KR100707320B1 - 신규 아미노티아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 제약 조성물 - Google Patents

신규 아미노티아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)에 관한 것이다. 상기 화합물은 CRF 수용체에 대한 친화도를 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112002001088711-pct00072
(상기 식 중에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같음)
아미노티아졸 유도체, CRF 수용체

Description

신규 아미노티아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물{Novel Aminothiazole Derivatives, their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing them}
본 발명은 신규의 분지쇄 아미노티아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이 신규 티아졸 유도체는 CRF(부신피질 자극호르몬 방출 인자)에 대해 길항 작용을 가지며, 따라서, 제약 조성물을 위한 활성 성분을 구성할 수 있다.
부신피질 자극호르몬 방출 인자(CRF)는 1981년(Science, 1981, 213, 1394-1397)에 더블유. 발레(W. Vale) 등에 의해 그의 41 개의 아미노산 서열이 특성화된 펩티드이다. CRF는 시상하부-뇌하수체-부신계(부신피질 자극호르몬(ACTH)의 방출) 및 이의 병리학의 조절 뿐만 아니라, 이로부터 발생하는 우울증에 관여하는 주 내인성 인자이다. CRF는 또한 β-엔도르핀, β-리포트로핀 및 코르티코스테론의 분비를 야기한다. 따라서, CRF는 부신피질 자극호르몬 (ACTH), 더 일반적으로는 프로오피오멜라노코르틴(POMC)으로부터 유래된 펩티드 분비의 생리학적 조절 인자이다. CRF는 시상하부에 존재할 뿐만 아니라, 중추 신경계, 및 부신 및 고환과 같은 신경외 조직에도 널리 분포되어 있다.
또한, CRF의 존재는 염증 진행 과정에서도 입증되었다.
다수의 동물 실험에서, CRF의 중추 투여가 일반적으로 행동 수정, 예를 들면, 네오포비아(neophobia), 성 적응도의 감소, 랫트에서 음식 소비 및 서파 수면의 감소와 같은 다양한 불안형성 효과를 일으킨다는 것이 밝혀졌다. CRF의 뇌실내 주사는 또한 동물에서 자주 불안 상태와 관련되어 있는 청반의 노르아드레날린성 신경의 흥분을 증가시킨다. 랫트에서, CRF 또는 유사 펩티드 (유로코르틴(urocortine) 또는 수바긴(sauvagine))의 중추 또는 말초 투여는 의식 증대 및 환경에 대한 감정 반응과 같은 중추 효과 이외에, 위 배출, 산 분비, 장 통과 및 변 분비의 변화, 및 긴장 효과를 유도한다. CRF는 또한 첫째, 일부 동물 모델에서 전구 염증성 역할로, 둘째, 염증 후의 혈관 투과성의 증가에 의해 유도된 효과의 억제 인자로서, 염증 반응의 복잡한 조절에 관여되어 있다.
펩티드 길항제, 알파-나선형 CRF(9-41) (α-CRF) 또는 특정 항체(Rivier J. 등, Science, 1984, 224, 889-891)의 사용은 이러한 모든 효과에 있어서 이 펩티드의 역할을 입증한다. 또한, 이들 실험은 행동적 측면 뿐만 아니라 신경내분비 및 내장적 측면에서, 사람의 생리학적, 심리학적 또는 면역학적 스트레스 도중 관찰된 복잡한 반응의 축적에 있어서 CRF의 중요한 역할을 입증하였다 (Morley. J. E. 등, Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287; Smith M. A. 등, Horm. Res., 1989, 31, 66-71). 게다가, 예를 들어 하기의 임상 데이타는 스트레스 상태에 기인한 다수의 질환에 CRF가 효과적으로 관여되어 있다(Gulley L. R. 등, J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (추가판), 16-19)는 것을 옹호한다:
- 사람에서 CRF 시험(정맥내 투여)의 존재는 우울증 환자에서 ACTH 반응의 변화를 입증가능하게 하였고 (Breier A. 등, Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425),
- 일부 병리학에서 내인성 CRF의 과다분비, 예를 들면, 우울증이거나 또는 알쯔하이머병으로 고통받는 치료받지 않은 환자에 있어서 뇌척수액 중의 증가된 수준의 CRF(Nemeroff C. B. 등, Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130), 또는 자살 희생자의 피질에서 CRF 수용체의 감소된 밀도 (Nemeroff C. B. 등, Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579)가 발견되었으며,
- 심지어는, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 근위축성 측삭 경화증와 같은 심한 병리학에서 CRF 의존성 신경의 기능부전이 제안되었다 (De Souza E. B., Hospital Practice, 1988, 23, 59).
다수의 동물 종에서 CRF의 중추 투여는 스트레스 상태 하의 사람에서 관찰된 것과 유사한 행동 효과를 발생시킨다. 이것이 시간의 경과에 따라 반복될 때, 이들 효과는 피로, 고혈압, 심장 및 긴장 장애, 위 배출 또는 변 분비의 변화 (결장염, 과민성 대장), 산 분비의 변화, 과혈당증, 성장 지연, 식욕부진, 네오포비아, 편두통, 생식 장애, 면역억제 (염증, 다중 감염 및 암) 및 다양한 신경정신과 질환 (우울, 신경성 식욕부진 및 불안)과 같은 다양한 병리학을 초래할 수 있다.
펩티드 길항제, α-CRF의 뇌실내 주사는 외인성 CRF의 투여, 또는 단독으로 내인성 CRF의 수준을 증가시킬 수 있는 스트레스 유발 작용 물질(에테르, 구속, 소 음, 전기 쇼크, 에탄올 금단 증후 또는 수술)의 사용에 의해 얻어진 효과를 방지한다. 이러한 결과는 CRF와 구조적으로 유사하고, α-CRF에 비해 연장된 작용 지속을 갖는 다수의 펩티드 길항제 분자의 연구에 의해 입증되었다 (Rivier J. 등, J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859; Menzaghi F. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 2, 564-572; Hernandez J. F. 등, J. Med. Chem., 1993, 36, 2860-2867).
이러한 CRF-길항제 펩티드 화합물들은 예를 들면, 미국 특허 제5,109,111호, 제 5,132,111호 및 제5,245,009호, 및 특허 출원 WO 92/22576 및 WO 96/19499에 기재되어 있다.
게다가, 예비 연구에서, 삼환계 항우울제가 뇌에서 CRF 수용체의 수 뿐만 아니라, CRF의 수준을 조절할 수 있다는 것이 밝혀졌다 (Grigoriadis D. E. 등, Neuropsychophamacology, 1989, 2, 53-60). 유사하게, 그의 작용 기전이 완전히 밝혀지지는 않았지만, 벤조디아제핀 항불안제는 CRF의 효과를 반전시킬 수 있다 (Britton K. T. 등, Psychophamacology, 1988, 94, 306). 필요한 경우, 이들 결과는 CRF 수용체에 대한 비펩티드 길항제 분자에 대한 증가하고 있는 욕구를 강화시킨다.
또한, 만성적 스트레스의 3 가지 가능한 결과, 즉, 면역감소, 수정능 장애 및 당뇨병의 발현을 지적하는 것이 중요하다.
CRF는 심장, 골격근 (랫트 및 마우스), 및 임신 중의 자궁근육층 및 태반 뿐만 아니라, 다수 종(마우스, 랫트 및 사람)의 뇌하수체 및 뇌에서 특성화된 특정 막 수용체와 상호작용함으로써 이러한 효과를 나타낸다.
대다수의 2-아미노티아졸 유도체는 이미 공지되어 있다. 특허 출원 EP 462 264에는 2번 위치의 삼급 아민이 각각이 아민 유도체를 포함하는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 2 개의 치환체를 포함하는 2-아미노티아졸 유도체가 기재되어 있다. 이 화합물들은 혈소판 활성 인자 길항제(APF-acether)이고, 천식, 일부 알레르기성 또는 염증성 질환, 심혈관 질환, 고혈압 및 다양한 신장 병리학의 치료, 또는 피임제로서 유용하다.
특허 출원 GB 2 022 285에는 면역 반응에 대한 조절 활성 및 소염 성질을 갖는 화합물들이 기재되어 있다. 이들은 2번 위치가 2급 아민기로 치환된 티아졸 유도체이다.
일부 2-아실아미노티아졸 유도체가 특허 출원 EP 432 040에 기재되어 있다. 이 화합물들은 클레시스토키닌 및 가스트린의 길항제이다.
소염 성질을 갖는 2-아미노-4,5-디페닐티아졸 유도체도 공지되어 있다 (특허 출원 JP-01 75 475).
2,2-디아릴크로메노티아졸 유도체의 제조에 합성 중간체로서 유용한 2-아미노-4-(4-히드록시페닐)티아졸 유도체도 공지되어 있다 (특허 출원 EP 205 069).
2-(N-메틸-N-벤질아미노)티아졸 유도체도 문헌[J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1984, 2, 147-153 및 J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1983, 2, 341-347]에 기재되어 있다.
특허 출원 WO 94/01423에는 2-아미노티아졸 유도체가 기재되어 있다. 이 화 합물들은 살충제로서 사용되며, 헤테로시클의 5번 위치에 치환체를 가지지 않는다.
유사하게, 특허 출원 WO 96/16650에는 2-아미노티아졸로부터 유래된 화합물들이 기재되어 있다. 이 화합물들은 항생제로서 사용된다.
특허 출원 EP 283 390에는 다른 티아졸 유도체 중에서, 2번 위치의 아민이 비분지쇄 피리딜알킬 라디칼로 치환된 2-(N-알킬-N-피리딜알킬아미노)티아졸 유도체가 기재되어 있다.
특히, 이 화합물들은 중추 콜린성 전달에 대한 자극 활성을 갖는다. 따라서, 이들은 무스카린 수용체 작용제로서 사용될 수 있고, 기억 장애 및 노인성 치매의 치료에 유용하다.
EP 576 350 및 EP 659 747에는 2번 위치의 아민이 분지쇄 알킬 또는 아랄킬 치환체를 갖는 3급 아민인 2-아미노티아졸 유도체가 CRF 수용체에 대한 친화도를 갖는 것으로 기재되어 있다. 이 화합물들 중 어느 것도 티아졸 핵의 2번 위치에 있는 3급 아민의 치환체로서 치환된 페닐을 가지지 않는다.
미국 특허 제5,063,245호는 시험관내에서 약 1 마이크로몰의 농도에서 특정 수용체에 대한 CRF의 결합을 치환하는 CRF 길항제가 기재되어 있다. 비펩티드 분자에 관한 다수의 특허 출원, 예를 들면, 특허 출원 WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO 94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640, WO 95/10506, WO 95/13372, WO 95/33727, WO 95/33750, WO 95/34563, EP 691 128 또는 EP 729 758이 발행되고 있다.
이제 본 발명에 따라, 본 발명의 주제인 일부 분지쇄 아미노티아졸 유도체가 CRF 수용체에 대해 우수한 친화도를 갖는다는 것이 발견되었다. 게다가, 그 구조를 가질 때, 이 분자들은 그들에게 약리학적 활성을 제공하며 경구 및 비경구 제형의 용이한 투과를 허용하는, 치료학적으로 통상 사용되는 용매 또는 용액 중에서의 양호한 분산성 및(또는) 용해성을 가진다.
