ES2220504T3 - Derivados del aminotiazol y su uso como ligandos receptores de crf. - Google Patents

Derivados del aminotiazol y su uso como ligandos receptores de crf.

Info

Publication number
ES2220504T3
ES2220504T3 ES00951647T ES00951647T ES2220504T3 ES 2220504 T3 ES2220504 T3 ES 2220504T3 ES 00951647 T ES00951647 T ES 00951647T ES 00951647 T ES00951647 T ES 00951647T ES 2220504 T3 ES2220504 T3 ES 2220504T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
methylphenyl
group
methoxy
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00951647T
Other languages
English (en)
Inventor
Evelyne Fontaine
Michel Geslin
Danielle Gully
Antoine Pradines
Pierre Roger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Application granted granted Critical
Publication of ES2220504T3 publication Critical patent/ES2220504T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Compuestos, bajo fórmula racémica o de enantiómero puro, de fórmula: **(Fórmula)** en la que: -R1 y R2 idénticos o diferentes representan, cada uno independientemente del otro, un átomo de halógeno; un hidroxi (C1-C5); un (C1-C5) alquilo; un aralquilo en el que la parte arilo es en (C6-C8) y la parte alquilo en (C1-C4); un (C1-C5)alcoxi; un grupo trifluorometilo; un grupo nitro; un grupo nitrilo; un grupo -SR en el que R representa el hidrógeno, un (C1-C5)alquilo o un aralquilo en el que la parte arilo es en (C6-C8) y la parte alquilo en (C1-C4); un grupo -S-CO-R en el que R representa un radical (C1-C5)alquilo o un aralquilo en el que la parte arilo es en (C6-C8) y la parte alquila en (C1-C4); un grupo -COORa en el que Ra representa el hidrógeno o un (C1-C5)alquilo; un grupo -CONRaRb con Ra y Rb según se los ha definido más arriba para Ra; un grupo -NRaRb con Ra y Rb según se los ha definido más arriba para Ra; un grupo -CONRcRd o -NRcRd en los que Rc y Rd constituyen con el átomo de nitrógeno al que están ligados un heterociclo de 5 a 7 eslabones; o un grupo -NHCO-NRaRb con Ra y Rb según se los ha definido más arriba para Ra; - R3 representa el hidrógeno o es según se lo define más arriba para R1 y R2; - o bien R2 constituye con R3 cuando éste substituye al fenilo en posición 5, un grupo -X-CH2-X- en el que X representa independientemente un CH2, un átomo de oxígeno o de azufre; - R6 representa un (C1-C6) alquilo; un (C1-C6) alcoxi (C1-C3) alquilo; un (C3-C5) cicloalquilo; un (C3-C5) cicloalquil (C1-C6) alquilo; un (C1-C6) alquiltio (C1-C3) alquilo; un (C1-C6) alquilsulfoxi (C1-C3)alquilo; un (C1-C6) alquilsulfodioxi (C1-C3) alquilo; - R7 representa un fenilo no sustituido, mono, bi o trisubstituido en posición 3, 4 o 5 por un halógeno, por un (C1C5) alquilo, por un grupo -O-CH2-O- sobre dos átomos de carbono vecinos del fenilo, por un -CF3, -NO2, -CN, por un grupo -COOR8, -CONR8R9 o por un grupo -CH2OR8 en los que R8 y R9 representan un (C1-C3) alquilo, OR10 en el que R10o representa un (C1-C5) alquilo; o bien R7 representa un grupo piridilo, tiofeno, pirazolilo, imidazolilo, (C3-C5) cicloalquilo o (C3-C6) cicloalquil (C1-C6) alquilo; sus sales de adición, sus hidratos y/o sus solventes.

Description

Derivados del aminotiazol y su uso como ligando receptores de CRF.
La presente invención se refiere a nuevos derivados amino ramificados del tiazol, un procedimiento para su preparación, y las composiciones farmacéuticas que los contienen. bichos nuevos derivados del tiazol están provistos de actividad antagonista del CRF (corticotropin releasing factor, o corticoliberin precursor) y, por lo tanto, pueden constituir principios activos de composiciones farmacéuticas.
El factor de liberación de la hormona corticotropa (CRF) es un péptido cuya secuencia de 41 ácidos aminados fue caracterizada por Vale W. et al en 1981 (Science, 1981, 213, 1394-1397). El CRF es el principal factor endógeno implicado en la regulación del eje hipotálamo-hipofiso-suprarenal (liberación de la hormona adenocorticotropa: ACTH)y sus patologías, así como en los síndromes depresivos que se desprenden de ellas se derivan. El CRF también provoca la secreción de \beta-endorfina, de \beta-lipotropina y de corticosterona. Por tanto, el CRF es el regulador psicológico de la secreción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y, más en general, de los péptidos derivados de la propiomelanocortina (POMC). Además de su localización hipotalámica, el CRF también se halla ampliamente distribuido por el sistema nervioso central, y también en los tejidos extraneuronales como las glándulas suprarenales y en los testículos. La presencia de CRF también ha sido puesta en evidencia en el curso de procesos
inflamatorios.
Numerosos experimentos con animales han demostrado que la administración central de CRF provoca efectos ansiogenos variados, como la modificación del comportamiento en general: por Ejemplo, neofobia, reducción de la receptividad sexual, disminución de la ingesta de alimentos, y sueño lento en la rata. Asimismo, la inyección intracerebroventricular de CRF aumenta la excitación de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus, frecuentemente asociado, en los animales, a un estado de ansiedad. En el caso de la rata, la administración central o periférica del CRF o de los péptidos emparentados (por Ejemplo, urocortina, sauvagina) induce, además de los efectos centrales como el aumento de la vigilia y de la reactividad emocional ante el entorno, modificaciones del vaciado gástrico, de la secreción ácida, del tránsito intestinal, y de la excreción fecal, así como efectos tensionales. El CRF también está implicado en la regulación compleja de las respuestas inflamatorias, por un lado con un rol pro-inflamatorio en determinados modelos animales, y por otro lado en tanto que inhibidor de los efectos inducidos por el aumento de la permeabilidad vascular consecutiva de la inflamación.
La utilización de un antagonista peptídico, la alfa-helicoidal CRF (9-41) (\alpha-CRF) o de anticuerpos específicos (Rivier J et al., Science, 1984, 224, 889-891) ha permitido confirmar el rol de este péptido en el conjunto de dichos efectos. Dichas experiencias también han confirmado el rol importante del CRF en los humanos en la integración de las respuestas complejas observadas en los casos de estrés fisiológico, psicológico o inmunológico, tanto en el plano neuroendocrino, visceral, como del comportamiento (Morley J.E. et al., Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287; Smith M.A. et al., Horm. Res., 1989, 31, 66-71). Además, los datos clínicos abogan por la implicación efectiva del CRF en los numerosos desórdenes derivados de los estados de estrés (Gulley L.R. et al., J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (supl.), 16-19), por ejemplo:
- la existencia del test del CRF (administración i.v.) en los humanos ha permitido demostrar la modificación de la respuesta en la ACTH en el caso de los pacientes depresivos (Breier A. et al., Am. J. Psychiatry, 1987, 144 1419-1425).
- el descubrimiento de una hipersecreción de CRF endógena en determinadas patologías, por Ejemplo, de un índice de CRF elevado en el líquido cefalorraquídeo en los pacientes no medicados, deprimidos o aquejados de una demencia tipo enfermedad de Alzheimer (Nemeroff C.B. et al, Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Regul. Pept, 1989, 25 123-130), o de una densidad de receptores de CRF disminuida en el córtex de las víctimas de suicidio (Nemeroff C.B. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579)
- el mal funcionamiento de las neuronas CRF-dependientes se sugiere incluso en patologías severas tales como la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, la corea de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (De Souza E.B., Hospital Practice, 1988, 23, 59).
La administración central de CRF en numerosas especies animales, produce efectos de comportamiento parecidos a los obtenidos en los humanos en situaciones de estrés. Cuando se repiten en el tiempo, dichos efectos pueden comportar patologías diversas, tales como: fatiga, hipertensión, problemas cardiacos y tensionales, modificación del vaciado gástrico, de la excreción fecal (colitis, colon irritable), modificación de la secreción ácida, hiperglicemia, crecimiento retardado, anorexia, neofobia, migrañas, problemas de reproducción, inmunosupresión (procesos inflamatorios, infecciones múltiples y cánceres) y desórdenes neuropsiquiátricos variados (depresión, anorexia nerviosa y ansiedad).
La inyección por vía intracerebroventricular del antagonista peptídico de referencia, el \alpha-CRF previene los efectos obtenidos ya sea por la administración de CRF exógeno, ya sea por la utilización de agentes estresantes (éter, coacción, ruido, choque eléctrico, abstinencia del etanol, cirugía) capaces por sí mismos de inducir un aumento del índice de CRF endógeno. Estos resultados se ven confirmados por el estudio de numerosas moléculas peptídicas antagonistas estructuralmente emparentadas al CRF y que poseen un período de actividad prolongado en comparación con el \alpha-CRF (9-41) (Rivier J. et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859; Menzaghi G., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1984, 269, 2, 564-572; Hernandez J.F. et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2860-2867).
Tales compuestos peptídico antagonistas del CRF se describen por Ejemplo en las patentes US 5, 109, 111, US 5, 132, 111, US 5,245,009 y en las solicitudes de patente WO 92/22576 y WO 96/19499.
Además, estudios preliminares han demostrado que los antidepresivos tricíclicos podían modular el índice de CRF así como también el número de receptores de CRF en el cerebro {Grigoriadis D.E., et al., Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60). Del mismo modo, los ansiolíticos benzodiacepínicos son capaces de invertir el efecto del CRF (Britton K.T. et al., Psychopharmacology, 1988, 94, 306), sin que el mecanismo de acción de dichas substancias esté totalmente dilucidado. Dichos resultados estimulan, de ser necesario, el requerimiento creciente de moléculas antagonistas no peptídicas de los receptores de CRF.
También es importante señalar tres posibles consecuencias de los estados de estrés crónico que son la inmunodepresión, los problemas de fertilidad, y la aparición de la diabetes.
El CRF ejerce tales efectos al interactuar con receptores de membrana específicos que han sido caracterizados en la hipófisis y el cerebro de numerosas especies (ratones, ratas y humanos) así como en el corazón, en el músculo esquelético (rata, ratón), y en el miometro y la placenta durante el embarazo.
Ya se conocen un gran número de derivados del 2-amino tiazol. La solicitud de patente EP 462 264 describe dichos derivados del 2-aminotiazol, cuya amina terciaria en posición 2 comporta dos sustitutivos, y cada uno de ellos tiene, como mínimo un heteroátomo y, por tanto, un derivado amino. Estos compuestos son antagonistas del factor de activación de las plaquetas (PAF-acéter) y hallan sus aplicaciones en el tratamiento del asma, de determinados estados alérgicos o inflamatorios, de las enfermedades cardiovasculares, de la hipertensión y de diversas patologías renales, o incluso como agentes contraceptivos.
La solicitud GB 2 022 285 describe compuestos que poseen una actividad reguladora de la respuesta inmunológica y que tienen propiedades antiinflamatorias. Se trata de derivados del tiazol sustituidos en posición 2 por grupos aminos secundarios.
Determinados derivados del 2-aminotiazol de acilo han sido descritos en la solicitud de patente EP 432 040. Estos compuestos son antagonistas de la colecistoquinina y de la gastrina.
También se conocen derivados del 2-amino-4,5-difenil tiazol con propiedades antiinflamatorias (solicitud de patente JP-01 75 475).
También se conocen derivados del 2-amino-4-(4-hidroxifenil)tiazol útiles como intermediarios de síntesis para la preparación de los derivados del 2,2-cromeno tiazol de diarilo (solicitud de patente EP 205 069).
También se han descrito derivados del 2-(N-metil-N-bencilamino)tiazol en J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 1984, 2, 147-153 y en J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 1983, 2, 341-347.
La solicitud de patente WO 94/01423 describe derivados del 2-aminotiazol. Dichos compuestos se utilizan como insecticidas; no presentan ninguna sustitución en la posición 5 del heterociclo.
Asimismo, la solicitud de patente WO 96/16650 describe compuestos derivados del 2-aminotiazol. Dichos compuestos se utilizan como antibióticos.
La solicitud de patente EP 283 390 describe, entre otros derivados del tiazol, derivados del 2-(N-alquilo-N-piridil alquilamino)tiazol cuya amina en posición 2 es substituida por un radical piridil alquilo no ramificado.
Estos compuestos poseen, principalmente, una actividad estimulante de la transmisión colinérgica central. También se los puede utilizar como antagonistas de los receptores muscarínicos y hallan su aplicación en el tratamiento de las alteraciones de la memoria y las demencias seniles.
En EP 576 350, WO 9 815 543 y EP 659 747 se han descrito derivados del 2 aminotiazol donde la amina en posición 2 es una amina terciaria con un sustitutivo alquilo o aralquilo ramificado, en tanto que poseedores de una afinidad para los receptores del CRF.
La patente US 5.063.345 describe antagonistas del CRF que permiten desplazar in vitro el enlace del CRF a sus receptores específicos a una concentración cercana a un micromol. Posteriormente se han publicado numerosas solicitudes de patente relativas a las moléculas no peptídicas, por Ejemplo las patentes WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO 94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640, WO 95/10506, WO 95/13372, WO 95/33727, WO 95/33750, WO 95/34563, EP 691 128 o EP 792 758.
Según la presente invención, actualmente se ha descubierto que determinados derivados amino ramificados del tiazol, objeto de la presente invención, presentan una excelente afinidad con relación a los receptores de CRF. Además, teniendo en cuenta su estructura, dichas moléculas poseen una buena dispersión y/o solubilidad en los solventes o soluciones comúnmente utilizadas en terapéutica, lo que les confiere una actividad farmacológica y también permite la fácil preparación de formas galénicas orales y parentales.
Es algo asombroso e inesperado, puesto que los compuestos de la invención son más activos in vivo que compuestos de estructura parecida, en particular por una inhibición más significativa de la respuesta inducida por el CRF al nivel del eje hipotálamo-hipofiso-suprarenal.
La presente invención se refiere a los compuestos bajo forma racémica o de enantiómero puro, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
- R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes representan, cada uno independientemente del otro, un átomo de halógeno; un hidroxi (C_{1}-C_{5}); un (C_{1}-C_{5})alquilo; un aralquilo en el que la parte arilo es en (C_{6}-C_{8}) y la parte alquilo en (C_{1}-C_{4}); un (C_{1}-C_{5}) alcoxi; un grupo trifluorometilo, un grupo nitro; un grupo nitrilo; un grupo -SR en el que R representa el hidrógeno; un (C_{1}-C_{5})alquilo o un aralquilo en el que la parte arilo es en (C_{6}-C_{8}) y la parte alquilo en (C_{1}-C_{4}); un grupo -S-CO-R en el que R representa un radical (C_{1}-C_{5})alquilo o un aralquilo en el que la parte arilo es en (C_{6}-C_{8}) y la parte alquilo en (C_{1}-C_{4}); un grupo -COORa en el que Ra representa el hidrógeno o un (C_{1}-C_{5})alquilo; un grupo -CONRaRb con Ra y Rb según se los ha definido más arriba para Ra; un grupo -NRaRb con Ra y Rb según se los ha definido más arriba para Ra; un grupo -CONRcRd o -NRcRd en los que Rc y Rd constituyen con el átomo de nitrógeno al que están ligados un heterociclo de 5 a 7 eslabones; o un grupo -NHCO-NRaRb con Ra y Rb según se los ha definido más arriba para Ra;
- R_{3} representa el hidrógeno o es según se lo define más arriba para R_{1} y R_{2};
- o bien R_{2} constituye con R_{3} cuando éste substituye al fenilo en posición 5, un grupo -X-CH_{2}-X- en el que X representa independientemente un CH_{2}, un átomo de oxigeno o de azufre;
- R_{6} representa un (C_{1}-C_{6}) alquilo; un (C_{1}-C_{6}) alcoxi (C_{1}-C_{3}) alquilo; un (C_{3}-C_{5}) cicloalquilo; un (C_{3}-C_{5}) cicloalquil (C_{1}-C_{6}) alquilo; un (C_{1}-C_{6}) alquiltio (C_{1}-C_{3}) alquilo; un (C_{1}-C_{6}) alquilsulfoxi (C_{1}-C_{3})alquilo; un (C_{1}-C_{6}) alquilsulfodioxi (C_{1}-C_{3}) alquilo;
- R_{7} representa un fenilo no sustituido, mono, bi o trisustituido en posición 3, 4 y 5 por un halógeno, por un (C_{1}-C_{5}) alquilo, por un grupo -O-CH_{2}-O- sobre dos átomos de carbono vecinos del fenilo, por un -CF_{3}, -NO_{2}, -CN, por un grupo -COOR_{8}, -CONR_{8}R_{9} o por un grupo -CH_{2}OR_{8} en los que R_{8} y R_{9} representan un (C_{1}-C_{3}) alquilo, OR_{10} en el que R_{10} representa un (C_{1}-C_{5}) alquilo; o bien R_{7} representa un grupo piridilo tiofeno, pirazolilo, imidazolilo, (C_{3}-C_{5})cicloalquilo o (C_{3}-C_{6}) cicloalquil (C_{1}-C_{6}) alquilo;
sus sales de adición, sus hidratos y/o sus solventes.
En la presente descripción los grupos alquilos o los grupos alcoxi son lineales o ramificados.
Por átomo de halógeno entendemos átomo de fluor, de cloro, de bromo o de yodo.
Los heterociclos definidos para R_{7} pueden ser substituidos eventualmente por los mismos sustitutivos que los del fenilo.
Según otro de sus aspectos, la invención se refiere a los compuestos, bajo forma racémica o de enantiómero puro, de fórmula (I.2) en la que:
- R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes representan, cada uno independientemente del otro, un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{5}) alquilo; un (C_{1}-C_{5}) alcoxi;
- R_{3} representa el hidrógeno o es según se lo define más arriba para R_{1} y R_{2};
- R_{6} representa un (C_{1}-C_{6}) alquilo; un (C_{1}-C_{6})alcoxi (C_{1}-C_{3}) alquilo; un (C_{3}-C_{5}) cicloalquilo; un (C_{3}-C_{6}) cicloalquil (C_{1}-C_{6}) alquilo;
- R_{7} representa un fenilo no sustituido, mono o bisustituido en posición 3 o 4 por un halógeno, un grupo (C_{1}-C_{5}) alquilo; un grupo -CH_{2}OR_{8} en el que R_{8} representa un(C_{1}-C_{3})alquilo o por un grupo -O-CH_{2}-O- en posición 3,4; o bien R_{7} representa un grupo (C_{3}-C_{5})cicloalquilo;
sus sales de adición, sus hidratos y/o sus solventes.
La invención se refiere también a los compuestos de fórmula (I.2) bajo forma racémica o de enantiómero puro, en los que R_{3} está en posición 5 del fenilo, así como sus sales de adición, sus hidratos y/o sus solventes.
Según otro de sus aspectos, la invención se refiere a los compuestos elegidos entre:
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1R)-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metoxietil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 31)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(fenilbutil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 33)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil-1-feniletil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 34)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil-1-feniletil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 35)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 36)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-feniletil-)]prop-2-inilamina
(Ejemplo 37)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1R)-(2-metoxi-1-i4-metoxi-metilfenil)etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 40)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-(4-metoxi-metlfenil)pentil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 42)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-(4-fluorofenil)pentil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 45)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(ciclopropil-fenil-metil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 47)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)pentil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 49)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 50)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-(4-fluorofenil)butil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 51)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-(3-fluoro-4-metoximetilfenil)butil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 52)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil-1-(4-clorofenil)etil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 53)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil)-1-(4-metilfenil)etil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 54)
\newpage
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclobutil)-1-(4-fluorofenil)etil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 55)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil)-1-(4-bromofenil)etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 56)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil)-1-(3, 4-metilenedioxifenil)etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 57)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)
etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 58)
- Clorhidrato de la [4-(2,4-dimetoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 59)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 60)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-(3,4-metilenedioxifenil)butil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 61)
así como las bases correspondientes, las otras sales de adición, sus solventes y/o hidratos.
Los compuestos de la invención bajo forma libre generalmente presentan propiedades de base débil. Sin embargo, de acuerdo con la naturaleza de los sustitutos, algunos pueden presentar propiedades ácidas.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos o bases (cuando ello sea posible) farmacéuticamente aceptables son las sales preferidas, pero las que pueden permitir aislar los compuestos de fórmula (I), y sobre todo purificarlos u obtener isómeros puros, también son objeto de la invención.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables para la preparación de las sales de adición a los compuestos de fórmula (I), podemos citar los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, fumárico, cítrico, oxálico, sulfúrico, ascórbico, tártrico, maleico, mandélico, metanosulfónico, lactobiónico, glucónico, glucárico, succínico, sulfónico, e hidroxipropano sulfónico.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables para la preparación de las sales de adición a los compuestos de fórmula (I) cuando éstos tienen propiedades ácidas, se pueden citar el hidrógeno de sodio, de potasio o de amonio.
Los compuestos según la invención, así como los intermediarios útiles para su preparación, se preparan según métodos bien conocidos por los profesionales del oficio, y en particular según EP 576 350 y EP 659 747.
El esquema reactivo siguiente ilustra un procedimiento de preparación para la síntesis de los compuestos (I) para los que el grupo R_{5} es un grupo propargilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 1
2
Según otro de sus aspectos, la presente invención también tiene por objeto un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que se caracteriza por hacer reaccionar un derivado alfa-halógeno, de preferencia alfa-bromo o alfa-cloro, de fórmula (III)
3
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son según se los define para (I.2) y Hal representa un átomo de halógeno, de preferencia de bromo o de cloro, con una tiourea de fórmula:
(IV)H_{2}N --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{S}}
--- NH --- CHR_{6}R_{7}
en la que R_{6} y R_{7} son según se los define para (I) para obtener un compuesto de fórmula (II)
4
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, y R_{7} son según se los define para (I) para someterlo enseguida a una reacción de alquilación que nos dé el compuesto (I).
Las reacciones de alquilación que intervienen en el proceso anteriormente descrito se realizan en las condiciones habituales conocidas por el profesional del oficio, mediante la acción de un agente alquilante apropiado como por ejemplo un halogenuro de alquenilo o de alquinila en presencia de una base, de preferencia hidruro de sodio.
Los derivados de fórmula (III) se pueden obtener a partir de las cetonas correspondientes no halogenadas de fórmula
5
en las que R_{1}, R_{2} y R_{3} son según se los define para (I) bien sea (i) por acción del bromo en un solvente orgánico apropiado, como el ácido acético, el tetracloruro de carbono o el éter dietílico, bien sea (ii) por acción de los tribromuros de amonio cuaternarios según el método descrito en Bull, Chem. Soc. Japan, 1987, 60, 1159-1160 y 2667-2668, bien sea (iii) por acción del bromuro cúprico en un solvente orgánico, como una mezcla de cloroformo y de acetato de etilo según J. Org. Chem. 1964, 29, 3451-3461. Como alternativa, los compuestos de fórmula (III) se pueden obtener por acción del bromuro de 22-bromo propionilo sobre un benceno sustituido de fórmula:
6
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son según se los define para (I), mediante una reacción de Friedel y Crafts.
Las cetonas mencionadas más arriba son, por lo general, productos conocidos o disponibles en el mercado. Estos compuestos se pueden preparar mediante la reacción de Friedel y Crafts, en presencia de un ácido de Lewis según métodos bien conocidos por el profesional del oficio.
Los derivados de tioureas (IV) se obtienen a partir de los derivados de tioureas protegidas (V)
(V)Prot --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{S}}
--- NH --- CHR_{6}R_{7}
en las que Prot representa un grupo protector, por ejemplo, benzoilo o pivaloil, R_{6} y R_{7} siendo según se los ha definido precedentemente para (I), ya sea mediante un tratamiento básico, utilizando preferentemente amoniaco, hidróxido de sodio o hidrazina, a una temperatura que va de la temperatura ambiente al reflujo de la mezcla reactiva, ya sea mediante un tratamiento ácido utilizando preferentemente ácido clorhídrico.
Los compuestos de fórmula (V) se preparan siguiendo los métodos conocidos haciendo reaccionar un isotiocianato, por ejemplo un isotiocianato de benzoilo o un isotiocianato de pivaloil sobre las aminas correspondientes de fórmula (VI):
(VI)H_{2}N-CHR_{6}R_{7}
en las que R_{6} y R_{7} son según se los define para (I).
La preparación de los aminotiazoles ópticamente activos, es decir, bajo forma de enantiómeros puros, se realiza a partir de aminas primarias ópticamente activas según el Esquema 2 siguiente, mediante un procedimiento idéntico al descrito más arriba.
\newpage
Esquema 2
7
Los compuestos de fórmula (I) más arriba también comprenden aquellos en los que uno o más átomos de hidrógeno o de carbono han sido reemplazados por su isótopo radioactivo, por ejemplo, el tritio o el carbono-14. Tales compuestos marcados son útiles para los trabajos de investigación del metabolismo o de farmacocinética, e incluso para los ensayos bioquímicos en tanto que ligandos de receptores.
Los compuestos de la presente invención han sido objeto de estudios bioquímicos y farmacológicos. Poseen propiedades farmacológicas muy interesantes.
Los compuestos de la presente invención desplazan, a concentraciones inferiores a 10 \muM, el enlace del CRF o de péptidos emparentados yodados (urotensina, sauvagina), por ejemplo ^{125}l tirosina CRF, a los receptores presentes sobre las membranas del cerebro o sobre las células en cultivo, según el método descrito por E.B. De Souza (J. Neurosci, 1987, 7, 1, 88-100).
La actividad antagonista de los compuestos según la invención ha sido demostrada por su capacidad de inhibir determinadas actividades asociadas al CRF. En particular, los compuestos de fórmula (I) son capaces de inhibir la secreción de adrenocorticotropina (ACTH) inducida por el CRF. El estudio sobre la secreción de ACTH inducida por el CRF se ha realizado in vivo con ratas despiertas según un método adaptado de C. Rivier et al., Endocrinology, 1982, 110(1), 272-278.
El CRF es un neuropéptido que controla la actividad del eje hipotálamo-hipofiso-suprarenal. Este factor es el responsable de las respuestas endocrinas y de los comportamientos relacionados con el estrés.
En efecto, se ha demostrado que el CRF puede modular el comportamiento así como también determinadas funciones del sistema nervioso autónomo (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc., 1985, 44, 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc., 1985, 44, 243). Más en particular, el CRF induce la secreción de la corticotropina (ACHT), de las (\beta-endorfinas y de otros péptidos derivados de la pro-opiomelanocortina (A. Tazi et al., Regul. Peptides, 1987, 18, 37; M. R. Brown et al., Regul. Peptides 1986, 16, 321; C.L. Williams et al., Am. J. Physiol., 1987, G 582, 253).
Los compuestos de la invención, por tanto, se pueden utilizar para regular la secreción de dichas substancias endógenas. Encuentran su aplicación especialmente en tanto que principios activos de medicamentos para disminuir la respuesta al estrés (comportamiento, estados emocionales, problemas gastrointestinales y cardiovasculares, desórdenes del sistema inmunológico) y más en general en las patologías que implican el CRF, por ejemplo, los trastornos psiquiátricos, la ansiedad, la depresión, la anorexia nerviosa, la epilepsia, los problemas de la actividad sexual y de la fertilidad, la enfermedad de Alzheimer u otros.
Los compuestos de la invención son muy estables y, por lo tanto, son particularmente apropiados para constituir el principio activo de los medicamentos.
La invención se amplía también a los compuestos farmacéuticos que contienen como principio activo un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eventualmente en asociación con uno o más excipientes inertes y apropiados.
En cada unidad de dosificación el principio activo de fórmula (I) está presente en las cantidades adaptadas a las dosis diarias previstas. Cada unidad de dosificación está convenientemente ajustada según la dosificación y el tipo de administración previstos, por ejemplo comprimidos, cápsulas y similares, sobres, ampollas, jarabes y similares, gotas, parches transdérmicos o transmucosales de manera que dicha unidad de dosificación contenga de 0,5 a 800 mg de principio activo, preferentemente de 0,5 a 200 mg.
Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados en asociación con otro principio activo útil para la terapéutica deseada como, por ejemplo, ansiolíticos, antidepresivos y anorexígenos.
Los compuestos de fórmula (I) son poco tóxicos; su toxicidad es compatible con su utilización como medicamento para el tratamiento de los problemas y las enfermedades anteriormente mencionados.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular en composiciones farmacéuticas para la administración a los mamíferos, incluidos los humanos, para el tratamiento de las enfermedades mencionadas.
La mejor presentación de las composiciones farmacéuticas así obtenidas es bajo formas diversas como, por Ejemplo, soluciones inyectables o bebibles, grageas, comprimidos o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, son muy útiles para el tratamiento a título preventivo o curativo, de las enfermedades relacionadas con el estrés y, más en general, para el tratamiento de todas las patologías que implican al CRF, como por ejemplo: la enfermedad de Cushing, los trastornos neuropsiquiátricos como la depresión, la ansiedad, los ataques de pánico, el estrés post-traumático, los trastornos compulsivo-obsesivos, las alteraciones del humor, el estrés postraumático, las alteraciones del comportamiento, la agresividad, la anorexia, la bulimia, la hiperglicemia, el parto prematuro, los embarazos de riesgo, el crecimiento retardado, las alteraciones del sueño, la epilepsia, y las depresiones de todo tipo; la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson; la corea de Huntington; la esclerosis lateral amiotrófica; los problemas vasculares, cardiacos y cerebrales; los trastornos de la actividad sexual y de la fertilidad; la inmunodepresión, la inmunosupresión, los procesos inflamatorios, las infecciones múltiples, la artritis reumatoide, la osteo-artritis, las uveitis, la soriasis y también la diabetes; los cánceres; los desórdenes gastrointestinales funcionales y las inflamaciones que de ellos se derivan (colon irritable e inflamatorio, diarreas); los trastornos de percepción del dolor, las fibromialgias vinculadas o no con alteraciones del sueño, la fatiga, la migraña; los síntomas relacionados con la dependencia (alcohólica) y la abstinencia de drogas.
La posología puede variar mucho en función de la edad, el peso y el estado de salud del paciente, de la naturaleza y la gravedad de la afección, y también de la vía de administración. Esta posología comprende la administración diaria de una o más dosis aproximadamente de 0,5 a 800 mg, preferentemente de 0,5 a 200 mg.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, transmucosal, local o rectal, el principio activo se puede administrar a los animales y a los seres humanos bajo formas unitarias de administración, mezclado con los soportes farmacéuticos clásicos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular, y las formas de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida bajo forma de comprimidos, se mezcla el principio activo principal con un vehículo farmacéutico como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o análogos. Los comprimidos se pueden envolver con sacarosa u otras materias apropiadas, e incluso se los puede tratar de manera que tengan una actividad prolongada o retardada, y que liberen de forma continua una cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el principio activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo junto con un edulcorante, preferentemente acalórico, con metilparabén y propilparabén como antiséptico, así como un agente saporífero y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos que se disuelven en agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión o agentes humectantes, o con agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes o correctores del sabor.
\newpage
Para la administración rectal se recurre a los supositorios que se preparan con ligandos fundentes a temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenoglicoles.
Para una administración parental, intranasal o intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes humectantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo el propilenoglicol o el butilenglicol.
Para una administración transmucosal el principio activo se puede formular en presencia de un promotor como la sal biliar, de un polímero hidrófilo, como por ejemplo la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la etilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el dextrano, la polivinilpirrolidona, las pectinas, los almidones, la gelatina, la caseína, los ácidos acrílicos, los ésteres acrílicos y sus copolímeros, los polímeros o copolímeros de vinilo, los alcoholes vinílicos, los alcoxi polímeros, los polímeros de óxido de polietileno, los poliéteres o su mezcla.
El principio activo también se puede formular en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o más soportes o aditivos.
El principio activo también se puede presentar en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo \alpha- \beta- o \gamma- ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o metil-\beta-ciclodextrina.
Los Ejemplos siguientes, que no son exhaustivos, ilustran la invención.
En las Preparaciones se describen los métodos de síntesis de los diferentes intermediarios que permiten obtener los compuestos de la invención. Dichos intermediarios se obtienen todos por medio de métodos bien conocidos por los profesionales del oficio.
Los puntos de fusión se han medido según la técnica Micro-Köfler y están expresados en grados Celsius.
Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (^{1}H RMN) se han efectuado dentro de CDCl_{3}, excepto cuando se especifique lo contrario, a 200 MHz o a 300 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm y las constantes de acoplamiento en Hertz.
Los excesos enantioméricos (ee) se evalúan a partir de los cromatogramas obtenidos bien por cromatografía HPLC sobre fase quiral, bien por cromatografía por fluido supercrítico (SFC) quiral.
Los poderes rotatorios de los productos ópticamente activos se caracterizan por su [\alpha]^{t^{o}} (las concentraciones c de las soluciones analizadas se expresan en gramos por 100 ml).
Las abreviaciones utilizadas a continuación son las siguientes: s = singlete; m = multiplete; d = doblete; t = triplete; q = cuadruplete.
Los compuestos de la invención presentan un análisis centesimal de conformidad con la teoría.
Los compuestos de la invención descritos en las Tablas 3 y 5 también tienen espectros RMN de conformidad con su estructura.
Preparación de las \alpha-bromocetonas de fórmula (III) \bullet 2-Bromo-1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)propan-1-ona compuesto III.1
Se agita a 0ºC una solución de 46 g (280 mmol) de 4-cloro-2-metoxi-tolueno en 150 ml de diclorometano y se le añaden 29,4 g (280 mmol) de bromuro de 2-bromopropionilo. A la mezcla se le añaden, en porciones, 39,2 g (294 mmol) de tricloruro de aluminio. Se agita dejando que la temperatura suba progresivamente hasta la temperatura ambiente. Después de 4 horas de agitación, se vierte lentamente la mezcla reactiva sobre hielo. A esta mezcla en agitación se le añaden 50 ml de ácido clorhídrico 1 N y 1 litro de agua, y después se extrae con 1,2 litros de terc-butil-metil-éter. La fase orgánica se lava con agua, una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, agua, y después una solución saturada de cloruro de sodio. Se la seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora al vacío. El residuo bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (solvente: ciclohexano-acetato de etilo 50/1). Se obtienen 67 g de compuesto III-1. R = 82%.
RMN ^{1}H: 7,44(s, Ar, 1H); 6,86(s, Ar, 1H); 5,41 (q, J=5,35Hz, CH, 1H); 3,90(s, OCH_{3}, 3H); 2,23(s, CH_{3} 3H); 1,91 (d, J=5,35Hz, CH_{3}, 3H).
Por el mismo método se han sintetizado:
\bullet 2-Bromo-1-(2-cloro-4-metilfenil)propan-1-ona compuesto III.2 \bullet 2-Bromo-1-(2,4-dicloro-5-metilfenil)propan-1-ona compuesto III.3 
\newpage
\bullet 2-Bromo-1-(2,4-dimetoxi-5-metilfenil)propan-1-ona compuesto III.4 \bullet 2-Bromo-1-(4-metoxi-2,5-dimetilfenil)propan-1-ona compuesto III.5 Preparación de las aminas racémicas de fórmula (VI)
Primer método
a) 2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol Compuesto 1.1
Se agitan a reflujo 60 ml (60 mmol) de una solución 1 M de hidruro de aluminio-litio en tetrahidrofurano y luego se le añaden por porciones 5 g (29 mmol) de 4-fluoro-DL-\alpha-fenilglicina (FLUKA). Después de agitación a reflujo durante seis horas, se agita la mezcla reactiva a 0ºC y luego se le añaden lentamente 2,5 ml de agua, 2,5 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% y después 7,5 ml de agua. La suspensión obtenida se filtra sobre celita. El filtrado se concentra y se retoma con 300 ml de diclorometano. La solución se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y después se evapora al vacío. Se obtienen 3,3 g de producto oleoso amarillo. R = 73%. MS (MH+ = 156)
^{1}H RMN: 7,23-7,33(m, Ar, 2H); 6,95-7,07(s, Ar, 2H); 4,08 (m, CH, 1H); 3,45-3,86(m, CH_{2}O, 2H); 2,03(s, NH_{2} y OH, 3H).
b) 1-(4-fluorofenil-2-metoxietilamina) Compuesto VI.1
Se ponen en suspensión en 18 ml de tetrahidrofurano 0,94 g (23 mmol) de hidruro de potasio obtenidos por lavado con pentano de 2,2 g de una suspensión oleosa y se los agita a 10ºC. Se les añade lentamente una solución de 3,3 g (21 mmol) del Compuesto 1.1 en 43 ml de tetrahidrofurano. Después de dieciséis horas de agitación a temperatura ambiente, se le añade en una hora y media una solución de 1,3 ml (20,8 mmol) de yodometano en 25 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reactiva durante tres horas a temperatura ambiente y luego se vierte sobre 300 ml de agua helada salada. Se extrae la mezcla con 500 ml de terc-butil-metil óxido. Se lava la fase orgánica con agua y después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y depués se evapora al vacío. Se obtienen 3,2 g de amina oleosa. R = 88%.
^{1}H RMN: 7,24-7,38(m, Ar, 2H); 6,93-7,05(m, Ar, 2H); 4,16 (m, CH, 1H); 3,45(s, dd, CH_{2}, 1H); 3,36(s, OCH_{3} 3H); 3,29 (d, CH_{2}, 1H); 1,70 (s, NH_{2}, 2H).
\bullet De la misma manera se obtiene la 2-metoxi-1-feniletilamina Compuesto VI.2
Segundo método
a) Síntesis de fenilcetonas sustituidas. Compuestos 3
Modo operativo A
\bullet 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metoxietan-1-ona Compuesto 3.1
Para preparar el magnesio, se dejan 14 g (583 mmol, 1 eq.) de virutas de magnesio en agitación en presencia de vidrio pulverizado y bajo argón durante una noche. Se los recubre con 400 ml de éter dietílico, luego se les añade una punta de espátula de yodo. Se añaden lentamente 110 g (582 mmol) de 4-bromo-2-fluorotolueno en solución en 700 ml de éter dietílico a fin de mantener un ligero reflujo, y luego se calienta la mezcla reactiva a reflujo durante tres horas. Se le añaden 39 ml de metoxi acetonitrilo (610 mmol, 1,1 eq.) y se deja que reaccione durante dos horas. Una vez ha terminado la reacción, se vierte la mezcla reactiva sobre 1,5 kg de hielo y después, bajo agitación, se le añaden 300 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se extrae con éter dietílico, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se recuperan 77 g de Compuesto 3.1 que se utilizan directamente en la segunda etapa sin purificarlo. De la misma manera se obtienen los compuestos siguientes:
\bullet 1-(4-cloro-3-fluorofenil-2-metoxietan-1-ona Compuesto 3.2 \bullet 1-(4-clorofenil-2-metoxietan-1-ona Compuesto 3.3 \bullet 3-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona Compuesto 3.4
Modo operativo B
\bullet 2-metoxi-1-(4-metoximetilfenil)etan-1-ona Compuesto 3.5
Se agita a -70ºC una solución de 62 g (308 mmol) de 1-bromo-4-metoxi-metilfenilo en 600 ml de tetrahidrofurano y se le añaden lentamente 200 ml (320 mmol) de una solución 1,6 de butil-litio. Se agita la mezcla reactiva durante 30 minutos a -70ºC, y luego se le añade lentamente una solución de 50 g (380 mmol) de 2,N-dimetoxi-N-metil-acetamida. La mezcla reactiva se agita dejando que la temperatura suba lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 4 horas en agitación, se enfría a 0ºC y se le añade lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora al vacío. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (solvente: ciclohexano-acetato de etilo 9/1 y después 3/1). Se obtienen 32 g de cetona. R = 53%.
^{1}H RMN: 7,89(d, J=8,1, 1 Hz, Ar, 2H); 7,40(d, J=8,1 Hz, Ar, 2H); 4,66 (s, OCH_{2}, 2H); 4,48(s, dd, OCH_{2}, 2H); 3,47 (s, CH_{3} 3H); 3,38 (s, CH_{3}, 3H).
b) Síntesis de las oximas Compuestos 4 \bullet 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metoxietan-1-ona oxima Compuesto 4.1
Modo operativo A
Se mezclan 33 g de clorhidrato de hidroxilamina (475 mmol, 1,6 eq.) con 30 ml de agua y 100 ml de etanol. A 0ºC se les añaden 54 g (296 mmol) del Compuesto 3.1 diluido en 30 ml de etanol. Una vez terminada la adición, se añaden 60 g de pastillas de hidróxido de sodio (1,5 mol, 5 eq.) previamente trituradas, manteniendo la temperatura por debajo de los 30ºC. Se deja la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante una noche y luego se la pone a 0ºC para neutralizar la mezcla reactiva con ácido clorhídrico concentrado (pH<7). A continuacion se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua, y con una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora. El aceite así obtenido se cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 1/9 (v/v). Se obtienen 26 g de isómero (Z) y 9 g de isómero (E), o sea un rendimiento R = 45% en (Z) y 16% en (E).
Modo operativo B
Se mezclan 47 g de clorhidrato de hidroxilamina (676 mmol, 1,6 éq.) a 275 ml de piridina. A 0ºC se le añaden 77 g (423 mmol) de Compuesto 3.1. Se deja la mezcla reactiva durante cinco horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se evapora la piridina y luego se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua y después con una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora, y se cromatografía sobre gel de sílice el aceite así obtenido utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 1/9 (v/v) para obtener 42,5 g de compuesto (Z) y 14 g de compuesto (E), es decir un rendimiento R = 51% en Z y 17% en E.
^{1}H RMN del compuesto Z: 11,59(N-OH, s, 1H); 7,20-7, 40 (Ar, m, 3H); 4,51 (-O-CH_{2}, s, 2H); 3, 18 (OCH_{3}, s, 3H); 2,20 (CH_{3}-Ph, s, 3H).
^{1}H RMN del compuesto E: 11,30(N-OH, s, 1H); 7,20-7, 50 (Ar, m, 3H); 4,21 (-O-CH_{2}, s, 2H); 3, 187 (OCH_{3}, s, 3H); 2,22 (CH_{3}-Ph, s, 3H).
De la misma manera se obtienen los productos siguientes, por uno de los dos modos operativos anteriormente citados:
\bullet 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metoxietan-1-ona oxima Compuesto 4.2 \bullet 1-(4-clorofenil)-2-metoxietan-1-ona oxima Compuesto 4.3 \bullet 1-fenilbutan-1-ona oxima Compuesto 4.4 \bullet 1-(4-metoximetilfenil)-2-metoxietan-1-ona oxima Compuesto 4.5 \bullet 1-(4-metoximetilfenil)butan-1-ona oxima Compuesto 4.6 \bullet diciclobutilcetona oxima Compuesto 4.7 \bullet 1-fenil-pentan-1-ona oxima Compuesto 4.8 c) Síntesis de las aminas Compuestos VI \bullet 1-(fluoro-4-metilfenil)-2-metoxietilamina Compuesto VI.3
A 10 ml de una solución de hidruro de aluminio-litio 1 M en tetrahidrofurano (10 mmol, 8 eq.), se le añade lentamente, a 0ºC, una solución de 1 g de Compuesto 4.1 (5 mmol) disuelto en 15 ml de tetrahidrofurano. Se deja subir hasta la temperatura ambiente y luego se deja que la mezcla reactiva reaccione durante dos horas y se calienta a reflujo durante una hora. Se enfría la mezcla reactiva a cero grados para añadirle 10 ml de agua. Se extrae la fase acuosa con éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se extraen mediante una solución de ácido clorhídrico 2N.
La fase acuosa ácida obtenida se agita a 0ºC y se le añade una solución de hidróxido de sodio al 35%. La solución alcalina obtenida se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua saturada de cloruro de sodio y después se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío. Después de filtración sobre sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/metanol 95/5 (v/v), se obtienen 0,6 g de Compuesto VI.3. R = 65%.
^{1}H RMN: 6,90-7,20 (Ar, m, 3H); 4,14 (-CH-N, dd, J=4 y 8, 5, 1H); 3,47 (-CH_{2}-O, dd, J=4 y 9, 1H); 3,37 (OCH_{3}, s, 3H); 3, 32 (-CH_{2}-O, dd, 1H, J = 8,5 y 9); 2, 24 (CH_{3}, Ph, d, J = 1, 8, 3H); 1,68 (-NH_{2}, s, 2H).
De la misma manera se obtienen los compuestos siguientes:
\bullet 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metoxietilamina Compuesto VI.4 \bullet diciclobutilmetilamina Compuesto VI.5
Tercer método
a) Síntesis de O-alquil-oxima Compuestos 6
Modo operativo A
\bullet 1-fenilbutan-1-ona O-metiloxima Compuesto 6.1
A 66 g (0,40 mmol) de 1-fenilbutan-1-ona oxima (Compuesto 4.4) en una mezcla de 400 ml de dimetilformamida y de tetrahidrofurano (1:1) se le añaden en pequeñas porciones, 18 g (0,45 mol) de hidruro de sodio al 55% en aceite, a 0ºC y en una hora. Después de la adición de 31 ml (0,5 mol) de yoduro de metilo, la mezcla reactiva se hace progresivamente muy espesa. Después de la adición de 50 ml de etanol y luego de agua, la mezcla reactiva se extrae con 4 x 250 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, y después se evapora al vacío. Se obtienen 75 g de aceite amarillo pálido, mezcla de isómeros geométricos ((Z) 7% y (E) 93%). R = 94% (Z+E).
Estos dos isómeros se pueden separar mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo.
^{1}H RMN: 7,56-7,93 (m, Ar, 2H); 7,24-7,40 (m, Ar, 3H), 3,95 [s, OCH_{3}(E)], 3,95 [s, OCH_{3}(E)]; 3,82[s, OCH_{3} (Z)]; 2,71[m, CH_{2} (E) ]; 2,50[m, CH_{2} (Z)]; 1,41-1,64(m, CH_{2}, 2H); 0,84-1,03(m, CH_{3}, 3H).
De la misma manera se obtienen las oximas alquiladas siguientes:
\bullet 1-fenilpentan-1-ona O-metiloxima Compuesto 6.2 \bullet 1-(4-clorofenil)-2-metoxietan-1-ona O-benciloxima Compuesto 6.3 \bullet 2-metoxi-1-(4-metoximetilfenil)etan-1-ona O-metiloxima Compuesto 6.4 \bullet 1-(4-metoximetilfenil)butan-1-ona O-metiloxima Compuesto 6.5
Modo operativo B
\bullet Ciclobutil-(4-fluorofenil)cetona O-benciloxima Compuesto 6.6
Se agita a temperatura ambiente una solución de 15 g (84 mmol) de ciclobutil-(4-fluorofenil)cetona en 80 ml de etanol y se le añaden 20,2 g (126 mmol) de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina. A la mezcla se le añaden a continuación, por porciones, 8,4 g (210 mmol) de hidróxido de sodio y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añade agua a la mezcla y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua hasta neutralizarla, y después con agua saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio, después se evapora al vacío. Se obtienen 28,4 g de una mezcla de isómeros (E 58%, Z 42%).
^{1}H RMN (DMSO D_{6}): 7,15-7-48 (m, Ar, 9H); 5,07[s, OCH_{2} (E)]; 5,01[s, OCH_{2} (Z)]; 3,68-3,82[m, CH ciclobutilo, (EH, 3,36-3,52[m, CH ciclobutilo,(Z)]; 1,58-2,30(m, CH_{2} ciclobutilo, 6H).
Se utiliza el mismo método para obtener el compuesto siguiente:
\bullet 3-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)propan-1-eno O-benciloxima Compuesto 6.7 b) Síntesis de las aminas Compuestos VI 
\newpage
\bullet 1-fenilbutilamina Compuesto VI.6
A una solución de 1 M de hidruro de aluminio-litio en tetrahidrofurano se le añade, bajo argón y gota a gota, una solución de 14,2 g (0,085 mol) de 1-fenilbutan-1-ona O-metiloxima (Compuesto 6.1) en 85 ml de tetrahidrofurano. Al fin de la adición, se calienta la mezcla reactiva durante una hora y media a reflujo. Después de una noche a temperatura ambiente se le añaden sucesivamente 3,5 ml de H_{2}O, después 3,5 ml de hidróxido de sodio al 15%, y después 10,5 ml de H_{2}O. El precipitado se filtra y se lava con éter dietílico. El filtrado tetrahidrofurano/éter dietílico se lava con agua, después se extrae tres veces con una solución de ácido clorhídrico 1N. Las fases acuosas ácidas se reúnen y se las alcaliniza a 0ºC con hidróxido de sodio al 35%. Después de las extracciones con el diclorometano, los lavados con agua, el secado sobre sulfato de sodio y la evaporación al vacío, se obtienen 9,3 g de aceite, R = 73%.
^{1}H RMN: 7,11-7,36(m, Ar, 5H); 3,81-3,95(m, CH, 1H); 1,73(s, NH_{2}, 2H); 1,60-1,70(m, CH_{2}, 2H); 1,15-1,36(m, CH_{2}, 2H); 0,95-0,98 (m, CH_{3}, 3H).
De la misma manera se obtienen las aminas siguientes:
\bullet 1-fenilpentilamina Compuesto VI.7 \bullet 1-(4-clorofenil)-2-metoxietilamina Compuesto VI.8 \bullet 2-metoxi-1-(4-metoximetilfenil)etilamina Compuesto VI.9 \bullet 1-(4-metoximetilfenil)butilamina Compuesto VI.10 \bullet Ciclobutil-(4-fluorofenil)metilamina Compuesto VI.11 \bullet 3-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)propilamina Compuesto VI.12
Cuarto método
\bullet 1-(4-fluorofenil)pentilamina Compuesto VI.13
Se agita a 0ºC una solución de 1,21 g (10 mmol) de 4-fluorobenzonitrilo en 10 ml de tetrahidrofurano y se le añaden gota a gota 10 ml (10 mmol) de una solución 1 M de borano-tetrahidrofurano. Se agita la mezcla durante una hora y media a temperatura ambiente y después se transfiere lentamente sobre 18,8 ml de una solución 1,6 M de butil-litio en hexano previamente enfriada y se agita a -78ºC. La mezcla reactiva se agita durante dos horas a -78ºC y después se la hidroliza a dicha temperatura con 10 ml de ácido clorhídrico 2N. Se extrae la fase orgánica con ácido clorhídrico 2N y la fase acuosa ácida obtenida se neutraliza a 0ºC mediante adición lenta de hidróxido de sodio al 35% y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora al vacío. Se obtienen 0,95 g de amina oleosa. R = 53%.
^{1}H RMN: 7,21-7,31(m, Ar, 2H); 6,93-7,05(m, Ar, 2H); 4,13(t, CH, 2H); 1,59-1,75(m, CH_{2}, 2H); 1,49(s, NH_{2}, 2H); 1,24-1,33 (m, CH_{2}-CH_{2}, 4H); 0,85 (t, CH_{3}, 3H).
De la misma manera se obtiene la:
\bullet 1-(3-fluoro-4-metilfenil) pentilamina Compuesto VI.14
Quinto método
\bullet 1-(4-fluorofenil) butilamina Compuesto VI.15
A una suspensión de 2,4 g (100 mmol) de magnesio en 30 ml de éter dietílico se le añaden un cristal de yodo y después 17,4 g (100 mmol) de 4-bromofluorobenceno (diluido en 70 ml de éter dietílico) a fin de crear un ligero reflujo. La mezcla reactiva se calienta a reflujo durante una hora y después se enfría a temperatura ambiente y se le añaden 5,75 g (85 mmol) de butironitrilo diluido en 30 ml de éter dietílico. La mezcla reactiva se calienta a reflujo durante dos horas y después se enfría y se filtra sobre algodón de vidrio. El filtrado se agita a temperatura ambiente y se le añaden lentamente 100 ml (100 mmol) de una solución 1M de hidruro de aluminio-litio en tetrahidrofurano. La mezcla reactiva se agita a reflujo durante dieciocho horas y después se enfría a 0ºC y se le añaden sucesivamente 3,8 ml de agua, 3,8 ml de hidróxido de sodio al 15%, y luego 11,4 ml de agua. Se filtra la mezcla sobre celita y se evapora el filtrado al vacío. El residuo obtenido se filtra sobre sílice; eluyente: diclorometano/metanol 98/2 (v/v). Se obtienen 6,3 g de producto oleoso. R = 37%.
^{1}H RMN: 7,22-7,36(m, Ar, 2H); 6,92-7,05(m, Ar, 2H); 3,87(t, CH, 1H); 1,45-1,65(m, CH_{2}, 2H); 1,12-1,40(m, CH_{2}, 2H); 0,88 (t, CH_{3}, 3H).
Preparación de las tioureas racémicas, Compuestos IV \bullet N[1-(4-fluorofenil)-2-metoxietil]tiourea Compuesto IV.1
A una solución de 4,5 g (58 mmol) de isotiocianato de amonio en 115 ml de acetona agitada a 0ºC se le añaden 6,5 ml (56,6 mmol) de cloruro de benzoilo. Después de treinta minutos, se le añaden lentamente 8,6 g (56 mmol) de Compuesto VI.1 en solución dentro de 100 ml de acetona. Se agita la mezcla reactiva durante dos horas a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. Se retoma la suspensión con 200 ml de terc-butil-metil óxido y 200 ml de agua. La fase orgánica se lava con agua, y después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora al vacío. El residuo de evaporación se disuelve en 180 ml de etanol y a la solución obtenida se le añaden de 5,85 ml (116 mmol) hidrógeno carbonato de hidrazina monohidratada. Después de dieciséis horas de agitación a temperatura ambiente, con la reacción aún no completada, se le añaden 1,7 ml de hidrazina. Después de veinticuatro horas de agitación a temperatura ambiente, se evapora la mezcla reactiva. El residuo de evaporación se disuelve con 500 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora al vacío. El residuo de evaporación se cromatografía sobre una columna de sílice; eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1/1 (v/v). Se obtienen 8,5 g (40 mmol) de producto sólido blanco. R = 69%. F = 154ºC.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): 8,10(d, NH, 1H); 7,28-7,32(m, Ar, 2H); 7,08-7,17(m, Ar y NH_{2}, 4H); 5,45(m, CH, 1H); 3,54-3,62(m, CH-CH_{2}, 2H); 3,24 (s, OCH_{3}, 3H).
De la misma manera se obtienen las tioureas siguientes descritas en la Tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
8
TABLA 1 (continuación)
9
Preparación de los tiazoles NH compuestos II \bullet [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazo1-2-il]-[1-(4-metoxi metilfenil)butil]-amina Compuesto II.1
A 1,4 g (5,54 mmol) de 1-(4-metoxi metilfenil)butiltiourea (Compuesto IV.7) en 60 ml de etanol se le añaden 1,92 g (6 mmol) de 2-bromo-1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)propan-1-ona (Compuesto III.1) y 1,5 ml de trietilamina. La mezcla reactiva se agita a 85ºC durante tres horas y después se concentra a presión reducida. Se retoma el residuo con 100 ml de diclorometano y 50 ml de agua. La fase orgánica se lava con agua saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y después se evapora al vacío. Se purifica el extracto bruto mediante cromatografía sobre columna de sílice; eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 9/1 (v/v). Se obtienen 2,35 g de aminotiazol. R = 96%
MS (MH+) = 445
^{1}H RMN: 7,26-7,36(m, Ar, 4H); 7,10(s, Ar, 1H); 5,44-5,47(m, NH, 1H); 4,43(s, OCH_{2}, 2H); 4,17-4,33(m, CH, 1H), 3,81 (s, OCH_{3}, 3H); 3,39 (s, OCH_{3}, 3H); 2,14(s, CH_{3}, 3H); 1,63-1,88 (m, CH_{2}, 2H); 1,23-1,48(m, CH_{2}, 2H); 0,90(t, CH_{3}, 3H).
De la misma manera se han preparado los productos siguientes descritos en la Tabla 2:
TABLA 2
10
TABLA 2 (continuación)
11
TABLA 2 (continuación)
12
TABLA 2 (continuación)
13
TABLA 2 (continuación)
14
Preparación de los tiazoles N substituidos compuestos 1 Ejemplo 1 [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[1-(4-fluorofenil)-2-metoxietil)prop-2-inil-amina Compuesto I.1
A 500 mg (1,2 mmol) del Compuesto II.2 en 6 ml de dimetilformamida anhidro, se le añaden bajo agitación y a 0ºC, 50 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite. La mezcla reactiva se agita durante veinte minutos a 0ºC y después se le añaden 0,22 ml (2 mmol) de una solución de bromuro de propargilo al 80% en tolueno. La mezcla reactiva se agita durante una hora a 10ºC y luego se le añaden 0,5 ml de etanol y después 10 ml de agua. Se extrae la mezcla mediante dos veces 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, después con agua saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se evapora al vacío. El residuo bruto se cromatografía sobre columna de gel de sílice [eluyente ciclohexano/acetato de etilo 9/1 (v/v)]. Se obtienen 400 mg del compuesto esperado puro. R = 73%; Clorhidrato hemihidratado; F = 94ºC.
De la misma manera se han preparado los productos siguientes descritos en la Tabla 3:
TABLA 3
15 
\vskip1.000000\baselineskip
16
TABLA 3 (continuación)
17
TABLA 3 (continuación)
18
Preparación de las aminas bajo forma de un enantiómero Compuesto VI'
Primer método
a) (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol Compuesto 1'.1
Se agitan 240 ml (240 mmol) de una solución 1M de hidruro de aluminio-litio en tetrahidrofurano a reflujo y después se les añaden, a porciones, 20 g (118 mmol) de (R)-(4-fluorofenil)glicina. Después de agitación a reflujo durante seis horas y media, se agita la mezcla reactiva a 0ºC y después se le añaden lentamente 9,5 ml de agua, 9,5 ml de una solución de hidróxido de sodio al 15%, y después 28,5 ml de agua. La suspensión obtenida se filtra sobre celita. Se concentra el filtrado y se lo retoma con 1 litro de diclorometano. La solución se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora al vacío. Una cristalización en éter isopropílico permite obtener 13,22 g (85,2 mmol) de producto cristalizado, R = 72%, F = 95ºC; MS (MH+): 156.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): 7,30-7,41(m, Ar, 4H); 7,01-7,13(m, Ar, 2H); 4,73(s, OH, 1H); 3,84 (m, CH, 1H); 3,35-3,45 (m, CH_{2}O, 2H), 1,82 (s, NH_{2}, 2H).
b) (R)-1-(4-fluorofenil)-2-metoxietilamina Compuesto VI'.1
3,64 (91 mmol) de hidruro de potasio obtenidos por lavado con pentano de 8,1 g de una suspensión oleosa, se ponen en suspensión en 70 ml de tetrahidrofurano y se los agita a 10ºC. Se le añade lentamente una solución de 13,22 g (85 mmol) de compuesto 1'.1 en 175 ml de tetrahidrofurano. Después de agitación durante dieciséis horas a temperatura ambiente, se le añade en dos horas una solución de 5,2 ml (83,5 mmol) de yodometano en 105 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reactiva durante tres horas a temperatura ambiente y después se vierte sobre 1 litro de agua helada salada. Se extrae la mezcla con un litro de terc-butil-metil óxido. La fase orgánica se lava con agua, después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora al vacío. Se obtienen 11,87 g (70 mmol) de amina oleosa. R = 82%.
^{1}H RMN: 7,24-7,38(m, Ar, 2H); 6,93-7,05(m, Ar, 2H); 4,16(m, CH, 1H); 3,45 (dd, CH_{2}, 1H); 3,36(s,OCH_{2}, 3H), 3,29 (d, CH_{2}, 1H); 1, 66 (s, NH_{2}, 2H).
De la misma manera, a partir de la (R)-fenilglicina se obtiene:
\bullet (R)-2-metoxi-i-feniletilamina compuesto VI'.2
Segundo método
a) (S)-2-amino-3-metil-1,1-difenilbutan-1-ol Compuesto 2'.1
Se agita a 0ºC una solución de 600 ml de bromuro de fenil-magnesio 3.0 M (1790 mmol) en éter dietílico, se diluye con 300 ml de THF y después se le añaden, en porciones, 50 g (298 mmol) de clorhidrato del éster metílico de L-Valina, manteniendo la temperatura por debajo de los 10ºC. Después de agitación durante tres horas a temperatura ambiente, se vierte la mezcla reactiva lentamente sobre una solución helada de cloruro de amonio. Se añaden a la mezcla 500 ml de éter dietílico y 500 ml de acetato de etilo y se la agita durante una noche a temperatura ambiente. Después de la decantación y la separación de las fases, se vuelve a extraer la fase acuosa con 1 L de TBME (terc-butil-metil-éter). Las fases orgánicas reunidas se agitan a 0ºC y se acidifican lentamente con 40 ml aproximadamente de ácido clorhídrico al 35% en agua. El precipitado de clorhidrato así formado se filtra y se enjuaga con el TMBE. A continuación se lo retoma con 1 L de diclorometano y 1 L de agua y se alcaliniza la mezcla a 0ºC con 50 ml aproximadamente de lejía de sosa al 35%. Después de la decantación y la separación de las fases, se vuelve a extraer la fase acuosa con 1 L de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y después con agua salada, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. Después de la cristalización en éter isopropílico se obtienen 61 g del Compuesto 2'.l. (R = 87%)
[\alpha_{D}]20_{D} = -127,8º (CHCl_{3} c= 0,639)
^{1}H RMN: 7,00-7,60(Ar, m, 10H); 5,24 (-OH, s, 1H); 3,66(-CH-N, d, J=1,5, 1H); 1,53 (-CH-, hept d, J=1,5 y 7, 1H); 1, 16 (-NH_{2}, s, 2H), 0,81 (-CH_{3}, 2d, J = 7, 6H).
De la misma manera, a partir del clorhidrato del éster metílico de la D-Valina, se obtiene
\bullet (R)-1-amino-3-metil-1,1-difenilbutan-1-ol Compuesto 2'.2
Estos compuestos se utilizan como auxiliar quiral en la reducción enantioselectiva de las O-bencil-oximas 6'.
b) Síntesis de fenilcetonas sustituidas. Compuestos 3'
Modo operativo A
\bullet 2-Ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etan-1-ona Compuesto 3'.1
A 10,2 g (418 mmol) de virutas de magnesio se les añaden 50 ml de éter dietílico y de un cristal de yodo y se las agita a temperatura ambiente. Se le añade una solución de 75,35 g (398 mmol) de 4-bromo-2-fluoro-tolueno en 370 ml de éter dietílico durante tres horas a fin de mantener un reflujo moderado. A continuación se calienta la mezcla reactiva a reflujo durante una hora y media, y después de que se enfríe se la filtra sobre lana de vidrio. La solución obtenida se añade lentamente a una solución de 32,3 g (398 mmol) de ciclopropil acetonitrilo en 230 ml de éter dietílico y se agita a 0ºC. Se agita la mezcla reactiva durante una noche a temperatura ambiente. A continuación se la agita a 0ºC y se le añaden lentamente 200 ml de ácido clorhidrico 2N. Después de la separación de la fase eterada, se extrae la fase acuosa ácida con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y después con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y después se las evapora al vacío. El extracto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (solvente de dilución ciclohexano-acetato de etilo 20/1). Se obtienen 53,3 g de cetona 3'-1 (R = 70%)
^{1}H RMN: 7,54-7,64(m, 2H, Ar); 7,22-7,30 (m, 1H, Ar); 2,82(d, J=6,7 Hz, 2H, CH_{2}); 2,31 (2, 3H, CH_{3}); 1,07-1,20(m, 1H, CH ciclopropilo); 0,55-0,65(m, 2H, CH_{2} ciclopropilo); 0,15-0,21(m, 2H, CH_{2}, ciclopropilo).
Por el mismo procedimiento se han sintetizado las cetonas siguientes:
\bullet 1-(4-etilfenil)-2-metoxietan-1-ona Compuesto 3'.2 \bullet 2-cicloproppil-1-(4-metilfenil)etan-1-ona Compuesto 3'.3 \bullet 2-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona Compuesto 3'4
Modo operativo B
Método descrito para el Compuesto 3.5 (reacción de un fenil-litiano sobre una amida de WEINREB):
\bullet 2-metoxi-1-(3,4-metilenedioxifenil)etan-1-ona Compuesto 3'.5 \bullet 1-(4-metoximetilfenil)pentan-1-ona Compuesto 3'.6 \bullet 1-(3-fluoro-4-metilfenil)butan-1-ona Compuesto 3'.7 \bullet 1-(3-fluoro-4-metilfenil)pentan-1-ona Compuesto 3'.8 \bullet 1-(3-fluoro-4-metoximetilfenil)butan-1-ona Compuesto 3'.9 \bullet 2-ciclopropil-1-(3,4-metilenedioxifenil)etan-1-ona Compuesto 3'.10 \bullet 1-(3,4-metilenedioxifenil)butan-1-ona Compuesto 3'.11 c) Síntesis de las O-bencil-oximas. Compuestos 6'
Las O-bencil-oximas se preparan mediante O-bencilación de las oximas correspondientes según el procedimiento siguiente (las oximas de partida se obtienen a partir de cetonas por uno de los dos métodos de síntesis descritos anteriormente para el Compuesto 64.1).
\bullet 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metoxietan-1-ona O-benciloxima isomera Z Compuesto 6'.1
Se agita a 0ºC una solución de 42,5 g (217 mmol) de 1-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-metoxietan-1-ona oxima Z (Compuesto 4.1) en 100 ml de dimetilformamida y se le añaden en pequeñas cantidades 15,6 g (325 mmol, 1,5 éq.) de hidruro de sodio al 50% en aceite. La mezcla reactiva se agita durante quince minutos y después se le añade lentamente una solución que contiene 30 ml (280 mmol, 1,3 éq.) de bromuro de bencilo en 100 ml de dimetilformamida. La mezcla reactiva se agita durante dos horas a temperatura ambiente, después se enfría a 0ºC y se le añaden 5 ml de etanol y después 50 ml de agua. Se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de sodio. A continuación se la seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío. El aceite así obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/diclorometano 7/3 (v/v)). Se obtienen 39 g de compuesto 6'.1 (Z); R = 63%.
^{1}H RMN: 7,10-7,50 (Ar, m, 8H); 5,22 (-O-CH_{2}-O, s, 2H); 4,58(-CH_{2}-0, s, 2H); 3,28 (OCH_{3}, s, 3H); 2,26 (CH_{3}-Ph, d, J=1,8, 3H).
Por el mismo procedimiento se preparan los compuestos siguientes:
\bullet 1-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-metoxietan-2-ona O-benciloxima (Z) Compuesto 6'.2 \bullet 1-(4-clorofenil)-2-metoxietan-2-ona O-benciloxima (Z) Compuesto 6'.3 \bullet 2-metoxi-1-(3,4-metilenedioxifenil)etan-1-ona O-benciloxima (Z) Compuesto 6'.4 \bullet 1-(4-etilfenil)-2-metoxietan-1-ona O-benciloxima (Z) Compuesto 6'.5 \bullet 2-metoxi-1-(4-metoximetilfenil)etan-1-ona O-benciloxima (Z) Compuesto 6'.6 \bullet 1-fenilbutan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'.7 \bullet 1-(4-metoximetilfenil)butan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'.8 \bullet 1-(4-metoximetilfenil)pentan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'.9 \bullet 2-ciclopropil-1-feniletan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'10 
\newpage
\bullet 2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'11 \bullet 1-(4-fluorofenil)petan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'12 \bullet ciclopropil-fenil-cetona O-benciloxima (E) Compuesto 6'13 \bullet 1-(3-fluoro-4-metilfenil)butan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'14 \bullet 1-(3-fluoro-4-metilfenil)pentan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'15 \bullet 2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'16 \bullet 1-(4-fluorofenil)butan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'17 \bullet 1-(3-fluoro-4-metoximetilfenil)butan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'18 \bullet 2-ciclopropil-1-(4-clorofenil)etan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'19 \bullet 2-ciclopropil-1-(4-metilfenil)etan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'20 \bullet 2-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'21 \bullet 2-ciclopropil-1-(4-bromofenil)etan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'22 \bullet 2-ciclopropil-1-(3,4-metilenedioxifenil)etan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'23 \bullet 1-(3,4-metilenedioxifenil)etan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 6'24 d) Síntesis de las aminas enantiómeras \bullet (R)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metoxietilamina Compuesto VI'.3
Se agita a una temperatura inferior a 30ºC una solución de 86,5 g del Compuesto 2'.l (330 mmol) en 600 ml de tetrahidrofurano, luego se le añaden lentamente 670 ml de una solución 1M de borano-tetrahidrofurano (670 mmol). Se deja que la temperatura suba hasta la temperatura ambiente durante dos horas. A continuación se agita el medio reactivo a 0ºC y se le añaden 39 g (132 mmol) de Compuesto 6'.1 previamente disuelto en 100 ml de tetrahidrofurano. Después de veinte horas de agitación a temperatura ambiente, se enfría la mezcla reactiva a 0ºC y se le añade 1 litro de ácido clorhídrico 2N. Se deja en agitación durante dieciséis horas. Se alcaliniza la mezcla a 0ºC por adición de hidróxido de sodio al 35% y después se extrae el acetato de etilo. Este extracto se lava con agua, con agua saturada de cloruro de sodio y después se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío. El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol, 95/5 (v/v)). Se obtienen 17 g de Compuesto VI'3; R = 79%.
^{1}H RMN: 6,90-7,20(m, Ar, 3H); 4,14(dd, J_{1}=4 Hz, J_{2}=8,5 Hz CHN, 1H); 3, 47 (dd, J_{1}=4 Hz, J_{2}=9 Hz, -CH_{2}-O, 1H); 3,37 (s, OCH_{3}, 3H); 3,32 (dd, J_{1}=8,5 Hz, J_{2}=9 Hz, -CH_{2}-O, 1H); 2,24 (d, J_{1}=1, 8 Hz, CH_{3}-Ph, 3H); 1,68 (s, -NH_{2}, 2H).
HLPC quiral: % Enantiómeros: R = 99,5% S = 0,5% ee = 99,0%
Comentario general: Los excesos enantioméricos (ee) se evalúan a partir de los cromatogramas (HPLC o SFC quiral) de estas aminas o de las tioureas IV' correspondientes.
De la misma manera se obtienen:
\bullet (R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metoxietilamina Compuesto VI'4 ee= 98,2% \bullet (R)-1-(4-clorofenil)-2-metoxietilamina Compuesto VI' 5 ee= 98,6% \bullet (R)-2-metoxi-1-(3,4-metilenedioxifenil)etilamina Compuesto VI'6 ee= 89% \bullet (R)-1-(4-etilfenil)-2-metoxietilamina Compuesto VI'7 ee= 99% \bullet (R)-2-metoxi-1-(metoximetilfenil)etilamina Compuesto VI'8 ee= 99% \bullet (S)-(1-fenil)butilamina Compuesto VI'9 ee= 97,1% \bullet (S)-1-(4-metoximetilfenil)butilamina Compuesto VI'10 ee= 97,1% 
\newpage
\bullet (S)-1-(4-metoximetilfenil)pentilamina CompuestoVI'11 ee= 96,8% \bullet (S)-2-ciclopropil-1-feniletilamina Compuesto VI'12 ee= 95,8% \bullet (S)-2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etilamina Compuesto VI'13 ee= 95,4% \bullet (S)-1-(4-fluorofenil)pentilamina Compuesto VI'14 \bullet (S)-ciclopropil-fenil-metilamina Compuesto VI'15 ee= 90% \bullet (S)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)butilamina Compuesto VI'16 ee= 99% \bullet (S)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pentilamina Compuesto VI'17 ee= 97% \bullet (S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etilamina Compuesto VI'18 ee= 99% \bullet (S)-1-(4-fluorofenil)butilamina Compuesto VI'19 ee= 98,4% \bullet (S)-1-(3-fluoro-4-metoximetilfenil)butilamina Compuesto VI'20 ee= 90,5% \bullet (S)-2-ciclopropil-1-(4-clorofenil)etilamina Compuesto VI'21 ee= 99% \bullet (S)-2-ciclopropil-1-(4-metilfenil)etilamina Compuesto VI'22 ee= 85,6% \bullet (S)-2-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)etilamina Compuesto VI'23 ee= 98,5% \bullet (S)-2-cicloproppil-1-(4-bromofenil)etilamina Compuesto VI'24 ee= 98,3% \bullet (S)-2-ciclopropil-1-(3,4-metilenedioxifenil)etilamina Compuesto VI'25 ee= 96,7% \bullet (S)-1-(3,4-metilenedioxifenil)butilamina Compuesto VI'26 ee= 84%
Tercer método
Para mejorar el exceso enantiomérico, se pueden tratar las aminas mencionadas con ácidos orgánicos bajo forma de enantiomeros puros (por ejemplo la N-acetil-1-Leucina) y recristalización:
\bullet (S)-(1-fenil)butilamina Compuesto VI'.9
Salificación con la N-acetil-1-Leucina;
Se agita a 60ºC una solución de 10,4 g (60 mmol) de N-acetil-1-Leucina en 70 ml de metanol anhidro y luego se le añade, gota a gota, una solución de 9,0 g (60 mmol) de (S)-(1 fenil)butilamina Compuesto VI'.9 (ee 97,1%) en 30 ml de metanol anhidro. Al final de la adición, se lleva a ebullución la solución metanólica (solubilización total) y después se deja reposar durante una noche. Después de la filtración y el enjuague con 20 ml de metanol anhidro frío, se recuperan 7,7 g de cristales que se disuelven en un mínimo de agua. Después de la alcalinización mediante hidrógeno de sodio 1 N y la extracción con diclorometano, se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío. Se obtienen 3,4 g de amina en forma de aceite.
^{1}H RMN: 7,16-7,36(m, Ar, 5H); 3,87 (m, CH-N, 1H); 1,57-1,69(m, -CH-CH_{2}, 2H); 1,47 (s, NH_{2}, 2H); 1,15-1,40 (m, -CH_{2}CH_{3}, 2H); 0,88 (t, -CH_{2}CH_{3}, 3H).
HLPC quiral: % Enantiómeros: S = 100% R = 0% ee = 100%
[\alpha]_{D}^{25} = -22,0º (c=1,05, CHCl_{3})
Preparación de las tioureas bajo forma de un enantiómero Compuesto IV'
Primer método
\bullet N[(R)-1-(4-fluorofenil)-2-metoximetil]tiourea Compuesto IV'.1
A una solución de 2,83 g (37,2 mmol) de isotiocianato de amonio en 75 ml de acetona agitada a 0ºC se le añaden 4,23 ml (36,6 mmol) de cloruro de benzoilo. Después de treinta minutos, se le añaden lentamente 6 g (35,5 mmol) de Compuesto VI'1 en solución en 75 ml de acetona. Se agita la mezcla reactiva durante dos horas a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. Se retoma la suspensión con 200 ml de terc-butil-metil-óxido y 200 ml de agua. La fase orgánica se lava con agua, después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora al vacío. El residuo de evaporización se disuelve en 180 ml de etanol y a la solución obtenida se le añaden 3,75 ml (75 mmol) de hidrazina monohidratada. Después de agitación durante veinticuatro horas a temperatura ambiente, se evapora la mezcla reactiva. El residuo de evaporación se disuelve con 200 ml de acetato de etilo y se lava la fase orgánica con agua y después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora al vacío. El residuo de evaporación se cromatografía sobre una columna de sílice; eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1/1, (v/v). Se obtienen 5 g (23 mmol) de producto sólido blanco; R = 63%; F = 119ºC.
^{1}H RMN (DMSO D_{6}ç): 8, 10 (d, NH, 1H); 7,28-7,32 (m, Ar, 2H); 7,08-7,17(m, Ar y NH_{2}, 4H); 5,45 (m, CH-N, 1H); 3,54-3,62 (m, CH-CH_{2}, 2H); 3,24 (s, OCH_{3}, 3H).
[\alpha]^{19}_{D}= +32,0º (c=0,87 CH_{2}Cl_{2})
Cromatografía quiral supercrítica ee = 100%
De la misma manera se obtienen los productos siguientes:
\bullet N-[(R)-2-metoxi-1-feniletil]tiourea Compuesto IV'.2
F = 140ºC [\alpha]^{19}_{D} = +4,6º (c=1,0 CH_{2}Cl_{2}).
\bullet N-[(R)-1-(4-clorofenil)-2-metoxietil]tiourea Compuesto IV'.3
F = 133ºC [\alpha]^{19}_{D} = +25,7º (c=1,04 CH_{2}Cl_{2}).
\bullet N-[(R)-2-metoxi-1-(3,4-metilenedioxifenil)etil]tiourea Compuesto IV'.4
F = 160ºC [a]^{19}_{D}= +19,4º (c=0,68 CH_{2}Cl_{2}).
\bullet N-[(R)-1-(4-etilfenil)-2-metoxietil]tiourea Compuesto IV'.5
F = 116ºC [\alpha]^{19}_{D} = +20,0º (c=0,93 CH_{2}Cl_{2}).
\bullet N-[(S)-1-fenilbutil)]tiourea Compuesto IV'. 6
F = 140ºC [\alpha]^{19}_{D} = +48,7º (c=0,82 CH_{2}Cl_{2}).
\bullet N-[(R)-2-metoxi-1-(4-metoximetilfenil) etil]tiourea Compuesto IV'.7
^{1}H RMN: 7,25-7,36(m, Ar, 4H); 6,85 (m, NH, 1H); 5,93-7(m, NH_{2}, 2H); 4,78 (m, CH-N, 1H); 4,43 (s, O-CH_{2}, 2H); 3,58-3,65 (m, O-CH_{2}, 2H); 3,38 (s, OCH_{3}, 3H); 3,35(s, O-CH_{3}, 3H).
[\alpha]^{19}_{D} = +20,5º (c=0,95 CH_{2}CL_{2}).
\bullet N-[(S)-1-(4-metoximetilfenil)pentil]tiourea Compuesto IV'.8
^{1}H RMN: 7,22-7,35(m, Ar, 4H); 6,71 (m, NH, 1H); 5,63-7(m, NH_{2}, 2H); 4,42 (s, O-CH_{2}, 2H); 4,40 (m, CH, 1H); 3,39 (s, OCH_{3}, 2H); 1,68-1,79 (m, CH_{2}, 2H); 1,14-1,30(m, CH_{2}-CH_{2}, 4H); 0,81-0,87(m, CH_{3}, 3H).
[\alpha]^{19}_{D} = +49,8º (c=1,04 CH_{2}Cl_{2}).
\bullet N-[(S)-1-(4-metoximetilfenil)butil]tiourea Compuesto IV'.9
^{1}H RMN: 7,20-7,40(m, Ar, 4H); 6,69 (m, NH, 1H); 5,63(m, NH_{2}, 2H); 4,41 (s, O-CH_{2}, 2H); 4,40 (m, CH, 1H); 3,39 (s, OCH_{3}, 3H); 1,59-1,88 (m, CH-CH_{2}-CH_{2}, 2H); 1,15-1, 44 (m, CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, 2H); 0,85-0, 92 (m, CH_{2}-CH_{3}, 3H).
[\alpha]^{19}_{D} = +43,9º (c=1,17 CH_{2}Cl_{2}).
\bullet N-[(S)-2-ciclopropil-1-feniletil]tiourea Compuesto IV'.10
F = 80ºC [\alpha]^{19}_{D} = +55,0º (c=0,97 CH_{2}Cl_{2}); ee = 95,8%.
\bullet N-[(R)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metoxietil]tiourea Compuesto IV'.11
F = 149ºC [\alpha]^{20}_{D} = +30,3º (c=0,97 CH_{2}Cl_{2}).
\bullet N-[(R)-1-(3-fluoro-4-clorofenil)-2-metoxietil]tiourea Compuesto IV'.12
F = 110ºC [\alpha]^{20}_{D} = +29,1º (c=1,04 CH_{2}Cl_{2}).
\bullet N-[(S)-1-(4-fluorofenil)pentil]tiourea Compuesto IV'.13
F = 118ºC [\alpha]^{20}_{D} = -19,2º (c=0,78 metanol).
\bullet N-[(S)-ciclopropil-fenil-metil]tiourea Compuesto IV'.14
^{1}H RMN: 7,25-7,41(m, Ar, 5H); 6,92 (m, NH, 1H); 5,58(m, NH_{2}, 2H); 3,92 (m, CH, 1H); 1,08-1,25 (m, CH, ciclopropil, 1H); 0,35-0,69 (m, 2CH_{2}, ciclopropil, 4H.
[\alpha]^{20}_{D} = +33,5º (c=0,48 metanol); ee=90%.
\bullet N-[(S)-3-fluoro-4-metilfenil)butil]tiourea Compuesto IV'.15
F = 129ºC [a]2ºD = +44,4º (c=0,81 CH_{2}CL_{2}); ee=99%.
\bullet N-[(S)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pentil]tiourea Compuesto IV'.16
F = 124ºC [\alpha]^{20}_{D} = +4,6º (c=1,4 CH_{2}Cl_{2}); ee=97%.
\bullet N-[(S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]tiourea Compuesto IV'.17
F = 91ºC [\alpha]^{22}_{D} = +55,4º (c=0,9 CH_{2}Cl_{2}); ee=99%.
\bullet N-[(S)-1-(4-fluorofenil) butil]tiourea Compuesto IV'.18
^{1}H RMN: 7,21-7,28(m, Ar, 2H); 6,99-7,09 (m, Ar, 2H); 6,75(s, NH, 1H); 5,71 (s, NH_{2}, 2H); 4,35-4,60 (m, CH, 1H); 1,65-1,85 (m, CH_{2}, 2H); 1,18-1,45(m, CH_{2}, 2H); 0,86-0,93(m, CH_{3}, 3H).
[\alpha]^{22}_{D} = +49º (c=0,95 CH_{2}CL_{2}); ee=98,4%.
\bullet N-[(S)-2-ciclopropil-1-(4-clorofenil)etil]tiourea Compuesto IV'.19
F' = 93,7ºC [\alpha]^{23}_{D} = +53º (c=0,5 CH_{2}Cl_{2}); ee=99,1%.
\bullet N-[(S)-2-ciclobutil-1-(4-fluorofenil) etil]tiourea Compuesto IV'.20
F = 104ºC [\alpha]^{20}_{D} = -21º (c= 1 metanol); ee=98, 5%.
\bullet N-[(S)-2-ciclopropil-1-(4-bromofenil)etil]tiourea Compuesto IV'.21
F' = 130ºC [\alpha]^{20}_{D} = +57º (c=0,67 CH_{2}Cl_{2}); ee=98, 3%.
\bullet N-[(S)-2-ciclopropil-1-(3,4-metilenedioxifenil)etil]tiourea Compuesto IV'.22
F = 125ºC [\alpha]^{19}_{D} = +63º (c=0,75 CH_{2}Cl_{2}); ee=96, 7%.
Segundo método
a) Obtención por cromatografía de tioureas bajo foma de enantiómero (ee>99%) a partir de tioureas enriquecidas en un enantiómero \bullet N-[(S)-2-ciclopropil-1-feniletil]tiourea Compuesto IV'.10
A partir de una mezcla mayoritariamente de enantiómeros S (ee 95,8%), después de la separación por cromatografía sobre fase CHIRACEL OJ eluyente isohexano/etanol 97/3, se obtiene el enantiómero S puro (ee 100%)
F = 84ºC [\alpha]^{19}_{D} = +59,3º (c=1,06 CH_{2}Cl_{2}.
\bullet N-[(S)-2-ciclopropil-1-(3,4-fluortofenil)etil]tiourea Compuesto IV'.23
F = 105ºC [\alpha]^{22}_{D} = +61,0º (c=0,53 CH_{2}Cl_{2}); ee=100%.
\bullet N-[(S)-1-(3-fluoro-4-metoximetilfenil)butil]tiourea Compuesto IV'.24
^{1}H RMN: 7,39-7,46(m, Ar, 1H); 6,93-7,07 (m, Ar, 2H y NH, 1H); 5,85(m, NH_{2}, 2H); 4,45 (s, O-CH_{2}, 2H); 44,35 (m, CH, 1H); 3,38 (s, OCH_{3}, 3H); 1,59-1,88(m, CH-CH_{2}-CH_{2}, 2H); 1,18-1,40 (m, CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, 2H); 0,85-0,92(m, CH_{2}-CH_{3}, 3H).
[\alpha]^{19}_{D} = +30,5º (c=0,77 CH_{2}Cl_{2}); ee=100%.
\bullet N-[(S)-2-ciclopropil-1-(4-metilfenil)etil]tiourea Compuesto IV'.25
^{1}H RMN: 7,10-7,20(m, Ar, 4H); 6,93(m, NH, 1H); 5,75(m, NH_{2}, 2H); 4,43 (m, CH, 1H); 2,30 (2, C H_{3}, 2H); 1,62-1,73 (m, CH_{2}, 2H); 0,40-0,59(m, CH y CH_{2}, ciclopropil, 3H); 0,04-0,13 (m, CH_{2}, ciclopropil, 2H.
[\alpha]^{19}_{D} = +75,5º (c=0,42 CH_{2}Cl_{2}); ee=100%.
\bullet N-[(S)-(3,4-metilenedioxifenil)butil]tiourea Compuesto IV'.26
F = 140ºC [\alpha]^{20}_{D}= +40,3º (c=1,18 CH_{2}CL_{2}); ee=100%.
b) Obtención por cromatografía de tioureas ópticamente activas (ee>99%) a partir de tioureas racémicas \bullet N-[(S)-1-fenilpentil]tiourea Compuesto IV'.27
A partir de la N-(1-fenilpentil)tiourea racémica, se obtiene después de la separación por cromatografía sobre fase CHIRACEL OJ eluyente isohexano/etanol 95/5, el enantiómero S cuya pureza enantiomérica es 99,8%.
F = 147ºC [\alpha]^{19}_{D} = +46, 0º (c=1,00 CH_{2}Cl_{2}).
Preparación de los aminootiazoles NH bajo forma de un enantiómero Compuesto II' \bullet [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-2-metoxietil]amina Compuesto II'.1
A 3,28 g (14,3 mmol) de tiourea (Compuesto IV' 1) en solución en 70 ml de etanol se les añaden 4,23 g (14,5 mmol) de 2-bromo-1-(2'-cloro-4'-metoxi-5'-metilfenil)propan-1-ona (Compuesto III.1) y 4,2 ml (30 mmol) de trietilamina. La mezcla reactiva se agita a 90ºC durante 3 horas y después se concentra a presión reducida. El residuo se retoma con 200 ml de diclorometano y 100 ml de agua. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora al vacío. El extracto bruto se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice; eluyente ciclohexano/acetato de etilo 4/1 (v/v). Se obtienen 5,27 g (12,5 mmol) del Compuesto II'.1; R = 87%; MS (MH+) 421.
^{1}H RMN: 7,34-7,44(m, Ar, 2H); 7,0-7,09(m, Ar, 3H); 6,83(s, Ar, 1H); 5,87 (d, NH, 1H); 4,57 (m, CH, 1H); 3,81 (s, OCH_{3}, 3H); 3,46-3,62 (m, OCH_{2}, 2H); 3,35(s, OCH_{2} 3C); 2,14(s, CH_{3}, 3H); 2,04(s, CH_{3}, 3H).
De la misma manera se obtienen los compuestos intermediarios siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4
19
TABLA 4 (continuación)
20
TABLA 4 (continuación)
21
TABLA 4 (continuación)
22
TABLA 4 (continuación)
23
TABLA 4 (continuación)
24
TABLA 4 (continuación)
25
TABLA 4 (continuación)
26 
\newpage
Preparación de los amonitiazoles N sustituidos bajo forma de un enantiómero Ejemplo 25 [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-2-metoxietil]-prop-2-inil-amina
Se agita a 0ºC una solución de 2,5 g (5,9 mmol) del Compuesto II'.1 en 30 ml de dimetilformamida y se le añaden 260 mg (6,5 mmol) de hidruro de sodio al 60% en aceite. Se agita la mezcla reactiva durante 20 minutos a 0ºC y luego se le añaden 0,83 ml (7,5 mmol) de una solución de bromuro de propargilo al 80% en tolueno. Se agita la mezcla reactiva durante una hora a 10ºC y luego se le añaden a 0ºC 2 ml de etanol y después 50 ml de agua. La mezcla se extrae con 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre superficie de sodio anhidro y se evapora al vacío. El residuo bruto se cromatografía sobre columna de gel de sílice; eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 9/1 (v/v). Se obtienen: 2,14 g de producto puro gomoso; R = 80%; MS (MH+) 459.
^{1}H RMN: 7,37-7,46(m, Ar, 2H); 7,14(s, Ar, 1H); 6,95-7,07(m, Ar, 2H); 6,81 (s, Ar, 1H); 5,54 (m, CH, 1H); 4,15 (dd, J_{1} = 18HZ, J_{2} = 2,4H_{Z}, CH_{2}-N, 1H); 4,00-4,08 (m, OCH_{2}, 2H); 3,98 (dd, J_{1} = 18H_{Z}, J_{2} = 2,4H_{Z}, CH_{2}-N, 1H); 3,82(s, OCH_{3}, 3H); 3,40(s, OCH_{3}, 3H); 2,18 (t, J = 2,4H_{Z}, CH propargilo, 1H); 2,17(s, CH_{3},3H); 2,16(s, CH_{3},3H).
[\alpha]^{19}_{D} = -127º (c=0,99 CH_{2}Cl_{2}).
HPLC quiral supercrítico: ee = 99,4%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5
27
TABLA 5 (continuación)
28
TABLA 5 (continuación)
29
TABLA 5 (continuación)
30
TABLA 5 (continuación)
31
TABLA 5 (continuación)
32
TABLA 5 (continuación)
33

Claims (8)

1. Compuestos, bajo fórmula racémica o de enantiómero puro, de fórmula:
34
en la que:
- R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes representan, cada uno independientemente del otro, un átomo de halógeno; un hidroxi (C_{1}-C_{5}); un (C_{1}-C_{5}) alquilo; un aralquilo en el que la parte arilo es en (C_{6}-C_{8}) y la parte alquilo en (C_{1}-C_{4}); un (C_{1}-C_{5})alcoxi; un grupo trifluorometilo; un grupo nitro; un grupo nitrilo; un grupo -SR en el que R representa el hidrógeno, un (C_{1}-C_{5})alquilo o un aralquilo en el que la parte arilo es en (C_{6}-C_{8}) y la parte alquilo en (C_{1}-C_{4}); un grupo -S-CO-R en el que R representa un radical (C_{1}-C_{5})alquilo o un aralquilo en el que la parte arilo es en (C_{6}-C_{8}) y la parte alquila en (C_{1}-C_{4}); un grupo -COORa en el que Ra representa el hidrógeno o un (C_{1}-C_{5})alquilo; un grupo -CONRaRb con Ra y Rb según se los ha definido más arriba para Ra; un grupo -NRaRb con Ra y Rb según se los ha definido más arriba para Ra; un grupo -CONRcRd o -NRcRd en los que Rc y Rd constituyen con el átomo de nitrógeno al que están ligados un heterociclo de 5 a 7 eslabones; o un grupo -NHCO-NRaRb con Ra y Rb según se los ha definido más arriba para Ra;
- R_{3} representa el hidrógeno o es según se lo define más arriba para R_{1} y R_{2};
- o bien R_{2} constituye con R_{3} cuando éste substituye al fenilo en posición 5, un grupo -X-CH_{2}-X- en el que X representa independientemente un CH_{2}, un átomo de óxigeno o de azufre;
- R_{6} representa un (C_{1}-C_{6}) alquilo; un (C_{1}-C_{6}) alcoxi (C_{1}-C_{3}) alquilo; un (C_{3}-C_{5}) cicloalquilo; un (C_{3}-C_{5}) cicloalquil (C_{1}-C_{6}) alquilo; un (C_{1}-C_{6}) alquiltio (C_{1}-C_{3}) alquilo; un (C_{1}-C_{6}) alquilsulfoxi (C_{1}-C_{3})alquilo; un (C_{1}-C_{6}) alquilsulfodioxi (C_{1}-C_{3}) alquilo;
- R_{7} representa un fenilo no sustituido, mono, bi o trisubstituido en posición 3, 4 o 5 por un halógeno, por un (C_{1}-C_{5}) alquilo, por un grupo -O-CH_{2}-O- sobre dos átomos de carbono vecinos del fenilo, por un -CF_{3}, -NO_{2}, -CN, por un grupo -COOR_{8},
-CONR_{8}R_{9} o por un grupo -CH_{2}OR_{8} en los que R_{8} y R_{9} representan un (C_{1}-C_{3}) alquilo, OR_{10} en el que R_{10} o representa un (C_{1}-C_{5}) alquilo; o bien R_{7} representa un grupo piridilo, tiofeno, pirazolilo, imidazolilo, (C_{3}-C_{5}) cicloalquilo o (C_{3}-C_{6}) cicloalquil (C_{1}-C_{6}) alquilo;
sus sales de adición, sus hidratos y/o sus solventes.
2. Compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque:
- R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes representan, cada uno independientemente del otro, un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{5}) alquilo; un (C_{1}-C_{5}) alcoxi;
- R_{3} representa el hidrógeno o es según se lo define más arriba para R_{1} y R_{2};
- R_{6} representa un (C_{1}-C_{6}) alquilo; un (C_{1}-C_{6}) alcoxi (C_{1}-C_{3}) alquilo; un (C_{1}-C_{3}) cicloalquilo; un (C_{3}-C_{6}) cicloalquil (C_{1}-C_{6}) alquilo;
- R_{7} representa un fenilo no sustituido, mono o bisustituido en posición 3 o 4 por un halógeno, un grupo (C_{1}-C_{5}) alquilo; un grupo -CH_{2}OR_{8} en el que R_{8} representa un (C_{1}-C_{3}) alquilo o por un grupo -O-CH_{2}O- en posición 3,4; o bien R_{7} representa un grupo (C_{3}-C_{5})cicloalquilo;
3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 o 2 caracterizados porque R_{3} está en posición 5 del fenilo.
4. Compuestos según la reivindicación 1, elegidos entre:
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1R)-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-metoxietil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 31)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(fenilbutil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 33)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil-1-feniletil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 34)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil-1-feniletil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 35)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 36)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-feniletil-)]prop-2-inilamina
(Ejemplo 37)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1R)-(2-metoxi-1-_{i}4-metoxi-metilfenil)etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 40)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-(4-metoxi-metilfenil)pentil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 42)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-(4-fluorofenil)pentil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 45)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(ciclopropil-fenil-metil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 47)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)pentil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 49)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 50)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-(4-fluorofenil)butil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 51)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-(3-fluoro-4-metoximetilfenil)butil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 52)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil-1-(4-clorofenil)etil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 53)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil)-1-(4-metilfenil)etil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 54)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclobutil)-1-(4-fluorofenil)etil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 55)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil)-1-(4-bromofenil)etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 56)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil)-1-(3, 4-metilenedioxifenil)etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 57)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)
etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 58)
- Clorhidrato de la [4-(2,4-dimetoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 59)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(2-ciclopropil)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)]prop-2-inilamina (Ejemplo 60)
- Clorhidrato de la [4-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il]-[(1S)-(1-(3,4-metilenedioxifenil)butil)]
prop-2-inilamina (Ejemplo 61)
así como las bases correspondientes, las otras sales de adición, sus solventes y/o hidratos.
5. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I.2) según la reivindicación 1 que se caracteriza porque sus compuestos se obtienen por alquilación de los compuestos de fórmula:
35
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} son según se los ha definido para (I.2).
6. Composición farmacéutica caracterizada por contener en tanto que principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos destinados a prevenir y/o tratar las enfermedades dependientes del CRF.
8. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado a tratar a título preventivo o curativo, las enfermedades relacionadas con el estrés y, más en general, para el tratamiento de todas las patologías que implican al CRF, elegidas entre la enfermedad de Cushing, los trastornos neuropsiquiátricos como la depresión, la ansiedad, el pánico, los trastornos compulsivo-obsesivos, las alteraciones del humor, el estrés postraumático, las alteraciones del comportamiento, la agresividad, la anorexia, la bulimia, la hiperglicemia, el parto prematuro, los embarazos de riesgo, el crecimiento retardado, las alteraciones del sueño, la epilepsia, y las depresiones de todo tipo; la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson; la corea de Huntington; la esclerosis lateral amiotrófica; los problemas vasculares, cardiacos y cerebrales; los trastornos de la actividad sexual y de la fertilidad; la inmunodepresión, la inmunosupresión, los procesos inflamatorios, las infecciones múltiples, la artritis reumatoide, la osteo-artritis, las uveitis, la soriasis y también la diabetes; los cánceres; los desórdenes gastrointestinales funcionales y las inflamaciones que de ellos se derivan, como el colon irritable e inflamatorio, las diarreas); los trastornos de percepción del dolor, las fibromialgias vinculadas o no con alteraciones del sueño, la fatiga, la migraña; los síntomas relacionados con la dependencia alcohólica y la abstinencia de drogas.
ES00951647T 1999-07-15 2000-07-11 Derivados del aminotiazol y su uso como ligandos receptores de crf. Expired - Lifetime ES2220504T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909144A FR2796380B3 (fr) 1999-07-15 1999-07-15 Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR9909144 1999-07-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2220504T3 true ES2220504T3 (es) 2004-12-16

Family

ID=9548107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00951647T Expired - Lifetime ES2220504T3 (es) 1999-07-15 2000-07-11 Derivados del aminotiazol y su uso como ligandos receptores de crf.

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6586456B1 (es)
EP (1) EP1200419B1 (es)
JP (1) JP4949582B2 (es)
KR (1) KR100707320B1 (es)
CN (1) CN1167692C (es)
AR (1) AR024747A1 (es)
AT (1) ATE264315T1 (es)
AU (1) AU772683B2 (es)
BR (1) BR0012478B1 (es)
CA (1) CA2378792C (es)
CO (1) CO5200792A1 (es)
CZ (1) CZ300937B6 (es)
DE (1) DE60009911T2 (es)
DK (1) DK1200419T3 (es)
EA (1) EA005159B1 (es)
EE (1) EE05004B1 (es)
ES (1) ES2220504T3 (es)
FR (1) FR2796380B3 (es)
HK (1) HK1045692B (es)
HU (1) HU229069B1 (es)
IL (2) IL147282A0 (es)
IS (1) IS2314B (es)
ME (1) MEP26608A (es)
MX (1) MXPA02000545A (es)
NO (1) NO324352B1 (es)
NZ (1) NZ516397A (es)
PL (1) PL206515B1 (es)
PT (1) PT1200419E (es)
RS (1) RS50443B (es)
SI (1) SI1200419T1 (es)
SK (1) SK287069B6 (es)
TR (1) TR200200125T2 (es)
TW (1) TWI278453B (es)
UA (1) UA73125C2 (es)
WO (1) WO2001005776A1 (es)
ZA (1) ZA200200221B (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002024200A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
WO2003015777A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Lion Bioscience Ag Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
AU2002334772A1 (en) 2001-10-12 2003-04-28 Duke University Methods for image analysis of high-density synthetic dna microarrays
WO2005118810A1 (en) 2004-06-03 2005-12-15 Athlomics Pty Ltd Agents and methods for diagnosing stress
ES2401138T3 (es) * 2004-08-13 2013-04-17 Genentech, Inc. Inhibidores basados en tiazol de enzimas que usan ATP
EP1834641A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-19 Sanofi-Aventis Use of CRF1 receptor antagonists for preparing a drug for treating metabolic syndrome and/or obesity and/or dyslipoproteinemia
HUP0900267A2 (en) * 2009-04-30 2011-03-28 Sanofi Aventis Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof
JP2015516979A (ja) * 2012-04-23 2015-06-18 ホルスボールマッシュマイヤー ニューロケミー ゲーエムベーハーＨｏｌｓｂｏｅｒｍａｓｃｈｍｅｙｅｒ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｅ Ｇｍｂｈ Ｃｒｈ過剰活性を有する患者の治療に用いるためのｃｒｈｒ１アンタゴニスト
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
LT3096756T (lt) 2014-01-21 2024-08-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptoriaus antagonistai, skirti įgimtos antinksčių hiperplazijos gydymui
JP7532328B2 (ja) * 2018-12-07 2024-08-13 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 先天性副腎過形成を処置するためのｃｒｆ１受容体アンタゴニスト、その医薬製剤および固体形態
FI3984523T3 (fi) 2018-12-07 2025-10-21 Neurocrine Biosciences Inc Crf1-reseptorin antagonisti, lääkeformulaatioita ja niiden kiinteitä muotoja synnynnäisen lisämunuaisten liikakasvun hoitoon
CA3152590A1 (en) * 2019-09-27 2021-04-01 Evan Smith Crf receptor antagonists and methods of use
CA3181084A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Robert H. FARBER Crf1 receptor antagonist for the treatment of congenital adrenal hyperplasia

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2735777B1 (fr) 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
HK1045692A1 (en) 2002-12-06
NZ516397A (en) 2004-01-30
CA2378792C (en) 2009-11-10
DK1200419T3 (da) 2004-07-19
CZ300937B6 (cs) 2009-09-16
FR2796380A1 (fr) 2001-01-19
SI1200419T1 (en) 2004-08-31
EE200200022A (et) 2003-04-15
US20070281919A1 (en) 2007-12-06
TR200200125T2 (tr) 2002-09-23
CN1370154A (zh) 2002-09-18
US8420679B2 (en) 2013-04-16
HK1045692B (zh) 2004-11-26
IS6219A (is) 2002-01-03
JP2003505380A (ja) 2003-02-12
PL352901A1 (en) 2003-09-22
CA2378792A1 (en) 2001-01-25
MEP26608A (en) 2010-06-10
ZA200200221B (en) 2003-04-30
UA73125C2 (uk) 2005-06-15
HUP0202387A3 (en) 2004-12-28
AR024747A1 (es) 2002-10-23
FR2796380B3 (fr) 2001-08-17
BR0012478A (pt) 2002-04-02
SK287069B6 (sk) 2009-11-05
YU1302A (sh) 2005-03-15
RS50443B (sr) 2010-03-02
NO324352B1 (no) 2007-09-24
SK382002A3 (en) 2002-07-02
AU772683B2 (en) 2004-05-06
IL147282A0 (en) 2002-08-14
IL147282A (en) 2008-04-13
US6586456B1 (en) 2003-07-01
KR20020015373A (ko) 2002-02-27
NO20020155L (no) 2002-03-15
KR100707320B1 (ko) 2007-04-13
NO20020155D0 (no) 2002-01-11
JP4949582B2 (ja) 2012-06-13
PL206515B1 (pl) 2010-08-31
MXPA02000545A (es) 2002-07-30
CO5200792A1 (es) 2002-09-27
TWI278453B (en) 2007-04-11
WO2001005776A1 (fr) 2001-01-25
HUP0202387A2 (hu) 2002-11-28
CZ2002137A3 (cs) 2002-04-17
DE60009911D1 (de) 2004-05-19
DE60009911T2 (de) 2005-03-10
EP1200419A1 (fr) 2002-05-02
EE05004B1 (et) 2008-04-15
ATE264315T1 (de) 2004-04-15
EP1200419B1 (fr) 2004-04-14
BR0012478B1 (pt) 2013-10-15
AU6452100A (en) 2001-02-05
EA200101234A1 (ru) 2002-08-29
PT1200419E (pt) 2004-07-30
HU229069B1 (en) 2013-07-29
IS2314B (is) 2007-11-15
EA005159B1 (ru) 2004-12-30
CN1167692C (zh) 2004-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8420679B2 (en) Aminothiazole derivatives and their use as CRF receptor ligands
US6344470B1 (en) Aminothiazole derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing same
JP2005529855A (ja) Ｃｂ１−アンタゴニスト作用、アゴニスト作用または部分アゴニスト作用を有するチアゾール誘導体
JP3939246B2 (ja) インドロキナゾリノン類
CA2575411A1 (en) Thiazole derivatives having vap-1 inhibitory activity
JPH11349572A (ja) 新規アミド誘導体およびその塩
JP2840288B2 (ja) 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド
FR2738245A1 (fr) Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
ES2219436T3 (es) Nuevos derivados amino substituidos ramificados del 3-amino-1-fenil-1h (1,2,4)triazol, a los procedimientos para su preparacion, y a las composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2228884T3 (es) Nuevos derivados de imidazol.
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
MXPA99003241A (es) Derivados de aminotiazol, su procedmiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen