DE60009911T2

DE60009911T2 - Aminothiazolderivate und ihre verwendung als crf-rezeptor-liganden

Info

Publication number: DE60009911T2
Application number: DE60009911T
Authority: DE
Inventors: Evelyne Fontaine; Michel Geslin; Danielle Gully; Antoine Pradines; Pierre Roger
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1999-07-15
Filing date: 2000-07-11
Publication date: 2005-03-10
Anticipated expiration: 2020-07-12
Also published as: HK1045692A1; NZ516397A; ES2220504T3; CA2378792C; DK1200419T3; CZ300937B6; FR2796380A1; SI1200419T1; EE200200022A; US20070281919A1; TR200200125T2; CN1370154A; US8420679B2; HK1045692B; IS6219A; JP2003505380A; PL352901A1; CA2378792A1; MEP26608A; ZA200200221B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue verzweigte Aminoderivate des Thiazols, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Diese neuen Thiazolderivate besitzen CRF-(Corticotropin Releasing Factor)-antagonistische Wirkung und können demzufolge Wirkstoffe für pharmazeutische Zubereitungen darstellen.
Der Faktor der Freisetzung des corticotropen Hormons (CRF) ist ein Peptid , dessen Sequenz von 41 Aminosäuren von W. Vale et al. im Jahr 1981 aufgeklärt worden ist (Science, 213 (1981), 1394–1397). CRF ist der wesentliche endogene Faktor, der bei der Regulierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons: ACTH) und ihrer pathologischen Zustände beteiligt ist sowie bei depressiven Syndromen, die dadurch verursacht werden. CRF verursacht weiterhin die Sekretion von β-Endorphin, β-Lipotropin und Corticosteron. CRF stellt damit einen physiologischen Regulator der Sekretion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) und insbesondere von Peptiden dar, die von Propiomelanocortin (POMC) abgeleitet sind. Neben seiner Lokalisierung im Hypothalamus ist CRF in starkem Maße in dem Zentralnervensystem verteilt, jedoch auch in extraneuronalen Geweben, wie den Nebennierendrüsen und den Testikeln. Die Anwesenheit von CRF wurde auch im Verlaufe von Entzündungsprozessen nachgewiesen.
Eine Vielzahl von Tierexperimenten hat gezeigt, daß die zentrale Verabreichtung von CRF verschiedenartige anxiogene Wirkungen hervorruft, wie die Modifizierung des Allgemeinverhaltens: beispielsweise Neophobie, Verminderung der sexuellen Empfänglichkeit, Verringerung der Nahrungsmittelaufnahme und des langsamen Schlafes bei der Ratte. Die intrazerebroventrikuläre Injektion von CRF erhöht weiterhin die Reizung der noradrenergischen Neuronen im Locus coeruleus, was beim Tier häufig mit einem Angstzustand verknüpft ist. Bei der Ratte induziert die zentrale oder periphere Verabreichung von CRF oder von verwandten Peptiden (beispielsweise Urocortin oder Sauvagin) neben zentralen Effekten, wie der Erhöhung der Aufmerksamkeit und der emotionellen Reaktivität gegenüber der Umgebung, Veränderungen der Magenentleerung, der Säuresekretion, des Darmdurchgangs und der Fäzesausscheidung sowie Spannungseffekte. CRF ist weiterhin bei der komplexen Steuerung von Entzündungsantworten beteiligt, einerseits durch eine pro-inflammatorische Wirkung bei bestimmten Tiermodellen und andererseits als Inhibitor von Effekten, die durch eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität als Folge einer Entzündung hervorgerufen sind.
Die Verwendung eines peptidischen Antagonisten, nämlich alpha-helikales CRF (9-41) (α-CRF) oder von spezifischen Antikörpern (J. Rivier et al., Science, 224 (1984), 889–891) hat es ermöglicht, die Rolle dieses Peptids bei der Gesamtheit dieser Effekte zu bestätigen. Diese Unersuchungen haben weiterhin die wichtige Rolle des CRF beim Menschen bei der Integration von komplexen Antworten bestätigt, die man bei einem physiologischen, psychologischen oder immunologischen Stress auf den neuroendokrinen, viszeralen oder verhaltensmäßigen Bereich beobachtet (J.E. Morley et al., Endocrine Review 8, 3 (1987), 256-287; M.A. Smith et al., Horm. Res., 31 (1989), 66–71). Weiterhin stützen klinische Ergebnisse die wirksame Beteiligung von CRF bei einer Vielzahl von Störungen, die von einem Stresszustand ausgelöst werden (L.R. Gulley et al., J. Clin. Psychiatry, 54, 1 (Suppl.) (1993), 16–19), beispielsweise:

– So hat die Existenz des CRF-Tests (i.v.-Verabreichung) beim Menschen es ermöglicht, die Modifizierung der ACTH-Antwort bei depressiven Patienten zu beeinflussen (A. Breier et al., Am. J. Psychiatry, 144 (1987), 1419–1425).
– Die Entdeckung einer endogenen CRF-Hypersekretion bei bestimmten pathologischen Zuständen, beispielsweise einem erhöhten CRF-Spiegel in der Zephalorachidialflüssigkeit bei nicht behandelten, deprimierten Patienten oder Patienten, die von einer Demenz vom Typ der Alzheimerschen Krankheit befallen sind (C.B. Nemeroff et al., Science, 226, 4680 (1984), 1342–1343; Regul. Pept., 25 (1989), 123–130), oder einer verringerten Dichte der CRF-Rezeptoren im Kortex von Selbstmordopfern (C.B. Nemeroff et al.., Arch. Gen. Psychiatry, 45 (1988), 577–579).
– Die Dysfunktion von CRF-abhängigen Neuronen wird bei schweren pathologischen Zuständen angenommen, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Huntington-Chorea und der amyotrophischen Lateralsklerose (E.B. De Souza, Hospital Practice, 23 (1988), 59).

Die zentrale Verabreichung von CRF verursacht bei einer Vielzahl von Tierarten verhaltensmäßige Wirkungen, die vergleichbar sind mit jenen, die man beim Menschen bei Stress-Situationen vorfindet. Wenn sie im Laufe der Zeit wiederholt werden, können diese Effekte zu verschiedenartigen pathologischen Zuständen führen: Müdigkeit, Hypertension, Herz- und Spannungsstörungen, Modifizierung der Magenentleerung, der Fäzesexkretion (Colitis, Reizdarm), Veränderung der Säuresekretion, Hyperglykämie, verlangsamtes Wachstum, Anorexie, Neophobie, Migräne, Reproduktionsstörungen, Immunosuppression (Entzün dungsprozesse, multiple Infektionen und Krebs) und verschiedenartige neuropsychiatrische Störungen (Depressionen, nervöse Anorexie und Angst).
Die intrazerebroventrikulare Injektion des Referenzpeptid-Antagonisten, α-CRF, beugt den Wirkungen vor, die man entweder durch die Verabreichung von exogenem CRF erzielt oder durch die Anwendung von Stress (Ether, Zwang, laute Geräusche, Elektroschock, Ethanolentzug, Operationen), die ihrerseits dazu geeignet sind, eine Erhöhung des endogenen CRF-Spiegels zu induzieren. Diese Ergebnisse wurden durch die Untersuchung einer Vielzahl von antagonistischen Peptidmolekülen mit einer dem CRF verwandten Struktur und die eine längere Wirkungsdauer im Vergleich zu α-CRF aufweisen, bestätigt (J. Rivier, et al., J. Med. Chem., 36 (1993), 2851–2859; F. Menzaghi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 2 (1994), 564–572; J.F. Hernandez et al., J. Med. Chem., 36 (1993), 2860–2867).
Solche CRF-antagonistischen Peptidverbindungen sind beispielsweise in den Patenten US 5,109,111 , US 5,132,111 , US 5,245,009 und in den Patentanmeldungen WO 92/22576 und WO 96/19499 beschrieben.
Weiterhin haben vorläufige Untersuchungen gezeigt, daß tricyclische Antidepressiva den CRF-Spiegel sowie die Anzahl der CRF-Rezeptoren im Gehirn modulieren können (D.E. Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology, 2 (1989), 53–60). In gleicher Weise sind anxiolytische Benzodiazepin-Verbindungen dazu in der Lage, die Wirkung des CRF umzukehren (K.T. Britton et al., Psychopharmacology, 94 (1988), 306), ohne daß der Wirkungsmechanismus dieser Substanzen vollständig aufgeklärt wäre. Diese Ergebnisse bestätigen das wachsende Bedürfnis für antagonistische Nichtpeptid-Moleküle bezüglich der CRF-Rezeptoren.
Es ist wichtig, auf drei mögliche Konsequenzen von chronischen Stresszuständen hinzuweisen, nämlich die Immunodepression, Fertilitätsstörungen sowie die Verursachung des Diabetes.
CRF übt solche Wirkungen aus, indem es mit spezifischen Membranrezeptoren in Wechselwirkung tritt, die in der Hypophyse und dem Gehirn einer Vielzahl von Tieren (Maus, Ratte und Menschen) sowie im Herzen, der Skelettmuskulatur (Ratte, Maus) und im Myometrium und der Plazenta im Verlaufe der Schwangerschaft gefunden wurden.
Eine große Vielzahl von 2-Aminothiazol-Derivaten ist bereits bekannt. So beschreibt die Patentanmeldung EP 462 264 2-Aminothiazol-Derivate, deren tertiäres Amin in der 2-Stellung zwei Substituenten trägt, von denen einer mindestens ein Heteroatom aufweist, darunter ein Aminoderivat. Diese Verbindungen sind Antagonisten des Faktors der Plättchenaktivierung (PAF-Acether) und finden Anwendung bei der Behandlung von Asthma, bestimmten Allergie- oder Entzün dungszuständen, kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypertension und verschiedenen Nierenerkrankungen oder aber auch als Kontrazeptiva.
Die Anmeldung GB 2 022 285 beschreibt Verbindungen, die eine regulierende Wirkung auf die Immunantwort ausüben und antiinflammatorische Wirkungen besitzen. Es handelt sich um Thiazolderivate, die in der 2-Stellung durch sekundäre Aminogruppen substituiert sind.
In der Patentanmeldung EP 432 040 wurden bestimmte 2-Acylaminothiazol-Derivate beschrieben. Diese Verbindungen sind Antagonisten des Cholecystokinins und des Gastrins.
Es sind auch 2-Amino-4,5-diphenylthiazol-Derivate mit antiinflammatorischen Wirkungen bekannt (Patentanmeldung JP-01 75 475).
Man kennt auch 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-thiazol-Derivate, die als Zwischenprodukte der Synthese von 2,2-Diarylchromenothiazol-Derivaten nützlich sind (Patentanmeldung EP 205 069 ).
Weiterhin sind 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-thiazol-Derivate in J. Chem, Soc. Perkin, Trans 1, 2 (1984), 147–153 und in J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 2 (1983), 341–347 beschrieben.
Die Patentanmeldung WO 94/01423 beschreibt 2-Aminothiazol-Derivate. Diese Verbindungen werden als Insektizide verwendet und besitzen keinerlei Substitution in der 5-Stellung des Heterocyclus.
In gleicher Weise beschreibt die Patentanmeldung WO 96/ 16650 von 2-Aminothiazol abgeleitete Verbindungen, die als Antibiotika nützlich sind.
Die Patentanmeldung EP 283 390 beschreibt unter anderen Thiazolderivaten 2-(N-Alkyl-N-pyridylalkylamino)-thiazol-Derivate, deren Aminogruppe in der 2-Stellung durch einen nicht verzweigten Pyridylalkylrest substituiert ist.
Diese Verbindungen besitzen insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die zentrale cholinergische Transmission. Sie können daher als Agonisten von Muscarin-Rezeptoren verwendet werden und finden Anwendung bei der Behandlung von Störungen des Gedächtnisses und von senilen Dementien.
Die 2-Aminothiazol-Derivate, deren Aminogruppe in der 2-Stellung eine tertiäre Aminogruppe ist, die einen verzweigten Alkyl- oder Aralkyl-Substituenten aufweist, sind in der EP 576 350 , WO 98/15 543 und EP 659 747 mit einer Affinität für die Rezeptoren des CRF beschrieben.
Das US-Patent 5,063,245 offenbart CRF-Antagonisten, welche es ermöglichen, in vitro die Bindung von CRF an seine spezifischen Rezeptoren bei einer Konzentration im Bereich eines Mikromols zu verdrängen. Seitdem wurde eine Vielzahl von Patentanmeldungen veröffentlicht, welche nicht-peptidische Moleküle betreffen, beispielsweise die Anmeldungen WO 94/13643, WO 94/ 13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO 94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640, WO 95/10506, WO 95/13372, WO 95/33727, WO 95/33750, WO 95/34563, EP 691 128 oder EP 729 758 .
Es wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung nunmehr gefunden, daß bestimmte verzweigte Aminoderivate des Thiazols, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, eine ausgezeichnete Affinität für die Rezeptoren des CRF besitzen. Weiterhin besitzen diese Moleküle aufgrund ihrer Struktur eine gute Dispergierbarkeit und/oder Löslichkeit in üblicherweise in der Therapie verwendeten Lösungsmitteln oder Lösungen, was ihnen eine pharmakologische Wirkung verleiht und auch ihre leichte Verarbeitung zu oral und parenteral zu verabreichenden galenischen Formen ermöglicht.
Dies ist überraschend und unerwartet, da die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo wirksamer sind als Verbindungen mit ähnlicher Struktur, insbesondere durch eine signifikantere Inhibierung der durch CRF im Bereich der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse induzierten Antwort.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verbindungen der folgenden Formel in racemischer oder enantiomerenreiner Form:
in der

– R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom; eine Hydroxy-(C₁-C₅)-alkylgruppe; eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe; eine Aralkylgruppe, in der der Arylteil (C₆-C₈) und der Alkylteil (C₁-C₄) ist; eine (C₁-C₅)-Alkoxygruppe; eine Trifluormethylgruppe; eine Nitrogruppe; eine Nitrilgruppe; eine Gruppe -SR, in der R Wasserstoff, eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe, in der der Arylteil (C₆-C₈) und der Alkylteil (C₁-C₄) ist, bedeutet; eine Gruppe -S-CO-R, in der R eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe, in der der Arylteil (C₆-C₈) und der Alkylteil (C₁-C₄) ist, bedeutet; eine Gruppe -COORa, worin Ra Wasserstoff oder eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe darstellt; eine Gruppe -CONRaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen; eine Gruppe -NRaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen; eine Gruppe -CONRcRd oder -NRcRd, worin Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden; oder eine Gruppe -NHCO-NRaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen; bedeuten;
– R₃ Wasserstoff bedeutet oder die oben für R₁ und R₂ angegebenen Bedeutungen besitzt;
– oder R₂ mit R₃, wenn dieser Rest den Phenylrest in der 5-Stellung substituiert, eine Gruppe -X-CH₂-X- bildet, worin X unabhängig voneinander eine CH₂-Gruppe, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet;
– R₆ eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe; eine (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₃)-alkylgruppe; eine (C₃-C₅)-Cycloalkylgruppe; eine (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkylgruppe; eine (C₁-C₆)-Alkylthio-(C₁-C₃)-alkylgruppe; eine (C₁-C₆)-Alkylsulfoxy-(C₁-C₃)-alkylgruppe; oder eine (C₁-C₆)-Alkylsulfodioxy-(C₁-C₃)-alkylgruppe bedeutet;
– R₇ eine nichtsubstituierte Phenylgruppe bedeutet oder eine Phenylgruppe, die in den Stellungen 3, 4 oder 5 einfach, zweifach oder dreifach substituiert ist durch ein Halogen, eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe, eine Gruppe -O-CH₂-O- an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenylrests, durch eine Gruppe -CF₃, -NO₂, -CN, durch eine Gruppe -COOR₈, -CONR₈R₉ oder durch eine Gruppe -CH₂OR₈, worin R₈ und R₉ eine (C₁-C₃)-Alkylgruppe bedeuten, OR₁₀, worin R₁₀ eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe darstellt; oder R₇ eine Pyridyl-, Thiophen-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, (C₃-C₅)-Cycloalkyl- oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeutet;

In der vorliegenden Beschreibung sind die Alkylgruppen oder Alkoxygruppen geradkettig oder verzweigt.
Unter einem Halogenatom versteht man ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Die für R₇ definierten Heterocyclen können durch die gleichen Substituenten substituiert sein wie der Phenylrest.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I.2) in racemischer oder enantiomerenreiner Form, in der:

– R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom; eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe; oder eine (C₁-C₅)-Alkoxygruppe bedeuten;
– R₃ Wasserstoff bedeutet oder die oben für R₁ und R₂ angegebenen Bedeutungen besitzt;
– R₆ eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe; eine (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₃)-alkylgruppe; eine (C₃-C₅)-Cycloalkylgruppe; oder eine (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeu tet;
– R₇ eine nichtsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die in der 3- oder 4-Stellung mono- oder disubstituiert ist durch ein Halogen, eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe, eine Gruppe -CH₂OR₈, in der R₈ eine (C₁-C₃)-Alkylgruppe bedeutet, oder durch eine Gruppe -O-CH₂-O- in der Stellung 3, 4; oder R₇ eine (C₃-C₅)-Cycloalkylgruppe bedeutet, deren Additionssalze, deren Hydrate und/oder deren Solvate.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen der Formel (I.2) in racemischer oder enantiomerenreiner Form, bei denen R₃ in der 5-Stellung des Phenylrests steht, sowie deren Additionssalze, deren Hydrate und/oder deren Solvate.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die folgenden Verbindungen:

– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1R)-(1-(3-fluor-4-methylphenyl)-2-methoxyethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 31)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-phenylbutyl)-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 33)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-phenylethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 34)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-phenylethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 35)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(4-fluorhenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 36)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-phenylpentyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 37)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1R)-(2-methoxy-1-(4-methoxymethylphenyl)-ethyl]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 40)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-(4-methoxymethylphenyl)-pentyl]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 42)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-(4-fluorphenyl)-pentyl]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 45)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(cyclopropylphenyl-methyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 47)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-(3-fluor-4-methylphenyl)-pentyl]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 49)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(3-fluor-4-methylphenyl)-ethyl]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 50)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-(4-fluorphenyl)-butyl]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 51)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-(3-fluor-4-methoxymethylphenyl)-butyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 52)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(4-chlorphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 53)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(4-methylphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 54)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclobutyl-1-(4-fluorphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 55)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(4-bromphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 56)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 57)
– [4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(3-fluor-4-methylphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 58)
– [4-(2,4-Dimethoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(3-fluor-4-methylphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 59)
– [4-(4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(3-fluor-4-methylphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 60)
– [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-(3,4-methylendioxyphenyl)-butyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 61)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in freier Form im allgemeinen die Wirkungen einer schwachen Base. In Abhängigkeit von der Art bestimmter Substituenten können sie jedoch auch saure Eigenschaften besitzen.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen (wenn dies möglich ist) sind die bevorzugten Salze, jedoch sind auch jene, die es ermöglichen, die Verbindungen der Formel (I) zu isolieren, und insbesondere sie zu reinigen und die reinen Isomeren zu erhalten, ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Als pharmazeutisch annehmbare Säuren für die Herstellung von Additionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kann man nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Schwefelsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Lactobionsäure, Gluconsäure, Glucarsäure, Bernsteinsäure, Sulfonsäure und Hydroxypropansulfonsäure.
Als pharmazeutisch annehmbare Basen für die Herstellung von Additionssalzen der Verbindungen der Formel (I), wenn diese saure Wirkungen besitzen, kann man Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid nennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Zwischenprodukte für ihre Herstellung werden mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt, insbesondere gemäß EP 576 350 und EP 659 747 .
Das nachfolgende Reaktionsschema verdeutlicht ein Herstellungsverfahrer. für die Synthese der Verbindungen (I), bei denen die Gruppe R⁵ eine Propargylgruppe ist. SCHEMA 1
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein alpha-Halogenderivat, vorzugsweise ein alpha-Brom- oder alpha-Chlorderivat der Formel (III)
in der R₁, R₂ und R₃ die bezüglich (I.2) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom darstellt, mit einem Thioharnstoff der Formel:
in der R₆ und R₇ die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (II)
in der R₁, R₂, R₃, R₆ und R₇ die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man anschließend einer Alkylierungsreaktion unterwirft zur Bildung der Verbindung (I).
Die bei dem oben beschriebenen Verfahren angewandten Alkylierungsreaktionen werden unter den üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt durch Einwirkung eines geeigneten Alkylierungsmittels, wie beispielsweise einem Alkenylhalogenids oder Alkinylhalogenids in Gegenwart einer Base, vorzugsweise von Natriumhydrid.
Die Derivate der Formel (III) kann man ausgehend von den entsprechenden nichthalogenierten Ketonen der Formel
in der R₁, R₂ und R₃ die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, entweder (i) durch Einwirkung von Brom in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff oder Diethylether oder (ii) durch Einwirkung von quaternären Ammoniumtribromiden gemäß der in Bull. Chem. Soc. Japan, 60 (1987), 1159–1160 und 2667–2668 beschriebenen Methode, oder (iii) durch Einwirkung von Kupfer(II)-bromid in einem organischen Lösungsmittel, wie einer Mischung aus Chloroform und Ethylacetat gemäß J. Org. Chem, 29 (1964), 3451–3461 erhalten. Gemäß einer Variante können die Verbindungen der Formel (III) erhalten werden durch Einwirkung von 2-Brompropionylbromid auf ein sub stituiertes Benzol der Formel:
in der R₁, R₂ und R₃ die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, gemäß einer Friedel-Crafts-Reaktion.
Die oben erwähnten Ketone sind im allgemeinen bekannte Produkte oder im Handel erhältlich. Diese Verbindungen können durch Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure gemäß dem Fachmann gut bekannter Methoden hergestellt werden.
Man erhält die Thioharnstoff-Derivate (IV) ausgehend von den geschützen Thioharnstoffen (V)
in deren Prot eine Schutzgruppe bedeutet, beispielsweise eine Benzoyl- oder Pivaloylgruppe, und worin R₆ und R₇ die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, entweder durch basische Behandlung, wobei man vorzugsweise Ammoniak, Natriumhydroxid oder Hydrazin bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu r Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung verwendet, oder durch Behandeln mit Säure unter Verwendung von vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure.
Man bereitet die Verbindungen der Formel (V) durch Umsetzen eines Isothiocyanats, beispielsweise eines Benzylisothiocyanats oder eines Pivaloylisothiocyanats, mit entsprechenden Aminen der Formel (VI):
in der R₆ und R₇ die bezüglich (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Anwendung bekannter Methoden.
Die Herstellung der optisch aktiven Aminothiazole, das heißt, in Form der reinen Enantiomeren, erfolgt ausgehend von optisch aktiven primären Aminen gemäß dem SCHEMA 2 mit Hilfe eines Verfahrens, das identisch dem oben beschriebenen ist. SCHEMA 2
Die obigen Verbindungen der Formel (I) umfassen auch jene, bei denen eines oder mehrere Wasserstoff- oder Kohlenstoffatome durch ihr radioaktives Isotop, beispielsweise Tritium oder Kohlenstoff-14, ersetzt sind. Solche markierten Verbindungen sind nützlich bei Arbeiten in der Forschung, bezüglich des Stoffwechsels oder der Pharmakokinetik oder auch bei biochemischen Untersuchungen als Rezeptor-Liganden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung waren Gegenstand biochemischer und pharmakologischer Untersuchungen. Sie besitzen sehr interessante pharmakologische Wirkungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verdrängen bei der von E.B. De Souza (J. Neurosci., 7, 1 (1987), 88–100) beschriebenen Methode in Konzentrationen von weniger als 10 μM die Bindung von CRF oder von verwandten iodierten Peptiden (Urotensin, Sauvagin), beispielsweise ¹²⁵I-Tyrosin-CRF, von den Rezeptoren, die auf Membranen des Gehirns oder auf Kulturzellen vorliegen.
Die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch ihre Fähigkeit, bestimmte mit CRF verknüpfte Wirkungen zu inhibieren , nachgewiesen. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (I) dazu in der Lage, die durch CRF induzierte Adrenocorticotropin-Sekretion (ACTH) zu inhibieren. Die Untersuchung an der durch CRF induzierten ACTH-Sekretion er folgte in vivo an wachen Ratten nach einer von C. Rivier et al. (Endocrinology, 110(1), (1982), 272–278) angepaßten Methode.
CRF ist ein Neuropeptid, welches die Aktivität der Hypothalamo-Hypophyso Nebennieren-Achse steuert. Dieser Faktor ist verantwortlich für endokrine und verhaltensmäßige Antworten, die mit Stress verknüpft sind.
In der Tat wurde gezeigt, daß CRF das Verhalten sowie bestimmte Funktionen des autonomen Nervensystems modulieren kann (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc. 44, (1985), 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc., 44 (1985), 243). Insbesondere induziert CRF die Sekretion von Corticotropin (ACTH), von (3-Endorphinen und anderen von Pro-opiomelanocortin abgeleiteten Peptidderivaten (A. Tazi et al., Regul. Peptides, 18 (1987), 37; M.R. Brown et al., Regul. Peptides, 16 (1986), 321; C.L. Williams et al., Am. J. Physiol., G 582 (1987), 253).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher nützlich sein bei der Steuerung der Sekretion dieser endogenen Substanzen. Sie finden insbesondere Anwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Verringerung der Antwort auf Stress (Verhalten, Gemütszustände, Magen-Darm-Störungen und kardiovaskuläre Störungen, Störungen des Immunsystems) und allgemeiner bei pathologischen Zuständen, bei denen CRF eine Rolle spielt, beispielsweise psychiatrischen Störungen, der Angst, Depressionen, nervöser Anorexie, Epilepsie, Störungen der Sexualaktivität und der Fertilität, der Alzheimerschen Krankheit oder dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr stabil und daher besonders gut geeignet als Wirkstoffe von Arzneimitteln.
Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren inerten und geeigneten Trägermaterialien enthalten.
In jeder Einheitsdosierung ist der Wirkstoff der Formel (I) in Mengen enthalten, die auf die angestrebten täglichen Dosierungen eingestellt sind. Jede Dosiseinheit wird in geeigneter Weise an die Dosierung und die vorgesehene Verabreichungsform angepaßt, beispielsweise in Form von Tabletten, Gelkapseln oder dergleichen, Sachets, Ampullen, Sirupe oder dergleichen, Tropfen, transdermale oder transmucosale Pflaster, und zwar in der Weise, daß eine Einheitsdosis 0,5 bis 800 mg des Wirkstoffs, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit einem anderen Wirkstoff, der für die angestrebte Therapie nützlich ist, verwendet werden, beispielsweise Anxiolytika, Antidepressiva oder anorexigene Mittel.
Die Verbindungen der Formel (I) sind wenig toxisch; ihre Toxizität ist verträglich mit ihrer Anwendung als Arzneimittel bei der Behandlung der oben angesprochenen Störungen und Krankheiten.
Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung der oben genannten Krankheiten zu pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, formuliert werden.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im Vorteil in unterschiedlichen Formen vor, beispielsweise injizierbaren oder trinkbaren Lösungen, Dragees, Tabletten oder Gelkapseln. Die pharmazeutischen Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze enthalten, sind besonders nützlich für die vorbeugende oder heilende Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Stress verknüpft sind, und insbesondere bei der Behandlung jeglicher pathologischer Zustände, bei denen CRF beteiligt ist, wie beispielsweise: die Cushing-Krankheit, neuropsychiatrische Störungen, wie Depressionen, Angst, Panik, krampfartige Obsessionsstörungen, Gemütstörungen, posttraumatischem Stress, Verhaltensstörungen, der Aggressivität, der Anorexie, der Bulimie, der Hyperglykämie, Frühgeburten, riskanten Schwangerschaften, verlangsamtem Wachstum, Schlafstörungen, der Epilepsie und Depressionen jeglicher Art; der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit; der Huntington-Chorea; der amyotrophischen Lateralsklerose; von Störungen der Gefäße, des Herzens und des Gehirns; von Störungen der sexuellen Aktivität und der Fertilität; der Immunodepression, der Immunosuppression, Entzündungszuständen, multiplen Infekten, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Uveitis, Psoriasis sowie Diabetes; Krebs; funktionelle Magen-Darm-Störungen und Entzündungszustände, die sich daraus ergeben (Reizdarm und entzündeter Darm, Diarrhoe); Störungen der Wahrnehmung von Schmerz, Fibromyalgien, die gegebenenfalls mit Schlafstörungen verknüpft sind, Müdigkeit, Migräne; Symptome, die mit der Abhängigkeit (Alkohol) und dem Entzug von Drogen verknüpft sind.
Die Dosierung kann in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und dem Gesundheitszustand des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg variieren. Diese Dosierung umfaßt die Verabreichung von einer oder mehreren Dosen von etwa 0,5 mg bis 800 mg, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 200 mg täglich.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, transdermalem, transmucosalem, lokalem oder rektalem Wege kann der Wirkstoff in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien in Einheitsverabreichungsformen an Tiere und Menschen gegeben werden. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen Formen, die auf oralem Wege gegeben werden, wie Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate und oral zu nehmende Lösungen oder Suspensionen, sublinguale und bukkale Verabreichungsformen, Verabreichungsformen für die subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intranasale oder intraokulare Verabreichung und Formen für die rektale Verabreichung.
Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten bereitet, vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien umhüllen oder kann sie in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung entfalten und daß sie eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs in kontinuierlicher Weise freisetzen.
Man erhält ein Präparat in Form von Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Einbringen der erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelkapseln.
Ein Präparat in Form eines Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptikum sowie einem geeigneten Geschmacksbildner und Farbstoff enthalten.
In Wasser dispergierbare Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, und zusammen mit Süßungsmitteln oder Geschmacksmodifizierungsmitteln enthalten.
Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, die mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, wie beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykolen, hergestellt werden.
Für die parenterale, intranasale oder intraokulare Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel enthalten, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol.
Für die transmucosale Verabreichung kann der Wirkstoff in Gegenwart eines Promotors, wie ein Gallensalz, ein hydrophiles Polymer, wie beispielsweise Hydroxypropoylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, Pektine, Stärken, Gelatine, Casein, Acrylsäuren, Acrylester und deren Copolymere, Vinylpolymere oder -copolymere, Vinylalkohole, Alkoxypolymere, Polyethylenoxid-poly mere, Polyether oder Mischungen davon formuliert werden.
Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen formuliert werden.
Der Wirkstoff kann auch in Komplexform mit einem Cyclodextrin vorliegen, beispielsweise α-, β- oder γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Methyl-β-cyclodextrin.
Die nachfolgenden BEISPIELE dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
In den HERSTELLUNGSBEISPIELEN sind Synthesemethoden für die verschiedenen Zwischenprodukte beschrieben, welche die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen. Diese Zwischenprodukte werden sämtlich mit Hilfe dem Fachmann gut bekannter Verfahrensweisen erhalten.
Die Schmelzpunkte wurden nach der Mikro-Kofler-Technik gemessen und sind in Grad Celsius angegeben.
Die protonenkernmagnetischen Resonanzspektren (¹H-NMR) wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, in CDCl₃ bei 200 MHz oder 300 MHz aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm und die Kupplungskonstanten in Hertz angegeben.
Die Enantiomeren-Überschüsse (EÜ) sind mit Hilfe von Chromatogrammen ermittelt worden, die entweder durch HPLC-Chromatographie auf chiraler Phase oder durch superkritische chirale Flüssigchromatographie (SFC) erhalten worden sind.
Die Drehwerte der optisch aktiven Produkte sind durch ihre [α]^t°D-Werte angegeben (wobei die Konzentrationen c der analysierten Lösungen in Gramm pro 100 ml angegeben sind).
Die nachfolgend verwendeten Abkürzungen sind die folgenden: s = Singulett; m = Multiplett; d = Doublett; t = Triplett; q = Quadruplett.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine der Theorie entsprechende Elementaranalyse.
Die in den TABELLEN 3 und 5 beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ebenfalls NMR-Spektren, die mit ihrer Struktur im Einklang stehen.
HERSTELLUNG DER α-BROMKETONE DER FORMEL (III)
2-Brom-1-(2-chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-propan-1-on
Verbindung III.1
Man rührt eine Lösung von 46 g (280 mMol) 4-Chlor-2-methoxy-toluol in 150 ml Dichlormethan bei 0°C mit 29,4 g (280 mMol) 2-Brompropionylbromid. Man gibt dann portionsweise 39,2 g (294 mMol) Aluminiumtrichlorid zu der Mischung. Man rührt und läßt die Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur ansteigen. Nach dem Rühren während 4 Stunden gießt man die Reaktionsmischung langsam auf Eis. Man versetzt diese Mischung unter Rühren mit 50 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und 1 Liter Wasser und extrahiert dann mit 1,2 Liter tert.-Butylmethylether. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. der rohe Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel (Lösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 50/1) gereinigt. Man erhält 67 g der Verbindung III-1. Ausbeute = 82 %. ¹H-NMR-Spektrum: 7,44 (s, Ar, 1H); 6,86 (s, Ar, 1H); 5,41 (q, J = 5,35 Hz, CH, 1H); 3,90 (s, OCH₃, 3H); 2,23 (s, CH₃, 3H); 1,91 (d, J = 5,35 Hz, CH₃, 3H).
In gleicher Weise synthetisiert man:

2-Brom-1-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-propan-1-on Verbindung III.2
2-Brom-1-(2,4-dichlor-5-methylphenyl)-propan-1-on Verbindung III.3
2-Brom-1-(2,4-dimethoxy-5-methylphenyl)-propan-1-on Verbindung III.4
2-Brom-1-(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl)-propan-1-on Verbindung III.5

HERSTELLUNG DER RACEMISCHEN AMINE DER FORMEL (VI)
Erste Methode
a) 2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-ethanol Verbindung 1.1
Man rührt 60 ml (60 mMol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran am Rückfluß und gibt portionsweise 5 g (29 mMol) 4-Fluor-DL-α-phenylglycin (FLUKA) zu. Nach dem Rühren während 6 Stunden am Rückfluß rührt man die Reaktionsmischung bei 0°C und gibt langsam 2,5 ml Wasser, 2,5 ml ener wäßrigen 15 %-igen Natriumhydroxidlösung und dann 7,5 ml Weisser zu. Man filtriert die erhaltene Suspension über Celit, engt das Filtrat ein und nimmt mit 300 ml Dichlormethan auf. Man wäscht die Lösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 3,3 g eines gelben öligen Produkts. Ausbeute = 73 %. MS (MH⁺ = 156) ¹H-NMR-Spektrum: 7,23 – 7,33 (m, Ar, 2H); 6,95 – 7,07 (m, Ar, 2H); 4,08 (m, CH, 1H); 3,45 – 3,86 (m, CH₂O, 2H); 2,03 (s, NH₂ und OH, 3H).
b) 1-(4-Fluorphenyl)-2-methoxyethylamin Verbindung VI.1
Man suspendiert 0,94 g (23 mMol) Kaliumhydrid, welches man durch Waschen von 2,2 g einer öligen Suspension in Pentan erhalten hat, in 18 ml Tetrahydrofuran und rührt bei 10°C. Dann gibt man langsam eine Lösung von 3,3 g (21 mMol) der Verbindung 1.1 in 43 ml Tetrahydrofuran zu. Nach dem Rühren während 16 Stunden bei Raumtemperatur gibt man im Verlaufe von einer Stunde und dreißig Minuten eine Lösung von 1,3 ml (20,8 mMol) Iodmethan in 25 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt die Reaktionsmischung während drei Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann auf 300 ml einer eisgekühlten wäßrigen Salzlösung. Man extrahiert die Mischung mit 500 ml tert.-Butylmethyloxid, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 3,2 g des öligen Amins. Ausbeute = 88 %. ¹H-NMR-Spektrum: 7,24 – 7,38 (m, Ar, 2H); 6,93 – 7,05 (m, Ar, 2H); 4,16 (m, CH, 1H); 3 45 (dd, CH₂, 1H); 3,36 (s, OCH₃, 3H); 3,29 (d, CH₂, 1H); 1,70 (s, NH₂, 2H). In gleicher Weise erhält man 2-Methoxy-1-phenylethylamin Verbindung VI.2
Zweite Methode
a) Synthese der substituierten Phenylketone. Verbindungen 3
Verfahrensweise A
1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-methoxyethan-1-on Verbindung 3.1
Zur Herstellung der Magnesiumverbindung rührt man 14 g (583 mMol, 1 Äq.) Magnesiumspäne in Gegenwart von zerstoßenem Glas über Nacht unter Argon. Man isoliert sie mit 400 ml Diethylether und gibt dann eine Spatelspitze Iod zu. Man gibt langsam 110 g (582 mMol) 4-Brom-2-fluortoluol in Lösung in 700 ml Diethylether in der Weise zu, daß sich ein schwaches Sieden am Rückfluß ergibt, wonach man die Reaktionsmischung während drei Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Man gibt dann 39 ml Methoxyacetonitril (610 mMol, 1,1 Äq.) zu und rührt während zwei Stunden. Nach Beendigung der Reaktion gießt man die Reaktionsmischung auf 1, 5 kg Eis und gibt unter Rühren 300 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu. Man extrahiert mit Diethylether, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man gewinnt 77 g der Verbindung 3.1, die man direkt ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
In gleicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

1-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-2-methoxyethan-1-on Verbindung 3.2
1-(4-Chlorphenyl)-2-methoxyethan-1-on Verbindung 3.3
3-Cyclopropyl-1-(4-fluorphenyl)-propan-1-on Verbindung 3.4

Verfahrensweise B
2-Methoxy-1-(4-methoxymethylphenyl)-ethan-1-on Verbindung 3.5
Man rührt eine Lösung von 62 g (308 mMol) 1-Brom-4-methoxymethylphenyl in 600 ml Tetrahydrofuran bei –70°C und gibt langsam 200 ml (320 mMol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei –70°C und gibt dann langsam eine Lösung von 50 g (380 mMol) 2-N-Dimethoxy-N-methyl-acetamid zu. Man rührt die Reaktionsmischung, wobei man die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Nach dem Rühren während 4 Stunden kühlt man auf 0°C ab und gibt langsam eine wäßrige gesättigte Ammoniumchloridlösung zu. Man extrahiert die Mischung mit Ethylacetat und wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel (Lösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9/1, dann 3/1) und erhält 32 g des Ketons. Ausbeute = 53 %. ¹H-NMR-Spektrum:7,89 (d, J = 8,1 Hz, Ar, 2H); 7,40 (d, J = 8,1 Hz, Ar, 2H); 4,66 (s, OCH₂, 2H); 4,48 (s, OCH₂, 2H), 3,47 (s, CH₃, 3H); 3,38 (s, CH₃, 3H).
b) Synthese der Oxime. Verbindungen 4
1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-methoxyethan-1-on-oxim Verbindung 4.1
Verfahrensweise A
Man vermischt 33 g Hydroxylamin-Hydrochlorid (475 mMol, 1,6 Äq.) mit 30 ml Wasser und 100 ml Ethanol. Dann gibt man bei 0°C 54 g (296 mMol) der Vrbindung 3.1 in Verdünnung mit 30 ml Ethanol zu. Nach Beendigung der Zugabe gibt man 60 g Natriumhydroxidplätzchen (1,5 Mol, 5 Äq.), die man zuvor zerstoßen hat, zu, wobei man die Temperatur unterhalb 30°C hält. Man hält die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur und kühlt sie dann auf 0°C ab zur Neutralisation der Reaktionsmischung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (pH < 7). Anschließend extrahiert man mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert das in dieser Weise erhaltene Öl über Kieselgel, wobei man als Elutionsmittel eine Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung (1/9, V/V) verwendet. Man erhält 26 g des Isomeren (Z) und 9 g des Isomeren (E), was einer Ausbeute von 45 % an (Z) und 16 % an (E) entspricht.
Verfahrensweise B
Man vermischt 47 g Hydroxylamin-Hydrochlorid (676 mMol, 1,6 Äq.) mit 275 ml Pyridin. Dann gibt man bei 0°C 77 g (423 mMol) der Verbindung 3.1 zu und läßt die Reaktionsmischung während fünf Stunden bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der Reaktion verdampft man das Pyridin und extrahiert anschließend mit Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert das in dieser Weise erhaltene Öl über Kieselgel, wobei man mit einer Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung (1/9, V/V) eluiert und erhält 42,5 g der Verbindung (Z) und 14 g der Ver bindung (E), was einer Ausbeute von 51 % (Z) und 17 % (E) entspricht. ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung Z: 11,59 (N-OH, s, 1H); 7,20 – 7,40 (Ar, m, 3H); 4,51 (-O-CH₂-, s, 2H); 3,18 (OCH₃, s, 3H); 2,20 (CH₃-Ph, s, 3H). ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung E: 11,30 (N-OH, s, 1H); 7,20 – 7,50 (Ar, m, 3H); 4, 21 (-O-CH₂-, s, 2H); 3,17 (OCH₃, s, 3H); 2,22 (CH₃-Ph, s, 3H).
In gleicher Weise erhält man durch eine der beiden oben genannten Verfahrensweisen die nachfolgenden Produkte:

1-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-2-methoxyethan-1-on-oxim Verbindung 4.2
1-(4-Chlorphenyl)-2-methoxyethan-1-on-oxim Verbindung 4.3
1-Phenylbutan-1-on-oxim Verbindung 4.4
1-(4-Methoxymethylphenyl)-2-methoxyethan-1-on-oxim Verbindung 4.5
1-(4-Methoxymethylphenyl)-butan-1-on-oxim Verbindung 4.6
Dicyclobutylketon-oxim Verbindung 4.7
1-Phenyl-pentan-1-on-oxim Verbindung 4.8

c) Synthese der Amine. Verbindungen VI
1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-methoxyethylamin Verbindung VI.3 Man gibt zu 10 ml einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran (10 mMol, 8 Äq.) langsam bei 0°C eine Lösung von 1 g der Verbindung 4.1 (5 mMol) in Lösung in 15 ml Tetrahydrofuran. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und läßt die Mischung dann während zwei Stunden reagieren, wonach man während einer Stunde zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf Null Grad ab und gibt 10 ml Wasser zu. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Diethylether und extrahiert die vereinigten organischen Phasen mit einer 2N Chlorwasserstoffsäurelösung.
Man rührt die erhaltene wäßrige Phase bei 0°C und gibt eine 35 %-ige Natriumhydroxidlösung zu. Man extrahiert die erhaltene alkalische Lösung mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Nach der Filtration über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5, V/V als Elutionsmittel erhält man 0,6 g der Verbindung VI.3. Ausbeute = 65 %. ¹H-NMR-Spektrum: 6,90 – 7,20 (Ar, m, 3H); 4,14 (-CH-N, dd, J = 4 und 8,5, 1H); 3,47 (-CH₂-O, dd, J = 4 und 9, 1H); 3,37 (OCH₃, s, 3H); 3,32 (-CH₂-O, dd, 1H, J = 8,5 und 9); 2,24 (CH₃-Ph, d, J = 1,8, 3H); 1,68 (-NH₂, s, 2H).
In gleicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

1-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-2-methoxyethylamin Verbindung VI.4
Dicyclobutylmethylamin Verbindung VI.5

Dritte Methode
a) Synthese des O-Alkyl-oxims. Verbindungen 6
Verfahrensweise A
1-Phenylbutan-1-on-O-methyloxim Verbindung 6.1
Man gibt zu 66 g (0,40 Mol) 1-Phenylbutan-1-on-oxim (Verbindung 4.4) in einer Mischung aus 400 ml Dimethylformamid und Tetrahydrofuran (1:1) 18 g (0,45 Mol) 55 %-iges Natriumhydrid in Öl in kleinen Portionen bei 0°C im Verlaufe einer Stunde. Nach der Zugabe von 31 ml (0,5 Mol) Methyliodid verdickt sich die Reaktionsmischung nach und nach. Nach der Zugabe von 50 ml Ethanol und dann von Wasser extrahiert man die Reaktionsmischung mit 4 × 250 ml Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 75 g eines hellgelben Öls in Form einer Mischung der geometrischen Isomeren ((Z) 7 % und (E) 93 %). Ausbeute = 94 % (Z + E).
Diese beiden Isomeren können durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung getrennt werden. ¹H-NMR-Spektrum: 7,56 – 7,93 (m, Ar, 2H); 7,24 – 7,40 (m, Ar, 3H); 3,95 [s, OCH₃, (E)]; 3,82 [s, OCH₃, (Z)]; 2,71 [m, CH₂ (E)]; 2,50 [m, CH₂, (Z)]; 1,41 – 1,64 (m, CH₂, 2H); 0,84 – 1,03 (m, CH₃), 3H).
In gleicher Weise erhält man die folgenden alkylierten Oxime:

1-Phenylpentan-1-on-O-methyloxim Verbindung 6.2
1-(4-Chlorphenyl)-2-methoxyethan-1-on-O-benzyloxim Verbindung 6.3
2-Methoxy-1-(4-methoxymethylphenyl)-ethan-1-on-O-methyloxim Verbindung 6.4
1-(4-Methoxymethylphenyl)-butan-1-on-O-methyloxim Verbindung 6.5

Verfahrensweise B
Cyclobutyl-(4-fluorphenyl)-keton-O-benzyloxim Verbindung 6.6
Man rührt eine Lösung von 15 g (84 mMol) Cyclobutyl-(4-fluorphenyl)-keton in 80 ml Ethanol bei Raumtemperatur und gibt 20,2 g (126 mMol) O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid zu. Anschließend versetzt man die Mischung portionsweise mit 8,4 g (210 mMol) Natriumhydroxid und rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur Man versetzt die Mischung mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase bis zur Neutralität mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft zur Trockne ein und erhält 28,4 g einer Mischung der Isomeren (E 58 %, Z 42 %). ¹H-NMR-Spektrum (DMSO D₆): 7,15 – 7,48 (m, Ar, 9H); 5,07 [s, OCH₂, (E)]; 5,01 [s, OCH₂ (Z)]; 3,68 – 3,82 [m, CH Cyclobutyl, (E)]; 3,36 – 3,52 [m, CH Cyclobutyl, (Z)]; 1,58 – 2,30 (m, CH₂ Cyclobutyl, 6H).
Man verwendet die gleiche Methode zur Herstellung der folgenden Verbindung:

3-Cyclopropyl-1-(4-fluorphenyl)-propan-1-on-O-benzyloxim Verbindung 6.7

b) Synthese der Amine Verbindungen VI
1-Phenylbutylamin Verbindung VI.6
Man gibt zu 85 ml einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Argon tropfenweise eine Lösung von 14,2 g (0,085 Mol) 1-Phenylbutan-1-on-O-methyloxim (Verbindung 6.1) in 85 ml Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Reaktionsmischung während einer Stunde und dreißig Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Aufbewahren über Nacht bei Raumtemperatur gibt man nacheinander 3,5 ml H₂O, dann 3,5 ml 15 %-iges Natriumhydroxid und dann 10,5 ml H₂O zu. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Diethylether, wäscht das Tetrahydrofuran/Diethylether-Filtrat mit Wasser und extrahiert dreimal mit einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung. Man vereinigt die wäßrigen sauren Phasen und stellt sie mit 35 %-igem Natriumhydroxid bei 0°C alkalisch. Nach der Extraktion mit Dichlormethan, dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Eindampfen im Vakuum erhält man 0,3 g eines Öls. Ausbeute = 73 %. ¹H-NMR-Spektrum: 7,11 – 7,36 (m, Ar, 5H); 3,81 – 3,95 (m, CH, 1H); 1,73 (s, NH₂, 2H); 1,60 – 1,70 (m, CH₂, 2H); 1,15 – 1,36 (m, CH₂, 2H); 0,95 – 0,98 (m, CH₃, 3H).
In geicher Weise erhält man die folgenden Amine:

1-Phenylpentylamin Verbindung VI.7
1-(4-Chlorphenyl)-2-methoxyethylamin Verbindung VI.8
2-Methoxy-1-(4-methoxymethylphenyl)-ethylamin Verbindung VI.9
1-(4-Methosymethylphenyl)-butylamin Verbindung VI.10
Cyclobutyl-(4-fluorphenyl)-methylamin Verbindung VI.11
3-Cyclopropyl-1-(4-fluorphenyl)-propylamin Verbindung VI.12

Vierte Methode
1-(4-Fluorphenyl)-pentylamin Verbindung VI.13
Man gibt zu einer Lösung von 1,21 g (10 mMol) 4-Fluorbenzonitril in 10 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Rühren tropfenweise 10 ml (10 mMol) einer 1M Lösung von Boran in Tetrahydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung während einer Stunde und dreißig Minuten bei Raumtemperatur und gibt sie dann langsam zu 18,8 ml einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan, die man zuvor auf –78°C abgekühlt hat. Man rührt die Reaktionsmischung während zwei Stunden bei –78°C und hydrolysiert dann bei dieser Temperatur mit 10 ml 2N Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert die organische Phase mit 2N Chlorwasserstoffsäure und neutralisiert die erhaltene wäßrige Phase bei 0°C durch langsame Zugabe von 35 %-igem Natriumhydroxid und extrahiert dann mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 0,95 g des öligen Amins. Ausbeute = 53 %. ¹H-NMR-Spektrum: 7,21 – 7,31 (m, Ar, 2H); 6,93 – 7,05 (m, Ar, 2H); 4,13 (t, CH, 1H); 1,59 – 1,75 (m, CH₂, 2H); 1,49 (s, NH₂, 2H); 1,24 – 1,33 (m, CH₂-CH₂, 4H); 0,85 (1, CH₃, 3H).
In gleicher Weise erhält man:

1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-pentylamin Verbindung VI.14

Fünfte Methode
1.(4-Fluorphenyl)-butylamin Verbindung VI.15
Man gibt zu einer Suspension von 2,4 g (100 mMol) Magnesium in 30 ml Diethylether einen Iodkristall und dann 17,4 g (100 mMol) 4-Bromfluorbenzol (verdünnt in 70 ml Diethylether) in der Weise, daß sich ein schwaches Sieden am Rückfluß ergibt. Man erhitzt die Reaktionsmischung während einer Stunde zum Sieden am Rückflug und kühlt dann auf Raumtemperatur ab und gibt 5,75 g (85 mMol) in 30 ml Diethylether verdünntes Butyronitril zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während zwei Stunden zum Sieden am Rückflug, kühlt ab und filtriert über Glaswolle. Man rührt das Filtrat bei Raumtemperatur und gibt langsam 100 ml (100 mMol) einer 1M Lithiumaluminiumhydridlösung in Tetrahydrofuran zu. Man rührt die Reaktionsmischung während achtzehn Stunden am Rückfluß, kühlt dann auf 0°C ab und gibt nacheinander 3,8 ml Wasser, 3,8 ml 15 %-iges Natriumhydroxid und dann 11,4 ml Wasser zu. Man filtriert die Mischung über Celit, dampft das Filtrat zur Trockne ein, filtriert den erhaltenen Rückstand über Siliciumdioxid, wobei man mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2, V/V) eluiert und erhält 6,3 g des öligen Produkts. Ausbeute = 37 %. ¹H-NMR-Spektrum: 7,22 – 7,36 (m, Ar, 2H); 6,92 – 7,05 (m, Ar, 2H); 3,87 (t, CH, 1H); 1,45 – 1,65 (m, CH₂, 2H); 1,12 – 1,40 (m, CH₂, 2H); 0,88 (t, CH₃, 3H).
HERSTELLUNG DER RACEMISCHEN THIOHARNSTOFFE, Verbindungen IV
N-[1.-(4-Fluorphenyl)-2-methosyethyl]-thioharnstoff Verbindung IV.1
Man gibt zu einer Lösung von 4,5 g (58 mMol) Ammoniumisothiocyanat in 115 ml Aceton unter Rühren bei 0°C 6,5 ml (56,6 mMol) Benzoylchlorid. Nach dreißig Minuten gibt man langsam 8,6 g (56 mMol) der Verbindung VI.1 in Lösung in 100 ml Aceton zu. Man rührt die Reaktionsmischung während zwei Stunden bei Raumtemperatur und engt dann unter vermindertem Druck ein. Man nimmt die Suspension mit 200 ml tert.-Butylmethyloxid und 200 ml Wasser auf, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung , trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man löst den Verdampfungsrückstand in 180 ml Ethanol und versetzt die erhaltene Lösung mit 5,85 ml (116 mMol) Hydrazin-Monohydrat. Nach dem Rühren während sechszehn Stunden bei Raumtemperatur ist die Reaktion nicht vollständig. M an gibt daher 1, 7 ml Hydazin zu. Nach dem Rühren während vierundzwanzig Stunden bei Raumtemperatur dampft man die Reaktionsmischung ein, löst den Verdampfungsrückstand in 500 ml Ethylacetat und wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert den Verdampfungsrückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1/1, V/V) und erhält 8,5 g (40 mMol) des festen weißen Produkts. Ausbeute = 69 %, F = 154°C. ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-D₆): 8,10 (d, NH, 1H); 7,28 – 7,32 (m, Ar, 2H); 7,08-7,17 (m, Ar und NH₂, 4H); 5,45 (m, CH, 1H); 3,54 – 3,62 (m, CH-CH₂, 2H); 3,24 (s, OCH₃, 3H).
In gleicher Weise erhält man die in der nachfolgenden TABELLE 1 beschriebenen Thioharnstoffe:
TABELLE 1 (Fortsetzung)
HERSTELLUNG DER NH-THIAZOLE Verbindungen II
[4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[1-(4-methoxymethylphenyl)-butyl]-amin Verbindung II.1
Man gibt zu 1,4 g (5,54 mMol) 1-(4-Methoxymethylphenyl)-butylthioharnstoff (Verbindung IV.7 in 60 ml Ethanol 1,92 g (6 mMol) 2-Brom-1-(2-chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-propan-1-on (Verbindung III.1) und 1,5 ml Triethylamin. Man rührt die Reaktionsmischung während drei Stunden bei 85°C und engt dann unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand mit 100 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser auf. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man reinigt den rohen Extrakt durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (9/1, V/V) und erhält 2,35 g des Aminothiazols. Ausbeute = 96 %. MS(MH⁺) = 445 7,26 – 7,36 (m, Ar, 4H); 7,10 (s, Ar, 1H); 6,83 (s, Ar, 1H); 5,44 – 5,47 (m, NH, 1H); 4,43 (s, OCH₂, 2H); 4,17 – 4,33 (m, CH, 1H); 3,81 (s, OCH₃, 3H); 3,39 (s, OCH₃, 3H); 2,14 (s, CH₃, 3H); 2,05 (s, CH₃, 3H); 1,63 – 1,88 (m, CH₂, 2H); 1,23 – 1,48 (m, CH₂, 2H); 0,90 (t, CH₃, 3H).
In gleicher Weise bereitet man die in der nachfolgenden TABELLE 2 beschriebenen Produkte.
HERSTELLUNG DER N-SUBSTITUIERTEN THIAZOLE Verbindungen 1
BEISPIEL 1
[4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[1-(4-fluorphenyl)-2-methoxyethyl]-prop-2-inyl-amin Verbindung I.1
Man gibt zu 500 mg (1,2 mMol) der Verbindung 77.2 in 6 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rühren und bei 0°C 50 mg 60 %-iges Natriumhydrid in Öl. Man rührt die Reaktionsmischung während zwanzig Minuten bei 0°C und gibt dann 0,22 ml (2 mMol) einer 80 %-igen Lösung von Propargylbromid in Toluol zu. Man rührt die Reaktionsmischung während einer Stunde bei 10°C und gibt dann 0,5 ml Ethanol und dann 10 ml Wasser zu. Man extrahiert die Mischung zweimal mit 50 ml Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert den rohen Rückstand über einer mit Kieselgel beschickten Säule [Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 (V/V)] und erhält 400 mg der erwarteten reinen Verbindung. Ausbeute = 73 %; Hydrochlorid, Hemihydrat: F = 94°C
In gleicher Weise bereitet man die in der nachfolgenden TABELLE 3 beschriebenen Produkte.

TABELLE 3 (Fortsetzung 2)
HERSTELLUNG DER AMINE IN FORM EINES ENANTIOMEREN Verbindung VI'
Erste Methode
a) (R)-2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-ethanol Verbindung 1'.1
Man rührt 240 ml (240 mMol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran am Rückfluß und gibt dann portionsweise 20 g (118 mMol) (R)-(4-Fluorphenyl)-glycin zu. Nach dem Rühren während sechs Stunden und dreißig Minuten am Rückfluß rührt man die Reaktionsmischung bei 0°C und gibt dann langsam 9,5 ml Wasser, 9,5 ml einer 15 %-igen Natriumhydroxidlösung und dann 28,5 ml Wasser zu. Man filtriert die erhaltene Suspension über Celit, engt das Filtrat ein und nimmt es mit 1 Liter Dichlormethan auf. Man wäscht die Lösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Eine Kristallisation aus Isopropylether liefert 13,22 g (85,2 mMol) des kristallinen Produkts. Ausbeute = 72 %; F = 95°C ; MS (MH⁺) : 156. ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-D₆): 7,30 – 7,41 (m, Ar, AH); 7,01 – 7,13 (m, Ar, 2H); 4,73 (s, OH, 1H); 3,84 (m, CH, 1H); 3,35 – 3,45 (m, CH₂O, 2H); 1,82 (s, NH₂, 2H).
b) (R)-1-(4-Fluorphenyl)-2-methoxyethylamin Verbindung VI'.1
Man suspendiert 3,64 g (91 mMol) Kaliumhydrid, welches man durch Waschen von 8,1 g einer öligen Suspension in Pentan erhalten hat, in 70 ml Tetrahydrofuran und rührt bei 10°C. Dann gibt man langsam eine Lösung von 13,22 g (85 mMol) der Verbindung 1'.1 in 175 ml Tetrahydrofuran zu. Nach dem Rühren während sechzehn Stunden bei Raumtemperatur gibt man im Verlaufe von zwei Stunden eine Lösung von 5,2 ml (83,5 mMol) Iodmethan in 105 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt die Reaktionsmischung während drei Stunden bei Raumtemperatur und gießt sie dann auf 1 Liter eisgekühlten salzhaltigen Wassers. Man extrahiert die Mischung mit 1 Liter tert.-Butyl-methyloxid, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 11,87 g (70 mMol) des öligen Amins. Ausbeute = 82 %. ¹H-NMR-Spektrum: 7,24 – 7,38 (m, Ar, 2H); 6,93 – 7,05 (m, Ar, 2H); 4,16 (m, CH, 1H); 3,45 (dd, CH₂, 1H); 3,36 (s, OCH₃, 3H); 3,29 (d, CH₂, 1H); 1,66 (s, NH₂, 2H).
In gleicher Weise erhält man ausgehend von (R)-Phenylglycin:

(R)-2-Methoxy-1-phenylethylamin Verbindung VI'.2

Zweite Methode
a) (S)-2-Amino-3-methyl-1,1-diphenylbutan-1-ol Verbindung 2'.1
Man rührt 600 ml einer 3,0 M Lösung von Phenylmagnesiumbromid (1790 mMol) in Diethylether bei 0°C, verdünnt mit 300 ml THF und gibt dann portionsweise 50 g (298 mMol) L-Valin-methylester-Hydrochlorid zu, wobei man die Temperatur unterhalb 10°C hält. Nach dem Rühren während 3 Stunden bei Raumtemperatur gießt man die Reaktionsmischung langsam auf eine eisgekühlte Lösung von Ammoniumchlorid. Man rührt die mit 500 ml Diethylether und 500 ml Ethylacetat versetzte Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Nach dem Dekantieren und dem Trennen der Phasen extrahiert man die wäßrige Phase erneut mit 1 Liter TBME (tert.-Butylmethylether), rührt die vereinigten organischen Phasen bei 0°C und säuert sie langsam mit etwa 40 ml 35 %-iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure an. Der in dieser Weise gebildete Niederschlag des Hydrochlorids wird filtriert und mit TMBE gespült. Anschließend nimmt man ihn mit 1 Liter Dichlormethan und 1 Liter Wasser auf und stellt die Mischung bei 0°C mit etwa 50 ml 35 %-iger Natronlauge alkalisch. Nach dem Dekantieren und dem Trennen der Phasen extrahiert man die wäßrige Phase erneut mit 1 Liter Dichlormethan. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und dann mit Salzwasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Nach der Kristallisation aus Isopropylether erhält man 61 g der 'Verbindung 2'.1. (Ausbeute = 87 %). [α_D]²⁰D = –127,8° (CHCl₃ c = 0,639) ¹H-NMR-Spektrum: 7,00 – 7,60 (Ar, m, 10H); 5,24 (-OH, s, 1H); 3,66 (-CH-N, d, J = 1,5, 1H); 1,53 (-CH-, Hept d, J = 1,5 und 7, 1H); 1,16 (-NH₂, s, 2H); 0,81 (-CH₃, 2d, J = 7, 6H).
In gleicher Weise erhält man ausgehend von D-Valin-methylester-Hydrochlorid:

(R)-'2-Amino-3-methyl-1,1-diphenylbutan-1-ol Verbindung 2'.2

Diese Verbindungen werden als chirale Hilfsstoffe bei der enantioselektiven Reduktion der O-Benzyl-oxime 6' verwendet.
b) Synthese der substituierten Phenylketone Verbindungen 3'
Verfahrensweise A
2-Cyclopropyl-1-(3-fluor-4-methylphenyl)-ethan-1-on Verbindung 3'.1
Man versetzt 10,2 g (418 mMol) Magnesiumspäne mit 50 ml Diethylether und einem Iodkristall und rührt bei Raumtemperatur. Man gibt dann im Verlaufe von drei Stunden eine Lösung von 75,35 g (398 mMol) 4-Brom-2-fluortoluol in 370 ml Diethylether in der Weise zu, daß sich ein schwaches Sieden am Rückfluß ergibt. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung während einer Stunde und dreißig Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und filtriert über Glaswolle. Man gibt die erhaltene Lösung langsam zu einer Lösung von 32,3 g (398 mMol) Cyclopropylacetonitril in 230 ml bei 0°C gerührtem Diethylether. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur und gibt dann unter Rühren bei 0°C langsam 200 ml 2N Chlorwasserstoffsäure zu. Nach dem Abtrennen der Etherphase extrahiert man die wäßrige saure Phase mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den rohen Extrakt chromatographisch über Kieselgel (Elutionslösungsmittel Cyclohexan/Ethylacetat 20/1) und erhält 53,3 g des Ketons 3'.1 (Ausbeute = 70 %). ¹H-NMR-Spektrum: 7,54 – 7,64 (m, 2H, Ar); 7,22 – 7,30 (m, 1H, Ar); 2,82 (d, J = 6,7 Hz, 2H, CH₂); 2,31 (s, 3H, CH₃); 1,07 – 1,20 (m, 1H, CH Cyclopropyl); 0,55-0,65 (m, 2H, CH₂ Cyclopropyl); 0,15 – 0,21 (m, 2H, CH2 Cyclopropyl).
Mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise wurden die folgenden Ketone synthetisiert:

1-(4-Ethylphenyl)-2-methoxyethan-1-on Verbindung 3'.2
2-Cyclopropyl-l-(4-methylphenyl)-ethan-1-on Verbindung 3'.3
2-Cyclobutyl-1-(4-fluorphenyl)-ethan-1-on Verbindung 3'.4

Verfahrensweise B
Man wendet die für die Verbindung 3.5 beschriebene Verfahrensweise an (Reduktion einer Phenyl-lithium-Verbindung mit dem WEINREB-Amid):

2-Methoxy-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethan-1-on Verbindung 3'.5
1-(4-Methoxymethylphenyl)-pentan-1-on Verbindung 3'.6
1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-butan-1-on Verbindung 3'.7
1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-pentan-1-on Verbindung 3'.8
1-(3-Fluor-4-methoxymethylphenyl)-butan-1-on Verbindung 3'.9
2-Cyclopropyl-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethan-1-on Verbindung 3'.10
1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-butan-1-on Verbindung 3'.11

c) Synthese der O-Benzyl-oxime. Verbindungen 6'
Man bereitet die O-Benzyl-oxime durch O-Benzylierung der entsprechenden Oxime nach der folgenden Verfahrensweise (man erhält die als Ausgangsmaterial eingesetzten Oxime ausgehend von den Ketonen durch eine der beiden oben beschriebenen Methoden der Synthese der Verbindung 4.1).
1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-methoxyethan-1-on-O-benzyloxim Isomeres Z Verbindung 6'.1
Man gibt zu einer bei 0°C gerührten Lösung von 42,5 g (217 mMol) 1-(3-Fluor-4-methyl-phenyl)-2-methoxyethan-1-on-oxim Z (Verbindung 4.1) in 100 ml Dimethylformamid in kleinen Portionen 15,6 g (325 mMol, 1,5 Äq.) 50 %-iges Natriumhydrid in Öl. Man rührt die Reaktionsmischung während fünfzehn Minuten und gibt dann langsam eine Lösung zu, die 30 ml (280 mMol, 1,3 Äq.) Benzylbromid in 100 ml Dimethylformamid enthält. Man rührt die Reaktionsmischung während zwei Stunden bei Raumtemperatur, kühlt dann auf 0°C ab und gibt 5 ml Ethanol und dann 50 ml Wasser zu. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet anschließend über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt das in dieser Weise erhaltene Öl durch Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan/Dichlormethan 7/3, V/V) und erhält 39 g der Verbindung 6'.1 (Z); Ausbeute = 63 %. ¹H-NMR-Spektrum: 7,10 – 7,50 (Ar, m, 8H); 5,22 (-O-CH₂-Ph, s, 2H); 4,58 (-CH₂-O, s, 2H); 3,28 (OCH₃, s, 3H); 2,26 (CH₃-Ph, d, J = 1,8, 3H).
In gleicher Weise bereitet man die folgenden Verbindungen:

1-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-methoxyethan-1-on-O-benzyloxim (Z) Verbindung 6'.2
1-(4-Chlorphenyl)-2-methoxyethan-1-on-O-benzyloxim (Z) Verbindung 6'.3
2-M'ethoxy-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethan-1-on-O-benzyloxim (Z) Verbindung 6'.4
1-(4-Ethylphenyl)-2-methoxyethan-1-on-O-benzyloxim (Z) Verbindung 6'.5
2-Methoxy-1-(4-methoxymethylphenyl)-ethan-1-on-O-benzyloxim (Z) Verbindung 6'.6
1-Phenylbutan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.7
1-(4-Methoxymethylphenyl)-butan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.8
1-(4-Methoxymethylphenyl)-pentan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.9
2-Cyclopropyl-1-phenylethan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.10
2-Cyclopropyl-1-(4-fluorphenyl)-ethan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.11
1-(4-Fluorphenyl)-pentan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.12
Cyclopropyl-phenyl-keton-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.13
1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-butan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.14
1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-pentan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.15
2-Cyclopropyl-1-(3-fluor-4-methylphenyl)-ethan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.16
1-(4-Fluorphenyl)-butan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.17
1-(3-Fluor-4-methoxymethylphenyl)-butan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.18
2-Cyclopropyl-1-(4-chlorphenyl)-ethan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.19
2-Cyclopropyl-1-(4-methylphenyl)-ethan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.20
2-Cyclobutyl-1-(4-fluorphenyl)-ethan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.21
2-Cyclopropyl-1-(4-bromphenyl)-ethan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.22
2-Cyclopropyl-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.23 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-butan-1-on-O-benzyloxim (E) Verbindung 6'.24

d) Synthese der enantiomeren Amine
(R)-1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-methoxyethylamin Verbindung VI'.3
Man rührt eine Lösung von 86,5 g der Verbindung 2'.1 (330 mMol) in 600 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von unterhalb 30°C und gibt langsam 670 ml einer 1 M Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (670 mMol) zu. Man läßt die Temperatur im Verlaufe von zwei Stunden auf Raumtemperatur ansteigen. Dann rührt man das Reaktionsmedium bei 0°C und gibt 39 g (132 mMol) der zuvor in 100 ml Tetrahydrofuran gelösten Verbindung 6'.1 zu. Nach dem Rühren während zwanzig Stunden bei Raumtemperatur kühlt man die Reaktionsmischung; auf 0°C ab und gibt 1 Liter 1N Chlorwasserstoffsäure zu. Man rührt während sechszehn Stunden, stellt die Mischung bei 0°C durch Zugabe von 35 %-igem Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht diesen Extrakt mit Wasser und mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand über einer mit Kieselgel beschickten Säule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methan 95/5, V/V) und erhält 17 g der Verbindung VI'.3; Ausbeute = 79 %. ¹H-NMR-Spektrum: 6,90 – 7,20 (m, Ar, 3H; 4,14 (dd, J₁ = 4 Hz, J₂ = 8,5 Hz, CHN, 1H); 3,47 (dd, J₁ = 4 Hz, J₂ = 9 Hz, -CH₂-O, 1H); 3,37 (s, OCH₃, 3H); 3,32 (dd, J₁ = 8,5 Hz, J₂ = 9 Hz, -CH₂-O, 1H); 2,24 (d, J = 1,8 Hz, CH₃-Ph, 3H); 1,68 (s, -NH₂, 2H). Chirale HPLC: %-Satz der Enantiomeren : R = 99,5 %, S = 0,5 %, EÜ = 99,0 %.
Allgemeine Bemerkung Die Enantiomeren-Überschüsse (EÜ) wurden über die Chromatogramme (chirale HPLC oder SFC) dieser Amine oder der entsprechenden Thioharnstoffe IV' ermittelt.
In gleicher Weise erhält man:

(R)-1-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-2-methoxyethylamin Verbindung VI'.4 EÜ = 98,2 %
(R)-1-(4-Chlorphenyl)-2-methoxyethylamin Verbindung VI'.5 EÜ = 98,6 %
(R)-2-Methosy-1-(3,4-methylendioayphenyl)-ethylamin Verbindung VI'.6 EÜ>99%
(R)-1-(4-Ethylphenyl)-2-methoxyethylamin Verbindung VI'.7 EÜ > 99 %
(R)-2-Methoxy-1-(4-methoxymethylphenyl)-ethylamin Verbindung VI'.8 EÜ>99%
(S)-(1-Phenyl)-butylamin Verbindung VI'.9 EÜ = 97,1 %
(S)-1-(4-Methoxymethylphenyl)-butylamin Verbindung VI'.10 EÜ = 97,1 %
(S)-1-(4-Methoxymethylphenyl)-pentylamin Verbindung VI'.11 EÜ = 96,8 %
(S)-2-Cyclopropyl-1-phenylethylamin Verbindung VI'.12 EÜ = 95,8 %
(S)-2-Cyclopropyl-1-(4-fluorphenyl)-ethylamin Verbindung VI'.13 EÜ = 95,4 %
(S)-1-(4-Fluorphenyl)-pentylamin Verbindung VI'.14
(S)-Cyclopropyl-phenyl-methylamin Verbindung VI'.15 EÜ = 90 %
(S)-1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-butylamin Verbindung VI'.16 EÜ > 99 %
(S)-1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-pentylamin Verbindung VI'.17 EÜ = 97 %
(S)-2-Cyclopropyl-1-(3-fluor-4-methylphenyl)-ethylamin Verbindung VI'.18 EÜ>99%
(S)-1-(4-Fluorphenyl)-butylamin Verbindung VI'.19 EÜ = 98,4 %
(S)-1-(3-Fluor-4-methoxymethylphenyl)-butylamin Verbindung VI'.20 EÜ = 90,5 %
(S)-2-Cyclopropyl-1-(4-chlorphenyl)-ethylamin Verbindung VI'.21 EÜ > 99 %
(S)-2-Cyclopropyl-1-(4-methylphenyl)-ethylamin Verbindung VI.22 EÜ = 85,6 %
(S)-2-Cyclobutyl-1-(4-fluorphenyl)-ethylamin Verbindung VI'.23 EÜ = 98,5 %
(S)-2-Cyclopropyl-1-(4-bromphenyl)-ethylamin Verbindung VI'.24 EÜ = 98,3 %
(S)-2-Cyclopropyl-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethylamin Verbindung VI'.25 EÜ = 96,7 %
(S)-1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-butylamin Verbindung VI'.26 EÜ = 84 %

Dritte Methode
Zur Verbesserung des Enantiomeren-Überschusses kann man die obigen Amine mit organischen Säuren in Form der reinen Enantiomeren (beispielsweise N-Acetyl-L-leucin) behandeln und umkrisetallisieren:
(S)-(1-Phenyl)-butylamin Verbindung VI'.9
Salzbildung mit N-Acetyl-L-leucin:
Man rührt eine Lösung von 10,4 g (60 mMol) N-Acetyl-L-leucin in 70 ml wasserfreiem Methanol bei 60°C und gibt tropfenweise eine Lösung von 9,0 g (60 mMol) (S)-(1-Phenyl)-butylamin Verbindung VI'.9 (EÜ 97,1 %) in 30 ml wasserfreiem Methanol zu. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die methanolische Lösung zum Sieden (zur vollständigen Auflösung) und läßt dann über Nacht stehen. Nach dem Filtrieren und dem Spülen mit 20 ml wasserfreiem kaltem Methanol gewinnt man 7,7 g Kristalle, die man in der minimalen Menge Wasser löst. Nach dem Alkalischstellen mit 1N Natriumhydroxid unter Extraktion mit Dichlormethan wäscht man die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 3,4 g des Amins in Form eines Öls. ¹H-NMR-Spektrum: 7,16 – 7,36 (m, Ar, 5H); 3,87 (m, -CH-N, 1H); 1,57 – 1,69 (m, -CH-CH₂, 2H); 1,47 (s, NH₂, 2H); 1,15 – 1,40 (m, -CH₂CH₃, 2H); 0,88 (t, -CH₂CH₃, 3H). Chirale HPLC: %-Satz der Enantiomeren: S = 100 % R = 0 % EÜ = 100 %. [α]_D ²⁵ = – 22,0° (c = 1,05 CHCl₃).
HERSTELLUNG DER THIOHARNSTOFFE IN FORM EINES ENANTIOMEREN Verbindung IV'
Erste Methode
N-[(R)-1-(4-Fluorphenyl)-2-methoxyethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.1
Man gibt zu einer Lösung von 2,83 g (37,2 mMol) Ammoniumisothiocyanat in 75 ml Aceton unter Rühren bei 0°C 4,23 ml (36,6 mMol) Benzoylchlorid. Nach dreißig Minuten gibt man langsam 6 g (35,5 mMol) der Verbindung VI'.1 in Lösung; in 75 ml Aceton zu. Man rührt die Reaktionsmischung während zwei Stunden bei Raumtemperatur und engt dann unter vermindertem Druck ein. Man nimmt die Suspension mit 200 ml tert.-Butylmethyloxid und 200 ml Wasser auf. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man löst den Verdampfungsrückstand in 180 ml Ethanol und versetzt die erhaltene Lösung mit 3,75 ml (75 mMol) Hydrazin-Monohydrat. Nach dem Rühren während vierundzwanzig Stunden bei Raumtemperatur dampft man die Reaktionsmischung ein, löst den Verdampfungsrückstand in 200 ml Ethylacetat und wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert den Verdampfungsrückstand über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1 / 1, V/V) und erhält 5 g (23 mMol) des weißen festen Produkts; Ausbeute = 63 %; F = 119 'C. ¹H-NMR-Spektrum (DMSO D₆): 8,10 (d, NH, 1H); 7,28 – 7,32 (m, Ar, 2H); 7,08-7,17 (m, Ar und NH₂, 4H); 5,45 (m, CH-N, 1H); 3,54 – 3,62 (m, CH-CH₂, 2H); 3,24 (s, OCH₃, 3H). [α]¹⁹D = + 32,0° (c = 0,87 CH₂Cl₂)
Chirale superkritische Chromatographie: EÜ = 100 %
In gleicher Weise erhält man die folgenden Produkte:

N-[(R)-2-Methoxy-1-phenylethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.2 F = 140°C [α]¹⁹D = + 4,6° (c = 1,0 CH₂Cl₂).
N-[(R)-1-(4-Chlorphenyl)-2-methoxyethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.3 F = 133°C [α]¹⁹D = + 25,7° (c = 1,04 CH₂Cl₂).
N-[(R)-2-Methoxy-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.4 F = 160°C [α]¹⁹D = + 19,4° (c = 0,68 CH₂Cl₂).
N-[(R)-1-(4-Ethylphenyl)-2-methoxyethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.5 F = 116°C [α]¹⁹ _D = + 20,0° (c = 0,93 CH₂Cl₂).
N-[(S)-1-Phenylbutyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.6 F = 140°C [α]¹⁹D = + 48,7° (c = 0,82 CH₂Cl₂).
N-[(R)-2-Methoxy-1-(4-methoxymethylphenyl)-ethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.7 ¹H-NMR-Spektrum: 7,25 – 7,36 (m, Ar, 4H); 6,85 (m, NH, 1H); 5,93 (m, NH₂, 2H); 4,78 (m, CH-N, 1H); 4,43 (s, O-CH₂, 2H); 3,58 – 3,65 (m, O-CH₂, 2H); 3,38 (s, OCH₃, 3H); 3,35 (s, O-CH₃, 3H). [α]¹⁹p = + 20,5° (c = 0,95 CH₂Cl₂).
N-[(S)-1-(4-Methosymethylphenyl)-pentyl]-thioharnstoff Verbindung IV '.8 ¹H-NMR-Spektrum: 7,22 – 7,35 (m, Ar, 4H); 6,71 (m, NH, 1H); 5,63 (m, NH₂, 2H); 4,42 (s, O-CH₂, 2H); 4,40 (m, CH, 1H); 3,39 (s, OCH₃, 3H); 1,68 – 1,79 (m, CH₂, 2H); 1,14 – 1,30 (m, CH₂-CH₂, 4H); 0,81 – 0,87 (m, CH₃, 3H). [α]¹⁹ _D = + 49,8° (c = 1,04 CH₂Cl₂).
N-[(S)-1-(4-Methosymethylphenyl)-butyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.9 ¹H-NMR-Spektrum: 7,20 – 7,40 (m, Ar, 4H); 6,69 (m, NH, 1H); 5,63 (m, NH₂, 2H); 4,41 (s, O-CH₂, 2H); 4,40 (m, CH, 1H); 3,39 (s, OCH₃, 3H); 1,59 – 1,88 (m, CH-CH₂-CH₂, 2H); 1,15 – 1,44 (m, CH₂-CH₂-CH₃, 2H); 0,85 – 0,92 (m, CH₂-CH₃, 3H). [α]¹⁹ _D= + 43,9° (c = 1,17 CH₂Cl₂).
N-[(S)-2-Cyclopropyl-1-phenylethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.10 F = 80°C [α]¹⁹ _D = + 55,0° (e = 0,97 CH₂Cl₂); EÜ = 95,8 %
N-((R)-1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-methosyethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.11 F = 149°C [α]²⁰ _D = + 30,3° (c = 0,97 CH₂Cl₂).
N-[(R)-1-(3-Fluor-4-chlorphenyl)-2-methogyethyl]-thiohasnstoff Verbindung IV'.12 F = 110°C [α]²⁰ _D = + 29,1° (c = 1,04 CH₂Cl₂).
N-[(S)-1-(4-Fluorphenyl)-pentyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.13 F = 118°C [α]²⁰ _D = – 19,2° (c = 0,78 Methanol)
N-[(S)-Cyclopropyl-phenyl-methyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.14 ¹H-NMR-Spektrum: 7,25 – 7,41 (m, Ar, 5H); 6,92 (m, NH, 1H); 5,58 (m, NH₂, 2H) 3,92 (m, CH, 1H); 1,08 – 1,25 (m, CH Cyclopropyl, 1H); 0,35 – 0,69 (m, 2CH₂ Cyclopropyl, 4H). [α]²⁰ _D = + 33,5° (c = 0,48 Methanol); EÜ = 90 %.
N-[(S)-1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-butyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.15 F = 129°C [α]²⁰ _D = 44,4° (c = 0,81 CH₂Cl₂); EÜ = 99 %.
N-[(S)-1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-pentyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.16 F = 124°C [α]²⁰ _D = + 4,6° (c = 1,4 CH₂Cl₂); EÜ = 97 %.
N-[(S)-2-Cyclopropyl-1-(3-fluor-4-methylphenyl)-ethyl]-thioharnstoff Ver bindung IV'.17 F = 91°C [α]²² _D = + 55,4° (c = 0,9 CH₂Cl₂); EÜ = 99 %.
N-[(S)-1-(4-Fluorphenyl)-butyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.18 ¹H-NMR-Spektrum: 7,21 – 7,28 (m, Ar, 2H); 6,99 – 7,09 (m, Ar, 2H); 6,75 (s, NH, 1H); 5,71 (s, NH₂, 2H); 4,35 – 4,60 (m, CH, 1H); 1,65 – 1,85 (m, CH₂, 2H); 1,18 – 1,45 (m, CH₂, 2H); 0,86 – 0,93 (m, CH₃, 3H). [α]²² _D = + 49° (c = 0,95 CH₂Cl₂); EÜ = 98,4 %.
N-[(S)-2-Cyclopropyl-1-(4-chlorphenyl)-ethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.19 F = 93,7°C [α]²³ _D = + 53° (c = 0,5 CH₂Cl₂); EÜ = 99,1 %.
N-[(S)-2-Cyclobutyl-1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.20 F = 104°C [α]²⁰ _D = – 21° (c = 1 Methanol); EÜ = 98,5 %.
N-[(S)-2-Cyclopropyl-1-(4-bromphenyl)-ethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.21 F = 130°C [α]²⁰ _D = + 57° (c = 0,67 CH₂Cl₂); EÜ = 98,3 %.
N-((S)-2-Cyclopropyl-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.22 F = 125°C [α]¹⁹ _D = + 63° (c = 0,75 CH₂Cl₂); EÜ = 96,7 %.

Zweite Methode
a) Man erhält die folgenden Verbindungen durch Chromatographie der Thioharnstoffe in Form der Enantiomeren (EÜ > 99 %) ausgehend von den an ei nem Enantiomeren angereicherten Thioharnstoffen:

N-[(S)-2-Cyclopropyl-1-phenylethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.10 Ausgehend von einer Mischung, die überwiegend das Enantiomere S enthält (EÜ 95,8 %) erhält man nach der chromatographischen Trennung über der Phase CHIRACEL OJ unter Elution mit einer Isohexan/Ethanol-Mischung (97/3) das reine Enantiomere S (EÜ 100 %). F = 84°C [α]¹⁹ _D = + 59,3° (c = 1,06 CH₂Cl₂).
N-[(S)-2-Cyclopropyl-1-(4-fluorphenyl)-ethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.23 F = 105° [α]²² _D = + 61,0° (e = 0,53 CH₂Cl₂); EÜ = 100 %.
N-[(S)-1-(3-Fluor-4-methoxymethylphenyl)-butyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.24 ¹H-NMR-Spektrum: 7,39 – 7,46 (m, Ar, 1H); 6,93 – 7,07 (m, Ar, 2H und NH, 1H); 5,85 (m, NH₂, 2H); 4,45 (s, O-CH₂, 2H); 4,35 (m, CH, 1H); 3,38 (s, CCH₃, 3H); 1,59 – 1,88 (m, CH-CH₂-CH₂, 2H); 1,18 – 1,40 (m, CH₂-CH₂-CH₃, 2H); 0,85 – 0,92 (m, CH₂-CH₃, 3H). [α]¹⁹ _D = + 30,5° (c = 0,77 CH₂Cl₂); EÜ = 100 %.
N-[(S)-2-Cyclopropyl-1-(4-methylphenyl)-ethyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.25 ¹H-NMR-Spektrum: 7,10 – 7,20 (m, Ar, 4H); 6,93 (m, NH, 1H); 5,75 (m, NH₂, 2H); 4,43 (m, CH, 1H); 2,30 (s, CH₃, 3H); 1,62 – 1,73 (m, CH₂, 2H); 0,40-0,59 (m, CH und CH₂, Cyclopropyl, 3H); 0,04 – 0,13 (m, CH₂, Cyclopropyl, 2H). [α]¹⁹ _D = + 75,5° (c = 0,42 CH₂Cl₂); EÜ = 100 %.
N-[(S)-1-(3,4-Methylendiosyphenyl)-butyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.26 F = 140°C [α]²⁰ _D = + 40,3° (c = 1,18 CH₂Cl₂); EÜ = 100 %.

b) Man erhält die folgenden Verbindungen durch Chromatographie der optisch aktiven Thioharnstoffe (EÜ > 99 %) ausgehend von den racemischen Thioharnstoffen:

N-[(S)-1-Phenylpentyl]-thioharnstoff Verbindung IV'.27 Ausgehend von racemischem N-(1-Phenylpentyl)-thioharnstoff erhält man nach der chromatographischen Trennung über der Phase CHIRACEL OJ unter Elution mit einer Isohexan/Ethanol-Mischung (95/5) das Enantiomere S, dessen Enantiomerenreinheit 99,8 % beträgt. F = 147°C [α]¹⁹ _D = + 46,0° (c = 1,00 CH₂Cl₂).

HERSTELLUNG DER NH-AMINOTHIAZOLE IN FORM EINES ENANTIOMEREN Verbindung II'
[4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1R)-1-(4-fluorphenyl)-2-methoxyethyl]-amin Verbindung II'.1
Man gibt zu 3,28 g (14,3 mMol) des Thioharnstoffs (Verbindung IV'.1) in Lösung in 70 ml Ethanol 4,23 g (14,5 mMol) 2-Brom-1-(2'-chlor-4'-methoxy-5'-methylphenyl)-propan-1-on (Verbindung III.1) und 4,2 ml (30 mMol) Triethylamin. Man rührt die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei 90°C und engt dann unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand mit 200 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser auf. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den rohen Extrakt säulenchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4/1 (V/V)) und erhält 5,27 g (12,5 mMol) der Verbindung II'.1; Ausbeute = 87 % ; MS (MH⁺) 421. ¹H-NMR-Spektrum: 7,34 – 7,44 (m, Ar, 2H); 7,0 – 7,09 (m, Ar, 3H); 6,83 (s, Ar, 1H); 5,87 (d, NH, 1H); 4,57 (m, CH, 1H); 3,81 (s, OCH₃, 3H); 3,46 – 3,62 (m, OCH₂ 2H); 3,35 (s, OCH₃, 3H); 2,14 (s, CH₃, 3H); 2,04 (s, CH₃, 3H).
In gleicher Weise erhält man die folgenden Zwischenprodukte:
HERSTELLUNG DER N-SUBSTITUIERTEN AMINOTHIAZOLE IN FORM EINES ENANTIOMEREN
BEISPIEL 25
[4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1R)-1-(4-fluorphenyl)-2-methoxyethyl]-prop-2-inyl-amin
Man gibt zu einer Lösung von 2,5 g (5,9 mMol) der Verbindung II'.1 in 30 ml Dimethylformamid unter Rühren bei 0°C 260 mg (6,5 mMol) 60 %-iges Natriumhydrid in Öl. Man rührt die Reaktionsmischung während 20 Minuten bei 0°C und gibt dann 0,83 ml (7,5 mMol) einer 80 %-igen Lösung von Propargylbromid in Toluol zu. Man rührt die Reaktionsmischung während einer Stunde bei 10°C und gibt dann bei 0°C 2 ml Ethanol und dann 50 ml Wasser zu. Man extrahiert die Mischung mit 200 ml Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert den rohen Rückstand über einer mit Kieselgel beschickten Säule (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9/1, V/V) und erhält 2,14 g eines reinen gummiartigen Produkts. Ausbeute = 80 % ; MS (MH⁺) 459. ¹H-NMR-Spektrum: 7,37 – 7,46 (m, Ar, 2H); 7,14 (s, Ar, 1H); 6,95 – 7,07 (m, Ar, 2H); 6,81 (s, Ar, 1H); 5,54 (m, CH, 1H) ; 4,15 (dd, J₁ = 18 H_Z, J₂ = 2,4 H_Z, CH₂-N, 1H); 4,00 – 4,08 (m, OCH₂, 2H); 3,98 (dd, J₁ = 18 H_Z, J₂ = 2,4 H_Z, CH₂-N, 1H); 3,82 (s, OCH₃, 3H); 3,40 (s, OCH₃, 3H); 2,18 (t, J = 2,4 H_Z, CH Propargyl, 1H); 2,17 (s, CH₃, 3H); 2,16 (s, CH₃, 3H). [α]¹⁹ _D = – 127° (c = 0,99 CH₂Cl₂). Chirale superkritische HPLC : EÜ = 99,4 %.

Claims

Verbindungen in racemischer oder enantiomerenreiner Form der Formel:
in der – R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom; eine Hydroxy-(C₁-C₅)-alkylgruppe; eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe; eine Aralkylgruppe, in der der Arylteil (C₆-C₈) und der Alkylteil (C₁-C₄) ist; eine (C₁-C₅)-Alkoxygruppe; eine Trifluormethylgruppe; eine Nitrogruppe; eine Nitrilgruppe; eine Gruppe -SR, in der R Wasserstoff, eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe, in der der Arylteil (C₆-C₈) und der Alkylteil (C₁-C₄) ist, bedeutet; eine Gruppe -S-CO-R, in der R eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe, in der der Arylteil (C₆-C₈) und der Alkylteil (C₁-C₄) ist, bedeutet; eine Gruppe -COORa, worin Ra Wasserstoff oder eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe darstellt; eine Gruppe -CONRaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen; eine Gruppe -NRaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen; eine Gruppe -CONRcRd oder -NRcRd, worin Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden; oder eine Gruppe -NHCO-NRaRb, worin Ra und Rb die oben für Ra angegebenen Bedeutungen besitzen; bedeuten; – R₃ Wasserstoff bedeutet oder die oben für R₁ und R₂ angegebenen Bedeutungen besitzt; – oder R₂ mit R₃, wenn dieser Rest den Phenylrest in der 5-Stellung substituiert, eine Gruppe -X-CH₂-X- bildet, worin X unabhängig voneinander eine CH₂-Gruppe, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; – R₆ eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe; eine (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₃)-alkylgruppe; eine (C₃-C₅)-Cycloalkylgruppe; eine (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkylgruppe; eine (C₁-C₆)-Alkylthio-(C₁-C₃)-alkylgruppe; eine (C₁-C₆)-Alkylsulfoxy-(C₁-C₃)-alkylgruppe; oder eine (C₁-C₆)-Alkylsulfodioxy-(C₁-C₃)-alkylgruppe bedeutet; – R₇ eine nichtsubstituierte Phenylgruppe bedeutet oder Phenylgruppe, die einfach, zweifach oder dreifach in den Stellungen 3, 4 oder 5 substituiert ist durch ein Halogen, eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe, eine Gruppe -O-CH₂-O- an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenylrests, durch eine Gruppe -CF₃, -NO₂, -CN, durch eine Gruppe -COOR₈, -CONR₈R₉ oder durch eine Gruppe -CH₂OR₈, worin R₈ und R₉ eine (C₁-C₃)-Alkylgruppe bedeuten, OR₁₀, worin R₁₀ eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe darstellt; oder R₇ eine Pyridyl-, Thiophen-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, (C₃-C₅)-Cycloalkyl- oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeutet; deren Additionssalze, deren Hydrate und/oder deren Solvate.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: – R₁ und R₂, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom; eine (C₁-C₅)-Alkylgruppe; oder eine (C₁-C-)-Alkoxygruppe bedeuten; – R₃ Wasserstoff bedeutet oder die oben für R₁ und R₂ angegebenen Bedeutungen. besitzt; – R₆ eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe; eine (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₃)-alkylgruppe; eine (C₃-C₅) -Cycloalkylgruppe; oder eine (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeutet; – R₇ eine nichtsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mono- oder disubstituiert ist in der 3- oder 4-Stellung durch ein Halogen, eine (C₁-C₅)Alkylgruppe, eine Gruppe -CH₂OR₈, in der R₈ eine (C₁-C₃)-Alkylgruppe bedeutet, oder durch eine Gruppe -O-CH₂-O- in der Stellung 3, 4; oder R₇ eine (C₃..C₅)-Cycloalkylgruppe bedeutet.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ in der 5-Stellung des Phenylrests steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus: – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1R)-(1-(3-fluor-4-methylphenyl)-2-methoxyethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 31) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-phenylbutyl)-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 33) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-phenylethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 34) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-phenylethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 35) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(4-fluorhenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 36) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-phenylpentyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 37) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1R)-(2-methoxy-1-(4-methoxymethylphenyl)-ethyl]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 40) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-(4-methoxymethylphenyl)-pentyl]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 42) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-(4-fluorphenyl)-pentyl]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 45) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(cyclopropylphenyl-methyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 47) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-(3-fluor-4-methylphenyl)-pentyl]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 49) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(3-fluor-4-methylphenyl)-ethyl]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 50) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-(4-fluorphenyl)-butyl]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 51) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-(3-fluor-4-methoxymethylphenyl)-butyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 52) – (4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(4-chlorphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 53) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(4-methylphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 54) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclobutyl-1-(4-fluorphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 55) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(4-bromphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 56) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 57) – [4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(3-fluor-4-methylphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 58) – [4-(2,4-Dimethoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(3-fluor-4-methylphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 59) – [4-(4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(2-cyclopropyl-1-(3-fluor-4-methylphenyl)-ethyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 60) – [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[(1S)-(1-(3,4-methylendioxyphenyl)-butyl)]-prop-2-inylamin-Hydrochlorid (BEISPIEL 61) sowie die entsprechenden Basen, die weiteren Additionssalze, ihre Solvate und/oder Hydrate.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I.2) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man sie durch Alkylierung von Verbindungen der Formel:
in der R₁, R₂, R₃, R₆ und R₇ die für (I.2) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält.
Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln, die für die Vorbeugung und/oder Behandlung von CRF-abhängigen Erkrankungen bestimmt sind.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Arzneimittels zur vorbeugenden oder heilenden Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Stress verbunden sind, und insbesondere für die Behandlung sämtlicher pathologischer Zustände, bei denen CRF beteiligt ist, ausgewählt aus der Cushing-Krankheit, neuropsychiatrischen Störungen, wie der Depression, der Angst, der Panik, krampfartigen Besessenheitsstörungen, Stimmungstörungen, posttraumatischen Stress, Verhaltensstörungen, Aggressivität, Anorexie, Bulimie, Hyperglykämie, Frühgeburten, Risikoschwangerschaften, Wachstumsverzögerungen, Schlafstörungen, Epilepsie, Depressionen jeglicher Art; der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit; der Huntington Chorea; der amyotrophischen Lateralsklerose; Gefäßstörungen, Herzstörungen und Gehirnstörungen; Störungen der sexuellen Aktivität und der Fertilität; der Immunodepression, der Immunosuppression, von Entzündungsprozessen, multiplen Infektionen, der rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis, der Uveitis, Psoriasis sowie Diabetes; Krebs; funktionellen Magen-Darm-Störungen und die dadurch ausgelösten Entzündungszustände, wie Reizdarm und Darmentzündung, Diarrhoen; Störungen der Schmerzwahrnehmung; Fibromyalgien, die mit Schlafstörungen, Müdigkeit oder Migräne verknüpft sind oder auch nicht; und Symptome, die mit der Alkoholabhängigkeit und dem Drogenentzug verknüpft sind.