본 발명의 화합물들은 특히 시상하부-뇌하수체-부신계에서 CRF에 의해 유도된 반응을 더 크게 억제함으로써 유사한 구조의 화합물들보다 생체내에서 더 활성을 나타내므로, 이것은 놀랍고, 예상치 못한 것이다.
본 발명의 한 주제는 라세믹 형태 또는 순수 거울상이성질체 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 부가염, 이의 수화물 및(또는) 이의 용매화물이다:
Figure 112002001088711-pct00001
(상기 식 중에서,
- R1 및 R2는 같거나 또는 다를 수 있고, 각각 독립적으로 할로겐 원자; 히드록시(C1-C5)알킬; (C1-C5)알킬; 아릴 부분이 (C6-C 8)이고, 알킬 부분이 (C1-C4)인 아랄킬; (C1-C5)알콕시; 트리플루오로메틸기; 니트로기; 니트릴기; -SR기 (여기서, R 은 수소, (C1-C5)알킬, 또는 아릴 부분이 (C6-C8)이고, 알킬 부분이 (C1-C4)인 아랄킬임); -S-CO-R기 (여기서, R은 (C1-C5)알킬, 또는 아릴 부분이 (C6-C8 )이고, 알킬 부분이 (C1-C4)인 아랄킬임); -COORa기 (여기서, Ra는 수소 또는 (C1-C5 )알킬임); -CONRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 Ra에 대해 상기 정의된 바와 같음); -NRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 Ra에 대해 상기 정의된 바와 같음); -CONRcRd 또는 -NRcRd기 (여기서, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클을 구성함); 또는 -NHCO-NRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 Ra에 대해 상기 정의된 바와 같음)이고;
- R3은 수소이거나, 또는 R1 및 R2에 대해 상기 정의된 바와 같거나, 또는
- R2는 R3가 5번 위치에서 페닐을 치환할 때, R3와 함께 -X-CH2-X-기(여기서, X는 독립적으로 CH2, 산소 또는 황 원자임)를 구성하고;
- R4는 수소; (C1-C5)알킬; 히드록시메틸기; 포르밀기; 할로겐 원자; 또는 (C3-C5)시클로알킬기이고;
- R5는 탄소 원자수 3 내지 6 개의 알케닐; 탄소 원자수 3 내지 6 개의 알키닐; 시아노(C1-C6)알킬; 또는 (C1-C4)알콕시이고;
- R6은 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시(C1-C 3)알킬; (C3-C5)시클로알킬; (C3-C6)시 클로알킬(C1-C6)알킬; (C1-C6)알킬티오(C1-C3 )알킬; (C1-C6)알킬술폭시(C1-C3)알킬; 또는 (C1-C6)알킬술포디옥시(C1-C3)알킬이고;
- R7은 비치환되거나, 또는 3, 4 또는 5번 위치에서 할로겐, (C1-C5)알킬, -O-CH2-O-기 (페닐의 2 개의 인접한 탄소 원자 상에서임), -CF3, -NO2, -CN, -COOR8, -CONR8R9 또는 -CH2OR8기 (여기서, R8 및 R9 는 (C1-C3)알킬 또는 OR10 (여기서, R10은 (C1-C5)알킬임)임)로 단일-, 이중- 또는 삼중 치환된 페닐이거나, 또는 R7은 피리딜, 티오펜, 피라졸릴, 이미다졸릴, (C3-C5)시클로알킬 또는 (C3-C6 )시클로알킬(C1-C6)알킬기이다).
본 명세서에서, 알킬기 및 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄이다.
용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
R7에 대해 정의된 헤테로시클은 임의로 페닐에서와 동일한 치환체로 치환될 수 있다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은
- R1 및 R2는 같거나 또는 다를 수 있고, 각각 독립적으로 할로겐 원자; (C1-C5)알킬; 또는 (C1-C5)알콕시이고;
- R3은 수소이거나, 또는 R1 및 R2에 대해 상기 정의된 바와 같고;
- R4는 (C1-C5)알킬기이고;
- R5는 탄소 원자수 3 내지 6 개의 알케닐; 또는 탄소 원자수 3 내지 6 개의 알키닐이고;
- R6은 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시(C1-C 3)알킬; (C3-C5)시클로알킬; (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬이고;
- R7은 비치환되거나, 또는 3 또는 4번 위치에서 할로겐, (C1-C5)알킬기, -CH2OR8기 (여기서, R8은 (C1-C3)알킬임) 또는 -O-CH 2-O-기(3, 4번 위치에서임)로 단일- 또는 이중 치환된 페닐이거나, 또는 R7은 (C3-C5)시클로알킬기인,
라세믹 형태 또는 순수 거울상이성질체 형태의 화학식 (I)의 화합물, 이의 부가염, 이의 수화물 및(또는) 이의 용매화물에 관한 것이다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 라세믹 형태 또는 순수 거울상이성질체 형태의 하기 화학식 (I.1)의 화합물, 이의 부가염, 이의 수화물 및(또는) 이의 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112002001088711-pct00002
(상기 식 중에서, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7 은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음).
이 화합물들 중에서, 더욱 더 바람직한 것은 라세믹 형태 또는 순수 거울상이성질체 형태의 하기 화학식 (I.2)의 화합물, 이의 부가염, 수화물 및(또는) 용매화물이다:
Figure 112002001088711-pct00003
(상기 식 중에서, R1, R2, R3, R6 및 R7은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음).
본 발명은 또한 R3이 페닐의 5번 위치에 존재하는, 라세믹 형태 또는 순수 거울상이성질체 형태의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)의 화합물, 이의 부가염, 이의 수화물 및(또는) 이의 용매화물이다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물, 이의 대응하는 염기, 다른 부가염 및 이의 용매화물 및(또는) 수화물에 관한 것이다:
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1R)-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메톡시에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 31),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-페닐부틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 33),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-페닐에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 34),
[4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-페닐에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 35),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 36),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-페닐펜틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 37),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1R)-(2-메톡시-1-(4-메톡시메틸페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 40),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-(4-메톡시메틸페닐)펜틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 42),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-(4-플루오로페닐)펜틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 45),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(시클로프로필페닐메틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 47),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)펜틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 49),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 50),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-(4-플루오로페닐)부틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 51),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-(3-플루오로-4-메톡시메틸페닐)부틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 52),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(4-클로로페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 53),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(4-메틸페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 54),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로부틸-1-(4-플루오로페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 55),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(4-브로모페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 56),
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 57),
[4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 58),
[4-(2,4-디메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 59),
[4-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 60), 또는
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)부틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 61).
유리 형태의 본 발명의 화합물들은 일반적으로 약염기성을 갖는다. 그러나, 치환체의 성질에 따라, 이들 중 일부는 산성을 나타낼 수 있다.
화학식 (I)의 화합물과 제약학적으로 허용되는 산 또는 염기의 염 (가능한 경우)은 바람직한 염이나, 화학식 (I)의 화합물의 단리, 특히, 정제 또는 순수한 이성질체의 획득을 가능하게 할 수 있는 것도 본 발명의 주제를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 부가염의 제조를 위한 제약학적으로 허용되는 산 중에서 언급될 수 있는 것으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 푸마르산, 시트르산, 옥살산, 황산, 아스코르브산, 타르타르산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 락토비온산, 글루콘산, 글루타르산, 숙신산, 술폰산 및 히드록시프로판술폰산이 있다.
화학식 (I)의 화합물이 산성을 나타낼 경우, 이 화합물에 대한 부가염의 제조를 위한 제약학적으로 허용되는 염기 중에서 언급될 수 있는 것으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화암모늄이 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이를 제조하는데 유용한 중간체는 당업계의 숙련가에게 잘 알려진 방법, 특히, EP 576 350 및 EP 659 747에 따라 제조된다.
하기 반응식은 화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 제조 방법을 예시한다:
Figure 112002001088711-pct00004
또다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 또한 하기 화학식 (III)의 알파-할로 유도체, 바람직하게는 알파-브로모 또는 알파-클로로 유도체를 하기 화학식 (VI)의 티오우레아와 반응시켜서 하기 화학식 (II)의 화합물을 생성하고, 이를 다시 알킬화 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112002001088711-pct00005
(상기 식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 염소임)
Figure 112002001088711-pct00006
(상기 식 중에서, R6 및 R7은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)
Figure 112002001088711-pct00007
(상기 식 중에서, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음).
상기 방법에서 사용된 알킬화 반응은 당업계의 숙련가에게 알려진 통상의 조건 하에서, 염기, 바람직하게는 나트륨 히드라이드의 존재 하에 예를 들면, 알케닐 또는 알키닐 할로겐화물과 같은 적합한 알킬화제의 작용에 의해 수행된다.
화학식 (III)의 유도체는 (i) 아세트산, 삼염화탄소 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 유기 용매 중에서 브롬의 작용에 의하거나, (ii) 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60, 1159-1160 및 2667-2668]에 기재된 방법에 따라 삼브롬화 4급 암모늄의 작용에 의하거나, 또는 (iii) 문헌[J. Org. Chem. 1964, 29, 3451-3461]에 따라, 클로로포름과 에틸 아세테이트의 혼합물과 같은 유기 용매 중에서 브롬화구리의 작용에 의해, 하기 화학식
Figure 112002001088711-pct00008
(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)의 대응하는 비할로겐화된 케톤으로부터 얻을 수 있다. 변형법으로서, 프리델-크라프츠 반응에 의해 하기 화학식
Figure 112002001088711-pct00009
(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)의 치환된 벤젠에 2-브로모프로피오닐 브로마이드를 작용시킴으로써 화학식 (III)의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 언급된 케톤은 일반적으로 공지된 생성물이거나, 또는 상업적으로 입수가능한 생성물이다. 이 화합물들은 당업계의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 따라, 루이스 산의 존재 하에 프리델-크라프츠 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (IV)의 티오우레아 유도체는 실온 내지 반응 혼합물의 환류점 범위의 온도에서 바람직하게는 암모니아 수용액, 수산화나트륨 또는 히드라진을 사용하여 염기성 처리하거나, 또는 바람직하게는 염산을 사용하여 산 처리함으로써, 하기 화학식 (V)의 보호된 티오우레아 유도체로부터 얻는다:
Figure 112002001088711-pct00010
(상기 식 중에서, Prot는 보호기, 예를 들면, 벤조일 또는 피발로일이고, R6 및 R7은 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같음).
화학식 (V)의 화합물은 공지된 방법에 따라, 이소티오시아네이트, 예를 들면, 벤조일 이소티오시아네이트 또는 피발로일 이소티오시아네이트를 하기 화학식 (VI)의 대응하는 아민과 반응시킴으로써 제조한다:
H2N-CHR6R7
(상기 식 중에서, R6 및 R7은 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같음).
광학적으로 활성인 아미노티아졸, 즉, 순수한 거울상이성질체 형태의 생성물의 제조는 상기 기술된 것과 동일한 방법에 의해, 하기 반응식 2에 따라 광학적으로 활성인 1급 아민을 출발물질로 함으로써 수행된다:
Figure 112002001088711-pct00011
상기 화학식 (I)의 화합물은 또한 하나 이상의 수소 또는 탄소 원자가 그의 방사성 동위원소, 예를 들면, 삼중 수소 또는 탄소-14로 치환된 것을 포함한다. 이렇게 표지된 화합물들은 조사, 대사 또는 약물동력학적 연구에, 또는 수용체 리간드로서 생화학적 분석에 유용하다.
본 발명의 화합물들은 생화학적 및 약리학적 연구를 거쳤다. 이들은 매우 유리한 약리학적 성질을 나타낸다. 본 발명의 화합물들은 문헌[E. B. De Souza, J. Neurosci., 1987, 7, 1, 88-100)에 기술된 방법에 따라, 10 μM 미만의 농도에서 뇌막 또는 배양 중인 세포에 존재하는 수용체에 대한 CRF 또는 관련된 요오드화 펩티드(유로텐신(urotensine), 수바긴), 예를 들면 125I-티로신 CRF의 결합을 치환한다.
본 발명에 따른 화합물들의 길항 작용은 CRF와 관련된 일부 활성을 억제할 수 있는 이들의 능력에 의해 입증되었다. 특히, 화학식 (I)의 화합물들은 CRF에 의해 유도된 부신피질 자극호르몬 (ACTH)의 분비를 억제할 수 있다. CRF에 의해 유도된 ACTH 분비에 대한 연구는 문헌[C. Rivier 등, Endocrinology, 1982, 110(1), 272-278]으로부터 변경된 방법에 따라, 의식있는 랫트에서 생체내로 수행되었다.
CRF는 시상하부-뇌하수체-부신계의 활성을 조절하는 신경펩티드이다. 이 인자는 스트레스 관련 행동 및 내분비 반응을 담당한다.
특히, CRF가 행동 및 자율 신경계의 일부 기능을 조절할 수 있다는 것이 입증되었다 (G. F. Koob, F. E. Bloom, Fed. Proc., 1985, 44, 259; M. R. Brown, L. A. Fisher, Fed. Proc., 1985, 44, 243). 더 구체적으로, CRF는 부신피질 자극 호르몬 (ACTH), β-엔도르핀 및 프로오피오멜라노코르틴으로부터 유래된 다른 펩티드의 분비를 유도한다 (A. Tazi 등, Regul. Peptides, 1987, 18, 37; M. R. Brown 등, Regul. Peptides, 1986, 16, 321; C. L. Williams 등, Am. J. Physiol., 1987, G 582, 253).
따라서, 본 발명의 화합물들은 이 내인성 물질들의 분비를 조절하는데 유용할 수 있다. 이들은 특히 스트레스에 대한 반응(행동, 감정 상태, 위장관 및 심혈관 질환, 면역계 질환)을 감소시키기 위한 의약품의 활성 성분으로서, 더 일반적으로는 CRF를 포함하는 병리학, 예를 들면, 정신과 질환, 불안, 우울, 신경성 식욕부진, 간질, 성 활동 장애 및 수정능 장애, 알쯔하이머병 등에 유용하다.
본 발명의 화합물들은 매우 안정하고, 따라서, 의약품의 활성 성분을 형성하는데 특히 적합하다.
본 발명은 또한 임의로 하나 이상의 불활성이고 적합한 부형제와 함께, 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 중의 하나를 함유하는 제약 조성물에까지 미친다.
각 투여량 단위에서, 화학식 (I)의 활성 성분은 목적하는 일일 투여량에 적합한 양으로 존재한다. 각 투여량 단위는 이러한 투여량 단위가 활성 성분 0.5 mg 내지 800 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 200 mg을 함유하도록, 투여량 및 목적하는 투여 유형, 예를 들면, 정제, 캡슐 등, 사켓, 앰플, 시럽 등, 점적, 경피 또는 경점막 팻취에 따라 적당하게 조절된다.
본 발명에 따른 화합물들은 또한 예를 들면, 항불안제, 항우울제 또는 식욕억제제와 같은 목적하는 치료에 유용한 또다른 활성 성분과 함께 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물들은 상대적으로 비독성이다. 즉, 이들의 독성은 상기 질환 및 질병을 치료하기 위한 의약품으로서의 사용에 적합하다.
화학식 (I)의 화합물들은 상기 언급된 질병의 치료를 위한, 사람을 포함하여 포유류에 투여하기 위한 제약 조성물로 제제화될 수 있다.
이렇게 얻어진 제약 조성물은 유리하게는 주사가능하거나 또는 마실 수 있는 용액, 당의정, 정제 또는 캡슐과 같은 다양한 형태일 수 있다. 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 중의 하나를 함유하는 제약 조성물은 특히 스트레스 관련 상태의 예방 또는 치료, 더 일반적으로는 CRF를 포함하는 임의의 병리학, 예를 들면, 쿠싱병; 신경정신과 질환, 예를 들면, 우울, 불안, 공황, 강박성 장애, 정서 장애, 외상후 스트레스, 행동 장애, 공격성, 식욕부진, 대식증, 과혈당증, 조숙 분만진통, 위험성(at-risk) 임신, 성장 지연, 수면 장애, 간질 및 모든 유형의 우울증; 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병; 근위축성 측삭 경화증; 혈관, 심장 및 뇌 질환; 성적 활동 장애 및 수정능 장애; 면역감소, 면역억제, 염증성 경과, 다중 감염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 포도막염, 건선 및 당뇨병; 암; 위장관 기능 장애 및 이로부터 발생되는 염증 (과민성 및 염증성 대장, 설사); 통증 지각 장애, 수면 장애와 관련되거나 또는 관련되지 않을 수 있는 섬유근육통, 피로 또는 편두통; (알콜) 의존성 및 약물 금단과 관련된 증후의 치료에 유용하다.
투여량은 환자의 연령, 체중 및 건강 상태, 질병의 성격 및 심각도, 및 투여 경로의 함수로서 광범위하게 변할 수 있다. 이 투여량은 일일 약 0.5 mg 내지 800 mg, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 200 mg의 1회 이상의 투여를 포함한다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 경점막, 국소 또는 직장 투여용의 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 활성 성분은 통상의 제약학적 보조제와의 혼합물로서 투여의 단위 형태로 동물 및 사람에게 투여될 수 있다. 적당한 투여의 단위 형태는 정제, 캡슐, 분말, 과립, 경구용 용액 또는 현탁액, 설하 및 구강 투여 형태, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.
고형 조성물이 정제 형태로 제조될 때, 주 활성 성분은 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라비아 검 등과 같은 제약학적 비히클과 혼합된다. 정제는 슈크로스 또는 다른 적합한 물질로 코팅될 수 있거나, 또는 이들이 서방 또는 지연 활성을 갖고, 소정량의 활성 성분을 계속 방출하도록 처리될 수 있 다.
캡슐 제제는 활성 성분을 희석제와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐에 쏟아부음으로써 얻어진다.
시럽 또는 엘릭실 형태의 제제는 활성 성분을 감미료, 바람직하게는 칼로리가 없는 감미료, 방부제 및 향미 강화제로서 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤, 및 적합한 착색제와 함께 함유할 수 있다.
수분산성 분말 또는 과립은 활성 성분을 감미료 또는 향미 강화제 뿐만 아니라, 분산제 또는 습윤제, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁화제와 함께 함유할 수 있다.
직장 투여에 있어서는, 직장 온도에서 녹는 결합제, 예를 들면, 코코넛 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 제조된 좌제를 사용할 수 있다.
제약학적으로 적합한 분산제 및(또는) 습윤제, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장 식염수 또는 주사가능한 멸균 용액은 비경구, 비강내 또는 안내 투여에 사용된다.
경점막 투여에 있어서, 활성 성분은 담즙산염, 친수성 폴리머, 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 펙틴, 전분, 젤라틴, 카제인, 아크릴산, 아크릴산 에스테르 및 이의 공중합체, 비닐 폴리머 또는 공중합체, 비닐 알콜, 알콕시 폴리머, 폴리에틸렌 옥사이드 폴리머, 폴리에테르 또는 이들의 혼합물과 같은 촉진제의 존재 하에서 제제화될 수 있다.
활성 성분은 또한 임의로 1종 이상의 보조제 또는 첨가제와 함께 마이크로캡슐로 제제화될 수 있다.
활성 성분은 또한 시클로덱스트린, 예를 들면, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 메틸-β-시클로덱스트린과의 복합체 형태일 수 있다.
비제한적 방식으로 제공된 하기의 실시예는 본 발명을 예시한다.
본 발명의 화합물들을 얻기 위한 다양한 중간체의 합성 방법을 제조 방법에 기술하였다. 이 중간체들은 모두 당업계의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 따라 얻었다. 융점은 마이크로-쾨플러(Micro-Koefler) 기술에 따라 측정하고, 섭씨 온도로 나타내었다.
양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 200 MHz 또는 300 MHz에서, 달리 언급된 경우를 제외하고는 CDCl3에서 얻었다. 화학적 이동은 p.p.m.으로 나타내었고, 커플링 상수는 Hertz로 나타내었다.
거울상이성질 여분(ee)은 키랄상 HPLC 크로마토그래피 또는 초임계 유체 키랄 (SFC) 크로마토그래피에 의해 얻어진 크로마토그램으로부터 평가하였다.
광학적으로 활성인 생성물의 광학 회전은
Figure 112002001088711-pct00012
(분석된 용액의 농도 c는 g/100 ml로 나타냄)로서 특성화하였다.
하기에 사용된 약어는 다음과 같다: s = 단일선 (siglet); m = 다중선 (multiplet); d = 이중선 (doublet); t = 삼중선 (triplet); q = 사중선 (quartet).
본 발명의 화합물들은 이론치와 일치하는 원소 분석을 제공한다.
표 3 및 5에 기술된 본 발명의 화합물은 또한 그들의 구조와 일치하는 NMR 스펙트럼을 제공한다.
화학식 (III)의 α-브로모 케톤의 제조
2-브로모-1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)프로판-1-온 (화합물 III.1)
디클로로메탄 150 ml 중의 4-클로로-2-메톡시톨루엔 46 g (280 mmol)의 용액을 0 ℃에서 교반하고, 2-브로모프로피오일 브로마이드 29.4 g (280 mmol)을 첨가하였다. 삼염화알루미늄 39.2 g (294 mmol)을 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 온도를 실온까지 점차 증가시키면서 혼합물을 교반하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 상에 서서히 쏟아부었다. 1N 염산 50 ml 및 물 1 L를 이 교반된 혼합물에 첨가한 후, tert-부틸 메틸 에테르 1.2 L로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이것을 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 조(crude) 잔사를 실리카겔로 크로마토그래피(용매: 50/1 시클로헥산/에틸 아세테이트)하여 정제하였다. 화합물 III.1 67 g을 얻었다. 수율 = 82%.
1H NMR: 7.44 (s, Ar, 1H); 6.86 (s, Ar, 1H); 5.41 (q, J = 5.35 Hz, CH, 1H); 3.90 (s, OCH3, 3H); 2.23 (s, CH3, 3H); 1.91 (d, J = 5.35 Hz, CH3, 3H).
하기 화합물들을 동일한 방법으로 합성하였다:
2-브로모-1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-1-온 (화합물 III.2)
2-브로모-1-(2,4-디클로로-5-메틸페닐)프로판-1-온 (화합물 III.3)
2-브로모-1-(2,4-디메톡시-5-메틸페닐)프로판-1-온 (화합물 III.4)
2-브로모-1-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)프로판-1-온 (화합물 III.5)
화학식 (VI)의 라세믹 아민의 제조
제1법
a) 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (화합물 I.1)
테트라히드로푸란 중의 리튬 알루미늄 히드라이드의 1M 용액 60 ml (60 mmol)를 환류 온도에서 교반한 후, 4-플루오로-DL-α-페닐글리신 (플루카) 5 g (29 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 환류 온도에서 6 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하고, 물 2.5 ml, 15% 수산화나트륨 수용액 2.5 ml, 이어서 물 7.5 ml를 서서히 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 디클로로메탄 300 ml에 용해시켰다. 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 오일성의 황색 생성물 3.3 g을 얻었다. 수율 = 73%.
MS (MH+ = 156)
1H NMR: 7.23-7.33 (m, Ar, 2H); 6.95-7.07 (m, Ar, 2H); 4.08 (m, CH, 1H); 3.45-3.86 (m, CH2O, 2H); 2.03 (s, NH2 및 OH, 3H).
b) 1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸아민 (화합물 VI.1)
오일성 현탁액 2.2 g을 펜탄으로 세척하여 얻어진 칼륨 히드라이드 0.94 g (23 mmol)을 테트라히드로푸란 18 ml 중에 현탁시키고, 10 ℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 43 ml 중의 화합물 I.1 3.3 g (21 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반 후, 테트라히드로푸란 25 ml 중의 요오도메탄 1.3 ml (20.8 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 염을 함유하는 빙냉수 300 ml에 쏟아부었다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 500 ml로 추출하였다. 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 오일성 아민 3.2 g을 얻었다. 수율 = 88%.
1H NMR: 7.24-7.38 (m, Ar, 2H); 6.93-7.05 (m, Ar, 2H); 4.16 (m, CH, 1H); 3.45 (dd, CH2, 1H); 3.36 (s, OCH3, 3H); 3.29 (d, CH2, 1H); 1.70 (s, NH2, 2H).
2-메톡시-1-페닐에틸아민 (화합물 VI.2)을 동일한 방법으로 얻었다.
제2법
a) 치환된 페닐 케톤(화합물 3)의 합성
공정 A:
1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메톡시에탄-1-온 (화합물 3.1)
마그네슘 시약을 제조하기 위해, 마그네슘 부스러기 14 g (583 mmol, 1 당량)을 깨진 유리의 존재 하에 아르곤 하에서 밤새 교반하였다. 이것을 디에틸 에 테르 400 ml로 채우고, 한 약숟가락의 요오드를 첨가하였다. 디에틸 에테르 700 ml 중에 용해된 4-브로모-2-플루오로톨루엔 110 g (582 mmol)을 서서히 첨가하여 완만한 환류를 유지하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. 메톡시아세토니트릴 39 ml (610 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 얼음 1.5 kg에 쏟아붓고, 진한 염산 300 ml를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 증발시켰다. 화합물 3.1 7.7 g을 회수하고, 이 생성물을 정제하지 않고 제2 단계에 직접 사용하였다.
하기 화합물들을 동일한 방법으로 얻었다:
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메톡시에탄-1-온 (화합물 3.2)
1-(4-클로로페닐)-2-메톡시에탄-1-온 (화합물 3.3)
3-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-온 (화합물 3.4)
공정 B:
2-메톡시-1-(4-메톡시메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3.5)
테트라히드로푸란 600 ml 중의 1-브로모-4-메톡시메틸페닐 62 g (308 mmol)의 용액을 -70 ℃에서 교반하고, 부틸리튬 1.6M 용액 200 ml (320 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 30분 동안 교반하고, 2-N-디메톡시-N-메틸아세트아미드 50 g (380 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 온도를 실온까지 점차 증가시키면서, 반응 혼합물을 교반하였다. 4 시간 동안 교반 후, 0 ℃까지 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 로 추출하고, 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔로 크로마토그래피(용매: 9/1, 이어서 3/1 시클로헥산/에틸 아세테이트)하여 정제하였다. 케톤 32 g을 얻었다. 수율 = 53%.
1H NMR: 7.89 (d, J = 8.1 Hz, Ar, 2H); 7.40 (d, J = 8.1 Hz, Ar, 2H); 4.66 (s, OCH2, 2H); 4.48 (s, OCH2, 2H); 3.47 (s, CH3, 3H); 3.38 (s, CH3, 3H).
b) 옥심(화합물 4)의 합성
1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메톡시에탄-1-온 옥심 (화합물 4.1)
공정 A:
히드록실아민 염산염 33 g (475 mmol, 1.6 당량)을 물 30 ml 및 에탄올 100 ml와 혼합하였다. 에탄올 30 ml 중에 희석된 화합물 3.1 54 g (296 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 미리 으깬 수산화나트륨 펠렛 60 g (1.5 mol, 5 당량)을 첨가하고, 온도를 30 ℃ 아래로 유지하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에 둔 다음, 진한 염산으로 중화(pH <7)시키기 위해 0 ℃에 두었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 증발시켰다. 얻어진 오일을 1/9 (v/v) 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. (Z) 이성질체 26 g 및 (E) 이성질체 9 g을 얻었다. 수율 Y = 45% (Z) 및 16% (E).
공정 B:
히드록실아민 염산염 47 g (676 mmol, 1.6 당량)을 피리딘 275 ml와 혼합하였다. 화합물 3.1 77 g (423 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 5 시간 동안 두었다. 반응이 완결되면, 피리딘을 증발 제거하고, 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 증발시키고, 얻어진 잔사를 1/9 (v/v) 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피하여 화합물 (Z) 42.5 g 및 화합물 (E) 14 g을 얻었다. 수율 Y = 51% (Z) 및 17% (E).
화합물 Z의 1H NMR: 11.59 (N-OH, s, 1H); 7.20-7.40 (Ar, m, 3H); 4.51 (-O-CH2-, s, 2H); 3.18 (OCH3, s, 3H); 2.20 (CH3-Ph, s, 3H).
화합물 E의 1H NMR: 11.30 (N-OH, s, 1H); 7.20-7.50 (Ar, m, 3H); 4.21 (-O-CH2-, s, 2H); 3.17 (OCH3, s, 3H); 2.22 (CH3-Ph, s, 3H).
하기 생성물을 상기 언급된 2 개의 공정 중의 하나에 의해 동일한 방법으로 얻었다:
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메톡시에탄-1-온 옥심 (화합물 4.2)
1-(4-클로로페닐)-2-메톡시에탄-1-온 옥심 (화합물 4.3)
1-페닐부탄-1-온 옥심 (화합물 4.4)
1-(4-메톡시메틸페닐)-2-메톡시에탄-1-온 옥심 (화합물 4.5)
1-(4-메톡시메틸페닐)부탄-1-온 옥심 (화합물 4.6)
디시클로부틸 케톤 옥심 (화합물 4.7)
1-페닐펜탄-1-온 옥심 (화합물 4.8)
c) 아민 화합물 VI의 합성
1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메톡시에틸아민 (화합물 VI.3)
테트라히드로푸란 15 ml 중에 용해된 화합물 4.1 1 g (5 mmol)의 용액을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (10 mmol, 8 당량) 중의 리튬 알루미늄 히드라이드의 1M 용액 10 ml에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시킨 다음, 2 시간 동안 반응시키고, 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시켜 물 10 ml를 첨가하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 모아진 유기상을 2N 염산 용액으로 추출하였다. 얻어진 산성 수성상을 0 ℃에서 교반하고, 35% 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 얻어진 알칼리성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 증발 건조시켰다. 95/5 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카로 여과 한 후, 화합물 VI.3 0.6 g을 얻었다. 수율 = 65%.
1H NMR: 6.90-7.20 (Ar, m, 3H); 4.14 (-CH-N, dd, J = 4 및 8.5, 1H); 3.47 (-CH2-0, dd, J = 4 및 9, 1H); 3.37 (OCH3, s, 3H); 3.32 (-CH2-O, dd, 1H, J = 8.5 및 9); 2.24 (CH3-Ph, d, J = 1.8, 3H); 1.68 (-NH2, s, 2H).
하기 화합물들을 동일한 방법으로 얻었다:
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메톡시에틸아민 (화합물 VI.4)
디시클로부틸메틸아민 (화합물 VI.5)
제3법:
a) O-알킬옥심(화합물 6)의 합성
공정 A:
1-페닐부탄-1-온 O-메틸옥심 (화합물 6.1)
오일 중의 55% 나트륨 히드라이드 18 g (0.45 mol)을 0 ℃에서 1 시간에 걸쳐 디메틸포름아미드와 테트라히드로푸란 (1:1)의 혼합물 400 ml 중의 1-페닐부탄-1-온 옥심(화합물 4.4) 66 g (0.40 mol)에 조금씩 첨가하였다. 메틸 요오다이드 31 ml (0.5 mol)를 첨가한 후, 반응 혼합물이 점차 매우 점성이 되었다. 에탄올 50 ml, 이어서 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 250 ml)로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 진공 하에서 증발시켰다. 기하학적 이성질체의 혼합물(7% (z) 및 93% (E))로서 옅은 황색 오일 75 g을 얻었다. 수율 = 94% (Z + E).
시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하면서 실리카로 크로마토그래피하여, 이 2 개의 이성질체를 분리할 수 있었다.
1H NMR: 7.56-7.93 (m, Ar, 2H); 7.24-7.40 (m, Ar, 3H); 3.95 [s, OCH3, (E)]; 3.82 [s, OCH3, (Z)]; 2.71 [m, CH2, (E)]; 2.50 [m, CH2, (Z)]; 1.41-1.64 (m, CH2, 2H); 0.84-1.03 (m, CH3, 3H).
하기 알킬화 옥심을 동일한 방법으로 얻었다:
1-페닐펜탄-1-온 O-메틸옥심 (화합물 6.2)
1-(4-클로로페닐)-2-메톡시에탄-1-온 O-벤질옥심 (화합물 6.3)
2-메톡시-1-(4-메톡시메틸페닐)에탄-1-온 O-메틸옥심 (화합물 6.4)
1-(4-메톡시메틸페닐)부탄-1-온 O-메틸옥심 (화합물 6.5)
공정 B:
시클로부틸 4-플루오로페닐 케톤 O-벤질옥심 (화합물 6.6)
에탄올 80 ml 중의 시클로부틸 4-플루오로페닐 케톤 15 g (84 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, O-벤질히드록실아민 염산염 20.2 g (126 mmol)을 첨가하였다. 수산화나트륨 8.4 g (210 mmol)을 혼합물에 조금씩 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 중화될 때까지 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 이성질체의 혼합물(58% E, 42% Z) 28.4 g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 7.15-7.48 (m, Ar, 9H); 5.07 [s, OCH2, (E)]; 5.01 [s, OCH2, (Z)]; 3.68-3.82 [m, CH 시클로부틸, (E)]; 3.36-3.52 [m, CH 시클로부틸, (Z)]; 1.58-2.30 (m, CH2 시클로부틸, 6H).
동일한 방법을 사용하여 하기 화합물을 얻었다:
3-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-온 O-벤질옥심 (화합물 6.7)
b) 아민 (화합물 VI)의 합성
1-페닐부틸아민 (화합물 VI.6)
테트라히드로푸란 85 ml 중의 1-페닐부탄-1-온 O-메틸옥심 (화합물 6.1) 14.2 g (0.085 mol)의 용액을 아르곤 하에서 테트라히드로푸란 중의 리튬 알루미늄 히드라이드의 1M 용액 85 ml에 적가하였다. 첨가의 종결시에, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 실온에서 밤새 방치한 후, 물 3.5 ml, 15% 수산화나트륨 3.5 ml, 이어서 물 10.5 ml를 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 테트라히드로푸란/디에틸 에테르 여액을 물로 세척한 다음, 1N 염산 용액으로 3회 추출하였다. 산성의 수성상을 모으고, ℃에서 35% 수산화나트륨으로 염기성화하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 진공 하에서 증발시켜 오일 9.3 g을 얻었다. 수율 = 73%.
1H NMR: 7.11-7.36 (m, Ar, 5H); 3.81-3.95 (m, CH, 1H); 1.73 (s, NH2, 2H); 1.60-1.70 (m, CH2, 2H); 1.15-1.36 (m, CH2, 2H); 0.95-0.98 (m, CH3, 3H).
동일한 방법으로 하기 아민을 얻었다:
1-페닐펜틸아민 (화합물 VI.7)
1-(4-클로로페닐)-2-메톡시에틸아민 (화합물 VI.8)
2-메톡시-1-(4-메톡시메틸페닐)에틸아민 (화합물 VI.9)
1-(4-메톡시메틸페닐)부틸아민 (화합물 VI.10)
시클로부틸-(4-플루오로페닐)메틸아민 (화합물 VI.11)
3-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐)프로필아민 (화합물 VI.12)
제4법:
1-(4-플루오로페닐)펜틸아민 (화합물 VI.13)
테트라히드로푸란 10 ml 중의 4-플루오로벤조니트릴 1.21 g (10 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하고, 보란-테트라히드로푸란 1M 용액 10 ml (10 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, -78 ℃로 미리 냉각된 헥산 중의 부틸리튬의 용액 18.8 ml 내로 교반하면서 서서히 옮겼다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 이 온도에서 2N 염산 10 ml로 가수분해하였다. 유기상을 2N 염산으로 추출하고, 얻어진 산성 수성상을 0 ℃에서 35% 수산화나트륨을 서서히 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 오일성 아민 0.95 g을 얻었다. 수율 = 53%.
1H NMR: 7.21-7.31 (m, Ar, 2H); 6.93-7.05 (m, Ar, 2H); 4.13 (t, CH, 1H); 1.59-1.75 (m, CH2, 2H); 1.49 (s, NH2, 2H); 1.24-1.33 (m, CH2-CH2 , 4H); 0.85 (t, CH3, 3H).
1-(3-플루오로-4-메틸페닐)펜틸아민 (화합물 VI.14)을 동일한 방법으로 얻었다.
제5법:
1-(4-플루오로페닐)부틸아민 (화합물 VI.15)
디에틸 에테르 30 ml 중의 마그네슘 2.4 g (100 mmol)의 현탁액에 요오드 한 결정, 이어서 4-브로모플루오로벤젠(디에틸 에테르 70 ml 중에 희석됨) 17.4 g (100 mmol)을 첨가하여 완만한 환류를 생성하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 다음, 실온까지 냉각시키고, 디에틸 에테르 30 ml 중에 희석된 부티로니트릴 5.75 g (85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 유리솜을 통해 여과하였다. 여액을 실온에서 교반하고, 테트라히드로푸란 중의 리튬 알루미늄 히드라이드의 1M 용액 100 ml (100 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류시킨 다음, 0 ℃까지 냉각시키고, 물 3.8 ml, 15% 수산화나트륨 3.8 ml 및 물 11.4 ml를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 얻어진 잔사를 98/2 (v/v) 디클로로메탄/메탄올로 용리하면서, 실리카를 통해 여과하였다. 오일성 생성물 6.3 g을 얻었다. 수율 = 37%.
1H NMR: 7.22-7.36 (m, Ar, 2H); 6.92-7.05 (m, Ar, 2H); 3.87 (t, CH, 1H); 1.45-1.65 (m, CH2, 2H); 1.12-1.40 (m, CH2, 2H); 0.88 (t, CH3, 3H).
라세믹 티오우레아 (화합물 IV)의 제조
N-[1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸]티오우레아 (화합물 IV.1)
벤조일 클로라이드 6.5 ml (56.6 mmol)를 0 ℃에서 아세톤 115 ml 중의 암모 늄 이소티오시아네이트 4.5 g (58 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 아세톤 100 ml 중에 용해된 화합물 VI.1 8.6 g (56 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 현탁액을 tert-부틸 메틸 에테르 200 ml 및 물 200 ml 중에 용해시켰다. 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 증발 잔사를 에탄올 180 ml 중에 용해시키고, 히드라진 일수화물 5.85 ml (116 mmol)를 얻어진 용액에 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반 후, 반응이 완결되지 않았으므로, 히드라진 1.7 ml를 추가로 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 증발 잔사를 에틸 아세테이트 500 ml 중에 용해시키고, 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트룸 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 증발 잔사를 1/1 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서, 실리카 칼럼으로 크로마토그래피하였다. 백색의 고체 생성물 8.5 g을 얻었다. 수율 = 69%. m. p. = 154 ℃.
1H NMR(DMSO-d6): 8.10 (d, NH, 1H); 7.28-7.32 (m, Ar, 2H); 7.08-7.17 (m, Ar 및 NH2, 4H); 5.45 (m, CH, 1H); 3.54-3.62 (m, CH-CH2, 2H); 3.24 (s, OCH3 , 3H).
동일한 방법으로 표 1에 기술된 하기 티오우레아를 얻었다:

Figure 112002001088711-pct00073
Figure 112002001088711-pct00014
NH 티아졸(화합물 II)의 제조
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일]-[1-(4-메톡시메틸페닐)부틸]아민 (화합물 II.1)
2-브로모-1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)프로판-1-온 (화합물 III.1) 1.92 g (6 mmol) 및 트리에틸아민 1.5 ml를 에탄올 60 ml 중의 1-(4-메톡시메틸페닐)부틸티오우레아 (화합물 IV.7) 1.4 g (5.54 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 100 ml 및 물 50 ml 중에 용해시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 진공 하에서 증발 건조시켰다. 조 추출액을 9/1 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서, 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피하여 정제하였다. 아미노티아졸 2.35 g을 얻었다. 수율 = 96%.
MS (MH+) = 445
1H NMR: 7.26-7.36 (m, Ar, 4H); 7.10 (s, Ar, 1H); 6.83 (s, Ar, 1H); 5.44-5.47 (m, NH, 1H); 4.43 (s, OCH2, 2H); 4.17-4.33 (m, CH, 1H); 3.81 (s, OCH3, 3H); 3.39 (s, OCH3, 3H); 2.14 (s, CH3, 3H); 2.05 (s, CH3 , 3H); 1.63-1.88 (m, CH2, 2H); 1.23-1.48 (m, CH2, 2H); 0.90 (t, CH3, 3H).
동일한 방법으로 표 2에 기술된 하기 생성물을 제조하였다:
Figure 112002001088711-pct00015
Figure 112002001088711-pct00016
Figure 112002001088711-pct00017
Figure 112002001088711-pct00018
Figure 112002001088711-pct00019
N-치환 티아졸 (화합물 I)의 제조
실시예 1
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일]-[1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸]프로프-2-이닐아민 (화합물 I.1)
오일 중의 60% 나트륨 히드라이드 50 mg을 0 ℃에서 교반하면서 무수 디메틸포름아미드 6 ml 중의 화합물 II.2 500 mg (1.2 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 톨루엔 중의 프로파르길 브로마이드의 80% 용액 0.22 ml (2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 에탄올 0.5 ml, 이어서 물 10 ml를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피[용리제: 9/1 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트]하였다. 순수한 예상했던 화합물 400 mg을 얻었다. 수율 = 73%; 염산염 반수화물; m. p. = 94 ℃.
동일한 방법으로 표 3에 기술된 하기 생성물을 제조하였다:
Figure 112002001088711-pct00020
Figure 112002001088711-pct00021
Figure 112002001088711-pct00022
실시예 23
알릴-[4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸티아졸-2-일]-(2-메톡시-1-페닐에틸)아민
디메틸포름아미드 25 ml 중의 아미노티아졸(화합물 II.3) 1.95 g (5 mmol)의 용액을 0 ℃에서 교반하고, 나트륨 히드라이드(오일 중의 60%) 320 mg (8 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드 0.86 ml (10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 에탄올 2 ml 및 물 50 ml를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하 고, 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 얻어진 조 잔사를 9/1 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서, 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피하였다. 순수한 생성물 1.25 g (2.7 mmol)을 얻었다. 수율 = 54%; MS (MH+) 429; 염산염 일수화물; m. p. = 70 ℃.
실시예 24
부트-2-이닐-[4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸티아졸-2-일]-[2-메톡시-1-페닐에틸]아민
디메틸포름아미드 35 ml 중의 아미노티아졸 (화합물 II.3) 2.8 g (7.17 mmol)의 용액을 0 ℃에서 교반하고, 나트륨 히드라이드(오일 중의 60%) 400 mg (10 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 2-브로모부틴(페르칸) 1.33 g (10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 에탄올 2 ml 및 물 50 ml를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하고, 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 얻어진 잔사를 15/1 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서, 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피하였다. 순수한 생성물 2.34 g을 얻었다. 수율 = 74%; MS (MH+) 441; 염산염 반수화물; m. p. = 70 ℃.
거울상이성질체 형태의 아민(화합물 VI')의 제조
제1법
a) (R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (화합물 1'.1)
테트라히드로푸란 중의 리튬 알루미늄 히드라이드의 1M 용액 240 ml (240 mmol)를 환류 온도에서 교반한 후, (R)-(4-플루오로페닐)글리신 20 g (118 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 환류 온도에서 6.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하고, 물 9.5 ml, 15% 수산화나트륨 용액 9.5 ml, 이어서 물 28.5 ml를 서서히 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 디클로로메탄 1 L 중에 용해시켰다. 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 이소프로필 에테르로 결정화하여 결정성 생성물 13.22 g (85.2 mmol)을 얻었다. 수율 = 72%, m. p. 95 ℃; MS (MH+): 156.
1H NMR(DMSO-d6): 7.30-7.41 (m, Ar, 4H); 7.01-7.13 (m, Ar, 2H); 4.73 (s, OH, 1H); 3.84 (m, CH, 1H); 3.35-3.45 (m, CH2O, 2H); 1.82 (s, NH2, 2H).
b) (R)-1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸아민 (화합물 VI'.1)
오일성 현탁액 8.1 g을 펜탄으로 세척하여 얻어진 칼륨 히드라이드 3.64 g (91 mmol)을 테트라히드로푸란 70 ml 중에 현탁시키고, 10 ℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 175 ml 중의 화합물 1'.1 13.22 g (85 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 105 ml 중의 요오도메탄 5.2 ml (83.5 mmol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 염을 함유하는 빙냉수 1 L에 쏟아부었다. 혼합 물을 tert-부틸 메틸 에테르 1 L로 추출하였다. 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 오일성 아민 11.87 g (70 mmol)을 얻었다. 수율 = 82%.
1H NMR: 7.24-7.38 (m, Ar, 2H); 6.93-7.05 (m, Ar, 2H); 4.16 (m, CH, 1H); 3.45 (dd, CH2, 1H); 3.36 (s, OCH3, 3H); 3.29 (d, CH2, 1H); 1.66 (s, NH2, 2H).
(R)-페닐글리신을 출발 물질로 하여, 동일한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다: (R)-2-메톡시-1-페닐에틸아민 (화합물 VI'.2).
제2법
a) (S)-2-아미노-3-메틸-1,1-디페닐부탄-1-올 (화합물 2'.1)
디에틸 에테르 중의 3.0 M 페닐마그네슘 브로마이드의 용액 600 ml (1790 mmol)을 0 ℃에서 교반하고, THF 300 ml로 희석한 다음, 온도를 10 ℃ 아래로 유지하면서 L-발린 메틸 에스테르 염산염 50 g (298 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉 암모늄 클로라이드 용액에 서서히 쏟아부었다. 디에틸 에테르 500 ml 및 에틸 아세테이트 500 ml를 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 방치하여 상을 분리시킨 후, 수성상을 TBME (tert-부틸 메틸 에테르) 1 L로 재추출하였다. 모아진 유기상을 0 ℃에서 교반하고, 35% 염산 수용액 약 40 ml로 서서히 산성화하였다. 형성된 염산염 침전물을 여과하고, TBME로 세척하였다. 혼합물을 디클로메탄 1 L 및 물 1 L 중에 용해시키고, 0 ℃에서 35% 부식 소다 약 50 ml로 염기성화하였다. 방치하여 상을 분리 시킨 후, 수성상을 디클로로메탄 1 L로 재추출하였다. 모아진 유기상을 물, 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 농축하였다. 이소프로필 에테르로 결정화한 후, 화합물 2'.1 61 g을 얻었다 (수율 = 87%).
Figure 112002001088711-pct00023
= -127.8 ℃ (CHCl3 c = 0.639)
1H NMR: 7.00-7.60 (Ar, m, 10H); 5.24 (-OH, s, 1H); 3.66 (-CH-N, d, J = 1.5, 1H); 1.53 (-CH-, hept d, J = 1.5 및 7, 1H); 1.16 (-NH2, s, 2H); 0.81 (-CH3, 2d, J = 7, 6H).
D-발린 메틸 에스테르 염산염을 출발 물질로 하여, 유사한 방법으로 하기 생성물을 얻었다: (R)-2-아미노-3-메틸-1,1-디페닐부탄-1-올 (화합물 2'.2).
이 화합물들은 O-벤질 옥심 6'의 거울상이성질선택적 환원에서 키랄 보조물로 사용된다.
b) 치환된 페닐 케톤(화합물 3')의 합성
공정 A
2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3'.1)
디에틸 에테르 50 ml 및 요오드 한 결정을 마그네슘 부스러기 10.2 g (418 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르 370 ml 중의 4-브로모-2-플루오로톨루엔 75.35 g (398 mmol)의 용액을 3 시간에 걸쳐 첨가하여 완만한 환류를 유지하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키 고, 유리솜을 통해 여과하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 디에틸 에테르 230 ml 중의 시클로프로필아세트니트릴 32.3 g (398 mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0 ℃에서 교반하고, 2N 염산 200 ml를 서서히 첨가하였다. 에테르 상을 분리시킨 후, 산성의 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 농축하였다. 조 추출액을 실리카 겔로 크로마토그래피(용리 용매: 20/1 시클로헥산/에틸 아세테이트)하여 정제하였다. 케톤 3'.1 53.3 g을 얻었다 (수율 = 70%).
1H NMR: 7.54-7.64 (m, 2H, Ar); 7.22-7.30 (m, 1H, Ar); 2.82 (d, J = 6.7 Hz, 2H, CH2); 2.31 (s, 3H, CH3); 1.07-1.20 (m, 1H, CH 시클로프로필); 0.55-0.65 (m, 2H, CH2 시클로프로필); 0.15-0.21 (m, 2H, CH2 시클로프로필).
동일한 방법으로 하기 케톤을 합성하였다:
1-(4-에틸페닐)-2-메톡시에탄-1-온 (화합물 3'.2)
2-시클로프로필-1-(4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3'.3)
2-시클로부틸-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 (화합물 3'.4)
공정 B
화합물 3.5에 대해 기술된 방법 (페닐리튬 시약과 웨인렙(Weinreb) 아미드의 반응):
2-메톡시-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에탄-1-온 (화합물 3'.5)
1-(4-메톡시메틸페닐)펜탄-1-온 (화합물 3'.6)
1-(3-플루오로-4-메틸페닐)부탄-1-온 (화합물 3'.7)
1-(3-플루오로-4-메틸페닐)펜탄-1-온 (화합물 3'.8)
1-(3-플루오로-4-메톡시메틸페닐)부탄-1-온 (화합물 3'.9)
2-시클로프로필-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에탄-1-온 (화합물 3'.10)
1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)부탄-1-온 (화합물 3'.11)
c) O-벤질 옥심(화합물 6')의 합성
하기 방법에 따라 대응하는 옥심을 O-벤질화하여 O-벤질 옥심을 제조한다 (출발 물질인 옥심은 화합물 4.1에 대해 이미 기술된 2 개의 합성 방법 중의 하나에 의해 케톤으로부터 얻는다).
1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메톡시에탄-1-온 O-벤질옥심 Z 이성질체 (화합물 6'.1)
디메틸포름아미드 100 ml 중의 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메톡시에탄-1-온 옥심 Z (화합물 4.1) 42.5 g (217 mmol)의 용액을 0 ℃에서 교반하고, 나트륨 히드라이드(오일 중의 50%) 15.6 g (325 mmol, 1.5 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 디메틸포름아미드 100 ml 중의 벤질 브로마이드 30 ml (280 mmol, 1.3 당량)를 함유하는 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 0 ℃까지 냉각시키고, 에탄올 5 ml, 이어서 물 50 ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 증발 건조시켰다. 얻어진 오일을 실리카 겔로 크로마토그래피(용리제: 7/3 (v/v) 시클로헥산/디클로로메탄)하여 정제하였다. 화합물 6'.1(Z) 39 g을 얻었다. 수율 = 63%.
1H NMR: 7.10-7.50 (Ar, m, 8H); 5.22 (-O-CH2-Ph, s, 2H); 4.58 (-CH2-O-, s, 2H); 3.28 (OCH3, s, 3H); 2.26 (CH3-Ph, d, J = 1.8, 3H).
동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메톡시에탄-1-온 O-벤질옥심 (Z) (화합물 6'.2)
1-(4-클로로페닐)-2-메톡시에탄-1-온 O-벤질옥심 (Z) (화합물 6'.3)
2-메톡시-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에탄-1-온 O-벤질옥심 (Z) (화합물 6'.4)
1-(4-에틸페닐)-2-메톡시에탄-1-온 O-벤질옥심 (Z) (화합물 6'.5)
2-메톡시-1-(4-메톡시메틸페닐)에탄-1-온 O-벤질옥심 (Z) (화합물 6'.6)
1-페닐부탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.7)
1-(4-메톡시메틸페닐)부탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.8)
1-(4-메톡시메틸페닐)펜탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.9)
2-시클로프로필-1-페닐에탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.10)
2-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.11)
1-(4-플루오로페닐)펜탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.12)
시클로프로필페닐 케톤 O-벤질옥심 (화합물 6'.13)
1-(3-플루오로-4-메틸페닐)부탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.14)
1-(3-플루오로-4-메틸페닐)펜탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.15)
2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.16)
1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.17)
1-(3-플루오로-4-메톡시메틸페닐)부탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.18)
2-시클로프로필-1-(4-클로로페닐)에탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.19)
2-시클로프로필-1-(4-메틸페닐)에탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.20)
2-시클로부틸-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.21)
2-시클로프로필-1-(4-브로모페닐)에탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.22)
2-시클로프로필-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.23)
1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)부탄-1-온 O-벤질옥심 (E) (화합물 6'.24)
d) 거울상이성질 아민의 합성
(R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메톡시에틸아민 (화합물 VI'.3)
테트라히드로푸란 600 ml 중의 화합물 2'.1 86.5 g (330 mmol)의 용액을 30 ℃ 미만의 온도에서 교반한 다음, 1M 보란-테트라히드로푸란 용액 670 ml (670 mmol)를 서서히 첨가하였다. 온도를 2 시간에 걸쳐 실온까지 증가시켰다. 반응 매질을 0 ℃에서 교반하고, 테트라히드로푸란 100 ml 중에 미리 용해된 화합물 6'.1 39 g (132 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 2N 염산 1 L를 첨가하였다. 이 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 35% 수산화나트륨을 첨가하여 혼합물을 염기성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출액을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 증발 건조시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피(용리제: 95/5 (v/v) 디클로로메탄/메탄올)하였다. 화합물 VI'.3 17 g을 얻었다. 수율 = 79%.
1H NMR: 6.90-7.20 (m, Ar, 3H); 4.14 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 8.5 Hz, CHN, 1H); 3.47 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 9 Hz, -CH2-0-, 1H); 3.37 (s, OCH3 , 3H); 3.32 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 9 Hz, -CH2-0-, 1H); 2.24 (d, J = 1.8 Hz, CH 3-Ph, 3H); 1.68 (s, -NH2, 2H).
키랄 HPLC: % 거울상이성질체: 수율 = 99.5% S = 0.5% ee = 99.0%
주석: 거울상이성질 여분(ee)은 이들 아민 또는 대응하는 티오우레아 IV'의 크로마토그램(HPLC 또는 키랄 SFC)으로부터 평가되었다.
동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다:
(R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메톡시에틸아민 (화합물 VI'.4, ee = 98.2%)
(R)-1-(4-클로로페닐)-2-메톡시에틸아민 (화합물 VI'.5, ee = 98.6%)
(R)-2-메톡시-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸아민 (화합물 VI'.6, ee > 99%)
(R)-1-(4-에틸페닐)-2-메톡시에틸아민 (화합물 VI'.7, ee > 99%)
(R)-2-메톡시-1-(4-메톡시메틸페닐)에틸아민 (화합물 VI'.8, ee > 99%)
(S)-(1-페닐)부틸아민 (화합물 VI'.9, ee = 97.1%)
(S)-1-(4-메톡시메틸페닐)부틸아민 (화합물 VI'.10, ee = 97.1%)
(S)-1-(4-메톡시메틸페닐)펜틸아민 (화합물 VI'.11, ee = 96.8%)
(S)-2-시클로프로필-1-페닐에틸아민 (화합물 VI'.12, ee = 95.8%)
(S)-2-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐)에틸아민 (화합물 VI'.13, ee = 95.4%)
(S)-1-(4-플루오로페닐)펜틸아민 (화합물 VI'.14)
(S)-시클로프로필페닐메틸아민 (화합물 VI'.15, ee = 90%)
(S)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)부틸아민 (화합물 VI'.16, ee > 99%)
(S)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)펜틸아민 (화합물 VI'.17, ee = 97%)
(S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸아민 (화합물 VI'.18, ee > 99%)
(S)-1-(4-플루오로페닐)부틸아민 (화합물 VI'.19, ee = 98.4%)
(S)-1-(3-플루오로-4-메톡시메틸페닐)부틸아민 (화합물 VI'.20, ee = 90.5%)
(S)-2-시클로프로필-1-(4-클로로페닐)에틸아민 (화합물 VI'.21, ee > 99%)
(S)-2-시클로프로필-1-(4-메틸페닐)에틸아민 (화합물 VI'.22, ee = 85.6%)
(S)-2-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐)에틸아민 (화합물 VI'.23, ee = 98.5%)
(S)-2-시클로프로필-1-(4-브로모페닐)에틸아민 (화합물 VI'.24, ee = 98.3%)
(S)-2-시클로프로필-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸아민 (화합물 VI'.25, ee = 96.7%)
(S)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)부틸아민 (화합물 VI'.26, ee = 84%)
제3법
거울상이성질 여분을 개선하기 위해, 상기 아민을 순수 거울상이성질체 형태의 유기산 (예, N-아세틸-L-루신) 및 재결정화로 처리할 수 있다.
(S)-(1-페닐)부틸아민 (화합물 VI'.9)
N-아세틸-L-루신으로의 염화:
무수 메탄올 70 ml 중의 N-아세틸-L-루신 10.4 g (60 mmol)의 용액을 60 ℃에서 교반한 다음, 무수 메탄올 30 ml 중의 (S)-(1-페닐)부틸아민 (화합물 VI'.9, ee = 97.1%) 9.0 g (60 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가의 종결시에, 메탄올성 용액을 비점으로 하고 (총 용해), 밤새 방치하였다. 여과 및 냉 무수 메탄올 20 ml로의 세척 후 결정 7.7 g을 회수하고, 이를 최소량의 물에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 아민 3.4 g을 오일의 형태로 얻었다.
1H NMR: 7.16-7.36 (m, Ar, 5H); 3.87 (m, -CH-N, 1H); 1.57-1.69 (m, -CH-CH2, 2H); 1.47 (s, NH2, 2H); 1.15-1.40 (m, -CH2CH3, 2H); 0.88 (t, -CH2CH3, 3H).
키랄 HPLC: % 거울상이성질체: S = 100% 수율 = 0% ee = 100%.
Figure 112002001088711-pct00024
= -22.0 ° (c = 1.05, CHCl3).
거울상이성질체 형태의 티오우레아(화합물 IV')의 제조
제1법
N[(R)-1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸]티오우레아 (화합물 IV'.1)
벤조일 클로라이드 4.23 ml (36.6 mmol)를 0 ℃에서 아세톤 75 ml 중의 암모늄 이소티오시아네이트 2.83 g (37.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 아세톤 75 ml 중에 용해된 화합물 VI'.1 6 g (35.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 현탁액을 tert-부틸 메틸 에테르 200 ml 및 물 200 ml 중에 용해시켰다. 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 증발 잔사를 에탄올 180 ml 중에 용해시키고, 히드라진 일수화물 3.75 ml (75 mmol)를 얻어진 용액에 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 증발 잔사를 에틸 아세테이트 200 ml 중에 용해시키고, 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 증발 잔사를 1/1 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서, 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피하였다. 백색의 고체 생성물 5 g (23 mmol)을 얻었다. 수율 = 63%; m. p. = 119℃.
1H NMR(DMSO-d6): 8.10 (d, NH, 1H); 7.28-7.32 (m, Ar, 2H); 7.08-7.17 (m, Ar 및 NH2, 4H); 5.45 (m, CH-N, 1H); 3.54-3.62 (m, CH-CH2, 2H); 3.24 (s, OCH3 , 3H).
Figure 112002001088711-pct00025
= +32.0 °(c = 0.87 CH2Cl2).
초임계 유체 크로마토그래피 ee = 100%.
동일한 방법으로 하기 생성물을 얻었다:
N[(R)-2-메톡시-1-페닐에틸]티오우레아 (화합물 IV'.2)
m. p. = 140 ℃
Figure 112002001088711-pct00026
= +4.6°(c = 1.0 CH2Cl2).
N[(R)-1-(4-클로로페닐)-2-메톡시에틸]티오우레아 (화합물 IV'.3)
m. p. = 133 ℃
Figure 112002001088711-pct00027
= +25.7°(c = 1.04 CH2Cl2).
N[(R)-2-메톡시-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]티오우레아 (화합물 IV'.4)
m. p. = 160 ℃
Figure 112002001088711-pct00028
= +19.4°(c = 0.68 CH2Cl2).
N[(R)-1-(4-에틸페닐)-2-메톡시에틸]티오우레아 (화합물 IV'.5)
m. p. = 116 ℃
Figure 112002001088711-pct00029
= +20.0°(c = 0.93 CH2Cl2).
N[(S)-1-페닐부틸]티오우레아 (화합물 IV'.6)
m. p. = 140 ℃
Figure 112002001088711-pct00030
= +48.7°(c = 0.82 CH2Cl2).
N[(R)-2-메톡시-1-(4-메톡시메틸페닐)에틸]티오우레아 (화합물 IV'.7)
1H NMR: 7.25-7.36 (m, Ar, 4H); 6.85 (m, NH, 1H); 5.93 (m, NH2, 2H); 4.78 (m, CH-N, 1H); 4.43 (s, O-CH2, 2H); 3.58-3.65 (m, O-CH2, 2H); 3.38 (s, OCH3, 3H); 3.35 (s, O-CH3, 3H).
Figure 112002001088711-pct00031
= +20.5°(c = 0.95 CH2Cl2).
N[(S)-1-(4-메톡시메틸페닐)펜틸]티오우레아 (화합물 IV'.8)
1H NMR: 7.22-7.35 (m, Ar, 4H); 6.71 (m, NH, 1H); 5.63 (m, NH2, 2H); 4.42 (s, O-CH2, 2H); 4.40 (m, CH, 1H); 3.39 (s, OCH3, 3H); 1.68-1.79 (m, CH2 , 2H); 1.14-1.30 (m, CH2-CH2, 4H); 0.81-0.87 (m, CH3, 3H).
Figure 112002001088711-pct00032
= +49.8°(c = 1.04 CH2Cl2).
N[(S)-1-(4-메톡시메틸페닐)부틸]티오우레아 (화합물 IV'.9)
1H NMR: 7.20-7.40 (m, Ar, 4H); 6.69 (m, NH, 1H); 5.63 (m, NH2, 2H); 4.41 (s, O-CH2, 2H); 4.40 (m, CH, 1H); 3.39 (s, OCH3, 3H); 1.59-1.88 (m, CH-CH2-CH2, 2H); 1.15-1.44 (m, CH2-CH2-CH3, 2H); 0.85-0.92 (m, CH2-CH3, 3H).
Figure 112002001088711-pct00033
= +43.9°(c = 1.17 CH2Cl2).
N[(S)-2-시클로프로필-1-페닐에틸]티오우레아 (화합물 IV'.10)
m. p. = 80 ℃
Figure 112002001088711-pct00034
= +55.0°(c = 0.97 CH2Cl2); ee = 95.8%.
N[(R)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메톡시에틸]티오우레아 (화합물 IV'.11)
m. p. = 149 ℃
Figure 112002001088711-pct00035
= +30.3°(c = 0.97 CH2Cl2).
N[(R)-1-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-메톡시에틸]티오우레아 (화합물 IV'.12)
m. p. = 110 ℃
Figure 112002001088711-pct00036
= +29.1°(c = 1.04 CH2Cl2).
N[(S)-1-(4-플루오로페닐)펜틸]티오우레아 (화합물 IV'.13)
m. p. = 118 ℃
Figure 112002001088711-pct00037
= -19.2°(c = 0.78 메탄올).
N[(S)-시클로프로필페닐메틸]티오우레아 (화합물 IV'.14)
1H NMR: 7.25-7.41 (m, Ar, 5H); 6.92 (m, NH, 1H); 5.58 (m, NH2, 2H); 3.92 (m, CH, 1H); 1.08-1.25 (m, CH, 시클로프로필, 1H); 0.35-0.69 (m, 2CH2, 시클로프로필, 4H).
Figure 112002001088711-pct00038
= +33.5°(c = 0.48 메탄올); ee = 90%.
N[(S)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)부틸]티오우레아 (화합물 IV'.15)
m. p. = 129 ℃
Figure 112002001088711-pct00039
= 44.4°(c = 0.81 CH2Cl2); ee = 99%.
N[(S)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)펜틸]티오우레아 (화합물 IV'.16)
m. p. = 124 ℃
Figure 112002001088711-pct00040
= +4.6°(c = 1.4 CH2Cl2); ee = 97%.
N[(S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]티오우레아 (화합물 IV'.17)
m. p. = 91 ℃
Figure 112002001088711-pct00041
= +55.4°(cp = 0.9 CH2Cl2); ee = 99%.
N[(S)-1-(4-플루오로페닐)부틸]티오우레아 (화합물 IV'.18)
1H NMR: 7.21-7.28 (m, Ar, 2H); 6.99-7.09 (m, Ar, 2H); 6.75 (s, NH, 1H); 5.71 (s, NH2, 2H); 4.35-4.60 (m, CH, 1H); 1.65-1.85 (m, CH2, 2H); 1.18-1.45 (m, CH2, 2H); 0.86-0.93 (m, CH3, 3H).
Figure 112002001088711-pct00042
= +49°(c = 0.95 CH2Cl2); ee = 98.4%.
N[(S)-2-시클로프로필-1-(4-클로로페닐)에틸]티오우레아 (화합물 IV'.19)
m. p. = 93.7 ℃
Figure 112002001088711-pct00043
= +53° (c = 0.5 CH2Cl2); ee = 99.1%.
N[(S)-2-시클로부틸-1-(4-플루오로페닐)에틸]티오우레아 (화합물 IV'.20)
m. p. = 104 ℃
Figure 112002001088711-pct00044
= -21° (c = 1 메탄올); ee = 98.5%.
N[(S)-2-시클로프로필-1-(4-브로모페닐)에틸]티오우레아 (화합물 IV'.21)
m. p. = 130 ℃
Figure 112002001088711-pct00045
= +57° (c = 0.67 CH2Cl2); ee = 98.3%.
N[(S)-2-시클로프로필-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]티오우레아 (화합물 IV'.22)
m. p. = 125 ℃
Figure 112002001088711-pct00046
= +63° (c = 0.75 CH2Cl2); ee = 96.7%.
제2법
a) 1 개의 거울상이성질체가 풍부한 티오우레아로부터 거울상이성질체 형태(ee > 99%)의 티오우레아의 크로마토그래피에 의한 제조
N[(S)-2-시클로프로필-1-페닐에틸]티오우레아 (화합물 IV'.10)
S 거울상이성질체를 주 생성물로(ee 95.8%) 함유하는 혼합물을 출발 물질로 하고, 97/3 이소헥산/에탄올로 용리하면서 키라셀 (Chiracel) OJ상으로 크로마토그래피하여 분리한 후, 순수한 S 거울상이성질체를 얻었다 (ee 100%).
m. p. = 84 ℃
Figure 112002001088711-pct00047
= +59.3° (c = 1.06 CH2Cl2).
N[(S)-2-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐)에틸]티오우레아 (화합물 IV'.23)
m. p. = 105 ℃
Figure 112002001088711-pct00048
= +61.0°(c = 0.53 CH2Cl2); ee = 100%.
N[(S)-1-(3-플루오로-4-메톡시메틸페닐)부틸]티오우레아 (화합물 IV'.24)
1H NMR: 7.39-7.46 (m, Ar, 1H); 6.93-7.07 (m, Ar, 2H 및 NH, 1H); 5.85 (m, NH2, 2H); 4.45 (s, O-CH2, 2H); 4.35 (m, CH, 1H); 3.38 (s, OCH3, 3H); 1.59-1.88 (m, CH-CH2-CH2, 2H); 1.18-1.40 (m, CH2-CH2-CH3 , 2H); 0.85-0.92 (m, CH2-CH3, 3H).
Figure 112002001088711-pct00049
= +30.5°(c = 0.77 CH2Cl2); ee = 100%.
N[(S)-2-시클로프로필-1-(4-메틸페닐)에틸]티오우레아 (화합물 IV'.25)
1H NMR: 7.10-7.20 (m, Ar, 4H); 6.93 (m, NH, 1H); 5.75 (m, NH2, 2H); 4.43 (m, CH, 1H); 2.30 (s, CH3, 3H); 1.62-1.73 (m, CH2, 2H); 0.40-0.59 (m, CH 및 CH2, 시클로프로필, 3H); 0.04-0.13 (m, CH2 시클로프로필, 2H).
Figure 112002001088711-pct00050
= +75.5°(c = 0.42 CH2Cl2); ee = 100%.
N[(S)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)부틸]티오우레아 (화합물 IV'.26)
F = 140 ℃
Figure 112002001088711-pct00051
= +40.3° (c = 1.18 CH2Cl2); ee = 100%.
b) 라세믹 티오우레아로부터 광학적으로 활성인 티오우레아 (ee > 99%)의 크 로마토그래피에 의한 제조
N[(S)-1-페닐펜틸]티오우레아 (화합물 IV'.27)
라세믹 N-(1-페닐펜틸)티오우레아를 출발 물질로 하고, 95/5 이소헥산/에탄올로 용리하면서 키라셀 OJ상으로 크로마토그래피하여 분리한 후, S 거울상이성질체를 99.8%의 거울상이성질 순도로 얻었다.
m. p. = 147 ℃
Figure 112002001088711-pct00052
= +46.0° (c = 1.00 CH2Cl2).
거울상이성질체 형태의 아미노티아졸(화합물 II')의 제조
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일]-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸]아민 (화합물 II'.1)
2-브로모-1-(2'-클로로-4'-메톡시-5'-메틸페닐)프로판-1-온 (화합물 III.1) 4.23 g (14.5 mmol) 및 트리에틸아민 4.2 ml (30 mmol)를 에탄올 70 ml 중에 용해된 티오우레아(화합물 IV'.1) 3.28 g (14.3 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 200 ml 및 물 100 ml 중에 용해시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 조 추출액을 4/1 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서, 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피하여 정제하였다. 화합물 II'.1 5.27 g (12.5 mmol)을 얻었다. 수율 = 87%; MS (MH+) 421.
1H NMR: 7.34-7.44 (m, Ar, 2H); 7.0-7.09 (m, Ar, 3H); 6.83 (s, Ar, 1H); 5.87 (d, NH, 1H); 4.57 (m, CH, 1H); 3.81 (s, OCH3, 3H); 3.46-3.62 (m, OCH2, 2H); 3.35 (s, OCH3, 3H); 2.14 (s, CH3, 3H); 2.04 (s, CH3, 3H).
동일한 방법으로 하기 중간체 화합물을 얻었다:




Figure 112002001088711-pct00053
Figure 112002001088711-pct00054
Figure 112002001088711-pct00055
Figure 112002001088711-pct00056
Figure 112002001088711-pct00057
Figure 112002001088711-pct00058
Figure 112002001088711-pct00059
Figure 112002001088711-pct00060
거울상이성질체 형태의 N-치환 아미노티아졸의 제조
실시예 25
[4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일]-[(1R)-1-(4-플루오 로페닐)-2-메톡시에틸]프로프-2-이닐아민
디메틸포름아미드 30 ml 중의 화합물 II'.1 2.5 g (5.9 mmol)의 용액을 0 ℃에서 교반하고, 오일 중의 60% 나트륨 히드라이드 260 mg (6.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반한 다음, 톨루엔 중의 프로파르길 브로마이드의 80% 용액 0.83 ml (7.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 0 ℃에서 에탄올 2 ml, 이어서 물 50 ml를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하였다. 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음, 증발 건조시켰다. 조 잔사를 9/1 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서, 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피하였다. 검질의(gummy) 순수한 생성물 2.14 g을 얻었다. 수율 = 80%; MS (MH+) 459.
1H NMR: 7.37-7.46 (m, Ar, 2H); 7.14 (s, Ar, 1H); 6.95-7.07 (m, Ar, 2H); 6.81 (s, Ar, 1H); 5.54 (m, CH, 1H); 4.15 (dd, J1 = 18 Hz, J2 = 2.4 Hz, CH2 -N, 1H); 4.00-4.08 (m, OCH2, 2H); 3.98 (dd, J1 = 18 Hz, J2 = 2.4 Hz, CH 2-N, 1H); 3.82 (s, OCH3, 3H); 3.40 (s, OCH3, 3H); 2.18 (t, J = 2.4 Hz, CH 프로파르길, 1H); 2.17 (s, CH3, 3H); 2.16 (s, CH3, 3H).
Figure 112002001088711-pct00061
= -127° (c = 0.99 CH2Cl2).
초임계 키랄 HPLC : ee = 99.4%.
Figure 112002001088711-pct00062
Figure 112002001088711-pct00063
Figure 112002001088711-pct00064
Figure 112002001088711-pct00065
Figure 112002001088711-pct00066
Figure 112002001088711-pct00067




Claims (10)

  1. 라세믹 형태 또는 순수 거울상이성질체 형태의 하기 화학식 (I.2)의 화합물, 이의 부가염, 이의 수화물 및(또는) 이의 용매화물
    <화학식 I.2>
    Figure 112007000812484-pct00074
    상기 식 중에서,
    - R1 및 R2는 같거나 또는 다를 수 있고, 각각 독립적으로 할로겐 원자; 히드록시(C1-C5)알킬; (C1-C5)알킬; 아릴 부분이 (C6-C8)이고, 알킬 부분이 (C1-C4)인 아랄킬; (C1-C5)알콕시; 트리플루오로메틸기; 니트로기; 니트릴기; -SR기 (여기서, R은 수소, (C1-C5)알킬, 또는 아릴 부분이 (C6-C8)이고 알킬 부분이 (C1-C4)인 아랄킬임); -S-CO-R기 (여기서, R은 (C1-C5)알킬, 또는 아릴 부분이 (C6-C8)이고 알킬 부분이 (C1-C4)인 아랄킬 라디칼임); -COORa기 (여기서, Ra는 수소 또는 (C1-C5)알킬임); -CONRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 Ra에 대해 상기 정의된 바와 같음); -NRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 Ra에 대해 상기 정의된 바와 같음); -CONRcRd 또는 -NRcRd기 (여기서, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클을 구성함); 또는 -NHCO-NRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 Ra에 대해 상기 정의된 바와 같음)이고;
    - R3은 수소이거나, 또는 R1 및 R2에 대해 상기 정의된 바와 같거나, 또는
    - R2는 R3가 5번 위치에서 페닐을 치환할 때, R3와 함께 -X-CH2-X-기 (여기서, X는 독립적으로 CH2, 산소 또는 황 원자임)를 구성하고;
    - R6은 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시(C1-C3)알킬; (C3-C5)시클로알킬; (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬; (C1-C6)알킬티오(C1-C3)알킬; (C1-C6)알킬술폭시(C1-C3)알킬; 또는 (C1-C6)알킬술포디옥시(C1-C3)알킬이고;
    - R7은 비치환되거나, 또는 3, 4 또는 5번 위치에서 할로겐, (C1-C5)알킬, -O-CH2-O-기 (페닐의 2 개의 인접한 탄소 원자 상에서임), -CF3, -NO2, -CN, -COOR8, -CONR8R9 또는 -CH2OR8기 (여기서, R8 및 R9는 (C1-C3)알킬 또는 OR10 (여기서, R10은 (C1-C5)알킬임)임)로 단일-, 이중- 또는 삼중 치환된 페닐이거나, 또는 R7은 피리딜, 티오펜, 피라졸릴, 이미다졸릴, (C3-C5)시클로알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬기이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    - R1 및 R2는 같거나 또는 다를 수 있고, 각각 독립적으로 할로겐 원자; (C1-C5)알킬; 또는 (C1-C5)알콕시이고;
    - R3은 수소이거나, 또는 R1 및 R2에 대해 상기 정의된 바와 같고;
    - R6은 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시(C1-C3)알킬; (C3-C5)시클로알킬; (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬이고;
    - R7은 비치환되거나, 또는 3 또는 4번 위치에서 할로겐, (C1-C5)알킬기, -CH2OR8기 (여기서, R8은 (C1-C3)알킬임) 또는 -O-CH2-O-기(3, 4번 위치에서임)로 단일- 또는 이중 치환된 페닐이거나, 또는 R7은 (C3-C5)시클로알킬기인 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R3이 페닐의 5번 위치에 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1R)-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메톡시에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 31),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-페닐부틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 33),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-페닐에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 34),
    [4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-페닐에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 35),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 36),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-페닐펜틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 37),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1R)-(2-메톡시-1-(4-메톡시메틸페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 40),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-(4-메톡시메틸페닐)펜틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 42),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-(4-플루오로페닐)펜틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 45),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(시클로프로필페닐메틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 47),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)펜틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 49),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 50),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-(4-플루오로페닐)부틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 51),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-(3-플루오로-4-메톡시메틸페닐)부틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 52),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(4-클로로페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 53),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(4-메틸페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 54),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로부틸-1-(4-플루오로페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 55),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(4-브로모페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 56),
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 57),
    [4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 58),
    [4-(2,4-디메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 59),
    [4-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 60), 또는
    [4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일][(1S)-(1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)부틸)]프로프-2-이닐아민 염산염 (실시예 61)
    으로부터 선택된 화합물, 이의 대응하는 염기, 다른 부가염 및 이의 용매화물 및(또는) 수화물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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