CZ300937B6 - Nové deriváty aminothiazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents

Nové deriváty aminothiazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ300937B6
CZ300937B6 CZ20020137A CZ2002137A CZ300937B6 CZ 300937 B6 CZ300937 B6 CZ 300937B6 CZ 20020137 A CZ20020137 A CZ 20020137A CZ 2002137 A CZ2002137 A CZ 2002137A CZ 300937 B6 CZ300937 B6 CZ 300937B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
methylphenyl
methoxy
prop
group
Prior art date
Application number
CZ20020137A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2002137A3 (cs
Inventor
Fontaine@Evelyne
Geslin@Michel
Gully@Danielle
Pradines@Antoine
Roger@Pierre
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of CZ2002137A3 publication Critical patent/CZ2002137A3/cs
Publication of CZ300937B6 publication Critical patent/CZ300937B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Deriváty aminothiazolu obecného vzorce I.2, které mají afinitu jako receptory CRF (faktor uvolnující kortikotropin), jejich použití pri prevenci a/nebo lécení onemocnení závislých a CRF, jako je napr. deprese, arthritida, anorexie, bulimie, Alzheimerova choroba, atd.

Description

Nové deriváty aminothiazolu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových rozvětvených derivátů aminothiazolu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které je obsahují. Tyto nové deriváty thiazolu mají antagonistickou aktivitu vůči CRF (faktor uvolňující kortikotropin) a mohou být proto aktivními io látkami ve farmaceutických kompozicích.
Dosavadní stav techniky is Faktorem uvolňujícím kortikotropin (CRF) je peptid, jehož sekvence 41 aminokyselin byla charakterizována v W. Vale a kol. 1981 (Science, 1981, 213, 1 394-1 397). CRF je hlavním endogením faktorem zahrnutým do regulace hypotalamo-hypofyzo-adrenální osy (uvolňující adrenokortikotropní hormon: ACTH) a do souvisejících onemocnění a také do depresivního syndromu, který z nich vyplývá. CRF také způsobuje sekreci β-endorfínu, β-lipotropinu a korti20 kosteronu. CRF je tedy fyziologickým regulátorem sekrece adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a obecněji peptidů odvozených od propiomelanokortinu (POMC). Kromě toho, že je CRF alokován v hypotalamu, je také velmi rozšířen v centrálním nervovém systému a také v extraneuronálních tkáních, jako jsou nadledvinky a testikula. Přítomnost CRF byla také zjištěna při zánětlivých procesech.
Mnoho pokusů na zvířatech ukazuje, že centrální podávání CRF způsobuje mnoho anxiogenních efektů, jako je modifikace chování obecně: například neofobie, snížení sexuální citlivosti, snížení chuti kjídlu a spánek charakterizovaný pomalými vlnami u krys. Intracerebroventrikulámí injekce CRF také zvyšuje excitaci noradrenergních neuronů v íocus coeruleus, což je často so u zvířat spojováno se stavy úzkosti. U krys centrální nebo periferní podávání CRF nebo podobných peptidů (například urokortinu nebo sauvaginu) vyvolává kromě centrálních účinků, jako je zesílení vědomí a emoční reaktivity vůči okolí, modifikace gastrického odvodnění, sekrece kyselin, pohybu střeva a vylučování výkalů a také ovlivňuje tlak. CRF je také zahrnut do komplexu regulace zánětlivé odezvy, za prvé prostřednictvím prozánětlivé úlohy na určitých zvířecích modelech a za druhé jako inhibitor efektů vyvolaných zvýšením propustnosti cév po zánětu.
Použití antagonistů peptidů, alfa helikálního CRF(9-41) (α-CRF) nebo specifických protilátek (Rivier J. a kol., Science, 1984, 224, 889-891) potvrzuje úlohu tohoto peptidu při všech těchto vlivech. Tyto pokusy také potvrzují důležitost úlohy CRF u člověka při integraci komplexní odezvy pozorované při fyziologickém, psychologickém nebo imunologickém stresu a také v neuroendokrinním a viscerálním a také behaviorálním smyslu (Morley J.E. a kol., Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287; Smith M.A. a kol., Horm. Res., 1989, 31, 66-71). Kromě toho klinické údaje dokazují výhodnost účinného zapojení CRF do mnoha onemocněních vznikajících jako následek stresového stavu (Gulley L.R. a kol., J. Clin. Psychiatty, 1993, 54, 1, (dodatek),
1619), například:
existence CRF testu (i.v. podávání) u člověka umožňuje demonstrovat modifikaci ACTH odezvy u depresivních pacientů (Breier A. a kol., Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425),
- objevení hypersekrece endogenního CRF při určitých onemocněních, například zvýšená hladina CRF v cefalorachitické kapalině u neléčených pacientů, kteří byly v depresi nebo trpěli demenct, jako je Aizheimerova nemoc (NemerofTC.B. a kol., Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130), nebo snížení hustoty CRF receptorů v mozkové kůře obětí sebevražd (Nemeroff C.B. a kol., Arch. Gen. Psychiatry, 1988,45, 577-579), dysfunkcionalizace neuronů závislých na CRF je dokonce navrhovaná při závažných onemocněních, jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea a amyotrofní laterální skleróza (De Souza E.B., Hospital Practice, 1988, 23, 59).
Centrální podávání CRF u mnoha živočichů vyvolává behaviorální efekty podobné efektům, kterých bylo dosaženo u člověka ve stresových podmínkách. Když se opakují po čase, mohou tyto efekty vést k různým onemocněním, jako je únava, vysoký krevní tlak, srdeční onemocnění a onemocnění související s krevním tlakem, modifikace gastrického odvodnění nebo vylučování výkalů (kolitída, dráždivě střevo), modifikace sekrece kyselin, hyperglykemie, retardovaný růst, lo anorexie, neofobie, migrény, reprodukční poruchy, imunosuprese (zánětlivé procesy, mnohočetné infekce a rakovina) a různá neuropsychiatrická onemocnění (deprese, anorexia nervosa a úzkost).
Intracerebroventrikulami injekce referenčního antagonisty peptidů, α-CRF, působí preventivně proti efektům vyvolaným buď podáváním exogenního CRF nebo použitím Činidel vyvolávajících !5 stres (ether, omezování svobody, hluk, elektrický šok, abstinenční symptomy při odebrání ethanolu nebo chirurgické zákroky), které jsou samotné schopné vyvolat vzrůst hladiny endogenního CRF. Tyto výsledky potvrzuje studie mnoha molekul antagonistů peptidů, které jsou strukturně podobné CRF a které mají prodloužené trvání působení vzhledem k α-CRF (Rivier J. a kok, J. Med. Chem., 1993, 36, 2 851-2 859; Menzaghi F. a kok, J, Pharmacol. Exp. Ther.,
1994,269, 2, 564-572; Hernandez J.F. a kok, J. Med. Chem., 1993, 36,2860-2867).
Jako antagonisté CRF jsou peptidické sloučeniny popsány například v patentech US 5 109 111, US 5 132 111 a US 5 245 009 a v mezinárodních přihláškách WO 92/22576 a WO 96/19499.
Kromě toho předběžné studie ukázaly, že tricyklická antidepresiva mohou modulovat hladinu CRF a také mnoho receptorů CRF v mozku (Grigoriadis D.E. a kok, Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60). Podobně jsou benzodiazepinová anxiolytická činidla schopna zvrátit efekt CRF (Britton K.T. a kok, psychopharmacology, 1988, 94, 306), ačkoli nebyl mechanismus působení těchto látek ještě plně objasněn. Tyto výsledky ukazují, že existuje rostoucí potřeba nalézt nepeptidické molekuly antagonizující CRF receptory.
Je také důležité uvést tři možné následky stavů chronického stresu, konkrétně imunodepresi, poruchy plodnosti a vznik diabetů.
CRF projevuje všechny účinky interakcí se specifickými membránovými receptory, které byly zjištěny v podvěsku mozkovém a mozku mnoha živočišných druhů (myši, krysy a člověk) a také v srdci, kosterních svalech (krysy a myši) a v děložní svalovině a placentě během těhotenství.
Mnoho derivátů 2-aminotriazolu je již známých. EP 462 264 popisuje deriváty 2-aminothiazolu, ve kterých terciární amin v poloze 2 obsahuje dva substituenty, kdy každý obsahuje nejméně jeden heteroatom, včetně derivátu aminu. Tyto sloučeniny jsou antagonisty aktivačního faktoru krevních destiček (PAF-acether) a je možné je použít při léčení astmatu, určitých alergických a zánětlivých stavů, kardiovaskulárních onemocnění, hypertenze a různých renálních onemocnění nebo alternativně jako antikoncepční činidlo,
Patentová přihláška GB 2 022 285 popisuje sloučeniny s regulační aktivitou imunitní odezvy a s protizánětlivými vlastnostmi. Těmito sloučeninami jsou deriváty thiazolu substituované v poloze 2 sekundární aminoskupínou.
Určité deriváty 2-acylaminothiazolu jsou popsány v patentové přihlášce EP 432 040. Tyto sloučeniny jsou antagonisty cholecystokininu a gastrinu.
Jsou také známé deriváty 2-amino-4,5-difenylthiazolu s protizánětlivými vlastnostmi (patentová přihláška JP-01 75 475).
Jsou také známé deriváty 2-amino-4-{4-hydroxyfenyl)thiazoIu, které jsou vhodné jako syntetické meziprodukty při přípravě derivátů 2,2-diarylchromenothiazolu (patentová přihláška EP 205 069).
Jsou také popsány deriváty 2-(N-methyl-N-benzylamino)thiazolu; J, Chem. Soc. Perkin, Trans. 1,1984,2,147-153 a J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1983,2,341-347.
Mezinárodní přihláška WO 94/01423 popisuje deriváty 2-aminothiazolu. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako insekticidy; v poloze 5 na heterocyklu neobsahují žádnou substitucí.
Podobně popisuje mezinárodní patentová přihláška WO 96/16650 sloučeniny odvozené od 2-aminothiazolu. Tyto sloučeniny se používají jako antibiotika.
Patentová přihláška EP 283 390 mimo jiné popisuje deriváty thiazolu, deriváty 2-(N-alkyI-N15 pyrídylaikylamino)thiazolu, ve kterých je aminoskupina v poloze 2 substituovaná nerozvětvenou pyridylalkylovou skupinou.
Tyto sloučeniny mají zejména stimulační aktivitu na centrální cholinergickou transmisi. Mohou se tedy použít jako agonisté receptorů muskacinu a používají se při léčení poruch paměti a starecké demence.
Deriváty 2-aminothiazolu, ve kterých je aminem v poloze 2 terciární amin nesoucí rozvětvenou alkylovou nebo arylalkylovou skupinu, jsou popsané v EP 576 350 a EP 659 747 jako receptory s afinitou vůči CRF. Žádné z těchto sloučenin nenesou substituovanou fenylovou skupinu jako substituent terciárního aminu v poloze 2 thiazolového jádra.
Patent US 5 063 245 popisuje antagonisty CRF, kteří umožňují in vitro náhradu vazby CRF k jeho specifickým receptorům při koncentraci v oblasti jednoho mikromolu. Dosud již bylo zveřejněno mnoho patentových přihlášek týkajících se nepeptidíckých molekul, například patentové přihlášky WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO 94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640, WO 95/10506, WO 95/13372, WO 95/33727, WO 95/33750, WO 95/34563, EP 691 128 nebo EP 729 758.
Podle předkládaného vynálezu bylo nyní zjištěno, že určité rozvětvené deriváty aminothiazolu, které jsou předmětem podle předkládaného vynálezu, mají vynikající afinitu vůči CRF receptorům. Dále na základě své struktury mají tyto molekuly vynikající dispergovatelnost a/nebo rozpustnost v rozpouštědlech nebo roztocích běžně používaných pro léčebné účely, což jím propůjčuje farmakologickou aktivitu a také umožňuje snadnou přípravu farmaceutických forem pro orální nebo parenterální aplikaci.
Jedná se o překvapivé a neočekávané zjištění, protože sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou aktivnější in vivo, než sloučeniny podobné struktury, zejména významněji inhibují odezvu vyvolanou CRF v hypotalamo-hypofyso-adrenální ose.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce 1.2 v racemické formě nebo ve formě čistého enantiomeru:
. 4 CZ 300937 B6
Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá nezávisle na sobě atom halogenu;
hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; trifluormethylová skupina; nitroskupina; nitrilová skupina; skupina -SR, kde R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 8 atomů io uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -S-CO-R, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -COORa, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; skupina -CONRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné, jako bylo definováno pro Ra; skupina -NRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné, jako bylo definováno i5 pro Ra; skupina -CONRcRd nebo -NRcRd, kde Rc a Rd tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus; nebo skupina -NHCO-NRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné, jako bylo definováno pro Ra;
R3 je atom vodíku nebo je stejná, jako bylo definováno výše pro Ri a R2;
nebo alternativně R2 tvoří společně s R5, pokud R3 substituuje fenylovou skupinu v poloze 5, skupinu —X—CH2—X—, kde X je nezávisle skupina CH2 nebo atom kyslíku nebo atom síry;
Ré alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; alkylthioalkylová skupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; alky 1sulfoxyalkylová skupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylo30 vé části 1 až 3 atomy uhlíku; alky Isulfodioxyalky lová skupina obsahující v první alkylové části I až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
R? je fenylová skupina, která je nesubstituovaná, mono-, di- nebo tri substituovaná v poloze 3, 4 nebo 5 atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinou 35 O-Cfh-O- na dvou sousedních atomech uhlíku fenylového kruhu, skupinou -<F3, -NO2 nebo -CN, skupinou -COOR8 nebo -CONR8R9 nebo skupinou -CH2OR8, kde R8 a R9 jsou alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlí ku, OR10, kde R10 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; nebo alternativně R7 je pyridylová skupina, thiofenová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkyl40 alkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
jejich adiční soli, hydráty a/nebo solváty.
Podle popisu předkládaného vynálezu jsou alkylové skupiny a alkoxyskupiny lineární nebo rozvětvené.
CZ 3W037 B6
Termín „atom halogenu” znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Heterocykly, definované jako skupina R7, mohou být popřípadě substituované stejnými substi5 tuenty jako fenylová skupina.
Podle jiného aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin vzorce 12 v racemické formě nebo ve formě čistých enantiomeru, kde:
- Ri a R? které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle na sobě atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;
RJe atom vodíku nebo je stejná, jako bylo definováno pro Ria R2;
Ré je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; cykloaíkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
- R7 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo mononebo disubstituovaná v poloze nebo 4 atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinou CH2O8 kde R8 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinou O-T?H2-O- v poloze 3, 4; nebo alternativně R7 je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku;
jejich adičních solí, hydrátů a/nebo solvátů.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin vzorce 1.2 v racemické formě nebo ve formé čistých enantiomerů, kde R3 je v poloze 5 fenylového kruhu, a také jejich adičních solí, hydrátů a/nebo solvátů.
Podle jiného aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin vybraných ze skupiny, kterou tvoří:
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methytthiazol-2-y 1 ] [(1 RH 1 -(3fluor-4-methyífenyI)-2-methoxyethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 31)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthÍazoI-2-yl][( 1 SH 1-fenylbutyl)]prop- 2-ynylaminu (příklad 33)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(l SH2-<yklo40 propyl-l-fenylethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 34)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(lSH2-cyklopropyl-lfenylethyl)]prop-2-yny laminu (příklad 35)
- hydrochlorid [4H2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(l SH2~cyklopropy 1-1 -(4-fIuorfenyI)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 36)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy“5-methylfenyl)-5-methyíthiazol-2-yI][( 1 SH 1—feny 1pentyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 37)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][( 1RH2 methoxy-l~(4-methoxy methy lfeny l)ethyl)]prop-2-yny laminu (příklad 40)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfeny l)-5-methy lthiazol-2-y 1] [(1 SH i Ή55 methoxymethylfenyl )pentyl)]prop-2-yny laminu (příklad 42)
- 5 CZ 300937 B6
- hydrochlorid [4-(2-chlor—4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(1 S)—(l—(4— fluorfenyl)pentyl)]prop”2-ynylaminu (příklad 45)
- hydrochlorid [4-(2-chlor4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiaz()l-2 ylK(lSHcyklopropylfenylmethyl)]prop~2-ynylaminu (příklad 47)
-hydrochlorid [442-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methyfthiazol-2-yl][(1 SHM3fIuor-4-methylfenyl)pentyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 49)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-nriethylthiazol-2-yl][( 1 S)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 50)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(l S)41-(4i5 fluorfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 51)
- hydrochlorid [442-chlor-4-methoxy-5-methyIfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][( 1 SH l-(3fIuor-4-methoxymethylfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 52)
- hydrochlorid [4-(2-chlor4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yIJ[(1 SH2-cyklopropyl-1 -(4-ch lorfeny l)ethyl)]prop-2-yny lam i nu (příklad 53)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(lSH2-cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 54)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-meíhylfenyl)-5-methylthiazol-2-ylJ[( 1 SH^-cyklobutyl-l-(4-fluorfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 55)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl>-5“methylthiazol-2-yl][( I SH2-cykloso propyl-l-(4-bromfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 56)
- hydrochlorid [4-(2-chloM-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(l SH2-cyklopropyl-1-(3,4-methyIendÍoxyfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 57)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxyfeny l)-5-methylthiazol-2-y 1] [(1 $H2-cykIopropy 1-1 (3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 58)
- hydrochlorid [4-(2t4-dimethoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazot-2-yl][( 1 SH2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 59)
- hydrochlorid [4-(4-methoxy-2,5-dÍmethylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(lSH2-cykIopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 60)
- hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(] SHHX445 methylendioxyfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminu (příklad 61) a jejich odpovídající báze, jiné jejich adiční soli a solváty a/nebo hydráty.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve volné formě mají obecně slabě bazické vlastnosti. 50 Avšak v závislosti na povaze substituentů mohou mít některé z nich kyselé vlastnosti.
Solí sloučenin obecného vzorce 1.2 s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi (pokud je to možné) jsou výhodnými solemi, avšak soli, které umožňují izolaci sloučenin vzorce 1.2, zejména jejich čištění nebo získání čistých izomerů, jsou také předmětem podle předkládaného vynálezu.
Mezi farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro přípravu adičních solí sloučenin vzorce L2 je možné zmínit kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu fumarovou, kyselinu citrónovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu sírovou, kyselinu askorbo5 vou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu mandlovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu, laktobionovou, kyselinu glukonovou, kyselinu glukarovou, kyselinu jantarovou, kyselinu sulfonovou a kyselinu hydroxypropansulfonovou.
Mezi farmaceuticky přijatelnými bázemi pro přípravu adičních solí sloučenin obecného vzorce 1.2, pokud mají tyto sloučeniny kyselé vlastnosti, je možné zmínit hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid amonný.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a meziprodukty, kteréjsou vhodné pro jejich přípravu, se připraví podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, zejména podle
EP 576 350 a EP 659 747.
Reakční schéma uvedené níže ilustruje jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce 1.2.
Schéma 1
FtatCOCl
WUCtt
Podle jiného aspektu je předmětem podle předkládaného vynálezu také způsob přípravy sloučenin vzorce 1.2, který se vyznačuje tím, že se alfa-halogenovaný derivát vzorce III, s výhodou alfa-brom nebo alfa-chlorderivát:
kde Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce 1.2 a Hal je atom halogenu, s výhodou atom bromu nebo atom chloru, reaguje s thiomočovinou vzorce IV:
. 7 _ h2n-c-nh-chr6r7 s
(IV), kde R6 a R7 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce 1.2, za získání sloučeniny vzorce II:
(Π), kde Ri, R2, Rb R4, Ró a R7 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce 1.2, která se alkyluje za získání sloučeniny obecného vzorce 1.2.
Alky lační reakce použitá při způsobu uvedeném výše se provádí za obvyklých podmínek, které jsou odborníkům v této oblasti známé, působením vhodného alkylačního činidla, jako je například alkeny 1 nebo alkynyl halogen id v přítomnosti báze, s výhodou hydridu sodného.
Deriváty obecného vzorce III se mohou získat z odpovídajících nehalogenovaných ketonů obecného vzorce:
kde Rj, R2, R3 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce 1.2, buď (i) působením bromu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je kyselina octová, tetrachlormethan nebo diethylether nebo (i i) působením kvartem ího amoniového tríbromidu podle postupu popsaného v Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60, 1 159-1 160 a 2 667-2 668, nebo (iii) alternativně působením bromidu měďnatého v organickém rozpouštědle, jako je směs chloroformu a ethylacetátu, podle J. Org. Chem. 1964, 29, 3 451-3 461. Jako varianta se mohou sloučeniny obecného vzorce III připravit působením 2-brompropionylbromidu na substituovaný benzen vzorce:
kde Rh R2 a R3 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce 1.2, pomocí FriedelXraftsovy reakce.
Ketony uvedené výše jsou obvykle známými látkami nebojsou to komerčně dostupné produkty. Tyto sloučeniny se mohou připravit pomocí Friedel-Craftsovy reakce, v přítomnosti Lewisovy kyseliny podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
n
Deriváty thiomočoviny vzorce IV se získají z chráněných derivátů thiomočoviny vzorce V
Prot
NH - C-NH-CHFLR,
II s
kde Prot znamená chránící skupinu, například benzoylovou skupinu nebo pivaloylovou skupinu, Ré a R? jsou stejné, jako bylo definováno výše pro sloučeniny vzorce 1,2, buď bazickým zpraco5 váním, s výhodou za použití vodného amoniaku, hydroxidu sodného nebo hydrazinu při teplotě v rozmezí teploty místnosti až teploty varu reakční směsi, nebo pomocí kyselého zpracování za použití kyseliny chlorovodíkové.
Sloučeniny obecného vzorce V se připraví pomocí známých postupů reakcí isothiokyanátu, například benzoylisothiokyanátu nebo pivaloylisothiokyanátu, s odpovídajícími aminy vzorce VI: FhN-CHRoRy (VI), kde R* a R7 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce 1.2.
Příprava opticky aktivních aminothiazoíů, tj. produktů ve formě čistých enantiomerů, se provádí tak, že se vychází z opticky aktivních primárních aminů podle postupu popsaného ve schématu 2 níže způsobem, který je stejný, jako způsob popsaný výše.
Sloučeniny obecného vzorce 1.2 uvedené výše také zahrnují takové sloučeniny, ve kterých je jeden nebo více atomů vodíku nebo uhlíku nahrazeno jejich radioaktivními izotopy, například tritiem nebo uhlíkem-14. Tyto značené sloučeniny jsou vhodné ve výzkumu, metabolických nebo farmakokinetických studiích nebo alternativně při biochemických testech jako receptory ligandů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly podrobeny biochemickým a farmakologickým 30 studiím. Tyto sloučeniny mají velmi výhodné farmako logické vlastnosti. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nahrazují pri koncentracích nižších, než 10 μΜ vazbu CRF nebo podobných jodovaných peptidů (urotensin, sauvagin), například ,25I-tyrosin CRF, k receptorům přítomným v mozkových membránách nebo na buněčných kulturách, přičemž se test provádí podle postupu popsaného v E.B. De Souza(J, Neurosci., 1987,7, 1,88-100).
-9CZ 300937 B6
Antagonistická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu se demonstrovala pomocí jejich schopnosti inhibovat určité aktivity spojené s CRF. Sloučeniny obecného vzorce 1.2 jsou zejména schopné inhibovat sekreci adrenokortikotropního hormonu (ACTH) indukovaného CRF. Studie sekrece ACTH indukované CRF se prováděla in vivo na krysách při vědomí, podle upraveného postupu původně popsaného v C. Rivier a kol., Endocrinology, 1982, 110(1), 272-278.
CRF je neuropeptid, který kontroluje aktivitu hypotalamo-hypofyso-adrenální osy. Tento faktor je zodpovědný za chování spojené se stresem a endokrinní odezvu.
Konkrétně bylo demonstrováno, že CRF může modulovat chování a také určité funkce autonomního nervového systému (G.F, Koob, F.E. Bloom, Fed. Proč., 1985, 44, 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proč., 1985, 44, 243). Přesněji CRF indukuje sekreci kortikotropinu (ACTH), endorfinů a jiných peptidů odvozených od proopiomelanokortinu (A. Tazi a kol., Regul.
Peptides, 1987, 18, 37; M.R. Brown a kol., Regul. Peptides, 1986, 16, 321; C.L. Williams a kol., Am. J. Physiol., 1987, G 582,253).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy vhodné při regulaci sekrece těchto endogenních látek. Přesněji je možné je použít jako aktivní látky léčebných produktů pro snížení odezvy na stres (chování, emocionální stavy, gastrointestinální a kardiovaskulární onemocnění, poruchy imunitního systému) a obecněji při onemocněních zahrnujících CRF, například psychiatrických onemocněních, úzkosti, depresi, anorexia nervosa, epilepsii, poruchách sexuální aktivity a poruchách plodnosti, Alzheimerově chorobě a podobně.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou velmi stabilní a jsou tedy velmi vhodné pro přípravu medicinálních produktů jako aktivní látky.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících jako aktivní látku sloučeninu vzorce 1.2 nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných soli, popřípadě v kombinaci s jednou nebo více inertními a vhodnými přísadami.
V každé jednotkové dávce je aktivní látka obecného vzorce 1.2 přítomna v množství, které je vhodné pro dosažení denní dávky. Každá dávkovači jednotka je vhodně upravena podle dávky a typu předpokládaného podávání, například do formy tablet, gelových tobolek a podobně, sáčků, ampulí, sirupů a podobně, kapek, transdermálních nebo transmukosálních náplastí, tak, že taková dávkovači jednotka obsahuje 0,5 až 800 mg aktivní látky, s výhodou 0,5 až 200 mg.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít v kombinaci s jinou aktivní látkou, která je vhodná pro požadovanou léčbu, jako jsou například anxiolytická činidla, anti40 depresiva nebo anorexigenní činidla.
Sloučeniny obecného vzorce 1.2 jsou relativně netoxická; Jejich toxicita je slučitelná s jejich použitím jako medicinálních produktů pro léčení výše uvedených onemocnění a poruch. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou formulovat ve farmaceutických kompozicích pro podávání savcům, včetně člověka, určených pro léčení výše uvedených onemocnění.
Takto získané farmaceutické kompozice jsou s výhodou v různých formách, například jako injektovatelné roztoky nebo roztoky určené pro pití, tablety potažené cukrem, tablety nebo gelové tobolky. Farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní látku nejméně jednu sloučeninu obec50 ného vzorce 1.2 nebo jednu z jejích solí jsou vhodné zejména pro preventivní nebo kurativní léčbu onemocnění souvisejících se stresem a obecněji při léčení jakéhokoli onemocnění zahrnujícího CRF, jako je například: Cushingova choroba, neuropsychiatrická onemocnění, jako je deprese, úzkost, panika, obsesní kompulzivní poruchy, poruchy nálady, post traumatický stres, behaviorální onemocnění, agresivita, anorexie, bulimie, hyperglykémie, předčasný porod, rizi55 kové těhotenství, retardovaný růst, poruchy spánku, epilepsie a všechny typy deprese; Alzheime1 Λ rova nemoc, Parkínsonova nemoc, Huntingtonova chorea; amyotrofní laterální skleróza; vaskulamí srdeční a mozková onemocnění; poruchy sexuální aktivity a poruchy plodnosti; imunodeprese, imunosuprese, zánětlivé procesy, vícenásobné infekce, revmatoidní arthritida, osteoartritida, uveitida, psoriasa a diabetes; rakovina; poruchy funkce gastrointestinálního systému a z nich vyplývající záněty (podrážděná a zánetlivá střeva, průjem); poruchy vnímání bolesti, fibromyalgie, která může nebo nemusí být spojená s poruchami spánku, únava nebo migréna; symptomy spojené se závislostí (na alkoholu) a návyku na léky.
Dávkování se může měnit v širokém rozmezí podle věku, hmotnosti a zdravotního stavu pacienta, povahy a závažnosti onemocnění a také způsobu podávání. Tato dávka zahrnuje denní podávání jedné nebo více dávek obsahujících 0,5 až 800 mg, s výhodou 0,5 až 200 mg.
Ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu pro orální, podjazykové, subkutánní, mezisvalové, intravenózni, transdermální, transmukosální, lokální nebo rektální podávání, is se může živočichům nebo člověku aktivní látka podávat v jednotkové formě pro podávání, jako směs s běžnými nosiči. Vhodná jednotková forma pro podávání zahrnuje formy pro orální podávání, jako jsou tablety; gelové tobolky, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy pro podjazykové a bukální podávání, formy pro subkutánní, intramuskulámí, intravenózni, intranasální nebo intraokulámí podávání a formy pro rektální podávání.
Když se pevná kompozice připraví ve formě tablet, je hlavní aktivní složka smísena s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma a podobně. Tablety mohou být potaženy sacharózou nebo jinými vhodnými látkami nebo se mohou alternativně opracovat tak, že mají prodlouženou nebo zpožděnou aktivitu a tak, že kontinuálně uvolňují předem určené množství aktivní látky.
Přípravy jako jsou gelové tobolky se získají smísením s ředidlem a nalitím směsi do měkkých nebo tvrdých gelových tobolek.
ao Přípravky ve formě sirupu nebo elixíru mohou obsahovat aktivní látku společně se sladidlem, s výhodou nízkokalorickým sladidlem, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptickými činidly a také látkami zlepšujícími chuť a vhodnými barvivý.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat aktivní látku jako směs s disper35 gačním činidlem nebo smáčedlem nebo suspendujícím činidlem, jako je polyvinylpyrrolidon, a také se sladidly a látkami zlepšujícími chuť.
Pro rektální podávání se použijí čípky, s pojivý, které tají při rektální teplotě, které se připraví například s kakaovým máslem nebo polyethylenglykoly.
Vodné suspenze, isotonické salinové roztoky nebo sterilní injektovatelné roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergační činidla a/nebo smáčedla, například propylenglykol nebo butylenglykol, se použijí pro parenterální, intranasální nebo intraokulámí podávání,
Pro transmukosální podávání se může aktivní látka formulovat v přítomnosti promotéru, jako je sůl kyseliny žlučové, hydrofilní polymer, jako je například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, dextran, polyvinylpyrrolidon, pektíny, škroby, želatina, kasein, akrylové kyseliny, estery akrylových kyselin a jejich kopolymery, vinylové polymery nebo kopolymery, vinylalkoholy, alkoxypoly50 mery, polyethylenoxidové polymery, polyethery nebo jejich směsi.
Aktivní látka se může také formulovat do formy mikrokapsulí, popřípadě s jedním nebo více nosiči nebo přísadami.
-11CZ 300937 B6
Aktivní látka může být také ve formě komplexu s cyklodextrinem, například α- β- nebo γ cyklodextrinem, 2-hydroxypropyl-[T-cyklodextrinem nebo methyl-p-cyklodextrinem.
Vynález bude dále ilustrován pomocí příkladů, které v žádném ohledu neomezují jeho rozsah.
Způsoby syntézy různých meziproduktů pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou popsány v přípravách. Tyto meziprodukty se všechny získají podle způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
io Teploty tání se měřily pomocí Mikro-Koflerovy techniky a jsou vyjádřeny ve stupních Celsia.
Protonová spektra nukleární magnetické rezonance (1HNMR) se získala (pokud není uvedeno jinak) v perdeuterochloroformu, při 200 nebo 300 MHz. Chemické posuny jsou vyjádřeny v 1.10 6 a interakční konstanty jsou vyjádřeny v Hertzích.
Enantiomemí přebytky (ee) jsou vypočteny z chromatogramů získaných bud1 pomocí HPLC na chirální fázi, nebo pomocí superkritické kapalinové chirální chromatografie (SFC).
Optická otáčivost opticky aktivní látek je charakterizována pomocí [α]% (koncentrace c analyzo20 váných roztoků jsou vyjádřeny v gramech na 100 ml).
Používají se následující zkratky: s = singlet; m = multiplet; d = dublet; t = triplet; q = kvadruplet.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu poskytují elementární analýzy odpovídající teoretic25 kým výsledkům.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu popsané v tabulkách 3 a 5 také poskytují NMR spektra, která odpovídají jejich struktuře,
Příklady provedení vynálezu
Příprava α-bromketonů obecného vzorce II
2-Brom-l-(2-chlor“4-methoxy-5-methylfenyl)propan-l-on, sloučenina III. 1
Roztok 46 g (280 mmol) 4-ehlor-2-methoxytoluenu v 150 ml dichlormethanu se míchá při 0 °C a přidá se 29,4 g (280 mmol) 2-brompropionylbromidu. Ke směsi se po částech přidá 39,2 g (294 mmol) chloridu hlinitého. Tato směs se míchá a teplota se nechá vzrůst na teplotu místnosti.
Po 4 hodinách míchání se reakění směs pomalu nalije na led. K míchající se směsi se přidá 50 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 1 litr vody, potom se extrahuje 1,2 litry terc-butyl methyl etheru. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Surový zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (rozpouštědlo: 50/1 cyklohexan/ethylacetát). Získá se 67 g sloučeniny III-1. Výtěžek = 82 %.
1HNMR: 7,44 (s, Ar, IH); 6,86 (s, Ar, IH); 5,41 (q, J - 5,35 Hz, CH, IH); 3,90 (s, OCH3, 3H); 2,23 (s, CH% 3H); 1,91 (d, J - 5,35 Hz, CH3, 3H).
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny: 2-Brom-l-(2-chloM-methoxyfenyl)propan-l-on, sloučenina III.2
2-Brom-l-(2,4-dichlor-5-methylfenyl)propan-l-on, sloučenina III. 3
2-Brom-l-{2,4-dimethoxy-5-methylfenyl)propan-l-on, sloučenina 111.4
2-Brom-l-(4-methoxy-2,5-dimethyIfenyl)propan-l~on, sloučenina 1II.5
Příprava racemického vzorce VI První způsob
a) 2-Amino-2-(4-fluorfenyl)ethanol, sloučenina 1.1 ml (60 mmol) IM roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se míchá za varu pod zpětným chladičem, potom se po částech přidá 5 g (29 mmol) 4-fluor-DL-a-fenylglycinu is (Ftuka). Po 6 hodinách míchání za varu pod zpětným chladičem se reakční směs míchá při 0 °C, potom se pomalu přidá 2,5 ml vody, 2,5 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom
7,5 ml vody. Získaná suspenze se filtruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří a převede se do 300 ml dichlormethanu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Získá se 3,3 g olejovitého, žlutého produktu. Výtěžek = 73 %.
MS (MH+- 156)
1HNMR: 7,23-7,33 (m, Ar, 2H); 6,95-7,07 (m, Ar, 2H); 4,08 (m, CH, IH); 3,45-3,86 25 (m, CH20,2H); 2,03 (s, NH2 a OH, 3H).
b) 144-Fluorfenyl)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI. 1
0,94 g (23 mmol) hydridů sodného, získaného promytím 2,2 g olejové suspenze pentanem, se 30 suspenduje v 18 ml tetrahydrofuranu a míchá se při 10 °C, Pomalu se přidá roztok 3,3 g (21 mmol) sloučeniny 1.1 v 43 ml tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se během 1,5 hodiny přidá roztok 1,3 ml (20,8 mmol) methyljodidu v 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti a potom se nalije do 300 ml ledově studené vody obsahující sůl. Směs se extrahuje 500 ml terc-butylmethyletheru. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Získá se 3,2 g olejovitého aminu. Výtěžek = 88 %.
IH NMR: 7,24-7,38 (m, Ar, 2H); 6,93-7,05 (m, Ar, 2H); 4,16 (m, CH, IH); 3,45 (dd, CH2, IH); 3,36 (s, OCH3, 3H); 3,29 (d, CH2, IH); 1,70 (s, NH2, 2H).
2-Methoxy-l-fenylethylamin, sloučenina VI.2, se připraví stejným způsobem.
Druhý způsob
a) Syntéza substituovaných fenylketonů, sloučeniny 3 Postup A:
l-(3-F1uor-4-methylfenyl)-2-methoxyethan-l-on, sloučenina 3.1
Pro přípravu hořčíkového činidla se 14 g (583 mmol, 1 ekvivalentu) hořčíkových pilin nechá míchat v přítomnosti drceného skla v atmosféře argonu přes noc. Potom se převrství 400 ml diethyletheru, přidá se na špičku špachtle jódu. Pomalu se přidá 1 lOg (582 mmol) 4-brom-2fluortoluenu rozpuštěného v 700 ml diethyletheru tak, aby se udržoval mírný var a reakční směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem tři hodiny. Přidá se 39 ml methoxyacetonitrilu _ 13 .
(610 mmol, 1,1 ekvivalentu) a směs se nechá reagovat dvě hodiny. Jakmile je reakce dokončena, reakční směs se nalije na 1,5 kg ledu, potom se za míchání přidá 300 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje diethyletherem, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Získá se 77 g sloučeniny 3.1, která se použije v druhém kroku bez čištění.
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
1- (4-Chlor-3-fluorfenyl)-2-methoxyethan-l-on, sloučenina 3.2 ío l-(4-Chlorfenyl)-2-methoxyethan-l-on, sloučenina 3.3
3-Cyklopropyl-1-(4-fluorfenyl)propan-1-on, sloučenina 3.4
Postup B:
2- Methoxy-l-{4-methoxymethylfenyl)ethan-l-on, sloučenina 3.5
Roztok 62 g (308 mmol) l-brom-4-methoxy methy Ifenylu v 600 ml tetrahydrofuranu se míchá při -70 °C a pomalu se přidá 200 ml (320 mmol) 1,6M roztoku butyllithia. Reakční směs se míchá 30 minut při -70 °C, potom se pomalu přidá roztok 50 g (380 mmol) 2-N-dimethoxy-Nmethylacetamidu. Reakční směs se míchá a teplota se nechá vzrůst na teplotu místnosti. Po 4 hodinách míchání se ochladí na 0 °C a pomalu se přidá nasycený roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha,
Získaný zbytek se suší pomocí chromatografie na silikagelu (rozpouštědlo: 9/1 a potom 3/1 cyklohexan/ethylacetát). Získá se 32 g ketonu. Výtěžek = 53 %.
1H NMR: 7,89 (d, J = 8, 1 Hz, Ar, 2H); 7,40 (d, J = 8, 1 Hz, Ar, 2H); 4,66 (s, OCH2, 2H); 4,48 (s, OCH2, 2H); 3,47 (s, CH3, 3H); 3,38 (s, CH3, 3H)
b) Syntéza oximů, sloučeniny 4
Oxim l-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-methoxyethan-l-onu, sloučenina 4.1
Postup A:
g hydrochloridu hydroxylaminu (475 mmol, 1,6 ekvivalentu) se smísí s 30 ml vody a 100 ml ethanolu. Při 0 °C se přidá 54 g (296 mmol) sloučeniny 3.1 zředěné 30 ml ethanolu. Jakmile se dokončí přidávání, přidá se 60 g předem rozdrcených peciček hydroxidu sodného (1,5 mol,
5 ekvivalentů), přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti a potom se ochladí na 0 °C a neutralizuje se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH < 7. Tato směs se potom extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se. Takto získaný olej se chromatograficky čistí na silikagelu za použití směsi
1/9 (objemově) ethylacetát/cyklohexan jako eluentu. Získá se 26 g (Z) isomeru a 9 e (E) isomeru, tj. výtěžek Y - 45 % (Z) a 16 % (E).
Postup B:
47 g hydrochloridu hydroxylaminu (676 mmol, l, 6 ekvivalentu) se smísí s 275 ml pyridinem. Při °C se přidá 77 g (423 mmol) sloučeniny 3.1. Reakční směs se nechá míchat 5 hodin při teplotě místnosti. Jakmile je reakce dokončena, pyridin se odpaří a zbytek se potom extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se a takto získaný olejový zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za použití směsi 1/9 (objemově) ethylacetát/cyklohexan jako eluentu, za získání 42,5 g sloučeniny (Z) a 14 g sloučeniny (E), tj, výtěžek Y = 51% Zal7%E.
'HNMR sloučeniny Z: 11,59 (N-OH, s, IH); 7,20-7,40 (Ar, m, 3H); 4,51 (-O-CH2- s, 2H);
3,18 (OCH3, s, 3H); 2,20 (CH3-Ph, s, 3H).
'HNMR sloučeniny E: 11,30 (Ν-ΌΗ, s, IH); 7,20-7,50 (Ar, m, 3H); 4,21 (-O-CH^, s, 2H); 3,17 (OCH3, s, 3H); 2,22 (CH3-Ph, s, 3H).
ío Pomocí jednoho nebo obou způsobů uvedených výše se získají také následující sloučeniny:
Oxim l-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2-methoxyethan-l-onu, sloučenina 4.2
Oxim l-(4~chlorfenyl)-2-methoxyethan-l-Qnu, sloučenina 4.3
Oxim 1-fenylbutan-l-onu, sloučenina 4.4
Oxim l-(4-rnethoxymethylfenyl)-2-methoxyethan-l-onu, sloučenina 4.5
Oxim l-(4-methoxymethylfenyl)butan-l-onu, sloučenina 4.6 Oxim dicyklobutylketonu, sloučenina 4.7
Oxim 1 -fenylpentan-1 -onu, sloučenina 4.8
c) syntéza aminů, sloučeniny VI l-(3-Fluor-4-methylfenyl)-2-methoxyethy lamin, sloučenina VI.3
Roztok 1 g sloučeniny 4.1 (5 mmol) rozpuštěné v 15 ml tetrahydrofuranu se pomalu, při 0°C přidá k 10 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (10 mmol, 8 ekvivalentů). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se nechá reagovat dvě hodiny a zahřívá se 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se 10 ml vody. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Spojené organické fáze se extrahují 2% kyselinou chlorovodíkovou. Získaná okyselená vodná fáze se míchá při 0 °C a přidá se 35% roztok hydroxidu sodného. Získaný alkalický roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Po filtraci na sílikagelu za použití směsi 95/5 (objemově) dichlormethan/methanol jako eluentu, se získá 0,6 g sloučeniny VI.3. Výtěžek - 65 %.
'H NMR: 6,90-7,20 (Ar, m, 3H); 4,14 (-CH-N, dd, J = 4 a 8,5, lH); 3,47 pCH2-O, dd, J - 4 a 9, IH); 3,37 (OCH3, s, 3H); 3,32 (-CH2O, dd, IH, J = 8,5 a 9); 2,24 (CH3-Ph, d, J = 1,8, 3H); 1,68 (-NH2, s, 2H).
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
l-(4-Chlor-3-fluorfenyI)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI.4
Dicyklobutylmethylamin, sloučenina VI.5
Třetí způsob:
a) Syntéza O-alkyloximů, sloučeniny 6 _ 1 c _
Postup A:
O-methyloxim 1-fenylbutan l onu. sloučenina 6.1
18 g (0,45 mol) 55% hydridu sodného v oleji se při 0 °C, po částech přidá během 1 hodiny k 66 g (0,40 mol) oximu I fenylbutan-l onu (sloučenina 4.4) ve směsi s 400 ml dimethylformamidu a tetrahydrofuranu (1:1). Po přidání 31 ml (0,5 mol) methyljodidu reakční směs postupně velmi zhoustne. Po přidání 50 ml ethanolu a potom vody se reakční smés extrahuje čtyřikrát 250 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se io nad síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu. Získá se 75 g světle žlutého oleje jako směsi geometrických izomerů (7% (Z) a 93% (E)). Výtěžek = 94 % (Z+E).
Tyto dva izomery se mohou oddělit chromatograficky na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát.
Ή NMR: 7, 56-7,93 (m, Ar, 2H); 7,24-7,40 (m, Ar, 3H), 3,95 [s, OCH,, (E)]; 3,82 [s, OCH3, (Z)]; 2,71 [m, CH2, (E)]; 2,50 [m, CH,, (Z)]; 1,41-1,64 (m, CH2,2H); 0,84-1,03 (m, CH3, 3H). Následující alkylované oximy se připraví stejným způsobem:
O-methyloxim 1 -feny lpentan-1 -onu, sloučenina 6.2
O-benzyloxim l-(4-chlorfenyl)-2-methoxyethan-l-ortu, sloučenina 6.3
O-methyloxim 2-methoxy-l-(4-methoxymethylfenyl)ethan-l-onu, sloučenina 6.4
O-methyloxim l-(4-methoxymethylfenyl)butan-l-onu, sloučenina 6.5 Postup B:
O-benzyloxim cyklobutyl-4-fluorfenylketonu, sloučenina 6.6
Roztok 15 g (84 mmol) cykIobutyl-4-fluorfenylketonu v 80 ml ethanolu se míchá při teplotě místnosti a přidá se 20,2 g (126 mmol) hydrochloridu O-benzylhydroxy laminu. Ke směsi se po částech přidá 8,4 g (210 mmol) hydroxidu sodného a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Suší se nad síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Získá se 28,4 g směsi izomerů (58 % E, 42 % Z).
'HNMR (DMSO-d,): 7,15-7,48 (m, Ar, 9H); 5,07 [s, OCH2, (E)J; 5,01 [s, OCH2, (Z)]; ró 3,68-3,82 [m, CH cyklobutyl, (E)]; 3,36-3,52 [m, CH cyklobutyl, (Z)]; 1,58-2,30 (m, CH,;
cyklobutyl, 6H).
Stejným způsobem se připraví následující sloučenina:
O-benzyloxim 3-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)propan-l-onu, sloučenina 6.7 b) Syntéza aminů, sloučeniny VI
1-Feny Ibuty lamin, sloučenina VI.6
Roztok 14,2 g (0,085 mol) O-methyloximu 1-fenylbutan-l-onu (sloučenina 6.1) v 85 ml tetrahydrofuranu se přikape v atmosféře argonu k85ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Po ukončení přidávání se reakční směs zahřívá 1,5 hodiny kvaru pod zpětným chladičem. Po míchání pres noc při teplotě místnosti se přidá 3,5 ml vody, potom 3,5 ml
15% roztoku hydroxidu sodného a potom 10,5 ml vody. Sraženina se filtruje a promyje se
Cl 300937 B6 diethyletherem. Filtrát obsahující směs tetrahydrofuran/ diethylether se promyje vodou a potom se extrahuje třikrát IM roztokem kyseliny chlorovodíkové. Okyselené vodné fáze se spojí a potom se zalkalizují při 0 °C 35% roztokem hydroxidu sodného. Po extrakci dichlormethanem se směs promyje vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 9,3 g oleje.
Výtěžek = 73%.
'HNMR: 7,11-7,36 (m, Ar, 5H); 3,81-3,95 (m, CH, IH); 1,73 (s, NHZ, 2H); 1,60,-1,70 (m, CH2,2H); 1,15-1,36 (m, CH2,2H); 0,95-0,98 (m, CH3,3H).
ío Stejným způsobem se připraví následující aminy:
1-Fenylpentylamin, sloučenina VI.7
1- (4-Chlorfenyl)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI.8
2- Methoxy-l-(4-methoxymethylfenyl)ethylamin, sloučenina V1.9 l-(4-Methoxymethylfenyl)butylamin, sloučenina VI. 10
Cyklobutyl(4-fluorfenyl)methylamin, sloučenina VI. 11
3- Cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)propylamin, sloučenina VI.12
Čtvrtý způsob:
l-(4-Fluorfenyl)pentylamin, sloučenina VI. 13
Roztok 1,21 g (10 mmol) 4-fluorbenzonitrílu v 10 ml tetrahydrofuranu se míchá při 0 °C a přikape se 10 ml (10 mmol) IM roztoku boranu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se pomalu převede do 18,8 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu, který byl předem ochlazen na -78 °C. Reakční směs se míchá dvě hodiny při -78 °C a potom se hydrolyzuje při této teplotě 10 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se extrahuje 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové a získaná kyselá vodná fáze se neutralizuje při 0 °C pomalým přidáním 35% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se extrahuje ethyl35 acetatem. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Získá se 0,95 g olejovitého aminu. Výtěžek = 53 %.
'HNMR: 7,21-7,31 (m, Ar, 2H); 6,93-7,05 (m, Ar, 2H); 4,13 (t, CH, IH); 1,59-1,75 (m, CH2,
2H); 1,49 (s, NH2,2H); 1,24-1,33 (m, CH2-CH2,4H); 0,85 (t, CH3,3H).
Následující sloučenina se připraví stejným způsobem:
l-(3-Fluor-4-methylfenyl)pentylamin, sloučenina VI. 14
Pátý způsob:
l-(4-Fluorfenyl)butylamin, sloučenina VI. 15
Jeden krystal jodu se přidá k suspenzi 2,4 g (100 mmol) hořčíku v 30 ml diethyletheru, potom se přidá 17,4 g (100 mmol) 4~bromfluorbenzenu (zředěného 70 ml diethyletheru) tak, aby došlo k mírnému varu. Reakění směs se zahřívá jednu hodinu k varu a potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 5,75 g (85 mmol) butyronitrilu zředěného 30 ml diethyletheru. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí a filtruje se přes skelnou vatu. Filtrát se míchá při teplotě místnosti a pomalu se přidá 100 ml (100 mmol) IM roztoku _ 17 _
Cl 300937 B6 lÍthiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na 0 °C, postupně se přidá 3,8 ml vody, 3,8 ml 15% hydroxidu sodného a potom 11,4 ml vody. Směs se filtruje přes křemelinu a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek se filtruje přes silikagel za eluce směsí 98/2 (objemově) dichlormethan/5 methanol. získá 6,3 g olejovitého produktu. Výtěžek = 37 %.
'H NMR: 7,22-7,36 (m. Ar, 2H); 6,92-7,05 (m, Ar, 2H); 3,87 (t, CH, IH); 1,45-1,65 (m, CH2, 2H); 1,12-1,40 (m, CH,, 2H); 0,88 (t, CH,, 3H).
Příprava racemických thiomočovin, sloučeniny IV
N-[l-(4-Fluorfenyl}-2-methoxyethyl]thiomočovina, sloučenina IV. 1
6,5 ml (56,6 mmol) benzoylchloridu se při 0 °C přidá k míchajícímu se roztoku 4,5 g (58 mmol) amoniumisothiokyanátu v 115 ml acetonu. Po 30 minutách se pomalu přidá 8,6 g (56 mmol) sloučeniny VIJ rozpuštěné v 100 ml acetonu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Suspenze se převede do terc-buty Imethy letheru a 200 ml vody. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Zbytek po odpaření se rozpustí v 180 ml ethanolu a ke získanému roztoku se přidá 5,85 ml (116 mmol) monohydrátu hydrazinu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se, protože reakce ještě není dokončená, přidá dalších 1,7 ml hydrazinu. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek po odpaření se chromatograficky čistí na koloně silikagelu za eluce směsí 1/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získá se 8,5 g (40 mmol) bílé pevné látky.
Výtěžek = 69 %. Teplota tání = 154 °C.
'H NMR (DMSO-d6): 8,10 (d, NH, IH); 7,28-7,32 (m, Ar, 2H); 7,08-7,17 (m, Ar a NH2, 4H); 5,45 (m, CH, IH); 3,54-3,62 (m, CH-CH2,2H); 3,24 (s, OCHj, 3H).
Stejným způsobem se získají následující thiomočoviny popsané v tabulce 1:
Cl 300937 B6
Tabulka 1
0V)
slouč. Rr Ri T.t.’C, NMR, hmota
IVJ ů -CHjOCH, 137
IVJ X* CH. -CHtOCH, 186
IV.4 ó -(CH&CH, 138
IVJ ó -(CH&CH. 118
IV^ -CHaOCHj MS(MH+)255 Ή RMN: 7,24-7,52(1», Ar, 4H) ; 7,0(in, NH, IH) ; é,02(«, NH* 2H): 4,70(1«, CH. 1H); 4,42(1, OCH* 2H) ; 3,60(1», OCH* 2H) ; 3^7(1, OCH* 3H) ; 3^4(1, OCH, , 3H),
IV.7 0 CHjOCH, ^CHtJsCH, MS(MH+)253 Ή RMN :7,22-7,34 (m, Ar. 4H) ; 6,73(1». NH, 1H) ; 5,640η, NH* 2H); 4X1(1, OCH* 2H) : 4,40(m.CH.1H) :3^8(1, OCH* 3H) : 1,68-1X2011. CH* 2H) ; 1,16-1,40 (m. CH* 2H) ; 0,89(U»7Hz, CH* 3H).
IVJ Φ F -ÍCHtbCH, 154
IV.» 0* ch4 -(CH&CH, 145
. 10 CZ 300937 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Slouč. R. NMR, hmota
IV.10 0 F -(CHífcCH, 107
IV.I1 0 a •CHjOCHj ’Η RMN: 7,23-7,40(11), Ař, 4H); 6,80 (d, NH, 1H); 5,87(8, NH,, 2H) J 4,90(111, CH, IH); 3,62(m, OCH,, 2H) ; 3,35(8. OCH* 3H).
rv.12 o 144
rv.i3 •-Φ Cl •CHjOCHj 109
IV*14 0 F o- 'H RMN: 7,19-7,29(n), Ar, 2H); 6,99- 7,08{m. Ar. 2H); 6,83 (s, NH. 1H); 5,7S(m, NH* 2H); 4,40(m, CH, 1H); 2,50-2,60(m, CH, 1H).; 2,09-2,15(m, CHtfun CH* 1H).; 1,6S-1^5(rn. CH,, 5H).
IV.15 0 F Ή RMN: 7,19-7,30(18, Ar. 2H); 7,02- 7,11(m. Ar, 2H): 6^0 (s, NH. IH); 5,55(5, NH* 2H); 4,40-4,60(τη, CH, IH); 1,82-2,00(111, CH*2H).; 1,151,35(m, CH* 2H).; 0,55-0,75{m, CH cyktopropyl,. 1H) ;0,38-0,50(m, CH, cyktopropyl, 2H); 0,01-0,09(m, CH, cyhlopropyl, 2H).
Příprava NH thiazolu, sloučeniny II [4-(2-~Chlor-^-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-(]-<4-methoxymethylfenyl)butyl)amin, sloučenina II. 1
1,92 g (6 mmol) 2--brom-l- (2-chIor-4-methoxy-5-methylfenyl)propan-l-onu (sloučenina ίο III. 1) a 1,5 ml triethylaminu se přidá k 1,4 g (5,54 mmol) l-(4-methoxymethylfenyl)butylthiomočoviny (sloučenina IV.7) v 60 ml ethanolu. Reakční směs se míchá při 85 °C tři hodiny a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu do sucha. Surový extrakt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 9/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získá se 2,35 g aminothiazolu. Výtěžek - 96 %.
'HNMR: 7,26-7,36(m, Ar,4H); 7,IO(s,Ar, 1H); 6,83 (s, Ar, IH); 5,44-5,47 (m, NH, 1H);4,43 (s, OCH2, 2H); 4,17-4,33 (m, CH, 1H); 3,81 (s, OCH3, 3H); 3,39 (s, OCH,, 3H); 2,14 (s, CH,, 3H); 2,05 (s, CH,, 3H); 1,63-1,88 (m, CH2,2H); 1,23-1,48 (m, CH2,2H); 0,90 (t, CH,, 3H).
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny popsané v tabulce 2:
Tabulka
-?i .
Tabulka 2 (pokračování 1)
5 i o o +j ti z.£ gO Ste ..CD S?7 |4 SE ťg. lt nín 8χ£ ς«δ wwp 2 ^oT *—· * · ;.~š < s 2? ® ζ-8 X X ·- 5?£ £S‘1Š r-jgmCJ • * #* * · · JÍS& xťa?7? ?*Λδ. 2£«? S ,A 2 37 w CO O tO ** 2 «Γ« cT 2 « ·Χ> i X** f $5-5 ϊξδ Jsj. b*-á f*b Bfg .. »fo l?Sl Jí 8 5- £.... í X X - w cu *8°. * * c $?:s5 <s& ”5«^ £ ££«? *0? št?í5 BÍ £ZO^ 2 ffiM W 4 x - to CU ♦* * « Ξ - í<š Φ. ~„-e -8¾. <?2 «£5·ϊ~-4. tíHš £gSf SMg^ 5·8°.δ ϋ X*cu X 5x S ΐ °o Í*U s £®í? ?s:; > «Tw «
£ Ό <p Ό Ό Ό
£ n X i O 1 « X o 5 i o n *75 X O « i $ í o 1
í 22* CM 4 w?«a δΠχ cí*9 X 4? šío w5»
>0 3 0 H 3 » M 3 Rt o\ a o tR tí
Tabulka 2 (pokračování 2)
Tabulka 2 (pokračování 3)
J
Tabulka 2 (pokračování 4}
10 4J 0 JS υ 0 J η .O ** < tn * X εδ« io cf Λ Si5 SXe w-SŠ ·*·“ <♦ » A X #2 o i;x 5- Jřl ftíL sixSijř <7-2° ž^V- sšíS. *Š£?- í s4-£ u -Λ W - έ ·_§.’ <s<«i Sí&tf. S.;>Š -is’l φι?- W ’-O MšF~ 4 ď£N--- eí«f| S-ÍŠÍ4 stéíSl £ «L s1“ S X.CM X l^ro T co O χ - co O w o
cc O O“
« cc -0 « -M
< cc sfš σδί š§s
r«
2 2
>0 w R4 M
? 0
w
Příprava N-substituovaných thiazolů, sloučeniny 1
Příklad 1 [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl}“5-methylthiazol-2-yl]-[l-(4-fluorfenyl)-2-methoxyethyljprop-2-ynylamin, sloučenina 1,1 mg 60% hydridu sodného voleji se při 0°C za míchání přidá k 500 mg (1,2 mmol) io sloučeniny 11,2 v 6 ml bezvodého dimethylformamidu, Reakční směs se míchá 20 minut při 0 °C, potom se přidá 0,22 ml (2 mmol) 80% roztoku propargy(bromidu v toluenu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při 10 °C, potom se přidá 0,5 ml ethanolu a potom 10 ml vody. Směs se extrahuje dvakrát 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Surový zbytek se chromatograficky čistí na koloně silikagelu [eluent: [eluent: 9/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získá se 400 mg surové očekávané sloučeniny. Výtěžek = 73 %; hemihydrát hydrochloridu: teplota tání = 94 °C.
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny popsané v tabulce 3:
Tabulka 3
Příklad Ri/Rj/Rj R. Br Ha. ;t.t.eC<HC1)
2 2-a 4-OCH, H -CHaOCHs ó 70
2 2-a 4-CI 5-CH, -CHíQCHj ů MS (MH*) 445; 74
4 243 4- OCH, 5- CH, -CHaOCHs ó MS (MH*) 441; 68
5 2-CI 4-Ct H -CHsOCH* o- MS(MH*)431; 80
6 2-a 4-OCH, 5-CH, -CHjOCHj MS (MH*) 473; 82
7 2-a 4-OCH, H -(ChtíjCH, ó MS (MH*) 439; 71
8 2-a 4- OCH, 5- CH, -(CH^CH. ů MS (MH*) 453; 79
8 2-a 4- OCH, 5- CH, -(CH&CH, ú MS (MH*) 439; 69
- 77CZ 300937 B6
Tabulka 3 - (pokračování 1)
Příklad R» Rí Hm.;t.t.*C(HCl)
10 2-CI 4-OCH» H -(CHáaCHj ó MS (MH*) 425; 100
11 2-CI 4- OCH9 5- CHa -CHjOCH, 0 a MS (MH*) 475 ; 58
12 2-0 4- OCHa 5- CHs -CHjOCHa 0 CHjOCHa MS (MH*) 405; 71
13 4-Cl 5-CHa -CHiOCHa 0 CHaOCH* MS (MH*) 489; 92
14 2-CI 4- OCHa 5- CHj -{CHáaCH, 0 CHjOCHj MS (MH*) 483 ; 93
15 2-CI 4-OCHj H -(CHaHCH, 0 CH,OCHS MS (MH*) 469; 68
10 2-CI 4-OCHa 5CH3 {CHíbCH, 0 F MS(MH*)471 ;61
17 2-CI 4-OCH, 5-CH3 -(CHzJjCH, 0, CHj MS (MH*) 485; 69
Tabulka 3 (pokračování 2)
Příklad WR, R« Rr Ha. (HCI)
18 2-CI 4-OCHa 5-CH3 •(CHáíCH, Φ MS (MH4) 457; 85
19 2-CI 4-OCHa H •(CHifcCH, MS (MH*) 443; 83
20 2-CI 4-OCH, ύ ύ MS (MH4) 429; 83
21 2-CI 4-OCHa 5-CHa <ó> Φ F MS(MH4)469; 106
22 2-CI 4-OCHs 5-CH3 lU Δ Φ F MS (MH4) 483; 78
Příklad 23 5
Allyl[4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methylthÍazol-2-yl]-(2-methoxy-l-fénYlethyl)arnin
Roztok 1,95 g (5 mmol) aminothiazolu (sloučenina 11,3) v 25 ml dimethylformamidu se míchá při °C a přidá se 320 mg (8 mmol) hydridů sodného (60% disperze v oleji). Po 20 minutách io míchání při 0 °C se přidá 0,86 ml (10 mmol) allylbromidu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, potom se postupně přidají 2 ml ethanolu a 50 ml vody. Směs se extrahuje
200 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Surový zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 9/1 (objemově) cyklois hexan/ethylacetát. Získá se 1,25 g (2,7 mmol) čisté sloučeniny. Výtěžek - 54 %; MS (MH+) 429;
monohydrát hydrochloridu; teplota tání = 70 °C.
Příklad 24
But-2-yny l[4-(2-ch lor-4-methoxyfeny l)-5-methy lthiazol-2-y l]~[2-methoxy-1 -fenylethy 1]amin
-29CZ 300937 B6
Roztok 2,8 g (7,17 mmol) aminothiazolu (sloučenina IL3) v 35 ml dimethylformamidu se míchá při 0ĎC a potom se přidá 400 mg (10 mmol) hydridu sodného (60% disperze voleji). Po 20 minutách míchání při 0 °C se přidá 1,33 g (10 mmol) 2-brombutynu (Ferchan). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se postupně přidají 2 ml ethanolu a 50 ml vody.
Směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu; organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 15/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získá se 2,34 g čistého produktu. Výtěžek = 74 %; MS (MH+)441; hemihydrát hydrochloridu; teplota tání - 70 °C.
io
Příprava aminů ve formě enantiomeru, sloučenina Vf
První způsob
a) (R)-2-Amino-2-(4-fluorfenyl)ethanol, sloučenina Γ. 1
240 ml (240 mmol) 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se míchá za varu pod zpětným chladičem, potom se po částech přidá 20 g (118 mmol) (R)-(4-fluorfenyl)glycinu. io Po 6,5 hodinách míchání za varu pod zpětným chladičem se reakční směs míchá při 0 °C, potom se pomalu přidá 9,5 ml vody, 9,5 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 28,5 ml vody. Získaná suspenze se filtruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří a převede se do 1 litru dichlormethanu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Po krystalizací z isopropyletheru se získá 13,22 g (85,2 mmol) krystalického produktu. Výtěžek = 72%, teplota tání = 95°C; MS (MH+): 156.
'HNMR ÍDMSO-df,): 7,30-7,41 (m, Ar, IH); 7,01-7,13 (m, Ar, 2H); 4,73 (s, OH, IH); 3,84 (m, CH, IH); 3,35-3,45 (m, CH2O,2H); 1,82 (s, NH2,2H).
b) (R)-l-(4-Fluorfenyl)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI'. 1
3,64 g (91 mmol) hydridu draselného, získaného promýváním olejovité suspenze s pentanem, se suspenduje v 70 ml tetrahydrofuranu a míchá se při 10 °C. Pomalu se přidá sloučenina Γ.1 v 175 ml tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se během 2 hodin přidá roztok 5,2 ml (83,2 mmol) methyljodidu v 105 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se nalije do 1 litru ledově studené vody obsahující sůl. Směs se extrahuje 1 litrem terc-butylmethyletheru. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Získá se 11,87 g (70 mmol) olejovitého aminu. Výtěžek = 82 %.
'HNMR: 7,24-7,38 (m, Ar, 2H); 6,93-7,05 (m, Ar, 2H); 4,16 (m, CH, IH); 3,45 (dd, CH2, IH); 3,36(s, OCH,,3H); 3,29 (d, CH2, IH) 1,66(s, NH2,2H).
Následující sloučenina se připraví stejným způsobem, přičemž se vychází z (R)-fenylglycinu: (R)-2-Methoxy-l-feny lethy lamin, sloučenina VI'.2
Druhý způsob
a) (S)-2-Am mo-3-methy 1-lJ-difenylbutan-l-ol, sloučenina 2'. 1
Roztok 600 ml 3,0M roztoku fenylmagnesiumbromidu (1 790 mmol) v diethyíetheru se míchá při 0 °C a zředí se 300 ml tetrahydrofuranu, potom se po částech přidá 50 g (298 mmol) hydro55 chloridu methylesteru L-valinu, přičemž se teplota udržuje pod 10 QC, Po 3 hodinách míchání při
CZ 31MÍ937 B6 teplotě místnosti se reakční směs pomaluje nalije do ledového roztoku chloridu amonného, ke směsi se přidá 500 ml diethyletheru a 500 ml ethylacetátu, potom se směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Po oddělení fází stáním se vodná fáze extrahuje 1 litrem TBME (terc-butyl· methytetheru). Spojené organické fáze se míchají při 0 °C a pomalu se okyselí 40 ml 35% kyse5 liny chlorovodíkové ve vodě. Takto vznikající sraženina hydrochloridu se odfiltruje a promyje se TBME. Směs se potom převede do 1 litru dichlormethanu a 1 litru vody a zalkalizuje se při 0 °C asi 50 ml 35% hydroxidu sodného. Po oddělení fází stáním se vodná fáze extrahuje 1 litrem dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou a potom solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří. Po krystalizaci z isopropyletheru se získá 61 g sloučeniny 2.1 ío (výtěžek = 87 %) [<i]25d = -127,8° (CHCb, C = 0,639) ’HNMR: 7,00-7,60 (Ar, m, 10H); 5,24 (-OH, s, IH); 3,66 (-CH-N, d, J= 1,5, IH); 1,53 (-CH-, hept d, J = 1,5 a 7,1H); 1,16 (-NH2, s, 2H); 0,81 (-€H3, 2d, J = 7, 6H).
Následující sloučenina se připraví podobným způsobem, přičemž se vychází z hydrochloridu methylesteru D-valinu:
(R)-2-Amino-3-methyl-l,l-difenylbutan-l-ol, sloučenina 2'.2
Tyto sloučeniny se používají jako chirální přísady při enantioselektivní redukci O-benzyloximů 6'.
b) Syntéza substituovaných fenylketonů Sloučeniny 3'
Postup A
2^Cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethan-l-on, sloučenina 3.1 ml diethyletheru a jeden krystal jodu se přidá k 10,2 g (418 mmol) hořčíkových pilin a směs se míchá při teplotě místnosti. Během tří hodin se potom přikape roztok 75,35 g (398 mmol)
4-brom-2-fluortoluenu v 370 ml diethyletheru takovým způsobem, aby se udržoval střední var. Reakční směs se potom 1,5 hodiny zahřívá kvaru pod zpětným chladičem, potom se ochladí a filtruje se přes skelnou vatu. Získaný roztok se pomalu přidá k roztoku 32,3 g (398 mmol) cyklopropylacetonitrilu v 230 ml diethyletheru míchajícímu se při 0 °C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se míchá při 0 °C a pomalu se přidá 200 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení etherové fáze se okyselená vodná fáze extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Surový extrakt se čistí pomocí chromatografie na koloně sílikagelu (eluční rozpouštědlo: 20/1 cyklohexan/ethylacetát). Získá se 53,3 g ketonu 3'. 1 (výtěžek = 70 %).
‘HNMR: 7,54-7,64 (m, 2H, Ar); 7,22-7,30 (m, IH, Ar); 2,82 (d, J = 6,7 Hz, 2H, CH2); 2,31 (s, 3H, CH3); 1,07-1,20 (m, IH, CH cyklopropyl); 0,55-0,65 (m, 2H, CH2 cyklopropyl); 0,15-0,21 (m, 2H, CH2 cyklopropyl).
so Následující ketony se syntetizují stejným způsobem:
1- (4-Ethylfenyl)-2-methoxyethan-l-on, sloučenina 3'.2
2- Cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethan_í-on, sloučenina 3 .3
- 31 CZ 300937 Bó
2-Cyklobuty 1-1-( 4-ťluorfenyl)ethan-l-on, sloučenina 3'.4 Postup B
Postupuje se podle způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny 3.5 (reakce fenyl lithiového činidla s Weinrebovým amidem);
2-Methoxy-l-(3,4-methylendioxyfenyl)ethan-l-On, sloučenina 3'.5 io l-(4-Methoxymethylfenyl)pentan-l-on, sloučenina 3'.6 l-(3-Fluor-4-methylfenyl)butan-l-on, sloučenina 3'.7 l-(3-Fluor-4-methylfenyl)pentan-l-on, sloučenina 3'.8
1- (3-Fluor-^-methoxymethylfenyl)butan-l-on, sloučenina 3'.9
2- Cy klopropy 1-1 -(3,4~methylendioxyfenyl)ethan-l -on, sloučenina 3 '.10' l-(3,4-Methylendioxyfenyl)butan-l-on, sloučenina 3'. 11
c) Syntéza O-benzyloximů, sloučeniny 6'
O-benzyloximy se připraví pomocí O-benzylace odpovídajících oximů podle následujícího postupu (výchozí oximy se získají z ketonů prostřednictvím jednoho nebo druhého syntetického způsobu výše uvedeného pro přípravu sloučeniny 4.1)
O-benzyloxim l-(3-fluor-4-methylfenyl)-2~inethoxyethan-l-onu (Z) isomer, sloučenina 6'.1
Roztok 42,5 g (217 mmol) oximu 1 -(3-fluor-4-methy 1 fenyl)-2-methoxyethan-l -onu Z (sloučenina 4.1) v 100 ml dimethylformamidu se míchá při 0 °C a po částech se přidá 15,6 g (325 mmol; 1,5 ekvivalentu) hydridu sodného ve formě 50% disperze voleji. Reakční směs se míchá 15 minut, potom se pomalu přidá roztok obsahující 30 ml (280 mmol, 1,3 ekvivalentu) benzylbromidu v 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0 °C a přidá se 5 ml ethanolu a potom 50 ml vody. Vznikající směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Získaný olej se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: 7/3 (objemově) cyklohexan/dichlormethan). Získá se 39 g sloučenina 6'. 1 (Z); výtěžek = 63 %.
'H NMR: 7,10-7,50 (Ar, m, 8H); 5,22 (-O-CHi-Ph, s, 2H); 4,58 (-CHrO, s, 2H); 3,28 (OCH,, s, 3H); 2,26 (CHr-Ph, d, J = 1,8,3H).
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
O-benzyloxim 1 -(4-chlor-3-fluorfeny 1 )-2-methoxyethan-1 -onu (Z), sloučenina 6\2 O-benzyloxim l-(4-chlorfenyl)-2“methoxyethan-l-onu (Z), sloučenina 6\3
O-benzyloxim 2-methoxy-1-(3,4-methylendioxyťenyI)ethan- l onu (Z), sloučenina 6'.4
O-benzyloxim l-(4-ethylfenyl)-2-methoxyethan-l-onu (Z), sloučenina 6 .5 O-benzyloxim 2-methoxy-l-(4-methoxymethylfenyl)ethan-l-onu (Z), sloučenina 6'.6
O-benzyloxim 1-fenylbutan-l-onu (E), sloučenina 6'.7
O-benzyloxím 1 -(4-methoxymethyIfenyl)butan-l-onu (E), sloučenina 678
O-benzyloxim l_(4-methoxymethylfenyl)pentan-l-onu (E), sloučenina 679 O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l-fenylethan-l-onu (E), sloučenina 6710 O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethan-l-<mu (E), sloučenina 6'.11
O-benzyloxim l-(4-fluorfenyl)pentan-l-onu (E), sloučenina 6712 O-benzyloxim cyklopropyIfenylketonu, sloučenina 6713
O-benzyloxim l-(3-fluor-4-methylfenyl)butan-l-onu (E), sloučenina 6714 O-benzyloxim l-(3-fluor-4-methylfenyl)pentan-l-onu (E) sloučenina 6715 O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l-(3-fluor—4-methylfenyl)ethan-l-onu (E), sloučenina 6716
O-benzyloxim l-(4-fluorfenyl)butan-l-onu (E), sloučenina 6717 O-benzyloxim l-(3-fluor-4-methoxymethyIfenyl)butan-l-onu (E), sloučenina 6718
O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l-(4~chlorfenyl)ethan-l-onu (E), sloučenina 6719 O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethan-l-onu (E), sloučenina 6720
O-benzyloxim 2-cyklobutyl-l-(4-fluorfenyl)ethan-l-onu (E), sloučenina 6721
O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l-(4-bromfenyl)ethan-l-onu (E), sloučenina 6722 O-benzyloxim 2-cyklopropyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)ethan-l-onu (E), sloučenina 6723
O-benzyloxim l-(3,4-methylendioxyfenyl)butan-l-onu (E), sloučenina 6724
d) Syntéza enantiomemích aminů (R)-l-(3-Fluor-4-methylfenyl)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI73
Roztok 86,5 g sloučeniny 271 (330 mmol) v 600 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě nižší, než 30 °C, potom se pomalu přidá 670 ml IM roztoku boranu v tetrahydrofuranu (670 mmol). Teplota se během 2 hodin nechá vzrůst na teplotu místnosti, Reakční médium se potom míchá při 0 °C a přidá se 39 g (132 mmol) sloučeniny 671 předem rozpuštěné v 100 ml tetrahydrofuranu.
Po 20 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na 0 °C a přidá se 1 litr 2M kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se nechá míchat šestnáct hodin. Směs se zalkalizuje při 0 °C přidáním 35% roztoku hydroxidu sodného, potom se extrahuje ethylacetátem. Tento extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na koloně silikagelu (eluent: 95/5 (objemově) dichlormethan/methanol). Získá se 17 g sloučeniny VI'.3; výtěžek - 79 %.
’H NMR: 6,90-7,20 (m, Ar, 3H); 4,14 (dd, Ji = 4 Hz, J2 = 8,5 Hz, CHN, 1H); 3,47 (dd, Jt = 4 Hz,
J2 = 9 Hz, -CH2-O, IH); 3,37 (s, OCH3,3H); 3,32 (dd, J, = 8,5 Hz, J2 = 9 Hz, -CH2-O, IH); 2,24 (d, J - 1,8 Hz, CH3-Ph, 3H); 1,68 (s, -NH2,2H).
. 33.
Chírální HPLC: % enantiomerů: Výtěžek = 99,5 % S = 0,5 % ee = 99,0 %
Obecné poznámky: Enantiomemí přebytky (ee) se vypočítají z chromatogramů (HPLC nebo 5 chírální SEC) těchto aminů nebo odpovídajících thiomočovin IV'.
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
(R)-l-(4-chlor-3-flnorfenyl)-2-methoxyethylamin sloučenina VI'.4, ee = 98,2 % (R)-l-(4-chlorfenyl)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI'.5, ee = 98,6 % (R)-2-methoxy-l-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylamin, sloučenina VL.6, ee > 99 % t5 (R)-l-(4~ethylfenyl)-2-methoxyethylamin, sloučenina VI27, ee > 99 % (R) ~2-methoxy-l-(4-methoxymethylfenyt)ethylamin, sloučenina VI .8, ee > 99 % (S) —(l—fenyl)butylamin, sloučenina VI'.9, ee - 97,1 % (S)-l-(4-methoxymethylfenyl)butylamin, sloučenina VI'.10, ee = 97,1 % (S)~l-(4-methoxymethylfenyl)pentylamÍn, sloučenina VI'J 1, ee = 96,8 % (S)-2-cyklopropyl-l-fenylethylamin, sloučenina VI'.12, ee = 95,8 % (S)-2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)ethylamin, sloučenina VI'.13, ee = 95,4 % (S)-l-(4-fluorfenyl)penty lamin, sloučenina VI. 14 (S)-cyklopropylfenylmethylamin, sloučenina VI'.15, ee = 90 % (S)-l-(3-fluor-+Hnethylfenyl)butylamin, sloučenina VI'. 16, ee> 99 % (S)-l-(3-fluor-4-methylfenyl)pentylamin, sloučenina VI'. 17, ee ~ 97 % (S)~2-cyklopropyl-143-fluoM-methylfenyl)ethylamin, sloučenina VI'. 18, ee > 99 % (S) l (4-f!uorfenyl)butylaiTiin. sloučenina VI'. 19, ee = 98,4 % (S)-M3- fluor-4-methoxymethylfenyl)butylamin, sloučenina VL.20, ee = 90,5 % (S) 2-cyklopropy 1-1-(4- chlorfenyl)ethylamin, sloučenina VL.21, ee > 99 % (S)-2-cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethylamin, sloučenina VL.22, ee = 85,6 % (S)-2-cyklobuty 1-1-( 4-fluorfeny l)ethy lamin, sloučenina VL.23, ee = 98,5 % (S)-2-cyklopropyl-l-<4-bromfenyl)ethylamin, sloučenina VL.24, ee = 98,3 % (S)-2-cyklopropyl-l-(3,4-methylendioxyfenyI)ethylamin, sloučenina VI .25, ee = 96,70 % (S)-l-(3,4 -mcthylendioxyfcnyl)butylamin, sloučenina VL.26, ee = 84 %
CZ 31)0937 B6
Třetí způsob
Za účelem zvýšení enantiomemího přebytku mohou výše uvedené aminy reagovat s organickými kyselinami ve formě čistých enantiomerů (například N-acetyl-l-leucinem) a rekrystalizovat:
(SH1-fenyl)butylamin, sloučenina VT.9 Tvorba soli s N-acetyl-l-leucinem:
ío Roztok 10,4 g (60 mmol) N-acetyl-l-leucinu v 70 ml bezvodého methanolu se míchá při 60 °C, potom se přikape roztok 9,0 g (60 mmol) (S)-(l-fenyl)butylaminu, sloučenina VI.9 (ee = 97,1 %) v 30 ml bezvodého methanolu. Po ukončení přidávání se methanolický roztok uvede k varu (úplné rozpuštění) a nechá se stát přes noc. Po filtraci a promytí 20 ml studeného bezvodého methanolu se vyjme 7,7 g krystalů, které se rozpustí v minimálním množství vody. Po zalkalizování 1M roztokem hydroxidu sodného a extrakci dichlormethanem se organická fáze promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 3,4 g aminu ve formě oleje.
'HNMR: 7,16-7,36 (m, Ar, 5H); 3,87 (tn, -CH-N, IH); 1,57-1,69 (m, -CH-CH2, 2H); 1,47 (s, NH2,2H); 1,15-1,40 (m, -CH2CH3,2H); 0,88 (t, -CH,CH,, 3H).
Chirální HPLC: % enantiomerů: S = 100 %; R = 0 %; ee = 100 %.
[a]25D = -22,0° (c = 1,05, CHClj)
Příprava thiomočovin ve formě enantiomerů
Sloučenina IV'
První způsob
N-[(R)-l-(4-fluorfenyl)“2-methoxyethyl)thiomočovina, sloučenina IV . I
4,23 ml (36,6 mmol) benzoylchloridu se při 0°C přidá k míchajícímu se roztoku 2,83 g (37,2 mmol) amoniumisothiokyanátu v 75 ml acetonu. Po 30 minutách se pomalu přidá 6 g (35,5 mmol) sloučeniny VI'. 1 rozpuštěné v 75 ml acetonu, Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Suspenze se převede do 200 ml terc-butylmethyletheru a 200 ml vody. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se odpaří do sucha. Zbytek po odpaření se rozpustí v 180 ml ethanolu a přidá se 3,75 ml (75 mmol) monohydrátu hydrazinu. Po dvacetičtyřech hodinách míchání při teplotě místnosti se reakění směs odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí v 200 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek po odpaření se chromatograficky čistí na koloně silikagelu za eluce směsí 1/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získá se 5 g (23 mmol) požadovaného produktu ve formě bílé, pevné látky; výtěžek = 63 %; teplota tání - 119 °C.
'H NMR (DMSO-dó): 8,10 (d, NH, IH); 7,28-7,32 (m, Ar, 2H); 7,08-7,17 (m, Ar a NH2, 4H); so 5,45 (m, CH-N, IH); 3,54-3,62 (m, CH-CH2,2H); 3,24 (s, OCH,, 3H).
[a]19D = +32,0° (c — 0,87 CH2Cl2)
Superkritická chirální chromatografie: ee = 100 %
- 3S CZ 300937 B6
Stejným způsobem se připraví i následující sloučeniny:
N-[(R)-2-methoxy-l-fenylethyljthiomočovina, sloučenina IV'.2 teplota tání = 140 °C, [aj = +4,6’ (e = 1,0 CH2C12).
N-[(R)-H4-chlorfenyl)-2-methoxyethyl]thiomočovina, sloučenina IV'.3 teplota tání = 133 °C, [a]1 ’D = +25,7° (c = 1,04 CH2C12).
to
N-[(R)-2-methoxy-1 -(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]thiomočovina, sloučenina IV'.4 teplota tání = 160 °C, [a] l9D = + 19,4’ (c = 0,68 CH2CI2).
is N-[(R)-H4-ethylfenyl)-2-methoxyethyl]thiomočovina, sloučenina IV'.5 teplota tání = 116 °C, [a]”D = +20,0° (c = 0,93 CH2CI2).
N-[(S)-1-feny Ibutyljthiomočov ina, sloučenina IV'.6 teplota tání = 140 °C, [a]% = +48,7° (c = 0,82 CH2CI2).
N-[(R)-2-methoxy-l-(4-methoxymethylfenyl)ethyl]thiomoČovina, sloučenina IV'.7 ‘HNMR: 7,25-7,36 (m, Ar, 4H); 6,85 (m, NH, IH); 5,93 (m, NH2, 2H); 4,78 (m, CH-N, IH); 4,43 (s, O-CH2, 2H); 3,58-3,65 (m, OCH2, 2H); 3,38 (s, OCH3, 3H); 3,35 (s, O-CH3, 3H). N-[(S)-l-(4-methoxymethylfenyl)pentyl]thiomočovina, sloučenina IV'.8 'HNMR: 7,22-7,35 (m, Ar, 4H); 6,71 (m, NH, IH); 5,63 (m, NH2, 2H); 4,42 (s, OCH2, 2H); 4,40 (m, CH, IH); 3,39 (s, OCH3, 3H); 1,68-1,79 (m, CH2, 2H); 1,14-1,30 (m, CH2-CH2, 4H); 0,81-0,87 (m, CH3,3H).
N-[(S)-l-(4-methoxymethylfenyl)butyl]thiomočovina, sloučenina IV .9 'H NMR: 7,20-7,40 (m, Ar, 4H); 6,69 (m, NH, IH); 5,63 (tn, NH2, 2H); 4,41 (s, O-CH2, 2H); 4,40 (m, CH, IH); 3,39 (s, OCH,, 3H); 1,59-1,88 (m, CH-CH2-CH2, 2H); 1,15-1,44 (m, CH2-CH2-CH3,2H); 0,85-0,92 (m, CH2-CH,, 3H).
[a] ”D = +43,9° (c = 1,17 CH2C12).
N-[(S)-2-cyklopropyl-l -fenylethyljthiomočovina, sloučenina IV'. 10 teplota táni = 80 °C, [a] % = +55,0° (c = 0,97 CH2C12); ee = 95,8 %
N-[(R)-l-(3-íluor-4-methylfenyl>“2-methoxyethyl]thiomočovina, sloučenina IV'. 11 teplota tání = 149 °C, [a]20D - +30,3° (c = 0,97 CH2C12).
N-[(R)-l-{3-fluor-4-chlorfenyl)“2-methoxyethyl]thiomočovma, sloučenina IV'.12 teplota tání = 110 °C, [a]2°D = +29,1° (c = 1,04 CH2C12). N-[(S)-l-(4-fluorfenyl)pentyl]thíornočovina, sloučenina IV'.13 teplota tání = 118 °C, [α]2θο ~ -19,2° (c = 0,78 methanol) N-[(S)-cyklopropylfenylmethyl]thiomočovina, sloučenina IV'. 14 'HNMR: 7,25-7,41 (m, Ar, 5H); 6,92 (m, NH, 2H); 5,58 (m, NH2, cyklopropyt, IH); 3,92 (m,CH, IH); 1,08-1,25 (m, CH, IH); 0,35-0,69 (m, 2CH2 cyklopropyl,4H);
[a]20D = +33,5° (c = 0,48 methanol); ee - 90 % io N-[(S)-l-(3-fiuor-^methylfenyl)butyl]thiomočovina, sloučenina IV'.15 teplota tání = 129 °C, [a]20D = +44,4° (c = 0,81 CH2C12); ee = 99 %
N-[(S)-l-(3-fluor-4-methylfenyl)pentyl]thiomočovina, sloučenina IV'. 16 teplota tání = 124 ’C, (α]20π = +4,6° (c = 1,4 CH2C12); ee = 97 %
N-[(S)-2-cyklopropyl-M3-fluor-4-methylfenyl)ethvl]thioniočovina, sloučenina IV'. 17 teplota tání = 91 °C, [a]aD = +55,4° (cp = 0,9 CH2C12); ee = 99 % N-[(S)-l-(4-fluorfenyl)butyl]thiomočovina, sloučenina IV'. 18 ’H NMR: 7,21-7,28 (m, Ar, 2H); 6,99-7,09 (m, Ar, 2H); 6,75 (s, NH, IH); 5,71 (s, NH2, 2H);
4,35-4,60 (m, CH, IH); 1,65-1,85 (ra, CH2, 2H); 1,18-1,45 (m, CH2, 2H) 0,86-0,93 (m, CHj, 3H).
N-[(S)-2-cyklopropyl-l-(4-chlorfenyl)ethyl]thiomočovina, sloučenina IV . 19 teplota tání = 93,7 °C, [a]25D = +53’ (c = 0,5 CH2C12); ee = 99,1 %
N-[(S)-2-eyklobutyl-l -(4-fluorfenyl)ethyl]thiomočovma, sloučenina IV'.20 teplota tání = 104 °C, [a]20D = +21° (c = 1 methanol; ee = 98,5 %
N-[(S}-2-cyklopropyl-l™(4-bromfenyl)ethyl]thiomoěovina, sloučenina IV'.21 teplota tání - 130 °C, [a]“D - +57° (c = 0,67 CH2C12); ee = 98,3 %.
N-[(S)~2-cyklopropyl-l-(3,4-methylendÍoxyfenyl)ethyl]thiomočovina, sloučenina IV'.22 teplota tání = 125 ’C, [o]”D = +63’ (e = 0,75 CH2C12); ee = 96,7 %.
Druhý způsob
a) Příprava thiomočovin v enantiomemí formé (ee>99%) pomocí chromatografie zthiomočovin obohacených o jeden enantiomer:
N-[(S>-2-cyklopropyI-l-fenylethyl]thiomočovina, sloučenina IV', 10
Vychází se ze směsi obsahující s enantiomer jako převládající produkt (ee 95,8 %) a po separaci pomocí chromatografie na koloně s fází Chiracel OJ za eluce směsí 97/3 isohexan/ethanol se získá s enantiomer (ee 100 %) teplota tání = 84 °C, [a]% = +59,3° (c = 1,06 CH2CI2).
. 47.
N-[(S)-2-cyklopropyl- l-(4-lluorfenyl)etliyl]thiomočovina, sloučenina IV'.23 teplota tání = 105 °C, [a]”„ = +61,0’ (c = 0,53 CH2CI2); ee '100 %
N-[(S)-lH,3-fluor-4-methoxymethylfenyl)butyl]thiomočovína, sloučenina IV'.24
Ή NMR: 7,39-7,46 (m, Ar, IH); 6,93-7,07 (m, Ar, 2H a NH, IH); 5,85 (m, NH2, 2H); 4,45 (s,O-CH2, 2H); 4,35 (tn, CH, IH); 3,38 (s, OCHj, 3H); 1,59-1,88 (m, CH-CHr-CH,, 2H);
to 1,18-1,40 (m, CH2-CH2-CH3, 2H); 0,85-0,92 (m, CH^-CH,, 3H).
[a]”D = +30,5° (c = 0,77 CH,C12); ee = 100 %.
N-[(S)-2-cyklopropy]-l-(4-methylfenyl)ethylJthiomočúvina, sloučenina IV.25 'HNMR: 7,10-7,20 (m, Ar, 4H); 6,93 (m,NH, IH); 5,75 (tn, NH2, 2H); 4,43 (m, CH, IH); 2,30 (s, CH,, 3H); 1,62-1,73 (m, CH2, 2H); 0,40-0,59 (m, CH a CH2, cyklopropyl, 3H); 0,04-0,13 (m, CH2 cyklopropyl, 2H).
[a]”D = +75,5’ (c = 0,42 CH2C12); ee = 100 %.
N~[(S)-I-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl]thiomočovina, sloučenina IV'.26 teplota tání = 140 °C, [a]“D = +40,3° (c = 0,42 CH2CI2); ee = 100 %.
b) Příprava opticky aktivních thiomočovin (ee > 99 %) z racemických thiomočovin pomocí chromatografie
N-[(S)-l-fenylpentyl]thiomočovina, sloučenina IV'.27
Vychází se z racemické N-( 1-feny Ipenty l)thiomočoviny a po rozdělení pomocí chromatografie na koloně s fází Chiracel OJ za eluce směsí 95/5 isohexanlethanol, se získá senantiomer o enantiomemí čistotě 99,8 %.
teplota tání = 147 ’C, [a]”D = +46,0° (c = 0,42 CH2C12).
Příprava NH aminiothiazolů ve formě enantiomeru
Sloučenina ΙΓ [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylth íazol—2—yl]—[(1R)-1 -(4-fluorfeny l)-2methoxyethyljamin, sloučenina II'. 1
4,23 g (14,5 mmol) 2-brom-l-(2,-chlor-4,- rnethoxy-5 -methyIfenyl)propan-1-onu (sloučenina 45 III. 1) a 4,2 ml (30 mmol) triethylaminu se přidá k 3,28 g (14,3 mmol) thiomočoviny (sloučenina IV'. 1) rozpuštěné v 70 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 90 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 200 ml dichlormethanu a 100 ml vody. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Surový extrakt se čistí pomocí chromatografie na koloně sílikagelu za eluce směsí 4/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát, Získá se 5,27 g (12,5 mmol) sloučeniny II'. 1; výtěžek = 87 %; MS (ΜΡΓ) 421.
'H NMR: 7,34-7,44 (m, Ar, 2H); 7,0-7,09 (m, Ar, 3H); 6,83 (s, Ar, IH); 5,87 (d, NH, IH); 4,57 (m, CH, IH); 3,81 (s, OCH3, 3H); 3,46-3,62 (tn, OCH2, 2H); 3,35 (s, OCH3, 3H); 2,14 (s, CH3, 3H); 2,04 (s, CH3, 3H).
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem:
Tabulka
-39CZ 300937 B6
Tabulka 4 (pokračování 1}
Tabulka 4 (pokračování 2)
a a ». u 0 4J J ·. 5 ΐ 1 ji-XTÍ v X cř T* *“ i us£Q. | u.*e «, 2 <nm a 1¾. Jlfx fc Cí Q ť δ o 5 z t átí·^, X r. O O UgíS csíp«. l-ííi tg £ ®JV9 «£ — O τ- O 4£ ť®“ · '* jt^SSS í($f *Ξξ|3· fcťš fc* * « X MM: |4>p Μϊΐ ςί<°0 hu^t 2 «Γ-? η o o 3 cT II a ÍU £· + n §s 1 · S i— S.K 2 u. έ rf *V < .. š5.£5 sáHžS <?sži tó«f -tě-· sS-3x«“ ab$e -=*ř5; -•i? ” t5 io * J>?5 w 5<2.§X£ cS_8°.S 3 ®7šXá fjsSJš <£ v“ Ο 4- O ..4::1 f£Š8 *“ W Λ *“ 4'ίδ2· Μδ h5·^ ^“‘Ι’έδ £~2kSíi ' X *m -v- ..7«, S Cí?*fc,O S*?” * £'£ϊϊ’ ^íí| |o w «Ο lOS?
*» a: D Ό Ό o
£E -5<1 *«* i > $
Ξ co « ω 0} co
< % OC 9ŠŠ SqS V ? ggx m O s|š s& w4>á rt g|x
>u 3 0 H CO M •4 « 5^ w *4 • 44 44 3 w V) w & S3
_ Λ1
Tabulka 4 (pokračování 3)
Tabulka 4 (pokračování 4)
a ti U • J •r 3 ŽL š °.5 . ží|!t 58-4· ^5s-f5 --bií h-*£§ 'stfe i5|£i ?n«f5ř«·2 <» « 5ft S.H · ΐ®ϊ4 5?Tfí ^xsfS* 8Z” z EÍ ířš-l m AfeS.l ξ© E £ o. í*ŠŠi ířjf íšsL fjgšš rC? x^tř 2*3ϊ·ο £šfo&x SS·*-01 |3 £” - Ι*?ξΧ $S5.tI ’ í£r. cSSřř i ti?*» í?;Xš 5-č , 2r{O s-4< ?.£Z-8® 4ΐβ^ n5^®S í-í?Í5 sssíí ·’ uQfiw íl5p JlítS j A £ É έ íJ·-“ lates íí« «·θ£ 8 3o 5- ^W-J ®5xS” c£q8 1 £S’S> έζ-»^£. žhš|? ílfcl 3=.455¾ cíjfe !* ξ ιο-cJo g.ε á« *** jt o íff msi?5
£ o &
ď <1 -o £ SL ϋ w 1 X o Π»
E w (0 ω CO CO
«· ££ í?Sz Í5ox <?Šj£ 5* ζίδ’δ §!f X w Š§9 J w
>d § Ol 2 R • SS J »( cu M Ό Cj Ě3
Λ1
Tabulka 4 (pokračování 5)
u -u 5 á % ®o ř5.8S JiiZi 7-ϊ -- (0? fel- N”. W f z4°.s- “ 8 «-'-i - ® TL05 . . · * ,—Λ M σι οχ XX ς 5 τ-« o w8.8L8_x S b- v « « * 5 ϋ 5 ?£ o Z X 2f ;«f5 í?sj$ ISSÍS? 2 «r 3( -*.-- 881 j*8jt 5£5^7 -νβν W J W r t^eí 2 N< .. *>> έ 5^» X ‘7.*^ Wl£?? <*:δο Síií «Sil 5í«fe 2 É?Ac? ícfc^S X CD .* o CL iřřla&.f píí< 18523= 2 <ow*- o o šc4ee n.Eí sí £ ^ξΐίί Ml iísm Wífe 1 £*?.?. g- ra&š > 4 J 5'|f. ί&ίξ $<£ ě 4-ΟΛ S Z- » cu 2 <ϋ X Λ tc X ββ fií ř S^r? 1MM& í?-5ší
£ O Ό3 -O5' O“
£ Π X s tM 5 £ o w ? -$0 Aj « A. -*o
E « ω « ta m
t | šO “5“ v *® 5|í T
>0 5? «0 w w Π
§ H W Sm W S h M H
Tabulka 4 (pokračování 6)
c u • jj Λ >· ÍSŠ2 ŠČS’í 4*8“4 g-s^f-SL· bsi-ril Sr^ii |Í5^-I lř-ííis š£sjf| A*gS.I ? ε,ϊ Se,® €ίο - η ΙΛ 22 ssissí 41h ψίί ’3^£βySfc Š.É ® 7. W 2 *ν ζϊϊί| 4*ί^έ.. ” 55.1 5ΐ α η S-&Ě. S.·/. CS5JS8 81 1--3SS 2 χ χ ®ΛΛ 2 *e 4- *- O o *?š|S UH flíb «stí OiH 8«?λχχ< 2 <d ríc5 T- o i ΐ *U?A& JtOřJ“t,Q. tft « ·-© .2 ífíří ?SžSš 4**3! e-É Séťt~S~ g^5| 5 ύΊρ * *· O. “š?£*iž lí iO SO ίΐ É $z.8fesx « ii”i9 5 ΪΪ? ” Í° §?£oo-S
z -Ο* 9 <> <5--
tř *Μ -δ< N A] -M
Ξ ca co CO CO
< tc η _χ-ρ ΟΟΑ «ον _ϊ ιη s|š r> sl* v <íf
>ó a 0 H W η Π * _ Μ 3 M «X n * a ? M M
K
CZ 300937 Bó
Tabulka 4 (pokračování 7)
□ a u 4J jJ 5 <?3- °- 5”gp £gfé> T « » *;-sřé . lííih »*4éř$ Ιί’-'-ί ξ ιη μ“3 £, Ε ςΞ55£5 JeSíf 1ί”3· ρ*ί δΛδ.δ ízx ě šdt ”(Ί Ι¥~. *Φ. «δδ£ 3οσο *§§< , sři&
N K
a I *7*
2 ω 09
n ξ € cc φ ώ 5» rt
>0 2 0 H i? ό Π Μ *Η Ρ- π H
Příprava N-substituovaných aminothiazolů ve formě enantiomerů
Příklad 25 [4-(2-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthÍazol-2-y1]-[(lR)-H4-fluorfenyl>-2methoxyethyl]prop-2-ynylamin
Roztok 2,5 g (5,9 mmol) sloučeniny IT. 1 v 30 ml dimethylformamidu se míchá při 0 °C a přidá ío se 260 mg (6,5 mmol) hydridu sodného ve formě 60% disperze v oleji. Reakční směs se míchá minut při 0 °C, potom se přidá 0,83 ml (7,5 mmol) 80% roztoku propargylbromidu v toluenu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 10 °C, potom se při 0 °C přidají 2 ml ethanolu a potom 50 ml vody. Směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Surový zbytek se chromatograficky čistí na koloně silikagelu za eluce směsí 9/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát Získá se 2,14 g gumovitého čistého produktu; výtěžek - 80 %; MS (MH) 459 'HNMR: 7,37-7,46 (m, Ar, 2H); 7,14 (s, Ar, IH); 6,95-7,07 (m, Ar, 2H); 6,81 (s, Ar, IH); 5,54 (m, CH, IH); 4,15 (dd, J, = 18 Hz, J2 = 2,4 Hz, CH2N, IH); 4,00-4,08 (m, OCH2, 2H); 3,98 (dd, Ji = 18 Hz, J2 = 2,4Hz, CH2-N, IH); 3,82 (s, OCH3, 3H); 3,40 (s, OCH3, 3H); 2,18 (t, J = 2,4 Hz, CH propargyl, IH); 2,17 (s, CH3, 3H); 2,16 (s, CH3, 3H).
[a]19D = +127° (¢ = 0,99 CH2C12);
Superkritická chirální HPLC: ee - 99,4 %
Tabulka
Tabulka 5 (pokračování 1)
- IQ .
Tabulka 5 (pokračování 2)
Tabulka 5 (pokračování 3)
- SI CZ 300937 B6
Tabulka 5 (pokračování 4)
Tabulka 5 (pokračování 5)
2 Ž 3 o • J i a I u Q, 5S ?1 1¾ h i u a sl 1 * £Í§ s8 S 1· 11 s. & s5 H |g I a 1 in 5. 8 & gg 8 11 f£? 3 <ž δ v· 0 n So 8? Ά § X
£ U. S «0^ O5’ -O
£ i 3 o II -Kj -So
ε <0 w 03 co co
M I s|S šf? N3 sfí <?Sá «32
-a H >W >rt £ 8 S s 8 s
Tabulka 5 (pokračováni 6)
9 V 3 rd υ a w» υ > +j a s s tí' « O, &* s2? τ n 3:S Sr 3 5 cT tt 4J. ΛΛ h ŠK a |k cT I s. sl jé 3& ?A ’ * §8 **rt X o CSI CD o“ n &» 8? fí of * 3s í si •i ií §8
£ -£p
£ -£<J -«<1
E co <0 CO (0 co
c W v šf* xr «fí 8$
1 rd 3 Ή fc & β 10 A IO s s

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty aminothiazolu obecného vzorce 1.2 v racemické formě nebo ve formě čistého enantiomeru:
    kde
    Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá nezávisle na sobě atom halogenu; hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; trifluormethylová
    15 skupina; nitroskupina; nitrilová skupina; skupina -SR, kde Rje atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -S-CO-R, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části l až 4 atomy uhlíku; skupina 4300Ra, kde Ra je atom vodíku nebo
    20 alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; skupina -CONRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné, jak bylo definováno pro Ra; skupina -NRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné, jako bylo definováno pro Ra; skupina -CONRcRd nebo -NRcRd, kde Rc a Rd tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus; nebo skupina -NHCO-NRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné, jak bylo definováno pro Ra;
    R3 je atom vodíku nebo je stejná, jak bylo definováno výše pro R; a R2;
    nebo alternativně R2 tvoří společně s R3, pokud R3 substituuje fenylovou skupinu v poloze 5, skupinu -X-CH2X-, kde X je nezávisle skupina CH2 nebo atom kyslíku nebo atom síry;
    R« alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; alky lthioalky lová skupina obsahující
    35 v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; alky 1sulfoxyalkylová skupina obsahující v první alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfodioxyalkylová skupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
    40 - R? je fenylová skupina, která je nesubstituovaná, mono-, di- nebo trisubstituovaná v poloze
    3, 4 nebo 5 atomem halogenu, aikylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinou -O-CHr-O- na dvou sousedních atomech uhlíku fenylového kruhu, skupinou ~CF3, -NO2 nebo -CN, skupinou -COOR8 nebo -CONR8R9 nebo skupinou -CH2OR8, kde Rs a R9 jsou alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, OR10, kde Rio je alkylová skupina obsahující 1 až 5 ato45 mů uhlíku; nebo alternativně R7 je pyridylová skupina, thiofenová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkyl alkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
    jejich adiční soli, hydráty a/nebo solváty.
  2. 2. Deriváty aminothiazolů podle nároku 1 obecného vzorce 1.2, kde
    Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou nezávisle na sobě atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;
    R3 je atom vodíku neboje stejná, jako bylo definováno pro R| a R2;
    - R* je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxy lové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; cykloalkylová
    15 skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
    R7 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná v poloze 3 nebo 4 atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, skupinou
    20 -CH2OR8, kde Rs je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinou O-CH2-0v poloze 3,4; nebo alternativně R7 je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku.
  3. 3. Deriváty aminothiazolů podle kteréhokoli z nároků 1 a 2 obecného vzorce 1.2, kde R3 je v poloze 5 fenylové skupiny.
  4. 4. Deriváty aminothiazolů podle nároku 1 vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
    hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methyIfenyl)-5-methyIthiazol-2-yl][( 1 R)-( l—(3— fluor-4-methylfenyl)-2-methoxyethyl)]prop-2-ynylaminu
    - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(lS)-(lfenylbutyl)]prop-2-ynylaminu hydrochlorid [4—(2-chlor—4-methoxy-5-methylfenyl)-5~methylthiazol-2-yl][( 1S)—(2—
    35 cyklopropy 1-1 -fenylethy I))prop-2-yny laminu hydrochlorid [4-<2-chlor-4~methoxyfenyl)-5-methylthiazo1~2-yl][( 1 S)-(2-cyklopropyl1 -feny lethy l)]prop-2-yny laminu
    40 - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methyIfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(l S)-(2cyklopropy 1-1-( 4-f1uorfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu hydrochlorid [4-(2--chlor-4-methoxy-5-methy Ifeny I >-5—methy Ith iazol2—v 11 [(1 SH 1fenylpentyI)]prop-2-ynyIaminu hydrochlorid [ 4-(2-ch loM-methoxy-5-methy 1 feny IH-methy Ith iazol2-yl|[(l RH2methoxy-l-(4-methoxymethylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu hydrochlorid [4-(2-<hIoM-methoxy-5-methyIfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][( 1 SH H450 methoxymethylfenyl)pentyl)]prop-2-ynylaminu hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5_methylthiazol-2-y 1][( 1 SH 144fluorfenyl)pentyl)]prop-2-ynylaminu
    cz, awiyjf do hydrochlorid [4-{2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(lS)-(cyklopropyífenylmethyl)]prop-2-yny laminu hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methyIfenyl)-5-methylthiazol-2-y 1][( 1 S)-( 1 -(35 fluor-4-ethylfenyt)pentyl)]prop-2-ynyIaminu hydrochlorid [4-{2“Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][( 1 S)—(2— cyklopropyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu i o - hydrochlorid [4-{2-chlor-4-methoxy-5-methylfeny l)-5-methy lthiazol—2—y 1] [(1SH1 -(4fluorfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminu
    - hydrochlorid [4-{2-chIor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][( 1 S)-( 1 -{3fluor-^-methoxymethylfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminu hydrochlorid [4-(2_chlor-4-melhoxy-5-methy lfeny 1)—5—methy lthiazol—2—yl] [(1S)—(2— cyklopropyl-1 -(4-chlorfeny l)ethyl)]prop-2-yny lam inu hydrochlorid [4H2-chlor-^methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(lS)-(220 cyklopropyl-l-(4-methylfenyl)ethyl)]prop-2“ynylaminu hydrochlorid [4-(2-ehlor-^-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl] [(1 S)-(2cyklobuty 1-1 -(4~fluorfeny l)ethyl)]prop-2-yny laminu
    25 - hydrochlorid [4-(2-chloM-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(lS)-(2cyklopropy!-l-{4-bromťenyl)ethyl)]prop-2-yny laminu hydrochlorid [4-(2~chlor-4-methoxy-5-methylfenyl}-5-methyIthiazol-2-yl] [(1 S)—(2— cyklopropyl-l-(3,4-methylendioxyfenyI)ethyl)]prop-2-ynylaminu hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methylthiazoí-2-yl][( 1S)-(2-eyklopropy 1l-(3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylaminu hydrochlorid [4-(2í4-dimethoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][( 1 S)-(2-cyklo35 propyl-H3-fluor-4-methylfenyl)ethyl)]prop-2-ynylammu hydrochlorid [4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-5-methylthiazol—2—yl][( 1 S)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluoM—methylfenyl)ethyl)]prop-2-yny laminu
    40 - hydrochlorid [4-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-5-methylthiazol-2-yl][(l SHI(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)]prop-2-yny laminu a také odpovídající báze, jiné adiční soli a jejich solváty a/nebo hydráty.
    45 5. Způsob přípravy derivátů aminothiazolu obecného vzorce 1.2 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se tyto sloučeniny získají alky lácí sloučenin obecného vzorce II:
    CH.
    TO, kde Ri, R2, R3, Ré a R7 jsou definovány stejně, jako je uvedeno pro sloučeninu vzorce 1.2.
    -57CZ 300937 B6
    6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 jako aktivní látku.
  5. 5 7. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro přípravu léčebného prostředku určeného pro prevenci a/nebo léčení onemocnění závislých na CRF.
  6. 8. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro přípravu léčebného prostředku určeného pro preventivní nebo kurativní léčbu stavů související se stresem a obecněji pro léčení ío jakéhokoli onemocnění zahrnujícího CRF, vybraného ze skupiny, kterou tvoří Cushingova choroba, neuropsychiatrická onemocnění, jako je deprese, úzkost, panika, obsesní kompulzivní poruchy, poruchy nálady, posttraumatický stres, behaviorální poruchy, agresivita, anorexie, bulimie, hyperglykémie, předčasný porod, rizikové těhotenství, retardovaný růst, poruchy spánku, epilepsie a všechny typy deprese; Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc,
    15 Huntingtonova chorea; amyotrofní laterální skleróza; vaskulární srdeční a mozková onemocnění; poruchy sexuální aktivity a poruchy plodnosti; imunodeprese, imunosuprese, zánětlivé procesy, vícenásobné infekce, revmatoidní arthritida, osteoartritida, uveitida, psoriasa a diabetes; rakovina; poruchy funkce gastrointestinálního systému a z nich vyplývající záněty, například podrážděná a zánětlivá střeva, průjem; poruchy vnímání bolesti, fibromyalgie, která může nebo
    20 nemusí být spojená s poruchami spánku, únava nebo migréna; symptomy spojené se závislostí na alkoholu a odebráním léků.
CZ20020137A 1999-07-15 2000-07-11 Nové deriváty aminothiazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují CZ300937B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909144A FR2796380B3 (fr) 1999-07-15 1999-07-15 Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002137A3 CZ2002137A3 (cs) 2002-04-17
CZ300937B6 true CZ300937B6 (cs) 2009-09-16

Family

ID=9548107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020137A CZ300937B6 (cs) 1999-07-15 2000-07-11 Nové deriváty aminothiazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6586456B1 (cs)
EP (1) EP1200419B1 (cs)
JP (1) JP4949582B2 (cs)
KR (1) KR100707320B1 (cs)
CN (1) CN1167692C (cs)
AR (1) AR024747A1 (cs)
AT (1) ATE264315T1 (cs)
AU (1) AU772683B2 (cs)
BR (1) BR0012478B1 (cs)
CA (1) CA2378792C (cs)
CO (1) CO5200792A1 (cs)
CZ (1) CZ300937B6 (cs)
DE (1) DE60009911T2 (cs)
DK (1) DK1200419T3 (cs)
EA (1) EA005159B1 (cs)
EE (1) EE05004B1 (cs)
ES (1) ES2220504T3 (cs)
FR (1) FR2796380B3 (cs)
HK (1) HK1045692B (cs)
HU (1) HU229069B1 (cs)
IL (2) IL147282A0 (cs)
IS (1) IS2314B (cs)
ME (1) MEP26608A (cs)
MX (1) MXPA02000545A (cs)
NO (1) NO324352B1 (cs)
NZ (1) NZ516397A (cs)
PL (1) PL206515B1 (cs)
PT (1) PT1200419E (cs)
RS (1) RS50443B (cs)
SI (1) SI1200419T1 (cs)
SK (1) SK287069B6 (cs)
TR (1) TR200200125T2 (cs)
TW (1) TWI278453B (cs)
UA (1) UA73125C2 (cs)
WO (1) WO2001005776A1 (cs)
ZA (1) ZA200200221B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9625501A (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Bristol Myers Squibb Co Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
WO2003015777A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Lion Bioscience Ag Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
AU2002334772A1 (en) 2001-10-12 2003-04-28 Duke University Methods for image analysis of high-density synthetic dna microarrays
CN102453763A (zh) 2004-06-03 2012-05-16 阿什洛米克斯控股有限公司 诊断应激的药物和方法
AU2005272815A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Genentech, Inc. Thiazole based inhibitors of ATP-utilizing enzymes
EP1834641A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-19 Sanofi-Aventis Use of CRF1 receptor antagonists for preparing a drug for treating metabolic syndrome and/or obesity and/or dyslipoproteinemia
HUP0900267A2 (en) * 2009-04-30 2011-03-28 Sanofi Aventis Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof
WO2013160317A2 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
CN111228274A (zh) 2014-01-21 2020-06-05 纽罗克里生物科学有限公司 治疗先天性肾上腺增生的crf1受体拮抗剂
JP7532328B2 (ja) * 2018-12-07 2024-08-13 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 先天性副腎過形成を処置するためのｃｒｆ１受容体アンタゴニスト、その医薬製剤および固体形態
CA3121920A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
CN118252829A (zh) * 2019-09-27 2024-06-28 纽罗克里生物科学有限公司 Crf受体拮抗剂及使用方法
BR112022024875A2 (pt) 2020-06-10 2022-12-27 Neurocrine Biosciences Inc Antagonista de receptor crf1 para o tratamento de hiperplasia adrenal congênita

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ125293A3 (en) * 1992-06-24 1994-01-19 Sanofi Elf Branched alkylaminothiazole derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
CZ323094A3 (en) * 1993-12-21 1995-07-12 Sanofi Sa Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CZ410397A3 (cs) * 1995-06-21 1998-04-15 Sanofi Deriváty 4-fenylaminothiazolu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují
WO1998015543A1 (fr) * 1996-10-08 1998-04-16 Sanofi Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ125293A3 (en) * 1992-06-24 1994-01-19 Sanofi Elf Branched alkylaminothiazole derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
CZ323094A3 (en) * 1993-12-21 1995-07-12 Sanofi Sa Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CZ410397A3 (cs) * 1995-06-21 1998-04-15 Sanofi Deriváty 4-fenylaminothiazolu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují
WO1998015543A1 (fr) * 1996-10-08 1998-04-16 Sanofi Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
EP1200419A1 (fr) 2002-05-02
FR2796380B3 (fr) 2001-08-17
PL206515B1 (pl) 2010-08-31
DK1200419T3 (da) 2004-07-19
NO324352B1 (no) 2007-09-24
MXPA02000545A (es) 2002-07-30
NZ516397A (en) 2004-01-30
EP1200419B1 (fr) 2004-04-14
AU6452100A (en) 2001-02-05
HK1045692B (zh) 2004-11-26
CO5200792A1 (es) 2002-09-27
KR100707320B1 (ko) 2007-04-13
HK1045692A1 (en) 2002-12-06
IS6219A (is) 2002-01-03
ATE264315T1 (de) 2004-04-15
YU1302A (sh) 2005-03-15
EA200101234A1 (ru) 2002-08-29
DE60009911D1 (de) 2004-05-19
UA73125C2 (uk) 2005-06-15
HUP0202387A3 (en) 2004-12-28
DE60009911T2 (de) 2005-03-10
JP4949582B2 (ja) 2012-06-13
US6586456B1 (en) 2003-07-01
TR200200125T2 (tr) 2002-09-23
PL352901A1 (en) 2003-09-22
RS50443B (sr) 2010-03-02
CA2378792C (en) 2009-11-10
SK382002A3 (en) 2002-07-02
EE200200022A (et) 2003-04-15
AU772683B2 (en) 2004-05-06
HUP0202387A2 (hu) 2002-11-28
IL147282A0 (en) 2002-08-14
US8420679B2 (en) 2013-04-16
KR20020015373A (ko) 2002-02-27
EA005159B1 (ru) 2004-12-30
NO20020155D0 (no) 2002-01-11
PT1200419E (pt) 2004-07-30
JP2003505380A (ja) 2003-02-12
EE05004B1 (et) 2008-04-15
ES2220504T3 (es) 2004-12-16
NO20020155L (no) 2002-03-15
ZA200200221B (en) 2003-04-30
CN1167692C (zh) 2004-09-22
CZ2002137A3 (cs) 2002-04-17
FR2796380A1 (fr) 2001-01-19
CN1370154A (zh) 2002-09-18
MEP26608A (en) 2010-06-10
BR0012478B1 (pt) 2013-10-15
CA2378792A1 (en) 2001-01-25
SK287069B6 (sk) 2009-11-05
BR0012478A (pt) 2002-04-02
IL147282A (en) 2008-04-13
US20070281919A1 (en) 2007-12-06
TWI278453B (en) 2007-04-11
SI1200419T1 (en) 2004-08-31
AR024747A1 (es) 2002-10-23
IS2314B (is) 2007-11-15
WO2001005776A1 (fr) 2001-01-25
HU229069B1 (en) 2013-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8420679B2 (en) Aminothiazole derivatives and their use as CRF receptor ligands
US5880135A (en) Substituted 4-phenylaminothiazoles, their process of preparation and the pharmaceutical compositions containing them
HUT66384A (en) Branched alkylamino-thiazole derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them
US6344470B1 (en) Aminothiazole derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing same
US6806282B2 (en) Branched substituted amino derivatives of 3-amino-1-phenyl-1h-[1,2,4]triazol, methods for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160711