JP2022544234A

JP2022544234A - 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ

Info

Publication number: JP2022544234A
Application number: JP2022508506A
Authority: JP
Inventors: ソト，ロドリゴ・ルイス; ローゼン，オリバー; ピットマン，ジャマ
Original assignee: デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー
Priority date: 2019-08-12
Filing date: 2020-08-12
Publication date: 2022-10-17
Also published as: US12023327B2; US20220257575A1; US20240075018A1; US11813251B2; US20220143008A1; US20210046059A1; US20240075019A1; IL290363A; US20220241256A1; KR20220045189A; US20220370426A1; US20240082226A1; US20240082227A1; EP4013412A1; CN114615982A; US20240075020A1; US20220142997A1; US12023326B2; CA3150433A1; US11433056B1

Abstract

本開示は、胃腸間質腫瘍の治療を必要とする対象に対して胃腸間質腫瘍を治療する方法に関し、治療有効量のリプレチニブまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む。【選択図】図１

Description

関連出願

関連出願の相互参照
〔0001〕本出願は、２０１９年８月１２日に出願された米国特許第６２／８８５，７９７号、２０１９年９月２３日に出願された米国特許第６２／９０４，１９８号、２０１９年１０月２５日に出願された米国特許第６２／９２６，２８１号、２０１９年１１月１５日に出願された米国特許第６２／９３６，０１８号、２０２０年１月３１日に出願された米国特許第６２／９６８，９２７号、２０２０年１月３１日に出願された米国特許第６２／９６８，９４５号、２０２０年５月１３日に出願された米国特許第６３／０２３，９２１号、２０２０年５月１３日に出願された米国特許第６３／０２３，９３６号に対する優先権を主張し、これらの各々の内容は、それらの全体の参照により本明細書に組み込まれる。

〔0002〕胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）は、すべての胃腸（ＧＩ）腫瘍の１％未満を含むが、ＧＩ管の最も一般的な間葉腫瘍および軟部組織肉腫を構成する。それらは、ＧＩ管に沿ってどこにでも発生するが、胃（６０％）または小腸（３０％）で最も多くの場合見出され、直腸、結腸、または腸間膜において頻繁に見出されない。米国では、毎年、約３３００～６０００のＧＩＳＴの新たな症例が診断される。症例の大半は散発性であり、高齢は認識されたリスク因子である。ＫＩＴおよび血小板由来成長因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲＡ）における変異は、すべての原発性ＧＩＳＴの８０％超において見出される。神経線維腫症１型遺伝子（ＮＦ１）およびコハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）複合体（ＳＤＨＣ）遺伝子における改変、同様にＳＤＨＣプロモーターの改変されたメチル化は、ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲＡにおける活性化変異を伴わないＧＩＳＴにおける発がん性ドライバーとして記載されており、それらは、家族性および遺伝性症候群（ＮＦ１およびＣａｒｎｅｙ－Ｓｔｒａｔａｋｉｓ症候群）と関連付けられる。

〔0003〕腫瘍サイズ、位置、および組織学的サブタイプ（紡錘細胞、類上皮細胞、および混合型）の広範な変化にも関わらず、すべてのＧＩＳＴの約８５％は、２つの受容体チロシンキナーゼ（ＴＫ）：ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲＡのうちの１つにおいて、発がん性変異を共有している。これらのＴＫのいずれかの恒常的活性化は、ＧＩＳＴの発がん性挙動において中心的な役割を果たす。ＧＩＳＴ変異状態の早期の特徴解析は、イマチニブ抵抗性変異（いくつかの一次ＫＩＴエクソン１７変異またはＰＤＧＦＲＡＤ８４２Ｖなど）またはより高い用量のイマチニブを必要とする変異を特定するために、限局性および転移性の状況の両方において重要である。ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲＡ変異を欠くＧＩＳＴを有する患者は、通常、イマチニブから利益を得ず、標準的な治療アルゴリズムは、大部分が適用されない。しかしながら、他の変異はこれらの患者に存在する場合があり、最大の群は、しばしばＣａｒｎｅｙまたはＣａｒｎｅｙ－Ｓｔｒａｔａｋｉｓ症候群に関連するＳＤＨ欠損症によって表される。他のサブタイプは、ＮＦ１（通常は神経線維腫症Ｉ型と関連する）またはＢＲＡＦもしくはＫＲＡＳにおいて変異を有する。ごく最近では、ＮＴＲＫ転座を保有するＧＩＳＴ様腫瘍の決疑論的症例は、分子サブタイプのスペクトラムをさらに拡大してきた。

〔0004〕チロシン前駆体キナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）の前の時代では、ＧＩＳＴ（多くの場合、胃平滑筋肉腫または平滑筋芽細胞腫として分類される）は、不可知論の肉腫試験のサブタイプ内で治療され、効果的な全身療法を欠いた。しかしながら、プロトオンコジーンＫＩＴおよびＰＤＧＦＲＡの分子的病態形成および駆動的役割のより深い理解は、限局性および転移性の疾患の両方の治療を変革してきた。限局性および切除可能な腫瘍は外科的に治療されるが、これは限局性疾患に対する治癒的療法の中心であり続ける。切除された高リスクのＧＩＳＴは、典型的には、アジュバントのイマチニブで治療されるのに対し、低リスクのＧＩＳＴは、外科手術単独で管理される。中リスクのＧＩＳＴは、症例ごとの基準で管理される。進行性／転移性の状況では、毎日のイマチニブ４００ｍｇは、承認され、進行時に８００ｍｇに用量漸増され、疾患制御において劇的な結果をもたらすことが示されてきた。イマチニブ難治性患者は、第２選択の療法としてのスニチニブ、およびスニチニブに対する抵抗性または不耐性に対する第３選択の療法としてのレゴラフェニブで治療される。

〔0005〕診断時、ＫＩＴ遺伝子の変異は、ＧＩＳＴの８０％に発生し、通常、エクソン１１に見出され、エクソン９においてあまり一般的ではない。どちらの機序も、リガンド非依存性受容体活性化を引き起こし、このことは、制御不能な細胞成長および形質転換をもたらす。一次変異は、ＪＭドメインにおける機能喪失変異に影響を与え、ＫＩＴのＩ型活性またはオン状態の立体構造に向かって、かつＫＩＴのＩＩ型不活性またはオフ状態の立体構造から離れる平衡のシフトをもたらす。エクソン１１一次変異は、ＧＩＳＴ（症例のおよそ７０％）において最も一般的に見られ、アジュバントおよび転移性の状況の両方においてイマチニブでの治療からの顕著な利益を導き、アジュバント状況において約９０％の２年無再発生存率、および転移性状況において２年をわずかに下回る中央値の無イベント生存期間を達成する。エクソン９の一次変異（治療未経験の患者における）は、ＫＩＴの細胞外ドメインに影響を与え、リガンド結合によって誘導された立体構造変化を模倣し、ＫＩＴ受容体ホモ二量体化を誘発する。この二量体化は、特定の細胞内シグナル伝達経路の活性化をもたらし、がん細胞の増殖、生存、および抵抗性をもたらす可能性がある。エクソン１１変異よりも一般的でないが、エクソン９変異（新たに診断された症例の１０％～１５％）は、小腸から生じるＧＩＳＴにおいて最も一般的に見られる。エクソン１１の変異とは異なり、それらは、アジュバントおよび転移性の状況の両方においてイマチニブからそれほど利益を得ない。

〔0006〕変異駆動性／ＴＫＩ療法の前の時代におけるものと比較したアウトカムの顕著な改善にも関わらず、イマチニブに対する応答はすべての患者によって経験されず、ＧＩＳＴを有するほとんどの患者は、最も一般的にはＫＩＴにおける二次変異の発達により、最終的にイマチニブに対する抵抗性を発達させることになる。二次抵抗性変異は、通常、キナーゼの触媒ドメインにおいて、１）典型的には、ＫＩＴエクソン１３および１４またはＰＤＧＦＲＡエクソン１４および１５で発生し、薬物結合を立体的に破壊するか、またはＫＩＴを立体構造的に活性化する、スイッチポケットで、かつ２）ＫＩＴエクソン１７および１８ならびにＰＤＧＦＲＡ１８によってコードされた活性化ループスイッチにおいて、生じる。活性化ループ変異は、キナーゼを、承認されたＩＩ型ＴＫＩのうちのいずれかによる薬物結合を受け入れにくい、活性化されたＩ型またはオン状態の立体構造へとシフトさせることによって作用する。原発性ＧＩＳＴにおいてまれだが（新規に診断された症例の１％～２％）、エクソン１３、１４および１７における変異は、多くの場合、後天性イマチニブ抵抗性の原因であり、エクソン１７変異は、単独で、イマチニブ、より後にはスニチニブに対する後天性抵抗性症例の５０％を占める。臨床的に意義のあるＫＩＴおよびＰＤＧＦＲＡ変異を広く阻害できるＴＫＩに対するニーズが存在する。

〔0007〕本明細書に記載されるのは、胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、治療有効量のリプレチニブ（ｒｉｐｒｅｔｉｎｉｂ）またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、方法である。

〔0008〕例えば、一実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～３００ｍｇ、例えば、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または患者がそれに対して不耐性であった、方法である。

〔0009〕例えば、一実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または患者がそれに対して不耐性であった、方法である。

〔00010〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または患者がそれに対して不耐性であった、方法である。

〔00011〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者にリプレチニブを含む１つ以上の錠剤、例えば、５０ｍｇ～１００ｍｇのリプレチニブを各々含む錠剤を毎日経口投与することを含み、患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または患者がそれに対して不耐性であった、方法である。いくつかの実施例では、錠剤は、５０ｍｇのリプレチニブを含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、７５ｍｇのリプレチニブを含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、１００ｍｇのリプレチニブを含む。

〔00012〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者にリプレチニブを含む１つ以上の錠剤、例えば、５０ｍｇ～１００ｍｇのリプレチニブを各々含む錠剤を毎日経口投与することを含み、患者の腫瘍が、イマチニブの以前の第１選択の投与、スニチニブの以前の第２選択の投与、およびレゴラフェニブの以前の第３選択の投与から進行しているか、もしくは患者がそれに対して不耐性であったか、または患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法である。いくつかの実施形態では、錠剤は、５０ｍｇのリプレチニブを含む。いくつかの実施例では、錠剤は、７５ｍｇのリプレチニブを含む。いくつかの実施例では、錠剤は、１００ｍｇのリプレチニブを含む。別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～２５０ｍｇのリプレチニブを毎日、例えば、１５０ｍｇ経口投与することを含み、患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは患者がそれに対して不耐性であったか、または患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法である。

〔00013〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日、例えば、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、１５０ｍｇ経口投与することを含み、患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは患者がそれに対して不耐性であったか、または患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法である。

〔00014〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者にリプレチニブを各々含む１つ以上の錠剤、例えば、５０ｍｇ～１００ｍｇのリプレチニブを各々含む錠剤を日常的に経口投与することを含み、患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは患者がそれに対して不耐性であったか、または患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法である。いくつかの実施形態では、錠剤は、５０ｍｇのリプレチニブを含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、７５ｍｇのリプレチニブを含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、１００ｍｇのリプレチニブを含む。

〔00015〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日、例えば、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、１５０ｍｇ、例えば、３００ｍｇ経口投与することを含み、患者が、リプレチニブの投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法である。

〔00016〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することを含み、患者が、リプレチニブの投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法である。

〔00017〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者にリプレチニブを各々含む１つ以上の錠剤、例えば、５０ｍｇ～１００ｍｇのリプレチニブを各々含む錠剤を日常的に経口投与することを含み、患者が、リプレチニブの投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法である。いくつかの実施形態では、錠剤は、５０ｍｇのリプレチニブを含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、７５ｍｇのリプレチニブを含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、１００ｍｇのリプレチニブを含む。

〔00018〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することを含み、患者が、リプレチニブの投与前に３つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法である。いくつかの実施形態では、毎日のリプレチニブ投与の少なくとも４週間後、患者は、ｍＲＥＣＩＳＴｖ１．１を使用して測定される少なくとも５か月の無増悪生存期間を有する。いくつかの実施形態では、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することは、患者に３つの錠剤を投与することを含み、各錠剤は、５０ｍｇのリプレチニブを含む。いくつかの実施形態では、３つ以上のキナーゼ阻害剤のうちの１つは、イマチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、イマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブを以前に投与された。

〔00019〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、または患者がそれに対して不耐性であった、方法である。

〔00020〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回または２回経口投与することを含み、患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または患者がそれに対して不耐性であった、方法である。

〔00021〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍を有する患者において、ｍＲＥＣＩＳＴ１．１によって決定される、少なくとも５か月の無増悪生存期間を達成するための方法であって、患者に、１００、１５０、２００、または３００ｍｇのリプレチニブを、毎日または毎日２回少なくとも２８日間経口投与することを含む、方法である。

〔00022〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍を有する患者において、ｍＲＥＣＩＳＴ１．１によって決定される、少なくとも５か月の無増悪生存期間を達成するための方法であって、患者に、１００、１５０、または２００ｍｇのリプレチニブを、毎日または毎日２回少なくとも２８日間経口投与することを含む、方法である。

〔00023〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日または毎日２回投与されている一方でグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群（ｐａｌｍｅｒ－ｐｌａｎｔａｒｅｒｙｔｈｒｏｄｙｓｅｓｔｈｉａ）に罹患している患者を治療する方法であって、少なくとも７日間、または患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、患者に１００ｍｇの毎日の（例えば、毎日１回１００ｍｇ）リプレチニブを少なくとも２８日間投与することを含む、方法である。

〔00024〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、毎日または毎日２回の１５０ｍｇのリプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患している患者を治療する方法であって、ａ）患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）患者が投与を保留する７日以内に手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）患者が回復していない場合、次いで、患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、方法である。

〔00025〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、患者が、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と同時に治療されており、方法が、患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することであって、リプレチニブおよびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与時に、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の同時治療を伴わないリプレチニブの投与と比較して、患者における８０％以上の血漿濃度曲線下（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）の増加したリプレチニブ面積を提供し、したがって、患者は、有害事象のより高いリスクにある、経口投与することと、有害事象について、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤で治療されていない患者と比較して、患者をより頻繁に監視することと、を含む、方法である。

〔00026〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、患者が、プロトンポンプ阻害剤と同時に治療されており、方法が、患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することを含み、患者へのリプレチニブおよびプロトンポンプ阻害剤の投与が、プロトンポンプ阻害剤の同時治療を伴わないリプレチニブの投与と比較して、患者におけるリプレチニブの血漿曝露に臨床的に顕著な差異を提供しない、方法である。

〔00027〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、方法が、患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することを含み、リプレチニブが、患者に食物と共に、または食物なしで投与される、方法である。

実施例２に記載されるように、リプレチニブの患者およびプラセボの患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）に関する生存確率のプロットを示す。実施例２に記載されるように、リプレチニブの患者およびプラセボの患者についての全生存期間（ＯＳ）に関する生存確率のプロットを示す。リプレチニブの患者、プラセボからリプレチニブにクロスオーバーされた患者、およびクロスオーバーを伴わない患者におけるＯＳに関する生存確率を例示するプロットを示す。毎日１５０ｍｇのリプレチニブで治療されたＧＩＳＴを有する患者に対する療法の選択によるＰＦＳを示す。１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究において使用された、ＥＱ－ＶＡＳ視覚的スケール（図５Ａ）およびこれらのスコアを評価するために使用されたベースラインからのスコア変化（図５Ｂ）および対応する患者パーセンテージ分布（図５Ｃ）による患者報告アウトカムを示す。研究では、７０名の患者がリプレチニブを受けており、３２名がプラセボを受けていた。１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究において使用された、ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０身体機能質問（図６Ａ）および応答したベースラインからの患者スコア変化（図６Ｂ）および対応する患者パーセンテージ分布（図６Ｃ）を示す。身体機能スコアは、平均してベースラインからＣ２Ｄ１へ８．９の低下を見せたプラセボ患者に対して、リプレチニブを服用する患者の間でベースラインからＣ２Ｄ１へ平均して１．６改善した（ｐ＝０．００４）。本研究では、７１名の患者がリプレチニブを受けており、３２名がプラセボを受けていた。１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究において使用された、ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０役割機能質問（図７Ａ）および応答したベースラインからの患者スコア変化（図７Ｂ）および対応する患者パーセンテージ分布（図７Ｃ）を示す。研究では、７０名の患者がリプレチニブを受けており、３２名がプラセボを受けていた。１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究において使用された、ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０役割機能質問（図７Ａ）および応答したベースラインからの患者スコア変化（図７Ｂ）および対応する患者パーセンテージ分布（図７Ｃ）を示す。研究では、７０名の患者がリプレチニブを受けており、３２名がプラセボを受けていた。１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究において使用された、ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０役割機能質問（図７Ａ）および応答したベースラインからの患者スコア変化（図７Ｂ）および対応する患者パーセンテージ分布（図７Ｃ）を示す。研究では、７０名の患者がリプレチニブを受けており、３２名がプラセボを受けていた。１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究における、１（「非常に不良」）から７（「優秀」）までのスケールからのＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０の質問Ｃ２９（「先週の間のあなたの全体的健康はどのような評価ですか？」）に応答したベースラインからの患者スコア変化（図８Ａ）およびパーセンテージ分布（図８Ｂ）を示す。研究では、７０名の患者がリプレチニブを受けており、３２名がプラセボを受けていた。１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究における、１（「非常に不良」）から７（「優秀」）までのスケールからのＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０の質問Ｃ３０（「先週の間のあなたの全体的な生活の質はどのような評価ですか？」）に応答したベースラインからの患者スコア変化（図９Ａ）および対応する患者パーセンテージ分布（図９Ｂ）を示す。研究では、７０名の患者がリプレチニブを受けており、３２名がプラセボを受けていた。１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究における、治療意図（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ）集団のサイクル１、１５日目からサイクル１５、１日目までの、様々な時点にわたるＥＱ－ＶＡＳにおけるベースラインスコアの平均変化を示す。図１１Ａおよび１１Ｂは、１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究における、治療意図集団のサイクル１、１５日目からサイクル１５、１日目までの、様々な時点にわたる、それぞれ、ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０役割機能およびＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０身体機能におけるベースラインスコアの平均変化を示す。図１２Ａおよび１２Ｂは、１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究における、治療意図集団のサイクル１、１５日目からサイクル１５、１日目までの、様々な時点にわたる、それぞれ、ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０質問Ｃ２９応答およびＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０質問Ｃ３０応答におけるベースラインスコアの平均変化を示す。１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２に記載される研究における、プラセボからリプレチニブにクロスオーバーした患者についての例示的なＰＦＳデータを示す。図１４Ａおよび１４Ｂは、１５０ｍｇのリプレチニブＱＤ１５０ｍｇのリプレチニブＢＩＤから用量漸増された患者についての、実施例２の試験における二重盲検およびオープンラベル期間における無増悪生存期間（ＰＦＳ）研究を示す。図１４Ｃは、これらのＰＦＳ研究における、中央値のＰＦＳデータおよび他のパラメータを示す。実施例２の研究における野生型ＫＩＴ変異を有する患者の間の例示的なＰＦＳデータを示す。図１６Ａおよび１６Ｂは、１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究において、一次エクソン１１変異を有する患者または非エクソン１１変異を有する者に基づく無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）データを示す。図１７Ａおよび１７Ｂは、１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究において、一次エクソン１１変異または一次エクソン９変異を有する患者に基づく無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）データを示す。図１８Ａおよび１８Ｂは、１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究において、一次エクソン１１変異、または一次エクソン９変異、または別の変異、または野生型（ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲＡ）を有する患者に基づく無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）データを示す。図１９Ａおよび１９Ｂは、実施例２の研究において、それぞれ、二重盲検およびオープンラベル期間の間、１５０ｍｇＱＤリプレチニブから１５０ｍｇＢＩＤのリプレチニブに用量漸増された、ある特定の一次変異（エクソン９またはエクソン１１）を有する患者についての、無増悪生存期間（ＰＦＳ）研究を示す。１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究における、他のＫＩＴ変異およびＰＧＤＦＲ変異を有する患者についての例示的な無増悪生存期間データを示す。実施例２に記載された研究においてリプレチニブを受けている対応する患者における、脱毛症およびＰＰＥＳの中央値の最初の出現および最悪のグレードを示す。図２２Ａは、実施例２に記載された研究において、脱毛症有り、および無しの、リプレチニブを受けている患者における、ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０の身体機能患者報告アウトカムについてのベースラインからの平均変化を示す。図２２Ｂは、実施例２に記載された研究において、脱毛症有り、および無しの、リプレチニブを受けている患者における、ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０の役割機能患者報告アウトカムについてのベースラインからの平均変化を示す。図２２Ｃは、実施例２に記載された研究において、手掌・足底発赤知覚不全症候群（ＰＰＥＳ）有り、および無しの、リプレチニブを受けている患者における、ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０の身体機能患者報告アウトカムについてのベースラインからの平均変化を示す。図２２Ｄは、実施例２に記載された研究において、手掌・足底発赤知覚不全症候群（ＰＰＥＳ）有り、および無しの、リプレチニブを受けている患者における、ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０の役割機能患者報告アウトカムについてのベースラインからの平均変化を示す。図２３Ａは、実施例２に記載された研究において、脱毛症有り、および無しの、リプレチニブを受けている患者における、ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０の全体的健康患者報告アウトカムについてのベースラインからの平均変化を示す。図２３Ｂは、実施例２に記載された研究において、脱毛症有り、および無しの、リプレチニブを受けている患者における、ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０の全体的な生活の質患者報告アウトカムについてのベースラインからの平均変化を示す。図２３Ｃは、実施例２に記載された研究において、手掌・足底発赤知覚不全症候群（ＰＰＥＳ）有り、および無しの、リプレチニブを受けている患者における、ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０の全体的健康患者報告アウトカムについてのベースラインからの平均変化を示す。図２３Ｄは、実施例２に記載された研究において、手掌・足底発赤知覚不全症候群（ＰＰＥＳ）有り、および無しの、リプレチニブを受けている患者における、ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０の全体的な生活の質患者報告アウトカムについてのベースラインからの平均変化を示す。図２４Ａは、実施例２に記載された研究において、脱毛症有り、および無しの、リプレチニブを受けている患者における、ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０の健康の状態（ＶＡＳ）患者報告アウトカムについてのベースラインからの平均変化を示す。図２４Ｂは、実施例２に記載された研究において、手掌・足底発赤知覚不全症候群（ＰＰＥＳ）有り、および無しの、リプレチニブを受けている患者における、ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０の健康の状態（ＶＡＳ）患者報告アウトカムについてのベースラインからの平均変化を示す。図２５Ａおよび２５Ｂは、１５０ｍｇＢＩＤに用量漸増された対象の例示的なＰＦＳ、用量漸増の前（ＰＦＳ１）および後（ＰＦＳ２）のＰＦＳを示す。図２５Ａおよび２５Ｂは、１５０ｍｇＢＩＤに用量漸増された対象の例示的なＰＦＳ、用量漸増の前（ＰＦＳ１）および後（ＰＦＳ２）のＰＦＳを示す。図２６Ａ～Ｄは、エクソン９（図２６Ａ）、エクソン１１（図２６Ｂ）、エクソン１３（図２６Ｃ）、またはエクソン１７（図２６Ｄ）ＫＩＴ変異を有する患者サブグループのＰＦＳの例示的な比較を示す。この例示的なデータは、リプレチニブが、プラセボと比較して、すべての評価された患者サブグループにおいてＰＦＳ利益を示したことを示す。エクソン９、１１、１３、または１７のＫＩＴ変異を有する例示的な第２選択および第３選択の患者のＰＦＳデータを示す。データは、第２および第３選択の集団において、このような様々なＫＩＴ変異を有する患者が同等のＰＦＳを有することを示す。

〔00055〕次に、本開示の特徴および他の詳細を、より具体的に記述する。明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に採用される特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして、当業者によって理解されるように読み取られるべきである。別段に定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。

定義
〔00056〕本明細書で使用される場合、「リプレチニブ」は、以下の構造によって表される化合物である。

〔00057〕本明細書で使用される場合、「スニチニブ」は、以下の構造によって表される化合物である：

〔00058〕本明細書で使用される場合、「イマチニブ」は、以下の構造によって表される化合物である：

〔00059〕本明細書で使用される場合、「レゴラフェニブ」は、以下の構造によって表される化合物である：

〔00060〕本明細書で使用される場合、「化合物Ａ」は、以下の構造によって表される化合物である。

〔00061〕「個体」、「患者」、または「対象」は、本明細書において互換的に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、およびヒトを含む、哺乳動物を含む、任意の動物を含む。本明細書に記載される化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与され得るが、獣医処置を必要とする動物、例えば、飼育動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳動物にも投与され得る。本明細書に記載される方法において治療される哺乳動物は、望ましくは、ヒトなどの、本明細書において記載される障害の治療が望まれる哺乳動物である。

〔00062〕用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、組成物において使用される化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩を含むが、これらに限定されない、薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成するものである。

〔00063〕本明細書において使用される、「治療すること」は、任意の効果、例えば、状態、疾患、障害などの改善をもたらす、減弱、低減、調節、または除去を含む。

〔00064〕治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている、組織、システム、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発するであろう対象化合物の量を含む。本明細書に記載される化合物、例えば、リプレチニブは、本明細書に記載される状態、例えば、胃腸間質腫瘍を治療するために、治療有効量で投与される。代替的には、治療有効量の化合物は、状態に関連する症状の予防または減少をもたらす量などの、所望の治療および／または予防効果を達成するために必要とされる量である。

〔00065〕本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ_{０－２４ｈ}」は、本明細書に記載される化合物についての時間０から２４時間までの血漿濃度－時間曲線下面積を指す。本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}」は、本明細書に記載される化合物についての時間０から無限時間までの血漿濃度－時間曲線下面積を指す。本明細書で使用される場合、「Ｃ_ｍａｘ」は、本明細書に記載される化合物の最大血漿濃度を指す。

〔00066〕本明細書に記載される化合物、例えば、リプレチニブは、薬学的に許容される担体を使用して薬学的組成物として製剤化され、多様な経路によって投与される可能性がある。いくつかの実施形態では、このような組成物は、経口投与のためのものである。いくつかの実施形態では、経口投与のために製剤化された組成物は、錠剤として提供される。いくつかの実施形態では、このような組成物は、非経口（注射による）投与のためのもの（例えば、腫瘍、例えば、びまん型巨細胞腫瘍の部位での局所注射のために製剤化された組成物）である。いくつかの実施形態では、このような組成物は、経皮投与のためのものである。いくつかの実施形態では、このような組成物は、局所投与のためのものである。いくつかの実施形態では、このような組成物は、静脈内（ＩＶ）投与のためのものである。一部の実施形態では、このような組成物は、筋肉内（ＩＭ）投与のためのものである。このような薬学的組成物およびそれらを調製するプロセスは、当該技術分野において周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥＳＣＩＥＮＣＥＡＮＤＰＲＡＣＴＩＣＥＯＦＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，１９^ｔｈｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，１９９５）を参照のこと。

治療方法
〔00067〕本明細書に記載されるのは、胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法である。例えば、本開示は、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ以上のリプレチニブを毎日、例えば１００ｍｇ～５０００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば１５０ｍｇ経口投与することを含み、患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または患者がそれに対して不耐性であった、方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１１０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１２０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１３０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１４０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。

〔00068〕いくつかの実施形態では、患者は、イマチニブの第１選択の投与で以前に治療されたのみであり、例えば、患者にリプレチニブを投与する前に、患者にイマチニブのみが投与され、他の治療化合物は投与されていない。例えば、患者はスニチニブおよび／またはレゴラフェニブを以前に投与されておらず、例えば、患者はスニチニブ療法の第２選択の投与および／またはレゴラフェニブ療法の第３選択の投与を以前に受けていない。

〔00069〕いくつかの実施形態では、患者は、リプレチニブの第１の用量の２１日前以内に、長軸において１．０ｃｍ以上、または長軸において２倍以上のスライド厚さの非リンパ節腫瘍病変を有する。治療の企図された方法は、４２日サイクルでリプレチニブを投与することを含み、スニチニブを投与せずにリプレチニブの毎日の投与を含む。リプレチニブの毎日の投与を含む少なくとも１つの４２日サイクルの後、患者は、ｍＲＥＣＩＳＴｖ１．１を使用して測定される無増悪生存期間を有し得る。いくつかの実施形態では、リプレチニブの毎日の投与で治療された患者は、４２日サイクルで、４週間の５０ｍｇのスニチニブの第２選択の毎日の投与後の毎日投与のない２週間と比較して、顕著な無増悪生存期間（例えば、約３か月以上の無増悪生存期間、例えば、約６か月の無増悪生存期間を有し得、患者の腫瘍はイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または患者はそれに対して不耐性であった。

〔00070〕リプレチニブを用いた企図された治療は、広範なＫＩＴおよびＰＤＧＦＲＡ変異を治療し得る。例えば、患者の腫瘍は、ＫＩＴエクソン９変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、またはＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異を有し得る。例えば、患者の腫瘍変異は、ＰＤＧＦＲＡＤ８４２Ｖ変異である。

〔00071〕いくつかの実施形態では、患者の腫瘍は、ＫＩＴエクソン１７活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１８活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１４変異、ＫＩＴエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４変異、ＰＤＧＲＦＡエクソン１５変異、およびＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性変異を有する。例えば、イマチニブ抵抗性変異は、ＰＤＧＦＲＡＤ８４２Ｖ変異である。

〔00072〕いくつかの実施形態では、患者の腫瘍は、ＫＩＴエクソン１３または１４変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４または１５変異、ＫＩＴ１７または１８活性化ループ変異、およびＰＤＧＦＲＡ１８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性変異を有する。例えば、患者の腫瘍は、イマチニブ抵抗性ＫＩＴエクソン１７変異を有する。

〔00073〕また、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ以上、例えば、最大約６００ｍｇ、例えば、最大約２５０ｍｇ、例えば、１００ｍｇまたは１５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは患者がそれに対して不耐性であったか、または患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法である。治療の企図された方法は、４２日サイクルでスニチニブを投与せずに、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたはそれ以上のリプレチニブを毎日経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１１０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１２０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１３０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１４０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。

〔00074〕いくつかの実施形態では、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ以上のリプレチニブを毎日、例えば、最大約６００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、１５０ｍｇ経口投与することを含み、患者が少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法が、企図される。治療の企図された方法は、４２日サイクルでスニチニブを投与せずに、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたはそれ以上のリプレチニブを毎日経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１１０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１２０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１３０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１４０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者は、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バタラニブ、クレノラニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から各々選択される２つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤の各々は、イマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤の各々は、イマチニブメシラート、スニチニブマラート、およびレゴラフェニブからなる群から独立して選択される。

〔00075〕本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、患者は、リプレチニブを含む１つ以上の錠剤を経口投与される。例えば、開示された方法は、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者にリプレチニブを含む１つ以上の錠剤、例えば、５０ｍｇ～１００ｍｇのリプレチニブを各々含む錠剤を毎日経口投与することを含み、患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または患者がそれに対して不耐性であった、方法を含む。いくつかの実施形態では、患者は、リプレチニブを含む１つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを含む１つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを含む１つの錠剤を毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２つの錠剤を毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む４つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む４つの錠剤を毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む５つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む５つの錠剤を毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む６つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む６つの錠剤を毎日１回投与される。

〔00076〕追加的に、開示された方法は、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者にリプレチニブを各々含む１つ以上の錠剤、例えば、５０ｍｇ～１００ｍｇのリプレチニブを各々含む錠剤を日常的に経口投与することを含み、患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは患者がそれに対して不耐性であったか、または患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法を含む。いくつかの実施形態では、患者は、リプレチニブを含む１つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを含む１つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを含む１つの錠剤を毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２つの錠剤を毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を毎日１回投与される。

〔00077〕いくつかの実施形態では、提供されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者にリプレチニブを各々含む１つ以上の錠剤、例えば、５０ｍｇ～１００ｍｇのリプレチニブを各々含む錠剤を日常的に経口投与することを含み、患者が、リプレチニブの投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法である。いくつかの実施形態では、患者は、リプレチニブを含む１つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを含む１つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを含む１つの錠剤を毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２つの錠剤を毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バタラニブ、クレノラニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から各々選択される２つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤の各々は、イマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤の各々は、イマチニブメシラート、スニチニブマラート、およびレゴラフェニブからなる群から独立して選択される。

〔00078〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することを含み、患者が、リプレチニブの投与前に３つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法である。いくつかの実施形態では、毎日のリプレチニブ投与の少なくとも４週間後、患者は、ｍＲＥＣＩＳＴｖ１．１を使用して測定される少なくとも５か月の無増悪生存期間を有する。いくつかの実施形態では、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することは、患者に３つの錠剤を投与することを含み、各錠剤は、５０ｍｇのリプレチニブを含む。いくつかの実施形態では、３つ以上のキナーゼ阻害剤のうちの１つは、イマチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、イマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブを以前に投与された。

〔00079〕いくつかの実施形態では、患者が、リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、方法は、ａ）少なくとも７日間、または患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、患者に１００ｍｇの毎日の（例えば、毎日１回１００ｍｇ）リプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。

〔00080〕いくつかの実施形態では、患者が、リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、方法は、ａ）患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）患者が投与を保留する７日以内に手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）患者が回復していない場合、次いで、患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。

〔00081〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、または患者がそれに対して不耐性であった、方法である。

〔00082〕いくつかの実施形態では、患者が、リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、方法は、ａ）少なくとも７日間、または患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、患者に１００ｍｇの毎日の（例えば、毎日１回１００ｍｇ）リプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。

〔00083〕いくつかの実施形態では、患者が、リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、方法は、ａ）患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）患者が投与を保留する７日以内に手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）患者が回復していない場合、次いで、患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。

〔00084〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回または２回経口投与することを含み、患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または患者がそれに対して不耐性であった、方法である。いくつかの実施形態では、患者が、リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、方法は、ａ）少なくとも７日間、または患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、患者に１００ｍｇの毎日の（例えば、毎日１回１００ｍｇ）リプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、患者が、リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、方法は、ａ）少なくとも７日間、または患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、患者に１００ｍｇの毎日の（例えば、毎日１回１００ｍｇ）リプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、患者が、リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、方法は、ａ）患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）患者が投与を保留する７日以内に手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）患者が回復していない場合、次いで、患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、患者が、リプレチニブ投与時の関節痛または筋肉痛から選択されるグレード３の有害な障害に罹患する場合、方法は、ａ）患者がグレード１以下の有害な障害を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、患者に１００ｍｇの毎日の（例えば、毎日１回１００ｍｇ）リプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、患者が、リプレチニブの投与時にグレード３の高血圧に罹患する場合、方法は、患者の血圧が制御されるまでリプレチニブの投与を保留すること、かつ患者がグレード１以下の血圧を有する場合、患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与すること、または患者がグレード１超の血圧を有する場合、１００ｍｇの毎日の（例えば、毎日１回１００ｍｇ）リプレチニブを投与することをさらに含む。

〔00085〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍を有する患者において、ｍＲＥＣＩＳＴ１．１によって決定される、少なくとも５か月の無増悪生存期間を達成するための方法であって、患者に、１００、１５０、２００、または３００ｍｇのリプレチニブを、毎日または毎日２回少なくとも２８日間経口投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも３つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの以前のキナーゼ阻害剤は、イマチニブである。いくつかの実施形態では、患者に、１００、１５０または２００ｍｇのリプレチニブを毎日または毎日２回少なくとも４か月間経口投与することを含む。

〔00086〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、進行性胃腸間質腫瘍を有する患者において、ｍＲＥＣＩＳＴ１．１によって決定される、少なくとも５か月の無増悪生存期間を達成するための方法であって、患者に、１００、１５０、または２００ｍｇのリプレチニブを、毎日または毎日２回少なくとも２８日間経口投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも３つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの以前のキナーゼ阻害剤は、イマチニブである。いくつかの実施形態では、患者に、１００、１５０、または２００ｍｇのリプレチニブを毎日または毎日２回少なくとも４か月間経口投与することを含む。

〔00087〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日または毎日２回投与されている一方でグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患している患者を治療する方法であって、少なくとも７日間、または患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、患者に１００ｍｇの毎日の（例えば、毎日１回１００ｍｇ）リプレチニブを少なくとも２８日間投与することを含む、方法である。

〔00088〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、毎日または毎日２回の１５０ｍｇのリプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患している患者を治療する方法であって、ａ）患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）患者が投与を保留する７日以内に手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）患者が回復していない場合、次いで、患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、方法である。

〔00089〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、患者が、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と同時に治療されており、方法が、患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することであって、リプレチニブおよびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与時に、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の同時治療を伴わないリプレチニブの投与と比較して、患者における８０％以上の血漿濃度曲線下（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）の増加したリプレチニブ面積を提供し、したがって、患者は、有害事象のより高いリスクにある、経口投与することと、有害事象について、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤で治療されていない患者と比較して、患者をより頻繁に監視することと、を含む、方法である。いくつかの実施形態では、患者が、グレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群有害事象に罹患する場合、方法は、ａ）少なくとも７日間、または患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、患者が、リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、方法は、ａ）患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）患者が投与を保留する７日以内に手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）患者が回復していない場合、次いで、患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、およびインジナビルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、イトラコナゾールである。いくつかの実施形態では、患者は、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バタラニブ、クレノラニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から各々選択される１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている。

〔00090〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、患者が、プロトンポンプ阻害剤と同時に治療されており、方法が、患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することを含み、患者へのリプレチニブおよびプロトンポンプ阻害剤の投与が、プロトンポンプ阻害剤の同時治療を伴わないリプレチニブの投与と比較して、患者におけるリプレチニブの血漿曝露に臨床的に顕著な差異を提供しない、方法である。いくつかの実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、パントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、およびデクスランソプラゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、パントプラゾールである。いくつかの実施形態では、患者は、毎日１回、４０ｍｇのプロトンポンプ阻害剤と同時に治療されている。

〔00091〕別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、方法が、患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することを含み、リプレチニブが、患者に食物と共に、または食物なしで投与される、方法である。いくつかの実施形態では、食品は、高脂肪食（例えば、本明細書に記載される高脂肪食）を含む。

〔00092〕いくつかの実施形態では、リプレチニブの治療有効性は、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）を使用する独立した放射線学的レビュー後の患者の無増悪生存期間によって決定される。いくつかの実施形態では、リプレチニブの治療有効性は、修正された固形腫瘍における応答評価基準（ｍＲＥＣＩＳＴ）を使用する独立した放射線学的レビュー後の患者の無増悪生存期間によって決定される。いくつかの実施形態では、リプレチニブの治療有効性は、ｍＲＥＣＩＳＴを使用する独立した放射線学的レビュー後の患者の客観的奏効率（ＯＲＲ）、腫瘍無増悪期間（ＴｉｍｅｔｏＴｕｍｏｒＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）（ＴＴＰ）または全生存期間（ＯＳ）によって決定される。いくつかの実施形態では、リプレチニブの治療有効性は、治験責任医師の評価に基づいて患者の無増悪生存期間によって決定される。いくつかの実施形態では、リプレチニブの治療有効性は、ＥｕｒｏｐｅａｎＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅｆｏｒＣａｎｃｅｒ３０項目（ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０）およびＥｕｒｏＱｏｌ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ５－Ｌｅｖｅｌ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）質問票に従って、患者の生活の質によって決定される。いくつかの実施形態では、リプレチニブの治療有効性は、患者の疾患制御率によって決定される。いくつかの実施形態では、リプレチニブの治療有効性は、患者の応答の持続時間によって決定される。

〔00093〕リプレチニブでの治療の少なくとも１か月、２か月後、例えば、４２日以上後、患者は、ｍＲＥＣＩＳＴｖ１．１を使用して測定される無増悪生存期間を有し得る。別の例として、患者は、少なくとも４週間のリプレチニブの毎日の投与の後、プラセボと比較して少なくとも５か月もしくは６か月の無増悪生存期間を有し得、かつ／または例えば、４週間のリプレチニブの毎日の投与の後、疾患進行もしくは死亡のリスクを８５％顕著に低減した。

〔00094〕いくつかの実施形態では、患者は、リプレチニブの第１の用量前の２１日以内に、修正されたＲＥＣＩＳＴ第１．１版による少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変を有する。いくつかの実施形態では、患者は、リプレチニブの第１の用量の２１日前以内に、長軸において１．０ｃｍ以上、または長軸において２倍以上のスライド厚さの非リンパ節腫瘍病変を有する。

〔00095〕いくつかの実施形態では、患者の腫瘍は、ＫＩＴエクソン９変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、またはＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異を有する。例えば、患者の腫瘍変異は、ＰＤＧＦＲＡＤ８４２Ｖ変異である。

〔00096〕いくつかの実施形態では、患者の腫瘍は、ＫＩＴエクソン１７活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１８活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１４変異、ＫＩＴエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４変異、ＰＤＧＲＦＡエクソン１５変異、およびＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性、スニチニブ抵抗性、および／またはレゴラフェニブ抵抗性変異を有する。例えば、抵抗性変異は、ＰＤＧＦＲＡＤ８４２Ｖ変異である。

〔00097〕いくつかの実施形態では、患者の腫瘍は、ＫＩＴエクソン１３または１４変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４または１５変異、ＫＩＴ１７または１８活性化ループ変異、およびＰＤＧＦＲＡ１８活性化ループ変異からなる群から選択される薬物抵抗性変異を有する。例えば、腫瘍は、薬物抵抗性ＫＩＴエクソン１７変異を有する。

用量修正
〔00098〕用量修正は、患者によって経験された有害事象の結果として、本明細書に記載されるリプレチニブを投与する方法で行われ得る。いくつかの実施形態において、用量修正は、用量中断である。いくつかの実施形態において、用量修正は、投薬における永久的な中止である。いくつかの実施形態において、用量修正は、用量低減である。いくつかの実施形態において、患者に投与されるリプレチニブの用量は、毎日１回１５０ｍｇ、例えば、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３錠から、毎日１回１００ｍｇ、例えば、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２錠に低減される。いくつかの実施形態において、患者に投与されるリプレチニブの用量は、毎日１回１５０ｍｇ、例えば、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３錠から、毎日１回５０ｍｇ、例えば、５０ｍｇのリプレチニブを含む１錠に低減される。いくつかの実施形態では、有害反応は、手足の皮膚反応（例えば、手掌・足底発赤知覚不全（ｐａｌｍａｒ－ｐｌａｎｔａｒｅｒｔｈｒｏｄｙｓｅｓｔｈｅｓｉａ）症候群）、高血圧、関節痛、および筋肉痛からなる群から選択される。

〔00099〕いくつかの実施形態では、有害事象は、ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ第４．０３版（例えば、ベースライン、グレード１、グレード２、グレード３、またはグレード４）に従ってグレード分けされる。いくつかの実施形態では、用量修正は、グレード２の有害事象の結果としての用量中断（例えば、少なくとも７日間の用量中断）である。いくつかの実施形態では、有害事象が第１の時限内（例えば、７日以内）にグレード１またはベースラインまで低下する場合、投薬は、用量中断前の同じ用量レベルで再開する。いくつかの実施形態では、有害事象が第１の時限後（例えば、７日後）にグレード１またはベースラインまで低下する場合、投薬は、用量中断前の低減した用量レベルで再開する。いくつかの実施形態では、有害事象が第１の時限後にグレード１またはベースラインまで低下するが、第２の時限後（例えば、２８日後）にグレード１またはベースラインの有害事象として維持される場合、低減した用量レベルは、用量中断前の用量レベルに再漸増される。いくつかの実施形態では、用量修正は、グレード３の有害事象の結果としての用量中断（例えば、２８日の最大値までの少なくとも７日間の用量中断）である。いくつかの実施形態では、投薬は、用量中断後に低減したレベルで継続される。いくつかの実施形態では、用量修正は、グレード４の有害事象（例えば、グレード４の高血圧）の結果としての投薬における永久的な中止である。

〔000100〕患者は、有害事象に応答して、または有害事象の発生を防止するために、追加の治療を施され得る。いくつかの実施形態では、有害な皮膚科学的反応、例えば、手足の皮膚反応、例えば、手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患している患者は、有害な皮膚科学的反応を治療するために局所用組成物（例えば、軟化剤）を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、有害な皮膚科学的反応、例えば、グレード２、グレード３の有害な皮膚科学的反応、例えば、グレード１、グレード２、またはグレード３の手足の皮膚反応、例えば、グレード１、グレード２、またはグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群の重症度に基づいて、局所用組成物（例えば、軟化剤）を投与される。いくつかの実施形態では、局所用組成物（例えば、軟化剤）は、リプレチニブの用量中断中に患者に投与される。いくつかの実施形態では、局所用組成物（例えば、軟化剤）は、リプレチニブの用量、例えば、リプレチニブの低減した用量と同時期に患者に投与される。

〔000101〕患者はまた、有害事象を防止または改善するために、本明細書に記載される方法に従って、リプレチニブの投与前または投与中に、追加の治療を投与され得る。いくつかの実施形態では、患者は、有害な皮膚科学的反応、例えば手足の皮膚反応、例えば手掌・足底発赤知覚不全症候群の発症を防止または改善するために、リプレチニブ投与の前および／または投与中に局所用組成物（例えば、軟化剤）を投与される。

実施例１．前のイマチニブ療法を伴う進行性ＧＩＳＴを有する患者におけるリプレチニブ対スニチニブの有効性を比較するためのオープンラベル無作為化研究。
〔000102〕研究デザイン。およそ３５８名の適格な患者は、１：１の比率で２つのコホートに無作為化され、１つのコホートは、毎日１５０ｍｇで投薬されるリプレチニブを受ける連続した４２日サイクルを受け（１７９名の患者）、他方のコホートは、４２日サイクルで４週間毎日５０ｍｇで投薬され、次いで２週間投薬されないスニチニブを受ける（１７９名の患者）ことになる。

〔000103〕ＧＩＳＴの変異駆動性自然経過、ならびに二次変異と第１および第２選択のＴＫＩに対する抵抗性の出現との間の十分に記載された関係を考慮すると、本研究の結果は、イマチニブ療法後のＧＩＳＴを有する患者における第２選択の療法としてのスニチニブと比較されたリプレチニブを評価することになる。

〔000104〕本研究の主要エンドポイントは、修正された固形腫瘍における応答評価基準第１．１版（ｍＲＥＣＩＳＴｖ１．１）を使用する盲検化された独立した中央レビュー（ＢＩＣＲ）によって、リプレチニブの無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価することである。重要な副次的有効性エンドポイントは、ｍＲＥＣＩＳＴｖ１．１およびＯＳを使用するＢＩＣＲによるＯＲＲの評価を含む。

〔000105〕統計学的解析。ＰＦＳは、無作為化から、任意の原因による疾患または死亡の第１の文書化された進行の日付までの時間として定義され、主要エンドポイントのＢＩＣＲ評価に基づく。ＯＳは、無作為化から任意の原因による死亡の日付までの時間として定義される。９５％ＣＩを有するＯＳおよびＰＦＳは、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して要約されることになり、危険率の点推定値は、Ｃｏｘ回帰モデルから取得されることになる。客観的応答は、ｍＲＥＣＩＳＴｖ１．１を使用するＢＩＣＲ評価によるＣＲまたはＰＲとして定義される。

実施例２．進行性ＧＩＳＴを有する患者であって、それらの以前の療法が、イマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブを含んだ、患者における、プラセボと比較したリプレチニブの安全性、忍容性、および有効性を評価するための、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、国際共同研究。
〔000106〕本研究は、進行性ＧＩＳＴを有する１２９名の患者であって、それらの以前の療法が、少なくともイマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブを含んだ、１２９名の患者における、プラセボと比較したリプレチニブの安全性、忍容性、および有効性を評価するための、無作為化（２：１）、二重盲検、プラセボ対照、国際共同研究であった。患者を、毎日１回の１５０ｍｇのリプレチニブまたはプラセボのいずれかに２：１で無作為化した。主要有効性エンドポイントは、修正された固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）を使用する独立した放射線学的レビューによって決定される無増悪生存期間（ＰＦＳ）である。修正ＲＥＣＩＳＴを使用する独立した放射線学的レビューによって決定される副次的エンドポイントは、客観的奏効率（ＯＲＲ）、腫瘍無増悪期間（ＴＴＰ）および全生存期間（ＯＳ）を含む。

〔000107〕結果。本研究は、修正された固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版を使用する盲検化された独立した中央放射線学的レビューによって決定される改善されたＰＦＳのその主要エンドポイントを達成した。

〔000108〕リプレチニブは、プラセボ群における１．０か月（４．１週）と比較して６．３か月（２７．６週）の中央値のＰＦＳを実証し、プラセボと比較して疾患進行または死亡のリスクを８５％有意に低減した（０．１５のＨＲ、ｐ＜０．０００１）。６か月でのＰＦＳ率は、リプレチニブについて５１％（９５％ＣＩ：３９．４，６１．４）、プラセボについて３．２％（９５％ＣＩ：０．２，１３．８）であった。リプレチニブの患者およびプラセボの患者についてのＰＦＳに関する生存確率のプロットを図１に示す。

〔000109〕修正されたＲＥＣＩＳＴ第１．１版を使用する盲検化された独立した中央放射線学的レビューによって決定される客観的奏効率（ＯＲＲ）の重要な副次的エンドポイントについて、リプレチニブは、プラセボについての０％と比較して９．４％のＯＲＲを実証し（ｐ値＝０．０５０４）、統計学的に有意でなかった。本研究におけるリプレチニブはまた、副次的エンドポイント全生存期間（ＯＳ）に関して、プラセボよりも臨床的に意義のある改善を示した（中央値のＯＳ１５．１か月対６．６か月、ＨＲ＝０．３６、名目上ｐ値＝０．０００４；１２か月でのＯＳ率は、リプレチニブについて６５．４％（９５％ＣＩ：５１．６，７６．１）およびプラセボについて２５．９％（９５％ＣＩ：７．２，４９．９）であった）が、統計学的有意性は、ＯＲＲについて未達成であったため、ＯＳの仮設検定は正式には実施されなかった。リプレチニブの患者およびプラセボの患者のＯＳに関する生存確率のプロットを図２に示す。エンドポイントの事前に指定された階層的検定手順によると、ＯＳの仮説検定は、ＯＲＲの検定が統計学的に有意でない限り、正式には実施されることができない。プラセボ群についてのＯＳデータは、進行後にリプレチニブ治療にクロスオーバーされたプラセボを服用する患者を含む。リプレチニブの患者、プラセボからリプレチニブにクロスオーバーされた患者、およびクロスオーバーを伴わない患者におけるＯＳに関する生存確率を例示するプロットを、図３に示す。リプレチニブの患者、プラセボからリプレチニブにクロスオーバーされた患者、およびクロスオーバーを伴わない患者におけるＰＦＳに関する生存確率を例示するプロットおよび追加のデータを、図１３に示す。追加的に、リプレチニブを受けているより多くの患者は、１２週間の安定疾患（ＳＤ）（それぞれ、４０［４７．１％］対２［４．５％］）およびプラセボの患者よりも少ないＰＤ（それぞれ、１６［１８．８％］対２８［６３．６％］）を有した。安定疾患（ＳＤ）を有するリプレチニブを受けている患者の大部分は、進行の欠如がＧＩＳＴにおける治療上の利益の重要なマーカーと考えられるため、顕著である。多くの他の進行性固形腫瘍とは異なり、進行の欠如（部分奏効（ＰＲ）またはＳＤのどちらか）は、進行性ＧＩＳＴを有する患者におけるＰＦＳおよびＯＳの利益を予測するものである。

〔000110〕プラセボからのクロスオーバーに成功した患者は、クロスオーバーしなかった者に対して、より小さな腫瘍を有した（標的病変の最長直径の中央値合計１１９．４ｍｍ対１８３．３ｍｍ）。加えて、クロスオーバーした者の中央値年齢は、クロスオーバーしなかった者よりも高く（６８．０歳対５８．０歳）、誰も２のベースラインのＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）スコアを有しなかった一方で、クロスオーバーしなかった群における３名の患者は、２のＥＣＯＧスコアを有した。クロスオーバーした患者は、それぞれ、最初のリプレチニブ群において見られた２７．６週間および最初のプラセボ群において見られた４．１週間に対し、２０．０週間［９５％ＣＩ、８．０－ＮＥ］の中央値のＰＦＳを有した。クロスオーバーした患者における中央値のＯＳは、最初にリプレチニブに無作為化された患者における１５．１か月およびクロスオーバーしなかったプラセボの患者における１．８か月に対して、１１．６か月であった。クロスオーバー期間中のＴＥＡＥは、最初にリプレチニブに割り付けられた患者の安全性プロファイルと比較した際の安全性に関する懸念を示唆しない。

〔000111〕リプレチニブは概して忍容性良好であり、有害事象結果は以前に提示された第１相研究結果からのデータと一致していた。グレード３または４の治療下で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は、プラセボ群の１９名（４４％）と比較してリプレチニブ群の４２名（４９％）の患者において発生した。リプレチニブ群における５％超の患者のグレード３または４のＴＥＡＥは、貧血（９％；ｎ＝８）、腹痛（７％；ｎ＝６）および高血圧（７％；ｎ＝６）であった。プラセボ群における５％超の患者のグレード３または４のＴＥＡＥは、貧血（１４％；ｎ＝６）であった。表１は、プラセボと比較されたリプレチニブ群における１５％超のＴＥＡＥを列挙する。

〔000112〕表１では、（１）は、安全性集団が１２８名の患者を含むことを示す。１名の患者は、プラセボに無作為化されたが、治験薬を受けなかった。

患者報告アウトカム
〔000113〕患者報告アウトカムを、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を提供するＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、および身体機能および役割機能スケールを提供するＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０によって評価した。ＥＱ－５Ｄ－５ＬＶＡＳ（またはＥＱ－ＶＡＳ）は、垂直の視覚的アナログスケール上で回答者の全体的な現在の健康を記録し、全体的健康の患者の知覚の定量的尺度を提供する。これらの患者アウトカムを、１５０ｍｇＱＤのリプレチニブまたはプラセボを受ける２８日サイクルにわたって報告した。

〔000114〕図５は、スコアを評価するために使用された視覚的スケールを示すＥＱ－ＶＡＳ（図５Ａ）、ベースラインからのスコア変化（図５Ｂ）および対応する患者パーセンテージ分布（図５Ｃ）による患者報告アウトカムを示す。ＥＱ－ＶＡＳスコアは、平均してベースラインからサイクル２、１日目（Ｃ２Ｄ１）へ８．９の低下を見せたプラセボ患者に対して、リプレチニブを服用する患者の間でベースラインからＣ２Ｄ１へ平均して３．７改善した（ｐ＝０．００４）。７０名の患者がリプレチニブを受けており、３２名がプラセボを受けていた。

〔000115〕ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０は、がん患者による療法の機能および症状の評価であり、いかなるがんにも特異的でない。ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０は、３０の質問に加えた、５つの機能スケール、３つの症状スケールおよび全般的健康状態を含む、１つの全般的健康状態である。

〔000116〕図６は、ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０身体機能質問（図６Ａ）、応答したベースラインからの患者スコア変化（図６Ｂ）および対応する患者パーセンテージ分布（図６Ｃ）を示す。身体機能スコアは、平均してベースラインからＣ２Ｄ１へ８．９の低下を見せたプラセボ患者に対して、リプレチニブを服用する患者の間でベースラインからＣ２Ｄ１へ平均して１．６改善した（ｐ＝０．００４）。７１名の患者がリプレチニブを受けており、３２名がプラセボを受けていた。

〔000117〕図７は、ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０役割機能質問（図７Ａ）および応答したベースラインからの患者スコア変化（図７Ｂ）および対応する患者パーセンテージ分布（図７Ｃ）を示す。役割機能スコアは、平均してベースラインからＣ２Ｄ１へ１７．１の低下を見せたプラセボ患者に対して、リプレチニブを服用する患者の間でベースラインからＣ２Ｄ１へ平均して３．５改善した（ｐ＝０．００１）。７０名の患者がリプレチニブを受けており、３２名がプラセボを受けていた。

〔000118〕図８は、１（「非常に不良」）から７（「優秀」）までのスケールからのＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０の質問Ｃ２９（「先週の間のあなたの全体的健康はどのような評価ですか？」）に応答したベースラインからの患者スコア変化（図８Ａ）および対応する患者パーセンテージ分布（図８Ｂ）を示す。プラセボ群における０．７８の減少と比較して、リプレチニブ群におけるＣ２９スコアの０．２０の改善があった（ｐ＝０．００１）。７０名の患者がリプレチニブを受けており、３２名がプラセボを受けていた。

〔000119〕図９は、１（「非常に不良」）から７（「優秀」）までのスケールからのＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０の質問Ｃ３０（「先週の間のあなたの全体的な生活の質はどのような評価ですか？」）に応答したベースラインからの患者スコア変化（図９Ａ）および対応する患者パーセンテージ分布（図９Ｂ）を示す。プラセボ群における０．７６の減少と比較して、リプレチニブ群におけるスコアの０．２８の改善があった（ｐ＝０．００１）。７０名の患者がリプレチニブを受けており、３２名がプラセボを受けていた。

〔000120〕図１０は、治療意図集団のサイクル１、１５日目からサイクル１５、１日目までの、様々な時点にわたるＥＱ－ＶＡＳにおけるベースラインスコアの平均変化を示す。図１１Ａおよび図１１Ｂは、治療意図集団のサイクル１、１５日目からサイクル１５、１日目までの、様々な時点にわたる、それぞれ、ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０役割機能およびＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０身体機能におけるベースラインスコアの平均変化を示す。図１２Ａおよび図１２Ｂは、治療意図集団のサイクル１、１５日目からサイクル１５、１日目までの、様々な時点にわたる、それぞれ、ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０質問Ｃ２９応答およびＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０質問Ｃ３０応答におけるベースラインスコアの平均変化を示す。

オープンラベル相および用量漸増
〔000121〕疾患が研究の二重盲検相中に進行した患者は、研究の非盲検相において、１５０ｍｇＢＩＤのリプレチニブに漸増されるか、１５０ｍｇＱＤの用量で継続されるか、または中止された。表８は、二重盲検相のデータカットオフ時点およびオープンラベル相のデータカットオフ時点での１５０ｍｇＱＤのリプレチニブを受けた患者の比較を示す。表８におけるデータは、一次二重盲検解析の９か月後に記録されたデータが、リプレチニブ群においてｍＯＳおよび類似のｍＰＦＳの改善を示したことを示唆する。

〔000122〕研究では、少なくとも３１名の患者は、疾患進行時のオープンラベル相において、１５０ｍｇＢＩＤのリプレチニブに用量漸増した。これらの患者についての二重盲検およびオープンラベル期間におけるＰＦＳ研究は、それぞれ、図１４Ａおよび図１４Ｂに示され、図１４Ｃは中央値のＰＦＳデータを示す。

野生型（ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲＡ）変異
〔000123〕野生型ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲＡ変異を有する患者の間のＰＦＳデータを、１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでさらに評価した。これらの野生型ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲＡ変異を有する患者のＰＦＳデータを、図１５に示す。
追加の変異解析

〔000124〕一次エクソン１１変異を有する患者または非エクソン１１変異を有する患者に基づく無増悪生存期間ＰＦＳおよび全生存期間（ＯＳ）データを、１５０ｍｇのリプレチニブＱＤで図１６Ａ（ＰＦＳ）および１６Ｂ（ＯＳ）に示す。データは、一次変異に関わらず、一次エクソン１１または非エクソン１１一次変異のどちらであろうと、ＧＩＳＴ患者がプラセボよりもリプレチニブから類似の利益を導くことを示す。

〔000125〕一次エクソン１１変異を有する患者または一次エクソン９変異を有する者に基づく無増悪生存期間ＰＦＳおよび全生存期間（ＯＳ）データを、１５０ｍｇのリプレチニブＱＤで図１７Ａ（ＰＦＳ）および１７Ｂ（ＯＳ）に示す。データは、一次変異に関わらず、エクソン１１およびエクソン９のＧＩＳＴ患者の両方が、プラセボよりもリプレチニブから利益を導くことを示す。

〔000126〕さらに、一次エクソン１１変異、または一次エクソン９変異、または他の変異、および野生型（ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲＡ）を有する患者に基づく無増悪生存期間ＰＦＳおよび全生存期間（ＯＳ）データを、１５０ｍｇのリプレチニブＱＤで図１８Ａ（ＰＦＳ）および１９Ｂ（ＯＳ）に示す。

〔000127〕１５０ｍｇＢＩＤのリプレチニブに用量漸増したある特定の一次変異（エクソン９またはエクソン１１）を有する患者についてのＰＦＳ研究を、それぞれ、二重盲検およびオープンラベル期間について図１９Ａおよび１９Ｂに示す。

〔000128〕追加的に、図２０は、１５０ｍｇのリプレチニブＱＤでの実施例２の研究における、他のＫＩＴ変異およびＰＧＤＦＲ変異を有する患者についての例示的な無増悪生存期間データを示す。

〔000129〕図２６Ａ～Ｄは、エクソン９（図２６Ａ）、エクソン１１（図２６Ｂ）、エクソン１３（図２６Ｃ）、またはエクソン１７（図２６Ｄ）ＫＩＴ変異を有する患者サブグループのＰＦＳの例示的な比較を示す。この例示的なデータは、リプレチニブが、プラセボと比較して、すべての評価された患者サブグループにおいてＰＦＳ利益を示したことを示す。
実施例３．第２選択から第４選択に加えて、ＧＩＳＴを有する患者におけるリプレチニブの臨床研究についての結果。

〔000130〕結果。毎日１００ｍｇ超の用量でリプレチニブを受けている１７８名のＧＩＳＴ患者からのデータを、表２に記載する。表は、最良効果（ｂｅｓｔｒｅｓｐｏｎｓｅ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、および中央値の無増悪生存期間（ｍＰＦＳ）による治験責任医師が評価した客観的奏効率（ＯＲＲ）を含み、これらのすべては、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版によって決定された。

〔000131〕表２では、（１）は、患者の全体数（ｎ＝１７８）が、ＥＳＭＯ２０１８で提示された以前のデータと同じままであることを示し、追加のデータクリーニングに基づき、第２選択および第４／≧第４選択の各々からの１名の患者を、第３選択の患者として再分類し、（２）は、第２選択＝４４週間、第３選択＝４８週間、第４選択＝４６週間かつ≧第４選択＝２９週であった中央値の治療期間を指し、（３）は、１５０ｍｇＱＤから１５０ｍｇＢＩＤへの患者内用量漸増について選択された６０名の患者を含むことを指し、（４）は、第４選択からの６０名の患者を含む患者の数を指す。

〔000132〕リプレチニブは概して忍容性良好であり、更新された有害事象はＧＩＳＴを有する患者において以前に提示された第１相データと一致していた。患者の５％超におけるグレード３または４の治療下で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は、増加したリパーゼ（１８％；ｎ＝３３）、貧血（１１％；ｎ＝２０）、高血圧（７％；ｎ＝１３）、および腹痛（６％；ｎ＝１１）であり、患者の１３％（ｎ＝２４）が、研究治療中止につながるＴＥＡＥを経験し、患者の１７％（ｎ＝３１）が、用量低減につながるＴＥＡＥを経験し、患者の４９％（ｎ＝８８）が、治験薬中断につながるＴＥＡＥを有した。表３は、１００ｍｇ超のリプレチニブで毎日治療されたＧＩＳＴ患者についての１０％超のＴＥＡＥを列挙する。

〔000133〕表３では、（１）第１相研究の食物効果部分に参加したのみの１名の患者を含むことを指し、（２）皮膚科学皮膚検査が皮膚病変をより良好に評価するために実施されたことを示す。

実施例４．第２選択から第４選択に加えて、ＧＩＳＴを有する患者に対する１５０ｍｇＱＤリプレチニブの臨床研究についての結果。
〔000134〕２８日サイクルで開始用量としてリプレチニブ１５０ｍｇＱＤで治療されたＧＩＳＴを有する患者についての第１相研究の漸増および拡大相からの有効性および安全性の結果を、提示する。局所的な、治験責任医師が評価した固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）応答評価を、２サイクルごとに実行し、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って進行した拡大コホートにおける患者を、１５０ｍｇＢＩＤまで用量漸増させた。

〔000135〕漸増および拡大相におけるＧＩＳＴを有する１４２名の患者を、１５０ｍｇＱＤの用量で治療した。療法の選択による患者の数は、以下、３１名の第２選択、２８名の第３選択、および８３名以上の第４選択の患者であった。１３５名の患者（９５．１％）がＫＩＴ変異体ＧＩＳＴを有し、７名の患者（４．９％）がＰＤＧＦＲＡ変異体ＧＩＳＴを有した。

〔000136〕リプレチニブ１５０ｍｇＱＤを受けているＧＩＳＴを有する患者における療法の選択による有効性に関する結果を、表４に提示する。例えば、確認されたのみの完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定疾患、および進行性疾患を、表４に提示する。表４における客観的奏効率データは、ＣＲ＋ＰＲを有する患者の割合に関する。表４における中央値のＰＦＳデータは、療法の選択による治験責任医師の評価に従う無増悪生存期間を指す。療法の選択によるＰＦＳプロットもまた、図４に示される。

表４では、 ^ａ１５０ｍｇＱＤ用量群におけるＧＩＳＴを有する患者の間で１５０ｍｇＢＩＤに漸増された６４名の患者。ＣＩ：信頼区間、ＣＲ：完全奏効、ＮＥ：推定不可能、ＯＲＲ：客観的奏効率、ＰＦＳ：無増悪生存期間、ＰＲ：部分奏効、ＳＤ：標準偏差。局所（治験責任医師）応答評価。

〔000137〕１５０ｍｇＢＩＤに用量漸増された対象では、用量漸増の前（ＰＦＳ１）および後（ＰＦＳ２）のＰＦＳを、評価し、それぞれ、図２５Ａおよび２５Ｂに示す。データは、療法の選択に関わらず、患者が、１５０ｍｇＢＩＤへの用量漸増後の治験責任医師による評価により、追加の臨床的利益を受けたことを支持する。

変異解析
〔000138〕図２７は、エクソン９、１１、１３、または１７のＫＩＴ変異を有する例示的な第２選択および第３選択の患者のＰＦＳデータを示す。データは、第２および第３選択の集団において、このような様々なＫＩＴ変異を有する患者が同等のＰＦＳを有することを示す。

実施例５．有害反応の結果としてのリプレチニブの用量修正についてのプロトコル。
〔000139〕リプレチニブの用量修正が有害反応により必要とされる場合、以下のプロトコルが適用されることになる：５０ｍｇ（１錠）の増加量で用量を低減し、リプレチニブの最低推奨用量は、毎日１回５０ｍｇである。有害反応に対するリプレチニブ投薬低減を、表５に要約する。

〔000140〕用量は、ある特定の毒性に対して低減、中断、または中止されることになる。用量修正ガイドラインについては、表６を参照のこと。

実施例６．リプレチニブの安全性ならびに患者報告アウトカムに対する脱毛症および手掌・足底発赤知覚不全（ＰＰＥＳ）の影響。
〔000141〕リプレチニブの安全性、ならびに本明細書の実施例２に記載される研究において治療された患者の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）に対する脱毛症および手掌・足底発赤知覚不全（ＰＰＥＳ）の影響が、記載される。リプレチニブは、実施例２の試験において好ましい全体的安全性および忍容性プロファイルを有した。脱毛症およびＰＰＥＳによって層別化された際、機能、全体的健康、および全体的な生活の質の患者報告評価は、経時的に維持された。脱毛症およびＰＰＥＳの両方について、発症および最大重症度はほぼ同時に発生し、これらの事象が概して進行して悪化しなかったことを示している。全体として、これらの結果は、脱毛症およびＰＰＥＳが管理可能であること、ならびにリプレチニブ治療がこれらのＡＥに関連する任意の負の影響を相殺することを示唆する。

〔000142〕患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を、ＥｕｒｏＱｏｌ５Ｄ（ＥＱ５Ｄ５Ｌ）およびＥｕｒｏｐｅａｎＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＯＲＴＣＱＬＱＣ３０）からの質問を用いて評価した。

〔000143〕一般化推定方程式（ＧＥＥ）モデルを、以下の統計学的解析において使用した。アウトカムが５つのＰＲＯのうちの１つである訪問にわたる反復測定モデル；モデルはリプレチニブ患者のみに対して構築された；脱毛症患者については、サイクル１および２は、脱毛症発症の中央値の時間を説明するために除外された；共変量は、ベースラインでの性別、脱毛症／ＰＰＥＳ（はい／いいえ）、およびＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）スコアである；そしてＡＥについての終了日が無かった際、それは、二重盲検期間の最終訪問まで延長されたとして保存的にコード化された。

〔000144〕リプレチニブ群では、最も一般的な治療下で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は、脱毛症（５１．８％）であり、最も一般的なグレード３／４のＴＥＡＥは、貧血（９．４％）であった。脱毛症についての最も高い重症度分類はグレード２であり、したがって、患者はいずれかの群においてグレード３／４の脱毛症を有しなかった。脱毛症は、リプレチニブ群において男性に対して女性においてわずかにより一般的であった（５６．８％対４３．２％）。リプレチニブ群では、患者の２１．２％がＰＰＥＳを報告し、患者はグレード３のＰＰＥＳを有しなかった（グレード３はＰＰＥＳについての最も高い重症度分類である）。脱毛症またはＰＰＥＳの重篤な有害事象は報告されなかった。リプレチニブ群内では、患者の７．１％、２３．５％、および５．９％が、それぞれ、用量低減、用量中断、または死亡につながるＴＥＡＥを経験し、それと比較して、プラセボ群では２．３％、２０．９％、および２３．３％であった。リプレチニブを受けている患者において、脱毛症の中央値の最も悪いグレードは、中央値の最初の出現のごく直後に発生した（図２１）。ＰＰＥＳの中央値の最初の出現および最悪グレードは、リプレチニブを受けている患者において同時に発生した（図２１）。

〔000145〕表７は、リプレチニブを服用している患者における５つのＰＲＯ尺度を用いた脱毛症とＰＰＥＳとの間の関連のＧＥＥ解析要約を示す。反復測定解析では、脱毛症を有する患者の間の５つのＰＲＯの改善に向かう傾向があった（表７）。脱毛症の存在は、より良好な自己報告の全体的な生活の質と関連していた（表７）。このことは、Ｐ＜０．０１で統計学的に有意であったが、意義のある変化に対する閾値を超えなかった。ＰＰＥＳと５つのＰＲＯ尺度との間には関連はなかった（表７）。

〔000146〕サイクル１０、１日目までの縦方向のグラフは、脱毛症またはＰＰＥＳを発症したリプレチニブを受けている患者およびそうでない者についての５つのＰＲＯについて、ベースラインからの平均変化における同様の傾向を実証する（図２２Ａ、２２Ｂ、２２Ｃ、２２Ｄ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｃ、２３Ｄ、２４Ａ、および２４Ｂ）。

実施例７．リプレチニブおよび強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤を有する化合物Ａの研究。
〔000147〕強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤との１５０ｍｇＱＤリプレチニブの併用投与は、リプレチニブおよびその活性代謝物（化合物Ａ）の曝露を増加させ、有害反応のリスクを増加させ得る。イトラコナゾール（強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤およびまたＰ－ｇｐ阻害剤）とのリプレチニブの併用投与は、リプレチニブＣｍａｘを３６％、ＡＵＣ０－ｉｎｆを９９％増加させ、また、化合物ＡのＡＵＣ０－ｉｎｆを９９％増加させたが、そのＣｍａｘの変化はなかった。

実施例８．プロトンポンプ阻害剤を用いたリプレチニブの研究。
〔000148〕リプレチニブの曝露に対するプロトンポンプ阻害剤の効果を、評価した。リプレチニブをパントプラゾール、プロトンポンプ阻害剤と併用投与した際、リプレチニブおよび化合物Ａへの血漿曝露における臨床的に顕著な差異は、観察されなかった。リプレチニブはｐＨ依存性の溶解性を有するが、１５０ｍｇＱＤリプレチニブとの４０ｍｇＱＤパントプラゾールの併用投与は、リプレチニブ曝露に影響を与えなかった。

実施例９．リプレチニブおよび化合物Ａ曝露に対する食物影響の研究。
〔000149〕リプレチニブおよび化合物Ａ曝露に対する高脂肪朝食の効果を、評価した。高脂肪食は、それぞれ、タンパク質、炭水化物、および脂肪からおよそ１５０、２５０、および５００～６００カロリーからなった。１５０ｍｇ用量での高脂肪食とのリプレチニブの投与後、リプレチニブのＡＵＣ_{０－２４ｈ}およびＣ_ｍａｘは、それぞれ、３０％および２２％高かった。代謝物化合物Ａについて、ＡＵＣ_{０－２４ｈ}およびＣ_ｍａｘは、それぞれ、４７％および６６％高かった。食物効果は、曝露－応答解析に基づいて臨床的に顕著であると考えられない。したがって、リプレチニブは、毎日ほぼ同じ時間に食物と共に、または食物なしで服用され得る。

均等物
〔000150〕当業者であれば、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等物を、通例の実験程度のものを使用して、認識することができるか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲の範疇に包含されるように意図される。

Claims

進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～３００ｍｇのリプレチニブ（ｒｉｐｒｅｔｉｎｉｂ）を毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与される、請求項１または２に記載の方法。
前記患者が、５００ｍｇのリプレチニブを毎日投与される、請求項２に記載の方法。
前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与される、請求項１または２に記載の方法。
前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与される、請求項２に記載の方法。
前記患者が、２５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与される、請求項２に記載の方法。
前記患者が、イマチニブの前記第１選択の投与で以前に治療されただけである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が、スニチニブ療法の第２選択の投与および／またはレゴラフェニブ療法の第３選択の投与を以前に与えられていない、請求項８に記載の方法。
前記患者が、リプレチニブの第１の用量の２１日前以内に、長軸において１．０ｃｍ以上、または前記長軸において２倍以上のスライド厚さの非リンパ節腫瘍病変を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
リプレチニブを投与することが、スニチニブを投与せずにリプレチニブの毎日の投与を含む４２日サイクルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
少なくとも１つの４２日サイクルの後、前記患者が、ｍＲＥＣＩＳＴｖ１．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する、請求項１１に記載の方法。
前記患者が、４２日サイクルで、４週間の５０ｍｇのスニチニブの第２選択の毎日の投与の後の毎日投与のない２週間と比較して、顕著な無増悪生存期間を有し、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、請求項１１または１２に記載の方法。
前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン９変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、またはＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
前記変異が、ＰＤＧＦＲＡＤ８４２Ｖ変異である、請求項１４に記載の方法。
前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１７活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１８活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１４変異、ＫＩＴエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４変異、ＰＤＧＲＦＡエクソン１５変異、およびＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性変異を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
前記イマチニブ抵抗性変異が、ＰＤＧＦＲＡＤ８４２Ｖ変異である、請求項１６に記載の方法。
前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１３または１４変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４または１５変異、ＫＩＴ１７または１８活性化ループ変異、およびＰＤＧＦＲＡ１８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性変異を有する、請求項１６または１７に記載の方法。
前記腫瘍が、イマチニブ抵抗性ＫＩＴエクソン１７変異を有する、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～２５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは前記患者がそれに対して不耐性であったか、または前記患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法。
進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは前記患者がそれに対して不耐性であったか、または前記患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法。
前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与される、請求項２０または２１に記載の方法。
前記患者が、５００ｍｇのリプレチニブを毎日投与される、請求項２１に記載の方法。
前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与される、請求項２０または２１に記載の方法。
前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与される、請求項２１に記載の方法。
前記患者が、２５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与される、請求項２１に記載の方法。
前記患者が、リプレチニブの第１の用量前の２１日以内に、修正されたＲＥＣＩＳＴ第１．１版による少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変を有する、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が、リプレチニブの第１の用量の２１日前以内に、長軸において１．０ｃｍ以上、または前記長軸において２倍以上のスライド厚さの非リンパ節腫瘍病変を有する、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の方法。
前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン９変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、またはＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異を有する、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
前記変異が、ＰＤＧＦＲＡＤ８４２Ｖ変異である、請求項２９に記載の方法。
前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１７活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１８活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１４変異、ＫＩＴエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４変異、ＰＤＧＲＦＡエクソン１５変異、およびＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性、スニチニブ抵抗性、および／またはレゴラフェニブ抵抗性変異を有する、請求項２０～３０のいずれか一項に記載の方法。
前記抵抗性変異が、ＰＤＧＦＲＡＤ８４２Ｖ変異である、請求項３１に記載の方法。
前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１３または１４変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４または１５変異、ＫＩＴ１７または１８活性化ループ変異、およびＰＤＧＦＲＡ１８活性化ループ変異からなる群から選択される薬物抵抗性変異を有する、請求項３１または３２に記載の方法。
前記腫瘍が、薬物抵抗性ＫＩＴエクソン１７変異を有する、請求項２０～３３のいずれか一項に記載の方法。
リプレチニブを投与することが、スニチニブを投与せずにリプレチニブの毎日の投与を含む４２日サイクルである、請求項２０～３４のいずれか一項に記載の方法。
少なくとも１つの４２日サイクルの後、前記患者が、ｍＲＥＣＩＳＴｖ１．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する、請求項３５に記載の方法。
前記患者が、少なくとも４週間のリプレチニブの毎日の投与後のプラセボと比較して、少なくとも５または６か月の無増悪生存期間を有する、請求項２０～３６のいずれか一項に記載の方法。
進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者にリプレチニブを含む１つ以上の錠剤を毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を毎日１回投与される、請求項３８に記載の方法。
前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２つの錠剤を毎日１回投与される、請求項３８に記載の方法。
前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを含む１つの錠剤を毎日１回投与される、請求項３８に記載の方法。
進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者にリプレチニブを含む１つ以上の錠剤を経口投与することを含み、前記患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは前記患者がそれに対して不耐性であったか、または前記患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法。
前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を毎日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２つの錠剤を毎日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを含む１つの錠剤を毎日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者が、前記リプレチニブの投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法。
進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することを含み、前記患者が、前記リプレチニブの投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法。
進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者にリプレチニブを各々含む１つ以上の錠剤、例えば、５０ｍｇ～１００ｍｇのリプレチニブを各々含む錠剤を日常的に経口投与することを含み、前記患者が、前記リプレチニブの投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法。
前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を毎日１回投与される、請求項４８に記載の方法。
前記患者が、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バタラニブ、クレノラニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から各々選択される２つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている、請求項４６～４９のいずれか一項に記載の方法。
進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することを含み、前記患者が、前記リプレチニブの投与前に３つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法。
毎日のリプレチニブ投与の少なくとも４週間後、前記患者が、ｍＲＥＣＩＳＴｖ１．１を使用して測定される少なくとも５か月の無増悪生存期間を有する、請求項５１に記載の方法。
前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することが、前記患者に３つの錠剤を投与することを含み、各錠剤が、５０ｍｇのリプレチニブを含む、請求項５１または５２に記載の方法。
前記３つ以上のキナーゼ阻害剤のうちの１つが、イマチニブである、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が、イマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブを以前に投与された、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全（ｐａｌｍｅｒ－ｐｌａｎｔａｒｅｒｙｔｈｒｏｄｙｓｅｓｔｈｉａ）症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回または２回経口投与することを含み、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、６１に記載の方法。
前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が、前記リプレチニブ投与時の関節痛または筋肉痛から選択されるグレード３の有害な障害に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の有害な障害を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の高血圧に罹患する場合、前記方法が、前記患者の血圧が制御されるまでリプレチニブの投与を保留すること、かつ前記患者がグレード１以下の血圧を有する場合、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与すること、または前記患者がグレード１超の血圧を有する場合、１００ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することをさらに含む、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
進行性胃腸間質腫瘍を有する患者において、ｍＲＥＣＩＳＴ１．１によって決定される、少なくとも５か月の無増悪生存期間を達成するための方法であって、前記患者に、１００、１５０、２００、または３００ｍｇのリプレチニブを、毎日または毎日２回少なくとも２８日間経口投与することを含む、方法。
前記患者が、少なくとも１つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている、請求項６７に記載の方法。
前記患者が、少なくとも３つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている、請求項６７または６８に記載の方法。
前記少なくとも１つの以前のキナーゼ阻害剤が、イマチニブである、請求項６８または６９に記載の方法。
前記患者に、１００、１５０または２００ｍｇのリプレチニブを毎日または毎日２回少なくとも４か月間経口投与することを含む、請求項６７～７０のいずれか一項に記載の方法。
１５０ｍｇのリプレチニブを毎日または毎日２回投与されている一方でグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患している患者を治療する方法であって、少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することを含む、方法。
毎日または毎日２回の１５０ｍｇのリプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患している患者を治療する方法であって、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、方法。
胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、前記患者が、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と同時に治療されており、前記方法が、
前記患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することであって、前記リプレチニブおよび前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与時に、前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の同時治療を伴わないリプレチニブの投与と比較して、前記患者における８０％以上の血漿濃度曲線下（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）の増加したリプレチニブ面積を提供し、したがって、前記患者は、有害事象のより高いリスクにある、経口投与することと、
前記有害事象について、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤で治療されていない患者と比較して、前記患者をより頻繁に監視することと、を含む、方法。
前記患者が、グレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群有害事象に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項７４に記載の方法。
前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、イトラコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、およびインジナビルからなる群から選択される、請求項７４～７６のいずれか一項に記載の方法。
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、イトラコナゾールである、請求項７４～７７のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バタラニブ、クレノラニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から各々選択される２つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている、請求項７４～７８のいずれか一項に記載の方法。
胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、前記患者が、プロトンポンプ阻害剤と同時に治療されており、前記方法が、前記患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することを含み、前記リプレチニブおよびプロトンポンプ阻害剤の投与時に、前記プロトンポンプ阻害剤の同時治療を伴わないリプレチニブの投与と比較して、前記患者におけるリプレチニブの血漿曝露に臨床的に顕著な差異を提供しない、方法。
前記プロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、およびデクスランソプラゾールからなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
前記プロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾールである、請求項８０または８１に記載の方法。
前記患者が、毎日１回、４０ｍｇの前記プロトンポンプ阻害剤と同時に治療されている、請求項８０～８２のいずれか一項に記載の方法。
胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、前記方法が、前記患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することを含み、前記リプレチニブが、前記患者に食物と共に、または食物なしで投与される、方法。
前記食品が、高脂肪食を含む、請求項８３に記載の方法。