MXPA04008073A - Compuestos azabiciclicos fusionados que inhiben el receptor de subtipo 1 (vr1) del receptor de vainilloide. - Google Patents

Compuestos azabiciclicos fusionados que inhiben el receptor de subtipo 1 (vr1) del receptor de vainilloide.

Info

Publication number
MXPA04008073A
MXPA04008073A MXPA04008073A MXPA04008073A MXPA04008073A MX PA04008073 A MXPA04008073 A MX PA04008073A MX PA04008073 A MXPA04008073 A MX PA04008073A MX PA04008073 A MXPA04008073 A MX PA04008073A MX PA04008073 A MXPA04008073 A MX PA04008073A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
hydrogen
isoquinolinyl
group
urea
methyl
Prior art date
Application number
MXPA04008073A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhu Zheng Guo
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/079,324 external-priority patent/US20030158188A1/en
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Priority claimed from US10/364,210 external-priority patent/US7074805B2/en
Publication of MXPA04008073A publication Critical patent/MXPA04008073A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Se describen compuestos de la formula (I), los cuales son antagonistas novedosos de VR1 que son utiles en el tratamiento de dolor, hiperalgesia termica inflamatoria, incontinencia urinaria y sobreactividad de la vejiga.(ver formula I).

Description

COMPUESTOS AZABICICLICOS FUSIONADOS QUE INHIBEN EL RECEPTOR DE SUBTIPO 1 (VR1) DEL RECEPTOR DE VAINILLOIDE ANTECEDENTES TECNICOS La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), los cuales son útiles para tratar trastornos causados por o exacerbados por la actividad del receptor de vainilloide, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I) y son útiles en el tratamiento del dolor, sobreactividad de la vejiga, e incontinencia urinaria.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los nociceptores son neuronas aferentes sensoriales principales (fibras C y ?d) que son activadas a través de una amplia variedad de estímulos nocivos incluyendo modalidades químicas, mecánicas, térmicas y de protón (pH<6). El vainilloide lipofílico, capsaicina, activa fibras sensoriales principales a través del receptor de capsaicina de superficie de célula específica, clonado como VR1. La administración intradérmica de capsaicina está caracterizada por un ardor inicial o sensación de calor seguido por un período prolongado de analgesia. El componente analgésico de la activación del receptor VR1 se piensa que es mediado por una desensibilización inducida por capsaicina de la terminal aferente sensorial principal.
De esta manera, los efectos anti-nocisensibles de larga duración de capsaicina han inducido el uso clínico de análogos de capsaicina como agentes analgésicos. Además, capsazepina, un antagonista del receptor de capsaicina puede reducir hiperalgesia inducida por inflamación en modelos de animales. Los receptores VR1 también están localizados en aferentes sensoriales que inervan la vejiga. La capsaicina o resiniferatoxina han mostrado que mitigan los síntomas de incontinencia una vez que se inyecta en la vejiga. El receptor VR1 ha sido llamado un "detector polimodal" de estímulo nocivo ya que puede ser activado en varias formas. El canal del receptor es activado a través de capsaicina y otros vainilloides y de esta manera se clasifica como un canal de ión enrejado de ligando. La activación del receptor VR1 a través de capsaicina puede ser bloqueado a través del antagonista del receptor VR1, capsazepina. El canal también puede ser activado a través de protones. Bajo condiciones ligeramente ácidas (pH 6-7), la afinidad de capsaicina para el receptor está incrementada, mientras que a un pH<6, ocurre la activación directa del canal. Además, cuando la temperatura de la membrana alcanza 43°C, el canal es abierto. De esta manera el calor puede directamente cierra el canal en ausencia del ligando. El análogo de capsaicina, capsazepina, el cual es un antagonista competitivo de capsaicina, bloquea la activación del canal en respuesta a capsaicina, ácido, o calor. El canal es un conductor de catión no específico. Ambos el sodio extracelular y el calcio entran a través del poro del canal, dando como resultado la despolarización de la membrana de célula. Esta despolarización incrementa la excitabilidad neuronal, dirigiendo hacia la acción potencial de encendido y transmisión de un impulso le nervio nocivo a la espina dorsal. Además, la despolarización de la terminal periférica puede dirigir hacia la liberación de péptidos inflamatorios tales como, pero no limitados a, sustancia P y CGRP, dirigiendo hacia una sensibilización periférica mejorada del tejido. Recientemente, dos grupos han reportado la generación de un ratón de "aniquilación" que carece del receptor VR1. Los estudios electrofisiológicos de neuronas sensoriales (ganglio de la raíz dorsal) de estos animales revelaron una ausencia marcada de respuestas evocadas por estímulo nocivo incluyendo capsaicina, calor y un pH reducido. Estos animales no desplegaron ninguna señal abierta de deterioro del comportamiento y no mostraron diferencias en respuestas a estimulación térmica no nociva y mecánica relativa, a ratones de tipo silvestre. El ratón VR1 (-/-) tampoco no mostró sensibilidad reducida a nocisensibilidad mecánica o térmica inducida por lesión. Sin embargo, el ratón de aniquilación VR1 fue insensible a los efectos nocivos de capsaicina intradérmica, exposición a calor intenso (50-55°C), y falló en el desarrollo de hiperalgesia después de la administración intradérmica de carragenano. Los compuestos de la presente invención son antagonistas VR1 novedosos y tienen utilidad en el tratamiento del dolor, sobreactividad de la vejiga, e incontinencia urinaria.
COMPENDIO DE LA INVENCION La presente invención describe compuestos de azabicíclicos fusionados, un método para inhibir el receptor VR1 en mamíferos utilizando estos compuestos, un método para controlar el dolor en mamíferos, y composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos. Más particularmente, la presente invención está dirigida, a compuestos de la fórmula (I): (IX o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde --- está ausente o un enlace individual; X! se selecciona del grupo que consiste de N y CR^ X2 se selecciona del grupo que consiste de N y CR2; X3 se selecciona del grupo que consiste de N, NR3, y CR3; X4 es un enlace o se selecciona del grupo que consiste de N y CR 4. X5 se selecciona del grupo que consiste de N y C; siempre que por lo menos uno de ?,, X2, X3, y X4 sea N; ? se selecciona del grupo que consiste de O, NH y S; Z2 es un enlace o se selecciona del grupo que consiste de NH y O; selecciona del grupo que consiste de alquenileno alquileno, alquinileno, cicloalquileno, -; , -(CH2)mO(CH2)n-, y N(Ry), en donde el extremo izquierdo de -(CH2)mO(CH2)n-, está unido a Z2 y el extremo derecho está unido a R9; m y n son cada uno independientemente 0-6; RY se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; Ri> R3, F¾5> R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxiafcoxi , alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, a I q u i I o , alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, a I q u i I ti o , alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, -NRAS(0)2RB, -S(0)2RB, -NZAZB, (NZAZB)alquilo, (NZAZB)carbonilo, (NZAZB)carbonilalquilo, y (NZAZB)sulfonilo, en donde ZA y ZB cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arito y arilalquilo; R2 y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalq uiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORA-,S(0)2RB, -NZAZB, (NZAZB)alquilo, (NZAZB)alquilcarbonilo, (NZAZB)carbonilo, (NZAZB)carbonilalquilo, (NZAZB)sulfonilo, (NZAZB)C( = NH)-, (NZAZB)C( = NCN)NH-, y (NZAZB)C( = NH)NH-; RA se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; RB se selecciona del grupo que consiste de alquilo, a r i lo , y arilalquilo; R8A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R8B está ausente cundo X5 es N o R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquiisulfoniloxi, halógeno e hidroxi cuando X5 es C; y R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, cicloalquilo y heterociclo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCION En la modalidad del principio, se describen compuestos de fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde --- está ausente o un enlace individual; Xi se selecciona del grupo que consiste de N y CR^ X2 se selecciona del grupo que consiste de N y CR2; X3 se selecciona del grupo que consiste de N, NR3, y CR3; X4 es un enlace o se selecciona del grupo que consiste de N y CR4; X5 se selecciona del grupo que consiste de N y C; siempre que por lo menos uno de ?,, X2, X3, y X4 sea N; Z\ se selecciona del grupo que consiste de O, NH y S; Z2 es un enlace o se selecciona del grupo que consiste de NH y O; L se selecciona del grupo que consiste de alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquile -(CH2)mO(CH2)n-, y N(Ry), en donde el extremo izquierdo de -(CH2)mO(CH2)„-, está unido a Z2 y el extremo derecho está unido a R9; m y n son cada uno independientemente 0-6; RY se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; Ri, 3, s, R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, -NRAS(0)2R8, -S(0)2ORA, -S(0)2RB, -NZAZB, (NZAZB)alquilo, (NZAZB)carbonilo, (NZAZB)carbonilalquilo, y (NZAZB)sulfonilo, en donde ZA y ZB cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo; R2 y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORA, -S(0)2RB, -NZAZB, (NZAZB)alquilo, (NZAZB)alquilcarbonilo, (NZAZB)carbonilo, (NZAZB)carbonilalquilo, (NZAZB)sulfonilo, (NZAZB)C( = NH)-, (NZAZB)C( = NCN)NH-, y (NZAZB)C( = N H )N H-; RA se selecciona del grupo que consiste de de hidrógeno y alquilo; RB se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, y arilalquilo; R8A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R8b está ausente cundo X5 es N o R8b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi, halógeno e hidroxi cuando X5 es C; y R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, cicloalquilo y heterociclo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; es CRÍ; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; y Ri, R2, R4, Rs. Re, R?. Rea, Rsb. Rg. 5. ?,, Z2, y L son como se definieron en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R8b está ausente; es O; Z2 es NH¡ L es alquileno; R9 es arilo; y R,, R2, R4, R5> R6, R7, y Rea son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X, es CR, ; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R,, R6 y R7 son cada uno hidrógeno; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, y -NZAZB; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8a está ausente; ? es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1 , 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolin¡lo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metil-1-piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZA, ZB, Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CR, ; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R,, R2, R4, R5, Re y R7 son cada uno hidrógeno; R8a está ausente; es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo en donde dicho arilo está substituido con ariloxi; y R8a es como se definió en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CR,; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R,, R2, R4, R5, R6, R7 y R8a son cada uno hidrógeno; R8b está ausente; Z^ es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arito en donde dicho arilo es fenilo substituido con ariloxi en donde dicho ariloxi es fenoxi substituido con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X^ es CRÍ; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R1 f R2, R4, R5, R6, R7 y Rea son cada uno hidrógeno; R8b está ausente; Z^ es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo en donde dicho arilo es naftilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; XT es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R8b está ausente; Z es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es cicloalquilo; Rt, R2, R4, R5, R6, R7 y R8a son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R1 f R6 y R7 son cada uno hidrógeno; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, y -NZAZB; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8a es hidrógeno; R8b está ausente; ? es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es cicloa Iquilo, en donde dicho cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de de adamantanilo, biciclo[3.1.1]heptano, y ciclohexilo, en donde el cicloalquilo está substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y ZA y ZB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; XT es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R8b está ausente; Zi es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es heterociclo; y R(, R2, R4, R5. R6, R7 y R8a son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X, es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R,, R6 y R7 son cada uno hidrógeno; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, y -NZAZB; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y halógeno; R8a es hidrógeno; R8b está ausente; Z es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es heterociclo en donde dicho heterociclo es piridinilo substituido con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, ha loalq uiltio, halógeno, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1-pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZA, Z B. Zc, y ZQ, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X^ es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; ? es O; Z2 es NH; R8b está ausente; R9 es hidrógeno; y L, R,, R2, R4, R5, R6, 7 y R8a son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X, es CR^¦, X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R,, R2, R4, R5, R6, R7 y Rea son cada uno hidrógeno; R8b está ausente; Z es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CRi¡ X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; ? es O; Z2 es NH; L es cicloalquileno; R8b está ausente; R9 es arilo; y R-?, R2, R4, R5, Re, 7 y Rea son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X! es CR!¡ X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R,, R2, R4, R5, R6, R7 y R8a son cada uno hidrógeno; R8b está ausente; ? es O; Z2 es NH; L es cicloalquileno; R9 es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1 -azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, ,2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-meti I- 1 -piperidin i lo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc, y ?0·, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X, es CR-,; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; ? es O; Z2 es NH; L es cicloalquileno; R8b está ausente; R9 es arilo; y R,, R2i, R4, R5, R6, R7 y R8a son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R,, R2, R4, R5, Re, 7 y ea son cada uno hidrógeno; R8b está ausente; es O; Z2 es un enlace; L es cicloalquileno; R9 es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CR-,; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; Z, es O; Z2 es NH; L es -(CH2)mO(CH2)n- en donde el extremo izquierdo está unido a Z2 y el extremo derecho está unido a R9; R8 está ausente; R9.es arilo; y m, n, R,, R2, R4, R5, R6, R7 y R8a son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X, es CRi ; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R,, R2, R4, R5, R6, R7 y R8a son cada uno hidrógeno; R8 está ausente; ? es O; Z2 es NH; L es -(CH2)mO(CH2)ri- en donde el extremo izquierdo está unido a Z2 y el extremo derecho está unido a R9; m es 0-2; n es 0-2; R9 es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metil-1-piperidinilo, piridinilo, 1-pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X, es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; ? es O; Z2 es NH; L es N(RY); R8b está ausente; R9 es arilo; y RY, R,, R2, R4, R5, R6, R7 y R8a son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; es CR,; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; RY, R,, R2, R4, R5, R6, R7 y R8a son cada uno hidrógeno; R8 está ausente; es O; Z2 es NH; L es N(RY); R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo„- 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperid i nilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste, de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; ?? es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; Zi es O; Z2 es un enlace; ausente; R9 es arilo; y RY, R f R2, R4, R5, R6, R7 y R8a son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; ^ es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R,, R5, R6, 7 R8A son cada uno hidrógeno; R8B está ausente; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; Zi es O; Z2 es un enlace; L R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalq u i Itio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y RY, Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X! es CRÍ; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R,, R2, R4, R5, y R6 son cada uno hidrógeno; R7 es (CF3)2(HO)C-; R8B está ausente; Z, es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo; 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 - piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y R8A, c, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.
En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X1 es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; ? es O; Z2 es O; L es alquileno; R8b está ausente; R9 es arilo y R,, R2, R4, R5, R6, R7 y R8a son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X! es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R1 f R2, R4, R5, R6, R7, y R8a son cada uno hidrógeno; R8b está ausente; es O; Z2 es O; L es alquileno; R9 es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dímetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1-pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X! es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R,, R2, R4, R5. R6, y R7 son cada uno hidrógeno; Z1 es O; Z2 es O; L es alquileno; R8b está ausente; R9 es arilo en donde dicho arilo es naftilo, y R8a es como se definió en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X^ es CRÍ; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4¡ X5 es N¡ R8B está ausente; Z^ es O; Z2 es un enlace; L es alquileno; R9 es arilo; y RT, R2, R4, R5, R6, R7 y Rea son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X, es X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; R, , R6 ) y R7 son cada uno hidrógeno; R2 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; R5 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8A es hidrógeno; R8B está ausente; ? es O; Z2 es un enlace; L es alquileno; RG es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZA, ZB, Zc, y ZD son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X, es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; Z^ es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es heterociclo; y R,, R2, R4, R5, R6, R7 y R8A son como se definieron en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CR X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es C; R,, R6l y R7 son cada uno hidrógeno; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8 y R8a son hidrógeno; .^ es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es heterociclo en donde dicho heterociclo se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, y tienilo, en donde el heterociclo está substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD;; y ZA, ZB, Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CRi¡ X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es C; ? es O; Z2 es NH; L es -(CH2)mO(CH2)n- en donde el extremo izquierdo está unido a Z2 y el extremo derecho está unido a R9; R9 es hidrógeno; y m, n, Ri, 2, R4, 5, Re, R7. Rea y sb son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; es CRT; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es C; R,, R6 L y R7 son cada uno hidrógeno; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; 5 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8 y R8A son hidrógeno; Z1 es O; Z2 es NH; L „es -(CH2)mO(CH2)n- en donde el extremo izquierdo está unido a Z2 y el extremo derecho está unido a R9; y m es 0-4; n es 0-4; RG es hidrógeno; ZA y ZB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CRT; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es C; Z^ es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo; y R,, R2, R4, R5, R6, R7, R8A y R8B son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; XT es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es C; R,, R6, R7, Rea y R8B son cada uno hidrógeno; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; R5 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; ? es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1- azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi , 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-met¡l-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZA, ZB, Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CRT; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es C; R,, R6, y R7 son cada uno hidrógeno; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; 5 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno; y halógeno; R8A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R8b es alquilo; Z es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZA, ZB, Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X! es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es C; Rl p R6, y R7 son cada uno hidrógeno; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; R5 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8a es hidrógeno; R8b se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, halógeno e hidroxi; es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalq ui Itio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolin¡lo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZA, ZB, Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es C; R,, R6, y R? son cada uno hidrógeno; R2 y 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; R5 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R8b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxi; ? es O; Z2 es O; L es alquileno; R9 es hidrógeno; y ZA y ZB independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X! es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es N; y R1 F R2, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, X5, Zi, Z2, y L son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CRT; X2 es CR2; X3 es N; X4 es N; X5 es N, R8b está ausente; Z^ es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo; y R,, R2, R5, R6, R7, R8a, y R8b son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es N; X5 es N; R,, R5, R6, y R7 , son cada uno hidrógeno; R8b está ausente; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y halógeno; Z es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido, con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, halo-alquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y R8a, Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X! es CRÜ X2 es N; X3 es CR3; X, es CR4; y Ri, R3, R5, 6, R?, R8a, R8b, R9i X5, Z Z2, y L son como se definieron en la fórmula (I).
En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; Xi es CR^ X2 es N; X3 es CR3; X4 es CR4; X5 es N; R8b está ausente; Z-i es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo; y Ri, R3, R5, R6, R?, y R8a son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; X-, es CR-,; X2 es N; X3 es CR3; X4 es CR4; X5 es N; R,, R3, R4, R5, R6, y R7 son cada uno hidrógeno; R8b está ausente; ? es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, meti lenod ioxi , 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-met¡l-1 -piperidinilo, piridiniio, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y R8a, Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- está ausente; X-i es^ CR^ X2 es CR2; X3 es N; X es un enlace; y R^ R2, R5, R6, R7, Rea> Reb. R9, X5, Z Z2, y L son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- está ausente; X es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X4 es un enlace; X5 es N; R8b está ausente; ? es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo; y Ri, R2, R5, Re, R?, y R8a son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- está ausente; X! es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X es un enlace; X5 es N; R,, R2, R5, R6, y 7 son cada uno hidrógeno; R8b está ausente; Z es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodiqxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y R8a, Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- está ausente; X1 es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X4 es un enlace; X5 es N; R1, y R2l son cada uno independientemente alquilo; R5, R6, y 7 son cada uno hidrógeno; R8b está ausente; Z, es O; Z2 es NH; L es alquileno; Rg es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1-pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Rea. Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- está ausente; Xi es CR^ X2 es CR2; 3 es N; X4 es un enlace; X5 es N; R8b está ausente; es O; Z2 es O; L es alquileno; R9 es arilo; y R,, R2, R5, Re, R7, ea. y R9 son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- está ausente; X1 es CR1; X2 es CR2; X3 es N; X4 es un enlace; X5 es N; R,, y R2, R5, R6, y R7 son cada uno hidrógeno; R8b está ausente; Z^ es O; Z2 es O; L es alquileno; R9 es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, h a I o a I q u i 11 i o , halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y R8a, Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- es un enlace individual; , es CR,; X2 es N; X3 es NR3; X es un enlace; y ,, R3, R5, R6, R7. ea, Rsb, R9, X5, Zi, Z2, y L son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- está ausente; ?t es CR-i; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; R8b está ausente; Zi es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo; y R1 f R3, R5, R6, R7, y R8a, son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en donde --- está ausente; X, es CR,; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; R1 t R5, R6, y R7 son cada uno hidrógeno; R8b está ausente; ? es O; Z2 es NH; L es alquileno; Rs es arilo en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocan¡lo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ea, Zc, y ZD, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno en donde el trastorno es mejorado inhibiendo el receptor subtipo 1 (VR) del receptor de vainilloide en un mamífero huésped en la necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuestos de la fórmula (I).
Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para controlar el dolor en un mamífero huésped en la necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar incontinencia urinaria en un mamífero huésped en la necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar sobreactividad de la vejiga en un mamífero huésped en la necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar hiperalgesia térmica inflamatoria en un mamífero huésped en la necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Definición de términos Como se usa a lo largo de esta especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo" como se utiliza aquí, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono formado a través de la remoción de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metilo-1 -heptenilo, y 3-decenilo. El término "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 10 carbonos que contienen por lo menos un enlace doble. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a -CH = CH-, -CH = CH2CH2-, y -CH = C(CH3)CH2-. El término "alcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular padre a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi" como se ' utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de grupos alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoximetoxi, etoximetoxi y 2-etoxietoxi . El término "alcoxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y ter-butoxicarbon ilo. El término "alcoxicarbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxicarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo y 2-ter-butoxicarboniletilo. El término "alquilo" como se utiliza aquí, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 1,0 átomos de carbono Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, ¡so-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo. El término "alquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2 ,2-d imeti I- 1 -oxopropi lo, 1-oxobutilo y 1- oxopentilo. El término "alquilcarbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un átomo de oxigeno. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi y ter-butilcarboniloxi. El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)GH2-, y -(CH2)pCH(Rz)(CH2)q-, en donde p y q son independientemente 0-4 y Rz se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, e hidroxi. Un grupo arilo preferido es fenilo. El término "alquilsulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo. El término "alquiltio" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metilsulfanilo, etilsulfanilo, ter-butilsulfanilo, y hexilsulfanilo. El término "alquinilo" como se utiliza aquí, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple de carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo. El término "alquinileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple. Ejemplos representativos de alquinileno incluyen, pero no se limitan a -C=C-, -CH2C=C-, -CH(CH3)CH2C=C-, -C=CCH2-, y -C=CCH(CH3)CH2-. El término "arilo" como se utiliza aquí, significa un grupo fenilo, o un sistema de anillo fusionado bicíclico o tricíclico en donde uno o más de los anillos fusionados es un grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionado bicíclicos se ejemplifican a través de un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalqullo, como se define aquí, u otro grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionados triciclicos se ejemplifican por un sistema de anillo fusionado bicíclico fusionado a un grupo cicloalquilo, como se define aquí, u otro grupo fenilo. Ejemplos representativos de arílo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluórenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de esta invención pueden ser substituidos por 1, 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonlalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalq uilalquilo, etilenodioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilenodioxi, mercaptoalquilo, nitro, -NZCZD, (NZcZD)alquilo, (NZcZD)carbonilo, (NZcZD)carbonilalquilo, (NZcZD)sulfonilo, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORa y -S(0)2RA en donde RA y RB son como se definieron aquí. Los grupos arilo de esta invención puede además ser substituidos con cualquiera de un grupo arilo, arilalquilo, ariloxi, ariltio, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi , o heterociclotio adicional, como se define en la presente, en donde el grupo arilo, arilalquilo, ariloxi, ariltio, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, o heterociclotio adicional puede ser substituido por 1, 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonlalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NZCZD, (NZcZD)alquilo, (NZcZD)carbonilo, (NZcZD)carbonilalquilo, (NZcZD)sulfon¡lo, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORA y -S(0)2RA en donde RA y RB son como se definieron aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 4-bromofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-difluoropentilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-(ter-butil)fenilo), 4-cianofenilo, 4-etilfenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 2,3-difluoro-4- (trifluorometil)fenilo), 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 4- (trifluorometil)tio]fenilo, 3-metilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-isopropilfen¡lo, 4-metilfenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-( 1 -pirrolidinil)fenilo, 4-(1 -azepanil)fenilo, 3-fluoro-4-( 1 -pirro I i d i n i I )f e n i I o , 3-fluoro-4-(1-azepanil)fenilo, 4-(1-azocanil)fenilo, 4-(1 - piperidinil)fenilo, 3-fluoro-4-(1 -piperidinil)fenilo, 4-(2-piridinil)fenilo, 1 , 1 '-bifenilo, 3-fluoro-4-(4-metil-1 -piperidinil)fenilo, 4-(4-meti I- 1 - piperidinil)fenilo, 4-(4-morfolinil)fenilo, 4-(2,6-dimetil-4-morfolinil)fenilo, 4-(4-tiomorfolinil)fenilo, 3,5-difluoro-4-(4-morfolinil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, y 2,5-bis(trifluorometil)fenilo. El término " a r i I a I q u i I o " como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de arilaquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, y 2-naft-2-¡ leti lo. El término "ariloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, y 3,5-dimetoxifenoxi. El término "ariltio" como se utiliza aquí, significa un grupo arilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de ariltio incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfanilo, naft-2-ilsufanilo y 5-fenilhexilsulfanilo. El término "carbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -C(O)-. El término "carboxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -CO2H-. El término "carboxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo carboxi, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo. El término "ciano" como se utiliza aquí, significa un grupo -CN. El término "cianoalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo ciano, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo. El término "cicloalquilo" como se utiliza aquí, significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los sistemas de anillo monocíclicos se ejemplifican a través de un grupo de hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y cicloocti lo. Los sistemas de anillo bicíclicos se ejemplifican a través de un sistema de anillo monocíclico puenteado en el cual dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están enlazados a un puente de alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales. Ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, y biciclo[4.2.1 jnonato. Los sistemas de anillo tricíclicos se ejemplifican a través de un sistema de anillo bicíclico en el cual dos átomos de carbono no adyacentes del anillo bicíclico están enlazados a través de un enlace o un puente de alquileno de entre uno y tres átomos de carbono. Ejemplos representativos de sistemas de anillo tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, triciclo[3.3.1.03,7]nonano y triciclo [3.3.1.13,7] de cano (adamantilo). Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden ser substituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalq uilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi , alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NZCZD, (NZcZD)alquilo, (NZcZD)carbonilo, (NZcZD)carbonilalquilo, (NZcZD)sulfonilo, -NRAS(0)2ORB, -S(0)2ORA, y -S(0)2RA, en donde RA y RB como se definieron aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]heptilo, 6,6-dimetil[3.1.1]Pet-2-ilo, 4-ter-butilciclohexilo, y 4- (trifluorometil)ciclohexilo. El término "cicloalquilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo cicloalquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo. El término "cicloalquileno" como se utiliza aquí, significa un grupo divalente derivado de un grupo cicloalquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, El término "etilenodioxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -0(CH2)20- en donde los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi están unidos a la porción molecular padre a través de un átomo de carbono que forma un anillo de 5 miembros o de átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi que están unidos a la porción molecular padre a través de dos átomos de carbono adyacentes que forman un anillo de seis miembros. El término "formilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -C(0)H. El término "formilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo formilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de formilalquilo incluyen, pero no se limitan a, formilmetilo, y 2-formiletilo. El término "halo" o "halógeno" como se utiliza aquí, significa -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi" como se utiliza aquí, significa por lo menos un halógeno, como se define aquí unido a la porción molecular padre a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, 2-cloro-3-fluoropentiloxi, y pentafluoroetoxi. El término "haloalquilo" como se utiliza aquí, significa por lo menos un halógeno, como se define aquí unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2- cloro-3-fluoropentilo. El término "haloalquiltio" como se utiliza aquí, significa por lo menos un halógeno, como se define aquí unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquiltio, como se define aqui. Ejemplos representativos de haloalquiltio incluyen, pero no se limitan a, trif I uorometiltio. El término "heterociclo" o "heterocíclico" como se utiliza aquí, significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los sistemas de anillo monocíclicos se ejemplifican a través de cualquier anillo de 3- o 4- miembros que contiene un átomo heterogéneo independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5-, 6- o 7- miembros que contiene uno, dos o tres átomos heterogéneos en donde los átomos heterogéneos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5- miembros tiene de 0-2 enlaces dobles y el anillo de 6- y 7- miembros tiene de 0-3 enlaces dobles. Ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepinilo, 1 ,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (sulfona de tiomorfolina), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, y tritianilo. Los sistemas de anillo bicíclicos se ejemplificaron a través de cualquiera de los sistemas de anillo monocíclicos fusionados a un grupo arilo como se define aquí, un grupo cicloalquilo como se define aquí, u otro sistema de anillo monocíclico. Ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benciimidazolilo, benzodioxinilo, benzotiazolilo, benzotienilo benzotriazolilo, benzooxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cinolinilo, indazolílo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isolndolilo, isoquinolinilo, f ta la z i n i lo, piranopiridinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tiopiranopiridinilo. Los sistemas de anillos tricíclicos se ejemplificaron a través de cualquiera de los sistema de anillo bicíclicos fusionados a un grupo arilo como se define aquí, un grupo cicloalquilo como se define aquí, o un sistema de anillo monocíclico. Ejemplos representativos de sistemas de anillo tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, carbazolilo, carbolinilo, dibenzo[b,d]furanilo, dibenzo[b,d]tienilo, nafto[2,3-b]furano, nafto[2,3-b]tienilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tiantrenilo, tioxantenilol, y xantenilo. Los heterociclos de esta invención pueden ser substituidos con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboni!oxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilalquilo, ariloxi, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, oxo, -NZCZD, (NZcZD)alquilo, (NZcZD)carbonilo, (NZcZD)carbonilalquilo, (NZcZD)sulfonilo, -NRAS(0)2ORB, -S(0)2ORA, y -S(0)2RA. en donde RA y RB como se definieron aquí. Los heterociclos de esta invención además pueden ser substituidos con cualquiera de un grupo arilo, arilalquilo, ariloxi, ariltio, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloxi, o heterociclotio adicional, como se define aquí, en donde el grupo arilo, arilalquilo, ariloxi, ariltio, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloxi, o heterociclotio adicional puede ser substituido con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NZCZD, (NZcZD)alquilo, (NZcZD)carbonilo, (NZcZD)carbonilalquilo, (NZcZD)sulfonilo, -NRAS(0)2ORB, -S(0)2ORA, y -S(0)2RA, en donde RA y RB como se definieron aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2,6-dimetilmorfolinilo, 4-(3-clorofenil)-1 -piperazinilo, 4-(3,4-dimetilfenil)-1 -piperazinilo, 4-(4-clorofenil)-1 - piperazinilo, 4-(4-metilfen¡l)-3-metil-1 -piperazinilo, 4-(2,3-dimetilfenil)-1-piperazinilo, 4-(2,3-diclorofenil)-1 - piperazinilo, 4- (3, 4-diclorofenil)-1 - piperazinilo, 4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 - piperazinilo, 4-(4-bromofenil)-1 -piperazinilo, 2-oxo-1 -pirrolidinilo, y 5-(trifluorometil)-2-piridinilo. El término "heterocicloalquilo" como se utiliza aquí, significa un heterociclo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-ilmetilo y 2-pirimidin-2-ilpropilo. El término "heterociclooxi" como se utiliza aquí, significa un heterociclo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de heterociclooxi incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-iloxi y quinolin-3-iloxi . El término "heterociclotio" como se utiliza aquí, significa un heterociclo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de heterociclotio incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-ilsulfanilo y quinolin-3-ilsulfanilo. El término "hidroxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -OH. El término "hídroxialquilo" como se utiliza aquí, significa por lo menos un grupo hidroxi, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí.
Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-hidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "mercapto" como se utiliza aquí, significa un grupo -SH. El término "mercaptoalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo mercapto, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-mercaptoetilo y 3-mercaptopropilo. El término "metilenodioxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -OCH20-, en donde los átomos de oxígeno del metilenodioxi están unidos a la porción molecular padre a través de dos átomos de carbono adyacentes. El término "nitro" como se utiliza aquí, significa un grupo -N02.
El término "-NZAZB" como se utiliza aquí, significa dos grupos ZA y ZB, los cuales están unidos a la porción molecular padre a través de un átomo de nitrógeno. ZA y ZB son cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo, y arilalquilo. Ejemplos representativos de -NZAZB incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamino y acetilmetilamino. El término "(NZAZB)alquílo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZAZB como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NZAZB)alquilo incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-(met¡lamino)etilo, 2-(dlmetilamino)etilo y (etilmetilamino)metilo. El término "(NZAZB)alquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo (NZAZB)alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NZAZB)alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, dimetilaminometilcarbonilo, 2-(dimetilamino)etilcarbonilo, y (etilmetilamino)metilcarbonilo. El término "(NZAZB)carbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZAZB, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NZAZB)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dímetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NZAZB)carbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo (NZAZB)carbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NZAZB) carbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, (aminocarbonil)metilo, 2-((metilamino)carbonil)metilo, (aminocarbonil)metilo, 2- ((metilamino)carbonil)etilo y ((dimetilamino)carbonll)metilo. El término "(NZAZB)sulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZAZB, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo sulfilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NZAZB)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilamino)sulfonilo. El término "NZAZB" como se utiliza aquí, significa dos grupos ZA y ZB que están unidos a la porción molecular padre a través de un átomo de nitrógeno. ZA y ZB con cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Ejemplos representativos de -NZAZB incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamino y acetilmetilamino. El término "-NZCZD" como se utiliza aquí, significa dos grupos Zc y ZD que están unidos a la porción molecular padre a través de un átomo de nitrógeno. Zc y ZD son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Ejemplos representativos de -NZCZD incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamino y acetilmetilamino. El término "(NZcZD)alquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZCZD como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NZcZD)alquilo incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-(metilamíno)etilo, 2-(dimetilamino)etilo y (etilmetilamino)metilo. El término "(NZcZD)carbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZCZD, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NZcZD)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NZcZD)carbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo (NZcZD)carbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NZCZD) carbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, (aminocarbonil)metilo, 2-((metilamino)carbonil)metilo, y ((dimetilamino)carbonil)metilo. El término "(NZcZD)sulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZCZD, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NZcZD)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo. El término "oxo" como se utiliza aquí, significa =0. El término "sulfonilo" como se utiliza aquí, significa a grupo -S(0)2-.
Datos In Vitro Determinación de Potencias de Inhibición El medio Eagle modificado de Dulbecco (D-MEM)(con 4.5 mg/ml de glucosa) y suero de bovino fetal se obtuvieron de Hyclones Laboratorios, Inc. (Logan, Utah). Salina regulada en su pH (D-PBS)(con 1 mg/ml de glucosa y 3.6 mg/l de piruvato de Na)(sin rojo fenol), L-glutamina, higromicina B y Lipofectamina™ se obtuvieron de Life Techonolgies (Grand Island, NY). El sulfato G418 se obtuvo de Calbiochem-Novabiochem Corp. (San Diego, CA). La capsaicina (8-metil-N-vainiUil-6-nonenamida) se obtuvo de Sigma-Aldrich, Co. (St. Louis, MO). Fluo-4- AM (N-[4-[6-[(acetiloxi)metoxi]-2,7-difluoro-3-oxo-3H-xanten-9-il]-2-[2-[2-[bis]-2-[(acet¡loxi)metoxi]-2-oxietil]amino-]-5-metilfenoxi]-etoxi]fenil]-N-[2-[(acetiloxi)metoxi-2-oxoetil]-gl¡c¡na, (éster metílico(acetiloxi)) se compró de Molecular Probes (Eugene, OR). Los ADNcs para el receptor VP1 humano se aislaron a través de reacción de cadena de transcriptasa-polimerasa inversa (RT-PCR) de poli A+ARN de intestino delgado humano suministrado por Clontech (Palo Alto, CA) utilizando iniciadores diseñados para rodear los codones de iniciación y terminación idénticos a las secuencias publicadas (Hayes y otros, Pain 88: 205-215, 2000). Los productos de PCR de ADNc se subclonaron dentro del vector de expresión de mamífero pCIneo (Promega) y se secuenciaron completamente utilizando reactivos de tinte fluorescente-terminador (Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems División) y un secuenclador de ADN Modelo 373 o analizador genético Modelo 310. Los plásmidos de expresión que codifican el ADNc hVR1 se transfectaron individualmente en células astrocitomas humanas 1321N1 utilizando Lipofectamina™. Cuarenta y ocho horas después de la transfección, las células resistentes a neomicina se seleccionaron con medio de crecimiento conteniendo 800 µ?/ml de Geneticina (Gibco BRL). Las colonias individuales sobrevivientes se aislaron y se clasificaron para la actividad del receptor VR1. Las células que expresan receptores VR1 homoméricos recombinantes se mantuvieron a 37°C en D-MEM conteniendo 4 mM de L-glutamina, 300 de G418 (Cal-biochem) y 10% de suero de bovino fetal bajo una atmósfera de C02 humidificada al 5%. La actividad funcional de los compuestos en el receptor VR1 se determinó con un ensayo de influjo de Ca2+ y la medición de los niveles de Ca2+ intracelulares ([Ca2+]i). Todos los compuestos se probaron sobre un rango de concentración de 11 puntos medio-registro. Las soluciones de compuestos se prepararon en D-PBS (concentración final 4x), y se diluyeron serialmente a través de placas de cultivo de tejido de fondo en v de 96 cavidades utilizando una estación de trabajo automática robótica Biomek 2000 (Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA). Una solución de 0.2 µ? de capsaicina del agonista VR1 también se preparó en D-PBS. El Ca2+ fluorescente de quelatación de tinte fluo-4 se utilizó como un indicador de los niveles relativos de [Ca2+]i en un formato de 96 cavidades utilizando un Lector de Placas Formador de Imágenes de Fluorescencia (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las células crecieron a una confluencia de placas de cultivo de tejido de paredes negras de 96 cavidades. Después, antes del ensayo, las células se cargaron con 100 µ? por cavidad de fluo-4 AM (2 µ? en D-PBS) durante 1-2 horas a 23°C. El lavado de las células se realizó para remover el fluo-4 AM extracelular (2 x 1 mi de D-PBS por cavidad), y después, las células se colocaron en la cámara lectora del instrumento FLIPR. Se agregaron 50 µ? de soluciones del compuesto a las células en la marca de tiempo de 10 segundos de la corrida del experimento. Enseguida, después de 3 minutos de retraso, se agregaron 50 µ? de solución de capsaicina en la marca de tiempo de 190 segundos (concentración final 0.05 µ?)(?????t?ß? final = 200 µ?) para activar el receptor VR1. La duración en tiempo de la corrida del experimento fue de 240 segundos. Las lecturas fluorescentes se hicieron a intervalos de 1 a 5 segundos durante el curso de la corrida del experimento. El incremento pico en unidades de fluorescencia relativas (menos línea de base) se calculó a partir de la marca de tiempo de 190 segundos hacia el final de la corrida del experimento, y se expresó como un porcentaje de 0.05 µ? de respuesta de capsaicina (control). Los ajustes de la curva de los datos se resolvieron utilizando una ecuación de cuatro parámetros logística Hill en Software GraphPad Prism® (GrapPad Software, Inc., San Diego, CA) y los valores IC50 se calcularon. Los compuestos de la presente invención se encontró que son antagonistas del receptor del subtipo 1 (VR) del receptor de vainilloide con IC50s a partir de 1000 nM a 0.1 nM. En un rango preferido, los compuestos probados tuvieron IC50s de 500 nM a 0.1 nM. En un rango más preferido, los compuestos probados tuvieron IC50s de 50 nM a 0.1 nM.
