HU229069B1 - Aminothiazole derivatives and their use as crf receptor ligands - Google Patents

Description

A találmány (I) általános képletü vegyületekre vonatkozik a képletben

R₁ és R₂ jelentése halogénatom; adott esetben helyettesített alkiícsoport; alkoxicsoport; trifluormetilcsoport; nitrocsoport;

cianocsoport, adott esetben helyettesített -SH csoport; -S-CO-R általános képletü csoport, amelyben R jelentése alkil vagy aralkilcsoport; -COORa általános képletü csoport, amelyben Ra jelentése hidrogénatom vagy alkiícsoport; -CONRaRb általános képletü csoport, amelyben Ra és Rb jelentése fentebb az Ra-ra meghatározott; -NRaRb általános képletü csoport, amelyben Ra és Rb jelentése a fentebb az Ra-ra meghatározott; -CONRcRd vagy - NRcRd általános képletü csoport, ahol az Re és Rd a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7-tagú heterociklusos gyűrűt alkot; vagy -NHCO-NRaRb általános képletü csoport, amelyben Ra és Rb jelentése a fentebb az Ra-ra meghatározott;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy a fentebb az R^re és R₂-re meghatározott;

vagy R₂ az R₃-mal, amikor az utóbbi helyettesítő a fenilcsoport 5-helyzetében kapcsolódik, egy -X-CH₂-X- általános képletü csoportot alkot, amelyben X jelentése egymástól függetlenül -CH₂- csoport vagy oxigén- vagy kénatom;

R₄ jelentése hidrogénatom; alkiícsoport; hidroxi-metilcsoport; formilcsoport; halogénatom; vagy cikloalkíícsoport;

R₅ jelentése aikenilcsoport; alkinilcsoport; cianoalkil-csoport; alkoxicsoport;

R₆ jelentése adott esetben helyettesített alkiícsoport; cikloalkíícsoport;

R_? jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenilesoport; vagy píridil-, tiofén-, pirazolil-, imidazolil-, cikloalkil- vagy cikloalkilalkilcsoport, amelyek CRF receptorokkal szemben kiváló aktivitást mutatnak.

'ϊ ν h''·

A találmány új, elágazó szerkezetű aminotiazolszármszékokra, az előállításukra alkalmas eljárásra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Szék az új tiazolssármazékok a CRF í kort!kotropin felszabadító· faktorral) szemben antagonista aktivitást mutatnak, és így gyógyászati készítményekben hatóanyagként használhatók.

A kortikotropin felszabadító faktor (CRF) egy peptid, amelynek 41 aminosavbói álló szekvenciáját W. Vale és munkatársai 1981-ben (Science, 1981, 213, 1394-1337) azonosították. A CFR a fő endogén faktor, amely a hipotalamo-hipofizo-adrenáiis tengely ;adrenokortikotrop hormon; ACTH felszabadítás) szabályzásában és annak patológiáiban, valamint az azokból származó depressziós szindrómákban vesz részt. A CRF idézi elő a β-endorfin, a 0~ lipotropin és a kortikoszteron kiválasztását is. A CRF ily módon, az adrenokortikotrop hormon (ACTH) és általánosabban a propiomeisnokortínból (ROHC) származó fehérjék kiválasztásának fiziológiai szabályzója. Amellett, hogy a hipotaiamuszban helyezkedik e.l, széles körben megtalálható a központi idegrendszerben, valamint az extraneuronális szövetekben, így a mellékvesékben és a herékben. A CRF jelenlétét a gyulladásos- folyamatok alatt is kimutatták.

♦·* X 9 «»*

Számos állatkísérlet· megmutatta# hogy a CRF központi adagolása különféle szorongásos hatásokat vált. ki# igy általában viselkedés-módosulást # például neoföbiát# a szexuális fogékonyság csökkenését, az ételfogyasztás csökkenését és delta ritmusú alvást okoz patkányokban, a CRF íntracerebroventrikuláris injektálása szintén, növeli a iocus oceruleus noradren.org neuronjainak az ingerlékenységét, ami gyakran állatokban szorongásos állapottal társul. Patkányákban a CRF vagy hasonló peptidek (például az 'uro-kortin vagy a sanvagin) központi vagy perifériás adagolása a központi hatások mellett a környezettel szembeni öntudatot és érzelmi, reaktivitást növeli, változást okoz a gyomor váladéküritésben# a savkiváiasztásban, a bélen való áthaladásban és a székletkiválasztásban# valamint feszültséget vált ki, A CRF a gyulladásos válaszok komplex szabályzásában is részt vesz# először egy elö-gyuiladásos szereppel (pro-infiammatory role) bizonyos állatmodeliekben# másodszor a gyulladást követően a vaszkuláris permeabilátás növekedése által indukált hatások gátlójaként .

Sgy peptid antagonista, az aifs-helikálís CRF(9-41) (α-CRF) vagy specifikus antitestek (Rivier J. et ai., Science# 1984, 224# 889-891; alkalmazása bizonyltja ennek a pepiidnek a szerepét mindezen említett hatásokban. Ezek a kísérletek bebizonyították a CRF fontos szerepét emberben is a fiziológiai,

pszichológiai vagy immunológiai stressz alatt magfigyelt komplex válaszok integrálásában, mind neurcendokrinái.is, mind.

viszcerális vonatkozásban, valamint a viselkedés tekintetében is (Morley ok E, et al·., Endoorine Review, 1987, 8, 3, 256-28?;

Smith M. A. et al., Horm. Rés., 1989, 31, 66-71) . Ezen túlmenően a klinikai adatok a CRF hatékony közreműködése mellett tanúskodnak számos olyan rendellenesség esetében, amelyeket, stresszállapos eredményez (Cnlley L. R, et al., J. Clin. Fsyohiatry,

1993, 54, 1 (suppl,;, 16-19), például:

~ a CRF teszt létezése fi. v. adagolás) emberben lehetővé tette sz ACTH válasz módosulásának kimutatását depressziós betegekben (Sreier A. ef al, , Am. 7. Fsychiatry, 1:987, 144, 1.419-1425).,

- az endogén CRF hiperkiválasztássnak felfedezése bizonyos patológiákban, például a CRF emelkedett, szintje az olyan nemgyógyszereit betegek cefai.orrachidi an folyadékában, akik depressziósak vagy demencíától, például Aizheimer-betegségtöi. szenvednek (Reméroff Cl B. ef al., Science, 1984, 226, 468Ö, .1342134 3? Regül. Pepi., 1939, 25., 123-130) vagy a CRF csökkent sűrűsége az öngyilkos áldozatok agykérgében (femeroff C. R. et a.l., Arch. Gén. Fsyohiatry, 1988, 45, 577-579),

- a CRF-függd nsuronok dísztaukcióját feltételezték olyan súlyos patológiákban is, mint az Alzheimer-fcetegség, a Parkinson-kór, a Huntington-kór és az aniotrof laterális szfclerózis (De Souza E. Β. , Hospitai Practi.ee, 1938, 23, 59).

·»·♦·

A CRF központi adagolása számos állatfajban hasonló viselkedési hatásokat eredményez# mint amilyet stressz állapot alatti emberben kapunk, telikor ezeket egy ideig ismétlik, ezek a hatások különféle patológiákhoz, például gyengeséghez, magas vérnyomáshoz# szív- és tenziós rendellenességekhez# a gyomornedvek ürítésének vagy a széklet kiválasztásának módosulásához (vastagbél gyulladás, érzékeny bél), a savkiválasztás módosításához, hiperglikémiához, fejlődésbeli elmaradáshoz, anorexiához, neofóbiához, migrénhez, reprodukciós rendellenességekhez, immunszuppresszíöhoz (gyulladásos folyamatok, többszörös fertőzések és rákok) és különféle neuropszichlátríai rendellenességekhez (depresszióhoz, anorexia nervosahoz és szorongáshoz) vezethet .

A. referencia peptid antagonista, az a-CR.E intraoerebroventrikulárrs injektálása megakadályozza azokat a hatásokat, amelyeket vagy az exogén CRF adagolása vagy stresszkiváltó szerek (éter, korlátozás, zaj, elektromos sokk, alkoholelvonási tünetek vagy műtét) alkalmazása esetén kapunk, amelyek képesek önmaguk az endogén CRE-szint növelésének kiváltására. Ezeket as eredményeket számos antagonista pepiid molekula vizsgálatával, bizonyították, amelyek szerkezetileg hasonlóak a CRE-hez, és amelyek az α-CRF-hez viszonyítva hosszabb ideig hatnak (Rivier J. et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2359;

Menzaghi F. et al., ü, Pharmacol. Exp, Ther., 1994, 269, 2, 564572; Hernandez 3.. E. et al..., 3, Med. Chem., 1993, 36, 286028 67).

Ilyen CFF-antagonista peptld vegyüieteket írtak le például az 5 109 111 számú, az 5 132 111 számú és az 5 24 5 009 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a

WO 92/22572 és a WO 96/194:99 számú nemzetközi közrebocsát ás i iratokban.

Ezen túlmenően az előzetes vizsgálatok azt mutatták, hogy a triciklusos depressziőeiienes szerek modulálhatják a C86 szintjét, valamint a CRF receptorok számát az agyban (Grigoriadis D. £. et al., Neurepsychopharmacology, 1989, 2, 53-60). Hasonlóképpen a benZcdiazepin szorongásgátiö szerek képesek megfordítani a CRF hatását (Britton K. T. et al., Psychophsrmaeology, 1988, 94, 306) , noha ezeknek az anyagoknak a hatásmechanizmusát valójában még· nem derítették fel. Szék az eredmények alátámasztják, amenynyíben szükséges, hogy növekvő igény van nem-pepiid CR.E receptor antagonlsta molekulákra..

Azt is fontos kiemelni, hogy a krónikus· stressz állapotoknak három lehetséges következménye van, nevezetesen az immundepreszszíó, a termékenységi rendellenességek és a cukorbetegség kifejlődése .

é CRF az ilyen hatásokat úgy fejti ki, hogy kölcsönhatásba lép specifikus membrán-receptorokkal, amelyet számos faj (egér, patkány és ember} hipofízisében és agyában, valamint a szívben, ~6·~ a vázizomban (patkányok és egerek) és a terhesség alatt a mú.omeiriumban és a piacentában mutattak ki.

Már számos 2-aminotiazol-szárm.azék ismert. Az EP ö 462 264 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan 2-aminotiazols zár mázé kokat Írnak le# amelyekben. a 2-helyzetű tercier aminocsoport két helyettesítőt hordoz# amelyek mindegyike legalább egy .heteroatomot.# esen belül egy aminszármazékot tartalmaz.

Ezek a vegyületek vérlemezke aktiváló faktor antagonisták (PAPacether) és az asztma, bizonyos allergiás vagy gyulladásos állapotok, kardiovaszkaláris betegségek, magas vérnyomás és különféle vese-patológiák kezelésére vagy más esetben fogamzásgátlószerként kerülnek alkalmazásra.

A GB 2 022 285 számú nagy-britanniaí szabadalmi bejelentés olyan vegyületekre vonatkozik# amelyek az immun válaszra fejtenek ki szabályzó hatást és gyulladáseiienes tulajdonsággal rendelkeznek, Ezek olyan tiazolszérmazékok, amelyek a 2-he.lysetben szekunder aminocsoportokkai vannak helyettesítve.

Bizonyos 2-acilaminotíazol-származékokat az SP 432 040 számú európai szabadalmi bejelentésben Írtak le, Ezek a vegyületek a knleeísztokiniü és a gasztrín antagonistái.

A z-amino-i,5-difeniitiazoí származékai, amelyek gyulladásellenes hatásúak, szintén ismertek (JP-01 75 475 számú japán szabadalmi bejelentés).

Olyan 2-amino-4-H“hidroxifeni1}tiazoi-szármaxékok, amelyek

2, 2-d i a r í1k rome nőt iazo1- s zá rma. z é ko k kém1a i szintézisében közbensó termékként használhatók, szintén ismertek {EP 205 069 száma európai szabadalmi bejelentés: .

2.....(d-detil-N-benzilamino;tiazol-származékokat a u, Chem.

S-oc. Perkín Trans. 1, 1984, 2, 147-153, és a e. Chem. Sec.

Perkin Trans, 1, 1933, 2, 341-347 irodaimé helyen szintén leírtak.

A WO 94/01423 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban 2aminotiazol-származékokat ismertetnek, Ezeket a vegyületeket inszektícidként alkalmazzák; ezek a heterogyürű 5-helyzetéfoen n em tart a 1máznák helyettesítőt.

A WO 96/16650 számú nemzetközi közrebocsátásé iratban hason” leképpen 2-amirotiazol-származékokat ismertetnek. Ezeket a vegyuiefceket baktériumellenes szerként használják.

Az EP 283 390 számú európai szabadalmi bejelentésben, más tiazolszármazékok mellett, olyan 2.....(N-alkil-Npiridilalkílamino:tiazol-származékokat Írnak le, amelyekben a 2helyzetű aminocsoport el nem. ágazó píridlialkilosoporttai helyettesített ..

Ezek a vegyületek a központi koiínérg transméoszlóra stimuláló- hatást rejtenek ki. Ily módon muszkarin receptor ágonistaként és szellemi rendellenességek és szenilis demenciák kezelésére használhatók.

Olyan 2-amü.not iazol-származékokat, amelyekben a 2-helyzetű aminocsoport egy elágazó láncú alkil- vagy aralkilcsoporttal helyettesített tercier aminocsoport, az EP 576 350 és az

EP 659 7 4? számé. európai szabadalmi iratokban mint a CRE receptorokkal szemben affinitással bíró vegyüieteket ismertettek.

Ezen. vegyületek egyike sem. hordoz a tiazolmag 2-helyzetében, levő tercier amlnocsopcrt heiyettesitöjekánt helyettesi tett feníicsoportot.

Az 5 063 235 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan CRF antagonistákat ismertetnek, amelyek egy mikróméi körüli koncentrációban lehetővé teszik in vítro a CRF saját specifikus receptoraihoz való kötődésének helyettesítését,

Számos szabadalmi bejelentést hoztak azóta nyilvánosságra, amelyek nem-peptid molekulákra vonatkoznak, ilyenek a WO 94/13643, a dó 94/1.3644, a WO 94/13661, a WO 94/13676, a dö 94/13677, a WO

94/10333, a WO 95/00640, a WO 95/10506, a WO 95/13372, a WO 95/33727, a OO 95/33750, a WO95/34653 számú nemzetközi közrebocsátás! irat, az EP 691 123 vagy az EP 729 753 számú európai szabadalmi, bejelentés.

A jelen találmánnynak megfelelően azt találtuk, hogy bizonyos elágazó láncú aminotiazolszármaxékok, amelyek a jelen találmány tárgyát képezik, kiváló affinitással rendelkeznek a CRF receptorokkal szemben. Emellett a szerkezetük következtében ezek a molekulák jól diszpergálhatók és/vagy oldhatók oldószerekben vagy oldatokban, amelyeket terápiásán gyakran használnak, ami biztosítja jö farmakológiaí aktivitásukat, és orális és parenterális gyógyszertormát könnyű előállítását teszi lehetővé.

Sz azért meglepő és váratlan# mrvei a találmány szex'inti. vegyülitek hatásosabbak in vivő# mint a hasonló szerkezetű vegyüietek# különösen azáltal, hogy jelentősebben gátolják a CRF által indukált, választ a hipotalamc-hipofi zo-ad.renális tengelyben,

A találmány racém vagy tiszta enantiomer formában levő (I) általános képletö vegyületekre# a vegyületek addíciős sóira# hidrátjaira és/vagy szoivátjaira vonatkozik, a képletben Rí és R₂ azonos vagy eltérő., és jelentése egymástól függetlenül halogénatora; 1-5 szénatomos hidroxiaikiicsoport; l-ö szénatomos alkiiesoport; (6-8 szénatomos arii) (1-4 szénatomos alkil/csoport; .1-5 szénatomos alkoxicsopört;

trifInormetilcsoport; nitrocsoport; clanocsoport# -SR általános képletö csoport# amelyben R jelentése hidrogénatom# 1-5 szénatomos alkiiesoport vagy (f-8 szénatomos arii)(1-4 szénatomos alkil)csoport; -S-CO-R általános képleté csoport# amelyben R jelentése l-o szénatomos aikílesoport vagy (6-8 szénatomos arii)(1-4 szénatomos alkil)csoport; -CGORa általános képietű csoport# amelyben Ra jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkiiesoport? -COhRaRb általános képlett csoport# amelyben Ra és .Rb jelentése fentebb az Ra-ra meghatározott; -hRaRb általános képletu csoport, -amelyben Ra és Rb jelentése a fentebb az Ra-ra meghatározott; -CONRcRd vagy -bR.cRa általános képietű csoport, ahol az Re és Rb a nitrogéné tómmal# amelyhez kapcsolódnak# egy

5-7-tagü heterociklusos gyűrűt alkot; vagy egy -NRCO-NRaRfc álraΚ Xlá-nos képletö csoport, amelyben Ra és Rb jelentése a fentebb az

Ra~r.a meghatározott;

- R-i jelentése hidrogénatom vagy a fentebb az. .Fg-re és· R_;y-re meghatározott;

- vagy más esetben R₂ az Rr-mal, amikor az utóbbi helyettesitő a fenilcsoport 5-te 1 özeteken kapcsolódik, egy -X-CH_Z-X ·· áiraiáncs képletű csoportot alkot, amelyben X jelentése egymástól függetlenül -db- csoport vagy oxigén- vagy kénatom;

R« jelentése hidrogénatom; 1-5 szénatomos aikilcsoport; hidroxime ti lesöpört.; f ormi.lesöpört; halogénatom; vagy 3-5 szénatomos e i k 1 o a 1 k i 1 c s op o r t;

R₅ jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoport? 3-6 szénatomos alkinilcsoport; eiano-(1-6 szénatomos alkil)csoport; 1-4 szénatomos aikoxiesoport;

Eí. jelentése 1-6 szénatomos aikilcsoport; (1-6 alkoxi) (1-3· szénatomos alkil) csoport; 3-5 szénatomos szénatomos eikloaikilcsoport; (3-6 szénatomos eikioalkil)(1-6 szénatomos alkil)csoport; (1-6 szánatomos alkii)tio(1-3 szénatomos alkil)csoport;(1-6 szénatomos alkil)szaifoxi(1-3 szénatomos alkil)csoport; (1-6 szénatomos alkil.) szulfodioxi (1-3· szénatomos alkil)csoport;

- Ry jelentése fenilcsoport_f amely helyettesitét 1en, a 3-, 4vaoy 5-helyzetben halogénatommal, 1-5 szénatomos alkiicsoporttai a. fenilcsoport két szomszédos szénatoméán -O-CH₂-O- csoporttal# trifluormetil-, nitro- vagy cianocsoporttal# ~COOR_S vagy -IChéhRy általános képletü csoporttal vagy -CH?OR§ általános képletü csoporttal, ahol R₈ és Rg jelentése 1-3 szénatomos alkiiesoport, vagy -ORjo általános képietű csoporttal, amelyben Rio jelentése 15 szénatornos alkiiesoport, egyszeresen, kétszeresen vagy háromsz.orosan helyettesített; vagy más esetben R₇ jelentése pirídii-, tiofen-, pirazol.il-, imidazolll-, 3-5 szénatomes eikloalkilvagy (3-6 szénatomos eikloalkil) (1-6 szénatornos. alkil) csoport.

A jelen leírásban az alkilesöpörtök és az alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncnak.

A halogénatom” meghatározás fluor-, klór-, orom- vagy jódat emot jelent.

R₇ jelentésében a heteregyűrűs csoportok adott esetben a £e~ niiesopertra megadott helyettesítőkkel helyettesítettek lehetnek.

A találmány tárgyát képezik egy másik vonatkozásban azok a racém vagy tiszta enantíomer formában levő £1} általános képietű vegyületek, valamint addicios sóik, hidrátjaik és/vagy s z ol. v át j a 1 k, nme 1 ye kben

- Ri és azonos vagy eltérő, és jelentése egymástól függetlenül halogénatom; 1-5 szénatornos alkiíosoport; 1-5 szénatomos aikoxicsoport;

- Ru jelentése hidrogénatom vagy a fentebb az R.-re és io-re meghatározott;

- Rd jelentése 1-5 szénatornos alkiiesoport;

Rs jelentése 3-6 szénatomos a1kenilesöpört; 3-6 *·«♦« * «♦ * * ♦ Φ 9 * ** szénatomos alkinilesöpört;

Rs jelentése 1-6 szénatomos alkílcsoport; (1-6 alkoxl)(1-3 szénatomos alkil)csoport; 3-5 cikloalkilcsoport; (3-6 szénatomos cikloaikil)(1-6 alkil)csoport,

- R₇ jelentése feniicsoport, amely helyettesítetíen, vagy 4-helyzetben haiogénatommal# 1-5 szénatomos szénatomos szénatomos vagy a 3szénatomos alkÜcsoporttal# -CH_:iOR_s általános képletü csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített, ahol R₈ jelentése 1-3 szénatomos al krlosoport, vagy -O-üü-O- csoporttal a 3, ^'-helyzetben helyettesített; vagy más esetben R_? jelentése 3-5 szénatomos clkIcaikílesöpört,

A találmány tárgyát egy további vonatkozásának megfelelően racém vagy tiszta enantiomer formában levő olyan (ül; általános képletü vegyületek, valamint addíclős sóik, hidrátjalk és/vagy szolvátjaik képezik, amelyekben R_x# ín, R₅, R_s.# Rg és R·? jelentése az il; általános képletre meghatározott.

Ezen vegyületek között a racém vagy tiszta enantiomer formában levő (1,2) általános képletü vegyületek, amelyekben 5.:., y_: R_3/ Rí; és R·; jelentése az (1; általános képletre meghatározott, valamint addicíos sóik, hrdrátjaik és/vagy szolvátjaik különösen előnyösek, .1 találmány kiterjed racém vagy tiszta enantromer formában levő olyan (I), (lü; és (1.2) általános képletü vegyületekre, *

* 4 *44 »* «* addíciős sóikra, hidrátjaikra és/vagy szolvátiaikra ís, amelyekben Rs a fenílcsoport 5-helysetében kapcsolódik.

A. találmány egy még további vonatkozásának megfelelőn az alábbiak közül választott vegyületek, valamint a megfelelő bázisok, a vegyületek más addíciős sói és szervátjai és/vagy hidrátjai képezik;

[4-(2-kl.őr-l-metoxí-o-metilfetil)-5-metiI.tíazol-2~ il)[í ÍR) ~ < 1 ~ ( 3-£loor~-4-meti 1 feni.1) ~2-metoxietil)]prop-2~ ini1-amin-hidroklorld (31. példa) (4- (2-kl0r~4-.metoxi-5-.metiifen.il) -ö-meti.ltiazoi-2il] [ (IS) - {1-fenilbntil) tprop~2-ínii-amin-bídroklorid (33.

péIda)

í.4 - - (2-kiór - 4-metoxi-5-met ίIf en i1}-5-meri11 i a zo i - 2 11) ( (IS) - (z-eíklopropi 1-1 ~fenilet.il))prop~2~inil~amín~ hídroklorid (34. példa) (4-(2-kiór-4-metoxifenii)-á-metiltiazol-z-íl]í(13)-(2ciklopropi 1-1-feniletii) j prop~2~inii-andn-bidrokiorití (35 .

példa) [4-(2~klór-i~rrefoxr-o~met illeni r)-5-metiliratot ~2~ ii] i(IS)-(2-ciklopropii-l-(4-fiaorfenir)etitüprop-z-iniramin-hidrokloríd (36. példa) (4-(2-klór-4-metoxi - 5-metil feni i) - 5 -met i 1 tia zol -2 il] ( (IS) - {1 -fenil.etil) j prop-z-inil-amin-hiúroklorid (37.

példa;

Λ,Α, *·*♦ *' * JÍ ^Κ ♦*» * * ♦ » X XXχχ * χχ _β *» * ο *«· «

ί 4 - ί 2 - k .1 ό r -· 4 - me t ο χ ί - 5 -ο e t i 1 f e n i 1) - 5 -a$ t i 1t í a ζ ο 1 - 2 í 1 j ί ί 1«; - {2-metoxi-1- (4-metoximetilfen.il) etil) j -prop-2inilamin-h.ídroklorid (4 0 . példa) [4 - { 2-klór-4-metoxi-5-metilfenil) -5-met ütia.zoi-2i 1 j { í IS) - < 1 - ('4-metoxi-metilfenil) pentii) ] prop-2-ini l~.amín~ hidroklorid {42, példa) [ 4 - (2 - ki 6 r - 4 -metoxi- 5 -mo t i 1 feni 1) - 5-me t i 111 a ζ ο 1 - 2ilj ( (IS) - {1— (4-fluorfanü.) ponti!) ] prop-2-üü-am.·.···hidroklorid < 45.példa) ί 4- {2-k 1 ór-4-metοx 1 -5-mot í ü e n i 1) -5-metilt latoi- 2ii) [ (IS) - ·( ciklopropil. feni lmot! I) ) prop-2-iní i~a.min~ hidroklorid (47.példa) [ -4 - ·( 2 - k 1 ó· r - 4 ~m e t ο x i - 5 - me t i 1 f e n i 1.) - 5— me t í 11 ia ζ o 1 - 2 il] ( (IS)- fi-<3-fluor-4-metilfenil). pentii) 1 prop-2-iní 1-amínhidroklorid (49. példa) í 4 - {2 ~ k 1 ér - 4 -metoxi ~ o-t e t i 1 fenil .)-5-met 1i a r a to1-2 ~ i1j l(IS)-(2-cikiopropil-l-(3-flnor-4meti.1.fenil) etil) ) prop-2-inii-amln-hidroklorld (50, példa) [ 4 - (2 - k 1 6 r - 4 - m e t ox i - 5 - ne t. i 1 f e .r ΐ i 1) - 5 - me 1111 i a ζ ο 1 - 2 111 [ (IS) - <1- f 4-fluorfenil} buti!) ] prop-2-ini1-aminhidrokiorid (51. példa) [4-(2-kiör~4-metoxi-5-metilfenil)-5-met il.tlatoi~2~ il] [(IS)- (1- ( 3-fiuor-4-metoximatilftril)bot11)]prop-2-iniI-amin-hrdroklorid (52. példa) ♦ » * φ * * * ·> V ** ** χ_β * * *** φ » « * φ ««»« *** *» ** (4 ~ (2 k 1 ό r - 4 -me t ο χ 1 - 5 - me t ί 1 £ e η ί 1) ~ 5 - me t i i t í a ζ ο I ··· 2 ~ il] ((IS)-(l-oikiopropil-l-(4-kiőrfenil)etil)]prop-2-iniismin-hidroklorid (51. példa) (4-(2-kl ó r~4-me tos1-5 ~metί1f eni1).....5-me11111a zol-2ili[(IS)-(2-ciklopropil~l-(4-metilfenil)etil)Jprop-2-iniiamin-hidroklozid (36. példa) (4~(2-klőr-4-metoxi-5-meti1fenil)-5-met iltiazol-2il][(IS)-(2-oikiobntii-l-(4-fluorfen.il)etil)]prop-2-inilamin-hídroklorid (55. példa) {4 -(2~klór-4~metoxi-5~metiifeníl)-5-met1l.tiazol-2il) ( (IS) ~(2~eíklopropí1-1- ( 4-bromf eni 1) etil) ] prop-2-i.ní 1amin-hidrokiorid (56. példa)

F 4 - (2 - k 1 ő r - 4 -®e t ο x 1 - 5 - me t 1 1 f e n í 1) - 5 -me t i 1 t i. a r ο 1 - 2 ii)[(IS)-(k-eíkiopropii-l-(3,4-metiléndioxifenii)etil)) prop-2-inii.-amin-hidrokioríd (57. példa) [4- (2-kiór-l-metoxífeni 1)-5-metiltíazoi-2-il) ( (IS) - (2ο1kIop rop11-1-(3-f1uor-4-me ti1£ e ni1)e tiI))prop-2-in11-ami n~ hidroklorid (58. példa) (4- (2,-4-dimetoxi-5-aietiifenil) ~5-metiltiazoi-2~íl) ((IS) - (2-cikloprop.il-1- { 3-f inor~4~metílfenii) etil) ) -prop-2inil-amin-hidroklorid (53, példa) (4 - (4-metoxi-2,5-dimetilfeni 1)-5-met11Piazol-2ii) [(IS)-(2-cíkiopropiI-l-(3-finor-4-metilfeni I)etil)]prop-2-ínil-amin-hldroklorrd (60, példa) .

··«· ,.

• .·♦ ♦ ♦ . » «:«♦ : ,*·, ;«« » , %,„· [4- {z'~kXőr-4-metoxi-5-metí Ifenil} - 5-metil.tiazol-2ii j [ (IS) - (1- (3, i-metil.éndioxifenii) butíl) j p.rop-2-ini.l-aaínhidroklórid (61. példa).

A találmány szerinti vegyiletek szabad formában, általában gyengén bázikus tulajdonsággal rendelkeznek. A helyettesítők természetétől függően azonban néhány közűink savas tulajdonságú is lehet.

Az (1) általános képletű vegyüietek gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal (amennyiben ez lehetséges) alkotott sói az előnyös sók, azonban azok a sóik is a találmány tárgyát képezik, amelyek az (I) általános képletű vegyüietek elkülönítésére, közelebbről tisztítására vagy tiszta izomerek előállítására alkalmasak.

Az (I) általános képletű vegyüietek addiciő-s: sóinak előállítására alkalmas gyógyászatilag elfogadható savak közül a hidro-gén-kloridőt, a hidrogén.-hromldot, a foszforsavat, a fumársavat, a citrom-savat, az oxái savat, a kénsavat, az aszkorbinsavat, a borkősavat, a maieinsavat, a mandulasavat, a metánszulfonsavat, a iaktobionsavat, a glü kon savat > a glükársavat , a borostyánkösavat, a szulfonsavat és a hidroxipropánszulfonsavat említ jak.

A savas tolajdonságű Π) általános képletű vegyöletek adóielés sóinak előállítására használható győgyászatiiag elfogadható bázisok többek között a nátriam-hidroxid, a kálium-hidroxid és a z ansnóniam-hi droxid.

A találmány szerinti vegyületeket és az előállításukra alkalmas közbenső termékeket a szakember által, jól ismert, különösen az. EP 576 350 és az EP 659 747 számú európai szabadalmi bejelentésben. ismertetett módszerekkel állítjuk elő.

Az 1. reakcióvázlat egy az (I) általános képietű vegyületek szintézisére alkalmas előállítási eljárást mutat be.

A találmány tárgya egy másik vonatkozásban az (I) általános képíetü vegyületek előállítására alkalmas olyan eljárás ís, amelyre jellemző, hogy egy (111; általános képietű alfa-baiogénszármazékot, előnyösen egy alfa-öröm- vagy alfa-klórszármazékot, a képletben Βχ, B?, R3 és R₄ jelentése az (I) általános képletre meghatározott, és Kel jelentése halogénatom, előnyösen brőm- vagy kióratom, egy (IV) általános képietű tiokarbamiddal reagáltatunk, a képletben R_e és R_? jelentése az (lj általános képletre meghatározott, így olyan (II; általános képietű vegyületet kapunk, amelyben Bi, Bo, ió, 70, R_s és B-_? jelentése az (I) általános képletre meghatározott, amelyet azután alkilezéssel (1; általános képíetü vegyületté alakítunk.

A fenti eljárásban az alkilezésí reakciót a szakember által

Ismert szokásos körülmények között, egy megfelelő alkilez'őszerrel, például egy alkenil- vagy alkinil-ha.logeniddel oázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében végezzük.

A (Ili) általános képleté származékokat a megfelelő (Vll) általános képíetü, nem-halogénezett ketonokból kaphatjuk, a kép* ♦ lekben Rí, R># R₃. és R<, jelentése az (I; általános képletre meghatározott, vagy dj Orommal alkalmas szerves oldószerben, például ecetsavban, szén-tetrakloridban vagy dietí1-éterben, vagy (ii) kvatemer ammóeium-tribromidokkal a Bull. Chem. Soc. Japan#

1987, 60# 1159-1160 és 2667-2668 irodalmi helyen leírt módón# vagy (Ili) réz(II)-bromiddal szerves oldószerben, például kloroform és etil-acetát eiegyében a J. Org. Chem, 1964, 29, .34513461 irodalmi helyen leirt eljárással. Sgy variánsként a (III) általános képletű vegyüíetek megkaphatok 2-brőmpropioni1~ bromídbői és egy (Vili! általános képletű helyettesített benzolból Friedel-Crafts reakcióval, a képletben R_:, R# és Rj jelentése az (I) általános képletre meghatározott.

A fentebb említett ketonok általában ismert termékek vagy a kereskedelemben kapható termékek. Ezeket a vegyületeket Fri.ede.lCrafts reakcióval Lewls sav jelenlétében állíthatjuk elő a szakemberek által jói ismert mécs serekkel.

A iltd általános képletű tiokarbamidszármazékokat (V) általános képletű védett tiokarbamidszármazékokböl, a képletben Prot védőosoportot, például benzol!- vagy pivaloiicsoportot jelent, R; és Rv jelentése az ·(I) általános képletre meghatározott, vagy bázissal# előnyösen vizes ammóniával, nátrium-hidroxiddal vagy nidrazinnal végzett kezeléssel a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon# vagy savas kezeléssel, előnyösen hidrogén-klorid alkalmazásával kapjuk.

Az (V) általános képletü vegyüieteket ismert módon, í zofciooíanát, például 'benzol 1-izot iocianát vagy pivaiollizotiocianát és a megfelelő {VI · általános· képletü. aminek

H₂N-CHRsR₇ (VI) reagáltatásával állítjuk elő, a képletben R*. és R? jelentése az (1) általános képletre meghatározott.

Az optikailag aktív aminotlazulok, száz a tiszta enantíomerek formájában levő· termékek előállításánál a 2. reakcióváslaton láthatóan optikailag aktív primer ami nőkből indulunk ki, aa eljárás azonos a fentebb leírttal.

A fenti (I) általános képletű vegyületek között vannak olyanok is, amelyekben egy vagy több hidrogén- vagy szénatomot az említett atomok saját radioaktív izotópja, például tricium vagy szén-14 helyettesit. Az ilyen jelzett vegyületek a kutatásban, a metabolízmusra vonatkozó vagy farmakokinetikai vizsga latokban, vagy más esetben biokémiai vizsgálatokban receptor Iigandumként használnatők.

A találmány .szerinti vegyüieteket biokémiai es .farmakológia! vizsgálatoknak vetettük alá. A vegyületek igen előnyös farmakológiái tulajdonságokat mutatnak. A találmány szerinti vegyületek 10 pd-nál alacsonyabb koncentrációkban helyettesítik a CRF vagy rokon jődozott peptidek (urotenzin, sanvagin), például a ^5/7Ίtirozin CRF kötődését az agy-membránokon vagy tenyésztett sejteken jelen levő receptorokhoz, az Ε. B. De Souza által (J. Neuros-cí., 1987, 7, 1, 88-100) leírt módszerrel vizsgálva.

A találmány szerinti vegyüietek antagonista aktivitását az mutatja, hogy képesek a CRE-fel társuló bizonyos hatások gátlására. Közelebbről, az (1) általános képletű vegyüietek képesek gátolni az adrenokortikotrop hormon (ACTB) CRF által indukált kiválasztását. A CRF által, indukált AC1Ü kiválasztással kapcsolatos vizsgálatokat un vivő, éber patkányokon végeztük a C,

Rivier és munkatársai által az Endocrinology, 1982, 110 (1),

272-278 irodalmi helyen leírt módszer adaptálásával.

A. CRE olyan neuropeptid, amely szabályozza a hipotaiamohlpofizo-adrenád.is tengely aktivitását. Ez a faktor felelős a stresszel kapcsolatos viselkedési és endokrin válaszokért.

Kimutatták például, hogy a CRF modulálhatja a viselkedést és az autonóm idegrendszer bizonyos funkcióit is (G. F. Koob, Ε. E.

Sloom, Fed. Proc. , 1985, 14, 259; M. R. Brown, L. A. Eisher,

Fed. Proc., 1985, 44, 243)·. Közelebbről a CRF a koréi kot ropin (ACTH), a β-endorfinok és más, a pro-opiomelanokortinból származó fehérjék kiválasztását indukálja {A. Tazi et al., Regül. Peptides, 1987, 18, 37; M. R. Broun et el., Regül, Peptides,

1988, 16, 321; C. L. Williams et al·., Am. J, Fhysiol., 1937, ó

582, 253) .

A. találmány szerinti vegyüietek ily módon ezen endogén anyagok kiválasztásának a szabályozására lehetnek használhatók. Olyan gyógyszerek hatóanyagaiként atkaimazhatók lehetnek, amelyek csökkentik a stresszre adott választ (viselkedés, érzelmi állapotok, gasztrointesztinális és kardiovaszkuláris rendslie_β* **** * * * « * * *: :

* «♦ nességek, az immunrendszer rendellenességei/ és általánosabban olyan patológiáknak a kezelésére lehetnek használhatok# amelyekben a CRF szerepet játszik# ilyenek például a pszichiátriai rendellenességek# a: szorongás, a depresszió# az anorexia nervosa, az epilepszia, a szexuális aktivitási rendellenességek és a termékenységi rendellenességek vagy az hlzheímer-betegség.

A találmány szerinti vegyületek nagyon stabilak, és igy különösen alkalmasak gyógyszertermékek hatóanyagaként való alkalmazásra .

A találmány kiterjed a hatóanyagként (1/ általános képietű vegyüietet vagy gyógyászatiiag elfogadható sóit, adott esetben egy vagy több közömbös és alkalmas segédanyaggal kombinációban tartalmazó gyógyászati készítményekre is.

Mindegyik dőzisegységfoen az (1) általános képietű hatóanyag olyan mennyiségben van jelen# amely megfelel az előirányzott napi dózisoknak. Mindegyik öózisegység megfelelően be van állítva az előirányzott dózisnak és adagolási módnak megfelelően, hogy például a tabletták# géikapszuiák és hasonlók, a levélkék, ampullák,· szirupok és hasonlók, cseppek, transzdernális vagy transzmukozális tapaszok formájában levő dőzisegységek 0,5 mg és 800 mg, előnyösen 0,5 mg és 200 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak,

A találmány szerinti vegyületek más hatóanyagokkal kombinációban is használhatók# amelyek a kívánt kezelésre alkalmasak# *«*» ilyenek például a szorongásgátlö szerek, a depresszióellenes vagy az anorexlgén szerek.

A találmány szerinti (!) általános képletű vegyületek aránylag nem-toxikusakp a toxicitásuk kompatibilis a fenti rendellenességek ás betegségek kezelésére gyógyászati termékként való a1kaImazasúk kaI.

áz (I) általános képleté vegyületek gyógyászati készítményekbe foglalhatók emlősöknek, ezen belül embernek való adagolásra a fentebb említett betegségek kezelésére.

Az így kapott gyógyászati készítmények előnyösen különféle formában, például injektálható vagy iható oldatéig eukorbevonatű tabletták, tabletták vagy gél kapszulák formájában vannak. A. gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy íl; általános képletű vegyüíetet vagy a vegyűlet egy sóját tartalmazzák, különösen alkalmasak stresszel kapcsolatos állapotok megelőző vagy gyógyító kezelésére, és általánosabban bármilyen· patológia kezelésére, amelyben a CRE szerepet játszik, ilyenek például a kővetkezők;- Cushing-betegség, neuropszichiátriai rendellenességek, például depresszió, szorongás, pánik, gyötrő kompulzív rendellenességek, kedély-rendellenességek, sérülés utáni stressz, viselkedési rendellenességek, agresszivitás, anorexia, bulimia, hipergiikémia, koraszülés, veszélyeztetett terhesség, fejlődésbeli elmaradás, alvási rendellenességek, epilepszia és a depresszió minden típusa; álzheimer-betegség. Parkinson-betegség, Bankington-kör; amiotrof laterális szklerő***» ?

zís;- ér~, szív- és agyi rendellenességek; szexuális aktivitási rendel·lenességek és termékenységi rendellenességek; ieundepresszió, iavíunszuppresszió, gyulladásos folyamatok, többszörös fertőzések, reumaszerű izületi gyulladás, csontizületí gyulladás, uveagyai.ladás, pszoriázis és diabétesz; rákok; gasztreintesztináiis működési rendellenességek és az ezekből származó gyulladások (érzékeny és gyulladásos bél, diarrnoea);

fájdalom-érzésí rendellenességek, fibromialgiák, amelyek alvási rendellenességekkel, gyengeséggel vagy migrénnel társulhatnak;

függőséget (alkohol) és drogéivonást kisérő tünetek.

A dózis a beteg korától, testtömegétől és egészségi állapotától, a panasz természetétől és súlyosságától, valamint az adagolás módjától függően tág határok között változhat. Ez az adagolás egy vagy több, megközelítöleg 0,5 mg és 300 mg, előnyösen megközeiitöleg 0,5 mg és 200 mg közötti egy vagy több dózis beadását foglalja magában,

A találmány szerinti orális, szublínguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, transzmukozáiis, helyi vagy rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények^ ben a hatóanyagot egység adagolási formákban adhatjuk be hagyományos gyógyszerészeti hordozókkal alkotott keverék formájában állatoknak és embereknek. Az adagolás megfelelő egységformáí lehetnek orális formák, igy tabletták, gélkapszulák, porok, szemcsék és orális oldatok vagy szuszpenziők, szublínguális és bukkális adagolási formák, szubkután, intramuszkuláris, intravé* *

A nás, intranazális vagy intraokuláris adagolási formák és rektális adagolási, formák.

Amikor agy szilárd készítményt tabletták formájában állítunk elő, a fő hatóanyagot gyógyszerészeti vivő-anyaggal., például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézíum-sztearáttal, tal~ kummai, arabmézgával. vagy hasonlóval keverjük. A tablettákat szacharózzal vagy más alkalmas anyaggal bevonhatjuk, vagy oly módon kezelhetjük, hogy nyújtott vagy késleltetett hatásúak legyenek, és a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét folyamatosan adják le.

Gélkapszula készítményt úgy kapunk, hogy a hatóanyagot hígifőszerrel keverjük, és a kapott keveréket lágy vagy kemény géikapsZalákba tőitj ük.

A szirup vagy eiixir formájú készítmény a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalöriamentes édesítőszerrel, antiszeptikus szerként mefliparafoénnel és propiIparsfoénnei, valamint lefokozóval és megfelelő színezőanyaggal együtt tartalmazhatja<

A vízben díszpergá iható porok vagy szemcsék a hatóanyagot, dzszpergáiö- vagy nedves!főszerekkel, vagy szüszpendálószerekkel, például poiiviniip!rrolldonnai, valamint édesitőanyagokkai vagy izfokozokkai alkotott keverék formájában foglalhatják nagukb a η,

Rektális adagolásra kúpokat alkalmazunk, amelyeket a végbél hőmérsékletén megolvadó kötőanyagokkal, például kakaővajjai vagy po1ieti lengiikólókkal állítunk elő.

V *

... ·'>

ά vizes szuszpenziókat, az izotöniás sőoldatokat vagy a steril, injektálható oldatokat, amelyek gyógyászatilag kompatibilis diszpergáiószereket és/vagy nedvesítőszeteket, például propiléngiikőit vagy butilénglikolt tartalmaznak, parenterális, intranazális vagy intraokuláris adagolásra használjak.

Transzmakozáiis adagolásra a hatóanyagot promoter, például enesavső, hidrofil polimer, például hidroxipropilceiiuiőz, h 1 d r ο x 1 p r ο p i. i me t i. 1 c e i 1 u 16 z, h i d r ο x i e t i 1 c e 11 a I 6 z, e 111 c e 11 a 16 z, karboximetileelluióz, dextrán, poliviníIpirrolidon, pektinek, keményítők, zselatin, kazein, akriisavak, akrílaav-észterek és kopolimerjelk, vin.il polimerek vagy kopolimerek, viníl.alkoholok, alkoxipoiimerek, polietilén-oxíd polimerek, poliéterek vagy ezek keverékeinek jelenlétében formuláikatjak.

A hatóanyagot mikrokapszuiákba is foglalhatjuk, adott esetben. egy vagy több .hordozóval vagy adalékanyaggal együtt.

A hatóanyag lehet cikiodextrinnel, például α-, β- vagy γcikiodextrinnel, 2-hΪdrοxiprop11-β- cik1cdextr1ηneI vagy meti1- βcikiodextrinnel alkotott komplex formájában is.

A. következő példák, amelyek nem korlátozó jellegűek, a találmány bemutatására szolgálnak.

A találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges különböző közbenső termékek szintézisére alkalmas eljárásokat az előállításokban Írjuk ie. Ezeket a közbenső termékeket a szakemberek által jói ismert módszerekkel kapjuk.

Az olvadáspontokat Micro-Köffler készüléken mértük és· Celsius· fokokban adjuk meg.

A proton magmágneses rezonancia spektrumokat ÍH-hME) deuterokloroformban, kivéve ahol mást említünk, 200 MHs-en vagy 300 bRz-en vettük fel. A .kémiai eltolódásokat ppm-ben és a kapcsolást állandókat Hertz-foeh adjuk meg.

Az enantiomer feleslegeket (ee) vagy királis fázis alkalmazásával végzett HPLC eljárással vagy szuperkritikus folyadékkromatográfiás (SFC) eljárással kapott kromatoyramofc alapján értékeljük.

Az optikailag aktív termékek optikai forgatásait az [af₃ érték mutatja (az analizált oldatok o koncentráció j át g/100; mi ben fejezzük ki) .

Az. alkalmazott rövidítések a következők: s szingulett; m -= mültipiett, d = dublett? t = triplett, q = kvartett.

A találmány szerinti vegyületek eiemanaiizise összhangban van az elméleti eredményekkel.

A 3, és 5. táblázatban leírt találmány szerinti vegyületek hRR-spektrumai is összhangban vannak, a szerkezetükkel.

(XXX) általános előállítása

6 g (230 mmol) 4-klér-2-metoxi. toiaol 1.50 ml di klórmetánnal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben 29,4 g (280 mmol) 2-brórapro-pionil-bromídot, majd részletekben 39,2 g (294 mól) aiumá.nium-triklorídot adunk. Az elegyet keverjük# miközben hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre· melegedni. Négy órás keverés után a reakcióelegyet lassan jégre öntjük# majd 50 ml 1 n sósavat és 1 liter vizet adunk hozzá# és a képződött elegyet 1,2 I {terc-but il} •-met.il-éterrel ext rahá.Íjuk. A szerves fázist vízzel# telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal# vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers maradékot szílikagélen ciklohexán és etil-acetát Síül térfogat arányú elegyévei eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, 67 g

III.1 vegyületet kapunk. Hozam 82%.

~H NMR: 7#44 ís# Ar# 1H$ ; 6,86 (s, Ar, IH) ? 3,41 tg, u - 3#35 Hz#

CH# IH) ; 3#9u ís# OCÍm, IH); 2,23 ís# Cím, 3H) ; 1,91 (d, J == 3,35

Hz, Cím# 3H) A következő vegyületeket ugyanezzel a módszerrel állítjuk » 2-bróm-l-<2,4-dikiór-5-metiIf®nil}propán~l-on (ΣΧΣ.3 vegyület) * 2-bróm-1-<2 # 4-dimetoxi-ö-metilfenil}propán-l-on (Σ11,4 vegyület} * 2-bróm-1-(4-metoxi·” 2 ,S-dimetilfeniX) propán-1-on (111.5 vegyület)

ft»

1. módszer

a) 2-Amino-2- (4-fiuorfen.il)eüenol (I.l vegyület)

6ö mi (60 mmol) 1 mólos tetrahídrofurános litiuzoaluminiumhidrid-oidatot keverés közben forrásig melegítünk, majd részietekben .5 g >29 mmol; 4-f luor-DL-a-fenilglioint (Fluka) adunk hozzá. Az eiegyet 6 órán át keverés és visszafoiyatás közben forraljuk, majd 0 ''C-ra hűtve keverjük, és 2,5 mi víz, 2,5 ml

15%-os vizes n.átrium-hídroxid-oldat, végül 7,5 ml víz hozzáadásával megbontjuk. A képződött szuszpenziót ceíiten át szűrjük. A szürletet bepároljuk, és a maradékot 3öö mi díklórmetánban felvesszük. Az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk.

3,3 g olajos sárga terméket kapunk. Hozam ~ 731.

bS (MH⁺' - 156)

H hbA: 7,23-7,33 (m, Ar, 22;; 6,95-7,07 (m, Ar, 20); 4,08 im,

Cd, IH) ; 3,45-3,86 (m, CH₂0, 2ü) ; 2,ö3 >s, NR₂, és OH, 3h) .

b) 1-{4-Fluorfenil)-2-metoxietil-amin {VI.1 vegyület) •0,94 e (23 mmol) kálium-hibridet, amelyet 2,2 g olajos szuszpenzió pentánnal végzett mosásával kapunk, 16 mi tatrahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenziót 10 ^C-on keverjük, majd lassan 3,3 g (2.1 mmol) 1.1 vegyület 43 ml tétrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az eiegyet 16 órán át .szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,3 ml (20,8 mmol) jödmetán 25 mi tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá ~ Μ egy óra 30 perc alatt. A reakeiőelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 300 ml. jéghideg nátrium-klorid-oldatba öntjük és 500 mi {terc-foutil)-metii-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattál mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, igy 3,2 g olajos amint kapunk.

Hozam ···· 88%,

Ü 338: 7,24-7,38 ím, Ar, 23); 6,93-7,05 ím, Ar, 23); 4,16 ím,

CH, 18); 3,45 (dd, CH·.., IH) ; 3,36 ís, OCü, 33); 3,29 íd, CH_?,

IH) ; 1,70 ís, 3H₂, 23),

A következő vegyüietet ugyanilyen mődon állítjuk elő:

* S-metoxi-l-teniietil-amin (VI, 2 vegyület)

2. módszer

A) eljárás * 1- C3-^luor-4-metíl£eniX} ~2~mefco3Kl®tán~l~on (3.1 vegyület)

A magnéziumreagens előállítására 14 g í583 mmol, 1 ekvivalens) magnéziamíorgáosot tört üveg jelenlétében és argon alatt egy éjszakán át keverünk. A keveréket 400 ml dietil-éterrel fedjük, majd egy spafulányi jődot adunk hozzá. Ezután 110 g (582 mmol) 4-brőm-z-fiuortoluol 700 mi dietil-éterrel készült oldatát adjuk hozzá olyan lassan, hogy az elegyet enyhe forrásban tartsuk, majd az adagolás befejezése után az elegyet 3 órán át viszszafoiyatás közben forraljuk. Ezután 39 ml (610 mmol, 1,1 ekvi-

*x* valens; metoxiacetonítrilt adunk hozzá, és 2 órán át hagyjuk, hogy a reakció lejátszódjon. A reakció végbemenetele után az eiegyet 1,5 kg jégre öntjük, majd keverés közben 3Ό0 mi tömény sósavat adunk hozzá. Ezt az eiegyet dieti1-éfcerrel extraháijuk, nátrium-szulfáton száritjuk és bepároljuk. 77 g 3.1 vegyületet különítünk el, amely terméket a második lépésben tisztítás nélkül használunk fel.

A következő vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk elő:

« 1-{é-klór-3-fluorfenii)-Ü-metoxiefcán-l-on (3.2 vegyüiet) » 1™ (4-klórfeni.l) ^2~raetoxxefcán-l~©n (3.3 vegyüiet;} ♦ S-ciklopropil-l-(4-flnorfenil)propán-Í-on (3.4 vegyüleü)

B; eljárás » 2-Mefcoxi-l-{4-metoxxmeki.lfeníl) etán-l-on (3.5 vegyüiet) g <308 mmol) l~brőm~4-metoximetiibenzol 600 ml tetrahidrof uránnal készült és -70 ^,= C-ra hűtött oldatához keverés közben és lassan 200 mi (320 mmol) 1,6 mólos bútil-iítiemoidatot adunk.. A reakcióeiegyet 30 percig -70 ''C-on keverjük, majd lassan 50 g (380 mmol) k-M-dimetcxi-h-metii-acetamid oldatát adjuk hozzá. A reakciéelegyet keverjük, miközben hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni. Négy órás keverés után a reakciőelegyet 0 °C~ra hütjük, és lassan telített vizes ammöniu.m.-kioríd-oí.datot adunk hozzá. Ezután etil-acetáttai extraháljuk, a szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sziiikagéien oikiohexán és etil* *** acetát 9:1# majd 3:1 téríogatarányű elegyével eiuálva kromatográfiásan tisztítjuk. 32 g ketont kapunk. Hozars 53%, di KAR: 7,39 (d, J - 3,1 Hz, ér, 2H{ ; 7,40 (d, J - 8,1 Hz, Ar,

2Hj ; 4,62 fs, 0€ÍA, 2Hj ; 4,43 (s, OCH_2z 2H) ; 3,47 (s, CH₃, 3H) ;

3,38 (s, CA;, 3R), * 1~ <3~Flxíox~4~®etxX£enil> -S-metoxletán-l-on-oxim (4.1 vegyűlet)

A} eljárás g (475 nmei, 1,6 ekvivalens) hidroxiiamin-hidroklorid, 30 mi viz és 100 mi etanol elegyéhez 0 C~on 30 ml etanoliai hígított 54 g (296 mmol) 3.1 vegyüietet adunk. Az adagolás befejezése után 60 g (1,5 mól, 5 ekvivalens) előzőleg összetört nátriumhidroxid szemcséket adunk, és az elegy hőmérsékletét 30 ^c€ alatt tartjuk. Ezután a reakcíőelegyet egy éjszakán, át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd 0 ^üC-ra hűtjük és tömény sósavval semlegesítjük (pH < 7), Ezt az elegyet ezután etii-acetáttal extrabáljuk, a szerves fázist vízzel és telített vizes nátriumklorid-oidattal. mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, A visszamaradó olajat szilikagélen etilacetát és ciklohexán 1:9 férfogatarányú elegyével eiuádva kromatografáljuk, igy 26 g (2)-izomert és 9 g (E)-izomert kapunk, azaz a hozam a (2)-izomerre vonatkozóan 45%, és az :E;~ ízomerre vonatkozóan 16%.

Bj eljárás

4'7 g .(67-6 »ol, 1,6 ekvivalens) hidro-xilamin-hídroklo-rid és 275 mi piridin 0 ^aC-ra hűtött elegyéhez 77 q (423 mmol) 3,1 vegyületet adunk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Amikor a reakció teljesen végbement, a piridínt lepároljuk# és a maradékot díklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossak. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk és betároljuk, és a visszamaradó olajat szilikagélen etil-acetát és ciklohexán 1:9 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, igy 42,5 g (2> vegyületet és 14 g <E) vegyületet kapunk, azaz a hozam: a (2) vegyület esetében 31%, és az (Ej vegyület esetében 17%.

^XH NME a (2j vegyületre: 11,39 (ü-Ot, s, IHj; 7,20.....7,40 (Ar, m,

3H) ; 4,51 (-O~Cib~, s, 2:b ; 3,18 ÍOCH,, s, 3H) ; 2,20 (CFb-Ph, s,

3H) .

hí NMR az (S) vegyületre: 11,3ö (E-OH, s, ÍR); 7,20-7,50 (Ar, m,

3Hj ; 4,21 (-0-0:b-_t s, 23 j; 3,17 jOCh₅, s, 33; ; 2,2 2 (Cih-Ph, s,

3H) .

A következő termékeket ugyanilyen módon állítjuk ele a fentebb említett két eljárás valamelyikével:

• 1-(4-klór~3-tluorfenil)-P-metoxietán-I-on-oxim (4.2 vegyület) « 1-(4-klórfenil)~2-;xefcoxieten-l-on-oxim (4,3 vegyület) • X-íeniXbntán-l-ön-öxim <4.4, vegyület) • 1™(4-metoximetilfenil)-2-metoxietán-l-on-oxim <4,5 vegyület) « 1~ (é-mefcoxií&etiifenil)hután-l-an-oxim (4.6 vegyület)

... '0 ο....

..ö * diciklobvt.il-ka ton-oxim (4.7 vegyület) « 1-(3-Fluor-4-metilfen.il)-l-metoxietil-amin (¥Σ, 3 vegyület) ml (10 mmol, 8 ekvivalens) 1 mólos tetrahidrofurános ii tíum-a.iumíniam~hiáríá“OÍdathoz 0 ’C-on, lassan lg (5 mmol)

4,1 vegyület 15 ml tetrahldrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 órán át esen a hőmérsékleten hagyjuk reagálni# végül egy érán át vísszafolyatás közben forraljuk. Ezután 0 °C-ra bütjük és lö mi vizet adunk hozzá. A vizes fázist dietíl-éterrel. extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 n sósavval extraháljuk, A savas vizes fázist 0 ®C-on keverjük, és 35%-os nátrium-hidroxídoldatót adunk hozzá. A képződött lúgos oldatot dikiőrmetánnai.

extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen diklőrmetán. és metanol 95:5 térfogatarányu eiegyével elválva kromatografáljuk, így 0,6 g VI. 3

vegyüietet kapunk, hozam ;« 65%.
5H NMR: 6,	90-1,20	(Ar, m.	3hj ;
lu) ; 3,47	(~CH:?-O,	dd, J -	4 és
(-C5M-0, dd, In, d	- 8, 5	és 9)
1,68 .-2(1,	s, 2Hj .

4,1« (-CH-R, dd, u — 4 és 8,5,

9, IH) ; 5,37 (OCih, s, 3H) ; 3,32 ; 2,2« (CH.-Ph, d, á - 1,8, 3H) ;

A következő vegyületeket ugyanilyen siódon állítjuk elő:

« * dicikXöbufc±Xm©fciI-~-&min (VI. S vegyűlet) *· X

3. módszer

A) eljárás * l-Penilhufe&n-l-on-ö-mstálöxim (6,1 vegyűlet)

400 ml. dlmeti1-formamiö: tét rahidrof urán ^:::: 1:1 térfogatarányű eiegyben levő 66 g (0,40' mól) I~fenilbután~l~on~cximhoz Í4.4 vegyölet) 0 °C-on és részletekben 18 g (0,45 mól) 55%-os olajos nátrium-hidridet, majd 31 ral (0,5 mól) metil-jodídot adunk, eközben a reakclóelegy fokozatosan nagyon, sűrűvé válik. Ezután, a reakcióelegyet SÖ ral etanolial és vízzel hígítjuk, és négy alkalommal 250-250 mi etii-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 75 g halványsárga olaj marad vissza, amely a geometriai izomerek keveréke [ (Z) 7% és (E)

93%]. Hozam - 94% ÍZ+E).

Ezt a két izomert szilikagélen cíklohexán és etil-acetát elegyévei eluálva kromatográfiásan elválaszthatjuk.

O NMR: 7,56-7.,93 ím, Ar, 2H) ; 7,24-7,40 (m, Ar, 3H) ; 3,95 [s, ÖCJ-N, ÍEjj; 3,32 [a, Ötig, (2)}; 2,71 ím, CH;, ÍE) ) ; 2,50 (rs, Cih, (E)j; 1,11-1,64 (m, Cíb, 2H) ? 0,84-1,03 (m, Cím, 3H) .

ő következő alkilezett oxímokat ugyanilyen módon állítjuk e i o >

·; ··;:.·>.. ; ..

* l-fenilpentán-l-on-O-eetiloxim (6.2 vegyület) * 1-{4~klórfenil)-S-eetoxíetán-I-on-O-benziloxtím (633 vegyület) « 1' ~metoxixaetilfea.Il) fcután-l-on-O-metiioaiss

Bj eljárás ® Ciklöfoutil~4~£luorf anil~katon.~ö~benziloxim (6.6 vegyület) g (84 mmol; ciklobutiI-4-fiuorf enil-keton 80 mi etanol Iái készült oldatához szobahőmérsékleten és keverés közben 20,2 g (126 mmol) 0-benziIhidroxilamin-hidrokloridot, majd részletekben

8,4 g (210 mmol) nátrium-hidroxidot adunk. Az eiegyet. 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizzel hígítjuk éa etilacetáttai extraháljuk. A szerves fázist vizzel semlegesre mossak, majd telitett vizes nátrium-kiorid-oldattal mossak. Végül nátrium-szulfáton száritjük és szárazra pároljuk. 2.8,4 g terméket kapunk, amely az izomerek keveréke (58 % S., 42 % Z) .

NMR (DMSG-dfc): 7,15-7,48 (m, Ar, 9H) ; 5,07 [s, QCH?, (E; 1 ;

5,01 [s, OCrj:, (Zu); 3,68-3,82 ím, CH ciklobutil, ÍÜ) ) ; 3,36-3,52 tm, CH ciklobutil, (Z)]/ 1,58-2,30 (m, CH? ciklobutil, 6H).

A következő vegyületet ugyanezzel a módszerrel állítjuk elő;

# 3-cIk.lopropiX-l- (4-fiuorfen.il)propán-l-on-O-benziiexim <6.7 vegyület)

b) Az aminek előállítása, VX vegyüietek * 1-Fenilbutil-aein (VX. 6 vegyület) * w » /«·* •85 ml 1 mólos tetrahidrof uránoa litium-aluminium-hidrid· oldathoz 14,2 g (0,035 mól·} Í~fenil.bután~l-on-O-met ilozim (6.1 vegyület) 85 ml. tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük argon alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy óra 30 percen át forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően 3,5 ml. vizet, majd 3,5 ml Izmos nátrium-hidroxid-oidatot és végül. 10,5 ml vizet adunk hozzá.

A kivált csapadékot kiszűrjük és dietii-éterrel uianamossak, A tetrahidrofnrános-dietíi-éteres szűrletet vízzel mossuk és három alkalommal 1 N sósavval extraháljuk. A savas vizes fázisokat egyesitjük és 0 'C-on 353-os; náirium-hidroxid-eldattal meglógósítjuk. A képződött elegyet diklórmetánnal extraháijuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9,3 g olajat kapunk. Hozam - 735.

H NME: 7,11-7,36 (m, Ar, 5H) ; 3,31-3,95 (m, CH, IH} ; 1,73 (s, ülb, 2H) ; 1,60-1,70 (m, Clb, 2H} ; 1,15-1, 36 (m, Clb, zH; ; 3,030,98 ím, Cd,, 3H).

A következő amínokat ugyanezzel a módszerrel állítjuk elő;

« 1-fenilpentiX-amin (VX.7 vegyület) « X— <4-kXórfenil) “f-metoxíetíl-amin (VX, 8 vegyület} ® 2-mefcoxi-1-(4-mefcoximetilfeníl) etil-amin (Vl. 9 vegyület) ® 1-C4-metoxímetilfeniI}butil-amin (VX.lö vegyület) ® clklobu.tx.l-(4-fluorfenil)metiI-as&in (VX . XX vegyület) « 3-cikXopropil-X- (4-flvoxfemil)pj:opxl~astía (VX.12 vegyület) *

«« »

4. módszer » 1 — (4~Fluör£anil}pan-bil-ai&in (VI. 13 vegyület)

1,21 g (10 mmol) 4-f IuorberiZonitr.il 10 ml tetrahidrofuránnai készült és 0 '°C-ra. hűtött oldatához Iö mi (1.0 mmol) 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldatot csepegtetünk. Az elegyet egy őre 30 percen, át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan, keverés közben 13,8 mi 1,6 mólos hexán.cs butil-litium-oidathoz adjak, amelyet előzőleg -78 ⁵ü-ra hűtőttünk. A reakcióelegyet .2 órán át -78 ⁵C-on. keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 10 mi 2 n sósavval hidrciizáljuk. A szerves fázist 2 n sósavval extrahál” juk, majd a savas vizes fázist 0 '^:'C-on 358-os nátr iám-hldroxldoldat lassú adagolásával semlegesítjük, végűi etii-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telitett vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, 0,95 g olajos amint kapunk. Hozam 53%.

NMR; 7,21-7,31 (m, Ar, 29) ; 9, 33-7,05 (m, Ar, 29); 4,13 (t.

Üím~CH_2f 49); 0,85 (t, CB₃, 39).

29); 1,24-1,33 (m,

A következe vegyüietet ugyanilyen módon állítjuk elei « 1~(3~£Xuox“4-a®tii£enil)p«ntil-amin (VI. 14 vegyület)

5, módszer * X-(á-FluorfenilJbutil-amin (VI.15 vegyület) * * ♦ * »* » φ » χ » « χ · « ♦ φ φ ♦ * ♦ χ ΦΧ χχ 9 χ φ φ_φ> ’ * * * Φ 4 9 9 X » »·'♦:♦ φ

... *** ** 94 ΦΦ ΦΦ φ 99

-οο2,4 g (100 molj magnézium 30 ml díet.i.1-éterrel, készült szuszpenziójához egy jődkristályt, majd 17,4 g (100 mmol; 4~ brómfiuorfoenzoi 70 ml dletll-éterrel készült oldatát adjuk, olyan sebességgel, hogy az elegyet gyenge forrásban tartsuk. A reakolóelegyet ezután egy érán át vísszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és 5,75 g <85 misol) butlronitrl1 10 ml dietíi-éterrel készült oldatát adjuk hozzá. A reakclőelegyet 2 órán át vísszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és üveggyapoton keresztül szűrjük. A szűrietet szobahőmérsékleten keverjük és lassan 100 ml (100 mmoi) 1 mólos tetrahídrofurános Itt ium-aiumlnium-hidrid-oidafot adunk hozzá.. A reakolóelegyet 18 órán át vísszafolyatás közben forraljuk, majd 0 °C-ra hütjük, és egymást követően 3,8' ml vizet, 3,8 ml 15%~os nátrinm-hidroxid-oidatot. és végül 11,4 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet celíten át szűrjük, és a szűrietet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen diklórmetán és metanol 98; 2 tér fogatarányú elegyével kromatografáljuk. 6,3 g olajos terméket különítünk el. Hozam - 37%.

hi NMR:: 7,22-7,36 ím, Ar, zh) ; 6,82-7,05 ím, Ar, 2H) ; 3,87 üt,

CH, IH) ; 1,45-1,85 ím, CH₂, 2H) ; 1,12-1,40 ím, CH_2í 21:}; 0, 83 jt,

C(b, 3H) ..

(XV

-39♦ * < V *99

4,5 g (58 mmol; ammóíum-í zotiocianát 115 ml acetonnal készült és 0 ^öC~ra hütött oldatához keverés közben 6,5 ml (56,6 mmol) benzoíl-kioridőt, majd 3ö perc eltelte: után lassan 100 mi acetonben oldott 8,6 g (56 mmol) 71.1 vegyületet adunk. A reakcióé legyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A képződött szuszpenziőt 200 mi (tercfoutil;-metil-éterben és 200 ml vízben felvesszük. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oidattai. mossuk, vízmentes nátrium-szulfáron szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A páriásí maradékot 180 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 5,85 ml (116 mmol) hidrazin-monohidrátot adunk. Az elegyet 16 érán át szobahőmérsékleten keverjük, és mivel a reakció ennyi idő alatt nem játszódik le teljesen, további 1,7 ml hídrazint adunk hozzá. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betároljuk. A párlásl .maradékot 500 ml etil-aoet átban oldjuk, és a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoidattai mossuk, vízmentes nátrium-szulfátén szárítjuk és szárazra pároljuk,. A párlásl maradékot szilikagél oszlopon oiklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányü elegyével eiuálva kromatografáljuk, így 8,5 g (40 mmol) fehér szilárd terméket kapunk, Hozam - 69%, op.: 154 °C«.

hí kCR (DMSO-djs.) : 8,10 (d, ÜH, IH) ; 7,28-7,32 (m, Ar, 2H) ; 7,087,17 (m, Ar és Hrb, 4H) ; 5,45 (m, CH, IH) ; 3,54-3, 62 (m, CH-Cíb,

22) ; 3,24 (s, OCm, 3Η) ,

Az 1. táblázatba foglalt tíokarfoamldokat ugyanilyen módon állatink elő:

(XV) általános képletű

« «

Κ»

-41β* κ ♦ ♦ -X ♦ β 9 ·9 9 fi * X * χ φφ * * * * « V > « « χχ fi » X « « » ««

1, táblámat folytatása

As HH-éiasoXok előállítása (XX vegyületek)

X *· X X φ * « « χ • * * » X «♦# ΦΦ χχ * Φ X φ

X φφ Φ φ »« χ Φ « χφφφ χ » [4- {2“Oór~4-~metöxi~5~met±Xf anil) ~5~metálfc.iaa:oX-2“Xl] - [1-(41,4 g (5,54 ásol) 1-í4-mefoxímstil£enil)butil-ti.okarbamid (1V.7 vegyület) 60 ml etanollal készült oldatához 1,92 g (6 mmol) 2-forém-l- íz-klér-a-mstotí-S-metilfenil)propán-l-ont (111,1 vegyületek) és 1,5 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 85 “C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.

A maradékot 100 mi diklórraetánban és 50 ml vízben felvesszük. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A nyers extraktumot sziiikagéloszlopon ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztit-

juk, igy 2,35	g aminoti-azo'it kapunk. Hozam - 96%,
MS (Mrd) -	445,
P NMR: 7,	,26-7	Ü36 (m, Ar, 4H) ; 7,10 (	s, Ar, IH) ;	6,6.	3 (s,	Ar,
IH); 5,44--	•5,47	' (m, KH, IH); 4,4 3 (s,	OCH?, 2H);	4, 17	-4, 5 8	a,
CH, IH);	3, Ül	(s, OCH?, 3H); 3,39 (s,	ÖCH3, 3H) ;	2,14	(s,	CH?,
3H); 1,05	is,	CH?, 3H) ; 1,63-1,85 (m,	. C)b, 2H);	1,2 3	-1,48	(m,
Ob, 2 HA;	0,30	a, ab, 33).
A követke	zó termékeket, amelyeket	a 2. táblaza	dban	ltunk	le,

ugyanilyen módon állítjuk eló:

ίί2,

	ÜA	ι	Rí	Op/CjM&NMR
Ολ2	«I	«	A				120
	5-CHj		V F
113	2-Q	•Μ		A	r hnw *	í p	zífft sfSMí ' Sí ÖíÍííí *& TS*
	4»ΠΠΗ3			1		íf SJ ) V	Wü(tyi W!) Ki ÍJ ) *ίχχϊί *í{ö S fiiítVÍSj ií SJ χ
	Η			V	| V? ? x 4wa Ví	w*») (	wpw VíV7(iií)V WJ,&Í7Í < W)!f tftij
ΪΗ	2·α	•CHjOCHj		A		Π íviViíx λ í	♦*’V ' 1MV	Wm wt # ny} i?ji? ψ( nOj inj iv'?
	W				Awy’fí w ö	í} Sí Sf y	(3fw W)WÍWÍSjíwlj} v,wö^( wt!$| ví fj
	5<		V		f M>w > p ( v*	?3< $!! Jf	&<v íp< V» ?J, w fj.
				^ií? f&íuh		B>7?4 7Λ &y ár
05	2-C!	’CHjOCHs		A		wfí * R R7i		J'nm* ífív^íf nsj^íi/í ííív^í rwj vít * C $7&í KÍU flUi * a4 ί$Μ Rfím
					íf íj)	Sj r»y H	'# X w>W|«x ’Wfy <f V»5}
	0 0ΛΗ			V		ΪΠ; > x3fö*^ vW& (JHJ		ÍS® v Ύ Rfiítftt 'ÍMW $í4t *' ftjffÍA ) wO? > $$Μ$0γί?ί wnjj WJ » ^wt»í > W λΙ4 χ * / Rá f Φ í rí a fi W& <s| í W«& w í/a

< .# » » » * » « ί i «ί* « » ΐ ί ί »

Χ ίίίί

X »»Χ ♦

♦ ί * ♦ X

.μ..

> ♦ ♦

» ♦ » > χ < χ « χχ >«♦

X χ * χ ΧΧΧ ί X X * X X X X X X « X ( χ ί ί

X

ΧΧΧΧ

X »

X

X » « « » ί XX»

2.

üti-

>

Hl· >

ΦίΚ ♦

ί ί « χ > « *

Μχ ,·! ϊ

2,

ί V φ φ Φ χ ί φ »<

ΦΧ* X” X X X

ΦΧΦ

Φ X X Φ φ Φ X Φ φ φ

ΦΧΧ X φ V Φ X X ί

ΧΦΦ»

X

ΧΦΦ χ Φ χ X ί χ φ ΧΦ dk txaxolok előállítása (1 vegyületek)

1. példa [4~{2“KXbr™4~®etöxi~S-~metiXfeniX)-5-»etiltiaxol-2-il3-[1-(4~ fluorfejixl) -2-metöxiatiX)prop~2~i.niX~amin (1 . 1 vegyűlet)

500 mg (1,2 romol) II12 vegyölet és 6 ml vízmentes dimetiiformamid elegyéhez 0 “C-on és keverés közben 50 mg 60%~os olajos nat rium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 20 percig 0 '^:'C-on keverjük, majd 0,22 ml (2 mmol) preparg11-bromid 80%-os toluolos oldalát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 10 °C~on keverjük, majd 0,5 ml etanoliai és 10 ml vízzel megbontjuk, végül két alkalommal 50-50 ml ezil-aoetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, vízmentes nátrium-szuifáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers maradékot szilikagéloszlopon ciklohexán és etil-acetát 9:1 tárfegatarányö eleqyévei sluálva kromatografáljuk, igy 40Ö mg tiszta, várt vegyüietet kapunk. Hozam 73%; hidroklorídhemihidrát: op.: 94 ’C.

A következd, a 3. táblázatban leírt termékeket ugyanilyen módon állítjuk előz

49'

3. táblásat (X.2) általános képlet-ó vegyöletek

Χ> X «

* V ftft 9 94 « 4 4 4

Λ»4 * ft ftftft ft ft X ft ftft ft

-ου3.. táblásat folytatása

Féldák	R;O3	ΟΟΟΟΟΟΟΟΦΟΟΟββφιΛΛΛΛΛΛΛΛΛ^ίφφφβφββΟΟΟΡΟββΙ R. |	Rr	MS; Op. ö€ (HCI> |
10	2-Ci 4-OCH3 H	’(GH2)2CHa	1	MS (MH*) 425; 100
11 s	2’CI 4~GCH3 5-CH3	-GHSÖCH3	fA, A Gi	MS (MH*) 475 ; 58
12	2’Ci 4- OCHs 5- CWs	-ÜHgOCHs	GHpCHg	MS (MH*) 435; 7í '
13	2S-CI 4- CI 5- CM3	»chzock3	CHjGCHg	MS (MH*) 489; 92 ί
n	w . 4-OCH3 S~GHs	-CCHs)sCH3 1	γΊι CHjGCHg	MS<MH*)4S3;S3
15	r............. ., i 2-cr : 4-OCHs H	i -(GH2)2GHs ! 1	CK2OCH3	MS (MH*) 469; 66 ) '
10	) 2>G1 | -(CHMsCHj ‘ 4-OCH3 j 5»CH3 | I | ϊ	f	MS (MH*) 471 ; 61
1?	I 2-0 i 4-OCHs 1 5-CH3 1 >	| -(CH25,CH3 í	1 A i As 1 CHS	MS (MKj 486; 69 ..................................................

X Xr

3. táblásat folytatása £ β ♦ * * ♦♦♦ ♦ * « X * ««XX

23. példa

AXXil- (4- (2~klér-4~raetöxí£én.il} -S-metiXt.iazoX-2-íl] ~ (2-metoxi-1-fenüetxl) -assin

1,95 g (5 mmol.) am.inoti.azol (II.3 vegyület; 25 ml diraet.ilforraamidda'i készült és 0 °C~ra hütött oldatához keverés közben

320 mg (3 mmol) 60%-os olajos nátrium-hídridet adunk. Az elegyet 20 percig 0 ^yC-on keverjük# majd 0,86. mi (10 mmol: al.l.i.1bromidot adunk hozzá, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 2 mi etanol és 50 ml· viz hozzáadásával megbontjuk. Ezután 200 mi etll-acetáttal extránáljuk, a szerves fázist viszel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, A nyers maradékot sziddkagéioszlooon ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyévei eiuáiva kromatografáijuk# igy 1,25 g (2,7 mmol·) tiszta terméket kapunk, hozam. ^:::: 5-4%; hiS (Mik; 429; hidroklorid-menohítírát; op.: 70 °C.

Bnt-2-in.il- [4- (2-kXár~4~metöxz£enil) -S-BxetíXüi&zoX-Z-iX] - [2-metoxi-X-feniXetiX]-amin

2,0 g (7,17 mmol) aminotíazcl (11,3 vegyület) 35 mi dimetilformamiddai készült és 0 %'~ra hűtött oldatához keverés közben

400 mg (10 mmol) 00%-os olajos nátriam-hídridet adunk. Az ele- 53 gyet Ο Ά:-οη 20 percig keverjük, majd 1,33 g (10 mmol; 2brómbutint (Ferohani adunk hozzá. Ezt követően a reakeióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd. 2 mi etanol és 50 ml. viz hozzáadásával megbontjuk, 200 ml etil-acetáttal extránáljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumkiorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szílikagéloszlopon cíkiohexán és etil-acetát 15:1 térfogatarányú elegyével eluáIva kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,34 g tiszta terméket kapunk. Hozam =- 74%; MS (145+) 441; hidroklorld-hemihídrát; op. : 7ö °C.

Az ami nők enanbíomer formájának előállítása <VT^f vegyület.)

1. módszer

a) (R) -2-Amino-2-{4-fluorfenil) etanol {I',l vegyület)

240 ml (240 mmol) 1 mólos tetrahÍdrofurános lítiumaiumiinium-hídrid oldatot forrásig melegítünk, és keverés közben, részletekben 20 g (118 mmol) (E;-(4-fluorfenil)-giioint adunk hozzá. Az eiegyet 8 érán és 30 percen át keverés és visszásolyatás közben forraljuk, majd 0 ^öC~ra hűtjük, és keverés közben lassan 9,5 ml vizet, 9,5 ml 15%-os nátrium-bídroxid-oldatot és

25,5 ml vizet adunk hozzá, A képződött szuszpenziót ceíiten át szűrjük, A szürletet bepároljuk, és a maradékot 1 liter diklórmetánban felvesszük. Az oldatot telitett vizes nátriumkiorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot, izopropii-éterbői krístáiyosit* * * * « * * « « χ ' ' φ, * * * χ χχ 9·χχ χ χ Χχχ * * χ χ χ χ χ χ χ #*»« «I _ U.ηΛ ** ** ** *-♦ ♦-* * »* juk, igy 13,22 g (85,2 romol) kristályos terméket kapunk. Hozam 72%, op.; 95 °C; MS ÍMH') ; 156.

Hí AMR íDNSO-dy; 7,30-7,41 ím, Ar, AH); 7,01-7,13 (m, Ar, 2H) ;

4,73 (s, GH, IH); 3,34 ím, CH, IH) ; 3,35-3,45 ím, CH₂O, 2H); 1,32 ís, NH₂, 2H) .

b) (R) —1— (4-Fluoxfes.il) -2-maHősiekéi-amin (VI ^! .1 vegyüíet;)

3,64 g (91 romol) káiíuro-bídridet, -amelyet 8,1 g olajos szuszpenziő pentánon mosásával kaptunk, 70 ml tetrahidrofuránban szuszpendáiunk és 10 ^sC-on keverünk, és lassan 13,22 g (85 mmol)

1^r . 1 vegyület 175 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd

5,2 mi (83,5 romol) jódmetán 105 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá 2 óra alatt. A reakoiőelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter jéghideg nátrium-kloridoldatba öntjük. Az elegyet 1 liter (terc-butii)-metil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátriumklorid-oidattal mossuk, vízmentes nátriuro-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. 11,37 g í7Q mmol) olajos amint kapunk. Hozam “ <2 % .

NMR; 7,24-7,38 ím, Ar, Hí) ; 6,93-7,05 ím, Ar, 2H) ; 4,1.6 ís,

CH, IH) ; 3,45 (dd, CH₂, IH); 3,36 (s, GCÜ, 3H) ; 3,29 (d_f CH₂,

IH) , 1,66 ís, NH,, 26).

-5?

* «* ti *4 * Μ * *·♦ «V * * » V * 99 X

A következő vegyületet ugyanilyen módon állítjuk elő (R? fenil-glíeinböI kiindulva;

(R) -S-metoxí-l-feniletil-amin (VI^r ,2 vegyület)

2......módszer

a) (S) ~2”Assxno”3-mefcil-l, l-dxfenilbutáá-l-ol (2^.1 vegyület)

600 mi (Γ730 mmol) 3,ö mólos diefii-éteres £enIlmagnéziumbromid.-oldatot δ ^sC-on, keverés közben 300 ml tetrahidrofuránnal hígítunk, majd részletekben 50 g (£98 mmol; L~vaiin-metilészter-hidrokloridot adunk hozzá., miközben a hőmérsékletet lö ^ÖC alatt tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverj:ük, majd lassan jéghideg ammőníum-klorid-oldatba öntjük. Az elegyhez 500 ml dietii-étert és 500 m.l etil-acetátot adunk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a vizes fázist egy liter (tero-butí1)-metiléterrel ismét extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat 0 ^VC~ on keverjük, és lassan, körülbelül 4 0 ml 35%-os sósavval megsavanyltjuk. A kivált hidrokloridot kiszűrjük és (terc-butii)metil-éterrel utánamossuk. Az elegyet ezután egy liter diklórmetinban és egy liter vízben felvesszük és 0 ^cC~on körülbelül 50 mi 35%-os nátrium-hídroxid-oldattsí meglűgositjak. A fázisokat elkülönülés után elválasztjuk, a vizes fázist egy liter diklőrmetánnal ismét extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljük. A maradékot

C í?

izopropii-éterbdi kristályosítjuk, igy 61 g 2*.l vegyületet kapunk (hozam - «?%)

- -127,8“ (CHCls o - 0,633} *B NMR: 7,00-7,60 (Ar., m, lOHi ; 5,24 (-OH, s, IH.) ; 3,66 (-CH-N, d, J == 1,5, IH) ; 1,53 (-CH-, bepfc d, J - 1,5 és 7, IH) ; 1,16 (NH?, s, 2H) ; 0,81 í~CH₅, 2d, d - 7, OH)..

A kővetkező terméket hasonló módon kapjuk S-valin-metiiészter-h1drok1or1dbő1 kiindulva;

« (R) -2-smino-3-m.eti.l-X,l-difeniXbnfcán-I-öl <2^f .2 vegyüiet)

Ezeket a vegyuíeteket kátéira segédanyagokként használjuk, a

6’ 0-benzr1-oximok enantioszeiektiv redukcióiában.

b) Helyettesített £eaxl~k®fc©»©k előállítása (3^f vegyületek)

A) eljárás * 2-Ciklopropll-i- (3-fluor™ 4~metllfen.il) etán-X-on (3',1 vegyüiet)

10,2 g (418 mmol) magnéziummorgácshoz 50 mi dietil-étert és egy jódkrístályt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 75,35 g (338 mmol) 4~bróm-2-fiuortoluoi 370 ma. diétái-éterrel készült oldatát adjuk hozzá. 3 óra alatt, olyan ütemben, hogy enyhe forrást tartsunk fenn. A. reakoíóelegyet ezután egy óra 30 percen át visszafoiyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és üveggyapoton át szűrjük. A kapott oldatot lassan, keverés közben 32,3 g (338 mmol) cikloprepilacstonitx.il 230 mi öíetii-éterrel. készült és 0 °C~ra hütött oldatához adjuk. A. re™ akciöelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd

X» ·*·*.·♦ ^cC-ra hűtjük és keverés közben, lassan 200 mi 2 n sósavat adunk hozzá. Az éteres fázis elválasztása után a savas vizes fázist etii-acetáttal· extraháljuk. As egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton .szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers extraktumot szilikagélen ciklohexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográffásán tisztítjuk, így

53,3 g 3'-l ketont kapunk (hozam. - 70%).

5) NMR; 7,54-7,64 (m, 55, Ar) ; 7,22-7,30 (m, 1b, Ar) ; 2,82 (d, J

- 6,7 Hz, 2H, ΟΗ:;; 2,81 (s, 35, Cfh) ; 1,07-1,20 (m, 15, CH eiklopropil) ; 0,55-0,65 (m, 2H, CH_:i eiklopropil); 0,15-0,21 (m,

2:H, 1); eiklopropil) ,

A következő ketonokat ugyanezzel az eljárással állítjuk sió;

® X- {4-etilfenil) ~2-m©fco3CÍ.etán~X~©n <3' .2 vegyület) » 2-cikXopropiX-l-(4~jaetxlfenxl) etáa-1-οπ (3'. 3 vegyület) • 2-ciklobutil-l-(4-f iuoxfen.il) eten-X-on <3’ . 4 vegyület)

S) eljárás

A 3.5 vegyület re leírt módszer (egy feníi-litíum reagens ás egy beínreo amid reakciója):

* 2-metexi-l-(3,4-metiléndioxifeni1)efcán-l-on (3^f.5 vegyület) • 1-(4-metoximetxlfenil)pentán-l-on (3^.6 vegyület) « 1-(3-iluor-4-metilfenil)bufcán.-l“On (3·'. 7 vegyület) • 1-(3-f iuor-4-sietoximeiilfenil) bután-l-on <3^,9 ‘h

-58 ‘Φί ί ι * » ♦ ί * * « * * «ίί « χ * ί ί 9 * ί ί ί ί *« ♦* ♦ <3_t4-mePiÍendioxifenil)etán-l-on « 1-(3,4-mefciléndioxifenil)bután-l-on. (3^z.ll vegyület)

c) O-Benxiloxisxok előállításé (S* vegyületek)

Az O-benziloximokat a megfelelő oximok 0-ben.zllezésével állítjuk elő a következő: eljárással (a kiindulási oxi mókát ketonokból az előzőleg a 4.1 vegyületre leírt két szintetikus módszer egyikévei kapjuk).

» 1-(3Fluox-4”mefcxlfenil) ~2~iaetoxi.etán-l-on~0-benxiloxiffi 2 izosiex <6> .1 vegyisiet)

42,5 g (217 mmol) 1-(3-fiuor-4-metíifen.il) -2-netoxietán-l~ on-oxim Z (4.1 ragyáiét) 105 ml dimetii-formamiddal készült és 0 *C-ra hűtött oldatához keverés közben, részietekben 15,6 g (325 mmol, 1,5 ekvivalens) 50%-os olajos nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd lassan 30 ml (280 rímel,

1,3 ekvivalens) feenzil-.bro.mid 100 mi dimetil--formamiddal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 érán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 C-ra bütjük és 5 ml. etanolt és 50 ml vizet adunk hozzá. A képződött eiegyet etil-acetáttál extraháijuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat szilikagéien oiklohexán és diklőrmetán 7:3 térfogatarányú eiegyével eluálva kromatográfiá£; -Ρ tisztítjuk, így 39 g <ς a (2; vegyületet kapunk; hozam

Ω·%

Λ *Φ«Φ (Η Φ φ ** ♦: Φ: X Φ Φ φ 9 « Φ * Φ ΦΦ Φφφ Φ φ * * * * Φ X Φ * Φ ΦΦΦΦ *'*'« 4 4 9 9 «χ Χφ Φ •φ. φ

ÓS W® ,50 (Ar, m, SH) ; 5,23 í~O~CH₂-Ph, s, 2H) ? 4,58 (·

CH2-O·, s, 2H) ; 3,23 (OCH3, s, 3H) ; 2,26 (Cüv-Ph, d, J - 1,8, 3H) . A következő vegyüieteket ugyanilyen módon álltjuk alő:

« 1-(A-klór-S-fluorfenil) ~2~metextetan-l~on™ö~-ben:gilaxim (2) (fid .2 vegyület) « 1-(4-klór£enil)-P-metoxáetán-i-on-O-bensiloxim (Bj (fid, 3 ve« 2 -metoxi -1-(3,1etán-X-on-ö-bensiloxim.

1-on-Ö-benzlloxim (2) (fid. 5 ve2-metoxi-1- <4~®etoximetil£enil) etán-1-OK-Ö-beuKÍloxim (2) (6'.6 vegyület) l-fenilbután-l-on-Ő-benailoxie (2) (6⁷.7 vegyület)

1-(4-iKetoMi»efcxl£enil>b«tán-l-oR-0-benaÍÍloxim (Ej (6^f.8 ve1-(4.án~X-cm~Q’ * 2~clklorpopil-i“£enilefcáe~l~oe~0-bens:iloxlm (Ε) (δ^? .10 ve11-1-(46^f .11 vegyület) lán-l-on-ö4 4 '4 9« 4 4 44 49 ** 9 9 4 4 9 9 * * Φ * $· ív $·*< * Φ * « * * ·$ Φ 9 * 9 9444

999 X» 44 49 44 4 « * ΦΦΦ Φ »*

XI-(3-flxxor-4~mtilfeail|bűtá.n-X“©n-O“bens:iloxim <3S) (ű^f .14 vegyűlet)

2~cik!oprQpil~l”(3<&) <6'.IS vegyűlet) il)efcán-l-on-O1- (4~fluorfen.il)bután-l-on-O-benziloniss (B) <6'<17

1™ (3-fluor™4-metoximetilieo.il) fcután-X-ön-Ö-henziXoxio * 2-ciklopropil-l- (4-klórfenil)etán-l-on-O-benziloxirs.

2-cíklopropil-1<S^y.20 vegyűlet) ί-1-οπ-Οetet-l-ot-Ö-bettiloxim (6^f ,£X vegyűlet) » 2-ciklopropil-l- (á-brósafenil) etán-1-on.-O-beoriloxim (6^.22 vegyűlet) .11) esfcáxi~l-©n~Obecci leseim 0&) <S’' .23 vegyűlet)

» ♦:

* (R) -Ι-~2~®efcoxie til-amin (VI'.3 vegyület)

86,5 g (330 mmol) 2' .1 vegyüiet 600 ml tetrahidrofuránnal készült es kevert oldatához 30 ’C alatti hőmérsékleten, lassan

670 ml (670 mmol) I mólos tetrahidrofurános horán-oldatot adunk.

A hőmérsékletet 2 öra alatt, hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Ezután a reakcióelegyet 0 '‘C-ra hűt juk és keverés közben 39 g (132 mmol) 6^f<1 vegyüiet 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 ^öC-ra hütjük, és egy liter 2 n sósav hozzáadása után. további 16 érán át keverjük. Ezután ö ^cC~on 35%~o.s nátriumhidroxid-oldattal meglügosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk.

Ezt a extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-kloridoidattai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, A visszamaradó anyagot szili kagéloszlopon diklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányü eíegyével eiuálva kromatografáljuk, így 17 g V.P.3 vegyületet kapunk; hozam - 79%.

hi RfiR: 6,90-7,20 (m, Ar, 3H) ; 4,14 (dd, u'i = 4 hz, Oh = 6,5 Ez, CÉH, 1E) ; 3,47 (dd, ói - i Hz, 03 - 9 Hz, -02h-b, IH) ; 3,37 ís, OCB₃, 3H) ; 3,32 (dd, 03 - 8,5 Hz, J₂ - 9 Hz, ~CH;-O, IH) ; 2,24 (d,

J - 1,8 Hz, CH:<~kh, 3H) ; 1,68 (s, -Htb, 2H) .

Kiráíis HPLC: % enantiomerek: hozam - 99,5% S - 0,5% ee - 99,9%, **« *««# ♦♦

Általános megjegyzések: az éntantismerteleslegeket íee) ezeknek az aminoknak vagy a megfelelő IV' tíokarbamidoknak a HPLC vagy kiráiis SFC krczzatogramjaíböl becsüljük,.

a következő vegyületeket ugyanilyen módon kapjuk:

« (R)-1-(4~klór~2-£loor£enil)-S-ssetoxietil-amin (VX',4 vegyület) ee ^:::: 98,2%} » <R) -1- (4-klórfenil) -2™®etöxietil~-amie (VX^f .5 vegyület) ee ==

98,6 % « (R) -2-metoxi-1~ (3, á-metiléndioxifanil) etil-amin (ΥΧ',δ vegyület) ee > 99% *· (R) -X-(4~etiXfee.il) -2“metoxietil~amin. (VI'.7 vegyület) ee >

® (R) “-2-metoxi-l-(4-metoximetilfenil) etil-amin (VI' ,8 vegyület) ee > 99% ♦ <S) -'{l-.feail)b«txl-amxn (VX',9 vegyület) ee » 97,1% * (S)~1~ (4-meioximefil£e&iX)b'util-'ami:n (VI' .10 vegyület) ee ~=

97,1% ♦ (S)-1™ (4~metexisaetil£eüil)pentil-asd.n (VI^f ..lí vegyület) ee 96, 8% » (S) “2-tiklopropil~l-f@eiletil-ass.in (VI·' .12 vegyület) ee =*

95, 8% « (S)-X-ciklopropil-l-(4-fXvorfeniX)etil-min (VX',X3 vegyület) ee - 95,4% * (S)-1-(4-flnorfenal)pentil-emin (VX^f.X4 vegyület) • (S)~tiklopropilfe«ilmetil~emie (VI'.15 vegyület) ee ~ 90% ♦ * * * * φ φ *♦ ».·♦ φφ φ υ Φ ♦ * β φ φφ φ »« •X Φ * Φ Φ

4» «X φφ » (S) -1- (3-~£Iuor~4~mtxl£enxl)butíl~así£» (VI^f ,16 vegyüiet) es > 99% s (S) —1- <3-£luör~4~-ísetil£anil)pantil-«mi:n (VX^? .17 vegyüiet) se

- 971 * (S) -2-ciklopropil-Ι-(3~tluor-4-eetilten.il)etil-amin (VI^f ,18 vegytlet) se > 99% * (S) -1- (4-tleor£eeil)betil-aMin (VX^Í .19 vegytlet) se ~ 98,4% * (S) -1— <3-£lv©r~4~metoximetil£eníX)feutIX-amin (VI' .20 vegyület) ee ^::: 90,5%;

« (S)-2-eiklopropil-l-(4-klórfenil)etil-amin <YI^?.2X vegytlet) es > 99% * (S)“S-ciklopropiX-l-(4-metilfeuil)etil-amie (VI'.22 vegyület) ee - 85, 6% * <S) -2-cxklofoutil-l- (4-fluorfenil) etil-amin (VI^f ,23 vegyüiet) ee ^::: 98 _f e s

98,

o.

* (S)-1-(3 _? 4-metilen.dxoaifenxl) bntxl-amin (vI'.2S vegyüiet) ee * 9

* » Φ * * * Φ

Φ Φφ

Φ 9 9

9 ΦΦΧ

ΧΧΦΦ Φ

3. módszer

Az enantiomerfereslegek javítására a fenti aminokat tiszta enantiomer formában levő szerves savakkal kezelhetjük (például N-aceid.l-L-leuoinnai), és átkristályosíthatjuk:

• <S) - (l-f©nil>butxl-a3ain ( V3H .9 vegyület)

Sóképzés N-aeefcil~L~leucinn.&l;

10,4 g (60 mmol) H~aeetíI~L“leucin 70 ml vízmentes metanollal készült oldatát keverés közben 60 '‘C-.ra melegítjük, majd 9,0 g (60 mmol) (S)-(.1-fenil)butii-amin VI'.9 vegyület (ee - 97,1%) ml vízmentes metanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése arán a metanolos oldatot forrásig melegítjük (teljes oldódás) és egy éjszakán át állni hagyjak. Szűrés és 20 ml hideg vízmentes metanollal· végzett mosás áfán 7,7 g kristályos anyagot különítünk el, amelyet ezután minimális térfogatú vízben oldunk. Az oldatot 1 n nátrium-hidrozid-oldattal megiügosítjuk és diklórmetánnal extraháijuk. A szerves fázist telizett vizes nátrium-klerid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betároljuk, így 3,4 g amint kapunk olaj alakjában.

‘H NMR: 7,16-7,36 (m, Ar, 5H) ; 3,8 7 b, -CH-N, IH) ; 1,57-1,69 (m,

-CH-CH::, 2H); 1,47 (s, tbc, 2H) ; 1,15-1,43 (m, --C1LÜH·, 2H5 ; 0,88 ít, -CHiClp, 3H).

Kiráiis HPLC: % ensriismerek: 5 - 100%, hozam - 3% ee 103%.

=== -22,0(c - 7,0 3, CHCIC

X « « *♦

1. módszer * N~ ( (R> —1— <<-£iuorfenil) -2-m.efcoxíetil] tiokarfeamid (XV' , 1 vegyület)

2,83 g (32,2 mmol) ansrtőriium-izetlocíanát 75 ml aeetonnal készült es 0 '^:C-ra hűtött oldatához keverés közben 4,23 ml (36,6 iaol) benzol!-kloridot, és 30 perccel később, lassan 75 ml aeetoriban oldott 6 g (35,5 mmol) 7.1' .1 vegyületet adunk. A reakciőeiegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó szuszpenziőt 200 ml (tercfoutil)-metil-éterben. és 200 ml vízben felvesszük. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klór iá-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A párzási maradékot ISO mi etanoiban oldjuk, és az oldathoz 3,75 ml (75 mmol) hádrazin-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet 24 órán. át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A máriás! maradékot 200 mi etil-acetátban oldjuk, és a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A páriáéi maradékot szil1kagélosziopon ciklohezán és etii-acetát 1:1 térfogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk, igy 5 g (23 mmol) fehér szilárd terméket kapunk; hozam 63%; op.; 119 ^cC.

• «? X ν ν <.< _Λ

1H); 7,28-7/3.2 Ab Ar, 2H); 7,08Ab CH-N, 11; 3,54-3,62 Ab CHΦ-* X «

Φ «Φ Φ«« Μ «

- Γ>ΜΟ·Ω~Η .. \

}. }.\:i λΪΛ. χ λ..·'; Μ b ..· τ* Ί A \ v '? •'d Λ .p ... z\.···» ? {

-b; , ; , .5 , Z. ^J;t ’<Λ. í. ,.3 , zuperkritikus ki ralis kromatográfiás ee ^:::: 100%.

?i következő termékeket -ugyanilyen módon kapjuk

N~ [ <&) -2 -astoxi l-fenilefcil] tiokarbamid •p. : 14-0 “C [aj A - + 4,6 (c ~ .1,0 CHAl/ .

N-[(R)—X —(4-klórfenil) gyűlet) (XV^f .3 wJhicd-b.?

[ <R> -2-metoxi-1--(3, 4m&etiXéndioxi£enil) etil] -tiokarkamid

ρ. : iu [a/C

-1- (4-etilfenil) ~2-metoxi©til] tiokarbamid (IVA 5 v®<>:

, ·> p\ ,··\ O ’^r A V í u íc = ö, 93 CHból.

(XV^f .6 vegyűlet) j· ].;5, - _ j. Z. ) d.'; p. ,-J ,.-y; , \

-2-metoxi-X(IV'.7 vegyűlet)

H NMR: 7,25-7,36 (τα, Ar, 40) f 6,85 (m, NH, IH) ; 3,9)

Hí; 4,78 ;m, CH-N, IH) ; 4,3 3 (s, O-CH_Sf • H_2z SH;

,s._:

\.·· : r

5HV

Ab/A fc - 0, 95 CHA/b »♦ * * A

A Α X *

*.* A. A a A χ χ v

A X 9 XX * < A

X A 4V AWA 4 A AX« * A « A A A XAAA S ** VA A A » »♦

'7 >'^:;'7 'Τ’ /íi íyj·, & y / U \ * & M-7' í rr· MM Ί Pí 3 ^A Ρ M’ f Λ.· í f ⁴i: \ λii. jf ; aa, / 5 1J ι γ V f ·.· \ <. ·- y t \ λ Λ .f J. ; j _; ? %.· f \.· ím? ü-b?

2H); 4,4.1 (s, O-Cü, 2Hy 4,40 ím? CH, IH) ; 3? 39 ís, OCü, 3H; ;

,59-1,88 ím, Cfi-Cg₂-Ctí₂, η -t f i, ±.JtJU y 2 ^--^2

0,85-0,52 (rs, CH^—CHs? 3H) .

ία] ü, - á43, 9° (c — 1,17 CHül-iö « -2-cikloprapíl-“l-feniletil3 txokarbamid (IV' llö vegyö [(R)~1~ (3-£luor-4-metilfenil)-2-metaxietil]tiakarbamid (1V^? .11 vegyölet) op. : 149 ^ÖC («.]'% - l30#3^c(c - 0,97 CXClm .

« ((R)-1~ (3~fluor-4“klórfenil)~2-metaxietil1ticfearhamxd (IV^f .12 vegyölet)

N~r(s>

(XV^f .13 vegyölet) «

♦ « s « « e« * v 49 $ 4 4 4 4 4» » 4 4 4 4 4 4 4 f, » » 4 V W k «. 9 4 * ' * * «« «» X 9 ii « ··' p V? ί f '*1 \ Ba/ ΛΛΟ. p f p Of S? -<ó

2Hí ; 3,92 (m, CH, 12} ; 1,08-1,25 (m, CH, klopropii, 4H) .

NH, ÍH) ; 5, 58 (ss, NH₂, ciklopropil, ÍH) ; 0,3 5n 69 ím OCHM p M \k\ty £ t 2 ία.;

(c = 0,48 metanol); ee ~ 90%

N~[(S)-1-<3~£luor~4gyüleü) <IV' .15 v©« { íx j g — -í 4,4 i,öi

Ί -3-f luor -4<lV^f .16« op. : 124 ’C )«.]% = +-4,50(0 - 1,4 CH^CI?) ; ee ^:::: 97%.

® N-[(S)-2-cíklopropil”l-(3-£luor-4“metil£anii)etil]fciokarbamld (IV'.l? vegyület) « Ϊ5-[ <S)-1-{4~£!uer£e»xl}bnfcill fciok&rbaxaxd (IV'. IS vegyület) ^lH NMR: 7,21-7,28 (m,_: Ar, ?H; ; 6,99-7,09 (m,

HH, IH) ; 5,71 (s, NH₂, 2H) , 9,35-4,60 (m, CH,

CH,-, 2H) ; 1,18-1,45 (m, CH_2< 2H) ; 0,86-0,93 (m [a'J^z”'^;D - +-49°(c: - 0,95 CrpCl.,) ; ee - 98,4%.

* N” [ (S) -2~eikiopr<spíX~l“ <4ÍH) (XV' .19

L«2 tan

ορ. : 130 °C - a57^o;c - 0,67 CH_:Cip ; ee - 98# 3%.

« M~ C (S) -2-cXklopropXX-X-(3,4-metiXéndXoxXfen.iX) etil ] tiokarbamid (XV' .22 vegyület} op. : 125 ‘’C L«j^i;s = r63° (o - 0,75 CibClm ; ee - 96,7%.

2. módszer

a) Enantiomer formában levő tiokarbamidok (se > 99%) előállítására az egyik izomerben dúsított tiokarbamidokböl kromatográfiás el járással:

« N-[(S}-2-cXkXopropiX™X-feniXetil]tiokarfeamád (XV^f llö vegyület.)

A kiindulási anyagot# amely az S enantlomért tartalmazza fö termékként íee 95#810 Chiracel OJ fázison izohexán és etanol

97:3 térfogatarányú elegyévei eiuáiva kromatografáijuk, igy a tiszta S enantlomért kapjuk (ee 100%:.

op. : 84 ^ÜC {«]% - -59# 3* (c - 1,06 CibCló .

» H™[(S)-2-cXklopropXX-l-(4-fXuorfenil)etil]tiokarbemld (XV' „23 vegyület) op. : 105 *C = -01# 0'’ (o = 0,53 CrbCl.C ; ee - 100%.

* Sí- [ (S) -1™ (3-f luor-4-metoximetilfenil) butái] táckerbessld (XV^? .24 vegyület) bi NMR: 7, 39-7,46 ím, Ar, IH); 6, 93-7,07 ím, Ar, 2H és NH, XH) ;

5,85 ím, hip, 2H) ; 4# 4 5 (s, O-Cib, 2H) ; 4,35 ím# CH, IH) ; 3,38 * »

X ♦« χχ. ftft KM

(s,	025 ;·, 3H)
ch2	-05c, 26) ;
(«>	A - no, 5
	[CS)~2

[ (S) ~2-cikiopropil”!- (é-metílfenil) etil} tiokerbemid ^:ÍH NMR: 7,10-7,20 (íz, Ar , 45); 6,93 (m, 55, IH); 5,75 ím, ke, 26); 4,43 (m, CH, 16); 2, 30 (s, CH₃, 3H); 1,62-1,73 ím, Clb, 2H) ;

0,40-0,59 (m, CH és CH?, cikiopropil, 35); 0,04-0,13 ím, C;C cikiopropil, 2H) .

Föd A « -75,5* ío - 0,42 CH-C1A ; ee - 1005.

« N- [ (S) ~1 ~ (3,4 -metiléndioxifenxl) bufilj tiokarbamid. < XV' . 2 6

F - 140 °C ί«Γ^ϋ0 - 440,3* ío - 1,18 CHC'tb) ; ee - 1001b) Optikailag aktív tiokarbamidok íee > 99%) elkülönítése racém tickarbamidokböl kromatográfiás eljárással.

« N-[(S)-X-Fenilpentii]tiokarbamid (XV^Í .27 vegyület)

A kiindulási racém 5-íl-fenilpentil)tiokarbamidot Chiracei 00 fázison íaohexán és etanol 95:5 térfogatarányú eiegyéveí eluálva kromatográf áljak, igy az 3 enantiomert enantiomertlszta formában (99,8%) kapjak.

op.: 147 *C («5 A - 446,0* (o - 1,00 C5₂C1₂) , ♦

* ♦ »

-<··* ♦ 9

X χ ♦ *«4>X ♦ * ΑΧ *

II^f vegyület » [4™ (S-KXór-'á-aefcoxi-S-roetílfeníl) -5™m©tiltiazol-2-il}- [ (ÍR) ~

1— (4-fluor fenil) -2~roefcQ2ciet.il] -amin (XX^? , X vegyület)

3,28 g (14,3 romol) tiokarbamid (XV^f.l vegyület) 70 mi. eta~ nullái készült oldatához 4,23 g (14,5 romol) 2-brőm~l-(2^f-klór4' -metoxi-5' -roetllf.en.il)propán-1-ont (111.1 vegyüietet) és 4,2 ml (30 mmol) trietíi-amint adunk. A reakcióeiegyet 90 ’C-on 3 őrén át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot 200 ml dö.klórmetánban, és 100 ml vízben felvesszük. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfátén szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers extraktumot szilikagéloszlopon ciklohexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 5,27 g (12,5: mmol.) 1IÜ.1 vegyüietet kapunk; hozam. - 87%; M.S ÍMH*} 421.

Öl NMR; 7,34-7	,44 (m, Ar,	22); 7,0-7,09	(m, Ar, 32) ;	6,83 (s,	Ar,
1.2.) ; 5,87 <d,	N2, IH);	4,57 (m., CH,	12); 2,81 (s	GC2>,	32; ;
3,46-3,62 (m,	03(Η, 2H);	3,35 5, GC2g	, 32); 2,14	(s, CH,,	3H) ;
2,04 (s, CFb,	32) .

A .következő közbenső vegyületeket ugyanilyen mődon kapjuk:

♦η * í ♦ t < » * ♦

»♦» ϋ

<«♦» *

Κ ί λ » » « >χ« « » » < » X ♦ I * ♦ »Η

X X χ, χ »»» <« » ♦ < « « « * 5

ί ΧΧΗ X *

Ι Λ

ί » ♦ <, > I * ♦♦ λ

>

ι r / U

* í » » x- » í*x

V Λ

* »«ί »11

Μ:» •A 1 *! j

* ♦ 4 « 4

XX»

φ φ φ

Φ X φ φ Φ X φ φ

ΧΧΦ φ φ X X

ΧΦΦ

Φ X X φ X X Φ φ φ φ m

« X φ < φ » φ

Φ Χ «Φ φ φφφ φ

X Φ φ X Φ φ ΦΦΧ φ

·>

♦ * k ί ί « φ »«<

* t « ί

Η» φ « χ ί >

» » X k φ ϊ»» < (ί ί X * φ ί

ΜΦί ♦

»«« « ♦ k » ί « »*Χ

X φ » φφ

-80φ φ φ φ φφ φφ φφφ Φ φ * * * Φ Φ χ-φφφ »* φφ * tása

25. példa [4~ C2-Klor~4-metoxi~S~-aatiltani!} -S-metíItiazal-2-ilj - [ (IS) -1- (4-fluorFeni.l) ~2-raatoxiatil)prop-2“inil-ms,in

2,5 g (5,9 II', 1 vegyület 30 ml· dimetiiformamiddal készült es 0 *€~ra hűtött oldatához keverés közben 260 mg (6,5 mmol) 60'%-os olajos nátriom-hidridet adunk.. A reakcióelegyet 20 percig 0 “C-on keverjük, majd 0,83 mi (7,5 mmol; 805-os toluolos propargil-bromid-oldatot adunk hozzá. Ezután egy órán át 10 ’C~ on keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és 2 mi etanolt, majd 56 ml vizet adunk hozzá. Az eiegyet 200 ml etíi-aeetáttal extraháijuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, A nyers maradékot sziiikagéloszlopon oikiohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányű elegyével eluálva kromatografáljuk, igy 2,14 g gumiszerű tiszta terméket kapunk; hozam - 865; MS (ΜΗΊ 4 59.

H·) NMR;	7,37-7,46 ím, Ar, 2%; 7,11 (s, Ar, IH) ; 6,95-	7,07	(m,
Ar, 2H;;	6,31 (s, Ar, IH); 3,54 (m, CH, IH) ; 4,15 (dd,	Ji -	- 18
Hz, % -	2,4 Hz, CH?—H, IH); 4,00-4,08 (ra, OC%, 2H) ; 3,9:	8 (dd	, U1
- 13 Hz,	J? - 2,4 Hz, CH?-H, IH; ; 3,82 (s, OCH?, 32%	3,40	(t.
OCH;, 3H)	; 2,18 (t, J ::: 2,4 Hz, CH propargil, IH) ; 2,17	%	CH?,
3H) ; 2 , ü	8 (s, CH?, 3H) .
faj l, -	-127 % (c - 0,99 CHHSi?) .

Szuperkritikus királis HPLC: ee - 90,4%

4 ί ί 4 4 4 ♦ «ί »44 * 4 4 4 « 4 4 4 4 4 4 ί « 4

4X4 4 4 4 4 »

444

44Χ

4 » X 4 4 4X4

Vi.

« X i»*xi i « í * 4 4 «

X «4

XX» ♦ 4

4

444 * 4 4 X 4 ♦ 4 S

X 4

4X4 4 4 ' 4 « »

X4X X >

♦ X 4 4 4 4 ♦♦4

♦ X χ ί Φ χ „Ű / (ír

* X <

«♦»

ί 4 '♦###,» «

X « * » 4

X X» *44

4 4 » 44»

X * 4 ί < X ΐ « S

44# » *

4 # 4

44*4 #

44#

X

X 4 » » 4 4

4««

» « «φφφφ « ♦ φ φ ί φ* t φ«« «*« * « « » φφφ φ « « φ « *» φ φ » »»♦ ί « » » ϊ ί

«ΦΦ

Φ

Φ « » φ

Φ » φ

ΦΦΦ

-Ε-

X X

ΧΧΧΧΧ

X

X ί X X X X X

X XX *»ί X X ί X »χ.«

X X X X X X ,χ X ♦ X χχχ X XX X X X

X

X XXX

X

XXX

X

X

X X X X X X χ<χ * «χ«» «« χ. a «« « χχ*♦ « « X « » Κ X 4 4 * 4 9 4 4 4 999 9 X ♦ ♦♦ * Φ X * X * Λ * φ «»«« χ

Claims (9)

1. Szabadalmi igénypontok

   1.. (Σ) általános képletű vegyületek racém vagy tiszta enantiomer tormában, a képletben

   - Εγ és R₂ azonos vagy eltérő, és jelentése egymástól függetlenül· haiogénatom; 1-5 szénatomos hidroxialkiicsoport; 1-5 szénatomos alkilcsoport; (6-8 szénatomos aril)(1-4 szénatomos alkil)csoport; 1-5 szénatomos alkoxicsoport;

   trifinormetilesoport; nitrocsoport; cianocsoport, -SR általános képleté csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport. vagy (6-8 szénatomos aril) íi-4 szénatomos alkil)csoport; -S-CO-R általános képleté csoport, amelyben E jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy (5-3 szénatomos

   -aril} (1-4 szénatomos alkil)csoport; -CüOEa általános képleté csoport, amelyben Ra jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilesöpört; -CORHaRb általános képleté csoport, amelyben Ra es Eb jelentése fentebb az Ra-ra meghatározott; -NR-aRb általános képleté csoport, amelyben Ra és Rb jelentése a fentebb az Ra-ra meghatározott; -CüREoRd vagy -REcEd általános képletű csoport, ahol az Ec és Rd a nitrooénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7-tagű heterociklusos gyérüt alkot; vagy egy -RECO-REaRb általános képleté csoport, amelyben Ra és Eb jelentése a fentebb az

   Ra-ra meghatározott;

   - R₃ jelentése hidrogénatom, vagy a fentebb az R₅.-rs és E_;;--re meghatározott ;

   * X

   -- vagy más esetben R_:j aa FR-mal, amikor az utóbbi helyettesítő a fenilcsoport 5-he.lyzetében kapcsolódik, egy -X~Clb~á- általános képletü csoportot alkot, amelyben X jelentése egymástól függetlenül -CH2- csoport vagy oxigén- vagy kénatom;

   R₄ jelentése hidrogénatom; 1-5 szénatomos alkilcsoport; hídrorímetilesöpört; formilcsoport; halogénatom; vagy 3-5 szénatomos cikloaikllesöpört;

   - R5 jelentése 3-6 szénatomos· alkenilcsoport; 3-6 szénatomos alkinilcsoport; ciano- (1-6 szénatomos sikálj csoport; 1-4 szénat.omo s aikoxicsοροrt;

   Rs jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; <1-6 szénatomos alkoxi) <1-3 szénatomos alkil)csoport; 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport; (3-6 szénatomos cikloalkil) (1-6 szénatomos szénatomos szénaromos alkil)csoport; (1-6 szénatomos alkil) tio (1-3· alkí1)csoport;(1-6 szénatomos alkí1)szulfοκί(1-3 alkil)csoport; (1-6 szénatomos alkil )szül fodrozz(1-3 szénatomos alkil)csoport;

   - R? jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen, a 3-, 4vagy 5-heiyzetben halogénatommal, 1-5 szénatomos aikilcsoporttal a fenilcseport két szőrös zédos szénatomján -O-Chh-O- csoporttal, trifiuormetii-, nitro- vagy cianccsoporttal, -COöR_s vagy -COkR_sR·, általános képletü csoporttal vagy -CH2OR3 általános képietű csoporttal, ahol Rs és Ra jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy -0R_ic általános képletü csoporttal, amelyben jelentése 15 szénatomos alkilcsoport, egyszeresen, kétszeresen vagy bárom- gn szorosan helyettesített; vagy más esetben R₇ jelentése píridíl-# tiofén-# plrazolil-, ímidazolíi-, 3—5 szénatomos oikloalkilvagy (3-6 szénatomos cikloalkil)(1-6 szénatomos alkil)csoport, a vegyüietek addíeiós sóik hidrátjai és/vagy szolvátjai,
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyüietek, ahol a képletben

   - R: és Rg· azonos vagy eltérd, és jelentése egymástól függetlenül halogénatom; 1-5 szénatomos alkilcsoport; 1-5 szénatomos a1koxi c söpört;

   - r₃. jelentése hidrogénatom vagy a fentebb az R_}.-r-e és Rj-re meghatározott ;

   szénafomos s zenaf omos ~ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport;

   - R« jelentése 3-6 szénatomos alkeniicsoport; 3-6 szénatomos a 1 k i. n i 1 c s op o r t;

   Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; (1-6 alkoxi) {1-3 szénatómos alkil)csoport; 3-5 cikloalkilcsoport; (3-6 szénafomos cikloalkil)(1-6 szénatomos alkil)csoport,

   - R, jelentése fenilosoport, amely helyettesitetlen, vagy a 3vagy 4-helyzetben halogénatommai, 1-5 szénatomos alkílcsoporttai, -CHjCid általános képletű csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített, ahol R_s jelentése 1-3 szénatomos alklicsoport, vagy -O-Cn-b-O- csoporttal a 3,4-helyzetben helyettesített; vagy más esetben R-_? jelentése 3-5 szénatomos o i k 1 o a 1 k 11 c s op o r t.

   > ·*

   X V 9 9. X ♦ *« :♦·»
3. 3. Az 1, vagy 2. igénypont szerinti (1.1) általános képietű vegyületek racém vagy tiszta enantiomer formában, ahol a képletben Hj, «2/ h/í Ráz és R-7 jelentése az (!) általános képletre meghatározott, valamint addiciós sóik, hidrát jaik és/vagy szolvátjaik.
4. 4. A 3. igénypont szerinti (1.2) általános képletü. vegyületek racém vagy tiszta enantiomer formában, ahol a képletben Ηχ, (h, fh, R_s és Ρ.?: jelentése az (I; általános képletre meghatározott, valamint addiciós- sóik, hidrátjaik és/vagy szolvátjaik.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol az R₃ helyettesítő a fenilcsoport 5-heiyzetében kapcsolódik.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek. közül a [4- {2-kiór-4“metoxi-5-metilfeniI) -5-metiltia'Zoi-2111 ((ÍR) - (l-(3-flyor-'4-metilfeníl):”2“.metoxíetil.) ]prop-2~ mii-amin-hídroklorid (4.....(.2 - k 1 é r - 4 - mo t o xi - 5 -mo tilt en i 1) - S -me t i .11 í a ζ ο 1 - 2 ~ il]((IS) -(1-fenilbutil)]prop-2-inii-amin-hidroklorid (4- (2-ki0r-4-motoxi-5-motiifon.il) -5-metiltiaz.ol-2~ il ][(IS)~(2-cíklopropil-1-feniletii51prop-2-inil-aminhidroklorid [4-(2-klór-4-metoxifonói)-5-metiltiszol-2-11][(IS)-(2c í k .1 op r op i 1 -1 - f ο η 11 o t i 1) ] p r op - 2 - - i n i1 - a m 1 n - h. id r o k 1 o r 1 d [4- (2--kíór-4-metoxi“5-metílfenil)· -5-metil tíazol-zX 0 *0 ·« *· 0 * X « *· » '♦ 9 * *«·* *0 «««

   0**0

   11) Ϊ(IS)-(2-eiklopropii--1-í4~fluorfenil}etii]prop“2~inir·amin-hidroklorid (4- (2-klőr-4-metoxi~5-metiiíenil)· -5-mefciltiazol-2~ íll ](IS}-(t-férd letil)]prop-2-Íníl-amin-hidroklorld [4- {2~kIór~4-metöxi~S~msfciiffírÍl) -S-metiitiazol-S-il) ( (ÍR; (2-metoxl-l- (4-metoximetiXfenil)etil) 1 -prop-2-iniI-aminhidroklorid f 4-(2-klór~4-metoxi - 5-metilfeni1)-5-met i11 i a ζ ο 1-2 11] í (IS) -(!··· (4-metoxi-metil feni l)pen.til) jprop-z-lnil-aminhidroklorid [ 4 - (2 -· k ló r - 4 -me t ox i- 5 -met ί 1 fen í 1) - 5 -meti Xt í a zo 1 - 2il j Γ(IS)-(1-(4-fiuorfenil)ponti 1)1prop-2-itil-· aminhidroklorid (4 - (2-kXőr~i~mstoxi-5~mefcilfenii} ~5~metiltiazoi-2il'i í ·IS)-(oiklopropilfeniimotil) ]prop-2~inii-aminhidroklorid (4 - (2 - k 1 ö r - 4 - me. toxi-5-motilfenii) -5 -me tilt 1 azol- 2il] ( (IS) - (l.-<3-fiuor~4~metíifen.íl) peutil] ]prop-2-imil~amiri~ hidroklorld ) 4 - (2 - ki ér - 4-met oxi-5-metilfeni 1}-5-met i1fc i a zol-2il]{(IS)-(2-diklopropil-1-(3-fiuor~4~ m e t 1 1 f e η. ί 1} e t i 1) 1 p r op -2 - i n i 1 - ami n- h i dr o k 1 o r i d (i ~ (2 ~ k 1 d r - 4 ™m e t ο x. i - 5 - me t i 1 f e n i 1) - 5 ™ m s fc i 11 i a ζ o 1 - 2 111 : (IS}-(1-(i-fluorrenil)buti!) lprop-2-inil-amin- hidroklorid [4 - (2 - kló r - 4 -me toxi- 5—met i 1 f en i 1) - 5-me t i It i& zo 1 -.2 i.I j 1 (IS)-.(l-í.3-£l.uor-4~metox.imet.ílfenii) buti!) ]p r ο p - 2 - i ni 1.- am ϊ n - h i dr.o ki o r id

   14 - (2 - k 1 ó r - 4 -me t ο χ í-5-met ί. 1 feni 1).-5- metil 11 a ζ o 1 - 2 ii] KIS) - í 2~ciklopropil~l~ (4.-klórfenil) etil) ] prop~2~inii~ amin-hidrokiorid [4 -(2- k1ő r-4-met©xi-5-ms t i1feni1)- 5-met i111a ζο1-2il] { ( IS) - (2“ciklopropil.”l~ (4-metiIfeni.l) etil) 1 prop-2-Ιηί 1amin-hidroklorid (4-(2-klór-i-metoxi-5-metilfenil)-5-mfítiltiatol-Ιοί] [(IS)- (2-oiklofoutr 1-1-(4-fluorfenil)etil·) jprop-2-írdl· ami n - h i d r o k I o,r i d (4-í 2-klór-4-metoxi-5-metiI£en i1)-5-met111lat o1-211] [ (IS) - (2-oiklopropil-l-(i-bróm.fenil) etil) jprop-2-inilamin-hidroklorid í 4- (2~k.lór-4~metoxi-5-metiifenil) -5~met.iltletoi-2.11] í (IS) ~ (2~'ciklopropii~l~ (3, 4-metiiéndioxifenil) etil) ]prop~2~in.ir~a.mín~hidroklorid [4~ (2-kIör-i-metoxífenil) ~5~metiltíazol~2~il] ( (IS) - (2c i k 1 op r o p 11 -1 - (.3 - f 1 uo r - 4 ~me t i 1 f e n i I) e t ί 1) ] p r ο p - 2 -1 n i 1 - am ί n hidroklorid [4-(2,l-drmetoxi~5-metilfenil)-o-metilti.azoI-2-il] F (IS) - (2-oikiopropIi-I~ (3~fluor~l~metiifen.il) etil) ] -prop-2ínii-amin-hidrokiorid * Φ«φ« * «». * *« * Φ * * 9 « Φ

   ».♦:« «·*· Φ«Φ

   4 »Φ Φ *χ «ΦΦ* {4~ Η-metoxi-2, 5-dimetilfenil) -5-metiltxazol~2íij ( (IS) - (z-ciklopropii-l- O-fiuor-C-metilienil)~ e t i 1) j p r οp - 2 - i n i i - ami n - h i d r o k 1 o r i d (4-(2~kl.ór~4~metoxi~5~metiiferii)-S-metlitiaoöi-2 il] {(IS; -Π” (3, 4~metiiéndioxifeníi}buti!> ]prop-2~inil-aminhidrokiorxd , valamint a megfeleld bázisok, a vegyületek más addieiós sói és szolvátjai és/vagy hidrátjai,
7. 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a vegyüieteket (II) általános képletű vegyületek aikiiezásévei kapjuk, ahol a képletben iá, R_s, R<, lg, Rs és R·· jelentése az (1) általános képletre meghatározott.
8. 8. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az l-β. igénypontok bármelyike szerinti vegyüíetet tartalmaz,

   3, Az 1~6. igénypontok bármelyike szerinti vegyölet alkalmazása CRE-függő állapotok megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyászati termékek előállítására.
9. 10, Az l-β. igénypontok .bármelyike szerinti vegyűlet alkalmazása stresszel kapcsolatos állapotok megelőző és gyógyító kezelésére, és általánosabban olyan patológiák, amelyekben a CRF részt vesz, igy Cushing-betegség, neuropszichiátriai rendellenességek, például depresszió, szorongás, pánik, gyötrő kompulzív rendellenességek, kedély-rendellenességek, sérülés utáni stressz, viselkedési rendellenességek, agresszivitás, anorexia., bulimia.

   ... Q híperglikémia, koraszülés, veszélyeztetett terhesség, fejlődésbeli elmaradás, alvási rendellenességek, epilepszia és a depresszió minden típusa; Alzhelmer-foetegség, Farkínson-betegség,

   H.untington-kő-r; amíotrof laterális szklerőtis; ér-, szív- és agyi rendellenességek; szexuális aktivitási rendellenességek és t e rmé k e n y s é g i r e n de 11 e n e s s é g e k; i m un.de p r e s s z i 6, immnnszuppressziő,· gyulladásos folyamatok, többszörös fertőzések, rerasaszerű izületi gyulladás, csontízületi gyulladás, uveagyulladás, pszoriázis és diabétesz; rákok;

   gasztrointesztinális működési rendellenességek és az ezekből származó gyulladások (érzékeny és gyulladásos bél, diarrhoea); f á jdalom-érrési rendellenességek, fibromiaigiák, amelyek alvási rendellenességekkel, gyengeséggel vagy migrénnel társulhatnak;

   függőséget (alkohol) és drogelvonást kísérő tünetek kezelésére alkalmas gyógyászati termék előállítására.

   Bejelentő helyett a meghatalmazott: