SK287069B6 - Deriváty aminotiazolu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie - Google Patents

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I.2), kde R1, R2, R3, R6 a R7 sú definované podľa nároku 1. Zlúčeniny majú afinitu ako receptory CRF. Opísaný je tiež spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových rozvetvených derivátov aminotiazolu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú. Tieto nové deriváty tiazolu majú antagonistickú aktivitu proti CRF (faktor uvoľňujúci kortikotropín) a môžu byť preto aktívnymi látkami vo farmaceutických kompozíciách.

Doterajší stav techniky

Faktorom uvoľňujúcim kortikotropín (CRF) je peptid, ktorého sekvencia 41 aminokyselín sa charakterizovala vo W. Vale a kol. 1981 (Science, 1981, 213, 1394-1397). CRF je hlavným endogénnym faktorom zahrnutým do regulácie hypotalamo-hypofýzo-adrenálnej osi (uvoľňujúci adrenokortikotropný hormón: ACTH) a do súvisiacich ochorení a taktiež do depresívneho syndrómu, ktorý z nich vyplýva. CRF taktiež spôsobuje sekréciu /ŕ-endorfínu, /3-lipotropínu a kortikosterónu. CRF je teda fyziologickým regulátorom sekrécie adrenokortikotropného hormónu (ACTH) a všeobecnejšie peptidov odvodených od propiomelanokortínu (POMC). Okrem toho, že je CRF alokovaný v hypotalame, je taktiež veľmi rozšírený v centrálnom nervovom systéme a taktiež v extraneuronálnych tkanivách, ako sú nadobličky a semenníky. Prítomnosť CRF sa taktiež zistila pri zápalových procesoch.

Veľa pokusov na zvieratách ukazuje, že centrálne podávanie CRF spôsobuje mnoho anxiogénnych efektov, ako je modifikácia chovania všeobecne: napríklad neofóbia, zníženie sexuálnej citlivosti, zníženie chuti do jedla a spánok charakterizovaný pomalými vlnami pri potkanoch. Intracerebroventrikuláma injekcia CRF taktiež zvyšuje excitáciu noradrenergných neurónov v locus coeruleus, čo sa často pri zvieratách spája so stavmi úzkosti. Pri potkanoch centrálne alebo periférne podávanie CRF alebo podobných peptidov (napríklad urokortínu alebo sauvaginu) vyvoláva okrem centrálnych účinkov, ako je zosilnenie vedomia a emotívnej reaktivity proti okoliu, modifikácie gastrického odvodnenia, sekrécie kyselín, pohybu čriev a vylučovania výkalov a taktiež ovplyvňuje tlak. CRF sa taktiež zahŕňa do komplexu regulácie zápalovej odozvy, po prvé prostredníctvom prozápalovej úlohy na určitých zvieracích modeloch a po druhé ako inhibítor efektov vyvolaných zvýšením priepustnosti ciev po zápale.

Použitie antagonistov peptidov, alfa helikálneho CRF(9-41) (a-CRF) alebo špecifických protilátok (Riviér J. a kol., Science, 1984, 224, 889-891) potvrdzuje úlohu tohto peptidu pri všetkých týchto vplyvoch. Tieto pokusy taktiež potvrdzujú dôležitosť úlohy CRF u človeka pri integrácii komplexnej odozvy pozorovanej pri fyziologickom, psychologickom alebo imunologickom strese a taktiež v neuroendokrinnom a viscerálnom a taktiež behaviorálnom zmysle (Morley J.E. a kol., Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287; Smith M.A. a kol., Horm. Res., 1989, 31, 66-71). Okrem toho klinické údaje dokazujú výhodnosť účinného zapojenia CRF do mnohých ochorení vznikajúcich ako následok stresového stavu (Gulley L.R. a kol., J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (dodatok), 1619), napríklad:

- existencia CRF testu (i.v. podávanie) u človeka umožňuje demonštrovať modifikáciu ACTH odozvy u depresívnych pacientov (Breier A. a kol., Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425),

- objavenie hypersekrécie endogénneho CRF pri určitých ochoreniach, napríklad zvýšená hladina CRF v cefalorachitickej kvapaline u neliečených pacientov, ktorí boli v depresii alebo trpeli demenciou, ako je Alzheimerova choroba (Nemeroff C.B. a kol., Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Regúl. Pept., 1989, 25, 123-130) alebo zníženie hustoty CRF receptorov v mozgovej kôre obetí samovrážd (Nemeroff C.B. a kol., Árch. Gen. Psychiatry, 1988,45, 577-579),

- dysfunkcionalizácia neurónov závislých od CRF sa dokonca navrhuje pri závažných ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea a amyotrofná laterálna skleróza (De Souza E.B. Hospital Practice, 1988, 23, 59).

Centrálne podávanie CRF pri mnohých živočíchoch vyvoláva behaviorálne efekty podobné efektom, ktoré sa dosiahli u človeka v stresových podmienkach. Keď sa opakujú po čase, môžu tieto efekty viesť k rôznym ochoreniam, ako je únava, vysoký krvný tlak, srdcové ochorenia a ochorenia súvisiace s krvným tlakom, modifikácie gastrického odvodnenia alebo vylučovania výkalov (kolitída, dráždivé črevo), modifikácie sekrécie kyselín, hyperglykémia, retardovaný rast, anorexia, neofóbia, migrény, reprodukčné poruchy, imunosupresia (zápalové procesy, mnohopočetné infekcie a rakovina) a rôzne neuropsychiatrické ochorenia (depresia, anorexia nervosa a úzkosť).

Intracerebroventrikuláme injekcie reťerenčného antagonistu peptidu, α-CRF, pôsobia preventívne proti efektom vyvolaným buď podávaním exogénneho CRF, alebo použitím činidiel vyvolávajúcich stres (éter, obmedzovanie slobody, hluk, elektrický šok, abstinenčné symptómy pri odobratí etanolu alebo chirurgické zákroky), ktoré sú samotné schopné vyvolať vzrast hladiny endogénneho CRF. Tieto výsledky potvrdzuje štúdia mnohých molekúl antagonistov peptidov, ktoré sú štruktúrne podobné CRF a ktoré majú predĺžené trvanie pôsobenia vzhľadom na α-CRF (Riviér J. a kol., J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859; Menzaghi F. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 2, 564-572; Hemandez J. F. a kol., J. Med. Chem., 1993, 36, 2860-2867).

Ako antagonisty CRF sa peptidické zlúčeniny opisujú napríklad v US patentoch 5 109 111,5 132 111 a 5 245 009 a v Medzinárodných patentových prihláškach WO 92/22576 aWO 96/19499.

Okrem toho predbežné štúdie ukázali, že tricyklické antidepresíva môžu modulovať hladinu CRF a taktiež mnoho receptorov CRF v mozgu (Grigoriadis D.E. a kol., Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60). Podobne sú benzodiazepínové anxiolytické činidlá schopné zvrátiť efekt CRF (Britton K.T. a kol., Psychopharmacology, 1988, 94, 306), hoci nebol mechanizmus pôsobenia týchto látok ešte úplne objasnený. Tieto výsledky ukazujú, že existuje rastúca potreba nájsť nepeptidické molekuly antagonizujúce CRF receptory.

Je taktiež dôležité uviesť tri možné následky stavov chronického stresu, konkrétne imunodepresiu, poruchy plodnosti a vznik diabetu.

CRF prejavuje všetky účinky interakcií so špecifickými membránovými receptormi, ktoré sa zistili v hypofýze a mozgu mnohých živočíšnych druhov (myši, potkany a človek) a taktiež v srdci, kostrových svaloch (potkany a myši) a v maternicovej svalovine a placente počas tehotenstva.

Mnohé deriváty 2-aminotriazolu sú už známe. Patentová prihláška EP 462 264 opisuje deriváty 2-aminotriazolu, v ktorých terciámy amín v polohe 2 obsahuje dva substituenty, pričom každý obsahuje najmenej jeden heteroatóm, vrátane derivátu amínu. Tieto zlúčeniny sú antagonistami aktivačného faktora krvných doštičiek (PAF-acéter) a môžu sa použiť pri liečbe astmy, určitých alergických a zápalových stavov, kardiovaskulárnych ochorení, hypertenzie a rôznych renálnych ochorení alebo alternatívne ako antikoncepčné činidlo.

Patentová prihláška GB 2 022 285 opisuje zlúčeniny s regulačnou aktivitou imunitnej odozvy a s protizápalovými vlastnosťami. Týmito zlúčeninami sú deriváty tiazolu substituované v polohe 2 sekundárnou aminoskupinou.

Určité deriváty 2-acylaminotiazolu sú opísané v patentovej prihláške EP 432 040. Tieto zlúčeniny sú antagonistami cholecystokinínu a gastrínu.

Taktiež sú známe deriváty 2-amino-4,5-difenyltiazolu s protizápalovými vlastnosťami (patentová prihláška JP-01 75 475).

Taktiež sú známe deriváty 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)tiazolu, ktoré sú vhodné ako syntetické medziprodukty pri príprave derivátov 2,2-diarylchromenotiazolu (patentová prihláška EP 205 069).

Taktiež sú opísané deriváty 2-(7V-metyl-jV-benzylamino)tiazolu; J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1984, 2, 147-153 a J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1,1983, 2, 341-347.

Patentová prihláška WO 94/01423 opisuje deriváty 2-aminotiazolu. Tieto zlúčeniny sú vhodné ako insekticídy; v polohe 5 na heterocykle neobsahujú žiadnu substitúciu.

Podobne opisuje patentová prihláška WO 96/16650 zlúčeniny odvodené od 2-aminotiazolu. Tieto zlúčeniny sa používajú ako antibiotiká.

Patentová prihláška EP 283 390 okrem iného opisuje deriváty tiazolu, deriváty 2-(A'-alkyl-A'-pyridylalkylaminojtiazolu, v ktorých je aminoskupina v polohe 2 substituovaná nerozvetvenou pyridylalkylovou skupinou.

Tieto zlúčeniny majú najmä stimulačnú aktivitu na centrálnu cholinergickú transmisiu. Môžu sa teda použiť ako antagonisty receptora muskacínu a používajú sa pri liečení porúch pamäti a stareckej demencie.

Deriváty 2-aminotiazolu, v ktorých je amínom v polohe 2 terciámy amín, ktorý nesie nerozvetvenú alkylovú alebo arylalkylovú skupinu, sa opisujú v EP 576 350, WO 9815543 a EP 659 747 ako receptoiy s afinitou proti CRF.

US patent 5 063 245 opisuje antagonisty CRF, ktoré umožňujú in vitro náhradu väzby CRF na jeho špecifické receptory pri koncentrácii v oblasti jedného mikromólu. Doteraz sa už zverejnilo veľa patentových prihlášok týkajúcich sa nepeptidických molekúl, napríklad patentové prihlášky WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO 94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640, WO 95/10506, WO 95/13372, WO 95/33727, WO 95/33750, WO 95/34563, EP 691 128 alebo EP 729 758.

Podľa predkladaného vynálezu sa teraz zistilo, že určité rozvetvené deriváty aminotiazolu, ktoré sú predmetom podľa predkladaného vynálezu, majú vynikajúcu afinitu proti CRF receptorom. Ďalej na základe svojej štruktúry majú tieto molekuly vynikajúcu dispergovateľnosť a/alebo rozpustnosť v rozpúšťadlách alebo roztokoch bežne používaných na liečebné účely, čo im prepožičiava farmakologickú aktivitu a taktiež umožňuje ľahkú prípravu farmaceutických foriem na orálnu alebo parenterálnu aplikáciu.

Ide o prekvapivé a neočakávané zistenie, pretože zlúčeniny podľa vynálezu sú aktívnejšie in vivo ako zlúčeniny podobnej štruktúry, najmä významnejšie inhibujú odozvu vyvolanú CRF v hypotalamo-hypofýzo-adrenálnej osi.

Podstata vynálezu

Predmetom podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vzorca (1.2) v racemickej forme alebo vo forme čistého enantioméru:

(1.2), kde

-R¹ a R², ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá nezávisle od seba atóm halogénu; hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka; alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka; arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; alkoxyskupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka; trifluórmetylová skupina; nitroskupina; nitrilová skupina; skupina -SR, kde R je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; skupina -S-CO-R, kde Rje alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; skupina -COORa, kde Ra je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka; skupina -CONRaRb, kde Ra a Rb sú rovnaké, ako sa definovalo pre Ra; skupina -NRaRb, kde Ra a Rb sú rovnaké, ako sa definovalo pre Ra; skupina -CONRcRd alebo -NRcRd, kde Rc a Rd tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, päťčlenný až sedemčlenný heterocyklus; alebo skupina -NHCO-NRaRb, kde Ra a Rb sú rovnaké, ako sa definovalo pre Ra;

- R³ je atóm vodíka alebo je rovnaká, ako sa definovalo pre R¹ a R²;

- alebo alternatívne R² tvorí spoločne s R³, pokiaľ substituuje fenylovú skupinu v polohe 5, skupinu -X-CH₂-X-. kde X je nezávisle skupina CH₂ alebo atóm kyslíka, alebo atóm síry;

- R⁶ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka; cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka; cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; alkyltioalkylová skupina obsahujúca v prvej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v druhej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka; alkylsulfoxyalkylová skupina obsahujúca v prvej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v druhej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka; alkylsulfodioxyalkylová skupina obsahujúca v prvej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v druhej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka;

- R⁷ je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná, mono-, di- alebo trisubstituovaná v polohe 3, 4 alebo 5 atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 5 atómov uhlíka, skupinou -O-CH2-O- na dvoch susedných atómoch uhlíka fenylového kruhu, skupinou -CF3, -NO2 alebo -CN, skupinou -COOR⁸ alebo -CONR^SR⁹, alebo skupinou -CH2OR⁸, kde R⁸ a R⁹ sú alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, OR¹⁰, kde R¹⁰ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka; alebo alternatívne R⁷ je pyridylová skupina, tiofénová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka alebo cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;

ich adičné soli, hydráty a/alebo solváty.

Podľa opisu predkladaného vynálezu sú alkylové skupiny a alkoxyskupiny lineárne alebo rozvetvené.

Termín „atóm halogénu“ znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.

Heterocykly, definované ako skupina R⁷, sa môžu prípadne substituovať rovnakými substituentmi ako fenylová skupina.

Podľa iného aspektu sa predkladaný vynález týka zlúčenín vzorca (1.2) v racemickej forme alebo vo forme čistých enantiomérov, kde:

- R¹ a R², ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá nezávisle od seba atóm halogénu; alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka; alkoxyskupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka;

-R³ je atóm vodíka alebo je rovnaká, ako sa definovalo pre R¹ a R²;

- R⁶ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka; cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka; cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v al kýlovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;

- R⁷ je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo mono-, alebo disubstituovaná v polohe 3 alebo 4 atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 5 atómov uhlíka, skupinou -CH2OR⁸, kde R⁸ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinou -O-CH2-O- v polohe 3, 4; alebo alternatívne R⁷ je cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka;

ich adičných solí, hydrátov a/alebo solvátov.

Predkladaný vynález sa taktiež týka zlúčenín vzorca (1.2) v racemickej forme alebo vo forme čistých enantiomérov, kde R³ je v polohe 5 fenylového kruhu, a taktiež ich adičných solí, hydrátov a/alebo solvátov. Podľa iného aspektu sa predkladaný vynález týka zlúčenín vybraných zo skupiny, ktorú tvoria:

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(l/?)-(l-(3-fluór-4-metylfenyl)-2-metoxyetyl)]prop-2-inylamínu (príklad 31),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lS)-(l-fenylbutyl)]prop-2-inylamínu (príklad 33),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(2-cyklopropyl-l-fenyletyl)Jprop-2-inylamínu (príklad 34),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][( 15)-2-cyklopropyl-1-fenyletyl)]prop-2-inylamínu (príklad 35),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 36),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(l-fenylpentyl)]prop-2-inylamínu (príklad 37),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(17?)-(2-metoxy-l-(4-metoxymetylfenyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 40),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(l-(4-metoxymetylfenyl)pentyl)]prop-2-inylamínu (príklad 42),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5 -metylfenyl)-5 -metyltiazol-2-yl] [(15)-( 1 -(4-fluórfenyl)pentyl)]prop-2-inylamínu (príklad 45),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lS)-(cyklopropylfenylmetyl)]prop-2-inylamínu (príklad 47),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5 -metylfenyl)-5 -metyltiazol-2-yl] [(15)-(1 -(3-fluór-4-metylfenyl)pentyl)]prop-2-inylamínu (príklad 49), hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 50),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(l-(4-fluórfenyl)butyl)]prop-2-inylaminu (príklad 51),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5 -metylfenyl)-5 -metyltiazol-2-yl] [(1 S)-( 1 -(3 -fluór-4-metoxymetylfenyl)butyl)]prop-2-inylamínu (príklad 52),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(2-cyklopropyl-l-(4-chlórfenyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 53),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lS)-(2-cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etyl)]prop-2-inylammu (príklad 54),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(2-cyklobutyl-l-(4-fluórfenyl)etyl)]prop-2-inylaminu (príklad 55),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(2-cyklopropyl-l-(4-brómfenyl)etyl)]prop-2-inylaminu (príklad 56)

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-m,etylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(2-cyklopropyl-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 57),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyltiazol)-2-yl][(ló)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 58),

- hydrochlorid [4-(2,4-dimetoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 59),

- hydrochlorid [4-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lS)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metýlfenyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 60),

- hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lS)-(l-(3,4-metyléndioxyfenyl)butyl)]prop-2-inylaminu (príklad 61) a ich zodpovedajúce zásady, ich iné adičné soli a solváty a/alebo hydráty.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vo voľnej forme majú všeobecne slabo zásadité vlastnosti. Ale v závislosti od povahy substituentov môžu mať niektoré z nich kyslé vlastnosti.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo zásadami (pokiaľ je to možné) sú výhodnými soľami, ale soli, ktoré umožňujú izoláciu zlúčenín vzorca (I), najmä ich čistenie ale5 bo získanie čistých izomérov, sú taktiež predmetom podľa predkladaného vynálezu.

Medzi farmaceutický prijateľnými kyselinami na prípravu adičných solí zlúčenín vzorca (I) je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu fumarovú, kyselinu citrónovú, kyselinu šťaveľovú, kyselinu sírovú, kyselinu askorbovú, kyselinu vínnu, kyselinu maleínovú, kyselinu mandľovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu laktobiónovú, kyselinu glukónovú, kyselinu glukárovú, kyselinu jantárovú, kyselinu sulfónovú a kyselinu hydroxypropánsulfónovú.

Medzi farmaceutický prijateľnými zásadami na prípravu adičných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I), pokiaľ majú tieto zlúčeniny kyslé vlastnosti, je možné uviesť hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid amónny.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a medziprodukty, ktoré sú vhodné na ich prípravu, sa pripravia podľa postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, najmä podľa EP 576 350 a EP 659 747.

Uvedená reakčná schéma ilustruje jeden zo spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde skupina R⁵ je propargyl,

Schéma 1 h₂n-chr_sr₇ (VI)

------->

Prot-COCi

NH₄SCN

Prot-NH-C-NH-CHR_eR_T

S (W

V

H,N-C-NH-CHR_eRII ^s (IV)

Podľa iného aspektu je predmetom podľa predkladaného vynálezu taktiež spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že sa alfa-halogénový derivát vzorca (III), výhodne alfa-bróm alebo alfa-chlórderivát:

(III), kde R¹, R² a R³ sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeniny vzorca (1.2) a Hal je atóm halogénu, výhodne atóm brómu alebo atóm chlóru, reaguje s tiomočovinou vzorca (IV):

H₂N—C—NH—CHR⁶R⁷

II kde R⁶ a R⁷ sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeniny vzorca (I), za získania zlúčeniny vzorca (II):

(iv),

NHCHR^⁷ (Π), kde R¹, R², R³, R⁶ a R⁷ sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeniny vzorca (I), ktorá sa alkyluje za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Alkylačná reakcia použitá pri spôsobe uvedenom pred týmto sa uskutočňuje pri obvyklých podmienkach, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, pôsobením vhodného alkylačného činidla, ako je napríklad alkenyl alebo alkinyl halogenid v prítomnosti zásady, výhodne hydridu sodného.

Deriváty všeobecného vzorca (III) sa môžu získať zo zodpovedajúcich nehalogénovaných ketónov všeobecného vzorca:

kde R¹, R² a R³ sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeniny vzorca (I), buď (i) pôsobením brómu vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je kyselina octová, tetrachlórmetán alebo dietyléter alebo (ii) pôsobením kvartérneho amóniového tribromídu podľa postupu opísaného v Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60,1159-1160 a 2667-2668 alebo (iii) alternatívne pôsobením bromidu meďnatého v organickom rozpúšťadle, ako je zmes chloroformu a etylacetátu, podľa J. Org. Chem. 1964, 29, 3451-3461.

Ako variant sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) pripraviť pôsobením 2-brómpropionylbromidu na substituovaný benzén vzorca:

kde R¹, R² a R³ sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeninu vzorca (I), pomocou Friedel-Craftsovej reakcie.

Ketóny uvedené pred týmto sú obvykle známymi látkami alebo sú to komerčne dostupné produkty. Tieto zlúčeniny sa môžu pripraviť pomocou Friedel-Craftsovej reakcie, v prítomnosti Lewisovej kyseliny podľa postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

Deriváty tiomočoviny vzorca (IV) sa získajú z chránených derivátov tiomočoviny vzorca (V)

Prot—NH—C—NH—CHR⁶R⁷

S (V), kde Prot znamená chrániacu skupinu, napríklad benzoylovú skupinu alebo pivaloylovú skupinu, R⁶ a R⁷ sú rovnaké, ako sa definovalo pred týmto pre zlúčeniny vzorca (I), buď zásaditým spracovaním, výhodne s použitím vodného amoniaku, hydroxidu sodného alebo hydrazínu pri teplote v rozmedzí teploty miestnosti až teploty varu reakčnej zmesi, alebo pomocou kyslého spracovania s použitím kyseliny chlorovodíkovej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa pripravia pomocou známych postupov reakciou izotiokyanátu, napríklad benzoylizotiokyanátu alebo pivaloylizotiokyanátu, so zodpovedajúcimi amínmi vzorca (VI):

H₂N-CHR⁶R⁷ (VI), kde R⁶ a R⁷ sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeniny vzorca (I).

Príprava opticky aktívnych aminotiazolov, t. j. produktov vo forme čistých enantiomérov, sa uskutočňuje tak, že sa vychádza z opticky aktívnych primárnych amínov podľa postupu opísaného v schéme 2 ďalej spôsobom, ktorý je rovnaký ako spôsob opísaný pred týmto.

Schéma 2

Prot-NH-C-NH-CHR.R,

II s (V)

H₂N-CHR₆R, (VI·)

--------> Prot-COCI NH.SCN

▼

HAI-C-NH-CHR.R,

II ^S (IV)

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedené pred týmto taktiež zahŕňajú také zlúčeniny, v ktorých je jeden alebo viac atómov vodíka alebo uhlíka nahradených ich rádioaktívnymi izotopmi, napríklad tríciom alebo uhlíkom-14. Tieto značené zlúčeniny sú vhodné vo výskume, metabolických alebo farmaceutických štúdiách alebo alternatívne pri biochemických testoch ako receptory ligandov.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa podrobili biochemickým a farmakologickým štúdiám. Tieto zlúčeniny majú veľmi výhodné farmakologické vlastnosti. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nahrádzajú pri koncentráciách nižších ako 10 μΜ väzbu CRF alebo podobných jódovaných peptidov (urotensine, sauvagine), napríklad ^l25I-tyrozín CRF, k receptorom prítomným v mozgových membránach alebo na bunkových kultúrach, pričom sa test uskutočňuje podľa postupu opísaného v E.B. De Souza (J. Neurosci., 1987, 7, 1, 88-100).

Antagonistická aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa demonštrovala pomocou ich schopnosti inhibovať určité aktivity spojené s CRF. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú najmä schopné inhibovať sekréciu adrenokortikotropného hormónu (ACTH) indukovaného CRF. Štúdia sekrécie ACTH indukovanej CRF sa uskutočňovala in vivo na potkanoch pri vedomí, podľa upraveného postupu pôvodne opísaného v C. Riviér a kol., Endocrinology, 1982, 110 (1), 272-278.

CRF je neuropeptid, ktorý kontroluje aktivitu hypotalamo-hypofýzo-adrenálnej osi. Tento faktor je zodpovedný za chovanie spojené so stresom a endokrinnú odozvu.

Konkrétne sa demonštrovalo, že CRF môže modulovať chovanie a taktiež určité funkcie autonómneho nervového systému (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc., 1985, 44, 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc., 1985, 44, 243). Presnejšie CRF indukuje sekréciu kortikotropínu (ACTH), endorfínov a iných peptidov odvodených od propiomelanokortínu (A. Tazi a kol., Regúl. Peptides, 1987, 18, 37; M.R. Brown a kol., Regúl. Peptides, 1986, 16, 321; C.L. Williams a kol., Am. J. Physiol., 1987, G 582, 253).

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť teda vhodné pri regulácii sekrécie týchto endogénnych látok. Presnejšie sa môžu použiť ako aktívne látky liečebných produktov na zníženie odozvy na stres (chovanie, emocionálne stavy, gastrointestinálne a kardiovaskulárne ochorenia, poruchy imunitného systému) a všeobecnejšie pri ochoreniach zahŕňajúcich CRF, napríklad psychiatrických ochoreniach, úzkosti, depresii, anorexii nervosa, epilepsii, poruchách sexuálnej aktivity a poruchách plodnosti, Alzheimerovej chorobe a podobne.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú veľmi stabilné a sú teda veľmi vhodné na prípravu medicinálnych produktov ako aktívne látky.

Predkladaný vynález sa taktiež týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich ako aktívnu látku zlúčeninu vzorca (I) alebo jednu z jej farmaceutický prijateľných solí, prípadne v kombinácii s jednou alebo viaceSK 287069 B6 rými inertnými a vhodnými prísadami.

V každej jednotkovej dávke je aktívna látka všeobecného vzorca (I) prítomná v množstve, ktoré je vhodné na dosiahnutie dennej dávky. Každá dávkovacia jednotka je vhodne upravená podľa dávky a typu predpokladaného podávania, napríklad do formy tabliet, gélových toboliek a podobne, vreciek, ampúl, sirupov a podobne, kvapiek, transdermálnych alebo transmukozálnych náplastí, tak, že takáto dávkovacia jednotka obsahuje 0,5 mg až 800 mg aktívnej látky, výhodne 0,5 mg až 200 mg.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu taktiež použiť v kombinácii s inou aktívnou látkou, ktorá je vhodná na požadovanú liečbu, ako sú napríklad anxiolytické činidlá, antidepresíva alebo anorexigénne činidlá.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú relatívne netoxické; ich toxicita je zlučiteľná s ich použitím ako medicinálnych produktov na liečenie ochorení a porúch uvedených pred týmto.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu formulovať vo farmaceutických kompozíciách na podávanie cicavcom, vrátane človeka, určených na liečenie ochorení uvedených pred týmto.

Takto získané farmaceutické kompozície sú výhodne v rôznych formách, napríklad ako injikovateľné roztoky alebo roztoky určené na pitie, tablety potiahnuté cukrom, tablety alebo gélové tobolky. Farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu látku najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jednu z jej solí sú vhodné najmä na preventívnu alebo kuratívnu liečbu ochorení súvisiacich so stresom a všeobecnejšie pri liečení akéhokoľvek ochorenia zahŕňajúceho CRF, ako je napríklad: Cushingova choroba, neuropsychiatrické ochorenia, ako je depresia, úzkosť, panika, obsedanto-kompulzívne poruchy, poruchy nálady, posttraumatický stres, behaviorálne ochorenia, agresivita, anorexia, bulímia, hyperglykémia, predčasný pôrod, rizikové tehotenstvo, retardovaný rast, poruchy spánku, epilepsia a všetky typy depresie; Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea; amyotrofná laterálna skleróza; vaskuláme srdcové a mozgové ochorenia; poruchy sexuálnej aktivity a poruchy plodnosti; imunodepresia, imunosupresia, zápalové procesy, viacnásobné infekcie, reumatoidná artritída, osteoartritída, uveitída, psoriáza a diabetes; rakovina; poruchy funkcie gastrointestinálneho systému a z nich vyplývajúce zápaly (podráždené a zapálené črevá, hnačka); poruchy vnímania bolesti, fibromyalgia, ktorá môže alebo nemusí byť spojená s poruchami spánku, únava alebo migréna; symptómy spojené so závislosťou (od alkoholu) a návyku na lieky.

Dávkovanie sa môže meniť v širokom rozmedzí podľa veku, hmotnosti a zdravotného stavu pacienta, povahy a závažnosti ochorenia a taktiež spôsobu podávania. Táto dávka zahŕňa denné podávanie jednej alebo viacerých dávok obsahujúcich 0,5 až 800 mg, výhodne 0,5 až 200 mg.

Vo farmaceutických kompozíciách podľa predkladaného vynálezu na orálne, podjazykové, subkutánne, medzisvalové, intravenózne, transdermálne, transmukozálne, lokálne alebo rektálne podávanie, sa môže živočíchom alebo človeku aktívna látka podávať v jednotkovej forme na podávanie, ako zmes s bežnými nosičmi. Vhodná jednotková forma na podávanie zahŕňa formy na orálne podávanie, ako sú tablety; gélové tobolky, prášky, granuly a orálne roztoky alebo suspenzie, formy na podjazykové a bukálne podávanie, formy na subkutánne, intramuskuláme, intravenózne, intranazálne alebo intraokulárne podávanie a formy na rektálne podávanie.

Keď sa pevná kompozícia pripraví vo forme tabliet, je hlavná aktívna zložka zmiešaná s farmaceutickým vehikulom, ako je želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma a podobne. Tablety môžu byť potiahnuté sacharózou alebo inými vhodnými látkami alebo sa môžu alternatívne opracovať tak, že majú predĺženú alebo oneskorenú aktivitu a tak, že kontinuálne uvoľňujú dopredu určené množstvo aktívnej látky.

Prípravky, ako sú gélové tobolky, sa získajú zmiešaním s riedidlom a naliatím zmesi do mäkkých alebo tvrdých gélových toboliek.

Prípravky vo forme sirupu alebo elixíru môžu obsahovať aktívnu látku spoločne so sladidlom, výhodne nízkokalorickým sladidlom, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptickými činidlami a taktiež látkami zlepšujúcimi chuť a vhodnými farbivami.

Prášky alebo granuly dispergovateľné vo vode môžu obsahovať aktívnu látku ako zmes s dispergačným činidlom alebo zmáčadlom, alebo suspendujúcim činidlom, ako je polyvinylpyrolidón, a taktiež so sladidlami a látkami zlepšujúcimi chuť.

Na rektálne podávanie sa použijú čapíky, ktoré sa pripravia so spojivami, ktoré sa topia pri rektálnej teplote, napríklad s kakaovým maslom alebo polyetylénglykolmi.

Vodné suspenzie, izotonické fyziologické roztoky alebo sterilné injikovateľné roztoky, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné dispergačné činidlá a/alebo zmáčadlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol, sa použijú na parenterálne, intranazálne alebo intraokulárne podávanie.

Na transmukozálne podávanie sa môže aktívna látka formulovať v prítomnosti promotéra, ako je soľ kyseliny žlčovej, hydrofilný polymér, ako je napríklad hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylcclulóza, etylcelulóza, karboxymetylcelulóza, dextrán, polyvinylpyrolidón, pektíny, škroby, želatína, kazeín, akrylové kyseliny, estery akrylových kyselín a ich kopolyméry, vinylové polyméry alebo kopolyméry, vinylalkoholy, alkoxypolyméry, polyetylénoxidové polyméry, polyétery alebo ich zmesi.

Aktívna látka sa môže taktiež formulovať do formy mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo viacerými nosičmi alebo prísadami.

Aktívna látka môže byť taktiež vo forme komplexu s cyklodextrínom, napríklad a-, /3-, γ-cyklodextrínom, 2-hydroxypropyl-/3-cyklodextrínom alebo metyl-(3-cyklodextrínom.

Vynález bude ďalej ilustrovaný pomocou príkladov, ktoré v žiadnom ohľade neobmedzujú jeho rozsah.

Spôsoby syntézy rôznych medziproduktov na prípravu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa opisujú v prípravách. Tieto medziprodukty sa všetky získajú podľa spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

Teploty topenia sa merali pomocou Mikro-Kôílerovej techniky a sú vyjadrené v stupňoch Celzia.

Protónové spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (’H NMR) sa získali (pokiaľ nie je uvedené inak) v perdeuterochloroforme, pri 200 MHz alebo 300 MHz. Chemické posuny sú vyjadrené v ppm a interakčné konštanty sú vyjadrené v Hertzoch.

Enantioméme prebytky (ee) sú vypočítané z chromatogramov získaných buď pomocou HPLC na chirálnej fáze alebo pomocou superkritickej kvapalinovej chirálnej chromatografie (SFC).

Optická otáčavosť opticky aktívnych látok je charakterizovaná pomocou [a]^t0 _D (koncentrácie c analyzovaných roztokov sú vyjadrené v gramoch na 100 ml).

Používajú sa nasledujúce skratky: s = singlet; m = multiplet; d = dublet; t = triplet; q = kvadruplet.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu poskytujú elementárne analýzy zodpovedajúce teoretickým výsledkom.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu opísané v tabuľkách 3 a 5 taktiež poskytujú NMR spektrá, ktoré zodpovedajú ich štruktúre.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava α-bróm-ketónov všeobecného vzorca (III)

2-Bróm-l-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)propan-l-ón, zlúčenina ΙΠ. 1

Roztok 46 g (280 mmol) 4-chlór-2-metoxytoluénu v 150 ml dichlórmetánu sa mieša pri 0 °C a pridá sa 29,4 g (280 mmol) 2-brómpropionylbromidu. K zmesi sa po častiach pridá 39,2 g (294 mmol) chloridu hlinitého. Táto zmes sa mieša a teplota sa nechá vzrásť na teplotu miestnosti. Po 4 hodinách miešania sa reakčná zmes pomaly naleje na ľad. K miešajúcej sa zmesi sa pridá 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a 1 liter vody, potom sa extrahuje 1,2 litrami terc-butylmetyléteru. Organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Suší sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparí do sucha. Surový zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli (rozpúšťadlo: 50/1 cyklohexán/etylacetát). Získa sa 67 g zlúčeniny III-l. Výťažok = 82 %.

’H NMR: 7,44 (s, Ar, 1H); 6,86 (s, Ar, 1H); 5,41 (q, J = 5,35 Hz, CH, 1H); 3,90 (s, OCH₃, 3H); 2,23 (s, CH₃, 3H); 1,91 (d, J = 5,35 Hz, CH₃, 3H).

Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: 2-Bróm-l-(2-chlór-4-metoxyfenyl)propan-l-ón, zlúčenina III.2 2-Bróm-l-(2,4-dichlór-5-metylfenyl)propan-l-ón, zlúčenina III.3 2-Bróm-1 -(2,4-dimetoxy-5-metylfenyl)propan-1 -ón, zlúčenina III.4 2-Bróm-l-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)propan-l-ón, zlúčenina III. 5

Príprava racemického amínu vzorca (VI)

Prvý spôsob

a) 2-Amino-2-(4-íluórfenyl)etanol, zlúčenina 1.1 ml (60 mmol) IM roztoku lítiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuráne sa mieša pri vare pod spätným chladičom, potom sa po častiach pridá 5 g (29 mmol) 4-fluór-DL-a-fenylglycínu (Fluka). Po 6 hodinách miešania pri vare pod spätným chladičom sa reakčná zmes mieša pri 0 °C, potom sa pomaly pridá 2,5 ml vody, 2,5 ml 15 % vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 7,5 ml vody. Získaná suspenzia sa filtruje cez kremelinu. Filtrát sa odparí a prevedie sa do 300 ml dichlórmetánu. Roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparí do sucha. Získa sa 3,3 g olejovitého, žltého produktu. Výťažok = 73 %.

MS (MH⁺= 156) ’H NMR: 7,23-7,33 (m, Ar, 2H); 6,95-7,07 (m, Ar, 2H); 4,08 (m, CH, 1H); 3,45-3,86 (m, CH₂O, 2H); 2,03 (s, NH₂ a OH, 3H).

b) l-(4-Fluórfenyl)-2-metoxyetylamín, zlúčenina VI. 1

0,94 g (23 mmol) hydridu sodného, získaného premytím 2,2 g olejovej suspenzie pentánom, sa suspenduje v 18 ml tetrahydrofuránu a mieša sa pri 10 °C. Pomaly sa pridá roztok 3,3 g (21 mmol) zlúčeniny 1.1 v 43 ml tetrahydrofuránu. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa počas 1,5 hodiny pridá roztok 1,3 ml (20,8 mmol) metyljodidu v 25 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti a potom sa neleje do 300 ml ľadovo studenej vody obsahujúcej soľ. Zmes sa extrahuje 500 ml terc-butylmetyléteru. Organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparí do sucha. Získa sa 3,2 g olejovitého amínu. Výťažok = 88 %.

’H NMR; 7,24-7,38 (m, Ar, 2H); 6,93-7,05 (m, Ar, 2H); 4,16 (m, CH, 1H); 3,45 (dd, CH₂, 1H); 3,36 (s, OCH₃, 3H); 3,29 (d, CH₂, 1H); 1,70 (s, NH₂, 2H).

2- Metoxy-l-fenyletylamín, zlúčenina VI.2, sa pripraví rovnakým spôsobom.

Druhý spôsob

a) Syntéza substituovaných fenylketónov, zlúčeniny 3

Postup A:

l-(3-Fluór-4-metylfenyl)-2-metoxyetan-l-ón, zlúčenina 3.1

Na prípravu horčíkového činidla sa 14 g (583 mmol, 1 ekvivalent) horčíkových pilín nechá miešať v prítomnosti drveného skla v atmosfére argónu cez noc. Potom sa prevrství 400 ml dietyléteru, pridá sa na špičku špachtle jódu. Pomaly sa pridá 110 g (582 mmol) 4-bróm-2-fluórtoluénu rozpusteného v 700 ml dietyléteru tak, aby sa udržiaval mierny var a reakčná zmes sa potom zohrieva do varu pod spätným chladičom tri hodiny. Pridá sa 39 ml metoxyacetonitrilu (610 mmol, 1,1 ekvivalentu) a zmes sa nechá reagovať dve hodiny. Len čo je reakcia dokončená, reakčná zmes sa naleje na 1,5 kg ľadu, potom sa pri miešaní pridá 300 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje dietyléterom, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa 77 g zlúčeniny 3.1, ktorá sa použije v druhom kroku bez čistenia.

Rovnakým spôsobom sa získajú nasledujúce zlúčeniny·. l-(4-Chlór-3-fluórfenyl)-2-metoxyetan-l-ón, zlúčenina 3.2

1- (4-Chlórfenyl)-2-metoxyetan-l-ón, zlúčenina 3.3

3- Cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)propan-l-ón, zlúčenina 3.4

Postup B:

2- Metoxy-l-(4-metoxymetylfenyl)etan-l-ón, zlúčenina 3.5

Roztok 62 g (308 mmol) l-bróm-4-metoxymetylfenylu v 600 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri -70 °C a pomaly sa pridá 200 ml (320 mmol) 1,6M roztoku butyllítia. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -70 °C, potom sa pomaly pridá roztok 50 g (380 mmol) 2-A'-dimetoxy-,V-metylacetamidu. Reakčná zmes sa mieša a teplota sa nechá vzrásť na teplotu miestnosti. Po 4 hodinách miešania sa ochladí na 0 °C a pomaly sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa suší pomocou chromatografie na silikagéli (rozpúšťadlo: 9/1 a potom 3/1 cyklohexán/etylacetát). Získa sa 32 g ketónu. Výťažok = 53 %.

’H NMR: 7,89 (d, J = 8,1 Hz, Ar, 2H); 7,40 (d, J = 8,1 Hz, Ar, 2H); 4,66 (s, OCH₂, 2H); 4,48 (s, OCH₂, 2H); 3,47 (s, CH₃, 3H); 3,38 (s, CH₃, 3H).

b) Syntéza oxímov, zlúčeniny 4

Oxím l-(3-fluór-4-metylfenyl)-2-metoxyetan-l-ónu, zlúčenina 4.1

Postup A:

g hydrochloridu hydroxylamínu (475 mmol, 1,6 ekvivalentu) sa zmieša s 30 ml vody a 100 ml etanolu. Pri 0 °C sa pridá 54 g (296 mmol) zlúčeniny 3.1 zriedenej 30 ml etanolu. Len čo sa dokončí pridávanie, pridá sa 60 g dopredu rozdrvených granúl hydroxidu sodného (1,5 mol, 5 ekvivalentov), pričom sa teplota udržiava pod 30 °C. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti a potom sa ochladí na 0 °C a neutralizuje sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH < 7. Táto zmes sa potom extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a odparí sa. Takto získaný olej sa chromatograficky čistí na silikagéli s použitím zmesi 1/9 (objemovo) etylacetát/cyklohexán ako eluentu. Získa sa 26 g (Z) izoméru a 9 g (E) izoméru, t. j. výťažok Y = 45 % (Z) a 16 % (E).

Postup B:

g hydrochloridu hydroxylamínu (676 mmol, 1,6 ekvivalentu) sa zmieša s 275 ml pyridínu. Pri 0 °C sa pridá 77 g (423 mmol) zlúčeniny 3.1. Reakčná zmes sa nechá miešať 5 hodín pri teplote miestnosti. Len čo je reakcia dokončená, pyridín sa odparí a zvyšok sa potom extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a odparí sa a takto získaný olejový zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli s použitím zmesi 1/9 (objemovo) etylacetát/cyklohexán ako eluentu, pri získaní 42,5 g zlúčeniny (Z) a 14 g zlúčeniny (E), t. j. výťažok Y = 51 % Z a 17 % E.

'11 NMR zlúčeniny Z: 11,59 (N-OH, s, 1H); 7,20-7,40 (Ar, m, 3H); 4,51 (-O-CH,-. s, 2H); 3,18 (OCH₃, s, 3H); 2,20 (CH₃-Ph, s, 3H).

'H NMR zlúčeniny E: 11,30 (N-OH, s, 1H); 7,20-7,50 (Ar, m, 3H); 4,21 (-O-CH,-, s, 2H); 3,17 (OCH₃, s, 3H); 2,22 (CH₃-Ph, s, 3H).

Pomocou jedného alebo obidvoch spôsobov uvedených pred týmto sa získajú taktiež nasledujúce zlúčeniny:

Oxim l-(4-chlór-3-fluórfenyl)-2-metoxyetan-l-ónu, zlúčenina 4.2

Oxím l-(4-chlórfenyl)-2-metoxyetan-l-ónu, zlúčenina 4.3

Oxim 1-fenylbutan-l-ónu, zlúčenina 4.4

Oxím l-(4-metoxymetylfenyl)-2-metoxyetan-l-ónu, zlúčenina 4.5

Oxím l-(4-metoxymetylfenyl)butan-l-ónu, zlúčenina 4.6

Oxim dicyklobutylketónu, zlúčenina 4.7

Oxím 1-fenylpentan-l-ónu, zlúčenina 4.8

c) Syntéza amínov, zlúčeniny VI l-(3-Fluór-4-metylfenyl)-2-metoxyetylamín, zlúčenina VI.3

Roztok 1 g zlúčeniny 4.1 (5 mmol) rozpustenej v 15 ml tetrahydrofuránu sa pomaly, pri 0 °C pridá k 10 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (10 mmol, 8 ekvivalentov). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa nechá reagovať dve hodiny a zohrieva sa 1 hodinu do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 10 ml vody. Vodná fáza sa extrahuje dietyléterom. Spojené organické fázy sa extrahujú 2N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná okyslená vodná fáza sa mieša pri 0 °C a pridá sa 35 % roztok hydroxidu sodného. Získaný alkalický roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sa suší nad síranom sodným a odparí sa do sucha. Po filtrácii na silikagéli pri použití zmesi 95/5 (objemovo) dichlórmetán/metanol ako eluentu, sa získa 0,6 g zlúčeniny VI.3. Výťažok = 65 %.

‘H NMR: 6,90-7,20 (Ar, m, 3H); 4,14 (-CH-N, dd, J = 4 a 8,5, 1H); 3,47 (-CH₂-O, dd, J = 4 a 9, 1H); 3,37 (OCH₃, s, 3H); 3,32 (-CH₂-O, dd, 1H, J = 8,5 a 9); 2,24 (CH₃-Ph, d, J = 1,8, 3H); 1,68 (-NH₂, s, 2H).

Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: l-(4-Chlór-3-fluórfenyl)-2-metoxyetylamín, zlúčenina VI.4 Dicyklobutylmetylamín, zlúčenina VI. 5

Tretí spôsob

a) Syntéza O-alkyloxímov, zlúčeniny 6

Postup A:

O-metyloxím 1-fenylbutan-l-ónu, zlúčenina 6.1 g (0,45 mol) 55 % hydridu sodného v oleji sa pri 0 °C po častiach pridá počas 1 hodiny k 66 g (0,40 mol) oxímu 1-fenylbutan-l-ónu (zlúčenina 4.4) v zmesi so 400 ml dimetylformamidu a tetrahydrofuránu (1 : 1). Po pridaní 31 ml (0,5 mol) metyljodidu reakčná zmes postupne veľmi zhustne. Po pridaní 50 ml etanolu a potom vody sa reakčná zmes extrahuje štyrikrát 250 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným a potom sa odparí vo vákuu. Získa sa 75 g svetložltého oleja ako zmesi geometrických izomérov (7 % (Z) a 93 % (E)). Výťažok = 94 % (Z+E). Tieto dva izoméry sa môžu oddeliť chromatograficky na silikagéli pri elúcii zmesou cyklohexán/etylacetát. ^lH NMR: 7,56-7,93 (m, Ar, 2H); 7,24-7,40 (m, Ar, 3H); 3,95 [s, OCH₃, (E)]; 3,82 [s, OCH₃, (Z)]; 2,71 [m, CH₂, (E)]; 2,50 [m, CH₂, (Z)]; 1,41-1,64 (m, CH₂, 2H); 0,84-1,03 (m, CH₃, 3H).

Nasledujúce alkylované oxímy sa pripravia rovnakým spôsobom: O-metyloxím 1-fenylpentan-l-ónu, zlúčenina 6.2

O-benzyloxím 1 -(4-chlórfenyl)-2-metoxyetan-1 -ónu, zlúčenina 6.3 O-metyloxím 2-metoxy-l-(4-metoxymetylfenyl)etan-l-ónu, zlúčenina 6.4 O-metyloxím 1-(4-metoxymetylfenyl)butan-1-ónu, zlúčenina 6.5

Postup B:

O-benzyloxím cyklobutyl-4-fluórfenylketónu, zlúčenina 6.6

Roztok 15 g (84 mmol) cyklobutyl-4-fluórfenylketónu v 80 ml etanolu sa mieša pri teplote miestnosti a pridá sa 20,2 g (126 mmol) hydrochloridu O-benzylhydroxylamínu. K zmesi sa po častiach pridá 8,4 g (210 mmol) hydroxidu sodného a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou do neutrálnej reakcie a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Suší sa nad síranom sodným a potom sa odparí do sucha. Získa sa 28,4 g zmesi izomérov (58 % E, 42 % Z).

'H NMR (DMSO-dí): 7,15-7,48 (m, Ar, 9H); 5,07 [s, OCH₂, (E)]; 5,01 [s, OCH₂, (Z)]; 3,68-3,82 [m, CH cyklobutyl, (E)]; 3,36-3,52 [m, CH cyklobutyl, (Z)]; 1,58-2,30 (m, CH₂ cyklobutyl, 6H).

Rovnakým spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina: O-benzyloxim 3-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)propan-l-ónu, zlúčenina 6.7

b) Syntéza amínov, zlúčeniny VI

1-Fenylbutylamín, zlúčenina VI.6

Roztok 14,2 g (0,085 mol) O-metyloxímu 1-fenylbutan-l-ónu (zlúčenina 6.1) v 85 ml tetrahydrofuránu sa prikvapne v atmosfére argónu k 85 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes zohrieva 1,5-hodiny do varu pod spätným chladičom. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa pridá 3,5 ml vody, potom 3,5 ml 15 % roztoku hydroxidu sodného a potom 10,5 ml vody. Zrazenina sa filtruje a premyje sa dietyléterom. Filtrát obsahujúci zmes tetrahydrofurán/dietyléter sa premyje vodou a potom sa extrahuje trikrát IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Okyslené vodné fázy sa spoja a potom sa zalkalizujú pri 0 °C 35 % roztokom hydroxidu sodného. Po extrakcii dichlórmetánom sa zmes premyje vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Získa sa 9,3 g oleja. Výťažok = 73 %.

Ή NMR: 7,11-7,36 (m, Ar, 5H); 3,81-3,95 (m, CH, 1H); 1,73 (s, NHZ, 2H); 1,60-1,70 (m, CH₂, 2H); 1,15-1,36 (m, CH₂, 2H); 0,95-0,98 (m, CH₃, 3H).

Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledujúce amíny:

1-Fenylpentylamín, zlúčenina VI.7

1- (4-Chlórfenyl)-2-metoxyetylamín, zlúčenina VI.8

2- Metoxy-l-(4-metoxymetylfenyl)etylamín, zlúčenina VI.9 l-(4-Metoxymetylfenyl)butylamín, zlúčenina VI. 10 Cyklobutyl-(4-fluórfenyl)metylamin, zlúčenina VI. 11

3- Cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)propylamin, zlúčenina VI. 12

Štvrtý spôsob:

l-(4-Fluórfenyl)pentylamín, zlúčenina VI. 13

Roztok 1,21 g (10 mmol) 4-fluórbenzonitrilu v 10 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri 0 °C a prikvapne sa 10 ml (10 mmol) IM roztoku boránu v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša 1,5-hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pomaly prevedie do 18,8 ml 1,6M roztoku butyllítia v hexáne, ktorý sa dopredu ochladil na -78 °C. Reakčná zmes sa mieša dve hodiny pri -78 °C a potom sa hydrolyzuje pri tejto teplote 10 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa extrahuje 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a získaná kyslá vodná fáza sa neutralizuje pri 0 °C pomalým pridaním 35 % vodného roztoku hydroxidu sodného a potom sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparí do sucha. Získa sa 0,95 g olejovitého amínu. Výťažok = 53 %.

'H NMR: 7,21-7,31 (m, Ar, 2H); 6,93-7,05 (m, Ar, 2H); 4,13 (t, CH, 1H); 1,59-1,75 (m, CH₂, 2H); 1,49 (s, NH₂, 2H); 1,24-1,33 (m, CH₂-CH₂, 4H); 0,85 (t, CH₃, 3H).

Nasledujúca zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom: l-(3-Fluór-4-metylfenyl)pentylamin, zlúčenina VI.14

Piaty spôsob:

1-(4-Fluórfenyl)butylamín, zlúčenina VI. 15

Jeden kryštál jódu sa pridá k suspenzii 2,4 g (100 mmol) horčíka v 30 ml dietyléteru, potom sa pridá 17,4 g (100 mmol) 4-brómfluórbenzénu (zriedeného 70 ml dietyléteru) tak, aby došlo k miernemu varu. Reakčná zmes sa zohrieva jednu hodinu do varu a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 5,75 g (85 mmol) butyronitrilu zriedeného 30 ml dietyléteru. Reakčná zmes sa zohrieva 2 hodiny do varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí a filtruje sa cez sklenú vatu. Filtrát sa mieša pri teplote miestnosti a pomaly sa pridá 100 ml (100 mmol) IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa zohrieva 18 hodín do varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na 0 °C, postupne sa pridá 3,8 ml vody, 3,8 ml 15 % hydroxidu sodného a potom 11,4 ml vody. Zmes sa filtruje cez kremelinu a filtrát sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa filtruje cez silikagél pri elúcii zmesou 98/2 (objemovo) dichlórmetán/metanol. Získa sa

6,3 g olejovitého produktu. Výťažok = 37 %.

‘H NMR: 7,22-7,36 (m, Ar, 2H); 6,92-7,05 (m, Ar, 2H); 3,87 (t, CH, IH); 1,45-1,65 (m, CH₂, 2H); 1,12-1,40 (m, CH₂, 2H); 0,88 (t, CH₃, 3H).

Príprava racemických tiomočovín, zlúčeniny IV

7V-[l-(4-Fluórfenyl)-2-metoxyetyl]tiomočovina, zlúčenina IV. 1

6,5 ml (56,6 mmol) benzoylchloridu sa pri 0 °C pridá k miešajúcemu sa roztoku 4,5 g (58 mmol) amóniumizotiokyanátu v 115 ml acetónu. Po 30 minútach sa pomaly pridá 8,6 g (56 mmol) zlúčeniny VI. 1 rozpustenej v 100 ml acetónu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Suspenzia sa prevedie do terc-butylmetyléteru a 200 ml vody. Organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparí do sucha. Zvyšok po odparení sa rozpustí v 180 ml etanolu a k získanému roztoku sa pridá 5,85 ml (116 mmol) monohydrátu hydrazínu. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa, pretože reakcia ešte nie je dokončená, pridá ďalších 1,7 ml hydrazínu. Po 24 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí. Zvyšok po odparení sa rozpustí v 500 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa do sucha. Zvyšok po odparení sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu pri elúcii zmesou 1/1 (objemovo) cyklohexán/etylacetát. Získa sa 8,5 g (40 mmol) bielej pevnej látky.

Výťažok = 69 %. Teplota topenia = 154 °C.

'H NMR (DMSO-d₆): 8,10 (d, NH, IH); 7,28-7,32 (m, Ar, 2H); 7,08-7,17 (m, Ar a NH₂, 4H); 5,45 (m, CH, IH); 3,54-3,62 (m, CH-CH₂, 2H); 3,24 (s, OCH₃, 3H).

Rovnakým spôsobom sa získajú nasledujúce tiomočoviny opísané v tabuľke 1:

HjN—C—NH--(IV)

S

Zlúč.	Rr	R<	T.t.C, NMR, haona
iVi	Ô	-CHíOCH,	137
IVJ	CH,	-CHjOCH,	186
IV.4	Ô	-{CHĺJsCHj	138
rv4	ô	-(CH&CH,	118
iv.6	ô CHjOCH3	-CHsOCHj	MS(MH+)255 Ή RMN : 7^4-7,52(m, Ar, 4H) ; 7,0(m, NH, IH) ; 6,02(S, NHj, 2H) : 4,70(m, CH, 1H) ; 4,42(s, OCH„ 2H) ; 3,60(m, OCH* 2H) ; 3,37(S, OCH„ 3H) ; 3^34(3, OCH, , 3Hk

IV.7	0 CH^OCHj	-{CHzJíCHj	MS(MH+)253 Ή RMN : 7,22-7,34 (m, Ar, 4H) ; 6T73(m. NH, 1H) ; 5,64{m,.NH* 2H) ; 4,41 (S, OCH* 2H) ; 4,40(m, CH, 1H); 3,38(S, OCH», 3H) ; 1,S8-1,82(m, CH* 2H) : 1,16-1,40 (m, CH* 2H) ; 0,89(t>7Hz, CH* 3H).
IVá	Φ F	•(CHjJjCHs	154
IVJ	ch3	-{CH&CHj	145

Tabuľka 1(pokračovanie)

Zlúč.	Rr	R.	T.t.C, NMR, hmota
IV.10	ô F	-(CH^CH,	107
IV.ll	Ô a	-CHjOCH,	’H RMN : 7^3-7,40(m, Ar, 4H); 6,80 (d. NH, 1H); 5^7(s, NH* 2H); 4,S0(m, CH, 1H) ;3,S2(m, OCH* 2H) ; 3,35(s, OCH* 3H).
IV.12	o	ó	144
rv.13	x Cl	-CHjCCH,	109
rv.i4	0 F	o	Ή RMN : 7,19-7^9(m, Ar, 2H); 6,987,08(m. Ar, 2H); 6,83 (s, NH, 1 H); 5,75(m, NH* 2H); 4,40(m, CH, 1 H): 2,50-2,60(m, CH, 1H).; 2,09-2.15(m, CH ďun CH* 1H).; 1,58-1,95(01. CH* 5H).
rv.is	Ô F	2¾	lH RMN : 7,19-7,30(m, Ar, 2H); 7,027,11(m, Ar, 2H); 6,50 (s, NH. 1 H); S,55(s, NH* 2H); 4,40-4,60(m, CH, 1H); 1,82-2,00(m, CH*2H).; 1.151,35(m, CH* 2H).; 0,55-0,75(m, CH cyklopropyi, 1H) ; 0,38-0^0(m, CH2 cyklópro'pyl. 2H); 0,01-0,09(m, CHj cvkĺoproDvl. 2H).

Príprava NH tiazolov, zlúčeniny II [4-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl]-[l-(4-metoxymetylfenyl)butyl]amín, zlúčenina II. 1

1,92 g (6 mmol) 2-bróm-l-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)propan-l-ónu (zlúčenina III.1) a 1,5 ml tri15 etylamínu sa pridá k 1,4 g (5,54 mmol) l-(4-metoxymetylfenyl)butyltiomočoviny (zlúčenina IV.7) v 60 ml etanolu. Reakčná zmes sa mieša pri 85 °C tri hodiny a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prevedie do 100 ml dichlórmetánu a 50 ml vody. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným a potom sa odparí vo vákuu do sucha. Surový extrakt sa čistí pomo5 cou chromatografie na silikagéli pri elúcii zmesou 9/1 (objemovo) cyklohexán/etylacetát. Získa sa 2,35 g aminotiazolu. Výťažok = 96 %.

MS (MH⁺) = 445 'H NMR: 7,26-7,36 (m, Ar, 4H); 7,10 (s, Ar, 1H); 6,83 (s, Ar, 1H); 5,44-5,47 (m, NH, 1H); 4,43 (s, OCH₂, 2H); 4,17-4,33 (m, CH, 1H); 3,81 (s, OCH₃, 3H); 3,39 (s, OCH₃, 3H); 2,14 (s, CH₃, 3H); 2,05 (s, CH₃, 3H);

1,63-1,88 (m, CH₂, 2H); 1,23-1,48 (m, CH₂, 2H); 0,90 (t, CH₃, 3H).

Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny opísané v tabuľke 2:

Zlúč.	η,ΛΙ/Β,	.........-¾...............	Rr	NMR, hmota
II.2	2-GI 4- OCHa 5- CHj	-CHjOCHj		120
II.3	2-CI 4-OCHa H	-CHaOCHa	ô	'11RMN : 7,22-7,42(m,Ar.6H); 6,85((Ι.Αγ,1Η); 6,78- 6,02(01. Ar. 1H); 6,08(9, NH.1H); 4,57-4,61 (m.CH.IH); 3,80(3,OCH,,311); 3,48-3^4 (m.OCHa, 2H); 3,35(9. OCH,. 3H) ; 2,06(9. CHa, 3H).
11.4	2-CI 4-CI 5-Clla	-CHaOCHa	ó	'H RMN: 7,21-7,44(m. Ar. 7H); 5,91 (s, NH, 1H); 4,554,59(m, CH, 1H); 3,5(1-3,67(10, OCHa, 2H); 3,36(8, OCHa, 311) ;2,31(5.CHa. 311); 2,04(s, Clla,3H).
II.5	2-CI 4- OCHa 5- 011,	-CHjOCHj	ô	MS (MH*) 403 'H RMN: 7,24,7,45(m. Ar, 6H); 7,10(s, Ar, 1H); 6,B2(s, Ar, 111); 5,87((1, NH. 1H); 4,53 4.61 (m, CH, 1H): 3,84(8. OCH,, 3H); 3,55-3,68(m, OCH,, 211); 3.38(s, OCH,, 3H); 2,14(3. CHa, 3H); 2,O4(e, CHa, 311).

Zlúč.	Rj/Rj/Rj	R.	Rr	T.t,“C, NMR, hmota
11.6	2-CI 4 Cl II	-CHaOCIIa	Ô	MS (Mlľ) 393 ’l 1 RMN: 7,10 7 44(m, Ar, Bil); 5,88((1. NH. 111); 4,50(m, CH, 111); 3,50 3,67(61. OCH,. 2H); 3.36(8, OCH,. 3H); 2,04(3, Cll,. 311).
11.7	2-CI 4-OCIIa 5-CHa	-CHaOCHa	Ô. Cllj	MS (Ml ľ) 436 Ί1 RMN : 7,06-7,26(16. Ar. 411); 8,83(9. Ar, 111); 6,00(m, NH, 111); 4,52-4,55(61, CH. 111) i 3,81(8, OCH,, 3H); 3,51 -3,70(m. OCH,. 211); 3,35(8, OCII,, 311); 2,26(s, CHa, 311); 2,15(8, CII,.3H); 2,07(8, Clla. 311).
II.B	2-CI 4-OCHa H	-(CHa)aCHa	ô	'11HMN: 7,22-7,37(61. Ar. 6H); 8,06(3. Ar, 1H); 6,78-6 84(drt, Ar. 1H); 6,42-6,45(d, NH. 1H); 4 24-4,34(m, CH. 1H); 3,81(s, OCH,. 3H); 2,06(8. CH,. 3H); 17B-1,B4(m, CH,. 2H); 1,311,34(16, CHjCHi, 4H); 0,88(1, CÍk 3H).
11.9	2-CI 4-OGHj 5 CH,	-(011,),011,	ó	'H RMN: 7,26-7,48(61. Ar. 511); 7,11(s. Ar. 1H): 6,84(s, Ar. 1 H); 6,52(8, NH, 111); 4,23-4^2(61. CH, 1H); 3,83(8. OCII,. 3H): 2,15(8. CH,, 311); 2,07(8, CH,. 3H); 1,80-1,85(61, CH,, 211); 1,31 1,42(61, CII,CH,. 4H); 0,89(1, Cll,, 3H).
11.10	2-CI 4-OCHa 6-011,	-(CHa)aCllj	ô	‘11 HMN: 7,24-7,37(61, Ar, 5H); 7 00(s, Ar. 111); 6,84(e. Ar. 1 H); 6,60(8, NH, 111); 4,20-4,30(61. CH. 111); 3,82(s. OCH,. 3H); 2,14(8. CH,. 3H); 2,05(8. Cll,. 311); 1,74-2,00(61, CH,, 2H); 1, 24-l,48(m. Cll,. 211); 0,01(1, Cll,. 311).

Zlúč.	Rt/Rj/Rj	B.	B,	T.t.’C, NMR, hmota
11.11	2-CI 4-OCH, H	(CH2)2CH,	Ô	'H HMN: 7,21-7,38(01. Ar. 6H); 6,94(d, Ar. IH); 6,77-6,63((1(1, Ar. 111); 6 84(8. NH. 1H); 4,26-4,20(01, CH. 1H); 3,70(8, OCH>, 3H); 2,05(8. Cl!,. 3H); 1,61-1 80 (m, Cll,.211); 1 20-1,44(m, Cti,, 2H); 0,90(1, CH,. 3H).
11.12	2-CI 4-OCH, 5-CH,	CHíOCHj	í	*H HMN: 7,26-7,39(m, Ar. 4H); 7 OB(s, Ar, 1H); 6,B3(s, Ar. 1H>; 5,67(8, NH, IH); 4,65(m, CH, 1H); 3,81 (e, OCH,, 3H); 3,47-3,65(m, OCH,, 2H); 3,36(8, OCH,, 3H); 2,14(8, CH,. 3H); 2,06(3, CH,. 311).
11.13	2-CI 4-OCH, 5-CH,	-CHjOCHa	0 CH.OCH,	MS(MH') 447 Ή RMN: 7,30-7,42(m. Ar, 4H); 7,10(s, Ar. 111); 6 63(s, Ar. 1H); 5,90(m. Nll. Ill); 4,57(m. CH. IH); 4,44(s, OCH,. 211); 3,81 (a, OCH,. 311); 3,66 3j56(m, OCH,. 2H); 3,40(8, OCH,, 3H) ; 3,35(8. OCH,. 3H); 2,14(«, CH,. 3H); 2,05(a. CH,. 3H).
11.14	2-CI 4- CI 5- CH,	-CHjOCHj	Φ CHjOCHj	MS(MH') 651 'H RMN: 7,22-7,33(m. Ar, 6H); 5,90(d, NH. 1H); 4,55-4,62(m, CH, 1 H); 4,46(s, OCH„ 2H); 3,49-3,71 (m, OCH,. 2H); 3,41(8, OCH,. 3H); 3,36|s, OCH,. 3H); 3,32(s, CH,. 3H): 2,06(s. CH,.3H).
11.15	2-CI 4-OCH, H	-(CII2)2CII,	0 CHjOCII,	MS(MI ľ) 431 '11 RMN : 7,22.7,32(m, Ar. 6H); 6 86(d. Ar. 1 H); 6,81 (d, Ar, 111) 6,61(m, Nll. 1H); 4 44(s. OCH,, 2H); 4,26-4,35(m. CH, 1H); 3,81(8, OCH,, 3H); 3,41(s, OCH,, 3H); 2,06(s. CH,, 3H); 1 68-1,87(1», CH,. 2H); 1 31-1,42(01, CH,. 2H); 0 81(1. CH,. 3H).

Zlúč.	R.WR,	B.	Bi	T. t.C, NMR, hmota
11.16	2-Cl 4- OCH, 5- CII,	(CH,),CH,	Φ F	Ί1 RMN : 7,30-7,36(1», Ar, 2H); 7,16(d, Ar. 1H); 7,02-7,08(01, Ar. 2H); 6.66(8, Ar, IH); 5,76(d, NH, 1H); 4,28-4,31(m, Cll, 1H); 3,66(8, OCH„ 311); 2,20(s, CH,. 3H); 2,11(3, CH,, 3H); 1,72-1,84(m, CH,, 211); 1,271,47(01,2CH,, 4H); 0,82(1. Cll,, 3H).
11.17	2-CI 4- OCH, 5- CH,	(CH,),CH,	0, CH,	'11 RMN: 6,96-7,25(m, Ar, 411); 6,83(3, Ar. 111); 6,61(s, NH. 1H); 4 22(01, CH. 1 H); 3.00(3, OCH,. 3H); 2,33(8. CH,, 3H); 2,18(8, CH,. 3H); 2,06(8. CH,. 3H); 1 64-1,70(01. CH,. 2H); 1,18-1,34(m. CHrCHj. 411); 0,69(1. CH,. 3H).
11.18	2-CI 4-OCII, 5-CH,	-(CH2)2CH,	0 F	'H RMN: 6.96-7.33(01, Ar, 6H); 8,B3(s. Ar, 1H); S 52(d, NH. IH): 4,224 32(m, CH. Ill); 3.61(3. OCH,. 3H): 2,15(8. Cll,. 3H); 2,06(8. CH,. 3H); 1,59-1,84(01, CH,. 2Η); 1,18-1,46(m. Cll,. 2H); 0,90(1. Cll,. 3H).
Π.1»	2-CI 4-OCH, H	-(CH2)2CH,	Φ F	'H RMN: 6 77-7.34(01, Ar, 7H); 6,53(d, NH, 1H); 4,23-4,33(m, CH. 1H) ; 3.80(3, OCH,. 3H); 2 06(a, CH,; 3H); 1,69-1,68(01, CH,. 2H); 1,17-1^46(01, CH,, 211); 0,00(1, CH,, 3H).
11.10	2-CI 4- OCH, 5- CH,	<6	ύ	*H RMN; 7,16(s, Ar, 1H); 6L66(s, Ar. IH); 4,84(d, NH, 1H); 3,83(s, OCH,. 3H); 3,14-3 22(m, CH. 1H); 2,13-2,3^(01, CHx2,2H); 2,17(e, CH), 3H); 2,13(8, CH,, 3H); 1,67-1 94(oi, CH,x6.1211).

Zlúč.	R,/B^R,	B,	Rr	T.Ľ.’C, NMR, hmota
11.11	2-CI 4- OCH, 5- CH,	ô	0 F	’tl RMN : 7,22-7,33(m, Ar. 211); 7,10(3. Ar. 111); 6,83-7 05(m, Ar. 211) ; 6,81(3, Ar, 111); 5 62(d, NII, 1H); 4,10 4 16(m, CH. 111); 3,81(6, OCI1,, 3H); 2 37-2 53(01, CH. IH); 2 15(s. Cll,' 3H); 2 06(e, CH,. 311); 1,751,03(m, 3 Cll,. 6H).
11.22	2-CI 4-OCH, 5-CH,	1 (C2)2 Δ	Φ F	Ί1 HMN; 7,25-7,39(0), Ar, 211); 7,10(s, Ar. 1H); 6,95-7,08(01, Ar, 2H); 6,62(8, Ar, 1H); 6 22(m, NH. 1H); 4,25-4,35(10, CH, IH); 3,61(3, OCH,, 311);; 2,15(6, CH,, 3H); 2,07(6, CH,. 3H); 1,75-2.00(01. CH>. 2H) ; 1,15-1,35(01, CH,, 2H).; 0,56-0,75(01, CH cyklopropyi, 1H); 0.36Ot40(m. CHj'cyklopropyl, 2H).; -0,03-0^05((11, Ctlj cyklopropyl, , 2H).

Príprava ^-substituovaných tiazolov, zlúčeniny I

Príklad 1 [4-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl]-[l-(4-fluórfenyl)-2-metoxyetyl]prop-2-inylamín, zlúčenina 1.1 mg 60 % hydridu sodného v oleji sa pri 0 °C pri miešaní pridá k 500 mg (1,2 mmol) zlúčeniny II.2 v 6 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 0 °C, potom sa pridá 0,22 ml (2 mmol) 80 % roztoku propargylbromidu v toluéne. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri 10 °C, potom sa pridá 0,5 ml etanolu a potom 10 ml vody. Zmes sa extrahuje dvakrát 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa 10 premyje vodou, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparí do sucha. Surový zvyšok sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu [eluent: 9/1 (objemovo) cyklohexán/etylacetát]. Získa sa 400 mg surovej očakávanej zlúčeniny. Výťažok = 73 %; hemihydrát hydrochloridu: teplota topenia = 94 °C.

Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny opísané v tabuľke 3:

Tabuľka 3

Príklad	Rt/Ra/Rj	R«	Rr	Hm.;t.t.’C(HCl)
2	2-a 4-och3 H	-CH2OCH3	Ô	70
3	2-a 4- a 5- ch3	-CH2OCH3	ô	MS (MH*) 445 ; 74
4	2-a 4- ochj 5- CH3	-CH2OCH3	ô	MS (MH*) 441 ; 68
5	2-a 4-a H	-CH2OCH3	ô	MS (MH*) 431 ; 80
6	2-a 4- 0CH3 5- CH3	-CHzOCHs	Q, CH,	MS (MH4) 473 ; 82

7	2-0 4-OCH3 H	-(CHĺhCHa	Ô	MS (MH*) 439; 71
B	2-G 4- OCHj 5- CHj		ô	MS (MH*) 453 ; 79
9	2-G 4- OCH3 5- CH3		ô	MS (MH*) 439 ; 69
10	2-a 4-0CH3 H	•{CHäJaCHa	ô	MS (MH*) 425 ; 100
11	2-ci 4- OCH3 5- CH3	-CH2OCH3	Q C?	MS (MH*) 475 ; 58
12	2-a 4- OCH3 5- CH3	-CHzOCHa	0 CHjOCH,	MS (MH*) 485; 71
13	2-a 4- a 5- CH3	-CH2OCH3	0 CHjOCHj	MS (MH*)489;92
14	2-a 4- 0CH3 5- CH3	-(CHĺhCHj	0 ch2och3	MS (MH*) 483 ; 93
15	2-a 4-OCH3 H	-(CHjJsCHa	0 CHjOCHj	MS (MH*) 469 ; 66
16	2-a 4- OCHa 5- CHa	-(Cb^CHa	Φ F	MS (MH*) 471 ; 61

17	2-a 4- och3 5- ch3	-(CHĺhCHa	Φ	L,	MS (MH*) 485 ; 69
			ch3

ia	2-CI 4-OCHa 5-CHs	-(CH^CH,	F	MS (MH*) 457 ; 85
19	2-CI 4-OCH3 H	-(CHz)zCH3	0' F	MS (MH*) 443 ; 83
20	2-CI 4-OCHa 5-CH3	0-	ó	MS (MH*) 429 ; 83
21	2-CI 4-OCHj 5-CH3	-0	F	MS (MH*) 469 ; 106
22	2-CI 4-OCH3 5-CH3	Δ	Ô F	MS (MH*) 483 ; 78

Príprava amínov vo forme enantioméru, zlúčenina Vľ

Prvý spôsob

a) (7?)-2-Amino-2-(4-fluórfenyl)etanol, zlúčenina ľ.l

240 ml (240 mmol) IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydroíuráne sa mieša pri vare pod spätným chladičom, potom sa po častiach pridá 20 g (118 mmol) (/?)-(4-fluórfenyl)glycínu. Po 6,5-hodinách miešania pri vare pod spätným chladičom sa reakčná zmes mieša pri 0 °C, potom sa pomaly pridá 9,5 ml vody, 9,5 ml 15 % vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 28,5 ml vody. Získaná suspenzia sa filtruje cez kremelinu. Filtrát sa odparí a prevedie sa do 1 litra dichlórmetánu. Roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa bezvodým síranom sodným a potom sa odparí do sucha. Po kryštalizácii z izopropyléteru sa získa 13,22 g (85,2 mmol) kryštalického produktu. Výťažok 72 %; teplota topenia = 95 °C; MS (MH⁺): 156.

'H NMR (DMSO-de): 7,30-7,41 (m, Ar, AH); 7,01-7,13 (m, Ar, 2H); 4,73 (s, OH, 1H); 3,84 (m, CH, 1H); 3,35-3,45 (m, CH₂O, 2H); 1,82 (s, NH₂, 2H).

b) (R)-l-(4-Fluórfenyl)-2-metoxyetylamín, zlúčenina Vľ. 1

3,64 g (91 mmol) hydridu draselného, získaného premývaním 8,1 g olejovitej suspenzie pentánom, sa suspenduje v 70 ml tetrahydrofuránu a mieša sa pri 10 °C. Pomaly sa pridá zlúčenina ľ.l v 175 ml tetrahydrofuránu. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa počas 2 hodín pridá roztok 5,2 ml (83,2 mmol) metylj odídu v 105 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 1 litra ľadovo studenej vody obsahujúcej soľ. Zmes sa extrahuje 1 litrom terc-butylmetyléteru. Organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparí do sucha. Získa sa 11,87 g (70 mmol) olejovitého amínu. Výťažok = = 82 %.

'H NMR: 7,24-7,38 (m, Ar, 2H); 6,93-7,05 (m, Ar, 2H); 4,16 (m, CH, 1H); 3,45 (dd, CH₂, 1H); 3,36 (s, OCH₃, 3H); 3,29 (d, CH,, 1H); 1,66 (s, NH₂, 2H).

Nasledujúca zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom, pričom sa vychádza z (R)-fenylglycínu: (7?)-2-Metoxy-l-fenyletylamin, zlúčenina Vľ.2

Druhý spôsob

a) (5)-2-Amino-3-metyl-1,1-difénylbutan-1-ol, zlúčenina 2'.1

Roztok 600 ml 3,0M roztoku fenylmagnéziumbromidu (1790 mmol) v dietyléteri sa mieša pri 0 °C a zriedi sa 300 ml tetrahydrofuránu, potom sa po častiach pridá 50 g (298 mmol) hydrochloridu metylesteru L valínu, pričom sa teplota udržiava pod 10 °C. Po 3 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes pomaly neleje do ľadového roztoku chloridu amónneho, k zmesi sa pridá 500 ml dietyléteru a 500 ml etylacetátu, potom sa zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po oddelení fáz státím sa vodná fáza extrahuje 1 litrom TBME (torc-butylmetyléteru). Spojené organické fázy sa miešajú pri 0 °C a pomaly sa okyslia 40 ml 35 % kyseliny chlorovodíkovej vo vode. Takto vznikajúca zrazenina hydrochloridu sa odfiltruje a premyje sa TBME. Zmes sa potom prevedie do 1 litra dichlórmetánu a 1 litra vody a zalkalizuje sa pri 0 °C asi 50 ml 35 % hydroxidu sodného. Po oddelení fáz státím sa vodná fáza extrahuje 1 litrom dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a potom soľankou, sušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Po kryštalizácii z izopropyléteru sa získa 61 g zlúčeniny 2'. 1 (výťažok = 87 %) [oD]²⁵ _d = -127,8° (CHC1₃, c = 0,639) 'H NMR: 7,00-7,60 (Ar, m, 10H); 5,24 (-OH, s, 1H); 3,66 (-CH-N, d, J = 1,5, 1H); 1,53 (-CH-, hept d, J = = 1,5 a 7, 1H); 1,16 (-NH₂, s, 2H); 0,81 (-CH₃, 2d, J = 7, 6H).

Nasledujúca zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom, pričom sa vychádza z hydrochloridu metylesteru D-valínu:

(R)-2-Amino-3-metyl-l,l-difenylbutan-l-ol, zlúčenina 2'.2

Tieto zlúčeniny sa používajú ako chirálne prísady pri enantioselektívnej redukcii O-benzyloxímov 6'.

b) Syntéza substituovaných fenylketónov

Zlúčeniny 3'

Postup A 2-Cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etan-l-ón, zlúčenina 3'.1 ml dietyléteru a jeden kryštál jódu sa pridá k 10,2 g (418 mmol) horčíkových pilín a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Počas troch hodín sa potom prikvapne roztok 75,35 g (398 mmol) 4-bróm-2-fluórtoluénu v 370 ml dietyléteru takým spôsobom, aby sa udržiaval stredný var. Reakčná zmes sa potom 1,5-hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a filtruje sa cez sklenú vatu. Získaný roztok sa pomaly pridá k roztoku 32,3 g (398 mmol) cyklopropylacetonitrilu v 230 ml dietyléteru miešajúcemu sa pri 0 °C. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa mieša pri 0 °C a pomaly sa pridá 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Po oddelení éterovej fázy sa okyslená vodná fáza extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparia do sucha. Surový extrakt sa čistí pomocou chromatografíe na stĺpci silikagélu (elučné rozpúšťadlo: 20/1 cyklohexán/etylacetát). Získa sa 53,3 g ketónu 3’.1 (výťažok = 70 %) ’H NMR: 7,54-7,64 (m, 2H, Ar); 7,22-7,30 (m, 1H, Ar); 2,82 (d, J = 6,7 Hz, 2H, CH₂); 2,31 (s, 3H, CH₃); 1,07-1,20 (m, 1H, CH cyklopropyl); 0,55-0,65 (m, 2H, CH₂ cyklopropyl); 0,15-0,21 (m, 2H, CH₂ cyklopropyl)·

Nasledujúce ketóny sa syntetizujú rovnakým spôsobom:

1- (4-Etylfenyl)-2-metoxyetan-l-ón, zlúčenina 3'.2

2- Cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etan-l-ón, zlúčenina 3’.3 2-Cyklobutyl-l-(4-fluórfenyl)etan-l-ón, zlúčenina 3'.4

Postup B

Postupuje sa podľa spôsobu opísaného na prípravu zlúčeniny 3.5 (reakcia fenyllítiového činidla s Weinrebovým amidom): 2-Metoxy-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)etan-l-ón, zlúčenina 3'.5 l-(4-Metoxymetylfenyl)pentan-l-ón, zlúčenina 3'.6 l-(3-Fluór-4-metylfenyl)butan-l-ón, zlúčenina 3'.7 l-(3-Fluór-4-metylfenyl)pentan-l-ón, zlúčenina 3'.8

1- (3-Fluór-4-metoxymetylfenyl)butan-l-ón, zlúčenina 3'.9

2- Cyklopropyl-1 -(3,4-metyléndioxyfenyl)etan-1 -ón, zlúčenina 310 l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)butan-l-ón, zlúčenina 3'. 11

c) Syntéza O-benzyloxímov, zlúčenina 6’

O-benzyloxímy sa pripravia pomocou O-benzylácie zodpovedajúcich oxímov podľa nasledujúceho postupu (východiskové oxímy sa získajú z ketónov prostredníctvom jedného alebo druhého syntetického spôsobu na prípravu zlúčeniny 4.1 uvedeného pred týmto).

O-benzyloxím l-(3-fluór-4-metylfenyl)-2-metoxyetan-l-ónu (Z) izomér, zlúčenina 6'.1

Roztok 42,5 g (217 mmol) oxímu l-(3-fluór-4-metylfenyl)-2-metoxyetan-l-ónu Z (zlúčenina 4.1) v 100 ml dimetylformamidu sa mieša pri 0 °C a po častiach sa pridá 15,6 g (325 mmol; 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného vo forme 50 % disperzie v oleji. Reakčná zmes sa mieša 15 minút, potom sa pomaly pridá roztok obsahujúci 30 ml (280 mmol, 1,3 ekvivalentu) benzylbromidu v 100 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na 0 °C a pridá sa 5 ml etanolu a potom 50 ml vody. Vznikajúca zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Potom sa suší nad síranom sodným a odparí sa do sucha. Získaný olej sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli (eluent: 7/3 (objemovo) cyklohexán/dichlórmetán). Získa sa 39 g zlúčeniny 6'.1 (Z); výťažok = 63 %.

‘H NMR: 7,10-7,50 (Ar, m, 8H); 5,22 (-O-CH₂-Ph, s, 2H); 4,58 (-CH₂-O, s, 2H); 3,28 (OCH,, s, 3H); 2,26 (CH₃-Ph, d, J = 1,8,3H).

Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:

O-benzyloxím l-(4-chlór-3-fluórfenyl)-2-metoxyetan-l-ónu (Z), zlúčenina 6'.2

O-benzyloxím l-(4-chlórfenyl)-2-metoxyetan-l-ónu (Z), zlúčenina 6'.3

O-benzyloxím 2-metoxy-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)etan-l-ónu (Z), zlúčenina 6'.4 O-benzyloxím 1-(4-etylfenyl)-2-metoxyetan-l-ónu (Z), zlúčenina 6'.5

O-benzyloxím 2-metoxy-l-(4-metoxymetylfenyl)etan-l-ónu (Z), zlúčenina 6'.6 O-benzyloxím 1-fenylbutan-l-ónu (E), zlúčenina 6 '.7

O-benzyloxím l-(4-metoxymetylfenyl)butan-l-ónu (E), zlúčenina 6'.8 O-benzyloxím l-(4-metoxymetylfenyl)pentan-l-ónu (E), zlúčenina 6'.9 O-benzyloxím 2-cyklopropyl-l-fenyletan-l-ónu (E), zlúčenina 6'.10 O-benzyloxím 2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etan-l-ónu (E), zlúčenina ó’.l 1 O-benzyloxím l-(4-fluórfenyl)pentan-l-ónu (E), zlúčenina 6'. 12 O-benzyloxím cyklopropylfenylketónu, zlúčenina 6'.13

O-benzyloxím l-(3-fluór-4-metylfenyl)butan-l-ónu (E), zlúčenina 6'. 14 O-benzyloxím l-(3-fluór-4-metylfenyl)pentan-l-ónu (E), zlúčenina 6'.15 O-benzyloxím2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etan-l-ónu (E), zlúčenina 6'. 16 O-benzyloxím l-(4-fluórfenyl)butan-l-ónu (E), zlúčenina 6'. 17

O-benzyloxím l-(3-fluór-4-metoxymetylfenyl)butan-I-ónu (E), zlúčenina 6'.18 O-benzyloxím 2-cyklopropyl-l-(4-chlórfenyl)etan-l-ónu (E), zlúčenina 6'.19 O-benzyloxím 2-cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etan-l-ónu (E), zlúčenina 6'.20 O-benzyloxím 2-cyklobutyl-l-(4-fluórfenyl)etan-l-ónu (E), zlúčenina 6'.21 O-benzyloxím 2-cyklopropyl-l-(4-brómfenyl)etan-l-ónu (E), zlúčenina 6'.22 O-benzyloxím 2-cyklopropyl-I-(3,4-metyléndioxyfenyl)etan-l-ónu (E), zlúčenina 6'.23 O-benzyloxím 2-cyklopropyl-1-(3,4-metyléndioxyfenyl)butan-l-ónu (E), zlúčenina 6'.24

d) Syntéza enantiomémych amínov (Ä)-l-(3-Fluór-4-metylfenyl)-2-metoxyetylamín, zlúčenina Vľ.3

Roztok 86,5 g zlúčeniny 2'. 1 (330 mmol) v 600 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote nižšej ako 30 °C, potom sa pomaly pridá 670 ml IM roztoku boránu v tetrahydrofuráne (670 mmol). Teplota sa počas 2 hodín nechá vzrásť na teplotu miestnosti. Reakčné médium sa potom mieša pri 0 °C a pridá sa 39 g (132 mmol) zlúčeniny 6'.1 dopredu rozpustenej v 100 ml tetrahydrofuránu. Po 20 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladí na 0 °C a pridá sa 1 liter 2N kyseliny chlorovodíkovej. Táto zmes sa nechá miešať 16 hodín. Zmes sa zalkalizuje pri 0 °C pridaním 35 % roztoku hydroxidu sodného, potom sa extrahuje etylacetátom. Tento extrakt sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sa suší nad síranom sodným a odparí sa do sucha. Získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (eluent: 95/5 (objemovo) dichlórmetán/metanol). Získa sa 17 g zlúčeniny Vľ.3; výťažok = 79 %. ’H NMR: 6,90-7,20 (m, Ar, 3H); 4,14 (dd, J, = 4 Hz, J₂ = 8,5 Hz, CHN, 1H); 3,47 (dd, J, = 4 Hz, J₂ = 9 Hz,

-CH₂-O, 1H); 3,37 (s, OCH₃, 3H); 3,32 (dd, J, = 8,5 Hz, J₂ = 9 Hz, -CH₂O, 1H); 2,24 (d, J = 1,8 Hz, CH₃-Ph, 3H); 1,68 (s, -NH,, 2H).

Chirálna HPLC: % enantiomérov: Výťažok = 99,5 % S = 0,5 % ee = 99,0 %

Všeobecné poznámky: Enantioméme prebytky (ee) sa vypočítajú z chromatogramov (HPLC alebo chirálna SFC) týchto amínov alebo zodpovedajúcich tiomočovín IV'.

Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: (Ä)-l-(4-chlór-3-fluórfenyl)-2-metoxyetylamin, zlúčenina Vľ.4, ee = 98,2 %, (R) -l-(4-chlórfenyl)-2-metoxyetylamín, zlúčenina Vľ.5, ee = 98,6 %, (J?)-2-metoxy-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)etylamín, zlúčenina Vľ.6, ee > 99 %, (Ä)-l-(4-etylfenyl)-2-metoxyetylamín, zlúčenina Vľ.7, ee > 99 %, (Ä)-2-metoxy-l-(4-metoxymetylfenyl)etylamín, zlúčenina Vľ.8, ee > 99 %, (5)-( 1 -fenyl)butylamín, zlúčenina VI'.9, ee = 97,1 %, (5)-l-(4-metoxymetylfenyl)butylamín, zlúčenina VI',10, ee = 97,1 %, (S) -l-(4-metoxymetylfenyl)pentylamín, zlúčenina VI'.l 1, ee = 96,8 %, (5)-2-cyklopropyl-l-fenyletylamín, zlúčenina Vľ.12, ee = 95,8 %, (S)-2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etylamín, zlúčenina Vľ.13, ee = 95,4 %, (S)-l-(4-fluórfenyl)pentylamín, zlúčenina VI'. 14, (S)-cyklopropylfenylrnetylamin, zlúčenina Vľ.15, ee = 90 %, (S)-l-(3-fluór-4-metylfenyl)butylamin, zlúčenina Vľ.16, ee > 99 %, (S)-l-(3-fluór-4-metylfenyl)pentylamín, zlúčenina VI'.l7, ee = 97 %, (S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etylamín, zlúčenina VI'. 18, ee > 99 %, (S)-l-(4-fluórfenyl)butylamín, zlúčenina Vľ.19, ee = 98,4 %, (S)-l-(3-fluór-4-metoxymetylfenyl)butylamín, zlúčenina Vľ.20, ee = 90,5 %, (5)-2-cyklopropyl-l-(4-chlórfenyl)etylamín, zlúčenina Vľ.21, ee > 99 %, (5)-2-cyklopropyl-l-(4-mctylfenyl)etylamín, zlúčenina Vľ.22, ee = 85,6 %, (5)-2-cyklobutyl-l-(4-fluórfenyl)etylamín, zlúčenina VI'.23, ee = 98,5 %, (S)-2-cyklopropyl-l-(4-brómfenyl)etylamin, zlúčenina Vľ.24, ee = 98,3 %, (S)-2-cyklopropyl-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)etylamin, zlúčenina VI'.25, ee = 96,70 %, (S’)-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)butylamín, zlúčenina VI'.26, ee = 84 %.

Tretí spôsob

Na zvýšenie enantiomérneho prebytku môžu amíny uvedené pred týmto reagovať s organickými kyselinami vo forme čistých enantiomérov (napríklad A'-acetyl-L-lcucínom) a rekryštalizovať: (.5)-( 1 -fenyl)butylamín, zlúčenina Vľ.9

Tvorba soli s A^ľ-acetyl-/,-leucínom:

Roztok 10,4 g (60 mmol) N-acetyl-L-leucínu v 70 ml bezvodého metanolu sa mieša pri 60 °C, potom sa prikvapne roztok 9,0 g (60 mmol) (S)-( 1-fenyl)butylamínu, zlúčenina Vľ.9 (ee = 97,1 %) v 30 ml bezvodého metanolu. Po ukončení pridávania sa metanolický roztok privedie do varu (úplné rozpustenie) a nechá sa stáť cez noc. Po filtrácii a premytí 20 ml studeného bezvodého metanolu sa vyberie 7,7 g kryštálov, ktoré sa rozpustia v minimálnom množstve vody. Po zalkalizovaní IN roztokom hydroxidu sodného a extrakcii dichlórmetánom sa organická fáza premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Získa sa 3,4 g amínu vo forme oleja.

‘H NMR: 7,16-7,36 (m, Ar, 5H); 3,87 (m, -CH-N, 1H); 1,57-1,69 (m, -CH-CH₂, 2H); 1,47 (s, NH₂, 2H); 1,15-1,40 (m, -CH₂CH₃, 2H); 0,88 (t, -CH₂CH₃, 3H).

Chirálna HPLC: % enantiomérov: S = 100 %; R = 0 %; ee - 100 %. [a]²⁵ _D = -22,0° (c = 1,05, CHC1₃)

Príprava tiomočovín vo forme enantioméru Zlúčenina IV'

Prvý spôsob

7V-[(Ä)-1 -(4-Fluórfenyl)-2-metoxyetyl]tiomočovina, zlúčenina IV'. 1

4,23 ml (36,6 mmol) benzoylchloridu sa pri 0 °C pridá k miešajúcemu sa roztoku 2,83 g (37,2 mmol) amóniumizotiokyanátu v 75 ml acetónu. Po 30 minútach sa pomaly pridá 6 g (35,5 mmol) zlúčeniny IV'.l rozpustenej v 75 ml acetónu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Suspenzia sa prevedie do 200 ml ŕerc-butylmetyléteru a 200 ml vody. Organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparí do sucha. Zvyšok po odparení sa rozpustí v 180 ml etanolu a pridá sa 3,75 ml (75 mmol) monohydrátu hydrazínu. Po 24 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí. Zvyšok po od parení sa rozpustí v 200 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa do sucha. Zvyšok po odparení sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu pri elúcii zmesou 1/1 (objemovo) cyklohexán/etylacetát. Získa sa 5 g (23 mmol) požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky; výťažok = 63 %; teplota topenia = 119 °C. H NMR (DMSO d₆): 8,10 (d, NH, IH); 7,28-7,32 (m, Ar, 2H); 7,08-7,17 (m, Ar a NH₂, 4H); 5,45 (m, CH-N, IH); 3,54-3,62 (m, CH-CH₂, 2H); 3,24 (s, OCH₃, 3H).

[a]'⁹D = +32,0° (c = 0,87 CH₂C1₂).

Supcrkritická chirálna chromatografia: ee - 100 %

Rovnakým spôsobom sa pripravia aj nasledujúce zlúčeniny: A-[(7?)-2-Metoxy-l-fenyletyl]tiomočovina, zlúčenina IV'.2, teplota topenia = 140 °C, [a] ”_D = +4,6° (c = 1,0 CH₂C1₂). Y-[(/?)-l-(4-Chlórfenyl)-2-metoxyetyl]tiomočovina, zlúčenina IV'.3, teplota topenia = 133 °C, [a]’⁹D = +25,7° (c = 1,04 CH2C12). .V-[(Ä’)-2-Metoxy-l-(3,4-metyléndioxyfcny1)etyl]tiomočovma, zlúčenina IV'.4, teplota topenia = 160 °C, [a] ¹⁹D = +19,4° (c = 0,68 CH₂C1₂).

.V-[(A?)-1 -(4-Etylfenyl)-2-metoxyetyl]tiomočovina, zlúčenina IW.5, teplota topenia = 116 °C, [«]% = +20,0° (c = 0,93 CH₂C1₂).

N-[(S)-1-Fenylbutyl]tiomočovina, zlúčenina IV'.6, teplota topenia = 140 °C, [a]¹⁹ _D = +48,7° (c = 0,82 CH₂C1₂). .V-[(/?)-2-Metoxy-1 -(4-metoxymetylfenyl)etyl]tiomočovina, zlúčenina IV'.7 ’H NMR: 7,25-7,36 (m, Ar, 4H); 6,85 (m, NH, IH); 5,93 (m, NH₂, 2H); 4,78 (m, CH-N, IH); 4,43 (s, O-CH₂, 2H); 3,58-3,65 (m, O-CH₂, 2H); 3,38 (s, OCH₃, 3H); 3,35 (s, O-CH₃, 3H).

[a]”_D = +20,5° (c = 0,95 CH₂C1₂).

A-[(5)-l-(4-Metoxymetylfenyl)pentyl]tiomočovina, zlúčenina IV.8 ’H NMR: 7,22-7,35 (m, Ar, 4H); 6,71 (m, NH, IH); 5,63 (m, NH₂, 2H); 4,42 (s, O-CH₂, 2H); 4,40 (m, CH, IH); 3,39 (s, OCH₃, 3H); 1,68-1,79 (m, CH,, 2H); 1,14-1,30 (m, CH₂-CH₂, 4H); 0,81-0,87 (m, CH₃, 3H). [a]”_D = +49,8° (c = 1,04 CH₂C1₂).

A^ľ-[(>S)-l-(4-Metoxymetylfenyl)butyl]tiomočovina, zlúčenina IV’. 9 ’H NMR: 7,20-7,40 (m, Ar, 4H); 6,69 (m, NH, IH); 5,63 (m, NH₂, 2H); 4,41 (s, O-CH₂, 2H); 4,40 (m, CH, IH); 3,39 (s, OCH₃, 3H); 1,59-1,88 (m, CH-CH₂-CH₂, 2H); 1,15-1,44 (m, CH₂-CH₂-CH₃₎ 2H); 0,85-0,92 (m, CH₂-CH₃, 3H).

[a]”_D = +43,9° (c = 1,17 CH₂C1₂).

A-[(S)-2-Cyklopropyl-l-fenyletyl]tiomočovina, zlúčenina IV'. 10, teplota topenia = 80 °C, [a]”_D = +55,0° (c = 0,97 CH₂C1₂); ee = 95,8 %. N-[(R)-1 -(3-Fluór-4-metylfenyl)-2-metoxyetyl]tiomočovina, zlúčenina IV'. 11, teplota topenia = 149 °C, [a]²⁰ _D = +30,3° (c = 0,97 CH₂C1₂).

A-[(Ä)-l-(3-Fluór-4-chlórfenyl)-2-metoxyetyl]tiomočovina, zlúčenina IV'. 12, teplota topenia = 110 °C, [α]²% = +29,1° (c = 1,04 CH₂C1₂).

A-[(S)-l-(4-Fluórfenyl)pentyl]tiomočovina, zlúčenina IV'. 13, teplota topenia = 118 °C, [a]²⁰ _D = -19,2° (c = 0,78 metanol).

A-[(5)-2-Cyklopropylfenylmetyl]tiomočovina, zlúčenina IV'. 14, ’H NMR: 7,25-7,41 (m, Ar, 5H); 6,92 (m, NH, IH); 5,58 (m, NH₂, 2H); 3,92 (m, CH, IH); 1,08-1,25 (m, CH, cyklopropyl, IH); 0,35-0,69 (m, 2CH₂cyklopropyl, 4H).

[a]¹⁹D = +33,5° (c = 0,48 metanol); ee = 90 %. A-[(S)-l-(3-Fluór-4-metylfenyl)butyl]tiomočovina, zlúčenina IV'. 15, teplota topenia = 129 °C, [α]²% = 44,4° (c = 0,81 CH2C1₂); ee = 99 %. A-[(S)-l-(3-Fluór-4-metylfenyl)pentyl]tiomočovina, zlúčenina IV'. 16, teplota topenia = 124 °C, [a]²⁰D = +4,6° (c = 1,4 CH2C12); ee = 97 %. /V-[(S)-2-Cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]tiomočovina, zlúčenina IV'. 17, teplota topenia = 91 °C, [a]²²D = +55,4° (cp = 0,9 CH₂C1₂); ee = 99 %. /V-[(S)-l-(4-Fluórfenyl)butyl]tiomočovina, zlúčenina IV'. 18, ’H NMR: 7,21-7,28 (m, Ar, 2H); 6,99-7,09 (m, Ar, 2H); 6,75 (s, NH, IH); 5,71 (s, NH₂, 2H); 4,35-4,60 (m, CH, IH); 1,65-1,85 (m, CH₂, 2H); 1,18-1,45 (m, CH₂, 2H); 0,86-0,93 (m, CH₃, 3H).

[tfj²²D = +49° (c = 0,95 CH2C12); ee = 98,4 %. ?V-[(S)-2-Cyklopropyl-l-(4-chlórfenyl)etyl]tiomočovina, zlúčenina IV. 19, teplota topenia = 93,7 °C, [ce]²³D = +53° (c = 0,5 CH₂C1₂); ee - 99,1 %. A-[(5)-2-Cyklobutyl-1 -(4-fluórfenyl)etyl]tiomočovina, zlúčenina IV'.20, teplota topenia = 104 °C, [a]²⁰ _D = -21⁰ (c = 1 metanol); ee = 98,5 %.

A-[(S')-2-Cyklopropy 1-1 -(4-brómfenyl)etyl]tiomočovina, zlúčenina IV'. 21, teplota topenia = 130 °C, [a]^2<>D ⁼ +57° (c = 0,67 CH2C1₂); ee - 98,3 %. V-[(S)-2-Cyklopropyl-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)etyl]tiomočovina, zlúčenina IV'.22, teplota topenia = 125 °C, [a]^l9 _D = +63° (c = 0,75 CH₂C1₂); ee = 96,7 %.

Druhý spôsob

a) Príprava tiomočovín v enantiomémej forme (ee > 99 %) pomocou chromatografie z tiomočovín obohatených o jeden enantiomér:

N-[(S)-2-Cyklopropyľľfenyletyl]tiomočovina, zlúčenina IV’.IO

Vychádza sa zo zmesi obsahujúcej S enantiomér ako prevládajúci produkt (ee 95,8 %) a po separácii pomocou chromatografie na stĺpci s fázou Chiracel OJ pri elúcii zmesou 97/3 izohexán/etanol sa získa S enantiomér (ee 100 %) teplota topenia = 84 °C, [a]¹⁹D = +59,3° (c = 1,06 CH2C12). /V-[(S)-2-Cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]tiomočovina, zlúčenina IV'.23, teplota topenia =105 °C, [cv]²²D ⁼ +61,0° (c = 0,53 CH₂C1₂); ee = 100 %.

/V-[(S)-1-(3 -Fluór-4-metoxymetylfenyl)butyl]tiomočovina, zlúčenina IV '.24, ’H NMR; 7,39-7,46 (m, Ar, 1H); 6,93-7,07 (m, Ar, 2H a NH, 1H); 5,85 (m, NH₂, 2H); 4,45 (s, O-CH₂, 2H); 4,35 (m, CH, 1H); 3,38 (s, OCH₃, 3H); 1,59-1,88 (m, CH-CH₂-CH₂, 2H); 1,18-1,40 (m, CH₂-CH₂-CH₃, 2H); 0,85-0,92 (m, CH₂-CH₃, 3H).

[a]¹⁹ _D = +30,5° (c = 0,77 CH₂C1₂); ee = 100 %.

TV-[(S)-2-Cyklopropyl-1 -(4-metylfenyl)etyl]tiomočovina, zlúčenina IV '.25,

ΪΙ NMR: 7,10-7,20 (m, Ar, 4H); 6,93 (m, NH, 1H); 5,75 (m, NH₂, 2H); 4,43 (m, CH, 1H); 2,30 (s, CH₃, 3H); 1,62-1,73 (m, CH₂, 2H); 0,40-0,59 (m, CH a CH₂, cyklopropyl, 3H); 0,04-0,13 (m, CH₂ cyklopropyl, 2H). [a]^l9 _D = +75,5° (c = 0,42 CH₂C1₂); ee = 100 %.

2V-[(S)-l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)butyl]tiomočovina, zlúčenina IV'.26, teplota topenia = 140 °C, [α]²% = +40,3° (c = 1,18 CH₂C1₂); ee = 100 %.

b) Príprava opticky aktívnych tiomočovín (ee > 99 %) z racemických tiomočovin pomocou chromatografie

TV-[(S)-l-Fenylpentyl]tiomočovina, zlúčenina IV'.27

Vychádza sa z racemickej TV-(l-fenylpentyl)tiomočoviny a po rozdelení pomocou chromatografie na stĺpci s fázou Chiracel OJ pri elúcii zmesou 95/5 izohexán/etanol sa získa S enantiomér s enantiomémou čistotou 99,8 %, teplota topenia = 147 °C, [a]¹⁹ _D = +46,0° (c = 1,00 CH₂C1₂).

Príprava NH aminotiazolov vo forme enantiomérov Zlúčenina Iľ [4-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl]-[(lÄ)-l-(4-fluórfenyl)-2-metoxyetyl]amín, zlúčenina II'. 1

4,23 g (14,5 mmol) 2-bróm-l-(2'-chlór-4'-metoxy-5'-metylfenyl)propan-l-ónu (zlúčenina III.l) a 4,2 ml (30 mmol) trietylamínu sa pridá k 3,28 g (14,3 mmol) tiomočoviny (zlúčenina IV'. 1) rozpustenej v 70 ml etanolu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri 90 °C a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prevedie do 200 ml dichlórmetánu a 100 ml vody. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa do sucha. Surový extrakt sa čistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu pri elúcii zmesou 4/1 (objemovo) cyklohexán/etylacetát. Získa sa 5,27 g (12,5 mmol) zlúčeniny Iľ. 1; výťažok = 87 %; MS (MH⁺) 421.

’H NMR: 7,34-7,44 (m, Ar, 2H); 7,0-7,09 (m, Ar, 3H); 6,83 (s, Ar, 1H); 5,87 (d, NH, 1H); 4,57 (m, CH, 1H); 3,81 (s, OCH₃, 3H); 3,46-3,62 (m, OCH₂, 2H); 3,35 (s, OCH₃, 3H); 2,14 (s, CH₃, 3H); 2,04 (s, CH₃, 3H).

Nasledujúce medziprodukty sa pripravia nasledujúcim spôsobom:

Tabuľka 4

Zlúč.	R.ftVR,	H	R.	R>	Hmota, NMR, t.t.°C, OD
Iľ.2	2-CI 4- OCHa 5- CHj	R	-ClIjOCIIa	Ô	MS(MII') 403 Í 'H RMN(DMSO-D,): 7,8B(d, NH. 1H), 7,267,38(01. Ar, 5H); 7,04(8. Ar, 1H); 6,9Β(β. Ar. 111); 4,0(m, CH. 1H) i 3,70(8. OCH3.311); 3 45-3,62(m, OCII,. 2H) ί 3 24(e, OCH,, 3H); 2,08(8, CH,, 3H); 1,98(8. Cll„ 3H).
II'J	2-CI 4-CI 5-GHj	R	-CHjOCHj	ô	MS(MH') 407; 'H RMN: 7,25-7,45(m. Ar. 6H); 7,20(s. Ar. 1H) í 6,8B(d, NH. 1H) 1 4 57(m, CH. 1H); 3,5-3,67(1», OCH,. 211); 3,38(8, OCH,. 311); 2,31(8. CH,. 311); 2,O4(s, CII* 3H).
ΙΓ.4	2-CI 4-OCHj 6-CHj	R	-cii2och3	0 Cl	MS(Mlľ) 437; Ή RMN; 7,30-7,30(81. Ar. 4H); 7,08(s, Ar, 1H); 6,83(8, Ar, 1H); 5,86(11. NH, 111); 4,67(81, CI1. IM); 161(8, OCH,, 3H); 3 46-3,70(81, OCH,, 211); 3,34(8. OCH,, 311); 2,14(8, CH,, 311); 2,06(8, CH,, 3H).
Iľ.5	2-CI 4 OCH, H	R	-ClIjOCH,	w	MS(MH*) 433; ’H RMN: 7,22-7 26(d, Ar, 111, J = 8.6 H,); 6 76 6,95(m, Ar, 6H) ; 6,95(s, O CH, 0.2H); 6,83(d, NH. 111); 4,45(m, CH. 111); 3 79(s, OCII,. 3H); 3,45-3 6O(in. OCH,. 211); 135(8, OCH,. 311); 2,05(s, Cl 1,. 3H). [ a A = - 7.5* c — 1,12 011,01,
ΙΓ.6	2-CI 4-OCtlj 5-CHi	R	-CHíOCII,	w	MS(MH'| = 447 ; 70 lafo.-e^· (c = 0,8011,01,)
ΙΓ.7	2-CI 4-OCII, 5-CHa	H	-CI12OCH3	ó <yis	MS(MH*)=431; 'HHMN:7 16-7J36(m,Ar.4H);7,10(s,Ar. 111); 6 83(e. Ar. 1H|: 6,80(d. ΜΙΙ, ΙΗ) ί 4,54(m, CH. 111): 381(s. OCII,. 3H); 3 48-3.84(1», OCII,. 211); 134(8, OCH,, 311); 2,6S(q. J « 7,611* CH,CIC. 2H); 2,14(e. CII* 3H); 2,05(6, CH,, 3H); 1,23(1. J = 7,611, CH,CH* 3H).
lľ.í	2-CI 4-OCH, 5-CHi	R	-CHjOCH,	/r	MS(MH') = 465; 'H RMN : 7,12-7,49(1», Ar, 3H); 7,08(8, Ar. 111); 8.03(8, Ar, 111); 6,85-6 B7(m. NH, 111); 4Έ7-4,β5(π>, CII. 1H); 181(8. OCH,. 3H); 3.40170(81, OCH,. 2ll); 3,35(8, OCH,. 311); 2,15(3. CH* 3H); 2,08(8. CII,. 3H).
ir.s	2-CI 4- OCHj 5- CH,	R	-cHjOcii,	χΥ*	MS(MI ť) - 435; ’l 1 RMN: 7,08 7,20(m. Ar, 4H); 6,83(·. Ar, 1H); 5,816 86(81. NH, 1H); 4,6lÍ58(m, CII, 1H); 3.81(3, OCII,, 311); 3,40 3,66(81, OCH,. 2H); 3.35(8, OCH,, 3Η); 2,25(8. Cll„ 311); 2,15(3, CH,, 3H); 2,05(3, CH* 3H).
H'.IO	2-CI 4-OCHi H	S	(GHahCH,	Ô	MS(MH’) = 386; ’tl RMN; 7,24-7,34(81. Ar. 6H); 7,24(d, J = 8,5¾. Ar, 1H); 6,94(d, J » 2 6Ht, Ár, 111); 6.79(dd, J,» 8,5Hz J, - 2,611,. Ar. 111); 5 50(d, NH. 1H); 4 M(m, CII. 111); 379(8, OCH,, 311); 2 01(8, CH,, 311); f 68-1,88(111, CH,, 2H); 1,25-1,45(1», CH,, 2H); 0,90(1, CH,. 3H).
Iľ.ll	2-CI 4-OCH* 6CH,	S	-(CH2)2CH3	ô	MS(MH*)401; 84 | «l'V-12,0* (c-O.eeCHjCI,)
ΙΓ.12	2-CI 4- OCHa 5- CII,	S	S	ô	MS(MH') = 413; ’H RMN: 7 21-7,38(81. Ar. 511); 7,11 (s. Ar. 1H) (6 82(8, Ar. 1H); 5 77(d. NH. 1H) (4,38(m, CH. 111); 3 80(3, OCH,, 311) ; 214(s, CII,, 311); 2,05(s, CH,. 311); 1,651,75(81, CH,, 2H); 0,58-0,70(81. CII cyklopropyl, 1H); 0-0,6(81, 2CH, cyklopropyl, 4H).
ΙΓ.13	2-CI 4-OCH, H	S	s	ô	MS(MH·) = 399; '11 RMN : 7,26-7,40(8), Ar. 6H); 7,25(d, J = 8,511, Ar. 111); 6,96(d, J = 2,6Hi. Ar. IH); 6,8O(dd. J| = 6,611, J, = 2,611,, Ar, 111); 4,70(m, NH, 1H); 4,42(m, CH. 1H); 3 80(s, OCH,. 3H); 2 06(3. CH,. 3H); 1,72(m, CH,, 211); 0,02-0,66(81, CH cyklopropyl. 1H); 0,040,40(81. 2CH, cyklopropyl, 4H).
HU4	2-CI 4-OCH, 6-CH,	S	s	0 F	MS(MH*)431 F = 71* ; (a)a 0 = 117,7 (c » 0,555 CHA)
IT.1S	2-CI 4-OCH, B-CH,	S	-(CHa),CH,	Ô	MS(MH*) 416; '11 RMN: 7,25-7 35(m, Ar. 511); 7,10(8. Ar. 1H)·, B 63(3. Ar. 1H); 6,46(d. NH. 1H); 4 2B(m. CH. 111); 3,81 (s, OCH,. 3H); 2,14(s, CH* 3H); 2,05(8. CH* 3H); 1 761,82(01, CHCHiCH* 2H); 1,2-1.41(81, CHjCHzCH*4H); 0,05(d. 011,,311).(a0,6’ (c =1,0 CHA)
ΙΓ.Ι6	2-CI 4-OCHj II	S	-(CH2)3CII3	ô	’H RMN: 7 27-7,35(ni, Ar, 6H); 7,23(d. J - 8,5Hz. Ar, 111); 8,94(d, J . 2,5Hz, Ar, 1H); 6,79(dd, J, = B 5Hz. J, = 2,6Hz, Ar, 111); 5,44(d, NH. 111); 4 28(m. CH. 111); 3 7D(s, OCH* 311); 2 05(s, CH* 311); 1,7-1,83(1», CI1-CH, CH* 2H); 1,2-1,33(81, -CII,CH,CH3, 4H); 0,B5(l, CHzCHz, 311).

Zlúč.	Β,/ΒίΛΙ»	ΙΊ	R.	n,	Hmota, HMR, t. t.“ C,
Iľ.17	20 4-OCII, II	R	-ClIjOCH,	0 CH,OCII,	MS(MI 1*) « 433; Ή RMN: 7.40(<l. Ar. 211); 7 32(d, Ar, 211); 7,23(d. Ar. 111); 6 04(d. Ar. íl 1); 6,B0(dd, Ar. 111); 665(d. NH, tH);4£8(m. Cll, UI);4,40(s,OCHi.2H); 380(«.OCIU 311); 3,52-3,65(01, OCH,. 211); 3,39(e. OCH,, 3H); 3,35(5, OCIIABH);2f04(a,CH*3H).
ir.i«	2-CI 4 OOll, B-CII,	R	-CH,OCH,	A Cl 1,0011,	MS(MI ľ) = 447; ’l 1RMN: 7,41(4 Ar. 2H); 7 32(d. Ar, 211); 7 10(s, Ar, 111); 6 B3(s, Ar, 1H); 6,B9(m, NH, 111); 4.57(m, Cll, 111); 4,44(e. OCH,, 211); 3,81(6, OCH,. 311); 3,673l65(oi, OCH,, 211); 3,30(,, OCH,. 311); 3,35(,, OCII,. 311); 2,15(,. CH,. 3II);2,05(,, Cll,, 311).
Iľ.19	2-CI 4-OCH, 5-CH,	S	-(Cl 1,),011,	A ClIjOCH,	MS(Mlľ) - 44B; *11 RMN: 7,26-7 36(m, Ar. 411); 7,10(e. Ar, IH); a 83(a. Ar. 111); 5 47-5,44(m, NH. IH); 4.431a. O CH,. 214); 4.33-4 23(m, CH, 1H); 3,81 (», OCH,. 311); 3,3S(a, OCH,. 311); 2.14(,. CH,. 311); 2,05(,. Cll,. 311); 1,81- l,62(ui, CH,. 211); 1,48-Ι,21(ιη. 011,011,. 211); 089(1. CH,. 3H).
li'.JO	2-Cl 4 OCH, B CH,	S	-(011,),011,	Ô CHjOCII,	MS(MII‘)» 45S ; *H RMN: 7,27-7,36(111. Ar. 411); 7,10(«. Ar, 111) 18.03(3, Ar, 111); 5,43(m, NII, 111); 4.43(e. OCH,. 211) ; 4 22-4,31(0,. Cll, 111); 3,B1(s. Cll,. 3H); 3 39(e.OCII,. 311); 2,16(,, Cll,, 311); 2 05(a. CH,, 311); 1 73-1,82(m. Cll,. 211); 1,2t-1f36(oi, -Cll, Cll,, 411); 0,82-0 fl8(m, Cll,. 311).
U'.21	2-CI 4-OCII, B-CII,	S	(Cll,),Cll,	0 F	MS(MI ľ) = 433; ') 1 RMN; 7,25-7 32(m, Ar. 211); 7.10(,, Ar, 111); B 96-7 08(rn, Ar, 2H) ;6^2(a.Ar, IH); 5 62 (d. J=5.7I lz, NII. IH); 4 20 4 30(m, Cll, Hl); 3,B1(«,OCH>, 311); 2 I4(s, Cll,. 311); 2.06(3, CH,, 3H); 1,69-1 82(m, Cll,. 211); 1,211(37(m, ΟΙΙ,ΟΗ,. 411); 0,85(1.011,.311). '
lľ.22	2-CI 4-OCII, H	S	A	Ó	MS(MH j = 385 ; '11 RMN : 7,28-7,43(01. Ar. 511); 7 23(d, J-5 5Hz, Ar, IH); 6 87(d, J=2,5Hz, Ar, IH); 6 60(r/d, J,=á 5Hz. J,’2,6Hz. Ar, IH); 6 32(m, NH. IH); 3,70(a, OCII,. 311); 3,74(m,CH, 111), 2,03(6. Cll,, 3H); 1,15-1.30(01, CH cyklopropyl. 1H) ; O,3a O,67(m, 2CII, cyklopropyl, 4II).
ΙΓ.13	2-CI 4-OCH, 5 CH,	s	A	ô	MS(MlT) = 399; ’H RMN: 7,26-7,43(m. Ar. 5H); 7.10(a, Ar, III); 6,83(3, Ar. IH); 5,63(oi, NH, IH);3 81(e,OCH,. 311), 3.74(m,CII, IH); 2,36(3, Cll,. 3H); 2,04(í, CH,, 3H); 1 151,30(m, CH cyklopropyl, IH); O,35-O,67(m, 2CH, cyklopropyl, 4H).
Jľ.M	2-CI 4 OCH, 5-CH,	s	(CH2),CH,	A. CH,	MS(Mlľ) = 433; ’H RMN (DMSO-D,): 7 82 (d. J.8,2Hz, NH. IH); 7 10-7,22(01. Ar, 3H); 7,03(a, Ar. IH); B 9B(a. Ar. 111); 4,41-4,62(10, CH, IH); 3,79(3, OCH,. 3H); 2,Í7(ri. J=1,65Hz, CH,. 3H); 2.08(3, CH,. 3H); 1,97(«. CH,. 3H); 1,57-1,76(01. CH,, 2H); 1,23-1,37(01, CH,. 2H); 0,84(1, CH,. 3H).
11'25	2-CI 4- OCIi, 5- CH,	s	-(CH,),CH,	A CH,	MS(MH*)« 447; ’ll RMN ; 7,10-7,17(01. Ar, 211); 8,957,02(01, Ar, 2H); 6 83(».Ar. IH); 5,43 (01. NH. IH); 4,194,26(01, CH, IH); Ó,81 (a. OCH,. 3H); 2,26(d, J=1 84Hz. CH,. 3H); 2,14(a, CH,, 3H); 2,06(s, CH,, 3H); 1,70-l,85(m, CH„ 2H) I 1,19-1,35(01, CH,CH,. 4H); 0,84(1, CH„ 3H).
lľ.26	2-CI 4- OCH, 5- CH,	s	Á'	A CH,	MS(MH') = 445; 'H RMN: 7,00-717(m, Ar. 4H); β 83(s, Ar, IH); 5,66(01, NH, IH); 4,30-4 40(m,CH, IH); 3 81 (s, OCH,, 3H); 2J26(d, J= 1/J4I lz, Cll,, 311); 2,14(e. CH,. 311); 2 08(a, CH,, 3H); 1,64-1,71(m, CH,. 211); 0,54-0,63(m, CH cyklopropyl, '1 H); 0,40-0,52(m, CH, cyklopropyl, 2H) 0,060,15(10, CH, cyklopropyl,2H).
lľ.27	2-C| 4-OCII, 5 Cll,	s	-(011,),011,	ô F	MS(MI ľ) = 410; ’l 1 RMN : 7,25-7 33(m, Ar. 211); 8,957,00(m, Ar, 3H); 8,83(3,Ar, IH); 6,49 (m, NII. II I); 4.224,32(01, CH. 111); 3,81 (a. OCII,. 311); 2,14 (». Cll,. 311); 2 08(a, CH,, 311); 1,70 1,86(01, Cll,. 2H); 1 IB 1,37(01. Cll,. 211); 0,80(1, 011,.311).
lľ.28	2 C| 4-OCII, 6-CII,	s	-(011,),011,	A 011,0011,	MS(MI ľ) - 463; 'l 1 RMN: 7,32-7,40(01. Ar. 111); 7 01 - 7 14(m, Ar. 311); 8 93(5. Ar. 111); 6,41 (d. J=5,9Hz. NII. III); 4 4B(3, OCII;, 211); 4,24 4,34(m. CH. IH); 3181(3, OCH,. 311) ; 3,41 (s. OCII,. 311); 2 14(3. CH,. 311); 2,05(8, CH,. 311); 1 65-1 83(m, Cll,, 211); 1,20-1,42(01. CH,. 211); 0,90(1. Cll,. :íl 1) ‘
lľ.29	2 Cl 4 OCH, 6 C| 1,	s	Y	0 Cl	MS(MI ľ) = 447; '11 RMN: 7 30(a. Ar. 411); 7 08(a. Ar. IH); a,03(s, Ar, 111); 6,6B(rn. NH, 111); 4,35 4 46(01,Cll. 111), 3 0 l(a. OCII,. 311) ; 2 14(«, Cll,, 311); 2 00(«. Cll,. 311) ; 1,04 1(72(01. CH,. 211); 0.(13 0 63(m. Cll cydopropjl IH); 0 420,62(m, Cllpcykloprop, 2ll); 0,02 016(10.011, cykloprop., 2||).

irjo	2CI 4-OCH, 6-CH,	S	x	ô ai,	MS(Mlľ)» 427 ; ’| 1RMN; 7,25(d, J.8,1 llz, Ar. 211); 7 13(d, +8,11 Iz. Ar. 211); 7 10(3. Ar. IH); 8,83(., Ar. 111); 6,76(m, NH, IH); 4£B-4 3fl(m, CH, t H); 3,81(3, OCII,.3H); 2,33(., Cl!,.3II);2,14(3.CH,. 3H); 2,05(8.01». 3H); »,65-1,72(1», CII., 211); O,64-O.69(in. CIIicyHoprop,111); 0,38 0,50(.)1, CH,cyklopro|>,ÍH); 0,06+1,15(m,CH. cykloprop.,2)fl.
1Γ.31	2-CI 4-OCH, 6 CII,	S		0 F	MS(MI ľ) = 445; ’H RMN: 7,23-7 30(m. Ar, 2H); 8,05 7,09(11), Ar. 311); 6 Ot(s.Ar, íl 1); 6,67 (m. NII. III) i 4 11 4 21(m, CH, IH); i,81 (s, OCH,. 311); 2.14(s, CH* 3lJ); £06(6, CH,, 311); 1.60 2.25(1», CH.. Cll a (CII.), cyklobrrlyl. 011).
IľJ7	2-a 4- OCH, 5- Ctl,	s		0 Br	MS(Mlľ) = 491 ; Ti HMN : 7,41-7 48(m, Ar. 2H); 7,20 7^5(m. Ar. 2H); 7,10(8, Ar, 1 H): 6,81 (s. Ar. 1H); 6 96(m, NH. IH); 4.29-4 39(m, CH. 1H); 3 81(3. OCH,. 3H); 2,15(8, CH., 3H); i,05(s. CH>. 3H); 1,56-í,67(m. CH,. 2H); 0,810,65(m, CH cyklopropyl, 1H); 0,34 0,50(m, CH. cyklopropyl. 211); 0,030,141m, CH. cyklopropyl. 211).
11*33	2-a i-ocii, 5-CH.	s	£	cX 0—z	M3(MH*) = 457; Ti RMN ; 7,10(3. Ar, 111); 6,74-6,86(1». Ar. 411); 8.04(9. OCH.O, 2H); 6,93(8, NH. IH); 424-4,34(m,CH, 1H); 3 61(s, OCH,. 311); 2 15(a, Cll„ 3H) · 2,07(3. CH>. 3H); 1,64-1,72(1», CH., 2H); 0.61-0.63(1», CH cyklopropyl. 1| |); O,4O-O,5O(m, CH. cyklopropyl. ÍH) ; 0,02-0.13(1». CH, cyklopropyl. 2Hj.
Iľ.34	2-a 4-OCH, H	s	¥	ch3	MS(Mlľ) - 431; ’H HMN : 8.97-7,2B(m, Ar. 511); 8,796,05(1». Ar. 1H); 6,16(1». Nlí, IH); 4,32-4,42(1». CII, 111); 3,81 (s, OCH.. 3H); 2,26(d, J-1^5Hí, CH>. 3H); 2,07(8. CH,. 311); 1,69-1,76(1», CH2l 2H); 0,63-0,66(01, CH .cyklopropyl, IH); 0,40-0,50(m, CH. cyklopropyl, 2H) 0,04-0,14(m, CH, cyklopropyl, 2H).
11'35	2-OCHj 4-OCH3 5-CH,	s		x CII,	MS(MH’)= 441; Ή RMN: 7.00-7.18(m. Ar. 4H): 6,45(s. Ar. 1H); 5,88(m. NH, IH); 4,28-4 38(m, CH. 1H); 3,85(s, OCH,, 3H); 3 78(3, OCH., 3H); 2,28(d, J=1,82Hz, CH.. 311); 2,14(3, CH,. 3H); 2,07(3. CH,. 3H); 1,66-1,72(m, CH,. 211); 0,530.6fl(m, CH cyklopropyl. 1)|); 0,40-0.50(m. CII, cyklopropyl, 2H); 0,04-0,14(m, Cit, cyklopropyl. 2||),
11'36	2- CH, 4-OCH, fi-GHj	s	ŕ	x CH,	MS(MH‘) - 425; ’H RMN: 8 06-7,17(m, Ar. 4H); 0,84(3, Ar, 1H); 5.83(m, NH. IH); 4.32-4,42(m, CH, IH); 3,8d(s, OCH,, 3H); 2.25(d, J->1,85Hz, CH* 3H); 2,14(.,2CH* 6H); 2,07(s, CH., 3H); 1,63-1 70(m, CH». 2H); 0,53-0,66(1». CH cyklopropyl. IH); 0,39-0,50(1», CH. cyklopropyl, 2H); 0.Q20,14(m, CH. cyklopropyl, 2H).
Iľ.37	2-Cl 4- OCHj 5- CH,	s	-(CH2)2CH,	X. 0—z	MS(MH*)» 445; ’H RMN: 7,10(s, Ar, 1H); 6,72-6,B2(m. Ar, 4H); 5,83(3, OCH,0,2H); 5,60(d, NH. IH); 4,12-4,22(m.CH, 1H); 3,80(3, OCH,, 3H); 2,14(3, CH,, 3H); 2,06(3, CH* 3H); t84-1,B5(ni, CH., 2H); 1,22-1,45(113, CH,. 2H); 0,86-0,ea(m, GHj, 3H).

Príprava ÍV-substituovaných aminotiazolov vo forme enantioméru

Príklad 25 [4-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl]-[(lÄ)-l-(4-fluórfenyl)-2-metoxyetyl]prop-2-inylamín

Roztok 2,5 g (5,9 mmol) zlúčeniny II'. 1 v 30 ml dimetylformamidu sa mieša pri 0 °C a pridá sa 260 mg (6,5 mmol) hydridu sodného vo forme 60 % disperzie v oleji. Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 0 °C, potom sa pridá 0,83 ml (7,5 mmol) 80 % roztoku propargylbromidu v toluéne. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 10 °C, potom sa pri 0 °C pridajú 2 ml etanolu a potom 50 ml vody. Zmes sa extrahuje 200 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa do sucha. Surový zvyšok sa chromatograficky čisti na stĺpci silikagélu pri elúcii zmesou 9/1 (objemovo) cyklohexán/etylacetát. Získa sa 2,14 g gumovitého čistého produktu; výťažok = 80 %; MS (MH⁺) 459.

‘H NMR: 7,37-7,46 (m, Ar, 2H); 7,14 (s, Ar, 1H); 6,95-7,07 (m, Ar, 2H); 6,81 (s, Ar, 1H); 5,54 (m, CH, 1H); 4,15 (dd, J) = 18 Hz, J₂ = 2,4 Hz, CH₂-N, 1H); 4,00-4,08 (m, OCH₂, 2H); 3,98 (dd, J_t = 18 Hz, J₂ = 2,4 Hz, CH₂-N, 1H); 3,82 (s, OCH₃, 3H); 3,40 (s, OCH₃, 3H); 2,18 (t, J = 2,4 Hz, CH propargyl, 1H); 2,17 (s, CH₃, 3H);2,16(s, CH₃, 3H).

[a]^l9 _D = -127° (c = 0,99 CH₂C1₂).

Superkritická chirálna HPLC: ee = 99,4 %.

Tabuľka 5

Príklad	Hi/RaíR,	Π	R.		Hmota, t.t.’C (HCI); (1d;bg
28	2CI 4- OCH, 5- CH,	R	-011,0011,	0 Cl	MS(MII')« 476 01 ; la]’0 »-153,0* (c = 1,00 Cl kcy ee = 00,4 %
27	2-CI 4OC» l3 >1	R	CII,OGI I,		MS(MH’) = 471 100; |«ľ’D = -132,0' (c = 0,04 CH,Cla) 00 a 100%
28	2-CI 4 OCH, 5 011,	R	-C» 1,0011,	.ď	MS(Mlľ) = 405 97 ; (a]'’o »-161,0’ (c = 0,97 CH,CI,)
2B	2-CI 4-OCII, 5 CH,	R	-011,0011,		MS(MHJ = 469 63 ; (a) o =-133,0' (c = 1,05 011,01,)

Príklad		n	R.	Rr	Hmota, (HCI); uu;eo
30	2-CI 4 OCH, 5 CH,	R	-Cl 1,0011,	Í1'	MS(MI 1*1 = 493 76 J la| o = -137,5* (c = 1,005 Cl l,CI,)
31	2CI 4 OCH, 5-CII,	R	CH,OCH,	ô, Cll,	= 473 06 ; [a] ,> = -130,1* (c = 1,095 CH,CI,)
32	2-CI 4-OCH, II	S	(CllíhCH,	Ô	MS(Mlľ) = 425 04 i (a]“o = -206,0’ (o = 1,00 CH,CI,) 08 = 00,9 %
33	2-CI 4-OCH, 5CI1,	S	(οη,),οιι.	ô	MS(MI ľ) = 439 05; (a] o = -175* (c = 0,65 metanol) 88 = 09,4%
34	2-CI 4-OCII, 6 -CH,	s	Á'·	ô	MS(Mlľ) = 451 102 ; [a] o= -231,0’ (c= 1,14 CH,CI,) 86=100%
35	2-CI 4-OCH, H	s	Ž'	ô	MS(Mlľ) = 437 74 ; ί«Γ·0 = -200 0’ (c = 1 02 CH,CI,) oa = 100 %

Príklad	R|/Ra/Rj	(*J	R.	R,	llaota, t. t.‘C (1IC1) ; aD;ee
30	2-CI 4- OCH, 5- CHa	S	k	O F	MS (MH+)=469 94 ; [a)”o - -214,0’ (c = 0,685 CH2CI2)
37	2C| 4- OCH, 5- CHj	S	(CHihCIb	Ô	MS(MH') = 453 76 i Μ“ο = -207,0* (c = 0 97 CH2CI2) 00 = 99,5%
30	2-CI 4-OCH, H	s	-(CHžHCI b	ô	MS(Mlľ) = 439 68; [a]”o = -174,0’ (c = 1 00 CH2CI2) ee = 99,5 %
39	2-CI 4-OCH, H	R	-CHaOCH,	0 CHjOCHa	MS(MH') = 471 47 ; [ciV’o = -140,4· (c = 0,72 CH2CI2) ee = 97,3 %
40	2-CI 4-OCH, 5-CH,	R	•CHaOCH,	0 CHaOCHa	MS(MHj=485 54; [oId = -132,2’ (c = 0 93 CH2Cf2) 60 = 97,3 %

41	R./RJR» 2-CI 4-OCH, 6-CH,	JĽ1	R,	Rr	Hmota, t.t.’C (HCI) ; cio/ae
S	(CIMaCH,	0 CHjOCH,	MS(MH*) = 483 56; [a] p = -178,0· (c => 0,38 CH2CI2)
42	2-CI 4- OCH» 5- CH,	S	(CHahCHa	0 ClIjOCU,	MS(MHJ » 497 52 ; Mo = -165,2* (c = 0,97 CH2CI2)
43	2-CI 4- OCH, 5- CH,	R	-CH2OCH,	ô	MS(MH’) = 441 76; [a] p = -120,0’ (c = 0,92 Cl 1,01,) ee = 00,7%
44	2-CI 4- CI 5- CH,	R	•CHaOCH,	ô	MS(MH‘) = 445 69; |a)'p = -103,0* (c = 0 73 CH2CI,) 00-99,7%
45	2-CI 4- OCH, 5- CHa	S	(CHahCH,	0 F	MS(MH’) = 471 77; (a]'“0 = -213* (c = 1,06 CH2Cy
46	2-CI 4-OCH, H	S	λ	Ô	MS(MH’) =423 73; [a] p= -10,5’ (c = 0,03 CH2Cl2)

Príklad	Η,/ημκ,	n	R.	R,	Hmota, (HC1); ao;ee
47	2-CI 4-OCHí SCHj	s	λ	Ô	MS(MH’) = 437 106 ; |a| *0 = -106* (c = 1,0 CH2CI2)
48	2-CI 4-OCHj 5-CII,	s	•(CHa)jCHj	í1' GHj	MS(MH*) = 471 81 i 1<x|”d =· -225 (C = 0.85 CH2CI2) 00 = 99 %
49	2-CI 4- OCH3 5- CII,	s	(CHahCHj	0-, CIÍ3	MS(MHJ = 485 73 ; (a] 0 = -197* (c = 0,45 CI12CI2) ee = 98,5 %
SO	2-CI 4-OCHj 5 a u	s	k	GHj	MS(MH’) = 403 115; |a]o · -230* (c = 0.77 CH2CI2) ee « 89,2 %
51	2-CI 4- OCHj 5- CHj	s	(CHahCHj	0 F	MS(MH') = 457 04 i |a]“o =» -186* (c = 0,98 CH2CI2) ββ = 88,4 %
Príklad	Rj/Rj/Rj	[Ί	R.	R,	Hmota, U.Ľ.’C (IIC1) ; Uu/ee
52	2-CI 4-OCHj 5-CHj	s	(CHJaCHj	0, CHjOCH,	MS(MH‘) = 501 79; (a]“D = -160* (c = 0,43 ClfrCI,)
53	2-CI 4-OCHq 5-CH3	s	A1		MS(MH) = 447 08; [al 0 «-187’ (C = 0.90 CH2CI2) ee = 100 %
54	2-CI 4-OCH3 5-CH,	s	£	0 CH,	MS(MH*) = 465 105 ; [a] a - -218* (c = 0,92 CH2CI2)
55	2-CI 4-OCH» 5CII1	s	A-	0 F	MS(MH')«483 89; [α1“ο = -182* (c = 1,05 metanol) ee = 99 %
58	2-CI 4-OCH3 6-CHj	s	A'	Φ Br	MS(MH’b=530 141; [a] u = -298· (c = 0,4 1 CH2CI2)

Eríklaä	R|/Rt/R,	Ľ1	R.	Rr	Hmota, t.t.’C (HCI); <io;ea
67	2CI 4-OCH, 5GH3	s	k	Q. a—'	= 495 «31 ; [a]''o = -210* (c - 0,60 CH2CI2)
68	2-CI 4-OCHj H	s	k	Φ, ch,	MS(MH')- 469 75 ; [a| o = -216· (c - 0,825 CHjCIJ
69	2-OGHj 4- OCH, 5- CH,	s	k	Λ	MS(MH4) = 479 96; ία)“ο = -208’ (c - 0(70 CíbCL)
60	2-CH, 4-OCH» 6-CH,	s	k	CH,	MS(MH‘) = 463 114; [αΓο «-205* (c = 0,82 CHjCIj)
61	2-CI 4OCH, 6-CHj	s	(CHahCH»	Q, O—'	MS(MHT = 463 95 ; [apo = -230’ (c =1(26 CH2CI2)

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1.2) v racemickej forme alebo vo forme čistého enantioméru:

   kde

   - R¹ a R², ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá nezávisle od seba atóm halogénu; hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka; alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka; arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; alkoxyskupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka; trifluórmetylová skupina; nitroskupina; nitrilová skupina; skupina -SR, kde R je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; skupina -S-CO-R, kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; skupina -COORa, kde Ra je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka; skupina -CONRaRb, kde Ra a Rb sú rovnaké, ako sa definovalo pre Ra; skupina -NRaRb, kde Ra a Rb sú rovnaké, ako sa definovalo pre Ra; skupina -CONRcRd alebo -NRcRd, kde Rc a Rd tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, päťčlenný až sedemčlenný heterocyklus; alebo skupina -NHCO-NRaRb, kde Ra a Rb sú rovnaké, ako sa definovalo pre Ra;

   -R³ je atóm vodíka alebo je rovnaká, ako sa definovalo pre R¹ a R²;

   - alebo alternatívne R² tvorí spoločne s R³, pokiaľ substituuje fenylovú skupinu v polohe 5, skupinu -X-CH₂-X-, kde X je nezávisle skupina CH₂ alebo atóm kyslíka, alebo atóm síry;

   - R⁶ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka; cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka; cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; alkyltioalkylová skupina obsahujúca v prvej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v druhej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka; alkylsulfoxyalkylová skupina obsahujúca v prvej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v druhej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka; alkylsulfodioxyalkylová skupina obsahujúca v prvej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v druhej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka;

   - R⁷ je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná, mono-, di- alebo trisubstituovaná v polohe 3, 4 alebo 5 atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 5 atómov uhlíka, skupinou -O-CH2-O- na dvoch susedných atómoch uhlíka fenylového kruhu, skupinou -CF3, -NO2 alebo -CN, skupinou -COOR⁸ alebo -CONR⁸R⁹, alebo skupinou -CH2OR⁸, kde R⁸ a R⁹ sú alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, OR¹⁰, kde R¹⁰ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka; alebo alternatívne R⁷ je pyridylová skupina, tiofénová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka alebo cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;

   ich adičné soli, hydráty a/alebo solváty.
2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde

   - R¹ a R², ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú nezávisle od seba atóm halogénu; alkylová skupina obsahujúca 1 až

   5 atómov uhlíka; alkoxyskupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka;

   -R³ je atóm vodíka alebo je rovnaká, ako sa definovalo pre R¹ a R²;

   - R⁶ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka; cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka; cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;

   - R⁷ je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo mono-, alebo disubstituovaná v polohe 3 alebo 4 atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 5 atómov uhlíka, skupinou -CH2OR⁸, kde R⁸ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinou -O-CH2-O- v polohe 3, 4; alebo alternatívne R⁷ je cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka.
3. 3. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 a 2, kde R³ je v polohe 5 fenylu.
4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 1 vybrané zo skupiny, ktorú tvoria:

   hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(l/?)-(l-(3-fluór-4-metylfenyl)-2-metoxyetyl)]prop-2-inylamínu (príklad 31),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lS)-(l-fenylbutyl)]prop-2-inylamínu (príklad 33),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(2-cyklopropyl-l-fenyletyl)]prop-2-inylaminu (príklad 34),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lS)-2-cyklopropyl-l-fenyletyl)]prop-2-inylamínu (príklad 35),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lS)-(2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 36),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lď)-(l-fenylpentyl)]prop-2-inylaminu (príklad 37),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lR)-(2-metoxy-l-(4-metoxymetylfenyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 40),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(iy)-(l-(4-metoxymetylfenyl)pentyl)]prop-2-inylaminu (príklad 42),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lS)-(l-(4-fluórfenyl)pentyl)]prop-2-inylamínu (príklad 45),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lS)-(cyklopropylfenylmetyl)]prop-2-inylaminu (príklad 47),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazoI-2-yl][(lS)-(l-(3-fluór-4-metylfenyl)pentyl)]pr°p-2-inylamínu (príklad 49),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lS)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 50),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15j-( 1 -(4-fluórfenyl)butyl)]prop-2-inylamínu (príklad 51),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5 -metylfenyl)-5 -metyltiazol-2-yl] [(1 S)-( 1 -(3 -fluór-4-metoxymetylfenyl)butyl)]prop-2-inylamínu (príklad 52),

   - hydrochlorid (4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lS)-(2-cyklopropyl-l-(4-chlórfenyl) etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 53),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [(hS)-(2-cyklopropyl-1 -(4-metylfe nyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 54),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5 -metylfenyl)-5 -metyltiazol-2-yl] [(1 5)-(2-cyklobutyl-1 -(4-fluórfenyl) etyl)]prop-2-inylaminu (príklad 55),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(lS)-(2-cyklopropyl-l-(4-brómfenyl) etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 56),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(2-cyklopropyl-l-(3,4-metylén dioxyfenyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 57),

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyltiazol)-2-yl][(ló')-(2-cyklopropyl-l-(3-íluór-4-metylfe nyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 58),

   - hydrochlorid [4-(2,4-dimetoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfe nyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 59),

   - hydrochlorid [4-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metyl fenyl)etyl)]prop-2-inylamínu (príklad 60)

   - hydrochlorid [4-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(15)-(1 -(3,4-metyléndioxyfenyl)bu tyl)]prop-2-inylaminu (príklad 61) a taktiež zodpovedajúce zásady, ďalšie adičné soli a ich solváty a/alebo hydráty.
5. 5. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1.2) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa tieto zlúčeniny získajú alkyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (II): nhchrSr⁷ kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶ a R⁷ sú definované rovnako, ako je uvedené pre zlúčeninu vzorca (1.2).
6. 6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 ako aktívnu zložku.
7. 7. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na prípravu liečebných prostriedkov určených na prevenciu a/alebo liečenie ochorení závislých od CRF.
8. 8. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na prípravu liečebného prostriedku určeného na preventívnu alebo kuratívnu liečbu stavov súvisiacich so stresom a všeobecnejšie na liečenie akéhokoľvek ochorenia súvisiaceho s CRF, vybraného zo skupiny, ktorú tvoria Cushingova choroba, neuropsychiatrické ochorenia, ako je depresia, úzkosť, panika, obsedanto-kompulzívne poruchy, poruchy nálady, posttraumatický stres, poruchy správania, agresivita, anorexia, bulímia, hyperglykémia, predčasný pôrod, rizikové tehotenstvo, retardovaný rast, poruchy spánku, epilepsia a všetky typy depresie; Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea; amyotrofná laterálna skleróza; vaskuláme, srdcové a mozgové ochorenia; poruchy sexuálnej aktivity a poruchy plodnosti; imunodepresia, imunosupresia, zápalové procesy, viacnásobné infekcie, reumatoidná artritída, osteoartritída, uveitida, psoriáza a diabetes; rakovina; poruchy funkcie gastrointestinálneho systému a z nich vyplývajúce zápaly, napríklad podráždené a zapálené črevá, hnačka; poruchy vnímania bolesti, fibromyalgie, ktoré môžu alebo nemusia byť spojené s poruchami spánku, únava alebo migréna; symptómy spojené so závislosťou od alkoholu a odobratím drog.