TWI278453B - Novel aminothiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
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Description
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 月有關新類之分枝胺噻唑衍生物、其製備及含彼等 之w藥組口物。該等新穎之胺噻唑衍生物對CRF(促皮質素 釋放因子）具有拮抗活性且因此構成醫藥組合物之主要活 性成分。 CRF(促皮質素釋放因子）爲其々丨胺基酸序列已於年 由W. Vale等人特徵化之肽（8。41^。，1981，213，139心 13 97)。CRF爲涉及調節丘腦下部_腦下垂體_腎上腺軸（促腎 上皮質激素釋出：ACTH)及其致病原之主要内源因子以及 抑制由其發生之徵候群。CRF亦引起々-内啡肽、/?_促解 脂激素及皮脂酮分泌。CRF因此爲促腎上腺皮脂素激素 (ACTH)分泌之生理調節劑及更普遍爲衍生自丙酸黑腎上腺 皮月曰/冗液（propi〇meianoc〇rtin，p〇Mc)之肽的生理調節劑。 其除了位在腦丘下部以外，CRF亦廣泛分布於中樞神經系 統以及分布於神經外組織如腎上腺及睪丸。亦已證明在發 炎過程中亦存在CRF。 數種動物實驗顯示CRF中樞投藥引起各種焦慮性效果如 一般行爲之修正：例如於老鼠中之恐怖、性接受力降低、 食物消耗及慢波睡眠降低。腦室内注射CRF亦增加局部心 堂（其經常伴隨於焦慮狀態之動物中）之去甲腎上腺神經元 之激發。在老鼠中，中樞或末梢投與CRF或類似肽（例如尿 皮脂素或檜脂素（sauvagine))，除了謗發中樞效果如對環境 之意識及感情反應性增高以外，亦謗發胃洩液、酸分泌、 小腸轉位及糞便排泄以及壓力效果之修正。CRF亦涉及發 炎反應之複雜調節，最先與某些動物模型中之發炎原角色 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------B7_____ 五、發明說明（2 ) 有關，及接下來作爲由增加血管滲透性接著引起發炎所引 起之效果之抑制劑。 使用肽拮抗劑、“_螺旋CRF(9-41)〇-CRF)或特定抗體 (Rivier J等人，Science，1984, 224, 889_891)確認此肽於所有 泫等效果中扮演之角色。該等實驗亦確認CRF於人類中整 合生理、精神或免疫壓力期間所觀察到之於神經内分泌及 内臟以及行爲上之複雜反應中扮演重要角色（M〇rley JE等 人 Endocrine Review，1987，8，3, 256-287;Smith Μ·Α·等人
Horm· Res·，1989, 3 1，66-71)。此外，臨床數據主張贊成壓 力病況所產生之許多障礙中CRF之有效關聯（Gulley L R•等 人 J· Clin. Psychiatry，1993, 54，1(增版），16-19)，例如： -於人類中測試CRF存在（靜脈内投藥）可證明於抑鬱病患 中ACTH反應之修正作用（Breier A·等人，Am. J. Psychiatry， 1987， 144， 1419-1425)， -於某些病理學中内源性CRF過度分泌發現，例如於抑欝或 患有痴呆如阿茲海莫氏疾病之非投藥病患之頭脊流體中之 CRF升鬲量（Nemeroff C.B·等人，Science，1984，226，4680, 1342-1343 ; Regul. Pept·，1989，25，123-130)、或於自殺者 皮脂中CRF受體密度降低（Nemeroff C.B·等人Arch. Gen. Psychiatry，1988, 45, 577-579)， -CRF-依存性神經元之功能不全甚至亦見於數種病理學如 阿茲海莫氏疾病、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症及肌萎縮性 側索硬化症（De Souza E.B.，Hospital Practice，1988，23, 59)。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1111111 二叮-II 丨！！ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 1278453 A7 B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對許多動物中樞投與CRF產生類似於人類壓力狀況下所 得之行為效應。當長時間重複時，該等效應可導致各種病 理如··疲勞、高血壓、心臟及張力障礙、胃排液或糞便排 泄（結腸、過敏性腸）修正、酸分泌修正、高血糖症、生長 延遲、厭食、恐怖、偏頭痛、再生障礙、免疫抑制（發炎 過程、多發性感染及癌症）及各種神經精神障礙（抑鬱、神 經性厭食及恐懼）。 腦室内注射參考肽拮抗劑a _CRF避免由投與外源性CRF 或使用本身可謗發内源性CRF量增加之壓力謗發劑（醚、拘 束、噪音、電擊、酒精戒除徵候群或手術）所產生之效 應。該等結果由研究結構類似於CRF且相對於a -CRF具有 延長活性之許多拮抗劑肽分子而確認（Rivire J.等人，J. Med. Chem.，1993，36，2851-2859; Menzaghi F.等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1994，269，2，564-572;Hernandez J.F· 等人，J. Med· Chem·，1993, 36, 2860-2867)。 此CRF-拮抗劑肽化合物述於例如USP 5 109 111 ; 5 132 111 及 5 245 009及專利申請號 WO 92/22576 及 WO 96/19499 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，主要研究顯示三環素抗抑鬱劑可調節CRF以及腦 中 CRF受體數量（Grigoriadis D.E.等人，之 Neuropsychopharmacology，1989，2，53_60)。類似地，苯并 二吖庚因解焦慮劑可逆轉CRF之效應（Bdtton K.T.等人 Psychopharmacology，1988，94，306)，但該等物質之作用機 制尚未完全明暸。若需要，該等結果增強CRF受體之非肽 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（4 ) 拮抗劑分子之生長需求。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦重要地指出慢性壓力病況之三種可能結果，亦即免疫 抑制、生育障礙及糖尿病發展。 CRF藉與已於腦下腺及許多動物（小鼠、老鼠及人類）腦 中以及於心臟、平滑肌（老鼠及小鼠）及懷孕期間之子宮肌 層及胎盤中特徵化之特定膜受體相互作用而發揮其效果。 大量之2-胺基噻唑衍生物為已知。專利申請號 462 264描述2-胺基嘧唑衍生物，其中位置2之三級胺包括 兩個各含至少一個包含銨之雜原子之取代基。該等化合物 為血小板活化因子拮抗劑（PAF_acether)及發現其在治療氣 %、某種過敏或發炎病況、心臟血管疾病、高血壓及各種 腎病理之應用或者可作為避孕藥。 專利申請號GB 2 022 285描述對免疫反應具有調節活性 及具有消炎性質之化合物。該等為在2位置具有二級胺基 取代之p塞峻衍生物。 某些2_醯胺基噻唑衍生物已述於專利申請號Ep 432 040。該等化合物為膽囊收縮素及胃泌素之拮抗劑。 具消炎性^之2-胺基_4,5·二苯基p塞峻衍生物亦已知（專利 申請號 JP-01 75 475) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可使用作為製備2,2-二芳基色滿ρ塞峻衍生物之合成中間 物之2-胺基-4-(4-¾基苯基）ρ塞竣衍生物亦為已知（專利申請 號 ΕΡ 205 069)。 2-(Ν-甲基-Ν_苯甲基胺基）遠唑衍生物亦述於j. chem. Soc. Perkin，Trans. 1，1984，2，147-153 及 J· Chem· Soc· Perkin， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（5 )
Trans· 1，1983, 2, 341-347。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 專利申請號W0 94/〇 1423描述2-胺基嘧唑衍生物。該等化 合物使用作爲殺蟲劑；其在雜環5位置不帶有取代基° 類似地，專利申請號W0 96/16650描述衍生自2_胺基11塞口坐 之化合物。該等化合物可作爲抗生素。 在其他嘧唑衍生物中，專利申請號EP 283 390描述其中 位置2經未分支之？比症纟充基取代之2-(N-fe基-N-?比淀fe 基) p塞峻衍生物。 該等化合物尤其對中樞膽素激導素轉移作用具有刺激活 性。其可使用作爲蕈毒素受體激動劑及發現其在治療記憶 障礙及老人痴呆之用途。 其中位置2之胺基爲帶有分支烷基或芳烷基取代基之三 級胺之2-胺基嘧唑衍生物已述於EP 576 3 50及EP 659 747對 CRF受體具有親合性。該等化合物均不帶有經取代苯基作 爲噻唑核2位置之三級胺取代基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 USP 5 063 245描述CRF拮抗劑，其在1微莫；之濃度下可 於體外替代CRF對其特定受體之結合作用。有關非肽分子 之許多專利申請號已經公告，例如專利申請號WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676、WO 94/13677、WO 94/10333、WO 95/00640、WO 95/10506、WO 95/13372、WO 95/33727、WO 95/33750、WO 95/34563、EP 691 128或 EP 729 758 ° 依據本發明已發現本發明目的之某種分支胺基嘧唑衍生 物對CRF受體具有優異親合性。再者，由於其結構，該等 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 一起構成5-至7·員雜環，·或-NHCO-NRaRb基，其中1及 Rb如前述Ra之定義； -R3代表氫或如前述1^及尺2之定義； -或者當R3取代在苯基之5位置時化2與R3構成-X-CH2-X-基，其中X獨立代表CH2*氧或硫原子； -R4代表氫、（CVC5)烷基；羥基甲基；甲醯基；鹵原子； 或（C3-C5)環烷基； -R5代表3至6個碳原子之烯基；3至6個碳原子之块基；氰 基（C「C6)烷基；（CVC4)烷氧基； • R6 代表（(VC6)烷基；（cvc6)烷氧基（cvc3)烷基；（C3_c5) 環燒基；（c3-c6)環烷基（cvc6)烷基；（cvc6)烷硫基（Cl_ C3)fe基；（CVC^)燒基硫氧基（CVC^)燒基；（(^-(^6)燒基 硫二氧基（CVC3)烷基； ~ R7代表未取代或在位置3、4或5經_素、經（c 1 - c 5)燒* 基、經苯基兩個相鄰碳原子上之-〇 _ C Η 2 · 〇 _基、經 -CF3、-Ν02 或-CN、經-COOR8或-CONRsRg或經-CH2OR8 基（其中Rs及R9代表（C1-C3)燒基）、OR10(其中代表（c「 C5燒基））單_、二-或三·取代之苯基；或者代表吡啶 基、嘧吩基、吡唑基、咪唑基、(cvc：5)環烷基或（C3_c6) 環烷基（cvc6)烷基； 其酸加成鹽、其水合物及/或其溶劑化物。 本説明中，烷基及烷氧基爲直鏈或分支。 π鹵素”一詞意指氟、氣、溴或破原子。 R?所定義之雜環可視情況經上述苯基之相同取代基取 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I I I I II 訂·111!! *5^ (請先閱讀背面之注意事項再辦寫本頁)
« 1278453 五 發明說明（8) 代。 依據本發明另一目的，本於明古 〜 +知明有關主消旋態或純對映星 構物之式（I)化合物，其中： /、 -心及尺2可相同或不同，各獨立代表_原子；(Ci_c5)烷 基；（Ci-Cs)烷氧基； -I代表氫或如前述心及!^之定義； • R4代表（CVC5)烷基； -R5代表3至6個碳原子之烯基；3至6個碳原子之炔基； • 代表（cvd垸基；（cvd燒氧基（cvco燒基；（c3-c5) 、環燒基；（c3-c6)環烷基（cvc6)烷基； 汉7代表未取代或在位置3或4經鹵素、經燒基、經 -CH2〇R8* (其中Rg代表（Ci_C3)烷基）、或經位置3、4上 之-O-CHyO·基單·或二-取代之苯基；或者&代表（C3_c5) 環烷基； 其酸加成)奠、其水合物及/或其溶劑化物。 依據本發明另一目的，本發明有關呈消旋態或純對映異 構物之式（1.1)化合物：
Rt (Π) 其中Ri、R2、R3、R5、R6及R7如式（I)之定義，其酸加成 -11- 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) .鹽、其水合物及/或其溶劑化物。 該等化合物中，特佳者爲呈消旋態或純對映異構物之式 (1.2)化合物： ，
其中R!、R2、R3、尺6及r7如式乂I)之定義，其酸加成鹽、其 水合物及/或其溶劑化物。 本發明亦有關呈消旋態或純對映異構物之式（I)、（1.1)及 (1.2)化合物’其中r3在苯基之位置5，以及其酸加成鹽、 其水合物及/或其溶劑化物。 依據本發明之另一目的，本發明^^關選自下列之化合 物： -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基嘧唑-2-基][(1R)_ (1-( 3'-氟-4-甲基苯基）-2 -甲氧基乙基）]丙-2 -块基胺鹽酸 鹽（實例31) -[4·(2-氯-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5-甲基p塞唾—2-基][(is)_ (1-苯基丁基）]丙-2·炔基胺鹽酸鹽（實例33) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲墓p塞口坐-2-基][(ls)_ (2-環丙基-1-苯基乙基）]丙-2-块基胺鹽酸鹽（實例34) -[4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5 -甲基p塞嗤-2-基][(is)-(2-環兩 ! I — I 訂--11!! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
0 -12-
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五、發明說明（10 ) 基-1-苯基乙基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例35) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5 -曱基苯基）-5 -甲基噻唑-2-基][(1S)- (2-環内基_1-(4-氟苯基）乙基）]丙-2·炔基胺鹽酸鹽（實例 36) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）·5 -甲基邊峻_2·基][(1 s)_ (1_苯基戊基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例37) -[4-(2 -氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5 -甲基p塞口坐-2-基][(1R)_ (2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙基）]丙-2-块基胺鹽酸 鹽（實例40) -[4-(2-氯-4-甲氧基·5_甲基苯基）-5-甲基p塞唆-2-基][(1S)_ (1-(4 -甲氧基甲基苯基）戊基）]丙-2-块基胺鹽酸鹽（實例42) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基嘧唑-2-基][(1S)-(1-(4_氟苯基）戊基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例45) -[4-(2-氣-4-甲氧基-5·甲基苯基）·5·甲基p塞峻-2-基][(1S)_ (環丙基苯基甲基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例47) -[4-(2·氣-4 -甲乳基-5-甲基苯基）-5 -甲基魂峻-2 -基] (1-(3-氟-4-甲基苯基）戊基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例49) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2·基][(1S)-(2-環丙基-1-(3-氟_4_甲基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺鹽酸 鹽（實例50) —[4-(2-氯-4-甲氧基-5·甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(is)-(1-(4-氟苯基）丁基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例51) -[4-(2-氯-4_甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基嘧唑-2_基][(is)-(1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基）丁基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 _____B7______ 丨丨、 五、發明說明（11 ) (實例52) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5·甲基苯基）_5-甲基屢嗤-2-基][(is)、 (2-環丙基4-(4-氯苯基）乙基）]丙炔基胺鹽酸鹽（實例 53) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基邊峻·2-基][(ls)_ (2-環丙基-丨兴4·甲基苯基）乙基）]丙·2-炔基胺鹽酸鹽（實 例3 6) • [4-(2-氯：4-甲氧基_5·甲基苯基）-5-甲基坐-2-基][(ls)_ (2-環丁基-丨彳‘氟苯基）乙基）]丙-2_決基胺鹽酸鹽（實例 55) -[4-(2-氯+甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基邊峻-2-基][(1S)_ (2-環丙基4-(4-溴苯基）乙基）]丙-2-块基胺鹽酸鹽（實例 56) -[4-(2-氯-4-甲氧基·5·甲基苯基）·.5_甲基碟峻-2-基][(iS)_ (2-環丙基-1-(3，4-甲二氧基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺鹽酸 鹽（實例57) -[4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基嘧峻-2-基][(1SM2-環丙 基-1-(3-氟_4_甲基苯基）乙基）]丙-2-玦基胺鹽酸鹽（實例 58) -[4_(2,4-二甲氧基·5-甲基苯基）-5-甲基嘧吐-2-基][(1S)-(2-環丙基UK3·氟甲基苯基）乙基乃丙_2_炔基胺鹽酸 鹽（實例59) -[4-(4-T氧基_2,5·二甲基苯基）_5-甲基嘧咬-2-基][(1S)-(2-環丙基-丨气3-氟_4·甲基苯基）乙基）]丙_2_块基胺鹽酸 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） " f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
-!11111 ^ ·11111111 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 ---------Β7_____— 五、發明說明（12 ) 鹽（實例60) -[4-(2-氣-4-甲氧基-5_甲基苯基）·5 -甲基嘍唑-2-基][(IS)- (1-(3，4-亞甲一氧基苯基）丁基）]丙-2-块基胺鹽酸鹽（實例 61) 以及其對應驗、其他加成鹽及其溶劑化物及/或水合物。 呈游離態之本發明化合物通常具有若鹼性。然而，視取 代基性質而定，其有些顯示酸性。 式⑴化合物與醫藥可接受性酸或鹼（若可能時）之鹽類爲 較佳之鹽，但可使式（I)化合物單離者，尤其是可純化或獲 得異構物者，亦爲本發明之一部分。 製備式（I)化合物之加成鹽之醫藥可接受性酸，可述及鹽 酸、氫溴酸、磷酸、富馬酸、擰檬酸、草酸、硫酸、抗壞 血酸、酒石酸、馬來酸、扁桃酸、甲燒橫酸、乳糖酸、葡 糖酸、葡糖二酸、琥珀酸、磺酸及羥基丙烷磺酸。 當該等化合物具有酸性性質時，製備式（I)化合物之加成 鹽之醫藥可接受性鹼，可述及氫氧化鈉、氫氧化鉀及氳氧 化铵。 本發明化合物及可用以製備其之中間物可依據本技藝悉 知之方法製備，尤其是依據EP 576 35〇及EP 659 747之方 法。 下列反應圖示説明合成式（I)化合物之製備方法。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 -------訂---------線1 本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7
Prol-NH-ONH-CHReR7 S
Prot-coa NKiSCN h2n-chr6r7 (VI)
h2n-c-nh-chr6r7 s σν) RSX base
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據其另一目的，本發明目的亦有關製備式⑴化合物之 方法，其特徵爲使下式（111)之π -鹵基衍生物，較好爲α 溴或α -氣衍生物：R3 Ha! ⑽ [其中Rr、R:2、I及&如式⑴之定義及Hal代表鹵原子，輕 好爲溴或氣]，與下式之硫脲反應： ^h2n-c-nh-chr6r7H (IV) -a^i ϋ emmmm mmm— ϋ ϋ i_i』幸0、 I ϋ ϋ ϋ _1 Β_ι ι
-16- 1278453 A7-------—---____ 五、發明說明（14) [其中R6及R7如式⑴之定義]，獲得式（II)之化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [其中R〗、R2、R3、R4、116及117如式（I)之定義]，接著使其 進行烷化反應獲得式（I)化合物。 上述方法中所用之fe化反應係在本技藝已知之一般條件 下進行，藉適宜烷化劑例如烯基鹵或炔基鹵，在鹼較好在 虱化鋼存、在下進行。 式（III)化合物可由下式之對應非鹵化酮類： goch2-r4 [其中Ri、R2、R3及R4如式⑴之定義]，藉⑴在適宜有機溶 劑如乙酸、四氣化碳或乙醚中藉溴之作用，或依據Bull· chem· Soc· Japan，1987, 60，1159-1160 及 2667-2668 所述之 方法藉三溴化四級銨之作用.，或（iii)在有機溶劑如氣仿及 乙酸乙酿之混合物中，依據j 〇rg Chem. 1964, 29, 3451-3461藉溴化銅之作用而獲得。至於其變化，式（ΙΠ)化合物 了藉弗來德·克列特（Friedel-Crafts)反應使2-溴丙醯澳作用 於下式之經取代苯而獲得；
297公釐） [278453 A7 B7 五、發明說明（π )
[其中R!、R2&R3如式（I)之定義]。 上述之酮爲已知化合物或爲市售產物。該等化合物可藉 弗來德-克列特反應於路易士酸存在下，依據本技藝悉知 之方法製備。 硫脲衍生物（IV)可自經保護之硫脲衍生物(V”
Prot 一 NH 一 C-NH-CHR6R7II s (V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [其中Prot代表保護基，例如苯甲醯基或三甲基乙醯基，R 及R?如式⑴之定義]，藉鹼處理，較好東用氨水、氫氧化 鈉或聯胺，在室溫至反應混合物回流溫度下處理，或藉酸 處理，較好使用鹽酸處理而獲得。 式（V)化合物可依據已知方法，使異硫代氰酸酯例如異石危 代Ίΐ&ι丰甲酯或異硫代篆酸二甲基乙酿酉旨，與式（VI)之對 應胺類反應而製備： H2N-CHR6R7 (VI) 其中R6及R7如式⑴之定義。 光學活性胺噻唑（亦即呈純對映異構物態）之製備，係依 據下列反應圖2由光學活性一級胺起始藉前述相同方法進 張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵〇 x 297公釐） -1 tm— I ϋ ΟΚΙΒ I IBB ι
I27· 089114114號專利申請案 中文說明書替換頁(92年4月） A7 B7 —一 一 一..... j 1 ^! 福充/ I • ϊ· 五、發明説明（16 ) 行而製備 反應圖2
Pr〇(-NH
Pro(-C〇a NH.SCN
S (TV〇 !-C-NH-CHReR7 s cn 上述式（I)化合物亦包括其中一或多個氫或碳以其放射性 同位素例如氚或碳-14置換者。此標記化合物用於研究、 代謝或醫藥動力學研究，或者用於生化分析作為受體配位 體。 本發明化合物經過生化及藥理研究。其顯示高度有利之 藥理性質。依據E.B. De Souza所述方法（J· Neurosci·，1987, 7, 1，88-100)，本發明化合物在小於10 # Μ濃度，取代CRF或 相關硤化之肽（urotensine，sauvagine)，例如125Ι-赂氨酸CRF 對存在於腦膜或培養基中之細胞上之受體結合作用。
本發明化合物之拮抗活性藉其抑制CRF所伴隨之某種活 性之能力加以證明。尤其，式（I)化合物可抑制由CRF誘發 之促腎上腺皮脂激素（ACTH)之分泌。對CRF誘發之ACTH -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（17 ) 分泌之研究係依據C. Rivier等人之Endocrinology，1982, 110(1)，272-278之方法，對有意識之老鼠進行體内試驗。 CRF為控制丘腦下部-腦下垂體-腎上腺軸之神經肽。此 因子負責壓力相關之行為及内分泌反應。 尤其，已證明CRF可調節行為及自主神經系統之某些功 能（G.F. Koob9 F.E. Bloom, Fed. Proc·， 1985， 44, 259;M.R. Brown，L.A. Fisher, Fed. Proc·，1985，44，243)。更尤其是 CRF謗發促腎上腺皮脂素（ACTH)、yS -内啡肽及其他衍生 自丙醯黑腎上腺皮脂浸液（proopiomelanocortin)之肽分泌（A Tazi等人，Regul. Peptides, 1987，18，37;M.R. Brown等人， Regul. Peptides，1986，16，321;C.L. Williams等人，Am. J. Physiol·，1987, G 582, 253)。 本發明化合物因此可用於調節該等内源性物質之分泌。 發現其更可應用作為降低對壓力反應（行為、情感狀態、 胃腸道及心臟血管障礙、免疫系統障礙）之醫藥之活性成 分且更一般用於與CRF有關之病況例如精神障礙、焦慮、 抑鬱、神經性厭食症、性能力障礙及生育障礙、阿茲海莫 氏疾病等。 本發明化合物非常安定且因此尤其適合作為醫藥之活性 成分。 本發明亦有關含式（I)化合物或其醫藥可接受性研作為活 性成分及視情況與一或多種惰性及適宜載體組合之醫藥組 合物。 各劑量單位中，式（I)活性成分之存在量為適於日劑量 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111. 線_· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A7 五、發明說明（18 ) 者。各劑量單位依據所需投藥劑量及劑型如錠劑、膠囊 等、鍵片、安瓶、糖漿等、滴劑、經皮或經黏膜貼劑而適 當調整，使得此劑量單位含有〇·5至8〇〇毫克之活性成分， 較好爲0·5至200亳克。 本發明化合物亦可與可用於所需治療之其他活性成分組 合使用，例如解焦慮劑、抗抑鬱劑或減食慾劑。 式（I)化合物相當低毒性；其毒性與其作爲治療上述障礙 及疾病之醫藥產品之用途具相容性。 式（I)化合物可調配成對哺乳類（包含人類）投藥供治療前 述疾病之醫藥組合物。 所得之醫藥組合物宜呈各種劑型，例如可注射或可飲用 溶液、糖包衣錠劑、錠劑或膠囊。含有至少一種式（1)化合 物或其鹽作爲活性成分之醫藥組合物尤其可用於預防或治 療壓力相關病況，且更一般係用以治療與CRF有關之病 理，例如··克興氏病（Cushing,s)、神經精神障礙如抑鬱、 焦慮、恐懼、肥胖強迫障礙、心境障礙、外傷後壓力、行 爲障礙、攻擊性、厭食症、貪食、血糖過高、早產、危險 性妊娠、延遲性生長、睡眠障礙、癲癇、及所有抑鬱狀 態；阿茲海莫氏病、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症；肌萎縮 性側索硬化症；血管、心臟及腦障礙；性能力障礙及生育 障礙；免疫抑制、免疫壓抑、發炎過程、多發性感染、風 濕性關節炎、骨關節炎、葡萄膜炎、乾癬及糖尿病；癌 症；胃腸道功能障礙及由其發生之發炎（刺激性及發炎性 腸、腹瀉）；疼痛感覺障礙、伴隨或不伴隨睡眠障礙、疲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-^1 ^1 1 ϋ ϋ ϋ ϋ*^0' I ϋ ϋ .1 1 ϋ ^1 I
-21- 1278453 A7
勞或偏頭痛之纖維肌瘤 隨之徵候群。 藥物㈤精m賴性及戒除性所伴 、抱怨之性質及嚴 。此劑量包括每日 較好約0·5至200毫 劑量可依病患年齡、體重及健康狀態 重性、以及投藥路徑等因素而廣泛變^匕 投與自0.5至800亳克之一或多次劑量， 克0 供口服、舌下、皮下、肌肉内、靜腺内、經皮％ μ 膜、局邵或直腸投藥之本發明醫藥組合物中，活性成分可 依投藥單位劑型投藥，以與習知醫藥擔體之混合物對動物 及人類投藥。投藥之適宜單位劑型包括口服劑型如疑劑、 膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液、舌下及頻内投藥 劑型、皮下、月几肉内、靜脈内、鼻内或眼内投藥劑型 腸投藥劑型。 當固體組合物製備成錠劑時，主要活性成分與醫藥載體 如明膠、搬粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等^ 合。錠劑可以蔗糖或其他適宜物質包衣，或者其可處理成 具持續或延遲釋出活性且可連續釋出預定量之活性成分。 膠囊製劑藉使活性成分與稀釋劑混合及將所得混合物倒 入軟或硬明膠膠囊中。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 糖漿或甜漿劑製劑可含有活性成分及甜味劑，較好爲無 卡路里之甜味劑、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯 作爲防腐劑，以及作爲矯味促進劑及適宜著色劑。 水可分散粉劑或刻例可含有活性成分，呈與分散劑或濕 潤劑或綠浮劑之混合物，如聚乙晞ρ比洛燒酮，以及與甜味 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453
、發明說明（2〇 ) 劑或墙味促進劑混合。 對直腸投藥而言，使用栓劑，其以在直腸溫度可融化之 結合劑製備，例如奶油或聚乙二醇。 含有醫藥可相容分散劑及/或濕潤劑例如丙二醇或丁二醇 之水性碜浮液、等張食鹽溶液或無菌可注射溶亦可用於非 經腸遒、鼻内或眼内投藥。 對經黏膜投藥而言，活性成分可在促進劑如膽鹽、親水 性聚合物如#丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖 維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、葡萄糖、聚乙烯吡咯 k酮果膠、殿粉、明膠、絡蛋白、丙綿·酸、丙烯酸酿及 其共聚物、乙烯基聚合物或共聚物、乙晞基醇、烷氧基聚 b物來^^氧乙纟元聚合物、聚_或其混合物存在下調配。 活性成分亦可視情況與一或多種擔體或添加劑一起調配 成微膠囊。 活性成分亦可呈與環糊精之複合物，例如與α Θ-或 r -環糊精、2-羥丙基j -環糊精或甲基^ _環糊精。 下列非限制性之實例用以説明本發明。 用以合成獲得本發明化合物之中間物之方法述於製備例 中。該等中間物均依據本技藝悉知之方法獲得。 丈谷點依據Micro-K3fler技術測量及以攝氏度表示。 質子核磁共振（lH NMR)光譜於CDC13中在200 MHz或300 MHZ測量但另有説明者除外。化學位移以p.p.m.表示及偶 合常數以赫兹表示。 對映異構物過量（ee)由對掌相HPLc層析法或藉超臨界流 -23-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNSX^^： (210 X 297 公釐） 1278453 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21 ) .對|性（SFC)層析法所得之層析圖評估而得。 光子活1生產物之光學旋轉量以其[沈f D特徵化（分析之溶 液c濃度以每100亳升克數表示）。 下列所用縮寫如下：s =單峰，· m =多峰；d=雙峰；t =三 峰；q =四峰〇 本發明化合物依據理論結果獲得元素分析値。 表3及5所述之本發明化合物亦依據其類似結構獲得NMR 光譜。 式（III)之沈-溴酮類之製備 • 2-溪-1-(2-氯-4_甲氧基甲基苯基）丙-；μ酮化合物111 1 46克（280¾:莫耳）4_氣_2_甲氧基甲苯於15〇毫升二氯甲烷 之落液在0 C攪拌及添加29.4克（280毫莫耳）2-溴丙醯溴。 於混合物中逐次添加39 2克（294毫莫耳）三氯化鋁。攪拌混 合物同時使溫度逐漸升至室溫。攪拌4小時後，反應混合 物緩慢倒入冰上。於攪拌混合物中添加5〇毫升1N鹽酸及1 升水’接著以1.2升第三丁基甲基醚萃取。有機相以水、 飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氣化鈉溶液依序洗滌。以 無水硯酸鈉脱水及接著蒸發至乾。粗殘留物在矽膠上層析 純化（溶劑：50/1環己貌/乙酸乙酷）。獲得67克化合物πΐ· 1。產率=82%。 iH NMR: 7.44 (s，Ar，1H); 6.86 (s，Ar，1H); 5.41 (q，j=5.35 Hz，CH，1H); 3.90 (s，〇CH3, 3H); 2·23 (s5 CH3, 3H); 1.91 (d， J=5.35 Hz，CH3, 3H) 〇 依相同方法合成下列化合物： -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 先 閱 讀 背 面 之 注 項
頁 I I I I I 訂
1278453 A7 五、發明說明（22 ) • 2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基）丙_^酮化合物山.2 • 2-A -1-(2,4-一氟-5-甲基苯基）丙· 1_酮化合物Hu • 2-溴·1-(2,4-二甲氧基甲基苯基）丙_丨_酮化合物卬4 • 2-次-1-(4-甲乳基_2,5_一甲基苯基）丙小酉同化合物山.5 式（VI)化合物之消旋胺之製備 第一種方法 項
頁 a) 2-胺基-2-(4-氟苯基）乙醇化合物1.1 60毫升（60毫莫耳）i1M氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液回流攪 拌，接著逐次添加5克（29毫莫耳）4·氟-DL· ^ -苯基甘氨酸 (Fluka)。回流攪拌6小時後，反應混合物在〇Ό攪拌，接著 緩慢添加2.5毫升水、2·5毫升15%氫氧化鈉水溶液及接著 添加7.5毫升水。所得懸浮液經矽藻土過濾。濾液濃縮及 置於300耄升二氯甲烷中。溶液以飽和氯化鈉溶液洗滌， 以無水硫酸鈉脱水及接著蒸發至乾。獲得33克油狀黃色 產物。產率=73%。 MS (ΜΗ+=156) NMR·· 7·23-7·33 (m，Ar，2H); 6·95-7·〇7 (m，Ar，2H); 4.08 (m，CH，1H); 3.45-3.86 (m5 CH20, 2H); 2.03 (s，NH2 及 OH， 3H) 〇 b) 1-(4-氟苯基）-2 -甲氧基乙胺化合物vi. i 0.94克（23毫莫耳）氫化鉀（以戊烷洗滌2.2克油狀懸浮液所 得）懸浮於1 8毫升四氫呋喃中及在1 〇°c攪拌。缓慢添加3.3 克（21毫莫耳）化合物ι·ι於43毫升四氫呋喃之溶液。在室溫 攪拌16小時後’於1小時3〇分鐘内添加1.3毫升（2〇· 8毫莫耳） ____ -25- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453
五、發明說明（23 ) 硪甲fe之2 5毫升四氫唉喃溶液。反應混合物在室溫攪祥3 小時及倒入300毫升含鹽之冰水中。混合物以5〇〇亳升第三 丁基甲基醚萃取。有機相以水及接著以飽和氯化鈉溶液洗 滌，以無水硫酸鈉脱水及接著蒸發至乾。獲得3 ·2克油狀 胺。產率= 88%。 巾 NMR: 7.24-7.38 (m，Ar，2H); 6.93-7.05 (m，Ar，2H); 4.16 (m，CH，1H); 3.45 (dd，CH2, 1H); 3.36 (s，OCH3, 3H); 3.29 (d CH2, 1H); 1.70 (s，NH2, 2H) 〇 • 2_甲氧基-1-苯基乙胺化合物VI .2依相同方法製得。 第二種方法 a)經取代苯基酮之合成 化合物3 程序A : • 1-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲氧基乙-1-酮化合物3.1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲了製備鎂試劑，將14克（583毫莫耳，1當量）鎂屑在碎坡 璃存在下及在氬氣中攪拌隔夜。其以4〇〇亳升乙醚覆蓋， 接著添加一湯匙碘。緩慢添加溶於700亳升乙醚之丨丨〇克 (5 82¾莫耳）4-溴-2-氟甲苯因而維持溫和回流，及反應混合 物回流加熱3小時。添加39亳升甲氧基乙腈（61〇毫莫耳， 1.1當量）及混合物反應2小時。反應完成後，反應混合物倒 入1.5公斤冰中，接著揽拌下添加3〇〇毫升濃鹽酸。混合物 以乙醚萃取，以硫酸鈉脱水及蒸發。回收77克化合物31， 該產物未經純化直接使用於第二步驟。 以相同方法獲得下列化合物：
1278453 A7 _________Β7_ 五、發明說明（24 ) • 1-(4-氯-3-氟苯基）-2-甲氧基乙-1_酮化合物3.2 • 1-(4-氯苯基）-2-甲氧基乙_1_酮化合物3.3 • 3-環丙基-1-(4-氟苯基）丙-1-酮化合物3.4 程序B ·· • 2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙-1-酮化合物3.5 62克（308¾:莫耳）1-溴-4 -甲氧基甲基苯基於6〇〇毫升四氫 呋喃之溶液在-70 °C攪拌及緩慢添加200亳升（32〇毫莫 耳）1·6Μ 丁基鋰溶液。反應混合物在-70°C攪拌30分鐘，接 者緩te添加50克（380毫莫耳）2-Ν·二甲氧基甲基乙臨胺 溶液。揽摔反應混合物同時使溫度逐漸升至室溫。攪拌4 小時後’冷部至0 C及緩慢添加飽和氯化銨水溶液。混合 物以乙酸乙酯萃取及有機相以水及接著以飽和氯化鋼溶液 洗務’以典水硫鈉脱水及接奢蒸發至乾。所得殘留物在 矽膠上層析純化（溶劑：9/1及接著3/1環己烷/乙酸乙酯）。 獲得32克酮。產率=53%。 H NMR: 7.89 (d5 J=8.1 Hz5 Ar5 2H); 7.40 (d? J=8.1 Hz, Ar9 2H); 4.66 (s，OCH2，2H); 4.48 (s，〇CH2，2H); 3.47 (s，CH3, 3H); 3.38 (s，CH3, 3H) b )肘之合成化合物4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 1-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲氧基乙酮肟化合物41 程序A : 33克羥基胺鹽酸鹽（475毫莫耳，16當量）與3〇毫升水及 100¾升乙醇混合。在0 C添加稀釋於3〇毫升乙醇之54克 (296毫莫耳）化合物3.1。添加完成時，添加6〇克預粉碎之 ___27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 --- 1278453 A7 B7 及 20 五、發明說明（25 ) = 片（1·5莫耳’ 5當量）及溫度維持低於3G°C。反 應U物在室溫維持隔夜及接著在0 (pH<7)。混合物接著以Γ# π 辰息k中和 釦酯卒取及有機相以水及以飽 和乳化納浴夜洗務。有機相以硫酸納脱水及塞發。所得由 在碎膠上層析使用1/9㈣乙m環w 離液純化。獲得26克⑻異構物及9克⑹異構物 產 Y=45%(Z)及 16%(E)。 丨 /生干 程序B : 47克祕胺鹽酸鹽（676毫莫耳，16##)與π"㈣ :合。在oc添加77克(423毫莫耳)化合物31。反應混合物 在室溫放置5小時。反應完成後，蒸除吡咬及殘留物接著 以m萃取。有機相以水接著以飽和氯㈣溶液洗 滌。有機相以硫酸鋼脱水，及所得油在矽膠上使用Μ (Wv)乙酸乙醋/環己燒混合物作爲溶離液而層析，獲得$ 克化合物（Z)及14克化合物（E)，亦即產率γ=5ΐ%ζ 17%Ε。 化合物Ζ之 1H NMR : u.59 (n_〇h，s，1Η); 7 2〇_7 4〇 (Ar m, 3H); 4.51 (-〇-CH2-, s, 2H); 3.18 (〇CH3, s, 3H); 2 (CH3-Ph，s，3H)。 化合物 E之丨H NMR ·· u.30 (N_〇H，s，1H); 7 2〇-7 5〇 (Ar m, 3H); 4.21 (-〇-CH2, s, 2H); 3.17 (〇CH3, s, 3H); 2.22 (CH3-Ph5 s，3H)。 藉上述兩種程序之一之相同方式獲得下列產物： •1_(4-鼠-3_氟冬基）-2-甲乳基乙_1_酉同妨化合物4.2 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）— 項
頁 訂 1278453 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（26 ) • ^4-氯苯基）-2-甲氧基乙-1-酮肟化合物4.3 • 1-苯基丁-1-酮肟化合物4.4 • 1-(4-甲氧基甲基苯基）-2-甲氧基乙-卜酮妨化合物4.5 • 1-(4-甲氧基甲基苯基）丁-1-酮肟化合物4·6 •二環丁基酮肟化合物4.7
• 1-苯基戊-1-酮肟化合物4.8 c)胺之合成化合物VI • 1-(3-氟-4-甲基苯基>2-甲氧基乙胺化合物VI.3 1克化合物4.1(5毫莫耳）溶於15毫升四氳呋喃之溶液在〇 °C緩慢添加至1 〇毫升1Μ氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液（1 〇毫莫 耳，8當量）。反應混合物溫至室溫及靜置反應2小時及回 流1小時。反應混合物冷卻之〇°C以添加1 〇毫升水。水相以 乙醚萃取。合併之有機相以2N鹽酸溶液萃取。所得酸性水 相在0°C攪拌及添加35%氫氧化鈉溶液。所得鹼性溶液以二 氯甲烷萃取。有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌接著以硫酸鈉 脱水及蒸發至乾。在矽膠上過濾使用95/5 (v/v)二氯甲燒/ 甲醇混合物作爲溶離液，獲得0.6克化合物vi.3。產率 = 65% ° H NMR· 6.90-7.20 (Ar，m，3H); 4.14 (-CH-N，dd，J=4 及 8 5 1H); 3.47 (-CH2-0, dd，J=4 及 9, 1H); 3·37 (OCH3, s，3H); 3.32 (-CH2-〇, dd，1H，J=8.5 及 9); 2.24 (CH3-Ph，d，J=i.8, 3H); 1.68 (-NH2, s，2H)。 依相同方式獲得下列化合物·· • 1-(4-氣-3_氟苯基）-2-甲氧基乙胺化合物VI.4 -I----------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •29- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 ---------- —__ 五、發明說明（27 ) •二環丁基甲胺化合物VI.5 第三種方法： a) Ο-烷基肟之合成化合物6 程序A : • 1-苯基丁-1-酮〇-甲基肟化合物6.1 18克（0.45莫耳）55%氫化鈉之油在οχ：於1小時内逐次添加 至66克（0.40莫耳）1·苯基丁小酮肟（化合物4.4)之400毫升二 甲基甲醯胺及四氫呋喃（1: 1)混合物中。添加31毫升（0.5莫 耳）甲基碘，反應混合物逐漸變成非常稠。添加50毫升乙 醇及接著添加水後，反應混合物以4 X 2 5 0毫升乙酸乙S旨萃 取。有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉脱水及接著 眞空蒸發。獲得75克淡黃色油，爲幾何異構物之混合物 (7% (Z)及 93% (E))。產率=94% (Z+E)。 该兩種異構物在珍膠上層析，以環己嫁/乙酸乙醋混合物 溶離而分離。 [H NMR: 7.56-7.93 (m? Ar9 2H); 7.24-7.40 (m5 Ar5 3H)? 3.95 [S，OCH3,（E)]; 3.82 [s，OCH3,（Z)]; 2.71 [m，CH2,（E)]; 2.50 [m，CH2,（Z)]; 1.41-1.64 (m，CH2, 2H); 0.84-1.03 (m，CH3, 3H) 〇 依相同方法獲得下列烷化肟： • 1-苯基戊-1-酮Ο-甲基肟化合物6.2 • 1-(4-氣苯基）-2-甲氧基乙-1-酮0-苯甲基肟化合物6.3 •2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙-1-酮〇-甲基肟化合 物6.4 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------•裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ tmt ·ϋ ·ϋ n ϋ 、 ϋ 11 ϋ n 1 ·ϋ I 線_· 1278453 A7
五、發明說明（28 ) • 1-(4-甲氧基甲基苯基）丁-1-酮0-甲基肟化合物6.5 程序B : •環丁基4-氟苯基酮〇-苯甲基肟化合物6.6 15克（84毫莫耳）環丁基4 -氟苯基酮於80亳升乙醇之溶、液 在1：溫攪拌及添加20.2克（126毫莫耳）〇_苯甲基羥基胺鹽酸 鹽。接著於混合物中逐次添加8.4克（210亳莫耳）氫氧化 鈉’其在室溫攪拌4小時。添加水至混合物中，接著以乙 酸乙酯萃取。有機相以水洗滌直至中性，及接著以飽和氣 化鈉水溶液洗滌。以硫酸鈉脱水及蒸發至乾。獲得28 4克 異構物之混合物（58%E，42% Z)。 NMR (DMSO-d6)： 7.15-7.48 (m? Ar, 9H); 5.07 [s5 OCH2? (E)]; 5.01 [s5 OCH2，（Z)]; 3.68-3.82 [m，CH 環 丁基，（E)]; 3.36-3.52 [m，CH 環丁基，（Z)]; 1.58-2.30 (m，CH2 環丁基， 6H) 〇 使用相同方法獲得下列化合物：
• 3-環丙基-1·(4-氟苯基）丙-1-酮0-苯甲基肟化合物6.7 b)胺之合成化合物VI • 1 -苯基丁胺化合物VI.6 14.2克（0.085莫耳）ι·苯基丁 -卜酮0-甲基肟（化合物6.1)之 85毫升四氫呋喃溶液在氬氣中逐次添加至85毫升1M氫化鋰 鋁之四氫呋喃溶液。添加完成後，反應混合物回流1小時 30分鐘。在室溫靜置隔夜後，添加3.5毫升水接著添加3.5 亳升15%氫氧化鈉及接著添加10.5毫升水。濾除沉澱物及 以乙醚洗條。四氫唉喃/乙醚遽液以水洗;丨沐及接奢以1N鹽 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 裝-丨---！|訂-----·線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29 ) 酸溶液萃取3次。合併酸性水相及接著在〇。〇以35%氫氧化 納驗化。以二氯甲料取後，以水洗，以疏酸納脱水及接 奢眞空蒸發，獲得9 ·3克油。產率=73 %。 H NMR: 7.11-7.36 (m，Ar，5H); 3.81-3.95 (m，CH，1H); 1.73 (s，NH2，2H); 1·60_1·70 (m，CH2，2H); 1.15] 36 (m，CH2, 2H); 0.95-0.98 (m，CH3, 3H) 〇 依相同方法獲得下列化合物： • 1-苯基苯基胺化合物VI.7 • 1-(4 -氣冬基）·2 -甲乳基乙基胺化合物vi 8 • 2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙胺化合物VL9 • 1-(4-甲氧基甲基苯基）丁胺化合物vi.1〇 •環丁基-(4-氟苯基）甲胺化合物VI. 11 • 3-環丙基-1-(4-氟苯基）丙胺化合物VI12 第四種方法： • 1-(4-氟苯基）戊胺化合物VI.13 1.21克（1〇毫莫耳）4 -氟苯甲腈之1〇亳升四氫吱喃溶液在 〇°C攪拌及滴加1〇毫升（10毫莫耳烷-四氫呋喃溶液。 混合物在室溫攪拌1小時3〇分鐘及接著緩慢移至18·8毫升之 1.6毫升丁基鋰之己烷溶液，其已在攪拌下預冷至^^^。 反應混合物在-78°C攪拌2小時及接著在此溫度以1 〇毫升2Ν 鹽酸水解。有機相以2N鹽酸萃取及所得酸性水相在〇°C藉 緩慢添加35%氫氧化鈉中和及以乙酸乙酯萃取。有機相以 水及接著以飽和氯化鈉溶液洗；;:條，以無水硫酸鈉脱水及接 著蒸發至乾。獲得0.95克油狀胺。產率=53%。 32- 本紙張尺度過用肀國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 裝
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1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) H NMR: 7.21-7.31 (m，Ar, 2H); 6.93-7.05 (m，Ar，2H); 4.13 (t，CH,lH);1.59_1.75(m，CH2,2H);1.49(s，NH2,2H);1.24- I. 33 (m，CH2-CH2, 4H); 0.85 (t，CH3, 3H)。 依相同方法獲得下列化合物： •1_(3-氟-4_甲基苯基）戊胺化合物\^1.14 第五種方法： • 1-(4-氟苯基）丁胺化合物VL15 一結晶碘添加至2.4克（1〇〇亳莫耳）鎂於30亳升乙醚之懸 浮液中，接著添加17.4克（1〇〇亳莫耳）4_溴氟苯（以7〇毫升乙 醚稀釋）而產生溫和回流。反應混合物回流丨小時及接著冷 卻至室溫及天加以30毫升乙醚稀釋之5.75克（85毫莫耳）丁 腈。反應混合物回流2小時及接著冷卻及經玻璃棉過濾。 濾液在室溫授拌及缓慢添加1〇〇毫升（1〇〇毫莫耳）1M氫化4里 銘之四氫吱喃溶液。反應混合物回流8小時及冷卻至〇。〇， 及接著依序添加3.8毫升水、3.8毫升之1 5%氫氧化鈉及 II. 4亳升水。混合物經矽藻土過濾及濾液蒸發至乾。所得 殘留物經矽膠過濾，以98/2 (v/v)二氯甲烷/甲醇溶離。獲 得6.3克油狀產物。產率=3 7%。 lU NMR: 7.22-7.36 (m? Ar5 2H); 6.92-7.05 (m, Ar? 2H); 3.87 (t，CH，1H); 1.45-1.65 (m，CH2, 2H); 1·12_1·40 (m，CH2, 2H); 0.88 (t，CH3, 3H)。
消旋硫脲之製備化合物IV • Ν·[1-(4-氟苯基）-2-甲氧基乙基]硫脲化合物IV.1 6.5毫升（56.6毫莫耳）苯甲醯氯在〇°C添加至4.5克（58毫莫 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • I----------裳-------I 訂-丨 1111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（31 ) 耳）異硫代氯酸按之115毫升丙酮溶液中。％分鐘後，緩慢 添加溶於100毫升丙酮之8.6克（56亳莫耳）化合物νιι。反應 混合物在室溫揽摔2小時及減壓濃縮。懸浮液置於2〇〇毫升 第三丁基甲基醚及200毫升水中。有機相以水及接著以飽 和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鋼脱水及接著蒸發至乾。 蒸發殘留物溶於18 0毫升乙醇及於所得溶液中添加5 8 5毫升 (116毫莫耳）聯胺單水合物。在室溫攪拌16小時後，由於反 應未完全，因此再添加1.7毫升聯胺。在室溫擾拌24小時 後，蒸發反應混合物。蒸發殘留物溶於5〇〇毫升乙酸乙酯 及有機相以水及接著以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸 鈉脱水及蒸發至乾。蒸發之殘留物在矽膠管柱上層析，以 1/1 (v/v)環己烷/乙酸乙酯溶離。獲得8.5克（40毫莫耳）白色 固體產物。產率=69%，m.p. = l54°C。 lU NMR (DMSO-d6): 8.10 (d, NH? 1H); 7.28-7.32 (m? Ar? 2H); 7.08-7.17 (m，Ar &NH2,4H);5.45(m，CH，lH);3.54-3.62 (m，CH-CH2, 2H); 3.24 (s，OCH3, 3H)。 依相同方法獲得表1所述之下列硫脲： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
適 度 尺 張 紙 本 釐 公 97 2 X ο 21 /V 格 規 A4 ls)A N (C 準 標 家 國 冢一 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（32 ) 表1 H2N—C—NH—CHReR7 (IV) S * 化合物 Rt Re m.p. ·0;ΝΜΚ;質譜 IV.2 0 •CH2OCH3 137 IV3 fj〇 ch3 •ch2och3 186 IV.4 ό •(ch2)3ch3 138 IV.5 ό -(CH2)2CH3 118 IV.6 0 ch2och3 -CH2OCH3 >- MS(MH+)255 Ή RMN : 7.24-7.52(m, Ar, 4H) ; 7.0(m, NH, 1H) ; 6.02(s, NH2, 2H) ： 4.70(m, CH, 1H) ； 4.42(s, OCH2f 2H) ; 3.60(m, OCH2, 2H); 3.37(s, OCH3, 3H) ; 3.34(s, OCH3 , 3H). TV.7 0 CH2OCH3 -(CH2)2CH3 MS(MH+)253 Ή RMN : 7.22-7,34 (m, Arf 4H) ; 6.73(m, NH, 1H); 5.64(mf NH2, 2H) ; 4.41 (s, OCH2, 2H) ;4.40(m, CH，1H) ·· 3.38(s, OCH3, 3H) ；1.68-1.82(m, CH2, 2H) ; 1.16-1.40 (m, CH2, 2H) ; 0f89(t,J=7Hzl CH3f 3H). IV.8 φ F -(CH2)3CH3 154 IV.9 ch3 •(CH2}3CH3 145 -35- I-----------^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1278453 五、發明說明（33 ) 表1(續） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 化合物 Rz R« m.p· ·0; NMR;質譜 rv.io Φ F •(ch2)2ch3 107 IV.11 0 Cl •ch2och3 1H RMN : 7.23-7.40(m, Ar, 4H); 6.80 (d, NH, 1H) ； 5.87(S,.NH2, 2H)； 4.90(m, CH, 1H); 3.62(m, OCH2l 2H) ;3.35(S, OCH3, 3H)· IV.12 144 IV.13 ~ X1 Cl -ch2〇ch3 109 TVA4 0 F :H RMN : 7.19-7-29(m, Ar, 2H); 6.98-7.08{m, Ar, 2H) ； 6.83 (s, NH, 1H); 5.75(01, NH2i 2H); 4.40(m, CH, 1H)； 2.50-2.60(m, CH, 1H).; 2.09-2.15(m, CH d'un CH2i 1H).； 1.68-1.95(m, CH2, 5H). IV.15 • Φ F 1 艺2)2 'H RMN : 7.19-7.30(m, Ar, 2H); 7.02-7.11{m, Ar, 2H)；6.50 (s, NH. 1H); 5.55(s, NH2, 2H) ； 4.40-4.60(m, CH, 1H): 1·82·2.00(γτι, CH2,2H)·; 1.15* 1.35(mt CH2i 2H).； 0.55-0 J5(mt CH 環丙基，1H); 0.38-0.50(m, 0¾ 環丙基，2H); 0.01-0·09(ιη，CH2 環丙基，2H). 嘧唑化合物II之製備 • [4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基碟唑-2-基]_[1-(4- 甲氧基甲基苯基）丁基]胺化合物II.1 1.92克（6毫莫耳）2 -溴-1-(2 -氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）丙- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1278453 A7 五、發明說明（34 ) 酮（化合物III· 1)及1.5毫升三乙胺添加至一 耳）1-(4-甲氧基甲基苯基）丁基硫脲（化合物…乃之⑼亳升吳 醇中。反應混合物在85U攪拌3小時及接著減壓濃= 留物置於100毫升二氯甲烷及50毫升水中。有機相以飽和 氯化納水溶液洗滌，以硫酸鈉脱水及接著眞空蒸發至乾。 粗萃取液在矽膠管柱上層析，以9/1 (v/v)環己烷j乙酸乙酿 洛離。獲得2.35克胺卩塞峻。產率=96%。 MS (MH+)=445 4 NMR: 7.26-7.36 (m，Ar，4H); 7.10 (s，Ar，1H); 6.83 (s, Ar， 1H); 5·44,5·47 (m, NH，1H); 4.43 (s，〇CH2，2H); 4.17-4.33 (m，CH，1H); 3·81 (s，OCH3, 3H); 3.39 (s，〇Ch3, 3H); 2.14 (s， CH3，3H);2.05(s，CH3，3H);1.63_l_88(m，CH2，2H);1.23-1.48 (m，CH2, 2H); 0.90 (t，CH3, 3H)。 依相同方法製備表2所述下列產物：
I 注 項 I I I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適 度 尺 張 一紙 本 21( /IV 格 規 4 )A S) N (C 準 標 家 國 國 1278453 A7 B7 五、發明說明（35 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S 1 \ U M n1 Ϊ AfO xQQ ω -.0^ ^oo ω* gS^ 33 33 C4 9 石 ο 6 X b o 6 X b o ? 6 X o ? P ο- o- Ό" 3 ojji 工· · · · S w cn 羣 ibSi L 靡 ?f|| ύΗ m • · fs. In I G3 co 33 if i 〇 O ·· ^ - ·办 ·· 05 Ssf m X z rx CO «α 8¾ ? X -· ω cn - Sssi 百2 〇->z ss-二一 CJ ώ z? 25S 35 二 8·乂 S S岐 -ro.^> 32Ϊ： -·令工 〇5 * 〇·· ? CJ z «-Α O 彐 p z 雄
NHICH——36 T 137 3) -----------—裝-----I--訂·--— — — — — — (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 8 3 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本
S 釐 公 97 2 X 10 (2 格 規 1278453 A7 B7 五、發明說明（36 ) IL10 Η·9
Hbo 1L7 IL6 261 4-OCH3 CJ1QH3 2.C1 f^OCHa 5QH3 261 40CH3 Η
261 SCH3 SHU
办ΓΟ ^QQ R1S33 •oH2)oH3 -oH2)bH3 •oH2)bH3 丨 CH28H3 QH28H3
Re (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a
37 辦2(轟一) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 £ RMN : 7io4.7.37(m, Ar· 5H} ·· 7o9(s. Ar· 1H) ： β·84(«ΑΓ· 1H)； so(s· NH- 1H) ； 4roo-4bo(m· CH· 1H) ； 3.82{s· 0CH3· 3H)； 2.14(s· CH3· 3H) ； 2.05(s. CH3· 3H) ： 1·74.2·00(Γη· CH2· 2H) ； V 24-1.483, CH2. 2H)ob1(t. CH3· 3H)· -H RMN : 7.26.7.463- Ar-OIH) ； 7.11(s- ΑΓ· 1H) ；p84(s· AT· 1H)； 5.52(s· ΝΗ· 1H) ·· 4.23-4.323. CH- 1H) ·· 3.003{s. OCH3· 3H)； 2.15(s· CH3· 3H》；2o7(soH3· 3H) ； 1.80.1.853· CH2· 2H>; 1co1-1.42(m· CH2CH2- 4H) ；psa. CH3. 3H)· £ FIMN : 7.22-7.373. ΑΓ· 6H) ； 6.96(d, Ar- 1H) ； 6.796.8420-Ar· 1H) ： 5·42·5·45(ρ·NH. 1H) ·· 4·24·4·343· CH· 1H)；3b1{s· 0CH3- 3H) ； 2o6{s-CH3, 3H) ； 1791ω4Β·οΗ2. 2H) ·- 1C01-1.343· CH2CH2· 4H) ：p89(t. CH3· 3H)· MS (ΜΗ") 435 -H FHMN : 7b6.7.2s(m, Ar· 4H) ； 6.83{s- Ar. 1H)； so(m· ΝΗ· 1H) ； 4·52-4·55(3οΗ· 1H) ；p81(s· OCH3· 3H) ·· p51-3JQ(m· OCH2- 2H) ； 3.3cn{s. OCH?3H) ： 2.2CT1(S, CH3· 3H)； 2.1 s(saH3· 3H) ； 2o7(s· CH3· 3H)· MS (MH+) 393 “H RMN : 7.19-7.443, Ar.BH) ·· 5.88(d· ΝΗ· 1H) 4.59(m, CH, 1H) ； 3.593.67B· 0CH2- 2H) ； 3co6(s· OCH3· 3H)； 2.04{s, CH3· 3H)· m.p*cc;NMR;^慕
.ϋ ·ϋ 1 1 1 一一OJI mmmme ϋ ϋ I 9 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（37 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 tn s M — Oi 二 Ν» Μ — — 命 .办 -όν 111 〇〇 □:一 οι St- xQQ ω gSr〇 ?SQ CJ SsQ ca 了 χ Ο Ο J 一 33 u S <? 6 X o ? 6 X IO^ o 6 X 0 ? i b X 33 ί !〇· o c? o «工 q-〇- 33 b> S *S ω CD m -a il?S 3g-：6 〇2i-* •以ί mi co Z ·· •3哨 $ 工 0-1 ^ 工<^ w • ·· · · Ο ·. Γ0 〇 ^ i°3 Jg 0-w f〇> 邱i l|p ssp ω w i § J?x -· X 3 Sri -w衾y s?f ^ ω X CO ^ ^ * (〇 - * ?ώ *r^8? S, i ·. ro ο = [^S芩 〇兰·之S 〇·« d 谷 <〇 3 i *r .. ·.. ^〇3 2 *sl -w ^ SSx? •CO星·乂查 :S8羚 ^ TO m m · 〇 工 j-g ?rxg :，CO ·· S 003 CD t* 5 0 ·⑺：f ?|i χ!·〒 :-½¾ 沄r 一 oS百 sr> ksl 各 CO 〇〇 ··;、〇> gas "w ω · Ο ία-^ If·· 0 ro -t -P* co 〇5 Ξ 顧 ·· -k co ”工is 2rr3 §f； 3·：^ * ς〇 · · S-31 3fS ro - ·工 Ρ〇σ> 〇Ss J5? tt 3 p •2 y〇 辨2(轟2) I----------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278453 A7 B7 五、發明說明（38 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a — Ό 1 mm 二A mm MA σ\ 命 x〇^ x 〇 〇 X — CJ igQ ω ? Οϊ 30 BS ο I l s | s .呈 P ο Ό- τι <y 2J ΟΟχ cos* s 石坌？ *rt Po .JiS 二 is-： oSX ffs "of S3 ✓-S* {A cn - •二 μ£ 211 IP z ^ O ·· -3s5 Oe 74 g-W -M e bi qd r- wJk «n4 /〇 co 3? • · · 5 ^ ro 3D 二百2 So·2 έ；1 US3 y ·· SxS v w 〇5 3bi_> 〇1e -i ?o3 gr? 〇i^>2： 9§-工 x ^ 〇r 1 ja. co -p^ _r Pgf | §S〇.. ^-x2 Qo ΐ φ 爾f _ _ 广p > Hi f^S • 03 r 〇3 00 Cd CD f^I 〇芕Ϊ *?〇r 2? -»«to 〇5 -r il^g^ Γι^| ?$二 ν ,·ο38 主？;^ Ξ㈡1 Sr clB O 乂'· ro * sf-i μ竺·？ X p§ ΓΟ CD 3 > 48·: 3 p Z s 7} Ά SS3) 4
訂---I----- 裝------ 10 (2 格 規 A4 S) N (C 準 標 家 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 釐 公 97 1278453 A7 B7 五、發明說明（39 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11.22 ΙΙ·21 化合物 1 2-CI 4-OCH3 5-CH3 2-CI 4-OCH3 5-CH3 3 ω ro Ο P 33 H RMN : 7.25-7.39(m, Ar, 2H); 7.10(s, Ar, 1H); 6.95-7.08(m, Ar, 2H); 6.82(s, Ar, 1H); 6.22(m, NH, 1H); 4.25-4,35(m, CH, 1H); 3.81 (s, 〇CH3, 3H);; 2.15(s, CH3t 3H); 2.07(s, CH3. 3H); 1.75-2.00(m, CHa, 2H); 1.15-1.35(m，CH2, 2H).; 0.56-0.75(m，CH環丙基，1H); 0.36-0.48(m，CH2環丙基，2H)·; -0.30-0.05(m，CH2環丙基，2H). H RMN : 7.22-7.33(m, Ar, 2H); 7.10(st Ar, 1H); 6.93-7.05(m, Ar, 2H); 6.81(s, Ar, 1H); 5.62(d, NH, 1H); 4.10-4.16(m, CH, 1H); 3.81(s, 0CH3l 3H); 2.37-2.53(m, CH, 1H); 2.15(s, CH3f 3H); 2.06(s, CH3l 3H); 1.75-1.93(mt3CH2f 6H). I___ 3 ρ 2 2 7} A2(鎵 4) 2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） t--------訂-------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) _
1278453 五、發明說明（4〇 ) N-取代之噻唑化合物I之製備 實例1 [4-(2_氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5 -甲基p塞嗅基卜[ι_(4-氟 笨基）-2-甲氧基苯基]丙_2·块基胺化合物1.1 50毫克60%氫化鈉之油在〇。(：攪拌下添加至5〇〇毫克（1 2毫 莫耳）化合物II.2之6亳升無水二甲基甲醯胺中。反應混合 物在0°C攪拌20分鐘，接著添加〇.22亳升（2亳莫耳）8〇%丙炔 溴之甲苯溶液。反應混合物在10。(：攪拌丨小時，接著添加 〇·5毫升乙醇及1〇毫升水。混合物以5〇毫升乙酸乙酯萃取2 次。有機相以水及接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水 硫酸鈉脱水及接著蒸發至乾。粗殘留物在矽膠管柱上層析 [溶離液：9/1 (v/v)環己烷/乙酸乙酯]。獲得4〇〇毫克純預期 產物。產率=73% ;鹽酸鹽半水合物：m.p.=94°C。 依相同方法製備表3所述之下列產物： 裝-----1 — 訂--------I (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（41 ) 表3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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•44· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（42) 表3(績1) 實例 R1/R2/R3 FU Rr 質譜；m.p· X (HCI) 10 2-CI 4-OCH3 Η •(ch2)2ch3 ό MS (MH^) 425 ; 100 11 2-CI 4- OCH3 5- CH3 -CH20CH3 0 Cl MS (MH") 475 ； 58 12 2-CI 4- OCH3 5- CHa -CH20CH3 0 ch2och3 MS (MH4) 485 ； 71 13 2-CI 4-CI 5-CHa -ch2〇ch3 0 CH2OCH3 MS (MH+) 489 ； 92 14 2-CI 4-OCH3 5-CH3 -(CH2)2CH3 0 CH2OCH3 MS (MH+) 483 ； 93 15 • 2-CI 4.OCH3 H •(ch2)2ch3 0 CH2OCH3 MS (MH+) 469 ； 66 16 2-CI 4.OCH3 5*CH3 •(ch2)3ch3 0 F MS (MH+) 471 ； 61 17 2-CI 4- OCH3 5- CH3 -(CH2)3CH3 CH3 MS (Mh〇 485 ; 69 -45- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278453 Α7 Β7 五、發明說明（43 ) 表3 (續2 ) 實例 R1/R2/R3 Re Rr 質譜;m.p. eC (HCI) 18 2·α 4- OCH3 5- CH3 -(CH2)2CH3 Φ F MS (MH*) 457 ; 85 19 2·α 4-OCH3 Η -(CH2)2CH3 0 F MS (MH") 443 ; 83 20 2-CI 4- OCH3 5- CH3 心 ό MS (MH*) 429 ; 83 21 2-CI 4- OCH3 5- CH3 心 0 F MS (MH+) 469 ; 106 22 2-CI 4- OCH3 5- CH3 土 A 0 F MS (MH*) 483 ; 78 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例23 烯丙基- [4-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5 -甲基邊唑-2-基]-(2-甲氧 基-1-苯基乙基）胺 1.95克（5毫莫耳）胺嘧唑（化合物Π·3)之25毫升二甲基甲醯 胺溶液在〇 C攪拌及添加320毫克（8亳莫耳）氫化鈉（於6〇%油 -46- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中）。在0°C攪拌20分鐘後，添加0·86毫升（10毫莫耳）烯丙 基溴。反應混合物在室溫攪捽丨小時，接著依序添加2毫升 乙醇及50愛升水。混合物以2〇〇毫升乙酸乙g旨萃取及有機 相以水及接著以飽和氣化鋼溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水 及接著蒸發至乾。所得粗殘留物在矽膠管柱上層析，以 9/1 (Wv)環己烷/乙酸乙酯溶離，獲得125克（27亳莫耳）純 產物。產率=54% ; MS (MH+) 429 ;鹽酸鹽單水合物； m.p. = 70°C 〇 實例24 丁-2_块基-[4·(2-氯_4_甲氧基苯基）-5-甲基邊唑-2-基]-[2-甲 氧基-1-苯基乙基j胺 2.8克（7.17¾莫耳）胺p塞η坐（化合物h.3)之35亳升二甲基甲 酸胺溶液在〇°c攪拌及添加400毫克（1〇毫莫耳）氫化鈉（於 60%油中）。在or攪拌20分鐘後，添加丨_33克（10亳莫耳）2_ 溴丁決（Ferchan)。反應混合物在室溫攪摔丨小時，接著依 序添加2毫升乙醇及5〇毫升水。混合物以2〇〇毫升乙酸乙酯 萃取及有機相以水及接著以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水 硫納脱水及接著蒸發至乾。所得粗殘留物在梦膠管柱上 層析，以15/1 (v/v)環己烷/乙酸乙酯溶離，獲得2 34克純產 物。產率=74% ; MS (MH+) 441 ;鹽酸鹽半水合物； m.p.=70〇C。 由非對映異構物態製備胺化合物VI， 第一種方法 a) (R)-2_胺基-2-(4-氟苯基）乙醇化合物u (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----— II 訂·---— II--:
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（45 ) 240晕升（240亳莫耳）im氫化鋰鋁之四氳呋喃溶液回流攪 摔’接著逐次添加20克（118毫莫耳）(R)-(4-氟苯基）甘氨 酸。回流6小時30分鐘後，反應混合物在〇°C攪拌，接著緩 k添加9.5 *升水、9.5毫升15%氫氧化鈉溶液及28.5毫升 水。所得懸浮液經矽藻土過濾。濾液濃縮及置於1升二氯 甲燒中。溶液以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水 及蒸發至乾。自異丙醚結晶獲得13.22克（85.2毫莫耳）結晶 產物。產率=72%，m.p. = 95°C ; MS (MH+) : 156。 NMR (DMSO-d6): 7.30-7.41 (m5 Ar5 AH); 7.01-7.13 (m9
Ar，2H); 4.73 (s，〇H，1H); 3.84 (m，CH，1H); 3.35-3.45 (m， CH20, 2H); 1.82 (s，NH2, 2H)。 b) (R)-l-(4-氟苯基）_2·甲氧基乙基胺化合物vr.l 3.64克（91毫莫耳）氫化鉀（以戊烷洗滌81克油狀懸浮液所 得）懸浮於70毫升四氫呋喃及在ιοχ：攪拌。緩慢添加13 22 克（85毫莫耳）化合物丨^丨之175毫升四氫呋喃溶液。在室溫 攪拌16小時後，於2小時内添加5.2毫升（83.5毫莫耳）碘甲垸 之105毫升四氫呋喃溶液。反應混合物在室溫攪拌3小時及 接著倒入1升含鹽之冰水中。混合物以1升第三丁基甲基酸 萃取。有機相以水及接著以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水 硫酸鈉脱水及接著蒸發至乾。獲得11·87克（70毫莫耳）油狀 胺。產率=82%。 4 NMR: 7.24-7.38 (m，Ar，2H); 6.93-7.05 (m，Ar，2H); 4.16 (m，CH，1H); 3_45 (dd，CH2, 1H); 3·36 (s，OCH3v3H); 3.29 (d， CH2, 1H) 1.66 (s，NH2, 2H) 〇 -48- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---— — — — — — — — — — — — — — I— ^ « — — — — — — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 -__B7_______ 五、發明說明（46 ) 依相同方法自（R)-苯基甘氨酸獲得下列化合物： • (R)_2·甲氧基-1-苯基乙基胺化合物vu 第二種方法 a) (S)-2-胺基-3-甲基-1，1_二苯基-1-丁醇 600毫升3.0M溪化苯基鎂（1790毫莫耳）乙醚溶液在〇°c攪 拌及以300毫升THF稀釋，接著逐次添加5〇克（298毫莫 耳）L 纈氨酸甲酉旨鹽酸鹽同時維持溫度低於1 〇 °c。在室溫 攪拌3小時後，反應混合物緩慢倒入冰冷之氣化銨溶液 中。於混合物中添加500毫升乙醚及500毫升乙酸乙酯，接 著在室溫攪拌隔夜。沉降分離相後，水相以1升TBME(第 三丁基甲基醚）再萃取。合併之有機相在〇°C攪拌及緩慢以 約40毫升35°/。鹽酸於水中酸化。濾出所形成之鹽酸鹽沉激 及以TBME清洗。混合物接著置於1升二氯甲燒及丨升水中 及在0°C以約50毫升35%苛性蘇打鹼化。沉降分離相後，水 相以1升二氯甲燒再萃取。合併之有機相以水及接著以食 鹽水洗滌，以硫酸鈉脱水及濃縮。自異丙醚結晶後，獲得 61克化合物2’. 1(產率=87%)。 [aDg=-127.8。（CHC13c=0.639) 4 NMR: 7.00-7.60 (Ar，m，10H); 5.24 (_〇h, s，1H); 3 66 (-CH-N，d，J=1.5, 1H); 1.53 (_CH-，hept d，J=i.5 及 7, 1H). 1.16 (_NH2, s5 2H); 0.81 〇CH3, 2d，J=7, 6H) 〇 依類似方法自D -纈氨酸甲酯鹽酸鹽獲得下列產物： • (1^)-2-胺基-3_甲基-1，1-二苯基丁-1-醇化合物2，.2 该等化合物於Ο -苯甲基妨6 *之對映選擇性還原中作爲對 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公H ' ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 裝------ 訂--------- 1278453 A7
五、發明說明（47 ) 掌性助劑。 b)經取代苯基酮之合成化合物3，
程序A • 2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基）乙-；μ酮化合物3’·1 50毫升乙醚及1結晶碘添加至1〇 2克（418毫莫耳）鎂屑及 混合物在室溫攪拌。於3小時内添加7535克（398亳莫耳）4_ 溪-2-氟甲苯之370毫升乙醚溶液因而維持適當回流。反應 混合物接著回流1小時3〇分鐘，之後冷卻及經玻璃棉過 滤。所得溶液在〇°C攪摔下緩慢添加至32.3克（398毫莫耳） 環丙基乙腈之230亳升乙醚溶液。反應混合物在室溫攪拌 隔夜。接著在0°C攪拌及緩慢添加2〇〇毫升2N鹽酸。分離醚 相後，酸性水相以乙酸乙酯萃取。合併之有機相以水及接 著以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及接著蒸發 至乾。粗萃取液在矽膠上層析（溶離溶液：20/1環己烷/乙 酸乙酯）。獲得53.3克酮3，-1(產率=70%)。 4 NMR: 7.54-7.64 (m，2H，Ar); 7.22-7.30 (m，1H，Ar); 2.82 (d，卜6.7 Hz，2H，CH2); 2.31 (s，3H，CH3); 1.07-1.20 (m，1H， CH 環丙基）；0·55-0·65 (m，2H，CH2 環丙基）；0.15-0.21 (m，2H， CH2環丙基）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉相同方法合成下列酮類： • 1-(4 -乙基苯基）-2-甲氧基乙-1-嗣化合物3’.2 • 2_壤丙基-1-(4-甲基苯基）乙-1-酬化合物3*.3 • 2-壤丙基-1-(4 -氣木基）乙-1_酉同化合物3f.4
程序B -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453
五、發明說明（48 如化合物3.5所述之方法（笨基鋰試劑與Weinreb醯胺之 反應）： •2-甲氧基_1_(3,4-甲二氧基苯基）乙-1_酉同化合物3，5 • 1-(4-甲氧基甲基苯基）戊_1_酮化合物3，.6 • 1-(3-氟-4-甲基苯基）丁-1-酮化合物3,7 • 1-(3-氟-4-甲基苯基）戊-1-酮化合物3，.8 • 1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基）丁-^酮化合物3，.9 • 2-環丙基-i_(3,4-甲二氧基苯基）乙_卜酮化合物3，1() •1-(3,4_甲二氧基苯基）丁-1_酮化合物3，.11 c) 0·苯曱基肟之合成化合物6， 依據下列程序使對應之肟〇-苯甲基化而製備〇_苯甲基肟 (起始Μ係由前述化合物4 · 1之兩種合成方法之一自酮所獲 得）。 • 1-(3-氟-4-甲基苯基）_2_甲氧基乙-ΐ_酮〇_苯甲基妨ζ異構 物化合物6，. 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 42.5克（217毫莫耳）1-(3-氟_4·甲基苯基）-2-甲氧基乙_1-酮 肟Z(化合物4.1)於1〇〇毫升二甲基甲醯胺之溶液在攪拌 及逐次添加15.6克（325毫莫耳，L5當量）氫化鈉之5〇%油。 反應混合物擾拌15分鐘，接著緩慢添加含3〇亳升（280毫莫 耳’ 1.3當量）苯甲基溴之1〇〇毫升二甲基甲醯胺。反應混合 物在室溫攪拌2小時，接著冷卻至〇°c及添加5毫升乙醇及 50¾升水。所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水及接 著以飽和氟化鈉溶液洗滌。接著以硫酸鈉脱水及蒸發至 乾。所得油在矽膠上層析純化（溶離液：7/3 (v/v)環己烷/二 ______-51- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽χ撕公爱） 1278453 A7 -----------B7 _ 五、發明說明（49 ) 氯甲烷）。獲得39克化合物6，」（z);產率 =63% 〇 4 NMR: 7.10-7.50 (Ar，m，8H); 5.22 (-0-CH2-Ph，s，2H); 4.58 (-CH2-0, s，2H); 3.28 (〇CH35 s，3H); 2.26 (CH3-Ph d J=1.8, 3H) 〇 ’ ’ 依相同方式製備下列化合物： • 1-(4-氣-3-氟苯基）_2•甲氧基乙-卜酮〇_苯甲基肟（z)化合 物 6!·2 口 • 1-(4-氯苯基）-2_甲氧基乙_丨-酮〇_苯甲基肟（ζ)化合物6,.3 • 2-甲氧基-1-(3,4·甲二氧基苯基）乙_丨_酮0-苯甲基肟（ζ)化 合物6’.4 • 1-(4-乙基苯基）_2-甲氧基乙_ΐ-酮〇·苯甲基肟（ζ)化合物 6’.5 • 2-甲氧基-1·(4-甲氧基甲基苯基）乙—；[_酮〇-苯甲基肟（ζ) 化合物6\6 • 1-苯基丁-1·嗣0-苯甲基肟（Ε)化合物6，.7 • 1-(4-甲氧基甲基苯基）丁 酮〇_苯甲基肟（Ε)化合物6，.8 • 1-(4-甲氧基甲基苯基）戊-1-酮〇-苯甲基肟（E)化合物6，.9 • 2-環丙基-1-苯基乙_1-酮〇-苯甲基肋（£)化合物6’.10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 2·環丙基-1-(4-氣苯基）乙-1-酮〇-苯甲基肋（E)化合物 6，.11 • 1—(4-氟苯基）戊_1-酮〇-苯甲基肟（£)化合物6，.12 •環丙基苯基酮0-苯甲基肟化合物6\13 • 1-(3·氟-4-甲基苯基）丁-1-酮0-苯甲基肟（E)化合物6’·14 • 1-(3•氟-4-甲基苯基）戊-1_酮0-苯甲基肟（Ε)化合物6’·15 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____________ B7 _________ 五、發明說明（5〇 ) • 2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基）乙_丨·酮〇_苯甲基肟（E)化 合物6·.16 • 1-(4-氟苯基）丁-1-酮〇-苯甲基肟（E)化合物6，.17 • 1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基）丁-丨_酮苯甲基肟化合 物 6’.18 • 2-環丙基-1-(4-氣苯基）乙-丨_酮〇_苯甲基肟⑺）化合物 6M9 • 2-環丙基-1-(4-甲基苯基）乙酮〇_苯甲基肟（E)化合物 6丨.20 • 2-環丁基-1-(4-氯苯基）乙-^酮〇_苯甲基肟（E)化合物 6f.21 • 2·環丙基-1-(4-溴苯基）乙-^酮〇-苯甲基肟（E)化合物 6丨.22 • 2-環丙基·ι_(3,4_甲二氧基苯基）乙-丨-酮〇_苯甲基肟化 合物6f.23 • 1-(3,4_甲二氧基苯基）丁 _丨_酮〇_苯甲基肟（E)化合物6，·24 d)對映異構物胺之合成 • (R)-l-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲氧基乙胺化合物VI，.3 86.5克化合物2, .1(330毫莫耳）於600毫升四氫吱喃之溶液 在低於30°C之溫度攪拌，接著緩慢添加670毫升1M硼烷-四 氫呋喃溶液（670毫莫耳）。於2小時内使溫度升至室溫。接 著反應介質在〇°C授拌及添加預溶於1〇〇毫升四氫吱喃之39 克（132毫莫耳）化合物6’·1。在室溫攪拌20小時後，反應混 合物冷卻至〇°C及添加1升2Ν鹽酸。混合物攪捽16小時。混 一 __ -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） _ — — — ί—^up 裝- - - ---訂---I I I I-- (請先閱讀背面之注意事項再#寫本頁) 1278453 A7 B7 五、發明說明（51) 合物在0°C藉添加35%氫氧化鈉鹼化，接著以乙酸乙酯萃 取。萃取液以水及以飽和氣化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鈉 脱水及蒸發至乾。所得殘留物在矽膠管柱上層析（溶離 液：95/5 (Wv)二氣甲烷/甲醇）。獲得17克化合物νΓ3 ;產 率=79%。 4 NfMR: 6.90-7.20 (m，Ar，3H); 4·14 (dd，J1=4 Hz，J2=8.5 Ηζ， CHN, 1H): 3.47 (dd9 Ji=4 Hz, J2 = 9 Hz, -CH2-0? 1H); 3.37 (s, OCH3? 3H); 3.32 (dd5 J! = 8.5 Hz? J2=9 Hz5 -CH2-0? 1H); 2.24 (d，J=1.8 Hz，CH3-Ph，3H); 1.68 (s，·ΝΗ2, 2H)。 對掌性HPLC : %對映異構物··產率=99.5% s=〇.5% ee=99.0% ••對映異構物過量（ee)係由該等胺或對應之硫脲 IV’之層析圖（HPLC或對掌性SFC)評估。 依相同方法製備下列·· • (R)-l-(4-氣-3-氟苯基）·2-甲氧基乙胺化合物VI1.4 ee=98.2% • (R)-l_(4_氣苯基）_2_甲氧基乙胺化合物vi，.5 ee=98.6% • (R)-2-甲氧基-l-(3,4-甲二氧基苯基）乙胺化合物γι’·6 ee> 99% • (R)-1-(4-乙基苯基）-2-甲氧基乙胺化合物vr.7 ee> 99% • (R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙胺化合物VI，.8 ee> 99% • (S)-(l_ 苯基）丁胺化合物 νΐ’·9 ee=97.1% • (S)-l-(4-甲氧基甲基苯基）丁胺化合物vr.l〇 ee=97.1% -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) , ϋ 1_ i_i 1 i_i aMmmm ϋ ϋ ϋ II 1_ 1 ^1 ι 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（52) • (S)-l-(4-甲氧基甲基苯基）戊胺化合物vr.ll ee=96.8% • (S)-2-環丙基-1-苯基乙胺化合物VI’.12 ee=95.8% • (S)-2-環丙基-1-(4-氟苯基）乙胺化合物VT.13 ee=95.4% • (S)-l-(4-氟苯基）戊胺化合物Vr.14 • (S)-環丙基苯基甲胺化合物VI’.15 ee=90% • (S)-l-(3 -氟_4_甲基苯基）丁胺化合物νΐ’·16 ee>99% • (S)-l-(3-氣_4_甲基苯基）戊胺化合物νΓ·17 ee=97% • (S)-2-ijL丙基-1-(3 •氟-4-甲基苯基）乙胺化合物νΐ’·18 ee> 99% • (S)-l-(4-氟苯基）丁胺化合物 νΐ’·19 ee=98.4% • (S)-l-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基）丁胺化合物νΐ’·20 ee=90.5% • (S)-2·環丙基-1_(4-氯苯基）乙胺化合物VI’.21 ee〉99% • (S)-2-環丙基-1-(4·甲基苯基）乙胺化合物VI’.22 ee=85.6% • (S)-2-環丁基-1-(4-氟苯基）乙胺化合物VI，.23 ee=98.5% • (S)-2_環丙基-l-(4_溴苯基）乙胺化合物νΐ，·24 ee=98.3% • (S)-2-環丙基-1·(3,4-甲二氧基苯基）乙胺化合物ΥΓ.25 ee=96.7% • (S)-l-(3,4-甲二氧基苯基）丁胺化合物νΐ’·26 ee=84% 第三種方法 爲了改善對映異構物過量，上述胺以純對映異構物態之 有機酸（如N·乙醯基-L -白氨酸）處理及在結晶： • (S)-(l-苯基）丁胺化合物VT.9 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ . ϋ I I 1 一^JI ϋ ϋ ϋ n ϋ ϋ 1
1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（53 ) 以N-乙酿基-L -白氨酸鹽化： 10.4克（60亳莫耳）N-乙醯基白氨酸之70毫升無水甲醇 溶液在60°C攪拌接著滴加9 0克（60毫莫耳）（S)-(i-苯基）丁胺 化合物VIf.9(ee=97.1%)之30毫升無水甲醇溶液。添加結束 後，使甲醇溶液沸騰（全部溶解）及靜置隔夜。過濾及以2〇 毫升冷供水甲醇清洗後，回收7 · 7克結晶，其溶於最少量 水中。以1N氫氧化鈉鹼化及以二氯甲烷萃取後，有機相以 飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉脱水及眞空蒸發。獲得油 狀之3.4克胺。 ]H NMR: 7.16-7.36 (m, Ar5 5H); 3.87 (m? -CH-N, 1H); I.57. 1·69 (m, -CH-CH2, 2H); 1.47 (s，NH2, 2H); 1.15-1.40 (m， -CH2CH3, 2H); 0.88 (t，_CH2CH3, 3H) 〇 對掌性HPLC : %對映異構物：S=100%產率=〇% ee=100% [aD]卜22·0〇 (c=1.05，CHC13) 對映異構物態之硫脲之製備化合物IV， 弟一種方毛 • N[(R)-l-(4-氟苯基）-2·甲氧基乙基]硫脲化合物IV、1 4·23亳升（36.6毫莫耳）苯甲醯氣在〇°C添加至2.83克（37.2 毫莫耳）異硫代氰酸銨之75毫升丙酮攪拌溶液中。3〇分鐘 後’緩慢添加溶於7 5毫升丙酮之6克（3 5 · 5亳莫耳）化合物 VI’· 1。反應混合物在室溫攪拌2小時及接著減壓濃縮。懸 浮液置於200毫升第三丁基甲基醚及200亳升水中。有機相 以水及接著以飽和氣化鋼溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及 洛發至乾。蒸發殘留物溶於1 8 0毫升乙醇及於所得溶液中 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------- 裝---- 丨訂---— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278453 A7 B7 五、發明說明（54 ) 添加3.75毫升（75毫莫耳）聯胺單水合物。在室溫攪掉24小 時後，蒸發反應混合物。蒸發殘留戊溶於2〇〇亳升乙酸乙 酯及有機相以水及接著以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫 酸鈉脱水及蒸發至乾。蒸發殘留物在珍膠管柱上層析，以 1/1 (ν/ν)ί衣己燒/乙故乙酯落離。獲得5克（23毫莫耳）固體白 色產物；產率=63% ; m.p. = 119°C 〇 iH NMR (DMSO-d6): 8·10 (d，NH，1H); 7.28-7.32 (m, Ar， 2H); 7.08-7.17 (m，Ar 及 NH2, 4H); 5.45 (m，CH-N，1H); 3.54-3.62 (m，CH-CH2, 2H); 3.24 (s，OCH3, 3H) 〇 [a]卜+32.0。（c=0.87CH2C12)。 超臨界對掌性層析ee= 100% 依相同方法獲得下列產物： • N-[(R)_2-甲氧基-1-苯基乙基]硫脲化合物IV，.2 m.p. = 140°C «=+4.6。（c=1.0CH2C12)〇 • N_[(R)-1_ (4 ·氯苯基）-2 -甲氧基乙基]硫月尿化合物ιν，.3 m.p. = 133〇C [{=+25.7 0 (c=1.04CH2C12)〇 • N-[(R)-2_甲氧基小(3,4-甲二氧基苯基）乙基]硫脲化合物 IVf.4 m.p. = 16(TC 间卜+19.4。（c=0.68CH2C12)。 • N_[(R)-l-(4-乙基苯基）-2·甲氧基乙基]硫脲化合物IV，.5 m.p.= l 16 °C [¢^9=+20.0° (c=0.93CH2C12)。 •1^[(8)-1-苯基丁基]硫脲化合物以’.6 m.p.= 14(TC [6^=+48.7° (c=0.82CH2C12)。 • N-[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙基]硫脲化合 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂----------^__w— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 _ B7__ 五、發明說明（55 ) 物 IV，.7 lU NMR: 7.25-7.36 (m5 Ar? 4H); 6.85 (m? NH, 1H); 5.93 (m? NH2,2H);4.78(m，CH-N，lH);4.43(s，0-CH2,2H);3.58-3.65 (m，0-CH2, 2H); 3.38 (s，OCH3, 3H); 3.35 (s，0-CH3, 3H) 〇 问卜+20.5 〇 (c=0.95 CH2C12) 〇 • N-[(S)-l-(4-甲氧基甲基苯基）戊基]硫脲化合物IV.8 4 NMR: 7.22-7.35 (m，Ar，4H); 6.71 (m，NH，1H); 5.63 (m， NH2, 2H); 4.42 (s，0-CH2, 2H); 4.40 (m，CH, 1H); 3·39 (s， OCH3 5 3 H); 1.68-1.79 (m5 CH29 2H); 1.14-1.30 (m, CH2-CH2, 4H); 0.81-0.87 (m，CH3, 3H)。 «=+49.8 〇 (c=1.04 CH2C12)。 • N-[(S)_l-(4·甲氧基甲基苯基）丁基]硫脲化合物IVf.9 NMR: 7.20-7.40 (m5 Ar? 4H); 6.69 (m? NH? 1H); 5.63 (m? NH2, 2H); 4.41 (s，0-CH25 2H); 4.40 (m, CH，1H); 3.39 (s， 〇CH3, 3H); 1.59-1.88 (m，CH-CH2-CH2, 2H); 1.15-1.44 (m， CH2-CH2-CH3, 2H); 0.85-0.92 (m, CH2-CH3, 3H) 〇 [《=+43.9 〇 (c=1.17 CH2C12) 〇 • N-[(S)-2-環丙基-1-苯基乙基]硫脲化合物IV’.IO m.p. = 80°C [^)^=+55.0° (c=0.97 CH2C12) » ee=95.8% • N-[(R)-1-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲氧基乙基]硫脲化合物 IVM1 = C 卜]^。=+30.3。（c=0.97 CH2CI2)。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278453 A7 B7 五、發明說明（56 ) • N-[(R)-l-(3-氟-4-氯苯基）-2-甲氧基乙基]硫脲化合物 IV.12 m.p. = ll〇°C [«]2D°=+29.1 ° (c=1.04 CH2C12) 〇 • N-[(S)-l-(4-氟苯基）戊基]硫脲化合物Ιν’·13 m.p. = li8°C K°=-19.2。（c=0.78 甲醇） •N-[(S)-環丙基苯基甲基]硫脲化合物IV’.14 NMR: 7.25-7.41 (m，Ar，5H); 6.92 (m，NH，1H); 5.58 (m， NH2, 2H); 3.92 (m，CH，1H); 1.08-1.25 (m，CH，環丙基， 1H); 0.35-0.69 (m，2CH2 環丙基，4H)。
Md =+33.5 ° (c=0.48 甲醇）；ee=90% • N-[(S)-l-(3·氟_4-甲基苯基）丁基]硫脲化合物IV.15 m.p. = 129°C 问2D°=44.4。（c=0.81 CH2C12) ·， ee=99% • N-[(S)-1_(3-氟-4-甲基苯基）戊基]硫脲化合物iV’.i6 m.p.-124〇C H2d〇==+4.6° (c=l .4 CH2C12); ee=97% • N-[(S)-2-壤丙基-1-(3-氟-4 -甲基苯基）乙基]硫赚化合物 IV 丨.17 m.p.=91 °C [〇+55·4。（cp=0.9 CH2C12) ·， ee=99% • N-[(S)-l-(4-氟苯基）丁基]硫脲化合物IV’.18 NMR: 7.2U7.28 (m9 Ar? 2H); 6.99-7.09 (m5 Ar5 2H); 6.75 (S? NH? 1H); 5.71 (s? NH2? 2H); 4.35-4.60 (m, CH, 1H); 1.65-1.85 (m，CH2, 2H); 1.18-1.45 (m，CH2, 2H) 0·86-0·93 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ atmr memm _1 ϋ 1 —.1 一一*»J· bhi a·· ιηη · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 B7 五、發明說明（57 ) (m，CH3, 3H)。 K|2D2=+49。（c=0.95 CH2C12); ee=98.4%。 • N-[(S)-2-環丙基·1-(4·氣苯基）乙基]硫膽化合物ιν，.ΐ9 ιη·ρ.=93·7Ό [〇+53 0 (c=0.5 CH2C12); ee=99.1% 〇 •义[(8)-2-環丙基-1-(4-氟苯基）乙基]硫脉化合物1\^.20 m.p. = l〇4°C = 。（c=l 甲醇）； ee-98.5% • N-[(S)-2-環丙基-1-(4-溴苯基）乙基]硫脲化合物IV，.21 m.p. = 13(TC [«忙=+57。（c=0.67CH2C12); ee-98.3% 〇 • N-[(S)_2-環丙基_1·(3,4-甲二氧基苯基）乙基]硫脲化合物 IV’.22 m.p. = 125°C [6^=+63。（c=0.75 CH2C12); ee=96.7% 〇 弟一種方法 a)自富含一種對映異構物藉呈對映異構物態（ee>99%)之 硫脲層析而製造·· •&[(8)-2-環丙基-1-苯基乙基]硫脲化合物1乂’.1〇 以含S對映異構物作爲主要產物（ee 95.8%)之混合物起 始，及在對掌性0J相上層析分離，以97/3異己烷/乙醇溶 離，獲得純S對映異構物（ee 1〇〇%)。 m.p. = 84〇C [《=+59.3。（c=1.06CH2C12)。 • N-[(S)-2-環丙基-1_(4-氟苯基）乙基]硫脲化合物IV’.23 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) I I I 訂·11111!· 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1278453 A7 B7 五、發明說明（58 ) 11^. = 105 1(6^=+61.(^(0 = 0.53(11112(^12): ee=100% • N-[(S)-l-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基）丁基]硫脲化合物 IV，.24 4 NMR: 7.39-7.46 (m，Ar，1H); 6.93-7.07 (m5 Ar，2Η 及 NH，1H); 5.85 (m，NH2, 2H); 4·45 (s，0-CH2, 2H); 4.35 (m， CH，1H); 3.38 (s，OCH3, 3H); 1.59-1.88 (m，CH-CH2-CH2, 2H); 1.18-1.40 (m，CH2-CH2-CH3, 2H); 0.85-0.92 (m，CH2-CH3,3H)〇 [^=+30.5 0 (c=0.77 CH2C12); ee=100% 〇 • N-[(S)-2-環丙基-1-(4-甲基苯基）乙基]硫脲化合物IV*.25 XU NMR: 7.10-7.20 (m5 Ar, 4H); 6.93 (m, NH? 1H); 5.75 (m9 NH2, 2H); 4.43 (m，CH，1H); 2·30 (s，CH3, 3H); 1.62-1.73 (m，CH2, 2H); 0.40-0.59 (m，CH 及 CH2,環丙基，3H); 0.04-0.13 (m，CH2 環丙基，2H)。 «=+75·5 0 (c=0.42 CH2C12); ee=100〇/〇 〇 • N-[(S)-l-(3,4-甲二氧基苯基）丁基]硫脲化合物IV*.26 F=140°C Md〇=+40.3 (c=1.18 CH2C12)； ee=100% ° b )自消旋硫脲使光學活性硫脲（ee> 99%)層析而製備 • N-[(S)-1-苯基戊基]硫脲化合物IV’.27 以消旋Ν-( 1 ·苯基戊基）硫脲起始，及在對掌性〇j相上層 析以95/5異己烷/乙醇溶離分離後，獲得對映異構物純度 99.8%之S對映異構物。 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 B7 五、發明說明（59 ) m.p. = 147 °C [α]^9=+46.0 0 對映異構物態之胺噻唑之製備化合物π， • [4-(2·氯-4-甲氧基_5_甲基苯基）_5_甲基嘧唑_2_基卜[(1R)_ 1-(4-氟苯基）-2-甲氧基乙基]胺化合物h，」 4.23克（14·5 φ莫耳）2-溴·ι·(2’_氯_4’_甲氧基·5，_甲基苯基）
丙-1-酮（化合物ΙΙΙ·1)及4·2毫升（3〇毫莫耳）三乙胺添加至溶 於70毫升乙醇之3.28克（143毫莫耳）硫脲（化合物^丨）。反 應混合物在90°C攪拌3小時及接著減壓濃縮。殘留物置於 200毫升二氯甲烷及！ 〇〇毫升水中。有機相以飽和氯化鈉溶 液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及蒸發至乾。粗萃取液在矽膠 官枉上層析，以4/1 (v/v)環己烷/乙酸乙酯溶離。獲得5.27 克（12.5毫莫耳）化合物m ;產率=87〇/〇 ; MS (MH+) 421。 NMR: 7.34-7.44 (m，Ar，2H); 7 0-7.09 (m，Ar，3H); 6·83 (s，Ar，1H); 5·87 (d，NH，1H); 4.57 (m，CH，1H); 3·81 (s， 〇CH3, 3H); 3.46-3.62 (m，〇CH2, 2H); 3.35 (s，OCH3, 3H); 2·14 (s5 Ch3, 3H); 2.04 (s，CH3, 3H)。 ’ # 依相同方法獲得下列中間物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1278453 A7 B7 五、發明說明（60 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H4 lu ㈣ s M ω lls CJ Sm xQQ _ 1工一 J3 备 U HI ID 3 ψ^2 S i s 8 6 X o ? Ο X ο ? P 0 0V。 o- Or 33 奶§ hlih •w ωΡ> lsi« ω 〇 ^ -· ^^ · · e i° -w p X ?>t>" ?3·：χ μ季S, TO ΓΓ r义 O Six sri w ^ z 1¾ 511 w wr1 〇f〇3 〇3g I羚 Pill 離5 gb5? 1¾ m\ ^ S -i co 二·ώ3 9 c〇 b) -· 〇 fm QO^cd 咏爸 CO M -- 租i ΓΟ <Γ" · · jt? ^ \S9 55¾ 蘇 Z 7} 3 p p •老
------------裝----一-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（61 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P VD s Μ b\ ? 蓥 οι文μ 孑？ 一 a x86 x — 一 S?Q gSr〇 Οϊ ^ M ?P 33 δ U ω CO Π3 m JJ 33 ^ 1， b IO^ s o c? s o 6 X ιο^ ο ? ή X o 33 Or a o c? o ?〇 °x/° 37 fj if f3 2 O .· • o ? A o g o p CO c. 09 ? eng； 2你零 ||f!f _ Bifi mu 您·?έ S〇Sg mi ^ It • · N ·‘ w O =1 2 l?f! ?ιιχ rr <p 3 - 3 - i pri 廳 ，· ·ω > fx^l or g- 路 S 芗·:·"* ^83x 的i piz 5μ·3·: ωω3 識1 §3 5- HIS •3F γ〇 ω cj -t i： Ο Xc〇5i2 ^ 'ro ? as X ?ΐϋϊ W C- ^ > CJ 3" r* *5^5 X ip S 今 Vg^li b i 3 z 5； SrSJI ?^32.- w - · · <ϊ* -U 荃歹-工·ϋ rgJf 53 w ?! φ « 一·· Η O b 〇 z pa 3 p p _4(鎵 1) 4 6
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 1278453 A7 B7 五、發明說明（62) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΠΜ6 UM5 IIM4 I i I ΙΓ.13 HM2 化合物 2-C! 4-OCH3 Η 2-CI 4-OCH3 5-CH3 2-CI 4-OCH3 5-CH3 I 2-CI 40CH3 H 2-CI 4-OCH3 5-CH3 X DO ω CO CO (f> CO ,(CH2)3CH3 •(CH2)3CH3 !>r INJ a a H RMN : 7.27-7.35(m, Ar, 5H); 7.23(d, J = 8.5HZl Ar, 1H); 6.94(d, J = 2.5HZ, Ar, 1H); 6.79(dd, = 8.5HZ, J2 = 2.5HZ| Ar, 1H); 5.44(d, NH, 1H); 4.28(m, CH, 1H); 3.79(s, OCH3, 3H); 2.05(s, CH3i 3H); 1.7-1 *83(m, CH-CH2-CH2.2H); 1.2-1.33(m, -CH2CH2CH3.4H); 0.85(t. CH2CH3, 3H). MStMH4) 415 ; 1H RMN : 7.25-7.35(m, Ar, 5H); 7.10(s, Ar, 1H); 6.83(s· Ar· 1H); 5.46(d. ΝΗ· 1H); 4.26(m· CH，1H); 3.81 (s, OCH3t 3H); 2J4(s, CH3, 3H); 2.05(s, CH3,3H); 1J6-1.82(m, CHCH2CH2( 2H); 1.2-1.41 (m, ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ3, 4H); 0.85(d, CH3.3H). f a l^n = 9.5P ic = 1.0 CH〇CI〇\ MS(MH4) 431 F = 71。；【a]22〇 = + 17·7β (c = 0.585 CH2CI2) MS(MH+) = 399 ; !H RMN : 7.26-7.40(m, Ar, 5H); 7.25(d, J = 8·5ΗΖ Ar· 1H); 6.96(d· J = 2·6ΗΖ· Ar· 1H): 6.80(dd·山=8.5H2 J2 = 2.6Hz, Ar, 1H); 4.70(m, NH, 1H); 4.42(m, CH, 1H); 3.80(s, OCH3. 3H); 2.06(s, CH3,3H); 1.72(m, CH2f 2H); 0.62-0.66(m，CH環丙基，1H); 0.04-0.49(m，2CH2 環丙基,4H). MS(MH") = 413 ; 1H RMN : 7.21-7.38(m, Ar, 5H); 7.11(s, Ar, 1H); 6.82(s, Ar, 1H); 5.77(dt NH, 1H); 4.38(m, CH, 1H)； 3.80{s, OCH3i 3H); 2.14(s, CH3( 3H); 2.05(s, CH3, 3H); 1.65-1.75(m，CH2, 2H); 0.58-0.70(m，CH環丙基，1H); 0-0.5(m，2CH2 環丙基，4H). 减 傘、 Z 3 p 44(轟 2) ___________·裝--------訂-----.— (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（63) Μ 1 s $ €>» Φ -?一 IP 〇 r〇 ， | ω ω CO j} 33 r-n 1 1 ω i 1 i 〇 33 |〇· <? !〇 U9 3 SSiJl ill 虐！ -二-工 03 W mn l|lkf ?Ηϊ _ 戀Ρ g-Ssr^ 議 ϋ« Ο bo G> W " tfm • •一-· Γ· Ο Οί^ =1 S ?Srr| "igff 、雜 #s?5| goS^2 i!〇i| Mp 〇^-：5 «r ω ω - · "tn§ f θ u b s y ω _ P齡 SB x?2V,i • 1¾ S?ir KB | 3 J 〇 CO Z ^ s mn 11¾ gS|3S III ω «Γ 〇> P* pp 圈 r£r| cn · cn - n 55¾ fl»*U fl味 _4(轟 3) -66- 1278453 Α7 Β7 五、發明說明（Μ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B ON i s (Jl — b ㈡ κ> 2-CI 4-OCH3 5-CH3 2-CI 4.OCH3 5-CH3 2-Cf 4-OCH3 5-CHa 2-CI 4-OCH3 5-CHa 2-CI 4-OCH3 Η R1/R2/R3 α> u> 0) ω r-j Og- »0 •《ch2)3ch3 •(ch2)2ch3 D>- D>- P τι -π n a Ο MS(MHf) = 445 ; 1Η RMN : 7.00-7.17(m, Ar, 4Η); 6.83(s, Art 1H); 5.66(m, NH, 1H); 4.30-4.40(m,CH, 1H); 3.81(s, OCH3l 3H) ； 2.25(d, J=1.84Hzt CH3,3H); 2.14(st CH3| 3H); 2.06(s, CH3i 3H); 1.64-1,71 (m,'CH2, 2H); 0.54-0.63(m. CH 環丙基，1H); 0.40-0.52 (m，CH2環丙基，2印0.06· 0.15(〇1，(：142環丙基,2^1). MS(MH^) = 447; 1H RMN : 7.10-7.17(m. Ar, 2H); 6,95-7.02(m, Ar, 2H); 6.83(s,Ar. 1H); 5.43 (m. NH, 1H); 4.19-4.26(m, CH, 1H); 3.81 (s, 0CH3t 3H); 2.25(d, J=1.84Hz, CHj, 3H); 2.14(s, CH3, 3H); 2.06(s, CH3, 3H)； 1.70-1.85(m, CH2, 2H); 1.19-1.35(m, CH2CH2i 4H); 0.84(t, CH3, 3H). M til w ro 〇 一 |||p Ifei iiSli CJ g C. 荈J豸 ^||3 hLi JU . - CO ^··二二 x δ的 ui ω z σ> ό«5 工 till 01 CJ 〇 ** Γ* G> MS(MH+) = 385 ; RMN : 7.28-7.43(m, Ar, 5H); 7.23(d, J=8.5Hz, Ar, 1H); 6.87(d, J=2.5Hz, Ar, 1H); 6.80(dd, ϋ^β.δΗζ, J2=2.5Hz, Ar, 1H); 5.32(m, NH. 1H); 3.79(s, OCH3f 3H); 3J4(m,CHf 1H); 2.03(s, CH3. 3H); 1.15-1.30(mf CH 環丙基，1H); 0.38-0.67(m，2CH2環丙基,4H). 2 7} 3 p 3 參裝1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 辫4(轟4) tr— 67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278453 A7 B7 五、發明說明（65) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 II. J1 ΙΓ.30 ΙΓ.29 ΙΓ.28 ΙΓ.27 |化合物 2-CI 4-OCHa 5-CH3 2-CI 4-OCH3 5-CH3 2-Cl 4-OCH3 5-CHa 2-CI 4.OCH3 5-CH3 2-CI 4-OCH3 5-CH3 p 3 $ u (/) CO (/) 0) 〇? Os 一 ro !>r TO -(ch2)2ch3 •(ch2)2ch3 P ο q〇· <x ch2och3 0 3 MS(MH+) = 445； 1H RMN : 7.23-7.30(m, Ar, 2H); 6.Θ5-7.09(m, Ar, 3H); 6.81(s,Ar, 1H); 5.57 (m, NH. 1H); 4.11-4.21(m, CH, 1H); 3.81(s, OCH3,3H); 2.14(s, CH3,3H); 2,06(s· CH3, 3H); 1.50-2.25(m· CH2· CH and (CH,)3 環丁基， 9H). no 〇 z v s xx 3: μ Spill mm iitii to ^ - · <*» MS(MH') = 447 ; 'H RMN : 7.30(s, Ar, 4H); 7.08(3, Ar, 1H)； 6.83(s, Ar, 1H); 5.69(m, NH, 1H); 4.35-4.45(m,CH, 1H), 3.81(3,0CH3> 3H); 2.14(s, CH3l 3H); 2.06(s, CH3| 3H); 1.64- 1.72(m, CH2, 2H); 0.53-0.63(m，CH環丙基，1H); 0.42-0.52(m，CH2環丙基，2H); 0.02-0.15(m，CH2 環丙基，2H). MS(MH^) = 463； 1H RMN : 7.32-7.40(m, Ar, 1H); 7.01-7.14(m, Ar, 3H); 6.83(s, Ar. 1H); 5.41 (d, J=5.9Hz, NH, 1H); 4.48(s, 0CH2i 2H); 4.24-4.34(m, CH. 1H); 3.81(s, OCH3.3H) ；3.41 (s. OCH3,3H); 2.14(s. CH3. 3H); 2.06(s, CH3. 3H); 11.65-1.83(m, CHa, 2H); 1.20-1.42(m, CH2l 2H); 0.90(t, CH3, 13H). _________ MS(MH4) = 419； 'H RMN : 7.25-7.33(m, Ar, 2H); 6.95-7.09(m, Ar, 3H); 6.83(s,Ar, 1H); 5.49 (m, NH, 1H) ； 4.22-4.32(m, CHt 1H); 3.81 (s, 0CH3.3H); 2.14(s, CH3,3H); 2.06(3, CH3i 3H); 1.70-1.85(01, CH2,2H); 1.18-1.37(m, CH2( 2H); 0.90(t, CH3. 3H), 减 φ Z 茗 3 p p 9 -68- 44(淼 5) 裝--------訂--- % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278453 A7 B7 五、發明說明（66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278453 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 § 〇\ I lls «I 3D CO CO r-j 1 ω1 Og- ro P tP" 4> ?ίΙΙ| ^ 5 〇 S γ β —k -· · W Ζ Ι!ΙΙ ? 1 爻 Ο 〇> * «X lip P^Ftp !il> ^ ro cn 导 〇ι?Ι!ί iffi 1賴 tmi "till o · P w 6 ?siii IP> Βψ 44(轟 7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 1278453 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（68) 呈對映異構物之N-取代胺嘧唑之製備 實例25 [4-(2-氯-4-甲氧基-5_甲基苯基）_5·甲基n塞4-2-基]•[(lRyi· (4 -氟苯基）-2 -甲氧基乙基]丙-2-炔:基胺 2.5克（5.9毫莫耳）化合物Π’· 1之3〇毫升二甲基甲醯胺溶液 在0°C攪捽及添加260毫克（6.5亳莫耳）氫化鈉之60%油。反 應混合物在〇°C攪拌20分鐘，接著添加〇·83毫升（7·5亳莫 耳）80%丙炔溴之甲苯溶液。反應混合物在10°c攪拌i小 時，接著在〇°C添加2毫升乙醇接著添加50毫升水。混合物 以200毫升乙酸乙酯萃取。有機相以水及接著以飽和氣化 鋼溶液洗務’以操水硫fei鋼脱水及蒸發至乾。粗殘留物在 矽膠管柱上層析，以9/1 (v/v)環己烷/乙酸乙酯溶離。獲得 2· 14克膠狀純產物；產率=80% ; MS (MH+) 459 1H NMR: 7.37-7.46 (m，Ar，2H); 7·14 (s，Ar，1H); 6.95-7.07 (m，Ar，2H); 6.81 (s，Ar，1H); 5.54 (m，CH，1H); 4.15 (dd， 1 = 18 Hz, J2=2.4 Hz，CH2-N，1H); 4.00-4.08 (m，OCH2，2H); 3.98 (dd? J] = 18 Hz? J2=2A Hz, CH2-N? 1H); 3.82 (s5 OCH3? 3H); 3.40 (s，OCH3, 3H); 2.18 (t，J=2.4 Hz，CH propargyl， 1H); 2·17 (s，CH3, 3H); 2.16 (s，CH3, 3H)。 [4^=-127 °C(c=0.99 CH2C12) 超臨界對掌性HPLC : ee=99.4% -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • % ------------^--------^---------------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278453 A7 B7 五、發明說明（69) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S3 Η ^ ό V A 〇 W ^OO I — o ?SQ 33 U 3 jj JJ ψ"^2 6 X b ο 、 ? ό g ο 6 X o o X ό g o <? Ρ ί〇· 〇, ω〇·： 33 ω (〇 ω ο 贫 II 1 § b ;、ί3 2 Si Η » 二 00 ω cji ο II ο CO s b £ ill 8^5 ^〇ell Ϊ ^ mmX mmA o π o s 〇 £ CD 00 ® — ω "二？ 以1 5i 3ί ω ο II •-Α. Ο ο S 牵 3 ρ c5 ο ϊ ϊ
裝--------訂--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) I ϋ 1 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278453
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
g ω s ω ω ω x|6 lls i§s 3 ω 03 CO D r-^ 1 〇 〇 3 Or Or Or Or 30 賴 ,f S 補 8^5 ^Τ, ί CO 1 ifS eg 1 οι .濁 '3 CD CD 2： ® ^ W 111 ί SK p Si • · g ω i cn • · ss It » is Cl § i (D >5(备1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 1278453 A7 B7
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Si oS 1 2·α 4-OCH3 Η 2-CI X 4-OCH3 5-CHo 2-CI ； 4-CI 5-CH3 2-CI 丨 4-OCH3 ! 5-CHa 2.CI 4-OCH3 5-CH3 2.CI 冬 och3 5-CHa P ω 05 ID jj ω ω 6 a Λ. 者 者 I s 33 ί S ί Or Or Or |〇 φ σ> ^ Φ co衾 CD >Νί • · v p )2¾ 51 55 “ 11 "Ni σ 一 、0 |翁 11 11 H fs5 11 η ta»i- 琳 :423 = -10,5°( Η Η rb -¾ ω 'I： β01 〇 e II cn to II ο It ο <D CO 〇 § s 1 <g ίύ 00 〇 I o ξ 1 g g 裝--------訂--- -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 1278453 A7 B7 五 明說 明發 73 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 S ω 2-CI 4- OCH3 5- CH3 2-CI 4- OCH3 5- CH3 2-CI 4- OCH3 5- CH3 I 2-CI 4- OCH3 5- CH3 2-CI 4- OCH3 5- CH3 Rt/Rj/Rj ω ω ω CO ω r-n -(CH2)2CH3 to -(CH2)3CH3 •(CH2)2CH3 i-p- *n T1 〇- J3 MS(MH4) = 457 84 ; [aj^o = -188° (c = 0.98 CH2CI2) Θ9 = 98.4 % MS(MH+) = 493 115； [αΓ〇 = -230° (c = 077 CH2CI2) θθ = 99.2 % MS(MH+) = 485 73 ; [aj^p = -197° (c = 0.45 CH2CI2) ee = 98,5 % MS(MH*) = 471 81 ； [a]18〇 = -225° (c = 0.85 CH2C!2) θθ = 99 % MS(MH4) = 437 106 ； [a]19〇 = -106° (c = 1.0 CH2CI2) 質譜；m.p. ·0 (HCI); 〇〇 ; ee 澌5(轟4) (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) -裝 訂--------# 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（74 ) a σι S s 宝 gS- CJ lls ο ο χ〇Ω ω ? ω J3 3 w ω ω C0 ω ω 9^2 >3~ [>τ f〇 D>j- I p <y 〇 ·η u 33 ' ±ω ϊί » 2 00 -ο II ο 土 X σ> co ^ ^ ϋ Μ II S si έί 〇°» U扛 Kd 8ί 00 II ο fS S Φ <〇 ^ Φ 00衾 Μ二芝 # « ·· 5 η ο g X • · σ°^ II » 上S g 11 o έ s 减 3 P 〇 0 二 1 o CD ----------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)__ 45S5) -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（75) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2 g s at 00 CJl Η 宣 oSo CJ ϋΐΗ 〇88 -rx -ρό^ xoo X 一 CJ 60^ SgQ 33 s *<. ω CO ω ω 1 X [>?- [>p~ p ιΌ- ο ^i> Tl rQr n *n 。& 〇 3D • · s II » ro έ 03 GO 〇 1L IO^ 竺長 ii l!衾 geo cn II o s s 〇 5S »: O CD CD It 〇 •2 s -· ^^ 55 11 » rb σ5 u o a> K o X ϊω 互工‘ 〇*« 丨•丨含 ro ϋΐ —4. CD tl Ο § s r5^ Α<·\. 3 *b 〇 o \ o Q -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Claims (1)
- -^4114號專利申請案 請專利範圍替換本(95^ gn '、、申請專利華;園 一 公告衣 種呈消旋態或純對映異構物之下了 ：;-物 i ί 丨充 I 一—**· 一 R, (1.2) 其中 -m2可相同或;r，’各獨立代表_原子；羥基(c]_ 基，(cvc5)烷基；其中芳基部分為(c6_c〇及垸基 邯分為(C,-C4)烷基之芳烷基;(Ci_C5)垸氧基；三氟甲 基’硝^ ;腈基；別基，其中R代表氫、(Cl-C5)烷基 或其中方基部分為（C6_C8)及燒基部分為（Cl_C4)之芳燒 基；-S-CO-R基，其中R代表（Ci_c5)燒基或其中芳基部 分為(c6-c8)及境基部分為（Ci_c4)之芳燒基；-c〇〇R 基’其中1代表氫或（C]-C5)垸基；_C0NRaRj，並中a …b如前述心之定義；_NRaRb基，其中:前 述心之定義；-CONRCRd或·NRCRd&m^Rd與其 所附接（亂原子-起構成5.至7_員雜環；或福c〇-NRaRb基，其中Ra&Rb如前述Ra之定義； -R3代表氫或如前述^^及1^2之定義； 1者當R3取代在苯基之5位置時_R3構成·χ嫣_χ_ 土，其中X獨iL代表CH2或氧或硫原子； -〜代表（C,.C6)垸基；（C,-C6)燒氧基（Κ3)垸基；（Cr 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱] 1278453 、申請專利範圍 ABCD C〇環燒基；（(VC6)環烷基（CVC6)垸基；（CVC6)垸硫基 (C】C3)k基，（C丨-(：6)烷基硫氧基（C丨-C3)烷基；（CVC6) 燒基硫二氧基（Ci-C3)烷基； 一 R7代表未取代或在位置3、4或5經鹵素、經（c】-c5)烷 基、經苯基兩個相鄰碳原子上之-〇-Ch2-0-基、經. CF3、-no24-CN、經-co〇Ra_c〇NR8R9或經_CH2〇R8 基（其中Rs及R9代表（Cl_C3)烷基）、〇Ri〇(其中R】〇代表 (C「C5烷基））單_、二_或三_取代之苯基；或者代表吡 呢基、（eves)環烷基或（C3-C6)環烷基（Ci-C6)烷基； 其酸加成鹽、其水合物及/或其溶劑化物。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為： 1及R2 了相同或不同，各獨立代表鹵原子；（· 基；（c「c5)烷氧基； 5)凡 • 1代表氫或如前述定義； -R6代^表（CVC6)燒基；（CrC6)燒氧基（cvc以完基；（^· C5)%：fe基；（C3-C6)環烷基（C】-C6)烷基； -R7代表未取代或在位置3或4經鹵素、經（C】_C5)烷基、 經-CH2〇Rs基（其中Rs代表（Ci_C3)烷基）、或經位置3、4 上l-O-CH^O-基單-或二-取代之苯基；或者R?代表 (C3_C5)環烷基。 3·根據中請專利範圍第⑷項中任—項之化合物，其特 為R3在苯基之位置5。 4 ·根據申請專利範圍第1之化合物，其係選自： -[4-(2-氯-4-甲氧基·5_甲基苯基）_5-甲基嘧唑 -2 · 1278453 A8 B8 C8 _____；_____D8_ 六、申請專利範圍 基][(lR)-(l-(3-氟-4-甲基苯基甲氧基乙基）]丙_2•炔 基胺鹽酸鹽（實例31) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑_2_基][(1 S)_ (卜苯基丁基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例33) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）_5 -甲基嘧唑基][(1S)_ (2-環丙基-1-苯基乙基）]丙·2_炔基胺鹽酸鹽（實例34) -[4-(2-氯-4-甲氧基苯基>5 -甲基噻唑_2-基][(1 s)-(2-環丙 基-1-苯基乙基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例35) - [4-(2-氯-4-甲氧基-5·甲基苯基）·5·甲基嘧唑_2-基][(1 s)· (2-環丙基-1-(4·氟苯基）乙基）]丙_2-炔基胺鹽酸鹽（實例 36) …[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基嘧唑基][(ls)_ (1-苯基戊基）]丙-2-块基胺鹽酸鹽（實例37) • [4-(2-氯-4·甲氧基-5-甲基苯基>5-甲基p塞峻 基][(lR)-(2-甲氧基-1·(4-甲氧基甲基苯基）乙基）]丙·2_ 炔基胺鹽酸鹽（實例4〇) • [4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基P塞唑基][(1S)- (1-(4 -甲氧基甲基苯基）戊基）]丙炔基胺鹽酸鹽（實例 42) • [4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5 -甲基p塞峻-2-基][(1S)· (1·(4_氟苯基）戊基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例45) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5 -甲基苯基）-5 -甲基P塞唑-2-基][(1 S)· (環丙基苯基甲基）]丙-2_炔基胺鹽酸鹽（實例47) _ [心（2-氯-4-甲氧基甲基苯基）_5_甲基嘍唑基][(1S)_ -3- 本紙張尺度適财s a家鮮(CNS) A4規格(21GX297公笼） ----- A BCD 1278453 一 ·. 六、申請專利範圍 (1 (3氟-4·甲基苯基）戊基）]丙炔基胺鹽酸鹽（實例49) [4·(2·氯甲氧基-5-甲基苯基）-5_甲H坐-2-基][(1S). (2-環丙基-W3-氟·4·甲基苯基）乙基）]丙·2_炔基胺鹽酸 鹽（實例50) [4-(2-氣-4.曱氧基_5•甲基苯基）_5_甲基.坐_2_基川⑼_ 0-(4-氟苯基）丁基）]丙·2_炔基胺鹽酸鹽（實例 [4·(2_氯曱氧基-5-甲基苯基）-5_甲基嘧唑-2-基HUS)_ (1-(3-氟-4-曱氧基甲基苯基）丁基）]丙_2_炔基胺鹽酸鹽 (實例52) [4-(2-氯-4-甲氧基巧-甲基苯基）_5_甲基噻唑·2_基Η(ι§)_ (2-環丙基-丨-(4-氯苯基）乙基）]丙炔基胺鹽酸鹽（實例 53) [4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）_5•甲基嘧唑_2_基][(is)_ (2環丙基- -甲基苯基）乙基）]丙_2•玦基胺鹽酸鹽（實 例3 6) [4-(2-氯-4-甲氧基甲基苯基）-5-甲基噻唑_2_基h(1s)_ (2環丁基- i-(4-氟苯基）乙基）]丙炔基胺鹽酸鹽（實例 55) [4-(2-氯-4 -甲氧基-5-甲基苯基）-5 -甲基噻唑-2·基][(1S)_ (2·環丙基·ι·(4-溴苯基）乙基）]丙炔基胺鹽酸鹽（實例 5 6) [4-(2-氯-4 -甲氧基-5-甲基苯基）-5 -甲基噻唑-2-基][(1S)_ (2-環丙基-i-(3,4-甲二氧基苯基）乙基）]丙炔基胺鹽 酸鹽（實例5 7) -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 1278453 8 8 8 8 ABCD 申請專利範園 乳基丰基甲基嘍唑-2-基][(1 S)-(2-環丙 基-1-(3-氟-4-甲其贫|、 恭冬基）乙基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例 5 8) • [4-(2,4-二甲查就c^ 乳基甲基苯基）-5-甲基嘧唑-2-基][(IS)- (2 3承 一 1 / 〇 jst ^ ^氣_4·曱基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺鹽酸 鹽（實例59) [2 ^甲氧基-2,5_二甲基苯基）-5_甲基P塞唑-2-基][(1S)· (2 *丙基-;u(3·氟冰甲基苯基）乙基）]丙_2·炔基胺鹽酸 鹽（實例60) [4 (2氯甲氧基l甲基苯基）-5-〒基噻唑-2-基][(1S)· ((3,4亞甲一氧基笨基）丁基）]丙_2_炔基胺鹽酸鹽（實 例6 1) 以及其對應鹼、其他加成鹽及其溶劑化物及/或水合物。 種製備根據申請專利g圍第1項之式（1.2)化合物之方 去，其特欲為孩等化合物係藉使式（π)化合物烷化而得 者：nh-chr6r7 (H) 其中R!、R2、R3、116及r7如式（12)之定義。 6. —種對CRF受體具親合性之醫藥組合物，其特徵為其含 .5· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1278453、申請專利範園 有根據申請專利範 性成分。弟或2項中任-项之化合物作為活 根據申請專利範圍 於製備供預防及 5員中任一項又化合物，其係用 8.根據申社4 4，〜療咖-相關病況之醫藥產物。 根據申清專利範圍第1或2项中任一項之化人物甘 涉及咖病理之醫藥產物 且—紐治療任何 (CuShingis)、神p4 /琢病況係選自克興氏病 Μ / 障礙如抑#、焦慮、恐懼、肥脾 強这障礙、心境障礙、外傷後壓力 U 性、阿厶、十人人 叮局丨罕纖、攻擊 、、正負民血糖過*、早產、危險性任娠、延 = 生生長、睡眠障礙'痛痛、及所有抑營狀態；阿兹； =病^金森氏症、亨丁賴舞蹈症；肌萎縮性側索硬 ^症，血管、心臟及腦障礙；性能力障礙及生育障礙； 尤疫抑制、免疫壓抑、發炎過程、多發性感染、風濕性 關節炎、骨關節炎、葡萄膜炎、乾癖及糖尿病；癌：; 胃腸道功能障礙及由其發生之發炎（刺激性及發炎:腸、 腹瀉）；疼痛感覺障礙、伴隨或不伴隨睡眠障礙、疲勞或 偏頭痛之纖維肌瘤；藥物（酒精）依賴性及戒除性所伴隨 之徵候群。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210Χ297公釐）
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