KR20010085984A - 2-우레이도-티아졸 유도체, 이의 제조방법 및항암제로서의 이의 용도 - Google Patents

2-우레이도-티아졸 유도체, 이의 제조방법 및항암제로서의 이의 용도 Download PDF

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트라꾸안디가브리엘라
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메텔리, 라파엘라
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Abstract

본 발명의 화학식 I의 2-우레이도-1,3-티아졸 유도체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 변형 세포 의존성 키나제 활성과 연관된 세포 증식성 질환을 치료하는데 유용하다.
화학식 I
상기식에서,
R은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 치환 또는 비치환된 아미노 그룹, 또는
i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
ii) C3-6사이클로알킬, 및
iii) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄를 갖는 탄소수 1 내지 6의 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이며;
R1은 i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
ii) 3 내지 6원 카보사이클 또는 5 내지 7원 헤테로사이클 환,
iii) 아릴 또는 아릴카보닐, 및
iv) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이고;
R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐 또는 알키닐 그룹이거나;
R1및 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 i) 임의로 벤조축합되거나 브리징된 5 내지 7원 헤테로사이클, 및
ii) 9 내지 11원 스피로-헤테로사이클릭 화합물로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 형성한다.

Description

2-우레이도-티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 항암제로서의 이의 용도{2-Ureido-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents}
본 발명은 2-우레이도-티아졸 유도체, 특히 2-우레이도-1,3-티아졸, 이의 제조방법,이를 함유하는 약제학적 조성물 및, 특히 암 및 세포 증식성 질환의 치료시, 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
예를 들면, 플루오로라실(5-FU), 독소루비신 및 캄프토테신과 같은 몇몇 세포독성 약제는 DNA 손상 또는 세포 대사 경로에 영향을 초래하기 때문에, 많은 경우 세포 주기의 간접적 차단의 원인이 된다.
따라서, 정상 및 종양 세포에 대해 회복불가능한 손상을 유발시킴으로써, 이들 제제는 중요한 독성 및 부작용을 초래한다.
이러한 측면에서, 현재 시판되는 약제에 필적하는 효과를 갖지만 독성이 감소된, 종양 세포 저지 및 세포소멸을 선택적으로 유도함으로써, 고특이적 제제일 수 있는 화합물이 바람직하다.
세포 주기를 통한 진행은 사이클린-의존성 키나제(cdk)로서 공지된 효소군에 의해 조절되는, 달리는 제한 지점으로 언급되는 일련의 체크포인트 조절에 의해 조절된다.
차례로, cdk 그들 자신은 예를 들면 사이클린으로의 결합과 같은 많은 수준에서 조절된다. 세포 주기를 통한 일반적인 진행은 상이한 사이클린/cdk 복합체의 대등한 활성 및 비활성에 의해 조절된다. G1에서, 사이클린 D/cdk4 및 사이클린 E/cdk2 모두는 S-기의 개시를 중개하는 것으로 생각된다. S-기를 통한 진행은 사이클린 A/cdk2의 활성을 요구하는데 반하여, 사이클린 A/cdk2(cdk1) 및 사이클린 B/cdc2의 활성은 중기의 개시에서 요구된다.
사이클린 및 사이클린-의존성 키나제에 대한 일반적인 참조 문헌은 예를 들면 문헌[참조: Kevin R. Webster et al. in Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol. 7(6), 865-887]을 참조한다.
체크포인트 조절은 어느 정도는, cdk 활성의 비조절로 인해 종양 세포내에서 부족하다. 예를 들면, 종양 세포 내에서 관찰된 사이클린 E 및 cdk의 변형된 발현 및 마우스내의 cdk 억제제 p27 KIP 유전자의 제거는 높은 암 발생을 초래한다. 증가하는 증거는 cdk가 세포 주기 진행에서 속도-제한 효소이며, 그것으로서 치료학적 간섭에 대한 분자 표적을 나타낸다는 생각을 지지한다. 특히, cdk/사이클린 키나제 활성의 직접 억제는 종양 세포의 조절되지 않은 증식을 제한하는데 도움을 준다.
현재 본 발명의 2-우레이도-1,3-티아졸은 cdk/사이클린 키나제 억제 활성을 가지며, 따라서 항암제로서 치료에 유용한 반면, 독성 및 부작용면에서, 시판되는 항암제의 상기 언급된 단점이 적음이 밝혀졌다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 소세포 폐암을 포함하는 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 및 편평세포 암종을 포함하는 피부암과 같은 암종; 백혈병, 급성 림프계 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호즈킨(Hodgkin) 림프종, 비-호즈킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버켓(Burkett) 림프종을 포함하는 림프계의 조혈암; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수세포성 백혈병을 포함하는 골수계의 조혈암; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 간엽 기원의 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 교종 및 슈반종을 포함하는 중추 및 말초 신경계 종양; 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 케라톡탄토마(keratoctanthoma), 갑상선 소포암 및 카포시(Kaposi) 육종과 같은 기타 종양을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는 다양한 암의 치료에 유용하다.
세포 증식 조절에서의 cdk의 핵심 역할에 기인하여, 이들 2-우레이도-1,3-티아졸 유도체는, 예를 들면 양성 전립선 과형성, 가족성 선종 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 아테롬성 동맥경화증과 연관된 혈관 평활 세포 증식, 폐 섬유종, 관절염 사구체신염 및 외과수술후 협착증 및 재발협착증과 같은 다양한 세포 증식 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 cdk5가 tau 단백질의 인산화에 연관된다는 사실에 의해 제안된 바와 같이 알츠하이머 질환의 치료에 유용하다[참조: J.Biochem., 117, 741-749, 1995]. 본 발명의 화합물은, 세포 소멸의 조절제로서, 암, 바이러스성 감염, HIV 감염된 개체의 AIDS 발병의 예방, 자가면역 질환 및 신경퇴행성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 종양 혈관생성 및 전이를 억제하는데 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 단백질 키나제 C, her2, raf1, MEK1, MAP 키나제, EGF 수용체, PDGF 수용체, IGF 수용체, PI3 키나제, wee1 키나제, Src, Ab1과 같은 기타 단백질 키나제의 억제제로서 작용할 수 있으며, 따라서 기타 단백질 키나제와 연관된 질환의 치료에 효과적이다.
몇몇의 2-우레이도-1,3-티아졸 유도체가 특히 제초제 또는 제초제 제조용 합성 중간생성물로서 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Shell Co. 및 C.A. 미국 특허 제3,726,891호, 83(1975):114381]. 이들중 단지 소수의 예가 N'-메틸- 및 N'-에틸-N-(5-브로모-2-티아졸릴)-우레아; N'-메틸-, N'-에틸- 또는 N'-페닐-N-(5-클로로-2-티아졸릴)-우레아; N-(5-클로로-2-티아졸릴)-N',N'-디메틸-우레아; N-(5-브로모-2-티아졸릴)-N',N'-디메틸-우레아; N'-메틸- 및 N'-페닐-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-우레아이다. 기타 2-우레이도-1,3-티아졸 유도체는 치료제로서 당해 분야에 기술되어 있다. 이들은 진정제 및 소염제로서 기술되어 있는 N-메틸- 및 N-페닐-N'-(5-클로로-2-티아졸릴)-우레아[참조: FR M. 7428(Melle-bezons)] 또는 이노신 5'-모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제(IMPDH)로서 기술되어 있는 N-[4-(5-옥사졸릴)페닐]-N'-(5-메틸-2-티아졸릴)-우레아[참조: WO 제97/40028호(Vertex Pharmaceuticals Inc.)]이다.
따라서, 본 발명은 변형 세포 의존성 키나제 활성과 연관된 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 하기 화학식 I의 2-우레이도-1,3-티아졸 유도체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
상기식에서,
R은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 치환 또는 비치환된 아미노 그룹, 또는
i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
ii) C3-6사이클로알킬, 및
iii) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄를 갖는 탄소수 1 내지 6의 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이며;
R1은 i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
ii) 3 내지 6원 카보사이클 또는 5 내지 7원 헤테로사이클 환,
iii) 아릴 또는 아릴카보닐, 및
iv) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄의 탄소수가 1 내지 6인의 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이고;
R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐 또는 알키닐 그룹이거나;
R1및 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 i) 임의로 벤조축합되거나 브리징된 5 내지 7원 헤테로사이클, 및
ii) 9 내지 11원 스피로-헤테로사이클릭 화합물로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 형성한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 상기 세포 증식성 질환은 암, 알츠하이머 질환, 바이러스성 감염, 자가면역 질환 또는 신경퇴행성 질환으로부터 선택된다. 바람직하게는, 암은 암종, 편평상피세포 암종, 골수 또는 림프계 조혈 종양, 간엽성 종양, 중추 및 말초 신경계 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 소포암 및 카포시(Kaposi) 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 세포 증식성 질환은 양성 전립선 과형성, 가족성 선종 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 아테롬성 동맥경화증과 연관된 맥관 평활 세포 증식, 폐 섬유종, 관절염 사구체신염 및 외과수술후 협착증 및 재발협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 변형 세포 의존성 키나제 활성과 연관된 세포 증식성 질환의 치료에 유용하며 따라서, 세포 주기 억제 또는 cdk/사이클린 의존성 억제에 유용하고, 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 종양 혈관생성 및 전이 억제가 가능하다.
상기 기재된 바에 따라, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 예를 들면 소염제, 진정제 및 진통제와 같은 치료제로서 유용한 것으로 당해 기술에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 약제로서 유용한 하기 화학식 I의 2-우레이도-1,3-티아졸 유도체 도는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I
상기식에서,
R은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 치환 또는 비치환된 아미노 그룹, 또는
i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
ii) C3-6사이클로알킬, 및
iii) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄를 갖는 탄소수 1 내지 6의 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이며;
R1은 i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
ii) 3 내지 6원 카보사이클 또는 5 내지 7원 헤테로사이클 환,
iii) 아릴 또는 아릴카보닐, 및
iv) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이고;
R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐 또는 알키닐 그룹이거나;
R1및 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 i) 임의로 벤조축합되거나 브리징된 5 내지 7원 헤테로사이클, 및
ii) 9 내지 11원 스피로-헤테로사이클릭 화합물로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 형성하며,
단, a) R이 염소 원자이고, R2가 수소인 경우, R1은 메틸, 페닐 또는 트리플루오로메틸페닐이 아니고;
b) R이 메틸이고, R2가 수소인 경우, R1은 4-(5-옥사졸릴)페닐이 아니다.
상기 기재된 화학식 I의 화합물중, 몇몇 유도체는 신규하다.
따라서, 본 발명의 화합물을 하기 화학식 I의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체를 제공한다.
화학식 I
상기식에서,
R은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 치환 또는 비치환된 아미노 그룹, 또는
i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
ii) C3-6사이클로알킬, 및
iii) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄를 갖는 탄소수 1 내지 6의 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이며;
R1은 i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
ii) 3 내지 6원 카보사이클 또는 5 내지 7원 헤테로사이클 환,
iii) 아릴 또는 아릴카보닐, 및
iv) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이고;
R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐 또는 알키닐 그룹이거나;
R1및 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 i) 임의로 벤조축합되거나 브리징된 5 내지 7원 헤테로사이클, 또는
ii) 9 내지 11원 스피로-헤테로사이클릭 화합물로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 형성하며,
단, a) R이 염소 또는 브롬이며, R2가 수소인 경우, R1은 비치환된 C1-3알킬, 페닐, 트리플루오로메틸페닐 또는 치환 또는 비치환된 페닐카보닐이 아니며;
b) R이 메틸이고, R2가 수소인 경우, R1은 메틸, 페닐 또는 4-(5-옥사졸릴)페닐이 아니고;
c) R이 니트로페닐이고 R2가 수소인 경우, R1은 할로알킬이 아니며;
d) R이 브롬 또는 염소인 경우, R1및 R2는 모두 메틸 그룹이 아니다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 따라서 라세미체 혼합물 또는 각각의 광학 이성체로서 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 이성체 및 이의 혼합물 및 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 생-전구체(또는 프로드럭으로 언급된다)가 본 발명의 범주내에 있다.
본원에서, 달리 언급하지 않는 한, 용어 할로겐 원자는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드 원자를 나타낸다.
용어 치환 또는 비치환된 아미노 그룹은 하나 또는 모든 수소 원자가 하기 기술된 바와 같이 동일하거나 상이한 기타 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 아미노 그룹을 나타낸다.
용어 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬은, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같은 그룹을 나타낸다.
용어 직쇄 또는 측쇄 C2-4알킬은, 예를 들면 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐, 이소부틸레닐, 에티닐, 1- 또는 2-프로피닐, 부티닐 등과 같은 그룹을 나타낸다.
용어 C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹을 나타낸다.
아릴알킬, 아릴카보닐 등에서 용어 아릴은 모노-, 비- 또는 폴리 사이클릭 뿐만 아니라, 1 내지 4개의 잔기를 갖지며, 단일 결합에 의해 융합 또는 연결된 헤테로사이클릭 탄화수소(여기서, 하나 이상의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭환은 방향족이다)를 나타낸다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 비페닐, α- 또는 β-나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 디하이드로인데닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 1,2-메틸렌디옥시페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 푸릴, 벤조테트라하이드로푸라닐, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 테트라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로퀴녹살리닐, 옥사디아졸릴, 테트라하이드로벤조디아제핀-일 등이다.
용어 3 내지 6원 카보사이클은 C3-6사이클로알킬 그룹으로 제한되지 않기 때문에, 예를 들면 사이클로펜틸렌 또는 사이클로헥실렌과 같은 불포화된 카보사이클릭 탄화수소를 나타낸다.
용어 5 내지 7원 헤테로사이클은 또한 아릴 그룹으로 언급되는 방향족 헤테로사이클을 포함하기 때문에, 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로 원자로 치환된 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 7원 카보사이클을 나타낸다. 임의로 벤조축합 또는 추가로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클의 예는 1,3-디옥솔란, 피란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, N-알킬-피페라진, 모폴린, 테트라하이드로푸란 등이다.
용어 브리징된 헤테로사이클은 2개 이상의 환(여기서, 이들 중 하나는 헤테로사이클을 함유하는 질소이다)을 포함하며, 예를 들면 아자비사이클로[3.2.2]노난과 같이 2개 이상의 원자를 공통적으로 갖는 계를 나타낸다.
용어 9 내지 11원 스피로 헤테로사이클은 2개 이상의 환(여기서, 이들 중 하나는 헤테로사이클을 함유하는 질소이다)을 포함하며, 예를 들면 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 및 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸과 같이 1개 이상의 탄소 원자를 공통적으로 갖는 계를 나타낸다.
상기 지시된 치환체 의미에 따라, 상기 모든 R, R1및 R2그룹은 하나 이상의 예를 들면 하기로부터 선택되는 1 내지 6개의 그룹에 의해 모든 유리 위치에서 치환 또는 비치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 옥소 그룹(=O), 카복시, 시아노, 알킬, 퍼플루오로화 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아미노 그룹 및 이의 유도체(예: 알킬아미노, 알콕시카보닐알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬설포닐아미노 또는 아릴우레이도), 카보닐아미노 그룹 및 이의 유도체(예: 포밀아미노, 알킬카보닐아미노, 알케닐카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 산소-치환 옥심(예: 알콕시카보닐알콕시이미노 또는 알콕시이미노), 하이드록시 그룹 및 이의 유도체(예: 알콕시, 아릴옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 사이클로알케닐옥시), 카보닐 그룹 및 이의 유도체(예: 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐), 황화 유도체(ㅖ: 알킬티오, 아릴키오, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐옥시, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐 또는 디알킬아미노설포닐). 차례로, 적합한 경우, 상기 R, R1및 R2상의 가능한 치환체는 하나 이상의 상기 언급된 그룹으로 추가로 치환될 수 있다. 상기 기술된 바와 같이 추가로 치환 또는 비치환되는 R, R1및 R2그룹이 상기 언급된 하나 이상의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물의 예는 하기에 주어진다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 질산, 염산, 하이드로브롬산, 황산, 과염소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 이세티온산 및 살리실산과 같은 무기 또는 유기 산 부가 염뿐만 아니라, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘, 탄산염 또는 중탄산염, 아사이클릭 또는 사이클릭 아민, 바람직하게는 메틸아민, 에틸아미노, 디에틸아민, 트리에틸아민 또는 피페리딘과 같은 유기 또는 무기 염기를 갖는 염이다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 따라서, 라세미체 혼합물 또는 각각의 광학 이성체로서 존재할 수 있다. 따라서, 항암제로서 사용되는 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 이성체 및 이의 혼합물 및 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 생-전구체(또는 프로드럭으로 언급된다)가 또한 본 발명의 범주내에 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R이 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 그룹, 페닐 또는 사이클로알킬 그룹이고, R2가 수소이며, R1이 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 그룹인 화학식 I의 화합물이다. 상기 부류내에서 더욱 바람직하게는, R이 브롬 또는 염소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 그룹, 페닐 또는 사이클로알킬 그룹이며, R2가 수소이고, R1이 아릴 또는 아릴알킬, 또는 알킬쇄중에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클릴-알킬 그룹인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 또다른 부류는 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I
상기식에서,
R은 할로겐 원자 또는 니트로, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 아릴아미노, C3-6사이클로알킬, 또는 하이드록시, 알킬티오, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알콕시카보닐알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 카복시, 또는 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 니트로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, N-알킬-피페라지닐, 4-모폴리닐, 아릴아미노, 시아노, 알킬, 페닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐 또는 카복시에 의해 치환 또는 비치환된 아릴에 의해 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R은 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 니트로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, N-알킬-피페라지닐, 4-모폴리닐, 아릴아미노, 시아노, 알킬, 페닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐 또는 카복시에 의해 치환 또는 비치환된 아릴 그룹이며;
R1은 각각 R에 대하여 상기 기술된 바에 따라 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고;
R2는 수소 원자이되,
단, a) R이 염소 또는 브롬인 경우, R1은 비치환된 C1-3알킬, 페닐, 트리플루오로메틸페닐, 또는 치환 또는 비치환된 페닐카보닐이 아니며;
b) R이 메틸인 경우, R1은 메틸, 페닐 또는 4-(5-옥사졸릴)페닐이 아니고;
c) R이 니트로페닐인 경우, R1은 할로알킬이 아니다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 또다른 부류는 R이 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 그룹이며, 그들에 결합되는 질소 원자와 함께 R1및 R2는 포화 또는 불포화된 임의로 벤조축합되거나 브리징된 5 내지 7원 헤테로사이클, 또는 9 내지 11원 스피로-헤테로사이클인 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 또다른 부류는 R이 직쇄 또는 측쇄 C1-6 알킬 그룹이며, R2가 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐 또는 알키닐 그룹이고,R1이 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄중에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 아릴알킬 그룹인 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예는 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 적합한 경우, 하기와 같다:
1) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐-우레아;
2) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐-우레아;
3) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐-우레아;
4) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐-우레아;
5) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-설파모일-페닐)-우레아;
6) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-설파모일-페닐)-우레아;
7) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-설파모일-페닐)-우레아;
8) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-설파모일-페닐)-우레아;
9) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시-페닐)-우레아;
10) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시-페닐)-우레아;
11) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시-페닐)-우레아;
12) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시-페닐)-우레아;
13) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로-페닐)-우레아;
14) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로-페닐)-우레아;
15) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로-페닐)-우레아;
16) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로-페닐)-우레아;
17) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-클로로-페닐)-우레아;
18) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-클로로-페닐)-우레아;
19) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-클로로-페닐)-우레아;
20) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-클로로-페닐)-우레아;
21) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로-페닐)-우레아;
22) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로-페닐)-우레아;
23) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로-페닐)-우레아;
24) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로-페닐)-우레아;
25) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-우레아;
26) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-우레아;
27) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-우레아;
28) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-우레아;
29) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-하이드록시-페닐)-우레아;
30) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-하이드록시-페닐)-우레아;
31) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-하이드록시-페닐)-우레아;
32) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-하이드록시-페닐)-우레아;
33) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-하이드록시-페닐)-우레아;
34) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-하이드록시-페닐)-우레아;
35) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-하이드록시-페닐)-우레아;
36) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-하이드록시-페닐)-우레아;
37) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메톡시-페닐)-우레아;
38) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메톡시-페닐)-우레아;
39) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메톡시-페닐)-우레아;
40) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메톡시-페닐)-우레아;
41) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-하이드록시-페닐)-우레아;
42) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-하이드록시-페닐)-우레아;
43) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-하이드록시-페닐)-우레아;
44) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-하이드록시-페닐)-우레아;
45) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-니트로-페닐)-우레아;
46) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-니트로-페닐)-우레아;
47) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-니트로-페닐)-우레아;
48) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-니트로-페닐)-우레아;
49) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-아미노-페닐)-우레아;
50) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-아미노-페닐)-우레아;
51) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-아미노-페닐)-우레아;
52) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-아미노-페닐)-우레아;
53) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-니트로-페닐)-우레아;
54) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-니트로-페닐)-우레아;
55) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-니트로-페닐)-우레아;
56) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-니트로-페닐)-우레아;
57) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아미노-페닐)-우레아;
58) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아미노-페닐)-우레아;
59) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아미노-페닐)-우레아;
60) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아미노-페닐)-우레아;
61) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질-우레아;
62) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질-우레아;
63) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질-우레아;
64) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질-우레아;
65) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-3-일)-우레아;
66) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-3-일)-우레아;
67) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-3-일)-우레아;
68) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-3-일)-우레아;
69) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-4-일)-우레아;
70) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-4-일)-우레아;
71) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-4-일)-우레아;
72) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-4-일)-우레아;
73) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-2-일)-우레아;
74) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-2-일)-우레아;
75) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-2-일)-우레아;
76) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-2-일)-우레아;
77) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(벤조티오펜-2-일)-우레아;
78) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(벤조티오펜-2-일)-우레아;
79) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(벤조티오펜-2-일)-우레아; N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(벤조티오펜-2-일)-우레아;
80) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-모폴린-카복스아미드;
81) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메틸페닐)우레아;
82) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
83) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-시아노페닐)우레아;
84) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-시아노페닐)우레아;
85) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,6-디메틸페닐)우레아;
86) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-플루오로벤질)우레아;
87) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아세틸페닐)우레아;
88) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-아세틸페닐)우레아;
89) 3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)벤조산;
90) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-이소프로필페닐)우레아;
91) 3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)벤즈아미드;
92) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시벤질)우레아;
93) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-부틸페닐)우레아;
94) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아;
95) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-브로모페닐)우레아;
96) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-사이클로헥실페닐)우레아;
97) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-페녹시페닐)우레아;
98) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-벤질옥시페닐)우레아;
99) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아;
100) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,3-디메틸페닐)우레아;
101) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시[1,1-비페닐]-4-일)우레아;
102) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-3,4-디하이드로-2-(1H)-이소퀴놀린 카복스아미드;
103) N-벤질-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N-메틸우레아;
104) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀린 카복스아미드;
105) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(3-클로로-4-메틸)-페닐]우레아;
106) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(3-클로로-6-메틸)페닐]우레아;
107) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,5-디메톡시페닐)우레아;
108) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,4-디메톡시페닐)우레아;
109) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(2-메톡시-5-클로로)페닐]우레아;
110) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-((2-클로로-4-메톡시페닐)우레아;
111) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,5-디클로로페닐)우레아;
112) N-[(1,1-비페닐)-2-일)]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
113) N-에틸-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N-페닐우레아;
114) N-[4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-2-메톡시페닐]아세트아미드;
115) 2-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-N-페닐벤즈아미드;
116) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-모폴리노페닐)우레아;
117) N-[4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)페닐]-N-메틸 아세트아미드;
118) N-(2-{[사이클로헥실(메틸)아미노]메틸}페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
119) N-[3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-4-메톡시페닐]아세트아미드;
120) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-(4-메톡시페닐)-1-피페라진 카복스아미드;
121) N-(2-푸릴메틸)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
122)N-(4-플루오로페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
123)N-(2-메톡시벤질)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
124) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]우레아;
125) N-(3,4-디메톡시벤질)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
126) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드;
127) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드;
128) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸]우레아;
129) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[2-(1-모폴리닐)에틸]우레아;
130) 4-(4-플루오로페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페라진 카복스아미드;
131) N-[4-(4-클로로페닐)-3-에틸-5-이속사졸릴]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
132) 4-[(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페리딘 카복스아미드;
133) N-(3-에티닐페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
134) N-(2-메톡시-3-플루오로페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
135) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-옥소-1-피페리디닐)우레아;
136) N-(3-아세틸아미노페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
137) N-[3-(2-푸릴)-1H-피라졸-5-일]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
138) N-{4-[에틸(이소프로필)아미노]페닐}-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
139) N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
140) 5-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복스아미드;
141) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-피리디닐메틸)우레아;
142) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-피라지닐)우레아;
143) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)우레아;
144) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리딘 카복스아미드;
145) N-(1,3-벤조티아졸-6-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
146) N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
147) N-(3-페닐-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
148) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-3-하이드록시-1-피페리딘 카복스아미드;
149) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메틸-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)우레아;
150) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-벤질-1-피페라진-카복스아미드;
151) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-메틸-1-피페라진-카복스아미드;
152) 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페리딘 카복스아미드;
153) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-3-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-카복스아미드;
154) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-(4-아세틸페닐)-1-피페라진 카복스아미드;
155) 4-[비스(4-플루오로페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페라진 카복스아미드;
156) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-카복스아미드;
157) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)우레아;
158) N-(4-페닐-2-티아졸릴)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
159) 4-(4-플루오로벤조일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페리딘 카복스아미드;
160) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)우레아;
161) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4'-(2-피리미디닐)-1-피페라진 카복스아미드;
162) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-1(2H)-퀴녹살린;
163) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(1H-인다졸-6-일)우레아;
164) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로벤질)우레아;
165) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,4-디클로로벤질)우레아;
166) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-플루오로벤질)우레아;
167) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,4-디클로로벤질)우레아;
168) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,4-디플루오로벤질)우레아;
169) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,5-디플루오로벤질)우레아;
170) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,6-디플루오로벤질)우레아;
171) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(4-하이드록시-3-메톡시)벤질]우레아;
172) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-메틸-2-푸릴)우레아;
173) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메틸설포닐벤질)우레아;
174) N-((1R,2R)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
175) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로벤질)우레아;
176) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-피리디닐메틸)우레아;
177) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,5-디메톡시벤질)우레아;
178) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-피리디닐메틸)우레아;
179) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-트리플루오로벤질)우레아;
180) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,4,5-트리메톡시벤질)우레아;
181) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,4-디메톡시벤질)우레아;
182) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-디메틸아미노벤질)우레아;
183) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,5-디메톡시벤질)우레아;
184) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(2-클로로-6-페녹시)벤질]우레아;
185) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(1R,2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아;
186) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(3-하이드록시-4-메틸)페닐]우레아;
187) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]우레아;
188) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
189) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메틸-6-퀴놀리닐)우레아;
190) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[4-(시아노메틸)페닐]우레아;
191) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-퀴놀리닐)우레아;
192) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)우레아;
193) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)우레아;
194) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)우레아;
195) 메틸-3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸벤조에이트;
196) 메틸-4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸벤조에이트;
197) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-페닐)우레아;
198) 에틸-4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)벤조에이트;
199) (2R)-1-벤질-2-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)프로판아미드;
200) 2-하이드록시-5-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}벤조산;
201) 2-클로로-5-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)벤조산;
202) 3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)벤조산;
203) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-메틸-3-이속사졸릴)우레아;
204) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,6-디메톡시페닐)우레아;
205) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,3-디메톡시벤질)우레아;
206) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,4-디플루오로벤질)우레아;
207) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,4-디메틸페닐)우레아;
208) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(1H-벤즈이미다졸-5-일)우레아;
209) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(R)-페닐글리신아미도]우레아;
210) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-페녹시아세트아미도)우레아;
211) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(S)-페닐글리신아미도]우레아;
212) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-{2-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]페닐}우레아;
213) N-(3-요오도페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
214) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[3-(3-메톡시-1-프로피닐)페닐]우레아;
215) N-{3-[3-(디메틸아미노)-1-프로피닐]페닐}-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
216) N-[4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)페닐]페탄설폰아미드;
217) 2-[3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일아미노]카보닐}아미노)아닐리노]아세트아미드;
218) N-[3-(3-하이드록시-1-부티닐)페닐]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
219) N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-메틸)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
220) 2-{[{[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}(2-프로피닐)아미노]메틸}벤젠설폰아미드;
221) N-(1H-인돌-6-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
222) N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
223) N-(1H-인돌-5-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
224) N[(1R-2-하이드록시-1-페닐에틸]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
225) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-부틸우레아;
226) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤조일우레아;
227) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,6-디메틸페닐)우레아;
228) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질우레아;
229) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-부틸우레아;
230) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-모폴린카복스아미드;
231) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐우레아;
232) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시벤질)우레아;
233) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-플루오로페닐)우레아;
234) N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N'-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)우레아;
235) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-하이드록시-1H-피라졸-3-일)우레아;
236) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-피리디닐)우레아;
237) N-(4-플루오로페닐)-N'-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)우레아.
본 발명의 목적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들면 하기를 포함하는 방법에 의해 수득할 수 있다:
a) R2가 수소 원자인 경우, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나;
b) R2가 수소 원자 또는 상기 기재된 의미를 갖는 경우, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 화학식 I의 2-우레이도-1,3-티아졸 유도체를 화학식 I의 또다른 유도체 및/또는 이의 염으로 전환시킨다.
상기식에서,
R, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 하기를 포함하는 방법에 의해 수득할 수 있다:
화학식 II의 화합물을 4-니트로페닐-클로로포르메이트 또는 이의 중합체 지지된 형태와 반응시킨 다음, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 중합체 지지된 형태를 수득하고, 화학식 VI의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키며, 필요한 경우, 화학식 I의 2-우레이도-1,3-티아졸 유도체 또는 이의 중합체 지지된 형태를 화학식 I의 또다른 유도체 및/또는 이의 염으로 전환시킨다.
화학식 V
상기식에서,
R, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
더욱 특히, 중합체 지지된 종류를 사용하여 수행된 방법의 경우, 합성 경로는 하기로 요약될 수 있다:
또한, 중합체 지지된 종류를 사용하여 수행되는 방법의 경우, 통상적인 반응 조건은 당해 분야의 기술자에게 익히 공지되어 있다.
또한, 상기 기술된 방법에 따라 제조되는 화학식 I의 화합물이 이성체 혼합물로서 수득되는 경우, 통상의 기술에 따라 화학식 I의 단일 이성체로의 분리가 본 발명의 범주에 포함된다는 것은 당해 분야의 기술자에게 명확하다. 또한, 당해 분야에 익히 공지된 방법에 따라, 화학식 I의 유리 2-우레이도-1,3-티아졸 유도체의 상응하는 염으로의 전환도 본 발명의 범주에 포함된다.
상기 방법의 변형은 익히 공지된 방법에 따라 수행될 수 있는 동일한 방법이다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응 또는 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물 사이의 반응은, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 아세톤과 같은 적합한 용매중에 실온 내지 환류 범위의 온도에서 약 1 내지 96시간의 다양한 시간 동안 수행할 수 있다. 화학식 VI의 화합물을 수득하기 위한 화학식 II의 화합물의 반응은 4-니트로페닐클로로포르메이트 또는 이의 중합체 지지된 형태를 사용하여, 예를 들면 트리에틸아미노, N-메틸모폴린, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 염기의 존재하에, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드과 같은 적합한 용매중에, 약 -10℃ 내지 실온 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 화학식 VI의 화합물과 화학식 V의 화합물 사이의 반응은 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드과 같은 적합한 용매중에, 약 실온 내지 환류 온도 범위에서 수행할 수 있다. 상기 언급된 반응식에서, 고체상 접근을고려하는 한, 화합물 VIII는 화합물 VII를 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산칼륨 또는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중에 40 내지 60℃의 온도에서 4-머캅토페놀과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 IX를 수득하기 위한 화합물 VIII과 p-니트로페닐클로로포르메이트 사이의 반응은 N-메틸모폴린, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로피에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중에, 실온에서 수행할 수 있다.
화학식 X의 화합물을 수득하기 위한 화합물 IX와 화학식 II의 화합물(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다) 사이의 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중에 실온에서 약 2 내지 22시간 사이의 다양한 시간동안 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 화학식 X의 화합물(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)과 화학식 V의 화합물(여기서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다) 사이의 반응은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린과 같은 염기의 존재하에 톨루엔, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중에서 실온 내지 100℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 화학식 I의 또다른 화합물로의 임의의 전환은 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물의 니트로 그룹은, 예를 들면 염산중에 농축된 염화제일주석을 사용한 처리, 필요한 경우 아세트산, 1,4-디옥산 및 테트라하이드로푸란과 같은 유기 용매를 사용하여, 실온 내지 약 100℃ 사이의 다양한 온도에서 처리함으로써 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
또한, 알킬티오 또는 아릴티오 그룹은 m-클로로퍼벤조산과 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매중에 약 -5℃ 내지 실온 사이의 다양한 온도에서 반응시킴으로써, 상응하는 알킬설포닐 및 아릴설포닐 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 임의의 염화 또는 유리 화합물로의 염의 전환뿐만 아니라, 단일 이성체로의 이성체 혼합물의 분리는 통상적인 방법에 의해 수행할 수 있다.
상기 방법에 따르는 화학식 II 및 화학식 IV의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다. 예를 들면, 화학식 II의 화합물(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)은 하기 화학식 XI의 화합물을 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매중에, 실온 내지 환류 사이의 다양한 온도에서, 약 1 내지 약 24시간의 적합한 시간 동안 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
상기식에서,
X는 브롬 또는 염소 원자이다.
화학식 IV의 화합물은, 예를 들면 화학식 II의 화합물(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)을 비스(트리클로로메틸) 카보네이트 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트와, 필요한 경우 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 염기의 존재하에, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매중에, 약 -20℃ 내지 환류 범위의 온도에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화학식 III, V 및 XI의 화합물은 익히-공지된 시판되는 화합물이거나, 대안적으로 유기 화학의 공지된 방법에 따라 통상적으로 제조될 수 있다. 본 발명의 목적하는 방법에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 원하지 않는 부반응이 일어날 수 있는, 출발 물질 또는 이의 중간매개물 중의 임의의 작용성 그룹을 통상적인 방법에 따라 적합하게 보호할 필요가 있다. 또한, 이들의 유리 탈보호된 화합물로의 전환은 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
약리학
화학식 I의 화합물은 cdk/사이클린 억제제로서 작용하여, 하기 방법에 따라 시험되는 경우 양성 결과를 수득한다.
화학식 I의 화합물은 종양 세포의 비조절된 증식을 억제하는데 유용하며, 따라서 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소 및 자궁암, 육종(예: 연조직 및 골 육종) 및 혈액암(예: 백혈병)과 같은 다양한 암의 치료에서 사용된다. 또한, 화학식 I의 화합물은 건선, 죽상경화증과 연관된 혈관 민무늬 세포 증식 및 외과수술수 협착증 및 재발협착증과 같은 기타 세포 증식 질환의 치료 및 알츠하이머 질환의 치료에서도 유용하다.
추정되는 dck/사이클린 억제제의 억제 활성 및 선택된 화합물의 잠재성은 각각의 웰 바닥에 인산염셀룰로즈 필터지가 놓여 세척/여과 단계 후에 양전하 기질의 결합을 허용하는 MultiScreen-PH 96 웰 플레이트(Millipore)의 사용을 기본으로 한 검정 방법을 통해 측정된다. 방사선 라벨링된 인산염 잔기가 ser/threo 키나제에 의해 필터-결합된 히스톤으로 이동되는 경우, 광 방출을 섬광 카운터에서 측정한다. cdk2/사이클린 A 활성의 억제 검정은 하기 프로토콜에 따라 수행한다:
키나제 반응: 히스톤 H1 기질 1.5μM, ATP(0.5μCi, P33γ-ATP) 25μM, 사이클린 A/cdk2 복합체 30ng, 억제제 10μM의 최종 용적 100㎕의 완충액(TRIS HCl 100mM pH 7.5, MgCl210mM, 7.5mM DTT)을 96 U형 바닥 웰 플레이트의 각각의 웰에 가한다. 37℃에서 10분 동안 항온처리한 후, 반응을 120mM EDTA 20㎕에 의해 정지시킨다.
포획: 100㎕를 각각의 웰로부터 MultiScreen 플레이트로 이동시켜, 인산염셀룰로즈 필터로 기질이 결합되도록 한다. 이어서, 플레이트를 PBS Ca++/Mg++150㎕/웰을 사용하여 3회 세척하고, 유리시키고, MultiScreen 여과 시스템에 의해 여과한다.
검출: 여과물을 37℃에서 건조시킨 다음, 웰당 100㎕의 섬광을 가하고, P33라벨링된 히스톤 H1을 Top-Count 장치중에서 방사선 계수에 의해 검출한다.
결과: 데이터를 분석하고, 효소의 총활성(=100%)을 고려하여 억제%로서 나타낸다. 또한, 50% 이상의 억제%를 나타내는 모든 화합물을 효력(IC50)뿐만 아니라 Ki 산출을 통한 억제제의 운동-프로파일의 연구 및 정의을 위하여 분석한다.
IC50 측정: 억제제가 0.0045 내지 10μM의 농도로 시험되는 경우, 사용되는 프로토콜은 상기 기술된 바와 동일하다. 실험 데이터는 GraphPad Prizm 컴퓨터 프로그램에 의해 분석된다.
Ki 산출: ATP 및 히스톤 H1 기질의 농도는 다양하다: ATP(비례적으로 희석된 P33γ-ATP 함유)에 대하여 4, 8, 12, 24, 48μM 및 히스톤에 대하여 0.4, 0.8, 1.2, 2.4, 4.8μM이 2개의 상이하며 바람직하게 선택된 억제제 농도의 부재 및 존재하에 사용된다. 실험 데이터를 하기 무작위의 이반응물 시스템 방정식을 사용하여, Ki 측정을 위해 컴퓨터 프로그램 SigmaPlot에 의해 분석한다:
여기서, A는 ATP이며, B는 히스톤 H1이다.
상기 기술된 방법에 따라, 본 발명의 화학식 I의 대표적인 화합물, 즉 N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아는 cdk2/사이클린 A 복합체에 대해 0.56μM(IC50)에 상응하는 억제활성을 나타낸다.
또한, 추정된 cdk/사이클린 억제제의 억제 활성 및 선택된 화합물의 잠재성은 SPA(Scintillation Proximit Assay) 96 웰 플레이트 검정의 사용을 기본으로 하는 검정 방법을 통해 측정된다. 상기 검정은 히스톤의 인산화 위치로부터 유도된 바이오틴화된 펩타이드를 포획하기 위한 스트렙타비딘 피복된 SPA 비드의 능력을 기본으로 한다. 방사선 라벨링된 인산염 잔기가 ser/threo 키나제에 의해 바이오틴화된 히스톤 펩타이드로 전달되는 경우, 광 방출은 섬광 계수기중에서 측정된다. cdk5/p25 활성의 억제 검정은 하기 프로토콜에 따라 수행한다:
키나제 반응: 바이오틴화된 히스톤 펩타이드 1.0μM, P33g-ATP 0.25uCi, cdk2/p25 복합체 4nM, 0 내지 100μM의 억제제의 최종 용적 100㎕의 완충액(Hepes 20mM pH 7.5, MgCl215mM, DTT 1mM)을 96 U 바닥 웰 플레이트의 각각의 웰에 가한다. 37℃에서 20분 동안 항온처리한 후, 반응을 0.1% Triton X-100, ATP 50uM 및 EDTA 5mM을 함유하는 인산염-완충된 실란중의 SPA 비드 500ug를 가하여 정지시킨다. 비드를 진정시키고, 33P-라벨링된 펩타이드중에 혼입된 방사선활성을 Top Count 섬광 계수기에서 검출한다.
결과: 데이터를 분석하고, 하기 식을 사용하여 억제%로서 나타낸다:
IC50 값을 4개의 파라미터 논리식을 사용하여 산출한다:
상기식에서, X는 log(uM)이며, Y는 억제%이다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 종양 세포의 비조절된 증식을 억제하는데 유용하며, 따라서 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소 및 자궁암, 육종(예: 연조직 및 골 육종) 및 혈액암(예: 백혈병)과 같은 다양한 암의 치료에서 사용된다. 또한, 화학식 I의 화합물은 건선, 죽상경화증과 연관된 혈관 민무늬 세포 증식 및 외과수술수 협착증 및 재발협착증과 같은 기타 세포 증식 질환의 치료 및 알츠하이머 질환의 치료에서도 유용하다.
본 발명의 화합물은 단일 제제로서, 또는 대안적으로 세포성장 억제제 또는 세포독성 제제와 배합된 방사선 요법 또는 화학요법 섭생과 같은 공지된 항암 치료와의 배합으로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은, 예를 들면 탁산, 탁산 유도체, CPT-11, 캄프토테신 유도체, 안트라사이클린 글리코사이드, 예를 들면 독소루비신 또는 에피루비신, 에토포사이드, 나벨빈, 빈블라스틴, 카보플라틴, 시스플라틴 등과 같은 하나 이상의 화학요법제와, 임의로 이의 리포좀 제형중에 배합되어 투여할 수 있다.
포유동물(예: 사람)에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 일반적인 경로에 의해 투여될 수 있으며, 투여 수준은 연령, 체중, 환자의 증상 및 투여 경로에 의존한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 경구 투여를 위해 적합한 투여량은 1일 1 내지 5회로 약 10 내지 약 500mg 프로 투여량의 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있으며, 예를 들면 경구용으로는 정제, 캡슐, 당 또는 필름 피복 정제, 액체 용제 또는 현탁제; 직장용으로는 좌제; 비경구적으로는 근육내 또는 정맥내 및/또는 경막내 및/또는 척수강내 주사 또는 주입이다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제(담체 또는 희석제일 수 있다)와 함께 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 통상적인 방법에 의해 제조되며, 약제학적으로 적합한 형태로 투여된다. 예를 들면, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께, 예를 들면 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 슈크로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 희석제; 예를 들면 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 예를 들면 전분, 아라비아 검(gum), 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 예를 들면 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 분해제; 발포체 혼합물; 염료; 감미료; 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트와 같은 습윤제; 및일반적으로 약제학적 제형에 사용되는 무독성 및 약리학적 비활성 기질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 제제는, 예를 들면 혼합, 과립화, 정제화, 당-피복 또는 필름-피복 방법에 의한 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 경구 투여용 액체 분산제는, 예를 들면 시럽, 에멀젼 및 현탁제일 수 있다.
시럽은 예를 들면 사카로즈 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 갖는 사카로즈와 같은 담체를 함유할 수 있다. 현탁제 및 에멀젼은 예를 들면 천연 고무, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 알콜과 같은 담체를 함유할 수 있다. 근육내 주사용 현탁제 또는 용제는 활성 성분과 함께, 예를 들면 살균수, 올리브유, 에틸 올리에이트, 글리콜(예: 프로필렌 글리콜), 및 경우에 따라 적합한 양의 리도카인 하이드로클로라이드와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입용 용제는 예를 들면 살균수 또는 바람직하게는 살균된, 액상의 등장 염수 용액 형태일 수 있거나, 담체 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있는 담체를 함유할 수 있다. 좌제는 활성 성분과 함께, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴과 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
실시예 1
메틸 사이클로프로필아세테이트의 제조
사이클로프로필아세트산(1.08g, 10.57mmol)을 메탄올 50㎖중에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시고, 96% 황산 5㎖를 교반하에 적가한다. 용액을 실온에서 밤새 유지시킨 다음, 빙수중에 따르고, 30% 수소화암모늄으로 염기성화시키고, 마지막으로 염화메틸렌을 사용하여 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 건고증발시켜, 추가의 정제없이 사용되는 오일상 생성물(90% 수율) 1.1g을 수득한다.
실시예 2
2-사이클로프로필에탄올의 제조
나트륨(85mg, 0.004mmol)을 메탄올 50㎖중에 용해시키고, 붕수소화나트륨 8.7g(0.23mol)을 가한다. 메탄올 20㎖중의 실시에 1에 따르는 메틸 사이클로프로필아세테이트 3.7g(0.032mol)의 용액을 교반하에 혼합물중에 가한다. 반응물을 6시간 동안 환류하에 유지시킨 다음, 간수 300㎖를 가하고, 조물질을 염화메틸렌을 사용하여 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 건고증발시켜, 표제 화합물 1.52g(수율 55%)을 수득한다.
실시예 3
화학식 VI의 화합물의 제조: 2-사이클로프로필에탄알
염화메틸렌 10㎖중에 염화옥살릴(1.24㎖, 14.18mmol)을 용해시키고, -60℃에서 냉각시킨 후, 염화메틸렌 10㎖중의 실시예 2에 따라 제조된 2-사이클로프로필에탄올 1.02g(11.9mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 교반하에 30분 동안 동일한 온도에서 유지시킨 다음, 트리에틸아민 8.3㎖(59.5mmol)를 가한다. 0℃에서 2시간 후, 물을 가한다. 혼합물을 염화메틸렌중에 희석시키고, 1M 염산, 물, 포화 중탄산나트륨 및 마지막으로 물을 사용하여 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 건고증발시켜, 표제 화합물 0.31g(수율 30%)을 수득한다.
실시예 4
화학식 II의 화합물의 제조: 2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸
디옥산 15㎖중에 3-메틸부탄알데하이드(2㎖, 18.6mmol)을 용해시킨다. 디옥산(47.81㎖, 18.6mmol)중의 2%v/v의 브롬 용액을 0℃에서 가한다. 혼합물을 교반하에 실온에서 2시간 동안 유지시킨 다음, 티오우레아 2.83g(37.2mmol) 및 에탄올 10㎖를 가한다. 실온에서 6시간 후, 용액을 건고증발시키고, 잔사를 염화메틸렌중에 용해시키고, 생성물을 1M 염산으로 추출하고, 수성층을 30% 수소화암모늄을 사용하여 염기성화시키고, 염화메틸렌을 다시 사용하여 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산-에틸아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물 1.1g(42% 수율)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 6.6 (s, 2H, NH2); 6.58 (s, 1H, 티아졸 CH); 2.9 (m, 1H,CHMe2); 1.18 (s, 3H,MeCHMe); 1.17 (s, 3H, MeCHMe).
유사한 방법에 의해, 하기 화합물을 수득할 수 있다:
2-아미노-5-페닐-1,3-티아졸; 및
2-아미노-5-사이클로프로필-1,3-티아졸.
실시예 5
화학식 I의 화합물의 제조: N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N-페닐-우레아
페닐이소시아네이트(1.7㎖, 15.6mmol)을 디클로로메탄(70㎖)중의 2-아미노-5-브로모-1,3-티아졸 하이드로브로마이드(4g, 15.6mmol) 및 트리에틸아민(2.1㎖, 15.6mmol) 용액중에 가하고, 실온에서 자기 교반하에 유지시킨다. 약 4일 후, 메탄올(7㎖)을 가한 다음, 반응 혼합물을 간수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄 및 이어서 디클로로메탄/메탄올=90:10)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물 1.9g(52%)을 수득한다(융점: 166 내지 169℃/분해).
1H-NMR (CDCl3) d ppm: 10.50 (bs, 1H, -NHCONHPh); 8.50 (bs, 1H, -NHCONHPh);7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H, o-Ph 수소); 7.36 (dd, J = 7.3 and 7.6 Hz, 2H, m-Ph 수소); 7.29 (s, 1H, 티아졸 CH); 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H,p-Ph 수소).
동일한 방법에 의해 상응하는 이소시아네이트로부터 출발하여, 하기 화합물을 제조할 수 있다:
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐-우레아
1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 10.56 (bs, 1H, -NHCONHPh); 8.99 (bs, 1H, NHCONHPh); 7.77 (s, 1H, 티아졸 CH); 7.6-7.0 (m, 10H, 페닐)'
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-설파모일-페닐)-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-설파모일-페닐)-우레아
융점 > 200℃
1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 10.58 (bs, 1H, -NHCONHPh); 9.38 (bs, 1H NHCONHPh); 7.75 (d, 2H, H3 and H5 Ph); 7.61 (d, 2H, H2 and H6 Ph); 7.21 (s, 2H, SO2NH2); 7.02 (s, 1H, 티아졸 CH); 3.02 (m, 1H,CH(Me)2); 1.22 (s, 3H,MeCHMe); 1.21 (s, 3H, MeCHMe);
ESI(+)-MS: m/z 341 (100, (M+H)+.
N-벤조일-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아
융점 217 내지 219℃
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.27 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.11 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.18 (d, 1H, J=0.9, H 티아졸); 7.54 (m, 2H,m-페닐); 7.66 ( m, 1H,p-페닐); 8.00 (m, 2H,o-페닐); 11.50 (bs, 1H, NH); 11.80 (bs, 1H, NH).
ESI (+)MS: m/z 290 (70, (M+H)+; m/z 169 (100, (MH-C6H5CONH2)+);
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-설파모일-페닐)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-설파모일-페닐)-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시-페닐)-우레아
융점 149 내지 150℃
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.06 (m, 1H, CH3CHCH3); 3.72 (s, 3H, CH3); 7.02 (s, 1H, H 티아졸); 6.57 (dd, 1H, J=8.3, 2.4, H-4'-페닐); 6.93 (d, 1H, J=8.3, H-6'-페닐); 7.18 (m, 2H, H-5',H-2'-페닐); 8.94 (s, 1H, NH); 10.35 (bs, 1H, NH).
ESI (+)MS: m/z 292 (100, (M+H)+);
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시-페닐)-우레아
융점 190 내지 191℃
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 7.44 (s, 1H, H 티아졸); 3.72 (s, 3H, CH3); 6.61 (dd, 1H, J=2.4, 7.8, H-4'페닐); 6.94 (dd, 1H, J=2.0, 7.8, H-6'페닐); 7.13 (dd, 1H, J=2.0, 2.0, H-2'페닐); 7.20 (dd, 1H, J=7.8, 7.8, H-5'페닐); 8.95 (s, 1H, NH); 10.80 (s, 1H, NH).
ESI (+)MS: m/z 328 (100, (M+H)+);
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시-페닐)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시-페닐)-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐-우레아
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.07 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.03 (m, 2H, H-티아졸 + H-4'페닐); 7.29 (m, 2H, H-5', H-3'-페닐); 7.43 (m, 2H, H-2', H-6'-페닐); 8.91 (s, 1H, NH); 10.30 (bs, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 262 (100, (M+H)+);
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로-페닐)-우레아
융점 191 내지 193℃
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.16 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.00 (m, 1H, CH3CHCH3); 6.95 (d, 1H, J=1.0, H 티아졸); 7.40 (d, 2H,J=8.9m-페닐); 7.26 (d, 2H, J=8.9o-페닐); 9.01 (bs, 1H, NH); 10.40 (bs, 1H, NH).
ESI (+)MS: m/z 296 (100, (M+H)+)
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로-페닐)-우레아;
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로-페닐)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로-페닐)-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-클로로-페닐)-우레아;
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-클로로-페닐)-우레아;
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-클로로-페닐)-우레아;
N-(5-클로로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-클로로-페닐)-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로-페닐)-우레아
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.07 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.07 (m, 2H, H-티아졸 + H-4'-페닐); 7.31 (dd, 1H, J=7.8, 7.8, H-5'-페닐); 7.47 (d, 1H, J=7.8 H-3'-페닐); 8.14 (d, 1H, J=7.8, H-6'-페닐); 8.80 (bs, 1H, NH); 11.01 (bs, 1H, NH).
ESI (+)MS: m/z 296 (100, (M+H)+);
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로-페닐)-우레아
융점 210 내지 212℃
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 7.29 (s, 1H, H-티아졸); 7.02 (ddd, 1H, J=1.6, 7.6, 7.6, H-4'-페닐); 7.25 (ddd, 1H, J=1.6, 7.6, 7.6, H-5'-페닐); 7.41 (dd, 1H, J=1.6, 7.6, H-3'-페닐); 8.03 (dd, 1H, J=1.6, 7.6, H-6'-페닐); 8.58 (s, 1H,NH); 11.31 (bs, 1H, NH).
ESI (+)MS: m/z 332 (100, (M+H)+);
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로-페닐)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로-페닐)-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-우레아;
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-우레아;
N-(5-페닐-1,4-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-우레아;
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-하이드록시-페닐)-우레아;
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-하이드록시-페닐)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-하이드록시-페닐)-우레아;
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-하이드록시-페닐)-우레아;
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-하이드록시-페닐)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-하이드록시-페닐)-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메톡시-페닐)-우레아
융점 184 내지 185℃
1H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.7, CH 3CHCH 3); 3.07 (m, 1H, CH3CHCH3); 3.85 (s, 3H, OCH3); 6.92 (m, 1H, H-페닐); 7.01 (m, 3H, H-페닐 + H-티아졸); 8.07 (d, 1H, J=8.3, H-6'-페닐); 8.80 (bs, 1H, NH); 10.82 (s, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 292 (100, (M+H)+);
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메톡시-페닐)-우레아
융점 218 내지 220℃
1H-NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 3.79 (s, 3H, CH3O); 6.90-7.98 ( 2m, 4H, 페닐); 7.36 (s, 1H, H 티아졸); 8.57 (s, 1H, NH); 11.13 (bs, 1H, NH).
ESI (+)MS: m/z 328 (100, (M+H)+
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메톡시-페닐)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메톡시-페닐)-우레아;
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-하이드록시-페닐)-우레아;
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-하이드록시-페닐)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-하이드록시-페닐)-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-니트로-페닐)-우레아
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.14 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.04 (s, 1H, H-티아졸); 7.74 (d, 2H, J=9.3, H-2', H-6'-페닐); 8.18 (d, 2H, J=9.3, H-3', H-5'-페닐); 9.65 (bs, 1H, NH); 11 (bs, 1Hㄴ, NH).
ESI(+)-MS: m/z 307 (100, (M+H)+);
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-니트로-페닐)-우레아;
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-니트로-페닐)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-니트로-페닐)-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-니트로-페닐)-우레아
융점 220 내지 222℃
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=6.9, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.04 (s, 1H, H 티아졸); 7.56 (dd, 1H, J=8.2, 8.2, H-5-페닐); 7.77 (d, 1H, J=8.2, H-6'-페닐);7.83 (dd, 1H, J=8.2, 1.5, H-4'-페닐); 8.58 (d, 1H, J=1.5, H-2'-페닐); 9.45 (s, 1H, NH); 10.60 (bs, 1H, NH).
ESI (+)MS: m/z 307 (100, (M+H)+);
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-니트로-페닐)-우레아;
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-니트로-페닐)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-니트로-페닐)-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질-우레아
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H,CH3CHCH3); 4.31 (d, 2H, J=6.35, CH2); 6.96 (m, 1H, NH-CH2); 7.27 (m, 5H, 페닐).
ESI (+)MS: m/z 276 (100, (M+H)+);
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질-우레아;
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-3-일)-우레아;
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-3-일)-우레아;
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-3-일)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-3-일)-우레아;
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-4-일)-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-4-일)-우레아;
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-4-일)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-4-일)-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-2-일)-우레아;
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-2-일)-우레아;
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-2-일)-우레아;
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-2-일)-우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(벤조티오펜-2-일)-우레아;
N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(벤조티오펜-2-일)-우레아;
N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(벤조티오펜-2-일)-우레아; 및
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(벤조티오펜-2-일)-우레아.
실시예 6
화학식 VI의 화합물의 제조: 4-니트로페닐-5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일 카바메이트
무수 디클로로메탄 30㎖중의 5-이소프로필-2-아미노-1,3-티아졸의 4g(28.13mmol) 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 5.7g(28.13mmol)을 질소 하에 0℃에서 적가한다. 이어서, 피리딘 2.3㎖를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하에 유지시킨 다음, 여과하여, 백색 고체로서 표제 화합물 6.96g(80% 수율)을 수득한다.
융점 157 내지 159℃
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.06 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.05 (s, 1H, H 티아졸); 6.91 (d, 2H, J=9.2, H-3',5'-페닐); 8.10 (d, 2H, J=9.2, H-2',6'-페닐); 11.00 (bs, 1H, NH).
EI-MS: m/z 307 (0.5, M+.); m/z 168 ((CH3)2-CH-티아졸-NCO)+.; m/z 153 (100, (CH3-CH-티아졸-NCO)+.); m/z 139 (45, (OH-C6H4-NO2)+.).
실시예 7
화학식 I의 화합물의 제조: N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-요오도페닐)우레아
4-니트로페닐-5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일 카바메이트 1g(3.25mmol) 및 3-요오도아닐린 0.39㎖(3.25mmol)를 아세토니트릴 25㎖중에 아르곤하에 현탁시킨다. 2시간 후, 생성된 용액을 70℃에서 냉각시키고, 디에틸에테르/펜탄 1/1의 혼합물로부터 재결정화시킨 표제 화합물 0.923g을 수득한다.
융점 160 내지 162℃
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.03 (d, 1H, J=0.8, H 티아졸); 7.07 (t, 1H, J=8.0, H-5'-페닐); 7.35 (m, 2H, H-4',6'-페닐); 8.00 (t, 1H, J=1.8, 1.8, H-2'페닐); 9.06 (bs, 1H, NH); 10.50 (bs, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 388 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 사용하되, 2-[(2-프로피닐아미노)메틸]벤젠설폰아미드를 사용하여, 2-{[{[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}(2-프로피닐)아미노]메틸}벤젠설폰아미드를 제조할 수 있다.
융점 90 내지 92℃
1H-NMR (400 MHz-DMSO) d ppm: 1.19 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 2.93 (m, 1H,CH≡C-);3.13 (m, 1H, CH3CHCH3); 4.18, 5.08 (2m, 4H, CH 2Ph + CH 2C≡C); 6.89 (m, 1H, H-티아졸); 7.22 (m, 1H, H-3'-페닐); 7.41, 7.53 (2m, 2H, H-5', H-4'-페닐); 7.86 (m, 1H, H-6'-페닐); 11.90 (bs, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 415 (100, (M+Na)+); m/z 393 (50, (M+H)+.
동일한 방법을 사용하되, 1H-벤즈이미다졸-6-아민을 사용하여, N-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아를 제조할 수 있다.
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.27 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.09 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.01 (s, 1H, H- 티아졸); 7.13 (d, 1H, H-6'-벤즈이미다졸); 7.49 (d, 1H, H-7'-벤즈이미다졸); 7.81 (s, 1H, H-4'-벤즈이미다졸); 8.03 (s, 1H, H-2'-벤즈이미다졸).
ESI(+)-MS: m/z 302 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 사용하되, 1H-인돌-6-아민을 사용하여, N-(1H-인돌-6-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 우레아를 제조할 수 있다.
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.06 (m, 1H,CH3CHCH3); 7.03 (bs, 1H, H 티아졸); 6.33 (m, 1H, H-3'-인돌); 6.84 (d, 1H, J=8.3, H-5'-인돌); 7.23 (t, 1H, J=2.4, 2.4, H-2'-인돌); 7.42 (d, 1H, J=8.3,H-4'-인돌); 7.77 (s, 1H, H-7'-인돌); 8.82 (s, 1H, NH); 10.18 (bs, 1H, NH); 10.95 (s, 1H, NH-인돌).
ESI(+)-MS: m/z 301 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 사용하되, 1H-인돌-5-아민을 사용하여, N-(1H-인돌-5-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일) 우레아를 제조할 수 있다.
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.06 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.02 (s, 1H, H 티아졸); 6.35 (m, 1H, H-3'-인돌); 7.05 (dd, 1H, J=2.0, J=8.5, H-6'-인돌); 7.30 (m, 2H, H-2', H-7'-인돌); 7.67 (d, 1H, J=2.0,H-4'-인돌); 8.68 (s, 1H, NH); 10.15 (s, 1H, NH); 10.98 (s, 1H, NH-인돌).
ESI(+)-MS: m/z 301 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 사용하되, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메탄아미드를 사용하여, N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-메틸)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아를 제조할 수 있다.
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.04 (m, 1H, CH3CHCH3); 4.40 (d, 2H, J=5.6, CH 2);6.96 (d, 1H, J=1.2, H 티아졸); 6.84 (dt, 1H,J=2.2, 6.8, H-6'-이미다조피리딘); 7.20 (m, 1H, H-5'-이미다조피리딘); 7.47 (m, 1H, H-7'-이미다조피리딘); 7.78 (s, 1H, H-3'-이미다조피리딘); 8.49 (m, 1H, H-4'-이미다조피리딘); 7.01 (t, 1H, J=5.4, NH-CH2); 10.23 (bs, 1H, NH-CO).
ESI(+)-MS: m/z 316 (100, (M+H)+); m/z 338 (85, (M+Na)+).
동일한 방법을 사용하되, 1-메틸-2-[(2-아미노페녹시)메틸]-1H-이미다졸을 사용하여, N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-{2-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]페닐}우레아를 제조할 수 있다.
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (m, 1H, CH3CHCH3); 3.70 (s, 3H, N-CH 3); 5.21 (s, 2H, CH 2);6.92 (bs, 1H, H 티아졸); 6.90-8.20 (m, 6H, 이미다졸+페닐); 8.10 (bs, 1H, NH); 10.96 (s, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 372 (95, (M+H)+); m/z 410 (100, (M+K)+).
동일한 방법을 사용하되, 2-(2-아미노페녹시)아세트아미드를 사용하여, N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-페녹시아세트아미도)우레아를 제조할 수 있다.
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=7.0, CH 3CHCH 3 ); 3.07 (m, 1H, CH3CHCH3); 4.50 (s, 2H, CH 2); 7.05 (d, 1H, J=1.0, H 티아졸); 6.50-7.00 (m, 3H, 페닐); 8.10 (m, 1H, 페닐), 7.55 (s, 2H, NH2), 8.67 (bs, 1H, NH); 10.86 (s, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 335 (50, (M+H)+);.m/z 373 (100, (M+K)+).
동일한 방법을 사용하되, (2S)-2-아미노-2-페닐에탄아미드를 사용하여, N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N;-[(S)-페닐글리신아미도]우레아를 제조할 수 있다.
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.19 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.01 (m, 1H, CH3CHCH3); 5.26 (d, 1H, J=7.7 CH); 6.95 (s, 1H, H-티아졸); 7.20-7.60 (m, 6H, NH-CH+페닐); 7.20-7-80 (s, 2H, NH2), 10.26 (bs, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 319 (25, (M+H)+);.m/z 357 (100, (M+K)+);
동일한 방법을 사용하되, (2R)-2-아미노-2-페닐에탄아미드를 사용하여, N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(R)-페닐글리신아미도]우레아를 제조할 수 있다.
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.19 (d, 6H, J=7.0, CH 3CHCH 3 ); 3.01 (m, 1H,CH3CHCH3); 5.26 (d, 1H, J=7.6 CH); 6.95 (d, 1H, J=1.3, H 티아졸); 7.20-7.50 (m, 6H, NH-CH+페닐); 7.21-7.79 (s, 2H, NH2), 10.20 (bs, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 319 (100, (M+H)+);.m/z 357 (65, (M+K)+).
동일한 방법을 사용하되, 2-아미노페놀을 사용하여, N-(2-하이드록시페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아를 제조할 수 있다.
융점 204 내지 206℃
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.06 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.02 (s, 1H, H-티아졸); 6.74 (m, 1H, H-5'-페닐); 6.82 (m, 2H, H-3',H-4'-페닐); 7.98 (d, 1H, J=7.6, H-6'-페닐); 8.60 (bs, 1H, NH); 10.0 (bs, 1H, NH); 10.80 (bs, 1H, OH).
ESI(+)-MS: m/z 278 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 사용하되, 3-아미노페놀을 사용하여, N-(3-하이드록시페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아를 제조할 수 있다.
융점 185 내지 187℃
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (m, 1H,CH3CHCH3); 7.03 (m, 3H, H-티아졸 + H-2',H-5'-페닐); 6.39 (d, 2H, J=8.0, H-4'-페닐); 6.77 (d, 2H, J=8.0, H-6'-페닐); 8.81 (s, 1H, NH); 9.37 (s, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 278 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 사용하되, 4-아미노페놀을 사용하여, N-(4-하이드록시페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아를 제조할 수 있다.
융점 130 내지 132℃
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.00 (s, 1H, H-티아졸); 6.68 (d, 2H, J=8.8, H-3', H-5'-페닐); 7.21 (d, 2H, J=8.8, H-2',H-6'-페닐); 8.60 (s, 1H, NH); 9.14 (s, 1H, NH); 10.18 (bs, 1H, OH).
ESI(+)-MS: m/z 278 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 사용하되, (2R)-2-아미노-2-페닐-1-에탄올을 사용하여, N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아를 제조할 수 있다.
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.20 (d, 6H, J=7.0, CH 3CHCH 3 ); 3.01 (m, 1H,CH3CHCH3); 3.60 (m, 2H, CH2); 4.73 (m, 1H, CH); 5.00 (t, 1H, J=5.1, 5.1, OH); 6.95 (d, 1H, J=1.1, H 티아졸); 7.10-7.40 (m, 6H, NH-CH+페닐), 10.15 (s, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 306 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 사용하되, (2S)-2-아미노-2-페닐-1-에탄올을 사용하여, N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아를 제조할 수 있다.
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.19 (d, 6H, J=6.9, CH 3CHCH 3 ); 3.01 (m, 1H, CH3CHCH3); 3.59 (m, 2H, CH2); 4.73 (m, 1H, CH); 5.02 (t, 1H, J=5.1, 5.1, OH); 6.95 (d, 1H, J=0.7, H 티아졸); 7.20-7.40 (m, 6H, NH-CH+페닐), 10.17 (s, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 306 (100, (M+H)+).
실시예 8
화학식 I의 화합물의 제조: N-[3-(3-하이드록시-1-부티닐)페닐]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아
무수 N,N-디메틸포름아미드 3㎖중의 N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-요오도페닐)우레아 0.2g(0.56mmol)의 용액에, 테트라메틸구아니딘 0.6㎖, D,L-1-부틴-3-올 0.088㎖(1.126mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디하이드로클로라이드 19mg(0.027mmol) 및 rameous 요오드를 아르곤 하에 연속적으로 가한다. 5시간 후, 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 간수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜, 황색 고체로서 표제 화합물 0.116g을 수득한다.
융점 71 내지 73℃
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=6.9, CH 3CHCH 3 ); 3.06 (m, 1H, CH3CHCH3); 1.37 (d, 3H, J=6.6, CH3);4.57 (m, 1H, CH); 5.43 (d, 1H, J=5.1, OH); 7.03 (s, 1H, H 티아졸); 7.02 (d, 1H, J=8.0, H-4'-페닐);7.27 (t, 1H, J=8.0, 8.0, H-5'-페닐); 7.34 (d, 1H, J=8.0, H-6'-페닐); 7.65 (s, 1H, H-2'-페닐); 8.02 (s, 1H, NH); 10.40 (bs, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 330 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 사용하되, N,N-디메틸-2-프로필-1-아민으로부터 출발하여, N-{3-[3-(디메틸아미노)-1-프로필]페닐}-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아를 제조할 수 있다;
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (m, 1H, CH3CHCH3); 2.23 (s, 6H, N(CH3)2); 3.44 (s, 2H, CH2); 7.03 (s, 1H, H-티아졸);7.05 (d, 1H, J=7.8, H-4'-페닐);7.27 (t, 1H, J=7.8,7.8, H-5'-페닐); 7.36 (d, 1H, J=7.8, H-6'-페닐); 7.64 (s, 1H, H-2'-페닐); 9.04 (bs, 1H, NH); 10.45 (bs, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 343 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 사용하되, 3-메톡시-1-프로핀으로부터 출발하여, N-[3-(3-메톡시-1-프로피닐]페닐]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아를 제조할 수 있다;
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (m, 1H, CH3CHCH3); 3.32 (s, 3H, CH3); 4.31 (s, 2H, CH2); 7.03 (s, 1H, H-티아졸); 7.08 (d, 1H, J=8.3, H-4'-페닐);7.29 (t, 1H, J=8.3,8.3, H-5'-페닐); 7.39 (d, 1H, J=8.3, H-6'-페닐); 7.67 (s, 1H, H-2'-페닐); 9.03 (s, 1H, NH); 10.40 (bs, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 330 (100, (M+H)+).
실시예 9
화학식 I의 화합물의 제조: N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아미노페닐)우레아
에탄올 50㎖중에 실시예 5에 따라 제조된 (5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-니트로페닐)우레아 1.55g 및 빙초산 2.02㎖(35.35mmol)중의 철가루 0.98g(17.7mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 환류교반한다. 5시간 후, 물 1.5ℓ를 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 간수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 마지막으로 잔사를 실리카 겔 컬럼(클로로포름/메탄올 47/3) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 0.84g을 수득한다.
융점 113 내지 115℃
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (m, 1H, CH3CHCH3); 5.07 (s, 2H, NH2); 7.02 (s, 1H, H-티아졸); 6.20 (dd, 1H, J=2.0, 7.8, H-4'-페닐);6.52 (dd, 1H, J=1.5, 8.3, H-6'-페닐); 6.76 (bs, 1H, H-2'-페닐); 6.89 (t, 1H, J=8.3, 8.3, H-5'-페닐); 8.61 (s, 1H, NH); 10.13 (bs, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 277 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 사용하되, 각각 N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-니트로페닐)우레아 및 N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-아미노페닐)우레아로부터 출발하여, 하기 화합물을 제조할 수 있다:
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-아미노페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-아미노페닐)우레아;
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.22 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.04 (m, 1H, CH3CHCH3); 4.83 (s, 2H, NH2); 6.99 (s, 1H, H-티아졸); 6.50 (d, 2H, J=8.7, H-3', H-5'-페닐); 7.05 (d, 2H, J=8.7, H-2', H-6'-페닐); 8.42 (s, 1H, NH); 10.09 (bs, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 277 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 다시 사용하되, 각각 6-니트로-1H-인돌 및 6-니트로-1H-벤즈이미다졸로부터 출발하여 1H-인돌-6-아민 및 1H-벤즈이미다졸-6-아민을 제조할 수 있다.
실시예 10
화학식 I의 화합물의 제조: N-[4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]페닐]메탄설폰아미드
무수 에탄올 10㎖중에 N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아미노페닐)우레아 0.2g(0.724mmol)을 용해시키고, 탄산수소칼륨 0.2g(1.95mmol) 및 메탄설포닐클로라이드 124.3mg(1.0855mmol)을 연속적으로 가한다. 혼합물을 아르곤 하에 7시간 동안 80℃에서 유지시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에서 분할한다. 이어서, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고 냉각시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 104mg을 수득한다.
융점 246 내지 248℃
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.06 (m, 1H, CH3CHCH3); 2.97 (s, 3H, CH3); 7.03 (s, 1H, H-티아졸); 6.84 (d, 1H, J=6.8, H-6'-페닐); 7.19 (m, 2H, H-4', H-5'-페닐); 7.39 (s, 1H, H-2'-페닐); 9.00 (s, 1H, NH); 9.72 (bs, 1H, NH); 10.18 (bs, 1H, NHSO2).
ESI(+)-MS: m/z 355 (100, (M+H)+).
실시예 11
화학식 I의 화합물의 제조: 2-[3-({[5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)아닐리노]아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 2㎖중의 N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아미노페닐)우레아 0.2g(0.724mmol)의 용액에 2-브로모아세트아미드 100mg(0.724mmol0 및 탄산수소칼륨 108.6mg(1.95mmol)을 연속적으로 가한다. 혼합물을 아르곤 하에 40℃에서 8시간 동안 유지시킨 다음, 물중에 따르고, 디클로로메탄으로 추출한다. 이어서, 유기층을 간수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 냉각시켜, 표제 화합물 160mg을 수득한다.
융점 133 내지 135℃
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.06 (m, 1H, CH3CHCH3); 3.54 (d, 2H, J=5.4, CH2); 7.02 (s, 1H, H-티아졸); 5.88 (m, 1H,NH-CH2);.6.21 (d, 1H, J=7.8, H-4'-페닐); 6.65 (d, 1H, J=7.8, H-6'-페닐); 6.69 (s, 1H, H-2'-페닐); 6.98 (t, 1H, J=7.8, 7.8, H-5'-페닐);.8.71 (s, 1H, NH); 10.11 (s, 1H, NH); 7.08, 7.29 (s, 2H, NH2).
ESI(+)-MS: m/z 334 (100, (M+H)+).
실시예 12
(2R)-2-아미노-2-페닐에탄아미드의 제조
디옥산 45㎖중에 (2R)-2-아미노-2-페닐에타노에이트 하이드로클로라이드 3.025g(15mmol)을 현탁시키고, 수소화암모늄 수용액 45㎖를 가한다. 실온에서 교반하에 8시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 클로로포름을 사용하여 재용해시키고, 물로 세척한다. 유기층을 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물 1.7g을 수득한다.
동일한 방법을 사용하되, (2S)-2-아미노-2-페닐에타노에이트로부터 출발하여, (2S)-2-아미노-2-페닐에탄아미드를 제조할 수 있다.
실시예 13
1-메틸-2-[(2-니트로페녹시)메틸]-1H-이미다졸의 제조
N,N-디메틸포름아미드 30㎖중에 o-니트로페놀 나트륨염 1.92g(11.97mmol), 탄산나트륨 3.8g(35.9mmol), 1-메틸-2-클로로메틸이미다졸 하이드로클로라이드 2g(11.97mmol)의 용액을 2시간 동안 50℃에서 가열한다. 이어서, 혼합물을 물중에 따르고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 간수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 디에틸에테르로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 1.17g을 수득한다.
융점 172 내지 174℃
1H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 3.67 (s, 3H, CH3); 5.34 (s, 2H, OCH2); 6.86 (s, 1H, H-4-이미다졸); 7.13 (m, 1H, H-6-페닐); 7.19 (s, 1H, H-5-이미다졸); 7.60 (m, 1H, H-3 페닐).
ESI(+)MS: m/z 234 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 사용하되, 2-클로로아세트아미드로부터 출발하여, 2-(2-니트로페녹시)아세트아미드를 제조한다.
융점 190 내지 192℃
1H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 4.65 (s, 2H, CH2); 7.14 (ddd, 1H, J=1.0, 7.5, 7.9, H-4); 7.22 (dd, 1H, J=1.0, 8.7); H-6); 7.32, 7.47 (2bs, 2H, CONH2); 7.64(ddd, J=1.5, 7.5, 8.7, H-5); 7.90 (dd, 1H, J=1.5, 7.9, H-3).
ESI(+)MS: m/z 197 (100, (M+H)+).
실시예 14
1-메틸-2-[(2-아미노페녹시)메틸]-1H-이미다졸의 제조
메탄올 70㎖중의 1-메틸-2-[(2-니트로페녹시)메틸]-1H-이미다졸 1.13g의 용액을 10% 목탄상의 팔라듐 0.14g을 사용하여 실온에서 6시간 동안 50psi로 수소화시킨다. 이어서, 여과에 의해 촉매를 분리하고, 용매를 증발시킨다. 마지막으로 잔사를 실리카 겔 컬럼(용출제: 클로로포름-메탄올 48/2) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 적색 오일로서 표제 화합물 0.856g을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 3.72 (s, 3H, CH3); 3.80 (bs, 2H, NH2); 5.15 (s, 2H, H-3 + H-4-페닐); 6.81 (m, 1H, H-5-페닐); 6.90 (s, 1H, H-4-이미다졸); 7.02 (m, 2H, H-6-페닐 + H-5-이미다졸).
ESI(+)MS: m/z 204 (100, (M+H)+).
동일한 방법을 사용하되, 2-(2-니트로페녹시)아세트아미드를 사용하여, 2-(2-아미노페녹시)아세트아미드를 제조할 수 있다.
융점 114 내지 116℃
1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 4.30 (s, 2H, CH2CO); 5.03 (s, 2H, NH2); 6.45 (m,1H, H-5); 6.61 (m, 1H, H-3); 6.67 (m, 1H, H-4); 6.72 (m, 1H, H-6); 7.45 (s, 1H, CONH); 7.73 (s, 1H, CONH2).
ESI(+)MS: m/z 167 (100, (M+H)+).
실시예 15
2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조
2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 4g(0.024mol)을 N,N-디메틸포름아미드 140㎖중에 용해시키고, 칼륨 프탈리미드 4.81g(0.026mol)을 적가한다. 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 가열한다. 침전물을 여과하고, 물, 디에틸에테르 및 마지막으로 테트라하이들푸란으로 세척하여, 표제 화합물 4.8g을 수득한다.
융점 230 232℃
1H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 4.88 (s, 2H, CH2); 6.82 (m, 1H, H-6-이미다조피리딘); 7.17 (m, 1H, H-5-이미다조피리딘); 7.44 (m, 1H, H-7-이미다조피리딘); 7.88 (m, 4H, H-페닐); 8.42 (m, 1H, H-4-이미다조피리딘).
ESI(+)MS: m/z 278 (100, (M+H)+).
실시예 16
이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메탄아민의 제조
98% 수소화하이드라진 14㎖ 및 에탄올 1㎖중에 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 1.37g(4.94mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 35% 수산화나트륨 25㎖중에 따르고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증방시켜, 디에틸에테르로부터 결정화된 표제 화합물 0.426g을 수득한다.
융점 91 내지 93℃
1H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.98 (bs, 2H, NH2); 3.78 (s, 2H, CH2); 6.80 (m, 1H, H-6); 7.15 (m, 1H, H-5); 7.41 (m, 1H, H-7); 7.73 (s, 1H, H-3); 8.46 (m, 1H, H-4).
ESI(+)MS: m/z 148 (100, (M+H)+).
실시예 17
화합물 VIII를 지지하는 중합체의 제조
무수 N,N-디메틸포름아미드 20㎖중의 4-머캅토페놀 8.72g(69.1mmol)의 용액을 동일한 용매 120㎖중의 칼륨 3급-부톡사이드 7.76g(69.1mmol)의 용액에 아르곤 대기하에 5℃에서 20분 동안 적가한다. 메리필드(Merrifield) 수지(VII)(Novabiochem 제조, 0.79mmol/g로 로딩) 25g(19.75mmol)를 용액에 가하고, 온도를 60℃로 유지시킨다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 및 22℃에서 24시간 동안 서서히 교반한다. 이어서, 수지를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 메탄올로 세척하고, 증발시킨다. 수지상의 4-머캅토페놀의 로딩은 미세분석을 통해 측정된 황의 백분률로부터 계수한다(S 2.64%; 0.755mmol S/g 로딩). OH 그룹의 존재를 DRIFTS(broad strong band 3180-3520nm)를 통해 확인한다.
실시예 18
화합물 IX를 지지하는 중합체의 제조
4-니트로페닐클로로포르메이트 7.98g(39.6mmol) 및 N-메틸모폴린 4.35㎖(39.6mmol)을 디클로로메탄 200㎖중에 팽창된 화합물 VIII를 지지하는 중합체 24g(19.8mmol)에 아르곤 대기하게 가한다. 수득된 화합물 IX를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올로 세척하고, 진공하에 증발시킨다. 수지상의 4-니트로-페닐클로로포르메이트의 로딩은 미세분석을 통해 측정된 황의 백분률로부터 계수된다(S 2.34%; 로딩 0.731mmol S/g). OH 밴드의 소멸(broad strong band 3400nm) 및 탄산염 그룹의 출현을 DRIFTS(strong band 1785nm)를 통해 모니터링한다.
실시예 19
화합물 X를 지지하는 중합체의 제조
디클로로메탄 12.5㎖중의 2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸 (39.6mmol)의 용액을 디크로로메탄 200㎖중에 팽창된 화합물 IX을 지지하는 중합체(19.8mmol)에 아르곤 대기하에 가한다. 혼합물을 22℃에서 22시간 동안 교반한다. 수득된 화합물 X를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올로 세척하고, 진공하에 증발시킨다. 수지상의 2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸의 로딩은 미세분석을 통해 측정된 황의 백분률로부터 계수한다(S 4.21%; 0.724mmol S/g 로딩). 탄산염 그룹의 존재를 DRIFTS(strong band 1742nm)을 통해 확인한다.
실시예 20
화학식 I의 화합물의 병렬 합성을 통한 제조
아민 V(0.236mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.236mmol)을 Argonaut Quest 210 장치중에 톨루엔 3㎖중에 팽창된 화합물 X를 지지하는 중합체(0.118mmol)에 가한다. 결합된 N,N-디이소프로필에틸아민 수지 128mg(4 당량)(PS-DIEA 로딩 3.68mmol/g)이 아민을 염화시키는 경우 사용된다. 반응물을 60℃에서 22시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 디클로로메탄으로 세척한다. Climax 시험 튜브중에 회수된 액상을 질소 환류하에 Liebisch Termochem Metal-block 온도조절기를 사용하여 35℃에서 증발시킨다. 수득된 조생성물을 디에틸에테르-디클로로메탄을 사용하여 분쇄하고, 생성된 고체를 주입기가 장착된 프릿(Alltech extract-clean filter 튜브 1.5㎖, Alltech Teflon frits for 1.5㎖ 튜브) 상에서 여과한다. 마지막으로 생성물을 진공하에 건조시킨다.
본 방법 및 적합한 아민을 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다:
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-모폴린 카복스아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메틸페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-시아노페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-시아노페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,6-디메틸페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-플루오로벤질)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아세틸페닐)우레아
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=7.0, CH 3CHCH 3 ); 3.06 (m, 1H, CH3CHCH3); 2.55 (s, 3H, COCH3); 7.32 (t, 1H, J=7.6, H-5'-페닐); 7.44 (t, 1H, J=7.9, H-5'-페닐); 7.5-7.8 (m, 2H, H-4', H-6'-페닐); 8.08 (s, 1H, H-2'-페닐); 7.04 (s, 1H, H-티아졸); 9.2 (bs, 1H, CONH-페닐); 10.5 (bs, 1H, NHCONHPh);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-아세틸페닐)우레아;
3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일0아미노]카보닐}아미노)벤조산;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-이소프로필페닐)우레아;
3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)벤즈아미드
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (ept, 1H, J=6.8, CH3CHCH3); 7.32 (t, 1H, J=7.6, H-5'-페닐); 7.35 (t, 1H, J=1.5, H-2'-페닐); 7.49 (d, 1H, J=7.6, H-6'-페닐); 7.62 (dd, 1H, J=7.6, 1.5, H-4'-페닐); 7.04 (s, 1H, H-티아졸); 9.64 (s, 1H, CONH-페닐); 10.36 (s, 1H, NHCONHPh);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시벤질)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-부틸페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-사이클로헥실페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-페녹시페닐)우레아
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=7.0, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (m, 1H, CH3CHCH3); 6.96 (m, 4H, H-3', H-5'-페닐, H-2', H-6'-페녹시); 7.02 (s, 1H, H-티아졸); 7.08 (m, 1H, H-4'-페녹시); 7.35 (m, 2H, H-3', H-5'-페녹시); 7.47 (m, 2H, H-2', H-6'-페닐); 8.95 (bs, 1H, CONH-페닐); 10.3 (bs, 1H, NHCONH);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-벤질옥시페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (ept, 1H, J=6.8, CH3CHCH3); 2.22 (s, 6H, 2CH 3 ); 6.65-7.06 (m, 3H, H-페닐); 7.02 (s, 1H, H-티아졸); 6.71 (s, 1H, H-페닐); 6.72 (s, 1H, H-페닐); 8.75 (bs, 1H, CONH-페닐); 10.3 (bs, 1H, NHCONH).
ESI(+)-MS: m/z 362 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,3-디메틸페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀린 카복스아미드;
N-벤질-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N-메틸우레아;
N-((5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀린 카복스아미드
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.4, CH 3CHCH 3 ); 2.99 (ept, 1H, J=6.8, CH3CHCH3); 2.7 (t 2H, J=5.5, CH2NCH2CH 2); 3.68 (t, 2H , J=5,5, CH2NCH 2CH2); 3.69 (s, 3H, OCH3); 3.71 (s, 3H, OCH3);4.55 (s, 2H, CH 2NCH2CH2); 6.97 (s, 1H, H-티아졸); 6.71 (s, 1H, H-페닐); 6.72 (s, 1H, H-페닐); 10.7 (bs, 1H, NH).
ESI(+)-MS: m/z 362 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(3-클로로-4-메틸)-페닐]우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(3-클로로-6-메틸)페닐]우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,5-디메톡시페닐)우레아
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=7.0, CH 3CHCH 3 ); 3.07 (m, 1H, J=7.0, CH3CHCH3); 3.68, 3.80 ( two s 6H, 2-OCH 3 ); 7.04 (d, J=1.0, 1H, H-티아졸); 6.53 (dd, 1H, J=3.0, 8.9, H-4'-페닐); 6.93 (d, 1H, J=8.9,H-3'-페닐); 7.79 (d, 1H, J=3.0, H-6'-페닐); 8.7 (bs, 1H, NHPh); 10.9 (bs, 1H, NHCONHPh);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,4-디메톡시페닐)우레아
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=7.0, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (ept, 1H, J=7.0, CH3CHCH3); 3.7 (s 3H, OCH 3 ); 3.73 (s, 3H , OCH 3); 7.02 (s, 1H, H-티아졸); 6.8-7.2 (m, 3H, H-페닐); 8.76 (s, 1H, NHCONHPh); 10.2 (s, 1H, NHCONHPh);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(2-메톡시-5-클로로)페닐]우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로-4-메톡시페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,5-디클로로페닐)우레아;
N-[(1,1'-비페닐)-2-일]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
N-에틸-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N-페닐우레아;
N-[4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-2-메톡시페닐]아세트아미드;
2-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-N-페닐벤즈아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-모폴리노페닐)우레아;
N-[4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)페닐]-N-메틸 아세트아미드
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.22 (d, 6H, J=6.6, CH 3CHCH 3 ); 3.08 (m, 1H, CH3CHCH3);1.73 (s, 3H, NCOCH 3); 7.03 (s, 1H, H-티아졸); 3.09 (s, 3H, CH 3NCOCH3); 7.23 (d, 2H, J=8.1, H-6', H-2'-페닐); 7.51 (d, 2H, J=8.1, H-5', H-3'-페닐); 9.1 (bs, 1H, NHCONHPh); 10.4 (bs, 1H, NHCONHPh);
N-(2-{[사이클로헥실(메틸)아미노]메틸}페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
N-[3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-4-메톡시페닐]아세트아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-(4-메톡시페닐)-1-피페라진 카복스아미드;
N-(2-푸릴메틸)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 2.99 (ept, 1H, J=6.8, CH3CHCH3); 4.32 (d, 2H, J=5.6, NHCH 2); 6.26 (d, 1H, J=3, H-5'-furyl);6.4 (d, 1H, J=3, H-4'-furyl); 6.98 (s, 1H, H-티아졸);6.93 (t, 1H, NHCH2); 7.59 (s, 1H, H-3'-furyl); 10.19 (bs, 1H, NHCO).
ESI(+)-MS: m/z 266 (100, (M+H)+);
N-(4-플루오로페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
N-(2-메톡시벤질)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]우레아;
N-(3,4-디메톡시벤질)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=7.0, CH 3CHCH 3 ); 3.01 (ept, 1H, J=7.0, CH3CHCH3); 3.69 (s, 3H, OCH3); 3.72 (s, 3H, OCH3); 4.22 (d, 2H, J=5.0, NHCH 2Ph); 6.8-6.9 (m, 3H, H-페닐); 6.96 (s, 1H, H-티아졸);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (ept, 1H, J=6.8, CH3CHCH3); 1.62 (d, 2H, J=13.6, H-3eq , H-5eq-피페리딘); 2.4 (td, 2H,J=13.6, 5.1, H-3'ax, H-5'ax-피페리딘); 3.46 (bt, 2H, J=10.4, H-6'ax, H-2'ax-피페리딘); 4.14 (bd, 2H, J=10.4, H-6'eq, H-2'eq-피페리딘); 4.58 (s, 2H, CONHCH 2NPh); 6.6-6.7 (m, 3H, H-2', H-6', H-4'-페닐); 7.14 (t, 2H, J=7.5, H-3', H-5'-페닐); 6.98 (bs, 1H, H-티아졸); 8.75 (bs, 1H, CONHCH2NPh); 10.85 (bs, 1H, 티아졸-NHCON);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸]우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[2-(1-모폴리닐)에틸]우레아;
4-(4-플루오로페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페라진 카복스아미드;
N-[4-(4-클로로페닐)-3-에틸-5-이속사졸릴]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
4-[(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페리딘 카복스아미드;
N-(3-에티닐페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
N-(2-메톡시-3-플루오로페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-옥소-1-피페리디닐)우레아;
N-(3-아세틸아미노페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
N-[3-(2-푸릴)-1H-피라졸-5-일]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
N-{4-[에틸(이소프로필)아미노]페닐}-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
5-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복스아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-피리디닐메틸)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-피라지닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-일0-1-피페리딘 카복스아미드
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, 6H, J=7.0, CH 3CHCH 3 ); 3.01 (ept, 1H, J=7.0, CH3CHCH3);1.69 (bd, 2H, J=9.8, H-3'eq,H-5'eq-피페리딘); 2.21 (m, 2H, H-3'ax, H-5'ax-피페리딘); 3.46 (bt, 2H, J=12.4, H-2'ax,H-6'ax-피페리딘); 4.14 (m, 3H, H-2'eq, H-6'eq, H-4'ax-피페리딘); &.9-7.2 (m, 4H, 방향족); 6.98 (s, 1H, H-티아졸); 10.8 (bs, 2H, NHCONH);
N-(1,3-벤즈티아졸-6-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (ept, 1H, J=6.8, CH3CHCH3); 7.5 (dd, 1H, J=8.8, 1.9, H-5'-benzo티아졸); 7.98 (d, 1H, J=8.8, H-4'-benzo티아졸); 8.38 (d, 1H, J=1.9, H-7'-benzo티아졸); 9.22 (s, 2H, H-2'-benzo티아졸 + NHCONHPh); 7.04 (s, 1H, H-티아졸); 10.41 (s, 1H, NHCONHPh);
N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
N-(3-페닐-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-3-하이드록시-1-피페리딘 카복스아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메틸-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-벤질-1-피페라진 카복스아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-메틸-1-피페라진 카복스아미드;
N-하이드록시-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페리딘 카복스아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-3-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-카복스아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-(4-아세틸페닐)-1-피페라진 카복스아미드
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=7.0, CH 3CHCH 3 ); 2.99 (ept, 1H, J=7.0, CH3CHCH3); 2.44 (s, 3H, CH 3COPh); 3.29 (bt, 4H, CH2-2', 6'-피페라진); 3.63 (bt, 4H, CH2-3', 5'-피페라진); 6.97 (d, 2H, J=9.2, H-3', 5'-페닐); 7.8 (d, 2H, J=9.2, H-2', 6'-페닐); 6.97 (s, 1H, H-티아졸); 10.95 (bs, 1H, NHCON);
4-[비스(4-플루오로페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페라진 카복스아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-카복스아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)우레아;
N-(4-페닐-2-티아졸릴)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
4-(4-플루오로벤조일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페리딘 카복스아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4'-(2-피리미디닐)-1-피페라진 카복스아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-1(2H)-퀴녹살린;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(1H-인다졸-6-일)우레아
1H- NMR (500 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.25 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.07 (m, 1H, CH3CHCH3); 6.94 (d, 1H, J=8.4, H-5'-인다졸); 7.65 (d, 1H, J=8.4, H-4'-인다졸);.7.94 (m, 2H, H-3', H-7'-인다졸); 7.04 (s, 1H, H-티아졸); 9.12 (bs, 1H, CONH-인다졸); 10.30 (bs, 1H, NH-티아졸); 12.87 (bs, 1H, NH-인다졸).
ESI(+)-MS: m/z 302 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로벤질)우레아
1H- NMR (500 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.9, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4.38 (d, 2H, J=5.9, CH 2); 7.3-7.44 (m, 4H, 페닐); 6.97 (d, 1H, J=0.9, H-티아졸); 7.10 (bs, 1H, NHCH2); 10.32 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)-MS: m/z 310 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,4-디클로로벤질)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-플루오로벤질)우레아
1H- NMR (500 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4.32 (d, 2H, J=6.1, CH 2); 6.97 (d, 1H, J=0.9, H-티아졸); 7.0-7.4(m, 5H, 페닐 + NHCH2); 10.30 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)-MS: m/z 294 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,4-디클로로벤질)우레아
1H- NMR (500 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.7, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4.30 (d, 2H, J=6.1, CH 2); 7.28 (dd, 1H, J=2.0, 8.2, H-6'-페닐); 7.52 (d, 1H, J=2.0, H-2'-페닐); 7.58 (d, 1H, J=8.2, H-5'-페닐); 6.97 (d, 1H, J=0.9, H-티아졸); 7.12 (bs, 1H, NHCH2); 10.41 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)-MS: m/z 143 (100, isopropylamino티아졸+H)+); m/z 344 (65, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,4-디플루오로벤질)우레아
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.7 CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4.30 (d, 2H, J=6.0, CH 2); 6.97 (d, 1H, J=0.9, H-티아졸); 7.0-7.4 (m, 4H, 페닐 + NHCH2); 10.20 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)-MS: m/z 312 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,5-디플루오로벤질)우레아
1H- NMR (500 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.9 CH 3CHCH 3 ); 3.02 (m, 1H,CH3CHCH3); 4.35 (d, 2H, J=5.8, CH 2); 7.08 (m, 2H, H-3', H-5'-페닐); 7.39 (m, 1H, H-4'-페닐); 6.95 (d, 1H, J=0.9, H-티아졸); 7.04 (bs, 1H, NHCH2); 10.08 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)-MS: m/z 312 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,6-디플루오로벤질)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(4-하이드록시-3-메톡시)벤질]우레아'
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-메틸-2-푸릴)우레아
1H- NMR (500 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H, CH3CHCH3); 2.21 (s, 3H, CH3); 4.23 (d, 2H, J=5.8, CH 2); 5.97, 6.11 (2s, 2H, furane); 6.96 (d, 1H, J=1.0, H-티아졸); 6.91 (bs, 1H, NHCH2); 10.14 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)-MS: m/z 280 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메틸설포닐벤질)우레아;
N-[(1R,2R)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로벤질)우레아
1H- NMR (500 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4.29 (d, 2H, J=6.1, CH 2); 7.3,7.37 (2d, 4H, J=8.5, 페닐); 6.97 (d, 1H, J=0.9, H-티아졸); 7.06 (bs, 1H, NHCH2); 10.30 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)-MS: m/z 310 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-피리디닐메틸)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,5-디메톡시벤질)우레아
1H- NMR (500 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4.24 (d, 2H, J=5.9, CH 2); 3.71 (s, 6H, 2 OCH3); 6.37 (s, 1H, H-4'-페닐); 6.44 (s, 2H, H-2', H-6'-페닐); 6.97 (s, 1H, H-티아졸); 6.99 (bs, 1H, NHCH2); 10.22 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)-MS: m/z 336 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-피리디닐메틸)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-트리플루오로벤질)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,4,5-트리메톡시벤질)우레아
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H,CH3CHCH3); 4.24 (d, 2H, J=5.9, CH 2); 3.60, 3.65 (3s, 9H, 3 OCH3); 6.60 (s, 2H, 페닐); 6.97 (s, 1H, H-티아졸); 6.99 (bs, 1H, NHCH2); 10.20 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)-MS: m/z 366 (100, (M+H)+); m/z 181 (100, (CH3O)3-C7H4 +);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,4-디메톡시벤질)우레아
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4.24 (d, 2H, J=5.9, CH 2); 3.70, 3.78 (2s, 6H, 2 OCH3); 6.48 (dd, 1H, H-5'-페닐); 6.52 (d, 1H, H-3'-페닐); 7.05 (d, 1H, H-6'-페닐); 6.97 (s, 1H, H-티아졸); 6.80 (bs, 1H, NHCH2); 10.10 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)-MS: m/z 336 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-디메틸아미노벤질)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,5-디메톡시벤질)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(2-클로로-6-페녹시)벤질]우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(1R,2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(3-하이드록시-4-메틸)페닐]우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메틸-6-퀴놀리닐)우레아
1H- NMR (500 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.25 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.07 (m, 1H, CH3CHCH3); 2.61 (s, 3H, CH3); 7.05 (s, 1H, H-티아졸); 7.36 (d, 1H, J=8.4, H-3'-퀴놀린); 7.65 (dd, 1H, J=2.0, 9.0, H-7'-퀴놀린); 7.85 (d, 1H, J=9.0, H-8'-퀴놀린); 8.14 (m, 2H, H-4', H-5'-퀴놀린); 9.22 (bs, 1H, NHCONH-퀴놀린); 10.40 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)MS: m/z 185 (100, (MH-(CH3)2-CH-amino-티아졸)+); 327 (75, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[4-(시아노메틸)페닐]우레아
1H- NMR (500 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=6.9, CH 3CHCH 3 ); 3.05 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.03 (s, 1H, H-티아졸); 3.94 (s, 2H, CH2); 7.27 (d, 2H, H-3', H-5'-페닐); 7.48 (d, 2H, J=8.5, H-2', H-6'-페닐); 9.01 (bs, 1H, NH-페닐); 10.30 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)MS: m/z 301 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-퀴놀리닐)우레아
1H- NMR (500 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.27 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.13 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.17 (s, 1H, H-티아졸); 7.44 (m, 1H, H-3'-퀴놀린); 7.50 (m, 1H, H-6'-퀴놀린); 7.75 (m, 1H, H-7'-퀴놀린); 7.82 (m, 1H, H-8'-퀴놀린); 7.90 (m, 1H, H-5'-퀴놀린); 8.34 (m, 1H, H-4'-퀴놀린); 10.45 (bs, 1H, NHCONH-퀴놀린); 13.02 (bs, 1H, NHCON).
ESI(+)MS: m/z 313 (100, (M+H)+).
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)우레아
1H- NMR (500 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.06 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.04 (s, 1H, H-티아졸); 5.35 (s, 1H, CH2); 7.58 (d, 1H, J=8.4, H-5'-페닐); 7.71 (d, 1H, J=8.4, H-6'-페닐); 8.08 (s, 1H, H-2'-페닐); 9.34 (bs, 1H, NHCONHPh); 10.50 (bs, 1H, NHCON).
ESI(+)MS: m/z 318 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)우레아;
메틸-3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸벤조에이트
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.25 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.10 (m, 1H, CH3CHCH3); 2.30 (s, 3H, CH3-페닐); 3.80 (s, 3H, CH3O); 7.05 (s, 1H, H-티아졸); 7.30 (d, 1H, H-5'-페닐); 7.58 (dd, 1H, H-6'-페닐); 8.55 (m, 2H, H-2'-페닐 + NHPh); 10.80 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)MS: m/z 334 (100, (M+H)+);
메틸-4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸벤조에이트
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H, CH3CHCH3); 2.25 (s, 3H, CH3-페닐); 3.83 (s, 3H, CH3O); 7.03 (s, 1H, H-티아졸); 7.30 (d, 1H, H-3'-페닐); 7.53 (dd, 1H, H-4'-페닐); 8.50 (m, 2H, H-6'-페닐 + NHPh); 10.70 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)MS: m/z 334 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-페닐)우레아
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.03 (s, 1H, H-티아졸); 6.84, 7.20 (2m, 2H, H-5', H-6'이미다조피리딘); 7.50, 7.90 (2m, 5H, H-2', H-3', H-5', H-6'-페닐 + H-7'-이미다조피리딘); 8.30 (s, 1H, H-3'-이미다조피리딘); 8.50 (d, 1H, H-4'-이미다조피리딘); 9.00 (bs, 1H, NHCONHPh); 10.30 (bs, 1H, NHCON).
ESI(+)MS: m/z 236 (100, (MH-(CH3)2-CH-amino-티아졸)+); m/z 378 (85, (M+H)+);
에틸-4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일0아미노]카보닐}아미노)벤조에이트
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.20 (d, 6H, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.00 (s, 1H, H-티아졸); 1.15 (t, 3H, CH3); 3.58 (s, 2H, CH2-페닐); 4.06 (q, 2H, CH2O); 7.16, 7.38 (2d, 4H, 페닐); 8.90 (bs, 1H, NHCONHPh); 10.30 (bs, 1H, NHCON).
ESI(+)MS: m/z 348 (100, (M+H)+);
(2R)-1-벤질-2-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)프로판아미드;
2-하이드록시-5-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}벤조산
2-클로로-5-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)벤조산
1H- NMR (400 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.04 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.02 (s, 1H, H-티아졸); 7.35 (d, 1H, J=8.8, H-5'-페닐); 7.55 (dd, 1H, H-6'-페닐); 7.88 (bs, 1H, H-2'-페닐); 9.75 (bs, 1H, NHCONHPh); 11.00 (bs, 1H, NHCON).
ESI(+)MS: m/z 340 (100, (M+H)+);
3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)벤조산
1H- NMR (500 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.24 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H, CH3CHCH3); 7.04 (s, 1H, H-티아졸); 7.40 (dd, 1H, J=7.9, H-5'-페닐); 7.58, 7.63 (2d, 2H, J=7.9, H-4', H-6'-페닐); 8.13 (s, 1H, H-2'-페닐); 9.28 (s, 1H, NHCONHPh); 10.50 (bs, 1H, NHCON).
ESI(+)MS: m/z 306 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-메틸-3-이속사졸릴)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,6-디메톡시페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,3-디메톡시벤질)우레아
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.21 (d, 6H, J=6.8, CH 3CHCH 3 ); 3.03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4.32 (d, 2H, J=6.1, CH 2); 3.72, 3.75 (2s, 6H, 2 OCH3); 6.8-7.0 (m, 3H, 페닐); 6.97 (s, 1H, H-티아졸); 6.90 (bs, 1H, NHCH2); 10.20 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)-MS: m/z 336 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,4-디플루오로벤질)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,4-디메틸페닐)우레아;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-부틸우레아
1H- NMR (300 MHz-DMSO-d6) d ppm: 1.20 (d, 6H, CH 3CHCH 3 ); 3.00 (m, 1H, CH3CHCH3); 0.85 (t, 3H, CH 3 ); 1.20-1.40 (m, 4H, CH2-CH2); 3.10 (m, 2H, CH 2-NH); 6.94 (d, 1H, J=1.0, H-티아졸); 6.49 (t, 1H, NHCH2); 10.5 (bs, 1H, NH-티아졸).
ESI(+)-MS: m/z 242 (100, (M+H)+);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤조일우레아;
N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,6-디메틸페닐)우레아;
N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질우레아;
N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-부틸우레아;
N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-모폴린카복스아미드;
N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐우레아;
N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시벤질)우레아;
N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-플루오로페닐)우레아;
N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N'-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)우레아;
N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-하이드록시-1H-피라졸-3-일)우레아;
N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-피리디닐)우레아;
N-(4-플루오로페닐)-N'-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)우레아.
모든 화합물은 질량 스펙트럼(MS)에 의해 특성화된다. LC-MS는 각각의 경우에서 예측된 생성물에 상응하는 분자 이온을 갖는 주요 성분을 확인한다. 화합물은 70 내지 100 범위의 HPLC 영역%를 나타낸다.
HPLC 분석:
장치: Beckman System Gold Cromatographer (127 Solvent module, 168 Detector, 507e Autosampler)
모빌 A: H2O/CH3CN (90/10) + 0.1% TFA.
모빌 B: H2O/CH3CN (10/90) + 0.075% TFA.
유속: 1.5㎖/분.
샘플 용적: 20cml.
컬럼: SupelcoTM, Discovery RP Amide C16, 5㎛, (50x4.6)nm
온도: 25℃.
구배:
시간(분) A% B%
0 0 100
6.5 0 100
7 100 0
10 100 0
검출: diode array UV 254nm.
모든 화합물은 LCQ Finnigan 질량 스펙트로미터를 사용한 MS 스펙트럼(ESI)에 의해 분석된다.
37개의 무작위로 선택된 화합물이1H-NMR에 의해 분석되었다.
스펙트럼은 Varian XL 400 Spectrometer상에서 작동되었다.

Claims (16)

  1. 변형 세포 의존성 키나제 활성과 연관된 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 화학식 I의 2-우레이도-1,3-티아졸 유도체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 I
    상기식에서,
    R은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 치환 또는 비치환된 아미노 그룹, 또는
    i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
    ii) C3-6사이클로알킬, 및
    iii) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄를 갖는 탄소수 1 내지 6의 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이며;
    R1은 i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
    ii) 3 내지 6원 카보사이클 또는 5 내지 7원 헤테로사이클 환,
    iii) 아릴 또는 아릴카보닐, 및
    iv) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이고;
    R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐 또는 알키닐 그룹이거나;
    R1및 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 i) 임의로 벤조축합되거나 브리징된 5 내지 7원 헤테로사이클, 및
    ii) 9 내지 11원 스피로-헤테로사이클릭 화합물로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 세포 증식성 질환이 암, 알츠하이머 질환, 바이러스성 감염, 자가면역 질환 또는 신경퇴행성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  3. 제2항에 있어서, 암이 암종, 편평상피세포 암종, 골수 또는 림프계 조혈 종양, 간엽성 종양, 중추 및 말초 신경계 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 소포암 및 카포시(Kaposi) 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  4. 제1항에 있어서, 세포 증식성 질환이 양성 전립선 과형성증, 가족성 선종 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 아테롬성 동맥경화증과 연관된 맥관 평활 세포 증식, 폐 섬유종, 관절염 사구체신염 및 외과수술후 협착증 및 재발협착증으로 이루어진그룹으로부터 선택되는 용도.
  5. 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 종양의 혈관 형성 및 전이를 억제할 수 있는 용도.
  6. 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 2-우레이도-1,3-티아졸 유도체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 치환 또는 비치환된 아미노 그룹, 또는
    i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
    ii) C3-6사이클로알킬, 및
    iii) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄를 갖는 탄소수 1 내지 6의 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이며;
    R1은 i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
    ii) 3 내지 6원 카보사이클 또는 5 내지 7원 헤테로사이클 환,
    iii) 아릴 또는 아릴카보닐, 및
    iv) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이고;
    R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐 또는 알키닐 그룹이거나;
    R1및 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 i) 임의로 벤조축합되거나 브리징된 5 내지 7원 헤테로사이클, 및
    ii) 9 내지 11원 스피로-헤테로사이클릭 화합물로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 형성하며,
    단, a) R이 염소 원자이고, R2가 수소인 경우, R1은 메틸, 페닐 또는 트리플루오로메틸페닐이 아니고;
    b) R이 메틸이고, R2가 수소인 경우, R1은 4-(5-옥사졸릴)페닐이 아니다.
  7. 화학식 I의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 치환 또는 비치환된 아미노 그룹, 또는
    i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
    ii) C3-6사이클로알킬, 및
    iii) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄를 갖는 탄소수 1 내지 6의 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이며;
    R1은 i) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬,
    ii) 3 내지 6원 카보사이클 또는 5 내지 7원 헤테로사이클 환,
    iii) 아릴 또는 아릴카보닐, 및
    iv) 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬로부터 선택되는, 추가로 치환 또는 비치환된 그룹이고;
    R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐 또는 알키닐 그룹이거나;
    R1및 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 i) 임의로 벤조축합되거나 브리징된 5 내지 7원 헤테로사이클, 및
    ii) 9 내지 11원 스피로-헤테로사이클릭 화합물로부터 선택되는 치환 또는 비치환 그룹을 형성하며,
    단, a) R이 염소 또는 브롬이며, R2가 수소인 경우, R1은 비치환된 C1-3알킬, 페닐, 트리플루오로메틸페닐 또는 치환 또는 비치환된 페닐카보닐이 아니며;
    b) R이 메틸이고, R2가 수소인 경우, R1은 메틸, 페닐 또는 4-(5-옥사졸릴)페닐이 아니고;
    c) R이 니트로페닐이고 R2가 수소인 경우, R1은 할로알킬이 아니며;
    d) R이 브롬 또는 염소인 경우, R1및 R2는 모두 메틸 그룹이 아니다.
  8. 제7항에 있어서, R이 할로겐 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 그룹, 페닐 또는 사이클로알킬 그룹이고, R2가 수소이며, R1이 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 그룹인 화학식 I의 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R이 브롬 또는 염소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 그룹, 페닐 또는 사이클로알킬 그룹이며, R2가 수소이고, R1이 치환 또는 비치환된 아릴 또는 아릴알킬, 또는 알킬쇄의 탄소수가 1 내지 4인 헤테로사이클릴-알킬 그룹인 화학식 I의 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R이 할로겐 원자이거나, 니트로; 아미노; 알킬아미노; 하이드록시알킬아미노; 아릴아미노; C3-6사이클로알킬; 하이드록시, 알킬티오, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알콕시카보닐알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐 또는 카복시, 또는 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 니트로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, N-알킬-피페라지닐, 4-모폴리닐, 아릴아미노, 시아노, 알킬, 페닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐 또는 카복시에 의해 치환 또는 비치환된 아릴에 의해 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 니트로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, N-알킬-피페라지닐, 4-모폴리닐, 아릴아미노, 시아노, 알킬, 페닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐 또는 카복시에 의해 치환 또는 비치환된 아릴 그룹이며;
    R1이 각각 R에 대하여 상기 기술된 바에 따라 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고;
    R2가 수소 원자이며,
    단, a) R이 염소 또는 브롬인 경우, R1은 비치환된 C1-3알킬, 페닐, 트리플루오로메틸페닐, 또는 치환 또는 비치환된 페닐카보닐이 아니며;
    b) R이 메틸인 경우, R1은 메틸, 페닐 또는 4-(5-옥사졸릴)페닐이 아니고;
    c) R이 니트로페닐인 경우, R1은 할로알킬이 아닌 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제7항에 있어서, R이 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 그룹이며, R1및 R2는 이들이결합되는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된, 임의로 벤조축합되거나 브리징된 5 내지 7원 헤테로사이클, 또는 9 내지 11원 스피로-헤테로사이클을 형성하는 화학식 I의 화합물.
  12. 제7항에 있어서, R이 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 그룹이며, R2가 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐 또는 알키닐 그룹이고, R1이 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄의 탄소수가 1 내지 4인 아릴알킬 그룹인 화학식 I의 화합물.
  13. 제7항 내지 제12항중의 어느 한 항에 있어서,
    1) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐-우레아;
    2) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐-우레아;
    3) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐-우레아;
    4) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐-우레아;
    5) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-설파모일-페닐)-우레아;
    6) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-설파모일-페닐)-우레아;
    7) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-설파모일-페닐)-우레아;
    8) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-설파모일-페닐)-우레아;
    9) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시-페닐)-우레아;
    10) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시-페닐)-우레아;
    11) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시-페닐)-우레아;
    12) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시-페닐)-우레아;
    13) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로-페닐)-우레아;
    14) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로-페닐)-우레아;
    15) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로-페닐)-우레아;
    16) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로-페닐)-우레아;
    17) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-클로로-페닐)-우레아;
    18) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-클로로-페닐)-우레아;
    19) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-클로로-페닐)-우레아;
    20) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-클로로-페닐)-우레아;
    21) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로-페닐)-우레아;
    22) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로-페닐)-우레아;
    23) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로-페닐)-우레아;
    24) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로-페닐)-우레아;
    25) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-우레아;
    26) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-우레아;
    27) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-우레아;
    28) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-우레아;
    29) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-하이드록시-페닐)-우레아;
    30) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-하이드록시-페닐)-우레아;
    31) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-하이드록시-페닐)-우레아;
    32) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-하이드록시-페닐)-우레아;
    33) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-하이드록시-페닐)-우레아;
    34) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-하이드록시-페닐)-우레아;
    35) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-하이드록시-페닐)-우레아;
    36) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-하이드록시-페닐)-우레아;
    37) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메톡시-페닐)-우레아;
    38) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메톡시-페닐)-우레아;
    39) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메톡시-페닐)-우레아;
    40) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메톡시-페닐)-우레아;
    41) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-하이드록시-페닐)-우레아;
    42) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-하이드록시-페닐)-우레아;
    43) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-하이드록시-페닐)-우레아;
    44) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-하이드록시-페닐)-우레아;
    45) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-니트로-페닐)-우레아;
    46) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-니트로-페닐)-우레아;
    47) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-니트로-페닐)-우레아;
    48) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-니트로-페닐)-우레아;
    49) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-아미노-페닐)-우레아;
    50) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-아미노-페닐)-우레아;
    51) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-아미노-페닐)-우레아;
    52) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-아미노-페닐)-우레아;
    53) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-니트로-페닐)-우레아;
    54) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-니트로-페닐)-우레아;
    55) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-니트로-페닐)-우레아;
    56) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-니트로-페닐)-우레아;
    57) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아미노-페닐)-우레아;
    58) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아미노-페닐)-우레아;
    59) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아미노-페닐)-우레아;
    60) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아미노-페닐)-우레아;
    61) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질-우레아;
    62) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질-우레아;
    63) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질-우레아;
    64) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질-우레아;
    65) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-3-일)-우레아;
    66) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-3-일)-우레아;
    67) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-3-일)-우레아;
    68) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-3-일)-우레아;
    69) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-4-일)-우레아;
    70) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-4-일)-우레아;
    71) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-4-일)-우레아;
    72) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-4-일)-우레아;
    73) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-2-일)-우레아;
    74) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-2-일)-우레아;
    75) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-2-일)-우레아;
    76) N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(피리드-2-일)-우레아;
    77) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(벤조티오펜-2-일)-우레아;
    78) N-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-N'-(벤조티오펜-2-일)-우레아;
    79) N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)-N'-(벤조티오펜-2-일)-우레아; N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(벤조티오펜-2-일)-우레아;
    80) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-모폴린-카복스아미드;
    81) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메틸페닐)우레아;
    82) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    83) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-시아노페닐)우레아;
    84) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-시아노페닐)우레아;
    85) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,6-디메틸페닐)우레아;
    86) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-플루오로벤질)우레아;
    87) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-아세틸페닐)우레아;
    88) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-아세틸페닐)우레아;
    89) 3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)벤조산;
    90) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-이소프로필페닐)우레아;
    91) 3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)벤즈아미드;
    92) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시벤질)우레아;
    93) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-부틸페닐)우레아;
    94) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    95) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    96) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-사이클로헥실페닐)우레아;
    97) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-페녹시페닐)우레아;
    98) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-벤질옥시페닐)우레아;
    99) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아;
    100) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,3-디메틸페닐)우레아;
    101) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-메톡시[1,1-비페닐]-4-일)우레아;
    102) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-3,4-디하이드로-2-(1H)-이소퀴놀린 카복스아미드;
    103) N-벤질-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N-메틸우레아;
    104) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀린 카복스아미드;
    105) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(3-클로로-4-메틸)-페닐]우레아;
    106) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(3-클로로-6-메틸)페닐]우레아;
    107) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,5-디메톡시페닐)우레아;
    108) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,4-디메톡시페닐)우레아;
    109) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(2-메톡시-5-클로로)페닐]우레아;
    110) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-((2-클로로-4-메톡시페닐)우레아;
    111) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,5-디클로로페닐)우레아;
    112) N-[(1,1-비페닐)-2-일)]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    113) N-에틸-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N-페닐우레아;
    114) N-[4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-2-메톡시페닐]아세트아미드;
    115) 2-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-N-페닐벤즈아미드;
    116) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-모폴리노페닐)우레아;
    117) N-[4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)페닐]-N-메틸 아세트아미드;
    118) N-(2-{[사이클로헥실(메틸)아미노]메틸}페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    119) N-[3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-4-메톡시페닐]아세트아미드;
    120) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-(4-메톡시페닐)-1-피페라진 카복스아미드;
    121) N-(2-푸릴메틸)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    122)N-(4-플루오로페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    123)N-(2-메톡시벤질)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    124) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]우레아;
    125) N-(3,4-디메톡시벤질)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    126) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드;
    127) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복스아미드;
    128) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸]우레아;
    129) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[2-(1-모폴리닐)에틸]우레아;
    130) 4-(4-플루오로페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페라진 카복스아미드;
    131) N-[4-(4-클로로페닐)-3-에틸-5-이속사졸릴]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    132) 4-[(4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페리딘 카복스아미드;
    133) N-(3-에티닐페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    134) N-(2-메톡시-3-플루오로페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    135) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-옥소-1-피페리디닐)우레아;
    136) N-(3-아세틸아미노페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    137) N-[3-(2-푸릴)-1H-피라졸-5-일]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    138) N-{4-[에틸(이소프로필)아미노]페닐}-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    139) N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    140) 5-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-1-페닐-1H-피라졸-4-카복스아미드;
    141) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-피리디닐메틸)우레아;
    142) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-피라지닐)우레아;
    143) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)우레아;
    144) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리딘 카복스아미드;
    145) N-(1,3-벤조티아졸-6-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    146) N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    147) N-(3-페닐-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    148) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-3-하이드록시-1-피페리딘 카복스아미드;
    149) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메틸-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)우레아;
    150) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-벤질-1-피페라진-카복스아미드;
    151) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-메틸-1-피페라진-카복스아미드;
    152) 4-하이드록시-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페리딘 카복스아미드;
    153) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-3-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-카복스아미드;
    154) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-(4-아세틸페닐)-1-피페라진 카복스아미드;
    155) 4-[비스(4-플루오로페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페라진 카복스아미드;
    156) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-카복스아미드;
    157) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)우레아;
    158) N-(4-페닐-2-티아졸릴)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    159) 4-(4-플루오로벤조일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-피페리딘 카복스아미드;
    160) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)우레아;
    161) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-4'-(2-피리미디닐)-1-피페라진 카복스아미드;
    162) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-1(2H)-퀴녹살린;
    163) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(1H-인다졸-6-일)우레아;
    164) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-클로로벤질)우레아;
    165) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,4-디클로로벤질)우레아;
    166) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-플루오로벤질)우레아;
    167) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,4-디클로로벤질)우레아;
    168) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,4-디플루오로벤질)우레아;
    169) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,5-디플루오로벤질)우레아;
    170) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,6-디플루오로벤질)우레아;
    171) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(4-하이드록시-3-메톡시)벤질]우레아;
    172) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-메틸-2-푸릴)우레아;
    173) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메틸설포닐벤질)우레아;
    174) N-((1R,2R)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    175) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-클로로벤질)우레아;
    176) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-피리디닐메틸)우레아;
    177) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,5-디메톡시벤질)우레아;
    178) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-피리디닐메틸)우레아;
    179) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-트리플루오로벤질)우레아;
    180) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,4,5-트리메톡시벤질)우레아;
    181) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,4-디메톡시벤질)우레아;
    182) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-디메틸아미노벤질)우레아;
    183) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,5-디메톡시벤질)우레아;
    184) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(2-클로로-6-페녹시)벤질]우레아;
    185) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(1R,2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아;
    186) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(3-하이드록시-4-메틸)페닐]우레아;
    187) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]우레아;
    188) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    189) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-메틸-6-퀴놀리닐)우레아;
    190) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[4-(시아노메틸)페닐]우레아;
    191) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-퀴놀리닐)우레아;
    192) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)우레아;
    193) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)우레아;
    194) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)우레아;
    195) 메틸-3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸벤조에이트;
    196) 메틸-4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸벤조에이트;
    197) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-페닐)우레아;
    198) 에틸-4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)벤조에이트;
    199) (2R)-1-벤질-2-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)프로판아미드;
    200) 2-하이드록시-5-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}벤조산;
    201) 2-클로로-5-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)벤조산;
    202) 3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)벤조산;
    203) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-메틸-3-이속사졸릴)우레아;
    204) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,6-디메톡시페닐)우레아;
    205) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,3-디메톡시벤질)우레아;
    206) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3,4-디플루오로벤질)우레아;
    207) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,4-디메틸페닐)우레아;
    208) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(1H-벤즈이미다졸-5-일)우레아;
    209) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(R)-페닐글리신아미도]우레아;
    210) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2-페녹시아세트아미도)우레아;
    211) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[(S)-페닐글리신아미도]우레아;
    212) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-{2-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]페닐}우레아;
    213) N-(3-요오도페닐)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    214) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-[3-(3-메톡시-1-프로피닐)페닐]우레아;
    215) N-{3-[3-(디메틸아미노)-1-프로피닐]페닐}-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    216) N-[4-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}아미노)페닐]페탄설폰아미드;
    217) 2-[3-({[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일아미노]카보닐}아미노)아닐리노]아세트아미드;
    218) N-[3-(3-하이드록시-1-부티닐)페닐]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    219) N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-메틸)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    220) 2-{[{[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]카보닐}(2-프로피닐)아미노]메틸}벤젠설폰아미드;
    221) N-(1H-인돌-6-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    222) N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    223) N-(1H-인돌-5-일)-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    224) N[(1R-2-하이드록시-1-페닐에틸]-N'-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    225) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-부틸우레아;
    226) N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤조일우레아;
    227) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(2,6-디메틸페닐)우레아;
    228) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-벤질우레아;
    229) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-부틸우레아;
    230) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-모폴린카복스아미드;
    231) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-페닐우레아;
    232) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-메톡시벤질)우레아;
    233) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(4-플루오로페닐)우레아;
    234) N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-N'-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)우레아;
    235) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(5-하이드록시-1H-피라졸-3-일)우레아;
    236) N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N'-(3-피리디닐)우레아; 및
    237) N-(4-플루오로페닐)-N'-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  14. a) R2가 수소 원자인 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
    b) R2가 제7항에 정의된 바와 같은 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기화학식 V의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 화학식 I의 2-우레이도-1,3-티아졸 유도체를 화학식 I의 또다른 유도체 및/또는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는 제7항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    상기식에서,
    R, R1및 R2는 제7항에 정의된 바와 같다.
  15. 화학식 II의 화합물을 4-니트로페닐-클로로포르메이트 또는 이의 중합체 지지된 형태와 반응시켜, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 중합체 지지된 형태를 수득하고, 화학식 VI의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키며, 경우에 따라, 화학식 I의 2-우레이도-1,3-티아졸 유도체 또는 이의 중합체 지지된 형태를 화학식I의 또다른 유도체 및/또는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는 제7항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 V
    화학식 VI
    상기식에서,
    R, R1및 R2는 제7항에 정의된 바와 같다.
  16. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 활성 성분으로서, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
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