EA005159B1 - Производные аминотиазола и их применение в качестве лигандов рецепторов крф - Google Patents

Производные аминотиазола и их применение в качестве лигандов рецепторов крф Download PDF

Info

Publication number
EA005159B1
EA005159B1 EA200101234A EA200101234A EA005159B1 EA 005159 B1 EA005159 B1 EA 005159B1 EA 200101234 A EA200101234 A EA 200101234A EA 200101234 A EA200101234 A EA 200101234A EA 005159 B1 EA005159 B1 EA 005159B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methylphenyl
alkyl
prop
methylthiazol
methoxy
Prior art date
Application number
EA200101234A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101234A1 (ru
Inventor
Эвелин Фонтен
Мишель Жеслен
Даниэль Галли
Антуан Прадине
Пьер Роже
Original Assignee
Санофи-Синтелябо
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Синтелябо filed Critical Санофи-Синтелябо
Publication of EA200101234A1 publication Critical patent/EA200101234A1/ru
Publication of EA005159B1 publication Critical patent/EA005159B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), где R, R, R, R, R, Rи Rтакие, как определено в п.1. Указанные соединения обладают аффинностью к КРФ-рецепторам.

Description

Настоящее изобретение относится к новым разветвленным производным аминотиазола, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. Эти новые производные тиазола обладают антагонистической активностью в отношении кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) и, таким образом, могут быть активными началами для фармацевтических композиций.
Кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ) представляет собой пептид, последовательность которого, состоящая из 41 аминокислоты, была охарактеризована Вэйлом и др. в 1981 году (V. Уа1е е! а1., 8с1еисе, 1981, 213, 1394-1397). КРФ является основным эндогенным фактором, вовлеченным в регулирование системы гипоталамусгипофиз-надпочечники (высвобождение адренокортикотропного гормона: АКТГ) и ее патологий, а также в депрессивные синдромы, являющиеся их результатом. Кроме того, КРФ вызывает секрецию β-эндорфина, β-липотропина и кортикостерона. Таким образом, КРФ является физиологическим регулятором секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) и вообще пептидов, получаемых из проопиомеланокортина (ПОМК). Помимо того, что он локализован в гипоталамусе, КРФ также широко распространен в центральной нервной системе, а также во вненейрональных тканях, таких как надпочечники и яички. Присутствие КРФ было продемонстрировано также в ходе воспалительных процессов.
Многочисленные эксперименты на животных показали, что центральное введение КРФ вызывает различные анксиогенные эффекты, такие как изменение поведения вообще, например неофобия, снижение сексуальной восприимчивости, уменьшение потребления пищи и сокращение медленного сна у крыс. Интрацеребровентрикулярная инъекция КРФ также увеличивает возбуждение норадренергических нейронов голубого пятна, которое у животных часто связывают с состоянием тревоги. Центральное или периферическое введение КРФ или сходных пептидов (например, урокортина или саувагина) индуцирует у крыс, в дополнение к центральным эффектам, таким как повышение умственных способностей и эмоциональной реактивности по отношению к окружающей среде, изменения опорожнения желудка, кислотной секреции, прохождения через кишечник и фекальной экскреции, а также эффекты напряжения. КРФ также вовлечен в сложную регуляцию воспалительных ответов, во-первых, играя провоспалительную роль в конкретных животных моделях, и, во-вторых, как ингибитор эффектов, индуцируемых при увеличении проницаемости сосудов вследствие воспаления.
Использование пептидного антагониста, альфа-спирального КРФ(9-41) (α-КРФ), или специфических антител (ККзег 1. е! а1., 8с1еисе, 1984, 224, 889-891) подтверждает роль этого пептида во всех этих эффектах. Эти эксперименты также подтвердили важную роль КРФ у человека в интеграции комплексных ответных реакций, наблюдаемых при физиологических, психологических или иммунологических стрессах, как в нейроэндокринологических, так и в висцеральных, а также в поведенческих выражениях (Мог1еу 1.Е. е! а1., Еибосгше Яе\зе\\·, 1987, 8, 3, 256-287; 8тйЬ М.А. е!. а1., Ногт. Кек., 1989, 31, 66-71). Кроме того, клинические данные свидетельствуют в пользу эффективного участия КРФ во многих расстройствах, являющихся результатом состояния стресса (Си11еу Ь.К е! а1., 1. Сйи. РкусЫайу, 1993, 54, 1 (§ирр1.), 16-19), например создание КРФ-теста (внутривенное (в.в.) введение) на человеке дало возможность продемонстрировать изменение АКТГ-ответа у пациентов в состоянии депрессии (Вге1ег А. е! а1., Ат. 1. РкусЫайу, 1987, 144, 1419-1425);
обнаружение гиперсекреции эндогенного КРФ при некоторых видах патологий, например повышенного уровня КРФ в цефалопозвоночной жидкости у не подвергнутых лечению лекарственными средствами пациентов, которые находятся в подавленном состоянии или страдают деменцией, такой как болезнь Альцгеймера (№тегоГГ С.В. е! а1., 8с1еисе, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Ке§ц1. Рер!., 1989, 25, 123-130), или пониженной плотности рецепторов КРФ в коре головного мозга жертв суицида (№тегоГГ С.В. е! а1., АгсН. Сей. РкусЫайу, 1988, 45, 577-579);
нарушение функционирования КРФ-зависимых нейронов предполагается также при тяжелых патологиях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и боковой амиотрофический склероз (Эе 8оиха Е.В., Но§рйа1 Ргасйсе, 1988, 23, 59).
Центральное введение КРФ у многих видов животных вызывает поведенческие эффекты, подобные эффектам у человека в стрессовых состояниях. Эти эффекты, если они повторяются через какое-то время, могут приводить к различным патологиям, таким как усталость, гипертензия, сердечные расстройства или расстройства напряжения, изменение опорожнения желудка или фекальной экскреции (колит, раздраженный кишечник), изменение секреции кислоты, гипергликемия, задержка развития, анорексия, неофобия, мигрени, репродуктивные нарушения, иммуносупрессия (воспалительные процессы, множественные инфекции и раковые болезни) и различные нейропсихиатрические расстройства (депрессия, нервно-психическая анорексия и тревога).
Интрацеребровентрикулярная инъекция упомянутого пептидного антагониста, α-КРФ, предотвращает эффекты, получаемые либо в результате введения экзогенного КРФ, либо в результате применения вызывающих стресс агентов (эфира, лишения свободы, неприятного звука, электрического шока, симптомов этанольной абстиненции или хирургического вмешательства), которые сами способны индуциро вать увеличение уровня эндогенного КРФ. Эти результаты подтверждены исследованием многих антагонистических пептидных молекул, которые структурно подобны КРФ и которые имеют продолжительную длительность действия по сравнению с α-КРФ (ВМег 1. с1 а1., 1. Меб. СЬет., 1993, 36, 2851-2859; Мепхад1п Р. е1 а1., 1. Р11агшасо1. Ехр. ТЬег., 1994, 269, 2, 564-572; Негпапбех ЕР. с1 а1., 1. Меб. СЬет., 1993, 36, 2860-2867).
Такие КРФ-антагонистические пептидные соединения описаны, например, в патентах США 5109111, 5132111 и 5245009 и в патентных заявках №О 92/22576 и №0 96/19499.
Кроме того, предварительные исследования показали, что трициклические антидепрессанты могут модулировать уровень КРФ, а также количество рецепторов КРФ в мозге (Спдопабщ Э.Е. е1 а1., Меигор8усЬорЬагтасо1оду, 1989, 2, 53-60). Аналогичным образом, бенздиазепиновые анксиолитические агенты способны реверсировать эффект КРФ (ВпИоп К.Т. е1 а1., Р8усЬорЬагтасо1оду, 1988, 94, 306), хотя механизм действия этих веществ объяснен не полностью. Эти результаты подкрепляют, если необходимо, растущую потребность в непептидных молекулах-антагонистах для рецепторов КРФ.
Также важно указать на три возможных последствия состояний хронического стресса, а именно: иммунодепрессия, расстройства фертильности и развитие диабета.
КРФ вызывает такие эффекты, взаимодействуя со специфическими мембранными рецепторами, которые обнаружены и охарактеризованы в гипофизе и мозге многих видов (мышей, крыс и человека), равно как и в сердце, скелетной мышце (крыс и мышей) и в миометрии и плаценте во время беременности.
Уже известно много производных 2-аминотиазола. В ЕР 462264 описаны производные 2-аминотиазола, в которых третичный амин в положении 2 имеет два заместителя, каждый из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, включая аминопроизводное. Эти соединения являются антагонистами фактора активации тромбоцитов (РАЕ-асе1Ьег) и находят применение при лечении астмы, определенных аллергических или воспалительных состояний, сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии и различных почечных патологий или, альтернативно, в качестве контрацептивных агентов.
В СВ 2022285 описаны соединения с регуляторным действием на иммунный ответ и с противовоспалительными свойствами. Они являются производными тиазола, замещенными в положении 2 вторичными аминогруппами.
Некоторые 2-ациламинотиазольные производные описаны в ЕР 432040. Эти соединения являются антагонистами холецистокинина и гастрина.
Известны также 2-амино-4,5-дифенилтиазольные производные с противовоспалительными свойствами (заявка Японии ЕР-0175475).
Известны также 2-амино-4-(4-гидроксифенил)тиазольные производные, которые полезны в качестве синтетических промежуточных соединений для получения 2,2-диарилхроменотиазольных производных (заявка ЕР 205069).
В 1. СЬет. 8ос. Регкт, Тгапк. 1, 1984, 2, 147-153 и в 1. СЬет. 8ос. Регкт, Тгапз. 1, 1983, 2, 341-347 описаны также 2-(Ы-метил-Ы-бензиламино)тиазольные производные.
В №0 94/01423 описаны производные 2аминотиазола. Эти соединения используют в качестве инсектицидов; они не замещены в положении 5 гетероцикла.
В №0 96/16650 описаны также соединения, получаемые из 2-аминотиазола. Эти соединения используют в качестве антибиотиков.
В заявке ЕР 283390 среди других производных тиазола описаны 2-(М-алкил-Ы-пиридилалкиламино)тиазольные производные, в которых амин в положении 2 замещен неразветвленным пиридилалкильным радикалом.
Эти соединения, в частности, оказывают стимулирующее действие на холинергическую передачу в центральной нервной системе. Их можно использовать в качестве агонистов мускариновых рецепторов, и они могут найти применение при лечении нарушений памяти и сенильных деменций.
Производные 2-аминотиазола, в которых амин в положении 2 является третичным амином, несущим разветвленный алкильный или аралкильный заместитель, описаны в ЕР 576350 и в ЕР 659747 как обладающие аффинностью к рецепторам КРФ. Ни одно из этих соединений не несет замещенного фенила в качестве заместителя третичного амина в положении 2 тиазольного ядра.
В патенте США 5063245 описаны антагонисты КРФ, которые в концентрации примерно 1 мкмоль ίη \'бго обеспечивают замещение связи КРФ с его специфическими рецепторами. Впоследствии были опубликованы многочисленные заявки, относящиеся к непептидным молекулам, например №0 94/13643, №0 94/13644, №0
94/13661, №0 94/13676, №0 94/13677,№0
94/10333, №0 95/00640, №0 95/10506,№0
95/13372, №0 95/33727, №0 95/33750,№0
95/34563, ЕР 691128 или ЕР 729758.
Теперь согласно настоящему изобретению обнаружено, что некоторые разветвленные производные аминотиазола, которые являются предметом настоящего изобретения, обладают превосходной аффинностью к рецепторам КРФ. К тому же, благодаря своей структуре эти молекулы хорошо диспергируются и/или растворяются в растворителях или растворах, обычно используемых в терапевтических целях, что стимулирует их фармакологическое действие и облегчает приготовление пероральных и парентеральных фармацевтических форм.
Удивительным и неожиданным оказалось то, что соединения по данному изобретению ίη νί\Ό более активны, чем соединения подобной структуры, ввиду, в частности, более сильного ингибирования ответной реакции, индуцированной КРФ в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Одним из объектов настоящего изобретения являются соединения, в рацемической форме или в форме чистого энантиомера, формулы
НЭ(Х Я, 11 ^^Ν-<ρΗ-Η, _1 я·
.АД,
(I)
где К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой атом галогена; гидрокси(С1-С5)алкил; (Ср С5)алкил; аралкил, в котором арильная часть представляет собой (С6-С8), а алкильная часть представляет собой (С1-С4); (С1-С5)алкокси;
трифторметильную группу; нитрогруппу; нитрильную группу; группу -8К, где К представляет собой водород, (С1-С5)алкил или аралкил, в котором арильная часть представляет собой (С6С8), а алкильная часть представляет собой (С1С4); группу -8-СО-К, где К представляет собой (С1-С5)алкильный или аралкильный радикал, в котором арильная часть представляет собой (С6С8), а алкильная часть представляет собой (С1С4); группу -СООКа, где Ка представляет собой водород или (С1-С5)алкил; группу -СОИКаКЪ с Ка и КЪ такими, как определено выше для Ка; группу -ККаКЪ с Ка и КЪ такими, как определено выше для Ка; группу -СОККеКб или -ККеКб, где Кс и Кб составляют с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членный гетероцикл; или группу -N11СО-^К11Кэ с Ка и КЪ такими, как определено выше для Ка;
К3 представляет собой водород или является таким, как определено выше для К1 и К2;
или, альтернативно, К2 составляет с К3, когда последний является заместителем фенила в положении 5, группу -Х-СН2-Х-, где Х независимо представляет собой СН2 или атом кислорода или серы;
К6 представляет собой (С1-С6)алкил; (С1-С6) алкокси(С1-С3)алкил; (С3-С5)циклоалкил; (С3-С6) циклоалкил(С1-С6)алкил; (С1-С6)алкилтио(С1-С3) алкил; (С1-С6)алкилсульфокси(С1-С3)алкил; (С1С6)алкилсульфодиокси(С1-С3)алкил;
К7 представляет собой фенил, который не замещен, моно-, ди- или тризамещен в положении 3, 4 или 5 галогеном, (С1-С5)алкилом, группой -О-СН2-О- по двум соседним атомам углерода фенила, группой -СР3, -ЫО2 или -СК, группой -СООК8 или -СОКК8К9, или группой -СН2ОК8, где К8 и К9 представляют собой (С1-С3)алкил, ОК10, где К10 представляет собой (С1-С5)алкил; или, альтернативно, К7 представляет собой пиридильную, тиофеновую, пиразолильную, ими дазолильную, (С3-С5)циклоалкильную или (С3С6)циклоалкил(С 1-С6)алкильную группу;
их соли присоединения, их гидраты и/или их сольваты.
В настоящем описании изобретения алкильные группы и алкоксигруппы являются линейными или разветвленными.
Термин «атом галогена» означает атом фтора, хлора, брома или йода.
Гетероциклы в определении К7, возможно, могут быть замещены такими же заместителями, как и заместители на фениле.
Согласно другим своим аспектам данное изобретение относится к соединениям, в рацемической форме или в форме чистого энантиомера, формулы (I), где
К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой атом галогена; (С1-С5)алкил; (С1-С5)алкокси;
К3 представляет собой водород или является таким, как определено выше для К1 и К2;
К6 представляет собой (С1-С6)алкил; (С1-С6) алкокси(С1-С3)алкил; (С3-С5)циклоалкил; (С3-С6) циклоалкил(С1-С6)алкил;
К7 представляет собой фенил, который не замещен или моно- или дизамещен в положении 3 или 4 галогеном, (С1-С5)алкильной группой, группой -СН2ОК8, где К8 представляет собой (С1-С3)алкил, или группой -О-СН2-О- в положении 3, 4; или, альтернативно, К7 представляет собой (С3-С5)циклоалкильную группу;
их солям присоединения, их гидратам и/или их сольватам.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I), в рацемической форме или в форме чистого энантиомера, где К3 находится в положении 5 фенила, а также их солям присоединения, их гидратам и/или их сольватам.
Согласно другим своим аспектам данное изобретение относится к соединениям, выбранным из [4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(1К)-(1-(3-фтор-4-метилфенил)2-метоксиэтил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 31);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-( 1-фенилбутил)]проп-2иниламина гидрохлорида (пример 33);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-фенилэтил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 34);
[4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метилтиазол2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-фенилэтил)]проп2-иниламина гидрохлорида (пример 35);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(4-фторфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 36);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-( 1-фенилпентил)]проп-2иниламина гидрохлорида (пример 37);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(1К)-(2-метокси-1-(4-метокси метилфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 40);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(1-(4-метоксиметилфенил) пентил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 42);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(1-(4-фторфенил)пентил)] проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 45);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)(циклопропилфенилметил)] проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 47);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-( 1-(3-фтор-4-метилфенил) пентил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 49);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(3-фтор4-метилфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 50);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][( 18)-( 1 -(4-фторфенил)бутил)] проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 51);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(1-(3-фтор-4-метоксиметилфенил)бутил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 52);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(4-хлорфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 53);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(4-метилфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 54);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклобутил-1-(4-фторфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 55);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(4-бромфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 56);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(3,4-метилендиоксифенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 57);
[4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метилтиазол2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(3 -фтор-4-метилфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 58);
[4-(2,4-диметокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][( 18)-(2-циклопропил-1-(3 -фтор-4метилфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 59);
[4-(4-метокси-2,5 -диметилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][( 18)-(2-циклопропил-1-(3 -фтор-4метилфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 60);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)] проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 61), а также их соответствующих оснований, других солей присоединения и сольватов и/или гидратов.
Соединения по изобретению в свободной форме обычно обладают слабоосновными свойствами. Однако в зависимости от природы заместителей некоторые из них могут проявлять кислотные свойства.
Соли соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями (когда это возможно) являются предпочтительными солями, однако, соли, которые могут обеспечить возможность выделения соединений формулы (I), в особенности возможность очистки или получения чистых изомеров, также входят в объем изобретения.
Среди фармацевтически приемлемых кислот для получения солей присоединения к соединениям формулы (I) можно упомянуть соляную кислоту, бромоводородную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, щавелевую кислоту, серную кислоту, аскорбиновую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, лактобионовую кислоту, глюконовую кислоту, глюкаровую кислоту, янтарную кислоту, сульфоновую кислоту и гидроксипропансульфоновую кислоту.
Среди фармацевтически приемлемых оснований для получения солей присоединения к соединениям формулы (I), если эти соединения обладают кислотными свойствами, можно упомянуть гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид аммония.
Соединения по изобретению и промежуточные соединения, которые пригодны для их получения, получают способами, которые общеизвестны специалистам в данной области техники, в частности согласно ЕР 576350 и ЕР 659747.
Представленная ниже реакционная схема иллюстрирует один способ синтеза соединений формулы (I).
Схема 1
На схеме 1 и далее радикалы Кь К2, К3, Кб и К7 такие, как определено выше, радикал Кд представляет собой метил, радикал К5 представляет собой проп-2-инил.
Согласно еще одному из своих аспектов предметом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что альфа-галогенопроизводное, предпочтительно альфа-бромо- или альфахлоропроизводное, формулы (III)
где На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно брома или хлора, подвергают взаимодействию с тиомочевиной формулы (IV)
НгЫ-С-ЫН-СННвй?
(IV) с получением соединения формулы (II)
которое затем подвергают реакции алкилирования с получением соединения формулы (I).
Реакцию алкилирования, используемую в вышеупомянутом способе, проводят в обычных условиях, известных специалистам в данной области техники, воздействием соответствующе го алкилирующего агента, такого как, например, алкенил- или алкинилгалогенид, в присутствии основания, предпочтительно гидрида натрия.
Производные формулы (III) могут быть получены из соответствующих негалогенированных кетонов формулы
либо (1) воздействием брома в подходя щем органическом растворителе, таком как уксусная кислота, четыреххлористый углерод или диэтиловый эфир, либо (2) воздействием трибро мидов четвертичного аммония по методу, описанному в Ви11. СЬет. 8ое. 1арап, 1987, 60, 11591160 и 2667-2668, либо (3), альтернативно, воздействием бромида меди в органическом растворителе, таком как смесь хлороформа и этилацетата, согласно I. Огд. СЬет. 1964, 29, 34513461. Как вариант, соединения формулы (III) могут быть получены воздействием 2-бромпропионилбромида на замещенный бензол формулы
по реакции Фриделя-Крафтса.
Упомянутые выше кетоны обычно являются общеизвестными продуктами или коммерчески доступными продуктами. Эти соединения могут быть получены по реакции ФриделяКрафтса в присутствии кислоты Льюиса согласно методам, которые широко известны специалистам в данной области техники.
Производные тиомочевины (IV) получают из защищенных производных тиомочевины (V) Рго! — ΝΗ - Ο-ΝΗ-ΟΗΑβη7 (V) где Рго! представляет собой защитную группу, например бензоил или пивалоил, либо щелочной обработкой, предпочтительно с использованием водного аммиака, гидроксида натрия или гидразина, при температуре в пределах от комнатной температуры до точки дефлегмации реакционной смеси, либо кислотной обработкой, предпочтительно с использованием соляной кислоты.
Соединения формулы (V) получают путем взаимодействия, согласно известным методам, изотиоцианата, например бензоилизотиоцианата или пивалоилизотиоцианата, с соответствующими аминами формулы (VI)
НА-СНКК (VI) где К6 и К7 такие, как определено для (I).
Получение оптически активных аминотиазолов, то есть продуктов в форме чистых энан тиомеров, осуществляют, начиная с оптически активных первичных аминов, согласно приведенной ниже схеме 2 способом, который идентичен способу, описанному выше.
Схема 2
Η,Ν-СНР.Н, -----—
Рго(-СОС1 (VI·) ΝΗ450Ν
Упомянутые выше соединения формулы (I) также включают соединения, в которых один или более чем один атом водорода или углерода заменен его радиоактивным изотопом, например тритием или углеродом-14. Такие меченые со единения полезны для научных исследований, для изучения метаболизма или фармакокинетики, или, альтернативно, для использования в биохимических анализах в качестве рецепторных лигандов.
Соединения по настоящему изобретению были подвергнуты биохимическим и фармакологическим исследованиям. Они демонстрируют чрезвычайно полезные фармакологические свойства. Соединения по данному изобретению в концентрациях менее 10 мкМ замещают связывание КРФ или родственных йодинированных пептидов (уротензина, саувагина), например 1251-тирозин-КРФ, с рецепторами, имеющимися на мозговых мембранах или на клетках в культуре, согласно методу, описанному Е.В. Эе 8ои/а (1. Иеигоксг, 1987, 7, 1, 88-100).
Антагонистическая активность соединений по данному изобретению продемонстрирована по их способности ингибировать некоторые виды активности, связанные с КРФ. В частности, соединения формулы (I) способны ингибировать секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), индуцированную КРФ. Исследование по секреции АКТГ, индуцированной КРФ, проводили ίη νΐνο на находящихся в сознании крысах согласно адаптированному для данного случая методу, описанному в С. К.Мег е! а1., Епбосг1по1о§у, 1982,110 (1), 272-278.
КРФ является нейропептидом, который контролирует активность системы гипоталамусгипофиз-надпочечники. Этот фактор ответственен за связанные со стрессом поведенческие и эндокринные ответные реакции.
Конкретно, было продемонстрировано, что КРФ может модулировать поведение, а также определенные функции автономной нервной системы (С.Е. КооЬ, Е.Е. В1оот, Ееб. Ргос., 1985, 44, 259; М.К Вго\\т1. Ь.А. Е1кйег, Ееб. Ргос., 1985, 44, 243). Более конкретно, КРФ индуцирует секрецию кортикотропина (АКТГ), βэндорфина и других пептидов, получаемых из проопиомеланокортина (А. Ταζί е! а1., Ведц1. РерДбек, 1987, 18, 37; М.К.. Вгслгп е! а1., К.е§ц1. РерДбек, 1986, 16, 321; С.Ь. ХУПйатк е! а1., Ат. 1. РЬу8ю1., 1987, С 582, 253).
Таким образом, соединения по данному изобретению могут быть полезными в регуляции секреции этих эндогенных веществ. Они находят применение, главным образом, в качестве активных начал лекарственных продуктов для снижения ответной реакции на стресс (поведение, эмоциональные состояния, желудочнокишечные и сердечно-сосудистые расстройства, расстройства иммунной системы) и, более широко, при патологиях, в которые вовлечен КРФ, например при психиатрических расстройствах, состоянии тревоги, депрессии, нервно-психической анорексии, эпилепсии, расстройствах сексуальной деятельности и расстройствах фертильности, болезни Альцгеймера и тому подобных.
Соединения по данному изобретению очень стабильны и поэтому особенно подходят для формирования активного начала готовых лекарственных средств.
Данное изобретение распространяется также на фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала соединение формулы (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей, возможно, в комбинации с одним или более чем одним инертным и подходящим эксципиентом.
В каждой лекарственной единице активное начало формулы (I) присутствует в количествах, которые соответствуют предусмотренным суточным дозам. Каждую лекарственную единицу выверяют в соответствии с дозировкой и типом предусмотренного введения, например таблетки, гелевые капсулы и тому подобное, саше, ампулы, сиропы и тому подобное, капли, трансдермальные или трансмукозальные пластыри, так, чтобы такая лекарственная единица содержала от 0,5 до 800 мг активного начала, предпочтительно от 0,5 до 200 мг.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы в комбинации с другим активным началом, которое полезно для требуемого лечения, таким как, например, анксиолитические агенты, антидепрессанты или анорексигенные агенты.
Соединения формулы (I) относительно нетоксичны; их токсичность совместима с их использованием в качестве лекарственных продуктов для лечения вышеупомянутых расстройств и заболеваний.
Соединения формулы (I) могут быть введены в состав фармацевтических композиций для введения млекопитающим, включая человека, для лечения вышеупомянутых заболеваний.
Полученные таким образом фармацевтические композиции преимущественно находятся в разных формах, таких как, например, растворы для инъекций и питья, таблетки с сахарным покрытием, таблетки или гелевые капсулы. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение формулы (I) или одну из его солей, полезны, в частности, для превентивного или куративного лечения связанных со стрессом состояний и, более широко, при лечении любой патологии, в которую вовлечен КРФ, такой как, например, болезнь Кушинга, нервно-психиатрические расстройства, такие как депрессивные, тревожные, панические, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства настроения, посттравматический стресс, расстройства поведения, агрессивность, анорексия, булимия, гипергликемия, преждевременные роды, беременность с повышенным риском, замедленное развитие, нарушения сна, эпилепсия и все типы депрессии; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона; боковой амиотрофический склероз; сосудистые, сердечные и церебральные расстройства; расстройства сексуальной деятельности и расстройства фертильности; иммунодепрессия, иммуносупрессия, воспалительные процессы, множественные инфекции, ревматоидный артрит, остеоартрит, увеит, псориаз и диабет; раковые заболевания; желудочно-кишечные функциональные расстройства и являющиеся их результатом воспаления (раздраженный и воспаленный кишечник, диарея); расстройства восприятия боли, фибромиалгии, которые могут быть связаны или могут не быть связаны с нарушениями сна, утомлением или мигренью; симптомы, ассоциированные с (алкогольной) зависимостью и отменой лекарственных средств.
Дозировка может варьировать в широких пределах в зависимости от возраста, массы и состояния здоровья пациента, природы и серьезности осложнения, а также пути введения. Эта дозировка включает в себя ежедневное введение одной или более чем одной дозы приблизительно от 0,5 до 800 мг, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 200 мг.
Активное начало в фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального, трансмукозального, местного или ректального введения может быть введено животным и людям в стандартных формах введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами. Соответствующие стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, гелевые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для сублингвального и трансбуккального введения, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального или внутриглазного введения и формы для ректального введения.
Когда твердую композицию готовят в форме таблеток, основное активное начало смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь или тому подобное. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими материалами или, альтернативно, они могут быть обработаны так, чтобы они обладали замедленным или пролонгированным действием, и так, чтобы они непрерывно высвобождали предопределенное количество активного начала.
Препарат в виде гелевых капсул получают путем смешения активного начала с разбавителем и вливания полученной смеси в мягкие или твердые гелевые капсулы.
Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активное начало вместе с подсластителем, предпочтительно бескалорийным подсластителем, метилпарабеном и пропилпа рабеном в качестве антисептика, а также корригентом и подходящим красителем.
Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут содержать активное начало в смеси с диспергирующими агентами, или увлажняющими агентами, или суспендирующими агентами, такими как поливинилпирролидон, а также с подсластителями или корригентами.
Для ректального введения используют суппозитории, которые изготавливают с использованием связующих, которые плавятся при ректальной температуре, например масла какао или полиэтиленгликолей.
Для парентерального, интраназального или внутриглазного введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные инъецируемые растворы, которые содержат фармакологически совместимые диспергирующие агенты и/или увлажняющие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Для трансмукозального введения препарат активного начала может быть приготовлен в присутствии промотора, такого как соль желчной кислоты, гидрофильного полимера, такого как, например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливинилпирролидон, пектины, крахмалы, желатин, казеин, акриловые кислоты, акриловые эфиры и их сополимеры, виниловые полимеры или сополимеры, виниловые спирты, алкоксиполимеры, полиэтиленоксидные полимеры, полиэфиры или их смеси.
Активное начало может быть приготовлено также в форме микрокапсул, возможно, с одним или более чем одним вспомогательным веществом или добавкой.
Активное начало может быть представлено также в форме комплекса с циклодекстрином, например α-, β- или γ-циклодекстрином, 2-гидроксипропил-в-циклодекстрином или метил-βциклодекстрином.
Следующие ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его.
Способы синтеза различных промежуточных соединений для получения соединений по данному изобретению описаны в подготовительных примерах. Все эти промежуточные соединения получают способами, которые общеизвестны для специалистов в данной области техники.
Точки плавления измерены методом МэсгоКоДег и выражены в градусах Цельсия.
Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (' Н ЯМР) сняты в СЭСк за исключением особо упомянутых случаев, при 200 МГц или при 300 МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.), а константы взаимодействия выражены в Герцах.
Энантиомерные избытки (ее) оценивали по хроматограммам, полученным либо посредством ВЭЖХ с хиральной фазой, либо посредством хиральной хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (8ЕС).
Оптические вращения оптически активных продуктов охарактеризованы их |а|'и (концентрации (с) анализируемых растворов выражены в граммах на 100 мл).
Использованы следующие сокращения: к=синглет; т=мультиплет; б=дуплет; 1=триплет; с.|=квартет.
Результаты элементного анализа соединений по изобретению соответствуют теоретическим результатам.
Соединения по изобретению, охарактеризованные в табл. 3 и 5, демонстрируют также спектры ЯМР, которые соответствуют их структуре.
Получение α-бромкетонов формулы (III)
2-Бром-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил) пропан-1-он, соединение Ш.1.
Раствор 46 г (280 ммоль) 4-хлор-2-метокситолуола в 150 мл дихлорметана перемешивают при 0°С и добавляют 29,4 г (280 ммоль) 2бромпропионилбромида. К этой смеси порциями добавляют 39,2 г (294 ммоль) трихлорида алюминия. Эту смесь перемешивают, давая возможность температуре постепенно подняться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь медленно выливают на лед. К этой перемешиваемой смеси добавляют 50 мл 1 н. соляной кислоты и 1 л воды, после чего осуществляют экстракцию 1,2 л трет-бутилметилового эфира. Органическую фазу промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивают над безводным сульфатом натрия, а затем упаривают досуха. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (растворитель: циклогексан/этилацетат 50/1). Получают 67 г соединения Ш-1. Выход=82%.
Ή ЯМР: 7,44 (к, Аг, 1Н); 6,86 (к, Аг, 1Н); 5,41 (ф 1=5,35 Гц, СН, 1Н); 3,90 (к, ОСН3, 3Н);
2,23 (к, СН3, 3Н); 1,91 (б, 1=5,35 Гц, СН3, 3Н).
Этим же способом синтезируют следующие соединения:
2-бром-1-(2-хлор-4-метоксифенил)пропан1-он, соединение ΙΙΙ.2;
2-бром-1-(2,4-дихлор-5-метилфенил)пропан1-он, соединение ΙΙΙ.3;
2-бром-1-(2,4-диметокси-5-метилфенил) пропан-1-он, соединение ΙΙΙ.4;
2-бром-1-(4-метокси-2,5-диметилфенил) пропан-1-он, соединение ΙΙΙ.5.
Получение рацемических аминов формулы (VI)
Первый способ.
а) 2-Амино-2-(4-фторфенил)этанол, соединение Ι.1.
мл (60 ммоль) 1М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране перемешивают при температуре дефлегмации, затем добавляют порциями 5 г (29 ммоль) 4-фтор-ИЬ-а-фенилглицина (Ийка). После перемешивания при температуре дефлегмации в течение 6 ч реакционную смесь перемешивают при 0°С, а затем медленно добавляют 2,5 мл воды, 2,5 мл водного 15% раствора гидроксида натрия и затем 7,5 мл воды. Полученную суспензию фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и переносят в 300 мл дихлорметана. Раствор промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, а затем упаривают досуха. Получают 3,3 г маслянистого желтого продукта. Выход=73%.
МС (масс-спектрометрия) (МН+=156).
'Н ЯМР: 7,23-7,33 (т, Аг, 2Н); 6,95-7,07 (т, Аг, 2Н); 4,08 (т, СН, 1Н); 3,45-3,86 (т, СН2О, 2Н); 2,03 (к, ИН2 и ОН, 3Н).
б) 1-(4-Фторфенил)-2-метоксиэтиламин, соединение УГ1.
0,94 г (23 ммоль) гидрида калия, полученного промывкой 2,2 г масляной суспензии пентаном, суспендируют в 18 мл тетрагидрофурана и перемешивают при 10°С. Медленно добавляют раствор 3,3 г (21 ммоль) соединения Ι.1 в 43 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре добавляют раствор 1,3 мл (20,8 ммоль) йодметана в 25 мл тетрагидрофурана за 1 ч 30 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем вливают в 300 мл охлажденной во льду воды, содержащей соль. Смесь экстрагируют 500 мл трет-бутилметилового эфира. Органическую фазу промывают водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, после чего упаривают досуха. Получают 3,2 г маслянистого амина. Выход=88%.
'Н ЯМР: 7,24-7,38 (т, Аг, 2Н); 6,93-7,05 (т, Аг, 2Н); 4,16 (т, СН, 1Н); 3,45 (бб, СН2, 1Н);
3,36 (к, ОСН3, 3Н); 3,29 (б, СН2, 1Н); 1,70 (к, ИН2, 2Н).
2-Метокси-1-фенилэтиламин, соединение νΙ.2, получают таким же способом.
Второй способ.
а) Синтез замещенных фенилкетонов, соединений 3.
Методика А.
1-(3 -Фтор-4-метилфенил)-2-метоксиэтан-1он, соединение 3.1.
Для получения магниевого реагента 14 г (583 ммоль; 1 экв.) магниевых стружек оставляют перемешиваться в присутствии дробленого стекла в атмосфере аргона в течение ночи. Их покрывают 400 мл диэтилового эфира с последующим добавлением йода на кончике шпателя. Медленно, так чтобы поддерживалось слабое кипение, добавляют 110 г (582 ммоль) 4-бром-2фтортолуола, растворенного в 700 мл диэтилового эфира, и реакционную смесь затем нагревают при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Добавляют 39 мл метоксиацетонитрила (610 ммоль; 1,1 экв.) и смесь оставляют реагировать в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливают в 1,5 кг льда, а затем при перемешивании добавляют 300 мл концентрированной соляной кислоты. Эту смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Получают 77 г соединения 3.1, которое прямо без очистки используют на второй стадии.
Следующие соединения получают таким же способом:
1-(4-хлор-3 -фторфенил)-2-метоксиэтан-1он, соединение 3.2;
1- (4-хлорфенил)-2-метоксиэтан-1-он, соединение 3.3;
3-циклопропил-1 -(4-фторфенил)пропан-1он, соединение 3.4.
Методика Б.
2- Метокси-1 -(4-метоксиметилфенил)этан1-он, соединение 3.5.
Раствор 62 г (308 ммоль) 1-бром-4-метоксиметилфенила в 600 мл тетрагидрофурана перемешивают при -70°С и медленно добавляют 200 мл (320 ммоль) 1,6М раствора бутиллития. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при -70°С, затем медленно добавляют раствор 50 г (380 ммоль) 2-№диметокси-№метилацетамида. Реакционную смесь перемешивают, давая возможность температуре постепенно подняться до комнатной. После перемешивания в течение 4 ч ее охлаждают до 0°С и медленно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и затем упаривают досуха. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (растворитель: смесь циклогексан/этилацетат 9/1, а затем 3/1). Получают 32 г кетона. Выход=53%.
Ή ЯМР: 7,89 (б, 1=8,1 Гц, Аг, 2Н); 7,40 (б, 1=8,1 Гц, Аг, 2Н); 4,66 (§, ОСН2, 2Н); 4,48 (8, ОСН2, 2Н); 3,47 (8, СН3, 3Н); 3,38 (8, СН3, 3Н).
б) Синтез оксимов, соединений 4.
1-(3 -Фтор-4-метилфенил)-2-метоксиэтан-1она оксим, соединение 4.1.
Методика А.
г гидроксиламина гидрохлорида (475 ммоль; 1,6 экв.) смешивают с 30 мл воды и 100 мл этанола. При 0°С добавляют 54 г (296 ммоль) соединения 3.1, разбавленного 30 мл этанола. По окончании добавления добавляют 60 г предварительно измельченных гранул гидроксида натрия (1,5 моль; 5 экв.) и температуру поддерживают ниже 30°С. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи, а затем при 0°С для нейтрализации концентрированной соляной кислотой (рН<7). Затем эту смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Полученное таким образом масло хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/циклогексан 1/9 (об./об.). Получают 26 г (2)-изомера и 9 г (Е)-изомера, то есть выход (Ζ) составляет 45%, а выход (Е) составляет 16%.
Методика Б.
г гидроксиламина гидрохлорида (676 ммоль; 1,6 экв.) смешивают с 275 мл пиридина. При 0°С добавляют 77 г (423 ммоль) соединения 3.1. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 5 ч. По окончании реакции пиридин выпаривают, а остаток затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Полученное таким образом масло хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/циклогексан 1/9 (об./об.), с получением 42,5 г соединения (Ζ) и 14 г соединения (Е), то есть выход Ζ составляет 51%, а выход Е составляет 17%.
'Н ЯМР соединения Ζ: 11,59 (Ν-ОН, 8, 1Н);
7.20- 7,40 (Аг, т, 3Н); 4,51 (-О-СН2-, 8, 2Н); 3,18 (ОСН3, 8, 3Н); 2,20 (СН3-Рй, 8, 3Н).
'Н ЯМР соединения Е: 11,30 (Ν-ОН, 8, 1Н);
7.20- 7,50 (Аг, т, 3Н); 4,21 (-О-СН2-, 8, 2Н); 3,17 (ОСН3, 8, 3Н); 2,22 (СН3-Рй, 8, 3Н).
По одной из двух вышеописанных методик получают следующие соединения:
1-(4-хлор-3 -фторфенил)-2-метоксиэтан-1она оксим, соединение 4.2;
1-(4-хлорфенил)-2-метоксиэтан-1-она оксим, соединение 4.3;
1-фенилбутан-1-она оксим, соединение 4.4;
1-(4-метоксиметилфенил)-2-метоксиэтан1-она оксим, соединение 4.5;
1-(4-метоксиметилфенил)бутан-1-она оксим, соединение 4.6;
дициклобутилкетона оксим, соединение 4.7; 1-фенилпентан-1-она оксим, соединение 4.8.
в) Синтез аминов, соединений VI.
1-(3 -Фтор-4-метилфенил)-2-метоксиэтиламин, соединение νΐ.3.
Раствор 1 г соединения 4.1 (5 ммоль), растворенного в 15 мл тетрагидрофурана, медленно при 0°С добавляют к 10 мл 1М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (10 ммоль; 8 экв.). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, а затем оставляют реагировать в течение 2 ч и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, чтобы добавить 10 мл воды. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы экстрагируют 2н. раствором соляной кислоты. Полученную кислотную водную фазу перемешивают при 0°С и добавляют 35% раствор гидроксида натрия. Полученный щелочной раствор экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным раство ром хлорида натрия, а затем высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. После фильтрования на диоксиде кремния с использованием смеси дихлорметан/метанол 95/5 (об./об.) в качестве элюента получают 0,6 г соединения νΐ.3. Выход=65%.
Ή ЯМР: 6,90-7,20 (Аг, т, 3Н); 4,14 (СН-Ν, йй, .14 и 8,5, 1Н); 3,47 (-СН2-О, йй, .14 и 9, 1Н);
3,37 (ОСН3, з, 3Н); 3,32 (-СН2-О, йй, 1Н, .1 8,5 и 9); 2,24 (СНз-РЬ, й, Д=1,8, 3Н); 1,68 (-ΝΗ2, з, 2Н).
Следующие соединения получают таким же способом:
-(4-хлор-3 -фторфенил)-2-метоксиэтиламин, соединение νΐ.4;
дициклобутилметиламин, соединение νΐ.5.
Третий способ.
а) Синтез О-алкилоксимов, соединений 6. Методика А.
1-Фенилбутан-1-она О-метилоксим, соединение 6.1.
г (0,45 моль) 55% гидрида натрия в масле в течение 1 ч при 0°С порциями добавляют к 66 г (0,40 моль) 1-фенилбутан-1-она оксима (соединение 4.4) в смеси 400 мл диметилформамида и тетрагидрофурана (1:1). После добавления 31 мл (0,5 моль) метилйодида реакционная смесь постепенно становится очень густой. После добавления 50 мл этанола, а затем воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом 4х250 мл. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, а затем упаривают под вакуумом. Получают 75 г бледно-желтого масла в виде смеси геометрических изомеров (7% (Ζ) и 93% (Е)). Выход=94% (Ζ+Е).
Эти два изомера могут быть разделены хроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью циклогексан/этилацетат.
Ή ЯМР: 7,56-7,93 (т, Аг, 2Н); 7,24-7,40 (т, Аг, 3Н); 3.95 [з, ОСН3, (Е)]; 3,82 [з, ОСН3, (Ζ)]; 2,71 [т, ОСН2, (Е)]; 2,50 [т, СН2, (Ζ)]; 1,411,64 (т, СН2, 2Н); 0,84-1,03 (т, СН3, 3Н).
Следующие алкилированные оксимы получают таким же способом:
1-фенилпентан-1-она О-метилоксим, соединение 6.2;
1- (4-хлорфенил)-2-метоксиэтан-1-она О-бензилоксим, соединение 6.3;
2- метокси-1-(4-метоксиметилфенил)этан-1она О-метилоксим, соединение 6.4;
1-(4-Метоксиметилфенил)бутан-1-она О-метилоксим, соединение 6.5.
Методика Б.
Циклобутил-4-фторфенилкетона О-бензилоксим, соединение 6.6.
Раствор 15 г (84 ммоль) циклобутил-4фторфенилкетона в 80 мл этанола перемешивают при комнатной температуре и добавляют 20,2 г (126 ммоль) О-бензилгидроксиламина гидрохлорида. Затем к этой смеси порциями добавляют 8,4 г (210 ммоль) гидроксида натрия, и смесь перемешивают в течение 4 ч при ком натной температуре. К этой смеси добавляют воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Ее высушивают над сульфатом натрия, после чего упаривают досуха. Получают 28,4 г смеси изомеров (58% Е, 42% Ζ).
'Н ЯМР (ДМСО-й6): 7,15-7,48 (т, Аг, 9Н); 5,07 [з, ОСН2, (Е)]; 5,01 [з, ОСН2, (Ζ)]; 3,68-3,82 [т, СН циклобутил, (Е)]; 3,36-3,52 [т, СН циклобутил, (Ζ)]; 1,58-2,30 (т, СН2 циклобутил, 6Н]).
Следующее соединение получают таким же способом:
3-циклопропил-1-(4-фторфенил)пропан-1она О-бензилоксим, соединение 6.7.
б) Синтез аминов, соединений νΐ.
1-Фенилбутиламин, соединение νΐ.6.
Раствор 14,2 г (0,085 моль) 1-фенилбутан1-она О-метилоксима (соединение 6.1) в 85 мл тетрагидрофурана по каплям в атмосфере аргона добавляют к 85 мл 1М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. По окончании добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего добавляют 3,5 мл Н2О, а затем добавляют 3,5 мл 15% гидроксида натрия и 10,5 мл Н2О. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Тетрагидрофуран/диэтилэфирный фильтрат промывают водой, а затем трижды экстрагируют 1н. раствором соляной кислоты. Кислотные водные фазы объединяют, а затем подщелачивают при 0°С 35% гидроксидом натрия. После экстракций дихлорметаном, промывок водой, высушивания над сульфатом натрия и последующего упаривания под вакуумом получают 9,3 г масла. Выход=73%.
'Н ЯМР: 7,11-7,36 (т, Аг, 5Н); 3,81-3,95 (т, СН, 1Н); 1,73 (з, ΝΗ2, 2Н), 1,60-1,70 (т, СН2, 2Н); 1,15-1,36 (т, СН2, 2Н); 0,95-0,98 (т, СН3, 3Н).
Следующие амины получают таким же способом:
1-фенилпентиламин, соединение УТ7;
1- (4-хлорфенил)-2-метоксиэтиламин, соединение νΐ.8;
2- метокси-1-(4-метоксиметилфенил)этиламин, соединение νΐ.9;
1-(4-метоксиметилфенил)бутиламин, соединение νΐ.10;
циклобутил-(4-фторфенил)метиламин, соединение νΐ.11;
3- циклопропил-1-(4-фторфенил)пропиламин, соединение νΐ.12.
Четвертый способ.
1. (4-Фторфенил)пентиламин, соединение νΐ.13.
Раствор 1,21 г (10 ммоль) 4-фторбензнитрила в 10 мл тетрагидрофурана перемешивают при 0°С и по каплям добавляют 10 мл (10 ммоль) 1 М раствора боран-тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при ком натной температуре, а затем медленно с перемешиванием переносят в 18,9 мл 1,6М раствора бутиллития в гексане, который предварительно был охлажден до -78°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°С, а затем гидролизуют при этой температуре 10 мл 2н. соляной кислоты. Органическую фазу экстрагируют 2н. соляной кислотой. Полученную кислотную водную фазу нейтрализуют при 0°С, медленно добавляя 35% гидроксид натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и после этого упаривают досуха. Получают 0,95 г маслянистого амина. Выход=53%.
'11 ЯМР: 7,21-7,31 (т, Аг, 2Н); 6,93-7,05 (т, Аг, 2Н); 4,13 (1, СН, 1Н); 1,59-1,75 (т, СН2, 2Н); 1,49 (8, \П, 2Н), 1,24-1,33 (т, СН2-СН2, 4Н); 0,85 (1, СН3, 3Н).
Следующее соединение получают таким же способом:
1-(3-фтор-4-метилфенил)пентиламин, соединение У1.14.
Пятый способ.
1-(4-Фторфенил)бутиламин, соединение νΐ.15.
Один кристалл йода добавляют к суспензии 2,4 г (100 ммоль) магния в 30 мл диэтилового эфира, после чего добавляют 17,4 г (100 ммоль)
4-бромфторбензола (разбавленного 70 мл диэтилового эфира), чтобы вызвать легкую дефлегмацию. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют 5,75 г (85 ммоль) бутиронитрила, разбавленного 30 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и фильтруют через стекловату. Фильтрат перемешивают при комнатной температуре и медленно добавляют 100 мл (100 ммоль) 1М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, а затем охлаждают до 0°С, после чего последовательно добавляют 3,8 мл воды, 3,8 мл 15% гидроксида натрия и 11,4 мл воды. Смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают досуха. Полученный остаток фильтруют через диоксид кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол 98/2 (об./об.). Получают 6,3 г маслянистого продукта. Выход=37%.
'Н ЯМР: 7,22-7,36 (т, Аг, 2Н); 6,92-7,05 (т, Аг, 2Н); 3,87 (1, СН, 1Н); 1,45-1,65 (т, СН2, 2Н); 1,12-1,40 (т, СН2, 2Н); 0,88 (1, СН3, 3Н).
Получение рацемических тиомочевин, соединений IV
П-[1-(4-Фторфенил)-2-метоксиэтил]тиомочевина, соединение ΐν.1.
6,5 мл (56,6 ммоль) бензоилхлорида добавляют при 0°С к перемешиваемому раствору 4,5 г (58 ммоль) изотиоцианата аммония в 115 мл ацетона. Через 30 мин медленно добавляют 8,6 г (56 ммоль) соединения VI. 1, растворенного в 100 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Суспензию переносят в 200 мл третбутилметилового эфира и 200 мл воды. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и после этого упаривают досуха. Остаток после упаривания растворяют в 180 мл этанола и к полученному раствору добавляют 5,85 мл (116 ммоль) гидразина моногидрата. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре, так как реакция не проходит до конца, добавляют следующие 1,7 мл гидразина. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривают. Остаток после упаривания растворяют в 500 мл этилацетата и органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток после упаривания хроматографируют на колонке из диоксида кремния, элюируя смесью циклогексан/этилацетат 1/1 (об./об.). Получают 8,5 г (40 ммоль) белого твердого продукта. Выход=69%. Т.пл.=154°С.
Ή ЯМР (ДМСО-Й6): 8,10 (б, ПН, 1Н); 7,287,32 (т, Аг, 2Н); 7,08-7,17 (т, Аг и \П;, 4Н); 5,45 (т, СН, 1Н); 3,54-3,62 (т, СН-СН2, 2Н);
3,24 (з, ОСН3, 3Н).
Таким же способом получают приведенные в табл. 1 тиомочевины.
Таблица 1
Η/Ι——ΝΗ--СНРу^ (IV)
1У.10 0 Ρ ЧСНЛСНэ 107
ΙΥ.1Ι φ ο -СН»ОСН» Ή ЯМР : 7.23-7.40(41, Аг, 4Η); 6.80 (ΰ, ΝΗ, 1Η) ; 547(3, ΝΗ,, 2Η); 4.90(т. СН, ΙΗ); 3.62(т,ОСНЬ 2Η) ; 335(9, ОСН* ЗН).
ΐν.ΙΪ ο- 1 144
ΐν.Ι3 С1 -сн1оснэ 109
ΐν.14 Φ Ρ -ο ’Н ЯМР : 7.19-7.29(41, Аг, 2Н); 6.987.08(т, Аг, 2Н); 6.83 (з, ΝΗ. 1Н); 5.75(т, ΝΗ* 2Н); 4,40(т, СК 1Н); 2.50-2.60(41. СК 1Н).; 2.09-2.15(41. СН 6 0^14.:1.68-135(41,0¾. 5Ю.
ГУ.15 Φ Ρ 1 (^>2 'Η ΚΜΝ ; 7.19-7.30(41, Аг, 2Н): 7.027,ιι(πι,Αγ.2Η):650(®.νη, ίη): 5.55(3, ΝΗ» 2Н); 4.40-4.60(т, СН, 1Н); 1.82-2.00(т, СК, 2Н).; 1.151.35(41, СН* 2Н).; 0.55-0.75(41, СН 1Н) ; 0.38-0.50(41. СН» μκκΛοηροσκΛ, 2Н); 0.01-0.09(41. СН» цуцлопратм, 24.
Получение тиазолов, соединений II [4-(2-Хлор-4-метокси-5 -метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил] - [ 1 -(4-метоксиметилфенил)бутил] амин, соединение ΙΙ.1.
1,92 г (6 ммоль) 2-бром-1-(2-хлор-4-метокси-
5-метилфенил)пропан-1-она (соединение ΙΙΙ.1) и 1,5 мл триэтиламина добавляют к 1,4 г (5,54 ммоль) 1 -(4-метоксиметилфенил)бутилтиомочевины (соединение Ιν.7) в 60 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при 85 °С в течение 3 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в 100 мл дихлорметана и 50 мл воды. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, а затем упаривают досуха под вакуумом. Неочищенный экстракт очищают хроматографией на колонке из силикагеля, элюируя смесью циклогексан/этилацетат 9/1 (об./об.). Получают 2,35 г аминотиазола. Выход=96%.
МС (МН+)=445.
1Н ЯМР: 7,26-7,36 (т, Аг, 4Н); 7,10 (з, Аг, 1Н); 6,83 (8, Аг, 1Н); 5,44-5,47 (т, ΝΗ, 1Н); 4,43 (з, ОСН2, 2Н); 4,17-4,33 (т, СН, 1Н); 3,81 (8, ОСН3, 3Н); 3,39 (з, ОСН3, 3Н); 2.14 (з, СН3, 3Н); 2,05 (з, СН3, 3Н); 1,63-1,88 (т, СН2, 2Н); 1,231,48 (т, СН2, 2Н); 0,90 (ΐ, СН3, 3Н).
Описанные в табл. 2 продукты получают таким же способом.
Таблица 2
СреЗинения и. Нг τ-.гм. *С;ЯМР; Μ£
11.2 2-С1 4-ОСК, 5-СН, •СН}ОСНэ ф Р 120
ИЗ 2-С1 4-ОСН, н -СНзОСНз ό ’НЯМР: 7.22 7.42(т,Аг.ВН); в.©5Щ,Аг.ΙΗ); 8.70· 6.82(т.АГ, 1 Η) ΐ Β.06(8,ΝΗ,1Η); 4Л7-4Л1(т,СН.1Н); 3.00(9,ОСН*ЗН); 3.48-3.64 (т,ОСН* 2Η); 3.35(8, ОСН3, ЗН) ; 2.06{в, СН* ЭН).
11.4 2-С1 4-С1 5-СНз -СНаОСНа ό ’нямр : 7.21-7.44(т, Аг. 7Н): 5.01(1. ЫН, 1 Η) 14.554.50(т. СН, 1Н); 3.80-3.67((11. ОСН* 2Н); 3,38(9. ОСН* ЭН) (2.31(8, СН* ЗН): 2.04(9. СНз. ЗН).
П.5 2-01 4-ОСН, 5-СН, •СНлОСНа ό МС(МН*)40Э ’Н 4ΜΙ : 7^4.7.45(01. Аг. 5Н) :7.10(8, Аг. 1Н) (6.82(8, Аг, 1Н); 6.57(0. ЫН. 1Н): 4.53-4.81(т. СН. 1Н); 3.84(8, ОСН* ЗН); 3.56-3.86(111, ОСН* 2Н); 3.38(8, ОСН*ЗН); 2.14(».СН*ЗН); 2.04(8.СН* ЗН).
МС(МН*)447 Ή (МГ : ?,Э0-7.42(т, Аг. 4Н); 7.10(8, Аг, 1Н);
Ή ЯМР: 6.08-7.25(41, Аг. 4Н); В.ВЗ(в. Аг. 1Н); 5,61(9. ΝΗ, ΙΗ); 422(т. СН, 1Н); ЗД0(9. ОСН* ЭН}; 2.33(в. СН}, ЗН); 2,1 6(в, СН* ЭН); 2.08(9. СН», ЭН); 1.64-1,ТШт. СН». 2Н): 1,18-1Э4(т. СН.-СН.,
Получение Ν-замещенных тиазолов
Пример 1. [4-(2-Хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил]-[1-(4-фторфенил)2-метоксиэтил)проп-2-иниламин.
мг 60% гидрида натрия в масле добавляют с перемешиванием и при 0°С к 500 мг (1,2 ммоль) соединения ΙΙ.2 в 6 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при 0°С, после чего добавляют 0,22 мл (2 ммоль) 80% раствора пропаргилбромида в толуоле. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 10°С, затем добавляют 0,5 мл этанола и затем 10 мл воды. Смесь дважды экстрагируют 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и после этого упаривают досуха. Неочищенный остаток хроматографируют на колонке из силикагеля [элюент: смесь циклогексан/этилацетат 9/1 (об./об.)]. Получают 400 мг чистого ожидаемого соединения. Выход=73%; гидрохлорида полугидрат: т.пл .=94°С.
Описанные в табл. 3 продукты получают таким же способом.
Таблица 3
18 2-С1 4-ОСНэ 5-СНз -(СНзЬСНз ф Е МС (МН*) 457 ; 85
19 2-0 4-ОСН3 Н -{СНз)гСНз ф Е МС (МН*) 443 ; 83
20 2-0 4-ОСН, 5-СНз <ί> ό МС (МН*) 429 ; 83
21 2-0 4-ОСНэ 5-СНз <> ф Е МС (МН*) 469 ; 106
22 2-0 4-ОСНэ 5-СНз <сн2)2 Δ ф Р МС (МН*) 483 ; 78
•СН2ОСНЗ
-СНгОСНз
-сн,осн3
-(СНгЬСН,
ЧСНгЪСН,
-(СНЖСНз .(СНгкСН,
-(СНзЪСНз
-(СНзЪСНз
-{СНгЪСНз
Получение аминов в форме энантиомера, соединение VI'
Первый способ.
а) (К)-2-Амино-2-(4-фторфенил)этанол, соединение 1'.1.
240 мл (240 ммоль) 1М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране перемешивают при температуре дефлегмации, затем порциями добавляют 20 г (118 ммоль) (К)-(4фторфенил)глицина. После перемешивания при температуре дефлегмации в течение 6 ч 30 мин реакционную смесь перемешивают при 0°С, затем медленно добавляют 9,5 мл воды, 9,5 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем 28,5 мл воды. Полученную суспензию фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и переносят в 1 л дихлорметана. Раствор промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, после чего упаривают досуха. Кристаллизация из изопропилового эфира дает 13,22 г (85,2 ммоль) кристаллического продукта. Выход=72%; т.пл.=95°С; МС (МН+): 156.
1Н ЯМР: (ДМСО-бб): 7,30-7,41 (т, Аг, АН); 7,01-7,13 (т, Аг, 2Н); 4,73 (§, ОН, 1Н); 3,84 (т, СН, 1Н); 3,35-3,45 (т, СН2О, 2Н); 1,82 (§, ΝΉ2, 2Н).
б) (К)- 1-(4-Фторфенил)-2-метоксиэтиламин, соединение VI'. 1
3,64 г (91 ммоль) гидрида калия, полученного промывкой 8,1 г масляной суспензии пентаном, суспендируют в 70 мл тетрагидрофурана и перемешивают при 10°С. Медленно добавляют раствор 13,22 г (85 ммоль) соединения 1'.1 в 175 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре за 2 ч добавляют раствор 5,2 мл (83,5 ммоль) йодметана в 105 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем вливают в 1 л охлажденной во льду воды, содержащей соль. Смесь экстрагируют 1 л трет-бутилметилового эфира. Органическую фазу промывают водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и по27 сле этого упаривают досуха. Получают 11,87 г (70 ммоль) маслянистого амина. Выход=82%.
Ή ЯМР: 7,24-7,38 (т, Аг, 2Н); 6,93-7,05 (т, Аг, 2Н); 4,16 (т, СН, 1Н); 3,45 (бб, СН2, 1Н); 3,36 (8, ОСН3, 3Н); 3,29 (б, СН2, 1Н); 1,66 (8, N11-, 2Н).
Следующее соединение получают таким же способом, исходя из (Я)-фенилглицина:
(Я)-2-метокси-1 -фенилэтиламин, соединение ΥΤ.2.
Второй способ.
а) (8)-2-Амино-3 -метил-1,1 -дифенилбутан1-ол, соединение 2'.1.
Раствор 600 мл 3,0М фенилмагнийбромида (1790 ммоль) в диэтиловом эфире перемешивают при 0°С и разбавляют 300 мл ТГФ, после чего порциями добавляют 50 г (298 ммоль) Ьвалинметилового эфира гидрохлорида, поддерживая при этом температуру ниже 10°С. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь медленно вливают в охлажденный во льду раствор хлорида аммония. К этой смеси добавляют 500 мл диэтилового эфира и 500 мл этилацетата, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После разделения фаз расслоением водную фазу повторно экстрагируют 1 л ТВМЕ (трет-бутилметилового эфира). Объединенные органические фазы перемешивают при 0°С и медленно подкисляют приблизительно 40 мл 35% соляной кислоты в воде. Образовавшийся в результате этого осадок гидрохлорида отфильтровывают и промывают ТВМЕ. Далее смесь переносят в 1 л дихлорметана и 1 л воды и подщелачивают при 0°С приблизительно 50 мл 35% каустической соды. После разделения фаз расслаиванием водную фазу повторно экстрагируют 1 л дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают водой, а затем рассолом, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. После кристаллизации из изопропилового эфира получают 61 г соединения 2'.1 (выход=87%).
[α]π25=-127,8° (СНС13; с=0,639).
Ή ЯМР: 7,00-7,60 (Аг, т, 10Н); 5,24 (-ОН, 8, 1Н); 3,66 (-СН-Ν, б, 1=1,5, 1Н); 1,53 (-СН-, гепт б, 1=1,5 и 7, 1Н); 1,16 (-ΝΉ2, 8, 2Н); 0,81 (-СН3, 2б, 1=7. 6Н).
Следующий продукт получают аналогичным способом, исходя из Ό-валинметилового эфира гидрохлорида:
(Я)-2-амино-3 -метил-1,1 -дифенилбутан-1ол, соединение 2'.2.
Эти соединения используют как хиральные вспомогательные вещества в энантиоселективном восстановлении О-бензилоксимов 6'.
б) Синтез замещенных фенилкетонов, соединений 3'.
Методика А.
2-Циклопропил-1-(3 -фтор-4-метилфенил) этан-1-он, соединение 3'.1.
мл диэтилового эфира и один кристалл йода добавляют к 10,2 г (418 ммоль) магниевых стружек и эту смесь перемешивают при комнатной температуре. За период времени 3 ч добавляют раствор 75,35 г (398 ммоль) 4-бром-2фтортолуола в 370 мл диэтилового эфира, чтобы поддерживать умеренную дефлегмацию. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин, после чего охлаждают и фильтруют через стекловату. Полученный раствор медленно добавляют к раствору 32,3 г (398 ммоль) циклопропилацетонитрила в 230 мл диэтилового эфира, перемешиваемого при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее перемешивают при 0°С и медленно добавляют 200 мл 2н. соляной кислоты. После отделения эфирной фазы кислотную водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и после этого упаривают досуха. Неочищенный экстракт очищают хроматофафией на силикагеле (растворитель для элюирования: смесь циклогексан/этилацетат 20/1). Получают 53,3 г кетона 3'-1 (выход=70%).
'Н ЯМР: 7,54-7,64 (т, 2Н, Аг); 7,22-7,30 (т, 1Н, Аг); 2,82 (б, 1=6,7 Гц, 2Н, СН2); 2,31 (8, 3Н, СН3); 1,07-1,20 (т, 1Н, СН, циклопропил); 0,55-0,65 (т, 2Н, СН2, цикпопропил); 0,15-0,21 (т, 2Н, СН2, циклопропил).
Следующие кетоны синтезируют аналогичным способом:
1- (4-этилфенил)-2-метоксиэтан-1-он, соединение 3'.2;
2- циклопропил-1-(4-метилфенил)этан-1-он, соединение 3'.3;
2-циклобутил-1-(4-фторфенил)этан-1-он, соединение 3'.4.
Методика Б.
Способ, описанный для соединения 3.5 (взаимодействие фениллитиевого реагента с амидом Вейнреба):
2-метокси-1-(3,4-метилендиоксифенил)этан1-он, соединение 3'.5;
1-(4-метоксиметилфенил)пентан-1-он, соединение 3'.6;
1-(3-фтор-4-метилфенил)бутан-1-он, соединение 3'.7;
1-(3 -фтор-4-метилфенил)пентан-1-он, соединение 3'.8;
1- (3 -фтор-4-метоксиметилфенил)бутан-1он, соединение 3'.9;
2- циклопропил-1-(3,4-метилендиоксифенил) этан-1-он, соединение 3'.10;
1-(3,4-метилендиоксифенил)бутан-1-он, соединение 3'.11.
в) Синтез О-бензилоксимов, соединений 6'.
О-Бензилоксимы получают О-бензилированием соответствующих оксимов согласно описанному ниже способу (исходные оксимы получают из кетонов одним из двух описанных ранее для соединения 4.1 способов синтеза).
1-(3 -Фтор-4-метилфенил)-2-метоксиэтан-1она О-бензилоксим, Ζ-изомер, соединение 6'.1.
Раствор 42,5 г (217 ммоль) 1-(3-фтор-4метилфенил)-2-метоксиэтан-1-она оксима Ζ (соединение 4.1) в 100 мл диметилформамида перемешивают при 0°С и порциями добавляют 15,6 г (325 ммоль; 1,5 экв.) гидрида натрия (50% в масле). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем медленно добавляют раствор, содержащий 30 мл (280 ммоль; 1,3 экв.) бензилбромида в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего охлаждают до 0°С и добавляют 5 мл этанола, а затем 50 мл воды. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия. Затем ее высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученное таким образом масло очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь циклогексан/дихлорметан 7/3 (об./об.)). Получают 39 г соединения 6'.1 (Ζ); выход=63%.
'Н ЯМР: 7,10-7,50 (Аг, т, 8Н); 5,22 (-ОСН2-РЦ к, 2Н); 4,58 (-СН2-О, к, 2Н); 3,28 (ОСН3, к, 3Н); 2,26 (СНз-РЬ, ά, 1=1,8, 3Н).
Следующие соединения получают таким же способом:
1-(4-хлор-3 -фторфенил)-2-метоксиэтан-1она О-бензилоксим (Ζ), соединение 6'.2;
1- (4-хлорфенил)-2-метоксиэтан-1-она О-бензилоксим (Ζ), соединение 6'.3;
2- метокси-1-(3,4-метилендиоксифенил)этан1-она О-бензилоксим (Ζ), соединение 6'.4;
1- (4-этилфенил)-2-метоксиэтан-1-она О-бензилоксим (Ζ), соединение 6'.5;
2- метокси-1-(4-метоксиметилфенил)этан1-она О-бензилоксим (Ζ), соединение 6'.6;
1-фенилбутан-1-она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.7;
1-(4-метоксиметилфенил)бутан-1-она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.8;
1- (4-метоксиметилфенил)пентан-1-она Обензилоксим (Е), соединение 6'.9;
2- циклопропил-1-фенилэтан-1-она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.10;
2-циклопропил-1-(4-фторфенил)этан-1-она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.11;
1-(4-фторфенил)пентан-1-она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.12;
циклопропилфенилкетона О-бензилоксим, соединение 6'.13;
1-(3-фтор-4-метилфенил)бутан-1-она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.14;
1- (3 -фтор-4-метилфенил)пентан-1-она Обензилоксим (Е), соединение 6'.15;
2- циклопропил-1 -(3 -фтор-4-метилфенил) этан-1-она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.16;
1-(4-фторфенил)бутан-1 -она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.17;
1-(3 -фтор-4-метоксиметилфенил)бутан-1она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.18;
2-циклопропил-1-(4-хлорфенил)этан-1-она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.19;
2-циклопропил-1-(4-метилфенил)этан-1она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.20;
2-циклобутил-1-(4-фторфенил)этан-1-она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.21;
2-циклопропил-1-(4-бромфенил)этан-1-она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.22;
2-циклопропил-1-(3,4-метилендиоксифенил) этан-1-она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.23;
1-(3,4-метилендиоксифенил)бутан-1-она О-бензилоксим (Е), соединение 6'.24.
г) Синтез энантиомерных аминов.
(К)-1 -(3 -Фтор-4-метилфенил)-2-метоксиэтиламин, соединение ΥΓ.3.
Раствор 86,5 г соединения 2'.1 (330 ммоль) в 600 мл тетрагидрофурана перемешивают при температуре ниже 30°С, затем медленно добавляют 670 мл 1М боран-тетрагидрофуранового раствора (670 ммоль). Температуре дают возможность подняться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную среду затем перемешивают при 0°С и добавляют 39 г (132 ммоль) соединения 6'.1, предварительно растворенного в 100 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 1 л 2н. соляной кислоты. Эту смесь оставляют перемешиваться в течение 16 ч. Смесь подщелачивают при 0°С добавлением 35% гидроксида натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Этот экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученный остаток хроматографируют на колонке из силикагеля (элюент: смесь дихлорметан/метанол 95/5 (об./об.)). Получают 17 г соединения VI'. 3; выход=79%.
'Н ЯМР: 6,90-7,20 (т, Аг, 3Н); 4,14 (άά, ф=4 Гц, 12=8,5 Гц, СНЫ, 1Н); 3,47 (άά, ф=4 Гц, 12=9 Гц, -СН2-О, 1Н); 3,37 (к, ОСН3, 3Н); 3,32 (άά, 11=8,5 Гц, 12=9 Гц, , -СН-О. 1Н); 2,24 (ά, 1=1,8 Гц, СН3-РЦ 3Н); 1,68 (к, -ЫН2, 2Н).
Хиральная ВЭЖХ: % энантиомеров:
выход=99,5%; 8=0,5%; ее=99,0%.
Общие комментарии: энантиомерный избыток (ее) оценивают по хроматограммам (ВЭЖХ или хиральной 8ЕС) этих аминов или соответствующих тиомочевин IV'.
Следующие соединения получают таким же способом:
(К)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метоксиэтиламин, соединение νΐ'.4 (ее=98,2%);
(К)-1 -(4-хлорфенил)-2-метоксиэтиламин, соединение νΐ'.5 (ее=98,6%);
(К)-2-метокси-1 -(3,4-метилендиоксифенил) этиламин, соединение νΐ'.6 (ее>99%);
(К)-1 -(4-этилфенил)-2-метоксиэтиламин, соединение νΐ'.7 (ее>99%);
(К)-2-метокси-1 -(4-метоксиметилфенил) этиламин, соединение νΐ'.8 (ее>99%);
(8)-(1-фенил)бутиламин, соединение VI'.9 (ее=97,1%);
(8)-1-(4-метоксиметилфенил)бутиламин, соединение νΐ'.10 (ее=97,1%);
(8)-1-(4-метоксиметилфенил)пентиламин, соединение νΐ'.11 (ее=96,8%);
(8)-2-циклопропил-1-фенилэтиламин, соединение νΐ'.12 (ее=95,8%);
(8)-2-циклопропил-1-(4-фторфенил)этиламин, соединение νΐ'.13 (ее=95,4%);
(8)-1-(4-фторфенил)пентиламин, соединение VI'. 14;
(8)-циклопропилфенилметиламин, соединение VI'. 15 (ее=90%);
(8)-1-(3-фтор-4-метилфенил)бутиламин, соединение νΐ'.16 (ее>99%);
(8)-1-(3-фтор-4-метилфенил)пентиламин, соединение ΥΤ.17 (ее=97%);
(8)-2-циклопропил-1-(3 -фтор-4-метилфенил) этиламин, соединение νΐ'.18 (ее>99%);
(8)-1-(4-фторфенил)бутиламин, соединение νΐ'.19 (ее=98,4%);
(8)-1-(3-фтор-4-метоксиметилфенил)бутиламин, соединение νΐ'.20 (ее=90,5%);
(8)-2-циклопропил-1-(4-хлорфенил)этиламин, соединение νΐ'.21 (ее>99%);
(8)-2-циклопропил-1 -(4-метилфенил)этиламин, соединение νΐ'.22 (ее=85,6%);
(8)-2-циклобутил-1 -(4-фторфенил)этиламин, соединение νΐ'.23 (ее=98,5%);
(8)-2-циклопропил-1 -(4-бромфенил)этиламин, соединение νΐ'.24 (ее=98,3%);
(8)-2-циклопропил-1-(3,4-метилендиоксифенил)этиламин, соединение ΥΤ.25 (ее=96,7%);
(8)-1-(3,4-метилендиоксифенил)бутиламин, соединение νΐ'.26 (ее=84%).
Третий способ.
Для увеличения энантиомерного избытка указанные выше амины можно обработать органическими кислотами в форме чистых энантиомеров (например, Ν-ацетил-Ь-лейцином) и перекристаллизовать.
(8)-1-(Фенил)бутиламин, соединение ΥΤ.9.
Солеобразование с использованием Ν-ацетил-Ь-лейцина.
Раствор 10,4 г (60 ммоль) Ν-ацетил-Ьлейцина в 70 мл безводного метанола перемешивают при 60°С, затем по каплям добавляют раствор 9,0 г (60 ммоль) (8)-(1-фенил)бутиламина, соединения νΐ'.9 (ее=97,1%), в 30 мл безводного метанола. В конце добавления метанольный раствор доводят до точки кипения (полного растворения) и оставляют стоять в течение ночи. После фильтрования и промывки 20 мл холодного безводного метанола выделяют 7,7 г кристаллов, которые растворяют в минимальном количестве воды. После подщелачивания 1н. гидроксидом натрия и экстракции дихлорметаном органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Получают 3,4 г амина в виде масла.
'Н ЯМР: 7,16-7,36 (т, Аг, 5Н); 3,87 (т, -СН-Ν, 1Н); 1,57-1,69 (т, -СН-СН2, 2Н); 1,47 (8, ΝΗ2, 2Н), 1,15-1,40 (т, -СН2СН3, 2Н); 0,88 (I, -СН2СН3, 3Н).
Хиральная ВЭЖХ: % энантиомеров: 8=100%; выход=0%; ее=100%.
[α]π25=-22,0° (с=1,05; СНС13).
Получение тиомочевин в форме энантиомера, соединений ΐν'
Первый способ.
Ν-[(Κ)-1 -(4-Фторфенил)-2-метоксиэтил] тиомочевина, соединение ΐν'.1.
4,23 мл (36,6 ммоль) бензоилхлорида добавляют при 0°С к перемешиваемому раствору 2,83 г (37,2 ммоль) аммонийизотиоцианата в 75 мл ацетона. Через 30 мин медленно добавляют 6 г (35,5 ммоль) соединения νΐ',1, растворенного в 75 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Суспензию переносят в 200 мл трет-бутилметилового эфира и 200 мл воды. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и после этого упаривают досуха. Остаток после упаривания растворяют в 180 мл этанола и к полученному раствору добавляют 3,75 мл (75 ммоль) гидразина моногидрата. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривают. Остаток после упаривания растворяют в 200 мл этилацетата и органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток после упаривания хроматографируют на колонке из силикагеля, элюируя смесью циклогексан/этилацетат 1/1 (об./об.). Получают 5 г (23 ммоль) твердого белого продукта; выход=63%; т.пл.=119°С.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 8,10 (б, ΝΉ, 1Н); 7,287,32 (т, Аг, 2Н); 7,08-7,17 (т, Аг и ΝΉ2, 4Н); 5,45 (т, СН-Ν, 1Н); 3,54-3,62 (т, СН-СН2, 2Н);
3,24 (8, ОСН3, 3Н).
[α]π19=+32,0° (с=0,87, СН2С12).
Сверхкритическая хиральная хроматография: ее=100%.
Следующие продукты получают таким же способом.
№[(К)-2-Метокси-1-фенилэтил]тиомочевина, соединение ΐν'.2.
Т.пл.=140°С; [α]π19=+4,6° (с=1,0, СЩСР).
Ν-[(Κ)-1 -(4-Хлорфенил)-2-метоксиэтил] тиомочевина, соединение ΐν'.3.
Т.пл .=133°С; [α]π19=+25,7° (с=1,04, СН2С12). №[(К)-2-Метокси-1 -(3,4-метилендиоксифенил)этил]тиомочевина, соединение ГУ.4.
Т.пл .=160°С; [«Ь19=+19,4° (с=0,68, СН2С12).
Ν-[(Κ)-1 -(4-Этилфенил)-2-метоксиэтил] тиомочевина, соединение ΐν'.5.
Т.пл .=116°С; [а]с 19=+20,0° (с=0,93, СН2С12).
Ы-[(8)-1-Фенилбутил]тиомочевина, соединение 1У'.6.
Т.пл .=140°С; [α]π19=+48,7° (с=0,82, СН2С12).
Ы-[(В)-2-Метокси-1-(4-метоксиметилфенил) этил]тиомочевина, соединение 1У'.7.
Т.пл .=140°С; [α]π19=+4,6° (с=1,0, СЩСЩ
Ή ЯМР: 7,25-7,36 (т, Аг, 4Н); 6,85 (т, ΝΗ, 1Н); 5,93 (т, ΝΗ2, 2Н); 4,78 (т, СН-Ν, 1Н); 4,43 (8, 0-СН2, 2Н); 3,58-3,65 (т, 0-СН2, 2Н); 3,38 (8, ОСН3, 3Н); 3,35 (8, 0-СН3, 3Н).
[а]с 19=+20,5° (с=0,95, СН2С12).
№[(8)-1-(4-Метоксиметилфенил)пентил] тиомочевина, соединение 1У'.8.
Ή ЯМР: 7,22-7,35 (т, Аг, 4Н); 6,71 (т, ΝΉ, 1Н); 5,63 (т, ΝΉ2, 2Н); 4,42 (8, 0-СН2, 2Н); 4,40 (т, СН, 1Н); 3,39 (8, ОСН3, 3Н); 1,68-1,79 (т, СН2, 2Н); 1,14-1,30 (т, СН2-СН2, 4Н); 0,81-0,87 (т, СН3, 3Н).
[а]в19=+49,8° (с=1,04, СЩСЩ
Ы-[(8)-1-(4-Метоксиметилфенил)бутил] тиомочевина, соединение 1У'.9.
Ή ЯМР: 7,20-7,40 (т, Аг, 4Н); 6,69 (т, ΝΉ, 1Н); 5,63 (т, ΝΉ2, 2Н); 4,41 (8, 0-СН2, 2Н); 4,40 (т, СН, 1Н); 3,39 (8, ОСН3, 3Н); 1,59-1,88 (т, СН-СН2-СН2, 2Н); 1,15-1,44 (т, СН2-СН2-СН3, 2Н); 0,85-0,92 (т, СН2-СН3, 3Н).
[а]с 19=+43,9° (с=1,17, СН2С12).
Ы-[(8)-2-Циклопропил-1-фенилэтил]тиомочевина, соединение 1У'.10.
Т.пл .=80°С. [а]с 19=+55,0° (с=0,97, СН2С12); ее=95,8%.
Ν-[(Β)-1 -(3-Фтор-4-метилфенил]-2-метоксиэтил]тиомочевина, соединение 1У'.11.
Т.пл .=149°С. [а]с 20=+30,3° (с=0,97, СН2С12).
Ν-[(Β)-1 -(3-Фтор-4-хлорфенил]-2-метоксиэтил]тиомочевина, соединение 1У'.12.
Т.пл.=110°С. [а]с 20=+29,1° (с=1,04, СН2С12).
Ы-[(8)-1-(4-Фторфенил)пентил]тиомочевина, соединение 1У'.13.
Т.пл .=118°С. [а]с 20=-19,2° (с=0,78, метанол).
Ы-[(8)-Циклопропилфенилметил]тиомочевина, соединение 1У'.14.
Ή ЯМР: 7,25-7,41 (т, Аг, 5Н); 6,92 (т, ΝΉ, 1Н); 5,58 (т, XII;, 2Н); 3,92 (т, СН, 1Н); 1,08-
1,25 (т, СН, циклопропил, 1Н); 0,35-0,69 (т, 2СН2, циклопропил, 4Н).
[а]с 20=+33,5° (с=0,48, метанол); ее=90%.
Ы-[(8)-1-(3-Фтор-4-метилфенил)бутил]тиомочевина, соединение 1У'.15.
Т.пл.= 129°С; [а]в20=44,4° (с=0,81, СЩСЩ; ее=99%.
Ы-[(8)-1-(3-Фтор-4-метилфенил)пентил] тиомочевина, соединение 1У'.16.
Т.пл.= 124°С; [а]в20=+4,6° (с=1,4, СЩСЩ; ее=97%.
Ы-[(8)-2-Циклопропил-1 -(3 -фтор-4-метилфенил)этил]тиомочевина, соединение 1У'.17.
Т.пл.=91°С. [а]с 22=+55,4° (с=0,9, СН2С12); ее=99%.
Ы-[(8)-1-(4-Фторфенил)бутил]тиомочевина, соединение 1У'.18.
!Н ЯМР: 7,21-7,28 (т, Аг, 2Н); 6,99-7,09 (т, Аг, 2Н); 6,75 (8, ЫН, 1Н); 5,71 (8, ЦН2, 2Н); 4,35-4,60 (т, СН, 1Н); 1,65-1,85 (т, СН2, 2Н); 1,18-1,45 (т, СН2, 2Н); 0,86-0,93 (т, СН3, 3Н).
[а]в22=+49° (с=0,95 СЩСУ; ее=98,4%.
Ы-[(8)-2-Циклопропил-1-(4-хлорфенил) этил] тиомочевина, соединение 1У'.19.
Т.пл.=93,7°С; [а]с 23=+53° (с=0,5 СН2С12); ее=99,1%.
Ы-[(8)-2-Циклобутил-1-(4-фторфенил)этил] тиомочевина, соединение 1У'.20.
Т.пл.=104°С; [а]с 20=-21° (с=1 метанол); ее=98,5%.
Ы-[(8)-2-Циклопропил-1-(4-бромфенил) этил] тиомочевина, соединение 1У'.21.
Т.пл.=130°С; [а]с 20=+57° (с=0,67 СН2С12); ее=98,3%.
Ы-[(8)-2-Циклопропил-1-(3,4-метилендиоксифенил)этил]тиомочевина, соединение 1У'.22.
Т.пл.=125°С; [а]с 19=+63° (с=0,75 СН2С12); ее=96,7%.
Второй способ.
а) Получение тиомочевин в энантиомерной форме (ее>99%) из тиомочевин, обогащенных одним энантиомером, с помощью хроматографии.
Ы-[(5)-2-Циклопропил-1-фенилэтил]тиомочевина, соединение 1У'.10.
Исходя из смеси, содержащей 8 энантиомер в качестве основного продукта (ее=95,8%), и после разделения хроматографией на фазе СЫгасе1 01 с элюированием смесью изогексан/этанол 97/3, получают чистый энантиомер (ее=100%).
Т.пл .=84°С; [а]с 19=+59,3° (с=1,06 СН2С12).
Ы-[(8)-2-Циклопропил-1 -(4-фторфенил)этил] тиомочевина, соединение 1У'.23.
Т.пл.=105°С; [а]с 22=+61,0° (с=0,53 СН2С12); ее=100%.
Ν-[(8)-1 -(3 -Фтор-4-метоксиметилфенил) бутил] тиомочевина, соединение 1У'.24.
!Н ЯМР: 7,39-7,46 (т, Аг, 1Н); 6,93-7,07 (т, Аг, 2Н и ЯН, 1Н); 5,85 (т, ИН2, 2Н); 4,45 (8, 0-СН2, 2Н); 4,35 (т, СН, 1Н); 3,38 (8, ОСН3, 3Н); 1,59-1,88 (т, СН-СН2-СН2, 2Н); 1,18-1,40 (т, СН-СН2-СН2, 2Н); 0,85-0,92 (т, СН2-СН3, 3Н).
[а]в19=+30,5° (с=0,77 СЩСЩ; ее=100%.
Ы-[(8)-2-Циклопропил-1-(4-метилфенил) этил] тиомочевина, соединение 1У'.25.
1Н ЯМР: 7,10-7,20 (т, Аг, 4Н); 6,93 (т, ИН, 1Н); 5,75 (т, ИЩ, 2Н); 4,43 (т, СН, 1Н); 2,30 (8, СН3, 3Н); 1,62-1,73 (т, СН2, 2Н); 0,40-0,59 (т, СН и СН2, циклопропил, 3Н); 0,04-0,13 (т, СН2, циклопропил, 2Н).
[а]с 19=+75,5° (с=0,42 СН2С12); ее=100%.
М-[(8)-1-(3,4-Метилендиоксифенил)бутил] тиомочевина, соединение 1У'.26.
Р=140°С; [а]с 20=+40,3° (с=1,18 СН2С12); ее=100%.
б) Получение оптически активных тиомочевин (ее>99%) из рацемических тиомочевин с помощью хроматографии.
N-[(8)-1 -Фенилпентил]тиомочевина, соединение ΐν'.27.
Исходя из рацемической Ν-( 1-фенилпентил)тиомочевины, и после разделения хроматографией на фазе СЫгасе1 01 с элюированием смесью изогексан/этанол 95/5 получают 8 энантиомер с энантиомерной чистотой 99,8%.
Т.пл .=147°С; [α]ο 19=+46,0° (с=1,00 СН2С12).
Получение ИН-аминотиазолов в форме энантиомеров, соединения II' [4-(2-Хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил]-[( 1 К)-1 -(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]амин, соединение 11'.1.
4,23 г (14,5 ммоль) 2-бром-1-(2'-хлор-4'метокси-5'-метилфенил)пропан-1-она (соединение III. 1) и 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина добавляют к 3,28 г (14,3 ммоль) тиомочевины (соединения IV'. 1), растворенной в 70 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в 200 мл дихлорметана и 100 мл воды. Органическую фазу про-
МЦМН*) - 433; Ή ЯМР : 7.40(0. Аг, 2Н); 7.32(6, Аг. 2Н):
мывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Неочищенный экстракт очищают хроматографией на колонке из силикагеля, элюируя смесью циклогексан/этилацетат 4/1 (об./об.). Получают 5,27 г (12,5 ммоль) соединения П'.1; выход=87%; М8 (МН+) 421.
'Н ЯМР: 7,34-7,44 (т, Аг, 2Н); 7,0-7,09 (т, Аг, 3Н); 6,83 (з, Аг, 1Н); 5,87 (ά, ΝΗ, 1Н); 4,57 (т, СН, 1Н); 3,81 (з, ОСН3, 3Н); 3,46-3,62 (т, 0СН2, 2Н); 3,35 (з, ОСН3, 3Н); 2,14 (з, СН3, 3Н); 2,04 (з, СН3, 3Н).
Следующие промежуточные соединения способом.
получают таким же
Таблица 4
А,
МС; ЯМР;т7/м. ’С; Со
СНгОСН|
11.1 в
Μύ(ΜΗ*)403! 'н ЯМР 14МСО-О4:7.88(4. ЫН, 1Н); 7.267.30(т, АГ. 5Н); 7.04(8, Аг, 1Н); в.08(В, Аг, 1Н): 4.8(гл, СН.
Н|
I
Яг
Я, «ί
2-С|
4-ОСН,
5-СН,
1Н): 3,79{в. осн,. ЭН); 3.45-З.В2(т, ОСН,, 2Н) ί 3.24 (в,
ОСН» ЗН); 2.00(8, СН». ЗН) ί 1,98(3. СН». ЗН).
11’-3
2-С1
4-01
-сн,осн,
ΙΓ.Λ
5-СН,
2-С1
4-ОСН,
СНаОСНа
МС(МН*)4Э7 ; 'НЯМ1Р: 7.30-7,3в(т, Аг, 4Н); 7.08(з, Аг.
5Н) :6.83(3, Аг, 1Н); 5.86(6, ΝΗ, 1Н); 4.67(01, СН, 1Н);
6-СН,
З.ацв, ОСН,, ЗН); 3.46-Э.70(т, I
ЗН); 2.14(5, СН». ЗН) : 2.06(е. СН». ЗН).
,, 2Н); 3.34(8, ОСН».
СНаОСНа
А
ТГ.5
2-0
4-ОСН,
Н
МН*) 433; Ή $МР: 7.22-7.26(6, Аг, 1Н. 4 = 6,6 Н б;
Й.7в-6.В5(т, Аг, 6Н): 5.05(8, Ο-СН,-О, 2Н) ; 5.03(6, ΝΗ.
1Н);4.4б(т.СН. 1Н); 3.79(в. ОСН», ЭН); 3.45-Э.60(т,’
ОСН», 2Н); 3.35(в. ОСН,. ЗН); 2.05(а, СН,. зН). |сГо«-7.У с*1.42СН?С1,
МС1МН*)» 427 : НЙМР : 7.25(0,
МС{МН*)-425 ; Ή ЯМР : 8,98-7,17(т. Аг, 4Н);5.в4(в, Аг.
; Ή.ΛΜΡ: 7.10(4. Аг.1Н) ;в,72-6.82(т, Аг, 4Н); 5.93(а. ООДО. 2Н); 6,60(0, ΝΗ. 1Н); 4.12-412(т,СН, ΙΗ); 3,80(3, ОСН», ЭН); 2.14(в. СН,, ЭН); 2.06(в, СН». ЗН); ί.84-1.05(т, СН,, 2Н); 1.22-1.4б(т. СН», 2Н): 0.6б-0.89(т. СНа, ЭН).
Получение Ν-замещенных аминотиазолов в форме энантиомера
Пример 25. [4-(2-Хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил] -[(1К)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]проп-2-иниламин.
Раствор 2,5 г (5,9 ммоль) соединения П'.1 в 30 мл диметилформамида перемешивают при 0°С и добавляют 260 мг (6,5 ммоль) гидрида натрия, 60% в масле. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при 0°С, затем добавляют 0,83 мл (7,5 ммоль) 80% раствора пропаргилбромида в толуоле. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 10°С с последующим добавлением при 0°С 2 мл этанола, а затем 50 мл воды. Смесь экстрагируют 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и после этого упаривают досуха. Неочищенный остаток хроматографируют на колонке из силикагеля, элюируя смесью циклогексан/этилацетат 9/1 (об./об.). Получают 2,14 г вязкого чистого продукта; выход=80%; М8 (МН+) 459.
1Н ЯМР: 7,37-7,46 (т, Аг, 2Н); 7,14 (з, Аг, 1Н); 6,95-7,07 (т, Аг, 2Н); 6,81 (з, Аг, 1Н); 5,54 (т, СН, 1Н); 4,15 (бб, 11=18 Гц, 12=2,4 Гц, СН2Ν, 1Н); 4,00-4,08 (т, ОСН2, 2Н); 3,98 (бб, 11=18 Гц, 12=2,4 Гц, СН2-Ч 1Н); 3,82 (з, ОСН3, 3Н); 3,40 (з, ОСН3, 3Н); 2,18 (I, 1=2,4 Гц, СН, пропаргил, 1Н); 2,17 (з, СН3, 3Н); 2,16 (з, СН3, 3Н).
[α]ο 19=-127,0° (с=0,99 СН2С12).
Сверхкритическая хиральная ВЭЖХ: ее=99,4%.
Таблица 5 н—с=сн
п в. А, МС ) Т.М. *С{НС|); №
2В 2-С1 4-ОСН, 6-СН» А •СНАЮН, 0 С1 Μύ(ΜΗΊ-476 91; -153.0· (с »1.00 СНаС1») ее = 98.4%
27 2-С1 4-ОСН, н Н -СИДОН, ΜΟ(ΜΗΊ-471 100 : [яГо--132.0· (с = 0.94 СН,С1,) ве-100%
29 2-С1 4-ОСН, 5-СНэ н -СНЮСН! & МС(МН’) - 405 97 ; (а) о = -161 ,О· (с . 0.97 СНАЗД
29 2-С1 4-ОСН, 5-СНэ А -СН10СН, 0 С,Н, МС(МН5в469 63 ; [α] В--133.0* (с я 1,05 СНАЗД
МС(МН ) = 438 ; (а]”о =-174.0* (с = 1.00СНаС(») ее = 99,5 %
МС(МН*) = 471
140.4* (С =0.72 СН,С1г)
87 2-С1 ' 4- 0 СН> 5- СН, а А· ¢. МЦМН’1 - 496 131; ίαΐ‘% - -219* (с «0.80 СН,С1«)
68 2-С1 4-ОСН, Н а А' МС(МН*)-4в9 76;1а|*о«-218· (с-0.825 СН^,)
б» 2-ОСН, 4ОСН, 5-СН, 8 -п МС(МЮ = 479 961 |аГг> - -208* (с - 0.79 СН,С1.)
60 2-СН1 4- ОСНэ 5- СН, а £ & СН, МС(МНЧ=4вЗ - 114; (а] □ - -203* (с - 0.82 СН^М
61 2-С1 4-ОСН, б-СН, 8 (СИ,)ЛН, ЛК(МНПж493 95; («Гп - -230* (с «1.28 СН>С»а)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (8)

1. Соединения, в рацемической форме или в форме чистого энантиомера, формулы где К! и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой атом галогена; гидрокси(С1-С5)алкил; (С1С5)алкил; аралкил, в котором арильная часть представляет собой (С6-С8), а алкильная часть представляет собой (С1-С4); (СгС5)алкокси; трифторметильную группу; нитрогруппу; нитрильную группу; группу -8К, где К представляет собой водород, (С1-С5)апкил или аралкил, в котором арильная часть представляет собой (С6-С8), а алкильная часть представляет собой (С1-С4); группу -8-СО-К, где К представляет собой (С1С5)алкильный или аралкильный радикал, в котором арильная часть представляет собой (С6-С8), а алкильная часть представляет собой (С1-С4); группу -СООКа, где Ка представляет собой водород или (С1-С5)алкил; группу -СОХКаКЬ с Ка и КЬ такими, как определено выше для Ка; группу -ХКаКЬ с Ка и КЬ такими, как определено выше для Ка; группу -СОХ1Кс1Кс1 или -ХКсКб, где Кс и Кб составляют с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членный гетероцикл; или группу -ХНСО-ХКаКЬ с Ка и КЬ такими, как определено выше для Ка;
К3 представляет собой водород или является таким, как определено выше для К1 и К2;
или, альтернативно, К2 составляет с К3, когда последний является заместителем фенила в положении 5, группу -Х-СН2-Х-, где Х независимо представляет собой СН2 или атом кислорода или серы;
К6 представляет собой (С1-С6)алкил; (С1-С6) алкокси(С1-С3)алкил; (С3-С5)циклоалкил; (С3-С6) циклоалкил(С1-С6)алкил; (С1-С6)алкилтио(С1-С3) алкил; (С1-С6)алкилсульфокси(С1-С3)алкил; (С1С6)алкилсульфодиокси(С1-С3)алкил;
К7 представляет собой фенил, который не замещен, моно-, ди- или тризамещен в положении
3, 4 или 5 галогеном, (С1-С5)алкилом, группой -О-СН2-О- по двум соседним атомам углерода фенила, группой -СЕ3, -ХО2 или -СХ, группой -СООК8 или -СОХК8К9, или группой -СН2ОК8, где К8 и К9 представляют собой (С1-С3)алкил, ОК10, где К10 представляет собой (С1-С5)алкил; или, альтернативно, К7 представляет собой пиридильную, тиофеновую, пиразолильную, имидазолильную, (С3-С5)циклоалкильную или (С3-С6) циклоалкил(С1-С6)алкильную группу;
их соли присоединения, их гидраты и/или их сольваты.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что
К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой атом галогена; (СгС5)алкил; (СгС5)алкокси;
К3 представляет собой водород или является таким, как определено выше для К1 и К2;
К представляет собой (С1-С6)алкил; (С1С6)алкокси(С1-С3)алкил; (С3-С5)циклоалкил; (С3С6)циклоалкил(С1-С6)алкил;
К7 представляет собой фенил, который не замещен или моно- или дизамещен в положении 3 или 4 галогеном, (С1-С5)алкильной группой, группой -СН2ОК8, где К8 представляет собой (С1-С3)алкил, или группой -О-СН2-О- в положении 3, 4; или, альтернативно, К7 представляет собой (С3-С5)циклоалкильную группу.
3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что К3 находится в положении 5 фенила.
4. Соединения по п.1, выбранные из |4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-ме- тилтиазол-2-ил||(1К)-(1-(3-фтор-4-метилфенил)2-метоксиэтил)|проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 31);
|4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(1-фенилбутил)]проп-2иниламина гидрохлорида (пример 33);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-фенилэтил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 34);
[4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метилтиазол2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-фенилэтил)]проп2-иниламина гидрохлорида (пример 35);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(4-фторфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 36);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(1-фенилпентил )]проп-2иниламина гидрохлорида (пример 37);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(1 К)-(2-метокси-1-(4-метоксиметилфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 40);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил] [(18)-(1 -(4-метоксиметилфенил) пентил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 42);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][( 18)-( 1 -(4-фторфенил)пентил)] проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 45);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил] [(18)(циклопропилфенилметил)] проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 47);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(1-(3-фтор-4-метилфенил) пентил)] проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 49);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(3-фтор4-метилфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 50);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(1-(4-фторфенил)бутил)] проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 51);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил] [(18)-(1 -(3-фтор-4-метоксиметилфенил)бутил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 52);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(4-хлорфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 53);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил] [(18)-(2-циклопропил-1 -(4-метилфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 54);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклобутил-1-(4-фторфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 55);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(4-бромфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 56);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(3,4-метилендиоксифенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 57);
[4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метилтиазол2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 58);
[4-(2,4-диметокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(3-фтор-4метилфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 59);
[4-(4-метокси-2,5-диметилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(2-циклопропил-1-(3-фтор-4метилфенил)этил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 60);
[4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфенил)-5-метилтиазол-2-ил][(18)-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)]проп-2-иниламина гидрохлорида (пример 61), а также их соответствующих оснований, других солей присоединения и сольватов и/или гидратов.
5. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что эти соединения получают путем алкилирования соединений формулы где К4 представляет собой метил, а Кь К2, К3, К6 и К7 такие, как определено для (I).
6. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по п.1 в качестве активного начала.
7. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственных продуктов, предназначенных для предупреждения и/или лечения кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ)-зависимых состояний.
8. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного продукта, предназначенного для превентивного или куративного лечения патологии, в которую вовлечен КРФ, выбранной из связанных со стрессом состояний, болезни Кушинга, нервно-психиатрических расстройств, таких как депрессивные, тревожные, панические, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства настроения, посттравматический стресс, расстройства поведения, агрессивность, анорексия, булимия, гипергликемия, преждевременные роды, беременность с повышенным риском, замедленное развитие, нарушения сна, эпилепсия и все типы депрессии; болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона; бокового амиотрофического склероза; сосудистых, сердечных и церебральных расстройств; расстройств сексуальной деятельности и расстройств фертильности; иммунодепрессии, иммуносупрессии, воспалительных процессов, множественных инфекций, ревматоидного артрита, остеоартрита, увеита, псориаза и диабета; раковых заболеваний; желудочно-кишечных функциональных расстройств и являющихся их результатом воспалений, раздраженного и воспаленного кишечника, диареи; расстройств восприятия боли, фибромиалгий, которые могут быть связаны или не связаны с нарушениями сна, утомлением или мигренью; симптомов, ассоциированных с алкогольной зависимостью и отменой лекарственных средств.
EA200101234A 1999-07-15 2000-07-11 Производные аминотиазола и их применение в качестве лигандов рецепторов крф EA005159B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909144A FR2796380B3 (fr) 1999-07-15 1999-07-15 Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/001995 WO2001005776A1 (fr) 1999-07-15 2000-07-11 Derives d'aminothiazole et leur utilisation comme ligands des recepteurs crf

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101234A1 EA200101234A1 (ru) 2002-08-29
EA005159B1 true EA005159B1 (ru) 2004-12-30

Family

ID=9548107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101234A EA005159B1 (ru) 1999-07-15 2000-07-11 Производные аминотиазола и их применение в качестве лигандов рецепторов крф

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6586456B1 (ru)
EP (1) EP1200419B1 (ru)
JP (1) JP4949582B2 (ru)
KR (1) KR100707320B1 (ru)
CN (1) CN1167692C (ru)
AR (1) AR024747A1 (ru)
AT (1) ATE264315T1 (ru)
AU (1) AU772683B2 (ru)
BR (1) BR0012478B1 (ru)
CA (1) CA2378792C (ru)
CO (1) CO5200792A1 (ru)
CZ (1) CZ300937B6 (ru)
DE (1) DE60009911T2 (ru)
DK (1) DK1200419T3 (ru)
EA (1) EA005159B1 (ru)
EE (1) EE05004B1 (ru)
ES (1) ES2220504T3 (ru)
FR (1) FR2796380B3 (ru)
HK (1) HK1045692B (ru)
HU (1) HU229069B1 (ru)
IL (2) IL147282A0 (ru)
IS (1) IS2314B (ru)
ME (1) MEP26608A (ru)
MX (1) MXPA02000545A (ru)
NO (1) NO324352B1 (ru)
NZ (1) NZ516397A (ru)
PL (1) PL206515B1 (ru)
PT (1) PT1200419E (ru)
RS (1) RS50443B (ru)
SI (1) SI1200419T1 (ru)
SK (1) SK287069B6 (ru)
TR (1) TR200200125T2 (ru)
TW (1) TWI278453B (ru)
UA (1) UA73125C2 (ru)
WO (1) WO2001005776A1 (ru)
ZA (1) ZA200200221B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2523793C2 (ru) * 2009-04-30 2014-07-27 Санофи Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0303038A2 (hu) * 2000-09-21 2003-12-29 Bristol-Myers Squibb Co. Szubsztituált azolszármazékok mint kortikotropin releasing faktor inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
EP1423113A4 (en) * 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
US6993173B2 (en) 2001-10-12 2006-01-31 Duke University Methods for estimating probe cell locations in high-density synthetic DNA microarrays
EP2270034A3 (en) 2004-06-03 2011-06-01 Athlomics Pty Ltd Agents and methods for diagnosing stress
ES2401138T3 (es) * 2004-08-13 2013-04-17 Genentech, Inc. Inhibidores basados en tiazol de enzimas que usan ATP
EP1834641A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-19 Sanofi-Aventis Use of CRF1 receptor antagonists for preparing a drug for treating metabolic syndrome and/or obesity and/or dyslipoproteinemia
WO2013160317A2 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
EP3096756B1 (en) 2014-01-21 2024-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
JP2022000473A (ja) * 2018-12-07 2022-01-04 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 先天性副腎過形成を処置するためのｃｒｆ１受容体アンタゴニスト、その医薬製剤および固体形態
MA54395A (fr) * 2018-12-07 2022-03-16 Neurocrine Biosciences Inc Antagoniste du récepteur crf1, formulations pharmaceutiques et formes solides correspondantes pour le traitement de l'hyperplasie surrénalienne congénitale
WO2021062246A1 (en) * 2019-09-27 2021-04-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods of use
WO2021252669A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonist for the treatment of congenital adrenal hyperplasia

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692893B1 (fr) 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2735777B1 (fr) 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2754258B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2523793C2 (ru) * 2009-04-30 2014-07-27 Санофи Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина

Also Published As

Publication number Publication date
KR100707320B1 (ko) 2007-04-13
US8420679B2 (en) 2013-04-16
MEP26608A (en) 2010-06-10
AR024747A1 (es) 2002-10-23
HK1045692B (zh) 2004-11-26
NZ516397A (en) 2004-01-30
EA200101234A1 (ru) 2002-08-29
NO324352B1 (no) 2007-09-24
CA2378792C (en) 2009-11-10
SK382002A3 (en) 2002-07-02
FR2796380B3 (fr) 2001-08-17
PL352901A1 (en) 2003-09-22
TWI278453B (en) 2007-04-11
AU772683B2 (en) 2004-05-06
AU6452100A (en) 2001-02-05
NO20020155L (no) 2002-03-15
CN1370154A (zh) 2002-09-18
PL206515B1 (pl) 2010-08-31
CO5200792A1 (es) 2002-09-27
DE60009911D1 (de) 2004-05-19
IL147282A (en) 2008-04-13
JP2003505380A (ja) 2003-02-12
EE200200022A (et) 2003-04-15
HU229069B1 (en) 2013-07-29
DK1200419T3 (da) 2004-07-19
IS6219A (is) 2002-01-03
DE60009911T2 (de) 2005-03-10
BR0012478B1 (pt) 2013-10-15
IL147282A0 (en) 2002-08-14
WO2001005776A1 (fr) 2001-01-25
SI1200419T1 (en) 2004-08-31
KR20020015373A (ko) 2002-02-27
BR0012478A (pt) 2002-04-02
IS2314B (is) 2007-11-15
TR200200125T2 (tr) 2002-09-23
US20070281919A1 (en) 2007-12-06
ATE264315T1 (de) 2004-04-15
YU1302A (sh) 2005-03-15
EP1200419B1 (fr) 2004-04-14
UA73125C2 (ru) 2005-06-15
US6586456B1 (en) 2003-07-01
HUP0202387A2 (hu) 2002-11-28
SK287069B6 (sk) 2009-11-05
RS50443B (sr) 2010-03-02
EE05004B1 (et) 2008-04-15
CZ2002137A3 (cs) 2002-04-17
CN1167692C (zh) 2004-09-22
EP1200419A1 (fr) 2002-05-02
CZ300937B6 (cs) 2009-09-16
JP4949582B2 (ja) 2012-06-13
ZA200200221B (en) 2003-04-30
ES2220504T3 (es) 2004-12-16
MXPA02000545A (es) 2002-07-30
CA2378792A1 (en) 2001-01-25
PT1200419E (pt) 2004-07-30
HK1045692A1 (en) 2002-12-06
HUP0202387A3 (en) 2004-12-28
FR2796380A1 (fr) 2001-01-19
NO20020155D0 (no) 2002-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8420679B2 (en) Aminothiazole derivatives and their use as CRF receptor ligands
US5880135A (en) Substituted 4-phenylaminothiazoles, their process of preparation and the pharmaceutical compositions containing them
US7335678B2 (en) Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1(VR1) receptor
JP3290998B2 (ja) アミノチアゾール誘導体、その製造方法およびそれを含有してなる医薬組成物
HUT66384A (en) Branched alkylamino-thiazole derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them
JP2840288B2 (ja) 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド
JP4146641B2 (ja) ３−アミノ−１−フェニル−１ｈ−［１，２，４］トリアゾールの新規な分岐状置換アミノ誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
MXPA97010378A (en) Derivatives of 4-finilaminotiazol, its process of preparation and the pharmaceutical compositions that contains them
MXPA99003241A (en) Aminothiazole derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU