UA124585C2 - Кристалічні форми інгібітора magl - Google Patents

Кристалічні форми інгібітора magl Download PDF

Info

Publication number
UA124585C2
UA124585C2 UAA201905624A UAA201905624A UA124585C2 UA 124585 C2 UA124585 C2 UA 124585C2 UA A201905624 A UAA201905624 A UA A201905624A UA A201905624 A UAA201905624 A UA A201905624A UA 124585 C2 UA124585 C2 UA 124585C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
theta
crystalline
patient
piperazine
Prior art date
Application number
UAA201905624A
Other languages
English (en)
Inventor
Шеріл А. Гріс
Шерил А. Грис
Тодд К. Джонс
Курт Г. Грімм
Курт Г. Гримм
Жаклін Лорейн Бланкман
Жаклин Лорейн Бланкман
Ченнінг Родні Білс
Ченнинг Родни Билс
Original Assignee
Лундбек Ла Джолла Ресеарч Центер, Інк.
Лундбек Ла Джолла Ресеарч Центер, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лундбек Ла Джолла Ресеарч Центер, Інк., Лундбек Ла Джолла Ресеарч Центер, Инк. filed Critical Лундбек Ла Джолла Ресеарч Центер, Інк.
Publication of UA124585C2 publication Critical patent/UA124585C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В даному документі описаний інгібітор MAGL 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат, включаючи кристалічні форми і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.

Description

Посилання на споріднені заявки
Дана заявка просить пріоритет відповідно до попередньої заявки на патент США мМоб2/423126, поданої 16 листопада 2016 р., яка повністю включена в даний документ шляхом посилання.
Попередній рівень техніки даного винаходу
Моноацилгліцерол-ліпаза (МАСІ) представляє собою фермент, який відповідає за гідроліз ендоканабіноїдів, таких як 2-АсСі (2-арахідоноїлгліцерин), ліпід на основі арахідонату, в нервовій системі. Домен 6 а-р-гідролази серин-гідролази (АВНОЄ) представляє собою ще один ліпідний медіатор.
Коротке розкриття даного винаходу
Описаний в даному документі інгібітор МАСІ представляє собою 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат, включаючи фармацевтично прийнятні сольвати (включаючи гідрати), поліморфні модифікації речовин і аморфні фази і способи їх застосування. Також описані фармацевтично прийнятні солі інгібітору МАСІ. 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, включаючи фармацевтично прийнятні сольвати (включаючи гідрати), поліморфні модифікації речовин і аморфні фази і способи їх застосування. 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат, а також його фармацевтично прийнятні солі використовуються в виробництві лікарських засобів для лікування захворювань або станів, які пов'язані з активністю МАСІ.
Також в даному документі описані способи отримання кристалічних форм 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
Додатково описані фармацевтичні композиції, які включають кристалічні форми і способи застосування інгібітору МАСІ в лікуванні захворювань або станів (включаючи захворювання або стани, при яких незворотне інгібування МАС забезпечує терапевтичну користь ссавцю, який має захворювання або стан).
Згідно з одним варіантом здійснення передбачена кристалічна форма 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату
Зо або його фармацевтично прийнятної соли, включаючи його сольват.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна форма 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4- (2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою вільну основу.
Згідно з іншим аспектом в даному документі описана кристалічна форма вільної основи 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату, яка характеризується щонайменше однією з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 1; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 7,87 2-тета, 12,07 2-тета, 18,57 2-тета, 19,07 2-тета, 19,6" 2-тета і 21,27 2-тета; (с) термогравіметричний аналіз (ТГА) по суті аналогічний тому, який представлений на
Фіг. 2; (4) термограма ДСК по суті аналогічна тій, що представлена на фіг. З; (є) термограма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 80 "С; () інфрачервоний (ІЧ) спектр по суті аналогічний спектру, представленому на Фіг. 6; (94) інфрачервоний (ІЧ) спектр з піками приблизно при 1735 см", 1427 см", 1102 см", 982 см" і 888 см"; (п) негігроскопічність або ж (ї) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна вільна основа характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) по суті такою ж, як представлена на Фіг. 1.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна вільна основа характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 7,87 2- тета, 12,07 2-тета, 18,57 2-тета, 19,07 2-тета, 19,67 2-тета і 21,27 2-тета. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна вільна основа характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на фіг. 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення вільна кристалічна основа характеризується термограмою ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 3. Згідно з деякими бо варіантами здійснення кристалічна вільна основа характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 80 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна вільна основа характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 80 "С і піком приблизно при температурі 83 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна вільна основа характеризується інфрачервоним (ІЧ) спектром, який по суті аналогічний спектру, представленому на Фіг. 6. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна вільна основа характеризується слабкими піками інфрачервоного (ІЧ) спектра приблизно при 1735 см", 1427 см", 1102 см", 982 см" і 888 см". Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна вільна основа є негігроскопічною. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна вільна основа характеризується тим, що має властивості (а), (Б), (с), (9), (є), (У, (9) ї (п). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічну вільну основу отримують з ацетону, ацетону/води, ацетонітрилу, анізолу, дихлорметану, діїзопропілового ефіру, диметилацетаміду, диметилформаміду, диметилсульфоксиду, 1,4-діоксану, етанолу, етилацетату, ізопропілацетату, метанолу, метанолу/води, метилетилкетону, метилізобутилкетону, М-метил-2- піролідону, 2-пропанолу, 2-пропанолу/води, трет-бутилметилкетону, тетрагідрофурану, толуолу, води, 1-бутанолу, 2-етоксіетанолу, 2-метилтетрагідрофурану, бензонітрилу, хлорбензолу, гептану, гексану або трет-амілового спирту. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна вільна основа є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна вільна основа є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна вільна основа є безводною.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна форма 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4- (2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою сіль 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2- (піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат представляє собою сіль моногідрохлорид, сіль бісгідрохлорид, сіль фумарат, сіль безилат або сіль мезилат або його сольват.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна форма 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4- (2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою моногідрохлорид 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його сольват.
Згідно з іншим варіантом здійснення в даному документі описана кристалічна форма 1 моногідрохлориду 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, яка характеризується щонайменше однією з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 9; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,4" 2-тета, 14,97 2-тета, 16,97 2-тета, 18,47 2-тета і 20,97 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 10; (4) термограма ДСК по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 11; (є) термограма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 182 С; (Ї) негігроскопічність; або (9) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 1, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на Фіг. 9. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 1, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХЕРО) з характеристичними піками при 6,4" 2-тета, 14,97 2-тета, 16,97 2-тета, 18,47 2-тета і 20,97 2-тета. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 1, характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 10. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 1, характеризується термограмою ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 11. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 1, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 182 "С. Згідно з деякими варіантами бо здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 1, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 182 "С і піком при температурі приблизно 187 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 1, є негігроскопічною. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 1, характеризується тим, що має властивості (а), (Б), (с), (4), (є) і (0). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічну сіль моногідрохлорид, форму 1, отримують з ацетонітрилу, 1,4-діоксану, етилацетату, метанолу, трет- бутилметилового ефіру або 2-пропанолу. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 1, є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 1, є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 1, є безводною.
Згідно з іншим варіантом здійснення в даному документі описана кристалічна форма 2 моногідрохлориду 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, яка характеризується щонайменше однією з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 28; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 8,6" 2-тета, 14,37 2-тета, 15,67 2-тета, 19,07 2-тета, 19,87 2-тета і 20,77 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 26; (4) термограма ДСК по суті аналогічна тій, що представлена на фіг. З; (є) термограма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 201 С; () інфрачервоний (ІЧ) спектр по суті аналогічний спектру, представленому на Фіг. 29; (9) інфрачервоний (ІЧ) спектр з піками приблизно при 1729 см", 1426 см", 1102 см", 984 см" і 907 см"; (п) негігроскопічність або (ї) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 2,
Зо характеризується ренттгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) по суті такою ж, як представлена на Фіг. 28. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 2, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХЕРО) з характеристичними піками при 8,67 2-тета, 14,37 2-тета, 15,67 2-тета, 19,0" 2-тета, 19,87 2--ета і 20,77 2-тета. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 2, характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 26. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 2, характеризується термограмою ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 27. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 2, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 201 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 2, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 201 С і піком при температурі приблизно 205 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 2, характеризується інфрачервоним (ІЧ) спектром, який по суті аналогічний спектру, представленому на Фіг. 29. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 2, характеризується інфрачервоним (ІЧ) спектром з піками приблизно при 1729 см", 1426 см", 1102 см", 984 см" і 907 см". Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 2, є негігроскопічною. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 2, характеризується тим, що має властивості (а), (Б), (с), (9), (е), (), (9) і (п). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічну сіль моногідрохлорид, форму 2, отримують з ацетону, ацетонітрилу, анізолу, дихлорметану, діїзопропілового ефіру, етанолу, етилацетату, ізопропілацетату, метанолу, метилетилкетону, метилізобутилкетону, трет-бутилметилового ефіру, 2-пропанолу, тетрагідрофурану, толуолу, 2-етоксіетанолу, 2-метилтетрагідрофурану або трет-амілового спирту. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 2, є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 2, є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль моногідрохлорид, форма 2, є безводною.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна форма 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4- 60 (2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою сіль бісгідрохлорид 1,1-1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його сольват.
Згідно з іншим варіантом здійснення в даному документі описана кристалічна форма бісгідрохлориду 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, яка характеризується щонайменше однією з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 17; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,4" 2-тета, 12,07 2-тета, 12,57 2-тета, 14,37 2-тета, 18,5" 2-тета і 22,87 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 18; (4) термограма ДСК по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 19; (є) термограмма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 154 "С або (Ї) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль бісгідрохлорид характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) по суті такою ж, як представлена на Фіг. 17.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль бисгідрохлорид характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,4" 2- тета, 12,07 2-тета, 12,57 2-тета, 14,37 2-тета, 18,57 2-тета і 22,87 2--ета. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль бісгідрохлорид характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 18.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль бісгідрохлорид характеризується термограмою ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 19. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль бісгідрохлорид характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 154 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль бісгідрохлорид характеризується термограмою
ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 154 "С і
Зо піком при температурі приблизно 164 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль бісгідрохлорид характеризується тим, що має властивості (а), (Б), (с), (4) ї (є). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічну сіль бісгідрохлорид отримують з трет- бутилметилового ефіру і 5 еквівалентів НС. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль бісгідрохлорид є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль бісгідрохлорид є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль бісгідрохлорид є безводною.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна форма 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4- (2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою сіль фумарат 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його сольват.
Згідно з іншим варіантом здійснення в даному документі описана кристалічна Форма 1 фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, яка характеризується щонайменше однією з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 42; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО)) з характеристичними піками при 13,67 2-тета, 14,17 2-тета, 14,37 2-тета, 20,07 2-тета і 21,97 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 44; (4) термограма ДСК, по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 45; (є) термограма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 126 С; (І) негігроскопічність або (9) їх комбінації.
Згідно 3 деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 1, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на Фіг. 42. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 1, характеризується ренттгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з 60 характеристичними піками при 13,6" 2-тета, 14,17 2-тета, 14,37 2-тета, 20,07 2-тета і 21,97 2-тета.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 1, характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 44. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 1, характеризується термограмою ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 45.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 1, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 126 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 1, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 126 "С і піком приблизно при температурі 132 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 1, є негігроскопічною. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 1, характеризується тим, що має властивості (а), (Б), (с), (а), (е) і (0). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічну сіль фумарат, форму 1, отримують з 1-бутанолу, 1-пропанолу, 2-пропанолу, сумішей ацетон/вода, сумішей ацетонітрил/вода, етанолу, метилацетату/води, метилетилкетону/води, метанолу/ацетонітрилу і 2-метоксіетанолу/ацетонітрилу. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 1, є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 1, є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 1, є безводною.
Згідно з іншим варіантом здійснення в даному документі описана кристалічна форма 2 фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, яка характеризується щонайменше однією з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 46; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 9,27 2-тета, 12,17 2-тета, 15,27 2-тета, 17,47 2-тета, 18,27 2-тета, 19,17 2-тета і 19,77 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 48 або (а) їх комбінації.
Зо Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 2, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на Фіг. 46. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 2, характеризується ренттгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 9,2" 2-тета, 12,17 2-тета, 15,27 2-тета, 17,47 2-тета, 18,2" 2-тета, 19,17 2-тета і 19,7" 2-тета. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 2, характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 48. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 2, характеризується тим, що має властивості (а), (Б) і (с). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічну сіль фумарат, форму 2, отримують з ацетону/води.
Згідно з іншим варіантом здійснення в даному документі описана кристалічна форма З фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, яка характеризується щонайменше однією з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 49; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,7" 2-тета, 9,57 2-тета, 12,07 2-тета, 13,97 2-тета, 14,67 2-тета, 17,67 2-тета, 19,47 2-тета і 20,37 2- тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 51; (4) термограма ДСК по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 52; (є) термограма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 107 "С, або (Ї) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 3, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на Фіг. 49. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 3, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,7" 2-тета, 9,57 2-тета, 12,07 2-тета, 13,97 2-тета, 14,6" 2-тета, 60 17,67 2-тета, 19,47 2-тета і 20,37 2-тета. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 3, характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 51. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 3, характеризується термограмою ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 52. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 3, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 107 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 3, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 107 "С і піком при температурі приблизно 115 С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль фумарат, форма 3, характеризується тим, що має властивості (а), (Б), (с), (49) ї (є). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічну сіль фумарат, форму 3, отримують з діоксану/води.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна форма 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4- (2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою сіль мезилат 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його сольват.
Згідно з іншим варіантом здійснення в даному документі описана кристалічна форма мезилату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, яка характеризується щонайменше однією з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 38; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 8,6" 2-тета, 12,47 2-тета, 14,67 2-тета, 16,57 2-тета, 17,77 2-тета і 19,77 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 40; (4) термограма ДСК по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 41; (є) термограма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 179 "С; або (Ї) їх комбінації.
Зо Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль мезилат характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 38. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль мезилат характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 8,6" 2- тета, 12,47 2--ета, 14,67 2-тета, 16,57 2-тета, 17,77 2-тета і 19,77 2--ета. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль мезилат характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 40.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль мезилат характеризується термограмою ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 41. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль мезилат характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 179 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль мезилат характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 179 "С і піком при температурі приблизно 182 С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль мезилат характеризується тим, що має властивості (а), (Б), (с), (4) і (е). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічну сіль мезилат отримують з трет-бутилметилового ефіру, етилацетату, тетрагідрофурану, води/ацетону, води/ацетонітрилу або води/2-пропанолу. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль мезилат є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль мезилат є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль мезилат є безводною.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна форма 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4- (2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою сіль безилат 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його сольват.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль безилат, форма 1, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на Фіг. 30. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль безилат, форма 1, характеризується ренттгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 13,2" 2-тета, 15,27 2-тета, 18,27 2-тета, 19,37 2-тета і 21,67 2-тета.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічну сіль безилат отримують з ацетону, бо ацетонітрилу, етилацетату, 2-пропанолу і ТНЕ. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль безилат, форма 1, є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль безилат, форма 1, є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль безилат, форма 1, є безводною.
Згідно з іншим варіантом здійснення в даному документі описана кристалічна форма 2 безилату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, яка характеризується щонайменше однією з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 31; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,4" 2-тета, 15,97 2-тета, 17,87 2-тета, 18,87 2-тета і 19,97 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 33; або (а) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль безилат, форма 2, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на Фіг. 31. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль безилат, форма 2, характеризується ренттгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,4" 2-тета, 15,9" 2-тета, 17,8" 2-тета, 18,8" 2-тета і 19,9" 2-тета.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль безилат характеризується тим, що має властивості (а), (Б) і (с). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічну сіль безилат, форму 2, отримують з трет-бутилметилового ефіру. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль безилат, форма 2, є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль безилат, форма 2, є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сіль безилат, форма 2, є безводною.
Згідно з додатковим аспектом представлені фармацевтичні композиції, які включають описаний в даному документі 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат і щонайменше один додатковий інгредієнт, обраний з фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і допоміжних речовин. Згідно з
Зо деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція містить кристалічну вільну основу 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція містить кристалічну форму 1 солі моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція містить кристалічну форму 2 солі моно-НОСЇ 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція містить кристалічну сіль біс-НСЇІ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція містить кристалічний фумарат 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4- (2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-і-карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція містить кристалічний мезилат 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція містить кристалічну форму 1 безилату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція містить кристалічну форму 2 безилату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан- 2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція знаходиться в формі, яка придатна для перорального введення ссавцю. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція представляє собою пероральну тверду лікарську форму. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція містить від приблизно 0,5 мг до приблизно 1000 МГ кристалічного 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
Згідно з іншим аспектом в даному документі передбачений 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл- 4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват для застосування в медицині.
Згідно з іншим аспектом в даному документі представлений спосіб лікування болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, бо терапевтично ефективної кількості кристалічної форми описаного в даному документі
1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення представлений спосіб лікування болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції описаного в даному документі 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення біль представляє собою невропатичний біль. Згідно з деякими варіантами здійснення біль представляє собою запальний біль.
Згідно з іншим аспектом в даному документі представлений спосіб лікування епілепсії/припадочного розладу, розсіяного склерозу, нейромієліту зорового нерва (ММО), синдрому Туретта, хвороби Альцгеймера або болю в животі, пов'язаного з синдромом подразненого кишечнику у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми описаного в даному документі 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення представлений спосіб лікування епілепсі/припадочного розладу, розсіяного склерозу, нейромієліту зорового нерва (ММО), синдрому Туретта, хвороби Альцгеймера або болю в животі, пов'язаного з синдромом подразненого кишечнику у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції описаного в даному документі 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2- (піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
Згідно з іншим аспектом в даному документі представлений спосіб лікування гострого болю, запального болю, онкологічного болю, болю, викликаного периферичною невропатією, центрального болю, фіброміалгії, мігрені, вазоокклюзивних больових кризів при серпоподібноклітинній анемії, спастичності або болю, зв'язаного з розсіяним склерозом, функціонального болю в грудях, ревматоїдного артриту, остеоартриту або функціональної диспепсії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми описаного в даному документі 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення представлений спосіб лікування гострого
Ко) болю, запального болю, онкологічного болю, болю, викликаного периферичною невропатією, центрального болю, фіброміалгії, мігрені, вазоокклюзивних больових кризів при серпоподібноклітинній анемії, спастичності або болю, зв'язаного з розсіяним склерозом, функціонального болю в грудях, ревматоїдного артриту, остеоартриту або функціональної диспепсії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції описаного в даному документі 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
Згідно з іншим аспектом в даному документі представлений спосіб лікування дистонії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми описаного в даному документі 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення представлений спосіб лікування дистонії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції описаного в даному документі 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату.
Згідно з іншим аспектом в даному документі передбачена фармацевтично прийнятна сіль 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату (сполука 71), причому фармацевтично прийнятна сіль представляє собою
БО моногідрохлорид, бісгідрохлорид, фумарат, безилат або мезилат. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятна сіль 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою моногідрохлорид (сполука 2). Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятна сіль 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою бісгідрохлорид (сполука 3). Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятна /--сіль 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою фумарат (сполука 6).
Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятна сіль 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату бо представляє собою мезилат (сполука 5). Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятна /-(- сіль 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою безилат (сполука 4).
Згідно з іншим варіантом здійснення фармацевтично прийнятна сіль 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату є кристалічною. Згідно з іншим варіантом здійснення фармацевтично прийнятна сіль 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату є аморфною.
Інші об'єкти, ознаки і переваги описаних в даному документі способів і композицій стануть очевидними з наступного докладного опису. Однак слід розуміти, що докладний опис і конкретні приклади, хоча і вказують конкретні варіанти здійснення, надані лише в якості ілюстрації, оскільки різні зміни і модифікації в межах сутності і об'єму даного розкриття стануть очевидними для спеціалістів в даній області техніки з цього докладного опису. Заголовки розділів, які використовують в даному документі, призначені тільки для організаційних цілей і не повинні розглядатися як такі, що обмежують предмет опису. Всі документи або частини документів, які цитують в заявці, включаючи, без обмеження, патенти, заявки на патенти, статті, книги, керівництва і трактати, тим самим явно повністю включені шляхом посилання для будь-яких цілей.
Включення за допомогою посилання
Всі публікації і заявки на патенти, вказані в даному описі, включені в даний документ шляхом посилання в тому ступені, в якому вони застосовні і актуальні.
Короткий опис графічних матеріалів
На Фіг. 1 показана рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО)) кристалічної вільної основи 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 2 показана термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) кристалічної вільної основи 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. З показана термограма диференціальної сканувальної калориметрії (ДСК) кристалічної вільної основи 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-
Зо (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 4 показаний аналіз гравіметричної сорбції пари (55) кристалічної вільної основи 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату.
На Фіг. 5 показана рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО)) кристалічної вільної основи 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату до СУЗ5 і після СУБ.
На Фіг. 6 показаний інфрачервоний (ІМ) спектр кристалічної вільної основи 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 7 показаний спектр ЯМР кристалічної вільної основи 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 8 показана чистота ВЕРХ кристалічної вільної основи 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 9 показана рентгенограма ХАКРО кристалічної солі моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1.
На Фіг. 10 показана термограма ТГА кристалічної солі моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1.
На Фіг 11 показана термограма ДСК кристалічної солі моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1.
На Фіг. 12 показана рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) кристалічної солі моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1, після нагрівання до температури 140 "С і охолодження.
На Фіг. 13 показаний аналіз гравіметричної сорбції пари (5У5) кристалічної солі моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату, форми 1.
На Фіг. 14 показана рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО)) кристалічної солі моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1, після СУБ.
На Фіг. 15 показаний спектр ЯМР кристалічної солі моно-НСЇІ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1.
На Фіг. 16 показана чистота ВЕРХ кристалічної солі моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1.
На Фіг 17 показана рентгенограма ХЕКРО кристалічної солі біс-НОСї 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 18 показана термограма ТГА кристалічної солі біс-НеЇї 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 19 показана термограма ДСК кристалічної солі біс-НОЇ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан- 2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 20 показаний аналіз ЗМУ5 кристалічної солі біс-Неї 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл- 4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг 21 показана рентгенограма ХЕКРО кристалічної солі біс-НОСї! 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату після СУБ.
На Фіг. 22 показаний спектр ЯМР кристалічної солі біс-НеЇ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл- 4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 23 показана чистота ВЕРХ кристалічної солі біс-НеЇї 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл- 4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 24А-О показаний аналіз ХКРО результатів, отриманих зі скринінгу розчинності в розчиннику.
На Фіг. 25 показаний аналіз ХКРО результатів, отриманих з первинного скринінгу поліморфних модифікацій.
На Фіг. 26 показана термограма ТГА кристалічної солі моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 2.
На Фіг 27 показана термограма ДСК кристалічної солі моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 2.
На Фіг. 28 показана рентгенограма ХКРО кристалічної солі моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 2.
На Фіг. 29 показаний інфрачервоний (ІЧ) спектр кристалічної солі моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 2.
На Фіг. 30 показана рентгенограма ХАфРО кристалічного безилату 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1.
На Фіг 31 показана рентгенограма ХКРО кристалічного безилату 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 2.
На Фіг 32 показана рентгенограма ХКРО кристалічного безилату 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1 і 2.
На Фіг. 33 показана термограма ТГА кристалічного безилату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 2.
На Фіг. 34 ї 35 показаний аналіз ХКРО результатів, отриманих для мезилату 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату з фокусованого скринінгу сольових форм.
На Фіг. 36 і 37 показаний аналіз ХКРО результатів, отриманих для фумарату 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату з фокусованого скринінгу сольових форм.
На Фіг. 38 показана рентгенограма ХКРО кристалічного мезилату 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 39 показаний спектр ЯМР кристалічного мезилату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4- (2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 40 показана термограма ТГА кристалічного мезилату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 41 показана термограма ДСК кристалічного мезилату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату.
На Фіг. 42 показана рентгенограма ХКРО кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1.
На Фіг. 43 показаний спектр ЯМР кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл- 4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1.
На Фіг. 44 показана термограма ТГА кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1.
На Фіг. 45 показана термограма ДСК кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1.
На Фіг. 46 показана рентгенограма ХАКРО кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 2.
На Фіг. 47 показаний спектр ЯМР кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл- 4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 2.
На Фіг. 48 показана термограма ТГА кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 2.
На Фіг. 49 показана рентгенограма ХАКРО кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 3.
На Фіг. 50 показаний спектр ЯМР кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл- 4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 3.
На Фіг. 51 показана термограма ТГА кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 3.
На Фіг. 52 показана термограма ДСК кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 3.
Зо На Фіг. 53 показаний аналіз гравіметричної сорбції пари (55) кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату, форми 1.
На Фіг. 54 показаний аналіз гравіметричної сорбції пари (35) кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату, форми 3.
На Фігю. 55 показана рентгенограма ХАКРО кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1, до УЗ і після СУ5.
На Фіг. 56 показаний спектр ЯМР кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл- 4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1.
На Фіг. 57 показана чистота ВЕРХ кристалічного фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл- 4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату, форми 1.
Докладний опис даного винаходу
Моноацилгліцерол-ліпаза (МАСІ) представляє собою основний фермент, який відповідає за гідроліз ендоканабіноїдів, таких як 2-АС (2-арахідоноїлгліцерин), ліпід на основі арахідонату, в нервовій системі. Ендоканабіноїдна система регулює ряд фізіологічних процесів, включаючи, наприклад, больові відчуття, запалення і пам'ять. Крім того, такі порушення, як ожиріння, хронічний біль, тривожність і депресія, були пов'язані з регуляцією активності сигналів ендоканабіноїдної системи.
Наприклад, сполуки, які модулюють МАСЇ, можуть бути застосовні для стимуляції сигнальної активності, опосередкованої 2-АС, і порушень, пов'язаних з такою сигнальною активністю, включаючи біль, запалення, метаболічні порушення тощо.
Однак сполукам, які модулюють МАС, на сьогоднішній день, як правило, не вистачає селективності, необхідної для загального застосування в якості фармацевтично прийнятних засобів іп мімо, зокрема, засобів, які селективні відносно амідгідролази жирних кислот (ЕААН), первинного ферменту, який гідролізує М-арахідоноїлетаноламід (АЕА). Генетичне або фармакологічне порушення ЕААН може призвести до одного або декількох канабіноїдзалежних ефектів поведінки, наприклад, запаленню, тривожності, депресії або зменшенню больових відчуттів.
Крім того, нещодавно було виявлено, що МАСІ і його продукти вільних жирних кислот активуються в агресивних злоякісних клітинах і в первинних пухлинах, де вона регулює мережу жирних кислот, яка сприяє міграції злоякісних клітин і росту пухлин. Отже, нові селективні інгібітори МАСІ/. можуть бути застосовні при лікуванні раку.
Сполука 1 і її фармацевтично прийнятні солі
Описана в даному документі сполука-інгібітор МАСІ, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2- (піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат, є селективною для МАПІ.
Сполука 1 представляє собою форму вільної основи 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2- (піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату. "Сполука 1" або "вільна основа 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату" відноситься до сполуки з наступною структурою:
Е 3 Ше т т М у Тв. ян, Є Ех окт ще З шк
КУНА
Велика кількість фармацевтично прийнятних солей утворена зі сполуки 1 і включає: - солі приєднання кислоти, які утворюються при взаємодії сполуки 1 з органічною кислотою, яка включає аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, фенілзаміщені алканові кислоти, гідроксілалканові кислоти, алкандіоєві кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні і ароматичні сульфокислоти, амінокислоти тощо і включає, наприклад, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту тощо; - солі приєднання кислоти, утворені взаємодією сполуки 1 з неорганічною кислотою, яка включає соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, йодистоводневу кислоту, фтористоводневу кислоту, фосфорну кислоту тощо.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосовно сполуки 1 відноситься до солі сполуки 1, яка не викликає значного подразнення у ссавця, якому її вводять, і по суті не анулює біологічну активність і властивості сполуки.
Зо Слід розуміти, що посилання на фармацевтично прийнятну сіль включає форми додавання розчинника (сольвати). Сольвати містять стехіометричні або нестехіометричні кількості розчинника і утворюються в процесі утворення або виділення продукту з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол, метанол, метил-трет-бутиловий ефір (МТВЕ), діїзопропіловий ефір (СІРЕ), етилацетат, ізопропілацетат, ізопропіловий спирт, метилізобутилкетон (МІВК), метилетилкетон (МЕК), ацетон, нітрометан, тетрагідрофуран (ТНЕ), дихлорметан (ОСМ), діоксан, гептани, толуол, анізол, ацетонітрил тощо. Згідно з одним аспектом сольвати утворюються з використанням, без обмеження, розчинника(ів) класу 3.
Категорії розчинників визначені, наприклад, на Міжнародній конференції щодо узгодження технічних вимог для реєстрації лікарських засобів для людини (ІСН), "Домішки: керуючі вказівки щодо залишкових розчинників, 0З3С (КЗ3З)" (листопад 2005 р.). Гідрати утворюються, коли розчинником є вода, або алкоголяти утворюються, коли розчинником є спирт. Згідно з деякими варіантами здійснення сольвати сполуки 1 або її фармацевтично прийнятних солей зручно отримувати або утворювати в ході описаних в даному документі процесів. Згідно з деякими варіантами здійснення сольвати сполуки 1 є безводними. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятні солі існують в несольватованій формі.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятні солі існують в несольватованій формі і є безводними.
Згідно з ще іншими варіантами здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятну сіль отримують в різних формах, включаючи, без обмеження, аморфну фазу, кристалічні форми, подрібнені форми і форми, які складаються з наночасток. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль є аморфними. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль є аморфними і безводними. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль є кристалічними. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль є кристалічними і безводними.
Не дивлячись на те, що не передбачається обмеження будь-якою конкретною теорією, деякі тверді форми характеризуються фізичними властивостями (наприклад, стабільністю, розчинністю і швидкістю розчинення), придатними для фармацевтичних і терапевтичних дозованих форм. Крім того, без обмеження будь-якою конкретною теорією, деякі тверді форми характеризуються фізичними властивостями (наприклад, щільністю, стисливістю, твердістю, морфологією, розщепленням, липкістю, розчинністю, поглинанням води, електричними властивостями, тепловими властивостями, реакційною здатністю в твердому стані, фізичною стабільністю і хімічною стабільністю), які впливають на конкретні процеси (наприклад, вихід, фільтрація, промивання, сушка, подрібнення, змішування, таблетування, текучість, розчинення, складання і ліофілізація), які роблять певні тверді форми придатними для виготовлення твердої дозованої лікарської форми. Такі властивості можуть бути визначені з використанням конкретних аналітичних хімічних технік, включаючи твердофазні аналітичні способи (наприклад, рентгенівська дифракція, мікроскопія, спектроскопія і термічний аналіз), як описано в даному документі і відомо в даній області техніки.
Аморфна сполука 1
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 1 є аморфною і безводною. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 1 є аморфною. Згідно з деякими варіантами здійснення аморфна сполука 1 характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка показує відсутність кристалічності.
Кристалічні форми інгібіторів МАСІ.
Ідентифікація і вибір твердої форми фармацевтичної сполуки є складними, враховуючи, що зміна в твердій формі може вплинути на різні фізичні і хімічні властивості, які можуть забезпечити переваги або недоліки в обробці, складі, стабільності, біодоступності, зберіганні, обігу (наприклад, доставці), серед інших важливих фармацевтичних характеристик. Застосовні фармацевтичні тверді речовини включають кристалічні тверді речовини і аморфні тверді речовини в залежності від продукту і способу його введення. Аморфні тверді речовини характеризуються відсутністю структурної упорядкованості дальнього порядку, тоді як кристалічні тверді речовини характеризуються структурною періодичністю. Бажаний клас фармацевтичної твердої речовини залежить від конкретного застосування; аморфні тверді
Зо речовини іноді обирають на основі, наприклад, покращеного профілю розчинності, тоді як кристалічні тверді речовини можуть бути бажані для таких властивостей, як, наприклад, фізична або хімічна стабільність.
Кристалічні або аморфні тверді форми фармацевтичної сполуки включають однокомпонентні і багатокомпонентні тверді речовини. Однокомпонентні тверді речовини складаються в основному з фармацевтичної сполуки або активного інгредієнту за відсутності інших сполук. Різноманіття серед однокомпонентних кристалічних матеріалів може потенційно виникнути через явище поліморфізму, при якому для конкретної фармацевтичної сполуки існує багато тримірних структур.
Примітно, що апріорі неможливо навіть передбачити, чи існують кристалічні форми сполуки, не говорячи вже про те, як їх успішно отримати (дивіться, наприклад, Вгада апа Сгеріопі, 2005, "МакКіпу сгузіаіє їот сгувіаі!є: а агееп гоціє о сгувіа! епдіпеегіпд апа роїутогрпізт, " Спет. боттип.: 3635-3645 (відносно конструювання кристалів, якщо інструкції не дуже точні та/або якщо інші зовнішні фактори впливають на процес, результат може бути непередбачуваним);
Уопев5 єї аї., 2006, "Рпаптасешііса! Сосгувіаїє: Ап Етегдіпд Арргоасі їо РПувзіса! Ргорепу
Еппапсетепі", МА5 Виїеїйп 31:875-879 (на даний час не є можливим в обчислювальному відношенні передбачити кількість поліморфних модифікацій, які спостерігаються навіть для самих простих молекул); Ргісе, 2004, "Тпе сотршаййопа! ргедіснйоп ої рпаптасешіса! сгувіаї вігисішге5 апа роїутогрпізт, " Адмапсей Огиа Оеєїїмегу Немівему5 56:301-319 ("Ргісе")" і Вегпвівїп, 2004, "Стувіа! Зігистште Ргєдісіоп апа РоїутогрНізт", АСА Тгапзасійпв 39:14-23 (значна кількість все ще повинна бути вивчена і зроблена, перш ніж можна буде з будь-яким ступенем впевненості заявити щодо здатності передбачати кристалічну структуру, значно менше поліморфних модифікацій)).
Різноманіття можливих твердих форм створює потенційне різноманіття фізичних і хімічних властивостей для даної фармацевтичної сполуки. Відкриття і відбір твердих форм має велике значення для розробки ефективного, стабільного і продаваного фармацевтичного продукту.
Кристалічна сполука 1
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 1 є кристалічною. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується тим, що має щонайменше одну з наступних властивостей:
(а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 1; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 7,87 2-тета, 12,07 2-тета, 18,57 2-тета, 19,07 2-тета, 19,67 2-тета і 21,27 2-тета; (с) термогравіметричний аналіз (ТГА) по суті аналогічний тому, який представлений на Фіг. г; (4) термограма ДСК по суті аналогічна тій, що представлена на фіг. З; (є) термограма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 80 "С; ()) інфрачервоний (ІЧ) спектр по суті аналогічний спектру, представленому на Фіг. 6; (94) інфрачервоний (ІЧ) спектр з піками приблизно при 1735 см", 1427 см", 1102 см", 982 см" і 888 см"; (п) негігроскопічність або (ї) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується тим, що має щонайменше дві властивості, обрані з (а) - (п). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується тим, що має щонайменше три властивості, обрані з (а) - (п). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується тим, що має щонайменше чотири властивості, обрані з (а) - (п). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується тим, що має щонайменше п'ять властивостей, обраних з (а) - (п). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується тим, що має щонайменше шість властивостей, обраних з (а) - (п). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується тим, що має щонайменше сім властивостей, обраних з (а) - (п). Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується тим, що має властивості (а) - (М).
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка по суті така ж, як представлена на Фіг. 1. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 7,87 2- тета, 12,07 2-тета, 18,57 2-тета, 19,07 2-тета, 19,67 2-тета і 21,27 2-тета. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на фіг. 2.
Згідно з деякими варіантами здійснення вільна сполука 1 характеризується термограмою ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 3. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 80 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 80 "С і піком приблизно при температурі 83 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується інфрачервоним (ІЧ) спектром, який по суті аналогічний спектру, представленому на Фіг. 6. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 характеризується слабкими піками інфрачервоного (ІЧ) спектра приблизно при 1735 см", 1427 см", 1102 см", 982 см" і 888 см".
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 є негігроскопічною. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполуку 1 отримують з ацетону, ацетону/води, ацетонітрилу, анізолу, дихлорметану, діїзопропілового ефіру, диметилацетаміду, диметилформаміду, диметилсульфоксиду, 1,4-діоксану, етанолу, етилацетату, ізопропілацетату, метанолу, метанолу/води, метилетилкетону, метилізобутилкетону, М-метил-2- піролідону, 2-пропанолу, 2-пропанолу/води, трет-бутилметилкетону, тетрагідрофурану, толуолу, води, 1-бутанолу, 2-етоксіетанолу, 2-метилтетрагідрофурану, бензонітрилу, хлорбензолу, гептану, гексану або трет-амілового спирту. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна вільна основа є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічна сполука 1 є безводною.
Сполука 2, сіль моно-НСЇІ
Сполука 2 представляє собою сіль моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2- (піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату. Згідно З деякими варіантами здійснення сіль моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою кристалічну форму 1.
Згідно з деякими варіантами здійснення сіль моно-НСЇ 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-
(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою кристалічну форму 2.
Сполука 2, форма 1
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2 є кристалічною. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2 представляє собою кристалічну форму 1. Кристалічна форма 1 сполуки 2 характеризується тим, що має щонайменше одну з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 9; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,4" 2-тета, 14,97 2-тета, 16,97 2-тета, 18,47 2-тета і 20,97 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, яка представлена на Фіг. 10; (4) термограма ДСК по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 11; (е) термограма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 182 С; (І) негігроскопічність або (9) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, характеризується тим, що має щонайменше дві властивості, обрані з (а) - (). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, характеризується тим, що має щонайменше три властивості, обрані з (а) - (). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, характеризується тим, що має щонайменше чотири властивості, обрані з (а) - (). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, характеризується тим, що має щонайменше п'ять властивостей, обраних з (а) - Ф). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, характеризується тим, що має властивості (а) - (1).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 9. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,4" 2- тета, 14,97 2-ї-ета, 16,97 2-тета, 18,47 2--ета і 20,97 2-тета. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 10. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, характеризується термограмою ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 11. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 182 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 182 С і піком при температурі приблизно 187 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, є негігроскопічною. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форму 1, отримують з ацетонітрилу, 1,4-діоксану, етилацетату, метанолу, трет-бутилметилового ефіру або 2-пропанолу. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 1, є безводною.
Сполука 2, форма 2
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2 є кристалічною. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2 представляє собою кристалічну форму 2. Кристалічна форма 2 сполуки 2 характеризується тим, що має щонайменше одну з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 28; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО)) з характеристичними піками при 8,6" 2-тета, 14,37 2-тета, 15,67 2-тета, 19,07 2-тета, 19,87 2-тета і 20,77 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 26; (4) термограмма ДСК по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 3; (е) термограма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 201 С; () інфрачервоний (ІЧ) спектр по суті аналогічний спектру, представленому на Фіг. 29; (94) інфрачервоний (ІЧ) спектр з піками приблизно при 1729 см", 1426 см", 1102 см", 984 см" і 907 см"; 60 (п) негігроскопічність або
(ї) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується тим, що має щонайменше дві властивості, обрані з (а) - (1). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується тим, що має щонайменше три властивості, обрані з (а) - (М).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується тим, що має щонайменше чотири властивості, обрані з (а) - (п). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується тим, що має щонайменше п'ять властивостей, обраних з (а) - (п). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується тим, що має щонайменше шість властивостей, обраних з (а) - (п). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується тим, що має щонайменше сім властивостей, обраних з (а) - (п). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується тим, що має властивості (а) - (ПМ).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 28. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 8,6" 2- тета, 14,37 2--ета, 15,67 2-тета, 19,07 2-тета, 19,87 2-тета і 20,77 2--ета. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 26.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується термограмою
ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 27. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 201 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 201 С і піком при температурі приблизно 205С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується інфрачервоним (ІЧ) спектром, який по суті аналогічний спектру, представленому на Фіг. 29. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, характеризується інфрачервоньїм (ІЧ) спектром с пиками приблизно при 1729 см", 1426 см",
Ко) 1102 см", 984 см" і 907 см". Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, є негігроскопічною. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форму 2, отримують з ацетону, ацетонітрилу, анізолу, дихлорметану, діїзопропілового ефіру, етанолу, етилацетату, ізопропілацетату, метанолу, метилетилкетону, метилізобутилкетону, трет-бутилметилового ефіру, 2-пропанолу, тетрагідрофурану, толуолу, 2-етоксіетанолу, 2-метилтетрагідрофурану або трет-амілового спирту. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 2, форма 2, є безводною.
Сполука 3, сіль біс-Не
Сполука З представляє собою сіль біс-НеЇї 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин- 1-іл)у-4-(трифторметил)бензил)піперазин-і-карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука З є кристалічною. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука З є кристалічною, яка характеризується щонайменше однією з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 17; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,4" 2-тета, 12,07 2-тета, 12,57 2-тета, 14,37 2-тета, 18,57 2-тета і 22,87 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 18; (4) термограма ДСК по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 19; (е) термограмма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 154 "С, або (Ї) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука З характеризується тим, що має щонайменше дві властивості, обрані з (а) - (е). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука
З характеризується тим, що має щонайменше три властивості, обрані з (а) - (е). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука З характеризується тим, що має щонайменше чотири властивості, обрані з (а) - (є). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 3 характеризується тим, що має властивості (а) - (є).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука З характеризується рентгенограмою бо порошкової дифрактометрії (ХКРО)), яка є по суті такою ж, як представлена на Фіг. 17. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 3 характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,4" 2-тета, 12,07 2-тета, 12,5" 2-тета, 14,37 2-тета, 18,57 2-тета і 22,87 2-тета. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука З характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 18. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука З характеризується термограмою ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 19.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука З характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 154 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука З характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 154 "С і піком при температурі приблизно 164 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука З отримують з трет-бутилметилового ефіру і 5 еквівалентів НСІ. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука З є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 3 є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука З є безводною.
Сполука 4, сіль безилат
Сполука 4 представляє собою безилат 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)- 4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення безилат 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою кристалічну форму 1.
Згідно з деякими варіантами здійснення безилат 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2- (піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою кристалічну форму 2.
Сполука 4, форма 1
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4 є кристалічною. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4 представляє собою кристалічну форму 1. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4 характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на Фіг. 30. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4, форма 1, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХЕРО) з характеристичними піками при 13,2" 2-тета, 15,27 2-тета, 18,27 2-тета, 19,37 2-тета і
Зо 21,67 2-тета. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4, форму 1, отримують з ацетону, ацетонітрилу, етилацетату, 2-пропанолу і ТНЕ. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4, форма 1, є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4, форма 1, є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4, форма 1, є безводною.
Сполука 4, форма 2
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4 є кристалічною. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4 представляє собою кристалічну форму 2. Кристалічна форма 2 сполуки 4 характеризується тим, що має щонайменше одну з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 31; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,4" 2-тета, 15,97 2-тета, 17,87 2-тета, 18,87 2-тета і 19,97 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 33; або (а) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4, форма 2, характеризується тим, що має щонайменше дві властивості, обрані з (а) - (с). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4, форма 2, характеризується тим, що має властивості (а) - (с). 6,47 2-тета, 15,97 2-тета, 17,87 2- тета, 18,87 2-тета і 19,97 2-тета.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4, форма 2, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 31. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4, форма 2, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,4" 2- тета, 15,97 2-ї-ета, 17,87 2-тета, 18,87 2--ета і 19,97 2-тета. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4, форму 2, отримують з трет-бутилметилового ефіру. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4, форма 2, є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4, форма 2, є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 4, форма 2, є безводною.
Сполука 5, сіль мезилат
Сполука 5 представляє собою мезилат 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- бо іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 є кристалічною. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 є кристалічною, яка характеризується щонайменше однією з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 38; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 8,6" 2-тета, 12,47 2-тета, 14,67 2-тета, 16,57 2-тета, 17,77 2-тета і 19,77 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 40; (4) термограма ДСК по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 41; (є) термограма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 179 "С; або (Ї) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 характеризується тим, що має щонайменше дві властивості, обрані з (а) - (е). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 характеризується тим, що має щонайменше три властивості, обрані з (а) - (е). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 характеризується тим, що має щонайменше чотири властивості, обрані з (а) - (є). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 характеризується тим, що має властивості (а) - (є).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО)), яка є по суті такою ж, як представлена на Фіг. 38. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 8,6" 2-тета, 12,47 2-тета, 14,6" 2-тета, 16,57 2-тета, 17,77 2-тета і 19,77 2-тета. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 40. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 характеризується термограмою ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 41.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 179 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 характеризується термограмою ДСК з
Зо ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 179 "С і піком при температурі приблизно 182 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 5 отримують з трет-бутилметилового ефіру, етилацетату, тетрагідрофурану, води/ацетону, води/ацетонітрилу або води/2-пропанолу. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 є сольватованою.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 5 є безводною.
Сполука 6, сіль фумарат
Сполука 6 представляє собою фумарат 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату. Згідно з деякими варіантами здійснення фумарат 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою кристалічну форму 1.
Згідно з деякими варіантами здійснення фумарат 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2- (піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою кристалічну форму 2. Згідно з деякими варіантами здійснення фумарат 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату представляє собою кристалічну форму 3.
Сполука 6, форма 1
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука б є кристалічною. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6 представляє собою кристалічну форму 1. Кристалічна форма 1 сполуки 6 характеризується тим, що має щонайменше одну з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО)) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 42; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 13,6" 2-тета, 14,17 2-тета, 14,37 2-тета, 20,07 2-тета і 21,97 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 44; (4) термограма ДСК по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 45; (є) термограма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 126 С; (І) негігроскопічність або 60 (9) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 1, характеризується тим, що має щонайменше дві властивості, обрані з (а) - ()). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 1, характеризується тим, що має щонайменше три властивості, обрані з (а) - (Ю). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука б, форма 1, характеризується тим, що має щонайменше чотири властивості, обрані з (а) - (). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 1, характеризується тим, що має щонайменше п'ять властивостей, обраних з (а) - Ф). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 1, характеризується тим, що має властивості (а) - (1).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука б, форма 1, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 42. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 1, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 13,6" 2- тета, 14,17 2-ї-ета, 14,37 2-тета, 20,07 2--ета і 21,97 2-тета. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 1, характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 44. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 1, характеризується термограмою ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 45. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 1, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 126 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 1, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком приблизно при температурі 126 "С і піком приблизно при температурі 132 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 1, є негігроскопічною. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 6, форму 1, отримують з 1-бутанолу, 1-пропанолу, 2-пропанолу, сумішей ацетон/вода, сумішей ацетонітрил/вода, етанолу, метилацетату/води, метилетилкетону/води, метанолу/ацетонітрилу і 2-метоксіетанолу/ацетонітрилу. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 1, є сольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 1, є несольватованою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 1, є безводною.
Сполука 6, форма 2
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука б є кристалічною. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6 представляє собою кристалічну форму 2. Кристалічна форма 2 сполуки 6 характеризується тим, що має щонайменше одну з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 46; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 9,27 2-тета, 12,17 2-тета, 15,27 2-тета, 17,47 2-тета, 18,27 2-тета, 19,17 2-тета і 19,77 2-тета; (с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 48, або (а) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 2, характеризується тим, що має щонайменше дві властивості, обрані з (а) - (с). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 2, характеризується тим, що має властивості (а) - (с).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 2, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 46. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука б, форма 2, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 9,27 2- тета, 12,17 2-тета, 15,27 2-тета, 17,47 2-тета, 18,27 2-тета, 19,17 2-тета і 19,77 2-тета. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука б, форма 2, характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 48.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 6, форму 2, отримують з ацетону/води.
Сполука 6, форма З
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука б є кристалічною. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6 представляє собою кристалічну форму 3. Кристалічна форма
З сполуки 6 характеризується тим, що має щонайменше одну з наступних властивостей: (а) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 49; (Б) рентгенограма порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,7" 2-тета, 9,57 2-тета, 12,07 2-тета, 13,97 2-тета, 14,67 2-тета, 17,67 2-тета, 19,47 2-тета і 20,37 2- тета;
(с) термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 51; (4) термограма ДСК по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 52; (є) термограма ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 107 "С, або (Ї) їх комбінації.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 3, характеризується тим, що має щонайменше дві властивості, обрані з (а) - (е). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука б, форма 3, характеризується тим, що має щонайменше три властивості, обрані з (а) - (є).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука б, форма 3, характеризується тим, що має щонайменше чотири властивості, обрані з (а) - (е). Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 3, характеризується тим, що має властивості (а) - (е).
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука б, форма 3, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО), яка є по суті такою ж, як представлена на
Фіг. 49. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука б, форма 3, характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 6,77 2- тета, 9,5" 2-тета, 12,07 2-тета, 13,97 2-тета, 14,67 2-тета, 17,67 2-тета, 19,47 2-тета і 20,37 2-тета.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 3, характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 51.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполука б, форма 3, характеризується термограмою
ДСК, яка по суті аналогічна тій, що представлена на Фіг. 52. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 3, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 107 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 6, форма 3, характеризується термограмою ДСК з ендотермічністю, яка характеризується початком при температурі приблизно 107 С і піком при температурі приблизно 115 "С. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 6, форму 3, отримують з діоксану/води.
Отримання кристалічних форм
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічні форми 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-
Зо 4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату отримують, як вказано в прикладах. Слід відзначити, що розчинники, температури і інші умови реакції, представлені в даному документі, можуть варіювати.
Згідно з певними варіантами здійснення в даному документі представлені способи отримання твердої форми сполуки 1, які передбачають 1) отримання насиченого розчину сполуки 1 в розчиннику при першій температурі (наприклад, приблизно 60 С); 2) додавання антирозчинника в насичений розчин при першій температурі; 3) охолодження до другої температури (наприклад, від приблизно -5 С до приблизно 15") і 4) збирання твердої речовини за наявності осаду і випаровування розчинника для збирання твердої речовини за відсутності осаду; і 5) необов'язково сушку. Згідно з певними варіантами здійснення в даному документі представлені способи отримання твердої форми сполуки 1, які передбачають 1) отримання насиченого розчину сполуки 1 в розчиннику при температурі приблизно 60 "С; 2) додавання антирозчинника в насичений розчин при температурі приблизно 60 с; 3) охолодження до приблизно 5" С і 4) збирання твердої речовини за наявності осаду і випаровування розчинника для збирання твердої речовини за відсутності осаду; і 5) необов'язково сушку на повітрі. Згідно з певними варіантами здійснення співвідношення за об'ємом розчинника і антирозчинника складає приблизно 1:9. Згідно з деякими варіантами здійснення способи отримання твердої форми сполуки 1 представляють собою експерименти з перекристалізації антирозчинника.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна сполука 1 є по суті чистою. Згідно з деякими варіантами здійснення по суті чиста кристалічна сполука 1 по суті не містить інші тверді форми, наприклад, аморфну тверду речовину. Згідно з деякими варіантами здійснення чистота по суті чистої кристалічної сполуки 1 становить не менше ніж приблизно 95 95, не менше ніж приблизно 96 95, не менше ніж приблизно 97 95, не менше ніж приблизно 98 95, не менше ніж приблизно 98,5 95, не менше ніж приблизно 99 95, не менше ніж приблизно 99,5 95 або не менше ніж приблизно 99,8 9.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі представлені способи отримання твердої форми сполуки 2, які передбачають 1) отримання насиченого розчину сполуки 2 в розчиннику при першій температурі (наприклад, приблизно 60 С); 2) додавання антирозчинника в насичений розчин при першій температурі; 3) охолодження до другої 60 температури (наприклад, від приблизно -5"С до приблизно 15"С) і 4) збирання твердої речовини за наявності осаду і випаровування розчинника для збирання твердої речовини за відсутності осаду; і 5) необов'язково сушку. Згідно з певними варіантами здійснення в даному документі представлені способи отримання твердої форми сполуки 2, які передбачають 1) отримання насиченого розчину сполуки 2 в розчиннику при температурі приблизно 60 "С; 2) додавання антирозчинника в насичений розчин при температурі приблизно 60 "С; 3) охолодження до температури приблизно 5 "С і 4) збирання твердої речовини за наявності осаду і випаровування розчинника для збирання твердої речовини за відсутності осаду; і 5) необов'язково сушку на повітрі. Згідно з певними варіантами здійснення співвідношення за об'ємом розчинника і антирозчинника складає приблизно 1:9. Згідно з деякими варіантами здійснення способи отримання твердої форми сполуки 2 представляють собою експерименти з перекристалізації антирозчинника. Згідно з певними варіантами здійснення отримують сполуку 2, форму 1. Згідно з певними варіантами здійснення отримують сполуку 2, форму 2.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна сполука 2, форма 1, є по суті чистою.
Згідно з деякими варіантами здійснення по суті чиста кристалічна сполука 2, форма 1, практично не містить інші тверді форми, наприклад, аморфну тверду речовину. Згідно з деякими варіантами здійснення чистота по суті чистої кристалічної сполуки 2, форми 1, складає не менше ніж приблизно 95 95, не менше ніж приблизно 96 95, не менше ніж приблизно 97 95, не менше ніж приблизно 98 95, не менше ніж приблизно 98,5 95, не менше ніж приблизно 99 95, не менше ніж приблизно 99,5 95 або не менше ніж приблизно 99,8 95.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна сполука 2, форма 2, є по суті чистою.
Згідно з деякими варіантами здійснення по суті чиста кристалічна сполука 2, форма 2, по суті не містить інші тверді форми, наприклад, аморфну тверду речовину. Згідно з деякими варіантами здійснення чистота по суті чистої кристалічної сполуки 2, форми 2, складає не менше ніж приблизно 95 95, не менше ніж приблизно 96 95, не менше ніж приблизно 97 95, не менше ніж приблизно 98 95, не менше ніж приблизно 98,5 95, не менше ніж приблизно 99 95, не менше ніж приблизно 99,5 95 або не менше ніж приблизно 99,8 95.
Згідно з певними варіантами здійснення в даному документі представлені способи отримання твердої форми сполуки 3, які передбачають 1) отримання насиченого розчину сполуки З в розчиннику при першій температурі (наприклад, приблизно 60 С); 2) додавання
Зо антирозчинника в насичений розчин при першій температурі; 3) охолодження до другої температури (наприклад, від приблизно -5 С до приблизно 15") і 4) збирання твердої речовини за наявності осаду і випаровування розчинника для збирання твердої речовини за відсутності осаду; і 5) необов'язково сушку. Згідно з певними варіантами здійснення в даному документі представлені способи отримання твердої форми сполуки 3, які передбачають 1) отримання насиченого розчину сполуки З в розчиннику при температурі приблизно 60 "С; 2) додавання антирозчинника в насичений розчин при температурі приблизно 60; 3) охолодження до температури приблизно 5 "С і 4) збирання твердої речовини за наявності осаду і випаровування розчинника для збирання твердої речовини за відсутності осаду; і 5) необов'язково сушку на повітрі. Згідно з певними варіантами здійснення співвідношення за об'ємом розчинника і антирозчинника складає приблизно 1:9. Згідно з деякими варіантами здійснення способи отримання твердої форми сполуки З представляють собою експерименти з перекристалізації антирозчинника.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна сполука З є по суті чистою. Згідно з деякими варіантами здійснення по суті чиста кристалічна сполука З по суті не містить інші тверді форми, наприклад, аморфну тверду речовину. Згідно з деякими варіантами здійснення чистота по суті чистої кристалічної сполуки З становить не менше ніж приблизно 95 95, не менше ніж приблизно 96 95, не менше ніж приблизно 97 95, не менше ніж приблизно 98 95, не менше ніж приблизно 98,5 95, не менше ніж приблизно 99 95, не менше ніж приблизно 99,5 95 або не менше ніж приблизно 99,8 9.
Згідно з певними варіантами здійснення в даному документі представлені способи отримання твердої форми сполуки 4, які передбачають 1) отримання насиченого розчину сполуки 4 в розчиннику при першій температурі (наприклад, приблизно 60 С); 2) додавання антирозчинника в насичений розчин при першій температурі; 3) охолодження до другої температури (наприклад, від приблизно -5 С до приблизно 15") і 4) збирання твердої речовини за наявності осаду і випаровування розчинника для збирання твердої речовини за відсутності осаду; і 5) необов'язково сушку. Згідно з певними варіантами здійснення в даному документі представлені способи отримання твердої форми сполуки 4, які передбачають 1) отримання насиченого розчину сполуки 4 в розчиннику при температурі приблизно 60 "С; 2) додавання антирозчинника в насичений розчин при температурі приблизно 60 с; 3) бо охолодження до температури приблизно 5 "С і 4) збирання твердої речовини за наявності осаду і випаровування розчинника для збирання твердої речовини за відсутності осаду; і 5) необов'язково сушку на повітрі. Згідно з певними варіантами здійснення співвідношення за об'ємом розчинника і антирозчинника складає приблизно 1:9. Згідно з деякими варіантами здійснення способи отримання твердої форми сполуки 4 представляють собою експерименти з перекристалізації антирозчинника. Згідно з певними варіантами здійснення отримують сполуку 4, форму 1. Згідно з певними варіантами здійснення отримують сполуку 4, форму 2.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна сполука 4, форма 1, є по суті чистою.
Згідно з певними варіантами здійснення по суті чиста кристалічна сполука 4, форма 1, практично не містить інші тверді форми, наприклад, аморфну тверду речовину. Згідно з деякими варіантами здійснення чистота по суті чистої кристалічної сполуки 4, форми 1, складає не менше ніж приблизно 95 95, не менше ніж приблизно 96 95, не менше ніж приблизно 97 95, не менше ніж приблизно 98 95, не менше ніж приблизно 98,5 95, не менше ніж приблизно 99 95, не менше ніж приблизно 99,5 95 або не менше ніж приблизно 99,8 95.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна сполука 4, форма 2, є по суті чистою.
Згідно з деякими варіантами здійснення по суті чиста кристалічна сполука 4, форма 2, по суті не містить інші тверді форми, наприклад, аморфну тверду речовину. Згідно з деякими варіантами здійснення чистота по суті чистої кристалічної сполуки 4, форми 2, складає не менше ніж приблизно 95 95, не менше ніж приблизно 96 95, не менше ніж приблизно 97 95, не менше ніж приблизно 98 95, не менше ніж приблизно 98,5 95, не менше ніж приблизно 99 95, не менше ніж приблизно 99,5 95 або не менше ніж приблизно 99,8 95.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі представлені способи отримання твердої форми сполуки 5, які передбачають 1) отримання насиченого розчину сполуки 5 в розчиннику при першій температурі (наприклад, приблизно 60 С); 2) додавання антирозчинника в насичений розчин при першій температурі; 3) охолодження до другої температури (наприклад, від приблизно -57С до приблизно 15") і 4) збирання твердої речовини за наявності осаду і випаровування розчинника для збирання твердої речовини за відсутності осаду; і 5) необов'язково сушку. Згідно з певними варіантами здійснення в даному документі представлені способи отримання твердої форми сполуки 5, які передбачають 1) отримання насиченого розчину сполуки 5 в розчиннику при температурі приблизно 60 "С; 2)
Зо додавання антирозчинника в насичений розчин при температурі приблизно 60 "С; 3) охолодження до температури приблизно 5 "С і 4) збирання твердої речовини за наявності осаду і випаровування розчинника для збирання твердої речовини за відсутності осаду; і 5) необов'язково сушку на повітрі. Згідно з певними варіантами здійснення співвідношення за об'ємом розчинника і антирозчинника складає приблизно 1:9. Згідно з деякими варіантами здійснення способи отримання твердої форми сполуки 5 представляють собою експерименти з перекристалізації антирозчинника.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна сполука 5 є по суті чистою. Згідно з деякими варіантами здійснення по суті чиста кристалічна сполука 5 по суті не містить інші тверді форми, наприклад, аморфну тверду речовину. Згідно з деякими варіантами здійснення чистота по суті чистої кристалічної сполуки 5 становить не менше ніж приблизно 95 95, не менше ніж приблизно 96 95, не менше ніж приблизно 97 95, не менше ніж приблизно 98 95, не менше ніж приблизно 98,5 95, не менше ніж приблизно 99 95, не менше ніж приблизно 99,5 95 або не менше ніж приблизно 99,8 9.
Згідно з певними варіантами здійснення в даному документі представлені способи отримання твердої форми сполуки б, які передбачають 1) отримання насиченого розчину сполуки 6 в розчиннику при першій температурі (наприклад, приблизно 60 С); 2) додавання антирозчинника в насичений розчин при першій температурі; 3) охолодження до другої температури (наприклад, від приблизно -5 С до приблизно 15") і 4) збирання твердої речовини за наявності осаду і випаровування розчинника для збирання твердої речовини за відсутності осаду; і 5) необов'язково сушку. Згідно з певними варіантами здійснення в даному документі представлені способи отримання твердої форми сполуки 6, які передбачають 1) отримання насиченого розчину сполуки б в розчиннику при температурі приблизно 60 "С; 2) додавання антирозчинника в насичений розчин при температурі приблизно 60; 3) охолодження до температури приблизно 5 "С і 4) збирання твердої речовини за наявності осаду і випаровування розчинника для збирання твердої речовини за відсутності осаду; і 5) необов'язково сушку на повітрі. Згідно з певними варіантами здійснення співвідношення за об'ємом розчинника і антирозчинника складає приблизно 1:9. Згідно з деякими варіантами здійснення способи отримання твердої форми сполуки 6 представляють собою експерименти з перекристалізації антирозчинника. Згідно з певними варіантами здійснення отримують сполуку
6, форму 1. Згідно з певними варіантами здійснення отримують сполуку 6, форму 2. Згідно з деякими варіантами здійснення отримують сполуку 6, форму 3.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна сполука 6, форма 1, є по суті чистою.
Згідно з деякими варіантами здійснення по суті чиста кристалічна сполука 6, форма 1, практично не містить інші тверді форми, наприклад, аморфну тверду речовину. Згідно з деякими варіантами здійснення чистота по суті чистої кристалічної сполуки 6, форми 1, складає не менше ніж приблизно 95 95, не менше ніж приблизно 96 95, не менше ніж приблизно 97 95, не менше ніж приблизно 98 95, не менше ніж приблизно 98,5 95, не менше ніж приблизно 99 95, не менше ніж приблизно 99,5 95 або не менше ніж приблизно 99,8 95.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна сполука б, форма 2, є по суті чистою.
Згідно з деякими варіантами здійснення по суті чиста кристалічна сполука 6, форма 2, по суті не містить інші тверді форми, наприклад, аморфну тверду речовину. Згідно з деякими варіантами здійснення чистота по суті чистої кристалічної сполуки 6, форми 2, складає не менше ніж приблизно 95 95, не менше ніж приблизно 96 95, не менше ніж приблизно 97 95, не менше ніж приблизно 98 95, не менше ніж приблизно 98,5 95, не менше ніж приблизно 99 95, не менше ніж приблизно 99,5 95 або не менше ніж приблизно 99,8 95.
Згідно з іншим варіантом здійснення кристалічна сполука 6, форма 3, є по суті чистою.
Згідно з деякими варіантами здійснення по суті чиста кристалічна сполука 6, форма 3, по суті не містить інші тверді форми, наприклад, аморфну тверду речовину. Згідно з деякими варіантами здійснення чистота по суті чистої кристалічної сполуки б, форми 3, складає не менше ніж приблизно 95 95, не менше ніж приблизно 96 95, не менше ніж приблизно 97 95, не менше ніж приблизно 98 95, не менше ніж приблизно 98,5 95, не менше ніж приблизно 99 95, не менше ніж приблизно 99,5 95 або не менше ніж приблизно 99,8 95.
Придатні розчинники
Терапевтичні засоби, які вводять ссавцям, таким як люди, повинні бути приготовлені відповідно до нормативних керуючих принципів. Такі керуючі принципи, які регулюються урядом, називаються належною виробничою практикою (СМР). Рекомендації ЗМР визначають прийнятні рівні забруднення активних терапевтичних засобів, такі як, наприклад, кількість залишкового розчинника в кінцевому продукті. Переважними розчинниками є ті, які підходять
Зо для застосування на установках СМР і відповідають вимогам промислової безпеки. Категорії розчинників визначені, наприклад, на Міжнародній конференції щодо узгодження технічних вимог для реєстрації лікарських засобів для людини (ІСН), "Домішки: керуючі вказівки щодо залишкових розчинників, СЗС (КЗ)" (листопад 2005 р.).
Розчинники поділяються на три класи. Розчинники класу 1 токсичні і їх слід уникати.
Розчинники класу 2 представляють собою розчинники, використання яких повинно бути обмежене при виготовленні терапевтичного засобу. Розчинники класу З представляють собою розчинники з низьким токсичним потенціалом і меншим ризиком для здоров'я людини. Дані для розчинників класу З показують, що вони менш токсичні в гострих або короткочасних дослідженнях і негативні в дослідженнях генотоксичності.
Розчинники класу 1, яких слід уникати, включають: бензол; чотирьоххлористий вуглець; 1,2- дихлоретан; 1,1-дихлоретен і 1,1,1-трихлоретан.
Прикладами розчинників класу 2 є: ацетонітрил, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, 1,2- дихлоретен, дихлорметан, 1,2-диметоксіетан, М, М-диметилацетамід, М, М-диметилформамід, 1,4-діоксан, 2-етоксіетанол, етиленгліколь, формамід, гексан, метанол, 2-метоксіетанол, метилбутилкетон, метилциклогексан, М-метилпіролідин, нітрометан, піридин, сульфолан, тетралін, толуол, 1,1,2-трихлоретен і ксилол.
Розчинники класу 3, які мають низьку токсичність, включають: оцтову кислоту, ацетон, анізол, 1-бутанол, 2-бутанол, бутилацетат, трет-бутилметиловий ефір (МТВЕ), кумол, диметилсульфоксид, етанол, етилацетат, етиловий ефір, етилформіат, мурашину кислоту, гептан, ізобутилацетат, ізопропілацетат, метилацетат, З-метил-1-бутанол, метилетилкетон, метилізобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, пентан, 1-пентанол, 1-пропанол, 2-пропанол, пропілацетат і тетрагідрофуран.
Залишкові розчинники в активних фармацевтичних інгредієнтах (АРІ) виникають з виробництва АРІ. В деяких випадках розчинники не видаляються повністю практичними техніками виробництва. Відповідний вибір розчинника для синтезу АРІ може збільшити вихід або визначити такі характеристики, як кристалічна форма, чистота і розчинність. Отже, розчинник є критичним параметром в процесі синтезу.
Згідно з деякими варіантами здійснення композиції, які містять сполуку 1, сполуку 2, сполуку
З, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6, містять органічний розчинник(и). Згідно з деякими бо варіантами здійснення композиції, які містять сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку або сполуку б, містять залишкову кількість органічного розчинника(ів). Згідно з деякими варіантами здійснення композиції, які містять сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6, містять залишкову кількість розчинника класу 3. Згідно з деякими варіантами здійснення органічний розчинник представляє собою розчинник класу 3. Згідно з деякими 5 варіантами здійснення розчинник класу З обраний з групи, яка складається з оцтової кислоти, ацетону, анізолу, 1-бутанолу, 2-бутанолу, бутилацетату, трет-бутилметилового ефіру, кумолу, диметилсульфоксиду, етанолу, етилацетату, етилового ефіру, етилформіату, мурашиної кислоти, гептану, ізобутилацетату, ізопропілацетату, метилацетату, З-метил-1-бутанолу, метилетилкетону, метилізобутилкетону, 2-метил-1-пропанолу, пентану, 1-пентанолу, 1- пропанолу, 2-пропанолу, пропілацетату і тетрагідрофурану. Згідно з деякими варіантами здійснення розчинник класу З обраний з етилацетату, ізопропілацетату, трет-бутилметилового ефіру, гептану, ізопропанолу і етанолу.
Визначена термінологія
Якщо не визначено інше, всі технічні і наукові терміни, які використовуються в даному документі, характеризуються тим же значенням, яке зазвичай розуміється спеціалістом в даній області техніки, до якої відноситься заявлений предмет. Слід розуміти, що попередній загальний опис і наступний докладний опис є тільки ілюстративними і пояснювальними і не обмежують будь-який заявлений предмет. В даній заявці використання однини включає множину, якщо спеціально не вказано інше. Слід відзначити, що форми однини, які використовуються в описі і доданій формулі винаходу, включають посилання на множину, якщо контекст явно не диктує інше. В даній заявці використання "або" означає "та/або", якщо не вказано інше. Крім того, використання терміну "який включає", а також інших форм, таких як "включає", "включати" і "включений", не є обмежуючим.
Заголовки розділів, які використовують в даному документі, призначені тільки для організаційних цілей і не повинні розглядатися як такі, що обмежують предмет опису. Всі документи або частини документів, які цитують в заявці, включаючи, але без обмеження, патенти, заявки на патенти, статті, книги, керівництва і трактати, тим самим явно повністю включені шляхом посилання для будь-яких цілей.
Термін "прийнятний" або "фармацевтично прийнятний" відносно складу, композиції або інгредієнта, який використовують в даному документі, означає відсутність стійкого шкідливого впливу на загальний стан здоров'я суб'єкта, якого піддають лікуванню, або те, що вони не відміняють біологічну активність або властивості сполуки і є відносно нетоксичними.
Термін, який використовують в даному документі, "покращення" симптомів конкретного захворювання, порушення або стану шляхом введення конкретної сполуки або фармацевтичної композиції відноситься до будь-якого зниження тяжкості, затримці початку, уповільненню прогресування або скороченню тривалості, чи то постійному, чи то тимчасовому, тривалому або короткочасному, які можна віднести або зв'язати з введенням сполуки або композиції. "Біодоступність" відноситься до проценту дозованої сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яка доставляється в загальний кровообіг тварини або людини, яку досліджують. Загальний вплив (АШсС.о-«у) лікарського засобу при внутрішньовенному введенні, як правило, визначається як 100 95 біодоступний (Е9о). "Пероральна біодоступність" відноситься до ступеню, в якому сполука 1, сполука 2, сполука З, сполука 4, сполука 5 або сполука 6 всмоктується в загальний коровообіг, коли фармацевтичну композицію приймають перорально у порівнянні з внутрішньовенною ін'єкцією. "Концентрація в плазмі крові" відноситься до концентрації сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б в плазмовому компоненті крові суб'єкта. Зрозуміло, що концентрація в плазмі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6 може значно варіювати між суб'єктами через мінливості відносно метаболізму та/або можливих взаємодій з іншими терапевтичними засобами. Відповідно до одного розкритого в даному документі варіанту здійснення концентрація сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б в плазмі крові може варіювати від суб'єкта до суб'єкта. Аналогічно, такі значення, як максимальна концентрація в плазмі (Стах) або час досягнення максимальної концентрації в плазмі (Ттах), або загальна площа під кривою концентрації в плазмі або часом (АСуіо-«у) можуть варіювати від суб'єкта до суб'єкта. Через цю мінливість кількість, необхідна для утворення "терапевтично ефективної кількості" сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, може варіювати від суб'єкта до суб'єкта.
Терміни, які використовують в даному документі, "спільне введення" тощо призначені для охоплення введення обраних терапевтичних засобів одному пацієнту або призначені для включення схем лікування, в яких засоби вводять тим же або іншим шляхом введення або в той 60 же або в інший час.
Терміни, які використовуються в даному документі, "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" відносяться до достатньої кількості засобу або сполуки, які вводять, яка деякою мірою послабить один або декілька симптомів захворювання або стану, який піддають лікуванню. Результатом може бути зменшення та/або полегшення ознак, симптомів або причин захворювання або будь-яка інша бажана зміна біологічної системи. Наприклад, "ефективна кількість" для терапевтичного застосування являє собою кількість композиції, яка включає описану в даному документі сполуку, необхідну для забезпечення клінічно значимого зменшення симптомів захворювання без надмірних побічних ефектів. Придатна "ефективна кількість" в будь-якому окремому випадку може бути визначена з використанням таких способів, як дослідження зі збільшенням дози. Термін "тгерапевтично ефективна кількість" включає, наприклад, профілактично ефективну кількість. "Ефективна кількість" розкритої в даному документі сполуки представляє собою кількість, ефективну для досягнення бажаного фармакологічного ефекту або терапевтичного покращення без надмірних побічних ефектів.
Зрозуміло, що "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" може варіювати від суб'єкта до суб'єкта внаслідок зміни метаболізму сполуки 1, віку, маси, загального стану суб'єкта, стану, якого піддають лікуванню, тяжкості стану, який підлягає лікуванню, або рішення лікаря. Тільки в якості прикладу, терапевтично ефективні кількості можуть бути визначені звичайними експериментами, включаючи, без обмеження, клінічне дослідження зі збільшенням дози.
Терміни "підсилювати" або "посилення" означають збільшення або продовження дії або тривалості бажаного ефекту. В якості прикладу, "посилення" ефекту терапевтичних засобів відноситься до здатності збільшувати або продовжувати, за ефективністю або тривалістю, ефект терапевтичних засобів при лікуванні захворювання, порушення або стану. Термін, який використовують в даному документі, "ефективно підсилююча кількість" відноситься до кількості, достатній для посилення ефекту терапевтичного засобу при лікуванні захворювання, порушення або стану. При застосуванні у пацієнта кількості, ефективні для цього застосування, будуть залежати від тяжкості або ходу захворювання, порушення або стану, які передують терапії, стану здоров'я пацієнта або реакції на лікарські засоби, а також від рішення лікаря.
Термін, який використовують в даному документі, "ідентичний" відноситься до двох або більше послідовностей або підпослідовностей, які є однаковими. Крім того, термін, який використовують в даному документі, "по суті ідентичний" відноситься до двох або більше послідовностей, які характеризуються процентом послідовних одиниць, які є однаковими при порівнянні або вирівняні для максимальної відповідності щодо вікна порівняння або позначеної області, виміряної з використанням алгоритмів порівняння або шляхом ручного вирівнювання або візуального контролю. Тільки в якості прикладу, дві або більше послідовностей можуть бути "по суті ідентичними", якщо послідовні одиниці ідентичні приблизно на 60 95, ідентичні приблизно на 65 95, ідентичні приблизно на 70 95, ідентичні приблизно на 75 95, ідентичні приблизно на 80 95, ідентичні приблизно на 85 95, ідентичні приблизно на 90 95 або ідентичні приблизно на 95 95 у вказаній області. Такі проценти для опису "процентної ідентичності" двох або більше послідовностей. Ідентичність послідовності може існувати в області, довжина якої складає щонайменше приблизно 75-100 послідовних одиниць, в області, довжина якої складає приблизно 50 послідовних одиниць, або, якщо вона не вказана, у всій послідовності. Це визначення також відноситься до комплементу досліджуваної послідовності. Тільки в якості прикладу, дві або більше поліпептидні послідовності є ідентичними, коли амінокислотні залишки є однаковими, в той час як дві або більше поліпептидні послідовності є "по суті ідентичними", якщо амінокислотні залишки є ідентичними приблизно на 60 95, ідентичними приблизно на 65 95, ідентичними приблизно на 70 95, ідентичними приблизно на 75 95, ідентичними приблизно на 80 95, ідентичними приблизно на 8595, ідентичними приблизно на 9095 або ідентичними приблизно на 95 95 у вказаній області. Ідентичність може існувати в області, довжина якої складає щонайменше приблизно 75-100 амінокислот, в області довжина якої складає приблизно 50 амінокислот або, де це не вказано, у всій послідовності поліпептидної послідовності. Крім того, тільки в якості прикладу, дві або більше полінуклеотидні послідовності є ідентичними, коли залишки нуклеїнової кислоти є однаковими, в той час як дві або більше полінуклеотидних послідовностей є "по суті ідентичними", якщо залишки нуклеїнової кислоти є ідентичними приблизно на 60 95, ідентичними приблизно на 65 95, ідентичними приблизно на 70 95, ідентичними приблизно на 75 95, ідентичними приблизно на 80 95, ідентичними приблизно на 8595, ідентичними приблизно на 90 95 або ідентичними приблизно на 9595 у вказаній області. Ідентичність може існувати в області, довжина якої складає щонайменше приблизно 75-100 нуклеїнових кислот, в області, довжина якої складає приблизно 50 нуклеїнових кислот 60 або, де це не вказано, у всій послідовності полінуклеотидної послідовності.
Терміни, які використовують в даному документі, "інгібує", "інгібування" або "інгібітор" кінази відносяться до інгібування ферментативної активності.
Термін, який використовують в даному документі, "виділений" відноситься до відділення або видалення компонента, який представляє інтерес, від компонентів, які не представляють інтерес. Виділенні речовини можуть знаходитися в сухому або напівсухому стані або в розчині, включаючи, без обмеження, водний розчин. Виділений компонент може знаходитися в гомогенному стані або виділений компонент може представляти собою частину фармацевтичної композиції, яка містить додаткові фармацевтично прийнятні носії та/або допоміжні речовини. Тільки в якості прикладу, нуклеїнові кислоти або білки представляють собою "виділені", коли такі нуклеїнові кислоти або білки вільні щонайменше від деяких клітинних компонентів, з якими вони зв'язані в природному стані, або коли нуклеїнова кислота або білок сконцентровані до рівня, який перевищує концентрацію його продукування іп мімо або іп міїго.
Крім того, в якості прикладу, ген є виділеним при відділенні від відкритих рамок зчитування, які фланкують ген або кодують білок, відмінний від гена, який представляє інтерес.
Термін, який використовують в даному документі, "модулювати" означає взаємодію з мішенню, прямо або опосередковано, з метою змін активності мішені, в тому числі, тільки в якості прикладу, для підвищення активності мішені, щоб інгібувати активність мішені, обмежувати активність мішені або продовжувати активність мішені.
Термін, який використовують в даному документі, "модулятор" відноситься до сполуки, яка змінює активність молекули. Наприклад, модулятор може викликати збільшення або зменшення величини визначеної активності молекули у порівнянні з величиною активності за відсутності модулятора. Згідно з певними варіантами здійснення модулятор представляє собою інгібітор, який зменшує величину однієї або декількох активностей молекули. Згідно з певними варіантами здійснення інгібітор повністю запобігає одній або декільком активностям молекули.
Згідно з певними варіантами здійснення модулятор представляє собою активатор, який збільшує величину щонайменше однієї активності молекули. Згідно з деякими варіантами здійснення присутність модулятора призводить до активності, яка не виникає за відсутності модулятора.
Термін, який використовують в даному документі, "профилактично ефективна кількість"
Зо відноситься до кількості композиції, яку застосовують у пацієнта, яка деякою мірою послабить один або декілька симптомів захворювання, стану або порушення, яке піддають лікуванню. В таких профілактичних застосуваннях такі кількості можуть залежати від стану здоров'я пацієнта, його маси тощо. Вважається, що спеціаліст в даній області техніки зможе визначити такі профілактичні ефективні кількості шляхом рутинних експериментів, включаючи, без обмеження, клінічне випробування зі збільшенням дози.
Термін, який використовують в даному документі, "суб'єкт" відноситься до тварини, яка є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Тільки в якості прикладу, суб'єкт може представляти собою, без обмеження, ссавця, включаючи, без обмеження, людину.
Термін, який використовують в даному документі, "цільова активність" відноситься до біологічної активності, яка може модулюватися селективним модулятором. Деякі ілюстративні цільові активності включають, без обмеження, афінність зв'язування, сигнальну трансдукцію, ферментативну активність, ріст пухлини, запалення або пов'язані з запаленням процеси або послаблення одного або декількох симптомів, пов'язаних з захворюванням або станом.
Терміни, які використовують в даному документі, "лікувати" або "лікування" передбачають полегшення, пом'якшення або послаблення симптомів захворювання або стану, запобігання додатковим симптомам, покращення або запобігання основним метаболічним причинам симптомів, інгібування захворювання або стану, наприклад, зупинку розвитку захворювання або стану, послаблення захворювання або стану, виклик регресії захворювання або стану, послаблення стану, викликаного захворюванням або станом, або припинення симптомів захворювання або стану. Терміни "лікувати" або "лікування" передбачають, без обмеження, профілактичне та/або терапевтичне лікування.
Термін, який використовують в даному документі, "ІСво" відноситься до кількості, концентрації або дозі конкретної досліджуваної сполуки, яка досягає 50 95 інгібування максимальної відповіді, такої як інгібування МАСІ,, в аналізі, який вимірює таку відповідь.
Як використовується в даному документі, ЕС5о відноситься до дози, концентрації або кількості конкретної досліджуваної сполуки, яка викликає дозозалежну відповідь при 50 95 максимальній експресії конкретної відповіді, яка індукується, провокується або посилюється конкретною досліджуваною сполукою.
Фармацевтичні композиції/склади
Фармацевтичні композиції можуть бути складені загальноприйнятим способом з використанням одного або декількох фізіологічно прийнятних носіїв, включаючи допоміжні речовини або допоміжні засоби, які полегшують переробку активних сполук в препарати, які можуть бути використані фармацевтично. Правильний склад залежить від обраного шляху введення. Будь-що з добре відомих технік, носіїв або наповнювачів може бути використано як придатне або зрозуміле в даній області техніки. Короткий опис фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, можна знайти, наприклад, в Кетіпдіоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Ріпагтасу, Міпеїеепій Еа (Еабвіоп, Ра: Маск Рибріїєпіпу Сотрапу, 1995); Ноомег, Уонп Е.,
Ветіпдюп'є Рнаптасеціїса! 5сіепсез, Маск Рибіїзпіпуд Со., Еавіоп, Реппзуїмапіа 1975; І Ірегтап,
Н.А. апа І асптап, Г., Ед5., Рпнаптасешіса! Созаде ЕРогт5в, Магсе! ОесКег, Мем мок, М.У., 1980 або РіаптасешціїсаІ бозаде Бопт5 апа Огид Оеїїмегу Зувзієтв5, бемепій Ей. (Гірріпсой УМШіатве 8
УМіІкіп51999), повністю включених в даний документ шляхом посилання.
Фармацевтична композиція, яка використовується в даному документі, відноситься до суміші сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6 з іншими хімічними компонентами, такими як носії, стабілізатори, розріджувачі, диспергуючі засоби, суспендуючі засоби, загущувачі та/або допоміжні речовини. Фармацевтична композиція полегшує введення сполуки ссавцю. При здійсненні передбачених в даному документі способів лікування або застосування терапевтично ефективні кількості сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б вводять в фармацевтичній композиції ссавцю з захворюванням, порушенням або станом, яке підлягає лікуванню. Переважно ссавець представляє собою людину. Терапевтично ефективна кількість може широко варіювати в залежності від тяжкості захворювання, віку або відносного стану здоров'я суб'єкта, активності сполуки, яку застосовують, або інших факторів. Сполуки можуть застосовуватися окремо або в комбінації з одним або декількома терапевтичними засобами в якості компонентів сумішей.
Термін, який використовують в даному документі, "фармацевтична комбінація" означає продукт, який отримують в результаті змішування або поєднання більш ніж одного активного інгредієнта або включає як фіксовані, так і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін "фіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6, і супутній засіб, обидва вводять пацієнту
Зо одночасно в формі одного об'єкта або дози. Термін "нефіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку б, і супутній засіб вводять пацієнту в вигляді окремих об'єктів одночасно або послідовно без будь-яких конкретних інтервалів часу, причому таке введення забезпечує ефективні рівні двох сполук в організмі пацієнта. Останнє також відноситься до коктейльної терапії, наприклад, введенню трьох або більше активних інгредієнтів.
Згідно з деякими варіантами здійснення кристалічну сполуку 1, сполуку 2, сполуку З, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку б вводять в фармацевтичні композиції для отримання твердих лікарських форм для перорального застосування. Згідно з іншими варіантами здійснення кристалічну сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6 використовують для приготування фармацевтичних композицій, відмінних від твердих лікарських форм для перорального застосування. Описані в даному документі фармацевтичні склади можна вводити суб'єкту чисельними шляхами введення, включаючи, без обмеження, пероральний, парентеральний (наприклад, внутрішньовенний, підшкірний, внутрішньом'язовий), інтраназальний, букальний, місцевий, ректальний або трансдермальний способи введення.
Описані в даному документі фармацевтичні склади включають, без обмеження, водні рідкі дисперсії, дисперсії, які самоемульгуються, тверді розчини, ліпосомальні дисперсії, аерозолі, тверді лікарські форми, порошки, склади з негайним вивільненням, склади з контрольованим вивільненням, склади, які швидко розплавляються, таблетки, капсули, пілюлі, склади з відстроченим вивільненням, склади з пролонгованим вивільненням, склади з імпульсним вивільненням, склади з багатьма частками і змішані склади з негайним і контрольованим вивільненням.
Фармацевтичні композиції, які включають описану в даному документі сполуку, можуть бути виготовлені звичайним способом, таким як, тільки в якості прикладу, шляхом звичайного змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, розтирання в порошок, емульгування, інкапсуляції, захоплення або стискання.
Лікарські форми
Описані в даному документі фармацевтичні композиції можуть бути складені для введення ссавцю будь-яким звичайним способом, включаючи, без обмеження, пероральний, парентеральний (наприклад, внутрішньовенний, підшкірний або внутрішньом'язовий), бо трансбукальний, інтраназальний, ректальний або трансдермальний способи введення. Термін,
який використовують в даному документі, "суб'єкт" використовується для позначення тварини, переважно ссавця, включаючи людину або не людину. Терміни пацієнт або суб'єкт можуть використовуватися взаємозамінно.
Крім того, описані в даному документі фармацевтичні композиції, які включають сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6, можуть бути складені в будь-яку придатну лікарську форму, включаючи, без обмеження, тверді лікарські форми для перорального застосування, склади з контрольованим вивільненням, склади, які швидко розплавляються, шипучі склади, таблетки, порошки, пілюлі, капсули, склади з відстроченим вивільненням, склади з пролонгованим вивільненням, склади з імпульсним вивільненням, склади з багатьма частками і змішані склади з негайним вивільненням і контрольованим вивільненням.
Фармацевтичні препарати для перорального застосування можуть бути отримані шляхом змішування однієї або декількох твердих допоміжних речовин з однією або декількома описаними в даному документі сполуками, необов'язково подрібнення отриманої суміші і обробки суміші гранул після додавання придатних допоміжних засобів, якщо бажано, для отримання таблеток або ядер драже. Придатні допоміжні речовини включають, наприклад, такі наповнювачі, як цукри, включаючи лактозу, сахарозу, маніт або сорбіт; такі целюлозні препарати, як, наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, трагакантова камедь, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію або інші, такі як: полівінілпіролідон (РУР або повідон) або фосфат кальцію. За бажанням можуть бути додані такі розпушувачі, як зшита кроскармелоза натрію, полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію.
Фармацевтичні препарати, які можуть бути використані перорально, включають тверді капсули, зроблені з желатину, а також м'які, герметичні капсули, зроблені з желатину і пластифікатору, такого як гліцерин або сорбіт. Тверді капсули можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язуючі речовини, такі як крохмалі, та/або змащувальні речовини, такі як тальк або стеарат магнію, і, необов'язково, стабілізатори.
В м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розчинені або суспендовані в придатних рідинах,
Зо таких як жирні масла, рідкий парафін або рідкі поліетиленгліколі. Крім того, можуть бути додані стабілізатори. Всі склади для перорального введення повинні бути в дозах, придатних для такого введення.
Згідно з деякими варіантами здійснення розкриті в даному документі тверді лікарські форми можуть бути в формі таблетки (включаючи таблетку, яка суспендується, швидкорозчинну
З5 таблетку, таблетку, яка розпадається шляхом укусу, таблетку, яка швидко розпадається, шипучу таблетку або капсулоподібну таблетку), пілюлю, порошок (включаючи стерильно упакований порошок, порошок, який дозується, або шипучий порошок), капсулу (включаючи як м'які, так і тверді капсули, наприклад, капсули, виготовлені з желатину тваринного походження або рослинного НРМС або "капсули, які відкриваються"), твердої дисперсії, твердого розчину, лікарської форми, яка біологічно деградує, лікарських форм з контрольованим вивільненням, лікарських форм з імпульсним вивільненням, лікарських форм з багатьма частками, пелет, гранул або аерозолю. Згідно з іншими варіантами здійснення фармацевтична композиція знаходиться в формі порошку. Згідно з ще іншими варіантами здійснення фармацевтична композиція знаходиться в формі таблетки, включаючи, без обмеження, швидкорозчинну таблетку. Крім того, описані в даному документі фармацевтичні склади можуть вводитися в вигляді однієї капсули або в формі декількох капсул. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтичну композицію вводять в вигляді двох, трьох або чотирьох капсул або таблеток.
Згідно з деякими варіантами здійснення тверді лікарські форми, наприклад, таблетки, шипучі таблетки і капсули, готують шляхом змішування часток сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6 з однією або декількома фармацевтичними допоміжними речовинами для утворення композиції об'ємної суміші. Згадуючи ці композиції об'ємної суміші як гомогенні, означає, що частки сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б рівномірно розподілені у всій композиції, так що композицію можна легко розділити на однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі або капсули. Окремі стандартні дози можуть також включати плівкові оболонки, які розпадаються при пероральному прийомі або при контакті з розріджувачем. Ці склади можуть бути виготовлені традиційними фармакологічними способами.
Звичайні фармакологічні техніки включають, наприклад, один або комбінацію способів: (1) сухе змішування, (2) пряме пресування, (3) подрібнення, (4) суха або неводна грануляція, (5) бо волога грануляція або (б) злиття. Дивіться, наприклад, І асптап еї аЇ., Тпе Тнеогу апа Ргасіїсе ої
Іпдивігіа! Ріпаптасу (1986). Інші способи передбачають, наприклад, розпилювальну сушку, дражування, грануляцію розплаву, грануляцію, розпилювальну сушку в псевдозрідженому шарі або нанесення покриття (наприклад, покриття Вюрстера), тангенціальне покриття, верхнє розпилення, таблетування, екструзію тощо.
Описані в даному документі фармацевтичні тверді лікарські форми можуть включати сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку б і одну або декілька фармацевтично прийнятних добавок, таких як сумісний носій, зв'язуюча речовина, наповнювач, суспендуюча речовина, ароматизатор, підсолоджувач, розпушувач, диспергуюча речовина, поверхнево-активна речовина, змащувальна речовина, барвник, розріджувач, солюбілізатор, зволожуючий засіб, пластифікатор, стабілізатор, посилювач проникнення, змочувальний засіб, піногасник, антиоксидант, консервант або одна або декілька їх комбінацій. Згідно з іншим аспектом використовуючи стандартні процедури нанесення покриття, такі як описані в
Ветіпдюп'в РНаптасеціїйса! Зсієпсев5, 20-е видання (2000), плівкову оболонку наносять навколо складу сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з одним варіантом здійснення деякі або всі частки сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6 характеризуються наявністю покриття. Згідно з іншим варіантом здійснення деякі або всі частки сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6 є мікрокапсульованими. Згідно з ще одним варіантом здійснення частки сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6 не є мікрокапсульованими і не характеризуються наявністю покриття.
Придатні носії для застосування в описаних в даному документі твердих лікарських формах включають, без обмеження, камедь, желатин, колоїдний діоксид кремнію, гліцерофосфат кальцію, лактат кальцію, мальтодекстрин, гліцерин, силікат магнію, казеїнат натрію, соєвий лецитин, хлорид натрію, трикальційфосфат, дикалійфосфат, стеароїллактилат натрію, каррагінан, моногліцерид, дигліцерид, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу, ацетатстеарат гідроксипропілметилцелюлози, сахарозу, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт тощо.
Придатні наповнювачі для застосування в описаних в даному документі твердих лікарських формах включають, без обмеження, лактозу, карбонат кальцію, фосфат кальцію, двохосновний
Зо фосфат кальцію, сульфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, порошок целюлози, декстрозу, декстрати, декстран, крохмалі, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатстеарат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАЗ5), сахарозу, ксиліт, лактит, маніт, сорбіт, хлорид натрію, поліетиленгліколь тощо.
Для вивільнення сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6 з матриці твердої лікарської форми настільки ефективно, наскільки це можливо, в складі часто використовуються розпушувачі, особливо коли лікарські форми стиснуті зі зв'язуючою речовиною. Розпушувачі допомагають руйнувати матрицю лікарської форми шляхом набухання або капілярної дії, коли в лікарську форму вбирається волога. Придатні розпушувачі для застосування в описаних в даному документі твердих лікарських формах включають, без обмеження, такий природний крохмаль, як кукурудзяний крохмаль або картопляний крохмаль, такий попередньо желатинізований крохмаль, як Маїйопа! 1551 або Аті|еїє, або такий натрій крохмальгліколят, як Рготодеї? або ЕхріоїарУ, таку целюлозу, як деревний продукт, метилкристалічна целюлоза, наприклад, Амісеї!?, Амісеі? РНІО1, Амісві? РНІ1ІО02, Амісві? РНІ1О5,
Еісета? Р100, Етсосеїє, Мімасе!є, Міпд Тіа? ї БоїКа-Ріосе, метилцелюлоза, кроскармелоза або така зшита целюлоза, як зшита карбоксиметилцелюлоза натрію (Ас-0і-5015), зшита карбоксиметилцелюлоза або зшита кроскармелоза, такий зшитий крохмаль, як натрій крохмальгліколят, такий зшитий полімер, як кросповідон, зшитий полівінілпіролідон, такий альгінат, як альгінова кислота, або таку сіль альгінової кислоти, як альгінат натрію, таку глину, як Мевдит? НМ (силікат магнію і алюмінію), таку камедь, як агар, гуар, плоди ріжкового дерева, карайя, пектин або трагакант, натрій крохмальгліколят, бентоніт, натуральну губку, поверхнево- активну речовину, таку смолу, як катіоніт, целюлозу цитрусових, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат натрію у поєднанні з крохмалем тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення, представлений в даному документі розпушувач обирають з групи, яка складається з натурального крохмалю, прежелатинізованого крохмалю, стеарату натрію, метилкристалічної целюлози, метилцелюлози, кроскармелози, кроскармелози натрію, зшитої натрій- карбоксиметилцелюлози, зшитої карбоксиметилцелюлози, зшитої кроскармелози, такого зшитого крохмалю, як натрій крохмальгліколят, такого зшитого полімеру, як кросповідон, зшитий полівінілпіролідон, альгінату натрію, глини або камеді. Згідно з деякими варіантами здійснення представлений в даному документі розпушувач представляє собою кроскармелозу натрію.
Зв'язуючі речовини надають зв'язність твердим пероральним лікарським формам: для порошкоподібних капсульних композицій вони сприяють утворенню пробок, які можуть бути заповнені в м'які або тверді оболонки капсул, а для таблетованих композицій вони забезпечують зберігання цілісності таблетки після пресування і допомагають гарантувати однорідність змішування до стадії стискання або заповнення. Матеріали, придатні для застосування в якості зв'язуючих речовин в твердих лікарських формах, описаних в даному документі, включають, без обмеження, карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу (наприклад,
Меїпосе!є), гідроксипропілметилцелюлозу (наприклад, Нурготейозе О5Р РвВагтасоаї-603, ацетатстеарат гідроксипропілметилцелюлози (Ацдоаїе НЗ-ГЕ ї Н5), гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілдоОелюлоза (наприклад, Кіисеіб), етилцелюлоза (наприклад, ЕфШосеї?) і мікрокристалічна целюлоза (наприклад, Амісе!?), мікрокристалічна декстроза, амілоза, силікат магнію і алюмінію, полісахаридні кислоти, бентоніти, сополімер желатину/вінілвінілпіролу, кросповідон, повідон, крохмаль, прежелатинізований крохмаль, трагакант, декстрин, цукор, такий як сахароза (наприклад, Оірас?), глюкоза, декстроза, меласа, маніт, сорбіт, ксиліт (наприклад, Хуїйаб-У), лактоза, натуральна або синтетична камедь, така як камедь, трагакант, камедь гхатті, камедь з лузги ізаполу, крохмаль, полівінілпіролідон (наприклад, Повідоне Сі,
Колідон? Сі, Поліплаздон? ХІ-10 і Повідон? К-12), арабогалактан з модрини, Меедшите, поліетиленгліколь, воски, альгінат натрію тощо.
Як правило, вміст зв'язуючої речовини в порошкоподібних композиціях желатинових капсул складає 20-70 95. Застосування зв'язуючої речовини в складах таблеток полягає в прямому пресуванні, вологій грануляції, вальцюванні, або застосовують інші наповнювачі, такі як наповнювачі, які самі собою можуть діяти як помірна зв'язуюча речовина. Спеціалісти в даній області техніки можуть визначити рівень зв'язуючого для складів, але рівень використання зв'язуючого до 70 95 в складах таблеток є звичайним явищем.
Придатні змащувальні речовини або гліданти для застосування в описаних в даному документі твердих лікарських формах включають, без обмеження, стеаринову кислоту, гідроксид кальцію, тальк, кукурудзяний крохмаль, стеарилфумарат натрію, солі лужних металів або лужноземельних металів, такі як алюміній, кальцій, магній, цинк, стеаринову кислоту, стеарати натрію, стеарат магнію, стеарат цинку, воски, біеагоугеї?, борну кислоту, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію, лейцин, поліетиленгліколь або метоксиполієтиленгліколь, такий як Сагромжшах"м, ПЕГ-4000, ПЕГ-5000, ПЕГ-6000, пропіленгліколь, олеат натрію, гліцерилбегенат, гліцерилпальмітостеарат, гліцерилбензоат, лаурилсульфат магнію або натрію тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення представлена в даному документі змащувальна речовина обрана з групи, яка складається з стеаринової кислоти, гідроксиду кальцію, тальку, кукурудзяного крохмалю, стеарилфумарату натрію, стеаринової кислоти, стеаратів натрію, стеарату магнію, стеарату цинку і восків. Згідно з деякими варіантами здійснення представлена в даному документі змащувальна речовина представляє собою стеарат магнію.
Придатні розріджувачі для застосування в описаних в даному документі твердих лікарських формах включають, без обмеження, цукри (включаючи лактозу, сахарозу і декстрозу), полісахариди (включаючи декстрати і мальтодекстрин), поліоли (включаючи маніт, ксиліт і сорбіт), циклодекстрини тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення представлений в даному документі розріджувач обраний з групи, яка складається з лактози, сахарози, декстрози, декстратів, мальтодекстрину, маніту, ксиліту, сорбіту, циклодекстринів, фосфату кальцію, сульфату кальцію, крохмалів, модифіцкованих крохмалів, мікрокристалічної целюлози, мікроцелюлози або тальку. Згідно з деякими варіантами здійснення представлений в даному документі розріджувач представляє собою мікрокристалічну целюлозу.
Термін "нерозчинний в воді розріджувач" позначає сполуки, як правило, які використовують в складі фармацевтичних препаратів, такі як фосфат кальцію, сульфат кальцію, крохмалі, модифіковані крохмалі або мікрокристалічна целюлоза або мікроцелюлоза (наприклад, які мають щільність приблизно 0,45 г/см3, наприклад, АмісеІ, порошкоподібна целюлоза) і тальк.
Придатні змочувальні засоби для застосування в описаних в даному документі твердих лікарських формах включають, наприклад, олеїнову кислоту, гліцерилмоностеарат, сорбітанмоноолеат, сорбітанмонолаурат, триетаноламіноолеат, поліоксіетгиленсорбітанмоноолеат, поліоксіетиленсорбітанмонолаурат, сполуки четвертинного амонію (наприклад, Роїудиаї 102), олеат натрію, лаурилсульфат натрію, стеарат магнію, докузат натрію, триацетин, вітамін Е, ТРО5 тощо.
Придатні поверхнево-активні речовини для застосування в описаних в даному документі твердих лікарських формах включають, наприклад, лаурилсульфат натрію, сорбітанмоноолеат, поліоксіетиленсорбітанмоноолеат, полісорбати, полаксомери, жовчні солі, бо гліцерилмоностеарат, сополімери етиленоксиду або пропіленоксиду, наприклад, Ріигопіс?
Зо
(ВАБЕ) тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення представлена в даному документі поверхнево-активна речовина обрана з групи, яка складається з лаурилсульфату натрію, моноолеату сорбітану, моноолеату поліоксіетиленсорбітану, полісорбатів, полаксомерів, солей жовчних кислот, гліцерилмоностеарату, сополімерів етиленоксиду і пропіленоксиду. Згідно з деякими варіантами здійснення представлена в даному документі поверхнево-активна речовина представляє собою лаурилсульфат натрію.
Придатні суспендуючі засоби для застосування в описаних в даному документі твердих дозованих формах включають, без обмеження, полівінілпіролідон, наприклад, полівінілпіролідон. К12, полівінілпіролідон К17, полівінілпіролідон К25 або полівінілпіролідон
КЗО, поліетиленгліколь, наприклад, поліетиленгліколь може мати молекулярну масу від приблизно 300 до приблизно 6000 або від приблизно 3350 до приблизно 4000, або від приблизно 7000 до приблизно 5400, сополімер вінілпіролідону/вінілацетату (5630), натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полісорбат-80, гідроксіетилцелюлозу, натрій альгінат, такі смоли, як, наприклад, трагакантова камедь або камедь акації, гуарова камедь, ксантани, в тому числі ксантанова камедь, цукри, такі похідні целюлози, як, наприклад, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, полісорбат-80, натрію альгінат, поліетоксильований сорбітанмонолаурат, поліетоксильований сорбітанмонолаурат, повідон тощо.
Придатні антиоксиданти для застосування в описаних в даному документі твердих лікарських формах включають, наприклад, бутильований гідрокситолуол (ВНТ), аскорбат натрію і токоферол.
Слід мати на увазі, що існує значне збіжність між добавками, які використовують в описаних в даному документі твердих лікарських формах. Таким чином, перераховані вище добавки слід розглядати як просто ілюстративні, а не обмежуючі типи добавок, які можуть бути включені в описані в даному документі тверді лікарські форми. Кількість таких добавок може бути легко визначена спеціалістом в даній області техніки відповідно до конкретних бажаних властивостей.
Згідно з іншими варіантами здійснення один або декілька шарів фармацевтичної композиції пластифіковані. В якості ілюстрації, пластифікатор, як правило, представляє собою тверду
Зо речовину або рідину з високою температурою кипіння. Придатні пластифікатори можуть бути додані від приблизно 0,01 95 до приблизно 50 95 по масі (в масовому відношенні) композиції покриття. Пластифікатори включають, без обмеження, діетилфталат, складні ефіри цитрату, поліетиленгліколь, гліцерин, ацетильовані гліцериди, триацетин, поліпропіленгліколь, поліетиленгліколь, триетилцитрат, дибутилсебацинат, стеаринову кислоту, стеарол, стеарат і касторове масло.
Пресовані таблетки представляють собою тверді лікарські форми, отримані пресуванням об'ємної суміші складів, описаних вище. Згідно з різними варіантами здійснення пресовані таблетки, які призначені для розчинення у роті, будуть включати один або декілька ароматизаторів. Згідно з іншими варіантами здійснення пресовані таблетки будуть включати плівку, яка оточує кінцеву пресовану таблетку. Згідно з деякими варіантами здійснення плівкова оболонка може забезпечувати уповільнене вивільнення сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6 зі складу. Згідно з іншими варіантами здійснення плівкова оболонка сприяє ретельності виконання пацієнтом режиму лікування (наприклад, покриття
Ораадгу? або цукрове покриття). Плівкові оболонки, включаючи Орайгуг-, як правило, складають від приблизно 1 95 до приблизно З 95 від маси таблетки. Згідно з іншими варіантами здійснення пресовані таблетки включають одну або декілька допоміжних речовин.
Капсула може бути приготована, наприклад, шляхом розміщення об'ємної суміші складу сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 5 або сполуки 6 всередину капсули. Згідно з деякими варіантами здійснення склади (неводні суспензії і розчини) розміщають в м'якій желатиновій капсулі. Згідно з деякими варіантами здійснення склади (неводні суспензії і розчини) розміщають в желатиновій капсулі з твердою оболонкою. Згідно з іншими варіантами здійснення композиції розміщають в стандартні желатинові капсули або нежелатинові капсули, такі як капсули, які містять НРМС. Згідно з іншими варіантами здійснення склад розміщають у капсулу, яка розкривається, причому капсулу можна проковтнути всю або капсулу можна відкрити і вміст висипати на їжу перед прийомом. Згідно з деякими варіантами здійснення терапевтична доза ділиться на декілька (наприклад, дві, три або чотири) капсул. Згідно з деякими варіантами здійснення вся доза складу доставляється в формі капсул.
Згідно з різними варіантами здійснення частки сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6 і однієї або декількох допоміжних речовин змішують в сухому вигляді і 60 спресовують в масу, таку як таблетка, яка має достатню твердість для отримання фармацевтичної композиції, яка по суті розпадається протягом менше ніж приблизно 30 хвилин, менше ніж приблизно 35 хвилин, менше ніж приблизно 40 хвилин, менше ніж приблизно 45 хвилин, менше ніж приблизно 50 хвилин, менше ніж приблизно 55 хвилин або менше ніж приблизно 60 хвилин після перорального введення, тим самим вивільняючи склад в шлунково- кишкову рідину.
Згідно з іншим аспектом лікарські форми можуть включати мікрокапсульовані склади. Згідно з деякими варіантами здійснення один або декілька інших сумісних матеріалів присутні в матеріалі мікрокапсулювання. Ілюстративні матеріали включають, без обмеження, модифікатори рнН, посилювачі ерозії, піногасники, антиоксиданти, ароматизатори і матеріали- носії, такі як зв'язуючі речовини, суспендуючі засоби, розпушувачі, наповнювачі, поверхнево- активні речовини, солюбілізатори, стабілізатори, змащувальні речовини, змочувальні засоби і розріджувачі.
Матеріали, застосовні для описаного в даному документі мікрокапсулювання, включають матеріали, сумісні зі сполукою 1, сполукою 2, сполукою 3, сполукою 4, сполукою 5 або сполукою 6, які достатньою мірою виділяють сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6 з інших несумісних наповнювачів. Матеріали, сумісні зі сполукою 1, сполукою 2, сполукою З, сполукою 4, сполукою 5 або сполукою б, представляють собою матеріали, які затримують вивільнення сполук сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6 іп мімо.
Ілюстративні матеріали для мікрокапсулювання, застосовні для уповільнення вивільнення складів, включаючи описані в даному документі сполуки, включають, без обмеження, прості ефіри гідроксипропілдмелюлози (НРС), такі як Кіисеі? або Міх55о НРС, низькозаміщені прості ефіри гідроксипропілцелюлози (І-НРС), прості ефіри гідроксипропілметилцелюлози (НРМО), такі як бЗеррійт-І/ С, Ріаптасоаї", Меюіозе 5А, МеїпосеІ2-Е, Орадгу м5, Ріїтаніо, Вепесеї!
МР824 і Вепесеі МР843, полімери метилцелюлози, такі як МейосеїІб-А, ацетатстеарат гідроксипропілметилцелюлози Адоаї (НЕ-І 5, НЕ-І С, НЕ-М5) і Мешюіозе?-, етилцелюлози (ЕС) і їх суміші, такі як Е461, ЕїШосеїб, АдиаІопе-ЕС, БигеІєазе?, полівініловий спирт (РМА), такий як
Орайгу АМВ, гідроксіетилцелюлози, такі як Маїго5оЇ?, карбоксиметилцелюлози і солі карбоксиметилцелюлоз (СМС), такі як сополімери Адиаіоп?-СМС, полівініловий спирт і
Зо поліетиленгліколь, такі як КоїПісоаї ІВУ, моногліцериди (Мумегої), тригліцериди (КГХ), поліетиленгліколі, модифікований харчовий крохмаль, акрилові полімери і суміші акрилових полімерів з ефірами целюлози, такими як Ецагаді? ЕРО, Епагадії? І 3000-55, Епдгадіє Е5 300
Ецагааіє 1100-55, Ецагадіє 1100, Ейдгадіє 5100, Епагадіє А0О100, Епдгадіє Е100, Ешпагадіе 112.5, Епагаді 512.5, Ецдгадіє МЕЗОО і Епагадіе МЕ 400, ацетатфталат целюлози, зерійт, такі як суміші НРМС і стеаринової кислоти, циклодекстрини і суміші цих матеріалів.
Згідно з іншими варіантами здійснення такі пластифікатори, як поліетиленгліколі, наприклад,
ПЕГ-300, ПЕГ-400, ПЕГ-600, ПЕГ-1450, ПЕГ-3350 і ПЕГ-800, стеаринова кислота, пропіленгліколь, олеїнова кислота і триацетин, включені до складу матеріалу для мікрокапсулювання. Згідно з іншими варіантами здійснення матеріал для мікрокапсулювання, застосовний для затримки вивільнення фармацевтичних композицій, відноситься до О5Р або
Майопа! Богтшіагу (МЕ). Згідно з ще іншими варіантами здійснення матеріал для мікрокапсулювання представляє собою Кіисеім. Згідно з ще іншими варіантами здійснення матеріал для мікрокапсулювання представляє собою метоцел.
Мікрокапсульована сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6 може бути складена способами, відомими спеціалісту в даній області техніки. Такі відомі способи передбачають, наприклад, процеси розпилювальної сушки, процеси розчинення з диском, що обертається, процеси нанесення розплаву, способи розпилювального охолодження, псевдозріджений шар, електростатичне осадження, відцентрову екструзію, обертальне розділення суспензії, полімеризацію на границі розділу рідина-газ або тверда речовина-газ, екструзію тиском або розпилювальну ванну для екстракції розчинником. На додаток до цього можуть також використовуватися декілька хімічних способів, наприклад, комплексна коацервація, випарювання розчинника, полімер-полімерна несумісність, міжфазна полімеризація в рідких середовищах, полімеризація іп 5йи, сушка в рідині і десольватація в рідких середовищах. Крім того, також можуть бути використані інші способи, такі як вальцювання, екструзія/сферонізація, коацервація або нанесення наночасток.
Згідно з одним варіантом здійснення частки сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6 микрокапсулюють перед тим, як скласти в одну з вказаних вище форм.
Згідно з ще одним варіантом здійснення деякі або більшість часток покривають перед подальшим складанням з використанням стандартних процедур нанесення покриття, таких як 60 описані в Кетіпд(оп'5 Рпаппасеціїса! Зсіепсев, 201 Еайіоп (2000).
Згідно з іншими варіантами здійснення тверді лікарські склади сполуки 1, сполуки 2, сполуки
З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б пластифікують (покривають) одним або декількома шарами. В якості ілюстрації, пластифікатор, як правило, представляє собою тверду речовину або рідину з високою температурою кипіння. Придатні пластифікатори можуть бути додані в кількості від приблизно 0,01 95 до приблизно 50 95 по масі (в масовому відношенні) композиції покриття. Пластифікатори включають, без обмеження, діетилфталат, складні ефіри цитрату, поліетиленгліколь, гліцерин, ацетильовані гліцериди, триацетин, поліпропіленгліколь, поліетиленгліколь, триетилцитрат, дибутилсебацинат, стеаринову кислоту, стеарол, стеарат і касторове масло.
Згідно з іншими варіантами здійснення порошок, який містить склади зі сполукою 1, сполукою 2, сполукою З, сполукою 4, сполукою 5 або сполукою 6, може бути складений так, щоб включати одну або декілька фармацевтичних допоміжних речовин і ароматизаторів. Такий порошок може бути приготований, наприклад, шляхом змішування складу і необов'язкових фармацевтичних допоміжних речовин для утворення композиції в вигляді об'ємної суміші.
Додаткові варіанти здійснення також включають суспендуючий засіб та/або змочувальний засіб.
Ця об'ємна суміш рівномірно підрозділяються на упаковку в вигляді однократної дози або багатодозові пакувальні одиниці.
Згідно з ще іншими варіантами здійснення шипучі порошки також отримують відповідно до даного розкриття. Шипучі солі були використані для диспергування лікарських засобів в воді для перорального застосування. Шипучі солі представляють собою гранули або грубі порошки, які містять лікарський засіб в сухій суміші, як правило, яка складається з бікарбонату натрію, лимонної кислоти та/або винної кислоти. Коли солі описаних в даному документі композицій додають до води, кислоти або основи реагують з виділенням газоподібного діоксиду вуглецю, викликаючи тим самим "шипучість". Приклади шипучих солей включають, наприклад, наступні інгредієнти: бікарбонат натрію або суміш бікарбонату натрію і карбонату натрію, лимонну кислоту та/або винну кислоту. Будь-яка комбінація кислота-основа, яка призводить до вивільнення діоксиду вуглецю, може використовуватися замість комбінації бікарбонату натрію, лимонної і винної кислот, за умови, що інгредієнти придатні для фармацевтичного застосування і характеризуються рН приблизно 6,0 або вище.
Зо Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі тверді лікарські форми можуть бути складені в вигляді пероральних лікарських форм з відстроченим вивільненням, покритих ентеросолюбільною оболонкою, тобто в вигляді пероральної лікарської форми описаної в даному документі фармацевтичної композиції, яка використовує ентеросолюбільне покриття, щоб впливати на вивільнення в малому кишечнику шлунково-кишкового тракту.
Лікарська форма з ентеросолюбільним покриттям може представляти собою пресовану або формовану або екструдовану таблетку/прес-форму (з покриттям або без покриття), яка містить гранули, порошок, пелети, шарики або частки активного інгредієнта та/або інші компоненти композиції, які самі є покритими або непокритими. Пероральна лікарська форма з ентеросолюбільним покриттям може також представляти собою капсулу (з покриттям або без покриття), яка містить пелети, шарики або гранули твердого носія або композиції, які самі є покритими або непокритими.
Термін, який використовують в даному документі, "відстрочене вивільнення" відноситься до доставки, так що вивільнення може бути здійснене в деякому, як правило, передбачуваному місці в кишковому тракті, більш дистальному у порівнянні з тим, яке було б досягнуто, якщо б не було ніяких змін відстроченого вивільнення. Згідно з деякими варіантами здійснення спосіб затримки вивільнення представляє собою покриття. Будь-які покриття слід наноситься до достатньої товщини, щоб все покриття не розчинялося в шлунково-кишкових рідинах при рн нижче приблизно 5, а розчинялося при рН приблизно 5 і вище. Очікується, що будь-який аніонний полімер, який проявляє профіль розчинності, який залежить від рН, можна використовувати в якості ентеросолюбільного покриття в описаних в даному документі способах і композиціях, для досягнення доставки в нижній відділ шлунково-кишкового тракту. Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі полімери представляють собою аніонні карбоксильні полімери. Згідно з іншими варіантами здійснення полімери і їх сумісні суміші і деякі їх властивості включають, без обмеження:
Шелак, який також називають очищеним лаком, який представляє собою рафінований продукт, отриманий зі смолистої секреції комахи. Це покриття розчиняється в середовищі з рн зі;
Акрилові полімери. Характеристики акрилових полімерів (перед усім їх розчинність в біологічних рідинах) можуть варіювати в залежності від ступеню і типу заміщення. Приклади бо придатних акрилових полімерів включають сополімери метакрилової кислоти і сополімери метакрилату амонію. Ецагадії серії Е, Г, 5, КІ, К5 і МЕ (Копт РІагта) доступні в вигляді солюбілізованих в органічному розчиннику, водній дисперсії або сухих порошках. Ецагадії серій
КГ, МЕ їі К5 нерозчинні в шлунково-кишковому тракті, але проникні і використовуються головним чином для націлювання в товстій кишці. Ейігадії серії Е розчиняються в шлунку. Ецагадії серії Ї.,
І-300 і 5 нерозчинні в шлунку і розчиняються в кишечнику;
Похідні целюлози. Прикладами придатних похідних целюлози є: етилцелюлоза; реакційні суміші неповних ацетатних ефірів целюлози з фталевим ангідридом. Продуктивність може варіювати в залежності від ступеню і типу заміщення. Ацетатфталат целюлози (САР) розчиняється при рН »6. Адиаїегіс (ЕМС) представляє собою систему на водній основі і представляє собою висушений розпиленням САР полімерного псевдозолю з частками «1 мкм.
Інші компоненти в Адиаїегіс можуть включати плуроніки, твіни і ацетильовані моногліцериди.
Інші придатні похідні целюлози включають: тримелітат ацетату целюлози (Еазітап); метилцелюлозу (РПаптасоаї, Меїпосеї); фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСР); сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМО5) і ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози (наприклад, АСОАТ (Зпіп Еїїб5и)). Характеристики можуть варіювати в залежності від ступеню і типу заміщення. Наприклад, підходять НРМСР, такі як НР- 50, НР-55, НР-555, НР-55Р. Характеристики можуть варіювати в залежності від ступеню і типу заміщення. Наприклад, придатні сорти ацетатсукцинату гідроксипропілметилцелюлози включають, без обмеження, АБ-Ї(з (ГЕ), який розчиняється при рН 5, АБ-МО (МЕ), який розчиняється при рН 5,5, і АБ-НО (НЕ), який розчиняється при більш високому рн. Ці полімери пропонуються в вигляді гранул або тонких порошків для водних дисперсій; полівінілацетатфталат (РМАР). РМАР розчиняється при рН »5 і значно менш проникний для водяної пари і шлункових рідин.
Згідно з деякими варіантами здійснення покриття може містити і, як правило, містить пластифікатор і, можливо, інші допоміжні речовини покриття, такі як барвники, тальк та/або стеарат магнію, які добре відомі в даній області техніки. Придатні пластифікатори включають триетилцитрат (СйгопПех 2), триацетин (гліцерилтриацетат), ацетилтриетилцитрат (Сйгойес Аг),
Сагромжах 400 (поліетиленгліколь 400), діетилфталат, трибутилцитрат, ацетильовані моногліцериди, гліцерин, ефіри жирних кислот, пропіленгліколь і дибутилфталат. Зокрема,
Зо аніонні карбоксильні акрилові полімери, як правило, містять 10-25 мас. 95 пластифікатору, особливо дибутилфталат, поліетиленгліколь, триетилцитрат і триацетин. Для нанесення покриттів використовуються звичайні способи нанесення покриттів, такі як розпилення або дражирування. Товщина покриття повинна бути достатньою для забезпечення того, щоб пероральна лікарська форма залишалася непорушеною доти, поки не буде досягнута бажана дільниця місцевої доставки в кишковому тракті.
Барвники, засоби для усунення клейкості, поверхнево-активні речовини, піногасники, змащувальні речовини (наприклад, карнаубський віск або ПЕГ) можуть бути додані до покриттів окрім пластифікаторів для розчинення або диспергування матеріалу покриття, а також для покращення характеристик покриття і продукту з покриттям.
Згідно з іншими варіантами здійснення описані в даному документі склади, які включають сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку б, доставляються з використанням лікарської форми з пульсуючим вивільненням. Лікарська форма з пульсуючим вивільненням здатна забезпечити один або декілька імпульсів негайного вивільнення в заздалегідь визначені моменти часу після контрольованого часу затримки або в визначених місцях. Багато інших типів систем з контрольованим вивільненням відомі спеціалістам в даній області техніки і підходять для застосування з описаними в даному документі складами.
Приклади таких систем доставки включають, наприклад, системи на основі полімерів, такі як полімолочна і полігліколева кислота, поліангідриди і полікапролактон; пористі матриці, системи на основі неполімерів, які представляють собою ліпіди, включаючи стерини, такі як холестерин, складні ефіри холестерину і жирні кислоти, або нейтральні жири, такі як моно-, ди- і тригліцериди; гідрогелеві системи виділення; силастикові системи; системи на основі пептидів; воскові покриття, лікарські форми, які біологічно руйнуються, пресовані таблетки з використанням звичайних сполучних речовин тощо. Дивіться, наприклад, Гібегптап еї аї.,
Ріпаптасешіса! Юозаде ЕБоптв, 2 Еа., Мої. 1, рр. 209-214 (1990); біпойп єї аї., Епсусіоредіа ої
Рпагтасеціїса! Тесппоїоду, 279 Ей., рр. 751-753 (2002); патенти США Мо 4327725, 4624848, 4968509, 5461140, 5456923, 5516527, 5622721, 5686105, 5700410, 5977175, 6465014 і 6932983, кожен з яких спеціально включений шляхом посилання.
Згідно з деякими варіантами здійснення передбачені фармацевтичні склади, які включають частки сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, щонайменше одну 60 диспергуючий засіб або суспендуючий засіб для перорального введення суб'єкту. Композиції можуть представляти собою порошок та/або гранули для суспензії, і після змішування з водою отримується по суті однорідна суспензія.
Слід брати до уваги, що існує перекриття між перерахованими вище добавками, які використовують в водних дисперсіях або суспензіях, описаних в даному документі, оскільки дана добавка часто класифікується по-різному різними спеціалістами в даній області техніки або, як правило, застосовується для будь-якої з декількох різних функцій. Таким чином, перераховані вище добавки слід розглядати як просто ілюстративні, а не обмежуючі типи добавок, які можуть бути включені в описані в даному документі склади. Кількість таких добавок може бути легко визначена спеціалістом в даній області техніки відповідно до конкретних бажаних властивостей.
Режими дозування і лікування
Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить від приблизно 0,5 мг/день до приблизно 1000 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить від приблизно 1 мг/день до приблизно 500 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить від приблизно 2 мг/день до приблизно 400 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить від приблизно 5 мг/день до приблизно 300 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить від приблизно 10 мг/день до приблизно 160 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить від приблизно 5 мг/день до приблизно 100 мг/день.
Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить від приблизно 1 мг/день до приблизно 50 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить від приблизно 2 мг/день до приблизно 50 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2,
Зо сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить від приблизно 2 мг/день до приблизно 30 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить від приблизно 1 мг/день до приблизно 20 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить від приблизно 2 мг/день до приблизно 20 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить від приблизно 1 мг/день до приблизно 10 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить від приблизно 2 мг/день до приблизно 10 мг/день.
Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 500 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 450 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 400 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 350 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 300 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 275 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 250 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 225 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 200 мг/день.
Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 190 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 60 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 180 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 170 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 160 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 150 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 140 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 130 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 120 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 110 мг/день.
Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 100 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 95 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 90 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 85 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 80 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 75 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 70 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 65 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 60 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 55 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 50 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 45 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 40 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 35 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 30 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 25 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 20 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 15 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 10 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6, яку вводять ссавцю, становить приблизно 5 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 2 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення кількість сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, яку вводять ссавцю, становить приблизно 1 мг/день. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку З, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6 вводять перорально. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6 вводять один раз на день, два рази на день або три рази на день. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку б вводять щодня. Згідно з бо деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6 вводять один раз на день. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку б вводять через день. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6 представляють собою підтримуючу терапію.
Сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука б можуть бути використані при приготуванні лікарських засобів для інгібування МАСІ або для лікування захворювань або станів, при яких буде користь, щонайменше частково, від інгібування МАСІ, в тому числі при лікуванні запалення або невропатичного болю. Крім того, спосіб лікування будь- якого з описаних в даному документі захворювань або станів у суб'єкта, який потребує такого лікування, передбачає введення фармацевтичних композицій, які містять сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6 або її фармацевтично прийнятний сольват, в терапевтично ефективних кількостях для вказаного суб'єкта.
Композиції, які містять сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6, вводять для профілактичного, терапевтичного або підтримуючого лікування. Згідно з деякими варіантами здійснення композиції, які містять сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку б, вводять для терапевтичних застосувань. Згідно з деякими варіантами здійснення композиції, які містять сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6, вводять для профілактичних застосувань.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6 вводять щодня. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6 вводять через день.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6 вводять один раз на день. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6 вводять два рази на день. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6 вводять три рази на день. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6 вводять чотири рази на день.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку б вводять до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або
Зо індивідуального вибору. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку
З, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку б вводять щоденно до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або індивідуального вибору. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6 вводять через день до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або індивідуального вибору.
В випадку, коли стан пацієнта дійсно покращується, на розсуд лікаря введення сполук може здійснюватися безперервно; альтернативно, доза лікарського засобу, яку вводять, може бути тимчасово зменшена або тимчасово призупинена на визначений проміжок часу (тобто "лікарські канікули"). Тривалість лікарських канікул може варіювати від 2 днів до 1 року, в тому числі тільки в якості прикладу: 2 дні, З дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, 7 днів, 10 днів, 12 днів, 15 днів, 20 днів, 28 днів, 35 днів, 50 днів, 70 днів, 100 днів, 120 днів, 150 днів, 180 днів, 200 днів, 250 днів, 280 днів,
З00 днів, 320 днів, 350 днів або 365 днів. Зниження дози під час лікарських канікул може становити від 10 95 до 100 95, включаючи тільки в якості прикладу 10 95, 15 90, 20 95, 25 90, 30 о,
З5 9, 40 90, 45 90, 50 96, 55 У, 60 9о, 65 9о, 70 9о, 75 У, 80 9о, 85 9о, 90 Фо, 95 90 або 100 95.
Після покращення стану пацієнта, якщо необхідно, вводять підтримуючу дозу. Згодом доза або частота введення або і те, і інше можуть бути зменшені, в залежності від симптомів, до рівня, при якому зберігається покращене захворювання, порушення або стан. Пацієнтам, однак, може потребуватися інтермітуюча терапія на довгостроковій основі при будь-якому повторенні симптомів.
Кількість даного засобу, яке буде відповідати такій кількості, буде варіювати в залежності від таких факторів, як конкретна сполука, серйозність захворювання, індивідуальність (наприклад, маса) суб'єкта або хазяїна, який потребує лікування, але тим не менш може бути визначена звичайним способом, відомим в даній області техніки, відповідно до конкретних обставин, пов'язаних з цим випадком, включаючи, наприклад, конкретний засіб, який вводять, шлях введення і суб'єкта або хазяїна, якого піддають лікуванню. В цілому, однак, дози, які застосовують для лікування дорослої людини, як правило, знаходяться в діапазоні 0,02-5000 мг на день або приблизно 1-1500 мг на день. Бажана доза може бути зручно представлена в вигляді однієї дози або в вигляді розділених доз, які вводять одночасно (або протягом короткого періоду часу) або через відповідні інтервали, наприклад, в вигляді двох, трьох, чотирьох або більше піддоз на день.
Описана в даному документі фармацевтична композиція може бути в одиничних лікарських формах, які підходять для однократного введення точних доз. В одиничній лікарській формі склад розділений на однократні дози, які містять відповідні кількості однієї або декількох сполук.
Однократна доза може бути в формі упаковки, яка містить окремі кількості складу.
Необмежуючими прикладами є упаковані таблетки або капсули і порошки у флаконах або ампулах. Водні суспензійні композиції можуть бути упаковані в одноразові контейнери, які не перекриваються. Альтернативно, можна використовувати багаторазові контейнери, які повторно закриваються, і в цьому випадку як правило, включають в композицію консервант. Вищевказані діапазони є просто такими, що наводять на роздуми, оскільки число змінних відносно індивідуального режиму лікування є більшим, і значні відхилення від цих рекомендованих значень не є рідкістю. Такі дози можуть бути змінені в залежності від ряду змінних, не обмежуючись активністю сполуки, яку використовують, захворюванням або станом, який підлягає лікуванню, способом введення, вимогами окремого суб'єкта, тяжкістю захворювання або стану, який підлягає лікуванню, і рішення лікаря.
Токсичність і терапевтична ефективність таких терапевтичних схем лікування можуть бути визначені стандартними фармацевтичними процедурами на клітинних культурах або експериментальних тваринах, включаючи, без обмеження, визначення І О5хо (доза, летальна для 50 95 популяції) і ЕОхо (доза, терапевтично ефективна у 50 95 популяції). Співвідношення доз між токсичним і терапевтичним ефектами є терапевтичним показником, і воно може бути виражене як співвідношення між ГО»во і ЕЮ5о. Сполуки, які демонструють високі терапевтичні показники, є переважними. Дані, отримані з аналізів клітинних культур і досліджень на тваринах, можуть бути використані при складанні діапазону доз для застосування у людини. Доза таких сполук переважно знаходиться в діапазоні циркулюючих концентрацій, які включають ЕЮО5о з мінімальною токсичністю. Доза може варіювати в цьому діапазоні в залежності від лікарської форми, яку використовують, і шляху введення, який використовують.
Способи
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі представлені способи модулювання активності МАСІ. Передбачувані способи, наприклад, передбачають вплив на вказаний фермент описаною в даному документі сполукою. Здатність описаних в даному
Зо документі сполук модулювати або інгібувати МАСІ, оцінюють за допомогою процедур, відомих в даній області техніки та/"або описаних в даному документі. Згідно з іншим аспектом даного розкриття передбачені способи лікування захворювання, зв'язаного з експресією або активністю
МАСІ. у пацієнта.
Також в даному документі розкриті способи лікування та/або попередження у пацієнта, який потребує цього, такого порушення, як одне або декілька з гострого або хронічного болю і невропатії. Розкриті способи передбачають введення фармацевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки.
Невропатичний біль і запалення
Інгібітори МАСІ ефективні в декількох моделях болю на гризунах, включаючи моделі невропатичного болю. Інгібітори МАСІ. також зменшують захворювання і запалення у багатьох доклінічних моделях. В експериментальній моделі аутоїмунного енцефаломієліту у мишей з розсіяним склерозом інгібування МАСЇ знижувало тяжкість захворювання, запобігало демієлінізації і зменшувало запалення. Згідно з деякими варіантами здійснення представлений спосіб лікування болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування невропатичного болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування запального болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування запалення у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Гострий біль, запальний біль, онкологічний біль і викликаний периферичною невропатією біль
Інгібітори МАС'Г. показали ефективність в декількох моделях болю на гризунах, включаючи моделі гострого болю, запального болю, онкологічного болю і болю, викликаного периферичною бо невропатією, індукованою хіміотерапією.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування гострого болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування запального болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування онкологічного болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування болю, викликаного периферичною невропатією, у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Центральний біль
Центральний біль представляє собою невропатичний біль, викликаний ураженням або дисфункцією центральної нервової системи, наприклад, після інсульту, розсіяного склерозу, нейромієліту зорового нерва, ідіопатичного запального поперечного мієліту, ушкодження спинного мозку, брахіально-лучового больового синдрому і центрального черепно-лицевого синдрому. Екзоканабіноїди продемонстрували активність при центральному болю, пов'язаному з розсіяним склерозом. Наприклад, тристороннє 4-тижневе рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження в паралельній групі з М5 і центральним болем з використанням оромукозального спрею, ТНС/СВО, який містить агоніст СВІ дельта-9- тетрагідроканабінол і канабідіол (інший отриманий з Саппабіє спирт), показало, що активний засіб перевищував плацебо в зниженні середньої інтенсивності болю (МЕ5-11) і порушенні сну.
Той ж самий препарат ТНС/СВО був досліджений в більшій групі пацієнтів з М5 з центральним невропатичним болем, використовуючи двоетапний дизайн; у другій фазі цього дослідження час до неефективності лікування (первинна кінцева точка) статистично сприяв ТНС/СВО, так же як і покращення МА5-11 болю і якості сну. Декілька інших незалежних досліджень екзоканабіноїдів
Зо при центральному болю показали активність.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні центрального болю. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування центрального болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування болю після інсульту у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування болю, пов'язаного з розсіяним склерозом, у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування нейромієліту зорового нерва у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування ідіопатичного запального поперечного мієліту у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування болю, пов'язаного з пошкодженням спинного мозку, у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування синдрому болю верхньої кінцівки у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування центрального черепно-лицьового болю у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, бо сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Фіброміалгія
Фіброміалгія (ЕМ) представляє собою розповсюджений хронічний ідіопатичний стан, який характеризується дифузним болем в тілі і наявністю алодінії, яку викликає тиск. Декілька сторонніх досліджень екзоканабіноїдів при ЕМ показали активність. Наприклад, вимірювання болю (наприклад, МК5-11, МА5 болю) і анкета ефекту фіброміалгії (БІО), яка вимірює обмеження в декількох видах повсякденного життя, на які діє ЕМ, продемонстрували активність лікарських засобів в клінічних випробуваннях ЕМ. В в-тижневому дослідженні з 40 пацієнтами, у порівнянні з плацебо, екзоканабіноїд покращив біль, виміряний на 10 см МА5, або покращив область тривоги РІО або загальну оцінку РІО).
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні ЕМ. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування фіброміалгії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Мігрень
Мігрень представляє собою розповсюджене епізодичне захворювання в вигляді болю голови або лиця. Приступи мігрені можна лікувати за допомогою М5АЇО, ацетамінофену, різних триптанів (наприклад, суматриптану) або протиблювотних засобів, але у деяких суб'єктів, які страждають на мігрень, біль не реагує на існуючі варіанти лікування. Сторонні дані свідчать про те, що ендоканабіноїдні шляхи можуть мати значення при мігрені. У пацієнтів з хронічною мігренню або вірогідною викликаною надмірним знеболенням головного болю зразки С5Е показали більш високі рівни ендоканабіноїдного пальмітоїлетаноламіду або більш низькі рівні анандаміду у порівнянні зі здоровими контролями. Крім того, пацієнти з первинним діагнозом мігрені виявили зниження частоти мігреней після початку терапії марихуаною.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні мігрені. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування мігрені у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Зо Вазоокклюзивний болісний криз при серповидноклітинній хворобі
Вважається, що вазокклюзивний болісний криз представляє собою результат зміненої реології еритроцитів (КВС) з оклюзією мікрокапілярів або ішемічним болем у пацієнтів з серповидноклітинною анемією (ЗСО), спадковим станом, викликаним мутаціями в гені бета- гемоглобіну у дорослих. Сторонні дані демонструють пов'язану з болем поведінку і нейрохімічні зміни у мишей, які експресують серповидний гемоглобін людини, які помітно покращуються при лікуванні мишей агоністом канабіноїдного рецептора.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні вазоокклюзивного болісного кризу при 5СО. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування вазоокклюзивного болісного кризу при серповидноклітинній анемії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Симптоматичне лікування розсіяного склерозу
Майже всі пацієнти з розсіяним склерозом (РС) всіх підтипів характеризуються одним або декількома симптомами спастичності, болю, порушення сну, дисфункції сечового міхура і втоми.
Терапія, яка модифікує захворювання, не покращує симптоми. Спастичність поражає більше 80 95 пацієнтів з РС; 34 95 характеризуються помірною, тяжкою або повною спастичністю. Тяжка спастичність пов'язана з вартістю і рівнем медичної допомоги і незалежно зв'язана з якістю життя при РОС. Сторонні дані підтверджують використання екзоканабіноїдів для лікування спастичності і болю при РОС.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні пов'язаної з розсіяним склерозом спастичності, болю, порушення сну або дисфункції сечового міхура. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування пов'язаної з розсіяним склерозом спастичності, болю, порушення сну або дисфункції сечового міхура у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Функціональний біль в грудях
Функціональний біль в грудях, який іноді називають не-СЕВО, біль в грудях несерцевого 60 походження, представляє собою функціональне шлунково-кишкове порушення, при якому дискомфорт верхніх відділів ШКТ відчувається у грудях. На додаток до споживання медичних ресурсів для виключення інших виліковних станів, функціональний біль в грудях викликає у пацієнтів стрес. Його можна лікувати трициклічними антидепресантами або інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, але не всі пацієнти відповідають. У пацієнтів з функціональним болем у грудях, синдромом, який приписується гіперчутливості
ШКТ, сторонні дані показали, що екзоканабіноїд покращував симптоми болю в грудях і підвищував сенсорний поріг для балонного розтягнення стравоходу в плацебо- контрольованому 4-тижневому дослідженні.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАСІ. мають ефективність при лікуванні функціонального болю в грудях. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування функціонального болю в грудях у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Ревматоїдний артрит і остеоартрит
Сторонні дані виявили, що рецептори СВІ і СВ2 присутні в синовіальній рідині пацієнтів з ревматоїдним артритом (КА) і остеоартритом (ОА). Ендоканабіноїди анандамід і 2-АС були виявлені в синовіальній рідині пацієнтів з КА і ОА, але не у нормальних добровольців. Крім того, невелике дослідження пацієнтів з КА з набіксимолами (ТНС/СВО або оромукозальний спрей) показало покращення болю при русі і в спокої, покращення сну і покращення стандартного показника активності захворювання КА в 28 суглобах.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАСІ. мають ефективність при лікуванні болю і запаленні при КА і ОА. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування ревматоїдного артриту або остеоартриту у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування болю при ревматоїдному артриті або болю при остеоартриті у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної
Зо кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Хвороба Альцгеймера
Хвороба Альцгеймера (АЮ) є найбільш розповсюдженою причиною деменції, яка зачіпає -5,3 мільйони людей в США. Тривожне збудження і агресія є факторами ризику для інституціоналізації пацієнтів з деменцією. Сторонні дані показали, що екзоканабіноїд покращував анорексію і зменшував збудження у пацієнтів з АО і зменшував нічне збудження. Ці дані свідчать про те, що інгібітор МАС'Г. буде ефективним у пацієнтів з АО, які страждають на деменцію і збудження.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАСІ. мають ефективність при лікуванні хвороби Альцгеймера. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування збудження або агресії, пов'язаної з хворобою
Альцгеймера, у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Функціональна диспепсія
Функціональна диспепсія (ЕС) є одним з найбільш розповсюджених шлунково-кишкових порушень, які зустрічаються в клінічній практиці. Було запропоновано декілька патофізіологічних механізмів, які лежать в основі виникнення симптомів при ЕО, включаючи вісцеральну гіперчутливість через центральну або периферичну сенсибілізацію, слабко виражені запальні стани, змінену секрецію шлунково-кишкових гормонів, генетичну схильність і аномальне випорожнення шлунку або акомодацію шлунку. Сторонні дані підтверджують гіпотезу про те, що у пацієнтів з ЕО змінюється функція ендоканабіноїдної системи.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні функціональної диспепсії. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування функціональної диспепсії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б.
Запальне захворювання кишечнику
Запальне захворювання кишечнику (ІВО) включає хронічне запалення всього травного тракту або його частини. ІВО в основному включає язвений коліт і хворобу Крона. Обидва стани, як правило, включають тяжку діарею, біль, втому і втрату ваги. ІВО може бути виснажливим і іноді призводить до небезпечних для життя ускладнень. Сторонні дані показали, що інгібування МАСІ. було захисним в мишачій моделі ІВО.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні запального захворювання кишечнику. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування запального захворювання кишечнику у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Забій скелетних м'язів
Забій скелетних м'язів вказує на пряму, тупу, стискаючу силу на м'яз. Забої представляють собою одні з найбільш розповсюджених спортивних травм. Ступінь тяжкості забоїв варіює від простих забоїв шкіри до забоїв м'язів і кісток і до забоїв внутрішніх органів. За сторонніми даними інгібування МАС. продемонструвало протизапальні ефекти в моделі забою скелетних м'язів щура.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАСІ. мають ефективність при лікуванні забою скелетних м'язів. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування забою скелетних м'язів у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування захворювання або порушення у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б, причому захворювання або порушення обране з групи, яка складається з епілепсії/припадочного розладу, розсіяного склерозу, нейромієліту зорового нерва (ММО), синдрому Туретта, хвороби Альцгеймера і болю в животі, зв'язаного з синдромом подразненого кишечнику. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування
Зо епілепсії/припадочного розладу у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування розсіяного склерозу у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування нейромієліту зорового нерва (ММО) у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування синдрому Туретта у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування хвороби
Альцгеймера у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування болю в животі, пов'язаного з синдромом подразненого кишечнику, у пацієнта, який передбачає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування гострого болю, запального болю, онкологічного болю, болю, викликаного периферичною невропатією, центрального болю, фіброміалгії, мігрені, вазоокклюзивних больових кризів при серповидноклітинній анемії, функціонального болю в грудях, ревматоїдного артриту, остеоартриту, функціональної диспепсії або спастичності або пов'язаного з розсіяним склерозом болю, порушення сну або дисфункції сечового міхура у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Синдром Туретта і хронічні моторні тикозні розлади
Синдром Туретта (15) представляє собою стан нервово-психічного розвитку, який бо характеризується хронічними моторними і голосовими тиками з початком до 18 років. Тики представляють собою швидкі, повторювані, безцільні рухи або вокалізації. Постійний руховий або голосовий тикозний розлад представляє собою два признані синдроми, які характеризуються ізольованими руховими або голосовими тиками, відповідно. Згідно і іншими аспектами умови постійного рухового або голосового розладу подібні до Т5.
Т5 в основному вважається захворюванням дитячого віку з початком приблизно в 5 років.
Тики, як правило, зростають до середини підліткового віку, а потім знижуються в пізньому підлітковому і ранньому дорослому віці. Об'єктивне повторне дослідження стійкості тиків у дорослому житті показало, що у 90 95 дорослих з діагнозом "діти з Т5" тики все ще були.
ТЗ має високу спадковість зі змінною експресією. Чоловіки частіше страждають, ніж жінки, причому співвідношення чоловіків і жінок становить від трьох до чотирьох до одного. Т5 часто виникає разом з синдромом дефіциту уваги і гіперактивності (АЮНО) і обсесивно- компульсивним розладом (ОС0). Вплив Т5 є значним: зниження якості життя часто пов'язане з безробіттям, недостатнім рівнем успішності, підвищеною тяжкістю тиків, наявністю супутніх захворювань, таких як ОСО, АРНО, тривожність і депресія.
Сторонні дослідження кількісної візуалізації при Т5 показали зменшення об'єму хвостатого ядра і стоншення сенсомоторних кортикальних шарів у дітей і дорослих. Ці спостереження дозволяють припустити, що моторні області кори і дисфункція базальних гангліїв причинно пов'язані з Т5. Ця гіпотеза підтверджується участю базальних гангліїв в виборі або придушенні рухової поведінки, включаючи рутинну поведінку або звички. Хвостате тіло сильно інервується за допомогою дофамінергічних проекцій з чорної субстанції, що може бути пов'язано з клінічною користю дофамінергічних антагоністів в зниженні тяжкості тику при Т5. Участь ендоканабіноїдної (еСВ) системи в придушенні дофамінергічної передачі базальних гангліїв пропонує обгрунтування для маніпулювання цією рецепторною системою для терапевтичної мети при Т5. В декількох сторонніх дослідженнях описано покращення симптомів тику при введенні канабісу або ТНС.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні синдрому Туретта, хронічного моторного тикозного розладу і хронічного голосового тикозного розладу. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування синдрому Туретта у пацієнта, який потребує цього, який
Зо передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан- 2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування синдрому Туретта у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування хронічного моторного тикозного розладу у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування хронічного моторного тикозного розладу у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування хронічного голосового тикозного розладу у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування хронічного голосового тикозного розладу у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Синдром дефіциту уваги і гіперактивності (АОНО)
АОНО представляє собою хронічний стан психічного здоров'я з неуважністю, гіперактивністю і імпульсивною поведінкою, які зустрічаються в різних умовах і впливають на функції в академічній, соціальній або професійній діяльності. Симптоми починаються в дитинстві і можуть зберігатися в зрілому віці. За оцінками, від 8 до 11 95 дітей шкільного віку в
США характеризуються наявністю АОНО, а 4 95 дорослих в США характеризуються АСНО дорослих. Діагностика може бути виконана відповідно до критеріїв в Діагностичному і статистичному керівництві щодо психічних порушень, версія 5. Цільові симптоми можна 60 відстежувати за допомогою шкал оцінки, специфічних для АОНО.
Дорослі з АЮНО часто повідомляють щодо покращення симптомів при використанні канабісу, а деякі повідомляють щодо відання переваги канабісу у порівнянні з їх лікарськими засобами, які стимулюють АОНО. Стороннє дослідження пацієнтів з АЮНО, стійких до багаточисельних фармакологічних способів лікування, описує покращення симптомів АСОНО з палінням канабісу, особливо покращення концентрації, імпульсивності і сну. Інше стороннє дослідження відзначило покращення уваги, пов'язане з керуванням після перорального прийому
ТНО. Крім того, пацієнти з синдромом Туретта часто характеризуються наявністю АЮНО як супутнього захворювання.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні дефіциту уваги і гіперактивності. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування синдрому дефіциту уваги і гіперактивності у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування дефіциту уваги і гіперактивності у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Обсесивно-компульсивний розлад (ОСО)
Обсесивно-компульсивний розлад (ОСІ) представляє собою хронічний стан психічного здоров'я, який характеризується повторюваними нав'язливими думками, образами або спонуканнями (нав'язливими ідеями), які, як правило, викликають тривожність або дистрес, і повторюваними психічними або поведінковими діями (компульсивними порушеннями), які людина відчуває себе вимушеною виконувати. ОСО, як правило, починається в підлітковому віці, зберігається протягом всього життя людини і призводить до суттєвих порушень функціонування через тяжку і хронічну природу захворювання. Ризик захворіти протягом життя оцінюється як 295 в США. Діагностика може бути зроблена відповідно до критеріїв в
Діагностичному і статистичному керівництві щодо психічних порушень, версія 5. Цільові симптоми можуть контролюватися за допомогою шкал оцінки, специфічних для ОСО.
Зо Багаточисельні свідоцтва вказують на те, що кортико-стріато-таламо-кортикальні ланцюги зв'язані з патофізіологією ОСО. Пацієнти з ОСО часто мають діагнози тривожного порушення.
Для лікування ОСО часто розглядається лікування, направлене на лікування тривожності.
На моделі повторюваної поведінки гризунів, яка відноситься до тривожних розладів, ідентифікували, що як ТНС, так і інгібітор МАСІ. знижували повторювану поведінку, але тільки інгібітор МАСІ не демонстрував зниження рухової поведінки. Ефекти були опосередковані рецептором СВІ. Крім того, в сторонніх звітах щодо випадків дорослих з рефракційно- обсесивно-компульсивним розладом описана користь від перорального прийому ТНС.
Контрольоване дослідження перорального прийому ТНС у дорослих з синдромом Туретта, який часто супроводжується супутнім ОСО, виявило покращення в обсесивно-компульсивній поведінці.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні обсесивно-компульсивного розладу. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування обсесивно-компульсивного розладу у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування обсесивно-компульсивного розладу у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Трихотіломанія
Трихотіломанія характеризується повторюваним видиранням волосся, яке призводить до випадінню волосся і функціональним порушенням. Це зв'язане з видиранням волосся порушення є доволі розповсюдженим явищем і пов'язано з соціальними порушеннями. Було запропоноване збіжність з синдромом Туретта, оскільки обидві діагностичні групи характеризуються руховими імпульсами, які важко придушити. В сторонньому дослідженні пероральний ТНС зменшував симптоми трихотіломанії в відкритому клінічному дослідженні, що вказує на участь ендоканабіноїдного шляху.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають бо ефективність при лікуванні трихотіломанії. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування трихотіломанії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан- 2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування трихотіломанії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Невралгія трійчастого нерва і глоссофарінгеальна невралгія
Рідкою формою хронічного невропатического болю є невралгія трійчастого нерва або глоссофарінгеальна невралгія. Невралгія трійчастого нерва (ТМ) або їйс дошоигеих характеризується рецидивуючими, короткими епізодами односторонніх болів при розподіленні одного або декількох відділів п'ятого черепного (трійчастого) нерва або дев'ятого або десятого черепного (глоссофарінгеального) нерва. Багато випадків викликані судинною компресією нерва, що призводить до появи симптомів. Іншими причинами можуть бути інфекція (наприклад, оперізуючий лишай), посттравматичний стан або може бути викликано пухлиною. Пошкодження демієлінізації, такі як ті, які виявляються при розсіяному склерозі, можуть також викликати невралгію трійчастого нерва шляхом встановлення генерації ектопічних нервових імпульсів в стовбурі мозку.
ТО вважається одним з самих болючих хвороб людини. Сторонні дані свідчать про те, що рефрактерна невралгія трійчастого нерва є чутливою до медицини на основі канабісу.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні невралгії трійчастого нерва або глоссофарінгеальної невралгії.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування невралгіії трійчастого нерва у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування невралгії трійчастого нерва у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1,
Зо сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування глоссофарінгеальної невралгії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування глоссофарінгеальної невралгії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Черепно-мозкова травма (ТВІ)
Черепно-мозкова травма (ТВІ) є основною причиною смерті в Північній Америці у людей віком до 45 років. Ті, хто вижив, можуть жити зі значними порушеннями, що призводить до серйозного соціально-економічного тягаря.
Патофізіологія травми головного мозку, пов'язаної з ТВІ, розділена на дві окремі концепції первинного пошкодження головного мозку і вторинного пошкодження головного мозку. Гостре пошкодження головного мозку після черепно-мозкової травми ТВІ виникає в результаті первинного пошкодження, яке є результатом дії зовнішньої механічної сили, яка призводить до контузії, розриву і коагулопатії.
Вторинне пошкодження головного мозку йде одразу за первинним пошкодженням, яке опосередковане складним каскадом молекулярних, клітинних і імунних реакцій, що призводить до нейрозапалення, ексайтотоксичності, окиснювального стресу, порушенню гомеостазу кальцію, дисфункції мітохондрій, пошкодження нейронів і загибелі нейронів. Повторні приступи легкої ТВІ зустрічаються у військових і на спортивних заходах і можуть привести до хронічної травматичної енцефалопатії або "слабоумству". Хронічна травматична енцефалопатія (СТЕ) клінічно характеризується порушеннями пам'яті, емоційною лабільністю, зміною особистості і може в кінці кінців прогресувати до деменції. Патологічно ці зміни характеризуються атрофією, відкладеннями аномальних білків, які складаються з бета-амілоїду, фосфорильованого тау- білка і трансактивуючої відповіді ДНК-зв'язуючого білка 43 (ТОР-43). Подібні патологічні зміни можуть спостерігатися через роки після одного епізоду ТВІ. Переривання процесу вторинної травми головного мозку було в центрі нейропротекторного лікування для запобігання наслідкам (510) ТВІ.
У відповідях на вторинне пошкодження запальна відповідь, пов'язана з іншими процесами, вірогідно, грає ключову роль у виникненні невропатології після ТВІ. Запалення було визнано однією з важливих ознак ТВІ. Прозапальні маркери, такі як цитокіни, інтерлейкін (1)-1рД, 1-6 і фактор некрозу пухлини альфа (ТМЕсо), і хемокіни, які вивільняються з активованих астрогліальних клітин і інфільтрованих лейкоцитів в мозку і спинномозковій рідині, значно підвищуються після ТВІ їі можуть корелювати з результатом. Гістологічні зміни, виявлені в хронічному стані, демонструють нейрофібрилярні клубки і агрегати тау-білка. Хронічна травматична енцефалопатія на даний час вважається "тауопатією" з гістологічною схожістю з ознаками, які спостерігаються при інших дегенеративних захворюваннях з агрегатами тау-білка.
Відповідне і своєчасне втручання під час цього критичного періоду після первинної травми після
ТВІ може значно зменшити вторинне пошкодження головного мозку і в кінці кінців запобігти виникненню СТЕ.
Сторонні дані показали, що інгібування МАСЇ зменшувало широко розповсюджене нейрозапалення на декількох моделях АЮ у тварин. Дія інгібітору МАСІ. було перевірена на діючій мишачій моделі повторного легкого закритого пошкодження голови. Ця модель показала погіршення неврологічної функції тварин, в тому числі тести спеціального навчання і пам'яті. За іншими сторонніми даними, інгібітор МАСІ. також покращував когнітивну функцію і зменшував нейрозапалення, нейродегенерацію, накопичення білка фосфо-тау і агрегатів ТОР-43 в різних областях головного мозку.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАСІ. мають ефективність при лікуванні черепно-мозкової травми. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування черепно-мозкової травми у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування черепно-мозкової травми у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Зо Хвороба Альцгеймера
Хворобу Альцгеймера (АВ) часто класифікують як вторинну тауопатію разом з хронічною травматичною енцефалопатією, викликаною черепно-мозковою травмою. Патологічна ознака нейрофібрилярних клубків при АО складається з гіперфосфорильованого тау-білка, який інгібує функцію мікротрубочок. Екстракти мутантного білка тау у мишей призводять до розповсюдження патології тау в інші області мозку. Існує декілька підходів до контролю гіперфосфорилювання тау в клінічних випробуваннях при АЮ. До них відносяться пасивна і активна імунізація проти фосфо-тау, інгібітори тау-кіназ, інгібування О-М- ацетилглюкозамінування і малих молекул, які можуть дезагрегувати тау-філаменти і клубки.
Сторонні дані показали інгібування МАСІ для зменшення активації мікроглії, нейродегенерації і поведінкових аномалій у цих мишей. Аналогічні переваги інгібування МАСІ. спостерігалися в окремій генетичній мишачій моделі АО (РЗ1/АРР-).
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАСІ. мають ефективність при лікуванні зв'язаного з хворобою Альцгеймера зниження когнітивних функцій.
Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування зв'язаного з хворобою Альцгеймера зниження когнітивних функцій у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування зв'язаного з хворобою Альцгеймера зниження когнітивних функцій у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Первинні тауопатії
Первинні таупатії включають прогресуючий над'ядерний параліч (Р5Р), кортикобазальну дегенерацію і лобно-скроневу деменцію (ЕТО). Вторинні тауопатії включають хронічну травматичну енцефалопатію і хворобу Альцгеймера.
Лобно-скронева деменція (ЕТО) представляє собою клінічно і невропатологічно різноманітне порушення, яке характеризується порушеннями в поведінці особистості і мови. У пацієнтів молодше 65 років така ж розповсюджена причина деменції, як і хвороба Альцгеймера. 60 Відбувається дегенерація лобних і скроневих долей, і вона відносно добре корелює з клінічним синдромом, але не з патологічним підтипом. ЕТО представляє собою загальний термін, який включає клінічний спектр, який включає поведінковий варіант ЕТО (рМЕТО), який зачіпає 50 Фо випадків, і три форми первинної прогресуючої афазії, які розрізняються за типом мовних порушень.
Лобно-скронева лобарна дегенерація (ЕТІ 0) є патологічним діагнозом, зв'язаним з клінічним спектром. Атрофія і втрата нейронів, втрата мієліну і гліоз спостерігаються в лобних і скроневих долях. Характерною патологічною ознакою в ЕТО є наявність аномальних внутрішньонейрональних і гліальних білкових включень, які складаються з агрегатів гіперфосфорильованого білка тау або відповіді на трансактиваційну відповідь ДНК-зв'язуючого білка, ТОР-43 або протеїнопатії РОБ.
Прогресуючий над'ядерний параліч (Р5Р) представляє собою рідкий нейродегенеративний моторний синдром, який характеризується деякими ознаками паркінсонізму (брадикінезія, ригідність і постуральна нестабільність). РР складається з рухових і когнітивних змін. Моторні аспекти включають дисфагію, ригідність, осьову дистонію, характерну ходу і падіння. Однією з унікальних рухових функцій є над'ядерна офтальмоплегія (слабкість в вертикальних пов'язаних рухах очей), яка проявляється в вигляді характерного зовнішнього вигляду обличчя з постійним подивом. Когнітивні зміни, які подібні таким у бМЕТО, відбуваються при Р5Р. Патологічними ознаками є втрата нейронів і гліоз в базальних гангліях, мозочку, стовбурі мозку і, в меншому ступені, в корі головного мозку. В сторонніх дослідженнях у пацієнтів з РО5Р відмічається виражена атрофія середнього мозку. Описані багаточисельні нейрохімічні аномалії, в тому числі зменшення ацетилхолінових нейронів і зменшення дофамінергічних нейронів, які виступають в стріатум. ГАМКергічні нейрони зменшуються. Ультраструктурні зміни показують агрегацію фосфорильованого білка тау в нейронах (шароподібні нейрофібрилярні сплетіння, які представляють собою одиночні прямі нитки), олігодендроцити (спіральні тіла) і астроцити (пучкоподібні астроцити). Ці зміни, очевидно, пошкоджують нейрони, які експресують декілька нейротрансмітерів. Білок тау виявлений на більш низьких рівнях в С5Е. Прогресування захворювання відбувається швидко: пацієнти стають залежними через 3-4 роки, а смерть наступає через 6-12 років після проявлення.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають
Зо ефективність при лікуванні первинних тауопатій. Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАСІ мають ефективність при лікуванні прогресуючого над'ядерного паралічу, кортикобазальної дегенерації або лобно-скроневої деменції. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування прогресуючого над'ядерного паралічу у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування прогресуючого над'ядерного паралічу у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування кортикобазальної дегенерації у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування кортикобазальної дегенерації у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки б. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування лобно-скроневої деменції у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування лобно-скроневої деменції у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Інсульт
Інсульт викликає загибель нейронів, коли блокується кровопостачання частини мозку.
Ішемічний інсульт зустрічається частіше, ніж геморагічний інсульт, а атеросклероз є найбільш бо розповсюдженою причиною локальних захворювань в артеріях, які постачають мозок. Як і черепно-мозкова травма, патофізіологія інсульту концептуально розділена на дві області: первинну область, яка строго залежить від перерваного кровопостачання, і вторинну область мозку, яка піддана ризику через розвиток факторів, обумовлених вмираючими нейронами, активованими гліальними і астроцитарними клітинами і запальним клітинним припливом.
Сторонні дані показали, що попередня дія інгібітором МАСІ. захищала від гіпоксичного ішемічного пошкодження головного мозку у новонароджених щурів. Іншою моделлю нейропротекції є вивчення впливу токсичних пошкоджень клітин гангліїв сітчатки в оці. Клітини гангліїв сітчатки представляють собою нейрони, які дуже чутливі до ішемії. Інгібітори МАСІ. підвищують рівень ендоканабіноїду 2-АС, який діє як агоніст рецепторів СВІ і СВ2. Агоністи рецептора СВІ запобігають загибелі клітин гангліїв сітчатки. Фізіологічна роль канабіноїдів полягає в тому, щоб слугувати механізмом зворотного зв'язку надлишкової нейротрансмисії, яка обмежує збуджувальну нейротоксичність в мозку.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність в покращенні функціонального результату після інсульту. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб покращення функціонального результату після інсульту у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб покращення функціонального результату після інсульту у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Боковий аміотрофічний склероз
Боковий аміотрофічний склероз (А! 5), також відомий як хвороба Лу Герига, представляє собою швидко прогресуюче нейродегенеративне захворювання, яке характеризується вибірковою втратою моторних нейронів в головному і спинному мозку, що призводить до повного паралічу і смерті, як правило, протягом 3-5 років з моменту постановки діагнозу. В той час як більшість випадків АЇ 5 носять спорадичний характер, виявляється все більша кількість сімейних форм захворювання (10 95 від загальної кількості випадків), в тому числі викликаних
Зо мутаціями в генах, які кодують супероксиддисмутазу-1 (СОД-1), ТАВ-ДНК-зв'язуючий білок-43 (ТОР-43) або білок РОБ (злитий при саркомі), а також експансією гексануклеотидного повтору в некодуючій області гена С9ОМКЕ72. Все ще відчувається нестача в ефективному лікуванні симптомів та/або прогресі захворювання. На мишачій моделі (593А) 500-1 АЇ 5 лікування екзоканабіноїдами Ле-ТНС, канабінолом, УМІМ55,212-2 або АМ1241, а також збільшення кількості ендогенних канабіноїдів за рахунок генетичної абляції ферменту ЕААН, який розщеплює ендоканабіноїди, характеризуються значним уповільненням прогресу захворювання. Сторонні дослідження пацієнтів з АЇ!5, які займалися самолікуванням за допомогою канабісу, показали полегшення симптомів, зв'язаних з АГ 5, включаючи біль, судоми, спастичність і надмірну слинотечу. В рандомізованому клінічному дослідженні також був показаний потенціал модифікації захворювання при АЇ 5 з використанням кінцевих точок смерті або часу до трахеостомії.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні бокового аміотрофічного склерозу (АЇ 5) або зв'язаних з АЇ5 симптомів. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування бокового аміотрофічного склерозу (АЇ 5) або зв'язаних з АЇ 5 симптомів у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування бокового аміотрофічного склерозу (АЇ 5) або зв'язаних з А! 5 симптомів у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Хвороба Хантінгтона
Хвороба Хантінгтона (НО) представляє собою генетичне фатальне прогресуюче нейродегенеративне порушення, яке характеризується когнітивними, психіатричними і моторними порушеннями. НО викликаний поліморфним розширенням повторів САС тринуклеотиду в гені хантінгтін або спадкується за аутосомно-домінантним типом. В США приблизно у 30000 людей є це захворювання, а ще 200000 мають ризик його успадковування.
Ліки для полегшення симптомів при НО на даний час доступні, але обмежені, і жодне лікування бо не може запобігти зв'язаному з захворюванням погіршенню. Сторонні дані показали, що екзогенні канабіноїди, такі як канабідіол і фармакологічні агоністи СВ1/С82, забезпечують нейропротекцію на різних тваринних моделях НО (наприклад, миші Кб/2, миші з хінолінатним ураженням, щури з З-нітропропіонатним або малонатним ураженням).
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні хвороби Хантінгтона. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування хвороби Хантінгтона у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування хвороби Хантінгтона у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Глаукома
Глаукома представляє собою групу зорових невропатій, які характеризуються вибірковою втратою гангліозних клітин сітківки (КОС) і прогресуючим пошкодженням зорового нерва, які призводять до незворотної втрати поля зору і сліпоти. Підвищений внутрішньоочний тиск (ІОР) є основним фактором ризику пошкодження зорового нерва при глаукомі. Всі схвалені на даний час способи лікування глаукоми працюють шляхом модулювання ІОР без безпосереднього запобігання втрати КОС. Сторонні дані продемонстрували ефекти зниження ІОР системних і місцевих агоністів канабіноїдних рецепторів у людей, нелюдиноподібних приматів і гризунів.
Збільшення ендогенного канабіноїду 2-арахідоноїлгліцерину (2-АС) після інгібування МАСІ. також показало аналогічне зниження ІОР у мишей.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні глаукоми. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування глаукоми у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан- 2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування глаукоми у пацієнта, який потребує цього, який
Зо передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Атопічний дерматит
Атопічний дерматит (АБ), також відомий як екзема, є розповсюдженим хронічним запальним захворюванням шкіри, зв'язаним з дисфункцією імунної системи організму. АО вражає до 20 95 дітей, але може розповсюджуватися на доросле життя, зачіпаючи до З 96 дорослих. При А шкіра стає дуже сверблячою. Надмірне розчісування призводить до почервоніння, припухлості, розтріскуванню, прозорої рідини, яка "мокне", і утворенню кірок на шкірі. Функціональна ендоканабіноїдна сигнальна система присутня в шкірі і забезпечує багаточисельні аспекти біології шкіри. Сторонні дослідження показують, що рецептори СВІ і СВ2 активуються при атопічному дерматиті і що ендоканабіноїдна система має захисну дію на моделях шкірної алергії. Крім того, було продемонстровано, що інгібітори МАСІ. можуть знижувати активність
МАСІ і підвищувати рівні 2-АС в шкірі гризунів.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАСІ. мають ефективність при лікуванні атопічного дерматиту. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування атопічного дерматиту у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування атопічного дерматиту у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Свербіння
Свербіння, або короста, є неприємним відчуттям, що викликає бажання почухатися.
Свербіння є розповсюдженим і неприємним симптомом багатьох шкірних захворювань (наприклад, атопічного дерматиту), але також зв'язане з багатьма системними (наприклад, захворюваннями печінки і нирок), нейрогенними (наприклад, герпетична невралгія, хірургія, інсульт) і фармакологічними (свербіння, викликане опіоїдами) причинами. Не дивлячись на багато причин, свербіння опосередковується загальним сенсорним шляхом в нервовій системі, який, як вважають, регулюється ендоканабіноїдною системою. В сторонніх дослідженнях на бо людях місцеве застосування сильнодіючого змішаного агоністу СВІ і СВ2 зменшувало свербіння, викликане гістаміном. Крім того, було показано, що антагоністи СВІ сприяють розчісуванню у гризунів, тоді як агоністи зменшують свербіння в моделях гризунів.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні свербіння. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування свербіння у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан- 2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування свербіння у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Хвороба Паркінсона
Хвороба Паркінсона (РО) представляє собою прогресуюче нейродегенеративне захворювання, яке вражає базальні ганглії. Характерні рухові симптоми РО включають тремор, ригідність, брадикінезію і м'язову ригідність. Рухові симптоми РО зумовлені переважно змінами в чорній субстанції, включаючи загибель дофамінергічних нейронів. Сучасне лікування РО, таке як замісна терапія дофаміном, служить для полегшення симптомів, але жодна терапія, яка модифікує захворювання, недоступна. Виявлено, що екзогенні канабіноїди мають благотворний вплив на симптоми РО. Наприклад, в сторонньому відкритому спостережному дослідженні було виявлено, що паління канабісу призводило до значного покращення тремору, ригідності і брадикінезії у пацієнтів з тяжким болем і тремором, пов'язаними з РО, які недостатньо контролювалися сучасними лікарськими засобами проти РО. Значне покращення болю і сну також спостерігалося після вживання канабісу. Доклінічно, екзогенні канабіноїди і інгібітори
МАСІ викликають захисні ефекти, які модифікують захворювання, в моделях паркінсонічних гризунів.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні хвороби Паркінсона. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування хвороби Паркінсона у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-
Зо гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування хвороби Паркінсона у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Аутизм
Розлад аутистичного спектра (АБО) представляє собою групу розповсюджених порушень нервового розвитку, які характеризуються повторюваною поведінкою і порушеннями соціальної взаємодії і спілкування. Аутизм зачіпає приблизно 22 мільйони людей у всьому світі і приблизно 1,595 дітей в Сполучених Штатах. Симптоми сильно відрізняються у різних людей, але починаються в ранньому дитинстві і впливають на повсякденну діяльність. Аутизм має сильний генетичний зв'язок, і з цим порушенням зв'язані багаточисельні гени, в тому числі більше 30 мутацій в генах нейролігіну 1-4, які представляють собою молекули постсинаптичної клітинної адгезії, які контролюють синаптичні властивості. В сторонніх даних на мишах, які несуть зв'язані з аутизмом мутації в нейролігіні-3, тонічна передача ендоканабіноїдів значно знижена, що призводить до надмірної інгібуючої синаптичної активності.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні аутизму. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування аутизму у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування аутизму у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Опіоїдозберігаючий ефект при болю
Клінічне застосування опіоїдних анальгетиків для лікування болю зв'язано з серйозними клінічними недоліками, які включають запор, пригнічення дихання, свербіння, стійкість, зловживання і залежність. Зловживання рецептурними опіоїдами вважається кризою в області суспільної охорони здоров'я. За оцінкам, в Сполучених Штатах приблизно 2,1 мільйони людей 60 страждають на порушення, викликані вживанням психоактивних речовин, пов'язаних зі 5О0 знеболюючими препаратами, які відпускаються за рецептом. Одна зі стратегій зменшення негативних побічних ефектів опіоїдів полягає в зниженні дози опіоїду, яка необхідна для адекватного контролю болю, у поєднанні з іншим антиноцицептивним засобом.
Інгібітори МАСІ ефективні в якості монотерапії на множинних моделях болю, включаючи моделі гострого, невропатичного, запального і онкологічного болю. Також було показано, що інгібування МАСІ викликає опіоїдозберігаючі ефекти моделей доклінічного болю. В моделі невропатичного болю у мишей з хронічним стенозуючим пошкодженням (ССІ) комбіноване лікування інгібітором МАСІ. і опібїдним морфіном призводило до синергетичного покращення ефективності у порівнянні з лікуванням однією зі сполук окремо. Поєднання інгібування МАСІ. і морфіну не призводило до опіоїдоподібного зниження моторики шлунку, не викликало канабіміметичний ефект в аналізі на дискримінацію лікарських засобів і не піддавалося стійкості після повторного прийому.
На моделі формалінового гострого болю у щурів інгібування МАСІ синергетично посилювало активність опіоїдного морфіну. В цьому дослідженні дози інгібітору МАСІ. і морфіну, які були неефективні в якості монотерапії, викликали значні антиноцицептивні ефекти в комбінації, припускаючи, що інгібітори МАСІ забезпечують адекватне полегшення болю у пацієнтів з суттєво зниженим навантаженням опіоїдними лікарськими засобами. Оскільки побічні ефекти опіоїдних лікарських засобів залежать від дози, згідно з деякими варіантами здійснення цей опіоїдозберігаючий ефект зменшує гострі побічні ефекти, пов'язані з опіоїдними анальгетиками, такі як запори, запаморочення, запори, седація і сухість у роті, і зменшує потенціал для появи негативних наслідків тривалого вживання опіоїдів, включаючи залежність, абстиненцію і смерть від передозування.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. синергично посилюють активність опіоїдного анальгетика. Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАСІ! зменшують гострі побічні ефекти, пов'язані з опіоїдним анальгетиком. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб синергетичного посилення активності опіоїдного анальгетика у пацієнта, якого лікують опіоїдним анальгетиком, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-
Зо (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб синергетичного посилення активності опіоїдного анальгетика у пацієнта, якого лікують опіоїдним анальгетиком, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб зменшення гострих побічних ефектів, пов'язаних з опібоїдним анальгетиком у пацієнта, якого лікують опіоїдним анальгетиком, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1- карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб зменшення гострих побічних ефектів, пов'язаних з опіоїдним анальгетиком у пацієнта, якого лікують опіоїдним анальгетиком, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Дистонії
Дистонії представляють собою гетерогенну групу рухових порушень, які концептуально повторно охарактеризовані в кінці 1980-х років шляхом передбачуваного залучення базальних гангліїв, і клінічно характеризуються стійкими або переривчастими скороченнями м'язів, які викликають ненормальні, часто повторювані рухи, пози або і те, і інше. Дистонічні рухи, як правило, характеризуються повторами, скручуваннями і можуть бути тремтячими. Дистонія часто ініціюється або посилюється довільною дією і пов'язана з активацією надлишкового припливу до м'язів.
Дистонії можуть бути класифіковані на основі клінічних характеристик (вік на початку, розташування тіла, тимчасова структура, співіснування інших рухових порушень і інших неврологічних проявів) і етіологічних характеристик (інша патологія нервової системи і тип успадкування). Первинні дистонії виникають у дітей, часто носять системний характер і можуть супроводжуватися іншими клінічними ознаками, такими як спастичність або енцефалопатія, і можуть мати генетичну основу. Первинні дистонії у дорослих, як правило, ізольовані, пов'язані з практичною діяльністю і зустрічаються частіше, ніж у дітей, і є ідіопатичними і непрогресуючими.
Прикладами первинних ізольованих дистоній є блефароспазм, шийна дистонія (кривошия) і графоспазм. Існує незадоволена потреба при дистоніях в пероральних лікарських засобах, які покращують функцію.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі інгібітори МАС. мають ефективність при лікуванні дистонії. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування дистонії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з деякими варіантами здійснення в даному документі розкритий спосіб лікування дистонії у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки З, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування синдрому Дауна у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування синдрому Дауна у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб зниження внутрішньоочного тиску в оці (ОР) у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення описаний спосіб зниження внутрішньоочного тиску в оці (ОР) у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 5, сполуки 5 або сполуки 6. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування глаукоми у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил-4-(2-«(пирролидин)-1-ил)-4-
Зо (трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування глаукоми у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування складного регіонарного больового синдрому у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Згідно з іншим варіантом здійснення представлений спосіб лікування комплексного регіонарного больового синдрому у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки 1, сполуки 2, сполуки 3, сполуки 4, сполуки 5 або сполуки 6.
Згідно з певними варіантами здійснення розкрита сполука, яка використовується одним або декількома з вищевказаних способів, представляє собою одну з описаних в даному документі генерических, субгенерических або специфічних сполук, таких як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6.
Розкриті сполуки вводять пацієнтам (тваринам і людям), які потребують такого лікування, в дозах, які будуть забезпечувати оптимальну фармацевтичну ефективність. Зрозуміло, що доза, необхідна для застосування в будь-якому конкретному застосуванні, буде варіювати від пацієнта до пацієнта не тільки в залежності від конкретної обраної сполуки або композиції, але також від шляхів введення, природи стану, якій піддають лікуванню, віку і стану пацієнта, одночасного прийому лікарських засобів або спеціальної дієти, за якими слідкує пацієнт, і інших факторів, при цьому відповідна доза в кінці кінців залишається на розсуд лікаря. Для лікування вказаних вище клінічних станів і захворювань розкриту в даному документі розглянуту сполуку вводять перорально, підшкірно, місцево, парентерально, шляхом інгаляційного спрею або ректально в складах в вигляді дозованих лікарських форм, які містять традиційні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, допоміжні засоби і наповнювачі. Парентеральне введення передбачає підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні або внутрішньом'язові ін'єкції або способи інфузії.
Комбінована терапія
В даному документі також розглядаються комбіновані терапії, наприклад, для введення разом розкритої сполуки і додаткового активного засобу, як частини конкретної схеми лікування, призначеної для забезпечення позитивного ефекту від дії разом цих терапевтичних засобів.
Сприятливий ефект комбінації включає, без обмеження, фармакокінетичну або фармакодинамічну взаємодію, яка виникає в результаті комбінації терапевтичних засобів.
Введення цих терапевтичних засобів в комбінації, як правило, здійснюється протягом певного періоду часу (як правило, тижні, місяці або роки в залежності від обраної комбінації).
Комбінована терапія призначена для послідовного введення декількох терапевтичних засобів, тобто коли кожен терапевтичний засіб вводять в різний час, а також для введення цих терапевтичних засобів або щонайменше двох терапевтичних засобів по суті одночасно.
Практично одночасне введення здійснюється, наприклад, шляхом введення суб'єкту єдиного складу або композиції (наприклад, таблетки або капсули з фіксованим співвідношенням кожного терапевтичного засобу) або в декількох окремих складах (наприклад, капсулах) для кожного з терапевтичних засобів. Послідовне або по суті одночасне введення кожного терапевтичного засобу здійснюється будь-яким придатним шляхом, включаючи, без обмеження, пероральні шляхи, внутрішньовенні шляхи, внутрішньом'язові шляхи і пряму абсорбцію через тканини слизової оболонки. Терапевтичні засоби вводять одним і тим же шляхом або різними шляхами. Наприклад, перший терапевтичний засобі обраної комбінації вводять внутрішньовенною ін'єкцією, тоді як інші терапевтичні засоби комбінації вводять перорально.
Альтернативно, наприклад, всі терапевтичні засоби вводять перорально або всі терапевтичні засоби вводяться внутрішньовенно.
Комбінована терапія також передбачає введення терапевтичних засобів, як описано вище, в додатковій комбінації з іншими біологічно активними інгредієнтами і немедикаментозною терапією. Якщо комбінована терапія додатково передбачає немедикаментозне лікування, немедикаментозне лікування проводиться в будь-який придатний час, поки досягається позитивний ефект від дії разом комбінації терапевтичних засобів і немедикаментозного лікування. Наприклад, в відповідних випадках корисний ефект все ще досягається, коли немедикаментозне лікування тимчасово припиняється від введення терапевтичних засобів, можливо, на декілька днів або навіть тижнів.
Зо Компоненти комбінації вводять пацієнту одночасно або послідовно. Зрозуміло, що компоненти присутні в одному й тому ж фармацевтично прийнятному носії і, отже, вводяться одночасно. Альтернативно, активні інгредієнти присутні в окремих фармацевтичних носіях, таких як звичайні пероральні лікарські форми, які вводять або одночасно, або послідовно.
Наприклад, для передбачуваного лікування болю розкриту сполуку вводять разом з іншим терапевтичним засобом від болю, таким як опіоїд, модулятор канабіноїдного рецептора (СВІ або СВ2), інгібітор СОХ-2, ацетамінофен та/або нестероїдний протизапальний засіб. Додаткові терапевтичні засоби, наприклад, для лікування болю, які вводяться разом, включають морфін, кодеїн, гідроморфон, гідрокодон, оксиморфон, фентаніл, трамадол і леворфанол.
Інші передбачувані терапевтичні засоби для введення разом включають аспірин, напроксен, ібупрофен, сальсалат, дифлунізал, дексибупрофен, фенопрофен, кетопрофен, оксапрозин, локсопрофен, індометацин, толметин, суліндак, етодолак, кеторолак, піроксикам, мелоксикам, теноксикам, дроксикам, лорноксикам, целекоксиб, парекоксиб, рімонабант та/або еторикоксиб.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з трициклічним антидепресантом, таким як іміпрамін, амітриптилін або дезипрамін. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2- (піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з інгібітором зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину, таким як дулоксетин, мілнаципран, венлафаксин або кломіпрамін. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з інгібітором альфа-2-дельта, таким як габапентин або прегабалін. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з протиепілептичним лікарським засобом, таким як топірамат, ламотриджин, 60 леветирацетам, вальпроат, клоназепам, окскарбазин або карбамазепін.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з опіоїдом, таким як морфін, кодеїн, оксикодон, оксиморфон, трамадол, тапентадол, метадон або фентаніл.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з ацетамінофеном. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з нестероїдним протизапальним лікарським засобом, таким як ібупрофен, напроксен, целекоксиб або диклофенак. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з модифікуючим захворювання антиревматичним лікарським засобом, таким як тофацитиніб, лефлуномид або метотрексат.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з екзоканабіноїдами, такими як пероральні дельта-9-тТНС і набіксімоли (Сатівекс).
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з міорелаксантом, таким як баклофен і тизанідин. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з діазепамом.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з прокінетичним засобом, таким як метоклопрамід, домперидон або ітоприд.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з агоністом 5-НТ4, таким як тегасерод або мосаприд. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з буспіроном.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з нейролептиком, таким як пімозид, оланзапін, рисперидон або кветіапін.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з інгібітором холінестерази, таким як донепезил, ривастигмін або галантамін.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з антагоністом ММОА, таким як мемантин.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з замісною терапією дофаміном, такою як леводопа або карбідопа-леводопа. 60 Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4-
(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з інгібітором катехол-О-метилтрансферази (СОМТ), таким як толкапон або ентакапон.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з агоністом дофаміну, таким як бромокриптин, праміпексол або ропінирол. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин- 1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з інгібітором монаміноксидази (МАС) В, таким як селегілін або разагілін. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з антихолинергичейим засобом, таким як бензтропін, тригексифенідил або проциклідин.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з антагоністом дофаміну, таким як галоперидол, пімозид або флуфеназин. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з інгібітором ММАТ2, який виснажує дофамін, таким як тетрабеназин. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з альфа-адренергічним агоністом, таким як клонідин або гуанфацин.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (55НЕКЇІ), такими як флуоксетин, сертралін, пароксетин, циталопрам або есциталопрам.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом зі стимулятором, таким як метилфенідат, декстроамфетамін або лиздексамфетамін. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4- (2-(піролідин-1-іл)-4-(трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з антидепресантом, таким як бупропіон або атомоксетин.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з агоністом серотоніну 16/14. Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з триптаном, таким як суматриптан або золмітриптан.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з інгібітором глутамату, таким як рилузол.
Згідно з деякими варіантами здійснення 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, такий як сполука 1, сполука 2, сполука 3, сполука 4, сполука 5 або сполука 6, вводять разом з НІ1-антигістаміном, таким як дифенгідрамін, гідроксизин, цетиризин, лоратадин або дезлоратадин.
Набори/Вироби
Також в даному документі описані набори і вироби для застосування в описаних в даному бо документі терапевтичних способах застосування. Такі набори включають носій, упаковку або контейнер, який розділений на частини для прийому одного або декількох контейнерів, таких як флакони, пробірки тощо, кожен з яких містить один або декілька окремих елементів, які повинні застосовуватися в описаному в даному документі способі. Придатні контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони, шприци і пробірки. Згідно з одним варіантом здійснення контейнери виготовляють з різних матеріалів, таких як скло або пластик.
Представлені в даному документі вироби містять пакувальні матеріали. Пакувальні матеріали для застосування в упаковці фармацевтичних продуктів включають, наприклад, патенти США Ме5323907. Приклади фармацевтичних пакувальних матеріалів включають, без обмеження, блістерні упаковки, флакони, тюбики, пакети, контейнери і будь-який пакувальний матеріал, придатний для обраного складу і передбачуваного способу введення і дії.
Згідно з деякими варіантами здійснення описані в даному документі сполуки або композиції представлені в упаковці або дозуючому пристрої, який може містити одну або декілька одиничних лікарських форм, які містять активний інгредієнт. Описану в даному документі сполуку або композицію пакують окремо або пакують з іншою сполукою або іншим інгредієнтом або добавкою. Згідно з деякими варіантами здійснення упаковка містить один або декілька контейнерів, заповнених одним або декількома інгредієнтами фармацевтичних композицій.
Згідно з деякими варіантами здійснення упаковка містить металічну або пластикову фольгу, таку як блістерна упаковка. Згідно з деякими варіантами здійснення упаковка або дозуючий пристрій супроводжуються інструкціями щодо введення, такими як інструкції щодо введення сполук або композицій для лікування новоутворення. Згідно з деякими варіантами здійснення упаковка або дозатор супроводжується сповіщенням, пов'язаним з контейнером, в формі, визначеній урядовою установою, яка регулює виробництво, застосування або продаж фармацевтичних препаратів, причому це сповіщення відображає схвалення установою форми лікарського засобу для людини або ветеринарного призначення. Згідно з деякими варіантами здійснення таким сповіщенням, наприклад, є маркування, схвалене Управлінням щодо контролю за продуктами і ліками США для рецептурних ліків, або затверджений листок- вкладиш. Згідно з деякими варіантами здійснення готують композиції, які включають описану в даному документі сполуку, складену в сумісному фармацевтичному носії, поміщають у відповідний контейнер і маркують для лікування вказаного стану.
Зо Наприклад, контейнер(и) містить сполуку 1, сполуку 2, сполуку 3, сполуку 4, сполуку 5 або сполуку 6, необов'язково, в композиції або в комбінації з іншим описаним в даному документі засобом. Такі набори необов'язково включають ідентифікуючий опис або етикетку, або інструкції, які стосуються його застосування в описаних в даному документі способах.
Набір, як правило, включає етикетки з переліком вмісту та/або інструкції із застосування, а також вкладиші з інструкціями із застосування. Набір інструкцій, як правило, також буде включений.
Згідно з одним варіантом здійснення етикетка знаходиться на контейнері або зв'язана з ним.
Згідно з одним варіантом здійснення етикетка знаходиться на контейнері, коли букви, цифри або інші символи, які утворюють етикетку, прикріплені, відлиті або витравлені в самому контейнері; етикетка зв'язана з контейнером, коли вона знаходиться всередині приймача або держака, який також утримує контейнер, наприклад, як листок-вкладиш в упаковці. Згідно з одним варіантом здійснення етикетка застосовується для вказівки на те, що вміст повинен використовуватися для конкретного терапевтичного застосування. На етикетці також дані вказівки щодо застосування вмісту, наприклад, в описаних в даному документі способах.
Згідно з певними варіантами здійснення фармацевтичні композиції представлені в упаковці або дозуючому пристрої, який містить одну або декілька одиничних лікарських форм, які містять представлену в даному документі сполуку. Упаковка, наприклад, містить металічну або пластикову фольгу, таку як блістерна упаковка. Згідно з одним варіантом здійснення упаковка або дозуючий пристрій супроводжується інструкціями для введення. Згідно з одним варіантом здійснення упаковка або дозатор також супроводжується сповіщенням, пов'язаним з контейнером, в формі, визначеній урядовою установою, яка регулює виробництво, застосування або продаж фармацевтичних лікарських засобів, причому це сповіщення відображає схвалення установою форми лікарського засобу для застосування для людини або ветеринарного застосування. Таке сповіщення, наприклад, є маркуванням, затвердженим
Управлінням щодо контролю за продуктами і ліками США для лікарських засобів, які відпускаються за рецептом, або затвердженого продукту. Згідно з одним варіантом здійснення композиції, які містять сполуку, представлену в даному документі, складену в сумісному фармацевтичному носії, також готують, поміщають в відповідний контейнер і маркують для лікування вказаного стану. 60 Приклади
Перелік скорочень
Як використано вище і у всьому описі даного винаходу, наступні скорочення, якщо не вказано інше, слід розуміти як такі, що характеризуються наступними значеннями:
АСМ або Месм ацетонітрил
Вп бензил
ВОС або Вос трет-бутилкарбамат
І-Ви трет-бутил
Су циклогексил
ОСЕ дихлоретан (СІСН2СНеСІ) ром дихлорметан (СНесСіг)
ПІРЕА або СІЕА дізопропілетиламін
ОМАР 4-(М, М-диметиламін)піридин
ОМЕ диметилформамід
ОМА М, М-диметилацетамід рМ5о диметилсульфоксид
Екв. еквівалент(и)
КЕ етил го діетиловий ефір
ЕЮН етанол
ЕОАс етилацетат
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
Ме метил меон метанол
Мо мас-спектроскопія
ЯМР ядерний магнітний резонанс
ВР-НРІС обернено-фазова високоефективна рідинна хроматографія
ТЕА трифтороцтова кислота
ТНЕ тетрагідрофуран тох тонкошарова хроматографія
Ї. Хімічний синтез
Якщо не вказано інше, реагенти і розчинники використовували в тому вигляді, в якому вони були отримані від комерційних постачальників. Безводні розчинники і висушений в печі скляний посуд використовували для синтетичних перетворень, чутливих до вологи та/або кисню. Вихід не оптимізували. Час реакції є приблизним, і він не був оптимізований. Колонкову хроматографію і тонкошарову хроматографію (ТСХ) проводили на силікагелі, якщо не вказано інше.
Приклад 1. Отримання сполуки 1 (форми 1) І((вільна основа
Препарат сполуки 1 розкритий в публікації міжнародної заявки УМО 2013/103973, зміст якої повністю включений в якості посилання.
Приклад 2. Отримання сполуки 2 (форми 1) Цмоно-НС
До сполуки 1 (20,0 г) в 9 об./мас. трет-бутилметилового ефіру додавали конц. НСІ (1,06 екв.) при температурі 35 "С. Суспензію охолоджували до кімнатної температури і тверду речовину збирали фільтрацією і промивали трет-бутилметиловим ефіром. Тверду речовину сушили, отримуючи сполуку 2 (19,3 г, 90 У).
Приклад 3. Отримання сполуки З (форми 1) Цбіс-НО|)
Сполуку З отримували способом, аналогічним описаному для сполуки 2 в прикладі 2, за виключенням того, що в процедурі використовували 5 еквівалентів НОСІ.
ІЇ. Характеристика сполук
Приклад 1: Рентгенівська порошкова дифракція (ХКРО)
Аналіз ХКРО проводили на рентгенівському дифрактометрі РАМаїуйїсаї! Х'регі рго, скануючи зразки між З і 357 28. Матеріал обережно пресували в багатолунковий планшет з полімерною плівкою Каріоп або Муїаг для підтримки зразка. Багатолунковий планшет потім завантажували в дифрактометр РАМаїуїйсаІ, який працює в режимі передачі, і аналізували, використовуючи
Зо наступні експериментальні умови:
К-альфа! ІА)
К-альфа? ІА)
Аналіз ХКРО (Фіг. 1) форми 1 сполуки 1 показав, що вільна основа є кристалічною.
Аналіз ХКРО (Фіг. 9) форми 1 сполуки 2 показав, що ця форма моногідрохлориду є кристалічною.
Аналіз ХКРО (Фіг. 28) форми 2 сполуки 2 показав, що ця форма моногідрохлориду є кристалічною.
Аналіз ХКРО (Фіг. 17) форми 1 сполуки 3 показав, що ця форма бісгідрохлориду є кристалічною.
Аналіз ХКРО (Фіг. 30) форми 1 сполуки 4 показав, що ця форма безилату є кристалічною.
Аналіз ХЕРО (Фіг. 31) форми 2 сполуки 4 показав, що ця форма безилату є кристалічною.
Аналіз ХКРО (Фіг. 38) форми 1 сполуки 5 показав, що ця форма мезилату є кристалічною.
Аналіз ХКРО (Фіг. 42) форми 1 сполуки 6 показав, що ця форма фумарату є кристалічною.
Аналіз ХКРО (Фіг. 46) форми 2 сполуки 6 показав, що ця форма фумарату є кристалічною.
Аналіз ХКРО (Фіг. 49) форми З сполуки 6 показав, що ця форма фумарату є кристалічною.
Приклад 2: Поляризаційна оптична мікроскопія (РІ М)
Наявність кристалічності (подвійного променезаломлювання) визначали з використанням поляризаційного мікроскопа Оіутри5 ВХ5О0, оснащеного камерою Моїіїс і програмного забезпечення для захоплення зображень (Моїйс Ітадез Рів 2.0). Всі зображення записували з використанням 20-кратного об'єктива, якщо не вказано інше.
РІ М-аналіз форми 1 сполуки 1 показав подвійне променезаломлювання часток пластинчатої морфології.
РІ М-аналіз форми 1 сполуки 2 показав подвійного променезаломлювання часток голчастої/пласко-витягнутої морфології.
РІМ-аналіз форми 2 сполуки 2 показав подвійне променезаломлювання часток пластинчатої морфології.
РІ М-аналіз форми 1 сполуки З показав подвійне променезаломлювання часток паличкоподібної морфології.
РІ М-аналіз форми 1 сполуки б показав подвійне променезаломлювання часток
Зо пластинчатої морфології.
РІ М-аналіз форми 2 сполуки б показав подвійне променезаломлювання часток пластинчатої морфології.
РІ М-аналіз форми З сполуки б показав подвійне променезаломлювання часток пластинчатої морфології.
Приклад 3: Термогравіметричний аналіз (ТГА)
Приблизно 5 мг матеріалу зважували в відкритому алюмінієвому тиглі і завантажували в одночасний термогравіметричний/диференційний термічний аналізатор (ТГ/ДТА) і витримували при кімнатній температурі. Потім зразок нагрівали зі швидкістю 10 "С/хв від температури 257 до 300 "С або від температури 20 "С до 300 "С, протягом яких реєстрували зміну маси зразка разом з будь-якими диференційними термічними подіями (ДТА). Азот використовували в якості продувального газу при швидкості потоку 100 або 300 мл/хв.
ТГА (Фіг. 2) форми 1 сполуки 1 показав дуже невелику втрату маси від 0,1 95 до приблизно 140С до розкладання. За допомогою ДТА показана одна ендотермічність з початковою температурою приблизно 81,4 "С.
ТГ/ДТА (Фіг. 10) форми 1 сполуки 2 показав невелику втрату маси, яка складає 0,3 Об, вірогідно, внаслідок втрати залишкового розчинника (води), за якою йшла втрата 8,3 95 до розкладання. За допомогою ДТА показана широка ендотермічність з початком приблизно при температурі 159,4 "С. Початок відповідав отриманим даним ДСК в прикладі 4.
ТГА (Фіг, 18) форми 1 сполуки З показав втрату 1,295 (вірогідно, залишковий розчинник/вода) з наступною втратою 8,2 95, пов'язаною з першим ендотермічним ефектом. За допомогою ДТА показана широка ендотермічність, з початком приблизно при температурі 89,9 С і наступний ендотермічний процес з початком приблизно при температурі 171,9 276. 3,2 95 потребується для моногідрату і 6,0 95 для втрати НОСІ.
ТГ/ДТА (Фіг 44) форми 1 сполуки б показали різку ендотермічність з початком при температурі 128,1 "С і піком при температурі 133,4 76.
ТГ/ДТА (Фіг. 48) форми 2 сполуки 6 показав широку теплову подію з початком приблизно при температурі 75 "С, що відповідає втраті маси 8,1 Об.
ТГ/ДТА (Фіг 51) форми 3 сполуки б показав широку теплову подію з початком при температурі 106 "С, яка відповідає втраті маси 6,595. Теплова подія спостерігається при температурі приблизно 200 "С, що відповідає сублімації твердої речовини, яка призводить до повної втрати маси.
Приклад 4: Диференційна сканувальна калориметрія (ДСК)
Приблизно 5 мг матеріалу зважували в алюмінієвому тиглі ДСК і герметично закривали герметизованою алюмінієвою кришкою. Потім ємність для зразків завантажували в зеїко
Зо рзасб200 (обладнаний охолоджувачем), охолоджували і витримували при температурі 25 "С. Як тільки був отриманий стабільний відгук теплового потоку, зразок і еталон нагрівали до температури 160 "С або 175 "С, або 200 "С, або 205 "С, або 215 "С, або 220 "С при швидкості сканування 10 "С/хв, і контролювали отриманий в результаті відгук теплового потоку.
Для сполуки 1 зразок аналізували протягом 1,5 циклів. В якості продувального газу використовували азот зі швидкістю потоку 50 мл/хв. Аналіз ДСК (Фіг. 3) Форми 1 сполуки 1 показав різку ендотермічність з початковою температурою 80,3 "С.
Аналіз ДСК (Фіг. 11) форми 1 сполуки 2 показав різку ендотермічність з початковою температурою 181,6 "С, за якою йшов пік при температурі 192,6 "С. Це відбувалося при більш високій температурі, ніж при ДТА, і могло бути зв'язано з різними препаратами: аналіз ДСК проводили в закритому тиглі з точковим отвором (негерметично), тоді як ТГ/ДТА проводили в середовищі відкритого тигля.
Матеріал зі сполуки 2 (форми 1) також нагрівали до температури 140 "С і давали йому охолонути. Матеріал аналізували за допомогою ХЕРО (фіг. 12), щоб визначити будь-яку зміну форми, яка може відповідати твердофазному переходу. Матеріал, як було показано, залишився без змін.
Аналіз ДСК (Фіг. 19) форми 1 сполуки З показав ендотермічність з початком при температурі 154,3 "С. Отримані дані показують значення 168,23 "С і 170,69 "С. Більш високі події в аналізі
ДСК можуть відображати різні препарати: аналіз ДСК проводили в закритому тиглі з точковим отвором (негерметично), в той час як ТГА проводили в відкритому тиглі.
Аналіз ДСК (Фіг. 45) форми 1 сполуки 6 показав ендотермічність з початком при температурі 126,4 "С. Аналіз ДСК проводили в закритому тиглі з точковим отвором (негерметично), в той час як ТГА проводили в відкритому тиглі.
Аналіз ДСК (Фіг. 52) форми З сполуки 6 показав ендотермічність з початком при температурі 106,9 "С. Аналіз ДСК проводили в закритому тиглі з точковим отвором (негерметично), в той час як ТГА проводили в відкритому тиглі.
Приклад 5: Гравіметрична сорбція пари (55)
Приблизно 10 мг зразка поміщали в сітчастий тигель сорбційних вагів і завантажували в ваги аналізатора сорбції вологи ІзАбогр від Нідеп АпаїуїсаІ. Зразок піддавали профілю лінійного вимірювання з ВВ 40-90 95 (відносна вологість) з кроком 10 96, витримуючи зразок на бо кожній стадії доти, поки не була досягнута стабільна маса (завершення кроку 98 95). Після завершення циклу сорбції зразок сушили з використанням тієї ж процедури до 0 95 відносної вологості і, нарешті, повертали до початкової точки 40 95 відносної вологості. Зміна маси під час циклів сорбції/десорбції наносили на графік, забезпечуючи можливість визначення гігроскопічної природи зразка.
Аналіз СУЗ5З (Фіг. 4) форми 1 сполуки 1 показав, що вільна основа є дуже негігроскопічною з поглинанням «0,07 95 маси при відносній вологості 90 95. Аналіз за допомогою ХКРО після СУЗ (Фіг. 5) показав, що матеріал залишається незмінним, що вказує на високу стійкість цієї форми до екстремальних вологостей.
Аналіз (зУ5 (Фіг. 13) форми 1 сполуки 2 показав, що матеріал є дуже негігроскопічним з поглинанням «0,1 95 при відносній вологості 90 95. Аналіз за допомогою ХКРО після УЗ (Фіг. 14) показав, що матеріал залишається незмінним, що вказує на високу стійкість цієї форми до екстремальних вологостей.
Аналіз 5У5 (Фіг. 20) форми 1 сполуки З показав, що матеріал є трохи гігроскопічним з поглинанням 1,4 95 при відносній вологості 90 95. Великий крок між 0-10 95 відносної вологості говорить про те, що матеріал міг бути гідратованим. Аналіз за допомогою ХЕРО після УЗ (Фіг. 21) показав, що матеріал залишається незмінним.
Аналіз (зУ5 (Фіг 53) форми 1 сполуки б показав, що матеріал є негігроскопічним з поглинанням 0,11 95 при відносній вологості 90 95. Аналіз за допомогою ХКРО після УЗ (Фіг. 55) показав, що матеріал залишається незмінним.
Аналіз УЗ (Фіг. 54) форми З сполуки б показав, що матеріал є негігроскопічним з поглинанням 0,08 95 при відносній вологості 90 9о. Аналіз за допомогою ХКРО після БУЗ показав незначні зміни, вказуючи на те, що кристалічна форма могла змінитися під час експерименту ЗМ5. Коли форму З піддавали дії високої вологості протягом 1 тижня, вона перетворювалася в форму 1 сполуки 6.
Приклад 6: Динамічна сорбція пари (0М5)
Приблизно 10 мг зразка поміщали в сітчастий тигель сорбційних вагів і завантажували в динамічні ваги аналізатора сорбції пари ЮМ5-1 за допомогою бийгасе Меазигетепі Зузіетв.
Зразок піддавали профілю лінійного вимірювання з ВВ 40-90 95 (відносна вологість) з кроком 1095, витримуючи зразок на кожній стадії доти, поки не була досягнута стабільна маса
Зо (завершення кроку 99,5 95). Після завершення циклу сорбції зразок сушили з використанням тієї ж процедури до 0 95 відносної вологості, а потім другий цикл сорбції знову до 40 95 відносної вологості. Зміну маси під час циклів сорбції/десорбції наносили на графік, дозволяючи визначити гігроскопічну природу зразка. Потім проводили аналіз ХКРО будь-якої твердої речовини, що залишилася.
Приклад 7: Кулонометричне титрування за способом Карла Фішера (КЕ)
Приблизно 10-15 мг твердого матеріалу точно зважували у флакон. Потім тверду речовину вручну вводили в комірку для титрування компактного титратора МешШег ТоЇїедо С30. Флакон зважували після додавання твердої речовини і масу доданої твердої речовини вводили в прилад. Титрування починали, коли зразок повністю розчинявся в комірці. Вміст води розраховувався приладом автоматично в процентах, і дані роздруковували.
КеЕ-аналіз форми 1 сполуки 2, який проводили для порівняння з формою 3, розраховував 1,495 води. Для моногідрату необхідно 3,195. До приблизно 0,595 може бути зв'язано з введенням зразка в комірку. Це розрахункове значення вище, ніж передбачалося з аналізу
ТГ/ДТА і СУ5, хоча нема жодних припущень щодо решітки зв'язаної води.
Аналіз КЕ форми 1 сполуки З розраховував 3,2 95 води. Для моногідрату необхідно 3,1 95.
Приклад 8: Інфрачервона спектроскопія (ІЧ)
Інфрачервону спектроскопію проводили на спектрометрі ВгиКег АГРНА Р. Достатню кількість матеріалу поміщали в центр планшета спектрометра, і спектри отримували з використанням наступних параметрів:
Роздільність: 4 см"!
Час сканування фону 16 сканів
Час сканування зразка 16 сканів й від 4000 до
Збір даних 400 см"
Отриманий в результаті Пропускання спектр
ІЧ-аналіз сполуки 1 показаний на Фіг. 6.
Приклад 9: "Н-ядерний магнітний резонанс ("Н-ЯМР) бо
Експерименти з "Н-ЯМР проводили на ВгиКег АМА5БОО (частота: 500 МГц). Експерименти проводили в дейтерованому ОМ5О, і кожен зразок готували в концентрації приблизно 10 мМ.
Спектр "Н-ЯМР сполуки 1 показаний на Фіг. 7. Чистота показана в прикладі 10. ІЧ-аналіз показаний в прикладі 8. Додаткова характеристика за допомогою ХКРО, РІ М, ТГ/ДТА, ДОК і
СУБ в прикладах 1-5 показує, що цей зразок представляє собою форму 1 сполуки 1.
Спектр "Н-ЯМР сполуки 2 показаний на Фіг. 15. Чистота показана в прикладі 10. Додаткова характеристика за допомогою ХКРО, РІГ М, ТГ/ДТА, ДСК, СМ5, КЕ і ІС в прикладах 1-5, 7 і 11 показує, що цей зразок представляє собою форму 1 сполуки 2.
Спектр "Н-ЯМР сполуки З показаний на Фіг. 22. Чистота показана в прикладі 10. Додаткова характеристика за допомогою ХКРО, РІГ М, ТГ/ДТА, ДСК, СМ5, КЕ і ІС в прикладах 1-5, 7 і 11 показує, що цей зразок представляє собою форму 1 сполуки 3.
Спектр "Н-ЯМР сполуки 6 показаний на Фіг. 56. Чистота показана в прикладі 10. Додаткова характеристика за допомогою ХКРО, РІ М, ТГ/ДТА, ДСК і ЗУ5 в прикладах 1-5 показує, що цей зразок представляє собою форму 1 сполуки 6.
Приклад 10. Виявлення високоефективною рідинною хроматографією в ультрафіолетовому діапазоні (ВЕРХ-УФ).
ВЕРХ-УФ проводили з використанням наступних параметрів:
Прилад ВЕРХ - Адіїєпі 1100 з УФ-детектором
Колонка Умаїег5 ХВгідде С18 3,5 мкм 150 х 4,6 мм
Температура колонки 407
Уф довжина хвилі 265 нм
Об'єм впорскування 25 мкл
Швидкість потоку 1,0 мл/хв
Рухома фаза А Водний ацетат амонію 10 мм рн 8,5
Рухома фаза В Ацетонітрил
Градієнтна програма 20171716 11111161 780.90 11298190 777789. 60 с 77171785... | .ЮюЮЙИКЮюнлво7с72
Чистота ВЕРХ сполуки 1 була виміряна як 299,9 95 (дивіться Фіг. 8).
Чистота ВЕРХ сполуки 2 була виміряна як »99,9 95 (дивіться Фіг. 16).
Чистота ВЕРХ сполуки З була виміряна як »99,8 95 (дивіться Фіг. 23).
Чистота ВЕРХ сполуки 6 була виміряна як »99,9 95 (дивіться Фіг. 57)
Приклад 11: Іонна хроматографія (ІС)
Іонну хроматографію проводили з використанням наступних параметрів:
Колонка: Ріопех ІопРас АБ14А-5 мкм, 3х150 мм
Захисна колонка: Піопех ІопРас АС14А-5 мкм, 3х30 мм
Рухома фаза: 8 мМ Ма2гсСоз/л мм мансоз
Швидкість потоку: 0,5 мл/хв
Тривалість: 15 хвилин
Придушення детектора: 50 мА, регенератор води за необхідності
Температура колонки: Зоо
Об'єм впорскування: 25 мкл
Коо)
За допомогою аналізу ІС сполуки 2 (приготування зразка з використанням води:2-пропанолу (20 95 розчинник)) було розраховано 5,9 95 мас./мас. НСІ, що відповідає 0,86 моль. НеСіІ:вільна основа. За допомогою повторного аналізу (приготування зразка з використанням води:метанолу (50 95 розчинник)) було розраховано 6,4 95 мас./мас. НСІ, що відповідає 0,95 моль НСїІ:вільна основа. Приготування з метанолом призвело до покращення погоджених результатів (2 впорскування для кожного зразка).
За допомогою початкового аналізу ІС сполуки З (приготування зразка з використанням води:2-пропанолу (20 95 розчинник)) було розраховано 11,2 95 мас./мас. НСІ, що відповідає 1,95 моль. НСіІ:вільна основа. За допомогою початкового аналізу приготування зразка з використанням води:метанолу (50 95 розчинник) було розраховано 11,1 95 мас./мас. НСІ, що відповідає 1,94 моль. НеСі:вільна основа.
Приклад 12: Скринінг розчинності в розчиннику для сполуки 1
Приблизно 100 мг вільної основи розчиняли в 1,1 мл дихлорметану і концентрували в вакуумі з отриманням прозорої смоли, яка при відстоюванні перетворювалася в білу статичну тверду речовину. Зразок аналізували способом ХЕРО для підтвердження кристалічності. Також проводили аналіз РІ М, оскільки переважна орієнтація спостерігалась за допомогою ХКРО.
Приблизно 100 мг вільної основи розчиняли в 1 мл ацетону і концентрували в вакуумі з отриманням прозорої смоли, яка перетворювалася в білу тверду речовину при дряпанні шпателем. Зразок аналізували способом ХЕРО для підтвердження кристалічності. Також проводили аналіз РІ М, оскільки переважна орієнтація спостерігалась за допомогою ХКРО.
Приблизно 200 мг вільної основи подрібнювали в шаровому млині при 50 Гц протягом 6 годин, і було виявлено, що отримана тверда речовина є статичною.
Приблизно 100 мг вільної основи розчиняли в 1 мл ацетону і 1 мл ОСМ. Обидва розчини фільтрували через шприц для видалення будь-яких "центрів кристалізації" і давали випаровуватися при температурі навколишнього середовища в нових флаконах.
Було виявлено, що сполука 1, яка концентрувалася в вакуумі як з ОСМ, так ї з ацетону, залишалася в формі 1. Крім того, було виявлено, що як експерименти з випаровування з ОСМ і ацетону, так і експерименти з 6-годинним помелом повертають кристалічний матеріал форми 1.
Оскільки спроби отримати аморфну сполуку 1 були безрезультатними, кристалічний матеріал форми 1 використовували в скринінгу розчинності в розчиннику.
Приблизно 10 мг кристалічної сполуки 1 поміщали в 32 флакони і 5 аліквот за об'ємом відповідних систем розчинників додавали в відповідний флакон. Між кожним додаванням суміш перевіряли на розчинення і, якщо розчинення не було очевидним, суміш нагрівали до температури приблизно 40 "С і перевіряли ще раз. Цю процедуру продовжували доти, поки не спостерігалося розчинення або поки не було додано 100 об'ємів розчинника. Після додавання
Ко) 100 об'ємів додаткові 100 об'ємів додавали до зразків, які не розчинились, щоб отримати загалом 200 об'ємів. Якщо 200 об'ємів додавали без розчинення, розраховували розчинність, щоб вона була нижче цієї точки («5 мг/мл). Результати наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
Результати скринінгу розчинності для сполуки 1
(Хлорбензол./////77777711111111111111111111111111111111111Ї11111111111169111СсСсСС (третАміловийспирто ////77777711111111111111111111111111Ї11111111111169111СсСсСС "осаджений через приблизно 30 хвилин "«осаджений через приблизно 2 дні
Було виявлено, що кристалічна сполука 1 повністю розчиняється (25 мг/мл) в 29 з 32 систем розчинників. Зокрема, висока розчинність (2196 мг/мл) спостерігається в 19 з 32 досліджених систем розчинників, помірна розчинність (239 мг/мл) в 10 з 32 досліджених систем розчинників і погана розчинність («5 мг/мл) в З з 32 досліджених систем розчинників. Було виявлено, що зразок ацетон:вода (50 95) випадав в осад приблизно через 30 хвилин. Було виявлено, що зразок 2-пропанолу випадав в осад приблизно через 2 дні.
Аналіз ХКРО проводили на всіх зразках; розчинним зразкам давали випаровуватися. Ці аналізи ХКРО показали знаходження форми 1 сполуки 1 у всіх зразках. Зразки з диметилформаміду, етанолу, метанолу, 1-бутанолу, 2-етоксіетанолу і гептану, які проявляли переважну орієнтацію, додатково аналізували за допомогою РІ М.
Приклад 13: Первинний скринінг поліморфних модифікацій сполуки 1
Наступні експерименти проводили в 24 розчинниках (ацетон, 50:50 ацетон/вода, ацетонітрил, анізол, діїзопропіловий ефір, диметилформамід, диметилсульфоксид, етанол, етилацетат, метанол, метилетилкетон, метилізобутилкетон, М-метил-2-піролідон, 2-пропанол, трет-бутилметиловий ефір, тетрагідрофуран, толуол, 1-бутанол, 2-етоксіетанол, бензонітрил, хлорбензол, гептан, гексан і трет-аміловий спирт).
А. Експерименти на стійкість до термоциклюванню
Результати, отримані в експериментах з наближення розчинності, використовували для приготування суспензій для термоциклювання. Суспензії піддавали термоциклюванню при температурі 40 "С в циклах по 4 години протягом 48 годин (суспензії витримували при температурі 40"С протягом 4 годин з наступним витримуванням при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин, швидкості охолодження/нагрівання після витримування протягом періодів 4 години були приблизно 1 "С/хв). Після термоциклювання більшість зразків зберігали в морозильній камері для отримання твердих речовин.
В. Експерименти на стійкість при швидкому охолодженні
Експерименти на стійкість при швидкому охолодженні проводили шляхом розміщення відфільтрованих насичених розчинів матеріалу в кожну з 24 обраних систем розчинників в середовища з температурою 2 "С і -18 "С. Будь-який твердий матеріал потім виймали і давали
Зо висохнути в умовах навколишнього середовища перед аналізом.
С. Повторна підготовка до швидкого охолодження з метанолом (-18 С)
Зразок для швидкого охолодження з метанолом при температурі -18 "С готували повторно, щоб визначити, чи можна відтворити додаткові піки, які спостерігалися в початковому зразку.
Суспензію сполуки 1 готували в 200 мкл метанолу, фільтрували шприцом і зберігали в морозильній камері. Протягом приблизно 2 годин утворювалася тверда речовина, яку аналізували способом ХКРО.
Ор. Експерименти з додавання антирозчинника
Експерименти з додавання антирозчинника проводили при температурі навколишнього середовища (приблизно 22702) шляхом додавання обраного антирозчинника до відфільтрованих насичених розчинів матеріалу. Антирозчинник додавали в кожну з 24 обраних систем розчинників, щоб отримати суміші розчинникгаантирозчинник 50:50, і зберігали в холодильнику для прискорення осадження. Деіонізовану воду використовували в якості антирозчинника для всіх зразків. Ще одну аліквоту антирозчинника додавали до зразків, які не осаджувалися.
Е. Експерименти з випаровування
Експерименти з випаровування проводили, дозволяючи розчинникам з відфільтрованих насичених розчинів в кожній з 24 систем розчинників випаровуватися при умовах навколишнього середовища в відкритих флаконах. Будь-який отриманий твердий матеріал потім вилучали і аналізували після того, як зразок випаровувався досуха.
Зразки з цих експериментів аналізували способом ХРКО. Результати з термоциклюванню відповідали зразкам розчинності в прикладі 9. Форму 1 отримували у всіх експериментах, які характеризувалися достатньою кількістю твердої речовини для аналізу, припускаючи мономорфну систему.
Зразки, які демонстрували переважну орієнтацію, аналізували за допомогою РІМ, і вони демонстрували пластиноподібну морфологію, як це спостерігалося для початкового матеріалу сполуки 1 (дивіться приклад 2).
Приклад 14: Скринінг розчинності в розчиннику для сполуки 2
Приблизно 100 мг солі НСІ (форма 1, сполука 2) піддавали подрібненню в шаровому млині при 50 Гц і аналізували за допомогою ХКРО через 15 і 30 хвилин, щоб перевірити, наскільки легко може бути отриманий аморфний матеріал. Через 15 хвилин подрібнення сіль НСІ (100 мг) була погано кристалічною; однак через 30 хвилин подрібнення було виявлено, що сіль НСІ є аморфною.
Приблизно 500 мг солі НСІ (форма 1, сполука 2) піддавали подрібненню в шаровому млині при 50 Гц і аналізували за допомогою ХКРО кожні ЗО хвилин до 3,5 годин. Через З години подрібнення сіль НСІ (500 мг) проявляла мінімальну кристалічність; однак через 3,5 години сіль
НСІ виявилася аморфною.
Приблизно 10 мг аморфної солі НОСІ (з партії 500 мг) поміщали в кожний з 28 флаконів і в відповідний флакон додавали 5 аліквот за об'ємом відповідних систем розчинників. Між кожним додаванням суміш перевіряли на розчинення і, якщо розчинення не було очевидним, суміш нагрівали до температури приблизно 40 "С і перевіряли ще раз. Цю процедуру продовжували доти, поки не спостерігалося розчинення або не було додано 100 об'ємів розчинника. Потім до зразків, які не розчинилися, додавали ще 100 об'ємів. Якщо без розчинення матеріалу було додано 200 об'ємів розчинника, розчинність розраховували як таку, що спостерігається нижче цієї точки. Результати наведені в таблиці 2.
Коо)
Таблиця 2
Результати скринінгу розчинності для сполуки 2
Диметилацетамд./////7777777711111111111111111111111111111Ї1111111111111199111сСс2С
Диметилформамід.ї/////777777111111111111111111111111111Ї11111111111119911сСсСс2С
Диметилсульфоксид./://7777711111111111111111111Ї1111111111111166ССсСсСсСсСС
«часткове розчинення "«осаджений протягом ночі
Було виявлено, що аморфна сполука 2 повністю розчиняється (25 мг/мл) в 15 з 28 систем розчинників. Спостерігалося, що зразок ацетон:вода (50 95) випадав в осад приблизно через 2 години, розчинення спочатку спостерігалося при 18 мг/мл. Виявлено, що зразки дихлорметану, тетрагідрофурану і 2-етоксіетанолу осаджувалися протягом ночі.
Розчиненим зразкам давали випаровуватися (крім розчинників ОМА, ОМЕ, ОМ5О і ММР).
Аналіз ХКРО проводили на всіх зразках, що залишилися, в яких були отримані тверді речовини.
З цих зразків тверда речовина з 14 систем розчинників (ацетон, анізол, дихлорметан, діізопропіловий ефір, етанол, ізопропілацетат, метилетилкетон, метилізобутилкетон, трет- бутилметиловий ефір, тетрагідрофуран, толуол, 2-етоксіетанол, 2-метилтетрагідрофуран і трет- аміловий спирт) представляла собою форму, яка раніше не спостерігалася, Форму 2 сполуки 2, а тверда речовина з З систем розчинників (1,4-діоксан, етилацетат і 2-пропанол) представляла собою Форму 1 сполуки 2. П'ять систем розчинників (1:1:ацетон:вода, 1:1:метанол:вода, 1:1:2- пропанол:вода, вода і 1-бутанол) не давали ані твердого матеріалу, ані вільної основи (сполука 1). Дві системи розчинників (ацетонітрил і метанол) давали суміш Форм 1 і 2 сполуки 2 (Фіг. 24А- 240).
Приклад 15: Первинний скринінг поліморфних модифікацій сполуки 2
І. Дослідження поліморфізму за допомогою реактивної кристалізації
Вісім систем розчинників (ацетон, дихлорметан, етанол, етилацетат, метанол, 2-пропанол, трет-бутилметиловий ефір і тетрагідрофуран) були обрані для реакційної кристалізації.
Приблизно 50 мг вільної основи розчиняли в 250-150 мкл розчинника. Додавали один еквівалент НСІ з початкового розчину (200 мкл) в відповідному розчиннику. Додавання кислоти проводили при температурі 40 "С при перемішуванні, потім розчину давали охолонути. При додаванні кислоти зразок трет-бутилметилового ефіру був єдиним зразком, де спостерігалося пряме осадження. Однак осад повторно розчиняли, а потім повторно осаджували при охолодженні до температури навколишнього середовища. Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 20 годин зразок 2-пропанолу характеризувався наявністю дуже невеликої кількості осаду. Потім до всіх зразків додавали гептан, крім -ВМЕ, отримуючи суміші розчинникаантирозчинник 50:50. Отриманий зразок
Зо метанолу не змішували з гептаном. Осад спостерігали в зразках ацетону, етилацетату, 2- пропанолу і ТНЕ. Осад отримували з сумішей ОСМ/гептан і етанол/гептан після зберігання в холодильнику протягом приблизно 5 днів.
Зразки аналізували способом ХКРО. Ацетон, етанол і трет-бутилметиловий ефір давали
Форму 2 сполуки 2. Тверді речовини з дихлорметану давали слабкі дані для Форми 2 сполуки 2.
Етилацетат і тетрагідрофуран давали Форму 1 сполуки 2. 2-Пропанол давав суміш Форм 1 і2, і метанол не давав твердих речовин (Фіг. 25).
ТГ/ДТА Форми 2 з трет-бутилметилового ефіру показав, що матеріал відрізняється від
Форми 1 і представляє собою безводну форму. ТГА показав поступову втрату 0,3 95 з самого початку з наступним початком деградації За допомогою ДтТА показана невелика ендотермічність з початком приблизно при температурі 78,8 "С, ендотермічність з початком приблизно при температурі 163,7 "С і ендотермічність з піком приблизно при температурі 199,5 С (Фіг. 26).
Аналіз ДСК форми 2 з етанолу показав ендотермічність з початковою температурою 200,4 7С (Фіг. 27).
Аналіз КЕ розрахував 1,695 води для форми 2 з ацетону. Це значення вище, ніж очікувалося від термічного аналізу. Будь-яка присутня вода повинна бути не зв'язана з решіткою.
За допомогою аналізу ІС форми 2 з трет-бутилметилового ефіру (пробопідготовка з використанням води:метанол (5095 розчинник)) було розраховано 6,0 95 мас./мас. НСІ, що відповідає 0,89 моль. НеСіІ:вільна основа.
І. Використання аморфної солі НСІ для скринінгу поліморфних модифікацій шляхом кристалізації солі НСІ
Приблизно 1 г солі НСІ (сполука 2) подрібнювали в шаровому млині при 50 Гц і аналізували за допомогою ХКРО кожну годину протягом 5 годин. Було виявлено, що сіль НСІ (1 г) є переважно аморфною через 5 годин подрібнення, і було показано, що кристалічність лише трохи знижується протягом 4-5 годин подрібнення.
Використовували двадцять чотири системи розчинників для цього скринінгу поліморфних модифікацій. Вода і водні суміші були виключені через дисоціацію, яку спостерігали при оцінці розчинності.
А. Експерименти на стійкість до термоциклюванню
Результати, отримані в експериментах з наближення розчинності, використовували для приготування суспензій для термоциклювання. Суспензії піддавали термоциклюванню при температурі 40 "С в циклах по 4 години протягом 24 годин (суспензії витримували при температурі 40"С протягом 4 годин з наступним витримуванням при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин, швидкості охолодження/нагрівання після витримування протягом періодів 4 години були приблизно 1 "С/хв).
В. Експерименти на стійкість при швидкому охолодженні
Експерименти на стійкість при швидкому охолодженні проводили шляхом розміщення відфільтрованих насичених розчинів матеріалу в кожну з 24 обраних систем розчинників в середовища з температурою 2 "С і -18 "С. Будь-який твердий матеріал потім виймали і давали висохнути в умовах навколишнього середовища перед аналізом.
С. Експерименти з додавання антирозчинника
Експерименти з додавання антирозчинника проводили при температурі навколишнього середовища (приблизно 2272) шляхом додавання обраного антирозчинника до насичених відфільтрованих розчинів матеріалу, в кожну з 24 обраних систем розчинників, щоб отримати суміші розчинник:гантирозчинник 50:50. Ці зразки зберігали в холодильнику для прискорення осадження. І-ВМЕ використовували в якості антирозчинника для всіх зразків, крім зразків ОМ5О і 1-ВМЕ, де використовували толуол. Ще одну аліквоту антирозчинника додавали до зразків, які не випадали в осад.
Е. Експерименти з випаровування
Експерименти з випаровування проводили, дозволяючи розчинникам з відфільтрованих
Зо насичених розчинів в кожній з 24 систем розчинників випаровуватися в умовах навколишнього середовища в відкритих флаконах. Будь-який отриманий твердий матеріал потім вилучали і аналізували після того, як зразок випаровувався досуха. Приблизно через 17 днів при кімнатній температурі зразок анізолу випаровували при температурі 50 С, щоб отримати тверду речовину.
Зразки з цих експериментів аналізували за допомогою ХРКО. Результати термоциклювання відповідали зразкам розчинності, крім: - 1,4-діоксан, етилацетат і 2-пропанол: форму 1 отримували зі зразків розчинності, а форму 2 отримували з термоциклювання; - ВІРЕ і ї1-ВМЕ: форму 2 отримували зі скринінгу розчинності, а суміші форм 1 і 2 отримували з термоциклювання; - ацетонітрил і метанол: суміші форми 1 і 2 отримували зі скринінгу розчинності, а Форму 2 отримували з термоциклювання; - МІВК: форму 2 отримували зі скринінгу розчинності, а аморфний матеріал отримували з термоциклювання, хоча невелику кількість твердої речовини можна було аналізувати.
Форму 2 отримували з 50 різних експериментів, і було виявлено, що вона складається з пластинчатих або іглоподібних морфологій.
Було показано, що "форма 3" від випаровування анізолу (яка отримана випаровуванням з конфорки при 50 "С), вірогідно, є продуктом розкладання, чистота, як було виміряно, становить 96,5 95. Через невелику кількість зразка цей зразок не був проаналізований за допомогою РІ М.
Додаткові піки спостерігали приблизно при 6,2 і 18,1728 від випаровування форми 2 МІВК, але цього було недостатньо для призначення в якості іншої форми.
Приклад 16. Вторинний скринінг поліморфних модифікацій сполуки 2
Форму 2 сполуки 2 пропорційно збільшували в двох розчинниках. Матеріал піддавали 7- денному випробуванню на стабільність та/або оцінку розчинності в воді. 7-денне випробування на стабільність проводили наступним чином. Матеріал піддавали дії навколишнього середовища при температурі 40 "С/75 95 відносної вологості, навколишньому освітленні і температурі 80 "С протягом 7 днів, і отримані тверді речовини аналізували за допомогою ХКРО, щоб визначити, чи відбулися будь-які зміни, і за допомогою ВЕРХ, щоб визначити чистоту.
Оцінку розчинності в воді проводили наступним чином. Суспензію створювали в деїіонізованій бо воді (5,1 мг форми 2 і 300 мкл води) і струшували протягом приблизно 24 годин при температурі навколишнього середовища (приблизно 22 "С). Вимірювали початкове значення рнН і кінцеве значення рН. Отриману суміш потім виділяли центрифужною фільтрацією, і отриманий розчин аналізували за допомогою ВЕРХ для розрахунку концентрації розчиненого матеріалу. Тверду речовину, яка залишилася, аналізували способом ХКРО, щоб визначити, чи відбулися будь-які зміни при суспендуванні.
А. Пропорційне збільшення Форми 2 (сполука 2) з ацетону
Приблизно 300 мг сполуки 1 розчиняли в 1 мл ацетону. Один еквівалент НСІ додавали з початкового розчину в ацетоні (200 мкл) при температурі 40 "С при перемішуванні. Отриманий розчин потім залишали для охолодження. При додаванні кислоти зразок залишався прозорим розчином. Потім додавали гептан для отримання суміші розчинникгантирозчинник 50:50. Після перемішування протягом приблизно 1 години утворювалася тонка завись (з недостатньою кількістю твердої речовини для аналізу ХКРО), і зразок зберігали в холодильнику протягом приблизно 64 годин, щоб забезпечити білу суспензію. Твердий матеріал виділяли фільтрацією і аналізували способом ХЕРО (Фіг. 28). Потім матеріал сушили в вакуумі протягом приблизно 6 год. і повторно аналізували за допомогою ХКРО. Отриманий вихід складав 127 мг.
Рентгеноструктурний аналіз показав, що Форма 2 була успішно пропорційно збільшена, але з пониженою кристалічністю після сушки. Аналіз РІ М показав, що Форма 2 складається з часток з подвійним променезаломлюванням пластинчатої морфології. ТГ/ДТА показав, що матеріал, який відповідає Формі 2 з реактивної кристалізації І-ВМЕ з артефактом приблизно 79 "С, більше не присутній. ТГА показав втрату 0,5 9о з самого початку з наступним початком деградації. За допомогою ДТА показана ендотермічність з початковою температурою приблизно 159,1 76.
Аналіз ДСК показав ендотермічність з початковою температурою 197,5"С; цей аналіз проводили з невеликою кількістю матеріалу через нестачу матеріалу. Аналіз ОМ5 показує, що
Форма 2 є негігроскопічною з загальним поглинанням «0,12 9о при відносній вологості 90 95.
Різниця в початковій і кінцевій масі при відносній вологості 40 906 може вказувати на невелику кількість залишкового розчинника, який присутній в початковому матеріалі. Аналіз ХКРО після рмз показав, що матеріал залишається в тій же кристалічній формі. Аналіз "Н-ЯМР показав, що матеріал відповідає наданій структурі без залишкового розчинника. Чистота ВЕРХ становила 99,9 95. За допомогою аналізу ІС (приготування зразка з використанням води:метанолу (50 95
Зо розчинник)) було розраховано 6,3 95 мас./мас. НСІ, що відповідає 0,95 моль. НСіІ:вільна основа.
Було показано, що матеріал залишається тієї ж форми в умовах навколишнього середовища температури 40 "С/75 95 відносної вологості, навколишнього освітлення і температури 807 протягом 7 днів. Було встановлено, що чистота ВЕРХ не змінилася: чистота 299,9 95 (40 "С/75 95 відносної вологості); чистота »99,9 96 (навколишнє середовище); чистота 99,9 Фо (80 "С). Розчинність в воді вимірювали до 0,5 мг/мл. Було виявлено, що форма 2 дисоціює на вільну основу, як раніше спостерігалося в скринінгу розчинності з використанням аморфного матеріалу. Було виміряно, що початкове значення рН становить 1,87, а кінцеве значення рн 1,68 (виміряне значення рН деїіонізованої води становить 5,91).
В. Збільшення форми 2 (сполуки 2) з ацетону (відновлювана сушка)
Приблизно 300 мг вільної основи розчиняли в 0,5 мл ацетону. Один еквівалент НСІ додавали з початкового розчину в ацетоні (200 мкл) при температурі 40 "С при перемішуванні.
Отриманий розчин потім залишали для охолодження. При додаванні кислоти зразок залишався прозорим розчином. Потім додавали гептан для отримання суміші розчинник"антирозчинник 50:50. Після перемішування протягом приблизно 1 години утворювався білий осад. Зразок зберігали в холодильнику протягом приблизно 3-4 днів, забезпечуючи білу суспензію. Твердий матеріал відділяли фільтрацією і сушили в вакуумі протягом приблизно 2 год., потім аналізували за допомогою ХКРО. Отриманий вихід складав 90 мг.
Аналіз ХКРО показав, що форма 2 успішно пропорційно збільшується з покращеною кристалічністю, яка досягається при відновлювальній сушці. Аналіз ЗУ5 показав, що форма 2 є (дуже) негігроскопічною з загальним поглинанням «0,08 95 при відносної вологості 90 95. Різниця в початковій і кінцевій масі при відносній вологості 40 956 може вказувати на невелику кількість залишкового розчинника, який присутній в початковому матеріалі. Аналіз ХКРО після УЗ показав, що матеріал залишався в тій же кристалічній формі.
С. Пропорційне збільшення форми 2 (сполуки 2) з етанолу
Приблизно 300 мг вільної основи розчиняли в 4 мл етанолу. Один еквівалент НСІ додавали з початкового розчину в етанолі (200 мкл) при температурі 40 "С при перемішуванні. Отриманий розчин потім залишали для охолодження. При додаванні кислоти зразок залишався прозорим розчином. Потім додавали гептан для отримання суміші розчинникгантирозчинник 50:50. Після перемішування протягом приблизно 1 години додавали ще 2,3 мл гептану. Зразок зберігали в бо холодильнику протягом приблизно 3-4 днів, забезпечуючи білу суспензію. Твердий матеріал відділяли фільтрацією і сушили в вакуумі протягом приблизно 2 год., потім аналізували за допомогою ХКРО. Отриманий вихід складав 154 мг.
Аналіз ХКРО показав, що форма 2 успішно пропорційно збільшується з покращеною кристалічністю, яка досягається при відновлювальній сушці. Аналіз КЕ розраховував 0,8 90 води. Аналіз ДСК показав ендотермічність з початком деградації 200,7 "С. ІЧ аналіз виконували для отримання контрольного спектра.
Цей вторинний скринінг показав, що форма 2 представляла собою негідратовану/сольватовану, негігроскопічну моно-НСІ сіль без змін в твердій формі або хімічній чистоті після випробування на стабільність протягом 1 тижня, але з низькою розчинністю в воді і дисоціацією на вільну основу. Показово, що форма 1 також легко дисоціює на вільну основу в воді.
Приклад 17: Дослідження стабільності поліморфних модифікацій сполуки 2 (конкурентне суспендування)
А. Вимірювання розчинності в ВМЕ
Розчинність форми 1 сполуки 2 вимірювали з використанням способу додавання розчинника, як описано в прикладі 14, на 10 мг зразка. 1-ВМЕ додавали в аліквотах 1 мл до 10 мл, потім в аліквотах 5 мл і 10 мл до загального об'єму 100 мл.
Було виміряно, що розчинність форми 1 в 1-ВМЕ становить «0,1 мг/мл, і тому цій розчинник не був обраний для конкурентного суспендування.
В. Процедура конкурентного суспендування
Чотири розчинники (ацетон, етилацетат, метилетилкетон і 2-пропанол) були обрані для конкурентного суспендування. Насичені розчини готували з форми 1 в обраних розчинниках і додавали до 20 мг сумішей форми 1 і 2 в пропорції 50:50 для створення суспензій. Суспензії струшували при температурі 60"С і температурі навколишнього середовища протягом приблизно 48 годин. Тверді речовини потім виділяли центрифужною фільтрацією і аналізували способом ХЕРО.
Аналіз ХКРО твердих речовин, отриманих з суспензій при температурі 60 "С і температурі навколишнього середовища, показав наявність тільки форми 2. Ці результати показують, що форма 2 є термодинамічно більш стабільною, ніж форма 1. Спостерігалося, що зразки МЕК і
Зо ацетону при температурі 60 "С утворювали помаранчеві/коричневі суспензії, але виділена тверда речовина залишалася білою. Це може вказувати на хімічне розкладання при більш високих температурах.
Приклад 19: Сфокусований скринінг сольових форм на сполуці 1
А. Первинний скринінг сольових форм: додавання протиіону при температурі 40 "С
Всього було проведено 42 експерименти з використанням 7 протиіонів (фумарова кислота, лимонна кислота, і-винна кислота, гіпурова кислота, бензолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або НОСІЇ) в 6 різних розчинниках (ацетон, ацетонітрил, етилацетат, 2- пропанол, трет-бутилметиловий ефір або ТНЕ). НСІ використовували для експериментів з позитивним контролем. Приблизно 25 мг сполуки 1 (вільна основа) зважували в скляних флаконах об'ємом 2 мл з наступним розчиненням в придатному розчиннику (500 мкл) при температурі 40 "С. 1 еквівалент протиїонів зважували окремо і розчиняли в виділеному розчиннику при температурі 40 "С з отриманням 0,5 М розчинів. В пробірки, де протиїони не розчинялися, додавали ще 200 мкл деїіонізованої води для розчинення протиіїону. В деяких випадках, коли розчинення було неможливим, додавали суспензію кислоти. Якщо протиїон представляв собою рідину (наприклад, метансульфонову кислоту), його додавали в вигляді чистого розчину. Після додавання протиїону флакони струшували при температурі 407 протягом 1 години. Отримані тверді речовини аналізували способом ХАЕРО. Там, де було доступно достатньо твердої речовини, також проводили "Н-ЯМР і аналіз ТГА.
Зразкам, які все ще знаходилися в розчині, давали випаровуватися при температурі навколишнього середовища шляхом проколювання кришок флаконів. Будь-які тверді речовини аналізували за допомогою ХЕРО, а нові кристалічні форми також аналізували за допомогою "Н-
ЯМР і ТГА, якщо було отримано достатньо матеріалу.
Зразки, які все ще знаходилися в розчині, зберігали в холодильнику при температурі 57 для стимулювання утворення твердої речовини. Будь-які тверді речовини аналізували способом
ХАРО.
Зразки, які не давали тверді матеріали після охолодження, піддавали додаванню антирозчинника. Будь-який осад виділяли центрифугуванням і аналізували способом ХЕРО.
В. Сіль бензолсульфонової кислоти (сполука 4): форми 1 і2
Для експериментів з протиїбонами в ацетоні, ацетонітрилі, 2-пропанолі і трет- бо бутилметиловому ефірі осадження відбувалося при зберіганні ампул в умовах навколишнього середовища протягом ночі. Осадження спостерігалося в ЕІОАс і ТНЕ через 5 днів охолодження при температурі 5 "С. Аналіз ХКРО виявив дві форми бензолсульфонатної солі. Форму 1 (Фіг. 30) отримували з ацетону, ацетонітрилу, етилацетату, 2-пропанолу і ТНЕ. Форму 2 (Фіг. 31) отримували з трет-бутилметилового ефіру. Порівняння моделей ХКРО надало чіткі докази різних кристалічних форм (Фіг. 32).
Потім проводили аналіз "Н-ЯМР для підтвердження утворення солі і перевірки стехіометрії солі. Завдяки невеликій кількості форми 1 бензолсульфонату, який утворюється в кожному флаконі, тверді речовини з кристалічних потраплянь ацетону і ацетонітрилу поєднували для "Н-
ЯМР-спектроскопії. Спектр "Н-ЯМР показав наявність як АРІ, так і протиїону, але були присутні декілька додаткових піків. При спробі отримати більш чистий спектр зразки з 2-пропанолу і ТНЕ поєднували і записували другий спектр "Н-ЯМР. Були виявлені такі ж додаткові піки, які, можливо, відповідають продуктам розкладання. ЯМР-спектр форми 2 бензолсульфонату показав, що матеріал відповідає бензолсульфонатній солі без присутніх домішок. Спектри для обох форм 1 і 2 показали значні зсуви і розширення в піках, що підтверджує утворення солі.
В той час як з експериментів не було вилучена достатня кількість зразка, щоб можна було провести будь-який термічний аналіз для бензолсульфонату форми 1, експеримент з ТГ/ДТА проводили для бензолсульфонату форми 2, отриманого з трет-бутилметилового ефіру (Фіг. 33).
Матеріал був безводним, без втрати маси до розкладання. Гостра ендотермічна подія спостерігалася з початком приблизно при температурі 161,90 і піком приблизно при температурі 162,87С. За цим йшов широкий екзотермічний ефект, який, вірогідно, був викликаний деградацією солі.
С. Сіль метансульфонової кислоти (сполука 5): форма 1
Чисті розчини метансульфонової кислоти додавали до вільної основи у всіх розчинниках. В трет-бутилметиловому ефірі осадження відбувалося через 15 хвилин після додавання протиіїону до вільної основи. Інші тверді речовини отримували з етилацетату протягом ночі і з
ТНЕ через 5 днів охолодження при температурі 5 "С. Додавання антирозчинника в воду до ацетону, ацетонітрилу і 2-пропанолу приводило до миттєвого утворення твердої речовини.
Аналіз ХКРО ідентифікував одну форму солі метансульфонової кислоти (Фіг. 34 і 35).
Потім проводили аналіз "Н-ЯМР для підтвердження утворення солі і перевірки стехіометрії
Зо солі. Спектр показує наявність як АРІ, так і протиіону зі значними зсувами і розширенням в піках, що дає чіткі докази солеутворення.
Експеримент ТГ/ДТА також проводили на метансульфонаті, отриманому з трет- бутилметилового ефіру, щоб вивчити природу твердої речовини. Перед температурою плавлення сполуки спостерігалася 0,495 залишкова втрата розчинника. Слід подібний до отриманого для бензолсульфонату, але температура плавлення для метансульфонату була значно вище, ніж для першого. Гостра ендотермічна подія спостерігалася з початком приблизно при температурі 180,2 "С ї піком приблизно при температурі 181,5 "С. За цим йшов широкий екзотермічний ефект, який, вірогідно, був викликаний деградацією солі. р. Сіль фумарової кислоти (сполука 6): форма 1
Фумарова кислота характеризувалася низькою розчинністю у всіх випробуваних розчинниках, тому не могли бути отримані розчини 0,5 М. Ще 200 мкл води додавали у флакони, щоб сприяти розчиненню протиіону. Зразки в ацетоні, ацетонітрилі, етилацетаті і 2- пропанолі все ще не розчинялися, тому їх додавали в вигляді суспензій. Зразки додавали до вільної основи у всіх розчинниках. В трет-бутилметиловому ефірі осадження відбувалося через 15 хвилин після додавання протиіїону до вільної основи. Інші тверді речовини отримували з
ЕКОАс протягом ночі і з ТНЕ через 5 днів охолодження при температурі 5 "С. Додавання до ацетону, ацетонітрилу і 2-пропанолу антирозчинника в воді приводило до миттєвого утворення твердої речовини.
Зразки, отримані зі всіх розчинників, крім ацетонітрилу, давали рентгенограми, які відповідають таким для вільної основи, з високими ступенями переважної орієнтації. Протягом ночі зразок в ацетонітрилі випаровували досуха, і ХКРО отриманої твердої речовини вказував на потенційно нову форму (Фіг. 36 і 37). Щоб виключити, що нова тверда речовина не було зв'язана з деградацією, проводили експеримент з пропорційного збільшення в ацетонітрилі з використанням 50 мг вільної основи. Отриману тверду речовину характеризували ХКРО, який підтвердив нову форму.
Аналіз "Н-ЯМР підтвердив утворення солі і з'ясував стехіометрію солі. Спектр показав, що були присутні як АРІ, так і протиіїон. Співвідношення АРІ:фумаровая кислота становило від 1 до 0,91. Спектр показав значні зсуви в піках, надаючи чіткі докази солеутворення.
Експеримент ТГ/ДТА показав, що не було втрати розчинника до точки плавлення сполуки. бо На сліді ДТА була дуже маленька ендотермічність з початком при температурі 80,1 "С (пік при температурі 82,90), яка відповідає вільній основі. Друга, різка ендотермічна подія спостерігалася з початком приблизно при температурі 133,2 С і піком приблизно при температурі 140,2 76.
Е. Лимонна кислота
Лимонна кислота характеризувалася низькою розчинністю у всіх випробуваних розчинниках, тому не могли бути отримані розчини 0,5 М. Ще 200 мкл води додавали у флакони для повного розчинення протиіїіону. В трет-бутилметиловому ефірі осадження відбувалося через З дні повільного випаровування після додавання протиїону до вільної основи. Додаткові тверді речовини отримували з ацетону і 2-пропанолу через 5 днів охолодження при температурі 5 "С і з ацетонітрилу і етилацетату через додаткові 2 дні повільного випаровування. Додавання антирозчинника в воду до ТНЕ не давало тверді речовини. Більшість твердих речовин кристалізувалася в вигляді монокристалів. Після аналізу ХКРО розмелених кристалів було виявлено, що отримані матеріали демонстрували структури, які відповідають чистій вільній основі.
Е. І-винна кислота
ІЇ-винна кислота характеризувалася низькою розчинністю у всіх випробуваних розчинниках, тому не могли бути отримані розчини 0,5 М. Ще 200 мкл води додавали у флакони для повного розчинення протиіїіону. В трет-бутилметиловому ефірі осадження відбувалося через З дні повільного випаровування після додавання протиіону до вільної основи. Інші тверді речовини отримували з 2-пропанолу через 5 днів охолодження при температурі 5 "С їі з ацетону і ацетонітрилу і ще через 2 дні повільного випаровування. Додавання антирозчинника в воді до етилацетату і ТНЕ давало тверді речовини в обох випадках. Більшість твердих речовин кристалізувалася в вигляді монокристалів. Після аналізу ХАРО було виявлено, що отримані матеріали демонстрували структури, які відповідають або вільній основі, або суміші вільної основи і протиіону. б. Гіпурова кислота
Гіпурова кислота характеризувалася низькою розчинністю у всіх випробуваних розчинниках, тому не могли бути отримані розчини 0,5 М. Ще 200 мкл води додавали у флакони для повного розчинення протиїону. Зразки в ацетоні, ацетонітрилі, етилацетаті і 2-пропанолі все ще не
Зо розчинялися, тому їх додавали в вигляді суспензій. В ацетонітрилі, 2-пропанолі і трет- бутилметиловому ефірі тверді речовини осаджали протягом ночі після додавання протиіону до вільної основи. Інші тверді речовини отримували з ацетону, етилацетату і ТНЕ через З дні повільного випаровування. Після аналізу ХКРО було виявлено, що отримані матеріали демонстрували структури, які відповідають або вільній основі, протиіїону, або суміші вільної основи і протиіону.
Н. Вторинний скринінг сольових форм:
Після первинного скринінгу були пропорційно збільшені дві солі: сіль метансульфонат (або мезилат) (сполука 5) і сіль фумарат (сполука 6).
Сіль мезилат (сполука 5) 300 мг сполуки 1 зважували в скляному сцинтиляційному флаконі об'ємом 20 мл. Тверду речовину повністю розчиняли в трет-бутилметиловому ефірі (6,0 мл) при температурі 40 "С. 1,0 еквівалент чистої метансульфонової кислоти (38,4 мкл) додавали до розчину вільної основи.
Осадження спостерігалося протягом декількох хвилин після додавання. Суміш перемішували при температурі 40 "С протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури.
Отриману тверду речовину виділяли центрифугуванням (речовина 1) і суспензію, що залишилася, з флакона залишали для повільного випаровування. Це дало більш тверду речовину (речовина 2). Обидві культури висушували в ексикаторі протягом З годин і аналізували окремо за допомогою ХКРО і ВЕРХ. Відповідно до аналізу ХКРО речовини 1 і2 відповідають одній і тій же формі і мають схожі рівні кристалічності. Крім того, аналіз ХКРО підтвердив, що мезилат, отриманий з вторинного скринінгу, відповідав формі, отриманій в первинному скринінгу. Сукупна речовина складала 85,3 95. Речовину 1 використовували для повної характеристики солі.
Рентгенограма мезилату підтвердила нову форму (Фіг. 38).
Аналіз "Н-ЯМР проводили для підтвердження солеутворення і перевірки стехіометрії солі.
Спектр показує наявність як АРІ, так і протиіону зі значними зсувами і розширенням в піках, що дає чітке свідоцтво солеутворення (Фіг. 39).
Аналіз ВЕРХ показав, що речовина 1 характеризується чистотою 99,97 905. Рівні чистоти складали 99,98 95 після 7-денної дії температури 40 "С/відносної вологості 75 95; 99,97 905 після 7-денної дії температури 80 "С і 99,95 95 після 7-денної дії в умовах навколишнього середовища 60 - зміни не вважалися значними. Чистота речовини 2 становила 99,96 95.
ТГ/ДТА речовини 1 демонстрували втрату маси на 0,3 95 перед розплавленням. Була одна гостра ендотермічність з початком при температурі 178,6 "С і піком при температурі 181,3 "С, за яким йшла екзотермічність, яка відповідала деградації зразка (Фіг. 40).
Дослідження солі ДСК відповідали ТГА, підтверджуючи наявність гострої ендотермічності з початком при температурі 179,0 "С (піком при температурі 181,8 "С). Крім того, була невелика ендотермічність з початком при температурі 77,0 С (піком при температурі 79,4 7С), яка відповідає розплавленню вільної основи (Фіг. 41).
Дослідження СЗМ5 показують, що матеріал був помірно гігроскопічним з поступовим збільшенням маси при відносній вологості. Поглинання маси складало від 2,895 до 7095 вологості і від 3,5 95 до 90 95 вологості без гістерезису між сорбційним і десорбційним циклом.
Рентгеноструктурний аналіз матеріалу після (ЗМ показав, що зразок зберіг свою форму і кристалічність.
Сіль фумарат (сполука 6), форма 1 300 мг сполуки 1 зважували в скляному сцинтиляційному флаконі об'ємом 20 мл. Тверду речовину повністю розчиняли в МесмМ (1,5 мл) при температурі 40 "С. 1,05 еквіваленту фумарової кислоти (72,06 мг) зважували в іншому флаконі і тверду речовину повністю розчиняли в ЕН (2,4 мл) при температурі 40 "С. Розчин фумарової кислоти додавали до розчину вільної основи і суміш перемішували при температурі 40 "С протягом 1 гоидини. Суміш охолоджували до кімнатної температури, і розчин піддавали повільному випаровуванню протягом 2 днів. Після цього флакон зберігали при температурі 5 "С протягом ще З днів, щоб сприяти осадженню. Отриману тверду речовину виділяли центрифугуванням (речовина 1) і отриманий початковий розчин залишали для повільного випаровування. Це дало більш тверду речовину (речовина 2). Обидві речовини висушували в ексикаторі протягом З годин і аналізували за допомогою ХКРО і ВЕРХ.
Речовину 1 використовували для повної характеристики солі Одну й ту ж форму отримували з обох культур з однаковими рівнями кристалічності.
Рентгенограма фумарату підтвердила нову форму (Фіг. 42).
Аналіз ВЕРХ показав, що речовина 1 фумарату характеризувалася чистотою » 99,9 95.
Чистота залишалася на рівні 99,9 95 після 7-денної дії температури 40 "С/відносної вологості
Зо 75 96, температури 80 "С і умов навколишнього середовища. Зміни не вважаються значними.
Спектр "Н-ЯМР показав, що матеріал відповідає фумарату (Фіг. 43).
ТГ/ДТА речовини 1 фумарату не проявляв втрати маси перед розплавленням. Існує одна гостра ендотермічність з початком при температурі 128,1 "С і піком при температурі 133,4 "С.
Ендотермічність, яка відповідає вільній основі, не була видна на пропорційно збільшеному матеріалі (Фіг. 44).
Дослідження ДСК солі відповідали ТГА, підтверджуючи наявність гострої ендотермічності з початком при температурі 126,4 "С і піком при температурі 132,1 "С (Фіг. 45).
Дослідження ЗУ5 показують, що матеріал є негроскопічним з дуже невеликим збільшенням маси вище 50 95 відносної вологості. Поглинання маси складає від 0,11 95 до 90 95 вологості.
Рентгеноструктурний аналіз матеріалу після (3У5 показав, що зразок зберігає свою форму і кристалічність.
Скринінг поліморфних модифікацій фумарату (сполука 6), форми 2 і З
При скринінгу поліморфних модифікацій сполуки б були ідентифіковані дві додаткові кристалічні форми сполуки 6. Сполуку б, форму 2, виділяли з суспензії 95/5 ацетон/вода, а сполуку 6, форму 3, виділяли з суміші 80/20 діоксан/вода. Сполука 6, форма 1, представляла собою термодинамічно найбільш стабільну форму трьох поліморфних модифікацій сполуки 6.

Claims (1)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Кристалічна форма солі моногідрохлориду 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1- іл)-4--трифторметил)бензил)піперазин-і-карбоксилату форми 2, яка характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 8,6" 2- тета, 14,37 2-тета, 15,67 2-тета, 19,07 2-тета, 19,87 2-тета і 20,77 2-тета.
2. Кристалічна форма солі фумарату 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-4-(2-(піролідин-1-іл)-4- (трифторметил)бензил)піперазин-1-карбоксилату форми 1, яка характеризується рентгенограмою порошкової дифрактометрії (ХКРО) з характеристичними піками при 13,6" 2- тета, 14,17 2-тета, 14,37 2-тета, 20,07 2-тета і 21,97 2-тета.
З. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму за будь-яким з пп. 1-2 і щонайменше один неактивний інгредієнт, вибраний з фармацевтично прийнятних носіїв, бо розріджувачів і допоміжних речовин.
4. Застосування фармацевтичної композиції за п. З в лікуванні епілепсії/припадкового розладу.
5. Застосування фармацевтичної композиції за п. З в лікуванні розсіяного склерозу. з В З і : ї ІЗ З ї к І ї З х ї І ; ВІ Ї . | і ЕН ! нан нн нн нн ПОКИ ЕЕ и и КУ пн в нин пн: НЕ и пи п Мн пн р п пи нин нн ин пи ки пн пон пи пн пи З вн нн Паолеження 72 тета!
Фіг. 1 тя : Мих ре ч гав я т іх що Бе о ко х '
НК. й х и Ще : о у Щ яв. 7 х та : ЗК ми бмумт й у ке и ие Я у ЗО вок щи Е ; я щк : я ї ї Е : : ї их Ум -АК ї | -ща 0 й і; щк ї КоОлюю «ох ях ше па -Б00 я досто оч ти те хе ї- тро ж т хк вп 100. 1500 Мюо за Теми. Є
Фіг. 2
Е Ї ТщЗ поз т ї ТО -ББі мВт : Е ї Олю М. Що 55 мЛамг : їх нн НИ З й Й їх Й ак БО ЗУ ДУХ Кт КК м АХА о ї Ей Е яп Кі Е - і Е х : 3 і : р ЕН Е -ДЕ ік : й т Н ІЗ КУ ї ж | і : - і рі : -е по зе її їх нт -500 І і ! Ї -х Н У ї сеї і РИНКУ : -- ї кх ї Ж стек 1. Е -ВАК ЩЕ : і : Е ЕЕ : і її : во Н хі ї Е Іі : Н ГУ ї Н ТЕ ї : їх ї жи У : -Кап З. тї яд 4 ше Її 1 | у СЕК ща : зла пу пи ж м - сотвухо я я св зт пе що за ОО 1000 120 1305 1800 Темп. Є . й
Фіг. З : Її і ї Х ще ї я: Н - ВОЮ: в ! щини 7 : У і це ї У ї ре ї І І Й пак й і - КОБЮ: я і т- й Ї ме і Ж : о ! с ї щ- Ку Н ме те ше З - і - І : Х я Пенн ря Ух ї ї х У тп пря. се : В щ пк КесороцЕя Її я ї В К- НЕ пу ще З ОО: : йо рних Ж й Її К ой са ї а кан і Ф ї о я 1 син Н ЗКУ яку і Ж ОО КЕ ї ром Ще й і 7 : деон я Й і ї Шона Н ї ШТ Н : ХХ Н Кох і ї Б Н 7 ше ! пря її НЯ ен п в а в в в В в в в в КЛ щі щу до й їх з У | х й й ії 230 30 590 30 Бл о НЕБО Відносна вологість .
Фіг. 4
В щк :3 ке 13 13 їх Ех ІНК ГЕН «Ка ІН: УМ шгпх - ее НИК ї ши ОЕ Е СЕ ШЕ 3 їх ПІБ В : З ПН інн Ї і т ж Н Таз те ЕТ і ПЕля су ва - Е Е Е 53 Ех ІДЕЯ вка ЕДЕННК ЕДЕНКУ ї ДЕН І 1йпх, : ї СІРЕ КИ х пп и З нин нн нн м в и о а в В В Ко хо» їй Падпоження 23 тета! ЕМмацщиженНняЯ | жа и УННІААЕННІЕАНЕННІЛАНННЛАННІ ВВЕЛИ ЕЕАНИ ВАННА ННАЕНІнЕАни ВАН енлЕЕнІ Іван икЕю у УМ ок рай нн ав ни ння жменя Мен т у -к Е в: до кое Е х їх іх Е кит ОКОМ (і ї У КК і х СІ - У НЕО ШЕХ ми ТЕ Ж х ЗО ІТЕ ех З ї ї КЕКВ У у З Ме ід Ех ї 1 а . й НЕ ЩЕ Я: хе НІ НУ Есе МЕ Ж: п жк НН І 13: х З й Е ех ЕН У ЧЕН: ЩЕ Е що, НІ ЦК В ЖУ КІ ї ий 3; МЕЩ |. ЕН ЕЕ ВЕН у о 1 ЕВ Оз ГУ Е М ї пн ; у т 1 БО ЗОН ; НУ Е ОО я З ШЕ Ж В у ща 7" г М СОН Е Е Е М ГЕ КУ Е й х Е ТЕ ї РУ Е ЕХ ;. Е - і МЕ І В Е сі, Ка ся ї и М р хм З гу : Е ще МЕЖ Х (у ща ЖЕ х т я ; Е я ЕЗУ ї ра ії С у- ГЕ ї я НК ї я БВ З і ї : ї Ж Е Ж Е в. соди пак сих «али кад здлх ск З кВ БЕ ВИЩ ТЕ ЕЕ я С текехтт. уко тегів ск Хвичьовае чоло, СВ х І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І І Е І В : Я Е хі ІЗ
ІЗ. їх В З ІІ і ІІ І 1 В І Н і В 1 В ЕН їй Н З Н З Н З Н З Н З з Н З Н З Н З Н З Н З Н З : Н З : Н З : Н З : х Н З : і В ! ї І З ; ї їх Я В ї їх й К ї 1 Я І Я Ї ї сЇ шк : ЩЕ. КЕ Й. я 3 Де ХВ ЇВ ї МОВ: х ; ЕК: : Я із ХХ В ї х її ЗШ: ї ї і м В Е ї СХ У 3 ї Ме КОЖ у. ІВ т. іже Жак КК кищини джек сек За жди ЧЕ Лколююттте ХХоккжжкк книжн жи УКОСИ УМО КО СМС рУе УКУСУ МИТИ МУ СЕН УУ ЄСТУ з "я еру М ки ен У ик меуисНи мети ех хж ух ех ко дод Кк дж Як де дію я АК о под я ке т, ож ше м ее НК ШЕ Я ЕЕ В Я С а В В В ВЕ ОВ хімічний жевт БМК ЧНІ ЗКУ УК грі 7
ІГ.
дк НКНКМКНУКНННКНКНКННННКНККУНННКНКМККННННКНКНКННННКМКННННКНКНККННКНКНКНННННКНКННН НН НН НКНКМ Км ї Н З дю Н зв і ї у Н 2 Н Е - і : й 1 с З : Н 1 сек й : ї КЕ ЖЕе 2: : 3 - Н ї я ї Н ї кої З і ї ТУ Н ї : Н 1 : Н ї Н ї ск Н В МЖК. і 3 з х Н ї зІяда-х ЕУ Н В 1 ЕЗ Н З Е х Я Кі «м Пп х 1 їх З ї Н 3 КАСККя й ! ї їх Н ї : їх Н ї їх Н ї зЕлОЯ ї Н 3 т вх її Я ї у Ш Н 1 : її Н 1 : її Н ї пух її Н 1 се ї , Н Ї БОС д т- ; ї З Пп Кщ. і ї люд ШЕ щ- Н 3 ХМ І т. Н В їх -- Н Кі КІ -ї х 1 З Ії т Н Кі х В. ї - : ї Ми у я нн ними м ми ї х ся с Зх 5 хво і 3 й ЕІ Ку в що М і 3 ї дет Н ЗОМ ; і І з се, Ж Н В ФІ : ї сеї : 1 їх хе ї : шк що ї неї Н ї з зд ї Н ї Мої Н 1 х -ї Н ух Ян Н ї У ЩО Н Кі РЕ х ї Ії Н ї Ії Н 1 шк Ії Н 3 щу її Н ІЗ КІ р Н 3 15 хі Н пк ІЗ Мн Н 3 ЖК Ії ще і З З Ії - : З її ра: ; 1 ме нин и в В В Кі не Ії ї Н ї Н ї Н ї Н ї кв Н 3 а Н ї Н ї Н ї Н ї Н 1 п Н Ї а Я ї Н ї Н ї Н ї Ух ! ї Е Н ї з Н ї З Н ї Н ї і: Н ї пої ! ше : ї Н 1 : Н ї - Н 1 : Н ї СВТ сфе енннюуєююєюютрюююєюююруюююєюююуюююююююджюєюююєдює юю туюєюююьювююююуєююю ють юютр'ююювютююужюююююуютюю юю дююююювуєьтюювют чув юю ютрюююжтр єю єютдю Н ї КК жк т т ї ї дня й т т і т , знане нин я т Ї г: хв 3 щ Кг кт ЗК сл їх ї її ЗЕ І ХО ЯЗ е й Рок Я Н ;
Кк. КЕ, хв БТни. о БКазва Плоша бики. о Симети. Кількіс
З. о: їх Б, Ек ЕКО: Та. ВОЗІ; ЖЕ Н ЕК. БЯНЬККшІк » « Н МАЧКОЇ» АКА ші ї х Н Н : Н : Н і Н х Н ! ях ї Н зх Н М Б : Н я Н Н ТО : Н Н Н : Н ї Н ї Н Іі лах мА Н п ага п Ії лрЕТух Тгрербцх Ї : ща М Н Т.О жех Я У НЕ ЛК Н : Н : рот ром Н Н : Н і Н Н - РУК чи Н теки г ЕІ НІ 1 Я ТІК У р Ж І рт І 11 НК Е РАХ ТУКУК Н НА А НИ Ех ЕІ Н Н 175 р Н Н : Н ка а а нн в в а п нн М М М В В В В В В Я ї Я ї і Е Н 1 ї Н 1 Е Н 1 Е Н 1 Е Н 1 Е Е і: І Е ГУ і ї ГУ і ї суми ї ї МК і І ї Е і ї ГУ і ї ГУ і ї ГУ і ї ГУ ї ї ГУ їх ї Я : 1 Е : ії Е Її 1 Я Е ї я ї 1 же Е ї Я Я 1 Е т ї Е ї 2 г її ї Я їх 1 Е ї 1 Е х : 1 Я п : . ї Б Я НН ї 3 І Я НН : : Ї ї Е НЯ ї ї ї 1 Я НН Ї ї ї ї ї НН і ї т 1 г г ї СЯ сх 1 Е й : ї ї ї і ї пжї Ії і х й Я 4 ії Кене я Я ІЗ п КУ ї . 1 Н Я СН Ех п її х т ї п Сх ї Е ЩІ: ї й по а В і А і Е ТІ й. Бе по .й ї х ХВ ї Е 1: ОХ й ОД Я по І п. М : і
КЕ. г й Ії ОО хх пох пог ДЕОТЬ х Н х а В ік Ко КУ тт, . жил ще КТ езухенкувя КС орех Положення 3 тет пен в Й че СН «МЖК рр 00. ша ши
Т.З Ді щей БЕ я них гу а це 90.0 ЯКЕ ко с ї ди Сх, де мкіюуми шт «ІК» м Кк "що
«ВО. у НМ жив х «ща ігеші реж х ШИ щ-к ою» Еш у -Б0о Бо з Іще А ен ї У З я ЯМ ; а а: щ | і ! Б «НЕ и ї ї 1 Ся К : КО ї «о оку иа ї 7 їх (З «1ВАКК» і і і Н її: 5 Му тя і ї ШК
МКК. ЩЕ я Щі ї 1; ВЕ ї. са ї. пе 1 жом і по нок Е «ай я у я ; схов шу тт рт в-яс ДИ . | | о и а КИ ПИ КИ ЛИ И ИИЛИИИИИИЛИИИВИИ ИККИАВ КК; ївпо 1500 ЕК. ЦО Темп. С
Фіг. 10 НИ ОМ г Ес Н Н тА і й Бя | топі 1 С і з а МИ ННЯ Х ові ие я у з е З вх т ї збо АИКВЕ» ЕН: т КІ 1 ЩЕ щ- шк і РІ ще -МЕ- і КЕ г ія Н "ЗМК що 650 ча но зам 10 Тем Ко Темп.
Фіг.
на аа а а а а нн и о КІ ї х ща ї : : ! ий ї А жи і ї : З : «о в. й ! - ї Е В й З ї : ва НЯ і Х шо, ї Я їі ; ШЕ НА їх й Ба, Б А : : Ех КТК селу ТІК МКК се З КМ ; ; Тесля ТАТА ОН Ю З : ! ! : : ! : : ! : : хе -4 ї : А З й Н 3 Н В й й ї х ї В й : їі З й : В г х ї шо й 1 5 ї . 1 БУ її йо и 0 ох кох ї ; ІЗ Й ее по о ооо А а в ДВ кн НВ ВВ ВВ ВОНО ТВО ОО ВО ВО ОМ МО ІОН ООН МН НН МК ЕК т М ИН и ИН че с у У ух скаче КВ рожа Е Позоження а кепі Ще
Фіг. 12 піди НН ж : я КУ Й ї се ї КЗ : г : Кі : ОО й : і ї Ж ї З ; З : Ф В ЩЕ я : м Її : пев в нини пана ни а ОБО. п й оче Десорбціяї. Іза ї ві Кй Ії їх тактик : ще ї Ки ї Єлени х один ї х : же : «Ж | КУ : Й що р я З - а Ка У, я а 10200030 40 50 60007080 0500100 Відносна вологість НІ и;
Фіг. 13
Ї : : ЩА -ї КЮ що : х ст ї о -4 І ї І : І : х 2 : В х го : й ї ;
Е. ОО т х : : З ї п ІЗ 3 ІЗ : Їй А Н Н ЗЕ з НЯ ; ї ї ОО З й А х йо ї : їх : 1 кі НН АК НИ вх хх ВИЩЕ М й фени нон ми ин и МК М Мч мим ий ММ у внтнтий МУ ми мити : : : судин й - - - соту Зі ку З «тк стр ЗЕ; 20жхю : | Аналіз пля СЛ : : : 1 : : В : : и : : и : : и : : и : : ї : точи и г їм КУ ї к . й іх Ї! Шк " 5 " . : я М Й ї : НН З ІН : і хх : й 7 НН п. ІН ШУ ї ТІ ї В Ех т, 3 пок С чи 1 Б с х г НН їх ї. НН ДС ДА о ЕБНІ КОМ Я А я ММК п ск Ук
М.Х КО ККД КК як у у Ів зо КЗ; ІЗ сег. Оу стдето ізалОження Ї ЕТ г ; Х Х Х Х Х Х Х Х ЕЗ ! Я ; ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Ії і : НН Я НЕ Н НЕ Я і Я і
1 і. Е ОК І в; Ех х х У ІЧ (З ще : Х ІЗ - го сх щі ї З і. : Я ї Є БА; я пн и НН хе - в ка а ЕК Чон ке ЧА й й УНК КУ НУТУ Кук ККУ КУТУ КО НК КУ НКУ НКУ КУ ККУ НИК УЮ КК ну УК о ни кю Урич в І З І В НН 1-8 апа 34 3ї1 зх зах і г я ВАК Ол ев БО СЬО м. С ща а З ши А 1,3 КВ Ге суті птн ет Е Хімічний ЗУВіМ і а і : в ше сх ІК ня 5 ВСЕ : ї т і : і : і : і : і ких Я Н ще і ї і : і : і : ї са Н ХХ і : і : і : і : Н и Н р Я : Й У і : : . в Пт дідж ж ж кАААЯ і Фу й: . : ШИ Н ї о пи сля » - ши полу уми х : Н : дААКАНАНАКЯ дру уми хумхху де п і р Боюютнюючнюююннню лу є и . п І ла ЖЕК лллллляя Н сппппжжжююююььья Енн Й і ЩІ щ Ж і ВО З З ЕН; Щ Гн К Кк К К КЕ КЕ Е г Н ку ї о і ЩЕ і ї Е КІ Е Е і : і : Н ще ; ш В кв ЕЕ тк к я ї пиття х. : Я рик У Н о Ж джин чи . 1 докт ккнкевтс , як тав пилу Ш ! палити Ши Шо Й пива зва за ї за ШЕ -к ЕЙ ще пкккккккккккккит кн ЩЕ ж пкккккккккккккики АКА ШЕ: ЖЖ дня ши т й Б ккккккккккии хв і Й Й Й пит Н ж М лота стат ши Н Тв: Еідзва п | й в ши й Ко оснчини вк й ши | С А ИННН ЗЖЕ ПН ши ТО пен ни ї ММ леантежив Я ШЕ ЩЕ : : Те ллхлллкллфачя щих т ' гр ШИ : і я Ї ї ! М М лафкллллллллллялихи ТК їй ШЕ: ШИ ЦЕ сю ки ЗБ ці ЗИМУ - тр медніннннчуи ДИКЕ в
Фіг. 16 пи КЗ н ї З п ї З ШИ ї З СК третю У е Я і і і і і і і Б Е і ц ' їх Е і . Е 3 У Е У Я Н ІЗ ї | | ! і : Я Ні і | . Н ІЗ їх її ! і І Я ЕМ і І Е х х Км їх СН І; В В У ї 3 В і | І; Н НЕ ї З В Н ЩЕ НК: - Р і Н : НН Я Н хї хі ЗМЕНШЕНУ : и ї НН і г ЩІ ВЕН: ЕЕ: В І МН АН ! М ГУ і пу і ІЧ й Че гі Н ЗЕ ХО ПІШАН НШИННА . ГУ НУ ГА СИНИ Я ці ЕН ШЕУ Я Ей 1: й В ще ш | ие, ЕМП, Я кА А ших Н НІ 7 г пах Я М 11 ЕД АННЧНКИ Я Пе ЕІ їни Н пи Мт БЕ ЗККК Е ЯЕ ! ЕЕ МЛМ Ина ПА Т г ЩЕ ме ЧЕ ІЧ У ШЕ М ее хе Я Я і К ЕНКНЕНЕ ШШНЕШЕВІ НЕНЬ МНН ЯНЕ ШО З НІ ! НЕ Р 11 НДІ УК НЕННИ Н ІЯ Її Бі: 1 МАМ Б ПЕТЯ ЗБ. слиді му я і й ОВУ Б для ШІ : ож 2 що й шк кіно нлляжння ге Зтржссоєни в аа - і : і і Й Й сек КЛ тої 1 ення о тати! ОКУНЯ (ріг. 17
; в гр, ЗЕ мк ча во; -- птн со . М хм Ме БЖ ; Не ху ТЕ . х ко їх І в «ЗОМ жк за Зх рда -БВЗ г тех, «ДМА соя жу ДИН ши Е м У ЖувмквВЕнаК Її ре м па М: ча т 7 Мої чех шк ї
«а. кої р ОО ХЕ Ох . Я ля ; о З хх пять ; ух Н г дя, ЕХ ЕК ща : 5 м ча ши «ВАМ» ту і ї ж ше ; х : х м х Е х З . ние «пав ї Ух ї ї ! Ж х. т І ї -к М Н | ї т : ши
Ва. н | і ; Ох с Їж ве х Н В М х х ще щ нн: т, х ! Я щ - ї х : і Я х х - як є з ї У : і : є кож У БМК ут Я Н й і т В х мя ? -- ше У 3 ї ї ї НН ти х 2-00» ше шк р т їсе таті х 1 : " і тя ока шу щш | ОЇ : : 5 з. ОКХ - і ШЕ рої М в: 7 ї х Н 3 : ї КУ М - ори ія : Я : й я. -15 у. хі Я : х Товея ці і : : й ще с. в. , зо ї щ , В 4 да; Еш : і , -і 3. НУ ї : ї бан и; ! КУ Ко: х БЕК х Н пане У. х ЗМ їх: ї ї
-16.Д. ІЗ мкВ її ї -а " І: здо ж. НКУ ІЗ й БВ 17 ї Е «13. шк х о пі ік ов» ' яки - ЗИ Н Н їх ї у Й ща (її ЕР В тм гь ерЕлюю а їжа 1 СВ ВАК тоді В бемни. С
ГЕ. Я ПК і ї і 3 пі 3 яХИ МджУще 1:11 «ИЩЮ, С . п Й ЯМ щі ей їх Й Н з гру чну ї 1 1 «ТЯ зи ї ННЯ : і Я Пп Оож : ех Н Пож ОН х Н 1 АХ - я: х ї ії же Я : х Н п- це : НИ р ще . ' кт ва : ЕШ їж їх : що р С ЕВ Не п жук Ну Ко: БЖ о: Пе Е ї Без Е ї рх . | ! х і і аа. рі ! КК і і ! ї Ух Н . іваде Ще ! ї пози 1 Н В «КВЖ т ЕВ і г паж МІ Н - луку пі Н -З ОК. ї і: Щ Н х гу і
ІЗ . м Н ЗХ уджжхнжлклкхкдахлкххххихаихуих М кхлххААхАХААХАК ХМ хАХАААААХАХААХААХАХАХААХААХАХААХААХХАХААХААХАХХАХА КО МхАхААХААХААХАХААХ кхАхААХААХААхАхААА ках В які у у й м дк 401 хх гос З и БО п тав Те ВОК азу ЗЕ Теми.
и жи ин от : ї
100. : Й : дикий ї унх, ї й чи Ин нн СЛУ неси ї ж : п нн -ж сеї дме ї - 1 Ко т дит джин У х : ж З А ї Ж ї р В ї ї дк Й І Т ї ха У : ї З ТА і Ї т ї Ї ПО й ї ще ї ї Ж Деюедйня М уч ї ї - : ї Ве НОВ й поп: : Х окон Певні не ОщК реж Дасор УЖЕ й ї : сш пк - ї ЩЕ і і ї реярнне Сормя ої зе ї : ї Мети текти ех Ї Ї ї ху зве ж ки У Її ї б об. 552, 7 ї КУ ї Ж т: : ї ї ї - їі : єм У вед Ї ї В ояо00 / ах У ї ТУ) 1 : уколи ї І ї КДБ У МЕН : г З ЖЕК с й см кл п лк г щ з иа и п З и с ВИ З ПК о В ПИ СН Відносна вологість
Фіг. 20 г. ко й й ї З А і і : і і : : 5 ї і дк ЩЕ : Е В) : ; аа - 15 Її : Н Н І З 15 05 | ШЕУ ї Н З її В ШЕУ : й В -ї З ня ВІ Ну А . : В ЩІ ух З ту Ке 1 ЗА ІЧ ЩА ІБ: 1 ї ІН НИ КМННИ ї МОЯ кої, т МА МО т, й и КІ хі і на у, й ше Моя х Уч. ХМ БАД Же Кк УкУнмед, : се У жу У Май міг ТУ Кк, : По ока кож КА А М На НН НН їх ІЧ : ем А х Ти кусати хо кож ПК ди ккннй й і Зоо | : |! пн Н : і . : Аналізпісля СУЯ 5 Н х " І є х ІЗ ї : 3 І Н Ж З З : : З ВІ Й і т- й п ї Й - В ї НІ ї На З ЕНН 7 НІ ї Н 1 КЕ, ; І ІН і я як к А, Н НН ЩІ и і - і В АщЕ Ди КЕ МА АК СЕ ШЕ І се А тод ЗР ДІМ, А А АСОМ ЮК ко ми пн о НН ИН он и ЕВ он кл на п а пах їй а З Вл а ли т ри УЮ Положення |З тетві
; ! В ІЗ З Г : Е Ж г Я і : що х ЕЗ ве 2 Я : Її г : В Н | : і Х ЧУ КЗ З й ї ою У Г5 Ед й Я - ї ле й Х хі КУ пп ВАНІ -е Кк КК ЖАЖю кій сив у а п о п важ ванн яв она рани: мражЕ т ві мкл кон влада н кни ВЛА ДОВ дльйевняй зажити рія кня там свй кання пі ФрУж ян она Заеі вх хат то Б Ба ва ва Я Ак за ся а 151005 Хімічний зсув імя
Фіг. 22 рн туя ун т ту туя уч у нят А т у ут ння няння нн ї ек к ї КЗЗ 4 ї й ї і на і - ї-оеЗ ї Е ї х - АЕ- -х Е ті ї ї ї ї ї ї . х : з В ї С й Ех З- З й З ї я Е ї З ї КЕ ї «ж є Е БО ЕВ х М І й Ш Ех й ї " Ки х й ш х Уч Ш з Ех шик Ов ї ТОЖ ОО Ї Я ж ЖЕ ре У Ех і бо хх ож Ї том оо Е А Да нн В х Ї - Ухт - сх к. к СУ ЩЕ му ка З шк Е У ї ї сх ха х їх АК -й Е п ї ри Е ТЕ х Же тах : ТЕ х п х п х Е ЦП Ех 4 БУ Ї п Пп Е Ху т х ре х ре х я ре х ре х ре х сх її ї Я В і ре х Ії ї щі ТЕ : Ії ї Ви : ї Б ІЖ їн х Бей - Пояж Е їж ож ! -ок ЕЕ ддтетнт схе Жкютт тих х Е Цей М рк кри ї 4 ї ї й я Ї х й й Н й ре їх В ЩЕ и КО 3 ля Її БПік ох» о! вт хв Тер Ї таз пасе Таснмя З ф'трете їз Кт Ох, лм Ки | пізна ІВ пла ТВЕН СиМмето. Н Н чу ! 7 ! ! се і Й Н і Е для - Е пах дії пошш КЕ Не М і в. СаХі ді Пп.аа і і і і а 1цх же Н грі уро тіж ра БИ М | ПОБАЖ ІМНХ ЗЛІ щі се Її» Я Н ух ех уки і пе
З. Зак ЕМ | ПОН НЕ пл 41 са пу каз Н шок ев сут хх ої її жечЕх Я 17 Ми | ВИШУ а; Не 2 яра яЖ Н взає пі я ки А М | ТУМЕРІХ ПКУ | 3.
Е Т'ТлтФтнсттТтТТТтнлнст«Ф?тлинни ТтТтжлтяйЄия чдцфтттТтт'Жтжтлжлтлн ьньншплннннтТтлтччи чит ще АижиВь ВккО-Я їх Я сок. - жання БК Кк ОМВК МВ ня мий ки я роя мини АН НН НН «Я щу Кок Й ї п ехо ще днк оку п КК ИЙ ШИЯН и АЖ ОАННЮВ. Ах т Пон ОН ВК -к В ТА ХХ зе іх удоск і да я Н ж а рауткя я Е 2 Н ТАЦМЕНЕНЯ я Е сі як: 5 й Аніал -- С пен НН В В В М п В В В В мн Е У як Н дихлормиетан; ЧУ їх х У дк Й ке ЩЕ о НН НН 1. Хожитеницйн и а НН НИ вх Її хх - ї вес 1 | Дизопропізовнй ефів ТЕ У Ж Я еретеі ИН МЧозлточенне ботетаі СФріг. 24 яке ІЗ : Ж Отака шині : : Я | ТУРБО ОоКяН З т у и У й г " Я Ж Е - БУ хх мод - Х в х ще Я що і М НН в а в Я і: Її : Я яке і і Бтавнх ї М З вон : - й ва ЗА ! х ин в пн п пн в п КВК кання з Браун ще ! ше : Еилацевах ку : Й : х . Я я и 4 КУ преп пипиепциципципинипиицицицпицицицці п ПНО ППУ МЦПД ПУТ ПОМ ТИМКО Кт о і 7 КІ й у. се г. дея «4 . Ттовтліланетат ФУ оон дики жи пою кнк й Мет кежння Ко луєти М РЕА семи ут Ку Дн нн НН ї пов НН НН М МНН М НМ М КН МНН МВ НМ М НН нн В ОО з ї З киш метанол Й Долю, Кі - х Жюмоє НК еко вн ТК хе ті Комуни о дерен дві НКТ МЕКоє кут их т кожи о НВК п ВИ АК плялої и нн нн нн оно що Н ботів ЕХ Як і Во. зтава вода Ко ї ЖЕ ї фунт Ше ЕЕ ШНЕК орвоотори ЕЙ ІЗ 1. ТВ утри а О сртр в Положення | рев
Фіг. 2485 же Я Ї ж я її | Вістилетилкаетон жк А хол я Е М пес сс ее а с ВО 4 х Я ше кати кру зак ї МіетнтзабутнНлкЕтТОН КЗ 5 й А. ХА ої Й « ен НН НН ї ї м: я ян ї І 2-ї кран Фо мн М - з . т . Й, лиття В В У БЕН В тові ВЕР 3 рони маки Й ПУТ юкюу Кк би міт лтнте, и и и Ї «р дурдлллллллллААТААТАА АН ААКААААААААААААААААААААААКААААААААААААААААА А ААТААААКААКААААААААААААААААААААААКААКААААААААААААААААААААААКААКААААААААААААААААААААААААХАААКАААМ з Я ї зими - БУтипметилиний ее з КН : й ЕТ З ГЕТЕ ЕН НЯ Ох БО ї п я я Ж днях, Хоми п я ОК Ч й Кв, о ННКу йк З АЕН АНА АНА ННЕ М РАМА ЕНН ння Ноя оо З Км ка ІЗ й «м А п ТЕ, х т кі ШЕ Гетрагідротфуран зх й ї п домо К Са з Кк зе дм ттиттин А кла ан Млини она г. г. вит, що ЩО нення ТТН ТЕННННННЕ ННІ ІК З Фе х Пелеокецвя 2 тери наицежКецня жк їЄ ій:
нн ж ї Я тт мк Я Ї х СТУ ХА Ен х 1 на -3 . Х В 1. х А г сх. ї ШЕ тост ти ей Км п поси у Й Оп ст кс ес ев кт Мк ксссст тс ко т ї ЧЕ: ї 5 У Же : : 1: | ївада) МЕ я : іх ПЛ й : ї Кн В В М в В В ВО І НО В НО ОК ОО КК Ж - ї Ж ееує ів от ї МЕ : «-Етоксівкания ЖЖ д . 1 керу я ПН и. ее му І фолфеєєееттттннн НОТІ роретттетевтотетвтквее КРІТ еВ Е ТЕТ ттий Ше Н з ; Ку і Е й Я охуюже св рюетькт ки править щ ї зеМетиплтетрагіщнноуран, 00 фон с ї х : 7 Н ще В. Шин НН и у М В НН о КН ОН бутку Ек І да Е 5 й вжістуєтсьт й сзугузмююі ве мрет-Аміовнй спо, Кт 3 ї Й ої ЩЕ у ву Я Ма сх ї йо д- Її полоненими нині Б я ен Бе м скиювнним нм ВКМ мкм г ра ТК жов СЛСОБЕННЯ | я ЕВ П й о
Фіг. 240 Мовні, ТУ Ї Е тету» за кої Й лдетон Я І» . й С Б т . ї кон НН НН НК в п нн нн КВ КЕ ЕК КМ -к ах, Уха сь утедю ме НК НО ОН Дихлерметин пф. ав аа чанНанлнмааанмааа ана нан аа ня ча В т ШИ ис : Еїаної МНЕ о : по, ие й . пи в п п в в в п НН ПО В а: : Ктуєтортетрюк ви: ; й ЕтмпвнаеккЕ Ех ІЗ ЩЯ ї З З Я м КУ Дт Копані ек нка інно нн Екон ний ккд нн кю кто нку жнтнкак скрутне МО ї Р Ех : во че Я ядня ши 2 Прензаноті кН Кн нн ВЕН ТИ МОУ ОМ ох пров ню Кк опіка чужими Її г. в Курка хурує суржик смку є во Т : й пив пухнлиєтиаНян ЦЗ жк х ї Ах «ой їх зо й Ці клею Кот КК ее те ТК те КТ вв тт ее те Кеш : І ! я ЖЖ СЕ ; "естумакУк св ВХ п ї | о. | Тетожідінвуран тиск. ву. са ж Ко ся з І. З З 2, Кк БУНІН са - с їх ск 5 пклжккю г ше ГТК суха ІКОН. їх ТЕ
Фіг. 25 кн нн нн а А а КК КК Ка А а мк. рід фонтана дует, МА щі по ЗАЯНН» воке о джу ЗМІ мий роми пончо тях сюлйжмлму 7 а те «НЕ ЗДО 0 найхол я Я хх, ща : Кк Я Ко Н і вуж са х Мк і з ийтдї. У Ки Сея медфкю і АКНЕ пе: НКУ ; Бк оо : Кк. х ше і з (жа ї КЗ - ох хе Н 1 ЕЕ: -7 ? : : ій Я еету МО и ї НН ННЯ : го : 3 У Н тич К тод ї Ї 85 То АБ 7 Ка ОНАЗ : Н хх мор з ЕХ щ- і г БІДУ май ї СІ ротУх я ї Я У Е Н М Н сх я: о» КЕ ї- М і : х їх -а й. , Ше Ви В і х Конні я ї т І У ! ї- Е зх: : В 5 Н н пе ча : В її 2 Н ї-к ел х Н Ех х У як Не її ей Ї ї В РИМ Я ша І Н : 5 о : «у у : ло: Кх і «Да Н Я 1. н іш я : ї : їх ту ІМ і Й В 1: Б лох Н Ї НЕ ий «МЕН» Я ЕЕ хі ї : : У ут хх ї 1 ї 5 - а : Н Н ї !
«Я. о і Я ї Во ред : пай важ зв БО сли ти ОТ дж : і чо ан Й ; : їх бін ц ад й й « ке че пи и г зок и ха КВ, й БАН ЗНО Тит ЯК темп. ТИМ» ЖхУт ОК ЖК ОН Кедр : я А Служжеюют, жк ж тт тт теж, : «БЕ ЦО піганнннннннн няння шитикккнкия Няни ет ? мо: з І -ч токар 5 рф т МК В ях г іе х ож во ЗВ. ія З МА іш гу Р ОЖе к СЕ МВ ВХ. ро пак АЛ і: т. -ко0. і -ї «і що БАК З ех ДАХ мік ї нан, нн и Кн А і В БУК Ех ща па г Зп ЗЕ з хе г «М од Кене Ек и З У НЕ СЕ м у М КНЕ що их тами. С ще
Фіг. 27 буди ІПТ У т В Ї : : І ї І ї І ї І ї І ї : : ще і : І ї ІЗ : ІЗ : ІЗ Н : ІЗ Н : ІЗ Н : ї Н ї Зк : : : : І Н ї Н й : Н ІН Ї Н ІН Ї Н ї ІН Ї Н 5 ІН Ї Н ЕІ ІН Ї ІЗ З п | : яж-ї її В, : ані з ГЕ Ок ї
Н . ВІ НЯ їх ІЗ Н І КУ НЯ ЩІ : Н З НЯ НКИ ХЕ Її ; | | 4 8 й | НІ НІ їх А : ї КЕ ЗК : РЕ х г ЦЕХ 15 їх Н Н ЕІ ху Н ННІ БРВ ЩЕ НЕ ШЕ Н ее НД ЙО СЯ «ап А МИ МП Ой ща РИ ЕМ ей і Гн нтннюн ин ни и ик п і В НЕ о ДАН ДИ Енн нон оон нон о оон нон нов воно но оон но он нн но он он он зов оон ново їх М Бу Кт окхжтитя МО хрест Положення |72 тета! ДИТИ ТИ ТУ ЖАДМКЮДАЦ ТАТИ тити лиття и тити ититту : ПК ни «х м : ЛК, дя ЕК мен й ХА 2 КН со знан ий поні ек КТК яд Ку ІЕС ВИННА Е : ще Ше ж У ЕЕ : ЕЧННМНННЕТ НН : Ух МУ Є КО х Е І НІ РІ ОМ : ЕЕ й Б г ЕНЕР ЖИВ: : й чай її хх її ТІВ ЖІЖВХ: о шої ті З «І ХІМ ЕКО - й КІ : ІЗ УМХ ЕХ: і : її КН ї| ДОМА ЕІ: : КЇ Ех Н М ОВЕВБ ВМ : її НІ І оВІ ЕХ ІН : її ЕЕ ОО Ве її ще ях : п ЗКУ АНУ Н ода : ш НЕК Е 5 ГКУ Н о : ш НЕ НИ хо КА зі : : Я ОВК ї Н ге : п НО БА ШНН ї ЧЕ НКУ і се Е ши ще Й : її БОЖІ ОЗ 1 : : п БО ОЗ РК Н : п ОЗ ОО 3Б3 1 Н ; ЕН ТЕКСТ МИНЕ Е і : п Х і Я Е Н щі : Ей ІБН ! : Ії ВІВ З Я : : п ООН й Е Н а : ті х х Н Ж: " ї Н «а ї Не х ЗШ : Н шо х НУ ї Ті НЕ Н зе й НУ ІЗ БИК. Н ля : х І НУУНЕЗЕШН Н : З Н д : З ОО Виже ї г І УНК Н : х ІЗ Ні Я Н : х Н ТЕТ Н ! ОН і : ПОТЕРТИ і : ЕНН Н оз ЕВ і ца : КУ Н : І : ІЗ Н : У ! : Ї Н нн кт «Яку кр «кр адп ро я-е КОХ БО МО ЖЕ ЗК Ве Бе с ккЗфтЕК г тра ТЯТЯхх т хи Хвильсте чно. см
Н З Н З Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 Н 3 УМ я 3 Н 3 Н З 3 Н Б 3 Н : 3 Н : 3 Н : 3 Н : 3 Н : 3 Н : 3 Н : 3 Н : 3 Н : 3 Н : 3 Н : 3 Н : 1 Н В 3 Н В 3 Н В 3 Н ї Е УНН ц 3 55 Ву 3 і к ї Н і НУ Н І Н и - з Н ї ЩІ їх З З Н ї БУК Я 3 Н ї в З 3 Н х ГЕ 3 З Н Е : ЕН К : 3 і Е ! НЕШНІЄ : ! В і Мой Б Ех і з З ІН 5, : її : : са З Н : НН х15 г КВ КМ кп 3 Н й МІВ; ж; З ДИН ГЯ АК 3 р и о че яп и М ж « пи ся з т ха 2 У Паложе оо тет; ложення «« БЕТА Н 7 Н Я Е : Н ї Н ї Н ї Н ї Н ї Н ї Н ї Н ї Н ї Н ї Н ї Н ї Н ї Н ї Н ї ЗК - ї Н ї Н ї Н 4 Н ву Н ву Н ву Н ВУ Н ВУ Н 3 Н Е Н 3 ї ї КУ ї ї КУ х Н Ку з Н Ку ї Н Ку ї ЦІ КУ 1 Н С тка -4 : З Н і п 3 Н Н к х Н ; НІШУ Н З У їх Н Бр : й ЧЕ Н : І Н З . Н ї ії : З і Ка ха к її . Н Й М пп Че Хо ї ЦІ ЕН я Те НКУ РЕК ШУ пу ІЗ У ї чі ГУ Н ом З пу ГЯщО Н КН ! МА сх НІ НН іх ІВ НУ ЯКУ Н У А ї г фкнтннняя дтп? Ми МОМ ни в о он с в а о НИ ЧІ інн нн Ка їй ж вич зх ВОЗ диву и В НИ КЗ Пележевня і - 1щІВі Я Н НН 1 і і Форма і ; З і тк я | і ! 3 ! жк й Я Я Е х кою 00 А ! і 2 кож їж МА у. а і У х кн п п а ва п і ов п п у ДИ ДЯ х Я «ЄЮ осот осо ТТ ЛИН СИ ер ПТ ПИ С ТММ остссосеотомо осо оосогоосстто і : і Я бОозма і ОК ЗУ як -Я : і В і ї Ех ї ї Ех ї ї Ех ї ї Ех К ї ї Ех ї ї Ех ї ї Ех ї хх ТЯ ! 1 ЕМ Зі КЕ Н Я І хо Я Я п КІ з щі З : Я 1 НУ г КЕ г АННИ ЩА 1 ЕН ІЗ ІЙ УНН Я й х яко пюЮ М МИ КВ Ак Хом шен дак ин а и нн нн З вк, ак нн и : 5 КАК КАКАО АКААХКККАХАКУАХХУКМКАКАККА КАХ : 7 в х Ж хх Положення Го теру слшк КшКиф и КЕ з ХМ Й
. ЗО пи п з я Її 1 ї СЕК ї що Шо и і : я Я че 1боа; Кк ! Е Я що й М і щ мас У дп а ізлінкв! Ух 5 п : І хх й Ь ; -еЕ З Моб які х ШЕ: Я У: КОДИ івк ЕЙ ї: | еї х Іа г во. ко . У о 00 я ! Х дяк АЮ : Ка І М ! т : ее ри у и і Й ща: Я У шо Кі ЗВ : я 513 мкВ х : що ню і1мжо ВА р Темп. Є
Фіг. 5 13000-І Вільна основа й ЕК І і Як Др рено ооо СЗ сон а а а ДОК У КИ дах пи я с 7 ІЗ х кт і І ОО і | Етиланетат ща» і : ШИН й і А ЕЕ, 1 хх х й ІЧ 04 СЕУ ЕНН ЗНИК НЯ х й З Дін ; КИ бака осанки ой Педкиі Мші ЬК У о В дай она націй иа иьний М нок адьнит : 1500 оо | і-ВМЕ 5о0о. ! Її, я оо 000» ШЕ ТНЕ юю. : і у | .
п. сюсєрпддинннн іп одвйднтнтннни кр ни ше ан у ние А А юю з й Положення З тетаіізмидь (Си
Фіг. 4 те СЕ я : хх Ж К я: - я Х ЕХО Бельна основа | і сер
МО. 15 і : ЖИ ок А ХМ: є
А і. : АЙ пово Тех ке В В ВН сх ск Ж В Е БУК 5 : Ж опе БІБ ; : Шк | Ацетон ї ЕЕ, І 3 і папа У ВУ її ї І у в АН НН «пов с7сФвч Ж чьчь ьщЩфЩщЩжяжщєЄчЄЄїЗЄїЗЄЄЇЗЧЗЄЄЕЄЬЧЄИ ЗА понф що ! щи М зпетонітОнл 4000 ще Ацетонітри: лит ї, 2о0а- ку КК Др ач я и НК ДЕД НД Й а и и и ДЮ КАК як й г І ї І 1000» З пі й й Я Ел У покла ко в нн І НМ М о а п В ЦИ пікклжчю а З т Не го З скаче, КОЛЬ ст Ккях Баанкя Положення 2 тетзі мідь (ЛИ ЗЕЩННА Я в іколтя : Бильна основа | ! ЗО а . ЕК ї а І А яти о ех нн А А о с ІЗ ясла НІ с мосов : | Анетон піхоти і дов : й З СУК ЯН шо у п. й чин ЕН чен нн НН ал. с сотвляти ОО» Ї і Ацетоенітрил зо | А М А ї и М кий МАЛА А, пок КОЛ о онотюттокнетнилнюня й пс оо ооо нн кн мі од і й ді п ВВ ЕК И і А я ЕВ І ії, вад ка Е В К БАС вх ЕЙ В Я ня Не і. г в НН кн ПН сек) пен КО Є; шк З плІДВаА КНСЛОТ зоодва Фумпрова кислота г: З ен, " - тент т з т із о ко Положення 72 тетвііміль СН
UAA201905624A 2016-11-16 2017-11-15 Кристалічні форми інгібітора magl UA124585C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662423126P 2016-11-16 2016-11-16
PCT/US2017/061875 WO2018093953A1 (en) 2016-11-16 2017-11-15 Crystalline forms of a magl inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124585C2 true UA124585C2 (uk) 2021-10-13

Family

ID=62145805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201905624A UA124585C2 (uk) 2016-11-16 2017-11-15 Кристалічні форми інгібітора magl

Country Status (36)

Country Link
US (1) US11142517B2 (uk)
EP (2) EP3964503B1 (uk)
JP (2) JP7042548B2 (uk)
KR (1) KR102508739B1 (uk)
CN (2) CN115093382A (uk)
AU (1) AU2017361257B2 (uk)
BR (1) BR112019010003A2 (uk)
CA (1) CA3043610A1 (uk)
CL (1) CL2019001340A1 (uk)
CO (1) CO2019005045A2 (uk)
CR (1) CR20190242A (uk)
CY (1) CY1124870T1 (uk)
DK (1) DK3541807T3 (uk)
DO (1) DOP2019000120A (uk)
EA (1) EA201991086A1 (uk)
EC (1) ECSP19035171A (uk)
ES (2) ES2966939T3 (uk)
GE (1) GEP20237559B (uk)
HR (2) HRP20211863T1 (uk)
HU (2) HUE064559T2 (uk)
IL (1) IL266548A (uk)
JO (1) JOP20190109B1 (uk)
LT (1) LT3541807T (uk)
MA (2) MA58133B1 (uk)
MX (2) MX2019005767A (uk)
NI (1) NI201900053A (uk)
PE (1) PE20191239A1 (uk)
PH (1) PH12019501068A1 (uk)
PL (2) PL3964503T3 (uk)
PT (1) PT3541807T (uk)
RS (2) RS62665B1 (uk)
SI (1) SI3541807T1 (uk)
TN (1) TN2019000151A1 (uk)
UA (1) UA124585C2 (uk)
WO (1) WO2018093953A1 (uk)
ZA (1) ZA201903093B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014016672B1 (pt) 2012-01-06 2022-06-28 The Scripps Research Institute Compostos de carbamato, composição farmaceutica e uso dos referidos compostos
CA2984480A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Abide Therapeutics, Inc. Methods of treating inflammation or neuropathic pain
ES2892952T3 (es) 2016-09-19 2022-02-07 H Lundbeck As Carbamatos de piperazina como moduladores del MAGL y/o ABHD6 y su uso
WO2018093950A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Abide Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
TN2019000151A1 (en) 2016-11-16 2020-10-05 Abide Therapeutics Inc Crystalline forms of a magl inhibitor
US10266497B2 (en) 2017-05-23 2019-04-23 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole MAGL inhibitors
EA202090312A1 (ru) 2017-08-29 2020-08-05 Лундбекк Ла-Хойя Рисерч Сентер, Инк. Спироциклические соединения и способы их получения и применения
GEP20227443B (en) 2018-05-15 2022-11-25 H Lundbeck As Magl inhibitors
AU2019304198A1 (en) * 2018-07-19 2021-02-04 Pfizer Inc. Heterocyclic spiro compounds as MAGL inhibitors
WO2021097107A1 (en) * 2019-11-15 2021-05-20 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Crystalline forms of a magl inhibitor
BR112021025516A2 (pt) * 2020-04-21 2022-11-01 H Lundbeck As Processos para a fabricação de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila e da forma 2 do sal monocloridrato do mesmo
WO2023092079A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 Bryant Cynthia W Use of cannabinoid compounds to treat gastrointestinal disorders

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
DK0580860T4 (da) 1991-04-16 2005-03-21 Nippon Shinyaku Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion
EP0613373B1 (en) 1991-11-22 2000-08-02 THE PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Risedronate delayed-release compositions
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5700410A (en) 1992-10-16 1997-12-23 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of manufacturing wax matrices
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
KR19990014865A (ko) 1995-05-17 1999-02-25 피터 이. 브래이브맨 소장에서의 소화 및 흡수를 증진시키기 위한, 지방산을 함유한조성물들
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
IL156136A0 (en) 2000-12-18 2003-12-23 Novartis Ag Therapeutic combination of amlodipine and benazepril
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
MXPA04008073A (es) 2002-02-20 2004-11-26 Abbott Lab Compuestos azabiciclicos fusionados que inhiben el receptor de subtipo 1 (vr1) del receptor de vainilloide.
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2007062266A2 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Marinus Pharmaceuticals Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
EP1938804A1 (en) 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
WO2010063802A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
CN101530399B (zh) 2009-04-15 2011-01-26 江苏中兴药业有限公司 一种水飞蓟宾固体自乳化片
BR112014016672B1 (pt) 2012-01-06 2022-06-28 The Scripps Research Institute Compostos de carbamato, composição farmaceutica e uso dos referidos compostos
US9321750B2 (en) 2012-04-20 2016-04-26 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
CN111671751A (zh) 2012-11-02 2020-09-18 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗cftr介导的疾病的药物组合物
US9551036B2 (en) 2013-02-25 2017-01-24 Whitehead Institute For Biomedical Research Metabolic gene mesenchymal signatures and uses thereof
WO2015164160A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical salts of an orexin receptor antagonist
WO2015179559A2 (en) * 2014-05-21 2015-11-26 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
MX2017011997A (es) 2015-03-18 2018-05-28 Abide Therapeutics Inc Carbamatos de piperacina y metodos de preparacion y uso.
CA2984480A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Abide Therapeutics, Inc. Methods of treating inflammation or neuropathic pain
US10463753B2 (en) 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
WO2018093950A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Abide Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
TN2019000151A1 (en) 2016-11-16 2020-10-05 Abide Therapeutics Inc Crystalline forms of a magl inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
EA201991086A1 (ru) 2019-11-29
US11142517B2 (en) 2021-10-12
NI201900053A (es) 2019-10-30
EP3964503C0 (en) 2023-11-08
ECSP19035171A (es) 2019-05-31
CR20190242A (es) 2019-07-09
KR102508739B1 (ko) 2023-03-09
PL3541807T3 (pl) 2022-01-17
JP2019537596A (ja) 2019-12-26
RS62665B1 (sr) 2021-12-31
AU2017361257A1 (en) 2019-05-30
MA46866A (fr) 2021-06-02
ZA201903093B (en) 2020-11-25
RS65016B1 (sr) 2024-01-31
EP3541807A4 (en) 2020-04-22
JP7042548B2 (ja) 2022-03-28
CY1124870T1 (el) 2022-11-25
RU2019116689A (ru) 2020-12-17
SI3541807T1 (sl) 2022-01-31
US20220235037A1 (en) 2022-07-28
DOP2019000120A (es) 2019-09-30
JP7350117B2 (ja) 2023-09-25
CN110291083B (zh) 2022-06-17
HRP20211863T1 (hr) 2022-03-04
JP2022084717A (ja) 2022-06-07
ES2900016T3 (es) 2022-03-15
EP3541807B1 (en) 2021-09-29
CA3043610A1 (en) 2018-05-24
TN2019000151A1 (en) 2020-10-05
EP3964503A1 (en) 2022-03-09
EP3964503B1 (en) 2023-11-08
JOP20190109B1 (ar) 2022-09-15
HRP20231697T1 (hr) 2024-03-15
MA46866B1 (fr) 2021-11-30
WO2018093953A1 (en) 2018-05-24
MX2019005767A (es) 2019-12-05
MX2022000249A (es) 2022-02-03
JOP20190109A1 (ar) 2019-05-09
BR112019010003A2 (pt) 2019-08-20
PT3541807T (pt) 2021-12-09
HUE064559T2 (hu) 2024-03-28
KR20190077561A (ko) 2019-07-03
RU2019116689A3 (uk) 2021-02-26
DK3541807T3 (da) 2021-12-06
CO2019005045A2 (es) 2019-05-31
PE20191239A1 (es) 2019-09-16
PL3964503T3 (pl) 2024-04-02
IL266548A (en) 2019-07-31
US20200190063A1 (en) 2020-06-18
LT3541807T (lt) 2021-12-27
EP3541807A1 (en) 2019-09-25
ES2966939T3 (es) 2024-04-25
CN115093382A (zh) 2022-09-23
NZ753241A (en) 2021-06-25
CL2019001340A1 (es) 2019-10-04
AU2017361257B2 (en) 2022-02-10
MA58133B1 (fr) 2024-02-29
PH12019501068A1 (en) 2019-08-19
GEP20237559B (en) 2023-10-25
CN110291083A (zh) 2019-09-27
HUE056973T2 (hu) 2022-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124585C2 (uk) Кристалічні форми інгібітора magl
ES2389889T3 (es) Formulación de rasagilina de liberación retardada
IL261249B2 (en) Dosage preparations containing Bruton's tyrosine kinase inhibitor
UA124884C2 (uk) Фармацевтичні склади
US11957791B2 (en) Methods
RU2477269C2 (ru) Твердые формы, содержащие (-)-о-десметилвенлафаксин, и их применения
KR102487136B1 (ko) 모노메틸푸마레이트 전구약물 조성물
JP2021512869A (ja) 経口製剤及びその使用
RU2799564C2 (ru) Кристаллические формы ингибитора magl
US11993588B2 (en) Crystalline forms of a MAGL inhibitor
EA041551B1 (ru) Кристаллические формы ингибитора magl
KR20110025926A (ko) 텔카게판트 칼륨의 고체 투여 제형
NZ753241B2 (en) Crystalline forms of a magl inhibitor
EP4240334A1 (en) Pharmaceutical formulation
CA3216545A1 (en) Crystalline compound of muscarinic acetylcholine m1 receptor antagonists