Datos ln Vivo Determinación del Efecto Antinocisensible Los experimentos se realizaron en 400 ratones machos adultos 129J (Jackson laboratorios, Bar Harbor, ME), pesando de 20-25 g. Los ratones se mantuvieron en un vivario, mantenido a 22°C, con un ciclo de luz-oscuridad alternante de 12 horas con alimento y agua disponible ad limitum. Todos los experimentos se realizaron durante el ciclo de luz. Los animales fueron aleatoriamente divididos en grupos separados de 10 ratones cada uno. Cada animal fue utilizando en un experimento solamente y fue sacrificado inmediatamente después de la terminación del experimento. Todos los procedimientos de manejo de animales y experimentales fueron aprobados por un Comité IACUC. La prueba antinocisensible utilizada fue una modificación del ensayo de estrangulamiento abdominal descrito en Collier, y otros, Br. J. Phaxmacol. Chemother. 32 (1968) 295-310. Cada animal recibió una inyección intraperitoneal (i.p.) de 0.3 mi de ácido acético al 6% en salina normal para evocar contorsiones. Los animales se colocaron separadamente bajo cilindros transparentes para la observación y cuantif icación de la contorsión abdominal. La contorsión abdominal fue definida como una contorsión ligera y elongación pasando caudalmente a lo largo de la pared abdominal, acompañada de un ligero torcimiento del tronco y seguido por extensión bilateral de las extremidades posteriores. El número total de contorsiones abdominales fue registrado de 5 a 20 minutos después de la inyección de ácido acético. Los ED50s se determinaron en base a la inyección i.p. Los compuestos de la presente invención probados se encontraron que tienen efectos antinocisensibles con ED50s de 1 mg/kg a 500 mg/kg. Los datos in vitro e in vivo demostraron que los compuestos de la presente invención antagonizan el receptor VR1 y son útiles para tratar el dolor. Los compuestos de la presente invención, como antagonistas VR1, también son útiles para mejorar o prevenir trastornos adicionales que son afectados por los receptores VR1 tal como, pero no limitados a, hiperalgesia térmica inflamatoria, sobreactividad de la vejiga, e incontinencia urinaria. Los compuestos de la presente invención, incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, pueden ser utilizados para tratar el dolor como se demostró por Nolano, M. y otros, Pain 81 (1999) 135; Caterina, M. J. y Juluis, D., Annu. Rev. Neurosci. 24, (2001) 487-517; Caterina, M.J. y otros, Science 288 (2000) 306-313; Caterina, M.J., Nature 389 (1997) 816-824. Los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, pueden ser utilizados para tratar sobreactividad de la vejiga y/o incontinencia urinaria como se demostró a través de Fowler, C. Urology 55 (2000) 60.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, pueden ser utilizados para tratar hiperalgesia térmica inflamatoria como se demostró a través de Davis, J. y otros, Nature 405 (2000) 183-187. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención que pueden ser formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros mamíferos oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como a través de polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como una aspersión oral o nasal. El término "parenteralmente" como se utiliza aquí, se refiere a los modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperítoneal, intraesternal , subcutánea e intraarticular e infusión. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí, significa un llenador no tóxico, sólido inerte, semi-sólido o líquido, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero no limitándose a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como , pero no limitados a, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitados a, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero no limitados a, manteca de cacao, y ceras de supositorio; aceites tales como, pero no limitados a, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí aceite de olivo, aceite de maíz, y aceite de soya glicoles; tales como glicol propilénico; ésteres tales como, pero no limitándose a, oleato de etilo y laureato de etilo; agar; agentes reguladores de pH tales como, pero no limitándose a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libree de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones reguladoras de pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como, pero no limitándose a, lauril sulfato de sodio, y estearato de magnesio, así como agientes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes, y agentes de perfume, los conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso. Ejemplos de portadores, díluyentes, solventes o portadores acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, glicol propilénico, glicol polietilénico y similares), aceites vegetales (tal como aceite de olivo), ésteres orgánicos inyectables (tal como oleato de etilo) y mezclas adecuadas del mismo. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, a través del uso de materiales de recubrimiento tal como lecitina, a través del mantenimiento de el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y a través del uso de agentes tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como conservadores, agentes de humectación, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada a través de la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, paraben, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede, ser deseable incluir agentes ¡sotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser ocasionada a través de la inclusión de agentes que retrasan la absorción tal como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable retardar la absorción del fármaco de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrado se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables están hechas a través de la formación de matrices de microcápsulas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación del fármaco al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas:,, por ejemplo, a través de filtración a través de un filtro de retención bacterial o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles las cuales pueden ser disueltas o dispersada en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de uso. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida el compuesto activo puede estar mezclado con por lo menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; b) aglomerantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes de retardo de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de humectación tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietilenicos sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas rfe los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también comprende agentes reguladores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo familiar pueden ser empleadas como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas suaves duras utilizando dichos portadores como lactosa o azúcar de leche así como glicoles polietilénicos de alto peso molecular y similares. Las formas de dosis de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y caparazones tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Estas pueden opcionalmente contener agentes de opacidad y también pueden ser una composición tal que libere el ingrediente activo(s) solamente, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Ejemplos de composiciones embebidas que pueden ser utilizadas incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los portadores antes mencionados. Las formas de dosis líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, g 1 ico I propilénico, 1,3-butilen glicol, dimetil formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, olivo, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitan y mezclas de los mismos. Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares, tales como agentes de humectación, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de ¡soestearilo etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar- agar, tragacanto y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios los cuales pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con portadores no irritantes o portadores tales como manteca de cacao, glicol polietilénico, o una cera de supositorio la cual es sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura del cuerpo y por lo tanto se funde en la cavidad rectal o vaginal y libera el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas son generalmente derivados de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman a través de cristales líquidos hidratados mono- o multi-laminares que están dispersos en un medio acuoso. Un lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico, capaz de formar liposomas puede ser utilizado. Las presentes composiciones en forma de liposomas puede contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los I í p idos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos, y fosfatidil colinas (lecitinas) utilizados separadamente o juntos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p. 33 y siguientes.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo puede ser mezclado bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores necesarios, reguladores de pH, o aglomerantes que puedan ser requeridos. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones también se contemplan como estando dentro del alcance de esta invención. Los niveles de dosis actuales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser variados para así obtener una cantidad del compuesto(s) activo el cual es efectivo para lograr al respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, las composiciones y modo de administración. El nivel dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que está siendo tratada y la condición e historial médico anterior del paciente que se está tratando. Cuando se utiliza en el tratamiento anterior u otros tratamientos, la cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención puede ser empleado en forma pura o, en donde dicha forma existe, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación beneficio/riesgo razonable para cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo ' para cualquier paciente dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se está tratando y la severidad del trastorno; actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso del cuerpo, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentales con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales las cuales están, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos en seres humanos y animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida, y similares y son adecuados con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y otros, describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 y siguientes). Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o separadamente haciendo reaccionar una base libre que funciona con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, glicerolfosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroximetansulfonato (isotionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con dichos agentes como haluros de alquilo inferior tales como, pero no limitándose a, cloruros de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros; dialquil sulfatos como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; haluros de cadena larga, tales como, pero no limitándose a, cloruros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuros y yoduros; haluros de aralquilo como bromuro de bencilo y fenetilo y otros. Por lo tanto se obtienen productos dispersables en agua o solubles en aceite. Ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen dichos ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y dichos ácidos orgánicos como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido succínico, y ácido cítrico. Las sales de adición básicas pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de esta invención a través de la reacción de una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada, tal como, pero no limitándose a, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciara orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes en base a metales alcalinos, o metales alcalino tórreos tales como, pero no limitándose a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amoniaco y amina cuaternarios no tóxicos incluyendo tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representantivas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" como se utiliza aquí, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que están, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una repuesta de toxicidad, irritación, alérgica indebida, y similares, adecuados con una relación beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso pretendido. Los profármacos de la presente invención pueden ser fácilmente transformados in vivo a compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. La presente invención contempla compuestos de la fórmula I. formados a través de medios sintéticos o formados a través de biotransformación in vivo de un profármaco. Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a formas no solvatadas para los propósitos de la invención. La dosis total diaria de los compuestos de esta invención administrados a un ser humano o animal inferior pueden estar en el rango de 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, las dosis más preferidas pueden estar en el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en múltiples dosis para propósitos de administración; consecuentemente, las composiciones de dosis individual pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de la misma para formar la dosis diaria. Los compuestos de la presente invención fueron nombrados a través de ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se les dieron nombres que parecen ser consistentes con la nomenclatura ACD.
Abreviaturas Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son: dba para dibencilidenacetona; DBU para 1 ,8-diazabiciclo[5.4-.0]undec-7-ene; BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo; DCC para 1,3-diciclohexilcarbodümida; DIEA para diisopropiletilamina; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; DMF para ?,?-dimetilformamida; DMSO para sulfóxido de dimetilo; EDCI o EDC para clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida; HMPA para hexametilfosforamida; HPLC cromatografía de líquido de alta presión; NBS para N-bromosuccinimida; Pd para paladio; Ph para fenilo; psi para libras por pulgada cuadrada; y THF para tetrahidrofurano.
Preparación de Compuestos de la Presente Invención Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor entendidos en conexión con los siguientes Esquemas sintéticos y Ejemplos que ilustran medios a través de los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser preparados.
Esquema 1 Las ureas de la fórmula general (4), en donde R,, R2, R4, R5, R6, R7, R9 y L son como se definieron en la fórmula (I), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 1. Las 5-aminoisoquinolinas de la fórmula general (1), se compraron comercialmente o se prepararon utilizando química estándar conocida por aquellos con experiencia en la técnica, puede ser tratada con cloruro de tricloroacetilo y una base tal como, pero no •limitándose a, trietilamina en un solvente tal como dicolorometano para proporcionar tricloroacetamidas de la fórmula general (2). Las tricloroacetamidas de la fórmula general (2) pueden ser tratadas con aminas de la fórmula general (3) y una base no nucleofílica tal como, pero no limitada a, DBU en un solvente tal como, pero no limitado a, acetonitrilo para proveer ureas de la fórmula general (4). Los carbamatos de la fórmula general (6), en donde R,, R2, R4, R5, R6, R7, Rg y L son como se definieron en la fórmula (I), también pueden ser preparados como se describe en el Esquema 1. Las tricloroacetamidas de la fórmula general (2) pueden ser tratadas con alcoholes de la fórmula general (5) y una base no nucleofílica tal como, pero no limitada a, DBU en un solvente tal como, pero no limitado a, acetonitrilo para proveer carbamatos de la fórmula general (6).
Esquema 2 Las ureas de la fórmula general (4), en donde R1t R2, R4, Rs> R6, R7, R9 y L son como se definieron en la fórmula (I), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 2. Las aminas de la fórmula general (3) pueden ser tratadas con fosfeno o trifosfeno y DMAP en un solvente tal como, pero no limitado a, diclorometano para proporcionar isocianatos de la fórmula general (8). Las 5-aminoisoquinolinas de la fórmula general (1) pueden ser tratadas con isocianatos de la fórmula general (8) en un solvente tal como, pero no limitado a, tolueno en THF o una combinación del mismo para proporcionar ureas de la fórmula general (4).
Esquema 3 (4) Las ureas de la fórmula general (4), en donde R-i, R2, R4, R5, R6, R7, Rg y L son como se definieron en la fórmula (I), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 3. Las 5-aminoisoquinolinas de la fórmula general (1) pueden ser tratadas con fosfeno o trifosfeno y DMAP en un solvente tal como, pero no limitándose a diclorometano para proporcionar isocianatos de la fórmula general (10). Los isocianatos de la fórmula general (10) pueden ser tratados con aminas de la fórmula general (3) en un solvente tal como, pero no limitándose a, tolueno en THF o una combinación de los mismos para proporcionar ureas de la fórmula general (4).
Esquema 4 (15) (16) (17) Las ureas de la fórmula general (13), en donde R1 f R2, R4, R5, R6, R7, R9 y L son como se definieron en la fórmula (I), y carbamatos de la fórmula general (14), en donde R1 ( R2, R5, Re, R7, 9 y L son como se definieron en la fórmula (I), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 4. Las 5-aminocinolinas de la fórmula general (12), compradas comercialmente o preparadas utilizando química estándar conocida para aquellos en la técnica, pueden ser procesadas como se describe en los Esquemas 1-3 para proporcionar ureas de la fórmula general (13) y carbamatos de la fórmula general (14). Las ureas de la fórmula general (16), en donde Ri, R2, R3, R4, R5, R6. R7> R9 y L son como se definieron en la fórmula (l), y carbamatos de la fórmula general (17), en donde R,, R3, R4, R5, Re, R7, R9 y L son como se definieron en la fórmula (I), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 4. Las 8- aminoisoquinolinas de la fórmula general (15), compradas comercialmente o preparadas utilizando química estándar conocida para aquellos en la técnica, pueden ser procesadas como se describe en los Esquemas 1-3 para proporcionar ureas de la fórmula general (16) y carbamatos de la fórmula general (17).
Esquema 5 Las ureas de la fórmula general (20), en donde R,, R2, R3, R5, R6, R7, Rg y L son como se definieron en la fórmula (I), y carbamatos de la fórmula general (21), en donde R,, R2, R3, R5, Re, R7, Rg y L son como se definieron en la fórmula (I), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 5. Los 4-aminoindoles de la fórmula general (19), comprados comercialmente o preparados utilizando química estándar conocida para aquellos en la técnica, pueden ser procesados como se describe en los Esquemas 1-3 para proporcionar ureas de la fórmula general (20) y carbamatos de la fórmula general (21). Las ureas de la fórmula general (23), en donde R,, R3, R5, R6, R7, R9 y L son como se definieron en la fórmula (I), y carbamatos de» la fórmula general (24), en donde R,, R3, R5, Re, R7l Rg y L son como se definieron en la fórmula (I), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 5. Las 5-aminoindazoles de la' fórmula general (22), comprados comercialmente o preparados utilizando^ química estándar conocida para aquellos en la técnica, pueden ser procesados como se describe en los Esquemas 1-3 para proporcionar ureas de la fórmula general (23) y carbamatos de la fórmula general (24).
Esquema 6 Las amidas de la fórmula general (32), en donde Ri, R2, R4, R5, R6, R7, R9 y L son como se definieron en la fórmula (I), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 6. Las aminas de la fórmula general (1) pueden ser tratadas con un ácido tal como, pero no limitándose a, ácido sulfúrico concentrado y N-bromosuccinimida para proporcionar bromuros de la fórmula general (27). Los bromuros de la fórmula general (27) pueden ser tratados con un reactivo organolitio tal como, pero no limitándose a, butillitio y oxalato de dietilo en un solvente tal como, pero no limitándose a, THF para proveer ceto ésteres de la fórmula general (28). Los ceto ésteres de la fórmula general (28) pueden ser tratados con un agente de reducción tal como, pero no limitándose a, Pd/C al 10% bajo una atmósfera de nitrógeno (50 psi) en un solvente tal como, pero no limitándose a, etanol para proporcionar hidroxi ésteres de la fórmula general (29). Los hidroxi ésteres de la fórmula general (29) pueden ser tratados con un cloruro ácido, tal como pero no limitándoise a cloruro de acetilo en un solvente tal como, pero no limitándose a, piridina para proporcionar diésteres de la fórmula general (30). Los diésteres de la fórmula general (30) pueden ser tratados con Pd/C al 10% y una base tal como, pero no se limitándose a, trietilamina* bajo una atmósfera de hidrógeno (3.515 kg/cm2) en un solvente tal como, pero no limitándose a, etanol para proporcionar ésteres de la fórmula general(31). Los ésteres de la fórmula general (31) pueden tratarse con aminas de la fórmula general (3) para proporcionar amidas de la fórmula general (32). Alternativamente, los ésteres de la fórmula general (31) pueden ser tratados con una base acuosa tal como, pero no limitándose a, hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso para proveer ácidos que pueden entonces ser convertidos en amidas de la fórmula general (32) a través del tratamiento con aminas de la fórmula general (3) bajo procedimientos de acoplamiento DCC o EDCI estándares que son bien conocidos en la técnica. Los ásteres de la fórmula general (33), R,, R2, R4, R5, R6, R7, Rg y L son como se definieron en la fórmula (I), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 6. Los ásteres de la fórmula general (31) pueden ser tratados con alcoholes de la fórmula general (5) bajo condiciones de transesterif icación estándares bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica para proporcionar ásteres de la fórmula general (33). Los siguientes Ejemplos están hechos como una ilustración de y no una limitación del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas.
EJEMPLO 1 N-r2-(3-fluorofenil)etil1-N'-¡soquinolin-5-ilurea EJEMPLO 1A 2,2,2-tricloro-N-isoquinolin-5-ilacetamida Una solución de 5-aminoisoquinolina (1.0 g, 6.9 mmoles) en 40 mi de diclorometano y 1 mi de Et3N a 5°C se trató con cloruro ce tricloroacetilo (1.38 g, 7.6 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1N de HCI. La capa acuosa se trató con NaHC03 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo sólido se suspendió en 5 mi de acetato de etilo y se filtró para obtener 1.3 g (65%) del compuesto del título como un sólido de color café claro. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 11.20 (amplia s, 1H), 9.41, (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.66 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 289 (M + H)+.
EJEMPLO 1B N-r2-(3-fluorofenil)etill-N'-isoquinolin-5-ilurea El producto del Ejemplo 1A (0.65 g, 2.25 moles), DBU (0.8.5 g, 5.6 mmoles) y 2-(3-fluorofenil)etilamina (0.35 g, 2.5 mmoles) en 50 mi de acetonitrilo se llevó a reflujo durante 10 horas. La mezcla se enfrió, se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó' dos veces con cloruro de amoniaco acuoso y se concentró a sequedad. El sólido obtenido se suspendió en acetato de etilo y se filtró para obtener 0.45 g (65%) del compuesto del título como un sólido de color café claro. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 9.27 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.18-7.0 (m, 3H), 6.60 (t, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.72 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M + H)+; Anal. Cale, para C18H16N3FO. O.IH2O: C 69.48; H 5.25; N 13.51. Se encontró: C 69.31; H 5.25; N 13.46.
EJEMPLO 2 N-r2-(3-bromofenil)etill-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 2-(3-bromofenil)etilamina, DBU, el producto del Ejemplo 1A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 9.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, IM, 8.23 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.60 (t, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.80 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 370 (M + H) + ; Anal. Cale, para C18H16N3BrO: C 58.39; H 4.36; N 11.35. Se encontró: C 58.17; H 4.46; N 11.28.
EJEMPLO 3 N-isoquinolin -5-il-NW4-(trifluorometil)bencil1urea El compuesto del título se preparó utilizando 4-(trifluorometil)bencilamina, DBU, el producto del Ejemplo 1A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H). 8.52 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.58 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 4.48 (d, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M + H) + ; Anal. Cale, para C18H14N3F30. 0.05H2O: C 62.63; H 4.19; N 12.04. Se encontró: C 62.41; H 4.58; N 11.44.
EJEMPLO 4 N-isoquinolin -5-il-N'-(4-fenoxibencil)urea El compuesto del título se preparó utilizando 4-fenoxibencilamina DBU, el producto del Ejemplo 1A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 9.30 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.18-6.95 (m, 6H), 4.38 (d, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M + H) + .
EJEMPLO 5 N-r3-fluoro-5-(trifluorometl)bencil1-N'-isoquinolin-5-¡lurea El compuesto del título se preparó utilizando 3-fluoro-5-(trifluorometil)bencilamina, DBU, el producto del Ejemplo 1A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 9.28 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.20 t, 1H), 4.45 (d, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 364 (M + H) + .
EJEMPLO 6 N- (2,5-diclorobencil)-N'-isoqu¡nolin-5-¡lurea El compuesto del título se preparó utilizando 2,5-diclorobencialamina, DBU, el producto del Ejemplo 1A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 Hz, d6-DMSO) S 9.30 (s, 1H), 8.90 (amplia s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61-7.13 (m, 5H), 4.43 (d, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 345 ( + H)+; Anal. Cale, para C17H13N3CI20. 0.2H2O: C 58.07; H 3.90; N 11.95. Se encontró: C 57.76; H 3.84; N 11.64.
EJEMPLO 7 N-(1.3-benzodioxol-5-ilmetiM-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 1 , 3-benzodioxol- 5-ilmetilamina, DBU, el producto del Ejemplo 1A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 9.27 (s, 1H), 8.85 (amplia s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 t, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 4.28 (d, 2H); MS (DCI/N H3) m/z 322 (M + H) + ; Anal. Cale, para C17H13N30. O.5H2O.O.8NH4CI: C 57.94; H 5.19; N 14.26. Se encontró: C 57.63; H 5.14; N 14.41.
EJEMPLO 8 N-[2-(4-f luorofenil)et¡H-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 2-(4-fluorofenil)etilamina, DBU, el producto del Ejemplo 1A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 9.25 (s, 1H), 8.70 (amplia s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.70 (t, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.80 (m, 2H); MS (DCINH3) m/z 310 (M + H) + ; Anal. Cale, para C17H13N3FO. 0.1 H2O.0.2NH4C1 : C 67.18; H 5.32; N 13.93. Se encontró: C 66.86; H 5.41 ; N 13.75.
EJEMPLO 9 N-(3-bromobencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 3-bromobencilamina, DBU, el producto del Ejemplo 1A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 9.29 (s, 1H), 8.80 (amplia s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.93 (d, 1 H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.48 (m, 1 H), 7.30 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 4.39 (d, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 356 (M + H)+; Anal. Cale. para Ci7H14N3BrO: C 57.32; H 3.96; N 11.80. Se encontró: C 57.06; H 3.90; N 11.45.
EJEMPLO 10 N-[2-(3,4-d¡metilfenil)et¡n-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 2-(3,4-dimetilfenil)etilamina, DBU, el producto del Ejemplo 1A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 9.25(s, 1H), 8.68 (amplia s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.60 (t, 1H), 3.40 m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 320 (M + H) + ; Anal. Cale, para C20H21N3O.O.3H2O: C 73.96; H 6.70; N 12.94. Se encontró: C 73.80; H 6.32; N 12.98.
EJEMPLO 11 N-[1 -(4-bromofenil)etin-N'-isoquinolin-5-ilurea Se trató 5-aminoisoquinolina (0.64 g, 4.42 mmoles) en 20 ml de diclorometano con 1 -bromo-4-( 1 -isocianatoetil)benceno (1.0 g, 4.42 mmoles) en 10 ml de tolueno. La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente y se filtró para obtener 1.2 (74%) el producto como un sólido gris claro. 1H MR (300 MHz, d6-DMSO) d 9.28 (s, 1H), 8.68 (amplia s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 1.40 (d, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 370 (M + H) + ; Anal. Cale, para C18H16N3BrO.0.1 H20: C 58.11; H 4.39; N 11.29. Se encontró: C 57.79; H 4.21; N 11.16.
EJEMPLO 12 lsoquinolin-5-ilcarbamato de 4-(trif luorometil)bencilo El compuesto del título se preparó utilizando [4-(trifluorometil)fenil]metanol, DBU, el producto del Ejemplo 1A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d 9.90 (amplia s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.80 d, 2H), 7.70 (m, 3H), 5.30 (s, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M + H) + ; Anal. Cale, para C18H13 202F3: C 62.43; H 3.78; N 8.09. Se encontró: C 62.23; H 3.83; N 7.99.
EJEMPLO 13 lsoquinolin-5-ilcarbamato de 2-(3-bromofenil)etilo El compuesto del título se preparó utilizando 2-(3-bromofenil)etanol, DBU, el producto del Ejemplo 1A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 9.70 (amplia s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.64 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.00 (t, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 371 (M + H) + ; Anal. Cale, para C18H15N202Br: C 58.24; H 4.07; N 7.55. Se encontró: C 58.35; H 4.07; N 7.51.
EJEMPLO 14 lsoquinolin-5-ilcarbamato de 1 -naftilmetilo El compuesto del título se preparó utilizando 1-naftilmetanol, DBU, el producto del Ejemplo 1A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (DMSO-d6) d 9.85 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.04-7.91 (m, 5H), 7.72-7.52 (m, 5H), 5.69 (s, 2H); MS (ESI + ) m/z 328 (M + H) + ; Anal. Cale, para C2iH16N202: C 76.81, H 4.91, N 8.53; Se encontró: C 76.64, H 4.73, N 8.29.
EJEMPLO 15 N-isoquinolin-5-il-N'-[4-(trifluorometoxi)bencillurea El compuesto del título se preparó utilizando 4-(trifluorometoxi)bencilamina, DBU, el producto del Ejemplo 1A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 362 (M + H) + ; 1H N MR (DMSO-d6) d 4.41 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
EJEMPLO 16 í N-r3,4-diclorobencil)-N'-(3-metilc¡nolin-5-¡l)urea EJEMPLO 16A 2.2.2-tricloro-N-(3-metilcinolin-5-il)acetamida El compuesto del título se preparó utilizando 3-metilcinolin-5-amina (comercialmente disponible, Maybridge), trietilamina, cloruro de tricloroacetilo y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A.
EJEMPLO 16B N-(3,4-diclorofenil)-N W3-metilc¡ noli ?-5-il) urea El compuesto del título se preparó utilizando 3,4-diclorobencilamina, el producto del Ejemplo 16A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 362 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.88 (s, 3H), 4.36 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.93 (s, 1H).
EJEMPLO 17 N-isoquinolin-5-il-N'-(4-metilbencil)urea El compuesto del título se preparó utilizando 4-metilbencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 292 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 4.33 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.26 (s, 1H). 426934 EJEMPLO 18 N-(4-fluorobencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 4-fluorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (APCI + ) m/z' 296 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 4.37 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
EJEMPLO 19 N-isoquinolir>-5-il-N'-f (trans)-2-f en il ciclo propill urea El compuesto del título se preparó utilizando clorhidrato de trans 2-fenilciclopropilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 304 (M + H) + ; 1H N MR (DMSO-d6) d 1.21 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.17 (t, 3H), 7.27 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
EJEMPLO 20 N-f4-(3,4-diclorofenil)et¡n-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 2-(3,4-diclorofenil)etilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 361 (M + H) + ; 1H N MR (DMSO-d6) d 2.82 (t, 2H), 3.43 (q, 2H), 6.63 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
EJEMPLO 21 N-[2-(3,5-dimetoxifenil)etill-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 2-(3,5-dimetoxifenil)etilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 352 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.74 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.73 (s, 6H), 6.36 (t, 1H), 6.44 (d, 2H), 6.59 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
EJEMPLO 22 N-(4-clorobencil)-N'.isoquinolin-5-¡lurea El compuesto del título se preparó utilizando 4-clorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 313 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 4.37 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.40 (q, 4H), 7.60 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.80 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H).
EJEMPLO 23 N-isoquinolin-5-il-N'- 2-f3-(trifluorometil)fenil1etil}urea El compuesto del título se preparó utilizando 2-[3-(trifluorometil)fenil]etilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 360 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-de) d 2.91 (t, 2H), 3.46 (q, 2H), 6.62 (t, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
EJEMPLO 24 N-f2-(2,6-diclorofenil)etin-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 2-(2,6-diclorofenil)etilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 361 (M + H) + ; 1H MR (DMSO-d6) d 3.12 (t, 2H ), 3.40 (q, 2H), 6.72 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.25 (s, 1H).
EJEMPLO 25 N-r2-(2,3-diclorofeni Detill-N'-isoqu ¡noli ?-5-ilu rea El compuesto del título se preparó utilizando 2-(2,3-diclorofenil)etilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 361 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 3.01 (t, 2H), 3.46 (q, 2H), 6.67 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
EJEMPLO 26 N-isoquinolin-5-il-N'-f3-(trifluorometoxi)bencinurea El compuesto del título se preparó utilizando 3-(trifluorometoxi)bencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 362 (M + H) + ; H NMR (DMSO-d6) d 4.44 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).
EJEMPLO 27 N-f2-f4-etoxi-3-metoxifenil)etin-N'-isoqu¡nolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 2-(4-etox¡-3-metox¡fenil)etilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 366 (M + H) + ; H NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.97 (q, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.69 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H).
EJEMPLO 28 N-r2-(2,4-diclorofenil)etill-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 2-(2,4-diclorofenil)etilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.22 (dd, 1H); 7.88 (d, 1 H); 7.74 (d, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.42 (m, 2H); 6.64 (t, 1H); 3.43 (q, 2H); 2.93 (t, 2H).
EJEMPLO 29 N-(3-bromo-4-fluorobencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 3-bromo-4-fluorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 376 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 9.55 (s, 1H); 9.06 (s, 1H); 8.64 (d, 1H); 8.42 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.76 (t, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.15 (m, 2H); 4.35 (d, 2H).
EJEMPLO 30 N-(3,4-d¡metilbencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 3,4-dimetilbencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 307 M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 9.55 (s, 1H); 8.98 (s, 1H); 8.62 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.78 (t, 1H); 7.08 (m, 3H); 6.95 (m, 2H); 4.30 (d, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.18 (s, 3H).
EJEMPLO 31 N-isoquinolin-5-il-N'-(3-fen¡lpropil)urea El compuesto del título se preparó utilizando 3-fenilpropilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 306 (M + H)+; 1H N MR (DMSO-de) d 9.61 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.65 (d, 1 H); 8.50 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.21 (m, 6H); 6.92 (t, 1H); 3.18 (q, 2H); 2.65 (t, 2H); 1.78 (m, 2H).
EJEMPLO 32 N-(3,5-diclorobencil)-N'-isoqu tnolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 3,5-diclorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 347 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 9.60 (s, 1H); 9.18 (s, 1H); 8.65 (d, 1H); 8.44 (d, 1H); 8.35 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.43 (dt, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.35 (m, 1H); 7.25 (d, 1H); 4.40 (d, 2H). 432465 EJEMPLO 33 N-(3-cloro-4-metilbencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 3-cloro-4-metilbencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 326 (M+H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 9.65 (s, 1H); 9.20 (s, 1H); 8.65 (d, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.30 (m, 5H); 4.35 (d, 2H); 2.30 (s, 3H).
EJEMPLO 34 N-isoquinolin-5-il-N'-(2-fenoxiet¡ Purea El compuesto del título se preparó utilizando 2-fenoxietilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 308 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 9.50 (s, 1H)¡ 8.98 (s, 1H); 8.61 (d, 1H); 8.45 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.75 (t, 1H); 7.26 (m, 3H); 6.95 (m, 4H); 4.00 (t, 2H); 3.50 (m, 2H).
EJEMPLO 35 N-(3,4-diclorobencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 3,4-diclorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z 344 (M-H)"; H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 9.27 (s, 1H), 8.82 (bs, 1 H), 8.54 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (d, 2H); Anal. Cale, para C17H13CI2N30: C, 58.98; H, 3.78; N, 12.14. Se encontró: C, 59.02; H, 3.70; N, 12.10.
EJEMPLO 36 N-(3-fluorobencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 3- fluorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z 294 (M-H)~; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (s, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 4.40 (d, 2H); Anal. Cale, para C17H14FN3O: C, 69.14; H, 4.78; , 14.23. Se encontró: C, 68.98; H, 4.83; N, 14.27.
EJEMPLO 37 N-(4-ter-butilbencil)-N'-isoquinolin-5-Murea ? El compuesto del título se preparó utilizando 4-ter-butilbencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 334 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.26 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.31 fdd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 4.32 (d, 2H), 1.27 (s, 9H). Anal. Cale, para C21H23N3O«03 H20: C, 74.44; H, 7.02; N, 12.40. Se encontró: C, 74.19; H, 6.88; N, 12.33.
EJEMPLO 38 N-isoquinolin-5-il-N'-[2-(3-metilfenil)etillurea El compuesto del título se · preparó utilizando 2-(3-metilfenil)etilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 306 ( + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (m, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.00-7.11 (m, 3H), 6.60 (t, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.30 (s, 3H); Anal. Cale, para Cl9H19N3O-0.1 H20: C, 74.29; H, 6.30; N, 13.68. Se encontró: C, 74.06; H, 6.43; N, 13.76.
EJEMPLO 39 N-isoquinol¡n-5-il-N'-r2-(4-met¡lfenil)et¡l1urea El compuesto del título se preparó utilizando 2-(3-metilfenil)etilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 306 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.10.-7.20 (m, 4H), 6.58 (t, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.28 (s, 3H); Anal. Cale, para C19H19N3O0.2 H20: C, 73.86; H, 6.33; N , 13.60. Se encontró: C, 73.69; H, 6.53; N, 13.51.
EJEMPLO 40 N-r2-(2.4-d¡metilfenil)etin-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 2-(2,4-dimetilfenil)etilamlna, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 320 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 9.26 (s, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.92-7.02 (m, 2H), 6.63 (t, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); Anal. Cale, para C20H21 ?3?·0.45 H20: C, 73.35; H, 6.74; N, 12.83. Se encontró: C, 73.70; H, 6.53; N, 12.45.
EJEMPLO 41 N-isoquinolin-5-il-N'-[2-(2-metilfenil)etil1urea El compuesto del título se preparó utilizando 2-(2-metilfenil)etilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z 324 (M-H)~; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 6.67 (t, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.94 (t, 2H); Anal. Cale, para C18H16CIN30: C, 66.36; H, 4.95; N, 12.90. Se encontró: C, 66.19; H, 4.87; N, 12.91.
EJEMPLO 42 N-isoquinolin-5-¡l-N'-H-í(trifluorometil)tio1bencil}urea El compuesto del título se preparó utilizando 4-[(trifluorometil)tio]bencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z 376 (M-H)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.27 (s, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68-7.78 (m, 3H), 7.60 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 4.45 (d, 2H); Anal. Cale, para C18H14F3N3OS: C, 57.29; H, 3.74; N, 11.13. Se encontró: C, 57.00; H , 3.73; , 11.04.
EJEMPLO 42 N-isoquinolin-5-il-N'-f3-(trifluorometil)benc¡nurea El compuesto del título se preparó utilizando 3-(trifluorometil)bencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z 344 (M-H)~; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 9.27 (s, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.25 (dd, 1 H), 7.94 (d, 1H), 7.55-7.79 (m, 6H), 7.18 (t, 1H), 4.47 (d, 2H); Anal. Cale, para C18H14F3N30: C, 62.61; H, 4.09; N, 12.17. Se encontró: C, 62.39; H, 3.87; N, 12.28.
EJEMPLO 43 N-isoquinolin-5-il-N'-(4-metox¡bencil)urea El compuesto del título se preparó utilizando 4-metoxibencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z 306 (M-H)"; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.88-7.03 (m, 3H), 4.30 (d, 2H), 3.74 (s, 3H); Anal. Cale, para C18H17N302: C, 70.34; H, 5.58; N, 13.67. Se encontró: C, 70.21; H, 5.47; N, 13.46.
EJEMPLO 44 N-f4-cloro-3-(trif luorometil)bencíM-N '-isoquinolin-5-ilu rea El compuesto del título se preparó utilizando 4-cloro-3-(trifluorometil)bencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z 378 (M-H)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.73 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.82-7.92 (m, 2H), 7.63-7.75 (m, 3H), 4.47 (d, 2H); Anal. Cale, para C18H13CIF3N301.2 HCI: C, 51.05; H, 3.38; N, 9.92. Se encontró: C, 51.26; H, 3.68; N, 9.50.
EJEMPLO 45 N-(3.5-dimetilbencil)-N'-isoquinol¡n-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 3,4-dimetilbencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z 304 (M-H)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.74 (s, 1H), 9.41 (bs, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.96 (bs, 2H), 6.89 (bs, 1H), 4.31 (d, 2H), 2.26 (s, 6H); Anal. Cale, para C19H19N30'1.1 HCI: C, 66.05; H, 5.86; N, 12.16. Se encontró: C, 66.09; H, 5.83; N, 12.14.
EJEMPLO 46 N-(3.5-difluorobencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 3,5-difluorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z,312 (M-H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.76 (s, 1H), 9.66 (bs, 1H), 8.65-8.79 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.02-7.18 (m, 3H), 4.43 (d, 2H); Anal. Cale, para Ci7H13F2N3O-HCI-0.3 H20: C, 57.49; H, 4.14; N, 11.83. Se encontró: C, 57.76; H, 4.59; N, 11.76.
EJEMPLO 47 N-hexil-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando hexilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z 270 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6) d 9.25 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 3.15 (q, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), .90 (m, 3H).
EJEMPLO 48 N-(4-bromobencil)-N'-¡soquinolin-5-¡lurea El compuesto del título se preparó utilizando 4- bromobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z 355 (M-H)~; 1H NMR (DMSO-ds) d 9.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.42 (d, 2H) 7.10 (t, 1H); Anal. Cale, para C17H14BrN30: C, 57.32; H, 3.96; N, 11.80. Se encontró C, 57.05; H, 3.79; N, 11.64.
EJEMPLO 49 N-(3,5-dimetoxibencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 3,5-dimetoxibencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z 336 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6) d 9.70 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.55 (dd, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.41 (s, 1H) 4.35 (d, 2H), 3.75 (s, 6H); Anal. Cale, para Ci9H19N3P3 1.25 HCI C, 59.59; H, 5.33; N, 10.97. Se encontró C, 59.22; H, 5.41; N, 10.84.
EJEMPLO 50 N-isoqu¡nolin-5-M-N'-(3.4.5-trimetoxibencil)urea El compuesto del título se preparó utilizando 3,4,5-trimetoxibencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z 366 (M-H)"; H NMR (DMSO-d6) d 9.79 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.65 (dd, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.53 (d, 2H) 3.79 (s, 6H), 3.53 (s, 3H). Anal. Cale, para C2oH21N304 1.3 HCI: C, 57.91; H, 5.42; N , 10.13. Se encontró . C, 57.65; H , 5.60; N , 10.09.
EJEMPLO 51 N-isoquinolin-5-il-N'-r4-(metilsulfonil)bencillurea El compuesto del título se preparó utilizando 4- (metilsulfonil)bencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (EST-) m/z 354 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6) 6 9.65 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.47 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.20 (s, 3H); Anal. Cale, para C20H21N3O4 1.0 HCI: C, 55.17; H, 4.63; N, 10.72. Se encontró C, 54.92; H, 4.54; N, 10.42.
EJEMPLO 52 N-(3,4-dimetoxibencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 3,4-dimetoxibencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z (M-H)" 336; 1H NMR (DMSO-d6) d 9.78 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (ds, 2H), 4.32 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s. 3H); Anal. Cale, para C19H19N303 1.0 HCI: C, 61.04; H, 5.39; N, 11.24. Se encontró C, 60.82; H, 5.38; N, 11.19.
EJEMPLO 53 N-isoquinolin-5-il-N'-(3-fenoxibencil)urea El compuesto del título se preparó utilizando 3,4-dimetoxibencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI-) m/z 368 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6) d 9.65 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.52 (d 1H), 8.48 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 2.37 (d, 2H); Anal. Cale. para C23H19N302 1.25 HCI: C, 66.57; H, 4.92; N, 10.13. Se encontró C, 66.49; H, 5.02; N, 10.14.
EJEMPLO 54 N-isoquinolin-5-il-N'-(1 -naftilmeti Purea El compuesto del título se preparó utilizando 1-naftilmetilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 328 (M + H) + ; HRMS (FAB): Calculado para C2iH18N30 328.1450; observado 328.1438 (M + H) + ; H NMR (DMSO-d6) d 9.25 (s, 1H), 8.48, (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H) 7.49 (m, 6H), 4.85 (d, 2H).
EJEMPLO 55 N-(2,4-dimetilbencil)-N'-isoqu ¡noli ?-5-ilu rea El compuesto del título se preparó utilizando 2,4-dimetilbencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 306 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 9.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 9.90 (t, 1H), 4.31 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); Anal. Cale, para C19H19N3O0.2H20: C, 73.86, H 6.33, N 13.60. Se encontró: C 73.75, H 6.49, N 13.49.
EJEMPLO 56 N-r4-(dimetilamino)bencin-N'-isoquinolin-5-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 4-(aminometil)-?,?-dimetilanilina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 321 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.23 (d, 2H), 2.86 (s, 6H); Anal. Cale, para C19H20N4O0.7H20: C, 68.53, H 6.48, N 16.82. Se encontró: C 68.59, H 6.48, N 16.60.
EJEMPLO 57 N-isoquinolin-8-il-N'-f4-(trifuoronrietil)benc¡nurea EJEMPLO 57A 5-bromoisoquinolina Se enfriaron 260 mi de H2S04 concentrado a -25°C mientras se agitaba con un agitador mecánico. Se agregó lentamente isoquinolina (30 mi, 0.25 moles) por lo que la temperatura no excedió 0°C. Después de que la adición se completó, la solución roja se volvió a enfriar a -25°C y se trató con N-bromosuccinimida (55.49 g, 0.31 moles) en pequeñas porciones por lo que la temperatura no excedió -20°C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas manteniéndola temperatura entre -30°C y 18°C. La mezcla de reacción después se dejó calentar a -10°C y se vació cuidadosamente sobre 600 g de hielo. La lechada resultante se ajustó a un pH de 10 utilizando NH4OH al 25%. La mezcla después se extrajo tres veces con 600 mi de éter dietílico. Las fracciones de éter se combinaron, se filtraron a través de una tapa de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en 600 mi de heptano caliente. El heptano se decantó. Este procedimiento se repitió 2 veces con 200 mi de hexano. El heptano combinado y las fracciones de hexano se concentraron bajo presión reducida a para dar un sólido amarillo mostaza. El compuesto del título se obtuvo a través de recristalización a partir de heptano (26.37 g, 50%). Pf 78°-80°C; MS (ESI + ) m/z 209 (M + H) + ; 1H MR (DMSO, 300 MHz) d 7.65 (t, J 7.9, 1H), 7.94 (d, J 8.1, 1H), 8.17 (dd, J 1.0, 7.4, 1H), 8.22 (d, J 8.1, 1H), 8.68 (d, J 6.1, 1H), 9.37 (s, 1H); Anal. Cale, para C9H6BrN: C, 51.96; H, 2.91; N, 6.73; Br, 38.41. Se encontró: C, 51.24; H, 2.79; N, 6.52; Br, 38.81.
EJEMPLO 57B 5-bromo-8-nitroisoquinolina La solución de éter dietílico del Ejemplo 57A se trató con nitrato de potasio (10.1 g, 100 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se vació sobre hielo y se neutralizó con aproximadamente 300 mi de hidróxido de amonio concentrado. El producto crudo se recolectó a través de filtración, se secó y la recristalización a partir de metanol para proporcionar el compuesto del título (8.83 g).
EJEMPLO 57C lsoquinolin-8-amina El producto del Ejemplo 57B se trató con Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 57D 2,2,2-tricloro-N-isoquinolin-8-ilacetamida El producto del Ejemplo 57C y cloruro de tricloroacetilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 57E N-isoquinolin-8-il-N'-r4-(trifluorometil)bencillurea El compuesto del título se preparó utilizando 4-(trifluorometil)bencilamina, el producto del Ejemplo 57D, DBU y el procedimiento del Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 346 (M + H) + ; H R (DMSO-d6) d 9.58 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.817.54 (m, 7H), 7.20 (t, 1H), 4.47 (d, 2H); Anal. Cale, para CieH14F3N3O»0.2 H20: C, 61.96, H 4.16, N 12.04. Se encontró: C 62.06, H 4.23, N 11.91.
