CZ2002137A3 - Nové deriváty aminothiazolu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents

Nové deriváty aminothiazolu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ2002137A3
CZ2002137A3 CZ2002137A CZ2002137A CZ2002137A3 CZ 2002137 A3 CZ2002137 A3 CZ 2002137A3 CZ 2002137 A CZ2002137 A CZ 2002137A CZ 2002137 A CZ2002137 A CZ 2002137A CZ 2002137 A3 CZ2002137 A3 CZ 2002137A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
methylphenyl
group
methoxy
methylthiazol
Prior art date
Application number
CZ2002137A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300937B6 (cs
Inventor
Evelyne Fontaine
Michel Geslin
Danielle Gully
Antoine Pradines
Pierre Roger
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ2002137A3 publication Critical patent/CZ2002137A3/cs
Publication of CZ300937B6 publication Critical patent/CZ300937B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Nové deriváty aminothiazolu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových rozvětvených derivátů aminothiazolu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které je obsahují. Tyto nové deriváty thiazolu mají antagonistickou aktivitu vůči CRF (faktor uvolňující kortikotropin) a mohou být proto aktivními látkami ve farmaceutických kompozicích.
Dosavadní stav techniky
Faktorem uvolňujícím kortikotropin (CRF) je peptid, jehož sekvence 41 aminokyselin byla charakterizována v W. Vale a kol. 1981 (Science, 1981, 213, 1394-1397). CRF je hlavním endogenním faktorem zahrnutým do regulace hypotalamo-hypofyzo-adrenální osy (uvolňující adrenokortikotropní hormon: ACTH) a do souvisejících onemocnění a také do depresivního syndromu, který z nich vyplývá. CRF také způsobuje sekreci β-endorfinu, βlipotropinu a kortikosteronu. CRF je tedy fyziologickým regulátorem sekrece adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a obecněji peptidů odvozených od propiomelanokortinu (POMC). Kromě toho, že je CRF alokován v hypotalamu, je také velmi rozšířen v centrálním nervovém systému a také v extraneuronálních tkáních, jako jsou nadledvinky a testikula. Přítomnost CRF byla také zjištěna při zánětlivých procesech.
Mnoho pokusů na zvířatech ukazuje, že centrální podávání CRF způsobuje mnoho anxiogenních efektů, jako je modifikace chování obecně: například neofobie, snížení sexuální citlivosti, snížení chuti k jídlu a spánek charakterizovaný pomalými vlnami u krys. Intracerebroventrikulární injekce CRF také zvyšuje excitaci noradrenergních neuronů v locus coeruleus, což je často u zvířat spojováno se stavy úzkosti. U krys centrální
• Φ φ ·
Φ φ ϊ
φφφ φφ φ · φ φ φ φ φ φ * φφφ φ φ φφφφ nebo periferní podávání CRF nebo podobných peptidů (například urokortinu nebo sauvaginu) vyvolává kromě centrálních účinků, jako je zesílení vědomí a emoční reaktivity vůči okolí, modifikace gastrické odvodnění, sekrece kyselin, pohybu střevy a vylučování výkalů a také ovlivňuje tlak. CRF je také zahrnut do komplexu regulace zánětlivé odezvy, za prvé prostřednictvím prozánětlivé úlohy na určitých zvířecích modelech a za druhé jako inhibitor efektů vyvolaných zvýšením propustnosti cév po zánětu.
Použití antagonistů peptidů, alfa helikálniho CRF(9-41) (aCRF) nebo specifických protilátek (Rivier J. a kol., Science, 1984, 224, 889-891) potvrzuje úlohu tohoto peptidu při všech těchto vlivech. Tyto pokusy také potvrzují důležitost úlohy CRF u člověka při integraci komplexní odezvy pozorované při fyziologickém, psychologickém nebo imunologickém stresu a také v neuroendokrinním a viscerálním a také behaviorálním smyslu (Morley J.E. a kol., Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287; Smith M.A. a kol., Horm. Res., 1989, 31, 66-71). Kromě toho klinické údaje dokazují výhodnost účinného zapojení CRF do mnoha onemocněních vznikajících jako následek stresového stavu (Gulley L.R. a kol., J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (dodatek) , 1619), například:
- existence CRF testu (i.v. podávání) u člověka umožňuje demonstrovat modifikaci ACTH odezvy u depresivních pacientů (Breier A. a kol., Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425),
- objevení hypersekrece endogenního CRF při určitých onemocněních, například zvýšená hladina CRF v cefalorachitické kapalině u neléčených pacientů, kteří byly v depresi nebo trpěli demenci, jako je Alzheimerova nemoc (Nemeroff C.B. a kol., Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130), nebo snížení hustoty CRF receptorů v mozkové kůře • · · · φ ·· ··· · · ···· obětí sebevražd (Nemeroff C.B. a kol., Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579),
- dysfunkcionalizace neuronů závislých na CRF je dokonce navrhovaná při závažných onemocněních, jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea a amyotrofní laterální skleróza (De Souza E.B., Hospital Practice, 1988, 23, 59).
Centrální podávání CRF u mnoha živočichů vyvolává behaviorální efekty podobné efektům, kterých bylo dosaženo u člověka ve stresových podmínkách. Když se opakují po čase, mohou tyto efekty vést k různým onemocněním, jako je únava, vysoký krevní tlak, srdeční onemocnění a onemocnění související s krevním tlakem, modifikace gastrického odvodnění nebo vylučování výkalů (kolitida, dráždivě střevo), modifikace sekrece kyselin, hyperglykemie, retardovaný růst, anorexie, neofobie, migrény, reprodukční poruchy, imunosuprese (zánětlivé procesy, mnohočetné infekce a rakovina) a různá neuropsychiatrická onemocnění (deprese, anorexia nervosa a úzkost).
Intracerebroventrikulární injekce referenčního antagonisty peptidu, α-CRF, působí preventivně proti efektům vyvolaným buď podáváním exogenního CRF nebo použitím činidel vyvolávajících stres (ether, omezování svobody, hluk, elektrický šok, abstinenční symptomy při odebrání ethanolu nebo chirurgické zákroky) , které jsou samotné schopné vyvolat vzrůst hladiny endogenního CRF. Tyto výsledky potvrzuje studie mnoha molekul antagonistů peptidů, které jsou strukturně podobné CRF a které mají prodloužené trvání působení vzhledem k α-CRF (Rivier J. a kol., J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859; Menzaghi F. a kol.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 2, 564-572; Hernandez J.
F. a kol., J. Med. Chem., 1993, 36, 2860-2867).
Jako antagonisté CRF jsou peptidické sloučeniny popsány například v US patentech 5 109 111, 5 132 111 a 5 245 009 a v Mezinárodních patentových přihláškách WO 92/22576 a WO 96/19499.
• ·
Kromě toho předběžné studie ukázaly, že tricyklická antidepresiva mohou modulovat hladinu CRF a také mnoho receptorů CRF v mozku (Grigoriadis D.E. a kol., Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60). Podobně jsou benzodiazepinová anxiolytická činidla schopna zvrátit efekt CRF (Britton K.T. a kol., Psychopharmacology, 1988, 94, 306), ačkoli nebyl mechanismus působení těchto látek ještě plně objasněn. Tyto výsledky ukazují, že existuje rostoucí potřeba nalézt nepeptidické molekuly antagonizující CRF receptory.
Je také důležité uvést tři možné následky stavů chronického stresu, konkrétně imunodepresi, poruchy plodnosti a vznik diabetů .
CRF projevuje všechny účinky interakcí se specifickými membránovými receptory, které byly zjištěny v podvěsku mozkovém a mozku mnoha živočišných druhů (myši, krysy a člověk) a také v srdci, kosterních svalech (krysy a myši) a v děložní svalovině a placentě během těhotenství.
Mnoho derivátů 2-aminotriazolu je již známých. Patentová přihláška EP 462 264 popisuje deriváty 2-aminothiazolu, ve kterých terciární amin v poloze 2 obsahuje dva substituenty, kdy každý obsahuje nejméně jeden heteroatom, včetně derivátu aminu. Tyto sloučeniny jsou antagonisty aktivačního faktoru krevních destiček (PAF-acether) a je možné je použít při léčení astmatu, určitých alergických a zánětlivých stavů, kardiovaskulárních onemocnění, hypertenze a různých renálních onemocnění nebo alternativně jako antikoncenpční činidlo.
Patentová přihláška GB 2 022 285 popisuje sloučeniny s regulační aktivitou imunitní odezvy a s protizánětlivými vlastnostmi. Těmito sloučeninami jsou deriváty thiazolu substituované v poloze 2 sekundární aminoskupinou.
Určité deriváty 2-acylaminothiazolu jsou popsány v patentové přihlášce EP 432 040. Tyto sloučeniny jsou antagonisty cholecystokininu a gastrinu.
Jsou také známé deriváty 2-amino-4,5-difenylthiazolu s protizánětlivými vlastnostmi (patentová přihláška JP-01 75 475).
Jsou také známé deriváty 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)thiazolu, které jsou vhodné jako syntetické meziprodukty při přípravě derivátů 2,2-diarylchromenothiazolu (patentová přihláška EP 205 069).
Jsou také popsány deriváty 2-(N-methyl-N-benzylamino)thiazolu; J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1984, 2, 147-153 a J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1983, 2, 341-347.
Patentová přihláška WO 94/01423 popisuje deriváty 2-aminothiazolu. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako insekticidy; v poloze 5 na heterocyklu neobsahují žádnou substituci.
Podobně popisuje patentová přihláška WO 96/16650 sloučeniny odvozené od 2-aminothiazolu. Tyto sloučeniny se používají jako antibiotika.
Patentová přihláška EP 283 390 mimo jiné popisuje deriváty thiazolu, deriváty 2-(N-alkyl-N-pyridylalkylamino)thiazolu, ve kterých je aminoskupina v poloze 2 substituovaná nerozvětvenou pyridylalkylovou skupinou.
Tyto sloučeniny mají zejména stimulační aktivitu na centrální cholinergickou transmisi. Mohou se tedy použít jako agonisté receptoru muskacinu a používají se při léčení poruch paměti a stařecké demenci.
Deriváty 2-aminothiazolu, ve kterých je aminem v poloze 2 terciární amin nesoucí rozvětvenou alkylovou nebo arylalkylovou skupinu, jsou popsané v EP 576 350 a EP 659 747 jako receptory • ·
• · 9 ♦> φ • · · * • · · β 4 • a · » • ·· ·· «··· s afinitou vůči CRF. Žádné z těchto sloučenin nenesou substituovanou fenylovou skupinu jako substituent terciárního aminu v poloze 2 thiazolového jádra.
US patent 5 063 245 popisuje antagonisty CRF, kteří umožňují in vitro náhradu vazby CRF k jeho specifickým receptorům při koncentraci v oblasti jednoho mikromolu. Dosud již bylo zveřejněno mnoho patentových přihlášek týkajících se nepeptidických molekul, například patentové přihlášky WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO 94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640, WO 95/10506, WO 95/13372, WO 95/33727, WO 95/33750, WO 95/34563, EP 691 128 nebo EP 729 758.
Podle předkládaného vynálezu bylo nyní zjištěno, že určité rozvětvené deriváty aminothiazolu, které jsou předmětem podle předkládaného vynálezu, mají vynikající afinitu vůči CRF receptorům. Dále na základě své struktury mají tyto molekuly vynikající dispergovatelnost a/nebo rozpustnost v rozpouštědlech nebo roztocích běžně používaných pro léčebné účely, což jim propůjčuje farmakologickou aktivitu a také umožňuje snadnou přípravu farmaceutických forem pro orální nebo parenterální aplikaci.
Jedná se o překvapivé a neočekávané zjištění, protože sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou aktivnější in vivo, než sloučeniny podobné struktury, zejména významněji inhibují odezvu vyvolanou CRF v hypotalamo-hypofyso-adrenální ose.
Podstata vynálezu
Předmětem podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I v racemické formě nebo ve formě čistého enantiomeru:
R.
(I) kde
- Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá nezávisle na sobě atom halogenu; hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; trifluormethylová skupina; nitroskupina; nitrilová skupina; skupina SR, kde R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -S-CO-R, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -COORa, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; skupina -CONRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné, jako bylo definováno pro Ra; skupina -NRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné, jako bylo definováno pro Ra; skupina -CONRcRd nebo -NRcRd, kde Rc a Rd tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus; nebo skupina -NHCO-NRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné, jako bylo definováno pro Ra;
- R3 je atom vodíku nebo je stejná, jako bylo definováno výše pro Ri a R2;
- nebo alternativně R2 tvoří společně s R3, pokud substituuje fenylovou skupinu v poloze 5, skupinu -X-CH2-X-, kde X je nezávisle skupina CH2 nebo atom kyslíku nebo atom síry;
- R4 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; hydroxymethylová skupina; formylová skupina; atom halogenu; nebo cykloalkylové skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku;
- R5 je alkenylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkynylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
- Ré alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; cykloalkylové skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; alkylthioalkylová skupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfoxyalkylová skupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfodioxyalkylová skupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
- R7 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná, mono-, dinebo trisubstituovaná v poloze 3, 4 nebo 5 atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinou 0-CH2-O- na dvou sousedních atomech uhlíku fenylového kruhu, skupinou -CF3, -N02 nebo -CN, skupinou -COOR8 nebo -CONR8R9 nebo skupinou -CH2OR8, kde R8 a R9 jsou alkylová skupina obsahující 1 • · · 0 0 · · · 0 •0 »0 * » 9é · 0 0 a
0 0 0 0 0 0 I
0 · · 0 · Λ Λ 0 0 • 0 000 0 « 0 ··· 000 00 000 0» 000« až 3 atomy uhlíku, ORio, kde Ri0 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; nebo alternativně R7 je pyridylová skupina, thiofenová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
jejich adiční soli, hydráty a/nebo solváty.
Podle popisu předkládaného vynálezu jsou alkylové skupiny a alkoxyskupiny lineární nebo rozvětvené.
Termín atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Heterocykly, definované jako skupina R7, mohou být popřípadě substituované stejnými substituenty jako fenylová skupina.
Podle jiného aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin vzorce I v racemické formě nebo ve formě čistých enantiomerů, kde:
- Rx a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle na sobě atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;
- R3 je atom vodíku nebo je stejná, jako bylo definováno pro Ri a R2;
- R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;
- R5 je alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
- Rg je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
- R7 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo mononebo disubstituovaná v poloze 3 nebo 4 atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinou CH2ORe, kde R8 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinou O-CH2-O- v poloze 3, 4; nebo alternativně R7 je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku;
jejich adičních solí, hydrátů a/nebo solvátů.
Podle jiného aspektu jsou předmětem podle předkládaného vynálezu sloučeniny vzorce 1.1 v racemické formě nebo v enantiomerně čisté formě:
σ.ΐ) kde Ri, R2, R3z R5, R6 a R7 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I a také jejich adiční soli, hydráty a/nebo solváty.
Z těchto sloučenin jsou ještě výhodnější sloučeniny vzorce 1.2 v racemické formě nebo ve formě čistých enantiomerů:
'1
(II)
Φ Φ
Φ Φ ΦΦΦΦ kde Rj, R2, R3, Ré a R7 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I a jejich adiční soli, hydráty a/nebo solváty.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin vzorce I, 1.1 a 1.2 v racemické formě nebo ve formě čistých enantiomerů, kde R3 je v poloze 5 fenylového kruhu, a také jejich adičních solí, hydrátů a/nebo solvátů.
Podle jiného aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin vybraných ze skupiny, kterou tvoří:
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(IR)-(1-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-methoxyethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 31)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5methylthiazol-2-yl][(1S)-(1-fenylbutyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 33)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-fenylethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 34)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methylthiazol-2yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-fenylethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 35)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl)]prop2-ynylaminu (příklad 36)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(1-fenylpentyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 37) « · » · · • · « · • · • · · ·
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(IR)-(2-methoxy-l-(4-methoxymethylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 40)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(1-(4-methoxymethylfenyl)pentyl)]prop-2ynylaminu (příklad 42)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(1-(4-fluorfenyl)pentyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 45)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)(cyklopropylfenylmethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 47)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(1-(3-fluor-4-methylfenyl)pentyl)]prop-2ynylaminu (příklad 49)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 50)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(1-(4-fluorfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 51)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(1-(3-fluor-4-methoxymethylfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 52)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-(4-chlorfenyl)ethyl)]prop2-ynylaminu (příklad 53) » ·· ·· ♦ ·*· · » * « • · · · « « • · * · · ♦ «· • · · » · · ♦ * «·» ** ··»·
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 36)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(2-cyklobutyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl)Jprop2-ynylaminu (příklad 55)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-(4-bromfenyl)ethyl)]prop2-ynylaminu (příklad 56)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl] [(1S)-(2-cyklopropyl-l-(3, 4-methylendioxyfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 57)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methylthiazol-2yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop2-ynylaminu (příklad 58)
- hydrochlorid (4-(2,4-dimethoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 59)
- hydrochlorid [4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 60)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(1-(3,4methylendioxyfenyl)butyl)]prop-2ynylaminu (příklad 61) a jejich odpovídající báze, jiné jejich adiční soli a solváty a/nebo hydráty.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve volné formě mají obecně slabě bazické vlastnosti. Avšak v závislosti na povaze substituentů mohou mít některé z nich kyselé vlastnosti.
• · · · · φφφφ ····♦♦*· φφφφ • φ φφφ · φ φ φφφφφφφ ·* ······ ·· ·φφ φφ φφφφ
Soli sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi (pokud je to možné) jsou výhodnými solemi, avšak soli, které umožňují izolaci sloučenin vzorce I, zejména jejich čištění nebo získání čistých izomerů, jsou také předmětem podle předkládaného vynálezu.
Mezi farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro přípravu adičních solí sloučenin vzorce I je možné zmínit kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu fumarovou, kyselinu citrónovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu sírovou, kyselinu askorbovou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu mandlovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu laktobionovou, kyselinu glukonovou, kyselinu glukarovou, kyselinu jantarovou, kyselinu sulfonovou a kyselinu hydroxypropansulfonovou.
Mezi farmaceuticky přijatelnými bázemi pro přípravu adičních solí sloučenin obecného vzorce I, pokud mají tyto sloučeniny kyselé vlastnosti, je možné zmínit hydroxid sodný, hydroxid draseůný a hydroxid amonný.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a meziprodukty, které jsou vhodné pro jejich přípravu, se připraví podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, zejména podle EP 576 350 a EP 659 747.
Reakční schéma uvedené níže ilustruje jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Prot-NH-C-NH-CHReR7
S CO
Schéma 1
HjN-CHReRr (VI)
..........·»
ProhCOCI
NH4SCN
Podle jiného aspektu je přemetem podle předkládaného vynálezu také způsob přípravy sloučenin vzorce I, který se vyznačuje tím, že se alfa-halogenovaný derivát vzorce III, s výhodou alfa-brom nebo alfa-chlorderivát:
kde Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jako bylo sloučeniny vzorce I a Hal je atom halogenu, bromu nebo atom chloru, reaguje s thiomočovinou definováno pro s výhodou atom vzorce IV:
h9n-c-nh-chr6r7 2 II s
(IV) kde R6 a R7 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I, za získání sloučeniny vzorce II:
(Π) kde Ri, R2, R3, R4, Rě a R7 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I, která se alkyluje za získání sloučeniny obecného vzorce I.
Alkylační reakce použitá při způsobu uvedeném výše se provádí za obvyklých podmínek, které jsou odborníkům v této oblasti známé, působením vhodného alkylačního činidla, jako je například alkenyl nebo alkynyl halogenid v přítomnosti báze, s výhodou hydridu sodného.
Deriváty obecného vzorce III se mohou získat z odpovídajících nehalogenovaných ketonů obecného vzorce:
kde Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I, buď (i) působením bromu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je kyselina octová, tetrachlormethan nebo diethylether nebo (ii) působením kvarterního amoniového tribromidu podle postupu popsaného v Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60, 1159-1160 a 2667-2668, nebo (iii) alternativně působením bromidu měďnatého v organickém rozpouštědle, jako je směs chloroformu a ethylacetátu, podle J. Org. Chem. 1964, 29, 3451-3461. Jako varianta se mohou sloučeniny obecného vzorce III připravit působením 2-brompropionylbromidu na substituovaná benzen vzorce:
kde Ri, R2 a R3 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I, pomocí Friedel-Craftsovy reakce.
Ketony uvedené výše jsou obvykle známými látkami nebo jsou to komerčně dostupné produkty. Tyto sloučeniny se mohou připravit pomocá Friedel-Craftsovy reakce, v přítomnosti Lewisovy kyseliny podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé .
Deriváty thiomočoviny vzorce IV se získají z chráněných derivátů thiomočoviny vzorce V
Prot — NH — C-NH-CHR6R7
II s
CQ kde Prot znamená chránící skupinu, například benzoylovou skupinu nebo pivaloylovou skupinu, R6 a R7 jsou stejné, jako bylo definováno výše pro sloučeniny vzorce I, buď bazickým zpracováním, s výhodou za použití vodného amoniaku, hydroxidu sodného nebo hydrazinu při teplotě v rozmezí teploty místnosti až teploty varu reakční směsi, nebo pomocí kyselého zpracování za použití kyseliny chlorovodíkové.
Sloučeniny obecného vzorce V se připraví pomocí známých postupů reakcí isothiokyanátu, například benzoylisothiokyanátu nebo pivaloylisothiokyanátu, s odpovídajícími aminy vzorce VI:
H2N-CHR6R7 (VI), kde R6 a R7 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I.
Příprava opticky aktivních aminothiazolů, tj. produktů ve formě čistých enantiomerů, se provádí tak, že se vychází z opticky aktivních primárních aminů podle postupu popsaného ve schématu 2 níže způsobem, který je stejný, jako způsob popsaný výše.
Schéma 2
HjN-CHR/l, (VT)
Prot-COO nh4scn
Prot-NH
-C-NH-CHRjR, S (V>
Sloučeniny obecného vzorce I uvedené výše také zahrnují takové sloučeniny, ve kterých je jeden nebo více atomů vodíku nebo uhlíku nahrazeno jejich radioaktivními izotopy, například tritiem nebo uhlíkem-14. Tyto značené sloučeniny jsou vhodné ve výzkumu, metabolických nebo farmakokinetických studiích nebo alternativně při biochemických testech jako receptory ligandů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly podrobeny biochemickým a farmakologickým studiím. Tyto součeniny mají velmi výhodné farmakologické vlastnosti. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nahrazují při koncentracích nižších, než 10 μΜ vazbu CRF nebo podobných jodovaných peptidů (urotensin, sauvagin), například 125I-tyrosin CRF, k receptorům přítomným v mozkových membránách nebo na buněčných kulturách, přičemž se test provádí podle postupu popsaného v E.B. De Souza (J. Neurosci., 1987, 7, 1, 88-100).
·»·φ·φφ· ·♦♦·♦· · · ··· · ·φφ·φ
Antagonistická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu se demonstrovala pomocí jejich schopnosti inhibovat určité aktivity spojené s CRF. Sloučeniny obecného vzorce I jsou zejména schopné inhibovat sekreci adrenokortikotropního hormonu (ACTH) indukovaného CRF. Studie sekrece ACTH indukované CRF se prováděla in vivo na krysách při vědomí, podle upraveného postupu původně popsaného v C. Rivier a kol., Endocrinology, 1982, 110 (1), 272-278.
CRF je neuropeptid, který kontroluje aktivitu hypotalamo-hypofyso-adrenální osy. Tento faktor je zodpovědný za chování spojené se stresem a endokrinní odezvu.
Konkrétně bylo demonstrováno, že CRF může modulovat chování a také určité funkce autonomního nervového systému (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proč., 1985, 44, 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proč., 1985, 44, 243). Přesněji CRF indukuje sekreci kortikotropinu (ACTH), endorfinů a jiných peptidů odvozených od proopiomelanokortinu (A. Tazi a kol., Regul. Peptides, 1987, 18, 37; M.R. Brown a kol., Regul. Peptides, 1986, 16, 321; C.L. Williams a kol., Am. J. Physiol., 1987, G 582, 253).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy vhodné při regulaci sekrece těchto endogenních látek. Přesněji je možné je použít jako aktivní látky léčebných produktů pro snížení odezvy na stres (chování, emocionální stavy, gastrointestinální a kardiovaskulární onemocnění, poruchy imunitního systému) a obecněji při onemocněních zahrnujících CRF, například psychiatrických onemocněních, úzkosti, depresi, anorexia nervosa, epilepsii, poruchách sexuální aktivity a poruchách plodnosti, Alzheimerově chorobě a podobně.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou velmi stabilní a jsou tedy velmi vhodné pro přípravu medicinálních produktů jako aktivní látky.
• · 4 «44 4 44 4 • 4 4 4 4 4 4 • · · 4 4 444 ··♦ 444 44 444 44 4444
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících jako aktivní látku sloučeninu vzorce I nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí, popřípadě v kombinaci s jednou nebo více inertními a vhodnými přísadami.
V každé jednotkové dávce je aktivní látka obecného vzorce I přítomna v množství, které je vhodné pro dosažení denní dávky. Každá dávkovači jednotka je vhodně upravena podle dávky a typu předpokládaného podávání, například do formy tablet, gelových tobolek a podobně, sáčků, ampuli, sirupů a podobně, kapek, transdermálních nebo transmukosálních náplastí, tak, že taková dávkovači jednotka obsahuje 0,5 mg až 800 mg aktivní látky, s výhodou 0,5 mg až 200 mg.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít v kombinaci s jinou aktivní látkou, která je vhodná pro požadovanou léčbu, jako jsou například anxiolytická činidla, antidepresiva nebo anorexigenní činidla.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou relativně netoxická; jejich toxicita je slučitelná s jejich použitím jako medicinálních produktů pro léčení výše uvedených onemocnění a poruch.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou formulovat ve farmaceutických kompozicích pro podávání savcům, včetně člověka, určených pro léčení výše uvedených onemocnění.
Takto získané farmaceutické kompozice jsou s výhodou v různých formách, například jako injektovatelné roztoky nebo roztoky určené pro pití, tablety potažené cukrem, tablety nebo gelové tobolky. Farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní látku nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo jednu z jejích solí jsou vhodné zejména pro preventivní nebo kurativní léčbu onemocnění souvisejících se stresem a obecněji při léčení jakéhokoli onemocnění zahrnujícího CRF, jako je například: Cushingova choroba, neuropsychiatrická onemocnění, jako je de21 «Φ φ φφ φφ φ φ φφ φφφφ • φ φ φ φ · • φ · · φ φ « • φ φ φφφ φφ Φφφ φ-φ φφφφ prese, úzkost, panika, obsesní kompulzivní poruchy, poruchy nálady, posttraumatický stres, behaviorální onemocnění, agresivita, anorexie, bulimie, hyperglykémie, předčasný porod, rizikové těhotenství, retardovaný růst, poruchy spánku, epilepsie a všechny typy deprese; Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea; amyotrofní laterální skleróza; vaskulární srdeční a mozková onemocnění; poruchy sexuální aktivity a poruchy plodnosti; imunodeprese, imunosuprese, zánětlivé procesy, vícenásobné infekce, revmatoidní arthritida, osteoartritida, uveitida, psoriasa a diabetes; rakovina; poruchy funkce gastrointestinálního systému a z nich vyplývající záněty (podrážděná a zánětlivá střeva, průjem); poruchy vnímání bolesti, fibromyalgie, která může nebo nemusí být spojená s poruchami spánku, únava nebo migréna; symptomy spojené se závislostí (na alkoholu) a návyku na léky.
Dávkování se může měnit v širokém rozmezí podle věku, hmotnosti a zdravotnho stavu pacienta, povahy a závažnosti onemocnění a také způsobu podávání. Tato dávka zahrnuje denní podávání jedné nebo více dávek obsahujících 0,5 až 800 mg, s výhodou 0,5 až 200 mg.
Ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu pro orální, podjazykové, subkutánní, mezisvalové, intravenózní, transdermální, transmukosální, lokální nebo rektální podávání, se může živočichům nebo člověku aktivní látka podávat v jednotkové formě pro podávání, jako směs s běžnými nosiči. Vhodná jednotková forma pro podávání zahrnuje formy pro orální podávání, jako jsou tablety; gelové tobolky, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy pro podjazykové a bukální podávání, formy pro subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intranasální nebo intraokulární podávání a formy pro rektální podávání.
Když se pevná kompozice připraví ve formě tablet, je hlavní aktivní složka smísena s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma a podobně. Tablety mohou být potaženy sacharózou nebo jinými vhodnými látkami nebo se mohou alternativně opracovat tak, že mají prodlouženou nebo zpožděnou aktivitu a tak, že kontinuálně uvolňují předem určené množství aktivní látky.
Přípravy jako jsou gelové tobolky se získají smísením s ředidlem a nalitím směsi do měkkých nebo tvrdých gelových tobolek.
Přípravky ve formě sirupu nebo elixíru mohou obsahovat aktivní látku společně se sladidlem, s výhodou nízkokalorickým sladidlem, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptickými činidly a také látkami zlepšujícími chuť a vhodnými barvivý.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat aktivní látku jako směs s dispergačním činidlem nebo smáčedlem nebo suspendujícím činidlem, jako je polyvinylpyrrolidone, a také se sladidly a látkami zlepšujícími chuť.
Pro rektální podávání se použijí čípky, které se připraví s pojivý, které tají při rektální teplotě, například s kakaovým máslem nebo polyethylenglykoly.
Vodné suspenze, isotonické salinové roztoky nebo sterilní injektovatelné roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergační činidla a/nebo smáčedla, například propylenglykol nebo butylenglykol, se použijí pro parenterální, intranasální nebo intraokulární podávání.
Pro transmukosální podávání se může aktivní látka formulovat v přítomnosti promotéru, jako je sůl kyseliny žlučové, hydrofilní polymer, jako je například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, dextran, polyvinylpyrrolidon, pektiny, škroby, želatina, kasein, akrylové kyseliny, estery akrylových
• 00 00 • 0 »000 • 0 0 0
0 0 » 0
0 0 0 • 00 0* 0000 kyselin a jejich kopolymery, vinylové polymery nebo kopolymery, vinylalkoholy, alkoxypolymery, polyethylenoxidové polymery, polyethery nebo jejich směsi.
Aktivní látka se může také formulovat do formy mikrokapsulí, popřípadě s jedním nebo více nosiči nebo přísadami.
Aktivní látka může být také ve formě komplexu s cyklodextrinem, například α-, β- nebo γ-cyklodextrinem, 2-hydroxypropyl-pcyklodextrinem nebo methyl-p-cyklodextrinem.
Vynález bude dále ilustrován pomocí příkladů, které v žádném ohledu neomezují jeho rozsah.
Způsoby syntézy různých meziproduktů pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou popsány v přípravách. Tyto meziprodukty se všechny získají podle způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
Teploty tání se měřily pomocí Mikro-Kóflerovy techniky a jsou vyjádřeny ve stupních Celsia.
Protonová spektra nukleární magnetické rezonance (1H NMR) se získala (pokud není uvedeno jinak) v perdeuterochloroformu, při 200 MHz nebo 300 MHz. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm a interakční konstanty jsou vyjádřeny v Hertzích.
Enantiomerní přebytky (ee) jsou vypočteny z chromatogramů získaných buď pomocí HPLC na chirální fázi nebo pomocí superkritické kapalinové chirální chromatografie (SFC).
Optická otáčivost opticky aktivní látek je charakterizována pomocí [ct]t0D (koncentrace c analyzovaných roztoků jsou vyjádřeny v gramech na 100 ml).
Používají se následující zkratky: s = singlet; m = multiplet;
d = dublet; t = triplet; q = kvadruplet.
·· «· 0 0 0« ···· • · · · 9 0 0 0 · * 0 0 · 0 « · 0 • 0 «·· 000 «00 000 »0 «00 >0 000«
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu poskytují elementární analýzy odpovídající teoretickým výsledkům.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu popsané v tabulkách 3 a 5 také poskytují NMR spektra, která odpovídají jejich struktuře .
Příklady provedení vynálezu
PŘÍPRAVA α-BROM-KETONŮ OBECNÉHO VZORCE III
2-Brom-l-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)propan-l-on, sloučenina III. 1
Roztok 46 g (280 mmol) 4-chlor-2-methoxytoluenu v 150 ml dichlormethanu se míchá při 0 °C a přidá se 29,4 g (280 mmol) 2brompropionylbromidu. Ke směsi se po částech přidá 39,2 g (294 mmol) chloridu hlinitého. Tato směs se míchá a teplota se nechá vzrůst na teplotu místnosti. Po 4 hodinách míchání se reakční směs pomalu nalije na led. K míchající se směsi se přidá 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 1 litr vody, potom se extrahuej 1,2 litry terc-butylmethyletheru. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Surový zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (rozpouštědlo: 50/1 cyklohexan/ethylacetát). Získá se 67 g sloučeniny III-l. Výtěžek = 82 %.
ΧΗ NMR: 7,44 (s, Ar, IH) ; 6,86 (s, Ar, IH) ; 5,41 (q, J = 5,35
Hz, CH, IH) ; 3,90 (s, OCH3, 3H) ; 2,23 (s, CH3, 3H) ; 1,91 (d, J = 5,35 Hz, CH3, 3H) .
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
2-Brom-l-(2-chlor-4-methoxy fenyl) propan-l-on, sloučenina III.2
• · ·· * a· aa
• a aa • a a · a a a a
• • • · a a • •
• • a · á a a a
··· aaa ·· aaa ♦ · aaa·
2-Brom-l-(2,4-dichlor-5-methyl fenyl) propan-l-on, sloučenina II 1.3
2-Brom-l-(2,4-dimethoxy-5-methylfenyl)propan-l-on, sloučenina
III. 4
2-Brom-l- (4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)propan-l-on, sloučenina
III. 5
PŘÍPRAVA RACEMICKÉHO AMINU VZORCE VI
První způsob
a) 2-ňmino-2- (4-fluorfenyl)ethanol, sloučenina 1.1 ml (60 mmol) IM roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se míchá za varu pod zpětným chladičem, potom se po částech přidá 5 g (29 mmol) 4-fluor-DL-a-fenylglycinu (Fluka). Po 6 hodinách míchání za varu pod zpětným chladičem se reakční směs míchá při 0 °C, potom se pomalu přidá 2,5 ml vody, 2,5 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 7,5 ml vody. Získaná suspenze se filtruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří a převede se do 300 ml dichlormethanu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Získá se 3,3 g olejovitého, žlutého produktu. Výtěžek = 73 %.
MS (MH+ = 156) XH NMR: 7,23-7,33 (m, Ar, 2H); 6,95-7,07 (m, Ar, 2H); 4,08 (m, CH, ÍH); 3,45-3,86 (m, CH2O, 2H); 2,03 (s, NH2 a OH, 3H).
b) 1 —(4-Fluorfenyl)-2-methoxyethy lamin, sloučenina VI.1
0,94 g (23 mmol) hydridu sodného, získaného promytím 2,2 g olejové suspenze pentanem, se suspenduje v 18 ml tetrahydrofuranu a míchá se při 10 °C. Pomalu se přidá roztok 3,3 g (21 mmol) sloučeniny 1.1 v 43 ml tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se během 1,5 hodiny přidá roztok • · · · * ·<··· • · · · · · · · · · · · • · · · · ·· · • ···· · · · · · • · · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ····
1,3 ml (20,8 mmol) methyljodidu v 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti a potom se nalije do 300 ml ledově studené vody obsahující sůl. Směs se extrahuje 500 ml terc-butylmethyletheru. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Získá se 3,2 g olejovitého aminu. Výtěžek = 88 %.
XH NMR: 7,24-7,38 (m, Ar, 2H); 6,93-7,05 (m, Ar, 2H); 4,16 (m,
CH, 1H) ; 3,45 (dd, CH2, 1H) ; 3,36 (s, OCH3, 3H) ; 3,29 (d, CH2,
1H); 1,70 (s, NH2, 2H) .
2-Methoxy-l-fenylethylamin, sloučenina VI. 2, se připraví stejným způsobem.
Druhý způsob
a) Syntéza substituovaných fenylketonů, sloučeniny 3
Postup A:
—(3-Fluor-4-methylfenyl)-2-methoxyethan-l-on, sloučenina 3.1
Pro přípravu hořčíkového činidla se 14 g (583 mmol, 1 ekvivalentu) hořčíkových pilin nechá míchat v přítomnosti drceného skla v atmosféře argonu přes noc. Potom se převrství 400 ml diethyletheru, přidá se na špičku špachtle jódu. Pomalu se přidá 110 g (582 mmol) 4-brom-2-fluortoluenu rozpuštěného v 700 ml diethyletheru tak, aby se udržoval mírný var a reakční směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem tři hodiny. Přidá se 39 ml methoxyacetonitrilu (610 mmol, 1,1 ekvivalentu) a směs se nechá reagovat dvě hodiny, jakmile je reakce dokončena, reakční směs se nalije na 1,5 kg ledu, potom se za míchání přidá 300 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje diethyletherem, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Získá se 77 g sloučeniny 3.1, která se použije v druhém kroku bez čištění.
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
1-(4-Chlor-3-fluorfenyl)-2-methoxyethan-l-on, sloučenina 3.2
1- (4-Chlorfenyl)-2-methoxyethan-l-on, sloučenina 3.3
3-Cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl) propan-l-on, sloučenina 3.4
Postup B:
2- Methoxy-l-(4-methoxymethy 1fenyl)ethan-l-on, sloučenina 3.5
Roztok 62 g (308 mmol) l-brom-4-methoxymethylfenylu v 600 ml tetrahydrofuranu se míchá při -70 °C a pomalu se přidá 200 ml (320 mmol) 1,6M roztoku butyllithia. Reakční směs se míchá 30 minut při -70 °C, potom se pomalu přidá roztok 50 g (380 mmol) 2-N-dimethoxy-N-methylacetamidu. Reakční směs se míchá a teplota se nechá vzrůst na teplotu místnosti. Po 4 hodinách míchání se ochladí na 0 °C a pomalu se přidá nasycený roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Získaný zbytek se suší pomocí chromatografie na silikagelu (rozpouštědlo: 9/1 a potom 3/1 cyklohexan/ethylacetát). Získá se 32 g ketonu. Výtěžek = 53 %.
XH NMR: 7,89 (d, J = 8,1 Hz, Ar, 2H); 7,40 (d, J = 8,1 Hz, Ar, 2H) ; 4,66 (s, OCH2, 2H) ; 4,48 (s, OCH2, 2H) ; 3,47 (s, CH3, 3H) ; 3,38 (s, CH3, 3H)
b) Syntéza oximů, sloučeniny 4
Oxim l-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-methoxyethan-l-onu, sloučenina 4.1
Postup A:
g hydrochloridu hydroxylaminu (475 mmol, 1,6 ekvivalentu) se smísí s 30 ml vody a 100 ml ethanolu. Při 0 °C se přidá 54 g (296 mmol) sloučeniny 3.1 zředěné 30 ml ethanolu. Jkamile se dokončí přidávání, přidá se 60 g předem rozdrcených peciček hydroxidu sodného (1,5 mol, 5 ekvivalentů), přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti a potom se ochladí na 0 °C a neutralizuje se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH < 7. Tato směs se potom extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se. Takto získaný olej se chromatograficky čistí na silikagelu za použití směsi 1/9 (objemově) ethylacetát/cyklohexan jako eluentu. Získá se 26 g (Z) isomerů a 9 g (E) isomerů, tj. výtěžek Y = 45 % (Z) a 16 % (E).
Postup B:
g hydrochloridu hydroxylaminu (676 mmol, 1,6 ekvivalentu) se smísí s 275 ml pyridinem. Při 0 °C se přidá 77 g (423 mmol) sloučeniny 3.1. Reakční směs se nechá míchat 5 hodin při teplotě místnosti. Jakmile je reakce dokončena, pyridin se odpaří a zbytek se potom extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se a takto získaný olejový zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za použití směsi 1/9 (objemově) ethylacetát/cyklohexan jako eluentu, za získání 42,5 g sloučeniny (Z) a 14 g sloučeniny (E), tj. výtěžek Y = 51 % Z a 17 % E.
TH NMR sloučeniny Z: 11,59 (N-OH, s, 1H) ; 7,20-7,40 (Ar, m,
3H); 4,51 (-O-CH2-, s, 2H); 3,18 (OCH3, s, 3H) ; 2,20 (CH3-Ph, s, 3H).
XH NMR sloučeniny E: 11,30 (N-OH, s, 1H) ; 7,20-7,50 (Ar, m,
3H) ; 4,21 (-O-CH2-, s, 2H) ; 3,17 (OCH3, s, 3H) ; 2,22 (CH3-Ph, s, 3H).
Pomocí jednoho nebo obóu způsobů uvedených výše se získají také následující sloučeniny:
Oxim 1-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2-methoxyethan-l-onu, sloučenina
4.2
Oxim 1-(4-chlorfenyl)-2-methoxyethan-l-onu, sloučenina 4.3 Oxim 1-fenylbutan-l-onu, sloučenina 4.4
Oxim 1-(4-methoxymethylfenyl)-2-methoxyethan-l-onu, sloučenina
4.5
Oxim 1-(4-methoxymethylfenyl)butan-l-onu, sloučenina 4.6 Oxim dicyklobutylketonu, sloučenina 4.7 Oxim 1-fenylpentan-l-onUf sloučenina 4.8
c) syntéza aminů, sloučeniny VI
1-(3-Fluor-4-methyl fenyl)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI.3
Roztok 1 g sloučeniny 4.1 (5 mmol) rozpuštěné v 15 ml tetrahydrofuranu se pomalu, při 0 °C přidá k 10 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (10 mmol, 8 ekvivalentů) . Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se nechá reagovat dvě hodiny a zahřívá se 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se 10 ml vody. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Spojené organické fáze se extrahují 2N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná okyselená vodná fáze se míchá při 0 °C a přidá se 35% roztok hydroxidu sodného. Získaný alkalický roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Po filtraci na silikagelu za použití směsi 95/5 (objemově) dichlormethan/methanol jako eluentu, se získá 0,6 g sloučeniny VI.3. Výtěžek = 65 %.
3H NMR: 6, 90-7,20 (Ar, m, 3H) ; 4,14 (-CH-N, dd, J = 4 a 8,5, 1H); 3,47 (-CH2-O, dd, J = 4 a 9, 1H); 3,37 (OCH3, s, 3H); 3,32
(~CH2-O, dd, 1H, J = 8,5 a 9); 2,24 (CH3-Ph, d, J = 1,8, 3H) ; 1,68 (-NH2, s, 2H) .
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
l-(4-Chlor-3-fluorfenyl)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI. 4 Dicyklobutylmethylamin, sloučenina VI.5
Třetí způsob:
a) Syntéza O-alkyloximů, sloučeniny 6
Postup A:
O-methyloxim 1-fenylbutan-l-onu, sloučenina 6.1 g (0,45 mol) 55% hydridu sodného v oleji se při 0 °C, po částech přidá během 1 hodiny k 66 g (0,40 mol) oximu 1-fenylbutan-l-onu (sloučenina 4.4) ve směsi s 400 ml dimethylformamidu a tetrahydrofuranu (1:1). Po přidání 31 ml (0,5 mol) methyl jodidu reakční směs postupně velmi zkoustne. Po přidání 50 ml ethanolu a potom vody se reakční směs extrahuje čtyřikrát 250 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu. Získá se 75 g světle žlutého oleje jako směsi geometrických izomerů (7% (Z) a 93% (E)). Výtěžek = 94 % (Z+E).
Tyto dva izomery se mohou oddělit chromatograficky na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát.
XH NMR: 7,56-7,93 (m, Ar, 2H); 7,24-7,40 (m, Ar, 3H), 3 ,95 [s, OCH3, (E) ] ; 3,82 [s, OCH3, (Z)]; 2,71 [m, CH2, (E) ] ; 2,50 [m, CH2, (Z)]; 1,41-1,64 (m, CH2, 2H) ; 0, 84-1,03 (m, CH3, 3H) .
Následující alkylované oximy se připraví stejným způsobem: O-methyloxim 1-fenylpentan-l-onu, sloučenina 6.2 ·« · ·· ·· «9 · · « · ·· · · · ·
O-benzyloxim 1- (4-chlorfenyl) -2-methoxyethan-l-onu, sloučenina
6.3
O-methyloxim 2-methoxy-l- (4-methoxymethylfenyl)ethan-l-onu, sloučenina 6.4
O-methyloxim 1-(4-methoxymethylfenyl)butan-l-onu, sloučenina
6.5
Postup B:
O-benzyloxim cyklobutyl-4-fluorfenylketonu, sloučenina 6. 6
Roztok 15 g (84 mmol) cyklobutyl-4-fluorfenylketonu v 80 ml ethanolu se míchá při teplotě místnosti a přidá se 20,2 g (126 mmol) hydrochloridu O-benzylhydroxylaminu. Ke směsi se po částech přidá 8,4 g (210 mmol) hydroxidu sodného a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Suší se nad síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Získá se 28,4 g směsi izomerů (58 % E, 42 % Z).
*H NMR (DMSO-d6) : 7,15-7,48 (m, Ar, 9H) ; 5,07 [s, OCH2, (E) ] ;
5,01 [s, OCH2, (Z)]; 3, 68-3,82 [m, CH cyklobutyl, (E) ] ; 3,363,52 [m, CH cyklobutyl, (Z)]; 1,58-2,30 (m, CH2 cyklobutyl,
6H) .
Stejným způsobem se připraví následující sloučenina:
O-benzyloxim 3-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl) propan-l-onu, sloučenina 6. 7
b) Syntéza aminů, sloučeniny VI
1-Fenylbutylamin, sloučenina VI.6
Roztok 14,2 g (0,085 mol) O-methyloximu 1-fenylbutan-l-onu (sloučenina 6.1) v 85 ml tetrahydrofuranu se přikape v atmosféře argonu k 85 ml IM roztoku lithiumaluminiumhydridu v tet32
rahydrofuranu. Po ukončení přidávání se reakční směs zahřívá
1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se přidá 3,5 ml vody, potom 3,5 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a potom 10,5 ml vody. Sraženina se filtruje a promyje se diethyletherem. Filtrát obsahující směs tetrahydrofuran/diethylether se promyje vodou a potom se extrahuje třikrát IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Okyselené vodné fáze se spojí a potom se zalkalizují při 0 °C 35% roztokem hydroxidu sodného. Po extrakci dichlormethanem se směs promyje vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 9,3 g oleje. Výtěžek = 73 %.
XH NMR: 7,11-7,36 (m, Ar, 5H); 3,81-3,95 (m, CH, 1H); 1,73 (s, NHZ, 2H) ; 1,60-1,70 (m, CH2, 2H) ; 1,15-1,36 (m, CH2, 2H) ; 0,950,98 (m, CH3, 3H) .
Stejným způsobem se připraví následující aminy:
1-Fenylpentylamin, sloučenina VI. 7
1- (4-Chlorfenyl)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI.8
2- Methoxy-l-(4-methoxymethylfenyl)ethylamin, sloučenina VI. 9 1 —(4-Methoxymethylfenyl)butylamin, sloučenina VI.10 Cyklobutyl-(4-fluorfenyl)methylamin, sloučenina VI.11
3- Cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)propylamin, sloučenina VI. 12
Čtvrtý způsob:
—(4-Fluorfenyl)pentylamin, sloučenina VI.13
Roztok 1,21 g (10 mmol) 4-fluorbenzonitrilu v 10 ml tetrahydrofuranu se míchá při 0 °C a přikape se 10 ml (10 mmol) 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se pomalu převede do 18,8 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu, který byl předem ochlazen na -78 °C. Reakční směs se míchá dvě hodiny při -78 °C a potom se hydrolyzuje při této teplotě 10 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se extrahuje 2N roztokem kyše• φ φφ φ φφφφ «φ φφ φ φφφ φ φφ · φ φ φφφ φφ φ φ φ φφφ φφφ φφφ ··· φφ φφφ φφ φφφφ liny chlorovodíkové a získaná kyselá vodná fáze se neutralizuje při 0 °C pomalým přidáním 35% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Získá se 0,95 g olejovitého aminu. Výtěžek = 53 %.
XH NMR: 7,21-7,31 (m, Ar, 2H); 6,93-7,05 (m, Ar, 2H); 4,13 (t,
CH, ÍH) ; 1,59-1,75 (m, CH2, 2H) ; 1,49 (s, NH2, 2H) ; 1,24-1,33 (m, CH2-CH2, 4H) ; 0,85 (t, CH3, 3H) .
Následující sloučenina se připraví stejným způsobem:
1-(3-Fluor-4-methylfenyl) pentylamin, sloučenina VI.14
Pátý způsob:
1-(4-Fluorfenyl)butylamin, sloučenina VI.15
Jeden krystal jodu se přidá k suspenzi 2,4 g (100 mmol) hořčíku v 30 ml diethyletheru, potom se přidá 17,4 g (100 mmol) 4bromfluorbenzenu (zředěného 70 ml diethyletheru) tak, aby došlo k mírnému varu. Reakční směs se zahřívá jednu hodinu k varu a potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5,75 g (85 mmol) butyronitrilu zředěného 30 ml diethyletheru. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí a filtruje se přes skelnou vatu. Filtrát se míchá při teplotě místnosti a pomalu se přidá 100 ml (100 mmol) IM roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na 0 °C, postupně se přidá 3,8 ml vody, 3,8 ml 15% hydroxidu sodného a potom 11,4 ml vody. Směs se filtruje přes křemelinu a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek se filtruje přes silikagel za eluce směsí 98/2 (objemově) dichlormethan/methanol. získá 6,3 g olejovitého produktu. Výtěžek =
%.
JH NMR: 7,22-7,36 (m, Ar, 2H); 6,92-7,05 (m, Ar, 2H); 3,87 (t, CH, IH) ; 1,45-1, 65 (m, CH2, 2H) ; 1,12-1,40 (m, CH2, 2H) ; 0,88 (t, CH3, 3H) .
PŘÍPRAVA RACEMICKÝCH THIOMOČOVIN, SLOUČENINY IV
N- [1-(4-Fluorfenyl)-2-methoxyethyl]thiomočovina, sloučenina
IV. 1
6.5 ml (56,6 mmol) benzoylchloridu se při 0 °C přidá k míchajícímu se roztoku 4,5 g (58 mmol) amoniumisothiokyanátu v 115 ml acetonu. Po 30 minutách se pomalu přidá 8,6 g (56 mmol) sloučeniny VI. 1 rozpuštěné v 100 ml acetonu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Suspenze se převede do terc-butylmethyletheru a 200 ml vody. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Zbytek po odpaření se rozpustí v 180 ml ethanolu a ke získanému roztoku se přidá 5,85 ml (116 mmol) monohydrátu hydrazinu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se, protože reakce ještě není dokončená, při dalších 1,7 ml hydrazinu. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek po odpaření se chromatograficky čistí na koloně silikagelu za eluce směsí 1/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získá se
8.5 g (40 mmol) bílé pevné látky.
Výtěžek = 69 %. Teplota tání = 154 °C.
XH NMR (DMSO-dg): 8,10 (d, NH, IH) ; 7,28-7,32 (m, Ar, 2H) ;
7,08-7,17 (m, Ar a NH2, 4H) ; 5,45 (m, CH, IH) ; 3, 54-3, 62 (m,
CH-CH2, 2H) ; 3,24 (s, OCH3, 3H) .
Stejným způsobem se získají následující thiomočoviny popsané v tabulce 1:
Tabulka 1
(IV) • · ···I
Slouč. Rt R< T.t.“C, NMR, hmota
rvu 0 -CHaQCHs 137
rvu A CHS -CHaOCHj 186
rv.4 ó -(CHahCHj 138
IV .5 ó -(CHahCHs 118
IV.6 0 CH3OCH3 -CHaOCHa MS(MH+)255 Ή RMN: 7,24-7,52(m, Ar, 4H) ; 7,0(m, NH, 1H) ; 6,02(s, NHa. 2H) : 4,70(m, CH, 1H) ; 4,42(s, OCHj, 2H) ; 3,60(m, OCHa, 2H) ; 3,37(s, OCHj, 3H) ; 3,34(s, OCHa , 3H).
IV.7 Φ CH2OCH3 -(CHaJaCHa MS(MH+)253 Ή RMN : 7,22-7,34 (m. Ar, 4H) ; 6,73(m, NH, 1H) ; S,64(m, NHa, 2H) ; 4,41 (s, OCHa, 2H) ; 4,4O(m, CH, 1H); 3,38(s, OCHa, 3H) ; 1,68-1.82(m, CH* 2H) ; 1,16-1,40 (m, CHa. 2H) ; 0,89{t,J=7Hz, CH„ 3H).
IVU Φ F -{CHajaCHa 154
rv.9 ch3 -(CHabCHa 145
·· · φφ φφ • φ·· φ φφ φ φφφ φ φ · φ φ φ φφφ φ φφ φφφ φφ ····
Tabulka 1 (pokračování)
Slouč. Rr R. T.t.eC, NMR, hmota
IV.10 0 F •{CHjJaCHa 107
IV.n 0 Cl -CHsOCHj 1H RMN: 7,23-7,40(m, Ar, 4H); 6,80 (d, NH, 1H); 5,87(s, NHa, 2H); 4,90(m, CH, 1H); 3,62(m, OCH2,2H) ; 3,35(s, OCHj, 3H).
IV.12 -o ó 144
IV.13 ,-0 Cl •CHzOCHa 109
rv.i4 0 F -o *H RMN : 7,19-7,29(m, Ar, 2H); 6,98- 7,08(m, Ar, 2H); 6,83 (s, NH, 1H); 5,75(m, NHa, 2H); 4,40(m, CH. 1H); 2,50-2,60(m, CH, 1H).; 2,09-2,15(m, CH ďun CHa, 1H).; 1,68-1,95(m. CHa, 5H).
IV.15 0 F Ή RMN: 7,19-7,30(m, Ar, 2H); 7,02- 7,11{m, Ar, 2H); 6,50 (s, NH. 1H); 5,55{s, ΝΗ», 2H); 4,40-4,60(m, CH, 1H) ·, 1,82-2,00(m, CHa, 2H).; 1,151,35(mt CH2,2H).; 0,55-0,75(m, CH cyklopropyl, 1H) ; 0,38-0,50(m, CH2 cyklopropyl, 2H); 0,01-0,09(m, CHa cyklopropyl, 2H).
PŘÍPRAVA NH THIAZOLŮ, SLOUČENINY II [4- (2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl) -5-methylthiazol-2-yl]-(l(4-methoxymethylfenyl)butyl]amin, sloučenina II.1
1,92 g (6 mmol) 2-brom-l-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)propan-l-onu (sloučenina III.1) a 1,5 ml triethylaminu se přidá k 1,4 g (5,54 mmol) 1-(4-methoxymethylfenyl)butylthiomočoviny (sloučenina IV.7) v 60 ml ethanolu. Reakční směs se míchá při 85 °C tři hodiny a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, • · ·» · ·< ftft • · «· · · ·· « · · · • · · · » « · · • ·««· · » · · · • · « · · · · · ··· «·· ·· ftft· ·· ···· suší se nad síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu do sucha. Surový extrakt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 9/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získá se 2,35 g aminothiazolu. Výtěžek = 96 %.
MS (MH+) = 445
XH NMR: 7,26-7 ,36 (m, Ar, 4H) ; 7, 10 (s, Ar, 1Η) ; 6,83 (s, Ar,
1H) ; 5, 44-5,47 (m, NH, 1H); 4,43 (s, OCH2, 2H); 4,17-4,33 (m,
CH, 1H) ; 3,81 (s, OCH3, 3H) ; 3,39 (s, och3, 3H) ; 2,14 (s, ch3,
3H) ; 2, 05 (s, ch3, 3H); 1,63-1,88 (m, CH2, 2H); 1,23-1,48 (m,
ch2 , 2H) ; 0,90 (t, CH3, 3H) .
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny popsané v tabulce 2:
• · · • · ··· ···
Γ*Ί
I
• · · ·44 • 4 ·· « · · · • · <
• « · • 4 ··«·
Tabulka
NMR, hmota | 120 X η Ji .ř§ &Š1 a· ε w α» O ·· Τ Τ- Λ ecx «'f S.K. 4? «®X q.^· Q to «-O ysL >*» X ra ág c® zĚ tfw. s-Sí* ťío CT -řjp X J>?ř r-řro uT«O tň fc? < . <0 »·χ a ?2?»ό£Ο *7.qŠ §X Ε. B Tř ** O 5ř JS-ř<o cb ^.Sri-esr «ε · .« τί *o χ· ^řtra-S
U 0 <2.9 c^2 w A.W . V to <n-~r 5« - 1 ~«q •p «C Λ
Η *»*-«=· X - „ft fc- U r-
8 = ^3 S<OeT
^•SS <xx ..qO JÍSLiZ •řSí X
2 TřQ <£ X ®.w.ra
s ε.Β«ο Cwoo i ®-®LcT ron .. sir α © ra X S-w Igora Λ í?£g
tc θ' Ώ Ώ -o
a _o <9
ζ z z Z
ο o o o
(C 9 9 3 9
ζ z z z
9 o • o • o •
e tC ϋϋξ r> - z QO-r ΛΟ1 *e n 9g§ e> Τ n Š8Š N?“
>0 3 2 2 fcH ΙΛ ti
3
0
Η
μ
• ♦ • ·
Tabulka 2 (pokračování 1) ··· ··· ·· ··· ·· ····
JS I ti o +) E-< xZZ ''X x” Z.2C so ss ° 00 · š§· χ . 04 Ά°. 2E. 12 cc z* χ χχ 2? v 09 O> · · σ?χ « ♦~θδ 4Γ<» ·* <η ιο ©_ 2 •xTcm' Ξ-j . spW «2 « ^? -2»Ο 8 □ á <0-0.8 ^-csT χ Τ'* ·. $ «Lo ».-« X </i-s &Š°-£ ·> .&« §££:£ t- SŽ «~o * · ·» ♦ * » -r >* --S « x— -S x?.x?X o * 8^θ·” *<ϊ· χ E J? *xZ-?° 5 £<? £ « 8 55 5? 2 «fďc? íá, “ji θ ’- CM J£X*.£ 5°.o *s & ε ω 4 V « 2-Aě ·* --^ o Íp—. ·· X τ ,«-»<»? £χ-δ< Řg-B'*. STuřRJX «1$ ~3 z zz*> _2x «?J= OC » X x$8”~ X <5ř£ «-«CM «s jS &§S x$tň /8®^ £”é®. mT ®0 0» •2-r τ·Ί -θ <xx^ O cj g X uj -s-jfc .. •τ Sí θ c? < 5\í£5 e i b. !§·?:< ý. r x ~ ζζοζ! 2 4Í4ÍV X CM UJ X —. UJ v CO ? uTcT^ í - • · * * * < xx -«CM oo . . 3 X X 3.00 -°-E I~O *- —rCM <?-4 ?.fg~ «s-gs f^-S-x £L7. lčw 1 sp-x -2* Ό* X en X CM — .O <χχ é J z o £· 2. - - UJ 5 m oo M X o v v T «.^7.4 - UJ CM CM
u.
K a: Ό· 3? -O 0) “0 O
rt rt
ο X Ο rt X o X 9 X 9 X 9
«0 cc 9 9 *r5 X X □:
3C ο 1 X 9 o • o I o
rt ξ e CC 99χ cm 1-* rt o5g *ss rt S§= 3? JS? 88? « tn * rt _I-Č 88? 4 «Λ
>0 Μ9 |U Μ ». M M 2 M O «Μ K
3
0
rd
ω 1
Tabulka 2 (pokračování 2)
T.t.°C, NMR, hmota | *g · * s?f5 Srb s?©· ó 5 --«Η. eST. οχδ 5.C x © £θ ..os . —.cmc I <-5- C CM «L * *· V ΕΛΣ© o .* τχ’χ£ δίΖ-”” 2«Oo 5 ‘ÍÍŠč ΪΞοΑ A- 5= CM O £ě í <?£ cn · · <0 8£S~ co - ·· xo © *=o A 4řaS CO W 5f 0 · · tSří f££ _0. kT « < eX 3u £8° »f£8 cí5 f> -Z 2 Od 2&.£ Ξδ5 J?- «TO X í” Q £ 5°-8 <3— · • Z-2 x 42.'* *►« 0 © ^”.go 5¼ £Ϊ~£χ rfX«£ ό^ώϋ Οτ’Β rf N Z © ΐί” f ££Σγ 5 o^co .. x °t AC *»S?5 s?°X 3 * rfo «Γ*< βο · X δ£~8 « ©.X cT 2 © CM .- xSš „5ďg ,-Un SO ·· h£ · s£3s SLjU »2o <0 š?.s «χΤΓ .©X e <x 80” $f°-S a.f° s *w 22 * © lř« 0” K pX «0 £0 £8.05· S 4 42w SfU) A ffi c« * X 2 4*« O ..Ex ~ s 2° X B*f » <0 X ‘-L’- CP CM © ©CM — © • · · tí* · · 5$B£ μ·ο£~ Sfss ©3-££ sHí;- iig£ “ξ.81 © cfX v £s 5S-7 ωδχ8 2 «-Q
1 -o -O « 5 rt
OC í I 9. 1 n X 0 9 X 0 1 x: 0 9 X 9 X $ X 0 β rt X 9 X 0
1 *· s O 3SX rt •F rt 38? 4« •Γ « 9S5 “S* 99§ ~*-5 5?S X 39
>0 3 0 H M WH *H • W* WH ww u WH r> M WH _· ss m WH u WH
I
Csl
Tabulka 2 (pokračování 3)
T.t.°C, NMR, hmota ( ε.§™ gri-£ rfoR CM X C jg τ- jS- ÍS5- < q. 7? « <4t“ Sil CO CM.CT . ’Τ.’ί » X κ 7.X « X « X «Μ -ΧΌ j?x 8χθ λ £ o 2 «« £ X CO lij. x_ - vin τ- Zo3f 5 4^0 jc S~ ε Z cuj?” δοώ uí «’Χ * * X ř°.o τ* m J* co ^ »„χ ε CO CT ® u; jfv. -r X v- $04 cO“L p co 3=.60 T !p· g««« ώϊυδ OJ _ . <o'x5č ·· O CT S 5 ε e\To~ X cí 44 . χ «Lx X ~ ·* CT V Š .*£δ Ž°.£ r- S-O - CO . X os 5?x cíx® 10,0 o ΥΓχ*5 íu.£ « o Sf? CO CO 00 . . 0— *5 7? *.8χ 5 «N. ε'δχ SRR- spj£. A Z tC 58 ca o> ._co X V ••O® 2Š7. X 0 — CT £“ X* o Í£ ?·£ SR 0' ε, ” co x°b V Ύ- _f ά X ct Z T>^í. š-i 0 χ ” UJ e5 uj-tx χ£ο χ O s. Ν.&8 <§?? efe 5=.-. CM ni Λ <-”x £ £R ®-g£ z <g 0. 2 χ·’X c^jí. XCTU- 0· · · 0^ m <0 0) 8^ eT~ Ξδ. . x^x 5δ* hs *Ί3§ * ’Τ.·* C CM 09. §=Sfc ?rS£ 7-S χ «9·°. «?4 42, SS” CT « v-. <~~?r ζδχ· S J?CT X X <4 ΖΟΧ íoo
x o* Ό1 0
cc X 9 £ 9. ) «9 X **<M X o <1 X -TJ X 0 <» X 9, -tj X 0 » 0
cc DC n *r* o 9§S 3ώ aaS? (} oog Λ9ώ 0 ui tP 0 oSg ώΟΎ 4«o 0 _x OOt Λ91 0 w <?§§ *$s
>0 g H w MO «Μ 1-5 0-4 r* «4 • 0M M 00 «—1 sá O\ W4 CÍ I
Tabulka 2 (pokračování 4)
T.t.°c, NMR, hmota 1 *· <? · sp-X « i (j N °ío < SŽip £ sj* uo co~<? o ..X CO V to &x8 -0 o? x é i; .<o£ «- X CO Tř~ «5 *2 = o ▼” co“ ICx 3£ τ- CM cm _· ·· • TJ e co <O u ί2-4έ£ áxSLa? r-. «y o z -5 « 4 I ď n/e X;=ilS _ «_χ 03 CO CO T- íé cm «5 οχ *J· -X CM *ž°.£ ís-ěví SmS O °“χ Sí s “ ásŘg-íίδ-Iď C O ^wm.OE, £ Sř-3? c ·Λ < To £°. m «θ - JO φ 2 xjTkT o o /šřH? SOřSÉ ~§£e« < . 3> *L“°. o. ”.<0 1O C t*. · -i- ·£· ·* h* · X» 1 -C ·· 2? X w o Z .« '--e OC.CM X _. CO 0 T '*í_ coO čm o
s cc Ό-
to tt CM -§.-<
n e CC -F o oog *$x f» _ oo g
|Slouč. | 2 «Μ 2 «*
• · ·· » · · · · • * · · « ··· * ·· * ··· ··· ·· ··· ·· ····
PŘÍPRAVA N-SUBSTITUOVANÝCH THIAZOLŮ, SLOUČENINY I
Příklad 1 [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-[l(4-fluorfenyl)-2-methoxyethyl)prop-2-ynylamin, sloučenina 1.1 mg 60% hydridu sodného v oleji se při 0 °C za míchání přidá k 500 mg (1,2 mmol) sloučeniny II. 2 v 6 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 20 minut při 0 °C, potom se přidá 0,22 ml (2 mmol) 80% roztoku propargylbromidu v toluenu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při 10 °C, potom se přidá 0,5 ml ethanolu a potom 10 ml vody. Směs se extrahuje dvakrát 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Surový zbytek se chromatograficky čistí na koloně silikagelu [eluent: [eluent: 9/1 (objemové) cyklohexan/ethylacetát. Získá se 400 mg surové očekávané sloučeniny. Výtěžek = 73 %; hemihydrát hydrochloridu: teplota tání = 94 °C.
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny popsané v tabulce 3:
• · • · · · • · · · · «
Tabulka 3
Příklad RiWRa Rs R7 Hm.;t.t.°C(HCI)
2 2-a 4-OCH3 H -CH2OCH3 ó 70
3 2-a 4- a 5- CH3 -CH2OCH3 ó MS (MH*) 445 ; 74
4 2-a 4- OCH3 5- CH3 «CH2OCH3 ó MS(MH*)441 ;68
5 2-a 4-a H -CH2OCH3 ó MS (MH*) 431 ; 80
6 2-CI 4- OCH3 5- CH3 -CH2OCH3 CH, MS (MH*) 473; 82
7 2-ci 4-OCH3 H -(CHzhCHs ó MS (MH*) 439 ; 71
8 2-CI 4- OCH3 5- CH3 -{CH^CHs ó MS (MH*) 453; 79
9 2-CI 4- OCK3 5- CH3 -(CHz^CHa ó MS (MH*) 439 ; 69
Tabulka 3 (pokračování 1)
Příklad Ri/Ra/Rs R* R7 Hm. ;t.t. °C(HC1)
10 2-CI 4-OCH3 H -(CHáaCHa ó MS (MH*) 425; 100
11 2-CI 4- OCH3 5- CH3 -CHaOCHa 0 Cl MS (MH*) 475; 58
12 2-CI 4- OCH3 5- CH3 -CHaOCHa 0 CHaOCHa MS (MH*) 485; 71
13 2-CI 4- CI 5- CH3 -CH2OCH3 0 CH2OCHa MS (MH*)489;92
14 2-CI 4- OCH3 5- CH3 -(CHaJaCHa 0 CHsOCHsl MS (MH*) 483; 93
15 2-CI 4-OCH3 H -(CHa)2CHa Φ ch2och., MS (MH*) 469; 66
16 2-CI 4- OCH3 5- CH3 -(CHabCHa Φ F MS(MH*)471 ; 61
17 2-CI 4- OCH3 5- CH3 -(CHafcCHa φς ch3 « MS (MH*) 485; 69
• · · · · ♦ ·» · · · 0 ··· ··· ·« ··· »· 4444
Tabulka 3 (pokračování 2)
Příklad R-t/Rj/Rg R« Rr (HCI)
18 2-CI 4- OCH3 5- CH3 -(CH2)2CH3 Φ F MS (MH*) 457; 85
19 2-CI 4-OCHa H -(CH2)2CH3 0 F MS (MH*) 443 ; 83
20 2-CI 4- OCH3 5- CH3 b MS (MH*)429;83
21 2-CI 4-OCH3 5-CH3 b Φ F MS (MH*) 469; 106
22 2-CI 4-OCH3 5-CH3 (CHA Δ Φ F MS (MH*) 483; 78
Příklad 23
Allyl-[4- (2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methylthiazol-2-yl]- (2methoxy-l-fenylethyl) amin
Roztok 1,95 g (5 mmol) aminothiazolu (sloučenina II.3) v 25 ml dimethylformamidu se míchá při 0 °C a přidá se 320 mg (8 mmol) hydridu sodného (60% disperze v oleji). Po 20 minutách míchání při 0 °C se přidá 0,86 ml (10 mmol) allylbromidu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, potom se postupně přidají 2 ml ethanolu a 50 ml vody. Směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým tt · ·· tt tttttttt • tt tttt · tttttt · · · · • « tttttt tttt · • tt··· ···· · • · tttttt tttttt • tttt tttttt tttt tttttt tttt tttttttt síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Surový zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 9/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získá se 1,25 g (2,7 mmol) čisté sloučeniny. Výtěžek = 54 %; MS (MH+) 429;
monohydrát hydrochloridu; teplota tání = 70 °C.
Příklad 24
But-2-ynyl-[4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][2-methoxy-1-fenylethyl ]amin
Roztok 2,8 g (7,17 mmol) aminothiazolu (sloučenina II.3) v 35 ml dimethylformamidu se míchá při 0 °C a potom se přidá 400 mg (10 mmol) hydridu sodného (60% disperze v oleji) . Po 20 minutách míchání při 0 °C se přidá 1,33 g (10 mmol) 2-brombutynu (Ferchan). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se postupně přidají 2 ml ethanolu a 50 ml vody. Směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu; organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 15/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získá se 2,34 g čistého produktu. Výtěžek = 74 %; MS (MH+)441; hemihydrát hydrochloridu; teplota tání =70 °C.
PŘÍPRAVA AMINŮ VE FORMĚ ENANTIOMERŮ, SLOUČENINA VI'
První způsob
a) (R)-2-Amino-2-(4-fluorfenyl)ethanol, sloučenina l'.l
240 ml (240 mmol) IM roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se míchá za varu pod zpětným chladičem, potom se po částech přidá 20 g (118 mmol) (R)-(4-fluorfenyl)glycinu. Po
6,5 hodinách míchání za varu pod zpětným chladičem se reakční směs míchá při 0 °C, potom se pomalu přidá 9,5 ml vody, 9,5 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 28,5 ml vody.
♦ · · · • · · · · ·
Získaná suspenze se filtruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří a převede se do 1 litru dichlormethanu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Po krystalizaci z isopropyletheru se získá 13,22 g (85,2 mmol) krystalického produktu. Výtěžek = 72 %, teplota tání = 95 °C; MS (MH+) : 156.
XH NMR (DMSO-d6) : 7,30-7,41 (m, Ar, AH); 7,01-7,13 (m, Ar, 2H); 4,73 (s, OH, ÍH) ; 3,84 (m, CH, ÍH) ; 3,35-3,45 (m, CH2O, 2H) ; 1,82 (s, NH2, 2H) .
b) (R) -1-(4-Fluorfenyl)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI'.1
3,64 g (91 mmol) hydridu draselného, získaného 8,1 g olejovité suspenze pentanem, se suspenduje v 70 ml tetrahydrofuranu a míchá se při 10 °C. Pomalu se přidá sloučenina l'.l v 175 ml tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se během 2 hodin přidá roztok 5,2 ml (83,2 mmol) methyljodidu v 105 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se nalije do 1 litru ledově studené vody obsahující sůl. Směs se extrahuje 1 litrem terc-butylmethyletheru. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Získá se 11,87 g (70 mmol) olejovitého aminu. Výtěžek = 82 %.
XH NMR: 7,24-7,38 (m, Ar, 2H); 6,93-7,05 (m, Ar, 2H); 4,16 (m, CH, ÍH); 3,45 (dd, CH2, ÍH) ; 3,36 (s, OCH3, 3H); 3,29 (d, CH2, ÍH) 1,66 (s, NH2, 2H) .
Následující sloučenina se připraví stejným způsobem, přičemž se vychází z (R)-fenylglycinu:
(R) -2-Methoxy-l-fenylethylamin, sloučenina VI’.2 • · · · · · · 9 · ·· ·· · · ·· · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 · · · φ · 9 · · · • · 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 99 9999
Druhý způsob
a) (S)-2-Amino-3-methyl-l,l-difenylbutan-l-ol, sloučenina 2'.1
Roztok 600 ml 3,0M roztoku fenylmagnesiumbromidu (1790 mmol) v diethyletheru se míchá při 0 °C a zředí se 300 ml tetrahydrofuranu, potom se po částech přidá 50 g (298 mmol) hydrochloridu methylesteru L-valinu, přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs pomaluje nalije do ledového roztoku chloridu amonného, ke směsi se přidá 500 ml diethyletheru a 500 ml ethylacetátu, potom se směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Po oddělení fází stáním se vodná fáze extrahuje 1 litrem TBME (terc-butylmethyletheru). Spojené organické fáze se míchají při 0 °C a pomalu se okyselí 40 ml 35% kyseliny chlorovodíkové ve vodě. Takto vznikající sraženina hydrochloridu se odfiltruje a promyje se TBME. Směs se potom převede do 1 litru dichlormethanu a 1 litru vody a zalkalizuje se při 0 °C asi 50 ml 35% hydroxidu sodného. Po oddělení fází stáním se vodná fáze extrahuje 1 litrem dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou a potom solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří. Po krystalizací z isopropyletheru se získá 61 g sloučeniny 2'.1 (výtěžek = 87 %) [ocD]25d = -127,8° (CHC13, c = 0,639) 1HNMR: 7,00-7,60 (Ar, m, 10H); 5,24 (-OH, s, 1H) ; 3,66 (-CH-N, d, J = 1,5, 1H); 1,53 (-CH-, hept d, J = 1,5 a 7, 1H); 1,16 (NH2, s, 2H) ; 0,81 (-CH3, 2d, J = 7, 6H) .
Následující sloučenina se připraví podobným způsobem, přičemž se vychází z hydrochloridu methylesteru D-valinu:
(R)-2-Amino-3-methyl-l,l-difenylbutan-l-ol, sloučenina 2'.2
Tyto sloučeniny se používají jako chirální přísady při enantioselektivní redukci O-benzyloximů 6'.
• » Φ» « ·9 ·9
Φ · · · Φ · · · · « « · • « · Φ · ·· * • ΦΦΦΦ · Φ φ φ · • Φ · · · φφφ
ΦΦΦ ΦΦΦ φ· ΦΦΦ φφ φφφφ
b) Syntéza substituovaných fenylketonů
Sloučeniny 3 '
Postup A
2-Cyklopropyl-l- (3-fluor-4-methylfenyl)ethan-l-on, sloučenina
3’. 1 ml diethyletheru a jeden krystal jodu se přidá k 10,2 g (418 mmol) hořčíkových pilin a směs se míchá při teplotě místnosti. Během tří hodin se potom přikape roztok 75,35 g (398 mmol) 4-brom-2-fluortoluenu v 370 ml diethyletheru takovým způsobem, aby se udržoval střední var. Reakční směs se potom
1,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a filtruje se přes skelnou vatu. Získaný roztok se pomalu přidá k roztoku 32,3 g (398 mmol) cyklopropylacetonitrilu v 230 ml diethyletheru míchajícímu se při 0 °C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se míchá při 0 °C a pomalu se přidá 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení etherové fáze se okyselená vodná fáze extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Surový extrakt se čistí pomocí chromatografie- na koloně silikagelu (eluční rozpouštědlo: 20/1 cyklohexan/ethylacetát). Získá se 53,3 g ketonu 3'.1 (výtěžek = 70 %).
XH NMR: 7,54-7,64 (m, 2H, Ar); 7,22-7,30 (m, ÍH, Ar); 2,82 (d,
J = 6,7 Hz, 2H, CH2) ; 2,31 (s, 3H, CH3) ; 1,07-1,20 (m, ÍH, CH cyklopropyl); 0,55-0,65 (m, 2H, CH2 cyklopropyl); 0,15-0,21 (m, 2H, CH2 cyklopropyl).
Následující ketony se syntetizují stejným způsobem:
1- (4-Ethylfenyl)-2-methoxyethan-l-on, sloučenina 3'.2
2- Cyklopropyl-l- (4-methylfenyl)ethan-l-on, sloučenina 3’.3 ·» • · · • · ·· 99 • « · · • · 9 • · · ·· ·«· i · · ·· ·*«·
2-Cyklobutyl-l-(4-f luorf enyl) ethan-l-on, sloučenina 3'.4
Postup B
Postupuje se podle způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny
3.5 (reakce fenyllithiového činidla s Weinrebovým amidem):
2-Methoxy-l- (3,4-methylendioxyfenyl)ethan-l-on, sloučenina 3' .5
1-(4-Methoxymethylfenyl)pentan-l-on, sloučenina 3’.6
1-(3-Fluor-4-methylfenyl)butan-l-on, sloučenina 3'.7
1-(3-Fluor-4-methylfenyl)pentan-l-on, sloučenina 3'.8
1- (3-Fluor-4-methoxymethylfenyl)butan-l-on, sloučenina 3'.9
2- Cyklopropyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)ethan-l-on, sloučenina 3'.10 ' l-(3,4-Methylendioxyfenyl)butan-l-on, sloučenina 3'.11
c) Syntéza O-benzyloximů, sloučeniny 6'
O-benzyloximy se připraví pomocí O-benzylace odpovídajících oximů podle následujícího postupu (výchozí oximy se získají z ketonů prostřednictvím jednoho nebo druhého syntetického způsobu výše uvedeného pro přípravu sloučeniny 4.1)
O-benzyloxim 1-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-metlioxyethan-l-onu (Z) isomer, sloučenina 6'.1
Roztok 42,5 g (217 mmol) oximu 1-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-methoxyethan-l-onu Z (sloučenina 4.1) v 100 ml dimethylformamidu se míchá při 0 °C a po částech se přidá 15,6 g (325 mmol; 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného ve formě 50% disperze v oleji. Reakční směs se míchá 15 minut, potom se pomalu přidá roztok obsahující 30 ml (280 mmol, 1,3 ekvivalentu) benzylbromidu v 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0 °C a přidá se 5 ml ethanolu a potom 50 ml vody. Vznikající směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a potom nasy53 · «« » 0« «0 ·» ·· 9 0 00 * · 9 · « 0 · · « 9 « • 0 0 0 0 000 9 0 • · 000 0·0 • 00 00« 0· ·«· 00 00«0 ceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Získaný olej se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: 7/3 (objemově) cyklohexan/dichlormethan). Získá se 39 g sloučenina 6'.1 (Z); výtěžek = 63 %.
XH NMR: 7,10-7,50 (Ar, m, 8H) ; 5,22 (-O-CH2-Ph, s, 2H) ; 4,58 (-CH2-O, s, 2H); 3,28 (OCH3, s, 3H) ; 2,26 (CH3-Ph, d, J = 1,8, 3H) .
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
O-benzyloxim 1-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2-methoxyethan-l-onu (Z), sloučenina 6'.2
O-benzyloxim 1- (4-chlorfenyl)-2-methoxyethan-l-onu (Z), sloučenina 6’.3
O-benzyloxim 2-methoxy-l-(3,4-methylendioxyfenyl)ethan-l-onu (Z), sloučenina 6. 4
O-benzyloxim 1-(4-ethyl fenyl)-2-methoxyethan-l-onu (Z), sloučenina 6' .5
O-benzyloxim 2-methoxy-l-(4-methoxymethylfenyl)ethan-l-onu (Z), sloučenina 6'. 6
O-benzyloxim 1-fenylbutan-l-onu (E) , sloučenina 6’. 7
O-benzyloxim 1-(4-methoxymethylfenyl)butan-l-onu (E), sloučenina 6’.8
O-benzyloxim 1-(4-methoxymethylfenyl)pentan-l-onu (E), sloučenina 6’.9
O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l-fenylethan-l-onu (E), sloučenina 6’ .10
O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethan-l-onu (E) , sloučenina 6'.11
O-benzyloxim l-(4-fluorfenyl)pentan-l-onu (E), sloučenina 6' .12
O-benzyloxim cyklopropylfenylketonu, sloučenina 6'.13
O-benzyloxim 1-(3-fluor-4-methylfenyl)butan-l-onu (E), sloučenina 6'.14
O-benzyloxim l-(3-fluor-4-methylfenyl)pentan-l-onu (E) sloučenina 6'.15
O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethan-1onu (E), sloučenina 6'.16
O-benzyloxim 1-(4-fluorfenyl)butan-l-onu (E), sloučenina 6'.17 O-benzyloxim 1-(3-fluor-4-methoxymethylfenyl)butan-l-onu (E) , sloučenina 6'.18
O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l-(4-chlorfenyl)ethan-l-onu (E), sloučenina 6'.19
O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethan-l-onu (E) , sloučenina 6'.20
O-benzyloxim 2-cyklobutyl-l- (4-fluorfenyl)ethan-l-onu (E) , sloučenina 6'.21
O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l- (4-bromfenyl) ethan-l-onu (E), sloučenina 6'.22
O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)ethan-lonu (E), sloučenina 6'.23
O-benzyloxim 1-(3,4-methylendioxyfenyl)butan-l-onu (E) , sloučenina 6'.24
d) Syntéza enantiomerních aminů (R)-1 -(3-Fluor-4-methylfenyl)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI' .3
Roztok 86,5 g sloučeniny 2'.1 (330 mmol) v 600 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě nižší, než 30 °C, potom se pomalu přidá 670 ml 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu (670 mmol). Teplota se během 2 hodin nechá vzrůst na teplotu místnosti. Reakční médium se potom míchá při 0 °C a přidá se 39 g (132 mmol) sloučeniny 6’ .1 předem rozpuštěné v 100 ml tetrahydrofuranu. Po 20 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na 0 °C a přidá se 1 litr 2N kyseliny chlo• · · · · · · • · · · · · · rovodíkové. Tato směs se nechá míchat šestnáct hodin. Směs se zalkalizuje při 0 °C přidáním 35% roztoku hydroxidu sodného, potom se extrahuje ethylacetátem. Tento extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na koloně silikagelu (eluent: 95/5 (objemově) dichlormethan/methanol). Získá se 17 g sloučeniny VI'.3; výtěžek = 79 %.
NMR: 6, 90-7,20 (m, Ar, 3H) ; 4,14 (dd, Ji = 4 Hz, J2 = 8,5
Hz, CHN, IH) ; 3,47 (dd, Ji = 4 Hz, J2 = 9 Hz, -CH2-O, IH) ; 3,37 (s, OCH3, 3H) ; 3,32 (dd, Jx = 8,5 Hz, J2 = 9 Hz, -CH2-O, IH) ; 2,24 (d, J = 1,8 Hz, CH3-Ph, 3H) ; 1,68 (s, -NH2, 2H) .
Chirální HPLC: % enantiomerů: Výtěžek = 99,5 % S = 0,5 % ee = 99,0 %
Obecné poznámky: Enantiomerní přebytky (ee) se vypočítají z chromatogramů (HPLC nebo chirální SFC) těchto aminů nebo odpovídajících thiomočovin IV'.
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
(R)-1-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2-methoxyethylaminn sloučenina VI’.4, ee = 98,2 % (R)-1-(4-chlorfenyl)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI'.5, ee = 98,6 % (R)-2-methoxy-l- (3,4-methylendioxyfenyl)ethylamin, sloučenina VI' .6, ee > 99 % (R) —1 —(4-ethylfenyl)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI'.7, ee > 99 % (R) -2-methoxy-l- (4-methoxymethylfenyl) ethylamin, sloučenina VI '.8, ee > 99 % (S) -(1-fenyl)butylamin, sloučenina VI'.9, ee = 97,1 % (S)-1- (4-methoxymethylfenyl)butylamin, sloučenina VI'.10, ee 97,1 % • · · ·* ·· • · · · · * · · (S) -1- (4-methoxymethylfenyl)pentylamin, sloučenina VI'.11, ee = 96,8 % (S)-2-cyklopropyl-l-fenylethylamin, sloučenina VI'.12, ee =
95,8 % (S)-2-cyklopropyl-l- (4-fluorfenyl)ethylamin, sloučenina VI’.13, ee = 95,4 % (S) -1- (4-fluorfenyl)pentylamin, sloučenina VI'.14 (S)-cyklopropylfenylmethylamin, sloučenina VI'.15, ee = 90 % (S)-1-(3-fluor-4-methylfenyl)butylamin, sloučenina VI’.16, ee > 99 % (S)-l-(3-fluor-4-methylfenyl)pentylamin, sloučenina VI'.17, ee = 97 % (S)-2-cyklopropyl-l- (3-fluor-4-methylfenyl)ethylamin, sloučenina VI '.18, ee > 99 % (S)-l-(4-fluorfenyl)butylamin, sloučenina VI'.19, ee = 98,4 % (S)-1-(3-fluor-4-methoxymethylfenyl)butylamin, sloučenina VI'.20, ee = 90,5 % (S) -2-cyklopropyl-l- (4-chlorfenyl) ethylamin, sloučenina VI'.21, ee > 99 % (S)-2-cyklopropyl-l- (4-methylfenyl)ethylamin, sloučenina VI' .22, ee = 85,6 % (S)-2-cyklobutyl-l-(4-fluorfenyl)ethylamin, sloučenina VI’.23, ee = 98,5 % (S)-2-cyklopropyl-l-(4-bromfenyl)ethylamin, sloučenina VI'.24, ee = 98,3 % (S)-2-cyklopropyl-l- (3,4-methylendioxyfenyl)ethylamin, sloučenina VI'.25, ee = 96,70 % (S)-1-(3,4-methylendioxyfenyl)butylamin, sloučenina VI'.26, ee = 84 %
Třetí způsob
Za účelem zvýšení enantiomerního přebytku se mohou výše uvedené aminy reagovat s organickými kyselinami ve formě čistých enantiomerů (například N-acetyl-L-leucinem) a rekrystalozovat:
* · ·· · · ·· · · · · • · ··· · · · • · · · · ··«· · • · ··· ··· • ·· ··· ·· ··· · · ···· (S) - (1-fenyl)butylamin, sloučenina VI'.9
Tvorba soli s N-acetyl-L-leucinem:
Roztok 10,4 g (60 mmol) N-acetyl-L-leucinu v 70 ml bezvodého methanolu se míchá při 60 °C, potom se přikape roztok 9,0 g (60 mmol) (S)-(1-fenyl)butylaminu, sloučenina VI'.9 (ee = 97,1 %) v 30 ml bezvodého methanolu. Po ukončení přidávání se methanolický roztok uvede k varu (úplné rozpuštění) a nechá se stát přes noc. Po filtraci a promytí 20 ml studeného bezvodého methanolu se vyjme 7,7 g krystalů, které se rozpustí v minimálním množství vody. Po zalkalizování IN roztokem hydroxidu sodného a extrakci dichlormethanem se organická fáze promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 3,4 g aminu ve formě olej e.
XH NMR: 7,16-7,36 (m, Ar, 5H) ; 3,87 (m, -CH-N, 1H) ; 1,57-1,69 (m, -CH-CH2, 2H); 1,47 (s, NH2, 2H) ; 1,15-1,40 (m, -CH2CH3, 2H) ; 0,88 (t, -CH2CH3, 3H) .
Chirální HPLC: % enantiomerů: S = 100 %; výtěžek = 0 %; ee = 100 %.
[a]25D = -22,0° (c = 1,05, CHC13)
PŘÍPRAVA THIOMOČOVIN VE FORMĚ ENANTIOMERU
Sloučenina IV'
První způsob
N~[(R) -1-(4-fluorfenyl)-2-methoxyethyl]thiomočovina, sloučenina IV. 1
4,23 ml (36,6 mmol) benzoylchloridu se při 0 °C přidá k míchajícímu se roztoku 2,83 g (37,2 mmol) amoniumisothiokyanátu v ml acetonu. Po 30 minutách se pomalu přidá 6 g (35,5 mmol) ··· ··· · ft ··· ·· ··· sloučeniny VI'.1 rozpuštěné v 75 ml acetonu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Suspenze se převede do 200 ml terc-butylmethyletheru a 200 ml vody. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Zbytek po odpaření se rozpustí v 180 ml ethanolu a přidá se 3,75 ml (75 mmol) monohydrátu hydrazinu. Po dvacetičtyřech hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí v 200 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek po odpaření se chromatograficky čistí na koloně silikagelu za eluce směsí 1/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získá se 5 g (23 mmol) požadovaného produktu ve formě bílé, pevné látky; výtěžek = 63 %; teplota tání = 119 °C.
3H NMR (DMSO-de) : 8,10 (d, NH, IH) ; 7,28-7,32 (m, Ar, 2H) ; 7,08-7,17 (m, Ar a NH2, 4H) ; 5,45 (m, CH-N, IH); 3,54-3, 62 (m, CH-CH2, 2H) ; 3,24 (s, OCH3, 3H) .
[a]19o = +32,0° (c = 0,87 CH2C12) .
Superkritická chirální chromatografie: ee = 100 %
Stejným způsobem se připraví i následující sloučeniny:
N-[(R)-2-methoxy-l-fenylethyl]thiomočovina, sloučenina IV .2 teplota tání = 140 °C, [a]19D = +4,6° (c = 1,0 CH2C12) .
N-f (R)-1-(4-chlorfenyl)-2-methoxyethyl]thiomočovina, sloučenina IV’ .3 teplota tání = 133 °C, [<x]19D = +25,7° (c = 1,04 CH2C12) .
Ν- [(R)-2-methoxy-l- (3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]thiomočovina, sloučenina IV'.4 teplota tání = 160 °C, [ct]19D = +19,4° (c = 0,68 CH2C12) .
N-[(R)-1-(4-ethylfenyl)-2-methoxyethyl]thiomočovina, sloučenina IV’. 5 teplota tání = 116 °C, [a]19D = +20,0° (c = 0,93 CH2C12) .
N- [ (S) -1-f enylbutyl] thiomočovína, sloučenina IV. 6 teplota tání = 140 °C, [a] 19D = + 48,7° (c = 0,82 CH2C12) .
N-[(R)-2-methoxy-l- (4-methoxymethylfenyl)ethyl]thiomočovína, sloučenina IV .7 XH NMR: 7,25-7,36 (m, Ar, 4H) ; 6,85 (m, NH, 1H) ; 5,93 (m, NH2, 2H) ; 4,78 (m, CH-N, ÍH); 4,43 (s, O-CH2, 2H) ; 3, 58-3, 65 (m, 0CH2, 2H) ; 3,38 (s, OCH3, 3H) ; 3,35 (s, O-CH3, 3H) .
[a]19D = +20,5° (c = 0,95 CH2C12) .
N- [ (S) -1- (4-methoxymethyl f enyl)pentyl] thiomočovína, sloučenina
IV .8 XH NMR: 7,22-7,35 (m, Ar, 4H) ; 6,71 (m, NH, ÍH) ; 5,63 (m, NH2, 2H) ; 4,42 (s, O-CH2, 2H) ; 4,40 (m, CH, 1H) ; 3,39 (s, OCH3,
3H); 1,68-1, 79 (m, CH2, 2H); 1,14-1,30 (ra, CH2-CH2, 4H) ; 0,810,87 (m, CH3, 3H) .
[a]19D = + 49,8° (c = 1,04 CH2C12) .
N-[(S)-1-(4-methoxymethylfenyl)butyl]thiomočovina, sloučenina IV .9 XH NMR: 7,20-7,40 (m, Ar, 4H); 6,69 (m, NH, ÍH) ; 5,63 (m, NH2, 2H); 4,41 (s, O-CH2, 2H) ; 4,40 (m, CH, ÍH) ; 3,39 (s, OCH3, 3H);
·· 0 00 *0 • ·· 0 * 9 9
9 9 9 9 • · · 9 0 ·
0 0 » 0 • 0 0 0· · 0 0 90 0
1,59-1, 88 (m, CH-CH2-CH2, 2H); 1,15-1,44 (m, CH2-CH2-CH3, 2H) ;
0,85-0,92 (m, CH2-CH3, 3H) .
[a]19D = +43,9° (c = 1,17 CH2C12) .
N-[ (S) -2-cyklopropyl-l-fenylethyl] thiomočovina, sloučenina IV . 10 teplota tání = 80 °C, [a]19D = + 55,0° (c = 0,97 CH2C12) ; ee =
95,8 %
N-[(R)—1 —(3-fluor-4-methyl fenyl)-2-methoxyethyl]thiomočovina, sloučenina IV'. 11 teplota tání = 149 °C, [a]2% = +30,3° (c = 0,97 CH2C12) .
N-[(R) -1 -(3-fluor-4-chlorfenyl)-2-methoxyethyl]thiomočovina, sloučenina IV. 12 teplota tání = 110 °C, [a]2% = +29,1° (c = 1,04 CH2C12) .
N-[ (S)-1-(4-fluor fenyl) pentyl] thiomočovina, sloučenina IV. 13 teplota tání = 118 °C, [α]2% = -19,2° (c = 0,78 methanol)
N- [ (S) -cyklopropyl fenylmethyl] thiomočovina, sloučenina IV. 14 XH NMR: 7,25-7,41 (m, Ar, 5H) ; 6,92 (m, NH, IH) ; 5,58 (m, NH2, 2H) ; 3,92 (m, CH, IH) ; 1, 08-1,25 (m, CH, cyklopropyl, IH) ; 0,35-0,69 (m, 2CH2 cyklopropyl, 4H);
[a]20D = +33,5° (c = 0,48 methanol); ee = 90 %
N-[(S) -1-(3-fluor-4-methylfenyl)butyl]thiomočovina, sloučenina IV . 15 teplota tání = 129 °C, [a]2% = 44,4° (c = 0,81 CH2C12) ; ee = %
6Ί ········ vx ··· ··· ·· ··· ·· ·«·
N-[(S) -1-(3-fluor-4-methylfenyl)pentyl]thiomočovina, sloučenina IV. 16 teplota tání = 124 °C, [a]2% = +4,6° (c = 1,4 CH2C12) ; ee = %
N-[(S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl) ethyl]thiomočovina, sloučenina IV. 17 teplota tání = 91 °C, [a]22D = +55,4° (cp = 0,9 CH2C12) ; ee = %
N-[(S)-1-(4-fluorfenyl)butyl]thiomočovina, sloučenina IV. 18 XH NMR: 7,21-7,28 (m, Ar, 2H); 6,99-7,09 (m, Ar, 2H); 6,75 (s, NH, ÍH); 5,71 (s, NH2, 2H) ; 4,35-4,60 (m, CH, 1H) ; 1,65-1,85 (m, CH2, 2H) ; 1,18-1,45 (m, CH2, 2H) 0, 86-0, 93 (m, CH3, 3H) .
[a]22D = +49° (c = 0,95 CH2C12) ; ee = 98,4 %.
N-[(S)-2-cyklopropyl-l-(4-chlorfenyl)ethyl]thiomočovina, sloučenina IV. 19 teplota tání = 93,7 °C, [<x]23d = +53° (c = 0,5 CH2C12) ; ee =
99,1 %.
N-[(S)-2-cyklobutyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]thiomočovina, sloučenina IV. 20 teplota tání = 104°C, [a]2% = -21° (c = 1 methanol); ee =
98,5 %
N~[ (S)-2-cyklopropyl-l- (4-bromfenyl)ethyl]thiomočovina, sloučenina IV. 21 teplota tání = 130 °C, [a]20D = +57° (c = 0,67 CH2C12) ; ee =
98,3 %.
·· · ·· ♦» • · ·· · » · · • · · · · 9 •4 4 4 9 4 «
9 4 4 9 9 • · · · · · · · · 9
N-[ (S) -2-cyklopropyl-l - (3,4-methylendioxyfenyl) ethyl] thiomočovina, sloučenina IV. 22 teplota tání = 125 °C, [a]19D = +63° (c = 0,75 CH2C12) ; ee =
96,7 %.
Druhý způsob
a) Příprava thiomočovin v enantiomerní formě (ee > 99 %) pomocí chromatografie z thiomočovin obohacených o jeden enantiomer :
N- [ (S)-2-cyklopropyl-l-fenylethyl]thiomočovina, sloučenina IV .10
Vychází se ze směsi obsahující S enantiomer jako převládající produkt (ee 95,8 %) a po separaci pomocí chromatografie na koloně s fází Chiracel OJ za eluce směsí 97/3 isohexan/ethanol se získá S enantiomer (ee 100 %) teplota tání = 84 °C, [a] 19D = +59,3° (c - 1,06 CH2C12) .
N-[(S)-2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl]thiomočovina, sloučenina IV. 23 teplota tání = 105°, [a]22D = +61,0° (c = 0,53 CH2C12) ; ee 100 %
N- [ (S) -1- (3-fluor-4-methoxymethylfenyl)butyl] thiomočovina, sloučenina IV.24 XH NMR: 7,39-7,46 (m, Ar, 1H); 6, 93-7,07 (m, Ar, 2H a NH, 1H) ; 5,85 (m, NH2, 2H); 4,45 (s, O-CH2, 2H) ; 4,35 (m, CH, 1H) ; 3,38 (s, OCH3, 3H); 1,59-1, 88 (m, CH-CH2-CH2, 2H) ; 1,18-1,40 (m, CH2CH2-CH3, 2H) ; 0,85-0, 92 (m, CH2-CH3, 3H) .
[oc]19d = +30,5° (c = 0,77 CH2C12); ee = 100 %.
• φ • · φφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφφ · · φφφφ
Ν-[(S)-2-cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethyl]thiomočovina, sloučenina IV. 25 ΧΗ NMR: 7,10-7,20 (m, Ar, 4H) ; 6,93 (m, NH, ÍH) ; 5,75 (m, NH2, 2H); 4,43 (m, CH, ÍH) ; 2,30 (s, CH3, 3H) ; 1, 62-1, 73 (m, CH2,
2H) ; 0, 40-0,59 (m, CH a CH2, cyklopropyl, 3H) ; 0,04-0,13 (m,
CH2 cyklopropyl, 2H).
[a]19D = +75,5° (c = 0,42 CH2C12) ; ee = 100 %.
N-[(S)-1-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl]thiomočovina, sloučenina IV .26 teplota tání = 140 °C, [a]2% = +40,3° (c = 1,18 CH2C12) ; ee =
100 %.
b) Příprava opticky aktivních thiomočovin (ee > 99 %) z racemických thiomočovin pomocí chromatografie
N-[(S)-1-fenylpentyl]thiomočovina, sloučenina IV. 27 klyčnází se z racemické N-(1-fenylpentyl) thiomočoviny a po rozdělení pomocí chromatografie na koloně s fází Chiracel OJ za eluce směsí 95/5 isohexan/ethanol, se získá S enantiomer o enantiomerní čistotě 99,8 %.
teplota tání = 147 °C, [a]19D = +46,0° (c = 1,00 CH2C12) .
PŘÍPRAVA NH AMINOTHIAZOLŮ VE FORMĚ ENANTIOMERU
SLOUČENINA II' [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl]~ [(IR)—1 —(4-fluorfenyl)-2-methoxyethyl]amin, sloučenina II'.1
4,23 g (14,5 mmol) 2-brom-l-(2'-chlor-4'-methoxy-5'-methylfenyl)propan-l-onu (sloučenina III.1) a 4,2 ml (30 mmol) triethylaminu se přidá k 3,28 g (14,3 mmol) thiomočoviny (sloučenina IV. 1) rozpuštěné v 70 ml ethanolu. Reakční směs se míchá • ·
hodiny při 90 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 200 ml dichlormethanu a 100 ml vody. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Surový extrakt se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 4/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získá se 5,27 g (12,5 mmol) sloučeniny II'.1; výtěžek = 87 %; MS (MH+) 421.
XH NMR: 7,34-7,44 (m, Ar, 2H) ; 7,0-7,09 (m, Ar, 3H) ; 6,83 (s,
Ar, 1H) ; 5,87 (d, NH, 1H) ; 4,57 (m, CH, 1H) ; 3,81 (s, OCH3, 3H) ; 3,46-3, 62 (m, OCH2, 2H) ; 3,35 (s, OCH3, 3H) ; 2,14 (s, CH3, 3H) ; 2,04 (s, CH3, 3H) .
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem:
φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ · φ · • φ φ φ φφφ φφφ φ ·
φφ φφφφ
Tabulka
X
ο ο Ρ Ρ (β +> 0 1 • χ (0 Λ . «ρ Β ν ε * χ “£»□5 Q .. tO CO 0£·«?'γ7 q <? to ro ít« X <£42. ' lug gS9< Χ$'£χ Íé»ař Sg S <9 o <o”. ώθχ y°. <ST --to «· £S< < ”x -ow ε.ϊ* Sxo <ϋ w áíš ť.fcrf· z 'TX 5 -X Xx” ilf xo sz-°- °ε& co £7» e»_ í| «To Š?XX 2 τ- Cd Uš «JO s.Sf ^Ocí *.tex X o ” V-Saf P <$ sS-§í ci;«x xx tzm - -i- ť* ” δ §4έ§4έ r?So2. Í 5^51 Í5S< SšS, «8 2=· Ξ~« * Ti _·ΟΠ.ε 23. ♦< JP to ® xX o cW&eř Jí S-ášss to K -sS ·· o> pf-rO 2«r”écy 2 =?O X τ· 3x · X é . 42. « - .-X to o j—totoX .·, ξ. σ» ^Cpj ii i'?'?*..0 í§£8«
/=\ O
χ O Ό A_z° 0
«Φ <χ n δ 9 X 9 n X o o CM X 9 o X o 9 ? n X 1 9
Σ X X X X
«9 1 φ· X _X£ oog Λ O 9 w 2 io v r> oo§ -č « 9§δ λι O · 4 “> n _ X 99x CM 0
Slouč. a Π Jm * &* 1Λ U M
I
LO
LO
Tabulka 4 (pokračování 1) • « 00 0 0* 99 ·· ·· · 000 0 00 · • · 000 00 0 »··· 0 · 0 0 « • 0 <00 0«0 **0 900 00 000 00 0000
é υ o p •P rt P 0 3 3 o «0 ct S & * s~ «I * C? II i o «2 01 ω7 aco ·♦ opoj Ζχ £.m «2 • v <m .^x ® 2 p j?® n.£l k7 ΝΌΪΟΤ 3 —eo '•J tS. ..»· X S X v »,'« « X «< Λ“»« <?8jo £ 0 2 sísTjí ω χ Sjc 2 X σΓο cm 4í 4ΐ ε &»-#! £r-p CM £ 7-8 °X Zgsš íě§S -TT «y&w ΙΟ < X -S i?Í£ WtX « 2ÍOri- • 4Β» ·· «ί-ο to ® 5 eígx* *x « ° <[ θ uíe^ «= £2·^ e <5*C9 0 aSzw SUrx χ g «0 «» IpS ttxg·» -IZ.^ .. Eef & «0 ·»<Χ 2 » eřw ££ £ £“§ŠO ířlí X o -»ie» x •rfeř w * * Χ·ρ <N bJT Τ Λ <7ío. £Í=£ 2s£98 tfSč « X X*J?9 kTU) =5 X rf 2 n 2,« ®2-,g5T® £f3$£ -Sr-W •-«ΓΧΧ·; «τ ňS-1 5. 2 >3 CM .2. V S>X > a> 10 £2 «ο ’ n.oj 5 0 ·? TO τ- 3 a £ 0 <0 ca cT R 3^ 0 ·*© S? SA KH
cř „/V O o 0 -0 0 Ό
£ n § Q X o 1 n X $ X 9 ί • X 8 g • £ 0 í 0 » £ 0 *·
r-R 2J tt X χ X co co
«0 ÉE £ oŠg e> •f* n <?og $ώ Oog *38 X « <5«5 w$iň n — X QOt cmOX ·♦ <9 — OOq «»38
o >0 3 0 H m 5 5* eo S>0 e> Sri IM 0 W0 • B IM ' « Ě3
Tabulka 4 (pokračování 2) ·» * ·· ·· • · ·· « · · · • · · · · · • · · · · · • · · · ·· · · ··· ·
Hmota, NMR, t.t.°C, aD | Λ < “L . .. T“ tg,—. .. v- X Λ τ- X * i^a: ”x ~O x x =-o >> SM iř* Ρ-Ξχχ »r _-cs o X fc § ^7¾ 2 X £· ?- O“ o -Ti c? i. 7 rfg£o ÁoíH O w ϊ ® κ ωέ§ξο S — σί~»- o 4< X) CO ·· w τ X τ -o τ j5N í^ue ”®-Ee® £1¾ o 7~~cT 5-< 5 x .. 7-. ” =· áfSč? k-«L2.o-·· w F - S1 Z ll g-So 3 °-š R ÍŠ««5 •*8££S· «í5-sSe 8 ΐΐ£ “-5 Uí-fgSš 2 n e\TS- 9 §w S ' § 8> -* Σ oT-S ri-cTu *Tm O (M X o (O δ cT II ,3, o r- <- T— + II 8° -r- B 37 X J. 2,£ w n Σ u. . £ *~7? tn X Cl ŠL-S’. 7^-X ^o£§3 5?£w-líž «5 »42.0 5fe 4*5^2 . .-ejO ,_· £x ~ E U »?S λΧ-. inzl7 w ΗχΓΟ ^β» 7 £ Á ” “ T ·— *· . X 0 w X ** -—Ό £ X OoO^O i ?7&£s tn χΞ co tS Σ v- CO~t-~ O ..5’^é χ-ηΡΜ S3_ » «ΐ γ Í?S2· Ň to 7. δ «rxSw. S-«7£ - H 11° -Q ' « T* 3C τ aP ”QU.Ut * h* e · τ w 11 c3 g s -w- .-V co •S V-7£ t i15 í 5 S- U) z « 04 ř\P · · 7 » «X Z X 2 O 1X5 <0 O cc ^11 tří £ x °LX Α<5 ?· CO τ- CSI.
cc Ό O O- 0 Ό
«» cc -S< ca -S< X % (S X 0 • CJ X 0 n *75 X O Τ
sn ω ot OT OT OT
n % ε cc oog rf n _x OOt cmOx «t « *p O t?go “35 -r n 0§g P> _ X OOt ΛΟΧ
>0 3 0 H w • S* M fC T-4 « M V «4 • M w> w • Sa SO • &
• 0 « «> 0 0« φ· ·· · « 00 · » · ft • · · · · · • · · · ···· ft • · · · · · » •00 ·Α 000 00 061»
CO kO (pokračování 3) sr fO
Λί i—1
Λ (ΰ
Ο a u ο +J +J rt +> 0 •j « «8 * Λ§ « ^χ??χ ο ® J5.W ο οrí~ fsT?: ΊΤ £? — A Ifilš sltií Ší^š8 1 fe ř*· jf 5ťsí SLSřJ ~x χΖχ«SJ e-O u* Í°T **· 8 . •Din·»- ίγ Σ n 'tf SřTOW · N-x ..δ£ ž$Sý°. -xg3P? ?x?x°. «ζ.*θ£ ť~<ei:o.o 5 m χ _E. j£ ť>o - to tn «0 »- x tn — 2 rC-O c-Tcv Aj « M £5 .8-. •-to w *- jř 5 **·£έ~ <x jMS <Σ-οδ?7 &z -·&£ tg s5 nAp 25-^5 i$í”o lig δ i 2- X - « N .-·“ E to tj-JK· T- ob 5 < OJJU ·?' « ÁT ř7 As«XÍC V •Ř-Rjn x $»·* ΛίΜ «s, · » · · «τ* · tg £Í2Í 5ÍnOO sffšg e°5< 4 $.fss„g «?<%E ?2vxeš £ioik N . · t° κΓΡ Sx .. «&▼· F3 *r <5 » u 5 S V. 2 m --lo J c ·*οο « -5^-23 o> *g ?3 X Q g < “ n ” * CSj; o £ cd^-o,-^--- δή£§! šr 2 Ϊ xf-cTv-'- C N tt w sj£r. Éísl ^§2. « > ε ®^~to č-SííSf ssiřS·5. S'®’* -» ·· .—se 5c to ÍSořS<C >?££x«sro$ Jito —ICO ♦2a^T. StoXŘ E —. «t·. £2 I X X «_ 2 £ Z O
κ CC 0» -a1 S CP o g CP -O> o-
£ £ 1 o • £ a i • n X <ž T5 X Si rj X <3 X o Ik <0 s. *75 X o v
Ε CC CC CO co co
0» $ ΙΕ £ 0» 9§x wS -P rt <5c§ *<?s ·* £ n oog a°S rř· -p <> δϋχ *$8 •P w «?§5
I Slouč. Ι r* w • 5* 00 • •M 0* 9v w «Μ O Sri R0 ·* r< S·
ft ·* I»· • ftft · • · ft • · ft • · · ·· ··*<
Tabulka 4 (pokračování 4)
o Cí U e J J (0 P R X O I s °o sr ex N Aob. o • - o w*« >oo ·- v 9· U* —.r- ^*.0 < X χ ?.·£ ^h« 8 ε Γ*· fc ••5 T 2 ® χ S < -A χ «Pn £ ° í*x “tx* O 11 < -s ž x>*x^2 i sj-” o A «ž —3 —) n u •j · < £OU> •2> Z njc ~ ~8”£ X to *r O “Άθ~- *j <o . F < ra\2.*· * » · «tí* ε íío ®. Š^S íígS- OJ . . 'ΛΕ.Χο ŽS°A 2 ιη\5 >, χ . - <d a J-.O3.S •ίϊ“» II Št‘I í, £Sq^ 1 ® ε ε a 2 Ε ζχξ£ *L< 47~ 3§-o“l£ g-.-Šo Ν,·ϊΐ« š g 0 » X l°-02 *4?S£ ..Et JÍV § SJ O § 3 1 r2 oj ΛΤ-. <g X X.X 1 2 i «O O .Í-Ě . 5iíO ®éř^42 · r^ťS-x * tfSTLO E~?Tx^ N S? C*W.® g-“Así gígě? -.,-5 8 * iáž9 ES®xg l“-n rau_ .. --íij? e «Jo ά š£ &oí to 1Z1Z 2 ® M ~r χ 2 t*. v ra oj «5 X eí 1 Igs §. ra 9 oj 0 R.S· ---τ 5? X ® í £? ÍÍX Sf 0 uluS a, ε1 * ** z> 2*0 2 “k0 tďrao-f ffo' r=-O $.55¾ . 2 5-g ϋ 9^ 2-NE?a tt Cr i>v. 0 -ι5.5Λ°.ϊ • · X *-V 1Σ 2 §=··% S£ «έέτ>:ι ζ SAř 1^. £ 10 ra ra o. E e~l- ň ° ta tn χ χ χ <t2 τ- ra O uo
li. LU LU t_/
cc 0) 0 O5' “0^ Α0δ
ď -< -< X 9 £ 0 < w X 9 X 0 li -£<
2L· w « ω ω w
44 ξ % CC n 9 y x oj O 'fr 5? n 9§§ 53S T « □ og Λθ <5§g «3ώ X w □ og ώθ9 N 4 to
>c 3 0 Γ- η n • a 3 • M <s ΙΛ rj SU t 1 \e 0^ čá
«· ·· • « · · • · 44· ··· •44 ··· 44 ··· 44 ····
Tabulka 4 (pokračování 5)
o a u > P J (í P 0 1 έ^Ι ®X£'3- s;-s.ž P -=- cmX £-«,» .-CM iň o c<.X X p Ν’- O £· 2 *2,—ά X Q 5 δ cř x §-??<« , - * · .·—» n ® PX X X ii u· X ·£ a c^.Ss I ·, _ «··* x« £ §|8jt •-X£&® «p® 5= O .. ,Ε ,_ — ’-ϋ 2 Α.χ x p v ίο β co £. n ·- . jCM ŠlExT. 2 tcg-c- r.x T “i... --~<M - ®p>X -s SxN._Č m n-r?; c £‘5o> £p-°-Ss- Sřííí&i - š , X .-$! **** · * **ř* «r-Sfé sJjšžS fc.ařáfe· <*íig £o”°oO X J? e CO T-X g,-s _· ϋ n o z «-£-5 z .=-? .- 2 P T- CO CL Ε £Σ?<ο, θ ©N,4)r T co ·· θ ό. í?ff£Ž„ !?5-”w S-.x ? X J> Λ eSggď: C< O°.°. 2 s ÁÁéé& sf « CM CM ·§ <0 a co n irt >. 2 co-eřVcTo Š £ ·£ E É . J-SŇ5-£ flfW 4<.§S£S' 5·« ·ίχ ’Η· «? «L^O 9-0 4 co ». 2 _· 2.S·” δ» °δί 5ΤΧ_.ο^2 N. ,ΪΝ g-p 5 ”.O CO O o Ž o · n p X τ-E I ” -^.s&p ' ’ s· JS 9 - δδ.2?.ρ n Ž ’Τ 04 ° O. 7. -- ·-o £ ^c-χχ^ Í=E*on δ' }fx‘£x£ 2 AZOOO □ Λ o éS^s· g^S ΐ-.C ťřss 5 w s=- ~ Pšf l-šx-s X £ oq_LO~ -Χω“?.7inci? $Š~W. A*Sg X £ g jf §-οί X to · tn o cm οχ 2
CC -a- u-o O Όδ Ou
ď o X 9 t? X o 1 « X o ftl X o *» A>
r ω w » W OT
n 5 ε tc « •T rt S8? 4“ o _ X -í? oo £ áo9 4 w *?s Λ _X4? 3SÍ O _X J?
( Slouč. ( r* ej Cm 00 c* Cm O\ Sm M O Π Sm *m •M ►M MM
· · · · · 4 4
444 ··· ·· ··· 4· 4444
Tabulka 4 (pokračování 6)
Hmota, NMR, t.t.°C, αη 1 é8«ol Ν'.·· ·- jí -XX o « X ~ «ft cm . χ χ o £«S§° É » β~δ ®~9w p-T.cTT cS-g & 2 <o «·—»< x 2 X 0 2° ·- r~ o . CL. _- • · · · ν'-ίΖ' - £ 5> x oj 8 >, j£ 3- N W-S-u Zli u-^fTÍX 9 * „ -*-* T .O s ,ε,ϊ n .E. S-u? . «ίϊη JI W C£X X «Ο.Χ 2 Z O O CM 1·1<έ ta CO 1 « Q. . • ·♦· O e S-5-6.ll· <° 7. CM 2 ’ν ijxig τ- .«fS 9. u-X Λ -° «5, w.'“’ rt <> o co «f ’-Λϊί?! h· <O *“ τ· >* ·· 2 X ”® o. Ž CM χ Λ O X -p> X < I°N Awu o o x x é feOOOO* ιι 4Ϊ4ϊε.ε< r~X X cm o S, +Ξ7 o> <o_h*. to o = tO CO v— O ^4o £ «ΣΐΧ’Λ 2 ’ί- τ- τ· σ υ -0^3? áMh Άχ o o E 9ocm-~-2 x EŠř 2 9- ««δδ «-?·£ εο £84gx 00 xr n *3-cm CM . 19 _· ím( 2 · **** m*· é p 0 1 ° 5 «5>cm jc jf X <0 eJ~X X τη?.υο - co - .. ··$ £ E-i X τ n ffl o-X 5 2 ^n^ujcm í?<o2§^ 5 E.ČŠ’- 0 o. £5)r ** O 2 9Λτί-* 2 CD rt rt τ- 0 m' jÁ < ·Μ· , CL . O T- rt 0 42,0 cT«.á. V) -,---° 0 *3· ¢2,--- ·* 2 «'S £ X 5-«>w-x Ξ~δχ·ο £ í n°. ε ._-X Eo c· X cm .£. g -i S.O ®0 CM Zc-X V S --^^ » ci 3- > s «jé*0-0 0 o*®’- .. £. ώ ‘•cm cm^t -^- * é l^*co .o 5řSí&g X — ň O k • · i ?; & - E 5Z.Ofe δ'-Χ II £ŠN.x9 ra JJ(J -e fj o> r- y - 0 ± ulrt o E, 0 Tj? ** 55 — 2 χ x x 9-x 2 τ- rt O O CM
K CC Ό·° -O5’ XZ^s
40 CC <M CM -M CM -s< -£<
SZ co co co co
CJ 5 cc n _ X 4? 9Qg CSI w · ι in X 9gS 9gx CM O «4 r> « X X -4? oog 998 CM V
>u 3 0 H W n n a co n M 4M 3 a 1 to » M W4
I • · t· ·· fcfc * • fcfc f · fc · fcfcfc • fcfc fcfcfc fcfc
Tabulka 4 (pokračováni 7)
Hmota, NMR, t.t.wC, aD | SL °. «rfšgw Sř o“ ň · -i M = W «.g-. -x JŠJ3. h cesro*£ z vu o φ 2 · · «Λ c é >» CC -r S Siíg.g° X — ΐ~. - o •*X τ- v —.3 V) z Π {·> X >> «Μ .”3 to c: o c _í ' »< u SS7.il « 12 a O i ιο οΓ?5 cl. £ & ·· ·· i o w χ χ X -*-. ΣΒπΟ δΌ έέ”8_ Ir Sá§?r ££x£ 2?x* j? · <zx E_ m tj θ uf οδ·χ< ’Τ,'Α.Ϋν b^ui i-ώ .. .-oj cd. Sřl27. E -ni λ ί?οοδ « . ζ?8 §jg χ* 3 10*0 r-*C*> δ ωχιώχ 2 ^ ▼· t-\>
U. z o
cc <>
tfc (C CM rt X n X O «
Ξ co co
rt € CC £čí OJ 4«o Q§o nOV 2 to
1 <Slouč. 1 \o n w r- n * M IM
• · 4 .t .1 ί i • · 9 9 9 9 ·· ·99 99 9999
PŘÍPRAVA N-SUBSTITUOVANÝCH AMINOTHIAZOLŮ VE FORMĚ ENANTIOMERU
Příklad 25 [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methy1fenyl)-5-methylthiazol-2-yl ][(IR)-1-(4-fluorfenyl)-2-methoxyethyl]prop-2-ynylamin
Roztok 2,5 g (5,9 mmol) sloučeniny II'.1 v 30 ml dimethylformamidu se míchá při 0 °C a přidá se 260 mg (6,5 mmol) hydridu sodného ve formě 60% disperze v oleji. Reakční směs se míchá 20 minut při 0 °C, potom se přidá 0,83 ml (7,5 mmol) 80% roztoku propargylbromidu v toluenu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 10 °C, potom se při 0 °C přidají 2 ml ethanolu a potom 50 ml vody. Směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Surový zbytek se chromatograficky čistí na koloně silikagelu za eluce směsí 9/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získá se 2,14 g gumovitého čistého produktu; výtěžek = 80 %; MS (MH+) 4 59 ΤΗ NMR: 7,37-7,46 (m, Ar, 2H); 7,14 (s, Ar, ÍH); 6,95-7,07 (m, Ar, 2H) ; 6,81 (s, Ar, ÍH); 5,54 (m, CH, ÍH); 4,15 (dd, Ji = 18 Hz, J2 = 2,4 Hz, CH2-N, ÍH) ; 4,00-4,08 (m, OCH2, 2H) ; 3,98 (dd, Ji = 18 Hz, J2 = 2,4 Hz, CH2-N, ÍH) ; 3,82 (s, OCH3, 3H) ; 3,40 (s, OCH3, 3H); 2,18 (t, J = 2,4 Hz, CH propargyl, ÍH); 2,17 (s, CH3, 3H) ; 2,16 (s, CH3, 3H) .
[a]19D= -127°C (c = 0,99 CH2C12)
Superkritická chirální HPLC: ee = 99,4 % • · * · β · · ·«·· 4 * · · · · · · · ··· ··« «φ |«» ·» ····
Tabulka lO
Tabulka 5 (pokračování 1) ·· * ·· ·· · · * · · · · « · · · · * * » » 4» · · * • · · · · · • · » · · · · · · · »
Φ Φ í H υ a o 0 P J (í 4J a 3 I 1 u s. co w O) v M· · II II &}° is ŠK 2* 9 X 0 JO O) 0 «Sw Φ·· u • co'8 Ω &ζ *·»* · « <g<o 2 co 3 g o 0 R. r- tt b (0 w 0 3* . 11 US® £<£± BO> « «· β 2 to 0 ? a £ 0 ε to <0 rf“ β £ 87 1 II £ 03° X- ~· “ II íS 10 © 2 0» β -a 9 δ ^p· ··». 9— 11 0 0 w co •5 ** «8« 5 ▼“ φ -a s 0 CM O_ Ύ— II <2, 2? eo“ r~ 0 CO CM *t · Λ o* Γ“· 0 X«O a τ· n S§ xf ® 2 f- e,
£ tu <> Z) Ό 0
(2 o X O 9 X 9 <9 δ i X 1 £ 9 S 1 -£<
* u> κ X co co co co
« I ·£« N9$ * šff ošx ώθχ — ^£ 00S áOg ’Φ ijgg s2íž n _ X OO-r <*QX
Ό (0 H '»4 CU 0 0 T- <0 CM CO co co <0 IO <0
Tabulka 5 (pokračování 2)
Φ Φ s «4 U £ υ 9 J <í 44 1 -3 O M X o to § o It _σ. b sč~ « II i 3 *^5 qt δ K Cň o~ II 3, o O. ss s.7. ii (2 w o Σ s ffl 9 X o ŠL II o, b ®Č >' * Γο°Α Ιτ-® 5 o O, 5> II <0 co a zoo -a 2 o s o u £. β •e -$ )l II ď«L •5 .o.o> Ss>.. u tg r» o 2 ·>♦ ω 2? 2 o « Oi o~ II *L to al 00 ·»“ 1 «s? p£” i am ·- 11 tg a> zoo
c Ό -Ό rs w
cc -S<3 n X u £ o 1 £ 9 X o 1 rt X o 9 X 9 « X $ X 9
E ω « ω X X
n 5 cc -Γ n oo?? *?3 oŠg *§3 o O1 M* « δδχ 'S oo£ 9 3 -+
o <ΰ H 34 Ή >H Λ to « « o o 0> ' o o <+
9 · · · ·♦ 1 • · ·!
< · *
9 9
4 4 4 9
99
4 4 4 • 9 ·
4 4
4944
Tabulka 5 (pokračování 3)
Φ <u rd U 5 o P +> a a *<M 9, δ «0 CO O H O š- CO h· oo 97 Ό* · «; is 2 to ? § N. 2- If j», k fe *® §7 N » 9Č 2-2. “w 2 to 2» 9 δ S θ' II ft o 5sr ««£ i~® 2 S.® »tt II £ C0 O ŽN ® -s 3 υ £ o II o O « in o Π* f—o>0r-I_ r?® Sss 2r 9 X o co o- II β « Λ.- is Žfe 'Tt 9 δ 8 o n o, o in co o V is šč
X « X 8 Ož Ό Ώ -o* -o
£ £ 9 X 9 1 <9 X o rt δ «» X $ X 9 £ 9 -73 X O, I -o
Ξ w . OJ tt X oj ω
o * OC σδ§ Λ$ώ sfí «0 2S§ _£j? QO« *22 *?fx CM O
Ό (β H Λ4 Ή >M Λ r· <M V co v *ř $ co «r
CO
Tabulka 5 (pokračování 4)
Φ Φ i? · H · U £ υ 0 J J i i 3 o X o ©_ «τ» II _o, o <o o §T xS S“ wg 2 V ? X o tn so o~ n 3, o tn A“* £ Po I-: 20 0 2 O tn 'ί- ο- II 4Ž. fL tn at CO »“ II II 11 r“BOut <c o O> Š ·· 11 ŠRS 2? 2 O b- b· o~ II s. • 8 S* II íl „o®^ S&ř •5 *~*o> tm 2-S 2 0 co o> cT II ϋ β co K 00 to w1 n s? ί^βοΌ I*: 2® 0
K x -O cP cP
a <1 £ 9 X o v X 2 X o, *· -£< es X 9 *T5 X O Ί»
□ co co <0 co CO
«9 i r» c <5& 55 es ?θο *$S í « _χ ψ 923 N$« ijiSj?
Příklad í? $ Ο» < 8 T· 10
Tabulka 5 (pokračování 5)
Φ φ 5 Η υ S υ β <ί 4J 1 g Š- Η <ο, β Ο Τ- <0 ο ν U5 · Χ^Γ 2 & ϊε 3 g ο σ> Ο~ II t>, ο ΝΓ» C0 II «3? Ϊ%§ }«: 5 ο» ο S $ X α ΟΙ 05 Ο* II ο, C0 8$ α 2s° 5¾ 2 “ Wg 9C 9- ? «β £ ω ε ΙΛ Ο *· II S. η & Š? Αα* χΒ_σ> 5 £2 ο ο 2 «ο © 2? 3 ο ο II σ, « 2 Ο §3 δ I*. X χ β. 2 ·ÍS
α u- δ XX Ο* Ό·*
£ X φ, £ ο I -ί< -ίο
Ε W ω Μ CZ) ω
1 « CC e> ng£ «<?3 ν -^χ Μξ ττ “Γ rt <?§ο Sov 4W ošg «32 — χ χ S$š ΊΤ
Přiklad 8 <2 ΙΟ <e ιο ΙΟ ΙΟ (0 ΙΟ
•4 9449 • »♦ » ·* ·« ·· · · φ · φ » · · ··· ··· a* ·«· ·« «··· o
co
Tabulka 5 (pokračování 6)
Φ Φ 5 H O a o } y <í +> 1 3 X o o co o II o &> $*>· «· II ’ig 2“ § X 0 o~ II &> O V- i?1* « 1 2 — *»««* a « ígw 2 b. 3 2 ϋ σι Ν θ' II ,ο, 0 co §§ 11 η 2 ·2> Ϊ8 I————— 9 X o CM CO ó~ II ^o, β in 8? Μ- Π £% í“ CO * 0 X 0 <0 CM_ V“ il & S8 2*2. Sg5 2 o»
<£ s
«Β tc «Μ -»<1 -S<1 -S< -*<l n *3 X $
jH to <0 to <0 CO
*» I a 95 n _X 8$» 5f Ság §3* <fí cm 4 ώ šff
3 rH X Ή Ή CM fe CO v> e> 10 0 <0 v· <0
TV ZOOZ--72?

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I v racemické formě nebo ve formě čistého enantiomeru:
    kde
    - Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá nezávisle na sobě atom halogenu; hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; trifluormethylová skupina; nitroskupina; nitrilová skupina; skupina SR, kde R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -S-CO-R, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -COORa, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; skupina -CONRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné, jako bylo definováno pro Ra; skupina -NRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné, jako bylo definováno pro Ra; skupina -CONRcRd nebo -NRcRd, kde Rc a Rd tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus; nebo skupina -NHCO-NRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné, jako bylo definováno pro Ra;
    • · φφ · φφ φφ 9 9 99 Φ ΦΦΦ Φ φφ φ • · ΦΦΦ Φ φ 9 Φ · Φ Φ Φ Φφφφ φ • Φ ΦΦΦ Φφφ 999 999 ΦΦ ΦΦΦ 99 9999
    - R3 je atom vodíku nebo je stejná, jako bylo definováno výše pro Rx a R2;
    - nebo alternativně R2 tvoří společně s R3, pokud substituuje fenylovou skupinu v poloze 5, skupinu -X-CH2-X-, kde X je nezávisle skupina CH2 nebo atom kyslíku nebo atom síry;
    - R4 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; hydroxymethylová skupina; formylová skupina; atom halogenu; nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku;
    - R5 je alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    - R6 alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až β atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; alkylthioalkylová skupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfoxyalkylová skupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfodioxyalkylová skupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
    - R7 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná, mono-, dinebo trisubstituovaná v poloze 3, 4 nebo 5 atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinou 0-CH2—0- na dvou sousedních atomech uhlíku fenylového kruhu, skupinou -CF3, -NO2 nebo -CN, skupinou -COOR8 nebo -CONR8R9 nebo skupinou -CH2OR8, kde R8 a R9 jsou alkylová skupina obsahující 1
    • ♦ · • ·· · • · ·· • · · • • ·♦ • ·«· • · · • · · · » •
    až 3 atomy uhlíku, ORio, kde Ri0 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; nebo alternativně R7 je pyridylová skupina, thiofenová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
    jejich adiční soli, hydráty a/nebo solváty.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde
    - Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle na sobě atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;
    - R3 je atom vodíku nebo je stejná, jako bylo definováno pro Rx a R2;
    - R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;
    - R5 je alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
    - R6 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
    - R7 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo mononebo disubstituovaná v poloze 3 nebo 4 atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinou CH2OR8, kde R8 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinou O-CH2-O- v poloze 3, 4; nebo alternativně r7 je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku.
  3. 3. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 a 2 obecného vzorce
    1.1 v racemické formě nebo ve formě čistého enantiomeru:
    • · φφ φ ·φ #· «9 ·· » · ·· · 9 φ · • Φ ΦΦΦ « φ φ • ΦΦΦΦ 9 9 9 9 Φ
    Φ Φ ΦΦΦ 9 9 9 • 99 999 ΦΦ 999 ΦΦ 9999 a kde Ri, R2, R3, R5, R6 a R7 jsou stejné, jako je definováno pro sloučeniny vzorce I a také jejich adiční soli, hydráty a/nebo solváty.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce 1.2 v racemické formě nebo ve formě čistého enantiomeru:
    kde Ri, R2, R3, R6 a R7 jsou stejné, jako je definováno pro sloučeniny vzorce I a také jejich adiční soli, hydráty a/nebo solváty.
  5. 5. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R3 je v poloze 5 fenylové skupiny.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 1 vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(IR)-(1-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-methoxyethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 31) • φ φφ · φφ φφ *· ·♦ φ φ ·· φφφφ • · φφφ φφφ ♦ ·Φ ·Φ· ·· φφφ φφ φφφφ
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(1-fenylbutyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 33)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-fenylethyl))prop-2-ynylaminu (příklad 34)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methylthiazol-2yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-fenylethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 35)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-(4fluorfenyl)ethyl)]prop2-ynylaminu (příklad 36)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(1-fenylpentyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 37)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(IR)-(2-methoxy-l-(4-methoxymethylfenyl)ethyl)] prop-2-ynylaminu (příklad 40)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(1-(4-methoxymethylfenyl)pentyl)]prop-2ynylaminu (příklad 42)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(1-(4-fluorfenyl)pentyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 45)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(cyklopropylfenylmethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 47) • ·
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(IS)-(1-(3-fluor-4methylfenyl)pentyl)]prop-2ynylaminu (příklad 49) • φ *· φφ ΦΦΦ·
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(IS)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 50)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(IS)-(1-(4-fluorfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 51)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(IS)-(1-(3-fluor-4-methoxymethylfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 52)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(IS)-(2-cyklopropyl-l-(4-chlorfenyl)ethyl)]prop 2-ynylaminu (příklad 53)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(IS)-(2-cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 36)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(IS)-(2-cyklobutyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl)]prop2-ynylaminu (příklad 55)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(IS)-(2-cyklopropyl-l-(4-bromfenyl)ethyl)]prop2-ynylaminu (příklad 56)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(IS)-(2-cyklopropyl-l-(3, 4-methylendioxyfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 57) • · » · · 9·· ··· ··· fl* ««ο «« ··«·
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methylthiazol-2yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop2-ynylaminu (příklad 58)
    - hydrochlorid [4-(2,4-dimethoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 59)
    - hydrochlorid [4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-5-methylthiazol-2yl]((1S)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 60)
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1S)-(1-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)]prop-2ynylaminu (příklad 61) a také odpovídající báze, jiné adiční soli a jejich solváty a/nebo hydráty.
  7. 7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se tyto sloučeniny získají alkylací sloučenin obecného vzorce II:
    kde Ri, R2, R3, A Rď a R7 jsou definovány stejně, jako je uvedeno pro sloučeninu vzorce I.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 jako aktivní látku.
    • 9
  9. 9. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro přípravu léčebného prostředku určeného pro prevenci a/nebo léčení onemocnění závislých na CRF.
    99 99 • 9 9 9 • 9 9
    9 9 9
    9 9 9999
  10. 10. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro přípravu léčebného prostředku určeného pro preventivní nebo kurativní léčbu stavů související se stresem a obecněji pro léčení jakéhokoli onemocnění zahrnujícího CRF, vybraného ze skupiny, kterou tvoří Cushingova choroba, neuropsychiatrická onemocnění, jako je deprese, úzkost, panika, obsesní kompulzivní poruchy, poruchy nálady, posttraumatický stres, behaviorální poruchy, agresivita, anorexie, bulimie, hyperglykémie, předčasný porod, rizikové těhotenství, retardovaný růst, poruchy spánku, epilepsie a všechny typy deprese; Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea; amyotrofní laterální skleróza; vaskulární srdeční a mozková onemocnění; poruchy sexuální aktivity a poruchy plodnosti; imunodeprese, imunosuprese, zánětlivé procesy, vícenásobné infekce, revmatoidní arthritida, osteoartritida, uveitida, psoriasa a diabetes; rakovina; poruchy funkce gastrointestinálního systému a z nich vyplývající záněty, například podrážděná a zánětlivá střeva, průjem; poruchy vnímání bolesti, fibromyalgie, která může nebo nemusí být spojená s poruchami spánku, únava nebo migréna; symptomy spojené se závislostí na alkoholu a odebráním léků.
CZ20020137A 1999-07-15 2000-07-11 Nové deriváty aminothiazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují CZ300937B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909144A FR2796380B3 (fr) 1999-07-15 1999-07-15 Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002137A3 true CZ2002137A3 (cs) 2002-04-17
CZ300937B6 CZ300937B6 (cs) 2009-09-16

Family

ID=9548107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020137A CZ300937B6 (cs) 1999-07-15 2000-07-11 Nové deriváty aminothiazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6586456B1 (cs)
EP (1) EP1200419B1 (cs)
JP (1) JP4949582B2 (cs)
KR (1) KR100707320B1 (cs)
CN (1) CN1167692C (cs)
AR (1) AR024747A1 (cs)
AT (1) ATE264315T1 (cs)
AU (1) AU772683B2 (cs)
BR (1) BR0012478B1 (cs)
CA (1) CA2378792C (cs)
CO (1) CO5200792A1 (cs)
CZ (1) CZ300937B6 (cs)
DE (1) DE60009911T2 (cs)
DK (1) DK1200419T3 (cs)
EA (1) EA005159B1 (cs)
EE (1) EE05004B1 (cs)
ES (1) ES2220504T3 (cs)
FR (1) FR2796380B3 (cs)
HK (1) HK1045692B (cs)
HU (1) HU229069B1 (cs)
IL (2) IL147282A0 (cs)
IS (1) IS2314B (cs)
ME (1) MEP26608A (cs)
MX (1) MXPA02000545A (cs)
NO (1) NO324352B1 (cs)
NZ (1) NZ516397A (cs)
PL (1) PL206515B1 (cs)
PT (1) PT1200419E (cs)
RS (1) RS50443B (cs)
SI (1) SI1200419T1 (cs)
SK (1) SK287069B6 (cs)
TR (1) TR200200125T2 (cs)
TW (1) TWI278453B (cs)
UA (1) UA73125C2 (cs)
WO (1) WO2001005776A1 (cs)
ZA (1) ZA200200221B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0303038A2 (hu) * 2000-09-21 2003-12-29 Bristol-Myers Squibb Co. Szubsztituált azolszármazékok mint kortikotropin releasing faktor inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
EP1423113A4 (en) * 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
US6993173B2 (en) 2001-10-12 2006-01-31 Duke University Methods for estimating probe cell locations in high-density synthetic DNA microarrays
EP2270034A3 (en) 2004-06-03 2011-06-01 Athlomics Pty Ltd Agents and methods for diagnosing stress
ES2401138T3 (es) * 2004-08-13 2013-04-17 Genentech, Inc. Inhibidores basados en tiazol de enzimas que usan ATP
EP1834641A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-19 Sanofi-Aventis Use of CRF1 receptor antagonists for preparing a drug for treating metabolic syndrome and/or obesity and/or dyslipoproteinemia
HUP0900267A2 (en) 2009-04-30 2011-03-28 Sanofi Aventis Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof
WO2013160317A2 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
EP3096756B1 (en) 2014-01-21 2024-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
JP2022000473A (ja) * 2018-12-07 2022-01-04 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 先天性副腎過形成を処置するためのｃｒｆ１受容体アンタゴニスト、その医薬製剤および固体形態
MA54395A (fr) * 2018-12-07 2022-03-16 Neurocrine Biosciences Inc Antagoniste du récepteur crf1, formulations pharmaceutiques et formes solides correspondantes pour le traitement de l'hyperplasie surrénalienne congénitale
WO2021062246A1 (en) * 2019-09-27 2021-04-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods of use
WO2021252669A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonist for the treatment of congenital adrenal hyperplasia

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692893B1 (fr) 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2735777B1 (fr) 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2754258B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
KR100707320B1 (ko) 2007-04-13
US8420679B2 (en) 2013-04-16
MEP26608A (en) 2010-06-10
AR024747A1 (es) 2002-10-23
HK1045692B (zh) 2004-11-26
NZ516397A (en) 2004-01-30
EA200101234A1 (ru) 2002-08-29
NO324352B1 (no) 2007-09-24
CA2378792C (en) 2009-11-10
SK382002A3 (en) 2002-07-02
FR2796380B3 (fr) 2001-08-17
PL352901A1 (en) 2003-09-22
TWI278453B (en) 2007-04-11
AU772683B2 (en) 2004-05-06
AU6452100A (en) 2001-02-05
NO20020155L (no) 2002-03-15
CN1370154A (zh) 2002-09-18
PL206515B1 (pl) 2010-08-31
CO5200792A1 (es) 2002-09-27
DE60009911D1 (de) 2004-05-19
IL147282A (en) 2008-04-13
JP2003505380A (ja) 2003-02-12
EE200200022A (et) 2003-04-15
HU229069B1 (en) 2013-07-29
DK1200419T3 (da) 2004-07-19
IS6219A (is) 2002-01-03
DE60009911T2 (de) 2005-03-10
EA005159B1 (ru) 2004-12-30
BR0012478B1 (pt) 2013-10-15
IL147282A0 (en) 2002-08-14
WO2001005776A1 (fr) 2001-01-25
SI1200419T1 (en) 2004-08-31
KR20020015373A (ko) 2002-02-27
BR0012478A (pt) 2002-04-02
IS2314B (is) 2007-11-15
TR200200125T2 (tr) 2002-09-23
US20070281919A1 (en) 2007-12-06
ATE264315T1 (de) 2004-04-15
YU1302A (sh) 2005-03-15
EP1200419B1 (fr) 2004-04-14
UA73125C2 (uk) 2005-06-15
US6586456B1 (en) 2003-07-01
HUP0202387A2 (hu) 2002-11-28
SK287069B6 (sk) 2009-11-05
RS50443B (sr) 2010-03-02
EE05004B1 (et) 2008-04-15
CN1167692C (zh) 2004-09-22
EP1200419A1 (fr) 2002-05-02
CZ300937B6 (cs) 2009-09-16
JP4949582B2 (ja) 2012-06-13
ZA200200221B (en) 2003-04-30
ES2220504T3 (es) 2004-12-16
MXPA02000545A (es) 2002-07-30
CA2378792A1 (en) 2001-01-25
PT1200419E (pt) 2004-07-30
HK1045692A1 (en) 2002-12-06
HUP0202387A3 (en) 2004-12-28
FR2796380A1 (fr) 2001-01-19
NO20020155D0 (no) 2002-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8420679B2 (en) Aminothiazole derivatives and their use as CRF receptor ligands
US8207350B2 (en) Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
US8735595B2 (en) Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
AU710300B2 (en) Substituted 4-phenylaminothiazoles, their process for preparation and the pharmaceutical compositions containing them
US6344470B1 (en) Aminothiazole derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing same
HUT66384A (en) Branched alkylamino-thiazole derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them
JP4146641B2 (ja) ３−アミノ−１−フェニル−１ｈ−［１，２，４］トリアゾールの新規な分岐状置換アミノ誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
MX2008010469A (en) Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160711