MXPA02000545A - Derivados de aminotiazol y su utilizacion como ligandos de los receptores crf. - Google Patents
Derivados de aminotiazol y su utilizacion como ligandos de los receptores crf.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a los compuestos de la formula:: (ver formula) en la cual R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tales como se definen en la reivindicacion 1. Esos compuestos guardan afinidad con los receptores del CRF.
Description
DERIVADOS DE AMI NOTIAZOl Y SU UTI LIZACIÓN COMO LI GAN DOS DE LOS R EC EPTORES CRF
La presente invención tiene por objeto nuevos derivados amino ramificados del tiazol, un procedimiento para su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen Esos nuevos derivados del tiazol están provistos de una actividad antagonista del CRF (corticotropin releasing factor) y por lo tanto pueden constituir los principios activos de composiciones farmacéuticas. El factor de liberación de la hormona corticotropina (C R F) es un péptido cuya secuencia de 41 aminoácidos, ha sido caracterizada por Vale W. y colaboradores, en 1 981 (Science, 1981 , 213, 1 394- 1397). El CRF es el principal factor endógeno implicado en la regulación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (liberación de la hormona adrenocorticotropina: ACTH) y sus patologías, así como en los síndromes depresivos que resultan de ella. El C RF provoca también la secreción de ß-endorfina, de ß-lipotropina y de corticosterona. El CRF es por lo tanto el regulador fisiológico de la secreción de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) y más generalmente de los péptidos derivados de la propiomelanocortina (POM C). Además de su ubicación en el hipotálamo, el C R F está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central, pero también en los tejidos extra-neuronales tales como las glándulas suprarrenales y los testículos . La presencia de CRF ha sido puesta
n.- ii ffl it-rirtrtig^aa^ü > + 2 de manifiesto también en el transcurso de procesos inflamatorios. Numerosos experimentos en animales han demostrado que la administración central de CR F provoca efectos ansiógenos variados tales como la modificación del comportamiento en general: por 5 ejemplo neofobia, reducción de la receptividad sexual, disminución del consumo de alimentos y de sueño lento en la rata. La inyección intracerebroventricular de CRF aumenta también la excitación de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus que a menudo está asociado en el animal a un estado de ansiedad . En la rata, la 0 administración central o periférica de CRF o de los péptidos emparentados (por ejemplo urocortina, salvagina) induce además efectos centrales tales como el aumento del estado de vigilia y la reactividad emocional frente al medio, modificaciones del vaciado gástrico, de la secreción acida, del tránsito intestinal y de la 5 excreción fecal así como efectos tensionales. El C RF está implicado también en la regulación compleja de las respuestas inflamatorias, por una parte con un papel pro-inflamatorio en algunos modelos animales, por otra parte como inhibidor de los efectos inducidos por el aumento de la permeabilidad vascular como 0 consecuencia de la inflamación. La utilización de un antagonista peptídico, el alfa-helical CRF(9-41 ) (a-CRF) o de anticuerpos específicos (Rivier J. y colaboradores , Science, 1984, 224, 889-891 ) ha permitido confirmar el papel de ese péptido en el conjunto de esos efectos. Esas 5 experiencias también han confirmado el papel importante del CRF t" - 3 en el hombre, en la integración de las respuestas complejas observadas durante un estrés fisiológico, psicológico, o ínmunológico tanto en el plano neuroendócrino, visceral como del comportamiento (Morley J.E. y colaboradores, Endocrine Review, 5 1987, 8, 3, 256-287; Smith M.A. y colaboradores, Horm. Res., 1989, 31, 66-71). Por otra parte, los datos clínicos obran en favor de la implicación efectiva del CRF en los numerosos desórdenes que se desprenden de un estado de estrés (Gulley L.R. y colaboradores, J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (suppl.), 16-19) por ejemplo: -la
10 existencia de la prueba de CRF (administración i.v.) en el hombre ha permitido demostrar la modificación de la respuesta ACTH en pacientes depresivos (Breier A. y colaboradores, Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425). - el descubrimiento de una hipersecreción de CRF endógena en 15 ciertas patologías, por ejemplo de un porcentaje de CRF elevado en el líquido cefaloraquídeo en pacientes no medicados, deprimidos o afectados por demencia de tipo enfermedad de Alzheimer (Nemeroff C.B. y colaboradores, Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130), o de una densidad de receptores de CRF 20 disminuida en el córtex de víctimas de suicidio (Nemeroff C.B. y colaboradores, Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579). - incluso se sugiere la disfunción de las neuronas CRF-dependientes en las patologías severas que son las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson, la corea de Huntington y la esclerosis lateral
25 amiotrófica (De Souza E.B., Hospital Practice, 1988, 23, 59).
AtitíKt*?u*?**tf ,[ ., ?t „ . , .T^,,, . ,. -. Yrr-t'u -- r- ,^._M__^„^^^^1^^^1^^^^^^^^^^^^ La administración central de CRF en numerosas especies animales, produce efectos del comportamiento semejantes a aquellos obtenidos en el hombre en situaciones de estrés. Cuando se repiten en el tiempo, esos efectos pueden acarrear patolog ías diversas tales como fatiga, hipertensión , trastornos cardiacos y tensionales, modificación del vaciado gástrico, excreción fecal (colitis, colon irritable), modificación de la secreción acida, hiperglucemia , crecimiento retardado, anorexia, neofobia, migrañas , trastornos de la reproducción , inmunosupresión (procesos inflamatorios, infecciones múltiples y cánceres) y desórdenes neuropsiquiátricos variados (depresión , anorexia nerviosa y ansiedad). La inyección por vía intracerebroventricular del antagonista peptídico de referencia, el a-CRF, previene los efectos obtenidos ya sea por la administración de C RF exógeno, ya sea por la utilización de agentes estresantes (éter, esfuerzo, ruido, choque eléctrico , abstinencia etanólica, cirug ía) capaces por s í mismos de inducir un aumento del porcentaje de CRF endógeno. Esos resultados han sido confirmados por el estudio de n umerosas moléculas peptídicas antagonistas estructuralmente emparentadas con el CR F y que poseen una duración de acción prolongada con respecto al a-C R F (Rivier J . y colaboradores, J . Med . Chem. , 1 993, 36, 2851 -2859; Menzaghi F. y colaboradores, J . Pharmacol. Exp. Ther. , 1 994, 269, 2, 564-572; Hernández J. F. y colaboradores, J. Med. Chem. , 1993, 36, 2860-2867) .
Tales compuestos peptídicos antagonistas del CRF se describen por ejemplo en las Patentes de EUA 5,109,111, EUA 5,132,111, EUA 5,245,009 y en las solicitudes de patente WO 92/22576 y WO 96/19499. Además, estudios preliminares han mostrado que los antidepresivos tricíclicos podían modular el porcentaje de CRF así como el número de receptores de CRF en el cerebro (Grigoriadis D.E. y colaboradores, Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60). Así mismo los ansiolíticos benzodiazepínicos son capaces de invertir el efecto del CRF (Britton K.T. y colaboradores, Psychopharmacology, 1988, 94, 306), sin que el mecanismo de acción de esas substancias haya sido totalmente elucidado. Esos resultados confirman de ser necesario la creciente necesidad de moléculas antagonistas no peptídicas de los receptores del CRF. También es importante señalar tres consecuencias posibles de estados de estrés crónico que son la inmunodepresión, los trastornos de la fertilidad, así como la instalación de la diabetes. El CRF ejerce tales efectos interactuando con los receptores membranarios específicos que han sido caracterizados en la hipófisis y el cerebro de numerosas especies (ratones, rata y hombre) así como en el corazón, el músculo esquelético (rata, ratón) y en el miometrio y la placenta durante el embarazo. Ya se conoce un gran número de derivados del 2- aminotiazol. La solicitud de patente EP 462 264 describe derivados de 2- aminotiazol, cuya amina terciaria en posición 2, presenta dos
substituyentes que tienen cada uno al menos un heteroátomo, uno de los cuales es un derivado de amina. Esos compuestos son los antagonistas del factor de activación de las plaquetas (PAF-acéter) y encuentran sus aplicaciones en el tratamiento del asma, de ciertos 5 estados alérg icos o inflamatorios, de enfermedades cardiovasculares, de la hipertensión y de diversas patologías renales o también como agentes anticonceptivos. La solicitud GB 2 022 285 describe compuestos que poseen una actividad reguladora de la respuesta inmunitaria y que tienen 10 propiedades antiinflamatorias. Se trata de derivados de tiazol substituidos en la posición 2 por grupos de aminas secundarias. Ciertos derivados del 2-acilaminotiazol han sido descritos en la solicitud de patente EP 432 040. Esos compuestos son los antagonistas de la colecistoquinina y de la gastrina. 15 También se conocen derivados del 2-amino-4, 5-difeniltiazol que tiene propiedades antiinflamatorias (solicitud de patente J P-01 75 475). Se conocen también derivados del 2-amino-4-(4- hidroxifenil)tiazol útiles como intermediarios de síntesis pa ra la 20 preparación de los derivados del 2,2-diarilcloromenotiazol (solicitud de patente EP 205 069) . También se describen derivados del 2-(N-metil-N- benzilamino)tiazol en J . Chem . Soc. Perkin, Trans 1 , 1 984, 2, 147- 153 y en J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1 , 1983, 2, 341 -347. 25 La solicitud de patente WO 94/01423 describe derivados del 2-
aminotiazol. Esos compuestos se utilizan como insecticidas;
Claims (4)
1 . Compuestos, en forma racémíca o de enantiómero puro, de la fórmula. en la cual: Ri y R2 idénticos o diferentes representan cada uno independientemente un átomo de halógeno; un hidroxialquilo de (C i-C5); un alquilo de (C1-C5); un aralquilo en el cual la parte arilo es de (C6-C8); y la parte alquilo de (C ?-C ); un alcoxilo de (C1 -C5); un grupo trifluorometilo; un grupo nitro; un grupo nitrilo; un grupo -SR en el cual R representa hidrógeno, un alquilo de (C 1-C5) o un aralquilo en el cual la parte arilo es de (C6-C8) y la parte alquilo es de (C ? -C4); un grupo -S-CO-R en el cual R representa un radical alquilo de (C1 -C5) o un aralquilo en el cual la parte arilo es de (Cß-Cs) y la parte alquilo es de (C? -C ); un grupo -COORa en el cual Ra representa hidrógeno o un alquilo de (C1 -C5); un grupo -CONRaRb con Ra y Rb tal como se han definido anteriormente para Ra; un grupo -N RaRb con Ra y Rb tal como se han definido anteriormente t* > 102 para Ra; un grupo -CONRcRd o -NRcRd en (os cuales Rc y Rd constituyen con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocíclo de 5 a 7 eslabones; o un grupo -NHCO-NRaRb con Ra y Rb tal como se han definido anteriormente para Ra; 5 - R3 representa hidrógeno o es tal como se ha definido anteriormente para Ri y R2; - o bien, R2 constituye con R3, cuando éste sustituye el fenilo en la posición 5, un grupo -X-CH2-X- en el cual X representa independientemente un CH2, un átomo de oxígeno o de azufre; 10 - R representa hidrógeno, un alquilo de (C1 -C5); un grupo hldroximetilo; un grupo formilo; un átomo de halógeno; o un grupo cicloalquilo de (C3-C5): - R5 representa un alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; un alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; un cianoalquilo de (C I -CT); un 15 alcoxilo de (C?-C ); - R6 representa un alquilo de (d-Cß); un alcoxilo de (C? -C6) alquilo de (C1 -C3); un cicloalquilo de (C3-C5); un cicloalquil de (C3-C6) alquilo de (C?-C6); un alquíltio de (C?-C6) alquilo de (d -C3); un alquilsulfoxi de (C?-C6) alquilo de (C?-C3); un alquilsulfodioxi de (C1- 20 C6) alquilo de (C1 -C3); - R7 representa un fenilo no sustituido, mono, di o trisustituido en la posición 3, 4 o 5 por un halógeno, por un alquilo de (C1-C5), por un grupo -O-CH2-O- sobre dos átomos de carbono cercanos al fenilo, por un -C F3, -NO2, -C N, por un grupo -COOR8, -CON RßRg o por un 25 grupo -CH2ORß en los cuales Re y R9 representan un alquilo de (C1- átt - •*j^"^-'^-t- C3), OR-to en el cual R ío representa un alquilo de (C1-C5); o bien R7 representa un grupo piridilo, tiofeno, pirazolilo, imidazolilo, cicloalquilo de (C3-Cs) o cicloalquíl de (C3-Cß) alquilo de (Ci -Ce); sus sales de adición , sus hidratos y/o sus solvatos.
2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizados porque: R1 y R2 idénticos o diferentes representan cada uno independientemente un átomo de halógeno; un alquilo de (C1-C5); un alcoxilo de (C1-C5); - R3 representa hidrógeno o es tal como se ha definido anteriormente para R1 y R2; - R representa un alquilo de (C1 -C5); - Rs representa un alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; un alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; - R6 representa un alquilo de (C-?-C6); un alcoxilo de (C? -C6) alquilo de (C?-C3); un cicloalquilo de (C3-Cs); un cicloalquil de (C3-Cß) alquilo de (d-Ce); - R7 representa un fenilo no sustituido, mono o disustituido en la posición 3 o 4 por un halógeno, un grupo alquilo de (C1-C5), un grupo -CH2OR8 en el cual R8 representa un alquilo de (C? -C3) o por un grupo -O-C H2-O- en posición 3, 4; o bien R7 representa un grupo cicloalquilo de (C3-Cs); sus sales de adición, sus hidratos y/o sus solvatos.
3. Los compuestos de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 ó 2 , en forma racémica o de enantiómero puro, de - 104 ía fórmula 10 y en la cual Ri , R2, R3, R5, e y 7 son tales como se definieron para (I), así como sus sales de adición , sus hidratos y/o sus solvatos.
4. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, en forma racémica o de enantiómero puro, de la fórmula (I 2)- 15 5 Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las 25 reivindicaciones 1 a 4 , caracterizados porque R3 está en la posición ¿ y yj. 5 del fenilo. 6. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, seleccionados entre: - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[( 1 R)-(1 -(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metoxietil)]prop-2-in?lamina (EJ EMPLO 31 ) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1 S)-(1 -fenilbutil)]prop-2-inilamina (EJEMPLO 33) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1 S)-(2-ciclopropil-1 -feniletíl)]prop-2-inilamina (EJEMPLO 34) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1 S)-(2-ciclopropil-1 -feniletil)]prop-2-inilamina (EJEMPLO 35) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1 S)-(2-ciclopropil-1 -(4-fluorofenil)etil)]prop-2-inilamina (EJ EMPLO 36) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1 S)-(1 -fenilpentil)]prop-2-inilamina (EJEMPLO 37) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltia¿ol-2-il]-[( 1 R)-(2-metoxi-1 -(4-metoximetilfenil)etil)]prop-2-in ilamina (EJEMPLO 40) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1 S)-(1 -(4-metoximetilfenil)pentil)]prop-2-inilamina (EJEMPLO 42) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1 S)-(1 -(4-fluorofenil)pentil)]pro?-2-?nilamina (EJEMPLO 45) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]- !UÍHÉi----------caá-í-t--UI-? [( 1 S)-(ciclopropil-fenií-metil)jprop-2-inilamina (EJEMPLO 47) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-meti)tiazol-2-il]-[( 1 S)-(1 -(3-fluoro-4-metilfeníl)pentíl)Jpro?-2-ínilamína (EJEMPLO 49) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[( 1 S)-(2-ciclopropil- 1 -(3-fluoro-4-metilfenil)etil)]prop-2-inilamina (EJEMPLO 50) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1 S)-(1 -(4-fluorofenil)butil)]prop-2-inilamina (EJEMPLO 51 ) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1 S)-(1 -(3-f luoro-4-metoximetilfenil)butil)]prop-2-in ilamina (EJEMPLO 52) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1 S)-(2-ciclopropil-1 -(4-clorofenil)etil)]prop-2-inilamina (EJEMPLO 53) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-¡l]-[(1 S)-(2-ciclopropil-1 -(4-metilfenil)etil)]prop-2-inilamina (EJ EMPLO 36) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1 S)-(2-ciclobutil-1 -(4-fluorofenil)etíl)]prop-2-inilamina (EJEMPLO 55) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1 S)-(2-ciclopropil-1 -(4-bromofenil)etil)]prop-2-inilamina (EJ EM PLO 56) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1 S)-(2-ciclopropil-1 -(3,4-metilendioxifenil)etil)]prop-2-lnilamina f -?' 107 (EJEMPLO 57) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-met?lt?azol-2-?l]-[(1S)-(2- ciclopropil-1-(3-fluoro-4-met?lfen?l)et?l)Jprop-2-?n?lamína (EJEMPLO 58) 5 - Clorhidrato de [4-(2,4-d?metox?-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]- [(1 S )-(2 -ciclop ro pil- 1 -(3 -f I u oro -4-metilf en il)etil)] prop -2 -inilam ina (EJEMPLO 59) Clorhidrato de [4-(4-metoxi-2,5-dimetilfenil)-5-metiltiazol-2-il]- [( 1 S)-(2 -ciclopropi 1-1 -(3-f I uoro-4-metilfenil)etil)]prop-2 -inilam ina 10 (EJEMPLO 60) - Clorhidrato de [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]- [(1S)-(1-(3,4-metilend¡oxifenil)butil)]prop-2-inilamina (EJEMPLO 61) así como las bases correspondientes, las otras sales de adición, sus solvatos y/o hidratos. 15 7. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque esos compuestos se obtienen por alquilación de los compuestos de la fórmula: 20 25 r*** * 108 en la cual Ri , R2, R3, Re y 7 son tales como se definieron para (I). 8. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene como principio activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 5 9. La utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de medicamentos destinados a prevenir y/o tratar las enfermedades C R F dependientes. 10. La utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera 10 de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado a tratar a título preventivo o curativo, las enfermedades relacionadas con el estrés y en forma más general, en el tratamiento de patologías que implican al C RF, seleccionadas entre la enfermedad de Cushing, los desórdenes neuropsiquiátricos 15 como la depresión, la ansiedad, el pánico, los desórdenes compulsivos obsesivos, los trastornos del humor, el estrés postraumático, los trastornos del comportamiento, la agresividad, la anorexia, la bulimia, la hiperglucemia, el trabajo prematuro, los embarazos de riesgo, el crecimiento retardado, los trastornos del 20 sueño, la epilepsia, y las depresiones de todo tipo; a la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson; la corea de Huntington; la esclerosis lateral amiotrófica; los trastornos vasculares, cardiacos y cerebrales; los trastornos de la actividad sexual y de la fertilidad; la inmunodepresión, los procesos inflamatorios, las infecciones 25 múltiples , la artritis reumatoidea , la osteoartritis, la uveítis, la .1 1 ' t - 1 - '* ritr-1 ¿ , ^MH ** * *• 109 psoriasis así como la diabetes; los cánceres; los trastornos funcionales gastrointestinales y las inflamaciones que resultan de ellos como el colon irritable e inflamatorio, las diarreas ; los trastornos de la percepción del dolor, las fibromialg ias relacionadas o no con los trastornos del sueño, la fatiga , la migraña; los síntomas relacionados con la dependencia alcohólica y con la abstinencia de drogas. * *- 110 RESUMEN La presente invención se refiere a los compuestos de I; fórmula en la cual Ri, R2, R3, R , R5, R6 y R7 son tales como se definen en la reivindicación 1 Esos compuestos guardan afinidad con los receptores del CRF 15 ** /VH
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