EJEMPLO 58 N-(4-bromobencil) -N'-isoquinolin-8-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando 4-bromobencilamina, el producto del Ejemplo 57D, DBU y el procedimiento del Ejemplo 1B. MS (ESI + ) m/z 356 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 9.52 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.55 (m, 3H) 7.32 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 4.34 (d, 2H); Anal. Cale, para Ci7H14BrN3C"0.25 ?2?·0.16 MeOH: C 56.34, ? 4.17, ? 11.49. Se encontró C, 56.32, H 4.45, N 11.70.
EJEMPLO 60 N-(4-bromobencil) -N'-O-cloroisoquinolin-S-iDurea EJEMPLO 60A lsoquinolin-1,3(2H,4H)-diona Se disolvió ácido 2-(carboximetil)benzoico (10 g, 55.6 mmoles) en 15 mi de NH4OH concentrado y después se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El proceso se repitió con 5 mi de NH4OH adicionales. El residuo resultante se trató con 20 mi de. 1,2-diclorobenceno y se calentó con agitación a 200°C si;n un condensador que permitiera que el solvente se evaporar. La mezcla concentrada se dejó enfriar a temperatura ambiente, diluido con 20 mi de metanol, y se dejó reposar durante la noche. El precipitado se recolectó a través de filtración, se lavó con metanol, y se secó bajo presión reducida para proveer el compuesto del título como agujas de color café claro (6.6 g, 74%).
EJEMPLO 60B 1,3-dicloroisoquinolina El producto del Ejemplo 60A (6.5 g, 40.4 mmoles) se trató con bicloruro fenilfosfónico (11.5 mi, 81.1 mmoles) y se calentó a 160°C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y reposar durante la noche. El material de color naranja ceroso resultante se disolvió en 200 mi de tetrahidrofurano, se trató con 60 mi de agua y después se concentró bajo presión reducida para remover el tetrahidrofurano. El material acuoso restante se neutralizó con NH4OH concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se lavaron agua, salmuera, y se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida para proveer el compuesto del título como hojuelas amarillas (6.92 g, 74%).
EJEMPLO 60C 3-cloroisoquinolina El producto del Ejemplo 60B (6.73 g, 33.8 moles) se suspendió en 37 mi de ácido acético glacial y 13 mi de HCI concentrado, se trató con polvo de estaño (12.1 g, 101.9 mmoles), y se calentó a 55-60°C durante 3 horas con agitación. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y las sales de estaño precipitadas se removieron a través de filtración a través de Celite. El filtrado se basificó a un pH de 0 con NH4OH concentrado y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaHC03 saturado, se secaron sobre Na2S04 y -se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un residuo amarillo gomoso (1.28 g, 23%).
EJEMPLO 60D 3-cloro-5-isoquinolina El producto del Ejemplo 60C (1.28 g, 7.85 mmoles) en 30 mi de H2S04 concentrado a 0°C se trató con una solución de KN03 (0.84 g, 8.32 mmoles) en 5 mi de H2S04 gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos, se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La mezcla se vació sobre 65 g de hielo y el sólido amarillo precipitado se recolectó a través de filtración. El sólido se hizo lechada en agua, se recolectó a través de filtración, se lavó con agua, y se dejó secar al aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.45 g, 28%).
EJEMPLO 60E 3-cloroisoquinolin-5-am¡na El producto del Ejemplo 60D (0.45 g, 2.16 mmoles) se suspendió en 4 mi de ácido acético glacial y se calentó a 60°C mientras se agregaron 4 mi de agua. La mezcla caliente se trató con hierro en polvo (0.33 g, 5.91 mmoles) en tres porciones durante alrededor de 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se basificó a con NaOH acuoso al 25% diluido con un poco de agua, y el precipitado café se recolectó a través de filtración y se secó durante la noche a 50°C en un horno de vacío. La torta de filtro después se disolvió y se extrajo con acetato de etilo hirviendo. Los extractos se combinaron, se secaron sobre Na2S04 , se filtraron, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido dorado-naranja (200 mg, 52%).
EJEMPLO 60F N-(4-bromobencil)-N'-(3-cloroisoqu¡nolin-5-il)urea El producto del Ejemplo 60E (250 mg, 1.4 mmoles) y 1-bromo-4-(isocianatometil)benceno (0.22 mi, 1.57 mmoles) se calentó en 5 mi de tolueno a 80°C durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró, la torta de filtro se lavó con tolueno, y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (335 mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 7.8Hz, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ESI + ) m/z 391/393 (M + H) + , 35CI/37CI).
EJEMPLO 61 lsoquinolin-5-ilcarbamato de 4-cianobencilo EJEMPLO 61A 5-isocianatoisoquinolina Se trató fosgeno (20 mi, 20 % en tolueno de Fluka en 300 mi de CH2CI2 a 0°C con 10 g de DMAP en 100 mi de CH2CI2 lentamente, Después de que se completó la adición, la mezcla se trató con 5 g de 5-aminoisoquinolina en 100 mi de CH2CI2 gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo sólido se extrajo con 400 mi de éter dietílico. El éter dietílico se filtró para proporcionar el compuesto del título en éter dietílico como una solución amarilla pálida. La solución de éter dietílico se utilizó en reacciones subsiguientes sin purificación adicional.
EJEMPLO 61B lsoquinolin-5-ilcarbamato de 4-cianobencil0 Se trató alcohol 4-cianobencílico (150 mg, 1.13 mmoles) en 10 mi de éter dietílico con el producto del Ejemplo 61A como una solución etérea. La mezcla se trató durante 2 horas, se filtró y la torta de filtro se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (150 mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.95 (s, 1H), 9.32.(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.88-7.99 (m, 5H), 7.65-7.70 (m, 3H), 5.31 (s, 2H); MS (ESI) m/z 304 (M + H) + .
EJEMPLO 62 N-r(4-cianofenil)metil1-N'-isoquinolin-5-ilurea Se trató N,N-bis(ter-butoxicarbonil)-4-cianobencil amina (0.75 g, 2.25 mmoles, preparado de acuerdo con Synth. Comm. (1998) 28, 4419) en 15 mi de CH2CI2 con 8 mi de ácido trif luoroacético y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y después se azeotropó con éter dietilíco. El residuo se absorbió en 10 mi de éter dietilico y se trató con 5 mi de ?,?-diisopropiletilamina y el producto del Ejemplo 61A. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se filtró y el filtro se purificó a través de cromatografía (95:5 CH2CI2-MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (65 mg). La sal de clorhidrato correspondiente se preparó utilizando HCI metanólíco. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.75 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.58 (dd, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.74 (t, J = 6.1Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 4.48 (d, J = 6.1Hz, 2H); MS (ESI) m/z 303 (M + H)*.
EJEMPLO 63 N-f(4-bromofenil)metm-N'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea EJEMPLO 63A 3-metilisoquinolin-5-amina Se procesó 3-metilisoquinolin como se describe en los Ejemplos 60D y 6E para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 63B N-r(4-bromofenil)metil1-N'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea El producto del Ejemplo 63A (500 mg, 3.1 mmoles) en 10 mi de tolueno se trató con 1 -bromo-4-(isocianometil)benceno (0.5 mi, 3.57 mmoles) con agitación y después la mezcla se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró, y la torta de filtro se lavó con tolueno, y se dejó secar al aire para proporcionar el compuesto del título. La sal de clorhidrato correspondiente se preparó utilizando HCI metanólico para dar un sólido de color café claro (919 mg, 73%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.70 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 4.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 370/372 (M + H, 79Br/81Br).
EJEMPLO 64 N-r(4-bromofenil)metillmetill-N'-(1 -cloroisoquinolin-5-¡l)urea EJEMPLO 64A 1-cloroisoquinolin-amina Se procesó 1 -cloroisoquinol como se describe en los Ejemplos 60D y 60E para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 64B N-r(4-bromofenil)metiMmetil1-N'-(1 -cloroisoquinolin-5-il)urea El producto del Ejemplo 64A (520 mg, 2.91 mmoles) en 8 mi de tolueno se trató con 1 -bromo-4-(isocianometil)benceno (0.41 mi, 2.93 mmoles) con agitación y después la mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró, la torta de filtro se lavó con tolueno, y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (717 mg, 63%). 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.89 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 6.1Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.73 (t, J = 8.1, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.12 (t, J = 5.8Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ESI + ) m/z 390/392 (M + H + , 35CI/37CI).
EJEMPLO 65 N-r(4-bromofen¡Dmet¡n-N'-(1 -metí lisoqui noli n-5-¡ Purea EJEMPLO 65A 1-metilisoquinolín-5-amina Se procesó 1 -metilisoquinolina como se describe en los Ejemplos 60D y 60E para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 65B N-[(4-bromofenil)metin-N'-(1-metilisoqu¡nolin-5-il)urea El producto del Ejemplo 65A (480 mg, 3.04 mmoles) en 9 mi de tolueno se trató con 1 -bromo-4-(isocianatometil)benceno (0.43, 3.07 mmoles) con agitación. Después de calentar la mezcla a 90°C durante 1 hora, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtro se lavó con tolueno para dar el compuesto del título. La sal de di-clorhidrato correspondiente se preparó utilizando HCI metanólico (680 mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.74 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 6.1Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.1Hz, 2H), 2.88 (s, 3H); MS (ESI) m/z 370/372 (M + H)\ 79Br/8 Br).
EJEMPLO 66 1 - isoquinolin-5-il-N'-r(4-morfolin-4-ilfenil)metillurea EJEMPLO 66A 4-morfolin-4-ilbenzonitrilo Se combinaron 4-f luorobenzonitrilo (1 g, 8.26 mmoles) y morfolino (2.2 mi, 25.2 mmoles) en 25 mi de DMSO y se calentaron a 100°C durante 2.5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vació en agua, y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.24 g, 80%).
EJEMPLO 66B (4-morfolin-4-ilfenil)meti lamina El producto del Ejemplo 66A (1.24 g, 6.6 mmoles) en 25 mi de THF se trató con Li Al H4 (2.5 g, 65.9 mmoles) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se llevó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se trató con 1N de NaOH cuidadosamente seguido por agua. La mezcla se concentró bajo presión reducida y la mezcla acuosa resultante se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con solución de NaHC03 saturada, se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (286 mg, 23%).
EJEMPLO 66C N-isoqu¡nolin-5-¡l-N'-f(4-morfolin-4-ilfenil)metiMurea El producto del Ejemplo 66B (285 mg, 1.48 mmoles) en 10 mi de éter dietílico se trató con el producto del Ejemplo 61A. La mezcla se filtró y la torta de filtro se purificó a través de cromatografía (95:5 eluyente CH2CI2- eOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. La sal de di-clorhidrato correspondiente se preparó utilizando HCI metanólico para dar un sólido amarillo (505 mg, 78%). 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H), 8.67 (s, tH), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 7.8 Hz, 1.1Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-6.96 (m, 3H), 4.26 (d, 5.4 Hz, 2H), 3.72-3.75 (m, 4H), 3.06-3.12 (m, 4H); MS (ESI) m/z 363 (M + H) + .
EJEMPLO 67 N-{f4-(2.6-dimetilmorfolin-4-il)fenillmetil -N'-isoquinolin-5-ilurea EJEMPLO 67A [4-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-feninmet i lamina Se procesaron 4-fluorobenzonitrilo y 2,6-dimetilmorfolina como se describe en los Ejemplos 66A y 66B para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 67B N-{r4-(2,6-dimet¡lmorfolin-4-il)fenil1metil -N'-isoquinolin-5-ilurea El producto del Ejemplo 67A y el producto del Ejemplo 61A se procesaron como se describe en el Ejemplo 66C para proporcionar un material ceroso el cual se purificó a través de cromatografía (95:5 eluyente CH2CI2-MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. La sal de di-clorhidrato correspondiente se preparó utilizando HCI metanólico. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.6 Hz, 1.1Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-6.95 (m, 3H), 4.26 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.54-3.57 ( , 2H), 2.21 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H); MS (EST) m/z 391 (M + H).
EJEMPLO 68 N-isoquinolin-5-il-N W(4-tiomorf olin-4-ilfenil)metil1urea EJEMPLO 68A (4-tiomorfolin-4-ilfenil)metilamina Se procesaron 4-fluorobenzonitrilo y tiomorfolino como se describe en los Ejemplos 66A y 66B para proveer el compuesto del título.
EJEMPLO 68B N-isoquinolin-5-il-N'-f(4-tiomorfolin-4-ilfenil)metil1urea El producto del Ejemplo 68A y el producto del Ejemplo 61A se procesaron como se describe en el Ejemplo 66C para proporcionar el compuesto del título. La base libre se trató con HCI metanólico para formar la sal de di-clorhidrato correspondiente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.8 Hz, 1.1Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 6.906.96 (m, 3H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45-3.51 (m, 4H), 2.64-2.67 (m, 4H); MS (ESI) m/z 379 (M + H) + .
EJEMPLO 69 4-(3,4-diclorofenil)-N-isoquinolin-5-ilpiperazin-1-carboxamida Se trató 1 -(3,4-diclorofenil)piperaz¡na (1280 mg, 5.55 mmoles) en 30 mi de éter dietílico con el producto del Ejemplo 61A (aproximadamente 40 mi). La mezcla se filtró, la torta de filtro se lavó con éter dietílico, y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.78 g, 80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H)„ 7.61-7.71 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.30 (m, 4H); MS (ESI) m/z 401/403 (M + H + , 35CI/37CI).
EJEMPLO 70 2-¡soquinolin-5-il-N-[4-(trifluorometil)bencil1acetamida EJEMPLO 70A lsoquinolin-5-il(oxo)acetato de etilo El producto del Ejemplo 57A (11.80 g, 56.6 mmoles) en 200 mi de THF a -78°C se trató con n-butil-litio (30 mi, 75.0 mmoles, 2.5 M en hexanos) gota a gota. Después de 30 minutos, la mezcla se trató con oxalato de dietilo (25.0 mi, 184 mmoles). Después de 20 minutos, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se trató con 150 mi de NH4CI saturado. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 100 mi de diclorometano, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite café claro (4.57 g, 25%). MS (ESI + ) m/z 248 (100), 230 (M + H)+, (ESI-) m/z 200 (M-Et)"; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) rotómeros d 1.26 (t, J 7.1, 0.6H), 1.37 (t, J 7.1, 2 AH ) , 4.21 (q, J 7.1, OAH), 4.47 (q, J 7.1, 1.6H), 7.89 (t, J 7.5, 1H), 8.41 (dd, J 1.0, 7.5, 1H), 8.57 (d, J 8.1, 1H), 8.64 (d, J 5.7, 1H), 8.73 (d, J 6.3, 1H), 9.50 (s, 1H).
EJEMPLO 70B Hidroxi(¡soquínolin-5-il)acetato de etilo El producto del Ejemplo 70A (1.11 g, 4.83 mmoles) en 20 mi de etanol absoluto se agregó a Pd/c al 10% (115.5 mg) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó bajo H2 (50 psi) durante 5 horas momento en el cual se agregaron 105.9 mg de catalizador adicional como una suspensión en etanol. Después de 3 horas adicionales, la mezcla de reacción se filtró a través de una membrana de nylon y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite café oscuro (1.02 g, 91%). MS (ESI + ) m/z 232 (M + M) + , (ESI-) m/z 202 (M-Et)"; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.05 (t, J 7.1, 3H), 4.07 (m, 2H), 5.77 (d, J 4.7, 1H), 6.36 (d, J 4.7, 1H), 7.68 (dd, J 7.3, 8.1, 1H), 7.85 (d, J 7.0, 1H), 8.09 (t, J 7.5, 2H), 8.53 (d, J 6.2, 1H), 9.33 (s, 1H).
EJEMPLO 70C (acetiloxi)(isoquinol¡n-5-il)acetato de etilo El producto del Ejemplo 70B (1.0202 g, 4.41 mmoles) en 15 mi de piridina se trató con cloruro de acetilo (0.35 mi, 4,92 mmoles) gota a gota. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (2% metanol/CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.8100 g, 67%). MS (ESI + ) m/z 274 (M + H) + ; 1H N MR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.07 (t, J 7.1, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.94 (d, J 7.1, 1H), 8.03 (d, J 6.1, 1H), 8.22 (d, J 7.6, 1H), 8.60 (d, J 5.7, 1 H), 9.3 9 (s, 1 H).
EJEMPLO 70D lsoquinolin-5-ilacetato de etilo El producto del Ejemplo 70C (1.43 g, 5.23 mmoles) en 200 mi de etanol absoluto se trató con Pd/C al 10% (0.122 g) y 10.4 mi de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a 60°C bajo H2 (60 p s i ) , se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (5% metanol/CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite café (0.93 g, 67%). MS (ESI + ) m/z 216 (M + H) + , (ESI-) m/z 214 (M-H)-; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.17 (t, J 7.1, 3 H), 4.09 (q, J 7.1, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (d, J 6.2, 1H), 7.81 (d, J 5.7, 1H), 8.07 (d, J 7.9, 1H), 8.54 (d, J 6.1, 1H), 9.33 (s, 1H).
EJEMPLO 70E 2-isoquinol¡n-5-il-N-[4-(trifluorometil)bencillacet amida El producto del Ejemplo 70D (0.207 g, 0.96 moles) en 10 mi de d iclorometano se trató con trimetilaluminio (1 mi, 2.0 mmoles, 2M en tolueno) gota a gota. Después de 30 minutos, la mezcla se trató con 4-(trifluorometil)bencilamina (0.350 g, 2.0 mmoles) en 2 mi de diclorometano y después se llevó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se trató con 3 mi de 1 M de HCI, se basificó a un pH de entre 9 y 10 con NH4OH concentrado, se trató con agua y CH2CI2 y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con 10 mi de agua, una vez con 10 mi de salmuera, se secó (MgS04) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (5% metanol/CH2CI2) para proporcionar un residuo amarillo el cual se tituló con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.122 g, 37%). MS (ESI + ) m/z 345 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 343 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.00 (s, 2H), 4.37 (d, J 5.7, 2H), 7.46 (d, J 7.8, 2H), 7.67 (m, 4H), 7.93 (d, J 5.4, 1H), 8.03 (d, J 7.8, 1H), 8.52 (d, J 5.8, 1H), 8.80 (t, J 5.7, 1H), 9.31 (s, 1H); Anal. Cale, para C19H15F3N20: C, 66.28; H, 4.39; N, 8.14. Se encontró: C, 66.16; H, 4.27; N, 7.96.
EJEMPLO 71 5-f(r(4-bromobencil)anriinolcarbonil>amino)isoquinolin-3- carboxilato de metilo EJEMPLO 71A 5-nitroisoquinolin-3-carboxilato de metilo lsoquinolin-3-carboxilato de metilo (9.58 g, 51.2 mmoles) en 100 mi de H2S04 concentrado a 0°C se trató con nitrato de sodio (4.79 g, 56.4 mmoles) en pequeñas porciones del tal manera que la temperatura se mantuvo por debajo de 5°C. Diez minutos después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se vació sobre hielo y se ajustó a un pH de entre 7 y 8, se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo brillante (11.44 g, 96%). MS (ESI + ) m/z 233 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 3.97 (s, 3H), 8.06 (t, J 8.2, 1H), 8.72 (dt, J 1.0, 8.2.1H), 8.78 (dd, J 1.0, 7.8, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
EJEMPLO 71B 5-aminoisoquinolin-3-carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 71A (10.33 g, 44.5 mmoles) en ácido acético/agua (3/a) (320 mi) se trató con polvo de hierro (5.06 g, 90.7 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida a aproximadamente la mitad del volumen original. La mezcla después se extrajo tres veces con 200 mi de diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el material crudo. Un precipitado se formó en la fase acuosa después de reposar durante varias horas. Este se filtró para dar material crudo adicional. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (2% metanol/CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 203 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 201 (M-H)-; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 3.92 (s, 3H), 6.34 (s, 2H), 6.96 (dd, J 1.0, 7.8, 1H), 7.31 (d, J 8.1, 1H), 7.51 (t, J 7.9, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.15 (s, 1H); Anal. Cale, para C11H10N2O2: C, 65.34; H, 4.99; N, 13.85. Se encontró: C, 65.03; H, 4.95; N, 13.65.
EJEMPLO 71C 5-f{f(4-bromobencil)amino1carbonil)amino)isoquinolin-3- carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 71B (0.156 g, 0.77 mmoles) en THF:tolueno (10 mi, 1:1) se trató con una solución de 1-bromo-4-(isocianatometil)benceno (0.201 g, 0.95 inmoles) en 1.0 mi de THF. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se tituló con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido café claro (0.272 g, 85%). MS (ESI + ) m/z 415 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 413 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 3.95 (s, 3H), 4.36 (d, J 5.6.2H), 7.23 (t, J 5.6, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.76 (t, J 7.8, 1H), 7.85 (d, J 8.3, 1H), 8.41 (dd, J 1.5, 7.8, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.35 (s, 1H); Anal. Cale, para C19H16BrN303: C, 55.09; H, 3.89; N, 10.14. Se encontró: C, 55.06; H, 3.56; N, 9.84.
EJEMPLO 72 5- Í(2.4- diclorobencil)amino1carbonil}amino)isoquinolin-3- carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 71B (0.156 g, 0.77 mmoles) en THF:tolueno (10 mi, 1:1) se trató con una solución de 2,4-dicloro-1 -(isocianatometil)benceno (0.195 g, 0.97 moles) en 1.0 mi de THF. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción de concentró bajo presión reducida y el residuo se tituló con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido café claro (0.226 g, 73%). MS (ESI + ) m/z 404 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 402 (M-H)'; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 3.96 (s, 3H), 4.44 (d, J 6.0.2H), 7.29 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (d, J 1.7, 1H), 7.76 (t, J 7.8, 1H), 7.86 (d, J 7.8, 1H), 8.41 (dd, J 1.0, 7.8, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.35 (s, 1H); Anal. Cale, para CU1H15CI2N3O3: C, 56.45; H , 3.74; N, 10.39. Se encontró: C, 56.08; H, 3.67; N, 10.03.
EJEMPLO 73 N-(8-bromoisoquinolin-5-il)-N'-(2.4-dicorobencil)urea EJEMPLO 73A 8-bromoisoquinolin-5-amina Se combinaron 5-aminoisoquinolina (5.50 g, 38.1 mmoles) y tricloruro de aluminio (15.1 g, 113 mmoles) y se calentaron a 80°C en un matraz de tres cuellos equipado con un embudo de goteo, barra de agitación, aguja y tubo de vidrio sinterizado. Se dejo gotear bromo (3.04 g, 19.05 mmoles) sobre el embudo de vidrio sinterizado y el vapor se difundió sobre el complejo durante un período de 2 horas. El calentamiento continuó durante 2 horas. La suspensión se agregó en una sola porción en hielo triturado y la solución se basificó con una solución de NaOH concentrado. La capa acuosa se extrajo 4 veces con 100 mi de acetato de etilo y las capas se separaron. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró para dar un sólido gris. El sólido gris se sometió a cromatografía de columna (hexanos:acetato de etilo, 3:1) para proporcionar el compuesto del título (2.96 g, 35%). MS (ESI + ) m/z 225 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 223 (M-H)-; 1H N MR (CDCI3> 300 MHz) d 4.22 (br s, 2H), 6.83 (d, J 8.1, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.54 (d, J 5.8, 1H), 7.61 (d, J 8.1, 1H), 8.59 (d, J 5.8, 1H), 9.56 (s, 1H).
EJEMPLO 73B N-(8-bromoisoquinolin-5-il)-N'-(2,4-diclorobencil)urea El producto del Ejemplo 73A (120 mg, 0.52 mmoles) en THF:tolueno (5 mi, 1:4) se trató con una solución de 2,4-dicloro-1 -(isocianatometil)benceno (108 mg, 0.52 moles) en 0.5 mi de THF. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción de filtró y la torta de filtró se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (178 mg, 78%). La sal de clorhidrato se obtuvo disolviendo el producto en THF caliente y agregando HCI en 2M de éter dietílico. El precipitado amarillo se recolectó a tres de filtración y se secó bajo presión reducida. MS (ESI + ) m/z 426 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 424 (M-H)"; H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 4.42 (d, 5.8, 2H), 7.22 (t, J 5.8, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.91 (d, J 8.5, 1H), 8.02 (d, J 6.1, 1H), 8.22 (d, J 8.5, 1H), 8.69 (d, J 5.8, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.44 (s, 1H); Anal. Cale, para C17H12BrCI2N30 HC10.25EtOH: C, 44.41; H, 3.14; N, 8.88. Se encontró: C, 44.80; H, 2.76; N, 8.84.
EJEMPLO 74 N-(8-bromoisoquinolin-5-il)-N'-(4-fluorobencil)urea El compuesto del título se preparó utilizando 1-fluoro-4-(isocianatometil)benceno, el producto del Ejemplo 73A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 73B (sólido blanco, 108 mg, 65%). MS (ESI + ) m/z 376 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 374 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 4.35 (d, 5.8, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.91 (d, J 8.5, 1H), 7.99 (d, J 6.1, 1H), 8.24 (d, J 8.5, 1H), 8.69 (d, J 5.8, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.44 (s, 1H); Anal. Cale, para C17H13BrFN30: C, 54.56; H, 3.50; N, 11.23. Se encontró: C, 54.61; H, 3.35; N, 11.14.
EJEMPLO 75 N-(8-bromoisoquinolin-5-il)-N'-(3-fluorobencil)urea El compuesto del título se preparó utilizando 1-fluoro-3-(isocianatometil)benceno, el producto del Ejemplo 73A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 73 (sólido blanco, 108 mg, 65%). MS (ESI + ) m/z 376 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 374 (M-H)"; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 4.39 (d, 5.8.2H), 7.09 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.91 (d, J 8.5, 1H), 8.01 (d, J 6.1, 1H), 8.23 (d, J 8.5, 1H), 8.69 (d, J 5.8, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.44 (s, 1H); Anal. Cale, para C17H13BrFN30: C, 54.56; H, 3.50; N, 11.23. Se encontró: C, 54.64; H, 3.33; N, 11.19.
EJEMPLO 76 ?-G1 -(4-clorof en¡)-1 -metiletill-N'-isoquinolin-S-ilurea EJEMPLO 76A Cloruro de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanol Se trató ácido 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoico (3.85 g, 19.4 mmoles) en 5 mi de tolueno con cloruro de tionilo (5.00 g, 3.1 mi) y se calentó a 80°C durante 2 horas. La solución enfriada se concentró bajo presión reducida para proveer un aceite amarillo que contiene un residuo cristalino. La mezcla se disolvió en hexano, se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto como un aceite amarillo pálido (4.10 g, 98%).
EJEMPLO 76B 1-cloro-4-(1-isocianato-1-met¡letil)benceno El producto del Ejemplo 76A (4.00 g, 19.4 mmoles) en 9 mi de acetona a 0°C se trató con una solución de 1.27 g de azida de sodio en 9 mi de agua gota a gota durante 15 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a 0°C, la mezcla se extrajo con 20 mi de tolueno. El extracto orgánico se secó con MgS04, se filtró y el filtrado se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (3.45 g, 96%).
EJEMPLO 76C N-f 1 -(4-clorofen¡)-1 -metiletill-N'-isoqu inolin-5-ilu rea El compuesto del título se preparó utilizando 5-aminoisoquinolina, el producto del Ejemplo 76B y el procedimiento descrito en el Ejemplo 72B excepto que se utilizó THF como solvente. El producto se recristalizo a partir de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (840 mg, 34%). MS (ESI + ) m/z 355 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 353 (M-H)'; 1H N MR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.63 (s, 6H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (d, J 8.8, 2H), 7.47 (d, J 8.8, 2H), 7.73 (t, J 9.2, 1H), 7.93 (d, J 8.1, 1H), 8.25 (d, J 6.4, 1H), 8.39 (d, J 8.1, 1H), 8.67 (d, J 6.4, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); Anal. Cale, para C19H18CIN30 HCI 0.25EtOH: C, 60.40; H, 5.33; N, 10.54. Se encontró: C, 60.82; H, 5.23; N, 10.45.
EJEMPLO 77 N-(4-bromobencil)-N'-(6-r2.2.2-trifluoro-1 -hidroxi-1 - (trifluoromet¡l)et¡nisoquinolin-5-il)urea EJEMPLO 77A 2-(5-aminoisoquinolin-6-iH-1.1.1.3 ,3,3-hexaf luoropropan-2-ol El compuesto del título se preparó utilizando 1-bromo-4- (isocianatometil)benceno, el producto del Ejemplo 77A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 73B, excepto que se utilizó THF como solvente (sólido blanco, 840 mg, 34%). MS (ESI + ) m/z 311 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 309 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 6.64 (br s, 2H), 7.30 (d, J 8.7, 1H), 7.40 (d, J 8.7, 1H), 8.09 (d, J 6.1, 1H), 8.49 (d, J 6.1.1H), 9.14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO, 100 MHz) d 107.02, 110.60, 113.95 (1), 115.46 (1), 122.03, 124.92, 124.92, 125.94, 126.98 (1), 128.17, 142.43 (1), 144.82, 151.85 (1).
EJEMPLO 77B N-(4-bromobencil)-N'-{6-f2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1- (trifluorometil)etlllisoquinol¡n-5-¡l}urea El compuesto del título se preparó usando 1-bromo-4-(isocianatometil)benceno), el producto del Ejemplo 77A y el procedimiento descrito en el Ejemplo 73B, excepto que usó THF como solvente (sólido blanco, 840 mg, 34%). MS (ESI + ) m/z 376 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 374 (M-H)"; H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 4.35 (d, 5.8.2H), 7.12 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.91 (d, J 8.5, 1H), 7.99 (d, J 6.1, 1H), 8.24 (d, J 8.5, 1H), 8.69 (d, J 5.8, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.44 (s, 1H); Anal. Cale, para 02??! 4BrF6N302: C, 46.00; H, 3.50; N, 11.23. Se encontró: C, 54.61; H, 3.35; N, 11.14.
EJEMPLO 78 N-(4-bromobencil)-N'-1 H-indol-4-ilurea Se trató 4-aminoindol (0.13 g, 1 mmol) en 3 mi de THF con 1-bromo-4-(¡socianatometil)benceno (0.23 g, 1.1 mmoles) durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó hexano a la mezcla de reacción para precipitar 0.26 g del compuesto del título como un sólido café claro, pf 198°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.30 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.29 (t, 1 H), 7.31 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 8.3 (s, 1H), 11.04 (s, 1H); MS (DCI + ) m/z 346 (M + H); Anal. Cale, para Ci6H14N3BrO: C, 55.83; H, 4.10; N, 12.21. Se encontró: C, 55.71, H, 4.12; N, 12.01.
EJEMPLO 79 N-(3.4-diclorobenc¡n-N'-1 H-indol-4-ilurea Se trató 4-aminoindol (0.13 g, 1 mmol) en 3 mi de THF con 1 ,2-dicloro-4-(isocianatometil)benceno (0.22 g, 1.1 mmoles) durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó hexano a la mezcla de reacción para precipitar 0.25 g del compuesto del título como un sólido café claro, pf 201°C; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.23 (d, 2 H), 6.36 (s, 1H), 6.54 (t, 1H), 7. 0 (dd, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 8.31 (s, 1 H), 10.87 (s, 1 H) MS (DCI + ) m/z 336 (M + H); Anal. Cale, para C16H13N3CI20: C, 57.50; H, 3.92; N, 12.57. Se encontró: C, 56.94, H, 3.68; N, 11.97.
EJEMPLO 80 N-1H-indol-4-il-N'-f4-(trifluorometil)bencinurea EJEMPLO 80A 4-isocianato-1H-indol Se trató 4-aminoindol (0.5 g, 3.78 mmoles) en 50 mi de tolueno con trifosgeno (0.4 g, 1.35 mmoles) y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en éter dietílico, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto como un aceite amarillo (0.4 g). H NM (300 MHz, CDCI3-d6) d 6.62 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 8.3 (s, 1H).
EJEMPLO 80B N-1 H-i n dol-4-i I -N ' -T4-(tr if lu orometi I) be ncill urea El producto del Ejemplo 80A (0.16 g, 1 mmoles) en 3 mi de THF se trató con 4-(trifluorometil)bencilamina (0.19 g, 1.1 mmoles) a temperatura ambiente. Después se agitar durante 3 horas, se agregó hexano a la mezcla de reacción para precipitar el compuesto del título como un sólido. Pf 178°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.43 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), (6.98 m, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 11.04 (s, 1H); MS (DCI + ) m/z 334 (M + H); Anal. Cale, para Ci7H14N3F30: C, 61.26; H, 4.23; N, 12.61. Se encontró: C, 61.28, H, 3.83; N, 12.31.
EJEMPLO 81 N-1H- indol4-il-N'-[4-(trifluorometoxi)bencillurea 4-(Trifluorometoxi)bencilamina (0.21 g, 1.1 mmoles) y el producto del Ejemplo 80A (0.16 g, 1 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 80B para proporcionar el compuesto del título (0.23 g). pf 177°C; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.36 (d, 2 H), 6.52 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.24 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 8.32 (1H), 11.06 (s, 1H); MS (DCI + ) m/z 349.9 (M + H)+; Anal. Cale, para C^H^NaFaOa: C, 58.63, H, 4.34, , 12.07. Se encontró: C, 58.51, H, 3.98, N, 12.03.
EJEMPLO 82 N-r3-fluoro-4-(trifiuorometil)bencil1-N'-1 H-¡ndol-4-ilurea 3-Fluoro-4-(Trifluorometil)bencilamina (0.22 g, 1.1 mmoles) y el producto del Ejemplo 80A (0.16 g, 1 mmol) se trataron como se describe en el Ejemplo 80B para proporcionar el compuesto del título (0.24 g). pf 198°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.43 (d, 2H), 6.52 (m, 1H), 6.98 (m, 3 H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (m, 2 H), 7.57 (dd, 114), 7.77 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 11.05 (s, 1H); MS (DCI + ) m/z 349.9 (M + H) + . Anal. Cale, para C17H13N3F40: C, 58.12; H, 3.73; N, 11.96. Se encontró C, 58.52; H, 3.99; N, 11.55.
EJEMPLO 83 1 -(4-Cloro-3-trifluorometil-bencM)-3-(1H- indol4-il)urea Se trataron 4-cloro-3-(trifluoromet¡l)benc¡lam¡na (0.27 g, 1.1 mmoles) y el producto del Ejemplo 80A (0.16 g, 1 mmol) como se describe en el Ejemplo 80B para proporcionar el compuesto del título (0.23 g). pf 197°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.42 (d, 2H), 6.52 (m, 1H), 6.96 (m, 311), 7.25 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 11.06 (s, 1H); MS (DCI + ) m/z 368 (M + H). Anal. Cale, para C^H^NsCIFsC-: C, 55.52, H, 3.56; N, 11.43. Se encontró C, 55.46; H, 3.65; N, 11.58.
EJEMPLO 84 1 -(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-3-(1 H- indol4-i Purea Se trataron 4-clorobencilamina (0.2 g, 1.4 mmoles) y el producto del Ejemplo 80A (0.2 g, 1.27 mmol) como se describe en el Ejemplo 80B para proporcionar el compuesto del título. Pf 205"C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.32 (d, 2H), 6.52 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 11.06 (s, 1H). MS (DCI + ) m/z 300 (M + H). Anal. Cale, para C16H14N3CI30: C.64.11; H, 4.71;N, 14.02. Se encontró: C, 63.99; H, 4.70; N, 13.77.
EJEMPLO 85 N-f2-(2.4-diclorofenil)etill-N'-1 H-i ndol-4-i lu rea Se trataron 2-(2,4-diclorofenil)etilamina (0.21 g, 1.1 mmoles) y el producto del Ejemplo 80A (0.16 g, 1 mmol) como se describe en el Ejemplo 80B para proporcionar el compuesto del título. Pf 170°C; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.90 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 6.47 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 11.02 (s, 1H). MS (DCI + ) m/z 347 (M + H). Anal. Cale, para C17H15N3CI20: C, 58.63; H, 4.34; N, 12.07. Se encontró: C, 58.49; H, 4.49; N, 12.38.
EJEMPLO 86 1 H-indol-4-ilcarbamato de 4-(trifluorometil)bencilo Se calentaron [4-(trifluorometil)fenil]metanol (0.09 g, 0.55 mmoles) y el producto del Ejemplo 80A (0.08 g, 0.5 mmoles) en 5 mi de THF a reflujo durante 16 horas con una cantidad catalítica de trietilamina. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50% de hexano:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0.09 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.32 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 9.52 (s, 1H), 11.08 (s, 1H). Anal. Cale, para C17H13N2F302: C, 61.08; H, 3.92; , 8.38. Se encontró: C, 60.97; H, 4.21; N, 8.17.
EJEMPLO 87 1 H-indol-4-ilcarbatnato de 4-f tr if luorometoxpbencilo Se calentaron [4-(trifluorometil)fen¡l]metanol (0.13 g, 0.7 mmoles) y el producto del Ejemplo 80A (0.1 g, 0.63 mmoles) en 5 mi de THF a reflujo durante 16 horas con una cantidad catalítica de trietilamina. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se tituló con éter dietílico/hexano para proporcionar el compuesto del título como cristales café claros (0.12 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.21 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.3 8 (dd, 1H, 7.4 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 9.5 (s, 1H), 11.06 (s, 1H). ). Anal. Cale, para Ci7H13N2F3O3.0.25 H20: C, 57.55; H, 3.84; N, 7.90. Se encontró: C, 57.42; H, 3.81; N, 7.32.
EJEMPLO 88 N-(4-bromobenc¡0-N'-(2,3-dímet¡t-1 H-indol-4-i Purea Se trató 2,3-dimetil-4-aminoindol (0.11 g, 0.7 mmoles) en 3 mi de THF con 1 -bromo-4-(isocianatometil)benceno (0.17 g, 0.8 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se agregó hexano a la mezcla de reacción para precipitar el compuesto del título como un sólido café claro (0.12 g). Pf. 190°C. H NMM (300 MHz, DMSO-d8) d 2.24 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.25 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 11.04 (s, 1H); MS (DCI + ) m/z 346 (M + H) + ; Anal. Cale, para C18H18N3BrO: C, 58.08; H, 4.87; N, 11.29. Se encontró: C, 57.97, H, 4.92; N, 11.30.
EJEMPLO 89 N-(4-bromobencil)-N'-1H-indazol-4-ilurea EJEMPLO 89A 1 H-indazol-4-amina Se trató 4-nitro-1 H-indazol (1.63 g, 10 mmoles) en 100 mi de etanol con BiCI3 (3.46 g, 11 mmoles) seguido por una adición en porciones de NaBH4. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo/solución de NaHC03 diluida. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto como un sólido café claro (1.0 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.64 (s, 2H), 6.1 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 8.03 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
EJEMPLO 89B Sal de clorhidrato de N-(4-bromobencil)-N'-1 H-indazol-4-ilurea El Producto del Ejemplo 89A (0.16 g, 1.2 mmoles) en 10 mi de THF se trató con 1-bromo-4-(¡soc¡anatometil)benceno (0.52 g, 2.4 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se trató con 20 mi de metanol y 10 mi de 3N de HCI y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trató con agua y el pH se ajustó a 5. El compuesto obtenido se purificó a través de cromatografía eluyendo con 5% de etanol: cloruro de metileno y se convirtió a la sal de HCI pf 126°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.32 (d, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); Análisis Cale, para C15H13N4BrO HCI: C, 47.21; H, 3.70; N, 14.68. Se encontró C, 46.99; H, 4.08; N, 14.13.
EJEMPLO 90 N-(3,4-diclorobenc¡n-N'-1H-indazol-4-ilurea EJEMPLO 90A 4-nitro-1 H-indazol-1 -carboxilato de etilo Hidruro de sodio suspendido (0.3 g, 12.5 mmoles) en 5 mi de DMF a 0°C se trató con 4-nitro-1 H-indazol (1.33 g, 10 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se trató con 0.9 mi de metilcloroformeato. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla cuidadosamente se trató con agua y el filtrado proveyó el compuesto del título (1.2 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.19 (s, 3H), 7.9 (t, 140.38 (d, 1H), 8.62 (d, 1 H), 8.85 (s, 1 H).
EJEMPLO 90B 4-amino-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 90A (1.66 g, 7.5 mmoles) en 20 mi de etanol se trató con BiCI3 (80.2 g, 2.6 mmoles) seguido por la adición de NaBH4 (1.13 g, 30.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se filtró a través de celite, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo/solución de NaHC03 diluida. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.2 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.1 (s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 7.21 (m, 2H), 8.42 (s, 1 H).
EJEMPLO 90C 4-((f (3, 4-diclo robe nciQamin oí carbonil)amino)-1 H-indazol-1 carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 90B (0.19 g, 1 mmol) en 3 mi de THF se trató con 1 ,2-dicloro-4-(isocianatometil)benceno (0.22 g, 1.1 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, se agregó hexano a la mezcla de reacción para precipitar el compuesto del título como un sólido café claro (0.25 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 4.38 (d, 2H), 6.97 (t, IM, 7.36 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
EJEMPLO 90D N-(3,4-diclorobencil)-N'-1H-indazol-4-ilurea El Producto del Ejemplo 90C (0.25 g, 0.6 mmoles) se calentó a reflujo en 5 mi de metanol y 0.5N de KOH (1 mi) durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 5, y el volumen se redujo bajo presión reducida. Se agregaron cloruro de metileno y agua, las fases se separaron, y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.38 (d, 2H), 6.9 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.6 (m, 2 H), 8.06 (s, 1H), 8.82 (s, 1H). MS (DCI + ) m/z 336 (M + H) + ; Anal. Cale, para C^H^^C^O: C, 53.75; H, 3.62; N, 16.72. Se encontró: C, 53.84, H, 3.44; N, 16.88.
EJEMPLO 97 N-M.1'-bifenil-4-ilmet¡n-N'-5-isoquinol¡nilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B utilizando 1 , 1 '-4-ilmetilamina en lugar de 2-(3-fluorofenil)etilamina. NMR (DMSO-d6) d 9.78 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.64 (m, 5H), 7.45 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 4.43 (d, 2H); MS (ESI) (M + H)+ 354.
EJEMPLO 98 N-f3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B utilizando 3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina en lugar de 2-(3-fluorofenil)etilamina. NMR (DMSO-d6) d 9.78 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.49 (d, 2H); MS (ESI) (M + H)+ 364.
EJEMPLO 99 N-5-isoquinolinil-N'-(3-metilbencil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B utilizando 3-metilbencilamina en lugar de 2-(3-fluorofenil)etilamina. NMR (DMSO-d6) d 9.68 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.7.26 (m, 1H), 7.06 (m, 1H),4.28 (d, 2H), 2.31 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)+ 291.
EJEMPLO 100 N-r4-fluoro-3-(trifluorometil)benc¡l1-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. NMR, (DMSO-de) d 9.31 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.43 (d, 2H); MS (ESI) (M + H)+ 364.
EJEMPLO 101 N-(3-cloro-4-fluorobencil)-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 3-cloro-4-fluorobencilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. NMR (DMSO-d6) d 9.72 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.38 (d, 2H); MS (ESI) (M + H) + 330.
EJEMPLO 102 N-5-isoquinolinil-N'-pentilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 60F utilizando 1 -isocianatopentano y 5-isoquinolinamina en lugar del producto del ejemplo 60E y 1-bromo-4(¡socianatometil)benceno. N R (DMSO-d6) d 9.70 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.57 (m. 2H), 8.01 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 6.95 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.23 (m, 4H), 0.86 (M, 3H); MS (ESI) (M + H)+ 339.
EJEMPLO 103 N-5-isoquinolinil-N'-octilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 60F utilizando 1 -isocianatooctano y 5-isoquinolinamina en lugar del producto del ejemplo 60E y 1-bromo-4(isocianatometil)benceno. NMR (DMSO-d6) d 9.53 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.01 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.28 (m, 5H), 0.83 (m, 3H); MS (ESI) (M + H)+ 300.
EJEMPLO 104 N-(1-adamant¡lmetil)-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 1 -(1 -adamant¡l)metanamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. NMR (DMSO-d6) d 9.68 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.64 (d, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 6.95 (m, 1H), 2.90 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.53 (m, 5H); MS (ESI) (M + H)+ 336.
EJEMPLO 105 N-(ciclohexilmetil)-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 1 -ciclohexilmetanamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. NMR (DMSO-d6) d 9.70 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.57 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.06 (m,2H), 1.70 (m, 5H), 1.43(m, 1H), 1.21 (m, 3H). 0.97 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)+ 284.
EJEMPLO 107 N-r(6,6-dimetilbiciclof3.1.nhe t-2-il)metii-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando [6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-iljmetilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. NMR (DMSO-d6) d 9.74 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.88 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 1.03 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)+ 324.
EJEMPLO 108 N-5-¡soquinolinil-N'-r4-M-p¡rrol¡din¡l)-benc¡l1urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-(1 -pirrolidinil)bencilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. NMR (DMSO-d6) d 9.81 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.71 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 4.43 (d,2H), 3.13 (m, 4H), 1.97 (m, 4H); S (ESI) (M + H)+ 347.
EJEMPLO 109 N-[4-(1-azepanil)benc¡ll-N'-5-isoqu¡nolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-(1 -azepanil)benc¡lamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. NMR (DMSO-d6) S 9.80 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.71 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.85 (bs, 2H), 4.23 (d,2H), 3.45 (m, 4H), 1.69 (bs, 4H), 1.50 (bs, 4H); MS (ESI) (M + H)+ 375.
EJEMPLO 110 N-r3-fluoro-4-(1-pirrolid¡nil)bencill-N'-5-isoquinolin¡lurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 3-fluoro-4-( 1 -pirrolidinil)bencilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. NMR (DMSO-d6) d 9.82 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.75 (t, 1H), 4.25 (d,2H), 3.30 (m, 4H), 1.74 (m, 4H); MS (ESI) (M + H)+ 365.
EJEMPLO 111 N-r4-(1-azepanil)-3-fluorobenc¡n-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-(1 -azepanil)-3-fluorobencilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. NMR (DMSO-de) d 9.85 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.71 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.10-6.90 (m, 2H), 4.28 (d,2H), 3.35 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.58 (m, 4H); MS (ESI) (M + H)+ 393.
EJEMPLO 112 N-[4-(1-azocanil)bencil1-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-(1 -azocanil)bencilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. NMR (DMSO-d6) d 9.85 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.17(d, 2H), 6.63 (d, 2H), 4.23 (d,2H), 3.43 (m, 6H), 1.68 (m, 3H), 1.44 (m, 5H); MS (ESI) (M + H)+ 389.
EJEMPLO 114 N-1H-indazol-4-il-N'-f4-M-p¡peridinil)benc¡nurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89B utilizando 1-[4- (isocianatomet¡l)fenil]piperidina en lugar de 1-bromo-4-(isocianatometil)benceno. NMR (DMSO-d6) d 9.23 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.53 (m, 4H), 1.97 (bs, 4H), 1.64 (bs, 2H); MS (ESI) (M + H)+ 350.
EJEMPLO 115 N-[3-fluoro-4-(1-p¡peridininbencin-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89B utilizando 1 -[2-fluoro-4-(isocianatometil)feníl]piperidina en lugar de 1-bromo-4-(isocianatometil)benceno. NMR (DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40-7.15 (m, 6H), 7.05 (d, 1H), 4.37 (s,2H), 3.17 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.58 (m, 2H)4H), 1.64 (bs, 2H); MS (ESI) (M + H)+ 368.
EJEMPLO 116 N-1H-indazol-4-il-N'-f4-(1 -pirro lidi ni Dbencill urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89B utilizando 1-[4-(isocianatometil)fenil]pirrolidina en lugar de 1-bromo-4-(isocianatometil)benceno. NMR (DMSO-d6) d 8.83 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 6.70 (bs, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.12 (d,2H), 3.13 (m, 4H), 1.97 (m, 4H); MS (ESI) ( + H)+ 336.
EJEMPLO 117 N-f3-fluoro-4-(1-pirrolidinil)bencil1-N'-1 H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89B utilizando 1 -[2-fluoro-4- (isocianatometil)fenil]pirrolidina en lugar de 1-bromo-4-(isocianatometil)benceno. NMR (D SO-d6) d 9.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.02 (d,1H), 6.99(s, 1H), 6.93 (bs, 2H), 6.74 (t, 1H), 4.23 (s,2H), 3.29 (m, 4H), 1.87 (m, 4H); MS (ESI) (M + H)+ 354.
EJEMPLO 118 N-r4-(1-azepanil)bencill-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89B utilizando 1-[4-(¡socianatometil)fenil]azepano en lugar de 1-bromo-4-(isocianatometil)benceno. NMR (DMSO-d6) d 8.86 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 6.25 (bs, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.21 (s,2H), 1.88 (m, 6H), 1.47 (m, 6H); MS (ESI) (M + H)+ 364. 764293 EJEMPLO 119 N-[4-(1-azepanil)-3-fluorobencil1-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89B utilizando 1 -[2-f luoro-4-(isocianatometil)fenil]azepano en lugar de 1-bromo-4-(isocianatometil)benceno. NMR (DMSO-d6) d 9.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (d, 4H), 4.23 (s,2H), 3.37 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.57 (m, 4H); S (ESI) (M + H) + 382.
EJEMPLO 120 N-(1-metil-1H-indazol-4-il)-N'-f4-(1-piperidinil)benc¡nurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89B utilizando 1-[4-(isocianatometil)fenil]piperidina y 1 -metil-1 H-indazol-4-amina en lugar de 1 -bromo-4-(isocianatometil)benceno y el producto del Ejemplo 89A. NMR (DMSO-d6) d 9.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.40 (d,2H), 3.99 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.67 (m, 2H); MS (ESI) (? + ?G 364.
EJEMPLO 121 N-r3-fluoro-4-(1-piperidinil)bencin-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89B utilizando 1 -[2-f luoro-4-(isocianatometil)fenil]piperidina y 1 -metil-1 H-indazol-4-amina en lugar de 1 -bromo-4-(isocianatometil)benceno y el producto del Ejemplo 89A. N MR (DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 4.31 (s,2H), 4.00 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.66 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)+ 382.
EJEMPLO 122 N-M -metil-1 H-indazol-4-il)-N'-(1 - pirrolidinil)bencil1urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimie.nto descrito en el Ejemplo 89B utilizando 1-[4-(isocianatometil)fenil]pirrolidina y 1 -metil-1 H-indazol-4-amina en lugar de 1 -bromo-4-(isocianatometil)benceno y el producto del Ejemplo 89A. NMR (DMSO-d6) d 8.98 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.94 (m, 1H),6.73 (bs, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 1.98 (m, 4H); MS (ESI) (M + H)+ 350. 764300 EJEMPLO 123 N-r3-fluoro-4-(1-pirroltdinil)bencin-N'-(1-metil-1H-inda2Ql-4- il)urea El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89B utilizando 1 -[2-f luoro-4-(isocianatometil)fenil]pirrolid¡na y 1 -metil-1 H-indazol-4-amina en lugar de 1 -bromo-4-(isocianatometil)benceno y el producto del Ejemplo 89A. N MR (DMSO-d6) d 8.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.75 (t, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 1.89 (m, 4H); MS (ESI) (M + H)+ 368.
EJEMPLO 124 N-r4-(1-azepanil)benciH-N,-( - metil-1 H-indazol -4 -¡Dure a El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89B utilizando 1-[4-(isocianatometil)fenil]azepan y 1 -metll-1 H-indazol-4-amina en lugar de 1 -bromo-4-(isocianatometil)benceno y el producto del Ejemplo 89A. NMR (DMSO-d6) d 8.97(s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.14 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.95 (bs, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.53 (m, 4H); MS (ESI) (M + H)+ 378.
EJEMPLO 125 ?-G4-(1 -azepa ni l)-3-fluorobenz¡n-N'-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89B utilizando 1 -[2-fluoro-4-(isocianatometil)fenil]azepan y 1 -metil-1 H-indazol-4-amina en lugar de 1 -bromo-4-(isocianatometil)benceno y el producto del Ejemplo 89A. NMR (DMSO-d6) d 9.03(s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.12-6.95 (m, 5H), 4.22 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.55 (m, 4H); MS (ESI) (M + H)+ 396.
EJEMPLO 126 5-tsoquinolinilcarbamato de 4-metilbencilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B utilizando alcohol 4-metilbencilo en lugar de 2-(3-fluorofenil)etilamina. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.82 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 293 (M+H) + .
EJEMPLO 127 N-5-isoquinolinil-2-r4-(trifluorometil)fenil1h¡drazincarboxam¡da El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando hidracina de 4-trifluorometilfenilo en lugar de alcohol 4-cianobencílico. 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 9.80 (m, 2H), 9.10 (amplia s, 1H), 8.90-8.43 (m, 3H), 8.40 (amplia s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 6.96 (d, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 347 (M + H)+; Anal. Cale, para C17H13N4OF3. 1.0 HCI 0.1H2O: C 53.09; H 3.72; N 14.57. Se encontró: C 52.80; H 3.81; N 14.51.
EJEMPLO 128 5-isoquinolinilcarbamato de 4-bromobencilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B utilizando alcohol 4-metilbencilo en lugar de 2-(3-fluorofenil)etilamina. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.23 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.98 (t, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 5.20 (s, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 357 (M + H) + ; Anal. Cale, para C17H13N202Br. 1.0 HCI: C 51.87; H 3.58; N 7.12. Se encontró: C 51.95; H 3.45; N 7.03.
EJEMPLO 129 N-benzhidril-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando benzhidrilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.26 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.38 (m, 8H), 7.27 (m, 2H), 6.02 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 354 (M + H)+; Anal. Cale, para C23H19N30. 0.1H2O: C 77.77; H 5.45; N 11.83. Se encontró: C 77.52; H 5.30; N 11.98.
EJEMPLO 130 ?-G(1 S)-1 -(4-bromofenil)etill-5-isoqu¡ noli nilu rea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando (1 S)-1 -(4-bromofenil)etanamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. 1H NMR (300 Hz, d6-DMSO) 9.78 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.85 (m, 1H), 1.40 (d, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 370 (M + H) + . Anal. Cale, para C18H16N3OBr. 1.2 HCI: C 52.22; H 4.19; N 10.15. Se encontró: C 51.86; H 4.28; N 9.78.
EJEMPLO 131 N-f(1 R¾-1 -(4-bromofenil)etiH-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando (1 R)-1 -(4-bromofenil)etanamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.65 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.87 (m, 1H), 1.40 (d, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 370 (M + H) + ; Anal. Cale, para Ci8H16N3OBr. 1.1HCI: C 52.69; H 4.20; N 10.24. Se encontró: C 52.52; H 4.28; N 10.00.
EJEMPLO 132 N-(4-bromobencil)-2-(3-metil-5-isoquinolinil)acetamida EJEMPLO 132A 5-alil-3-metilisoquinolina Se combinaron 3-met¡l-5-bromo¡soqu¡nolina (1.0, 4.5 mmoles), tributi lalitino (1.6 ml, 5.0 mmoles), y diclorbis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II) en 100 ml de tolueno y se llevaron a reflujo durante 14 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó dos veces con NH4CI acuoso. La fase orgánica se separó, se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía (acetato de etilo:hexanos, 30:70) para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.21 (s, 1H), 8.00 (d, 1 H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 216 (M + H) + .
EJEMPLO 132B (3-metil-5-isoquinolinil)acetato de metilo El producto del Ejemplo 132A (0.8 g, 4.37 mmoles) en 40 ml de CH2CI2 y 2.5 MNaOH en MeOH (9 mi, 22 mmoles, 5 equivalentes) se ozonizó a -78°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó con NH4CI acuoso. La fase orgánica se separó, se concentró, y el residuo se purificó a través de cromatografía (acetato de etilo:hexanos, 40:60) para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.20 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.08 (m, 1 H), 5.15-5.04 (m, 2H), 3.80 (d, 2H), 2.63 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 184 (M + H) + .
EJEMPLO 132C N-(4-bromobenc¡l -2-(3-met¡l-5-isoquinolin)acetamida Se trató 4-bromobencilamina (3.06 mmoles) en 30 mi de CH2CI2 con 2M de Me3AI (1.53 mi, 3.06 mmoles) en tolueno. Después de 30 minutos, la mezcla se trató con el producto del Ejemplo 132B (0.33 g, 1.53 mmoles) y se llevó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió, se extinguió con 1N de HCI, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua, NaHC03 acuoso y NH4CI acuoso. La fase orgánica se evaporó y el residuo se disolvió en CH2CI2 y 3 mi de 1 de HCI en éter dietílico. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.75 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.22 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.78 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 369 (M + H)+; Anal. Cale. para C19H17N2OBr. 2.0 HCI. 1.7 H20: C 48.27; H 4.78; N 5.92. Se encontró: C 47.89; H 4.21; N 6.32.
EJEMPLO 133 N-(4-bromobencil)-2-(5-isoquinolinil)acetamida EJEMPLO 133A 5-alilisoquinolina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 132A utilizando 5-bromoisoquinolina en lugar de 3-metil-5-bromoisoquinolina.
EJEMPLO 133B 5-isoquínolinilacetato de metilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 132B utilizando el producto del Ejemplo 133A en lugar del producto del Ejemplo 132A.
EJEMPLO 133C N-(4-bromobencil)-2-(5-isoquinolinil)acet amida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 132C utilizando el producto del Ejemplo 133B en lugar del producto del Ejemplo 132B. 1H NMR (300 MHz, d6- DMSO) 9.78 (s, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.22 (d, 2H), 4.10 (s, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 355 (M + H) + ; Anal. Cale, para Ci8H15N2OBr. 1.0 HCI. 0.3 H20: C 54.44; H 4.21; N 7.05. Se encontró: C 54.11; H 4.18; N 6.86.
EJEMPLO 134 N-H -(4-bromofenil)etil1-2-(5-isoquinolinil)acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 132C utilizando el producto del Ejemplo 133B y 1 -(4-bromofenil)etanamina en lugar del producto del Ejemplo 132B y 4-bromo bencilamina. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.81 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.10 (s,:i 2H), 1.35 (d, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 369 (M + H) + ; Anal. Cale, para C19H17N2OBr. 1.0 HCI. 1.0 H20: C 53.86; H 4.76; N 6.61. Se encontró: C 53.47; H 4.53; N 6.76.
EJEMPLO 135 ?-G1 -(4-bromofenil)etil1-2-(3-metil-5-¡soqu ¡noli nihacetam ida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 132C utilizando 1 -(4-bromofenil)etanamina en lugar de 4-brombencilamina. H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.68 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.02 (S, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); S (DCI/NH3) m/e 383 (M + H) + ; Anal. Cale, para C2oH19N2OBr. 0.9 HCI: C 57.73; H 4.82; N 6.73. Se encontró: C 57.69; H 4.80; N 6.07.
EJEMPLO 136 N-5-isoquinolinil-N'-{1-r4-(trifluorometil)fenil1etil>urea EJEMPLO 136A Oxima de 1 -T4-(trif luorometiDf enilletanona Se combinaron 4-trifluorometilacetofenona (13.6 g, 72.3 mmoles) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina en100 mi de piridina y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en éter dietilico. La suspensión se filtró y la torta de filtro se lavó con éter dietilíco. El filtrado se lavó con agua, 1N de HCI, y agua. La fase orgánica se concentró para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 7.90-7.68 (m, 4H), 3.97 y 3.78 (2S, 1H), 2.20 and 2.17 (2s, 3H); S (DCI/NH3) m/e 218 (M + H) + .
EJEMPLO 136B 1 -r4-(trifluorometil)fen¡netanamina El producto del Ejemplo 136A (21.0 g, 100 mmoles) en 220 mi de MeOH y 30 mi de amoniaco se trató con Pd/C al 10% bajo 4.218 kg/cm2 de gas hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.60 (q, 4H), 4.07 (q, 1H), 3.28 (amplia s, 2H), 1.24 (d, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 190 (M + H) + .
EJEMPLO 136C N-5-isoqu¡nolinil-N'-(1-r4-(tr¡fluorometil)fenilletil)urea El compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando el producto del Ejemplo 136B en lugar de alcohol 4-cianobencílico. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.80 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 4.95 (m, 1H), 1.41 (d, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 360 (M + H) + ; Anal. Cale, para C19H16N3OF3. 1.0 HCI. 0.3 H20: C 56.88; H 4.42; N 10.47. Se encontró: C 56.61; H 4.49; N 10.28.
EJEMPLO 138 (-) N-5-isoquinolinil-N'-((1S)-1 -r4-(trifluorometil)fenilletil|urea EJEMPLO 138A Acetato de f 1 R)-2-oxo- -fenil-1 -f(1 -f4-(trif luorometiDfeniH- etil)amino)etilo Se combinaron 1 -[4-(trifluorometil)fenil]etanamina (37.5 g, 198.4 mmoles) y ácido (R)-acetilmandélico (40.4 g, 208.3 mmoles, 1.05 equivalentes) en DMAP (0.7 g, 5.7 mmoles) y se trataron con DCC (45.0 g, 218 mmoles). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una tapa de sílice. El filtrado se concentró y el resido se purificó a través de cromatografía sobre columna Biotage Flash 75 (acetato de etilo:hexanos, 25:75) para proporcionar un d iaestereisómero de movimiento más rápido y un diaestereisómero de movimiento más lento, (diaestereisómero rápido). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.58 (d, 2H), 7.39 (m, 7H), 6.30 amplia (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.29 (d, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 366 (M + H) + . (diastereómero lento) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.58 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.31 (d, 2H), 6.21 (amplia d, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.50 (d, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 366 (M + H) + .
EJEMPLO 138B (-) 1-[4-(trifluorometil)feninetanamina El diaestereisómero de movimiento más rápido del Ejemplo 138A (29.2 g, 80 mmoles) se trató con 350 mi de HBr acuoso al 48% y 50 mi de agua y se llevó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se basificó con 2N de NaOH (pH 12-13) y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título. 94% ee (a través de NMR de amida Mosher). [ ]D-19.1° (c 1.15; MeOH); H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 1.65 (br s, 2H), 1.40 (s, 3H); MS (DC/NH3) m/e 190 (M + H)\ EJEMPLO 138C ( + ) 1 -F4-(trif luorometiDfenilletan amina El d iaestereisómero de movimiento más lento del Ejemplo 138A (29.2 g, 80 mmoles) se trató con 350 mi de HBr acuoso al 48% y 50 mi de agua y se llevó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se basificó con 2N de NaOH (pH 12-13) y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título. [a]D-20.5°(c 1.47; MeOH) 94% ee (NMR de amida Mosher). H NMR (300 MHz, C D C 13 ) 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 1.60 (br s, 2H), 1.40 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 190 (M + H)+.
EJEMPLO 138D (-) N-5-isoquinolinil-N'-((1 S)- -r4-(trifluorometinfenilletil>urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando el producto del Ejemplo 138B en lugar de alcohol 4-cianobencílico. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.90 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 4.98 (m, 1H), 1.43 (d, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 360 (M + H) + ; [<x]D -18.4° (c 1.24; MeOH); Anal. Cale, para C19H16N3OF3. 1.0 HCI. 0.7 H20: C 55.88; H 4.54; N 10.29. Se encontró: C 55.70; H 4.40; N 10.12.
EJEMPLO 139 (+) N-5-isoqu¡nol¡nil-N'-{(1S)-1-f4-(trifluoromet¡l)feninet¡l>urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando el producto del Ejemplo 138C en lugar de alcohol 4-cianobencílico. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.90 (s, 2H), 8.98 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 4.98 (m, 1H), 1.43 (d, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 360 (M + H) + . [a]D +17.0° (c 1.55; MeOH); Anal. Cale, para C19H16N3OF3. 1.0 HCI. 0.4 H20: C 56.63; H 4.45; N 10.43. Se encontró: C 56.43; H 4.52; N 10.24.
EJEMPLO 140 N-[1 - (4-ter-butilfenil)etil1-N'-5-isoquinolinilurea EJEMPLO 140A 1 -(4-ter-butilfen ¡Petan amina El compuesto del título se preparó utilizando 1-(4-ter-butilfenil)etanona y los procedimientos descritos en los Ejemplos 136A y 136B.
EJEMPLO 140B ?-G1 -(4-ter-butilfenil)etill-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando el producto del Ejemplo 140A en lugar de alcohol 4-cianobencílico. 1H NMR (300 Hz, d6-DMSO) 9.88 (s, 1H), 9.72 (amplia s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.38 (1?, 4H), 4.94 (ni, 1H), 1.42 (d, 3H), 1.27 (s, 9H); MS (DCI/NH3) m/e 348 (M + H) + ; Anal. Cale, para C22H25 3O. 1.0 HCI. 0.6 H20: C 66.94; H 6.96; N 10.65. Se encontró: C 66.69; H 6.92; N 10.52.
EJEMPLO 141 N-(ciclopro ilf4-(trifluorometil)fen¡nmetil>-N'-5-¡soquinolinilurea EJEMPLO 141A N-metoxi-N-met¡l-4-(trifluorometil)benzamida Se combinaron cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo (5.0 g, 23. 9 mmoles) y clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxiamina (2.55 g, 26.3 mmoles, 1.1 equivalentes) en 200 mi de CH2CI2 a 0°C y se trataron con piridina (4.3 mi, 52.6 mmoles). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se dejó alcanzar a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua, HCI acuoso, y agua, la fase orgánica se separó y se concentró para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.90 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.28 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 234 (M + H)+.
EJEMPLO 141B Ciclopropiir4-(trifluorometil)fenillmetanona El producto del Ejemplo 141A (1.02, 4.38 mmoles) en 50 mi de THF a 0°C se trató con 0.8M de solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (7.1 mi, 5.7 mmoles, 113 equivalentes) en THF. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se trató con 5 mi de agua, 0.5 mi de 3N de HCI, se diluyó con éter dietílico, y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía (acetato de etilo:hexanos, 5:95) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.24 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 2.92 (m, 1H), 1.10 (m, 4H).
EJEMPLO 141C 1-ciclo ropil-1-r4-(trifluorometil)fenil1metanamina El compuesto del título se preparó utilizando el producto del Ejemplo 141B y el procedimiento descrito en el Ejemplo 136A y 136B. H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.92 (m, 4H), 3.24 (d, 1H), 1.92 (amplia s, 2H), 0.93 (m, 1 H),' 0.50-0.27 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 216 (M + H) + .
EJEMPLO 141 D N-{ciclopropilf4-(trifluorometil)fenil1met¡l}-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando el producto del Ejemplo 141C en lugar de alcohol 4-cianobencílico. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.78 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.86 (t, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 4.37 (t, 1H), 1.10 (m, 1H), 0.60-0.40 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 386 (M + H)+; Anal. Cale, para C2i H 18N3OF3. 1.0 HCI. 0.25 H20: C 59.16; H 4.81; N 9.86. Se encontró: C 58.81; H 4.76; N 9.62.
EJEMPLO 142 (2E¾-N-5-isoquinolin¡l-3-[4-(trifluoromet¡nfenill-2-butanamida EJEMPLO 142A (2E)-3-f4-(trifluorometil)fen¡ll-2-butanoato de etilo Una suspensión de NaH al 98% (0.81 g, 33.7 mmoles) en 100 mi de THF a temperatura ambiente, se trató con fosfonato de tienilo (6.9 g, 31 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. La mezcla se trató con 1-[4-(trifluorometil)feni]etanona (5.0 g, 26.6 mmoles) en una porción y se llevó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con NH4CI acuoso, se diluyó con éter dietílico, y se lavó con agua y NH4CI acuoso. La fase orgánica se separó, se concentró, y el residuo se purificó a través de cromatografía (acetato de etilo: hexanos, 2:98) para dar el isómero (E) (3.4 g, 50%) y el isómero (Z) (1.3 g, 19%). La geometría del enlace doble se estableció a través de estudios NOE. Isómero (E): 1H NMR para (300 MHz, d6-DMSO) 7.78 (m, 4H), 6.25 (m, 1H), 4.19, (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.22 (t, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 259 (M + H)+.
EJEMPLO 142B (2Z)-3-r4-(trifluorometil)fen¡n-2-butanoato de etilo El compuesto del título se aisló a partir de la cromatografía descrita en el Ejemplo 142A. Isómero (Z): 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.71 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.03 (m, 1H), 3.90 (q, 2H), 2.18 (d, 3H), 1.00 (t, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 259 (M + H) + .
EJEMPLO 142C Acido (2E)-3-í4-(tr¡f luorometiQf enill-2-butanoico El producto del Ejemplo 142A (3.5 g, 13.5 mmoles) en 80 mi de EtOH se trató con 40 mi de 1M de NaOH acuoso y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con 40 mi de 1N de HCI, se diluyó con salmuera, y se extrajo con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. NMR (CDCI3) 2.60 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.65 (d, 2H).
EJEMPLO 142D (2E)-N-5-isoquinolinil-3-r4-(tr¡fluorometil)fen¡n-2-butanamida El producto del Ejemplo 142C (0.23 g, 1.00 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 se trató con cloruro de oxalilo (0.15 g, 1.2 mmoles), 1 gota de DMF, y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La * mezcla se trató con una solución de 5-aminoisoquinolina ((0.14 g, 1.0 mmoles) y NaH al 98% (0.048 g, 1.2 mmoles) en 5 mi de DMF preparado separadamente a través de agitación durante 45 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 45 minutos, se vació en agua, y se extrajo con CH2CI2- La fase orgánica se secó sobre MgS04, se evaporó y el residuo se tituló con éter dietílico. El sólido se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2.61 (s, 3H), 2.73 (s. 0.45H, DMF)), 2.89 (s, 0.45H (DMF)), 6.82 (br s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.83 (s, 4H), 7.95 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); MS (ESI + ) 357 (M + H) + ; Elemental: Calculado para C2oH15N2OF3'HCI'0.15C3H7NO: C66.87, H4.40, N8.20; Se encontró: C 66.83, H 4.20, N 8.27.
EJEMPLO 143 N-5-isoquinolinil-3-f4-(trifluorometil)fenin-3-butanamida El compuesto del título se aisló a partir del procedimiento descrito en el ejemplo 142D como producto lateral. 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 3.83 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.93 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.18 (s, 1H); MS (ESI+) 357 ( + H) + ; Elemental: Calculado para C20H15N2OF3«0.6H2O: C65.43, H4.45, N7.63; Se encontró: C65.49, H4.08, N7.93.
EJEMPLO 144 (2Z)-N-5-isoquinolinil-3-[4-(trifluorometil)fenin-2-butanamida EJEMPLO 144A Acido (2Z)- 3-[4-(trif luorometil)feniH-2-butanoico El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 142C utilizando el producto del Ejemplo 142B en lugar del producto del Ejemplo 142A.
EJEMPLO 144B (2Z)-N-5-isoquinolinil-3-r4-(trif luorometil)fen¡n-2-butan amida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 142D utilizando el producto del Ejemplo 144A en lugar del producto del Ejemplo 142C. 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 2.21 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.03 (s, 1H); MS (ESI + ) 357 (M + H) + ; Elemental: Calculado para CaoH^NzOFs: C67.41, H4.24, N7.86; Se encontró: C67.16, H4.15, N7.59.
EJEMPLO 145 (2E)-3-r3-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenil]-N-isoquinolinil-2- butanamida EJEMPLO 145A Acido (2E)-3-r3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil1-2-butanoico El compuesto del título se preparó utilizando 1 -[3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]etanona y los procedimientos descritos en los Ejemplos 142A y 142C.
EJEMPLO 145B Acido (2E)-3-i3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil1-2-butanoico El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en 142D utilizando el producto del Ejemplo 145A en lugar del producto del Ejemplo 142C. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2.59 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.59 (s, 1H); MS (ESI + ) 375 (M + H) + ; Elemental: Calculado para C2oH14N2OF4'1.6HCI: C55.52, H3.63, N6.47; Se encontró: C55.60, H3.80, N6.09.
EJEMPLO 146 3-f3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil1-N-5-isoquinolinil-3-butanamida El compuesto del título se aisló a partir del procedimiento descrito en el Ejemplo 145B como un producto lateral. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3.88 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.86 (s, 1 H), 7.607.88 (m, 4H), 8.18 (m, 3H), 8.64 (d, 1H), 9.65 (s„1H), 10.50 (s, 1H); MS (ESI + ) 375 (M + H)+; Elemental: Calculado para C2oH14N2OF4* HCI»0.2NH4CI: C56.99, H3.78, N7.31; Se encontró: C56.73, H3.69, N7.43. 768062 EJEMPLO 147 (2E)-N-5-isoquinolinil-3-f4-(1-piperidinihfenin-2-butanamida EJEMPLO 147A Acido (2E)- 3-G4-? -piper¡din¡l)fenil1-2-butarioico El compuesto del título se preparó utilizando 1-[4-(1-piperidinil)fenil]etanona y los procedimientos descritos en los Ejemplos 142A y 142C.
EJEMPLO 147B (2E)-N-5-isoquinolinil-3-r4-(1-piperidinil)fenin-2-butanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en 142D utilizando el producto del Ejemplo 147A en lugar del producto del Ejemplo 142C. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.50 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.47 (d, 1 H), 8.26 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.90-1.56 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/e 372 (M + H) + ; Anal. Cale, para C24H25N3O. 2.0 HCI. 2.0 H20. 0.3 DMF: C 59.24; H 6.69; N 9.27. Se encontró: C 59.44; H 6.83; N 9.24.
EJEMPLO 148 N-(3-fluorobencil)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 60F utilizando 1-fluoro-3-(isocianatometil)benceno y 3-metil-5-isoquinol¡namina en lugar del producto del Ejemplo 60E y 1 -bromo-4-(isocianatometil)benceno. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.23-7.05 (m, 3H), 4.39 (d, 2H, J = 6 Hz), 2.65 (s, 3H). MS (ESI) 310 (M + H) + . Anal. Cale, para C18H16FN30: C, 69.89; H, 5.21; N, 13.58. Se encontró: C, 69.86; H, 5.24; N, 13.56.
EJEMPLO 149 N-(4-bromo-3-fluorobencil)-N'-5-¡soquinol¡nilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B utilizando 4-bromo-3-fluorobencilamina en lugar del producto 2-(3-fluorofenil)etilamina. 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.74 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.57 (dd, 1H, J = 7.8,1.5 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.8 8 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.3 5 (dd, 1H, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.17 (dd, 1H, J-8.7,1.8 Hz), 4.39 (d, 2H, J = 6.3 Hz). MS (ESI) 374/376 (M + H) + . Anal. Cale, para C17H13BrFN30-HCI: C, 49.72; H, 3.44; N, 10.23. Se encontró: C, 50.04; H, 3.50; N, 10.25.
EJEMPLO 150 N-(3-amino-5-¡soquinolinil)-N'-r4-(1-piperid¡nil)bencil1urea EJEMPLO 150A N-(3-amino-5-isoquinolinil)-2.2.2-tricloroacetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A utilizando 3,5-isoquinolindiamina en lugar de 5-aminoisoquinolina.
EJEMPLO 150B N-(3-am¡no-5-isoquinolinil)-N'-f4-(1-piperidinil)bencil1urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B utilizando 4-(1 -piperidinil)bencilamina y el producto del Ejemplo 150A en lugar de 2-(3-fluorofenil)etilamina y el producto del Ejemplo 1A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.77 (s, 1H), 8 22 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 6 Hz), 6.70 (s, 1H) , 5.91 (s, 2H), 4.22 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.10 (m, 4H), 1.70-1.45 (m, 6H). MS (ESI) 376 (M + H) + . Anal. Cale, para C22H25N5OO.IH2O: C, 70.04; H, 6.73; N, 18.56. Se encontró: C, 69.66; H, 6.50; N, 18.55.
EJEMPLO 151 N-(3-amino-5-isoquinolinil)-N'-r4-(1-azepanil)benc¡nurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 1B utilizando 4-(1 -azepanil)bencilamina y el producto del Ejemplo 150A en lugar de 2-(3-fluorofenil)etilamina y el producto del Ejemplo 1A. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.77 (s, 1H), 8.1,9 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.09 (m, 3H), 6.76 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.66 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 4.17 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.24 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.44 (m, 4H); MS (ESI) 390 (M + H) + ; .Anal. Cale, para C23H27 5O-0.4H2O: C, 69.64; H, 7.06; N, 17.65. Se encontró: C, 69.53; H, 6.81; N, 17.38.
EJEMPLO 152 N-(1 ,1 '-bifenil-3-ilmetil)-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento 61B utilizando, 1 , 1 '-bifenil-3-ilmetilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 9.73 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.64 (m, 3H), 8.05 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.68 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 4.48 (d, 2H, J = 6 Hz); MS (ESI) 354 ( + H)\ Anal. Cale, para C23H19N3OHCI: C, 70.86; H, 5.17; , 10.78. Se encontró: C, 70.77; H, 5.16; N, 10.74.
EJEMPLO 153 N-5-isoquinol¡nil-N'-r4-(2-p¡ridinil)bencillurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-(2-piridinil)bencilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.83 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.88 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 8.72 (m, 3H), 8.10 (m, 5H), 7.92 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 4.49 (d, 2H, J = 5.4 Hz); MS (ESI) 355 (M + H) + ; Anal. Cale, para C22H18N40'1.8HCI: C, 62.91; H, 4.75; N, 13.34. Se encontró: C, 62.95; H, 4.99; N, 13.27.
EJEMPLO 154 N-(4-bromo-3-fluorobencil)-N'-(3-metil-5-¡soquinol¡nil)urea EJEMPLO 154A 5-isocianato-3-met¡lisoquinol¡ na El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61A utilizando 3-metil-5-isoquinolinamina en lugar de 5-aminoisoquinolina.
EJEMPLO 154B N-(4-bromo-3-f luorobencil)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-bromo-3-fluorobencilamina y el producto del Ejemplo 61A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.68 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H, J = 9,1.5 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 9, 1Hz), 4.39 (d, 2H, J = 6 Hz), 2.77 (s, 3H); MS (ESI) 388/390 (M + H) + ; Anal. Cale, para C18H15BrFN3OHCI: C, 50.91; H, 3.80; N, 9.89. Se encontró: C, 50.81; H, 3.74; N, 9.87 EJEMPLO 155 N-r3-fluoro-4-(4-metil-1 -piper¡dinil)benc¡H-N'-(3-metil-5- isoquinoliniDurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 3-fluoro-4-(4-metil-1 - piperidinil)bencilamina y el producto del Ejemplo 154A en lugar de alcohol 4-cianobencílico y el producto del Ejemplo 61A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.74 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.10 (m, 3H), 4.32 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.31 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 0.95 (d, 3H, J = 6 - Hz). MS (ESI) 407 (M + H)+; Anal. Cale, para C24H27FN4O2.3HCI: C, 58.79; H, 6.02; N, 11.43. Se encontró: C, 58.73; H, 6.18; N, 11.19.
EJEMPLO 156 N-(3-metil-5-isoqu¡nolinil1-N'-r4-(4-metil-1-piperidin¡l)b9ncil>urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-(4-metil-1 -piperidiníl)bencilamina y el producto del Ejemplo 154A en lugar de alcohol 4-cianobencílico y el producto del Ejemplo 61A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.70 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.82 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.40 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.54 (m, 4H)\ 2.78 (s, 3H), 1.90-1.50 (m, 5H), 0.98 (d, 3H, J = 6 Hz); MS (ESI) 389 (M + H) + ; Anal. Cale, para C24H28N4O2.6HCI: C, 59.64; H, 6.38; N, 11.59. Se encontró: C, 59.31; H, 6.39; N, 11.19.
EJEMPLO 157 N-r3-fluoro-4-(1-piperidiriil)benc¡n-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 3-fluoro-4.-(1 -piperidinil)bencilamina y el producto del Ejemplo 154A en lugar de alcohol 4-cianobencílico y el producto del Ejemplo 61A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.73 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.62 (s, 114), 8.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.57 (t, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.32 (d, 2H, J = 6 Hz), 2.98 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.53 (m, 2H); MS (ESI) 393 (M + H) + ; Anal. Cale, para C23H25FN401.5HCI: C, 61.78; H, 5.97; N, 12.53. Se encontró-: C, 61.40; H, 6.04; N, 12.18.
EJEMPLO 158 N-(3-metil-5-isoqu¡nol¡nin-N'-r4-(1-piperidin¡l)bencil>urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-(1 -piperidinil)bencilamina y el producto del Ejemplo 154A en lugar de alcohol 4-cianobencílico y el producto del Ejemplo 61A. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.69 (s, 1H), 9.60 (s, 1H),'8.68 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.857.55 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 4.40 (d, 211, J = 6 Hz), 3.44 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.65 (m, 2H); MS (ESI) 375 (M + H) + ; Anal. Cale, para C23H26N4C"2.4HCI: C, 59.80; H, 6.20; N, 12.13. Se encontró: C, 59.91; H, 6.45; N, 11.78.
EJEMPLO 159 N-[4-(1-azepanil)benciH-NW3-met¡l-5-isoquinolinil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-(1-azepanil)bencilamina y el producto del Ejemplo 154A en lugar de alcohol 4-cianobencílico y el producto del Ejemplo 61A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.16 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.84 (t, 1H, J = 6 Hz), 6.66 (d, 211, J = 9 Hz), 4.20 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.44 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.71 (m, 4H), 1.45 (m, 4H). S (ESI) 389 (M + H) + ; Anal. Cale, para ?24?28?4?·0.3?2?: C, 73.18; H, 7.32; N, 14.22. Se encontró: C, 73.08; H, 7.38; N, 14.22.
EJEMPLO 160 N-(3-metil-5-isoquinolin¡H-N'-f4-(1-pirrol¡d¡nil)bencil urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-(1 -pirrolidinil)bencilamina y el producto del Ejemplo 154A en lugar de alcohol 4-cianobencílico y el producto del Ejemplo 61A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.84 (t, 1H, J = 6 Hz), 6.53 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.20 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.94 (m, 4H); MS (ESI) 361 (M + H) + . Anal. Cale, para C22H24N4O0.2H20: C, 72.58; H, 6.76; N.15.39. Se encontró: C, 72.33; H , 6.64; N, 15.22.
EJEMPLO 161 N-f3-fluoro-4-(1-pirrolidinil)bencill-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)- urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 3-fluoro-4-(1 -pirrolidinil)bencilamina y el producto del Ejemplo 154A en lugar de alcohol 4-cianobencílico y el producto del Ejemplo 61A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.17 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.03 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 6 Hz), 6.72 (m, 1H), 4.24 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.28 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.88 (m, 4H); MS (ESI) 379 (M + H) + ; Anal. Cale, para C22H23FN4O: C, 69.82; H, 6.13; N, 14.80. Se encontró: C, 69.76; H, 6.06; N, 14.69.
EJEMPLO 162 ?-G4-? -azepanil)3-f[uorobenciH-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-(1 -azepanil)-3- fluorobencilamina y el producto del Ejemplo 154A en lugar de alcohol 4-cianobencílico y el producto del Ejemplo 61A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.14 (d, 1 H, J = 8.1Hz), 7.83 (t, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (t, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.26 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.32 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.75 (m, 4H), 1.55 (m, 4H); S (ESI) 407 ( + H) + ; Anal. Cale, para C24H27F 4C"2HCI: C, 60.13; H, 6.10; N, 11.69. Se encontró: C, 60.09; H, 6.35; N, 11.47.
EJEMPLO 163 N-f4-(1-azocanil)bencill-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-(1 -azocanil)bencilamina y el producto del Ejemplo 154A en lugar de alcohol 4-cianobencílico y el producto del Ejemplo 61A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.73 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 (m, 2H), 6.83 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.63 (m, 2H), 4.20 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.43 (m, 4H). 2.63 (s, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.48 (m, 6H); MS (ESI) 403 (M + H)+; Anal. Cale, para C25H30 4O: C, 74.60; H, 7.51; N, 13.92. Se encontró: C, 74.26; H, 7.48; N, 13.64.
EJEMPLO 164 N-f4-(1-azocanil)3-fluorobenciM-N'-(3-metil-5-isoquinol¡nil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-(1 -azocanil)-3.-fluorobencilamina y el producto del Ejemplo 154A en lugar de alcohol 4-cianobencílico y el producto del Ejemplo 61A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.70 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.81 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.25 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.35 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.54 (m, 6H); MS (ESI) 421 (M + H) + ; Anal. Cale. para C25H29FN4OHCI: C, 65.71; H, 6.62; N, 12.26. Se encontró: C, 65.44; H, 6.49; N, 12.15.
EJEMPLO 165 ?-G(1 S)-1 - (4-bromofenil)etin-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando (1 S)-1 -(4-bromofenil)etanamina y el producto del Ejemplo 154A en lugar de alcohol 4-cianobencílico y el producto del Ejemplo 61A.
EJEMPLO 166 N-f(1S)-1-f4-azepanil)feninetin-N,-(3-met¡l-5-isoqu¡nolinil)urea El producto del Ejemplo 165 (568 mg, 1.48 mmoles), hexametilenimina (834 µ?, 7.39 mmoles), Pd2dba3 (271 mg, 0.30 mmoles), BINAP (460 mg, 0.74 mmoles), y íer-butóxido de sodio (1.42 g, 14.8 mmoles) se combinaron en 20 mi de 1,4-dioxano y se calentaron a reflujo. Después de 16 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (1% a 5% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, I H, J = 8.4 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.66 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.43 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.71 (m, 4H), 1.44 (m, 7H). MS (ESI) 403 (M + H) + . Anal. Cale, para C25H30N4OO.2CH3OH : C, 74.01; H, 7.59; N, 13.70. Se encontró: C, 74.39; H, 7.60; N, 13.32.
EJEMPLO 167 N-bencil-N'-(3-cloro-5-isoquinolinil)urea El producto del Ejemplo 60E (250 mg, 1.4 mmoles) y 1-bromo -4-(isocianatometil)benceno (0.22 mi, 1.57 mmoles) se calentaron en 5 mi de tolueno a 80°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado sólido se recolectó a través de filtración, se lavó con tolueno, y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 7.8Hz, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ESI + ) m/z 391/393 (M + H, 35CI/37CI).
EJEMPLO 168 N-(4-bromobencil)-N'-(1-cloro-5-isoquinolinil)urea EJEMPLO 168A 1-cloro-5-isoquinolinamina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en los Ejemplos 60D y 60E utilizando 1 -cloroisoquinolina en lugar del producto del Ejemplo 60C.
EJEMPLO 168B N-(4- romobencil)-N'-(1-cloro-5-isoquinol¡nil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 60F utilizando el producto del Ejemplo 168A en lugar del producto del Ejemplo 60E. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.89 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 6.1Hz. 0.7 Hz, 1H), 7.92-7.95 (nn, 1H), 7.73 (t, J = 8.1, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.12 (t, J = 5.8Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ESI + ) m/z 390/392 (M + H, 35CI/37CI).
EJEMPLO 169 N-(4-cianobencil)-N'-5-isoquinolinilurea EJEMPLO 169A 4-(aminometil)benzonitrilo Una solución de N,N-bis(ter-butoxicarbonil)-4-cianobencilamina (0.75 g, 2.25 mmoles, preparado de acuerdo con la literatura descrita en Synthetic Communications 4419:28 (1998), en 15 mi de CH2CI2 se trató con 8 mi de ácido trif luoroacético. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se azeotropó con éter dietílico.
EJEMPLO 169B N-(4-cianobencil)-N'-5-¡soquinolinilurea El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando el producto del Ejemplo 169A en lugar de alcohol 4-cianobencílico. La purificación se hizo a través de cromatografía (95:5 CH2CI2:MeOH) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.75 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.58 (dd, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.74 (t, J = 6.1Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 4.48 (d, J = 6.1Hz, 2H); MS (ESI + ) m/z 303 (M + H) + .
EJEMPLO 170 N-(4-bromobenc¡l)-N'(3-metil-5-isoquinolinil)urea El producto del Ejemplo 63A (500 mg, 3.1 mmoles) y -bromo-4-(¡soc¡anatomet¡l)benceno (0.5 mi, 3.57 mmoles) se agitó en 10 mi de tolueno a 80°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con tolueno y se dejó secar al aire. La sal de clorhidrato correspondiente se preparó utilizando HCI metanólico para dar un sólido café claro. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 9.70 (s, 114), 9.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 4.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 370/372 (M + H, 79Br/81Br)+.
EJEMPLO 171 N-(4-bromobencil)-N'-(1-met¡l-5-isoquinolin¡l)urea EJEMPLO 171A 1-metil-5-isoquinol¡namina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 60D y 60E utilizando 1 -metilisoquinolina en lugar del producto del Ejemplo 60C.
EJEMPLO 171B N-(4-bromobencil)-N'-(1-metil-5-isoquinolinil)urea El producto del Ejemplo 171A (480 mg, 3.04 mmoles) y 1-bromo-4-(isocianatometil)benceno (0.43 g, 3.07 mmoles) se agitó en 9 mi de tolueno a 90°C durante 1 hora, después la mezcla se enfrió-a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó a través de filtración y se lavó con tolueno. La sal de di-clorhidrato correspondiente se preparó con HCI metanolico. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.74 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 6.1Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.1Hz, 2H), 2.88 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 370/372 (M + H, 79Br/81Br)\ EJEMPLO 172 N-5-isoquinolinil-N'-f4-(4-morfolinil)benc¡llurea EJEMPLO 172A 4-(4-morfolinil)benzonitr¡lo Se agitaron 4-fluorobenzonitrilo (1 g, 8.26 mmoles) y morfolina (2.2 mi, 25.2 mmoles) en 25 mi de DMSO a 100°C durante 2.5 horas, se enfriaron a temperatura ambiente, se vaciaron en H20, y se extrajeron con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 172B 4-(4-morfolinil)bencilamina Se trató 4-(4-morfolin¡l)benzonitrilo (1.24 g, 6.6 mmoles) en 25 mi de THF a 0°C con L¡AIH4 (2.5 g, 65.9 mmoles) y se llevó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió a través de la adición cuidadosa de 1N de NaOH y después H20. La mezcla se concentró, se extrajo con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con solución de NaHC03 saturada, se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se secó sobre MgS0 como una solución de THF:éter dietílico antes del siguiente paso.
EJEMPLO 172C ?-5-isoquinolinil-N W4-(4-morfolinil)bencil1urea El producto del Ejemplo 172B (285 mg, 1.48 mmoles) en 10 mi de éter dietílico se trató con una solución etérea de 5-isocianatoisoquinolina, originando que el precipitado blanco se formara. Este precipitado se recolectó a través de filtración y se purificó a través de cromatografía (95:5 eluyente CH2CI2-MeOH) para proporcionar el compuesto del título. La sal de di-clorhidrato correspondiente se preparó utilizando HCI metanólico para dar un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 7.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.926.96 (m, 3H), 4.26 (d, 5.4 Hz, 2H), 3.72-3.75 (m, 4H), 3.06-3.12 (m, 4H); MS (ESI + ) m/z 363 (M + H)+.
EJEMPLO 173 N-r4-(2,6-dimetil-4-morfol¡n¡l)benc¡n-N'-5-¡soquinolinilurea EJEMPLO 173A 4 -(2, 6 -di metí l-4-morfolin i Dbenci lamina El compuesto del título se preparó utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 172A y 172B utilizando 2,6-dimetilmorfolina en lugar de morfolina.
EJEMPLO 173B N-[4-(2,6-d¡metil-4-morfolinil)bencill-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 172C utilizando el producto del Ejemplo 173A en lugar del producto del Ejemplo 172 B. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.1 Hz, - 1 H), 8.31 (dd, J = 7.6 Hz, 1.1Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-6.95 (m, 3H), 4.26 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 391 (M + H).
EJEMPLO 174 N-5-isoquinolinil-N'-f4-(4-tiomorfolinil)bencinurea EJEMPLO 174A 4-(4-tiomorfolinil)bencilamina El compuesto del título se preparó utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 172A y 172B utilizando tiomorfolina en lugar de morfolina.
EJEMPLO 174B N-5-isoquinolinil-NW4-(4-tiomorfolinil)benciMurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 172C utilizando el producto del Ejemplo 174A en lugar del producto del Ejemplo 172B. 1H NMM (300 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.8 Hz, 1.1Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 6.90-6.96 (m, 3H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45-3.51 (m, 4H), 2.64-2.67 (m, 4H); MS (ESI + ) m/z 379 (M + H).
EJEMPLO 175 N-(4-bromobencil)-N'-(3-fluoro-5-isoquinolinil)urea EJEMPLO 175A 3-fluoro-5-isoquinolinamina El compuesto del título se preparó utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 60D y 60E utilizando 3-fluoroisoquinolina, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 687:73 (1951 ), en lugar del producto del Ejemplo 60C.
EJEMPLO 175B N-(4-bromobencil)-N'-(3-fluoro-5-isoquinolinil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 60F utilizando el producto del Ejemplo 175A en lugar del producto del Ejemplo 60E. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.28 (d, 1H5 J = 7.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.32 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 6.1Hz); MS (ESI + ) m/z 373/375 (M + H, 79Br/81Br).
EJEMPLO 176 N-(3-cloro-5-isoquinolinil)-N'-r4-(4-morfolininbencillurea EJEMPLO 176A 3-cloro-5-isocianatoquinolina Se suspendió 5-amino-3-cloroisoquinolina (740 mg, 4.15 mmoles) en 20 mi de tolueno y se trató con solución de fosgeno p/v al 20% (9 mi) y 5 mi de trietilamina. La mezcla se llevó a reflujo durante la noche y después se concentró al vació y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 176B N-(3-cloro-5-isoquinolinil)-N'-r4-(4-morfolinil)bencinurea El producto del Ejemplo 176A en 40 mi de éter dietílico se trató con el producto del Ejemplo 172B (300 mg, 1.56 m-moles) y 3 mi de trietilamina en 1:1 éter dietílico:CH3CN (10 mi). Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con éter dietílico. El sólido se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (95:5 CH2CI2:MeOH) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 211, J = 8.7 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.91 (t, 1H, 5.5 Hz), 4.26 (d, 2H, 5.7 Hz), 3.73 (m, 4H), 3.07 (m, 4H); MS (ESI + ) m/z 397/399 (M + H, 35CI/37CI).
EJEMPLO 177 N-r3.5-difluoro-4-(4-morfolinil)bencin-N'-5-isoquinolinilurea EJEMPLO 177A 3,5-dif luoro-4-(4-morfolinil)bencilamina El compuesto del título se preparó utilizando los procedimientos descritos para los Ejemplos 172A y 172B utilizando 3,4,5-trifluorobenzonitrilo en lugar de 4-fluorobenzonitrilo.
EJEMPLO 177B N-r3.5-difluoro-4-(4-morfolinil)bencill-N'-5-¡soquinolinilurea El producto del Ejemplo 177A (500 mg, 2.19 mmoles) en 5 mi de éter dietílico se trató con una solución etérea de 5-isocianatoisoquinolina. El precipitado ceroso resultante se recolectó a través de filtración y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 9.27 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 6.1Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz), 7.94 (d, 1H, 6.1Hz), 7.76 (d, 1H, 8.2 Hz), 7.60 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.03 (m, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.07 (m, 4H); MS (ESI + ) m/z 399 (M + H).
EJEMPLO 178 N-(4-bromobencil)-N,-í1,3-dimetil-5-isoquinolinil)urea EJEMPLO 178A 1,3-dimetil-5-isoquinolinamina El compuesto del título se preparó utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 60D y 60E utilizando 1,3-dimetilisoquinolina, preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en Helv. Chim. Acta 1627:75 (1992), en lugar del producto del Ejemplo 60C.
EJEMPLO 178B N-(4-bromobencil)-N'-(1,3-dimetíl-5-isoquinolinil)urea El producto del Ejemplo 178A (375 mg, 2.2 mmoles) en 7 mi de tolueno se trató con 1 -bromo-4-(isocianatometil)benceno (0.31 mi, 2.2 mmoles). Después de agitar a 85-90°C durante 3 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se trató con HCI metanólico para proporcionar el compuesto del título como la sal de clorhidrato. 1H N MR (300 MHz, D SO-d6) d 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.45-7.60 (m, 4H), 7.32 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.06 (t, 1H, 5.7 Hz), 4.34 (d, 2H, 5.8 Hz), 2.84 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 383/385 (M + H, 79Br/81Br).
EJEMPLO 179 N-(3.4-dimetilbencil)-N'-(3-metil-5-isoqu ¡noli nil)u rea Se agregó 3,4-dimetilbencilamina (0.3 mi, 2.1 mmoles) en 11 mi de tolueno cuidadosamente a una solución de 20% p/b de fosgeno en 4.5 mi de tolueno. La mezcla se llevó a reflujo durante la noche y después se concentró al vacío. El residuo después se absorbió en 10 mi de tolueno y se trató con DIEA (1.5 mi, 8.63 mmoles) y 5-amino-3-metilisoquinolina (155 mg. 1.08 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó a través de filtración y se cromatografió sobre gel de sílice (97:3 CH2CI2-CH3OH a 9:1 Ch Ch-CHsOH, gradiente de elusión) para dar el producto deseado, A-473191. El tratamiento de este sólido con HCI metanólico produjo la sal de clorhidrato correspondiente. H NMR (300 MHz, DMSO-d6);5 9.16 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.08-7.12 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 4.28 (d, 2H, 5.8 Hz), 2.64 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 320 (M + H).
EJEMPLO 180 N-f3.5-bis(trifluorometil)benc¡n-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 179 utilizando 3,5- bis(trifluorometil)benc¡lamina en lugar de 3,4-dimetilbencilamina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.01-8.13 (m, 4H), 7.73 (m, 2H), 7.51 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.55 (d, 2H, J = 6.1Hz), 2.64 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 428 (M + H).
EJEMPLO 181 N-(3-am¡no-5-isoquinolin¡l)-N'-(4-bromobencil)urea EJEMPLO 181A ?-3-isoquinolinilacet amida Se agitó 3-aminoisoquinolina (495 mg, 3.44 mmoles) en 9 mi de Ac20 a 60°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 181B 3.5-isoquinolindiamina El compuesto del título se preparó utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 60D y 60E utilizando el producto del Ejemplo 181A en lugar del producto del Ejemplo 60C.
EJEMPLO 181C N-(3-amíno-5-isoqu¡nolinil)-N'-(4-bromobencil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 179 utilizando 4-bromobencilamina y el producto del Ejemplo 181B en lugar de 3,4-dimetilbencilamina y 5-amino-3-metilisoquinolina. La sal de clorhidrato correspondiente se formó a través del tratamiento con la base libre con HCI metanólico. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.29 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.94 (br s, 2H), 4.31 (d, 2H, J = 6.1Hz); MS (ESI + ) m/z 370/372 (M + H, 79Br/81Br).
EJEMPLO 182 N-(3-met¡l-5-isoqu¡nolinil)-N'-r4-(trifluorometil)bencil1urea Se trató 4-(trifluorometil)bencilamina (1 ml, 7.02 mmoles) en 4 ml de tolueno con 20% p/v de solución de fosgeno en 5 ml de tolueno, y la mezcla completa se llevó a reflujo durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla se concentró al vacío, después se volvió a absorber en 8 ml de tolueno. A esto se le agregó 5-amino-3-metilisoquinolino (340 mg, 2.15 mmoles) y 4 ml de DIEA en 8 ml de tolueno. La reacción se dejó en agitación a 80°C durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó a través de filtración y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (97:3 CH2CI2-CH3OH a 95:5 CH2CI2-CH3OH, gradiente de elusión) para dar A-63488 como un sólido blanco. El tratamiento con HCI metanólico produjo la sal de clorhidrato correspondiente. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.69-7.75 (m, 4H), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.50 (t, 1H, 7.8 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.47 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.65 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 360 (M + H).
EJEMPLO 183 N-(4-ter-butilbencil)-N'-(3-metil-5-¡soqui noli ni Purea El compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 182 utilizando 4-ter-butilbencilamina en lugar de 4-(trif luorometil)bencilamina. La sal de clorhidrato correspondiente se obtuvo después del tratamiento de la base libre con HCI metanólico. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.16 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.1Hz), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.99 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 2.64 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); MS (ESI + ) m/z 348 (M + H).
EJEMPLO 184 N-(4-ter-butilbencil)-N'-(1,3-dimetil-5-isoquinolinil)urea EJEMPLO 184A 1-(isocianatometil)-4-(trifluorometii) benceno El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61A utilizando 4-(trifluorometil)bencilamina en lugar de 5-aminoisoquinolina.
EJEMPLO 184B N-(4-ter-but¡lbencil)-N'-(1,3-dimetil-5-isoqu¡nolinil)urea El producto del Ejemplo 184A (3.16 mmoles) en 12 mi de tolueno se trató con el producto del Ejemplo 178A (273 mg, 1.59 mmoles) y 5 mi de DIEA. La mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas antes de ser enfriado a temperatura ambiente y filtrado. El precipitado así obtenido se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (97:3 CH2CI2-CH3OH a 95:5 CH2CI2-CH3OH , gradiente de elusión) para proporcionar el compuesto del titulo. La sal de clorhidrato correspondiente se preparó a través del tratamiento con HCI metanólico. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.48 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.15 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.46 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.84 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 374 (M + H).
EJEMPLO 185 4-(3-clorofenil)-N-5-isoquinolinil-1 -piperazincarboxamida Se trató 1 -(3-clorofenil)piperazina (206 mg, 1.05 mmoles) en 20 mi de éter dietílico con una solución etérea de 5-isocianatoisoquinolina. El precipitado que se formó se recolectó a través de filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.30 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 7.1Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (d, 1H, 6.8 Hz), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.25 (t, 1H, J = 8.1Hz), 6.96-7.04 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.29 (m, 4H); MS (ESI + ) m/z 367 (M + H).
EJEMPLO 186 N-(4-ter-butilbencil)-N'-(1,3-dimetil-5-isoquinolinil)urea EJEMPLO 186A 1 -ter-but il-4-( isoc ianatomet i I) benceno El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61A utilizando 4-ter-butilbencilamida en lugar de 5-aminoisoquinolina.
EJEMPLO 186B N-(4-ter-butilbencil)-N'-(1,3-dimetil-5-isoquinolinil)urea El producto del Ejemplo 186A (3.42 mmoles) en 12 mi de tolueno se trató con 5-amino-1 ,3-dimetilisoquinolina (245 mg, 1.42 mmoles) y 5 mi de DIEA. La mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El precipitado así obtenido se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (97:3 CH2CI2-CH3OH a 95:5 CH2CI2-CH3OH) para proporcionar el compuesto del título. La sal de clorhidrato correspondiente se preparó a través del tratamiento con HCI metanólico. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.1Hz), 7.78 (d, 1H, 8.5 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.48 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 4.31 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 2.84 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); MS (ESI + ) m/z 362 (M + H).
EJEMPLO 187 4-(3,4-dimetilfenil)-N-5-isoquinolinil-1-piperazincarboxamida Se trató 1 -(3,4-dimetilfenil)piperazina (194 mg, 1.02 mmoles) en 20 mi de éter dietílico con una solución etérea de 5-isocianatoisoquinolina. El precipitado que se formó se recolectó a través de filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, 8.5 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz), 3.67 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 361 (M + H).
EJEMPLO 188 4-(4-clorofenil)-N-5-isoquinolinil-1 - piperazincarboxamida Se trató 1 -(4-clorofenil)piperazina (197 mg, 1.01 mmoles) en 20 m de éter dietílico con una solución etérea 5-isocianatoisoquinolina. El precipitado que se formó se recolectó a través de filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título. 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 8.83 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, 6.1Hz), 7.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.23 (m, 4H); MS (ESI + ) m/z 367 (M + H).
EJEMPLO 189 N -5-isoqu i noli ni l-3-metil-4-(4-metilfen¡n-1 - piperazincarboxamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 188 utilizando 2-metil-1 -(4-met¡lfenil)piperazina en lugar de 1 -(4-clorofenil)piperazina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 5.1Hz), 8.49 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.92 (d, 1H, 7.5 Hz), 7.61-7.77 (m, 3H), 7.06 (d, 2H, 8.2 Hz), 6.86-6.91 (m, '2?), 3.61 y 4.53 (2m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.62-3.24 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.35 y 0.98 (2d, 3H, J = 6.4 y 6.1Hz); MS (ESI) m/z 361 (M + H).
EJEMPLO 190 4-(2,3-dimetilfenil)-N-5-isoquinolinil-1-piperazincarboxamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 188 utilizando 1 -(2,3-dimetilfenil) piperazina en lugar de 1-(4-clorofenil)piperazina. H MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 6.1Hz, 1.0 Hz), 7.61-7.73 (m, 2H), 7.07 (m, 1H0, 6.90-6.96 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 361 (M + H).
EJEMPLO 191 4-(2.3-diclorofenil)-N-5-isoquinolinil-1-piperazincarboxamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 188 utilizando 1 -(2,3-diclorofenil) piperazina en lugar de 1 -(4-clorofenil)piperazina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.30 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 8.83 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 5.1Hz, 1.0 Hz), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.07 (m, 4H)¡ MS (ESI + ) m/z 401/403 (M + H, EJEMPLO 192 N-r3-fluoro-4-(trifluorometihbencin-N'-(3-metil-5- isoquinoliniDurea EJEMPLO 192A 2-fluoro-4-(isocianantometil¾-1-(trifluorometil)benceno El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61A utilizando 3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina en lugar de 5-isoquinolina.
EJEMPLO 192B N-r3-fluoro-4-(trifluorometinbencin-N'-(3-metil-5- isoquinoliniDurea El producto del Ejemplo 192A (4.4 mmoles) en 10 mi de tolueno se trató con 5-amino-3-metilisoqu¡nol¡na (460 mg, 2.9 mmoles) en 3 mi de DIEA. La mezcla se calentó a 80°C durante 1.5 horas a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado así obtenido se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (97:3 CH2CI2-CH3OH a 95:5 CH2CI2-CH3OH) para proporcionar el compuesto del título. La sal de clorhidrato correspondiente se preparó a través del tratamiento con HCI metanólico. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz), 7.70-7.81 (m, 3H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.19 (t, 1H, 6.1Hz), 4.47 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 2.65 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 378 (M + H).
EJEMPLO 193 N-ri-(4-bromofenil)et¡n-N'-(-3-metil-5-isoquinolinil)urea EJEMPLO 193A 1 -bromo-4-(1 -isocianatometil) benceno El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61A utilizando 1 -(4-bromofenil)etilamina en lugar de 5-aminoisoquinolina.
EJEMPLO 193B N-ri-(4-bromofenil)etil-N'-(-3-metil-5-isoqu¡nol¡nil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 192B utilizando el producto del Ejemplo 193A en lugar del producto del Ejemplo 192A. La sal de clorhidrato correspondiente se preparó a través del tratamiento con HCI metanólico. H MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.16 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.56 (m, 2H), 7.47 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.85 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.43 (d, 3H, J = 7.1Hz); MS (ESI + ) m/z 384/386 (M + H, 79Br/81Br).
EJEMPLO 194 N-(3.4-diclorobencil)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea EJEMPLO 194A 1 , 2-dicloro-4-(is ocian atomet i ? benceno El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61A utilizando 3,4-diclorobencilamina en lugar de 5-am¡noisoquinolina.
EJEMPLO 194B N-(3.4-diclorobencil)-N'-(3-metil-5-isoquinol¡n¡l)urea Se calentaron 5-amino-3-metilisoquinolina (390 mg, 2,47 mmoles) y el producto del Ejemplo 194A (0.36 mi, 2.45 mmoles) en 10 mi de tolueno a 80°C durante 2.5 horas. Una vez que se enfrió a temperatura ambiente, un precipitado que se formó, el cual se recolectó a través de filtración, se lavó con tolueno y es secó al aire. Las impurezas restantes se removieron convirtiendo en lechada el sólido en 9:1 de CH2CI2-CH3OH y después filtrando la mezcla para proporcionar el compuesto del título. La sal de clorhidrato correspondiente se preparó a través del tratamiento de la base libre con HCI metanólico. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz), 7.74 (s. 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.61 (m, 2H), 7.50 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz), 7.12 (t, 1H, 5.9 Hz), 4.37 (d, 2H, J = 6.1Hz), 2.65 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 360/362 (M + H, 35CI/37CI).
EJEMPLO 195 N-(2,4-diclorobencil)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea EJEMPLO 195A 2,4-dicloro-1-(isocianatometil)benceno El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61A utilizando 2,4-diclorobencilamina en lugar de 5-aminoisoquinolina.
EJEMPLO 195B N-(2,4-d¡clorobencil)-N'-(3-met¡l-5-¡soquinolinil)urea Se calentaron 5-amino-3-metilisoquinolina (390 mg, 2,47 mmoles) y el producto del Ejemplo 195A (0.36 mi, 2.45 mmoles) en 10 mi de tolueno a 80°C durante 2.5 horas. Una vez que se enfrió a temperatura ambiente, un precipitado que se formó, el cual se recolectó a través de filtración, se lavó con tolueno y es secó al aire. Las impurezas restantes se removieron convirtiendo en lechada el sólido en 9:1 de CH2CI2-CH3OH y después filtrando la mezcla para proporcionar el compuesto del título. La sal de clorhidrato correspondiente se preparó a través del tratamiento de la base libre con HCI metanólico. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, 1.0 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.64 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.14 (t, 1H, J = 6.1Hz), 4.38 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.65 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 360/362 (M + H, 35CI/37CI).
EJEMPLO 196 N-(3-clorobencil)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea Se calentaron 3-clorobencilamina (141 mg, 1.0 mmoles) en 20 mi de éter dietílico con una solución etérea de 5-isocianato-3-metilisoquinolina. El precipitado que se formó se recolectó a través de filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al aire, para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31-7.43 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 4.38 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.65 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 326/328 (M + H, 35CI/37CI).
EJEMPLO 197 N-(3-metil-5-isoquinolinil)-N-f4-(trifluorometoxi)bencil1urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 196 utilizando 4-(trifluorometoxi)bencilamina en lugar de 3-clorobencilamina. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 8.68 (s; 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.10 (t, 1H, 5.9 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.64 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 376 (M + H).
EJEMPLO 198 N-r2-(3,4-diclorofenil)etin-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 196 utilizando 2-(3,4-diclorofenil)etilamina en lugar de 3-clorobencilamina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.16 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.49 (t, 1H, 7.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 8.1Hz, 2.0 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 3.43 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 374/376 (M + H, 35CI/37CI).
EJEMPLO 199 N-(4-etilbencil)-N'-(3-metíl-5-isoquinolinil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 196 utilizando 4-etilbencilamina en lugar de 3-clorobencilamina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19-7.29 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 4.32 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.64 (s, 3H), 2.59 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.17 (t, 3H, J Hz); MS (ESI + ) m/z 320 (M + H).
EJEMPLO 200 N-(3-metil-5-isoquinolinil)-N'-(2-r4-(trifluorometi Ufen iiretiDu rea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 196 utilizando 2-[4-trifluorometil)fenil]etilamina en lugar de 3-clorobencilamina. 1H N R (300 MHz, DMSO-de) d 9.16 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67-7.70 (m, 4H), 7.46-7.53 (m, 3H), 6.60 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.46 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 374 (M + H).
EJEMPLO 201 N-(3-metil-5-¡soquinolinil)-N'-f-4-r(trifluorometil)tio1bencil>urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 196 utilizando 4- [(trif luorometil)tio]bencilamina en lugar de 3-clorobencilamina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.69-7.76 (m, 4H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 4.44 (d, 2H, J = 6.1Hz), 2.65 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 392 (M + H).
EJEMPLO 202 N-(4-clorobencil) -N'-(3- metil-5-isoquirtolinil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 196 utilizando 4-clorobencilamina en lugar de 3-clorobencilamina. 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.37-7.53 (m, 5H), 7.08 (m, 1H), 4.36 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 2.64 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 326/328 (M + H, 35CI/37CI).
EJEMPLO 203 4-(3,4-diclorofenil)-N-(3-metil-5-isoqui noli nil)-1 - piperazincarboxamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 196 utilizando 1 -(3,4-clorofenil)piperazina en lugar de 3-clorobencilamina. 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.51-7.66 (1n, 3H), 7.43 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 3.1Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 9.1Hz, 3.1Hz), 3.67 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.62 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 415/417 (M + H, 35CI/37CI).
EJEMPLO 204 N-(2.4-difluorobencil)-N'-(3-metil-5-isoquinolin¡l)-urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 196 utilizando 2,4-difluorobencilamina en lugar de 3-clorobencilamina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz), 7.74 (S, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.05-7.29 (m, 3H), 4.38 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.64 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 328 (M + H).
EJEMPLO 205 N-(1,3-dimetil-5-isoquinolinil)-N'-r3-(fluoro-4-(trifluorometil)- bencillurea EJEMPLO 205A 2-fluoro-4-(isocianatometil)-1-(trifluorometil)benceno El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61A utilizando 3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina en lugar de 5-aminoisoquinolina.
EJEMPLO 205B N-(1,3-dimetil-5-isoquinolin¡n-N'-r3-(fluoro-4-(trifluoromet¡l)- bencillurea El producto del Ejemplo 205A (4.4 mmoles) en 10 mi de tolueno se trató con 1 ,3-dimetil-5-isoquinolinamina (375 mg, 2.18 mmoles) y 3.5 mi de DIEA. La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos precipitados se recolectaron a través de filtración y se cromatograf iaron sobre gel de sílice (98:2 CH2CI2-CH3OH a 95:5 CH2CI2-CH3OH) para proporcionar el compuesto del título. La sal de clorhidrato correspondiente se preparó a través del tratamiento con HCI metanólico. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.18 (t, 1H, J = 6.1Hz), 4.46 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 2.84 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 392 (M + H).
EJEMPLO 206 N-5-isoquinolinil-4-[3-(trifluorometil)fenin-1 piperazincarboxamida El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 188 utilizando ?-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina en lugar de 1 -(4-clorofenil)piperazina. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.30 (d, 1H, J=1.0 Hz), 8.85 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.70 (m, 4H), 3.35 (m, 4H); MS (ESI + ) m/z 401 (M + H).
EJEMPLO 207 4-í4-bromofenil)-N-5-¡soquinol¡nil-pi erazincarboxam¡da El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 188 utilizando 1 -(4-bromofenil)piperazina en lugar de 1 -(4-clorofenil)piperazina. El precipitado que se formó se recolectó a través de filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó al aire. La purificación a través de cromatografía sobre gel de sílice proveyó el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 9.29 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 8.83 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 6.1Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (m, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 6.96-6.99 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.23 (m, 4H); MS (ESI + ) m/z 411/413 (M + H, 79Br/8 Br).
EJEMPLO 208 N-(4-isopropilbencil)-N'-(3- metil-5-isoquinolinil)urea Se llevaron a reflujo 4-isopropilbencilamina (748 mg, 5.02 mmoles) en 20 mi de tolueno con solución de fosgeno 20% p/v en 3 mi de tolueno durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se absorbió en 20 mi de tolueno y se trató con 4 mi de DIEA y 5-amino-3-metiiisoquinolina (500 mg, 3.16 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se formó un precipitado el cual se recogió a través de filtración mediante cromatografía sobre gel de sílice (98:2 CH2CI2-CH3OH) para proporcionar el compuesto del título. La sal de clorhidrato correspondiente se preparó a través del tratamiento con HCI metanólico. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.16 (s, 1H), 8.60 (s, 1 H), 8.24 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.22-7.30 (m, 4H), 6.99 (t, 1H, 5.6 Hz), 4.32 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 2.88 (m, 1 H), 2.64 (s, 3H), 1.20 (d, 6H, J = 6.8 Hz); MS (ESI + ) m/z 334 (M + H).
EJEMPLO 209 N-r4-fluoro-3-(trifluorometil)bencin-N,-(3-met¡l-5- isoquinoliniDurea Se llevó a reflujo 4-fluoro-3-(trifluorometil)benc¡lamina (0.8 g, 4.15 mmoles) en 20 mi de tolueno con solución de fosgeno 20% p/v en 2.1 mi de tolueno durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se volvió a absorber en 25 mi de tolueno y se agitó durante la noche a 80°C con DIEA (2 mi, 11.5 mmoles) y 5-amino-3-isoquinolina (500 mg, 3.1=6 mmoles). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (97:3 CH2CI2-CH3OH eluyente) para proporcionar el compuesto del título. La sal de clorhidrato correspondiente se preparó a través del tratamiento con HCI metanólico. H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.72 (s, 1 H), 8.16 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.70-7.77 (m, 4H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.14 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.42 (d, 2H, J = 6.1Hz), 2.64 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 378 (M + H).
EJEMPLO 210 N-(3-am¡no-5-isoauinolinil)-N'-(1 - r4-(trifluorometil)fen¡lletil>urea Se trató 1 -(1 -isocianatoetil)-4-(trifluorometil)benceno (1-64 mmoles) en 8 mi de tolueno con (5-am¡no-3-¡soquinolinil)acetam¡da (220 mg, 1.09 mmoles) en 1.4 mi de DIEA. La mezcla se calentó a 80°C durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó a través de filtración. El sólido se tituló con 97:3 CH2CI2-CH3OH y se agitó como una suspensión en 8 mi de HBr acuoso al 48% a 60°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació en 20 mi de NH4OH concentrado y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título. La sal de clorhidrato correspondiente se preparó a través del tratamiento con HCI metanólico. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (s, 1H), 8.6.4 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58-7.74 (m, 4H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 1.44 (d, 3H, J = 6.8 Hz); MS (ESI + ) m/z 375 (M + H).
EJEMPLO 211 N- 3-amino-5-isoquinolinil)-N'-r3-fluoro-4-(trif lu prometí I)- bencillurea Se trató 2-fluoro-4-(¡socianatometil)-1 -(trifluorometil)benceno (2.59 mmoles) en 10 mi de tolueno con N-(5-amino-3- ¡soquinolinil)acetamida (400 mg, 1.99 mmoles) y 1.8 mi de DIEA. La mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El sólido se tituló con97:3 CH2CI2-CH3OH y se agitó como una suspensión en 8 mi de HBr acuoso al 48% a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació en 20 mi de NH4OH concentrado y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título. La sal de clorhidrato correspondiente se preparó a través del tratamiento con HCI metanólico. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 8.81 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.35-7.49 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.62 (s, 1H), 4.41 (d, 2H, J = 6.1Hz).
EJEMPLO 212 N-r(2,4-diclorobenc¡l)ox¡l-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 0-(2,5-diclorobencil)hidroxilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. MS (ESI) m/z: 361.96 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 5.03 (s, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.88 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.77 (s, 1H).
EJEMPLO 213 N-í5-bromo-2-fluorobencil)-N'-5-isoquinol¡nilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 5-bromo-2-fluorobencilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico.' MS (ESI) m/z: 373.93 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 4.42 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.56 (t, 2H), 8.69 (d, 1H), 9.45 (s, 114), 9.72 (s, 1 H).
EJEMPLO 214 N-(4-cloro-2-fluorobencil)-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-cloro-2-fluorobenc¡lamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. MS (ESI) m/z: 329.99 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 4.41 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.85 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.71 (s, 1 H).
EJEMPLO 215 5-isoquinolinilcarbamato de 2-(4-clorof eniDetilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 2-(4-clorofenil)etanol en lugar de alcohol 4-cianobencllico. MS (ESI) m/z: 327.04 (M + H)+; H NMR (DMSO-d6) d 2.99 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 7.36 (q, 4H), 7.89 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.97 (s, 1 H).
EJEMPLO 216 5-isoquinolinilcarbamato de 2-T2-(trif luorometiDf enilletilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 2-[2-(trifluorometil)fenil]etanol en lugar de alcohol 4-cianobencíl¡co. MS (ESI) m/z: 361.06 (?+?) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 3.18 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
EJEMPLO 217 N-(4-ter-butilbencil)-N'-5-isoqu¡nolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 4-(ter-but¡l)bencilamina en lugar de alcohol 4-cianobencíl¡co. MS (ESI) m/z: 333 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.27 (s, 9H), 2.80 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.96 (t, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
EJEMPLO 218 N-f(4-ter-butilciclohexil)metil1-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando (4-ter-buticiclohexil)metilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. MS (ESI) m/z: 340.18 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.82 (d, 9H), 0.93 (d, 4H), 1.09-1.50 (m, 2H), 1.74 (d, 2H), 1.82 (d, 2H), 3.01 & 3.19 (t & dd, 2H), 7.19 & 7.24 (t & t, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.76 (dd, 1H), 9.47 (d, 1H), 9.74 (s, 1H).
EJEMPLO 219 N-(3,4-difluorobencil) -N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 3,4-difluorobencilamina en lugar de alcohol 4-clanobencílico. MS (ESI) m/z: 314.07 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 4.36 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
EJEMPLO 220 N-5-isoquinol¡nil-N'-((4-(trifluorometil)ciclohexinmetil>urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando [4-(trifluorometil)ciclohex¡l]metilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. MS (ESI) m/z: 352.07 (M + H) + ; 1H NMR (CDCI3) d 1.05 & 1.27 (q & q, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.21 & 3.34 (d & d, 2H), 7.16 (br, 1H), 7.84 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.12 (d, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).
EJEMPLO 221 5-iosquinolinilacetato de etilo Se trató 5-bromoisoquinolina (7.19 g, 34.5 mmoles) en 80 mi de tolueno con diclorobis(tri-tolilfosfina)paladio(ll) (5 % moles, 1.3639 g, 1.7 mmoles) y éster etílico de ácido tributilestanilacético en 20 mi de tolueno. Esta mezcla se calentó a 125°C durante la noche, se enfrió con 100 mi de acetato de etilo, se lavó dos veces con 50 mi de agua, se secó sobre MgS04, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (20% de acetato de etilo en hexanos a 50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 216 (M + H) + , (ESI-) m/z 214 (M-H)\ 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.17 (t, J 7.1, 3H), 4.09 (q, J 7.1, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (d, J 6.2, 1H), 7.81 (d, J 5.7, 1H), 8.07 (d, J 7.9, 1H), 8.54 (d, J 6.1, 1H), 9.33 (s, 1H); Anal. Cale, para C13H13NO2«0.6 H20: C, 69.07; H, 6.33; N, 6.2. Se encontró: C, 59.4; H , 6.09; , 5.89.
EJEMPLO 222 2-(5-isoqulnolinil)-N-f4-(trifluorometoxi)benc»nacet amida EJEMPLO 222A Acido 5-isoquinolinilacético Se disolvió 5-¡soqu¡nolinilacetato de etilo (1.15 g, 5.34 mmoles) en 12 mi de H2S04 concentrado y se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació sobre 20 g de hielo y el pH se ajustó a 6 con NaOH/H20 al 50%. La mezcla se dejó en reposo varias horas, se filtró y la torta de filtro se enjuagó con agua para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 188 (M + H)+; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.07 (s, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.83 (d, J 5.7, 1H), 8.05 (d, J 8.1, 1H), 8.53 (d, J 6.1, 1H), 9.32 (s, 1H), 12.50 (s, 1H); 13C NMR (DMSO, 75 MHz) d 37.6 (CH2CO), 117.1 (CH, C4), 126.8, 127.0 (CH, C7 & C8), 128.4 (C), 131.1 (C), 132.0 (CH, C6), 134.4 (C), 143.0 (CH, C3), 152.7 (CH, C1), 172.3 (CO); Anal. Cale. para d,H9N02: C, 70.58; H, 4.85; N, 7.48. Se encontró: C, 70.42; H, 4.93; N, 7.34.
EJEMPLO 222B 2-(5-isoquinolinil)-N-r4-(trif lu oro metoxi) bencilla ceta mida Se trató el polímero soportado 1 ,3-diclorohexilcarbodiimida (0.845 g) en 5 mi de diclorometano con ácido 5-isoquinolinilacético (0.075 g, 0.40 mmoles) en 1 mi de diclorometano, 0.049 g de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y 0.080 g de trietilamina en 1 mi de diclorometano. Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se trató con 0.40 mmoles de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se trató con 0.310 g de resina de carbonato MP, se agitó durante 5 minutos, y se filtró. El filtrado se diluyó con 40 mi de diclorometano, se lavó 4 veces con 20 mi de agua, 1 vez con 20 mi de salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título el cual se purificó a través de la formación de la sal de clorhidrato y titulando el sólido con acetato de etilo caliente. MS (ESI + ) m/z 361 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 359 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 3.99 (s, 2H), 4.31 (d, J 5.7, 2H), 7.31 (d, J 8.8, 2H), 7.36 (d, J 6.4, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.93 (d, J 6.1, 1H), 8.03 (d, J 8.2, 1H), 8.51 (d, J 6.1, 1H), 8.74 (t, J 6.1, 1H), 9.31 (s, 1H); Anal. Cale, para C19H15F3N202 + 1 HCI: C, 57.51; H, 4.06; N, 7.06. Se encontró: C, 57.42; H, 3.98; N, 6.72.
EJEMPLO 223 N-(4-ter-butilbencil)2-(5-isoquinolinil)acet amida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-(ter-butil)bencilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 333 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 331 (?-?)'; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.26 (s, 9H), 3.96 (s, 2H), 4.24 (d, J 6.1. 2.H), 7.17 (d, J 8.5, 2H), 7.32 (d, J 6.4, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.83 (d, J 6.1, 1H), 8.03 (d, J 8.1, 1H), 8.51 (d, J 6.1, 1H), 8.65 (t, J 5.8, 1H), 9.30 (s, 1H); Anal. Cale, para C22H24N20 + 1.15 HCI: C, 70.58; H, 6.77; N, 7.48. Se encontró: C, 70.56; H, 6.80; N, 7.39.
EJEMPLO 224 N-r3-fluoro-4-(trifluorometil)bencin-2-(5-isoquinolinil)acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 363 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 361 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.21 (s, 2H), 4.38 (d, J 6.1, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.73 (t, J 7.8, 1H), 7.98 (t, J 8.1, 1H), 8.13 (d, J 7.1, 1H), 8.44 (d, J 8.4, 1H), 8.72 (d, J 6.8, 1H), 9.07 (t, J 6.1, 1H), 9.88 (s, 1H); Anal. C aled for C19H14F4N20 + 1.15 HCI: C, 56.45; H, 3.78; N, 6.93. Se encontró: C, 5,6.57; H, 3.69; N, 6.88.
EJEMPLO 225 N-{1-r3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil1etil>-2-(5-isoqu¡nolinil)- acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 1 -[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etilamina en lugar de 4- (trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 377 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 375,411 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.41 (d, J 7.1, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.93 (q, J 7.4, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.72 (t, J 7.8, 1H), 7.96 (t, J 8.1, 1H), 8.10 (d, J 6.4, 1H), 8.42 (d, J 8.2, 1H), 8.55 (d, J 6.8, 1H), 8.71 (d, J 6.8, 1H), 9.07 (d, J 7.5, 1H), 9.86 (s, 1H); Anal. Cale, para C20H16F4N2O + 1.55 HCI: C, 55.50; H, 4.18; N, 6.52. Se encontró: C, 55.49; H, 4.09; N, 6.47.
EJEMPLO 226 N-(1 -r3-fluoro-4-(trifluoromet¡l)feninpropil)-2-(5- isoquínoliniDacet amida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 1 -[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etilamina en lugar de 4- (trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 391 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 389,425 ( M-H )"; 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.06 (t, J 6.8.3H), 3.44 (q, J 7.1, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.73 (q, J 7.5, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.72 (t, J 7.8, 1H), 7.97 (t, J 8.2, 1H), 8.12 (d, J 7.1.1H), 8.44 (d, J 8.1, 1H), 8.5 9 (d, J 6.7, 1H), 8.72 (d, J 6.8, 1H), 9.10 (d, J 8.2, 1H), 9.8 8 (s, 1H); Anal. Cale, para C21H18F4N20 + 1.3 HCI: C, 57.46; H, 4.70; N, 6.51. Se encontró: C, 57.62; H, 4.44; N, 6.40.
EJEMPLO 227 2-(3-metil-5-isoquinol¡nil)-N-r4-(trifluorometil)benc¡nacetamida EJEMPLO 227A (3-metil-5-isoquinolinil)acetato de etilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 221 utilizando 5-bromo-3-metilisoquinolina en lugar de 5-bromoisoquinolina. MS (ESI + ) m/z 230 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 228 (M-H)1; 1H NMR (DIVISO, 300 MHz) d 1.18 (t, J = 7.1, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.10 (m, 5H), 7.54 (t, J = 7.1, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.01 (d, J 8.1, 1H), 9.22 (s, 1H).
EJEMPLO 227B Acido (3-metil-5-isoquinolinil)acét¡co El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222A utilizando (3-metil-5-isoquinolinil)acetato de etilo en lugar de 5-isoquinilacetato. MS (ESI + ) m/z 202 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 200,156 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 2.62 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 7.58 (t, J 8.2, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.99 (d, J 8.1, 1H), 9.21 (s, 1H), 12.46 (s, 1H); Anal. Cale, para Ci2H N02: C, 71.63; H, 5.51; N, 6.96. Se encontró: C, 71.00; H, 5.42; N, 6.79.
EJEMPLO 227C 2-(3-metil-5-isoquinolinil)-N-[4-(trifluorometil)bencinacetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando ácido (3-metil-5-isoquinolinil)acético en lugar de 4-(trifluorometil)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 359 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 357 (M-H)"; 1H MR (DMSO, 300 MHz) d 2.77 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.37 (d, J 6.1, 2H), 7.47 (d, J 7.8, 2H), 7.68 (d, J 8.1, 2H), 7.86 (t, J 7.4, 1H), 8.03 (d, J 6.4, 1H), 8.36 (m, 2H), 9.03 (t, J 5.8, 1H), 9.77 (s, 1H); Anal. Cale, para C2oH17F3N20 + 1.85 HCI: C, 56.44; H, 4.57. Se encontró: C, 56.41; H, 4.46.
EJEMPLO 228 N-r3-fluoro-4-(trifluorometil)bencill-2-(3-metil-5- isoquinoliniQacetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando ácido (3-metil-5-¡soquinolinil)acético y 3-fluoro-4-(trifluorometil)benc¡lamina en lugar de ácido 5-isoquinolinilacético y 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 377 (? + ? ; MS (ESI-) m/z 375 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 2.77 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.38 (d, J 6.1, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.72 (t, J 7.8, 1H), 7.86 (t, J 7.5, 1H), 8.04 (d, J 6.8, 1H), 8.36 (m, 2H), 9.07 (t, J 6.1, 1H), 9.77 (s, 1H); .Anal. Cale, para C2oH16F4N20 + 1.2 HCI + 0.3 DMF: C, 56.62; H, 4.20; N, 7.48. Se encontró: C, 56.79; H, 4.40; N, 7.29.
EJEMPLO 229 2-(5-isoquinolin¡n-N-{2-r3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡net¡l|acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2-[3-(trifluorometil)fenil]etilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 359 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 357,393 (M-H)1; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 2.83 (t, J 7.1, 2H), 3.35 (q, J 6.8, 2H), 4.03 (s, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.98 (m, 2H), 8.47 (m, 3H), 8.68 (d, J 6.8, 1H), 9.89 (s, 1H); Anal. Cale, para C20H17F3N2O + 1.55 HCI: C, 57.94; H, 4.64; N, 6.73. Se encontró: C, 57.90; H, 4.51; N, 6.75.
EJEMPLO 230 N-(3,3-difenilpropil)-2-f3-(5-isoquinolinil)acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3,3-difenilpropilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 381 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 379 (M-H)1; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 2.17 (q, J 7.8, 2H), 2.96 (q, J 5.8, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (m, 9H), 7.84 (t, J 7.5, 1H), 7.93 (d, J 6.5, 1H), 8.29 (m, 3H), 8.63 (d, J 6.5, 1H), 9.64 (s, 1H); Anal. Cale, para C26H24N2O + 1HCI + 0.45 H20: C, 73.47; H, 6.14; N, 6.59. Se encontró: C, 73.84; H, 6.17; N, 6.07.
EJEMPLO 231 N-(3-butoxipropil)-2-(5-isoquinolinil) acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3-butoxipropilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 301 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 299 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 0.85 (t, J 7.5, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 7.81 (t, J 7.2, 1H), 7.89 (d, J 6.8, 1H), 8.22 (m, 3H), 8.63 (d, J 5.9, 1H), 9.59 (s, 1H).
EJEMPLO 232 2-(5-isoquinolinil)-N-(3-f enilpropiDacetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3-fenilpropilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 305 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 303 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.70 (p, J 7.1, 2H), 2.55 (t, J 7.1, 2H), 3.07 (q, J 6.8, 2H), 4.05 (s, 2H), 7.21 (m, 5H), 7.92 (t, J 7.5, 1H), 8.04 (d, J 6.4, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.48 (d, J 6.5, 1H), 8.69 (d, J 6.5, 1H), 9.79 (s, 1H); Anal. Cale, para C20H20N2O + 1.5 HCI: C, 66.97; H, 6.18; , 8.06. Se encontró: C, 66.90; H, 6.04; N , 7.80.
EJEMPLO 233 2-(5-isoquinolinil)-N-[2-(3-tienil)etillacetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2-(2-tienil)etilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 297 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 295 (M-H)'; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 2.93 (t, J 6.8.2H), 3.32 (q, J 6.9, 2H), 3.96 (s, 2H), 6.83 (d, J 2.5, 1H), 6.93 (q, ¿3.4, 1H), 7.31 (t, J 3.7, 1H), 7.77 (t, J 8.1, 1H), 7.82 (d, J 7.2, 1H), 8.14 (d, J 6.2, 1H), 8.18 (d, J 8.1, 1H), 8.35 (t, J 6.1, 1H), 8.59 (d, J 6.2, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
EJEMPLO 234 N-í3-(1H-imidazol-1-¡l)prop¡n-2-(5-isoquinolinil) acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3-(1 H-imídazol-1 -¡l)propilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 295 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 293 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.96 (m, 2H), 3.07 (q, J 6.9, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.19 (t, J 6.8, 2H), 7.73 (m, 4H), 8.09 (d, J 5.9, 1H), 8.14 (d, J 8.1.1H), 8.32 (t, J 5.3, 1H), 8.58 (d, J 5.9, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).
EJEMPLO 235 2-(5-isoauinolinin-N-r3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil1 acet amida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 1 -(3-aminopropil)-2-pirrolidinona en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 312 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 310 (M-H)"; 1H N MR (DMSO, 300 MHz) d 1.59 (p, J 7.5, 15.3, 2H), 1.89 (p, J 7.2, 14.0, 2H), 2.19 (t, J 8.2, 2H), 3.04 (q, J 5.9, 2H), 3.15 (t, J 7.1, 2H), 3.28 (t, J 7.2.2H), 3.99 (s, 2H), 7.81 (t, J 7.2, 1H), 7.99 (d, J 6.9, 1H), 8.23 (m, 3H), 8.63 (d, J 6.3, 1H), 9.60 (s, 1H).
EJEMPLO 236 N-(2.2-difeniletil)-2-(5-isoquinolinil)acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2,2-difeniletilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 367 (M + H) + ; MS (ESI ) m/z 365 (M-H)"; 1H N MR (DMSO, 300 MHz) d 3.73 (q, J 6.0, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.18 (t, J 8.1, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.25 (m, 9H), 7.60 (m, 2H), 7.81 (d, J 6.5, 1H), 8.06 (d, J 8.1, 1H), 8.25 (t, J 4.7, 1H), 8.43 (d, J 5.6, 1H), 9.3 7 (s, 1H).
EJEMPLO 237 N-bencil-2-(5-isoquinolinil)acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2,2,2-difeniletilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 277 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 275 (M-H)"; H N MR (DMSO, 300 MHz) d 4.05 (s, 2H), 4.29 (d, J 5.9, 2H), 7.23 (t, J 5.3, 3H), 7.30 (t, J 3.4, 2H), 7.78 (t, J 7.8, 1H), 7.88 (d, J 6.9, 1H), 8.20 (t, J 7.8, 2H), 8.60 (d, J 6.3, 1H), 8.72 (t, J 5.3, 1H), 9.54 (s, 1H).
EJEMPLO 238 2-(5-isoquinolin¡l)-N-{4-f(trifluorometilUio1benc¡l)acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4- [(trifluorometil)tio]bencilamina en lugar de 4- (trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 377 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 375 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.06 (s, 2H), 4.35 (d, J 5.9, 2H), 7.40 (d, J 8.1, 2H), 7.66 (d, J 8.2, 2H), 7.75 (t, J 7.5, 1H), 7.85 (d, J 6.6, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.59 (d, J 5.9, 1H), 8.79 (t, J 5.9, 1H), 9.50 (s, 1 H).
EJEMPLO 239 2-(5-¡soquinolinil)-N-2-(fenilet ¡Pace ta mida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2-feniletilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 291 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 289 (M-H)'; H NMR (DMSO, 300 MHz) d 2.71 (t, J 7.1, 2H), 3.31 (q, J 7.1, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.25 (t, J 7.5, 2H), 7.77 (t, J 7.5, 1H), 7.82 (d, J 6.6, 1H), 8.15 (d, J 6.2, 1H), 8.19 (d, J 7.8, 1H), 8.27 (t, J 5.3, 1H), 8.59 (d, J 5.0, 1H), 9.55 (s, 1H).
EJEMPLO 240 2-(5-isoquinolinil)-N-r2-(3-piridinil)etinacetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2-(2-piridinil)etilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 292 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 290 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 2.84 (t, 16.9, 2H), 3.39 (q, J 6.5, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.58 (t, J 5.3, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.97 (d, J 7.8, 1H), 8.05 (d, J 5.9, 1H), 8.16 (d, J 7.8, 1H), 8.29 (t, J 5.6, 1H), 8.57 (m, 3H), 9.51 (s, 1H).
EJEMPLO 241 ?-? - f3-fluoro-4-(trif luorometil)feninetil -N'-5-isoquinolin¡lurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 1 -[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. MS (ESI + ) m/z 378 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 376 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.46 (d, J 7.1, 3H), 4.97 (p, J 7.1, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.77 (t, J 7.8, 1H), 7.86 (t, J 8.2, 1H), 7.99 (d, J 7.1, 1H), 8.06 (d, J 8.1, 1H), 8.58 (d, J 6.8, 1H), 8.71 (d, J 6.8, 1H), 8.78 (d, J 6.8, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.76 (s, 1H); Anal. Cale, para C19H15F4N30 + 1 HCI: C, 54.93; H, 3.99; N, 10.09. Se encontró: C, 55.15; H, 3.90; N, 10.15.
EJEMPLO 242 N-{1-f3-fluoro-4-(trifluorometil)fenillpropil}-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 1 -[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]propilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. MS (ESI + ) m/z 392 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 390 (M-H)"; 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) d 0.94 (t, J 7.4.3H), 1.78 (m, 2H), 4.80 (q, J 7.5, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.77 (t, J 8.1, 1H), 7.84 (t, J 8.2, 1H), 7.96 (d, J 8.2, 1 H), 8.04 (d, J 8.1, 1H), 8.56 (d, J 7.1, 1H), 8.73 (m, 2H), 9.59 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); Anal. Cale, para C2oH17F4 30 + 1 HCI: C, 56.10; H, 4.26; N, 9.81. Se encontró: C, 56.15; H, 4.24; N, 9.82.
EJEMPLO 243 N-f3-bromo-4-(trifluorometil)bencill-2-(5-isoquinolinil)acetamida EJEMPLO 243A Acido 3-bromo-4-trifluoromet¡lbenzoico Se trató ácido 3-amino-4-trifluorometilbenzoico (8.20 g, 40.0 mmoles), preparado de acuerdo con Astrid Giencke y Helmut Lackner, Liebigs Ann. Chem., 569-579:6 (1990), en 20 mi de HBr al 40% y 67 mi de H20 con 2.99 g de NaN02 en pequeñas porciones durante 15 minutos. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se trató con 0.250 g de urea y después la mezcla se agregó gota a gota a una solución de CuBr (10.0 g) en 40 mi de HBr al 40% y 100 mi de H20. La mezcla de reacción se calentó a 75°C, se agitó durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La mezcla se trató con NaOH al 20% hasta que el pH > 10. Las sales de cobre azules resultantes se removieron a través de filtración a través de Celite. La mezcla se acidificó a un pH de 1 con HCI, se extrajeron 3 veces con 200 mi de CH2CI2, se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 243B 3-bromo-4-(trifluorometil)benzamida El producto del Ejemplo 342A (4.00 g, 14.9 mmoles) en 20 mi de cloruro de tionilo se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 30 mi de MeOH y se enfrió a -60°C. La mezcla se trató con 10 mi de hidróxido de amonio y se dejó alcanzar temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió para dar 3-bromo-4-trifluorometilbenzamida cruda. Pf 148-150°C.
EJEMPLO 243C 3-bromo-4-(trifluorometil)bencilamina Se suspensión LiAIH4 (0.906 g, 23.9 mmoles) en 60 mi de THF seco y se enfrió a 0°C. La mezcla se trató con el producto del Ejemplo 243B (3.2 g, 11.9 mmoles) en 10 mi de THF gota a gota con agitación. Después de 20 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 12 horas y se trató en sucesión con 2 mi de acetato de etilo, NaOH (50%, 5 mi), y 100 mi de éter dietílico. La fase orgánica se decantó, se secó (Na2S04), se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 243D N-r3-bromo-4-(trifluorometil)bencill-2-(5-isoquinolinil)acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3-bromo-4- (trifluorometil)bencilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 425,423 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 423,421 (M-H)"; 1H N MR (DMSO, 300 MHz) d 4.09 (s, 2H), 4.36 (d, J 6.1, 2H), 7.43 (d, J 7.2, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.90 (d, J 7.9, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.61 (d, J 6.4, 1H), 8.86 (t, J 6.8, 1H), 9.56 (s, 1H); Anal. Cale, para Ci9H14BrF3N20 + 0.9 TFA: C, 47.51; H, 2.86; N, 5.33. Se encontró: C, 47.53; H, 2.92; N, 5.22.
EJEMPLO 244 N-(4-bromo-3-metilbenc¡l)-2-(5-isoquinolinil)acetamida EJEMPLO 244A 4-bromo-3-metilbencilamina Se trató Li Al H4 (0.68 g) en 30 mi de éter dietílico con 4-bromo- 3-metilbenzotrinilo (15 mmoles) y se llevó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se trató en sucesión con 0.7 mi de agua, 0.5 mi de NaOH al 20%, y 2.5 mi de agua. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la torta de filtro se lavó varias veces con éter dietílico. El filtrado se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 194 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 192 (M-H)-; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 3.97 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.46 m, 2H).
EJEMPLO 244B N-(4-bromo-3-metilbencil)-2-(5-isoquinolinil)acetatnida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-bromo-3-metilbencilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 371, 369 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 369,367 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 2.28 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.22 (d, J 6.1, 2H), 7.00 (d, J 8.1, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.50 (d, J 8.1, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.05 (d, J 7.1, 1H), 8.38 (d, J 8.1, 1H), 8.48 (d, J 6.8, 1H), 8.70 (d, J 6.8, 1H), 8.86 (t, J 6.8, 1H), 9.80 (s, 1H); Anal. Cale, para C19H17BrN20 + 1.1 HCI: C, 55.75; H, 4.46; N, 6.84. Se encontró: C, 55.76; H, 4.23; N, 6.93.
EJEMPLO 245 N-r2,4-bis(tr¡fluorometil)bencill-2-(5-¡soquinolinil)acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2,4-bis(trifluorometil)bencilamina en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 413 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 411 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) rotámeros d 4.22 (s, 2H), 4.53 (d, J 6.1, 2H), 5.97 (d, J 6.4, 1H), 7.57-8.48 (m, 6H), 8.72 (d, J 6.4, 1H), 8.84 (m, 1H), 9.12 (t, J 6.8, 1H), 9.73 (s, 1H ), 9.82 (s, 1H); Anal. Cale, para C2oH14F6N20 1.2 HCI: C, 52.67; H, 3.36; N, 6.14. Se encontró: C, 52.67; H, 3.21; N, 6.09.
EJEMPLO 246 N-r2-cloro-4-(trifluorometil)bencill-2-(5-isoquinolinil)acetamida EJEMPLO 246A 2-cloro-4-(trifluorometil)bencilamina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 244A utilizando 2-cloro-4-(trifluorometil)benzonitrilo en lugar de 4-bromo-3-metilbenzonitr¡lo. MS (ESI + ) m/z 209 (M + H)+; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 3.97 (s, 2H), 7.50-7.70 (m, 3H).
EJEMPLO 246B N-r2-cloro-4-(trifluorometil)bencill-2-(5-isoquinolinil)acetamida El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2-cloro-4-(trifluorometil)bencilamina en lugar de 4-(trif luorometoxi )bencilamina. MS (ESI + ) m/z 379 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 377 (M-H)'; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.19 (s, 2H), 4.41 (d, J 6.1.2H), 7.56 (d, J 8.1.1H), 7.70 (d, J 8.1.1H), 7.83 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.06 (d, J 7.1, 1H), 8.37 (d, J 8.1, 1H), 8.45 (d, J 6.8, 1H), 8.70 (d, J 6.8, 1H), 8.97 (t, J 6.8, 1H), 9.77 (s, 1H); Anal. Cale, para C19H14CIF3N2O + 1 HCI: C, 54.96; H, 3.64; N, 6.75. Se encontró: C, 54.75; H, 3.47; N, 6.90.
EJEMPLO 247 N-r2.3-difluoro-4-(trifluorometil)bencin-2-(5- isoquinoliniDacet amida EJEMPLO 247A 2,3-difluoro-4-(trifluorometil)bencilamina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 244A utilizando 2,3-difluoro-4-(trifluorometil)benzonitrilo en lugar de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo.
EJEMPLO 247B N-r2.3-difluoro-4-(trifluoromet¡nbencil12-(5- isoquinoliniDacet amida El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2,3-difluoro-4-(trifluorometil)bencilamina en lugar de 4-(trif luorometoxi)bencilamina. MS (ESI + ) m/z 381 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 379 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) rotámeros d 4.16 (s, 2H), 4.42 (d, J 6.1.2H), 7.35 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.3 9 (d, J 7.1, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.70 (d, J 6.8, 1H), 9.05 (t, J 6.8, 1H), 9.81 (s, 1H)¡ Anal. Cale, para Ci9H14ClF3N20 + 1 HCI: C, 54.96; H, 3.64; N, 6.75. Se encontró: C, 54.75; H, 3.47; N, 6.90.
EJEMPLO 248 2-(5-¡soquinolinil)propanoato de etilo Se trató diisopropilamida de Litio (12.75 mi, 2M, 25.5 mmoles) en 160 mi de THF a -78°C bajo nitrógeno con 5-¡soquinolin¡lacetato de etilo (5.00 g, 23.2 mmoles) en 5 mi de THF. Después de agitar durante 30 minutos a -78°C, la mezcla se trató con 5.2 mi de HMPA y yoduro de metilo (1.62 mi, 25.5 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos a -78°C, la mezcla se calentó a 0°C durante 1 hora y se extinguió con la adición de solución de NH4CI saturado. La mezcla se concentró bajo presión reducida a un volumen de aproximadamente 10 mi, se diluyó con 200 mi de acetato de etilo, se lavó 5 veces con 100 mi de agua, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 230 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 228 (M-H)"; 1H NMR (DIVISO, 300 MHz) 8^ 1.53 (d, J 7.1, 3H), 4.35 (d, J 6.1, 2H), 4.47 (q, J 7.1, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 8.05 (m, 2H), 8.53 (d, J 6.1, 1H), 8.68 (t, J 6.8, 1H), 9.32 (s, 1H); Anal. Cale, para C20H16F4N2O + 1.25 HCI: C, 56.93; H, 4.12; N, 6.64. Se encontró: C, 56.72; H, 4.45; N, 7.03.
EJEMPLO 249 N-r3-fluoro-4-(trifluorometil)bencill-2-(5-isoquinolinil)- propanamida EJEMPLO 249A Acido 2-(5-isoquinolinil)propano¡co Se calentó 2-(5-isoquinolinil)propanoato de etilo (1.00, 4.36 mmoles) a 85°C en NaOH (25%, 20 mi )durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se acidificó a un pH de alrededor de 1 con HCI, y se concentró a un residuo seco. El sólido se extrajo con CHCI3:alcohol propílico (3: 1 , 50 mi x 4). Los extractos se combinaron, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 202 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 200 (M-H)'; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.42 (d, J 7.1, 3H), 4.01 (q, J 7.1, 1H), 7.58 (t, J 8.1, 1H), 7.63 (d, J 7.5, 1H), 7.86 (d, J 8.1, 1H), 8.19 (d, J 6.8, 1H), 8.43 (d, J 6.8, 1H), 9.22 (s, 1H); Anal. Cale, para Ci2H10NO2Na + 0.9 H20: C, 60.20; H, 4.97; N, 5.85. Se encontró: C, 60.45; H, 5.26; N, 5.46.
EJEMPLO 249B N-r3-fluoro-4-(tr¡fluorometil)bencM1-2-(5-isoquinolin¡l)- propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 377 (M + H) + ; MS (ESI-) "m/z 375 (M-H) ; H NMR (DMSO, 300 MHz) S 1.53 (d, J 7.1, 3H), 4.35 (d, J 6.1, 2H), 4.47 (q, J 7.1, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 8.05 (m, 2H), 8.53 (d, J 6.1, 1H), 8.68 (t, J 6.8, 1H), 9.32 (s, 1H); Anal. Cale, para C20Hi6F4N2O + 1.25 HCI: C, 56.93; H, 4.12; N, 6.64. Se encontró: C, 56.72; H, 4.45; N, 7.03.
EJEMPLO 250 2-í5-isoquinolinil)N-F4-(trifluoromet¡l)bencinpro anam¡da El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-(trifluorometil)bencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 359 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 357 (M-H)"; H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.59 (d, J 7.1, 3H), 4.35 (d, J 6.1, 2H), 4.69 (q, J 7.1, 1H), 7.40 (d, J 8. 1, 1H), 7.65 (d, J 8.1, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.03 (t, 1H), 8.20 (d, J 7.1, 1H), 8.47 (d, J 7.8, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.05 (t, J 5.8, 1H), 9.93 (s, 1H); Anal. Cale, para C2oH17F3N20 + 1.6 HCI + 1.3 H20: C, 54.58; H, 4.86. Se encontró: C, 54.70; H, 5.10.
EJEMPLO 251 2-(5-isoquinolinil)-N-r3-(trifluorometil)bencillpropanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3-(trifluorometil)bencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 359 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 357 (M-H)"; H N MR (DMSO, 300 MHz) d 1.54 (d, J 7.1, 3H), 4.28 (d, J 6.1, 2H), 4.50 (q, J 7.1, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.80 (t, J 7.8, 1H), 7.95 (d, J 7.2, 1H), 8.21 (d, J 8.1, 1H), 8.32 (d, J 6.2, 1H), 8.60 (d, J 6.8, 1H), 8.72 (t, J 5.8, 1H), 9.56 (s, 1H).
EJEMPLO 252 2-(5-isoquinolinil)N-{4-r(trifluorometil)tiolbencil}propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-[(trifluorometil)tio]bencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 391 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 389 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.57 (d, J 7.1, 3H), 4.33 (d, J 6.1, 2H), 4.65 (q, J 7.1, 1H), 7.33 (d, J 8.1, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.19 (d, J 7.1, 1H), 8.42 (d, J 7.8, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.62 (d, J 6.8, 1H), 8.73 (d, J 6.8, 1H), 8.96 (t, J 5.8, 1H), 9.86 (s, 1 H); Anal. Cale, para C2oH17F3N2OS + 2.1 HCI: C, 51.44; H, 4.12. Se encontró: C, 51.35; H, 3.91.
EJEMPLO 253 N-(4-bromobencil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-bromobencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 371 , 369 ( + H) + ; MS (ESI-) m/z 369,367 (M-H)"; 1H N MR (DMSO, 300 MHz) d 1.57 (d, J 7.1 , 3H), 4.23 (d, J 6.1, 2H), 4.63 (q, J 7.1, 1 H), 7.14 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.76 (m, 1 H), 7.98 (t, J 7.5, 1H), 8.17 (d, J 7.1 , 1H), 8.43 (d, J 7.8, 1 H), 8.69 (br s, 1 H), 8.74 (d, J 6.8, 1H), 8.92 (t, J 5.8, 1H), 9.88 (s, 1 H); Anal. Cale, para Ci9H17BrN20 + 1.4 HCI: C, 54.30; H, 4.41 ; N, 6.66. Se encontró: C, 54.49; H, 4.28; N, 6.75.
EJEMPLO 254 N-(4-ter-but¡lbenc¡l)-2-(5-¡soquinolinil) propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-(ter-butil)bencilamina y ácido 2-(5-isoquinol¡nil)propanoico en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinílacético. MS (ESI + ) m/z 347 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 345 (M-H)~; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.56 (d, J 7.1, 3H), 4.22 (d, J 6.1, 2H), 4.57 (q, J 7.1, 1H), 7.10 (d, J 8.5, 2H), 7.29 (d, J 8.5, 2H), 7.98 (t, J 7.5, 1H), 8.13 (d, J 7.1, 1H), 8.34 (d, J 7.8, 1H), 8.56 (d, J 6.8, 1H), 8.69 (m, 2H), 9.78 (s, 1H); Anal. Cale, para C23H26N2O + 1.1 HCI: C, 71.46; H, 7.07; N, 7.25. Se encontró: C, 71.13; H, 7.17; N, 7.02.
EJEMPLO 255 N-r3-fluoro-5-(trífluorometil)bencil1- 2-(5-isoqu¡nolinil) propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3-fluoro-5-(trifluorometil)bencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoíco en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 377 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 375 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.55 (d, J 7.1, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.53 (q, J 7.1, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.49 (d, J 8.7, 1H), 7.80 (t, J 7.8, 1H), 7.93 (d, J 6.5, 1H), 8.21 (d, J 8.1, 1H), 8.31 (d, J 6.4, 1H), 8.60 (d, J 6.2, 1H), 8.73 (t, J 5.8, 1 H), 9.56 (s, 1 H).
EJEMPLO 256 2-(5-isoauinolinil)-N-f4-(trifluorometoxi)bencillpropanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 375 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 373 (M-H)"; 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.54 (d, J 7.1, 3H), 4.28 (d, J 6.1, 2H), 4.50 (q, J 7.1, 1H), 7.28 (q, J 8.5, 4H), 7.79 (t, J 7.8, 1H), 7.93 (d, J 7.2, 1H), 8.18 (d, J 8.1, 1H), 8.26 (d, J 6.2, 1H), 8.59 (d, J 6.8, 1H), 8.65 (t, J 5.8, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
EJEMPLO 257 2-(5-isoquinolinil)-N-[3-(trifluorometoxi)bencillpropanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3-(fluorometoxi)bencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 375 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 373 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.54 (d, J 7.1, 3H), 4.28 (d, J 6.1, 2H), 4.50 (q, J 7.1, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.81 (t; J 7.8.1H), 7.96 (d, J 7.2, 1H), 8.21 (d, J 8.1, 1H), 8.32 (d, J 6.2, 1H), 8.61 (d, J 6.8, 1H), 8.70 (t, J 5.8, 1H), 9.57 (s, 1H).
EJEMPLO 258 N-(2.4-dimetilbencil)-2-(5-isoquinol¡nil) propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2,4-dimetilbencilamina y ácido 2-(5-¡soquinolinil)propanoico en lugar de 4- (trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 319 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 317 (M-H)"; H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.52 (d, 17.1, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), •4.51 (q, J 7.1, 1H), 5.88 (d, J 7.5, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.98 (d, J 7.5, 1H), 7.82 (t, J 7.8, 1H), 7.99 (d, J 6.5, 1H), 8.21 (d, J 8.1.1H), 8.35 (d, J 6.4, 1H), 8.44 (t, J 5.8, 1H), 8.62 (d, J 6.2, 1H), 9.57 (s, 1H).
EJEMPLO 259 N-(2,5-dímet¡lbencil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2,5-dimetilbencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de 4- (trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 319 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 317 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.54 (d, J 7.1, 311), 2.09 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.53 (q, J 7.1, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.91 (d, J 7.8, 1H), 6.98 (d, J 7.8, 1H), 7.83 (t, J 7.8, 1H), 8.00 (d, J 6.5, 1H), 8.21 (d, J 8.1, 1H), 8.37 (d, J 6.4, 1H), 8.46 (t, J 5.8, 1H), 8.62 (d, J 6.2, 1H), 9.57 (s, 1H).
EJEMPLO 260 N-(2,3-diclorobencil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2,3-diclorobencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de 4- (trif luorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 359 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 357 (M-H)"; 1H N MR (DMSO, 300 MHz) d 1.54 (d, J 7.1, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.53 (q, J 7.1, 1H), 7.17 (d, J 7.8, 1H), 7.26 (t, J 7.8, 1H), 7.52 (d, J 8.1, 1H), 7.78 (t, J 7.8, 1H), 7.91 (d, J 6.5, 1H), 8.16 (d, J 8.1, 1H), 8.24 (d, J 6.4, 1H), 8.59 (d, J 6.2, 1H), 8.66 (t, J 5.8, 1H), 9.50 (s, 1H).
EJEMPLO 261 N-(2,4-diclorobencil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2,4-diclorobencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de 4- (trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 359 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 357 (M-H)"; H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.54 (d, J 7.1, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.53 (q, J 7.1, 1H), 7.22 (d, J 8.4, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (t, J 7.8, 1H), 7.90 (d, J 6.5, 1 H), 8.17 (d, J 8.1, 1H), 8.25 (d, J 6.4, 1H), 8.62 (m, 2H), 9.51 (s, 1H).
EJEMPLO 262 N-(2.5-diclorobencil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 2,5-diclorobencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de 4- (trif luorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 359 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 357 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.54 (d, J 7.1, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.53 (q, J 7.1, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.32 (d, J 8.4, 1H), 7.44 (d, J 8.4, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.78 (t, J 7.8, 1H), 7.90 (d, J 6.5, 1H), 8.16 (d, J 8.1, 1H), 8.26 (d, J 6.4, 1H), 8.60 (d, J 6.2, 1H), 8.65 (t, J 5.8, 1H), 9.49 (s, 1H).
EJEMPLO 263 N-(3,4-diclorobencil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3,4-diclorobencilamina y ácido 2-(5-¡soquinolinil)propanoico en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 359 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 357 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.54 (d, J 7.1, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.53 (q, J 7.1, 1H), 7.16 (d, J 8.4, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (d, J 8.4, 1H), 7.77 (t, J 7.8, 1H), 7.89 (d, J 6.5, 1H), 8.16 (d, J 8.1, 1H), 8.22 (d, J 6.4, 1H), 8.59 (d, J 6.2, 1H), 8.64 (t, J 5.8, 1H), 9.49 (s, 1H).
EJEMPLO 264 N-(3,5-diclorobencil)-2-(5-isoquinol¡n¡l) propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3,5-diclorobencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de 4- (trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 359 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 357 (M-H) + ; H MR (DMSO, 300 MHz) d 1.54 (d, 17.1, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.53 (q, J 7.1, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.78 (t, J 7.8, 1H), 7.89 (d, J 6.5, 1H), 8.17 (d, J 8.1, 1H), 8.23 (d, J 6.4, 1H), 8.59 (d, J 6.2, 1H), 8.64 (t, J 5.8, 1H), 9.51 (s, 1H).
EJEMPLO 265 N-r4-M-azepanil)-3-fluorobencil1- 2-(5-isoquinolinil) propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-(1 -azepanil)-3-fluorobencilamina en lugar de 4-(trif luorometoxi)benc¡lamina. MS (ESI + ) m/z 392 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 390 (M-H)"; 1H N MR (DMSO, 300 MHz) d 1.53 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 4.18 (d, J 6.1, 2H), 6.86 (m, 3H), 7.69 (m, 2H), 7.94 (d, J 7.5, 1H), 8.03 (d, J 7.1, 1H), 8.50 (d, J 7.8, 1H), 8.62 (t, J 5.8, 1H), 9.30 (s, 1H); Anal. Cale, para C24H26FN3O + 0.3 H20: C, 72.63; H, 6.76; N, 10.59. Se encontró: C, 72.78; H, 7.05; N, 10.80.
EJEMPLO 266 ?-G4-? -azepan iDbencill- 2-(5-ísoquinolinil) propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-(1 -azepanil)bencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-¡soquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 388 (M + H) + ¡ MS (ESI-) m/z 366 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.53 (m, 7H), 1.72 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.03 (q, J 7.1, 1H), 6.76 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.72 (t, J 5.8, 1H), 9.91 (s, 1H); Anal. Cale, para C25H29 3O + 2.15 HCI + 2 H20: C, 59.82; H, 7.06. Se encontró: C, 59.59; H, 7.28.
EJEMPLO 267 N-r4-(1-azepanil)-3-fluorobenc¡n- 2-(5-isoqu¡nolinil) propanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-(1 -azepanil)-3-f luorobencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)propanoico en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 406 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 404 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.53 (m, 7H), 1.72 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 4.18 (q, J 7.1, 1H), 6.86 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.52 (d, J 7.8, 1H), 9.30 (s, 1H); Anal. Cale, para C25H28FN30 + 3.25 HCI: C, 57.30; H, 6.01. Se encontró: C, 57.26; H, 5.98.
EJEMPLO 268 2-(5-isoquinolin¡l)butanoato de etilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 248 utilizando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo. MS (ESI + ) m/z 244 (M + H) + ; S (ESI-) m/z 242 (M--H)-; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.53 (d, J 7.1, 3H), 4.35 (d, J 6.1, 2H), 4.47 (q, J 7.1, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 8.05 (m, 2H), 8.53 (d, J 6.1, 1H), 8.68 (t, J 6.8, 1H), 9.32 (s, 1H); Anal. Cale, para C15H17N02 + 0.4 H20: C, 71.92; H, 7.16; N, 5.59. Se encontró: C„ 72.23; H, 7.32; N, 5.31.
EJEMPLO 269 N-r3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil1-2-(5-isoquinolinil) butanamida EJEMPLO 269A Acido 2-(5-isoquinollnil)butanoico El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 249A utilizando 2-(5-isoquinolinil)butanoato de etilo en lugar de 2-(5-isoquinolinil)propanoato.
EJEMPLO 269B N-r3-fluoro-4-(trifluorometil)bencill-2-(5-isoquinolinil) butanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)butanoico en lugar de 4-(trif luorometoxi)benci.lamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 391 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 389 (M-H)"; 1H N MR (DMSO, 300 MHz) d 0.91 (t, J 7.5, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.69 (t, J 7.8, 1H), 7.86 (t, J 7.8, 1H), 8.04 (d, J 7.1, 1H), 8.23 (d, J 8.1, 1H), 8.65 (d, J 6.8, 1H), 8.83 (t, J 6.8, 1H), 9.60 (s, 1H); Anal. Cale, para C2iH18F4N20 + 1 HCI: C, 54.77; H, 3.80; N, 5.55. Se encontró: C, 54.62; H, 3.57; N, 5.50.
EJEMPLO 270 2-(5-¡soqu¡nolinil)-N-[4-(trifluorometil)bencil1butanam¡da El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-(tr¡fluorometil) bencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)butano¡co en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 391 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 371 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 0.91 (t, J 7.5, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 4.3 8 (m, 2H), 7.3 8 (d, J 8.5, 2H), 7.64 (d, J 8.5, 2H), 7.96 (t, J 7.8, 1H), 8.20 (d, J 7.1, 1H), 8.3 9 (d, J 8.1, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.02 (t, J 6.8, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.12 (br s, 1H); Anal. Cale, para C2iH19F3N20: C, 67.73; H, 5.14; N, 7.52. Se encontró: C, 67.46; H, 4.90; N, 7.90.
EJEMPLO 271 N-(4-bromobencil)-2-(5-isoquinolinil)- butanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-bromobencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)butanoico en lugar de 4- (trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 385, 383 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 383,381 (M-H)"; 1H N MR (DMSO, 300 MHz) d 0.91 (t, J 7.5.3H), 1.81 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 7.13 (d, J 8.5.2H), 7.44 (m, 3H), 7.57 (t, J 7.8, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.21 (d, J 7.1, 1H), 8.41 (d, J 8.1, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.93 (t, J 6.8, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.16 (br s, 1H); Anal. Cale, para C2oH19BrN20: C, 62.67; H, 5.00. Se encontró: C, 62.52; H, 4.95.
EJEMPLO 272 2-(5-isoquinolinil)-N-f4-r(trifluorometil)t¡o1benc¡l}butanamida El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-[(trifluorometil)tio]bencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)butanoico en lugar de 4-(trifluorometox¡)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. S (ESI + ) m/z 405 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 403 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 0.91 (t, J 7.5, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.62 (d, J 7.8, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.22 (d, J 7.1, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.82 (m, 1H), 9.06 (t, J 6.8, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H); Anal. Cale, para C2iH19F3 2OS + 0.65 HCI: C, 58.91; H, 4.63; N, 6.54. Se encontró: C, 59.24; H, 4.30; N, 6.60.
EJEMPLO 273 N-f4-(1-azepanil)-3-fluorobencin- 2-(5-isoquinolinil)-butanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-(1 -azepanil)-3-fluorobencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)butanoico en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 420 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 418 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 0.90 (t, J 7.5, 3H), 6 1.55 (m, 4H), 1.76 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 3.34 (m, 5H), 4.18 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.27 (d, J 7.1, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.82 (m, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.18 (br s, 1H); Anal. Cale, para C26H30F 3O + 0.45 H20: C, 73.02; H, 7.28. Se encontró: C, 73.05; H, 7.20.
EJEMPLO 274 2-(5-isoquinoliniO-2-metilpropanoato de etilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 248 utilizando 1 -(5-isoquinolinil)propanoato de etilo en lugar de 5-isoq.uinolinilacetato de etilo. MS (ESI + ) m/z 244 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 242 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) rotámeros d 0.98, 1.08 (t, J 7.1, 3H), 1.67 (s, 6H), 4.58 (q, J 7.1, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.55, 8.50 (d, J 6.1, 1H), 9.33 (s, 1H).
EJEMPLO 275 2-(5-isoquinolinil)-2-metil-N-f4-f(tr¡fluorometil)tio1- bencillpropanamida EJEMPLO 275A Acido 2-(5-isoquinolinil)-2-metilpropanoico El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 249A utilizando 2-(5-isoquinolinil)-2-metil propanoato de etilo en lugar de 2-(5-isoquinolinil)propanoato.
EJEMPLO 275B 2-(5-¡soquinolinil)-2-tnetil-N-f4-r(trifluorometil)tiol- benciDpropanamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4- [(trifluorometil)tio]bencilamina y ácido 2-(5-isoquinolinil)2-metilbutanoico en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 405 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 403 (M-H)-; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.57 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 4.33 (d, J 6.1, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.36 (d, J 7.8.1H), 8.57 (m, 1H); 9.42 (s, 1H), 10.08 (s, 1H); Anal. Cale, para C21H19F3N2OS + 2 HCI: C, 52.84; H, 4.43. Se encontró: C, 52.66; H, 4.39.
EJEMPLO 276 Hidroxi(5-isoquinolinil)acetato de etilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 248 utilizando (S) alcanforsulfoniloxaziridina (2 equivalentes) en lugar de yoduro de metilo.
EJEMPLO 277 N-(4-ter-butilbencil)-2-hidroxi-2-(5-isoquinolinil)acetamida EJEMPLO 277A Acido hidroxi(5-¡soquinolinil)acét¡co El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 249A utilizando hidroxi(5-isoquinolinil)acetato de etilo en lugar de 2-(5-isoquinolinil)propanoato de etilo. MS (ESI + ) m/z 204 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 202 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.97 (d, J 3.1, 1H), 5.34 (d, J 3.3, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.68 (d, J 7.5, 1H), 7.90 (d, J 8.1, 1H), 8.21 (d, J 6.8, 114), 8.40 (d, J 6.8, 1H), 9.22 (s, 1H); Anal. Cale, para CnHgNOa + 1.9 HCI: C, 51.96; H, 5.00. Se encontró: C, 51.89; H, 5.25.
EJEMPLO 277B N-(4-ter-butilbencil)-2-hidrox¡-2-(5-isoquinolinil)acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-(ter-butil)bencilamina y ácido hidroxi(5-isoquinolinil)acético en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. [CC]22D -47.2 (c 0.7, MeOH); MS (ESI + ) m/z 349 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 347 (M-H)*; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.26 (s, 9H), 3.69 (s, 1H), 4.27 (d, J 6.1, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.52 (br s, 1H), 7.17 (d, J 8.1, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.67 (t, J 8.1, 1H), 7.82 (d, J 7.1, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.44 (d, J 5.8, 1H), 8.71 (t, J 6.1, 1H), 9.30 (s, 1H); Anal. Cale, para C22H24 2O;, + 0.25 H20: C, 74.87; H, 7.00; N, 7.94. Se encontró: C, 75.22; H, 7.40; N, 7.80.
EJEMPLO 278 N-(4-ter-fluorobencil)-2-hidroxi-2-(5-isoquinolinil)acet amida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 3-fluoro-4- (trifluorometil)bencilamina y ácido hidroxi(5-¡soquinolinil)acético en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético.
MS (ESI + ) m/z 379 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 377 (M-H)'; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.37 (d, J 6.1.2H), 5.65 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.67 (m, 2H), 7.82 (d, J 7.1, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.44 (d, J 5.8, 1H), 8.96 (t, J 6.1, 1H), 9.30 (s, 1H); Anal.
Cale, para C22H24N2O2 + 0.25 H20: C, 74.87; H, 7.00; N, 7.94. Se encontró: C, 75.22; H, 7.40; N, 7.80.
EJEMPLO 279 1- etil 2-(5-isoquinolinil)succinato de 4-ter-butilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 248 utilizando bromoacetato de ter-butilo en lugar de yoduro de metilo. MS (ESI + ) m/z 330 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 328 (?-?)'; 1? NMR (DMSO, 300 ???) d 1.06 (t, J 7.1, 3?), 1.30 (s, 9?), 2.76 (dd, 16.7, J2 6.1, 1H), 3.14 (dd, 9.5, J2 6.1, 1H), 4.12 (q, J 7.1, 1H), 4.76 (dd, J, 16.7, J2 9.5, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.58 (d, J 6.1, 1H), 9.34 (s, 1H); Anal. Cale, para C19H23N04 + 1 H20: C, 65.69; H, 7.25; N, 4.03. Se encontró: C, 65.37; H, 6.91; N, 3.67.
EJEMPLO 280 4-f(4-ter-butilbencil)amino1-3.(5-isoqu¡nolinil)-4-oxobutanoato de ter-butilo EJEMPLO 280A Acido 4-ter-butoxi-2-(5-isoquinolinil)-4-oxobutanoico Se agitaron 2-(5-isoquinolinil)succinato de ter-butil 1 etílico (1.00 g, 3.04 mmoles) en 0.29 g de LiOH en MeOH:H20 (3:1, 20 mi) a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se vació en H3P04 acuoso (0.1 M, 30 mi) y se extrajo con CHCI3:IPA (3:1, 30 mi x 3). Los extractos se combinaron se secaron (MgS04), se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 302 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 300 (M-H)-; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.28 (s, 9H), 2.74 (dd, 16.7, J2 6.1, 1H), 3.10 (dd, J! 9.5, J2 6.1, 1H), 4.68 (dd, J! 16.7, J2 9.5, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.57 (d, J 6.1, 1H), 9.33 (s, 1H); Anal. Cale, para C17H19N04 + 1.25 H20: C, 63.05; H, 6.69. Se encontró: C, 63.27; H, 6.95.
EJEMPLO 280B 4-r(4-ter-butilbencil)am¡no1-3.(5-isoquinolinil)-4-oxobutanoato de ter-butilo El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 222B utilizando 4-(ter-butil)bencilamina y ácido 4-ter-butoxi-2-(5-isoquinolinil)-4-oxobutanoico en lugar de 4-(trifluorometoxi)bencilamina y ácido 5-isoquinolinilacético. MS (ESI + ) m/z 447 (M + H)+; H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.23 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), 2.71 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.08 (d, J 8.5, 2H), 7.24 (d, J 8.5, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.03 (d, J 7.8, 1H), 8.13 (d, J 7.1, 1H), 8.55 (d, J 6.8, 1H), 8.63 (m, 1H), 9.31 (s, 1H); Anal. Cale, para Czeh^NzOa + 1 CH3CN + 0.8 H20: C, 71.77; H, 7.75; N, 8.37. Se encontró: C, 71.64; H, 7.38; N, 8.16.
EJEMPLO 281 Acetato de 2-r(4-ter-butilbencil)amino1-3.f 5-¡soquinolinil)-4- oxoetilo El producto del ejemplo 277B (100 mg, 0.287 mmoles) y DMAP (59 mg, 0.480 mmoles) en 1 mi de CH2CI2 se trató con 38 µ? de anhídrido acético. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se trató con 5 mi de CH2CI2 y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó 3 veces con 100 mi de agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 391 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 389 (M-H)"; 1H MR (DIVISO, 300 MHz) S 1.25 (s, 9H), 4.27 (dq, J, 14.9, J2 6.1, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.09 (d, J 8.5, 2H), 7.28 (d, J 8.5, 2H), 7.72 (t, J 7.1, 1H), 7.90 (d, J 6.1, 1H), 8.07 (d, J 6.1, 1H),'8.17 (d, J 8.1, 1H), 8.53 (d, J 6.1, 1H), 8.86 (t, J 6.1, 1H), 9.35 (s, 1H);Anal. Cale, para C24H26N203 + 0.8 H20: C, 71.19; H, 6.87; N, 6.92. Se encontró: C, 70.87; H, 6.47; N, 6.92.
EJEMPLO 282 Metansulfonato de 2-[(4-ter-buttlbencil)amtnoT-1 -(5-isoquinolinin- 2-oxoetilo El producto del ejemplo 277B (100 mg, 0.287 mmoles) en 5 mi de piridina se trató con cloruro de metansulfonilo (5.56 µ?, 7.17 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se diluyó con 50 mi de CH2CI2- La capa La capa orgánica se lavó 3 veces con 50 mi de agua, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 427 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 425 (M-H)"; 1H N MR (DMSO, 300 MHz) d 1.27 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 4.27 (dq, J, 14.9, J2 6.1, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.17 (d, J 8.5, 2H), 7.38 (d, J 8.5, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.37 (d, J 8.1, 1H), 8.60 (d, J 6.1, 1H), 8.97 (m, 1H), 9.21 (t, J 6.1, 1H), 9.96 (s, 1H).
EJEMPLO 283 N-(4-ter-butilbencil)-2-(5-isoquinolinil)-2-metoxiacetamida El producto del ejemplo 277B (100 mg, 0.287 mmoles) en 2 mi de THF se trató con NaH (95%, 8.7 mg, 0.344 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla se trató con yoduro de metilo (1.2 equivalentes, 21.4 µ?) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se le agregaron 10 mi de CH2CI2. La capa La capa orgánica se lavó 3 veces con 5 mi de agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 363 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 361 (M-H)-; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) rotámeros d 1.25 (s, 9H), 3.32 (s, 3H), 4.27 (d, J 6.1, 2H), 5.3 (s, 1H), 7.18 (d, J 8.5, 2H), 7.32 (d, J 8.5, 2H), 7.70 (t, J 7.1, 1H), 7.83 (d, J 6.1, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.43 (d, J 6.1, 1H), 8.80 (t, J 6.1, 1H), 9.35 (s, 1H); Anal. Cale, para C23H26N2O2 + 0.3 H20: C, 75.09; H, 7.29; N, 7.61. Se encontró: C, 75.02; H, 7.34; N, 7.43.
EJEMPLO 284 N-(4-ter-butilbencil)-2-cloro-2-(5-isoquinolinil)acetamida El producto del ejemplo 182 (300 mg, 0.704 mmoles) en 10 mi de tolueno se trató con Bu4NCI (458 mg, 1.408 mmoles) y se calentó a 100°C durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se diluyó con 50 mi de CH2CI2. La capa La capa orgánica se lavó 3 veces con 50 mi de agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 367 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 365 (M-H)-; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.26 (s, 9H); 4.11 (d, J 5.1.2H), 6.59 (s, 1H), 7.16 (d, J..8.1, 2H), 7.36 (d, J 8.1', 2H), 7.97 (d, J 8.1, 2H), 8.30 (d, J 7.5, 1H), 8.48 (d, J 8.1, 1H), 8.56 (d, J 6.8, 1H), 8.73 (d, J 6.8, 1H), 8.97 (m, 1H), 9.18 (t, J 6.1, 1H), 9.81 (s, 1H); Anal. Cale, para C22H23CIN20 + 1HCI + 1.5 CH3OH: C, 62.53; H, 6.70; N, 6.21. Se encontró: C, 62.75; H, 6.87; N, 6.11.
EJEMPLO 285 N-5-¡soqu¡nolinil-3-r4-(trifluorometil)fenil1acrilamida Se combinaron 5-aminoisoquinolina (0.50 g, 3.47 mmoles) y ácido 3-[4-(trifluorometil)fenil]acrílico (3.47 mmoles) en un tubo sellado y se calentó a 175°C durante 16 horas con agitación. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH, se transfirió a un matraz, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se tituló con acetato de etilo y se filtró para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 343 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 341 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) rotámeros d 6.68 (d, J 15.9, 1H), 7.29 (d, J 15.9, 1H), 7.60 (d, J 15.9, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.25 (d, J 6.8, 1 H), 8.57 (d, J 5.8, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); Anal. Cale. para CioH13F3N20 + 2 HCI + 0.3 H20: C, 54.25; H, 3.74; N, 6.66. Se encontró: C, 53.90; H, 3.94; N, 7.20.
EJEMPLO 286 ?-5-isoqui noli ??-3-G3· (t rif luorometil) fe nillacri lamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 285 utilizando ácido 3-[3-(trifluorometil)fenil]acrílico en lugar de ácido 3-[4-(trifluoromet¡l)fenil]acríl¡co. MS (ESI + ) m/z 343 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 341 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 Hz) rotámeros d 6.72 (d, J 15.9, 1H), 6.87 (d, J 7.4, 1H), 7.23 (d, J 8.1, 1H), 7.36 (t, J 7.8, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.93 (d, J 6.1, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.35 (d, J 5.8, 1H), 9.09 (s, 1H); Anal. Cale, para C19Hi3F3N20 + 2.15 HCI: C, 54.24; H, 3.63; N, 6.66. Se encontró: C, 53.96; H, 3.93; N, 6.93.
EJEMPLO 287 3 -(4-isopropilfenii)-N-5-iso guiñol inilacrilamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 285 utilizando ácido 3-(4-isopropilfenil)acrílico en lugar de ácido 3-[4- (trifluorometil)fenil]acrílico. MS (ESI + ) m/z 317 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 315 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.24 (d, J 6.8, 3H), 2.94 (sept, J 6.8, 1H), 7.10 (d, J 15.6, 1H), 7.35 (d, J 7.4, 2H), 7.61 (d, J 8.1, 2H), 7.63 (d, J 15.6, 1H), 7.84 (t, J 7.8, 1H), 8.12 (d, J 7.8, 1H), 8.26 (d, J 6.4, 1H), 8.3 5 (d, J 7.1, 1H), 8.64 (d, J 6.8.1H), 9.56 (s, 1H), 10.35 (s, 1H); Anal. Cale, para C21H20N2O + 0.35 TFA: C, 73.15; H, 5.76; N, 7.86. Se encontró: C, 73.02; H, 5.50; N, 7.88.
EJEMPLO 288 N-5-isoquinolinil-2-fenilciclopropancarboxamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 285 utilizando ácido 2-fenilciclopropancarboxílacrílico en lugar de ácido 3-[4-(trifluorometil)fenil]acrílico. MS (ESI + ) m/z 289 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 287 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.46 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.82 (t, J 7.8, 1H), 8.10 (d, J 7.8, 1H), 8.28 (d, J 6.4, 1H), 8.62 (d, J 6.8, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.46 (s, 1H); Anal. Cale, para C19H16N20 + 0.65 TFA: C, 67.27; H, 4.63; N, 7.73. Se encontró: C, 67.27; H, 4.31; N, 7.52.
EJEMPLO 289 3-(3.4-diclorofenil)-N-5-isoquinolinilacrilamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 285 utilizando ácido 3-(3,4-díclorofenil) aerifico en lugar de ácido 3-[4-(trifluorometil)fenil]acrílico. MS (ESI + ) m/z 344 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 342 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 ???) d 7.20 (d, J 15.6, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.84 (d, J 15.6, 1H), 7.97 (d, J 1.7, 1H), 8.10 (d, J 7.8, 1H), 8.22 (d, J 6.4, 1H), 8.35 (d, J 7.1, 1H), 8.64 (d, J 6.8, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.37 (s, 1H); Anal. Cale, para . C18H12CI2N20 + 0.75 TFA: C, 54.63; H, 3.00; N, 6.53. Se encontró: C, 54.43; H, 2.92; N, 6.39.
EJEMPLO 290 3-(1,1'-bifenil-4-il)-N-5-isoquinolinilacrilamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 285 utilizando ácido 3-(1 ,1 '-bifenil-4-il)acrílico en lugar de ácido 3-[4-(trifluorometil)fenil]acrílico. MS (ESI + ) m/z 351 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 349 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 7.21 (d, J 15.6, 1H), 7.39-7.79 (m, 10H), 7.97 (d, J 7.8, 1H), 8.08 (d, J 6.4, 1H), 8.29 (d, J 7.1, 1H), 8.58 (d, J 6.8, 1H), 9.34 (s, 1H); Anal. Cale, para C24H18 2O + 0.85 HCI: C, 75.58; H, 4.98. Se encontró: C, 75.69; H, 4.69.
EJEMPLO 291 3-(3-bromo-4-fluorofenil)-N-5-isoquinolinilacrilamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 285 utilizando ácido 3-(3-bromo-4-fluorofenil) acrílico en lugar de ácido 3-[4-(trifluorometil)fenil]acrílico. MS (ESI + ) m/z 374,372 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 372,370 (M-H)"; H NMR (DMSO, 300 ??) d 7.14 (d, J 15.6, 1H), 7.50 (t, J 8.8, 1H), 7.65 (d, J 15.6, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.83 (t, J 7.8, 1H). 8.05 (dd, J16.8, J2 2.1, 1H), 8.11 (d, J 7.8, 1H), 8.24 (d, J 6.4, 1H), 8.36 (d, J 7.1, 1H), 8.64 (d, J 6.8, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.35 (s, 1H); Anal. Cale, para C18H12BrFN20 + 1 TFA: C, 49.51; H, 2.70; N, 5.77. Se encontró: C, 49.78; H, 2.71'; N, 5.768.
EJEMPLO 292 3-(4-ter-butilfenil)-N-5-isoquinolinilacrilamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 285 utilizando ácido 3-(4-ter-butilfenil) acrílico en lugar de ácido 3-[4-(trifluorometil)fenil]acrílico. MS (ESI + ) m/z 331 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 329 (M-H)-; 1H MR (DMSO, 300 MHz) d 1.31 (s, 9H), 7.10 (d, J 15.6, 1H), 7.51 (d, J 8.5, 2H), 7.62 (d , J 8.5, 2H), 7.67 (d, J 15.6, 1H), 7.86 (t, J 8.2, 1H), 8.14 (d, J 6.1, 1H), 8.31 (d, J 8.2, 1H), 8.40 (d, J 6.1, 1H), 8.66 (d, J 6.1, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.39 (s, 1H); Anal. Cale, para C22H22N20 + 1 TFA: C, 64.86; H; 5.22; N, 6.30. Se encontró: C, 64.54; H, 5.13; N, 6.18.
EJEMPLO 293 3-r3-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fen¡n-N-5-isoquinol¡nilacrilamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 285 utilizando ácido 3-[3-f luoro-4- (tr¡fluoromet¡l)fenil]acrílico en lugar de ácido 3-[4-(trifluorometil)fenil]acrílico. S (ESI + ) m/z 361 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 359 (M-H)-; 1H NMR (DIVISO, 300 MHz) d 7.30 (d, J 15.6, 1H), 7.72-7.85 (m, 4H), 7.91 (t, J 8.2, 1H), 8.13 (d, J 6.1, 1H), 8.24 (d, J 8.2, 1H), 8.35 (d, J 6.1, 1H), 8.65 (d, J 6.1, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); Anal. Cale, para C19H12F4N20 + 0.8 TFA: C, 54.80; H, 2.86; N, 6.20. Se encontró: C, 54.59; H, 2.82; N, 6.06.
EJEMPLO 294 N-(8-bromo-5-¡soquinolinil)-N'-(2,4-diclorobencil)urea EJEMPLO 294A 8-bromo-5-isoquinolinamina 6.8-dibromo-5-isoquinolinamina Se combinaron 5-aminoisoquinolina (5.50 g, 38.1 mmoles) y tricloruro de aluminio (15.1 g, 113 mmoles) y se calentaron a 80°C en un matraz de tres cuellos equipado con un embudo de goteo, barra de agitación, aguja y un tubo de vidrio sinterizado. La mezcla se trató con bromo (3.04 g, 19.05 mmoles) a través del embudo de vidrio sinterizado gota a gota. Después de agitar a 80°C durante 2 horas, la suspensión se trató con hielo triturado en pequeñas porciones y la solución se basificó con solución de hidróxido de sodio concentrado. La capa acuosa se extrajo 4 veces con 100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (hexanos:acetato de etilo, 3:1) para proporcionar los compuestos del título separados. Monobromo: MS (ESI + ) nn/z 225 (M + H) + ; MS (ESI ) m/z 223 (M-H)"; 1 H N MR (CDCI3, 300 MHz) 8 4.22 (br s, 2H), 6.83 (d, J 8.1, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.54 (d, J 5.8, 1H), 7.61 (d, J 8.1, 1H), 8.59 (d, J 5.8, 1H), 9.56 (s, 1 H); Dibromo: MS (ESI + ) m/z 303 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 301 (M-H)-; 1H N MR (DMSO, 300 MHz) d 6.41 (br s, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.18 (d, J 6.1 , 1 H), 8.59 (d, J 6.1, 1 H), 9.30 (s, 1 H).
EJEMPLO 294B N-(8-bromo-5-isoquinolinil)-N'-(2.4-diclorobencíl)urea Se trató 8-bromo-5-isoquinolinamina (120 mg, 0.52 mmoles) en THF:tolueno (5 mi, 1:4) con 2,4-dicloro-1 -(isocianatometil)benceno (108 mg, 0.52 mmoles en 0.5 mi de THF. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y la torta de filtro se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 426 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 424 (M-H)"; 1H MR (DMSO, 300 MHz) d 4.42 (d, 5.8.2H), 7.22 (t, J 5.8, 1H), 7.65 (m, 1 H), 7.91 (d, J 8.5, 1 H), 8.02 (d, J 6.1 , 1H), 8.22 (d, J 8.5, 1 H), 8.69 (d, J 5.8, 1H), 9.01 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H); Anal. Cale, para C17H12BrCI2N3O.HCI + 0.25 EtOH: C, 44.41 ; H, 3.14; N, 8.88. Se encontró: C, 44.80; H, 2.76; N, 8.84.
EJEMPLO 295 N-(8-bromo-5-isoauinolinil)-N'-(4-fluorobencil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 294B utilizando 1-fluoro-4-(isocianatometil)benceno en lugar de 2,4-dicloro-1 -(isocianatometil)benceno. MS (ESI + ) m/z 376 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 374 (M-H)-; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.35 (d, 5.8.2H), 7.12 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.91 (d, J 8.5, 1H), 7.99 (d, J 6.1, 1H), 8.24 (d, J 8.5, 1H), 8.69 (d, J 5.8, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.44 (s, 1H); Anal. Cale, para C17H13BrFN30: C, 54.56; H, 3.50; N, 11.23. Se encontró: C, 54.61; H, 3.35; N, 11.14.
EJEMPLO 296 N-(8-bromo-5-isoquinolinil)-N'-(3-fluorobencil)urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 294B utilizando 1-fluoro-4-(isocianatometil)benceno en lugar de 2,4-dicloro-1 -(isocianatometil)benceno. MS (ESI + ) m/z 376 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 374 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.39 (d, 5.8.2H), 7.09 (m, 1H), 7.17 (m. 2H), 7.40 (m, 1H), 7.91 (d, J 8.5, 1H), 8.01 (d, J 6.1.1H), 8.23 (d, J 8.5, 1H), 8.69 (d, J 5.8, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.44 (s, 1H); Anal. Cale, para C17Hl3BrFN30: C, 54.56; H, 3.50; N, 11.23. Se encontró: C, 54.64; H, 3.33; N, 11.19.
EJEMPLO 297 N-f1-(4-cloroferiil)-1-metiletill-N'-5-isoquinolinilurea EJEMPLO 297A Cloruro de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoilo Se calentó ácido 1 -(4-clorofenil)-2-metilpropanoico (3.85 g, 19.4 mmoles) en 5 mi de tolueno y cloruro de tionilo (5.00 g, 3.1 mi) a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 297B 1-cloro-4-(1-isocianato-1-metiletil)benceno El producto del Ejemplo 297A (4.00 g, 19.4 mmoles) en 9 mi de acetona a 0°C se trató con 1.27 g de azida de sodio en 9 mi de agua gota a gota durante 15 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a 0°C, la mezcla se extrajo en 20 mi de tolueno. La solución de tolueno se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución enfriada se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 297C ?-G1 -(4-clorofenil)-1 -metiletil1-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 60F utilizando 1 -cloro-4-(1 -isocianato-1 -metiletil)benceno y 5-isoquinolinamina en lugar del producto del Ejemplo 60E y 1 -bromo-4-(isocianatometil)benceno. MS (ESI + ) m/z 355 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 353 (M-H)'; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.63 (s, 6H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (d, J 8.8, 2H), 7.47 (d, J 8.8,2H), 7.73 (t, J 9.2, 1H), 7.93 (d, J 8.1, 1H), 8.25 (d, J 6.4, 1H), 8.39 (d, J 8.1 , 1H), 8.67 (d, J 6.4, 1 H), 8.87 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); Anal. Cale, para C19Hi8CIN3O.HCI + 0.25 EtOH: C, 60.40; H, 5.33; N, 10.54. Se encontró: C, 60.82; H, 5.23; N, 10.45.
EJEMPLO 298 N-(4-bromo-3-metilbencil)-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilzando 4-bromo-3-metilbencilamina en lugar de alcohol 4-c¡anobencílico. MS (ESI + ) rn/z 372, 370 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 370,368 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 2.34 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.13 (d, J 7.2.2H), 7.34 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.82 (d, J 7.9, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.80 (d, J 6.4, 1 H), 9.68 (s, 1H), 9.79 (s, 1H); Anal. Cale, para C18H16BrN30 + 1.05 HCI: C, 52.66; H, 4.86; N; 10.24. Se encontró: C, 53.00; H, 4.27; N, 10.37.
EJEMPLO 299 N-r2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil1-N'-5-isoquinolinilurea EJEMPLO 299A 2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)bencilamina El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 172B utilizando 2-fluoro-4-(trifluorometíl)benzonitrilo en lugar de 4-(4-morfolinil-)benzonitrilo. MS (ESI + ) m/z 194 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 192 (M-H)"; 1H N MR (DMSO, 300 MHz) d 3.97 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.46 m, 2H).
EJEMPLO 299B N-f2-fluoro-4-(trifluorometil)benc¡n-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 2-fluoro-4-(trifluorometil) bencilamina en lugar de alcohol 4-c¡anobencílico. MS (ESI + ) m/z 364 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 362 (M-H)"; H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.51 (d, J 5.8, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.90 (t, J 8.1, 1H), 8.09 (d, J 7.8, 1H), 8.59 (d, J 7.8, 1H), 8.71 (s, 2H), 9.66 (s, 1H), 9.76 (s, 1H); Anal. Cale, para C18H13F4N30 + 1 HCI: C, 54.08; H, 3.53; , 10.51. Se encontró: C, 54.40; H, 3.60; N, 10.61.
EJEMPLO 300 N-(4-bromobencil)-N'-(3-hidroxi-5-isoquinolinil)urea EJEMPLO 300A 5-n¡tro-3-isoquinolinol Se trató 3-hidroxiisoqu¡nol¡na (1.09 g, 7.53 mmoles) en 20 mi de H2S04 concentrado a 0°C con NaN03 (0.71 g, 8.34 mmoles) en 5 mi de H2SO4 concentrado gota a gota durante 15 minutos. Después de agitar durante 90 minutos, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se vació sobre una mezcla de hielo-NH4CI y el pH se ajustó a 7-8 con solución de NaOH al 50%. La mezcla se filtró y la torta de filtro se secó para proporcionar el compuesto del título. El análisis de estructura se determinó a una mezcla de 2:1 de isómeros 5-nitro y 7-nitro los cuales no se separaron. MS (ESI + ) m/z 191 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 189 (M-H)-; 1H N R (DMSO, 300 MHz) d 4.60 (s, 1H), 7.48 (t, J 8.0, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.42 (d, J 8.0, 1H), 8.57 (d, J 7.7, 1H), 9.19 (s, 1H).
EJEMPLO 300B Acetato de 5-nitro-3-isoquinolinil Se trató 5-nitro-3-isoquinolinol (3.40 g, 17.9 mmoles) en 40 mi de anhídrido acético con 5 mi de ácido acético y 5 mi de piridina y se calentó a 120°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI + ) m/z 233 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 231 (M-H)-; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) isómeros d 2.39 (s, 3H), 7.88 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.65, 8.74 (d, J 7.8, 1H), 9.47, 9.55 (s, 1H).
EJEMPLO 300C Acetato de 5-amino-3-isoquinolinilo Se trató acetato de 5-nitro-3-isoquinolinilo (50 mg, 0.21 mmoles) en 20 mi de 1,4-dioxano con 85 mg de polvo de níquel Raney y se expuso a una atmósfera de hidrógeno a través de un globo durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 300D N-(4-bromobencil)-N'-(3-hidroxi-5-isoquinolin¡nurea Se trató acetato de 5-amino-3-isoquinolinilo en tolueno:THF (5:1, 5 mi) con 105 mg de 1 -bromo-4-(isocianatometil)benceno. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 20 mi de MeOH y se trató con 4 equivalentes de K2C03 y se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se dividió entre CH2CI2 y agua. La fase acuosa se separó y el pH se ajustó a aproximadamente 6 con HCI. La solución acida se filtró y la torta de filtró se secó. El sólido se purificó mediante cromatografía de fase inversa (utilizando TFA como eluyente) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 374,372 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 372,370 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.33 (d, J 5.8.2H), 7.06 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.57 (m, 3H), 8.07 (d, J 7.8, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); Anal. Cale, para C17H14BrN302 + 0.2 TFA: C, 53.08; H, 3.42; N, 10.43. Se encontró: C, 52.91; H, 3.62; N, 10.43.
EJEMPLO 301 N-5-isoquinolinil-N'- 5-(trifluorometil)2-piridinil1metil}urea EJEMPLO 301A 5-(trifluorometil)-2-piridincarbonitrilo Se combinaron cianuro de cobre (I) (14.1 g) y 2-bromo-5-trifluorometilpiridna (3.00 g, 13.3 mmoles) en 70 mi de DMSO seco y se calentaron a 180°C durante 2 horas, se enfriaron y se vaciaron en NH3OH (3M). La mezcla después se extrajo 3 veces con 500 mi de acetato de etilo, se lavó una vez con 200 mi de agua, se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 8.22 (m, 1H), 8.42 (m. 1H), 9.01 (s, 1H).
EJEMPLO 301B f5-(tr¡fluorometil)-2-piridininmetiMam¡na El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 172B utilizando 5-(trifluorometil)-2-piridincarbonitrilo en lugar de 4-(4-morfolinil)benzonitrilo.
EJEMPLO 301C N-5-isoquinolinil-N'-{f5-(trifluorometil)2-p¡ridin¡nmetil>urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando [5-(trifluorometil)-2-pir¡dinil]metil]amina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.51 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 8.47 (d, J 7.8,11-1), 8.72 (m, 3H), 9.13 (d, J 6.8, 1H), 9.78 (m, 2H), 10.80 (s, 1H); Anal. Cale, para C17H13F3N40 + 0.8 HCI + 0.7 CH3OH: C, 53.43; H, 4.20; N, 14.08. Se encontró: C, 53.41; H, 4.31; N, 14.11.
EJEMPLO 302 N-r3-bromo-4-(trif luorometil) benc¡H-N'-5-isoquinol¡ nil urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 3-bromo-4-(trifluorometll)bencilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. MS (ESI + ) m/z 426,424 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 424,422 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.46 (d, J 5.8, 2H), 7.26 (t, J 6.1, 1H), 7.56 (d, J 8.8, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.97 (d, J 8.1, 1H), 8.21 (d, J 6.4, 1H), 8.39 (d, J 8.8, 1H), 8.64 (d, J 6.4, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); Anal. Cale, para + 0.9 TFA: C, 45.14; H, 2.66; N, 7.98. Se encontró: C, 45.18; H, 2.64; N, 7.86.
EJEMPLO 303 N-r2.4-bis-(trifluorometil)bencin-N'-5-isoqu¡nol¡nilurea El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 2,4-bis(trifluorometil)bencilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. MS (ESI + ) m/z 414 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 412 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) rotámeros d 4.63 (d, J 5.8, 2H), 7.70-8.20 (m, 6H), 8.60 (m, 3H), 9.60 (m, 2H); Anal. Cale, para C19H13F6N30 + 1 HCI: C, 50.74; H, 3.14; N, 9.34. Se encontró: C, 50.88; H, 3.08; N, 9.10.
EJEMPLO 304 N-f2.3-difluoro-4-(trifluorometil)bencin-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 2,3-difluoro-4- (trifluorometil)bencilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. MS (ESI + ) m/z 382 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 380 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) rotámeros d 4.55 (d, J 5.8.2H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (t, J 6.1, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.05(d, J 8.1, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.69 (d, J 6.4, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); Anal. Cale, para C18H12F5N30 + 0.8 HCI: C, 52.67; H, 3.14; N, 10.24. Se encontró: C, 52.53; H, 3.38; N, 10.22.
EJEMPLO 305 N-r2-cloro-4-(trifluorometil)benc¡n-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 2-cloro-4-(trifluorometil)bencilamina en lugar de alcohol 4-cianobencílico. MS (ESI + ) m/z 380 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 378 (M-H)"; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) d 4.53 (d, J 5.8, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 8.06 (d, J 8.1, 1H), 8.56 (d, J 7.8, 1H), 8.63 (d, J 6.8, 1H), 8.70 (d, J 6.8, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.72 (s, 1H); Anal. Cale, para C18H13CIF3N30 + 1.3 HCI: C, 50.61; H, 3.37; N, 9.84. Se encontró: C, 50.60; H, 3.42; N, 9.61.
EJEMPLO 306 N-5-isoquinolinil-N'-{1-metil-1-r4-(trifluorometihfenil1etil>urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 2-[4-(trifluorometil)fenil]-2- propanamida en lugar de alcohol 4-cianobencílico. S (ESI + ) m/z 374 ( + H) + ; MS (ESI-) m/z 372 (M-H)"; 1H NMR (DIVISO, 300 MHz) d 1.67 (s, 6H), 7.67 (s, 4H), 7.82 (t, J 8.1, 1H), 8.02 (d, J 8.1, 1H), 8.54 (d, J 7.8, 1H), 8.72 (d, J 6.8, 1H), 8.87 (d, J 6.8, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.77 (s, 1H); Anal. Cale, para C2oH18F3 30 + 1 HCI: C, 58.61; H, 4.67. Se encontró: C, 58.62; H, 4.65.
EJEMPLO 307 N-[2-(4-bromofenil)-2-hidroxietin-N'-5-isoquinolinilurea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61B utilizando 2-amino-1 -(4-bromofenil)etanol en lugar de alcohol 4-cianobencílico. MS (ESI + ) m/z 388, 386 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 386, 384(M-H)'; 1H NMR (DMSO, 300 MHz) rotámeros d 3.27 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 6.82 (t„ J 5.0,21-1), 7.38 (d, J 8.5, 1H), 7.56 (d, J 8.5, 1H), 7.81 (t, J 7.8, 1H), 7.98 (d, J 8.7, 1H), 8.29 (d, J 7.5.1H), 8.50 (d, J 5.9. 1H), 8.67 (d, J 6.4, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); Anal. Cale, para C18H16BrN302 + 2.35 TFA: C, 41.68; H, 2.83; N, 6.42. Se encontró: C, 41.69; H, 2.86; N, 6.43. Se entiende que la descripción anterior y los ejemplos que la acompañan son meramente ilustrativos y no deben ser tomados como limitaciones del alcance de la invención, la cual se define solamente a través de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos relacionados con las estructuras químicas, substituyentes, derivados, intermediaros, síntesis, formulaciones y/o métodos del uso de la invención, pueden ser hechos sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) (I), o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde --- está ausente o un enlace individual; Xi se selecciona del grupo que consiste de N y CRi; X2 se selecciona del grupo que consiste de N y CR2; X3 se selecciona del grupo que consiste de N, NR3, y CR3; X4 es un enlace o se selecciona del grupo que consiste de N y CR, X5 se selecciona del grupo que consiste de N y C; siempre que por lo menos uno de X1f X2, X3, y X4 sea N; ZT se selecciona del grupo que consiste de O, NH y S; Z2 es un enlace o se selecciona del grupo que consiste de NH y O; L se selecciona del, grupo que consiste de alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquileno, , -(CH2)mO(CH2)n-, Y N(Ry), en donde el extremo izquierdo de -(CH2)mO(CH2)n-, está unido a Z2 y el extremo derecho está unido a R9; m y n so cada uno independientemente 0-6; RY se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; Ri, R3, 5> Re y R7 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquiicarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, -NRAS(0)2RB, -S(0)2RA, -S(0)2RB, -NZAZB, (NZAZB)alquilo, (NZAZB)carbonilo, (NZAZB)carbonilalquilo, y (NZAZB)sulfonilo, en donde ZA y ZB cada uno se selecciona independientemente de! grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquiicarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo; R2 y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquiicarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORA-, S(0)2RB, -NZAZB, (NZAZB)alquilo, (NZAZB)alquilcarbonilo, (NZAZB)carbonilo, (NZAZB)carbonilalquilo, y (NZAZB)sulfonilo, (NZAZB)C( = NH)-, (NZAZB)C( = NCN)NH-, y (NZAZB)C( = NH)NH-; RA se selecciona del grupo que consiste de de hidrógeno y alquilo; RB se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, y arilalquilo; R8A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R8b está ausente cundo X5 es N o R&h se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi, halógeno e hidroxi cuando X5 es C; y RG se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, cicloalquilo y heterociclo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde --- es un enlace individual; · X2 es CR2; X3 es N; y X4 es CR4. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X5 es N; Rsb está ausente; Z2 es NH; L es alquileno; y R9 es arilo. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X5 es N; Ri, R6 y 7 son hidrógeno; R2 y .4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8a es hidrógeno; R8 está ausente; ZÍ es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquiisulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZcZo; y ZA, Zb, Zc, y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 seleccionado del grupo que consiste de: N-[2-(3-fluorofenil)etil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[2-(3-bromofenil)etil}-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-isoquinolin-5-il-N'-[4-(trifluorometil)bencil]urea; N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(2,5-diclorobencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(1,3-benzodioxol-5-ilmet¡l)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[2-(4-fluorofenil)etil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(3-bromobencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[1 - (4-bromofenil)etil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-isoquinolin-5-il-N'-[4-(trifluorometoxi)bencil]urea; N-isoquinolin-5-il-N'-(4-metilbencil)urea; N-(4-fluorobencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(4-clorobencil)-N'-isoquinolin-5-¡lurea; N-isoquinolin-5-¡1-N'-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}urea; N-[2-(2,6-diclorofenil)etil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[2-(2,3-d ¡cloro fe nil)etil]-N"-¡soquinolin-5-N urea; N-¡soquinolin-5-il-N'-[3-(tr¡fluorometoxi)bencil]urea; N-[2-(4-etoxi-3-metoxifenil)etil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(3-bromo-4-fluorobencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(3,4-dimetilbencil)-N'-isoquinolin-5-Murea; N-isoquinolin-5-il-N'-(3-fenilpropil)urea; N-(3,5-diclorofenil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(3-cloro-4-metilbencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(3,4-d iclorofenil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(3-fluorobencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(4-ter-butilbencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-isoquinolin-5-il-N'-[2-(3-metilfenil)etil]urea; N-isoquinolin-5-il-N'-[2-(4-metilfenil)etil]urea; N-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-isoq.uinolin-5-M-N'-[2-(2-metilfenil)etM]urea; N-isoquinolin-5-i1-N'-{4-[(trifluorometil)tio]bencil}urea; N-isoquinolin-5-il-N'-[3-(trifluorometil)bencil]urea; N-[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(3,5-dimetilbencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(3,5-difluorobencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(4-bromobencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(3,5-dimetoxibencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-isoquinolin-5-il-N'-(3,4,5-trimetoxibencil)urea; N-isoquinolin-5-il-N'-[4-(metilsulfonil)bencil]urea; N-(3,4-dimetoxibencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-isoquinolin-5-il-N'-(1 -naftilmetil)urea; N-(2,4-dimetilbencil)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[4-(dimetilamino)bencil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(4-bro mofe nil)-N'-(3-cloroisoquinolin-5-il)u rea; N-[(4-cianofen¡l)metil]-N'-isoqu¡nolin-5-ilurea; N-[(4-bromofen¡l)metil]-N'-(3-metilisoqu¡nolin-5-¡l)urea; N-[(4-bromofenil)metil]-N'-(1 -cloroisoqu¡nolin-5-il)urea; N-[(4-bromofenil)metil]-N'-(1-metilisoqu¡nolin-5-il)urea; N-isoqu¡nolin-5-il-N'-[(4-morfolin-4-¡lfen¡l)metil]urea; [4-(2,6-d imetilmorfol¡n-4-il)fenil]metilamina; N-isoquinolin-5-il-N'-[(4-tionnorfoMn-4-ilfenil)metil]urea; 5-({[(4-bromobencil)amino]carbonil}am¡no)isoqu¡nolin-3-carboxilato de metilo; 5-({[(2,4-diclorobencil)amino]carbonil}amino)isoquinol¡n-3-carbox¡lato de metilo; N-(8-bromoisoquinolin-5-il)-N'-(2,4-diclorobencil)urea; N-(8-bromoisoquinol¡n-5-il)-N'-(4-fluorobencil)urea; N-(8-bromoisoquinolin-5-il)-N'-(3-fluorobencil)urea; N-[1-(4-clorofenil)-1-metiletil]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-(1,1'-bifen¡l-4-ilmetil)-N'-5-isoquinolinilurea; N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-N'-5-isoquinolinilurea; N-5-isoquinolinil-N'-(3-met¡lbenc¡l)urea; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-N'-5-isoqu¡nolinilurea; N-(3-cloro-4-fluorobencil)-N'-5-isoquinolin¡lurea; N-5-isoquinolinil-N'-[4-(1-p¡rrol¡dinil)bencil]urea; N-[4-(1-azepan¡l)bencil]-N'-5-isoquinol¡nilurea; N-[3-fluoro-4-(1-p¡rrolid¡nil)bencil]-N'-5-¡soquinolinilurea; N-[4-(l-azepanil)-3-fluorobencil]-N'-5-isoquinolinilurea; N-[4-(1-azocanil)benc¡l]-N'-5-¡soquinolinilurea; N-benz¡h¡dril-N'-5-isoquinolinilurea; N-[(1 S)-1 -(4-bromofen¡l)et¡l] N'-5-¡soqu¡nol¡nilurea; N-[(1 R)-1 - (4-bromofenil)etil]-N'-5-isoqu¡nol¡n¡lurea; N-5-¡soqu¡nolin¡l-N'-{4-[4-(trifluoromet¡l)fenil]et¡l}urea; (-) N-5-¡soquinol¡nil-N'-{(1 S)-1 - [4-(trifluorometil)fenil]etil)urea; ( + ) N-5-isoquinol¡nil-N'-{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil)urea; N-[1-(4-ter-butilfenil)etil]-N'-5-isoquinolinilurea; N-{ciclopropil[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]metil}-N'-5-¡soquinolin¡lurea; N-(3-fluorobenc¡l)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea; N-(4-bromo-3-fluorobencil) N'-5-isoquinol¡nilurea; N-(3-am¡no-5-isoquinol¡nil)-N'-[4-(1-piperid¡nil)benc¡l]urea; N-(3-amino-5-isoquinolinil)-N'-[4-(1-azepanil)bencil]urea; N-(1J'-bifenil-3-¡lmet¡l)-N'-5-¡soquinol¡n¡lurea; N-5-¡soquinol¡nil-N'-[4-(2-pir¡dinil)bencil]urea; N-(4-bromo-3-fluorobencil)-N'-(3-metil-5-¡soquinol¡n¡l)urea; N-[3-fluoro-4-(4-met¡l-1-p¡per¡d¡nil)bencil]-N,-(3-met¡l-5-¡soqu¡nol¡n¡l) urea; N-(3-metil-5-isoquinolinil)-N'-[4-(4-metil-1 - piperidinil)bencil] urea; N-[3-fluoro-4-(1 -piperid¡nil)bencil]N'-(3-met¡l-5-isoqu¡nolinil)urea; N-(3-metil-5-isoquinolinil)-N'-[4-(1 - pipe ridinil)bencil]u rea; N-[4-(1-azepan¡l)benc¡l]-N'-(3-met¡l-5-isoqu¡nol¡n¡l)urea; N-(3-metil-5-¡soquinolin¡l)-N'-[4-(1-p¡rrolidinil)bencil]urea; N-[3-f!uoro-4-( 1 - pirrolid¡n¡l)bencil]-N'-(3-met¡l-5-¡soquinolinil) urea; N-[4-(1-azepanil)-3-fluorobencil]-N'-(3-metil-5-isoqu¡nol¡n¡l)urea; N-[4-(1-azocanil)bencil]-N'-(3-metil-5-¡soqu¡nol¡nil)urea; N-[4-(1-azocanil)-3-fluorobencil]-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea; N-[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]-N'-(3-metil-5-isoqu¡nol¡nil)urea¡ N-{(1S)-1-[4-(1-azepanil)fenil]etil)-N'-(3-metil-5-isoquinolin¡l) urea; N-benc¡l-N'-(3-cloro-5-isoquinolin¡l)urea; N-(4-bromobenc¡l)-N'-(1-cloro-5-¡soqu¡nolin¡l)urea; N-(4-cianobenc¡l)-N'-5-¡soquinol¡nilurea; N-(4-bromobencil)-N'-(3-met¡l-5-isoquinolinil)urea; N-(4-bromobencil)-N'-(1-metil-5-¡soqu¡nolinil)urea; ?-5-isoq uinol¡nil-N'-[4-(4-morfol¡n¡l)bencil]urea; N-[4-(2,6-dimetil-4-morfolin¡l)bencil]-N'-5-¡soqu¡nolinilurea; N-5-isoquinol¡n¡l-N'-[4-(4-tiomorfolin¡l)bencil]urea; N-(4-bromobencil)-N'-(3-fluoro-5-isoqu¡nolinil)urea; N-(3-cloro-5-isoquinolinM)-N'-[4-(4-morfolinil)bencil]urea; N-[3,5-d¡fluoro-4-(4-morfol¡n¡l)bencil]-N'-5-isoquinolinilurea; N-(4-bromobencil)-N'-(1 ,3-dimetil-5-isoqu¡nolinil)urea; N-(3,4-dimetilbenc¡l)-N'-(3-met¡l-5-isoquinolin¡l)urea; N-[3,5-bis(trif!uorometil)benci!]-N'-(3-met¡l-5-isoquino in¡l)urea¡ N-(3-am¡no-5-isoquinolinil)-N'-(4-bromobencil)urea; N-(3-metil-5-isoquinolinil)-N'-[4-(trifluorometil)bencil]urea; N-(4-ter-but¡lbenc¡l)-N'-(3-met¡l-5-isoquinol¡n¡l)urea; N-(4-ter-but¡lbencil)-N'-(1,3-dimetil-5-isoquinol¡nil)urea; N-(4-ter-but¡lbenc¡l)-N'-(1,3-dimet¡l-5-isoqu¡nolin¡l)urea; N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-N'-(3-metil-5-isoqu¡nolinil)urea; N-[1 -(4-bromofenil)etil]-N'-(3-met¡l-5-isoquinolin¡l)urea; N- 3,4-diclorobencil)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea; ?· 2,4-diclorobenc¡l)-N'-(3-metil-5-¡soquinol¡n¡l)urea; ?· 3-clorobencil)-N'-(3-met¡l-5-isoquinol¡n¡l)urea; ?- 3- metil-5-isoquinoliníl)-N'-[4-(trifluorometox¡)bencil]urea; ?- 2- (3,4-diclorofenil)et¡l]-N'-(3-metil-5-isoqu ¡noli nil)u rea; ?· 4- et¡lbenc¡l)-N'-(3-metil-5-¡soquinolinil)urea ; ?- 3- metil-5-isoquinolinil)-N'-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil) urea; ?- 3- metil-5-isoquinolinil)-N'-{4-[(tr¡fluoromet¡l)t¡o]benc¡l}urea; ?- 4- clorobencil)-N,-(3-metil-5-isoquinol¡nil)urea; ?- 2,4-difluorobencil)-N'-(3-metil-5-isoquinoljnil)urea; ?- 1 ,3 -di metí l-5-¡soqu¡ noli ni l)-N'-[3-fluoro-4-triflu oro metil)bencil] urea ?- 4-isopropilbencil)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea; ?- 4- fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-N'-(3-metil-5-isoquinolinil) urea; ?· 3-amino-5-isoquinolinil)-N'-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil} urea; ?· 3- amino-5-isoquinolinil)-N'-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]urea; ?- 5- bromo-2-fluorobencil)-N'-5-isoquinolinilurea; ?· 4- cloro-2-fluorobencil)-N'-5-isoquinolini!urea; ?- 4-ter-butilbencil)-N'-5-isoquinolinilurea; ?· 3,4-difluorobencil)-N'-5-isoquinolinilurea; ?· 1-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-N'-5-isoquinolinilurea; ?- 1-[3-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenil]propil}-N'-5-isoquinol¡nilurea; ?- 8-bromo-5-isoquinolinil)-N'-(2,4-diclorobencil)urea; ?- 8-bromo-5-isoquinolinil)-N'-(4-fluorobencil)urea; ?- 8-bromo-5-isoquinolinil)-N'-(3-fluorobencil)urea; N-[1-(4-clorofenil)-1-met¡letil]-N'-5-isoqu¡nolinilurea; N-(4-bromo-3-met¡lbenc¡l)-N'-5-isoqu¡nol¡n¡lurea; N-[2-fluoro-4-(trif luorometil)bencil]-N'-5-isoquinolinilurea; N-(4-bromobencil)-N'-(3-hidroxi-5-¡soquinol¡n¡l)urea; N-[3-bromo-4-(trifluorometil)bencil]-N'-5-isoquinolinilurea; N-[2,4-bis(trifluorometil)bencil]-N'-5-isoquinolinilurea; N-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)bencil]-N'-5-isoquinolinilurea; N-[2-cloro-4-(tr¡fluorometil)benc¡l]-N'-5-isoquinolinilurea; N-5-¡soqu¡nolinil-N'-{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fen¡l]etil}urea; y N-[2-(4-bromofenil)-2-hidroxiet¡l] N'-5-isoquinolinilurea. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde: X5 es N; Ri, R2, R4, R5, Re y 7 cada uno es hidrógeno; R8b está ausente; ?! es O; Z2 es NH; L es alquileno; y R9 es arilo, en donde dicho arüo está substituido con ariloxi. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; Ri, R2, R4, R5, e y R7 cada uno es hidrógeno; R8a es hidrógeno; está ausente ?! es O; Z2 es NH; L es alquileno; Rg es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con ariloxi, en donde dicho ariloxi es fenoxi substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquílsulfonilo, 1-azepanilo, 1 -azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc, y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 seleccionado del grupo que consiste de: N-isoquinolin-5-il-N'-(4-fenoxibencil)urea; y N-isoquinolin-5-il-N'-(3-fenoxibencil)urea. compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde X5 es N; Ri, R2, R4> R5, R6 y R7 cada uno es hidrógeno; R8a es hidrógeno; está ausente; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo, en donde dicho arilo es naftilo. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 que es N- isoquinolin-5-il-N'-(1 -naf ti I metil)u rea . 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; R8b está ausente; Z2 es NH; L es alquileno; y R9 es cicloalquilo. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; R,, R6 y R7 cada uno es hidrógeno; R2 y 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8a es hidrógeno; R8b está ausente; Z2 es NH; L es alquileno; Rg es cicloalquilo, en donde dicho cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de adamantilo, b i c i c I o [ 3.1.1]heptano, y ciclohexilo, en donde el cicloalquilo está substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y ZA, y ZB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 seleccionado del grupo que consiste de: N-(1-adamantilrnetil)-N'-5-isoquinolin¡lurea; N-(ciclohexilmetil)-N'-5-isoquinolinilurea; N-[(6,6-dimetilbiciclo[3.1.1.]hept-2-il)metil]-N'-5-isoquinolinilurea; N-[(4-ter-butilciclohexil)metil)-N'-5-isoquinolinilurea; y N-5-isoquinolinilurea-N'-{[4-(trifluorometil)ciclohexil]metil}urea. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; R8b está ausente; es O; Z2 es NH; L es alquileno; y R9 es heterociclo. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; R1f R6 y R7 cada uno es hidrógeno; R2, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8A es hidrógeno; R8B está ausente; ?! es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es heterociclo, en donde dicho heterociclo es piridinilo substituido con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, h a loa Iq u i lo , haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metil-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZA, ZB, ZC, y ZD son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 que es N-5-isoquinolinil-N'-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}urea. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; ZT es O; Z2 es NH; R8b está ausente; y R9 es hidrógeno. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; RL R2, R4, R5, Re y R cada uno es hidrógeno; R8a es hidrógeno; R8b está ausente; es O; Z2 es NH; L es alquileno; y R9 es hidrógeno. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 seleccionado del grupo que consiste de: N-hexil-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-5-isoquinolinil-N'-pentilurea; y N-5-isoquinolinil-N'-octilurea. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es Ñ; Z es O; Z2 es NH; L es cicloalquileno; R8b está ausente; y R9 es arilo. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; Ri> R2, R4, R5, e y 7 cada uno es hidrógeno; R8a es hidrógeno; R8b está ausente; ? es O; Z2 es NH; L es cicloalquileno; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi , 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1-piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc, y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 que es N-isoquinolin-5-il-N'-(trans)-2-fenilciclopropil]urea. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; Z2 es un enlace; L es cicloalquileno; F?8b está ausente; y R9 es arilo. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; Ri> R2, R4, R5, Re y 7 cada uno es hidrógeno; R8a es hidrógeno; R8b está ausente; Zi es O; Z2 es un enlace; L es cicloalquileno; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo- 1 -piperidinilo , piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZcZD; y Zc, y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 que es N-5-isoquinolinil-2-fenilciclopropancarboxamida. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; Z2 es NH; L es -(CH2)mO(CH2)n, en donde el extremo izquierdo está unido a Z2 y el extremo derecho está unido a R9; R8B está ausente; y R9 es arilo. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; RL R2, R4L 5, R6 y R7 cada uno es hidrógeno; R8 está ausente; Z, es O; Z2 es NH; L es -(CH2)mO(CH2)n, en donde el extremo izquierdo está unido a Z2 y el extremo derecho está unido a R9; m es 0-2; n es 0-2; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo,- 1-piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc, y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27 seleccionado del grupo que consiste de N-isoq u i noli ni l-5-il-N'-(2-fenoxietil) urea; y N-[(2,4-diclorobencil)oxi]-N'-5-isoquinolinilurea. 29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; ?! es O; Z2 es NH; L es N(RY); R8b está ausente; y R9 es arilo. 30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; Ri, R2, R4, 5, R6 y R7 cada uno es hidrógeno; R8b está ausente; Z es O; Z2 es NH; L es N(RY); m es 2-4; n es 0; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquiisulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1-piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinito, y -NZCZD; y Zc, y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 que es N-5-isoquinolinil-2-[4-(trifluorometil)fenil]hidrazinacarboxamida. 32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; Z, es O; Z2 es un enlace; R8b está ausente; y R9 es arilo. 33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; cada uno es hidrógeno; está ausente R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; Z es O; Z2 es un enlace; Rg es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalq uiltio, halógeno, metilenodioxi , 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1-p¡peridinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD¡ y Zc. y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33 que se selecciona del grupo que consiste de: 4-(3,4-clorofenil)-N-isoquinolinil-5-ilpiperazin-1 - carboxamida; 4-(3-clorofenil)-N-5-isoquinolinil-1 - piperazincarboxamida; 4-(3,4-clorofenil)-N-5-isoquinolinil-1-ilpiperazincarboxam¡da; 4- (4-c lo rof eni I )- N - 5 - i soqu i no linil- piperazincarboxamida; N-5-isoquinolinil-3-metil)-4-(4-metilfenil)-1-piperazincarboxamida; 4-(2, 3-dimetil fe n i I )- N -5 -isoquinolinil-1 - piperazincarboxamida; 4-(2, 3-diclorofen i l)-N-5-isoqu i nolin i 1-1 - piperazincarboxamida; 4-(3,4-diclorofenil)-N-(3-metil-5-isoquinolinil-1-piperazincarboxamida; N-5-isoquinolinil-4-[3-(trifluorometií)fenil]-1 - pi erazincarboxamida; 4-(4-bromofenil)-N-5-isoquinolinil-1 - piperazincarboxamida. 35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; Ri, R2, R4, Rs, y R6 cada uno es hidrógeno; R7 es (CF3)2(HO)C-; R8b está ausente; Z, es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc, y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35 que es -(4- bromoben ci I )-N '-{6-[2, 2, 2-trif I uoro- 1 - hidroxi-1 -(trifluorometil )-etil] ¡soqui noli ?-5-il} urea. 37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; ?t es O; Z2 es O; L es alquileno; R8b está ausente; y R9 es arilo. 38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; Ri . R2, R4, Rs, 6, R7 ea cada uno es hidrógeno; R8b está ausente; Z2 es O; L es alquileno; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi , 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y c, y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38 seleccionado del grupo que consiste de: lsoquinolin-5-ilcarbamato de 4-(trifluorometil)bencilo; lsoqu¡nolin¡l-5-¡lcarbamato de 2-(3-bromofen¡l)etilo; lsoquinolinil-5-ilcarbamato de 4-cianobencilo; 5-¡soquinol¡n¡lcarbamato de 4-metilbencilo; 5-isoquinolinilcarbamato de 2-(4-clorofenil)etilo; y 5-isoquinolinilcarbamato de 2-[2-(trifluorometil)fenil]etilo. 40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; Ri, R2, 4, R5, e. y R7 cada uno es hidrógeno; ZT es O; Z2 es O; L es alquileno; R8b está ausente; y R9 es a r i I o en donde dicho arilo es naftilo. 41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 40 que es isoquinolinil-5-ilcarbamato de 1 -naftilmetilo. 42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; R8b está ausente; Z1 es O; Z2 es un enlace; L es alquileno; y R9 es arilo. 43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es N; i, Re, y 7 cada uno es hidrógeno; R2, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y ha lógeno, R8b es hidrógeno; ?! es O; Z2 es un enlace; L es alquileno; R9 es en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1 -azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, . halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZA, ZB, Zc, y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 43 que se selecciona del grupo que consiste de: (2E)-N-5-isoquinolinil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-butenamida; N-5-isoquinolinil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-3-butenamida; (2Z)-N-5-isoqu¡nol¡nil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-butenam¡da; (2E)-3-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-5-isoquinolinil-2-butenamida; 3-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-5-isoquinolinil-3-butenamida; (2E)-N-5-isoquinolinil-3-[4-(1-piperidinil)fenil]-2-butenamida; N-5-isoquinolinil-3-[4-(trifluorometil)fenil]acrilamida; N-5-isoquinolinil-3-[3-(trifluorometil)fenil]acrilamida; 3-(4-¡so rop¡lfenil)-N-5-¡soqu¡nolinilacrilamida; 3-(3,4-diclorofenil)-N-5-isoquinolinilacrilamida; 3-( 1.1 '-bife nil-4-il)-N-5-isoquinolinilacrilamida; 3-(3-bromo-4-fluorofenil)-N-5-isoquinolinilacrilamida; 3-(4-ter-butilfenil)-N-5-isoquinolinilacrilamida; y 3-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-5-isoquinolinilacrilamida. 45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: es O; Z2 es NH2; L es alquileno; y R9 es heterociclo. 46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es C; R-i , R6, y R7 cada uno es hidrógeno; R2, y R4, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; Rs, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8a es hidrógeno; R8b es hidrógeno; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es heterociclo en donde dicho heterociclo se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, y tienilo, en donde el heterociclo está substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalq uiltio, halógeno, metilenodioxi , 4-morfolinilo, 2,6-d¡met¡l-4-morfolinilo, fenilo, 1 -piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZA, ZB, Zc, y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46 seleccionado del grupo que consiste de 2-(5-¡soquinolinil)-N-[2-(2-tienil)etil]acetamida; N-[3-(1 H-imidazol-1 -il)propil]-2-(5-isoquinolinil)acetamida; 2-(5-isoquinolinil)-N-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]acetamida; y 2-(5-isoquinolinil)-N-[2-(3-piridinil)etil]acetamida. 48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es C; Z, es O; Z2 es NH; L es -(CH2)mO(CH2)n- en donde el extremo izquierdo está unido a Z2 y el extremo derecho está unido a R9; y R9 es hidrógeno. 49. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es C; R-i . ^6. y R7 cada uno es hidrógeno; R2, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; R5, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8a es hidrógeno; RB es hidrógeno; Z\ es O; Z2 es NH; L -(CH2)mO(CH2)n- en donde el extremo izquierdo está unido a Z2 y el extremo derecho está unido a R9; m es 0-4; n es 0-4; Rg es hidrógeno; y ZA, y ZB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49 que es N-(3-butoxipropil)-2-(5-isoquinolinil)acetamida. 51. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es C; es O; Z2 es NH; L es alquileno; y R9 es arilo. 52. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es C; Ri, R6, R7, Rea y eb cada uno es hidrógeno; R2, y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; Z, es O; Z2 es NH; L es alquileno; Rg es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquiisulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, ha loalqu iltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfol¡nilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZA, ZB, Zc, y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 52 seleccionado del grupo que consiste de: 2-isoquinolin-5-il-N-[4-(trifluorometil)bencil]acetamida¡ N-(4-bromobencil)-2-(3-metil-5-isoqu¡nolinil)acetamida; N-(4-bromobencil)-2-(5-isoquinolinil)acetamida; N-[1 -(4-bromofenil)etil]-2-(5-isoquinolinil)acetamida; N-[1 - (4-bromofenil)etil]-2-(3-metil-5-isoquinolinil)acetamida; 2-(5-isoquinolin)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]acetamida; N-(4-ter-butilbencil)-2-(5-isoquinolinil)acetamida; N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-2-(5-isoquinolinil)-acetamida; N-{1-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-2-(5-isoquinolinil)-acetamida; N-{1 -[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]propil}-2-(5-isoquinolinil)-acetamida; 2-(3-metil-5-isoquinolinil)-N-[4-(trifluorometil)bencil]acetamida; N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-2-(3-metil-5-isoquinolinil)-acetamida; 2-(5-isoquinolinil)-N-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}]acetamida; N-(3,3-difenilpropil)-2-(5-isoquinolinil)acetamida; 2-(5-isoquinolinil)-N-(3-fenilpropil)acetamida; N-(2,2-difeniletil)-2-(5-isoquinolinil)acetamida; N-bencil-2-(5-isoquinolinil)acetamida; 2-(5-isoquinoMnil)-N-{4-[(trifluorometM)tio]bencil}acetamida; 2-(5-isoquinolinil)-N-(2-feniletil)acetamida; N-[3-bromo-4-(trifluorometil)bencil]-2-(5-isoquinolinil)-acetamida; N-(4-bromo-3-metilbencil)-2-(5-isoquinolinil)acetamida; N-[2,4-bis(trifluo.rometil)bencil]-2-(5-isoquinolinil)acetamida; N-[2-cloro-4-(trifluorometil)bencil]-2-(5-isoquinolinil)acetamida; N-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)bencil]-2-(5-isoquinolinil)-acetamida; y N-[4-(1-azepanil)-3-trifluorobencil]-2-(5-isoquinolinil)acetamida. 54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es C; R,, R6l y R7 cada uno es hidrógeno; F*2, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R8b es alquilo; Z1 es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxl, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinllo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZA, ZB, Zc, y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 55. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 54 seleccionado del grupo que consiste de: N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-2-(5-isoquinolinil)-propanamida; 2-(5-isoquinolinil)-N-[4-(trifluorometil)bencil]propanamida; 2-(5-¡soquinolinil)-N-[3-(trifluorometil)bencil]propanamida; 2-(5-isoquinol¡nil)-N-{4-[(trifluorometil)tio]bencil}propanamida; N-(4-bromobencil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida; N-(4-ter-butil-bencil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida; N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-(5-isoquinolinil) propanamida; 2-(5-isoqu¡nolinM)-N-[4-(trifluorometil)bencil]propanamida; 2-(5-¡soquinolinil)-N-[3-(tr¡fluorometil)benc¡l]propanamida; N-(2,4-dimetilbencil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida; N-(2,5-dimetilbencil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida; N-(2,3-d¡clorobencil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida; N-(2,4-dicloro encil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida; N-(2,5-diclorobencil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-(5-isoquinolinil) ropanamida; N-(3,5-diclorobencil)-2-(5-isoquinolinil) propanamida; N-[4-(1-azepanil)bencil]-2-(5-isoquinolinil) propanamida; N-[4-(1-azepanil)-3-fluorobencil]-2-(5-isoquinolinil) propanamida; N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]2-(5-isoquinol¡nil) butanamida; 2-(5-isoquinolinil)-N-[4-(trifluorometil)bencil]butanamida; N-(4- romobencil)-2-(5-isoquinolinil) butanamida; 2-(5-¡soquinolinil)-N-{4-[(trifluorometil)tio]bencil]butanamida; N-[14-(1-azepanil)-3-fluorobencil]-2-(5-isoquinolinil) butanamida; y 2-(5-isoquinolinil)-2-metil-N-{4-[(trifluorometil)tio]bencil}-propanamida. 56. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es C; i. Re, y R7 cada uno es hidrógeno; R2, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi y -NZAZB; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8a es hidrógeno; R8b se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, halógeno e hidroxi; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo> fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZA, ZB, Zc, y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 57. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56 seleccionado del grupo que consiste de: N-(4-ter-butilbencil)-2-hidroxi-2-(5-isoquinolinil)acetamida; N-(4-ter-butil-3-fluorobencil)-2-hidroxi-2-(5-isoquinolinil)-acetamida; 4[(4-ter-butilbencil)amino]-3-(5-isoquinolinil)-4-oxobutanoato de ter-butilo; acetato de 2-[(4-ter-butilbencil)amino]-1-(5-isoquinolinil)-2-oxoetilo; metansulfonato de 2-[(4-ter-butilbencil)amino]-1 -(5-¡soquinolinil)-2-oxoetilo; N-(4-ter-butilbencil)-2- (5-¡soquinolinil)-2-metoxiacetamida; y N-(4-ter-butilbencil)-2-cloro-2- (5-isoquinolinil)-acetam¡da. 58. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X5 es C; Ri, Re, y R7 cada uno es hidrógeno; R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, hídroxi y -NZAZB; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R8a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R8b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxi; ?.·, es O; Z2 es O; L es alquileno; R9 es hidrógeno; y ZA y ZB se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 58 seleccionado del grupo que consiste de: 5-isoquinolinilacetato de etilo; 2-(5-¡soquinolinil)propanoato de etilo; 2-(5-isoquinolinil)butanoato de etilo; 2-(5-isoquinolinil)2-metilpropanoato de etilo; Hidroxi(5-isoquinolinil)acetato de etilo; y 2-(5-¡soquinolinil)succinato 4-ter-butil de 1-etilo. 60. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: --- es un enlace individual; X2 es CR2; X3 es N; y X4 es N. 61. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 60, en donde: X5 es N; R8B está ausente; Zy es O; Z2 es NH; L es alquileno; y R9 es arilo. 62. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 60 en donde: X5 es N; Ri. Rs, R6. y R7 cada uno es hidrógeno; R8b está ausente: R2 se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, y halógeno; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZC y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 63. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 62 que es N-(3,4-diclorobencil)-N'-(3-metilcinolin-5-il)urea. 64. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: --- es un enlace individual; X2 es N; X3 es CR3; y X4 es CR4. 65. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 64, en donde: X5 es N; R8b está ausente: ?! es O; Z2 es NH; L es alquileno; y Rg es arilo. 66. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 64, en donde: X5 es N; Ri. R3, R4, R5. R6, y R7 cada uno es hidrógeno; R8b está ausente: Z2 es NH; L es alquileno; y R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquiisulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimet¡l-4-morfolln¡lo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 67. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 66 seleccionado del grupo que consiste de: N-isoquinolin-8-il-N'-[4-(trifluorometil)bencil]urea; y N-(4-bromobencil)-N'-isoquinolin-8-il-urea. 68. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: --- está ausente; X2 es CR2; X3 es N; y X es un enlace. 69. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 68 en donde: X5 es N; R8b está ausente: Z\ es O; Z2 es NH; L es alquileno; y R9 es arilo. 70. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 68 en donde: X5 es N; Ri, 2, R5> Re, y 7 cada uno es hidrógeno; R8b está ausente: ?-? es O; Z2 es NH; L es alquileno; y R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 71. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 70 seleccionado del grupo que consiste de: N-(4-bromobencil)-N'-1H-indol-4-ilurea; N-(3,4-diclorobencil)-N'-1H-indol-4-ilurea; N-1H-indol-4-M-N'-[4-(trifluorometil)bencil]urea; N-1H-indol-4-M-N'-[4-(trifluorometoxi)bencil]urea; N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-N'-1H-indol-4-¡lurea; 1-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-3-(1H-indol-4-il)-urea; 1 -(4-cloro-3-trifluorometil)-3-(1 H-indol-4-il)-urea; y N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-N'-1 H-indol-4-ilurea. 72. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 68 en donde: X5 es N; cada uno es independientemente alquilo; R5, Re, y R7 cada uno es hidrógeno; R 8b está ausente: ? es O; Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 73. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 72 que es N-(4-bromobencil)-N'-(2,3-dimetil-1 H-indol-4-il)urea. 74. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 68 en donde: X5 es N; está ausente es O; Z2 es O; L es alquileno; y R9 es arilo. 75. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 68 en donde: X5 es N; Ri. R2. R5, R6, y R7 cada uno es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R8 está ausente: Z2 es O; L es alquileno; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfol¡nilo, fenilo, 1-piperidinilo, 4-metilo-1 -piperidinilo, piridinilo, 1-pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y ZC y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 76. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 75 seleccionado del grupo que consiste de: 1 H-indol-4-ilcarbamato de 4-(trifluorometil)bencilo; y 1 H-indol-4-ilcarbamato de 4-(trifluorometoxi)bencilo 77. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: --- está ausente; X2 es N; X3 es NR3; y X es un enlace. 78. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 77 en donde: X5 es N; R8b está ausente: Z! es O; Z2 es NH; L es alquileno; y R9 es arilo. 79. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 77 en donde: X5 es N; Ri, R5, Re, y R7 cada uno es hidrógeno; R8b está ausente: Z2 es NH; L es alquileno; R9 es arilo, en donde dicho arilo es fenilo substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alq u i Isu Ifonilo, 1-azepanilo, 1-azocanilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi, 4-morfolinilo, 2,6-dimetil-4-morfolinilo, fenilo, 1- piperidinilo, 4-met¡lo-1 -piperidinilo, p irid i ni lo , 1 -pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, y -NZCZD; y Zc y ZD se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 80. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 79 seleccionado del grupo que consiste de: N-(3,4-diclorobencil)-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(1-piperidinil)bencil]urea; N-[3-fluoro-4-(1-piperidinil)bencil]-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(1-pirrolid¡nil)bencil]urea; N-[3-fluoro-4-(1-pirrolidinil)bencil]-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-[4-(1-azepanil)bencil]-N'-1 H-indazol-4-ilurea ; N-[4-(1-azepan¡l)-3-fluorobencil]-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-(1 - metil-1 H-indazol-4-il)-N'-[4-(1-piperidinil)bencil]urea; N-[3 -fluoro-4-(1 - piperidinil) be ncil]-N'-(1 - metil-1 H-indazol-4 -il)urea; N-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)- N'-[4-(1 - pirrolidinil)bencil]urea; N-[3-fluoro-4-(1-pirrolidinil)bencil]-N'-(1 - metil-1 H-indazol-4-il)urea; N-[4-(1-azepanil)bencil]-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea; y N -[4-(1-aze pan il)-3-fluorobencil]-N'-(1 - metil-1 H-indazol-4-il)urea. 81. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 82. Un método para tratar un trastorno en donde el trastorno es mejorado a través de la inhibición del receptor de subtipo 1 (VR1) del receptor de vainilloide, en un mamífero huésped con la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 83. Un método para tratar sobreactividad de la vejiga en un mamífero huésped con la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 84. Un método para tratar incontinencia urinaria en un mamífero huésped con la necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
MXPA04008073A 2002-02-20 2003-02-11 Compuestos azabiciclicos fusionados que inhiben el receptor de subtipo 1 (vr1) del receptor de vainilloide. MXPA04008073A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/079,324 US20030158188A1 (en) 2002-02-20 2002-02-20 Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
PCT/US2003/004187 WO2003070247A1 (en) 2002-02-20 2003-02-11 Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
US10/364,210 US7074805B2 (en) 2002-02-20 2003-02-11 Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04008073A true MXPA04008073A (es) 2004-11-26

Family

ID=27759931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04008073A MXPA04008073A (es) 2002-02-20 2003-02-11 Compuestos azabiciclicos fusionados que inhiben el receptor de subtipo 1 (vr1) del receptor de vainilloide.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1478363B1 (es)
JP (2) JP4614662B2 (es)
AT (1) ATE420644T1 (es)
CA (1) CA2476936A1 (es)
DE (1) DE60325834D1 (es)
ES (1) ES2319886T3 (es)
MX (1) MXPA04008073A (es)
WO (1) WO2003070247A1 (es)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2316777T3 (es) * 2002-02-15 2009-04-16 Glaxo Group Limited Moduladores de receptores vainilloides.
WO2003070247A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
GB0206876D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2004007459A2 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthol, quinoline and isoquinoline-derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
US6933311B2 (en) * 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7375126B2 (en) 2003-06-12 2008-05-20 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
SI2017265T1 (sl) * 2003-06-12 2011-09-30 Abbott Lab Kondenzirane spojine za inhibicijo vaniloidnega receptorja podvrste (VR1) receptorja
US7015233B2 (en) 2003-06-12 2006-03-21 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
TW200524909A (en) * 2003-08-05 2005-08-01 Abbott Lab Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
GB0319150D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0322016D0 (en) * 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
WO2005035471A1 (ja) * 2003-10-14 2005-04-21 Ajinomoto Co., Inc. エーテル誘導体
EP1678123A1 (en) * 2003-10-15 2006-07-12 Bayer HealthCare AG Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
JP2007523888A (ja) * 2003-11-08 2007-08-23 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロ−キノリニル尿素誘導体
RU2392278C2 (ru) * 2004-07-15 2010-06-20 Джапан Тобакко Инк. Конденсированное производное бензамида и ингибитор активности подтипа 1 рецептора ваниллоида (vr1)
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US7297700B2 (en) * 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
DE102005023943A1 (de) 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
EP2012778A4 (en) * 2006-04-18 2011-08-10 Abbott Lab VANILLOID RECEPTOR (VR1) SUBType 1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
WO2008024945A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Abbott Laboratories Indazole derivatives that inhibit trpv1 and uses thereof
EP2450346A1 (en) 2006-12-20 2012-05-09 Abbott Laboratories Antagonists of the TRPV1 receptor and uses thereof
CN101686680B (zh) 2007-03-09 2015-12-09 伊沃泰克美国股份有限公司 作为p2x7调节剂的双环杂芳基化合物及其用途
DE102007018149A1 (de) 2007-04-16 2008-10-23 Grünenthal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2683461A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-23 Gruenenthal Gmbh Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticals
US8557872B2 (en) 2008-01-28 2013-10-15 Amorepacific Corporation Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
CN102036969A (zh) 2008-03-20 2011-04-27 雅培制药有限公司 制造作为trpv1拮抗剂的中枢神经系统药剂的方法
WO2009128661A2 (ko) 2008-04-18 2009-10-22 주식회사 대웅제약 신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
US8691855B2 (en) 2008-07-02 2014-04-08 Amorepacific Corporation Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing the same
EP2435407B1 (en) * 2009-05-29 2019-12-25 RaQualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
SI2800565T1 (sl) 2012-01-06 2020-10-30 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Karbamatne spojine in metode izdelave in uporabe le-teh
EP3083558B1 (en) * 2013-12-19 2017-11-15 Lanxess Deutschland GmbH Process for the production of phthalimides
MX2017014344A (es) * 2015-05-11 2018-04-11 Abide Therapeutics Inc Metodos para el tratamiento de la inflacion o el dolor neuropatico.
CN107033087B (zh) * 2016-02-04 2020-09-04 西华大学 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途
CN105906564B (zh) * 2016-05-05 2018-11-30 海南省药物研究所 化合物、制备方法及其用途
AU2017361257B2 (en) 2016-11-16 2022-02-10 H. Lundbeck A/S. Crystalline forms of a MAGL inhibitor
CA3043609A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Abide Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations
US10696638B2 (en) * 2017-12-26 2020-06-30 Industrial Technology Research Institute Compounds for inhibiting AGC kinase and pharmaceutical compositions comprising the same
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3043694A (en) * 1960-05-23 1962-07-10 Eastman Kodak Co Novel class of 3-indazolinone developing agent
FR1344579A (fr) * 1961-11-23 1963-11-29 Sandoz Sa Nouveaux dérivés de l'indole et leur préparation
JPS5587771A (en) * 1978-12-27 1980-07-02 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 1-phenylisoquinoline derivative
DE3430310A1 (de) * 1984-08-15 1986-02-27 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS62116559A (ja) * 1985-11-18 1987-05-28 Sagami Chem Res Center ４−アシルメチリデン−４，５，６，７−テトラヒドロインド−ル誘導体及びその製造方法
US4788206A (en) * 1987-07-10 1988-11-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pentadieneamides
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
MX22406A (es) * 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
CA2074357A1 (fr) * 1990-03-07 1991-09-08 Jean-Dominique Bourzat Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
GB9307833D0 (en) * 1993-04-15 1993-06-02 Glaxo Inc Modulators of cholecystokinin and gastrin
JPH1087629A (ja) * 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
AU763824B2 (en) * 1999-02-22 2003-07-31 Medifron Dbt Co., Ltd. Vanilloid analogues containing resiniferatoxin pharmacophores as potent vanilloid receptor agonists and analgesics, compositions and uses thereof
JP2001122895A (ja) * 1999-10-20 2001-05-08 Hamari Chemicals Ltd 新規なオピオイドペプチド誘導体
BR0109050A (pt) * 2000-03-09 2004-04-27 Ono Pharmaceutical Co Derivados de indol, processo para prepapação e uso dos mesmos
WO2001098269A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1301484A2 (en) * 2000-07-20 2003-04-16 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
TWI239942B (en) * 2001-06-11 2005-09-21 Dainippon Pharmaceutical Co N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO2003014064A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-20 Bayer Healthcare Ag Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
TWI283665B (en) * 2001-09-13 2007-07-11 Smithkline Beecham Plc Novel urea compound, pharmaceutical composition containing the same and its use
JP2004339061A (ja) * 2001-09-28 2004-12-02 Takeda Chem Ind Ltd ベンゼン誘導体、その製造法および用途
EP1463714A4 (en) * 2001-12-10 2005-10-19 Amgen Inc VANILLOID RECEPTOR LIGANDS AND THEIR USE IN TREATMENTS
GB0130550D0 (en) * 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2003192659A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag フェニル尿素誘導体
JP2003192587A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag 尿素誘導体
WO2003070247A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
US6933311B2 (en) * 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003070247A1 (en) 2003-08-28
JP4614662B2 (ja) 2011-01-19
DE60325834D1 (de) 2009-03-05
EP1478363A1 (en) 2004-11-24
JP2011026326A (ja) 2011-02-10
ATE420644T1 (de) 2009-01-15
ES2319886T3 (es) 2009-05-14
EP1478363B1 (en) 2009-01-14
CA2476936A1 (en) 2003-08-28
JP2006505494A (ja) 2006-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04008073A (es) Compuestos azabiciclicos fusionados que inhiben el receptor de subtipo 1 (vr1) del receptor de vainilloide.
US8247413B2 (en) Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US6933311B2 (en) Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US20050113576A1 (en) Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US20030158188A1 (en) Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
RU2059622C1 (ru) Производные пиразола или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли
AU2010257277B2 (en) Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7595332B2 (en) Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1)
US7115645B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
JPH11171865A (ja) 縮合ヘテロ環化合物
MXPA02005742A (es) 1,2-diaril bencimidazoles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la activacion de la micrologia.
EA005159B1 (ru) Производные аминотиазола и их применение в качестве лигандов рецепторов крф
CA2743534A1 (en) Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
Orjales et al. New (2-Methoxyphenyl) piperazine Derivatives as 5-HTA Receptor Ligands with

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration