캡슐 제형 C1도 포함되었다:
텔카게판트 칼륨 염 에탄올레이트 28.56%
PEG 400 23.36%
프로필렌 글리콜 7.14%
크레모포어(Cremophor) EL 18.09%
폴리소르베이트(Polysorbate) 80 18.09%
부틸화 하이드록실 톨루엔 0.04%
물 4.72%
8시간의 야간 절식 후, 각 피험자는 6개의 제형들 중의 하나를 단회 300㎎ 경구 용량으로 물 240㎖와 함께 투여받았다. 약물 투여 전후로 1시간 동안 물을 제한시켰고, 피험자들이 각 용량을 투여받는 순서는 컴퓨터로 제작된 할당 스케줄에 따라 무작위로 정하였다. 각 치료 기간은 5일간의 최소 세척(washout)으로 분리시켰다.
텔카게판트 제형의 단회 용량 투여 후, 평균 혈장 농도-시간 프로파일의 모양은 경구 액체 충전 캡슐인 제형 C1의 것과 크게 다르지 않았다(도 13). 각 제형으로부터의 프로파일들은, 제형들에 대해 유사한 Tmax를 갖는 신속한 흡수(평균 Tmax ≤1.5시간), 및 제형들에 대해 유사한 겉보기 말단 반감기를 갖는 텔카게판트 혈장 농도 포스트-피크(post-peak)에서 적어도 이중 지수적 저하(bi-exponential decline)를 제시한다(도 13).
하기 표 6A 내지 6G는 당해 연구로부터 수득한 각종 약동학적 데이타의 통계적 분석 결과를 보여준다. 다음의 정의들이 관련되어 있다:
GM = 기하 평균
GMR 대 C1 = 기하 평균 비율 대 C1
HM = 조화 평균
%CV = % 변동 계수
90% CI = 90% 신뢰 구간
AUC = "AUC" 또는 "곡선하 면적(Area under the Curve)"은 시간 경과에 따른 약물의 혈장 농도의 척도이며, 약물 노출의 척도이다. AUC의 측정은 제형화 기술분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있다.
Cmax = Cmax는 관찰된 최고 혈장 약물 농도의 척도이다.
Tmax = Tmax는 Cmax가 최초로 도달되었을 때의 시간이다.
반감기 = 체내에서 약물의 농도 또는 양이 절반으로 감소하는 데 필요한 기간.
이들 용어들의 추가 설명은 문헌[참조: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, pp. 18-19, 1790-1791 (11th ed, 2006)]에서 찾을 수 있다.
표 6A-G - 6개의 텔카게판트 제형의 단회-용량 투여 후의 약동학적 결과 개요
[표 6A] - AUC0 -∞의 척도 (μMㆍhr)
[표 6B] - Cmax (μM)
[표 6C] - AUC0 -4 hr (μMㆍhr)
[표 6D] - AUC0 -2 hr (μMㆍhr)
[표 6E] - AUC0 - Tmax (μMㆍhr)
[표 6F] - Tmax (hr)
[표 6G] - 반감기 (hr)
시험 제형들과 참조 액체 충전 캡슐 사이의 Tmax에서 통계적으로 유의한 차이가 존재하지 않았다.
실시예 11 - 텔카게판트 칼륨 에탄올레이트 및 텔카게판트 칼륨 수화물의 제형의 비교
액체 충전 캡슐인 텔카게판트 제형 C1(상기됨)의 투여(300㎎ 및 600㎎)는 II상(Phase II) 연구에서 위약보다 우월한 2시간의 통증 해방 및 통증 완화 카운트(pain relief counts)를 유도하였다. 텔카게판트 제형 C1의 투여(150㎎ 및 300㎎)는 III상 연구에서 위약보다 우월한 2시간의 통증 해방 및 통증 완화 카운트를 유도하였다.
본 연구에서는 텔카게판트 에탄올레이트 염의 고체 제형인 제형 G1을 C1과 비교하였다. 본 연구는 280㎎의 텔카게판트 에탄올레이트 염(제형 G1 정제, 약간 개질된 제형 G 정제)과 280㎎의 텔카게판트 수화물(제형 I 정제)의 약동학적 프로파일들을 무작위, 교차 방식으로 직접 비교하였다.
[표 7] - 제형 G1 및 I의 중량% 표시
36명의 건강한 남성 및 여성 피험자들에 단회 경구 용량으로 투여된 2개의 텔카게판트 제형들(제형 G1 및 I)의 생물학적등가성(bioequivalence)을 평가하기 위하여 공개형, 무작위, 2기 교차 연구를 수행하였다.
각 피험자는 각 용량의 텔카게판트를 두 기간 모두에서 동시에 투여받았다. 8시간의 야간 절식 후, 각 피험자는 고체 투여 제형 G1의 단회 280㎎ 경구 용량 또는 고체 투여 제형 I의 단회 280㎎ 경구 용량을 투여받았다. 이들 용량은 물 240㎖와 함께 투여되었다. 약물 투여 전후로 1시간 동안 물을 제한시켰고, 피험자들이 각 용량을 투여받는 순서는 컴퓨터로 제작된 할당 스케줄에 따라 무작위로 정하였다. 약동학적 측정을 위해 두 기간 모두에서 투여전 및 약물 투여 후 48시간에 걸쳐 특정 시간점에서 피험자들로부터 혈액을 수집하였다. 약동학적 측정을 위해 두 처리 기간 모두에서 투여 후 24시간 동안 피험자들을 임상 연구 조직(CRU)에서 격리시켰다. 피험자들은 조사자의 재량에 따라 투여 후 48시간까지 상기 연구 조직 내에 남아있도록 요구될 수 있다. 처리 기간들 사이에 5일간(~15 반감기)의 최소 세척이 존재하였다. 이상 반응들에 대한 주의깊은 질문, ECG, 생체 신호의 모니터링, 및 실험실 안전성 평가에 의해 안전성 및 내약성을 평가하였다.
결과
2개의 텔카게판트 제형의 평균 혈장 농도-시간 프로파일의 모양은 크게 다르지 않았으며, 두 프로파일들은 신속한 흡수, 및 텔카게판트 혈장 농도 포스트-피크에서 적어도 이중 지수적 저하를 제시한다.
표 8은 약동학적 데이타의 통계적 분석 결과를 나타낸다. 280㎎의 고체 투여 제형 G1과 280㎎의 텔카게판트 고체 투여 수화물 제형의 비교를 위해, 기하 평균 비율(제형 G1/제형 I), 및 AUC0-∞ 및 Cmax에 대한 상응하는 90% 신뢰 구간은 각각 0.94(0.88, 0.99) 및 0.95(0.83, 1.08)였다.
다음의 정의들이 관련되어 있다:
GM = 기하 평균
MSE = 평균 제곱 오차
%CV = % 변동 계수
90% CI = 90% 신뢰 구간
AUC = "AUC" 또는 "곡선하 면적"은 시간 경과에 따른 약물의 혈장 농도의 척도이며, 약물 노출의 척도이다. AUC의 측정은 제형화 기술분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있다.
Cmax = Cmax는 관찰된 최고 혈장 약물 농도의 척도이다.
Tmax = Tmax는 Cmax가 최초로 도달되었을 때의 시간이다.
반감기 = 체내에서 약물의 농도 또는 양이 절반으로 감소하는 데 필요한 기간.
[표 8] - 280㎎의 텔카게판트 고체 제형의 단회-용량 투여 후의 약동학적 결과의 개요
건강한 피험자에 대한 에탄올레이트 형태 I(G1) 제형 및 수화물 제형(I)
본 발명을 이의 일부 특정 양태들을 참조로 하여 기술 및 설명하였지만, 당업자들은 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어나지 않고서, 방법 및 프로토콜들의 각종 개조, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 첨가가 이루어질 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 임의의 징후에 대해 상기 지시된 본 발명의 화합물로 치료되는 포유 동물의 반응성 변화의 결과로서, 상기된 바와 같은 특정 투여량 이외의 유효 투여량이 적용될 수 있다. 마찬가지로, 관찰되는 특이적인 약물학적 반응들은 선택되는 특정한 활성 화합물들, 또는 약물학적 담체의 존재 여부 뿐만 아니라 사용되는 제형의 종류 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이러한 예상되는 결과 상의 변화 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실시에 따라서 고려된다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위에 의해 정의되며, 이러한 특허청구범위는 합당한 범위 내에서 폭넓게 해석되는 것으로 의도된다.
Claims (29)
- (1) N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨, 또는 이의 수화물 또는 에탄올레이트, 또는 이의 무정형 형태;
(2) 아르기닌; 및
(3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제
를 포함하는, 고체 투여 약제학적 제형. - 제1항에 있어서, 상기 아르기닌이 상기 제형의 약 10중량% 이상의 양으로 존재하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨을 약 100㎎ 내지 약 500㎎ 포함하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨을 약 35중량% 내지 약 55중량% 포함하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 비이온성 계면활성제인, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제5항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체인, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 상기 제형의 약 10중량% 이하의 양으로 존재하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨 에탄올레이트 형태 I을 포함하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨 에탄올레이트 형태 II를 포함하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨 수화물을 포함하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 무정형 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨을 포함하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제8항에 있어서, 상기 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨 에탄올레이트 형태 I이 109.1ppm, 55.8ppm 및 54.6ppm 중 하나 이상의 고체-상태 탄소-13 NMR 스펙트럼 피크를 나타내는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제8항에 있어서, 상기 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨 에탄올레이트 형태 I의 라만 스펙트럼이 646.3, 707.4, 761.5, 832.9, 1063.3, 1365.5, 1402.0, 1445.7 및 1455.3 중 하나 이상의 피크(㎝-1)를 나타내는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제10항에 있어서, 상기 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨 수화물이 126.1ppm, 54.4ppm 및 36.6ppm 중 하나 이상의 고체-상태 탄소-13 NMR 스펙트럼 피크를 나타내는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제10항에 있어서, 상기 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨 수화물의 라만 스펙트럼이 646.8, 707.0, 753.7, 832.7, 1064.7, 1364.3, 1403.0 및 1441.0 중 하나 이상의 피크(㎝-1)를 나타내는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제11항에 있어서, 상기 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨 무정형 형태가 126.0ppm, 53.7ppm 및 29.1ppm의 고체-상태 탄소-13 NMR 스펙트럼 피크를 나타내는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제11항에 있어서, 상기 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨 무정형 형태가 646.8, 706.8, 752.3, 832.4, 1063.6, 1365.2 및 1437.6 중 하나 이상의 피크(㎝-1)를 나타내는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드를 약 280㎎ 또는 약 300㎎ 포함하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 정제인, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2.75μM의 혈중 Cmax를 제공하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 1.0시간 이하의 시점에서 Tmax를 달성하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 2.5μM 이하의 혈중 AUC0-Tmax를 달성하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 5.5μM 이하의 혈중 AUC0-2hr를 달성하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 10.0μM 이하의 혈중 AUC0-4hr를 달성하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 15.5μM 이하의 혈중 AUC0-∞를 달성하는, 고체 투여 약제학적 제형.
- N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨의 무정형 형태로서,
상기 무정형 형태는 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨의 에탄올레이트 또는 수화물을 유기 용액 중에 분무 건조시키는 단계에 의해 제조되는 것인, 무정형 형태. - 제26항에 있어서, 상기 무정형 형태가 15㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는, N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨의 무정형 형태.
- N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨의 무정형 형태로서,
상기 무정형 형태는 N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨 에탄올레이트 또는 수화물을 메탄올에 용해시키고, 상기 무정형 형태를 침전시키는 단계에 의해 제조되는 것인, 무정형 형태. - 제28항에 있어서, 상기 무정형 형태가 150㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는, N-[(3R,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제판-3-일]-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복스아미드 칼륨의 무정형 형태.
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