MXPA06012394A - Derivados de pirazolilurea sustituidos utiles en el tratamiento de cancer. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de formula (I), composiciones farmaceuticas que los contienen y metodos para tratar cancer utilizando compuestos de formula (I) (ver formula (I)).

Description

DERIVADOS DE PIRAZOLILUREA SUSTITUIDOS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE C NCER CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de estos compuestos o composiciones para tratar trastornos hiperproliferativos y de angiogénesis, como único agente o combinados con otros ingredientes activos, por ejemplo, tratamientos citotóxicos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Para soportar un crecimiento de tumor progresivo más allá de un tamaño de 1-2 mm3 se reconoce que las células tumorales requieren un estroma funcional , una estructura de soporte que consiste de fibroblastos, células de músculo liso, células endoteliales, proteínas de matriz extracelular y factores solubles (Folkman, J. , Semin Oncol , 2002 29(6 Suppl 16), 15-8). Los tumores inducen la formación de tejidos estromales mediante la secreción de factores de crecimiento solubles tales como PDGF y factor ß de crecimiento transformante (TGF-ß), que a sµ vez estimula la secreción de factores complementarios por células hospedadoras tales como factor de crecimiento de - fibroblastos (FGF) , factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Estos factores estimuladores inducen la formación de vasos sanguíneos nuevos o angiogénesis lo que genera oxígeno y nutrientes al tumor y permite que crezca y proporcione una ruta para metástasis. Se considera que algunos tratamientos dirigidos a la inhibición de la formación de estoma inhibirán el crecimiento de tumores epiteliales de una amplia variedad de tipos histológicos (George, D. Semin Oncol , 2001. 28(5 Suppl 17), 27-33; Shaheen, R.M. , et al., Cáncer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M. , et al. Cáncer Res, 1999. 59(21), 5412-6). No obstante, debido a la naturaleza compleja y a múltiples factores de crecimiento involucrados en el proceso de angiogénesis y progreso del tumor, un agente que tenga como objetivo una sola vía puede tener eficacia limitada. Es deseable proporcionar un tratamiento contra numerosas vías de señalización claves utilizadas por tumores para inducir angiogénesis en el estroma del hospedador. Estos incluyen PDGF, un potente estimulador de la formación de estroma (Ostman, A. y C.H. Heldin, Adv Cáncer Res, 2001, 80, 1-38), FGF, un quimioatrayente y mitógeno para fibroblastos y células endoteliales, y VEGF, un potente regulador de vascularización . PDGF es otro regulador clave de la formación estromal el cual es secretado por muchos tumores de una manera paracrina y se considera que promueve el crecimiento de fibroblastos, células de músculo liso y endoteliales, lo que promueve la formación de estroma y angiogénesis. Originalmente se identificó a PDGF como el producto de oncogen v-sis del virus de sarcoma simio (Heldin, C.H. , et al., J Cell Sci Suppl , 1985, 3, 65-76). El factor de crecimiento está constituido de dos cadenas peptídicas, denominadas como cadenas A o B las cuales comparten 60% de homología en su secuencia de aminoácidos primaria. Las cadenas se reticulan por disulfuro para formar una proteína madura de 30 kDa constituida de homodímeros o heterodímeros AA, BB o AB. Se encuentra PDGF en altas concentraciones en plaquetas y se expresa por células endoteliales y células de músculo liso vascular. Además, la producción de PDGF es regulada por aumento bajo condiciones de poco oxígeno tales como las que se encuentran en tejido tumoral poco vascularizado (Kourembanas, S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43). PDGF se une con alta afinidad al receptor PDGF, un receptor de tirosina cinasa transmembranal de 124 kDa y 1106 aminoácidos (Heldin, C.H., A. Ostman, y L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79-113). Se encuentra a PDGFR como cadenas homodiméricas o heterodiméricas las cuales tienen 30% de homología en general en su secuencia de aminoácidos y 64% de homología - entre sus dominios cinasas (Heldin, C.H., et al., Embo J, 1988, 7(5), 1387-93). PDGFR es un miembro de la familia de los receptores de tirosina cinasa con dominios de cinasa divididos que incluyen a VEGFR2 (KDR) , VEGFR3 (Flt4) , c-Kit, y FLT3. El receptor PDGF se expresa principalmente en fibroblastos, células de músculo liso y pericitos y en menor grado en neuronas, riñon, mesangio y células de Leydig y de Schwann del sistema nervioso central. Ante la unión a receptor, PDGF induce dimerización del receptor y experimenta autofosforilación y transfosforilación de los residuos tirosina lo que incrementa la actividad de la cinasa de los receptores y promueve el reclutamiento de efectores corriente abajo a través de la activación de los dominios de unión de la proteína SH2. Numerosas moléculas de señalización forman complejos con PDGFR activado e incluyen PI-3-cinasa, fosfolipasa C-?, src y GAP (proteína activadora de GTPasa para p21-ras) (Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). Mediante la activación de PI-3-cinasa, PDGF activa la vía de señalización Rho que induce motilidad y migración celulares y a través de la activación de GAP, induce mitogénesis mediante la activación de p21-ras y la vía de señalización MAPK. En los adultos se considera que la función principal de PDGF es facilitar e incrementar la velocidad de sanado de heridas y mantener la homeostasis de los vasos sanguíneos (Baker, E.A. y D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon, y H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001. 282(3), 697-700). Se ha encontrado PDGF en concentraciones elevadas en plaquetas y es un quimioatrayente potente para fibroblastos, células de músculo liso, neutrófilos y macrófagos. Además de su papel en el sanado de heridas, se sabe que PDGF ayuda a mantener la homeostasis vascular. Durante el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos, PDGF recluta pericitos y células de músculo liso que son necesarias para la integridad estructural de los vasos. Se considera que PDGF juega un papel similar durante la neovascularización de tumores. Como parte de su papel en angiogénesis, PDGF controla la presión del fluido intersticial, regula la permeabilidad de los vasos a través de su regulación de la interacción entre células de tejido conectivo y la matriz extracelular. Inhibir la actividad de la PDGFR puede disminuir la presión intersticial y facilitar la entrada de sustancias citotóxicas a los tumores mejorando la eficacia antitumoral de estos agentes (Pietras, K. , et al. Cáncer Res, 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K. , et al. Cáncer Res, 2001. 61 (7) , 2929-34) . PDGF puede promover el crecimiento de tumores a través de estimulación ya sea paracrina o autocrina de receptores de PDGFR sobre células estromales o células tumorales directamente, o a través de la amplificación del receptor o activación del receptor por recombinación. PDGF sobreexpresada puede transformar células de melanoma humana y queratinocitos (Forsberg, K. , et al. Proc Nati Acad Sci U S A, 1993. 90(2), 393-7; Skobe, M. y N.E. Fusenig, Proc Nati Acad Sci U S A, 1998. 95(3), 1050-5), dos tipos de células que no expresan receptores de PDGF, probablemente por efecto directo de PDGF sobre la formación de estromas y la inducción en angiogénesis. Esta estimulación paracrina de estroma tumoral también se observa en carcinomas de colon, pulmón, mama y próstata (Bhardwaj , B., et al. Clin Cáncer Res, 1996 , 2(4), 773-82; Nakanishi, K. , et al. Mod Pathol , 1997, 10(4), 341-7; Sundberg, C, et al. Am J Pathol , 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G. , et al. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M., et al, Cáncer Res, 1994, 54(20), 5455-63) en donde los tumores expresan PDGF, pero no el receptor. La estimulación autocrina del crecimiento de células tumorales, en donde una fracción grande de tumores analizados expresan tanto PDGF ligando como el receptor, ha sido reportada en glioblastomas (Fleming, T.P., et al. Cáncer Res, 1992, 52(16), 4550-3), sarcomas de tejido suave (Wang, J., M.D. Coltrera, y A.M.

Gown, Cáncer Res, 1994, 54(2), 560-4) y cánceres del ovario (Henriksen, R. , et al. Cáncer Res, 1993, 53(19), 4550-4), de próstata (Fudge, K. , C.Y. Wang, y M.E. Stearns, Mod Pathol , 1994, 7(5), 549-54), de páncreas (Fuña, K. , et al. Cáncer Res, 1990, 50(3), 748-53) y de pulmón (Antoniades, H.N., et al., Proc Nati Acad Sci U S A, 1992, 89(9), 3942-6) . La activación del receptor, independiente de ligando, se encuentra en menor grado pero se ha reportado en leucemia mielomonocítica crónica (CMML) , en donde un evento de translocación cromosómica genera una proteína de fusión entre el factor de transcripción similar a Ets, TEL y el receptor PDGF. Además, se ha encontrado mutaciones activantes en PDGFR en tumores estromales gastrointestinales en los cuales no está involucrada la activación de c-Kit (Heinrich, M.C., et al., Science, 2003, 9, 9) . Algunos inhibidores de PDGFR interferirán con el desarrollo estromal de tumor y se considera que inhibe el crecimiento metástasis tumoral . Otro regulador principal de angiogénesis y vasculogénesis tanto en el desarrollo embriónico como en algunas enfermedades dependientes angiogénicas es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; también denominado factor de permeabilidad vascular, VPF) . VEGF representa una familia de isoformas o mitógenos que existen en formas homodiméricas debido a un empalme de ARN alternativo. Se ha informado que las isoformas de VEGF son altamente específicas para células endoteliales vasculares (para revisiones véanse: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13 , 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13 , 9). Se ha reportado que la expresión de VEGF es inducida por hipoxia (Shweiki et al. Nature 1992, 352, 843) , así como por una diversidad de citocinas y factores de crecimiento, tales como interleucina-1, interleucina-6, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento transformante. Hasta ahora, VEGF y los miembros de la familia de VEGF se ha informado que se unen a uno o más de tres tirosinas cinasas de receptor transmembranal (Mustonen et al. J. Cell Biol . , 1995, 129, 895), receptor-1 de VEGF (también conocido como flt-1 (tirosina cinasa-1 similar a fms) ) , VEGFR-2 (también conocido como receptor que contiene dominio de inserto de cinasa (KDR) ; el análogo murino de KDR se conoce como cinasa-1 hepática fetal (flk-1)), y VEGFR-3 (también conocida como flt-4) . Se ha demostrado que KDR y flt-1 tienen propiedades de transducción de señal diferentes (Waltenberger et al. J". Biol . Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). Por lo tanto, KDR experimenta fosforilación fuerte de tirosina, dependiente de ligando en células intactas mientras que flt-1 muestra una respuesta débil. De esta manera, se considera que la unión a KDR es un requerimiento crítico para la inducción del espectro completo de respuestas biológicas mediadas por VEGF.

In vivo, VEGF juega un papel central en la vasculogénesis e induce angiogénesis y permeabilización de los vasos sanguíneos . La expresión de VEGF no regulada contribuye al desarrollo de numerosas enfermedades que están caracterizadas por procesos anormales de angiogénesis o de hiperpermeabilidad. Se considera que la regulación de la cascada de transducción de señal mediada por VEGF por algunos agentes puede proporcionar un modo de control útil de los procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad. Los factores de crecimiento endoteliales vasculares (VEGF-VEGF-C, VEGF-D) y sus receptores (VEGFR2 , VEGFR3 ) no sólo son reguladores claves de la angiogénesis tumoral sino que también de la linfangiogénesis. VEGF, VEGF-C y VEGF-D se expresan en la mayor parte de los tumores, principalmente durante períodos de crecimiento de tumor y, con frecuencia a concentraciones sustancialmente aumentadas. La expresión de VEGF es estimulada por hipoxia, citocinas, oncogenes tales como ras o por inactivación de genes supresores de tumor (McMahon, G. Oncologist 2000, 5 (Suppl . 1) , 3-10; McDonald, N.Q. ; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73 , 421-424) . Las actividades biológicas de los VEGF son mediadas por unión a sus receptores . Se considera que VEGFR3 (también llamado Flt-4) se expresa de manera - predominante en el endotelio linfático en tejidos adultos formales y que es necesaria la función de VEGFR3 para la formación de vasos linfáticos nuevos, pero no para el mantenimiento de los vasos linfáticos preexistentes. VEGFR3 también es regulado por aumento en el endotelio de los vasos sanguíneos en los tumores. Recientemente, se han identificado a VEGF-C y VEGF-D, ligandos para VEGFR3 , como reguladores de linfangiogénesis en mamíferos. La linfangiogénesis inducida por factores linfangiogénicos asociados a tumor puede promover el crecimiento de vasos nuevos en el tumor, lo que proporciona a las células tumorales acceso a circulación sistémica. Las células que invaden los nodulos linfáticos pueden encontrar su manera de llegar a la corriente sanguina vía el ducto torácico. Los estudios de expresión de tumores han permitido una comparación directa de la expresión de VEGF-C, VEGF-D y VEGFR3 con factores clínicos patológicos que se relacionan directamente con la capacidad de los tumores primarios a diseminarse (por ejemplo relación de los nodulos linfáticos, invasión linfática, metástasis secundaria y supervivencia libre de enfermedad) . En muchos casos, estos estudios demuestran una relación estadística entre la expresión de factores linfangiogénicos y la capacidad de un tumor sólido primario a generar metástasis (Skobe, M. et al. Nature Med. 2001, 7 (2) , 192-198; Stacker, S.A. et al., Nature Med, 2001, 7 (2) , 186-191; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7 (2) , 199-205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001, 20 (4) , 672-82; Karpanen, T. et al. Cáncer Res . 2001, 61 (5) , 1786-90; Kubo, H. et al. Blood 2000, 96 (2) , 546-53). La hipoxia parece ser un estímulo importante para la producción de VEGF en células malignas (cancerosas) . Se requiere la activación de MAP cinasa p38 para la inducción de VEGF por células tumorales en respuesta a hipoxia (Blaschke, F. et al. Biochem Biophys . Res . Commun . 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257) . Además de su relación en la angiogénesis a través de la regulación de la secreción de VEGF, la MAP cinasa p38 promueve la invasión de células malignas y la migración de diferentes tipos de tumores a través de la regulación de la actividad de colagenasa y la expresión de activador de plasminógeno de urocinasa (Laferriere, J. et al. J". Biol . Chem. 2001, 276, 33762-33772 ;Westermarck, J, et al. Cáncer Res 2000, 60 , 7156-7162; Huang, S. et al. J". Biol . Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simón, C. et al. Exp . Cell Res . 2001, 271 , 344-355) . El receptor de tirosina cínasa Trk-A es otro objetivo de interés para la preparación de medicinas dirigidas al tratamiento y prevención de cáncer. TrkA es el receptor de alta afinidad del factor de crecimiento de nervios (NGF) . Se considera que la expresión de TrkA y ?GF - en los tumores está implicada en la proliferación y metástasis de tumores tales como pancreático, de próstata y también de mama así como en angiogénesis. Se ha reportado la expresión de TrkA en tumores pancreáticos, de mama, ováricos y de próstata. Estudios recientes han demostrado que las células tumorales de próstata y pancreáticas humanas pueden secretar NGF, el cual, junto con su receptor TrkA genera un ciclo autocrino que promueve el crecimiento y la supervivencia de estas células tumorales (Ruggeri, B. A. et al, Curr. Med. Chem. 1999, 6:845-857; Weeraratna, A.T. et al., The Prostate 2000, 45:140-148). Además de la vía de señalización NGF-TrkA por inhibidores de TrkA de molécula pequeña (Miknyoczki, S.J. et al., Clin . Cáncer Res . 1999, 5: 2205-2212; George, D.J. et al., Cáncer Res . 1999, 59: 2395-2401; Weeraratna, A.T. et al. Clin . Cáncer Res . 2001, 7: 2237-2245) y anticuerpos anti-NGF (Miknyoczki, S.J. et al., Clin. Cáncer Res . 2002, 8:1924- 1931) se ha postulado que inhiben no sólo el crecimiento sino también la metástasis de tumores neuroendocrinos en modelos de xenoinjerto. Además, se ha demostrado que ?GF induce la proliferación de células endoteliales (Cantarella, G. et al., FASEB J. 2002, 16: 1307). Estas células, las cuales forman redes vasculares nuevas para alimentar al tumor en crecimiento, también expresan receptores de tirosina cinasa VEGFR2. La activación de estos receptores por sus ligandos induce proliferación de células endoteliales, migración y formación y estabilización de vasos (Albo, D. et al., Curr. Pharm. Des . 2004, 10:27-37; ThurstonN, G. , Cell Tissue Res. 2003, 31:61-68) . Se han descrito ciertas diarilureas que tienen actividad como serina-treonina cinasa o como inhibidores de tirosina cinasa. Se ha demostrado la utilidad de estas diarilureas como un ingrediente activo en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de cáncer, trastornos de angiogénesis y trastornos inflamatorios . Véase Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . 2001, 11 , 9-12; Smith et al., Bioorg Med. Chem . Lett . 2001, 11 , 2775-2778; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . 2000, 10, 2051-2054; Ranges et al., Book of Abstracts, 220th ACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDÍ 149; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem . Lett . 2002, 12, 1559-1562; Lowinger et al., Clin . Cáncer Res . 2000, 6 (suppl . ) , 335; Lyons et al., Endocr. -Relat . Cáncer 2001, 8, 219-225; Riedl et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4956; Khire et al., Book of Abstracts, 93rd AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211; Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8 , 99-110; Regan et al., J. Med . Chem . 2002, 45, 2994-3008; Pargellis et al., Nature Struct .

Biol . 2002, 9 (4) , 268-272; Cárter et al., Book of Abstracts, 92ndAACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954 ; Vincent et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900; Hilger et al., Book of Ajbstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916; Moore et al., Books of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816; Strumberg et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121 ; Madwed JB : Book of Abstracts, Protein Kinases : Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA, March 2002; Roberts et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 473 ; Tolcher et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 334 ; y Karp et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 2753 . Pese a los avances en la técnica aún permanece la necesidad por tratamientos de cáncer y compuestos anticancerígenos .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con: (i) compuestos novedosos de fórmula I que se indica en lo siguiente, sales, metabolitos y precursores (profármacos) de los mismos, que incluyen formas diastereoisoméricas , (ii) composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I, indicada en lo siguiente, o sales, metabolitos o precursores de los mismos que incluyen formas diastereoisoméricas y (iii) el uso de estos compuestos de (i) o composiciones de (ii) para tratar enfermedades, por ejemplo, trastornos hiperproliferativos y de angiogénesis, como un agente único o en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo, tratamientos citotóxicos . Los compuestos de fórmula I, sales, metabolitos y precursores de los mismos, que incluyen las formas diastereoisoméricas (tanto estereoisómeros aislados como mezclas de estereoisómeros) se denominan colectivamente en la presente como los "compuestos de la invención". La fórmula I es como sigue: Fórmula I R1 y R2 se seleccionan independientemente de : (a) hidrógeno; (b) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi o fluoro; o (c) halógeno. En una clase de compuestos de fórmula I, R1 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y R2 es hidrógeno. En una subclase de esta clase de compuestos, R1 es terbutilo, isopropilo o ciclopentilo y R2 es hidrógeno. A es fenilo, piridina o pirimidina, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o halógeno. Las estructuras para A de la fórmula I, los cuales son de interés particular son fenilo y piridina opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o halógeno. Se incluyen en las estructuras para A de la fórmula I, las cuales son de interés particular, las estructuras de las fórmulas Ix y lxx: X—Y en donde Ra es metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxí, propoxi, bromo, cloro o flúor. Las estructuras lx y Ixx representan que los sustituyentes Ra y el grupo -(CH2)n-X-Y pueden aparecer en cualquier átomo de carbono en el anillo el cual tenga una valencia que de otra manera esté completa con un átomo de hidrógeno como un sustituyente. La unión al anillo pirazol también se puede llevar a cabo a través de cualquier átomo de carbono en el anillo el cual tenga la valencia que de otra manera esté completa con un átomo de hidrógeno como un sustítuyente. En una clase de compuestos de fórmula I, el anillo pirazol y el grupo -(CH2)n-X-Y no están unidos a carbonos de anillo contiguos de A, sino que tienen uno o dos carbonos del anillo que los separan. B es fenileno o naftileno, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o halógeno. En una clase de compuestos de fórmula I, B es fenileno, opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de halógeno. Las estructuras de B de fórmula (I) incluidas dentro de esta clase son aquellas de fórmula 2x: en donde Rb es flúor o cloro, La estructura 2x representa que los sustituyentes Rb pueden aparecer en cualquier átomo de carbono en el anillo el cual tenga la valencia que de otra manera está completa con un átomo de hidrógeno como un sustituyente. Además, tanto la unión al grupo urea, -NH-C (O) -NH- , como la unión al grupo que forma un puente, L, puede ser a través de cualquier átomo de carbono en el anillo el cual tenga una valencia que de otra manera está completa con un átomo de hidrógeno como un sustituyente. En una clase de compuestos de fórmula (I) , el grupo urea -NH-C(0)-NH- y el grupo que forma un puente, L, no están unidos a carbono del anillo continuo de B, sino que más bien tiene 1 ó 2 carbonos en el anillo que los separan. Una clase de estructuras de interés para B de fórmula (I) son las siguientes fórmulas: L es un grupo enlazante el cual es -0-, -S- o -CH-. En una clase de compuestos de fórmula I, L es -0- . M es fenilo, piridina o pirimidina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de : (1) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; (2) haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono ; (3) -0-R3; (4) -NR3R4; (5) halógeno; (6) -C(0)NR3R4; (7) ciano; (8) C(0)R3; (9) -C=C-R3; o (10) nitro. En una clase de compuestos de fórmula I, M es piridina, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente que se selecciona de: (1) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; (2) haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; (3) -0-RJ (4) -NR3R ; (5) halógeno; (6) -C(0)NR3R4; (7) ciano; (8) C(0)R3; (9) -C=C-R3; O (10) nitro. Una subclase de estructuras piridina opcionalmente sustituidas para M de fórmula (I) son de las siguientes fórmulas: en donde Rc es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; -0-R3; -NR3R4; halógeno; -C(0)NR3R4; ciano; C(0)R3; -C=C-R3 o nitro. En la fórmula I, n es cero y uno, y X es: (1) -0-; (2) -S02-; (3) -NR5- ; (4) -NR5-S02- ; (5) -?(S02?R7R8)-; (6) -S02-?R5-; (7) -?R5-C(0)-; (8) -C(0)-?R5-; (9) -C(O)-; o (10) un enlace sencillo. En una clase de compuestos de fórmula I, X es -0-; -?R5-; -?R5-C(0)-; -C(0)-?R5- o un enlace sencillo. En la fórmula I anterior, Y es un fragmento alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que está sustituido con uno o dos grupos Z, en donde cada grupo Z se selecciona independientemente de: (1) -OR6; (2) -0-C(0)-R6; (3) -?R7R8; (4) -S02-alquilo de 1 a . 5 átomos de carbono ; (5 ) -C (0) -0-R6 ; ( 6 ) -NH-C (O) -R6 ; ( 7 ) -C (0) -NR7R8 ; o (8) un heterociclo monocíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático de 5-7 átomos en el anillo que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de N, 0 o S que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, amino, halógeno u oxo; con la condición de que cuando n es cero y X es -0-, -NR3-, o un enlace sencillo, entonces Z no es morfolina, piperidina, imidazol o tetrazol; con la condición adicional de que cuando n es cero y X es un enlace sencillo, entonces Z no es -NR7R8. En una clase de compuestos de fórmula I, Y es un fragmento alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado (cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) que está sustituida con un grupo Z que se selecciona de -OR6; -NR7R8; -NH-C (O) -R6 o -C(0)-NR7R8. En una subclase de compuestos de esta invención dentro de esta clase, Y es metileno, etileno, n-propileno o n-butileno. Los sustituyentes R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi. En una clase de compuestos de esta invención, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo opcionalmente sustituido con hidroxi. Los sustituyentes R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi ; o el grupo -NR7R8 forma un anillo heterocíclico saturado monocíclico que tiene 5 a 7 átomos en el anillo, en donde, además del átomo de nitrógeno unido al resto de la molécula, cero a dos de los átomos en el anillo adicionales son un heteroátomo que se selecciona de N, O y S, y los átomos en el anillo restantes son carbono. Los ejemplos de tales grupos de anillo heterocíclico saturados monocíclicos- NR7R8 incluyen pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina, tiomorfolina, piperazina y homopiperazina. El grupo de anillo heterocíclico saturado monocíclico -NR7R8 está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con hidroxi. En una clase de compuestos de fórmula I , R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, opcionalmente sustituido con hidroxi. Una clase de compuestos de esta invención dentro del alcance de la fórmula I son también de fórmula II, que incluyen las sales, metabolitos y fármacos precursores de los mismos y formas diastereoisoméricas (tanto estereoisómeros aislados como mezclas de estereoisómeros) de los mismos. La fórmula II es como sigue: en donde Rb es flúor o cloro, y R1 y R2 se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno; (b) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi o fluoro; o (c) halógeno. En una clase de compuestos de fórmula II, R1 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y R2 es hidrógeno. En una subclase de esta clase de compuestos, R1 es terbutilo, isopropilo o ciclopentilo y R2 es hidrógeno. A es fenilo, piridina o pirimidina, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes que son independientemente alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o halógeno. En una clase de compuestos de fórmula II, las estructuras para A son fenilo y piridina opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que son independientemente alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o halógeno. Las estructuras de las porciones fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidas para A de fórmula II las cuales son de interés particular, incluyen estructuras de las fórmulas Ix y Ixx: X—Y en donde Ra es metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, bromo, cloro o flúor. Las estructuras Ix y lxx representan que los sustituyentes Ra y el grupo -(CH2)n-X-Y pueden aparecer en cualquier átomo de carbono en el anillo el cual tenga una valencia que de otra manera esté completa con un átomo de hidrógeno como un sustituyente. La unión al anillo pirazol también se puede llevar a cabo a través de cualquier átomo de carbono en el anillo el cual tenga la valencia que de otra manera esté completa con un átomo de hidrógeno como un sustituyente . En una clase de compuestos de fórmula II, el anillo pirazol y el grupo -(CH2)n-X-Y no están unidos a carbonos de anillo contiguos de A, sino que tienen uno o dos carbonos del anillo que los separan. La fórmula II representa que los sustituyentes Rb pueden ser aparecer sobre cualquier átomo de carbono en el anillo fenilo el cual tenga una valencia que de otra raanera está completa con un átomo de hidrógeno como un sustituyente. Las siguientes estructuras ilustran las posiciones de Rb, las cuales son de interés: Rc se selecciona de: (1) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; (2) haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; (3) -O-R3; (4) -NR3R4; (5) halógeno; (6) -C(0)NR3R4; (7) ciano; (8) C(0)R3; (9) -C=C-R3; o (10) nitro. Las estructuras las cuales ilustran las posiciones para RG las cuales son de interés, son las siguientes : En la fórmula II, n es cero o uno, y X es : (1) -O-; (2) -S02-; (3) -NR5-; (4) -NR -S02-; (5) -N (S02NR7R8) -; (6) -S02-?R5-; (7) -NR5-C (0) -; (8) -C(O) -?R5-; (9) -C(O)-; O (10) un enlace sencillo. En una clase de compuestos de fórmula II, X es -O- ; -?RS -NR5-C (0) - ; -C(0)-?R5- o un enlace sencillo.

En la fórmula II anterior, Y es un fragmento alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que está sustituido con uno o dos grupos Z, en donde cada grupo Z se selecciona independientemente de: (1) -OR6; (2) -0-C(0)-R6; (3) -NR7R8; (4 ) -S02-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ; (5) -C(0)-0-R6; (6) -NH-C(0)-R6; (7) -C(0)-NR7R8; o (8) un heterociclo monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5-7 átomos en el anillo que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de N, O o S que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, amino, halógeno u oxo; con la condición de que cuando n es cero y X es -0-, -NR3-, o un enlace sencillo, entonces Z no es morfolina, piperidina, imidazol o tetrazol; con la condición adicional de que cuando n es cero y X es un enlace sencillo, entonces Z no es -NR7R8. En una clase de compuestos de fórmula II, Y es un fragmento alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado (cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) que está sustituida con un grupo Z que se selecciona de -OR6; -NR7R8; -NH-C (O) -R6 o -C(0)-NR7R8. En una subclase de compuestos de esta invención dentro de esta clase, Y es metileno, etileno, n-propileno o n-butileno. Los sustituyentes R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi . En una clase de compuestos de esta invención, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo opcionalmente sustituido con hidroxi . Los sustituyentes R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi; o el grupo -NR7R8 forma un anillo heterocíclico saturado monocíclico que tiene 5 a 7 átomos en el anillo, en donde, además del átomo de nitrógeno unido al resto de la molécula, cero a dos de átomos en el anillo adicionales son un heteroátomo que se selecciona de N, 0 y S, y los átomos en el anillo restantes son carbono. Los ejemplos de tales grupos de anillo heterocíclico saturados monocíclicos- NR7R8 incluyen pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina, tiomorfolina, piperazina y homopiperazina. El grupo de anillo heterocíclico saturado monocíclico -NR7R8 está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con hidroxi.

En una clase de compuestos de fórmula II, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, opcionalmente sustituido con hidroxi. Una clase de compuestos de esta invención están dentro del alcance de las fórmulas I y II y el alcance de las fórmulas III y IV, incluyen las sales, metabolitos y fármacos precursores de los mismos así como formas diastereoisoméricas (tanto estereoisómeros aislados como mezclas de estereoisómeros) de los mismos. La fórmula III y IV son los siguientes: en donde Ra es metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, bromo, cloro o flúor; Rc es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,-haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; -0-R3; -NR3R4; halógeno; -C(0)NR3R4; ciano; C(0)R3; -C=C-R3 o nitro; y Rz es terbutilo, isopropilo o ciclopentilo. Las fórmulas III y IV representan cada una que el sutituyente flúor puede aparecer en cualquier átomo de carbono en el anillo el cual tenga una valencia que de otra manera se completa con un átomo de hidrógeno como un sustituyente. Las siguientes estructuras ilustran las posiciones para el sustituyente flúor las cuales pueden ser de interés : Una subclase de estructuras piridina opcionalmente sustituidas para M de fórmula (I) son las siguientes fórmulas : En las fórmulas III y IV, n es cero o uno y X es : (1) -O-; (2) -S02-; (3) -NR5-; (4) ~NR5-S02-; (5) -N(S02NR7R8) -; (6) -S02-NR5-; (7) -NR5-C(0)-; (8) -C(0)-NR5-; (9) -C(O)-; o (10) un enlace sencillo. En una clase de compuestos de fórmula III y IV, X es -0-; -NR5-; -NR5-C(0)-; -C (O) -NR5- o un enlace sencillo. En laS fórmula III y IV anteriores, Y es un fragmento alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que está sustituido con uno o dos grupos Z, en donde cada grupo Z se selecciona independientemente de: (1) -OR6; (2) -0-C(0)-R6; (3) -NR7R8; (4 ) -S02-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ; ( 5 ) - C (0) -0-R6 ; ( 6 ) -NH-C (0) -R6 ; ( 7 ) -C (0) -?R7R8 ; o (8) un heterociclo monocíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático de 5-7 átomos en el anillo que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de ?, 0 o S que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, amino, halógeno u oxo; con la condición de que cuando n es cero y X es -O-, -?R3-, o un enlace sencillo, entonces Z no es morfolina, piperidina, imidazol o tetrazol; con la condición adicional de que cuando n es cero y X es un enlace sencillo, entonces Z no es -?R7R8. En una clase de compuestos de fórmulas III y IV, Y es un fragmento alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado (cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) que está sustituida con un grupo Z que se selecciona de -OR6; -?R7R8; -?H-C(0)-R6 o -C(0)-?R7R8. En una subclase de compuestos de esta invención dentro de esta clase, Y es metileno, etileno, n-propileno o n-butileno. Los sustituyentes R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi . En una clase de compuestos de esta invención, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo opcionalmente sustituido con hidroxi. Los sustituyentes R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi; o el grupo -NR7R8 forma un anillo heterocíclico saturado monocíclico que tiene 5 a 7 átomos en el anillo, en donde, además del átomo de nitrógeno unido al resto de la molécula, cero a dos de los otros átomos en el anillo adicionales son un heteroátomo que se selecciona de N, O y S, y los átomos en el anillo restantes son carbono. Los ejemplos de tales grupos de anillo heterocíclico saturados monocíclicos- NR7R8 incluyen pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina, tiomorfolina, piperazina y homopiperazina. El grupo de anillo heterocíclico saturado monocíclico -NR7R8 está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con hidroxi . En una clase de compuestos de fórmulas III y IV, I de interés particular, R7 y R8 se seleccionan son cada uno independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, opcionalmente sustituido con hidroxi. Otra clase de compuestos de esta invención dentro del alcance de la fórmula I son las fórmulas V y VI, que incluyen las sales, metabolitos y fármacos precursores de los mismos y formas diastereoisoméricas (tanto estereoisómeros aislados como mezclas de estereoisómeros) de los mismos. La fórmula V y VI son como sigue: en donde Hal es bromo, cloro o flúor; n es cero o uno; X es: -0-; -NR5-; -NR5-C(0)-; -C (O) -NR5- o un enlace sencillo; e Y es: metileno, etileno, n-propileno o n-butileno sustituido con un grupo Z el cual es : -OR6; -NR7R8,--NH-C(0)-R6 o -C(0)-NR7R8; con la condición de que cuando n es cero y X es un enlace sencillo, entonces Z no es -NR7R8. Los sustituyentes R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, opcionalmente sustituido con hídroxi. Los sustituyentes R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, opcionalmente sustituido con hidroxi. Cuando cualquier porción está "sustituida" puede tener hasta el número más alto de sustituyentes indicados, y cada sutituyente se le puede colocar en cualquier posición disponible en la porción y se puede unir a través de cualquier átomo disponible en el sustituyente.

"Cualquier posición disponible" significa cualquier posición en la porción que sea químicamente accesible a través del medio conocido en la técnica o descrito en la presente y que no genere una molécula indebidamente inestable. Cuando existen dos o más sustituyentes sobre cualquier porción, cada sustituyente se define independientemente de cualquier otro sustituyente y en consecuencia pueden ser iguales o diferentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que la porción modificada de esta manera puede estar no sustituida o sustituida con uno o varios de los sustituyentes identificados. Se entiende que si M es piridina, el término "OR4" combinado con R4 = H, representa una 2-, 3- y 4-hidroxipiridina, pero también incluye aquellas estructuras a las que se hace referencia en la técnica como 1-oxopiridina, 1-hidroxipiridina y N-óxido de piridina. Lo mismo se aplica si M es un anillo pirimidina. Cuando se utiliza en la presente la forma plural de las palabras compuestos, sales y similares, se debe considerar que también significa un compuesto único como una sal o similar. El término alquilo de 1 a 5 átomos de carbono significa grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 5 átomos de carbono que pueden ser lineales o ramificados con ramificaciones únicas o múltiples. Tales grupos incluyen a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, ciclobutilo, 1-metilciclopropilo y similares. El término haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono significa un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono como se define en lo anterior que está sustituido con por lo menos un átomo de halógeno hasta perhalo. Uno o varios de los sustituyentes halo incluyen fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro y bromo, y se prefieren de manera adicional fluoro y cloro. Uno o varios de los sustituyentes halógeno pueden estar localizados sobre cualquier carbono disponible. Cuando más de un sustituyente halógeno está presente en esta porción, puede estar en átomos de carbono iguales o diferentes. Los ejemplos de tales sustituyentes alquilo halogenados incluyen pero no se limitan a clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 1 , 1, 2 , 2-tetrafluoroetilo y similares. El término alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono significa un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 3 átomos de carbono saturados que pueden ser lineales o ramificados con ramificaciones únicas o múltiples y que incluye grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclobutilmetoxi y similares . El término haloalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono significa un grupo alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono como se define en lo anterior que está sustituido con por lo menos un átomo de halógeno hasta perhalo e incluyen grupos halogenados tales como 2, 2-dicloroetoxi, trifluorometoxi y similares.

Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro y bromo y se prefieren adicionalmente fluoro y cloro. El término "heterociclo monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de N, O o S" se refiere a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático accesible de manera sintética, que tiene 5 a 7 átomos en el anillo, en donde 1 a 3 de estos átomos en el anillo es un heteroátomo que se selecciona de N, 0 y S, en donde los átomos en el anillo restantes son carbono. Cuando está presente en la porción más de un heteroátomo, se seleccionan independientemente de uno o varios adicionales de manera que pueden ser iguales o diferentes. Los anillos heterocíclicos saturados incluyen, pero no se limitan a tetrahidropirano, pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, oxetano, dioxano y similares. Los anillos heterocíclicos parcialmente saturados incluyen, pero no se limitan a dihidrofurano, dihidropirano, dihidropiridina, dihidrotiofeno y similares. Los anillos heterocíclicos aromáticos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina y triazina. Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos dependiendo de la ubicación y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración {R) o {S) o en una configuración {R, S) . En algunos casos, la asimetría también puede estar presente debido a rotación limitada alrededor de un enlace dado, por ejemplo, el enlace central adyacente a dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes ya sea en forma cis o trans. Se pretende que la totalidad de tales configuraciones (que incluyen enantiómeros y diastereosiómeros) se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos son aquellos con la configuración absoluta del compuesto de fórmula I la cual produce la actividad biológica más deseable. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los compuestos de esta invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de las mezclas isoméricas se pueden llevar a cabo por técnicas estándar conocidas en el arte . Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo por la formación de sales diastereoisoméricas utilizando un ácido o base ópticamente activo o la formación de diastereoisómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos apropiados son los ácidos tartárico, diacetiltartarico, ditolouiltartárico y camforsulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros que se pueden preparar en sus diastereoisómeros individuales en base en sus diferencias físicas y/o químicas por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos después se liberan de las sales diastereoisoméricas separadas . Un procedimiento diferente para la separación de los isómeros ópticos involucra el uso de cromatogrfía quiral (por ejemplo columnas de CLAP quiral) con o sin formación de derivados convencional, que se seleccionan de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de CLAP quirales adecuadas se fabrican por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchas otras, todas seleccionables de manera sistemática. Las separaciones enzimáticas, con o sin formación de derivados también son útiles. Los compuestos ópticamente activos de fórmula I de igual manera se pueden obtener por síntesis quiral utilizando materiales iniciales ópticamente activos. La presente invención también se relaciona con formas útiles de los compuestos como se describen en la presente tales como sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos y fármacos precursores de todos los compuestos de fórmula (I) . El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánica u orgánica relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, et al . "Pharmaceutical Salts," J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas que se obtienen al hacer reaccionar el compuesto principal, que funciona como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo, las sales de los ácidos: clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, metansulfónico, camforsulfónico, oxálico, maleico, succínico y cítrico. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en las cuales las funciones del compuesto principal como un ácido y se hace reaccionar como una base apropiada para formar, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y cloro. Los expertos en la técnica reconocerán adicionalmente que las sales de adición de ácido de los compuestos que se reclaman se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado por medio de cualquiera de numerosos métodos conocidos. De manera alternativa, las sales de metal alcalino y alcalinotérreos se preparan al hacer reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada vía una diversidad de métodos conocidos . Las sales representativas de los compuestos de esta invención incluyen las sales convencionales no tóxicas y las sales de amonio cuaternarias las cuales se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas por medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, dichas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metansulfonato, 2 -naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de base incluyen sales de metal alcalinos tales como sales de potasio y sodio, sales de metal alcalinotérreo tal como sales de calcio y magnesio y sales de amonio con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. De manera adicional, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden formar compuestos cuaternarios con dichos agentes como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, de etilo, de propilo y de butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, de dietilo y de dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Algunos compuestos de esta invención se pueden modificar adicionalmente con grupos funcionales lábiles que se separan después de administración in vivo para proporcionar el agente activo de origen y un grupo que forma un derivado (funcional) farmacológicamente inactivo. Estos derivados, denominados comúnmente como fármacos precursores se pueden utilizar, por ejemplo, para alterar las propiedades fisicoquímicas del agente activo, para dirigir el agente activo a un tejido específico, para alterar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del agente activo y para reducir los efectos secundarios indeseables . Los fármacos precursores de la invención incluyen, por ejemplo, los esteres de compuestos apropiados de esta invención, los esteres farmacéuticamente aceptables y bien tolerados tales como esteres de alquilo que incluyen los esteres de metilo, de etilo, de propilo, de isopropilo, de butilo, de isobutilo o de pentilo. Se pueden utilizar esteres adicionales tales como fenilalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, aunque se prefiere los esteres de metilo. 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Métodos de preparación generales El procedimiento particular para ser utilizado en la preparación de los compuestos utilizados en esta modalidad de la invención dependen del compuesto específico deseado. Tales factores como la selección de los sustituyentes específicos juega un papel en la trayectoria que se va a seguir en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Dichos factores son reconocidos fácilmente por una persona habitualmente experta en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos. No obstante, los siguientes métodos de preparación generales se presentan para ayudar al lector en la síntesis de los compuestos de la presente invención con ejemplos particulares más detallados que se presentan a continuación en la sección experimental que describe los ejemplos de trabajo. Todos los grupos variables de estos métodos son como se describen en la descripción genérica si no se definen de manera específica en lo siguiente. Cuando un grupo o sustituyente variable dentro de un símbolo dado se utiliza más de una vez en una estructura dada, debe entenderse que cada uno de estos grupos o sustituyentes puede variar independientemente dentro del intervalo de definiciones de dicho símbolo. Se reconoce que los compuestos de la invención con cada grupo funcional opcional que se reclama no se pueden preparar con cada uno de los métodos que se incluyen en lo siguiente . Dentro del alcance de cada método se utilizan sustituyentes opcionales los cuales son estables para las condiciones de reacción, o los grupos funcionales los cuales pueden precipitar en las reacciones están presentes en forma protegida cuando es necesario, y la separación de dichos grupos protectores se completa en etapas apropiadas por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden producir de acuerdo con métodos químicos convencionales y/o como se describe en lo siguiente, a partir de materiales iniciales los cuales están disponibles comercialmente o son susceptibles de producirse de acuerdo con métodos químicos convencionales sistemáticos. Los métodos generales para la preparación de los compuestos se proporcionan en lo siguiente y la preparación de los compuestos representativos se ilustran de manera específica en los ejemplos. Las preparaciones específicas de diarilureas, que incluyen pirazolilureas se describen de antemano en la literatura de patentes y se pueden adaptar a los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, Miller S. et al., "Inhíbition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas", Solicitud Internacional PCT WO 99 32463, Miller, S. et al. "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" Solicitud Internacional PCT WO 99 32436, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud Internacional PCT WO 99 32111, Dumas, J, et al., "Metod for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N' - (hetero) arylureas" Solicitud PCT Internacional WO 99 32106, Dumas, J. et al, "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud Internacional PCT WO 99 32110, Dumas, J. , et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud Internacional PCT WO 99 32455, Riedl, B., et al, "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" Solicitud Internacional PCT WO 00 42012, Riedl, B., et al., "0-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" Solicitud Internacional PCT WO 00 41698, Dumas, J. et al. "Heteroaryl ureas containing nitrogen heteroatoms as p38 kinase inhibitors" Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. US 20020065296, Dumas, J. et al. "Preparation of N-aryl-N1 - [ (acylphenoxy) phenyl] ureas as raf kinase inhibitors" Solicitud Internacional PCT WO 02 62763, Dumas, J. et al. "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas" Solicitud Internacional PCT WO 02 85857, Dumas, J. et al. "Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth" Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. US 20020165394. Todas las solicitudes de patentes precedentes se incorporan en la presente como referencia. Los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar de acuerdo con la secuencia de reacción que se muestra en el método general 1. Estos compuestos se pueden sintetizar al hacer reaccionar arilaminas de fórmula III con isocianatos de fórmula II .

Método General 1 Los compuestos de fórmula II se pueden sintetizar de acuerdo con métodos conocidos comúnmente por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los isocianatos de fórmula II se pueden preparar in situ o se pueden aislar de tratamiento de aminopirazoles de fórmula IV con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como cloroformiato de triclorometilo (difósgeno) , carbonato de bis (triclorometilo) (trifósgeno) o N,N' -carbonildiimidazol (CDI) o N, N ' -carbonilditriazol (CDT) . De manera alternativa, los compuestos de fórmula II se pueden obtener a partir de los derivados correspondientes de ácido pirazol carboxílicos vía un rearreglo del tipo de Curtius. Las aminas aromáticas de fórmula III están disponibles comercialmente o se pueden sinterizar de acuerdo con métodos conocidos comúnmente por aquellos expertos en la técnica. En particular, una gran variedad de aminas aromáticas de fórmula III se han descrito en la literatura de patentes de diarilurea mencionada antes. Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con el método general 2 , en donde los 3-aminopirazoles de fórmula IV y los compuestos amino de fórmula III se acoplan juntos para formar una urea de fórmula I . Este procedimiento se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento tal como carbonildiimidazol, carbonilditriazol , fosgeno, difósgeno, trifósgeno y similar. En este procedimiento, los isocianatos de fórmula II pueden o no estar formados durante el procedimiento de reacción. La etapa de acoplamiento se puede acoplar en un solvente inerte tal como dioxano, dietiléter, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, tolueno y similares a una temperatura que se selecciona entre 0°C y reflujo. Este acoplamiento se puede obtener utilizando estos reactivos solos o en presencia de una base orgánica o inorgánica como se describe en la técnica.

Método General 2 La reacción de los compuestos de fórmula II con aminas aromáticas de fórmula III se lleva a cabo preferiblemente en un solvente. Los solventes adecuados comprenden los solventes orgánicos habituales que son inertes bajo condiciones de reacción. Los ejemplos no limitantes incluyen esteres tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1, 2 -dimetoxietano, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano, fracciones de aceite mineral; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tricloroetileno, clorobenceno; alcoholes tales como metanol, etanol, N-propanol, isopropanol; esteres tales como acetato de etilo; cetonas tales como acetona; nitrilos tales como acetonitrilo; sustancias heteroaromáticas tales como piridina; solventes polares tales como dimetilformamida y tris-amida del ácido hexametilfosfórico; y mezclas de los solventes mencionados antes. Se prefieren tolueno, benceno y diclorometano. Las aminas aromáticas de fórmula III generalmente se utilizan en una cantidad desde 1 hasta 3 moles por mol de compuestos de fórmula II; se prefiere una cantidad equimolar de un ligero exceso de los compuestos de fórmula III. La reacción de los compuestos de fórmula II con aminas aromáticas de fórmula III generalmente se lleva a cabo dentro de un intervalo de temperatura relativamente amplio. En general, se llevan a cabo en un intervalo desde -20 hasta 200°C, de manera preferible desde 0 hasta 100°C, y de - manera más preferible desde 25 hasta 50°C. Las etapas de esta reacción generalmente se llevan a cabo bajo una presión atmosférica. No obstante, también es posible llevarlas a cabo bajo presión superatmosferica o a una presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0.5 a 5 bar) . El tiempo de reacción generalmente puede variar dentro de un intervalo relativamente amplio. En general, la reacción termina después de un periodo de 2 a 24 horas, preferiblemente de 6 a 12 horas. Los 3-aminopirazoles de fórmula IV se pueden preparar por una diversidad de métodos los cuales dependerán del valor de N y la naturaleza de las unidades enlazantes X e Y asi como la naturaleza de uno o varios grupos sustituyentes Z en Y. Por ejemplo, los aminopirazoles de fórmula IV utilizados para la preparación de los compuestos de fórmula I en donde n = 0 ó l y X es -C (0) -NR5- se pueden preparar como sigue. Los ácidos carboxílicos de fórmula V se condensan con cianocetonas de fórmula VI para proporcionar intermediarios de aminopirazol de fórmula VII los cuales forman derivados adicionales por formación de amida a aminopirazoles de fórmula IV, en donde n = 0 ó l y X es -C(0)-NR5-, utilizando métodos convencionales.

IV = -CONR5-) De manera alternativa, el uso de un éster de fórmula VIII puede llevar a un aminopirazol de fórmula IX, el cual puede ser amidado utilizando una amina de fórmula Y-N(R5)H, por ejemplo en presencia de trimetilaluminio en un solvente inerte. Los compuestos de fórmula V y VIII están disponibles comercialmente o se preparan por métodos descritos en la literatura científica; por ejemplo, una arilamina H2N-A- (CH2)n-C02R se puede tratar con nitrito de sodio y después con cloruro de estaño (II) bajo condiciones acidas para proporcionar la arilhidrazina correspondiente de fórmula VIII.

Vlll |? IV (en donde X » -CONR5-) Los aminopirazoles de fórmula IV en donde n = 0 y X es -NR5-0, -NR5-C(0)- se pueden preparar en varias etapas convencionales como sigue. Las nitroarilhidrazinas de fórmulas X se pueden condensar a aminopirazoles de fórmula XI, los cuales se reducen a las arilaminas correspondientes de fórmula XII (por ejemplo vía hidrogenación catalítica o con el uso de polvo de hierro en ácido acético, dicloruro de estaño en DMF o un reactivo reductor similar conocido en la técnica) . Los intermediarios de fórmula XII se pueden elaborar adicionalmente por formación de amida con ácido carboxílico tal como Y-COOH y un agente de acoplamiento adecuado para proporcionar pirazoles de fórmula IV en donde N = 0 y X es -NR5-C(0)-. La reducción de estos compuestos proporciona pirazoles de fórmula IV en donde n = 0 y X es -NR5- . De manera alternativa, la aminación reductiva de los intermediarios de fórmula XII con un aldehido también proporciona pirazoles de fórmula IV en donde n = 0 y X es -NR5-, como se indica en lo siguiente. ados IV (en donde n 0 ) IV (en donde n = 0) y X = -NR5CO- ) y X = -NR5- ) El acoplamiento de aminopirazoles de fórmula XII con cloruros de sulfonilo tales como Y-S02C1, habitualmente bajo condiciones básicas, proporciona aminopirazoles de fórmula IV en donde n = 0 y X es -NH-S02-. Estas sulfonamidas se pueden alquilar adicionalmente con un reactivo de haluro tal como R5-Br, habitualmente bajo condiciones básicas, para proporcionar aminopirazoles de fórmula IV en donde X es .NR5-S02-.

IV (en donde n = 0 IV (en donde n = 0, X = -NR5S02- y R5 = H) X = -NR5S02- y R5 ? H) Los aminopirazoles de fórmula IV en donde n = 0 y X es -O- se pueden preparar en varias etapas convencionales como sigue. Las metoxiarilhidrazinas de fórmula XIII se pueden condensar a aminopirazoles de fórmula XIV los cuales se desmetilan a los compuestos hidroxi correspondientes de fórmula XV (por ejemplo con el uso de tribromuro de boro, metiltiolato en DMF, difenilfosfuro de litio o un reactivo equivalente conocido en la técnica) . Los intermediarios de fórmula XV se pueden elaborar adicionalmente por alquilación, por ejemplo con un haluro de alquilo tal como Y-Br, Y-I o Y-Cl o por una reacción de Mitsunobu con un alcanol tal como Y-OH, para proporcionar aminopirazoles de fórmula IV en donde n = 0 y X es -O- .

IV (en donde n = 0 y X = -0- ) Aminopirazoles de fórmula IV en donde n = 0 y X es -S02NR5- se pueden preparar por métodos estándar como sigue. Los cloruros de bromoarilsulfonilo de fórmula XVI se pueden convertir por reacción con una amina YN (R5) para formar bromoarilsulfonamidas de fórmulas XVII los cuales después se hacen reaccionar con una hidrazona tal como benzofenona - IV (en donde n = 0 y X = -S02NR5- ) hidrazona para formar los compuestos de fórmula XVIII. La condensación con cianocetonas de fórmula VI proporciona los aminopirazoles deseados de fórmula IV en donde n = 0 y X es -S02NR5- . Las transformaciones de síntesis descritas en lo anterior, las cuales se enfocan en la elaboración de la cadena -X-Y significa la aplicación para preparar intermediarios 3-aminopirazol de fórmula IV. No obstante, en muchos casos, también es posible llevar a cabo la formación de urea en una etapa temprana en la síntesis para generar los intermediarios urea clave de las fórmulas IX a XXII. Después, estos intermediarios urea se pueden someter a reacciones adicionales para formar las cadenas -X-Y - - deseadas, de acuerdo con métodos similares a los descritos en lo anterior. ?x xx xxi x» Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en donde n = 0 y X es -NR5- o -NR5-C(0)- se pueden preparar como se indica en lo siguiente. En este caso, un compuesto de fórmula XXIII en el cual el grupo A está sustituido con una funcionalidad nitro se reduce (por ejemplo por hidrogenación catalizada por paladio sobre carbón) para proporcionar el compuesto sustituido con amina relacionado de fórmula XXIV. Los intermediarios de fórmula XXIV se pueden elaborar adicionalmente por formación de amida con un ácido carboxílico tal como Y-COOH y un agente de acoplamiento adecuado para proporcionar los pirazoles de fórmula I en donde n = 0 y X es -NR5-C (0) - . La reducción de estos compuestos proporcionan los pirazoles de fórmula I en donde n = 0 y X es -NR5- . De manera alternativa, una o varias aminaciones reductivas de los intermediarios de fórmula XXIV con uno o varios aldehidos también proporcionan los pirazoles de fórmula I en donde n = 0 y X es -NR5-, como se indica en lo siguiente. Los intermediarios de fórmula XXIV también se pueden elaborar por el tratamiento con un anhídrido cíclico tal como anhídrido succínico o glutárico para proporcionar los pirazoles de fórmula I en donde n = 0, X es -NR5-C(0)-, y el fragmento alquilo Y está sustituido con Z = -C(0)0H. También es posible llevar a cabo las reacciones adicionales sobre ciertos compuestos de fórmula I para producir ejemplos adicionales de compuestos de fórmula I. Por ejemplo, la aminación reductiva (utilizando un aldehido adecuado) de un compuesto de fórmula I en donde X es -NR5-y R5 = H proporciona un compuesto de fórmula I en donde X es -NR5- y Rs no es hidrógeno. Además, la reacción de un compuesto de fórmula I en donde X es -NR5- y R5 = H con un cloruro de sulfamoilo R7R8N-S02C1 proporciona un compuesto de fórmula I en donde X es -N(S02NR7R8) - .

I (en donde n = 0 I (en donde n = 0 y X es -NR5CO-) y X es -NR5-) Los compuestos de fórmula I en donde n = 1 y X es -NR5- o -?R5-C(0)- se pueden preparar como se indica en lo siguiente. En este caso, un compuesto de fórmula XXV en el cual el grupo A está sustituido con una funcionalidad ciano se reduce (por ejemplo, mediante el uso de hidruro de litio y aluminio) para proporcionar el compuesto sustituido con aminometileno relacionado de fórmula I, en donde n = 0, X es un enlace, Y es -CH2- y Z es -?H2. Después, de una manera similar a la descrita en lo anterior, los compuestos de fórmula I en donde n = 1 y X es -?R5- o -?R?-C(0) se pueden preparar al aplicar reacciones de acoplamiento estándar y/o reacciones de aminación reductivas .

I (en donde n = 0, X = enlace, Y = CH2, Z = NH2) I (en donde n = 1 I (en donde n = 1 y X es -NR5CO-) y X es -NR5-) ios compuestos de fórmula I en donde n = 1 y X es -O- se pueden preparar co o se indica en el esquema siguiente. En este caso, un compuesto de fórmula XXVI en el cual el grupo A está sustituido con una funcionalidad éster se reduce (por ejemplo, mediante el uso de hidruro de litio y aluminio) para proporcionar el conpuesto sustituido con hidroximetileno relacionado de fórmula I, en donde n = 0, X es un enlace, Y es -CH2- y Z es -OH. Después, la funcionalidad hidroxi puede formar derivados, por ejemplo, por conversión al metanosulfonato o 4-toluenosulfonato correspondientes (una composición de fórmula XXVII) seguida por reacción con Y-OH para proporcionar compuestos de fórmula I en donde n = 1 y X es -O- .

XXVI Y = CH2, Z = OH) XXVII y X es -o- La preparación de varios ejemplos adicionales de compuestos de fórmula I se ilustran en el siguiente esquema. La funcionalidad éster en un compuesto de fórmula XXVIII se puede hidrolizar bajo condiciones estándar para formar el compuesto de fórmula I en donde n = 0, X es un enlace, Y es CH2 y Z = C(0)OH. Este compuesto de fórmula I se puede convertir a diversos ejemplos adicionales de compuestos de fórmula I por reducción y reacciones de acoplamiento de amida como se indica en el esquema. Por ejemplo, una reacción de acoplamiento amida con una amina R7R8NH proporciona un compuesto de fórmula I en donde n = 0, x es un enlace, Y es CH2 y Z = -C(0)NR7R8, y una reacción de reducción subsecuente proporciona un compuesto de fórmula I en donde n = 0, X es un enlace, Y es CH2CH2 y Z = -NR7R8.

I (en donde n = 0, X = enlace I (en donde n = 0, X = enlace, I (en donde n = 1, Y=CH2CH2,Z«OH) Y B CH2, Z " -CONR7R8) X = -CONR "-) I (en donde n = 0, X = enlace, I (en donde n = 0, X = enlace, Y= CH2CH2,Z =^3R6) Y«CH2CH2,Z*-NR7R8) Las transformaciones de síntesis que se pueden utilizar en la síntesis de los compuestos de fórmula I y en la síntesis de intermediarios involucrados en la síntesis de los compuestos de fórmula I son conocidos o pueden ser - accesibles para una persona experta en la técnica. Las colecciones de transformaciones de síntesis se pueden encontrar en compilaciones tales como: • J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed. ; John Wiley: Nueva York (1992) • R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed. ; Wiley-VCH: Nueva York (1999) • F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2d ed. ; Plenum Press: Nueva York (1984) . • T.W. Greene; P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. ; John Wiley: Nueva York (1999) • L.S. Hegedus . Transi tion Metals in the Synthesis of Comnplex Organic Molecules, 2nd ed. ; University Science Books; Mili Valley, CA (1994) • L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: Nueva York (1994) • A. R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds, Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995) • G. Wiikinson, F.G A Stone; E.W. Abel, Eds.

Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press; Oxford, UK (1982) • B. M. Trost; I. Fleming, Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991) • A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984) • A. R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996) • C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds.

Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990) . Además, las revistas periódicas de metodología de síntesis y tópicos relacionados incluyen Organic Reactions ; John Wiley: Nueva York; Organic Syntheses; John Wiley: Nueva York; Reagents for Organic Synthesis : John Wiley: Nueva York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: Nueva York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: Nueva York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; y Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Alemania. Además, las bases de datos de transoformaciones de síntesis incluyen Chemical Abstracts, la cual puede investigar utilizando CAS OnLine o SciFinder, Handbuah der Organischen Chemie (Beilstein) , el cual se puede investigar utilizando SpotFire y REACCS .

Composiciones de los compuestos de esta invención Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones se pueden utilizar para obtener el efecto farmacológico deseado por administración a un paciente en necesidad del mismo. Para propósito de esta invención, un paciente es un mamífero que incluye un humano, en necesidad de tratamiento para la condición o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que están constituidas de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o una sal del mismo de la presente invención. Un portador farmacéuticamente aceptable preferiblemente es un portador que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones consistentes con la actividad eficaz del ingrediente activo de manera que cualquier efecto secundario adjudicable al portador no contrarreste los efectos benéficos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto preferiblemente es aquella cantidad que produce un resultado o que ejerce una influencia sobre la condición particular que es tratada. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica utilizando cualquier forma unitaria de dosificación convencional eficaz que incluye preparaciones de liberación inmediata, lenta y sincronizada, oralmente, por vía parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal y similar. Para administración oral, los compuestos se pueden formular en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, pildoras, comprimidos, trociscos, grageas, fundidos, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitarias sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo de gelatina recubierta dura o suave común que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y materiales de relleno inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz. En otra modalidad, los compuestos de esta invención se pueden comprimir con bases de comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como goma acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegrantes diseñados para ayudar a la ruptura y disolución de la tableta después de la administración tal como almidón de papa, ácido algínico, almidón de maíz y goma guar, tragacanto, goma acacia, lubricantes diseñados para mejorar el flujo de granulación de comprimidos y para evitar la adición de material de comprimidos en las superficies de los troqueles y punzones de comprimidos. Por ejemplo, el talco, ácido esteárico o estearato de magnesio de calcio o zinc, colorantes, agentes colorantes y agentes saborizantes tales como mentapiperita o aceite de gaulteria o saborizante de cereza, diseñados para mejorar las calidades estéticas de los comprimidos y volverlos más aceptables para el paciente . Los excipientes adecuados para uso en formas de dosificación líquida oral incluye fosfato dicálcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, alcoholes de polietileno ya sea con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, un agente que mejora la suspensión o un agente emulsificante. Diversos materiales adicionales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de alguna otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, pildoras o cápsulas pueden estar recubiertos con laca, azúcar o ambos . Los polvos dispersables y granulos son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente que mejora la suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes que mejoran la suspensión están ejemplificados por aquellos ya mencionados antes. Los excipientes adicionales, por ejemplo los agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos antes, - también pueden estar presentes . Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser: (1) gomas como se encuentran en la naturaleza tal como goma acacia y goma de tragacanto, (2) fosfátidos como se encuentran en la naturaleza tal como frijol de soya y lecitina, (3) esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano, (4) productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Las suspensiones oleosas se pueden formular al formar suspensiones del ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina. Los jarabes de elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador tal como metilo y propilparabenos y agentes saborizantes y colorantes . Los compuestos de esta invención también se pueden administrar parenteralmente, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular o intraperitoneal, como dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente preferiblemente aceptable fisiológicamente con un portador farmacéutico el cual puede ser un líquido estéril o una mezcla de líquidos tal como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, glicerol cetales tales como 2 , 2-dimetil-1, l-dioxolano-4 -metanol, esteres tales como poli (etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso o un éster de ácido graso, o un glicérido de ácido graso o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente, un agente que mejore la suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa o un agente emulsificante y otros adyuvantes farmacéuticos. Ilustrativos de aceites los cuales pueden ser utilizados en las formulaciones parenterales de esta invención son aquellos de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, petrolato y aceite mineral . Los ácidos graso adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isosteárico y ácido mirístico. Los esteres de ácido graso adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen metal alcalino de ácido graso, amonio y sales de trietanolamina y detergentes adecuados que incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicérido y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo óxido de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso y poli (oxietileno-oxipropileno) o copolímero de óxido de etileno-óxido de propileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil-ß-aminopropionatos y sales de amoniocuaternario de 2-alquilimidazolina, así como mezclas. Las composiciones parenterales de esta invención típicamente contendrán desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 25% en peso del ingrediente activo en solución. Los conservadores de amortiguadores también se pueden utilizar ventajosamente. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tenga un balance hidrofílico, lipofílico (HLB) preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tal formulación preferiblemente varía de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso. El tensioactivo puede ser un componente único que tenga HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tengan la HLB deseada. Ilustrativos de los tensioactivos utilizados en las formulaciones parenterales son la clase de esteres de ácido graso de polietilensorbitan, por ejemplo monooleato de sorbitan y los aductos de peso molecular alto de óxido de etileno con una base hidrofóbica, formada por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales suspensiones se pueden formular de acuerdo con métodos conocidos utilizando agentes adecuados de dispersión o suspensión y agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes los cuales pueden ser fosfátidos como se encuentran de manera natural tales como lecitina o un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo heptadeca-etilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico. Los diluyentes y solventes que se pueden utilizar son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas de cloruro de sodio y soluciones isotónicas de glucosa. Además, los aceites fijos estériles se utilizan convencionalmente como solventes o medios mejoradores de suspensión. Para este propósito, cualquier combinación, aceite fijo se puede utilizar que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se pueden utilizar en la preparación de inyectables . Una composición de la invención también se puede administrar en forma de supositorios para administración rectal del medicamento. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el medicamento con un excipiente que no irrite, adecuado, el cual es sólido a temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Tales medicamentos son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol . Otra formulación utilizada en los métodos de la presente invención usa dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Tales como parches transdérmicos que pueden ser utilizados para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica (véase, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,023,252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada en la presente como referencia) . Tales parches se pueden construir para - - suministro continuo, pulsátil o según se requiera de agentes farmacéuticos. Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen formulaciones liposómicas, poliméricas, de microesferas y poliméricas en gel que son conocidas en el arte . Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica a un paciente vía un dispositivo de suministro mecánico. La construcción y el uso de los dispositivos de suministro mecánicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Las técnicas directas de administración, por ejemplo, de un medicamento directamente al cerebro habitualmente involucra la colocación de un catéter para suministro de medicamento en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hematoencefálica. Uno de tales sistemas de suministro implantable es utilizada para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,011,472, expedida el 30 de abril de 1991. Las composiciones de la invención también contienen otros ingredientes que forman compuestos farmacéuticamente aceptables convencionales, que generalmente se denominan como portadores o diluyentes, según sea necesario o deseado. Los procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones en forma de dosificación apropiadas se pueden utilizar. Tales ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia: Powell, M.F. et al , "Compendium of Excipiente for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G. "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999) -Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. et al , "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171. Los ingredientes farmacéuticos utilizados comúnmente que se pueden utilizar como apropiados para formular las composiciones para su vía de administración propuesta incluyen: agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico y ácido nítrico) ; agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monohetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina) ; adsorbentes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a celulosa pulverizada y carbón activado) ; propelentes en aerosol (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a dióxido de carbono, CC12F2/ F2CIC-CCIF2 y CCIF3) agentes para desplazamiento de aire (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a nitrógeno y argón) ; conservadores antimicóticos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio) ; conservadores antimicrobianos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal) ; antioxidantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisolbutilado, hidroxitoluenobutilado, ácido hidrofosforoso, monotioglicerol , galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio) ; materiales de unión (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a polímeros de bloque, caucho natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno) ; agentes amortiguadores (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a metafosfato de potasio, fosfato dipotásico, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado) agentes portadores (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a jarabe de acacia, jarabe aromático, elíxir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, inyección de cloruro de sodio bacteriostática y agua para inyección bacterioestática) ; agentes quelantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a edetato disódico y ácido edético) clorantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a FD&C Red. No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red. No. 8, caramelo y rojo de óxido férrico); agentes clarificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a bentonita) ; agentes emulsificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a acacia, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleto de sorbitan, monoestearato de polioxietileno 50) ; agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen, - pero no se limitan a gelatina y acetato y ftalato de celulosa) ; saborizantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta piperita y vainillina) ; humectantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a glicerol, propilenglicol y sorbitol) ; agentes fluidizantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a aceite mineral y glicerina) ; aceites (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a aceite de cacahuate, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de ajonjolí y aceite vegetal) ; bases de ungüento (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a lanolina, ungüento hidrofílico, ungüento de polietilenglicol, petrolato, petrolato hidrofílico, ungüento blanco, ungüento amarillo y ungüento de agua de rosas) ; mejoradores de penetración (suministro transdérmico) (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a monohidroxi o polihidroxialcoholes, alcoholes mono-o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, esteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos, saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas) plastificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ftalato de dietilo y glicerol) ; solventes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuate, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación) ; agentes rigidificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a alcohol cetílico, ceras de esteres de cetilo, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla) ; bases para supositorios (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas) ; tensioactivos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a cloruro de benzalconio, nonoxynol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio y monopalmitato de sorbitan) ; agentes que mejoran la suspensión (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y veegum) ; agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a aspartame, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina de sodio, sorbito y sacarosa,- antiadherentes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a estearato de magnesio y talco; aglutinantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a goma acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada y almidón pregelatinizado) ; tabletas y diluyentes de cápsulas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a fosfato de calcio dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón) ; agentes de recubrimiento de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato y ftalato de celulosa y laca) ; excipientes de compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a fosfato de calcio dibásico) ; - desintegrantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio y almidón) ; fluidizantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a sílice coloidal, almidón de maíz y talco) ; lubricantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc) ; opacantes de comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a dióxido de titanio) ; agentes para el pulido de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a cera de carnauba y cera blanca) ; agentes espesantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a cera de abejas, alcohol cetílico y parafina) ; agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a dextrosa y cloruro de sodio) ; agentes que incrementan la viscosidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a ácido algínico, - - bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y tragacanto) ; y agentes humectantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a heptadecaetilenoxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilen sorbitol y estearato de polioxietileno) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden ilustrar como sigue: Solución Estéril IV; Se puede elaborar una solución de. 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención utilizando agua inyectable estéril y, si es necesario se ajusta el pH. La solución se diluye para administración a 1 - 2 mg/ml con dextrosa 5% estéril y se administra como una infusión IV durante aproximadamente 60 minutos. Polvo liofilizado para administración IV: Se puede elaborar una preparación estéril con: (i) 100 - 1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) 32 - 327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 300 - 3000 mg de Dextran 40. La formulación se reconstituye con solución salina inyectable estéril o dextrosa 5% a una concentración de 10 a 20 mg/ml, la cual se diluye adicionalmente con solución salina o dextrosa 5% a 0.2 - 0.4 mg/ml y se administra ya sea por bolo IV o por infusión IV durante 15 - 60 minutos. Suspensión intramuscular; Se puede elaborar para inyección intramuscular la siguiente solución o suspensión: 50 mg/ml del compuesto insoluble en agua deseado de esta invención 5 ml/ml de carboximetilcelulosa de sodio 4 mg/ml de TWEEN 80 9 mg/ml de cloruro de sodio 9 mg/ml de alcohol bencílico Cápsulas de cubierta dura; Se preparan una gran cantidad de cápsulas unitarias al rellenar cápsula de gelatina dura de dos piezas estándar, cada una con 100 mg de ingrediente activo pulverizado, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa 6 mg de estearato de magnesio. Cápsulas de gelatina suave; Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soya, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsula de gelatina suave que contiene 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, gliceril y sorbitol para preparar una mezcla de medicina miscible en agua .

Comprimidos ; Se preparan una gran cantidad de comprimidos por procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación es 100 mg de ingrediente activo, 0.2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98.8 mg de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados para incrementar lo agradable al paladar, al mejorar la presentación y estabilidad o para retrasar la absorción. Comprimidos/Cápsulas de liberación inmediata; Estas son formas de dosificación oral sólidas elaboradas por procedimientos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman oralmente sin agua para disolución inmediata y suministro de la medicación. El ingrediente activo se mezcla en un ingrediente que contiene líquido tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos o comprimidos oblongos (capletas) sólidas por liofilización y técnicas de extracción en estado sólido. Los compuestos del medicamento se pueden comprimir con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelásticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas diseñadas para liberación inmediata, sin necesidad de agua.

Método para tratar trastornos hiperproliferativos - La presente invención se relaciona con un método para utilizar los compuestos descritos en lo anterior (compuesto de fórmula I, sales de los mismos, estereoisómeros de los mismos, esteres de los mismos, etcétera) y composiciones de los mismos para tratar trastornos hiperproliferativos en mamíferos. Este método comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, incluyen a un humano, una cantidad de un compuesto de esta invención (compuesto de fórmula I o una sal, isómero o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; etcétera) , el cual es eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen pero no se limitan, por ejemplo, a psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan la piel, hiperplasia prostática benigna (BPH) , tumores sólidos tales como cánceres de mama, de las vías respiratorias, del cerebro, de los órganos reproductores, del tractodigestivo, de las vías urinarias, del ojo, riñon, piel, de las vías respiratorias y digestivas altas, de tiroides, paratiroides y sus metástasis distantes. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias . Los ejemplos de cáncer de mama influyen, pero no se limitan a carcinoma invasivo de los ductos, carcinoma lobular invasiva, carcinoma de los ductos in situ y carcinoma lobular in situ.

Los ejemplos de cánceres de las vías respiratorias incluyen pero no se limitan a carcinoma de pulmón microcítico y amicrocítico así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar. Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero no se limitan a cáncer del tallo cerebral y glioma hipotalámico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma así como tumor neuroectodérmico y pineal . Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen pero no se limitan a cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen pero no se limitan a cáncer de endometrio, cervical, ovárico, vaginal y vulvar así como sarcoma del útero . Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan a cáncer anal, de colon colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de las glándulas salivales. Los tumores del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a cánceres de vejiga, pene, riñon, pelvis renal, uréter y uretral . Los cánceres oculares incluyen, pero no se limitan a melanoma intraocular y retinoblastoma. Los ejemplos de cánceres hepáticos incluyen, pero no se limitan a carcinoma hepatocelular (carcinoma de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar) , colangiocarcinoma (carcinoma del ducto biliar intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto. Los cánceres de la piel incluyen, pero no se limitan a carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligna, cáncer cutáneo de células de Merkel y cáncer cutáneo que no es melanoma. Los cánceres de las vías respiratorias y digestivas altas incluyen, pero no se limitan a cáncer laríngeo/hipofaríngeo/nasofaringeo/orofaringeo y cáncer de los labios y de la cavidad bucal . Los linfomas incluyen, pero se limitan a linfoma relacionado con SIDA, linfoma no Hodgkiniano, linfoma cutáneo de linfocitos T, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central . Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a sarcoma del tejido suave, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma. Las leucemias incluyen, pero no se limitan a leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de tricoleucocitos . Estos trastornos han sido bien caracterizados en humanos pero también existen con una etiología similar en - otros mamíferos y se pueden tratar al administrar composiciones farmacéuticas de la presente invención. La expresión inapropiada y ectópica de angiogénesis puede ser perjudicial para un organismo. Muchas condiciones patológicas se asocian con el crecimiento de vasos sanguíneos extraños. Estos incluye, por ejemplo, retinopatía diabética, oclusión de la vena retinal isquémica y retinopatía de premadurez (Aiello et al. New Engl . J. Med. 1994, 331 , 1480; Peer et al. Lab . Invest . 1995, 72, 638) , degeneración macular relacionada con la edad (AMD; véase López et al. Invest . Opththalmol . Vis . Sci . 1996, 37, 855), glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrocristalinas, angiofibroma, inflamación, artritis reumatoide (RA) , restenosis, restenosis en endoprótesis, restenosis de injerto vascular, etcétera. Además, el suministro de sangre aumentado asociado con tejido canceroso y neoplásico alienta el crecimiento lo que genera un aumento rápido del tumor y metástasis. Además, el crecimiento de vasos sanguíneos y linfáticos nuevos en un tumor proporciona una vía de escape para células renegadas, lo que alienta la metástasis y en consecuencia disemina el cáncer. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar o evitar cualquiera de los trastornos de angiogénesis mencionados antes.

En base en las técnicas de laboratorio estándar conocidas para evaluar compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, por pruebas de toxicidad estándar y por ensayos farmacológicos estándar para la determinación de tratamiento de las condiciones identificadas en lo anterior en los mamíferos y por comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se utilizan para tratar estas condiciones, la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención se puede determinar fácilmente para tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo que se va a administrar en el tratamiento de una de estas condiciones puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación utilizada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado y la naturaleza y el grado de condición tratada. La cantidad total del ingrediente activo que se va a administrar generalmente varía de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal al día, y preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día. Debe hacerse notar que la selección de los protocolos de dosificación es particularmente importante para maximizar - - la eficacia y la seguridad de los medicamentos para el tratamiento de trastornos proliferativos tales como cáncer. Los protocolos de dosificación clínicamente útiles variarían desde tres veces al día de dosificación a una vez cada cuatro semanas de dosificación. Además, la "vacaciones de medicamentos" en las cuales al paciente no se le dosifica con un medicamento durante cierto período de tiempo, puede ser benéfico para el equilibrio general entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad. Una dosificación unitaria puede contener desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1500 mg del ingrediente activo y se puede administrar una o más veces al día o menos que una vez al día. La dosificación diaria promedio para administración por inyección, incluyendo las inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales así como el uso de técnicas de infusión preferiblemente será desde 0.01 hasta 200 mg/kg del peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diaria promedio preferiblemente será desde 0.01 hasta 200 mg/kg del peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria promedio preferiblemente será de 0.01 hasta 200 mg/kg del peso corporal total . El régimen de dosificación tópica diaria promedio preferiblemente será desde 0.1 hasta 200 mg administrada entre uno a cuatro veces al día. La concentración transdérmica preferiblemente será aquella - requerida para mantener una dosis diaria desde 0.01 hasta 200 mg/kg. El régimen de dosificación de inhalación diaria promedio preferiblemente será desde 0.01 hasta 100 mg/kg del peso corporal . Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y de continuación específico para cada paciente variará de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la condición determinada por el médico que diagnostique y atienda, la actividad del compuesto específico utilizado, la edad y condición general del paciente, el aumento de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del medicamento, las combinaciones con otros medicamentos y similares. El modo de tratamiento deseado y el número de dosis de un compuesto de la presente invención o una sal o éster o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden determinar por los expertos en la técnica utilizando pruebas de tratamiento convencionales . Los compuestos de esta invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos en donde la combinación no provoca efectos adversos inaceptables . Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden combinar con agentes antihiperproliferativos conocidos o con otra indicación y similares así como con mezclas y combinaciones de los mismos . El agente farmacéutico adicional puede ser aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o BCG tice, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de sodio de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfano, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadron, fosfato decadron, delestrógeno, denileucina, diftitox, depo-medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, diflucano, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitec, elence, emend, epirrubicina, epoyetina alfa, epógeno, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, estramustina fosfato de sodio, etinilestradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fadrozol, farston, filgrastim, finasteride, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo (5-FU) , fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, - - fotemustina, fulvestrant, gamagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, clorhidrato de granisetron, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomabtiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón alfa 2, interferón alfa 2A, interferón alfa 2B, interferón ni, interferón alfa n3 , interferón beta, interferon gamma la, interleucina 2, intrón A, iresa, irinotecano, kitril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolide, acetato de leuprolide, levamisol, sal de calcio del ácido levofolínico, levothroide, levoxil, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotide, clorhidrato de ondansetron, orapred, oxiliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargase, Pegasys, pentostatina, picibanilo, clorhidrato de policarpina, pirarrubicina, plicamicina, porfimer de sodio, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferon-A, romurtide, salageno, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, solu-medrol, ácido esparfósico, tratamiento para células pluripotenciales, estreptozocina, cloruro de estroncio-89, sintroide, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, taxótero, teceleucina, temozolomide, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, triosulfano, tretinoina, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, zinostatina estimalamer, zofran, ABI-007, acolbifeno, actimune, afinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentan, BAY 43-9006, avastina, CCl-779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina. TC, dSLIM, dutasteride, edotecarina, eflornitina, exatecano, fenretinide, diclorhidrato de histamina, implante de hidrogel de histrelina, DOTMP holmio-166, ácido ibandrónico, interferon gamma, intron-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa de bocallave, L-651582, lanreotide, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, liposomal MTP-PE, MX-6, nafarelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato disódico, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnasa, ácido 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID .107R, valspodar, vapreotide, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de los mismos. Los agentes antihiperproliferativo opcionales los cuales pueden ser agregados a la composición incluyen pero no se limitan a los compuestos que se incluyen en los regímenes de medicamentos quimioterapéuticos contra el cáncer en la décima primera edición del Merck Index, (1996) , el cual se incorpora en la presente como referencia tal como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina) , epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecano, leucovorin, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina y vindesina. Otros agentes antihíperproliferativos adecuados - para uso con la composición de la invención incluyen pero no se limitan a aquellos compuestos reconocidos para ser utilizados en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena edición), editor Molinoff et al., publicado por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996) , el cual se incorpora en la presente como referencia, tal como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfano, dietilestilbestrol, 2' ,2' -difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol , 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetado de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA) , plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinoreblina. Otros agentes antihiperproliferativos adecuados para uso en la composición de la invención incluyen pero no se limitan a otros agentes anticancerígenos tales como epotilona y sus derivados, irinotecano, raloxifeno y topotecano.

- De manera general, el uso de agentes citotóxicos o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirán para: (1) proporcionar una mejor eficacia al reducir el crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo, (2) proporcionar para la administración cantidades menores de los agentes quimioterapéuticos administrados , (3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que es bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con quimiotratamientos de un solo agente y algunos otros tratamientos combinados, (4) proporcionar para tratamiento un espectro más amplio de tipos de cáncer diferentes en mamíferos, especialmente humanos, (5) proporcionar una tasa más alta de respuesta entre pacientes tratados, (6) proporcionar un tiempo de supervivencia más prolongado entre pacientes tratados en comparación con los tratamientos quimioterapéuticos estándar, (7) proporcionar un tiempo más prolongado para progreso de tumor, o (8) proporcionar resultados de eficacia y - tolerabilidad por lo menos tan buenos como los de los agentes utilizados solos, comparados con casos conocidos en donde otras combinaciones de agente cancerígeno producen efectos antagonistas.

EJEMPLOS Abreviaturas aq acuoso min minutos h horas ADDP 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina DMA N, N-dimetilacetamida DMF N, N-dimetilformamida DCM diclorometano DCE 1 , 2 -dicloroetano EtOAc acetato de etilo EtOH Etanol MeOH Metanol THF Tetrahidrofurano DMSO Sulfóxido de dimetilo MTBE Metil terbutiléter CLAP Cromatografía líquida de alta presión CLPM Cromatografía líquida de presión media CL-EM Cromatografía liquida-espectroscopia de masa acoplada TR Tiempo de retención RMN Espectroscopia de resonancia nuclear CCD Cromatografía en capa delgada EA Electoaspersión CDT 1,1' -carbonilditriazol CDI 1, 1' -carbonildiimidazol HOBT 1-hidroxibenzotriazol EDC1 Clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino propil] -3 -etilcarbodiimida TMSCl Cloruro de trimetilsililo Et3N Trietilamina NH4C1 Cloruro de amonio Los rendimientos y el porcentaje reportados en los siguientes ejemplos se basan en el componente inicial que se utiliza en la cantidad molar más baja. CL-EM: CLAP - los espectros de masa de electroaspersión (CLAP-EA-EM) se obtienen utilizando un sistema Gilson HPLC equipado con dos bombas Gilson 306, un equipo Gilson 215 Autosampler, un detector de arreglo de diodo Gilson, una columna YMC Pro C-18 (2 x 23 mm, 120 A) y un espectrómetro de masas cuadrupolo único Micromass LCZ con ionización de electroaspersión por aspersión z. Los - espectros se exploran a partir de 120-1000 urna durante 2 segundos. También se adquieren como un canal analógico los datos de ELSD (detector de dispersión de luz evaporativa) . Se utiliza elución de gradiente con amortiguador A como acetonitrilo 2% en agua con TFA 0.02% y el amortiguador B como agua 2% en acetonitrilo con TFA 0.02% a 1.5 ml/min. Las muestras se eluyen como sigue: 90% de A durante 0.5 minutos en cambio paulatino a B 95% durante 3.5 minutos y se mantiene a B 95% durante 0.5 minutos y después la columna se regresa nuevamente a las condiciones iniciales durante 0.1 minutos. El tiempo de corrida total es de 4.8 minutos . CLAP preparativa : Se lleva a cabo CLAP preparativa en el modo de fase inversa eluyendo con acetonitrilo acuoso que contiene TFA 0.5%, típicamente utilizando sistemas Gilson HPLC equipado con dos bombas Gilson 322, un equipo Gilson 215 Autosampler, un detector de arreglo de diodo Gilson, y una columna YMC Pro C-18 (20 x 150 mm, 120 A) . La elución de gradiente se utiliza con amortiguador A como agua con TFA 0.1% y amortiguador B como acetonitrilo con TFA 0.1%. La muestra se disuelve en MeOH o MeOH/DMSO con una concentración de aproximadamente 50 mg/ml. El volumen de inyección es de aproximadamente 2- 3 ml/de inyección. La muestra se eluye típicamente como sigue: 10-90% de B durante 15 minutos con un caudal de 25 ml/min, se mantiene 2 minutos, y se regresa a B 10%. Una o varias de las fracciones deseadas se recolectan al monitorear por UV a 254 ó 220 nm y se evaporan utilizando un instrumento de vacío centrífugo GeneVac. CLPM preparativa: La cromatografía líquida de presión media (CLPM) se lleva a cabo por técnicas de "cromatografía instantánea" en gel de sílice estándar (por ejemplo, Still, W. C. et al. J". Org. Chem. 1978, 43, 2923-5) o mediante de utilización de cartucho de gel de sílice y dispositivos tales como los sistemas Biotage Flash. Se utilizan una diversidad de solventes eluyentes, como se describe en los protocolos experimentales.

Preparación de Intermediarios Preparación de 5-terbutil-2- (4-nitrofenil) -2H-pirazol-3 -ilamina A una solución de 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (20.4 g, 163 mmoles) y -nitrofenilhidrazina (25.0 g, 163 mmoles) en 300 ml de EtOH anhidro se agrega a gotas ácido acético (3.4 ml, 60 ml) . La reacción se agita a reflujo bajo N2 durante 18 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se divide entre 500 ml de EtOAc y 300 ml de solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S0 y se concentra a presión reducida. El residuo crudo se purifica por CLPM (eluyendo con 80:20 hexanos/EtOAc) para proporcionar 36.0 g (85%) del producto deseado. RMN-XH (DMSO-dg) d 8.28 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 5.46 (s, ÍH) , 1.20 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 261, TR = 2.74 min.

Preparación de 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -benzonitrilo Se prepara el compuesto del título (85% de rendimiento) de la misma manera a la descrita para 5-terbutil-2- (4-nitrofenil) -2H-pirazol-3 -ilamina al sustituir 4-nitrofenilhidrazina con 4-cianofenilhidrazina. EM-CL-EM [M+H]+ = 241, TR = 2.39 min.

Preparación de ácido 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-1-il) benzoico Se somete a reflujo durante 16 h una mezcla de 4, 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (4.52 g, 36.15 mmoles), ácido 4-hidrazinobenzoico (5.00 g, 32.86 mmoles) y 2 ml de ácido acético en EtOH/THF (1:1). Después de enfriar, el solvente se concentra a presión reducida y el material crudo se vuelve a disolver en EtOAc. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de Na2C03 y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a la mitad de su volumen. El residuo resultante se filtra y los sólidos se lavan con EtOAc frío y se secan bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (8.4 g, 99%). RM?-XH (DMSO-ds) d 12.91 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.42 (s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 1.21 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 260, TR = 1.83 min.

Preparación del éster metílico del ácido 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) benzoico A metanol anhidro a 0°C se agregan a gotas TMSCl (12.57 g, 115.0 mmoles). Después de 10 minutos se agrega a gotas una solución de ácido 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-ilbenzoico (3.00 g, 11.57 mmoles) en metanol anhidro y la mezcla de reacción se agita a 80°C durante 16 h. Se separa el solvente volátil y el material crudo se divide entre EtOAc y una solución acuosa saturada de Na2C03. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra a presión reducida. El sólido resultante se tritura de hexano, se filtra y se seca bajo alto vacío para proporcionar 2.23 g (71%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN-XH (DMS0-d6) d 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 5.57 (s, ÍH) , 4.97 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 1.26 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 274, TR = 2.74 min.

Preparación del éster metílico del ácido 4- (3-terbutil-5-fenoxicarbonilaminopirazol-1-il) -benzoico A una solución del éster metílico del ácido 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -benzoico (5.3 g, 19.4 mmoles) en 200 ml de THF anhidro se agregan lentamente cloroformiato de fenilo (6.81 ml , 54.3 mmoles) seguido por carbonato de sodio (2.1 g, 19.4 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan 500 ml de acetato de etilo seguido por 300 ml de carbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con carbonato de sodio saturado (3x) y salmuera (lx) , se seca sobre MgS04 y se concentra a presión reducida. El residuo se lava con éter para proporcionar 4.3 g (56%) del producto deseado. RMN-XH (DMSO-d6) d 10.19 (s, ÍH) , 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.38-7.11 (m, 5H) , 6.41 (s, ÍH) , 3.87 (s, 3H) , 1.27 (s, ÍH) ; EM-CL-EM [M+H] + = 394.1, TR = 3.53 min.

Preparación de 5-terbutil-2- (4-metoxifenil) -2H-pirazol-3 -ilamina Se prepara el compuesto del título de la misma manera a la descrita para el ácido 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-1-il) benzoico al sustituir el ácido 4-hidrazinobenzoico con 4-metoxifenilhidrazina. RMN-^? (DMSO-d6) d 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 5.32 (s, ÍH) , 5.05 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 1.20 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 246, TR = 1.76 min.

Preparación de 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) fenol A una solución agitada de 5-terbutil-2- (4-metoxifenil) -2H-pirazol-3-ilamina (5.3 g, 21.6 mmoles) en 43.2 ml de DCM anhidro se agrega en porciones tricloruro de aluminio (14.4 g, 108.0 mmoles, 5.0 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a reflujo durante 18 h. La reacción enfriada se vierte en acetato de etilo y la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S0 , se filtra y se concentra a presión reducida. La cristalización a partir de DCM/éter proporciona el compuesto del título (2.71 g, 54%) como un sólido blanco. RMN-^H (DMSO-ds) d 9.47 (s, ÍH) , 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.25 (s, ÍH) , 4.91 (s amplio, 2H) , 1.13 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 232, TR = 1.13 min; CCD (35% EtOAc/hex) , Rf = 0.13. Preparación de 5-terbutil-2- [4- (2-metoxietoxi) fenil] -2H-pirazol-3 -ilamina Una mezcla de 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il)fenol (500 mg, 2.16 mmoles), 2-metoxietanol (164.5 mg, 2.16 mmoles), ADDP (818.2 mg, 3.24 mmoles, 1.5 - equivalentes) y trifenilfosfina (850.5 mg, 3.24 mmoles, 1.5 equivalentes) en THF anhidro se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se vierte en EtOAc y la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación por CLPM (eluyendo con 25% de EtOAc/hexano) proporciona un aceite el cual solidifica al dejar reposar, 507 mg (81%) . RMN^H (DMSO-d6) d 7.39 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 2H) , 6.97 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 2H) , 5.30 (s, ÍH) , 5.02 (s amplio, 2H) , 4.09 a 4.06 (m, 2H) , 3.65 a 3.62 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 1.16 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 290, TR = 1.35 min.

Preparación de 5-terbutil-2- [4- (2-dietilaminoetoxifenil] -2H-pirazol-3-ilamina A una solución de 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -fenol (300 mg, 1.30 mmoles) en 5.2 ml de 2-butanona anhidra se agrega clorhidrato de cloruro de 2- (dietilamino) etilo (245.5 mg, 1.43 mmoles, 1.1 equivalentes), carbonato de potasio (448.2 mg, 3.24 mmoles, 2.5 equivalentes) y yoduro de sodio (19.4 mg, 0.13 mmoles, 0.1 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a 60°C durante 3 días. La reacción enfriada se vierte en EtOAc y la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación por CLPM (1:4 MeOH/EtOAc) proporciona el compuesto del título (133 mg, 31%) como un jarabe. RMN-XH (CD3OD) d 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.82 (s, ÍH) , 4.14 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.72 (c, J = 7.2 Hz, 4H) , 1.33 (s, 9H) , 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 331, TR = 0.33 min.

Preparación del éster terbutílico del ácido 4-{2- [4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -fenoxi] -etil) -piperidin-1-carboxílico A una solución de 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -fenol (550 mg, 2.4 mmoles) y el éster terbutílico del ácido 4- (2 -hidroxietil) -piperidin-1-carboxílico (505 mg, 2.18 mmoles) en 50 ml de THF se agregan ADDP (825 mg, 3.28 mmoles) y trifenilfosfina (858 mg, 3.28 mmoles).

La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. El sólido se separa por filtración, el filtrado se concentra y el residuo se purifica por CLPM (80:20 de hexano/EtOAc) para proporcionar el producto deseado, éster terbutílico del ácido 4-{2-[4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -fenoxi] -etil} -piperidin-1-carboxílico 800 mg (83%). RMN-XH (DMS0-d6) d 7.40 (d, 2H) , 7.00 (d, 2H) , 5.35 (s, 1H) , 5.0 (s, 2H) , 4.0 (m, 2H) , 3.90 (m, 2H) , 1.70-1.60 (m, 6H) , 1.40 (s, 9H) , 1.20 (s, 9H) , 1.05 (m, ÍH) ,- EM-CL-EM [M+H] + = 443.3, TR = 3.10 min.

Preparación de clorhidrato de 5-terbutil-2- (3-metoxifenil) -2H-pirazol-3 -ilamina A una solución de 4, 4 -dimetil-3 -oxo-pentanonitrilo (5.0 g, 40 mmoles) y clorhidrato de 3- - 13 - metoxifenilhidrazina (7.0 g, 40 mmoles) en 200 ml de etanol anhidro se agregan 1.2 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se combina con 200 ml de acetato de etilo y se lava con NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera. La solución se seca sobre Na2S0 , se evapora a presión reducida y el residuo sólido se vuelve a disolver en 100 ml de etanol. Se agrega una solución de HCl 2 M y la mezcla se agita durante 30 min. Se separa el solvente a presión reducida, se tritura el residuo sólido y se lava con 50 ml de hexano y después se seca en un horno al vacío durante la noche para proporcionar el producto, clorhidrato de 5-terbutil-2- (3-metoxifenil) -2H-pirazol-3-ilamina (5.46 g, 56%) como un sólido blancuzco. RMN^H (DMS0-d6) d 7.50 (t, 1H) , 7.10 (m, 3H) , 5.60 (s, ÍH) , 3.80 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 246.2, TR = 1.90 min.

Preparación de 3- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -fenol En un matraz de fondo redondo de 500 ml se agrega clorhidrato de 5-terbutil-2- (3 -metoxifenil) -2H-pirazol-3-ilamina (8.42 g, 30 mmoles) y clorhidrato de piridinio (13.8 g, 120 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 195°C con agitación durante 3 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se agregan 300 ml de agua y 300 ml de EtOAc y la fase orgánica se lava con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (80:20 hexano/EtOAc) para proporcionar el producto 3- (5-amino-3-terbutilpirazol -1-il) -fenol (1.3 g, 19%). RMN-1!! (DMSO-d6) d 7.20 (t, 1H) , 7.00 (m, 2H) , 6.50 (d, ÍH) , 5.30 (s, ÍH) , 5.10 (s amplio, 2H) , 1.30 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 232.2, TR = 0.57 min.

Preparación de 3- [3- (5-amino-terbutilpirazol-l-il) -fenoxi] -propan-1-ol Una mezcla de 3- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -fenol (400 mg, 1.73 mmoles), 3-cloropropanol (326 mg, 3.46 mmoles), carbonato de potasio (596 mg, 4.32 mmoles) y yoduro de sodio (77 mg, 0.52 mmoles) se combinan en 6 ml de n-butanol. La mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 4 días. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se agregan 100 ml de agua y 100 ml de EtOAc y la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con Na2S0 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (80:20 de hexano/EtOAc) para proporcionar el producto 3- [3- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -fenoxi] -propan-1-ol (400 mg, 80%). RMN-XH (DMSO-ds) d 7.30 (t, ÍH) , 7.10 (m, 2H) , 6.80 (d, ÍH) , 5.30 (s, 1H) , 5.10 (s amplio, 2H) , 4.0 (t, 2H) , 3.60 (t, 3H) , 1.80 (m, 2H) , 1.30 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 290.3, TR = 1.05 min. Preparación de 4-bromo-2 -metil-N- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida Una mezcla de cloruro de 4-bromo-2-metilbencensulfonilo (700 mg, 2.6 mmoles), 4- (2-aminoetil) morfolina (372 mg, 2.86 mmoles, 1.1 equivalentes) y N, N-diisopropiletilamina (1.0 ml, 5.71 mmoles, 2.2 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (13 ml, - 0.2 M) se agita a 40 °C bajo nitrógeno durante 18 h.

Se separa el solvente a presión reducida y el residuo se divide entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por CLPM (eluyendo con 50% a 75% de EtOAc/hexano) para proporcionar 939 mg (99%) del producto deseado como un sólido blanco. RMN-^? (DMSO-ds) d 7.73 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.68 (s amplio, 1H) , 7.65 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, ÍH) , 7.55 (ddd, J = 7.3, 2.1, 0.6 Hz, ÍH) , 3.41 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.19 (t, = 6.6 Hz, 2H) , 2.16 a 2.12 (m, 4H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 363 & 365, TR = 1.90 min. Preparación de 4-bromo-N- (2-morfolin-4-iletil) -2-trifluorometoxibencensulfonamida Se prepara el compuesto del título de la misma manera a la descrita para 4-bromo-2 -metil-N- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida al sustituir el cloruro de 4-bromo-2-metilbencensulfonilo con cloruro de 4-bromo-2-trifluorometoxibencensulfonilo. RMN^H (DMSO-d6) d 7.88 a 7.77 (m, 4H) , 3.43 (t, J = 4.2 Hz , 4H) , 2.99 a 2.97 (s amplio, 2H) , 2.229 a 2.20 (m, 6H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 433 & 435, TR = 2.03 min.

Preparación de 4-bromo-N- (2 -morfolin-4-iletil) bencensulfonamida Se prepara el compuesto del título de la misma manera a la descrita para 4-bromo-2-metil-N- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida al sustituir el cloruro de 4-bromo-2-metilbencensulfonilo con cloruro de 4-bromobencensulfonilo. RMN-XH (DMSO-dg) d 7.81 a 7.68 (m, 4H) , 7.66 (s amplio, 1H) , 3.46 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.28 a 2.21 (m, 6H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 349 & 351, TR = 1.34 min. Preparación de 3-bromo-N- (2 -metoxietil) -bencensulfonamida A una solución de cloruro de 3-bromobencensulfonilo (1.00 g, 3.72 mmoles) en 10 ml de acetona se agrega 2-metoxietilamina (0.97 ml , 11.15 mmoles, 3.0 equivalentes) y carbonato de potasio (2.57 g, 18.6 mmoles, 5.0 equivalentes) y la reacción se agita a 40 °C durante 5 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y después se divide entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (20% a 25% de EtOAc/hexano) para proporcionar 1.05 g (96%) del producto deseado como un aceite. CCD [30% de EtOAc/hexano]. Rf = 0.33. Preparación de 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -2-metil-N- (2-morfolin-4-iletil) -bencensulfonamida Etapa 1: Preparación de 4- (N' -benzhidrilideno-hidrazino) -2-metil-N- (2-morfolin-4-iletil) -bencensulfonamida A una solución desgasificada de 4-bromo-2-metil-n- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida (939 mg, 2.58 mmoles), benzofenona hidrazona (558 mg, 2.84 mmoles, 1.1 equivalentes) y 9, 9-dimetil-4 , 5-bis (digenilfosfino) -xanteno (75 mg, 0.13 mmoles, 0.05 equivalentes) en tolueno anhidro (13 ml , 0.2 M) se agrega terbutóxido de sodio (596 mg, 6.20 mmoles, 2.4 equivalentes) seguido por acetato de paladio (II) (29 mg, 0.13 mmoles, 0.05 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a 85°C bajo nitrógeno durante 17 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S0 y se concentra a presión reducida. La purificación por CLPM (75% de EtOAc/hexano) proporciona el compuesto del título (1.00 g, 80%) como un sólido blanco. RM?-XH (DMSO-dG) d 9.25 (s, 1H) , 7.64 a 7.52 (m, 4H) , 7.44 a 7.41 (m, 2H) , 7.35 a 7.26 (m, 5H) , 7.16 a 7.13 (m, 3H) , 3.45 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 2.79 (c, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.21 a 2.15 (m, 6H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 479, TR = 3.15 min.

Etapa 2 Preparación de 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-1-il) -2-metil-?- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida A una solución de 4- (N' -benzhidrilideno-hidrazino) -2-metil-N- (2-morfolin-4-iletil) -bencensulfonamida (1.00 g, 2.09 mmoles) y 4, 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (392 mg, 3.13 mmoles, 1.5 equivalente) en etanol anhidro (10.5 ml, 0.2 M) se agrega ácido p-toluenbencensulfonico (402 mg, 4.18 mmoles, 2.0 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a reflujo bajo nitrógeno. Después de 18 h se agregan 2 ml de HCl concentrado y la mezcla de reacción se agita a reflujo bajo nitrógeno durante 4 h adicionales. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se divide entre 500 ml de EtOAc y 300 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S0 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (70% a 90% de EtOAc/hexano) para proporcionar 799 mg (91%) del producto deseado. RMN^H (DMSO-dg) d 7.85 (d, J = 8.4 Hz , ÍH) , 7.61 a 7.55 (m, 3H) , 5.40 (s, ÍH) , 5.38 (s amplio, 2H) , 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.88 (s, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 2.27 a 2.18 (m, 6H) , 1.20 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 422 TR = 1.95 min.

Preparación de 3- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -N- (2-metoxietil) -bencensulfonamida Etapa 1: Preparación de 3- (N' -benzhidrilideno-hidrazino) -N- (2-metoxietil) -bencensulfonamida Se prepara el compuesto de la misma manera a la descrita para 4- (N' -benzhidrolideno-hidrazino) -2-metil-N- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida, al sustituir la 4-bromo-2 -metil-N- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida con 3 -bromo-N- (2 -metoxietil) bencensulfonamida. RMN-1H (DMSO-dg) d 9.32 (s, ÍH) , 7.67 (t, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.63 a 7.48 (m, 4H) , 7.46 a 7.41 (m, 3H) , 7.39 a 7.26 (m, 6H) , 7.15 a 7.12 (m, ÍH) , 3.29 (t, 5.7 Hz, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 2.87 (c, J = 5.7 Hz, 2H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 410 TR = 3.50 min.

Etapa 2 Preparación de 3- (5-amino-3-terbutilpirazol-1-il) -N- (2-metoxietil) -bencensulfonamida Se prepara el compuesto del título de la misma manera para 4- (N' -benzhidrilideno-hidrazino) -2 -metil -N- (2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida al sustituir 4-(?'-bezhidriledeno-hidrazino) -2-metil-?- (2-morfolin-4-iletil) -bencensulfonamida con 3- (?' -benzhidrilideno-hidrazino) -?- (2 -metoxietil) -bencensulfonamida. RM?-XH (DMSO-dg) d 8.00 (s, ÍH) , 7.86 a 7.79 (m, 2H) , 7.63 (dd, J = 3.6 Hz, 1.5 Hz, 2H) , 5.42 (s, ÍH) , 5.33 (s, 2H) , 3.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 2.91 (c, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.20 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 353, TR = 2.50 mín.

Preparación del éster fenilíco del ácido (5-terbutil-2- [3- (2 -metoxietilsulfamoil) -fenil] -2H-pirazol-3-11} carbamico A una mezcla de 3- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -N- (2 -metoxietil) bencensulfonamida (940 mg, 2.67 mmoles) y carbonato de sodio sólido (493 mg, 5.87 mmoles, 2.2 equivalentes) en THF anhidro se agrega lentamente cloroformiato de fenilo (0.40 ml, 3.20 mmoles, 1.2 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 6 h. La mezcla de reacción se vierte en acetato de etilo y después se separa la fase orgánica y se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación por CLPM (35% de EtOAc/hexano) proporciona el compuesto del título (887 mg, 70%) como un sólido blanco. RMN-XH (CD3OD) d 10.17 (s amplio, ÍH) , 7.94 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.81 a 7.69 (m, 3H) , 7.34 a 7.29 (m, 2H) , 7.19 (t, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.09 (s amplio, 2H) , 6.38 (s, 1H) , 3.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 2.90 (s amplio, 2H) , 1.26 (s, 9H) . 12 Preparación de clorhidrato de [4- (5-amino-3-terbutil-lH-pirazol-1-il) fenil] acetato de etilo Etapa 1. Preparación del clorhidrato (4-hidrazinofenil) acetato de etilo Una solución de nitrito de sodio (NaN02 , 4.04 g, 58.6 mmoles) en 20 ml de H0 se agrega a una solución enfriada (-5°C, hielo-sal) de 4-aminofenilacetato de etilo (10 g, 55.8 mmoles) en 55 ml de HCl concentrado a una velocidad tal que la temperatura no excede de 0°C.

La mezcla se agita a 0°C durante 10 min y después se agrega en porciones a una solución enfriada (-5°C, hielo-sal) y agitada rápidamente de cloruro de estaño (II) (SnCl2, 39.67 g, 209.2 mmoles) en 30 ml de HCl concentrado a una velocidad tal que la temperatura no excede de 0°C. La suspensión de color crema resultante se calienta a 25°C y se agita a temperatura ambiente durante 2-3 h y después se filtra bajo vacío. El sólido que se recolecta se lava con agua y éter y después se seca al aire para proporcionar el producto deseado como un sólido CLAPo (sal de HCl) . El precipitado que se forma en los filtrados al dejar reposar durante 16 h se recolecta por filtración, se lava con agua y éter y se seca al aire. Los sólidos combinados se obtienen con 88% de rendimiento (11.28 g) . RMN-XH (DMSO-dg) d 8.85 (amplio, 2H) , 7.73 (amplio, ÍH) , 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.03 (c, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 195.0, TR = 1.11 min.

Etapa 2. Preparación de clorhidrato de [4- (5-amino-3-terbutil-lH-pirazol-l-il) fenil] acetato de etilo Se prepara el compuesto del título de la misma manera a la que se describe para 5-terbutil-2- (4-nitrofenil) -2H-pirazol-3 -ilamina al sustituir 4-nitrofenilhidrazina con clorhidrato de (4-hidrazinofenil) acetato de etilo (11.98 g, 51.9 mmoles).

Se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco (sal clorhidrato, 11.95 g) con un rendimiento de 68%. RMN-XH (DMSO-d6) d 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.1 - Hz, 2H) , 5.59 (s, ÍH) , 4.08 (c, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 1.27 (s, 9H) , 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 302.3, TR = 2.44 min.

Preparación de (4- {3-terbutil-5- [ (fenoxicarbonil) amino] -lH-pirazol-1-il } fenil) acetato de etilo A una suspensión de [4- (5-amino-3-terbutil-lH-pirazol~l-il) fenil] acetato de etilo (10 g, 33.2 mmoles) y K2C03 (9.17 g, 66.4 mmoles) en 300 ml de THF se agrega cloroformiato de fenilo (8.61 ml , 66.4 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vierte en una mezcla de agua y EtOAc y la fase orgánica se separa y se seca sobre Na2S0 , se concentra a presión reducida para proporcionar y un jarabe café el cual se purifica por CLPM (0% a 20% de EtOAc en hexano) . El producto deseado se obtiene como 10.6 g de un sólido blanco con 76% de rendimiento. RMN-XH (CD2Cl2-d2) d 7.51-7.10 (m, 10H) , 6.47 (s, ÍH) , 4.16 (c, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 1.37 (s, 9H) , 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .

Preparación del éster metílico del ácido 4- (3-terbutil-5- (3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] ureido} -pirazol-1-il) benzoico A una suspensión del éster metílico del ácido 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) benzoico (1.89 g," 6.93 mmoles) en 10 ml de DCE anhidro se agrega CDI (1.24 g, 7.62 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Después se agrega una suspensión de 4- (piridin-4-iloxí) fenilamina (1.29 g, 6.93 mmoles; Dumas et al., solicitud de patente de E. U. A. US2002065296 (2002) ) en DCE y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se diluye en EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica por CLPM (15% de EtOAc/hexano) para proporcionar 2.3 g (68%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN-XH (acetona-d6) d 8.64 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.01 (s, ÍH) , 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.48 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 1.34 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 486, TR = 2.50 min.

Preparación del éster metílico del ácido 4- (3-terbutil-5- {3- [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) -fenil] -ureido} -pirazol-1-il) -benzoico Una solución del éster metílico del ácido 4- (3-terbutil-5-fenoxicarbonilaminopirazol-1-il) benzoico (470 mg, 1.19 mmoles) y 2 -fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) -fenilamina (260.69 mg, 1.19 mmoles) se agita a 40°C durante la noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y después se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (eluyendo con 50:50 de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (407 mg, 66%). RMN-aH (DMSO-dg) d 8.94 (s, 2H) , 8.30 (d, J = - 1 9 - 5.7 Hz, 1H) , 8.09 (m, 3H) , 7.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 14.7, ÍH) , 6.94 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 6.77 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 6.72 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 6.42 (s, 1H) , 3.87 (S, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.27 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 518.2, TR = 2.94 min.

Preparación del ácido 3- (3-terbutil-5- {3- [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) -fenil] -ureido} -pirazol-1-il) -benzoico A una solución del éster metílico del ácido 3- (3-terbutil-5- {3- [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) -fenil] -ureido} -pirazol-1-il) -benzoico (2.0 g, 4.12 mmoles; preparado de una manera similar a la descrita para el éster metílico del ácido 4- (3-terbutil-5- {3- [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) -fenil] -ureido} -pirazol-1-il) -benzoico) en metanol se agrega hidróxido de potasio (692 mg, 12.4 mmoles) en agua. La mezcla se agita a 40°C durante la noche, y después se enfría a temperatura ambiente. Se evapora el metanol a presión reducida y el residuo acuoso se neutraliza a pH 7 por adición de HCl 2 N. El sólido blanco que se forma se recolecta por filtración y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título (1.9 g, 98%). RMN-XH (DMSO-dg) d 8.95 (s, 1H) , 8.92 (s, ÍH) , 8.30 (d, J = 5.7 Hz, ÍH) , 8.11-8.03 (m, 2H) , 7.94 (d, 10.2 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 9.9 Hz, ÍH) , 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.18 (J = 14.1 Hz, ÍH) , 6.95 (d, J 12.9 Hz, ÍH) , 6.75 (m, 2H) , 6.39 (s, ÍH) , 2.39 (s, 3H) , 1.89 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 504.2, TR = 2.47 min.

Preparación de 1- [5-terbutil-2- (4 -nitrofenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea A una solución de 5-terbutil-2- (4 -nitrofenil) -2H-pirázol-3-ilamina (5.0 g, 19.2 mmoles) en 2 ml de DCE anhidro se agrega CDI (3.5 g, 21.1 mmoles) y la reacción se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 18 h.

Se agregan a la reacción 4- (piridin-4-iloxi) fenilamina (3.3 g, 17.7 mmoles, Dumas et al., solicitud de patente de E. U. A. US2002065296 (2002)) en 12 ml de DCE y la solución se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 7 h.

La mezcla de reacción se divide entre 100 ml de EtOAc y 100 ml de agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra a presión reducida.

El residuo crudo se purifica por CLPM (1:1 de hexanos/EtOAc) para proporcionar 5.6 g (68%) del producto deseado. RMN-XH (DMSO-d6) d 9.21 (s, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) , 8.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 6.44 (s, 1H) , 1.29 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 473, TR = 2.60 min.

Preparación de 1- [2- (4-aminofenil) -5-terbutil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea Una solución de 1- [5-terbutil-2- (4-nitrofenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea (2.5 g, 5.3 mmoles) en 40 ml de EtOH anhidro se agrega a un matraz de 100 ml de fondo redondo que contiene 30 mg de 10% de Pd/C. Al recipiente de reacción se le coloca un adaptador de globo y se carga con hidrógeno y se evacúa tres veces hasta que la reacción se encuentra bajo una atmósfera de H2. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h y después se filtra a través de una almohadilla de Celite. El material de Celite se lava con 200 ml de EtOH y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (1:1 de hexanos/EtOAc) para proporcionar 1.8 g (77%) del producto deseado. RMN-XH (DMSO-dg) d 9.16 (s, ÍH) , 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 8.17 (s, ÍH) , 7.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.09 a 7.04 (m, 4H) , 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 6.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.28 (s, ÍH) , 6.38 (s, 2H) , 1.18 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 443, TR = 1.95 min.

Preparación de 1- [5-terbutil-2- (4-cianofenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] urea Se prepara el compuesto del título por acoplamiento CDI (35% de rendimiento) de la misma manera a la descrita para 1- [5-terbutil-2- (4-nitrofenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] urea al sustituir 5-terbutil-2- (4-nitrofenil) -2H-pirazol-3-ilamina con 1- [5-terbutil-2- (4 -cianofenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] urea. RMN-XH (DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 6.40 (s, 1H) , 1.26 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 453, TR = 2.37 min.

Preparación de 4- (piridin-3 -iloxi) anilina Etapa 1. Preparación de 3- (4-nitrofenoxi) piridina A una solución de 1-fluoro-4-nitrobenceno (50.00 g, 354.36 mmoles) en 450 ml de DMF se agrega 3-hidroxipiridina (33.70 g, 354.36 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 35 °C y después se agrega, en una porción, carbonato de potasio (102.85 g, 744.15 mmoles). La reacción es muy exotérmica y la temperatura se incrementa rápidamente a 115 °C y después aumenta gradualmente a 125°C. La mezcla después se enfría a 90°C y se agita a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 2.5 1 de agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo (3X) y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (3x) y salmuera (lx) , se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El residuo sólido café se agita en MTBE a reflujo, después se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar un sólido cristalino amarillo que se tritura con éter para proporcionar 23.79 g (31%) del producto deseado. Los sólidos de color café que no se disuelven en MTBE (43.89 g, 57%) también son de pureza suficiente para ser utilizados en la siguiente etapa (es decir, el rendimiento total es de 88%) . RMN-XH (DMS0-d6) d 8.50 (m, 2H) , 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.67 (ddd, J = 8.4, 2.9, 1.3 Hz, ÍH) , 7.52 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 217, TR = 1.67 min.

En un experimento subsecuente, se agrega carbonato de potasio al 1-fluoro-4-nitrobenceno en DMF bajo nitrógeno.

A esta solución agitada se le agregan a gotas una solución de 3 -hidroxipiridina en DMF y la exotermia provoca que la mezcla se caliente gradualmente hasta 38°C. la mezcla de reacción después se calienta a 60 °C durante 2 h. La reacción de tratamiento como se describe en lo anterior proporciona el producto deseado.

Etapa Preparación de 4- (piridin-3-iloxi) anilina Una solución de 3- (4-nitrofenoxi) piridina (5.00 g, 23.13 mmoles) en 100 ml de EtOAc en una botella Parr de 250 ml se purga con nitrógeno. A esta solución se le agrega catalizador de 10% Pd/C humedecido con EtOAc (500 mg, 10% en peso) . El matraz de reacción se coloca en un aparato de hidrogenación Parr, se purga con nitrógeno (5x) , se evacúa y después se presuriza a 40 psi con hidrógeno y se agita durante 3.5 h. La mezcla de reacción después se purga con nitrógeno y se filtra a través de una almohadilla de Celite11®, sr enjuaga con acetato de etilo (3x) y etanol (3x) . El filtrado se evapora a presión reducida para proporcionar un residuo cristalino café.

El residuo se agita en dietiléter a temperatura ambiente durante 16 h y después se filtra para proporcionar 4.11 g (95%) del producto deseado como cristales café CLAPo. RMN-2H (DMSO-dg) d 8.21 (m, 2H) , 7.30 (ddd, J = 8.4, 4.6, 0.7 Hz, 1H) , 7.18 (ddd, J = 8.4, 2.9, 1.4 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.05 (s amplio, 2H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 187, TR = 1.03 min.

Preparación de 2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) fenilamina A una solución de 4-amino-3-fluorofenol (5.00 g, 39.3 mmoles) en 100 ml de DMA anhidro se trata con terbutóxido de potasio (5.30 g, 47.2 mmoles) y la mezcla rojo-café se agita a temperatura ambiente durante 1 h. la mezcla se trata con una solución de 4-cloro-2-picolina (5.02 g, 39.3 mmoles) en 75 ml de DMA anhidro y después se calienta a 100 °C durante 17 h. la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se divide entre 500 ml de EtOAc y 500 ml de una solución saturada de NaCl. La fase acuosa se retroextrae con 300 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran a presión reducida. La purificación a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con 40% de EtOAc/hexano seguido por cristalización a partir de DCM/hexano proporciona 4.06 g (47%) del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN-1!! (DMSO-dg) d 8.24 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 6.91 (dd, J = 12.3, 2.7 Hz, ÍH) , 6.80 (dd, J = 9.6, 8.7 Hz, ÍH) , 6.72 a 6.62 (m, 3H) , 5.15 (s amplio, 2H) , (2.36 (s, 3H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 219, TR = 0.24 min.

EJEMPLOS Ejemplo 1 4-(3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4 -iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2-pirrolidin-1-iletil) benzamida A una solución de 2-pirrolidin-l-iletilamina en DCE se agrega trimetilaluminio (1.03 mmoles, 0.51 ml de una solución 2 ? en DCM) . Después la reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agrega una solución del éster metílico del ácido 4- (3-terbutil-5-{3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] ureido}pirazol-l-il}benzoico (100 mg, 0.21 mmoles) en DCE y la mezcla de reacción se agita a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se suspende con dos gotas de agua, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a presión reducida. La purificación utilizando CLPM (eluyendo con ?H3 15% en MeOH (2?) /EtOAc) proporciona 34 mg (29%) del compuesto del título. RM -^ (acetona-d6) d 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 6.48 (s, 1H) , 3.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.67 (t, J = 3.0 Hz, 2H) , 2.50 a 2.64 (m, 4H) , 1.70 a 1.72 (m, 4H) , 1.31 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 568, TR = 2.48 min.

Ejemplo 2 N-{3-terbutil-l- [4- (2 -metoxietoxi) fenil] -1H-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] urea A una solución de 5-terbutil-2- [4- (2-metoxietoxi) fenil] 2H-pirazol-3-ilamina (75 mg, 0.26 mmoles) en 1.0 ml de DCE anhidro se agrega CDT (37 mg, 0.31 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 60°C durante 6 h. Después se agrega una solución de 4- (piridin-4-iloxi) fenilamina (48 mg, 0.26 mmoles) en 1.3 ml de DCE y la mezcla se agita a 60°C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye en EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica por CLAP y recristaliza a partir de éter/DCM/hexano para proporcionar 45.2 mg (35%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN-1!! (DMSO-d6) d 9.01 (s, ÍH) , 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 8.28 (s, ÍH) , 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 4H) , 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 6.29 (s, 1H) , 4.14 a 4.10 (m, 2H) , 3.66 a 3.63 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 1.23 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 502, TR = 2.80 min.

E j emplo 3 N- (3-terbutil-l- [4- (2-metoxietoxi) fenil] -1H-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea Se prepara el compuesto del título de la misma manera a la descrita para 1- {5-terbutil-2- [4- (2-metoxietoxi) fenil] -2H-pirazol-3-il} -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea al sustituir 4- (piridin-4-iloxi) fenilamina con 2-fluoro-4- (2 -metilpiridin-4 -iloxi) fenilamina. RMN-XH (DMSO-d6) d 8.96 (s, 1H) , 8.74 (s, ÍH) , 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.14 (t, J = 9.3 Hz, ÍH) , 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.76 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 6.73 a 6.70 (m, ÍH) , 6.34 (s, ÍH) , 4.16 a 4.12 (m, 2H) , 3.68 a 3.65 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.24 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 534, TR = 2.39 min.

Ejemplo 4 N- (3-terbutil-l-{4- [2- (dietilamino) etoxi] fenil)-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea A 4- (piridin-4-iloxi) fenilamina (75.0 mg, 0.40 mmoles) en 4.0 ml de THF anhidro se agrega trifosgeno (48 mg, 0.16 mmoles) y N,N' -diisopropiletilamina (63 mg, 0.48 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 75°C durante 3 h. Se agrega una solución de 5-terbutil-2- [4- (2-dietilaminoetoxifenil] -2H-pirazol -3 -ilamina (133 mg, 0.40 mmoles) en 2.0 ml de THF anhidro y la mezcla de reacción se agita a 75°C durante 17 h. La reacción se divide entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NH4C1. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación utilizando CLPM (eluyendo con 10 a 15% de MeOH/EtOAc) y la cristalización a partir de éter/hexano proporciona 65.7 mg (30%) del compuesto del título como un sólido canela. RMN-1!! (DMSO-dg) d 9.08 (s, ÍH) , 8.40 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 2H) , 8.28 (s, ÍH) ; 7.46 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 2H) , 7.37 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H) , 7.08 a 7.02 (m, 4H) , 6.84 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 2H) , 6.30 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.53 (c, J = 6.9 Hz, 4H) , 1.24 (S, 9H) , 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 6H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 543, TR = 2.16 min.

Ejemplo 5 l-{5-terbutil-2- [4- (2-piperidin-4-iletoxi) -fenil] -2H-pirazol-3-il} -3- [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] -urea Etapa 1. Se acopla el éster terbutílico del ácido 4- {2- [4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -fenoxi] -etil} -piperidin-1-carboxílico con 4- (piridin-3-iloxi) fenilamina por reacción CDI de una manera similar a la descrita antes, para proporcionar la urea del éster terbutílico del ácido 4-{2- [4- (3-terbutil-5-{3- [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] -ureido} -pirazol-1-il) -fenoxi] -etil}-piperidin-l-carboxílico. (CL-EM [M+H] + = 655, TR = 3.51 min). Etapa 2. A una solución del éster terbutílico del ácido 4-{2- [4- (3-terbutil-5-{3- [4- (piridin-3 -iloxi) -fenil] -ureido} -pirazol-1-il) -fenoxi] -etil} -piperidin-1-carboxílico (210 mg, 0.32 mmoles) en 1 ml de DCM se agregan 0.3 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se concentra a presión reducida, se vuelve a disolver en metanol y se purifica por CLAP preparativa. La fracción de CLAP que contiene el producto deseado se vuelve básica por adición de NA2C03 acuoso saturado y después se extrae con EtOAc . La evaporación del solvente a presión reducida proporciona el producto deseado, l-{5-terbutil-2- [4- (2-piperidin-4-iletoxi) -fenil] -2H-pirazol-3-il} -3- [4- (piridin-3-iloxi) -fenil]-urea (46.6 mg, 26%). R ^H (DMSO-d6) d 9.20 (s, ÍH) , 8.30 (m, 3H) , 7.45-7.35 (m, 5H) , 7.00 (m, 3H) , 6.30 (s, ÍH) , 4.0 (m, 4H) , 2.40 (m, 2H) , 1.70-1.60 (m, 6H) , 1.40 (s, 9H) , 1.05 (m, ÍH) ; EM-CL-EM [M+H] + = 555.3, TR = 2.73 min.

Ej emplo 6 l-(5-terbutil-2- [3- (3-hidroxipropoxi) -fenil] -2H-pirazol-3-il } -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea Etapa 1. A una solución de 3- [3- (5-amino-3-terbutilpirazol-1-il) -fenoxi] -propan-1-ol (400 mg, 1.38 mmoles) y cloroformiato de fenilo (324 mg, 2.07 mmoles) en 14 ml de THF se agrega carbonato de cesio (673 mg, 2.07 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h, se agrega cloroformiato de fenilo adicional (108 mg, 0.69 mmoles) y después la mezcla de agita durante dos horas adicionales. La mezcla de reacción se lava con NaHC03 saturado (3 X 30 ml) , agua, salmuera y se seca con Na2S04 y se evapora a presión reducida para proporcionar el intermediario carbamato crudo éster fenílico del ácido {5-terbutil-2- [3- (3-hidroxipropoxi) -fenil] -2H-pirazol-3-il} -carbamico (500 mg) . Etapa 2. A una solución del éster fenílico del ácido {5-terbutil-2- [3- (3-hidroxipropoxi) -fenil] -2H-pirazol-3-il} -carbamico (200 mg, 0.49 mmoles) en THF se agrega 4- (piridin-4-iloxi) -fenilamina (109 mg, 0.59 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en DMF y metanol. El producto se aisla por CLAP preparativa y la fracción de CLAP que contiene el producto deseado se concentra a presión reducida y después se divide entre 20 ml de EtOAc y 10 ml de Na2C03 acuoso saturado.

La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora para proporcionar la l-{5-terbutil-2- [3- (3-hidroxipropoxi) -fenil] -2H-pirazol-3-il}-3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea (51.3 mg, 21%). RM?-XH (DMSO-dg) d 7.50 (d, 2H) , 7.10 (m, 5H) , 6.90 (d, 2H) , 6.70 (m, 3H) , 6.40 (s, 1H) , 4.0 (t, 2H) , 3.60 (t, 3H) , 1.80 (m, 2H) , 1.30 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 502.1, TR = 2.36 min.

Ejemplo 7 ?- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino) carbonil) amino] -lH-pirazoI-1-il] fenil) -3-metoxipropanamida A una solución de 1- [2- (4-aminofenil) -5-terbutil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea (200 mg, 0.45 mmoles) y cloruro de 3-metoxipropionilo (55 mg, 0.45 mmoles) en 5 ml de THF anhidro se agrega Et3N (69 mg, 0.68 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 7 h y después se divide entre 50 ml de EtOAc y 50 ml de agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (1:1 de hexanos/EtOAc) para proporcionar 51 mg (21%) del producto deseado. RMN-XH (DMSO-dg) d 10.16 (s, ÍH) , 9.14 (s, ÍH) , 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 8.34 (s, ÍH) , 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 6.35 (s, 1H) , 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.27 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 529, TR = 2.20 min.

Ejemplo 8 N- (3-terbutil-l- {4- [ (2 -metoxietil) amino] fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea A una solución de N- [4- (3-terbutil-5-{ [ ({2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -lH-pirazol-1-il) fenil] -2-metoxiacetamida (500 mg, 0.97 mmoles) en 20 ml de THF anhidro se agrega complejo de borano-sulfuro de metilo (solución 2.0 M en THF, 5 ml, 10 mmoles) , y la reacción se agita a reflujo durante 7 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se divide entre 50 ml de EtOAc y 50 ml de agua y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (1:1 de hexanos/EtOAc) para proporcionar 33 mg (7%) del producto deseado. RMN E (DMSO-dg) d 8.65 (s, ÍH) , 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 8.34 (s, ÍH) , 7.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 6.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 6.43 (s, ÍH) ; 5.23 (s, ÍH) , 3.57 (t, J = 5.7 Hz , 2H) , 3.35 a 3.30 (m, 5H) , 1.32 (s, 9H) ; EM CL-EM [M+H] + = 529, TR = 2.20 min.

E j emplo 9 Ácido N- [4- (3 -terbutil-5- (3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -ureido) -pirazol-1-il) -fenil] -2 , 2-dimetil-succinámico Una solución de 1- [2- (4-amino-fenil) -5-terbutil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea (208 mg, 0.47 mmoles) y anhídrido 2 , 2-dimetilsuccínico (66 mg, 0.52 mmoles, 1.1 equivalentes) en 2 ml de THF se agita a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por CLAP indica que aún existe material inicial . La reacción después se calienta a 60°C durante 2 días, momento en el cual el análisis por CLAP indica que la reacción ha finalizado. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y la suspensión resultante se diluye con Et2o. El sólido se aisla por filtración para proporcionar el producto deseado (227 mg, 85%). RMN XH (DMSO-ds) d 12.06 (s, 1H) , 10.06 (s, ÍH) , 9.09 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 8.31 (s, ÍH) , 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.07 (d, J =9.0 Hz, 2H) , 6.85 (dd, J = 1.5 & 4.7 Hz, 2H) , 6.33 (s, 1 H) , 2.59 (s, 2H) , 1.26 (s, 9H) , 1.21 (s, 6H) ; EM CL-EM [M+H] + = 571.3, TR = 2.49 min.

Ejemplo 10 l-{5-terbutil-2- [4- (4-hidroxi-3 , 3-dimetilbutilamino) -fenil] -2H-pirazol-3-il} -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea Una solución del ácido N- [4- (3-ter-butil-5- {3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil} -ureido} -pirazol-1-il) -fenil] -2,2-dimetil-succinámico (190 mg, 0.33 mmoles) en 3 ml de THF se trata con complejo de borano-sulfuro de metilo (2M, 1.0 ml, 2.0 mmoles, 6 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo nitrógeno durante 4 h. La mezcla de reacción después se enfría a temperatura ambiente, se suspende lentamente por la adición de EtOH 0.6 ml y 2 ml de HCl 2N. La mezcla de reacción se calienta nuevamente a reflujo durante 1 h, después se enfría a temperatura ambiente, se vuelve básica por la adición de NaOH 1N, se extrae con DCM y se concentra a presión reducida. El residuo crudo se purifica por CLPM (eluyendo con 2% a 6% de MeOH en DCM) para proporcionar 80 mg de 1- [2- (4-amino-fenil) -5- ter-butil -2H-pirazol-3 -il} -3 - [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea semipura.. La preparación por CLAP preparativa utilizando 5-80% H20 en acetonitrilo (que contiene TFA 0.5%) proporciona 33 mg, (18%) del producto deseado. RMN XH (DMSO-dg) d 9.14 (s, 1H) , 8.40 (dd, J = 1.6 & 4.8 Hz, 2H) , 8.17 (s, ÍH) , 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.85 (dd, J =1.5 & 4.9 Hz, 2H) , 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.28 (s, 1 H) , 5.83 (t, J = 5.2 Hz, 1 H) , 4.58 (t, J =5.2 Hz, 1 H) , 3.14 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.06-3.01 (m, 2H) , 1.52-1.48 (m, 2H) , 1.25 (s, 9H) , 0 . 87 ( s , 6H) ; EM CL-EM [M+H] + = 543 . 2 , TR = 2 . 31 min .

Ej emplo 11 1- {5-terbutil-2- [3- (3-hidroxipropilamino) -fenil] -2H-pirazol-3-il}-3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea Etapa 1 : A una solución de 1- [2- (3-amino-fenil) -5-terbutil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin--iloxi) -fenil] -urea (100 mg, 0.23 mmoles) y 3- [ (terbutildimetilsilil) oxi] -1-propanal (47 mg, 0.25 mmoles, 1.1 equivalentes), y triacetoxiborohidruro de sodio (67 mg, 0.32 mmoles, 1.4 equivalentes) en 2 ml de THF anhidro se agrega ácido acético (16 mg, 0.27 mmoles, 1.2 equivalentes). La mezcla de reacción se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se suspende con NaHC03 saturado y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre ?a2S0 y se concentran a presión reducida. El residuo crudo se purifica por CLPM (eluyendo con 40:60 a 60:40 EtOAc/hexanos) para proporcionar 117 mg (84%) de 1- (5 - terbutil -2- {3 - [3 - (terbutil - dimetil -silaniloxi) -propilamino] -fenil }-2H-pirazol-3-il) -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea. RM? -""H (DMSO-dg) d 9.17 (s, ÍH) , 8.40 (dd, J = 1.5 & 4.6 Hz, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.17 (t, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.85 (dd, J = 1.6 & 4.9 Hz, 2H) , 6.61-6.56 (m, 3H) , 6.32 (s, 1 H) , 5.92 (t, J = 5.6 Hz, 1 H) , 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.07 (c, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.72 (quinteto, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.26 (s, 9H) , 0.84 (S, 9H) , 0.02 (s, 6H) ; EM CL-EM [M+H] + = 615.4, TR = 3.28 min. Etapa 2 : A una solución de 1- (5-terbutil-2- {3- [3- (terbutil-dimetil-silaniloxi)propilamino] -fenil}-2H-pirazol-3-il) -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea (117 mg, 0.19 mmoles) en 2 ml de metanol se agrega una solución de TFA 10% en 2 ml de H20. La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla después se diluye con DCM, se vuelve básica por la adición de NaHC03 acuoso saturado y se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran a presión reducida. El residuo crudo se purifica por CLPM (eluyendo con 4% a 5.5% de MeOH en DCM) para proporcionar 82 mg (86%) del producto deseado l-{5-terbutil-2- [3- (3-hidroxi-propilamino) -fenil] -2H-pirazol-3-il}-3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea. RMN XH (DMSO-dg) d 9.18 (5, 1 H) , 8.40 (dd, J = 1.7 & 4.7 Hz, 2H) , 8.32 (5, 1 H) , 7.48 (d, J =9. 0 Hz, 2H) , 7.17 (t, J =7.9 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.85 (dd, J = 1.5 & 4.7 Hz, 2H) , 6.63-6.56 (m, 3H) , 6.33 (5, ÍH) , 5.91 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 4.47 (t, J = 5.1 Hz, ÍH) , 3.48 (c, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.06 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.69 (quinteto, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.26 (5, 9H) ; EM CL-EM [M+H]+ = 501.2, TR = 2.29 min.

Ejemplo 12 N- (3-terbutil-l-(3- [ [ (dimetilamino) sulfonil] (3-hidroxipropil) amino] fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea Una solución de 1- {5-ter-butil-2- [3- (3-hidroxi-propílamino) -fenil] -2H-pirazol-3-il} -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea (100 mg, 0.21 mmoles) en 1 ml de THF se trata con cloruro de dimetilsulfamoilo (90 mg, 0.62 mmoles, 3 equivalentes) seguido por DIEA (30 mg, 0.21 mmoles, 1 equivalentes) . La mezcla de reacción se agita a 40°C durante la noche . La mezcla se evapora a presión reducida y el producto se aisla por CLPM eluyendo con 1% a 4% de MeOH en DCM) para proporcionar 57 mg (46%) del producto deseado.

RMN XH (DMSO-dg) d 9.08 (5, 1H) , 8.40-8.38 (m, 3H) , 7.54-7.36 (m, 6H) , 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.32 (5, ÍH) , 4.45 (t, J = 4.6 Hz, 1H) , 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.33-3.28 (m, 2H) , 2.70 (5, 6H) , 1.49-1.45 (m, 2H) , 1.29 (5, 9H) ; EM CL-EM [M+H] + = 608.2, TR = 2.45 pun.

Ejemplo 13 1- (2- {3- [bis- (2-hidroxietil) amino] -fenil} -5-terbutil-2H-pirazol-3-il) -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea Etapa 1 : A una solución de 1- [2- (3 -amino-fenil) 5-terbutil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea (124 mg, 0.28 mmoles), (ter-butildimetilsililoxi) acetaldehído (135 mg, 0.70 mmoles, 2.5 equivalentes) , y triacetoxiborohidruro de sodio (178 mg, 0.84 mmoles, 3 equivalentes) en 2 ml de THF anhidro se agrega ácido acético (20 mg, 0.34 mmoles, 1.2 equivalentes) . La reacción se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se suspende con NaHC03 acuoso saturado y se extrae con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (eluyendo con 45:55 a 65:35 de EtOAc/hexanos) para proporcionar 153 mg (72%) de 1- [2- (3-{bis- [2- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -etil] -amino} -fenil) -5-terbutil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea. RMN aH (DMSO-dg) d 9.17 (s, ÍH) , 8.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.24 (t, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 6.1 Hz,2H), 6.72-6.66 (m, 3H) , 6.33 (s, ÍH) , 3.72 (t, J = 5.8 Hz, 4H) , 3.49 (t, J = 5.9 Hz, 4H) , 1.26 (s, 9H) , 0.82 (s, 18H) , -0.01 (s, 12H) ; EM CL-EM [M+H] + = 760.3, TR= 4.10 min. Etapa 2 : A una solución de 1- [2- (3- {bis- [2- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -etil] -amino}fenil) -5-ter-butil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -urea (153 mg, 0.20 mmoles) en 2 ml de metanol se agrega una solución de 10% de TFA en 2 ml de H20. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla después se diluye con DCM, se vuelve básica por adición de NaHC03 saturado y se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS0 y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (eluyendo con 3% a 6% de MeOH en DCM) para proporcionar 35 mg (36%) del producto deseado. RMN-XH (DMSO-dg) d 9.17 (s, 1H) , 8.40 (dd, J = 1.5 & 4.7 Hz, 2H) , 8.32 (s, 1 H) , 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.26-7.22 (m, ÍH) , 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.85 (dd, J = 1.5 & 4.7 Hz, 2H) , 6.71-6.69 (m, 2H) , 6.63 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 6.34 (s, ÍH) , 4.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.54 (c, J = 5.7 Hz, 4H) , 3.43 (t , J = 5 . 7 Hz , 4H) , 1 . 26 ( s , 9H) ; EM CL-EM [M+H] = 531 . 2 , TR= 2 . 27 min .

Ejemplo 14 1- [2- (4-aminometilfenil) -5-terbutil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (pirimidin-4 -iloxi) fenil] urea A una solución de 1- [5-terbutil-2- (4-ciano-fenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea (4.0 g, 8.8 mmoles) en 20 ml de THF anhidro (20 ml) se agrega una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (ÍM, 9.7 ml, 9.7 mmoles) con agitación a 0°C bajo nitrógeno, y después la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. El exceso de hidruro de litio y aluminio se suspende por adición a gotas de 5 ml de EtOAc seguido por 5 ml de EtOH y después 5 ml de una solución acuosa de KHS04 10%. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 min adicionales y después se filtra a través de una almohadilla de agente de filtrado de CeliteMR. El CeliteMR se lava con 50 ml de EtOH y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (80:20 de CH2Cl2/MeOH) para proporcionar 3.2 g (79%) del producto deseado. RMN-XH (DMSO-dg) d 9.38 (s, 1 H) , 8.41 (dd, J = 1.5,4.8 Hz, 2H) , 7.49 to 7.46 (m, 6H) , 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 6.85 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 2H) , 6.32 (s, 1 H) , 3.82 (8, 2H) , 1.26 (s, 9H) ; EM CL-EM [M+H] = 457 , TR = 1 . 96 min .

Ej emplo 15 N- [4- (3-terbutil-5-{3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -ureido} -pirazol-1-il) bencil] -2-metoxiacetamida - A una solución de 1- [2- (4-aminometil-fenil) -5-terbutil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea (400 mg, 0.88 mmoles) en 20 ml de THF se agrega N,N-diisopropiletilamina (0.23 ml, 1.31 mmoles). Se agrega una solución de cloruro de 3-metoxipropionilo (95 mg, 0.88 mmoles) en 1 ml de THF a la solución, a 0°C bajo N2 y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se disuelve en 100 ml de EtOAc. La solución se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (50:50 de hexanos/EtOAc) para proporcionar 240 mg (52%) del producto deseado. RMN-XH (DMS0-d6) d 9.16 (s, ÍH) , 8.42 a 8.40 (m, 4H) , 7.50 to 7.37 (m, 6H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.34 (s, 1H) , 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 1.25 (s, 9H) ; EM CL-EM [M+H] = 529, TR = 2.29 min.

Ejemplo 16 1- (5-terbutil-2-{4- [ (2-metoxietilamino) metil] fenil} -2H-pirazol-3-il) -3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea A una solución de N- [4- (3-terbutil-5- {3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -ureido} -pirazol-1-il) -bencil] -2-metoxi-acetamida (200 mg, 0.38 mmoles) en 10 ml de THF anhidro se agrega un complejo de borano-sulfuro de metilo (solución 2,0 M en THF, 1 ml, 2 mmoles) y la reacción se agita a reflujo durante 7 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se divide entre 50 ml de EtOAc y 50 ml de agua y después se separa la capa orgánica y se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (90:10 CH2C12/ME0H) para proporcionar 30 mg (15%) del producto deseado. RMN-XH (DMSO-dg) d 8.79 (s, 1 H) , 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.61 to 7.46 (m, 7H) , 7.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 6.44 (s, 1 H) , 3.85 (s, 2H) , 3.49 (t, J = 5.7 HZ, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 2.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.31 (s, 9H) ; EM CL-EM [M+H] = 515, TR = 2.02 min. Ejemplo 17 1- [2- (4-{ [bis- (2-hidroxietilamino] -metil}f enil) -5-terbutil-2H-pirazo-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea Etapa 1. 1- {2- [4- ( {bis- [2- (terbutildimetilsil-aniloxi) -etil] amino}metil) fenil] -5-terbutil-2H-pirazo-3-il}-3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea A una solución de 1- [2- (4-aminometil-fenil) -5-terbutil-2H-pirazol-3-il] -3 [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea (200 mg, 0.44 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (186 mg, 0.88 mmoles) en 3 ml de THF anhidro se agrega terbutildimetilsililoxi) acetaldehído (153 mg, 0.88 mmoles) y ácido acético (53 mg, 0.88 mmoles), y después la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se divide entre 20 ml de EtOAc y 10 ml de agua y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (50:50 de hexanos/EtOAc) para proporcionar 160 mg (47%) del producto deseado. RMN-XH (DMSO-dg) d 8.48 (s, 1 H) , 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 7.78 (s, ÍH) , 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.53 to 7.40 (m, 4H) , 7.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 6.38 (s, 1H) , 3.76 (s, 2H) , 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 4H) , 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 4H) , 1.26 (s, 9H) , 0.83 (s, 18H) , 0.00 (s, 12 H) ; EM CL-EM [M+H] = 773, TR= 3.39 min. Etapa 2. 1- [2- (4- { [bis- (2-hidroxietilamino] metil} fenil) -5-terbutil-2H-pirazo-3-il] -3- [4-piridin-4-iloxi) fenil] urea A una solución de 1- {2- [4- ( {bis- [2- (terbutil-dimetil-silaniloxi) -etil] -amino} -metil) -fenil] -5-terbutil-2H-pirazo-3-il}-3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea (160 mg, 0.21 mmoles) en 5 ml de metanol se agregan 5 ml de una solución de TFA acuosa 10% y después la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se divide entre 20 ml de EtOAc y 20 ml de NaHC03 acuoso saturado y después la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CLPM (90:10 CH2Cl2/MeOH) para proporcionar 34 mg (30%) del producto deseado. RMN-XH (DMSO-dg) 8 9.12 (5, 1 H) , 8.42 to 8.40 (m, 3H) , 7.50 to 7.42 (m, 6H) , 7.08 (d, J = 6.9 Hz , 2H) , 6.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.35 (s, ÍH) , 4.39 (b, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 2.54 (m, 4H) , 1.24 (5, 9H) ; EM CL-EM [M+H] = 545, TR= 2.03 min.

Ejemplo 18 2-amino-N- [4- (3-terbutil-5- {3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] ureido)pirazol-l-il) bencil] acetamida Etapa 1. éster terbutílico del ácido { [4- (3-terbutil-5- {3- [4-piridin-4-iloxi) fenil] ureido}pirazol-1-il) bencilcarbamoil] -metil}carbámico A una solución de N-Boc-glicina (260 mg, 1.48 mmoles), EDC1 (283 mg, 148 mmoles) y HOBT (200 mg, 1.48 mmoles) en THF/acetonitrilo (50:50, 5 ml) se agrega N,N-diisopropiletilamina (380 mg, 2.96 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después se agrega 1- [2- (4-aminometilfenil) -5-terbutil- 2H-pirazol-3-il] -3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil]urea (450 mg, 0.99 mmoles) a la solución y la mezcla de reacción se agita a 50°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en 20 ml de EtOAc. La solución se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CCD preparativa (50:50 hexanos/EtOAc) para proporcionar 65 mg (11%) del producto deseado. RMN-XH (DMSO-dg) d 8.68 (s, 1 H) , 8.42 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 7.98 (s, 1 H) , 7.82 (b, 1 H) , 7.61 (d, J = 6 , 9 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 6 . 6 Hz, 2H) , 6. 80 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.46 (s, ÍH) , 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.78 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.35 (s, 9H) , 1 . 30 (s, 9H) ; EM CL-EM [M+H] = 614, TR= 2.89 min. Etapa 2. 2-amino-N- [4- (3-terbutil-5-{3- [4- (piridin-4 -iloxi) fenil] ureido)pirazol-l-il) bencil] acetamida A una solución de éster terbutílico del ácido { [4- (3-terbutil-5-{3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -ureido} -pirazol-1-il) -bencilcarbamoil] -metil} -carbámico (60 mg, 0.10 mmoles) en 5 ml de THF se agregan 3 ml de TFA y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se divide entre 20 ml de EtOAc y 20 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03 y la capa orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca sobre Na2S0 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CCD preparativa (90:10 CH2Cl2/MeOH) para proporcionar 10 mg (20%) del producto deseado. RMN-XH (DMSO-dg) d 8.72 (s, ÍH) , 8.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 8.02 (s, 1H) , 7.53 a 7.30 (m, 6H) , 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.32 (s, ÍH) , 4.36 (s, 2H) , 3.70 (S, 2H) , 1.18 (s, 9H) ; EM CL-EM [M+H] = 513, TR= 2.01 min.

Ejemplo 19 3- (3-terbutil-5-{3- [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) -fenil] ureido}pirazol-l-il) -N- (2 , 2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil) -benzamida Una mezcla de ácido 3- (3-terbutil-5-{3- [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) -fenil] -ureido}-pirazol-l-il) -benzoico- (300.0 mg, 0.60 mmoles), 1- (2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metanamina (93.8 mg, 0.71 mmoles), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (136.6 mg, 0.71 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (87.3 mg, 0.71 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (96.6 mg, 0.71 mmoles) en THF y DCM se agita a temperatura ambiente durante la noche . Se agregan acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS0 y se evapora a presión reducida. La purificación por CLAP (10-90% de acetonitrilo acuoso) proporciona el compuesto del título puro (270 mg, 73%). RMN-XH (DMSO-dg) d 8.93 (s, 1H) , 8.88 (s, ÍH) , 8.72 (t, J = 6.07.66 (m, 2H) , 8.30 (d, J = 5.7 Hz) , 8.13 (t, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.89 (d, J = 9.0Hz, 1H) , 7.69 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 6.96 (d, J = 10.2 Hz, ÍH) , 6.76 (s, ÍH) , 6.72 (d, J = 5.7 Hz , 1 H) , 6.41 (s, 1 H) , 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 1 H) , 3.68 (t, J = 6.0 Hz, ÍH) 3.28-3.45 (m, 2H) , 1.314 (s, 3H) , 1.27 (s, 9H) , 1.22 (s, 3H) ; EM CL-EM [M+H] = 617.3, TR = 2.54 min.

Ejemplo 20 3- (3-terbutil-5-{3- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] ureido} -pirazol-1-il) -N- (2 , 2-di etil [1, 3] dioxolan-4-ilmetilbenzami a Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para 3- (3-terbutil-5- {3- [2-fluoro-4- (2-metil-piridin-4-iloxi) -feníl] -ureido} -pirazol-1-il) -N- (2,2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -benzamida. EM CL-EM [M+H] = 585.3, TR = 2.59 min.

Ejemplo 21 3- (3-terbutil-5- { [ ( {2-f luoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il ) oxi] fenil } amino) carbonil] amino} -IH-pirazol-l-il ) -N- (2 , 3 -dihidroxipropil) benzamida Una mezcla de ácido 3- (3-terbutil-5-{3- [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) -fenil] -ureido} -pirazol-1-il) -benzoico (100 mg, 0.20 mmoles), 3-aminopropano-l, 2-diol (22 mg, 0.24 mmoles), clorhidrato de 1- [3-(dimetilamino) propil] -3 -etilcarbodiimida (46 mg, 0.24 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (29 mg, 0.24 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (32 mg, 0.24 mmoles) en THF y DCM se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora a presión reducida. La purificación por CLAP (10-90% de acetonitrilo acuoso) proporciona el compuesto del título puro (23 mg, 20%). RMN-XH (DMSO-dg) d 8.97 (s, ÍH) , 8.91 (s, 1H) , 8.55 (t, J = 5.7 Hz, ÍH) , 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.64-7.58 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.76 (s, ÍH) , 4.81 (s, 1H) , 4.57 (s, ÍH) , 3.62 (t, J = 5.7 Hz, ÍH) , 3.40 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.80 (s, 9H) , EM-CL-EM [M+H] + = 577.3, TR = 1.54 min.

Ejemplo 22 3- (3-terbutil-5- {3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] ureido} -pirazol-1-il) -N- (2 , 3 -dihidroxipropil) benzamida A una solución de 3- (3-terbutil-5- {3- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -ureido} -pirazol-1-il) -N- (2 , 2-dimetil-[1, 3] dioxolan-4-ilmetilbenzamida (120 mg, 0.21 mmoles) en acetona se agregan HCl 2 N (0.2 ml, 0.4 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega EtOAc y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS0 y se evapora a presión reducida. La purificación por CLAP (10-90% de acetonitrilo acuoso) proporciona el compuesto del título puro (36.5 mg, 33%). RMN-XH (DMSO-dg) d 9.19 (s, 1H) , 8.54 (s, 4H) , 7.99 (s, ÍH) , 7.87 (d, J = 10.5 Hz, ÍH) , 7.68-7.49 (m, 4H) , 7.15-7.07 (m, 4H) , 6.37 (s, ÍH) , 3.71-3.11 (m, 5H) , 1.20 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 545.3, TR = 2.21 min.

Ejemplo 23 1- [5-terbutil-2- (4-hidroximetilfenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) -fenil) -urea A una solución del éster metílico del ácido 4- (3-terbutil-5-{3- [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) -fenil] -ureido} -pirazol-1-il) -benzoico (700 mg, 1.35 mmoles) en THF anhidro a 0°C se agrega lentamente una solución 1 N de hidruro de litio y aluminio en THF (0.95 ml, 0.95 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se agrega agua a gotas, para suspender la reacción. La mezcla se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS0 y 'se evaporan a presión reducida. El residuo se purifica por CLAP (10% a 90% de acetonitrilo acuoso) para proporcionar 600 mg (90%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN-XH (DMSO-dg) d 8.97 (s, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 8.29 (d, J = 5.7 Hz, ÍH) , 8.13 (t, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.46 (m, 4H) , 7.18 (d, J = 14.7 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.36 (s, ÍH) , 5.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 1.25 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 490.2, TR = 2.41 min.

Ejemplo 24 l-{5-terbutil-2- [4- (2-metoxietoximetil) -fenil] -2H-pirazol-3-il}-3- [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) -fenil] -urea A una solución de 1- [5-terbutil-2- (4-hidroximetilfenil) -2H-pirazol-3-il] -3- [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) -fenil) -urea (170 mg, 0.35 mmoles) en THF anhidro se agrega K2C03 (52 mg, 0.38 mmoles) seguido por cloruro de metansulfonilo (30 µl , 0.38 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante un día y después se agrega 2-metoxietanol (213 mg, 3.5 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, después se agrega EtOAc seguido por Na2C03 saturado. La capa orgánica se lava con Na2C03 saturado y salmuera, se seca sobre MgS0 y se evapora a presión reducida. La purificación por CLAP (10% a 90% de acetonitrilo acuoso) proporciona el producto puro (10 mg, 5%). RMN-XH (CD30D) d 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.01 (t, J = 9.3 Hz, ÍH) , 7.48-7.37 (m, 4H) , 6.93-6.69 (m, 4H) , 6.36 (s, ÍH) , 4.54 (s, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.25 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 548.1, TR = 2.69 min.

Ejemplo 25 4- (3-terbutil-5-{3- [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) fenil] ureido)pirazol-l-il) -2 -metil-N- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida A una solución de 4- (5-amino-3-terbutilpirazol-l-il) -2 -metil-N- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida (150 mg, 0.36 mmoles) en 1 ml de DCE anhidro se agrega CDT (64 mg, 0.39 mmoles, 1.1 equivalentes) y la reacción se agita bajo nitrógeno a 50°C durante 18 h. Se agrega a la reacción una solución de 2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-iloxi) fenilamina (86 mg, 0.39 mmoles, 1.1 equivalentes) en 1 ml de THF anhidro y la solución se agita a 50 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se divide entre 50 ml de EtOAc y 50 ml de agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica por CLAP y se recristaliza a partir de DCM/hexano para proporcionar 55 mg (23%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN-XH (DMSO-dg) d 8.92 (d, J = 14.4 Hz , 2H) , 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.07 (t, J = 9 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.68 (t, J = 6 Hz, ÍH) , 7.58 a 7.51 (m, 2H) , 7.25 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H) , 6.97 a 6.92 (m, 1H) , 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.74 a 6.70 (m, 1H) , 6.41 (s, ÍH) , 3.45 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.93 (c, J = 6H, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.20 a 2.17 (m, 4H) , 1.27 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 666, TR = 2.26 min.

Ejemplo 26 (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il] fenil) acetato de etilo - A una mezcla de (4-{3-terbutil-5- [ (fenoxicarbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) acetato de etilo (3.0 g, 7.12 mmoles) y 4- (piridin-4-iloxi) anilina (1.26 g, 6.78 mmoles) en 50 ml de THF se calienta a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después se evapora a presión reducida para proporcionar un jarabe café, el cual se purifica por CLPM (25:75 a 70:30 de EtOAc/hexano).

El producto deseado se obtiene como un sólido blanco (2.42 g) con 70% de rendimiento. RMN-1!! (CD2Cl2-d2) d 8.35 (m, 2H) , 8.06 (s, ÍH) , 7.42 (m, 4H) , 7.33 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 6.35 (s, ÍH) , 4.12 (c, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 1.31 (s, 9H) , 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 514.2, TR = 2.66 min. Ejemplo 27 ácido (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4 -iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) acético A una suspensión de (4- {3-terbutil-5- [ ( { [4-(piridin-4 -iloxi) fenil] -amino}carbonil) amíno] -lH-pirazol-1-il] fenil) acetato de etilo (2.42 g, 4.72 mmoles) en THF/H2o/EtOH (3:1:1, 50 ml) se agrega LiOH (0.34 g, 14.15 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla se evapora a presión reducida para proporcionar un residuo de tipo de jarabe. El residuo se disuelve en HCl 1 N y después se ajusta la acidez a pH ~ 7. La mezcla se lava con EtOAc y después la fase acuosa que acidifica a pH 5-6. El precipitado blanco que se forma se recolecta por filtración, se lava con agua y hexano y se seca al aire para proporcionar el producto como 2.1 g de un sólido blanco con 92% de rendimiento. RM?-aH (DMSO-dg) d 12.45 (amplio, 1H) , 9.64 (amplio, ÍH) , 8.98 (amplio, ÍH) , 8.38 (dd, JJ = 1.6 Hz, 4.7 Hz, 2H) , 7.51-7.42 (m, 4H) , 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.05 (dd, JJ = 2.1 Hz, 6.9 Hz, 2H) , 6.84 (dd, JJ = 1.6 Hz, 4.7 Hz, 2H) , 6.31 (s, ÍH) , 3.58 (s, 2H) , 1.27 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 486.2, TR = 2.39 min.

Ejemplo 28 ?- {3-terbutil-1- [4- (2-hidroxietil) fenil] -1H-pirazol-5-il } -N' - [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] urea A una solución de ácido (4-{3-terbutil-5- [ ( { [4-(piridin-4-iloxi) fenil] amino} -carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il}fenil) acético (100 mg, 0.21 mmoles) en 4 ml de THF se agrega complejo de borano-sulfito de metilo (0.51 ml, 2 M en THF) a gotas, con agitación, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo durante 2 h y después se enfría a temperatura ambiente y se suspende por la adición de EtOH/HCl 1 N. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se evapora a presión reducida y el residuo se disuelve en una mezcla de EtOAc y NaHC03 saturado. La fase orgánica se seca sobre Na2S0 , se concentra y purifica por CLPM (50:50 de hexano/EtOAc) . El producto deseado se obtiene como 50 mg de un sólido blanco con 51% de rendimiento. RMN^H (DMSO-dg) d 9.12 (s, ÍH) , 8.39 (m, 3H) , 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.40-7.33 (m, 4H) , 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.85 (m, 2H) , 6.34 (s, ÍH) , 4.69 (t, J = 5.1 Hz, ÍH) , 3.64 (m, 2H) , 2.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.27 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 472.2, TR = 2.35 min.

Ejemplo 29 N- [3-terbutil-l- (4- {2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il] -2-oxoetil] fenil) -lH-pirazol-5-il] -N- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea Una mezcla de ácido (4- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) -amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) acético (150 mg, 0.31 mmoles) , (S) -3 -pirrolidino1 (54 mg, 0.62 mmoles), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCl, 71 mg, 0.37 mmoles) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 50 mg, 0.37 mmoles) y trietilamina (0.09 ml , 0.62 mmoles) en THF/CH2C12 (l/l, 6 ml) se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evapora a presión reducida y el residuo se disuelve en CH2Cl2/Me0H y se purifica por CLPM (EtOAc/hexano/MeOH) . RMN-aH (DMSO-dg) d 9.13 (s, 1H) , 8.04 (m, 3H) , 7.50-7.34 (m, 6H) , 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.85 (dd, JJ = 1.8 Hz, 4.8 Hz, 2H) , 6.35 (s, 1H) , 4.97 (dd, JJ = 3.8 Hz, 44.1 Hz, 1H) , 4.27 (amplio d, J = 30.7 Hz, ÍH) , 3.70-3.56 (m, 4H) , 3.44-3.27 (m, 2H) , 1.95-1.73 (m, 2H) , 1.27 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 555.2, TR = 2.28 min.

Ejemplo 30 N- [3-terbutil-l- (4- {2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin- 1-il] etil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea Se prepara el compuesto del título de la misma manera a la descrita para N- {3-terbutil-l- [4- (2-hidroxietil) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] -urea al sustituir el ácido (4- {3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -ÍH-pirazol-l-il}fenil) acético con N- [3-terbutil-l- (4- {2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -2 -oxoetil } fenil) -1H-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea (90 mg, 0.16 mmoles) . El compuesto del título se purifica por CLAP, se neutraliza la sal de TFA aislada por CLAP y se obtiene el compuesto del título como 25 mg de un sólido blanco con 29% de rendimiento. RMN^H (DMSO-dg) d 9.11 (amplio, ÍH) , 8.39 (m, 3H) , 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.37 (m, 4H) , 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.84 (m, 2H) , 6.34 (s, ÍH) , 4.67 (d, J = 4.5 Hz, ÍH) , 4.16 (amplio, 1H) , 2.76 (m, 2H) , 2.61 (m, 2H) , 2.48 (m, 1H) , 2.34 (m, ÍH) , 1.96 (amplio, ÍH) , 1.52 (amplio, ÍH) ; EM-CL-EM [M+H] + = 541.2, TR = 2.04 min.

Ejemplo 31 N- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il)fenil) acetil] L-serinato de metilo Se prepara el compuesto del título de la misma manera a la descrita para N- [3-terbutil-l- (4- {2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il] -2-oxoetil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea al sustituir (S) -3-pirrolidinol con clorhidrato del éster metílico de L-serina. El producto deseado se purifica por CLPM (EtOAc/hexano/MeOH) y se obtiene como 150 mg de un sólido con 62% de rendimiento. Una muestra de este material se purifica adicionalmente por CLAP y la sal de TFA aislada por CLAP se neutraliza para proporcionar el compuesto del título. RMN-XH (DMSO-dg) d 9.12 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 8.40 (m, 3H) , 7.50-7.38 (m, 6H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.85 (m, 2H) , 6.34 (s, ÍH) , 5.10 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 4.35 (m, ÍH) , 3.72 (m, ÍH) , 3.61 (m, 6H) , 1.27 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 587.2, TR = 2.27 min. Ejemplo 32 N- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) acetil] -L-serina Se prepara el compuesto del título de la misma manera a la descrita para el ácido (4- {3-terbutil-5- [ ( { [4-(piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}fenil) -acético. Se obtiene el compuesto del titulo como un sólido CLAPo con 78% de rendimiento. RMN-XH (DMSO-dg) d 12.59 (amplio, ÍH) , 9.15 (s, ÍH) , 8.40 (m, 2H) , 8.34 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.41 (s, 4H) , 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.85 (m, 2H) , 6.35 (s, ÍH) , 5.05 (amplio, 1H) , 4.27 (m, ÍH) , 3.70 (m, ÍH) , 3.61 (m, 3H) , 1.27 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H] + = 573.1, TR = 2.22 min.

Ejemplo 33 2- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -N- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) etil] acetamida Se prepara el compuesto del título de la misma manera a la descrita para N- [3-terbutil-l- (4- {2- [ (3S) -3- - - hidroxipirrolidin-1-il] etil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4-(piridin-4-iloxi) fenil] urea y se obtiene como un sólido blanco con 24% de rendimiento. RM?-XH (DMSO-dg) d 9.11 (s, ÍH) , 8.39 (m, 3H) , 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.38 (m, 4H) , 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 6.85 (m, 2H) , 6.34 (s, 1H) , 4.38 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.40-3.27 (m, 4H) , 2.84 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.54 (m, ÍH) , 1.60 (amplio, ÍH) , 1.27 (s, 9H) ; EM-CL-EM [M+H]+ = 545.3, TR = 2.14 min.

Ejemplos de ensayo biológico Ensayo bioquímico para Flk-1 (VEGFR-2 murino) Este ensayo se realiza en placas opacas de 96 pozos (Costar 3915) en el formato TR-FRET. Las condiciones de reacción son las siguientes: ATP 10 µM, poli GT-biotina 25 nM, anticuerpo fosfo-Tyr marcado con Eu 2 nM (PY20 Perkin Elmer) , APC 10 nM (Perkin Elmer) , Flk-1 7 nM (dominio cinasa), DMSO 1%, HEPES 50 mM, pH 7.5, MgCl2 10 mM, EDTA 0.1 mM, BRIJ 0.015%, BSA 0.1 mg/ml, mecaptoetanol 0.1%). La reacción se inicia por adición de la enzima. El volumen de reacción final en cada pozo es de 100 µl . Las placas se leen a 615 y 665 nm en un contador Perkin Elmer Víctor V Multilabel a aproximadamente 1.5-2.0 horas después del inicio de la reacción. La señal se calcula como la proporción: (665 nm/615 nm) * 10000 para cada pozo.

Los compuestos de fórmula I probados en este ensayo de cinasa VEGFR2 muestra actividad inhibidora significativa (CI50 < 10 µM) . Los compuestos de los ejemplos 1 a 33 muestran inhibición de la actividad de cinasa VEGFR2 en este ensayo con CI50 < 300 nM.

Ensayo bioquímico de Trk-A FRET Este ensayo utiliza el dominio de cinasa intracelular etiquetado con HIS N terminal de Trk-A recombinante humana en placas de 96 pozos. Este involucra un sustrato biotinado-poli-Glu Tyr y un anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con Eu para detección de actividad de cinasa en un formato FRET separado en tiempo homogéneo. El protocolo del ensayo FRET bioquímico Trk-A es como sigue: se diluye solución concentrada 10 mM de los compuestos de prueba a 1 M en DMSO 100%. Estos concentrados se diluyen con DMSO 100% en un factor de 5, en un total de 7 etapas para crear una curva de 8 puntos para CI50. Los compuestos diluidos se combinan 1:4 con agua destilada para formar una placa de dilución 25x para el ensayo. Una alícuota de 2 µl de compuestos de la dilución 25x se agrega con 23 µl de amortiguador de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7.0, MnCl2 5 mM, BSA 0.1%, vanadato 0.5 mM, ß-mercaptoetanol 0.1%) en una placa opaca de medio volumen (negro) de 96 pozos (Costar #3694) . Se agrega ATP a todos - los pozos excepto los controles negativos (5 µl de 40 µM) . Se agregan a la placa para comenzar la reacción 5 µl de poli (Glu Tyr) -biotina 2.2 µg/ml (CIS US # 61GT0BLB) y 15 µl de Trk-A 6.66 nM en amortiguador de ensayo. Después de 60 min a temperatura ambiente, el ensayo se detiene con la adición de 5 µl de EDTA 0.5 M. Se agregan en el amortiguador de revelado 25 µl de cada uno de anticuerpo criptato PY20 340 ng/ml (CIS US #61Y20KLA) y APC marcado con estreptavidina 40 nM (SA-XL-CIS US #611SAXLB) en amortiguador de revelado (HEPES 50 mM, pH 7.0, KF 0.8 M, BSA 0.1%) . La placa de ensayo se coloca a temperatura ambiente durante por lo menos una hora y después se lee en un instrumento Perkin Elmer Víctor 2 a una emisión de 615 y 665 n . Una proporción de estas dos cantidades se utilizan los cálculos de los datos. Los compuestos de los ejemplos 1 a 243 muestran inhibición significativa de la actividad de cinasa Trk-A en este ensayo (CI50 < 1 µM) . Los compuestos de los ejemplos 1 a 33 muestran inhibición de la actividad de cinasa Trk-A en este ensayo con CI50 < 200 nM. Se considera que una persona experta en la técnica, utilizando la información precedente y la formación disponible en la técnica, puede utilizar la presente invención en su máxima extensión. Debe ser evidente para una persona habitualmente experta en la técnica que pueden realizarse cambio y modificaciones a esta invención sin aparatarse del espíritu o alcance de la invención como se establece en este documento. Los encabezados que se establecen en lo anterior y en lo siguiente son como una guía en donde cierta información se puede encontrar en la solicitud pero no se pretende que sea la única fuente en la solicitud en donde se puede encontrar información respecto a dicho tópico. Todas las publicaciones y patentes mencionadas en lo anterior se incorporan en la presente como referencia. Los compuestos adicionales se incluyen en una lista siguiente y se ilustran en la tabla 1 en donde se preparan como se describe en lo anterior por selección de los materiales iniciales apropiados o los intermediarios y utilizando los procedimientos descritos como en los ejemplos 1 a 33 u otros procedimientos químicos estándar conocidos en el arte. 1. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] -amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2-pirrolidin-l-iletil) benzamida 2. N- {3-terbutil-l- [4- (2 -metoxietoxi) fenil] -1H-pirazol-5-il } -N1 - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 3. N- {3-terbutil-l- [4- (2-metoxietoxi) fenil] -1H-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea 4. N- (3-terbutil-l- {4- [2- (dietilamino) etoxi] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 5. N- {3-terbutil-l- [4- (2-piperidin-4-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea 6. N- {3-terbutil-l- [3- (3 -hidroxipropoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 7. N- (4- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -3-metoxipropanamida 8. N- (3-terbutil-l- {4- [ (2-metoxietil) amino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 9. ácido 4- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -amino] -2 , 2-dimetil-4-oxobutanoico 10. N- (3-terbutil-l- {4- [ (4-hidroxi-3 , 3-dimetilbutil) amino] fenil}-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 11. N- (3-terbutil-l- {3- [ (3-hidroxipropil) mino] -fenil}-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 12. N- (3-terbutil-l- {3- [[ (dimetilamino) sulfonil] - (3-hidroxipropil) amino] fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 13. N- (l-{3- [bis (2-hidroxietil) amino] fenil}-3-terbutil-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 14. N-{1- [4- (aminometil) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] urea 15. N- (4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}bencil) -2-metoxiacetamida 16. N- [3-terbutil-l- (4-{ [ (2-metoxietil) amino] -metil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 17. N- [1- (4-{ [bis (2 -hidroxietil) amino] metil }-fenil) -3-terbutil-lH-pirazol-5-il] -?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 18. ?- (4- {3 -terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) • fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}bencil) -glicinamida 19. 3- (3 -terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- [ (2,2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4-il) metil] -benzamida 20. 3-{3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) • fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-?- [(2,2-dimetil -1, 3 -dioxolan-4-il) metil] benzamida 21. 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -?- (2 , 3-dihidroxipropil) benzamida 22. 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -?- (2,3-dihidroxipropil) benzamida 23. N- {3-terbutil-l- [4- (hidroximetil) fenil] -1H-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 24. N- (3-terbutil-l- {4- [ (2-metoxietoxi) metil] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 25. 4- (3-terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -2-metil-N- (2-morfolin-4-iletil) -bencensulfonamida 26. (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-1-il}fenil) acetato de etilo 27. ácido (4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il }fenil) acético 28. N- {3-terbutil-l- [4- (2-hidroxietil) fenil] -1H-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 29. N- [3-terbutil-l- (4-{2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il] -2-oxoetil }fenil) -lH-pirazol-5-il] - N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 30. N- [3-terbutil-l- (4-{2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il] etil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (píridin-4-iloxi) fenil] urea 31. N- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) acetil] -L-serinato de metilo 32. N- [ (4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) acetil] - L-serina 33. N- {3-terbutil-l- [4- (2-{ [2-hidroxi-l-(hidroximetil) etil] amino}etil) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 34. N- {3-terbutil-l- [4- (2-piperidin-l-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil]urea 35. N- {3-terbutil-l- [4- (2-morfolin-4-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 36. N- {3-terbutil-l- [4- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 37. N- {3-terbutil-l- [4- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 38. N- {3-terbutil-l- [4- (3-morfolin-4-ilpropoxi) • fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-3 -iloxi) fenil]urea 39. N- {3-terbutil-l- [4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 40. N- {3-terbutil-l- [4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea 41. N- {3-terbutil-l- [4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 42. N- {3-terbutil-l- [4- (3-hidroxipropoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 43. N- {3-terbutil-l- [4- (3 -hidroxipropoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] urea 44. N- {3-terbutil-l- [4- (3-hidrdxipropoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il } -N' - [4- (piridin-4-íloxi) fenil] urea 45. N- {3-terbutil-l- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 46. N- {3-terbutil-l- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N1 - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea 47. N- {3-terbutil-l- [4- (2-pirrolídin-l-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea 48. 4-{2- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} -amino) carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) fenoxi] etil}piperidin-l-carboxilato de terbutilo 49. N-{ 3-terbutil-l- [4- (2-piperidin-4-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 50. 4- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}fenoxi) butanoato de butilo 51. 4- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) fenoxi] butanoato de butilo 52. {2-[4-(3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino}-lH-pirazol-1-il) fenoxi] etil}carbamato de terbutilo 53. N-{1- [4- (2-aminoetoxi) fenil] -3-terbutil-1H-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 54. ácido 4- [4- (3-terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) fenoxi] butanoico 55. ácido 4- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il}fenoxi) butanoico 56. 4- [2- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il}fenoxi) etil] piperidin-1-carboxilato de terbutilo 57. N- {3-terbutil-l- [4- (2-piperidin-4-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 58. 4- [2- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}fenoxi) etil]piperidin-l-carboxilato de terbutilo 59. [2- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenoxi) etil] carbamato de terbutilo 60. N-{l- [4- (2-aminoetoxi) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] urea 61. [2-(4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenoxi) etil] carbamato de terbutilo 62. N-{l- [4- (2-aminoetoxi) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] urea 63. N- {3-terbutil-l- [4- (2 -hidroxietoxi) fenil] -1H-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] rea 64. N-{3-terbutíl-l- [4- (2 -hidroxietoxi) fenil] -1H-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 65. N- {3-terbutil-l- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -1H-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea 66 . N- {3-terbutil-l- [4- (2, 3-dihidroxipropoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 67. N- {3-terbutil-l- [4- (2 , 3-dihidroxipropoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 68. N- {3-terbutil-l- [3- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 69. N- {3-terbutil-l- [3- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il}-N" - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea 70. N- {3-terbutil-l- [3- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il}-Nt - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 71. N- {3-terbutil-l- [3- (3-hidroxipropoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea 72. N- {3-terbutil-l- [3- (3-hidroxipropoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] urea 73. N- {3-terbutil-l- [3- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 74. N- {3-terbutil-l- [3- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N1 - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea 75. N-{3-terbutil-l- [3- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 76. N- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) fenil] -3-metoxipropanamida 77. N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -2-metoxiacetamida 78. N- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) fenil] -2-metoxiacetamida 79. acetato 2- [ (4- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) amino] -2-de oxoetilo 80. 2-bromo-N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) acetamida 81. N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) • fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -2-morfolin-4-ilacetamida 82. N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -2-pirrolidin-1-ilacetamida 83. N- (3-terbutil-l- {4- [ (2-morfolin-4-iletil) -amino] fenil} -lH-pirazol-5-il) -N1 - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 84. N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3 -iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) -2-metoxiacetamida 85. N- (3-terbutil-l- {4- [ (2-hidroxietil) amino] • fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 86. N- (3-terbutil-l- {4- [ (2-hidroxietil) amino] fenil }-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea 87. N- (3-terbutil-l- {4- [ (2 -metoxietil) amino] fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] urea - 1 2 - 88. N- (3-terbutil-l- {4- [ (3-hidroxipropil) amino] • fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 89. N- (3-terbutil-l- {4- [ (3-hidroxipropil) amino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea 90. ácido 4- [(4-{3-tert-butil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amíno] -lH-pirazol-1-il}fenil) amino] -4-oxobutanoico 91. ácido 4- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) amino] -4-oxobutanoico 92.ácido 4- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] mino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} fenil) amino] -2, 2-dimetil-4 -oxobutanoico 93. N- (3-terbutil-l- {4- [ (2 -hidroxietil) amino] • fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 94. N- (3-terbutil-l- {4- [ (3-hidroxipropil) amino] • fenil}-lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea 95. N- (3-terbutil-l- {4- [ (2-metoxietil) amino] fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea 96. N- (3-terbutil-l- {4- [ [ (dimetilamino) sulfonil] (2-hidroxietil) amino] fenil} -lH-pirazol-5-il) -?" - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 97. N- (3-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -2-metoxiacetamida 98. N- (3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -2-metoxiacetamida 99. N- (3-terbutil-l- {3- [ (2-hidroxietil) amino] • fenil}-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 100. N- (3-terbutil-l- {3- [ (2-hidroxietil) amino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea 101. N- (3-terbutil-l- {3- [ (2-metoxietil) amino] -fenil }-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 102. N- (3-terbutil-l- {3- [ (2-metoxietil) amino] • fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea 103. N- (3-terbutil-l- {3- [ (3 -hidroxipropil) amino] -fenil }-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea 104. ácido 4- [(3-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}fenil) amino] -4-oxobutanoico 105. ácido 4- [ (3- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il}fenil) amino] -2, 2-dimetil-4-oxobutanoico 106. ácido 4- [(3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}fenil) amino] -4-oxobutanoico 107. ácido 4- [(3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazsl-1-il}fenil) amino] -2, 2-dimetil-4-oxobutanoico 108. N- [3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino}-lH-pirazol-1-il) fenil] -2-metoxiacetamida 109. N- (3-terbutil-l- {3- [ (2-hidroxietil) amino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 110. N- (3-terbutil-l- {3- [ (3-hidroxipropil) amino] • fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' -{2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea 111. N- (3-terbutil-l-{3- [ (2-metoxietil) amino] -fenil}-lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 112. N- (3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -2-morfolin-4-ilacetamida 113. N- (3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (?iridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) -2- (1H-imidazol-1-il) acetamida 114. N- (3-terbutil-l- {3- [ [ (dimetilamino) • sulfonil] (2-hidroxietil) amino] fenil}-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 115. N- (3-terbutil-l-{3- [ (2-morfolin-4-iletil) -amino] fenil}-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 116. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (?iridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} -N- (2-metoxietil) benzamida 117. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (?iridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2-metoxietil) -N-metilbenzamida 118. 4-{3-terbutil-5- [({ [4- (?iridin-4- iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N-metil-N- [2- (metilsulfonil) etil] benzamida 119. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (4-pirrolidin-1-ilbutil) benzamida 120. 4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-N- (2-morfolin-4-iletil) benzamida 121. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- [3- (dietilamino) propil] benzamida 122. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- [2- (dimetilamino) etil] benzamida 123. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-N- (3-pirrolidin-1-ilpropil) benzamida 124. 4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-1-il} -N- [2- (1H-pirazol-1-il) etil] benzamida 125. 4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} -N- [3- (1H-imidazol-1-il) propil] benzamida 126. 4- (3-terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (4-pirrolidin-l-ilbutil) benzamida 127. 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- [3- (dietilamino)propil] benzamida 128. 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (2-morfolin-4-iletil) benzamida 129. 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (2-pirrolidin-l-iletil) benzamida 130. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) • fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} -?- [3- (dietilamino) propil] benzamida 131. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) • fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -?- (2-morfolin-4-iletil) benzamida 132. 4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-3-iloxi) • fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (4-pirrolidin-1-ilbutil) benzamida 133. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2-pirrolidin-1-iletil) benzamida 134. 4- {3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} -N- [2- (dimetilamino) etil] benzamida 135. 4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} -N-metil-N- [2- (metilsulfonil) etil] benzamida 136. 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} -N- (2-pirrolidin-1-iletil) benzamida 137. 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- [3- (dietilamino) propil] benzamida 138. 3-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2-metoxietil) benzamida 139. 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) benzamida 140. 3-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) - - fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- { [6-(trifluorometil) piridin-3 -il] metil Jbenzamida 141. N- [2- (acetilamino) etil] -3- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} -carbonil) amino] -1H-pirazol-1-il Jbenzamida 142. 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4 -iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- [3- (1H-imidazol-1-il) propil] benzamida 143. 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- [2- (2-hidroxietoxi) etil] benzamida 144. 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] mino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} -N- [2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil] benzamida 145. 3-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) benzamida 146. 4-{ [ (3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) -amino] -lH-pirazol-1-il}-benzoil) amino] metil }piperidin-l-carboxilato de terbutilo 147. 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (piperidin-4-ilmetil) benzamida 148. 3- {3 -terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-N- (3-hidroxipropil) benzamida 149. 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino}-lH-pirazol-1-il) -N- (3 -hidroxipropil) benzamida 150. 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (2-hidroxietil) benzamida 151. 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2-hidroxietil) benzamida 152. N- [2- (acetilamino) etil] -3- (3~terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] feniljamino) -carbonil] amino} -lH-pirazol-1-il) benzamida 153. 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino}-lH-pirazol-1-il) -?- [3- (lH-imidazol-1-il) propil] benzamida 154. 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] feniljamino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -?- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) benzamida 155. 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) -?- (2-piridin-4-iletil) benzamida 156. 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) -?- [3- (dietilamino) propil] benzamida - - 157. 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] benzamida 158. 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (2-pirrolidin-l-iletil) benzamida 159. 3- (3 -terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (4-pirrolidin-l-ilbutil) benzamida 160. 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) benzamida 161. 4- ({{3- (3 -terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} -amino) carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) benzoil] amino}metil)piperidine-l-carboxilato de terbutilo 162. 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (piperidin-4-ilmetil) benzamida 163. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -?- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) bencensulfonamida 164. 4- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-?- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida - 165. 4- (3-terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida 166. 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -?- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] bencenesulfonamida 167. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -?- [2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil] bencensulfonamida 168. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} -2-metil-?- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida 169. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-?- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -2- (trifluorometoxi) -bencensulfonamida 170. 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -?- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -2- (trifluorometoxi) -bencensulfonamida 171. 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-2-metil-?- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) bencensulfonamida 172. 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2- 0 metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -2 -metil-N- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) -bencensulfonamida 173. 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] amino}-lH-pirazol-1-il) -N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) bencensulfonamida 174. 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2-metoxietil) bencensulfonamida 175. 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (2-metoxietil) bencensulfonamida 176. 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol -l- il } -N- (2-metoxietil ) bencensulfonamida 177. 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} -?- [2- (dimetilamino) etil] bencensulfonamida 178. 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -?- [2- (dimetilamino) etil] bencensulfonamida 179. ?-{1- [4- (aminometil) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il}-?' - [4- (piridin-3 -iloxi) -fenil] urea 180. ?- (4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-3- - iloxi) fenil] ámino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}bencil) -2-metoxiacetamida 181. N- { l - [4- (aminometil) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il}-?' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea 182. ?- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] -2-metoxiacetamida 183. ?- [3-terbutil-l- (4-{ [(2-metoxietil) amino] metil} fenil) -lH-pirazol-5-il] -N ' -{2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 184. ?- [1- (4-{ [bis (2-hidroxietil) amino] metil } -fenil) -3-terbutil-lH-pirazol-5-il] -?' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea 185. ?- [1- (4-{ [bis (2-hidroxietil) amino] metil} -fenil) -3-terbutil-lH-pirazol-5-il] -?' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea 186. ?-[l-(4-{ [bis (3 -hidroxipropil) amino] metil} -fenil) -3-terbutil-lH-pirazol-5-il] -N ' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 187. ?- [1- (4- { [bis (3 -hidroxipropil) amino] metil} • fenil) -3-terbutil-lH-pirazol-5-il] -?' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea 188. ?- [1- (4-{ [bis (3 -hidroxipropil) amino]metil} • fenil) -3-terbutil-lH-pirazol-5-il] -?' - {2-fluoro-4- [ (2- - metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 189. N2-acetil-N- (4- {3-terbutil-5- [ ( ( [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) -amino] -IH-pirazol-l-il}bencil) glicinamida 190. {2- [(4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}bencil) amino] -2-oxoetil}carbamato de terbutilo 191. {2- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}bencil) amino] -1-metil-2 -oxoetil}carbamato de terbutilo 192. N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}bencil) -2- (1-metil-lH-imidazol-4-il) acetamida 193. N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}bencil) glicinamida 194. N- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] acetamida 195. N2-acetil-N- [4- (3-terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} -amino) carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] glicinamida 196. (2-{ [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} -amino) carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] amino} -2-oxoetil) carbamato de terbutilo 197. (2-{ [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}-amino) carbonil] amino}-lH-pirazol-1-il) bencil] amino} -l-metil-2-oxoetil) carbamato de terbutilo 198. N- [4- (3-terbutil-5-{ [({2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] feniljamino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] -2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) acetamida 199. N- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] -l-metil-lH-imidazol-4-carboxamida 200. N2-acetil-N- (4- {3-terbutil-5- [ ( ( [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino}carbonil) -amino] -IH-pirazol-l-il}bencil) glicinamida 201. {2- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino} carbonil) -amino] -IH-pirazol-l-il}bencil) amino] -2 -oxoetil} carbamato de terbutilo 202. N- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino}-lH-pirazol-1-il) bencil] alaninamida 203. N- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] glicinamida 204. N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il}bencil) alaninamida - - 205. N- [3-terbutil-l- (3-{ [ (2 -hidroxietil) amino] -metil} fenil) -lH-pirazol-5-il] -N! - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 206. N-{1- [3- (aminometil) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il} - 1 - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 207. N-{l- [3- (aminometil) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il} -N" - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 208. N- (3-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}bencil) acetamida 209. N- [3- (3 -terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] acetamida 210. N2-acetil-N- (3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin- 4-iloxi) fenil] amino}carbonil) -amino] -lH-pirazol-1-il}bencil) glicinamida 211. N- (3-{3-terbutil-5- [({ [4- (pirÍdin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}bencil) -2-metoxiacetamida 212. N2-acetil-N- [3- (3-terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} -amino) carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] glicinamida 213. N- [3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }amino) -carbonil] amino} -ÍH-pirazol-1-il) bencil] -2-metoxiacetamida 214. N- [3-terbutil-l- (3-{ [ (2 , 3-dihidroxipropil) -amino] metil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 215. N- {3-terbutil-l- [3- (hidroximetil) fenil] -1H-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-íl) oxi] fenil}urea 216. N- (3-terbutil-l-{4- [ (2-morfolin-4-iletoxi) -metil] fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 217. N- {3-terbutil-l- [4- (metoximetil) fenil] -1H-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 218. N- (3-terbutil-l- {4- [ (2-morfolin-4-iletoxi) metil] fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 219. N- {3-terbutil-l- [4- (metoximetil) fenil] -1H-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 220. N- (3-terbutil-l- {4- [ (2-metoxietoxi) metil] -fenil }-lH-pirazol-5-il) -N1 - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea 221. [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) fenil] acetato de etilo - - 222. ácido [4- (3-terbutil-5-{ [({2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) fenil] acético 223. N- {3-terbutil-l- [4- (2-hidroxietil) fenil] -1H-pirazol-5-il}-?' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea 224. ?-{3-terbutil-l- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) fenil] -lH-pirazol-5-il} -?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 225. ?-{3-terbutil-l- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) fenil] -lH-pirazol-5-il}-?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 226. 4- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}fenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de terbutilo 227. ?- (3-terbutil-l-{4- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] fenil}-lH-pirazol-5-il) -?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 228. 2- (4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -?- [(2,2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il) metil] acetamida 229. 2- (4- {3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -?- (2-metoxietil) acetamida 230. 2- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -N- (2-morfolin-4-iletil) acetamida 231. N- [3-terbutil-l- (4-{2- [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-1-il] -2 -oxoetil} fenil) -lH-pirazol-5-il] -?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 232. ?-{3-terbutil-l- [4- (2-morfolin-4-iletil) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -?1 - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 233. ?-{3-terbutil-l- [4- (2-pirrolidin-l-iletil) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 234. 2- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -N- (2-hidroxietil) acetamida 235. ?- [3-terbutil-l- (4- {2- [ (2 -hidroxietil) -amino] etil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 236. ?- {3-terbutil-l- [4- (2-oxo-2-piperazin-l-iletil) fenil] -lH-pirazol-5-il} -?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 237. N- [3-terbutil-l- (4-{2- [(3R) -3-hidroxipirrolidin-1-il] etil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 238. ?-{3-terbutil-l- [4- (2-piperazin-l-iletil) -fenil] -lH-pirazol-5-il}-?" - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 239. 2- (4-{3-terbutil-5- [ ( ( [4- (piridin-4-iloxi) • fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) -?- (2,3-dihidroxipropil) acetamida 240. N- [3-terbutil-l- (4-{2- [{2,3-dihidroxipropil) amíno] etil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N1 - [4-(piridin-4-iloxi) fenil] urea 241. N- [3-terbutil-l- (4- {2- [ (2 -metoxietil) amino] • etil} fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 242. N- (3-terbutil-l- {4- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] fenil} -lH-pirazol-5-il) -N1 - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea 243. N- [3-terbutil-l- (4- {2- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] etil} fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea Ejem. Estructura Nombre lUPAC LC-EM Tiempo No. m/z Retenido (MH+) (min) 4-{3-terbutil-5-[({[4-(piridin- 568 2.48 4-¡lox¡)fenil]am¡no}carbonil)- am¡no]-1 H-p¡razol-1-il}-N- (2-pirrol¡d¡n-1- iletil)benzamida N-{3-terbutil-1-[4-(2- 502 2.84 metox¡etoxi)fenil]-1H- pirazol-5-iI}-N'-[4-(piridín-4- iloxi)fenil]urea N-{3-terbutil-1-[4-(2- 534 2.39 metoxietox¡)fen¡l]-1H- pirazol-5-¡l}-N'-{2-fluoro-4- [(2-met¡lpiridin-4- il)oxi]fenil}urea - - 2.29 N-{3-terbutil-1 [4-(2- 472 2.36 hidroxiet¡l)fenil]-1H-pirazol-5- iI}-N'-[4-(piridin-4- iloxi)fenii]urea quiral N-[3-terbutil-1-(4-{2-[(3S)-3- 555 2.28 hidroxipirrolidin-1-il]-2- oxoetil}fenil)-1H-p¡razol-5-il]-N'- [4-(piridin-4-iloxi)fenil]urea quiral N-[3-terbutil-1-(4-{2-[(3S)-3- 541 2.04 hidroxipirrolidin-1 -il]etil}fenil)-1 H- pirazol-5-il]-N'-[4-(piridin-4- iloxi)fenil]urea 2.12 - - - - - - Sal de trifluoroacetato 520 2.80 N-{3-terbut¡l-1-[4-(2- hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5- il}-N'-[2-fluoro-4-[(2- metilp¡ridin-4-¡l)oxi]fenil}urea Sal de trifluoroacetato 488 2.49 N-{3-terbutil-1-[4-(2- hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}- N'-[4-(piridin-3-iloxi)fenil]urea Sal de trifluoroacetato 518 2.30 N-{3-terbutil-1-[4-(2,3- dihidroxipropoxi)fenil]-1H-pirazol- 5-il}-N'-[4-(piridin-4-¡lox¡)feniI]urea Sal de trifluoroacetato 550 2.47 N-{3-terbutil-1-[4-(2,3- dihidroxipropoxi)fenil]-1H-pirazol- 5-il}-N'-{2-fluoro-4-[(2-metilpiridin- 4-il)oxi]fenil}urea 2.21 - - - 99 N-(3-terbutil-1{3-[(2- 487 2.30 hidroxietil)amino]fenil}-1 H- pirazol-5-il)-N'-[4-(piridin-4- iloxi)fenil]urea 100 N-(3-terbutil-1-{3-[(2- 487 2.49 hidroxietil)amino]fenil}-1 H- pirazol-5-ii)-N'-[4-(piridir?-3- iloxi)fenil]urea 101 N-(3-terbut¡!-1-{3-[(2- 501 2.46 metoxietil)amino]fenil}-1 H- p¡razol-5-il)-N'-[4-(piridin-4- iloxi)fenil]urea 102 N-(3-terbutil-1-{3-[(2- 501 2.70 metoxietil)amino]fenil}-1 H- pirazol-5-il)-N'-[4-(p¡ridin-3- iloxi)fenil]urea - - - - - - - - - 147 3-{3-terbutil-5-[({[4-(piridin-4- 568 2.44 iloxi)fenil]amino}carbonil)amino]- 1H-pirazol-1-il}-N-(piperidin-4- ilmetil)benzamida 148 3-{3-terbutil-5-[({[4-(piridin-4- 529 2.26 iloxi)fenil]amino}carbonil)amino]- 1H-pirazol-1-il}-N-(3- hidroxipropil)benzamida 3-(3-terbutil-5-{[({2-fluoro-4-[(2- 149 metilpiridin-4- 561 2.32 il)oxi]fenil}amino)carbonii]amino}- 1H-pirazol-1-il)-N-(3- hidroxipropil)benzamida 150 3-(3-terbutil-5-{[({2-fluoro-4-[(2- 547 2.72 metilpiridin-4- il)oxi]fenil}amino)carbonil]amino}- 1H-pirazol-1-il)-N-(2- hidroxietil)benzamida 151 3-{3-terbutil-5-[({[4-(pir¡din-4- 515 2.66 iloxi)feni!]amino}carbonil)- amino]-1 H-pirazol-1-il}-N-(2- hidroxietil)benzamida N-[2-(acetilamino)etil]-3-(3- 152 terbutil-5-{[({2-fluoro-4-[(2- 588 1.82 metilpiridin-4- il)oxi]fenil}amino)carbonil]amino}- 1 H-pirazol-1-il)benzamida 3-(3-terbutil-5-{[({2-fluoro-4-[(2- 153 metilpiridin-4- 611 2.59 il)oxi]fenil}amino)carbonil]amino}- 1 H-pirazol-1 -il)-N-([3-(1 H- imidazol-1-il)propil]benzamida 3-(3-terbutil-5-{[({2-fluoro-4-[(2- 154 metilpiridin-4- 587 2.47 il)oxi]fenil}amino)carbonil]amino}- 1H-pirazol-1-il)-N- (tetrahidrofuran-2- ilmetil)benzamida 51 - - - - 4-(3-terbutil-5-{[({2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4- 173 il)oxi]fenil}amino)- 623 2.66 carbonil]amino}-1 H-pirazol-1- il)-N-(tetrahidrofuran-2- ilmetil)bencensulfonamida 174 3-{3-terbutil-5-[({[4-(piridin-4- 565 2.41 iloxi)fenil]amipo}carbonil)amino]- 1H-pirazol-1-íl}-N-(2- metoxietil)bencensulfonamida 175 3-(3-terbutil-5-{[({2-fluoro-4-[(2- 597 2.48 metilpiridin-4- il)oxi]fenil}amino)carbonil]amino}- 1H-pirazol-1-il)-N-(2- metoxietil)bencensulfonamida 176 3-{3-terbutil-5-[({[4-(piridin-3- 565 2.63 iloxi)fenil]amino}carbonil)amino]- 1H-pirazol-1-i!}-N-(2- metoxietil)bencensulfonamida - 6 - - - - 215 N-{3-terbutil-1-[3- 490 2.36 (hidroximetil)fenil]-1 H-pirazol- 5-il}-N'-{2-fluoro-4-[(2- metilpiridin-4-il)oxi]fenil}urea 216 N-(3-terbutil-1-{4-[(2-morfolin-4- 603 2.05 iletoxi)metil]fenil}-1H-pirazol-5-¡l)- N'-{2-fluoro-4-[(2-metilpiridin-4- il)oxi]fenil}urea 217 N-[3-terbutíl-1-[4- 504 2.60 (metoximetil)fenil]-1H-pirazol-5- il}-N'-{2-fluoro-4-[(2-metilpiridip-4- il)oxi]fenil}urea 218 N-(3-terbutil-1-{4-[(2-morfolin-4- 603 2.05 iletoxi)metil]fenil}-1H-pirazol-5-il)- N'-{2-fluoro-4-[(2-metilpiridiin-4- il)oxi]fenil}urea 2.44 - 223 N-{3-terbutil-1-[4-(2- 504 2.44 hidroxietil)fenil]-1 H-pirazol-5- il}-N'-[2-fluoro-4-[(2- metilpiridin-4-il)oxi]fenil]urea 224 N-{3.terbutil-1-[4-(2-morfolin-4-il- 555 2.36 2-oxoetil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'- [4-(piridin-4-iloxi)fenil]urea 225 N-{3-terbutil-1-[4-(2-oxo-2- 539 2.46 pirrolidin-1 -iletil)fenil]-1 H-pirazoI- 5-il}-N'-[4-(piridin-4-iloxi)fenil]urea 71 - 27 - 4 -

Claims (56)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula I, o una sal, estereoisómero, metabolito o precursor del mismo,

Fórmula I en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de : (a) hidrógeno; (b) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi o fluoro; o (c) halógeno. A es fenilo, piridina o pirimidina, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o halógeno; B es fenileno o naftileno, opcionalmente - sustituido con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o halógeno; L es un grupo enlazante el cual es -O-, -S- o -CH2-. M es fenilo, piridina o pirimidina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de: (1) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; (2) haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; (3) -0-R3; (4) -NR3R4; (5) halógeno; (6) -C(0)NR3R4; (7) ciano; (8) C(0)R3; (9) -C=C-R3; o (10) nitro; n es cero y uno, y X es : (1) -0-; (2) -S02-; (3) -NR5-; - - (4) -NR5-S02-; (5) -N(S02NR7R8) -; (6) -S02-NR5-; (7) -NR5-C(0)-; (8) -C(0)-NRs-; (9) -C(0)-; o (10) un enlace sencillo; Y es un fragmento alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que está sustituido con uno o dos grupos Z, en donde cada grupo Z se selecciona independientemente de : (1) -OR6; (2) -0-C(0)-R6; (3) -NR7R8; (4 ) -S02-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; (5) -C(0)-0-Rs; (6) -NH-C(0)-R6; (7) -C(O) -NR7R8; o (8) un heterociclo monocíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático de 5-7 átomos en el anillo que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de N, O o S que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, amino, halógeno u oxo; - con la condición de que cuando n es cero y X es -O-, -NR3-, o un enlace sencillo, entonces Z no es morfolina, piperidina, imidazol o tetrazol; con la condición adicional de que cuando n es cero y X es un enlace sencillo, entonces Z no es -NR7R8; los sustituyentes R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi; y los sustituyentes R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi; o el grupo -NR7R8 forma un anillo heterocíclico saturado monocíclico que tiene 5 a 7 átomos en el anillo, opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con hidroxi, en donde, además del átomo de nitrógeno en el grupo -NR7R8, cero a dos de los átomos en el anillo adicionales son un heteroátomo que se selecciona de N, 0 y S, y los átomos en el anillo restantes son carbono . 2. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y R2 es hidrógeno.

3. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde R1 es terbutilo, isopropilo o ciclopentilo y R2 es hidrógeno.

4. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde A es fenilo o piridina opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes los cuales son independientemente alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o halógeno.

5. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde A es una estructura de las fórmulas lx ó lxx: en donde Ra es metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, bromo, cloro o flúor y n, X e Y son como se definen en la reivindicación 1, y el anillo pirazol y el grupo -(CH2)n-X-Y no están unidos a carbonos en el anillo contiguos de A, sino que tienen 1 ó 2 carbonos del anillo que los separan.

6. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde B es fenileno, opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de halógeno y es de la fórmula 2x: 2x en donde R es flúor o cloro, y el grupo urea y el grupo que forma un puente no están unidos a carbonos de anillo contiguos de B, sino que más bien tienen 1 ó 2 carbonos del anillo que los separan.

7. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde B es una de las siguientes fórmulas :

8. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde M es una de las siguientes fórmulas: en donde Rc se selecciona de: (1) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; (2) haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; (3) -O-R3; (4) -NR3R4; (5) halógeno; (6) -C(0)NR3R4; (7) ciano ; (8) C(0)R3; (9) -C=C-R3; o (10) nitro.

9. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde X es -0-; -NR5-; -NR5-C(0)~; -C (O) -NR5- o un enlace sencillo.

10. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde Y es un fragmento alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado que está sustituido con un grupo Z que se selecciona de -OR6; -NR7R8; -NH-C (O) -R6 o -C(O) -NR7R8.

11. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde Y es metileno, etileno, n-propileno o n-butileno.

12. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde R3, R4, Rs y Rs son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, opcionalmente sustituido con hidroxi.

13. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde Z es -NR7R8 el cual está en forma de un grupo de anillo heterocíclico saturado monocíclico que se selecciona de pirrolidina, piperidina, azepan, morfolina, tiomorfolina, piperazina y homopiperazina, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con hidroxi .

14. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo opcionalmente sustituido con hidroxi.

15. Compuesto de fórmula II, o una sal, estereoisómero, metabolito o precursor del mismo, - en donde Rb es flúor o cloro,- R1 y R2 son independientemente: (a) hidrógeno; (b) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi o fluoro; o (c) halógeno. Rc es : alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; -O-R3; -NR3R4; halógeno; -C(0)NR3R4; ciano; C(0)R3; -C=C-R3; o nitro; A es fenilo, piridina o pirimidina, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes que son independientemente alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o halógeno; Y es un fragmento alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que está sustituido con uno o dos grupos Z, en donde cada grupo Z se selecciona independientemente de: (1) -OR6; (2) -0-C(0)-R6; (3) -NR7R8; (4 ) -S02-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; - - (5) -C(0)-0-R6; (6) -NH-C (O) -R6; (7) -C(0)-NR7R8; o (8) un heterociclo monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5-7 átomos en el anillo que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de N, O o S que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, amino, halógeno u oxo; con la condición de gue cuando n es cero y X es -O-, -NR3-, o un enlace sencillo, entonces Z no es morfolina, piperidina, imidazol o tetrazol; con la condición adicional de que cuando n es cero y X es un enlace sencillo, entonces Z no es -NR7R8; los sustituyentes R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi; los sustituyentes R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi ; o el grupo -NR7R8 forma un anillo heterocíclico saturado monocíclico que tiene 5 a 7 átomos en el anillo, en donde, además del átomo de nitrógeno unido al resto de la molécula, cero a dos de átomos en el anillo adicionales son un heteroátomo que se - selecciona de N, O y S, y los átomos en el anillo restantes son carbono.

16. Compuesto como se describe en la reivindicación 15, en donde R1 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y R2 es hidrógeno .

17. Compuesto como se describe en la reivindicación 15, en donde R1 es terbutilo, isopropilo o ciclopentilo y R2 es hidrógeno.

18. Compuesto como se describe en la reivindicación 15, en donde A es fenilo o piridina opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes los cuales son independientemente alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o halógeno.

19. Compuesto como se describe en la reivindicación 15, en donde A es una estructura de fórmulas Ix ó lxx: en donde Ra es metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, bromo, cloro o flúor y n, X, e Y son como se definen en la reivindicación 1, y el anillo pirazol y el grupo - (CH2)n-X-Yf no están unidos a carbonos en el anillo contiguos de A. -

20. Compuesto como se describe en la reivindicación 15, en donde Y es un fragmento alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado que está sustituido con un grupo Z que se selecciona de -OR6; -NR7R8; -NH-C (O) -R6 o -C(0)-NR7R8.

21. Compuesto como se describe en la reivindicación 15, en donde Y es metileno, etileno, n-propileno o n-butileno.

22. Compuesto como se describe en la reivindicación 15, en donde R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, opcionalmente sustituido con hidroxi.

23. Compuesto como se describe en la reivindicación 15, en donde Z es -NR7R8, el cual está en forma de un grupo de anillo heterocíclico saturado monocíclico que se selecciona de pirrolidina, piperidina, azepan, morfolina, tiomorfolina, piperazina y homopiperazina, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con hidroxi .

24. Compuesto como se describe en la reivindicación 15, en donde R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, opcionalmente sustituido con hidroxi.

25. Compuesto de fórmulas III ó IV, o una sal, estereoisómero, metabslito o precursor del mismo: - - en donde Ra es metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, bromo, cloro o flúor; Rc se selecciona de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; -O-R3; -NR?3JRt-,4; halógeno; -C(0)NRáR ; ciano; C(0)R\- -C=C-RJ o nitro; Y Rz es terbutilo, isopropilo o ciclopentilo; n es cero o uno y X es: -0-; -SO2-; -NR5-; -NR5-S02-; -N (S02NR7R8) - ; -SO2-NR5-; -NR5-C(0)-; -C(0)-NR5-; -C(O)-; o un enlace sencillo; Y es un fragmento alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que está sustituido con uno o dos grupos Z, en donde cada grupo Z se selecciona independientemente de: (1) -OR6; (2) -0-C(0)-R6; (3) -NR7R8; (4 ) -S02-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ; (5) -C (0) -0-R6 ; (6) -NH-C (O) -R6; (7) -C(0)-NR7R8; o (8) un heterociclo monocíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático de 5-7 átomos en el anillo que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de N, 0 o S que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, amino, halógeno u oxo; con la condición de que cuando n es cero y X es - - -O-, -NR3- , o un enlace sencillo, entonces Z no es morfolina, piperidina, imidazol o tetrazol ; con la condición adicional de que cuando n es cero y X es un enlace sencillo, entonces Z no es -?R7R8; los sustituyentes R3, R4, Rs y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi ,- los sustituyentes R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi; o el grupo -?R7R8 forma un anillo heterocíclico saturado monocíclico que tiene 5 a 7 átomos en el anillo, en donde, además del átomo de nitrógeno unido al grupo ?R7R8, cero a dos de los átomos en el anillo adicionales son un heteroátomo que se selecciona de ?, 0 y S, y los átomos en el anillo restantes son carbono .

26. Compuesto como se describe en la reivindicación 25, en donde Y es un fragmento alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado que está sustituido con un grupo Z que se selecciona de -OR6; -?R7R8; -?H-C(0)-R6 o -C(0)-?RR8.

27. Compuesto como se describe en la reivindicación 25, en donde Y es metileno, etileno, n-propileno o n-butileno.

28. Compuesto como se describe en la - - reivindicación 25, en donde R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, opcionalmente sustituido con hidroxi.

29. Compuesto como se describe en la reivindicación 25, en donde Z es -NR7R8 el cual está en forma de un grupo de anillo heterocíclico saturado monocíclico que se selecciona de pirrolidina, piperidina, azepan, morfolina, tiomorfolina, piperazina y homopiperazina, cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con hidroxi.

30. Compuesto como se describe en la reivindicación 25, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, etilo, propilo o butilo opcionalmente sustituido con hidroxi .

31. Compuesto de fórmula V y VI, o una sal, estereoisómero, metabolito o precursor del mismo: - en donde Hal es bromo, cloro o flúor; n es cero o uno; X es: -0-; -NR5- ; -NR5-C(0)-; -C(0)-NR5- o un enlace sencillo; e Y es : metileno, etileno, n-propileno o n-butileno sustituido con un grupo Z el cual es: -OR6; -NR R8 ; -?H-C(0)-R6 o -C(0)-?R7R8; con la condición de que cuando n es cero y X es un enlace sencillo, entonces Z no es -NR7R8 . los sustituyentes R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, opcionalmente sustituido con hidroxi, y los sustituyentes R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, opcionalmente sustituido con hidroxi.

32. Los siguientes compuestos: • 4- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) fenil] -amino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} -N- (2-pirrolidin-1-iletil) benzamida • N- {3-terbutil-l- [4- (2-metoxietoxi) fenil] -1H-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (2-metoxietoxi) fenil] -1H-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il)oxi] fenil }urea • N- (3-terbutil-l- {4- [2- (dietilamino) etoxi] -fenil }-lH-pirazol-5-il) -N1 - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (2-piperidin-4-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] urea • N-{ 3-terbutil-l- [3- (3-hidroxipropoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- (4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} fenil) -3-metoxipropanamida • N- (3-terbutil-l- {4- [ (2 -metoxietil) amino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil]urea • ácido 4- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -amino] -2 , 2-dimetil-4-oxobutanoico • N- (3-terbutil-l- {4- [ (4-hidroxi-3 , 3-dimetilbutil) amino] fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- (3-terbutil-l-{3- [ (3 -hidroxipropil) mino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N1 - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- (3-terbutil-l-{3- [ [ (dimetilamino) sulfonil] - (3 -hidroxipropil) amino] fenil }-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- (l-{3- [bis (2-hidroxietil) amino] fenil}-3-terbutil-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N-{1- [4- (aminometil) fenil] -3-terbutil-1H-pirazol-5-il} -N1 - [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] urea • N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}bencil) -2-metoxiacetamida • N- [3-terbutil-l- (4- { [ (2-metoxietil) amino] -metil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- [1- (4-{ [bis (2-hidroxietil) amino] metil }-fenil) -3-terbutil-lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}bencil) -glicinamida • 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- [ (2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metil] - - - benzamida • 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- [(2,2-dimetil-1, 3 -dioxolan-4-il) metil] benzamida • 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (2 , 3-dihidroxipropil) benzamida • 3 -{3 -terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2,3-dihidroxipropil) benzamida • N- {3-terbutil-l- [4- (hidroximetil) fenil] -1H-pirazol-5-il} -N1 - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • N- (3-terbutil-l- {4- [ (2 -metoxietoxi) metil] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea • 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -2-metil-N- (2-morfolin-4-iletil) -bencensulfonamida • (4- {3 -terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) acetato de etilo • ácido (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) acético • N- {3-terbutil-l- [4- (2-hidroxietil) fenil] -1H-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- [3-terbutil-l- (4-{2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il] -2-oxoetil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- [3-terbutil-l- (4-{2- [(3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il] etil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- [(4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) • fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) acetil] -L-serinato de metilo • N- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4 -iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) acetil] -L-serina • N- {3-terbutil-l- [4- (2-{ [2-hidroxi-l- (hidroximetil) etil] aminojetil) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (2-piperídin-l-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-4-iloxi) feníl] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (2-morfolin-4-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4 -iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea • N-{3-terbutil-l- [4- (3-morfolin-4-ilpropoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N1 - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (3-morfolin-4-ilpropoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea • N- {3-terbutil-l- [4- (3-hidroxipropoxi) fenil] lH-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • N- {3-terbutil-l- [4- (3-hidroxipropoxi) fenil] lH-pirazol-5-il} -N ' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea • ?- {3-terbutil-l- [4- (3-hidroxipropoxi) fenil] lH-pirazol-5-il}-?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • ?- {3-terbutil-l- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il}-?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • ?- {3-terbutil-l- [4- (2-pírrolidin-l-iletoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il}-?' - [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] urea • ?- {3-terbutil-l- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) - - fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • 4-{2- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} -amino) carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) fenoxi] etil }piperidin-l-carboxilato de terbutilo • N- {3-terbutil-l- [4- (2-piperidin-4-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il)oxi] fenil }urea • 4- (4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenoxi) butanoato de butilo • 4- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) fenoxi] butanoato de butilo • {2- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) fenoxi] etil Jcarbamato de terbutilo • N-{1- [4- (2-aminoetoxi) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • ácido 4- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) fenoxi] butanoico • ácido 4- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il } fenoxi) butanoico • 4- [2- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il }fenoxi) etil] piperidin-1-carboxilato de terbutilo • N- {3-terbutil-l- [4- (2-piperidin-4-iletoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il}-N" - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • 4- [2- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il } fenoxi) etil] piperidin-1-carboxilato de terbutilo • [2- (4-{3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenoxi) etil] carbamato de terbutilo • N-{l- [4- (2-aminoetoxi) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il} -N1 - [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] urea • [2- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3 -iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} fenoxi) etil] carbamato de terbutilo • N-{l- [4- (2-aminoetoxi) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il }-N' - [4- (piridin-3 -iloxi) -fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (2 -hidroxietoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea - • N- {3-terbutil-l- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N1 - [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] urea • N-{3-terbutil-l- [4- (2, 3-dihidroxipropoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (2,3 -dihidroxipropoxi) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • N- {3-terbutil-l- [3- (3-morfolin-4-ilpropoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [3- (3-morfolin-4-ilpropoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [3- (3-morfolin-4-ilpropoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2~metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea • N-{3-terbutil-l- [3- (3-hidroxipropoxi) fenil] lH-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • N-{3-terbutil-l- [3- (3-hidroxipropoxi) fenil] lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [3- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • N- {3-terbutil-l- [3- (2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [3- (2-pirrolidin-l-iletoxi) - - fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) fenil] -3-metoxipropanamida • N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} fenil) -2-metoxiacet mida • N- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] feniljamino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) fenil] -2-metoxiacetamida • acetato 2- [ (4- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} fenil) amino] -2 de oxoetilo • 2-bromo-N- (4- {3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il } fenil) acetamida • N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) -2-morfolin-4-ilacetamida • N- (4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -2-pirrolidin-1-ilacetamida • N- (3-terbutil-l-{4- [ (2-morfolin-4-iletil) -amino] fenil } -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -2-metoxiacetamida • N- (3-terbutil-l- {4- [ (2-hidroxietil) amino] -fenil }-lH-pirazol-5-il) - 1 - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- (3-terbutil-l- {4- [ (2 -hidroxietil) amino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N1 - [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] urea • N- (3-terbutil-l- {4- [ (2-metoxietil) amino] -fenil }-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] urea • N- (3-terbutil-l-{4- [ (3 -hidroxipropil) amino] -fenil }-lH-pirazol-5-il) -N1 - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- (3-terbutil-l- {4- [ (3 -hidroxipropil) amino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea • ácido 4- [ (4-{3-tert-butil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) amino] -4-oxobutanoico • ácido 4- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}fenil) amino] -4-oxobutanoico • ácido 4- [(4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} fenil) amino] -2 , 2-dimetil-4-oxobutanoico • N- (3-terbutil-l-{4- [ (2 -hidroxietil) amino] -fenil}-lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • N- (3-terbutil-l- {4- [ (3-hidroxipropil) amino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • N- (3-terbutil-l- {4- [ (2-metoxietil) amino] -fenil}-lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea • N- (3-terbutil-l-{4- [ [ (dimetilamino) sulfonil] - (2-hidroxietil) amino] fenil }-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- (3-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -2-metoxiacetamida • ?- (3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) -2-metoxiacetamida • ?- (3-terbutil-l- {3- [ (2-hidroxietil) amino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • ?- (3-terbutil-l- {3- [ (2-hidroxietil) amino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -?1 - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea • ?- (3-terbutil-l- {3- [ (2-metoxietil) amino] -fenil}-lH-pirazol-5-il) -?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil]urea • ?- (3-terbutil-l- {3- [ (2-metoxietil) amino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -?' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea • ?- (3-terbutil-l- {3- [ (3-hidroxipropil) amino] fenil} -lH-pirazol-5-il) -?' - [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] urea • ácido 4- [(3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}fenil) amino] -4-oxobutanoico • ácido 4- [(3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-1-il}fenil) amino] -2 , 2-dimetil-4-oxobutanoico • ácido 4- [ (3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) amino] -4-oxobutanoico • ácido 4- [(3-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} fenil) amino] -2 , 2 -dimetil- -oxobutanoico • N- [3- (3-terbutil-5- { [ ( {2-fluors-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino}-lH-pirazol-1-il) fenil] -2-metoxiacetamida • N- (3-terbutil-l- {3- [ (2-hidroxietil) amino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • • N- (3-terbutil-l- {3- [ (3 -hidroxipropil) amino] -fenil} -lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • N- (3-terbutil-l- {3- [ (2-metoxietil) amino] -fenil}-lH-pirazol-5-il) -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea • N- (3-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) - - - fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -2-morfolin-4-ilacetamida • N- (3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) -2- (1H-imidazol-1-il) acetamida • N- (3-terbutil-l- {3- [ [ (dimetilami?o) -sulfonil] (2-hidroxietil) amino] fenil } -lH-pirazol-5-il) -N'- [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- (3-terbutil-l- {3- [ (2-morfolin-4-iletil) -amino] fenil}-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • 4- {3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-N- (2-metoxietil) benzamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2-metoxietil) -N-metilbenzamida • 4- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N-metil-N- [2- (metilsulfonil) etil] benzamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (4-pirrolidin-1-ilbutil) benzamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2-morfolin- 4-iletil) benzamida • 4- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) • fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- [3- (dietilamino) propil] benzamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) - fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il } -N- [2- (dimetilamino) etil] benzamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) - fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (3-- pirrolidin-1-ilpropil) benzamida • 4- {3 -terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) • fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-N- [2- (1H- pirazol-1-il) etil] benzamida • 4- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) - fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-N- [3-(lH- imidazol-1-il) ropil] benzamida • 4- (3 -terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2- metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H- pirazol-1-il) -N- (4-pirrolidin-l-ilbutil) benzamida • 4- (3 -terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [ (2- metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H- pirazol-1-il) -N- [3- (dietilamino) propil] benzamida • 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2- metilpiridin-4-il) oxi] fenil }amino) carbonil] -amino} -1H- pirazol-1-il) -N- (2 -morfolin-4-iletil) benzamida - - • 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil Jamino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (2-pirrolidin-l-iletil) benzamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- [3- (dietilamino) propil] benzamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2-morfolin-4-iletil) benzamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3 -iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (4-pirrolidin-1-ilbutil) benzamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2-pirrolidin-1-iletil) benzamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3 -iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-N- [2- (dimetilamino) etil] benzamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3 -iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N-metil-N- [2- (metilsulfonil) etil] benzamida • 3- {3 -terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il } -N- (2-pirrolidin-1-iletil) benzamida • 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- [3-(dietilamino) propil] benzamida • 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4 -iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2-metoxietil) benzamida • 3- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) benzamida • 3 -{3 -terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- { [6- (trifluorometil) piridin-3-il] metil Jbenzamida • N- [2- (acetilamino) etil] -3- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} -carbonil) amino] -1H-pirazol-1-il Jbenzamida • 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- [3- (1H-imidazol-1-il) propil] benzamida • 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} -N- [2- (2-hidroxietoxi) etil] benzamida • 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- [2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil] benzamida • 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) benzamida • 4-{ [ (3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) -amino] -lH-pirazol-1-il} -benzoil) amino] metil }piperidin-l-carboxilato de terbutilo • 3-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4 -iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (piperidin-4-ilmetil) benzamida • 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-N- (3-hidroxipropil) benzamida • 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -a inoJ-lH-pirazol-1-il) -N- (3 -hidroxipropil) benzamida • 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] feniljamino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (2 -hidroxietil) benzamida • 3- {3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l- il } -N- (2-hidroxietil) benzamida • ?- [2- (acetilamino) etil] -3- (3 -terbutil-5- { [ ({2 -fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -lH-pirazol-1-il) benzamida • 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino}-lH-pirazol-1-il) -?- [3- (IH-imidazol-1-il) propil] benzamida - • 3- (3-terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] feniljamino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) benzamida • 3- (3-terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (2-piridin-4-iletil) benzamida • 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) -N- [3- (dietilamino) propil] benzamida • 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil Jamino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] benzamida • 3- (3 -terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (2-pirrolidin-l-iletil) benzamida • 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil Jamino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (4-pirrolidin-l-ilbutil) benzamida • 3- (3-terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -?- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) benzamida • 4- ({{3- (3 -terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} -amino) carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) enzoil] aminojmetil) piperidine- 1-carboxilato de terbutilo - • 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] feniljamino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (piperidin-4-ilmetil) benzamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) bencensulfonamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -?- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida • 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -?- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida • 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] feniljamino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -?- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] bencenesulfonamida • 4-{3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- [2- (1-metilpirrolidin-2-i1) etil] bencensulfonamida • 4-{3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-2-metil-?- (2-morfolin-4-iletil) bencensulfonamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il } -?- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) -2- (trifluorometoxi) -bencensulfonamida • 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) -2- (trifluorometoxi) -bencensulfonamida • 4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amíno} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -2-metil-N- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) bencensulfonamida • 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -2-metil-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -bencensulfonamida • 4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} amino) carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (tetrahidrofuran-2-il etil) bencensulfonamida • 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} -N- (2-metoxietil) bencensulfonamida • 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- (2 -metoxietil) bencensulfonamida • 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}-N- (2-metoxietil) bencensulfonamida - - • 3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} -N- [2-(dimetilamino) etil] bencensulfonamida • 3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) -N- [2- (dimetilamino) etil] bencensulfonamida • N- {l- [4- (aminometil) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il} -?' - [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] urea • ?- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] ámino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}bencil) 2-metoxiacetamida • ?- {l- [4- (aminometil) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il} -?' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • ?- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] -2-metoxiacetamida • ?- [3-terbutil-l- (4-{ [(2-metoxietil) amino] metil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -?1 - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • ?- [1- (4-{ [bis (2 -hidroxietil) amino] metil} -fenil) -3-terbutil-lH-pirazol-5-il] -?1 - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea • N- [1- (4- { [bis (2-hidroxietil) amino] metil} -fenil) -3-terbutil-lH-pirazol-5-il] -N ' - {2-fluoro-4- [(2- 5 - metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • N-[l-(4-{ [bis (3-hidroxipropil) amino] metil} -fenil) -3-terbutil-lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- [1- (4-{ [bis (3 -hidroxipropil) amino]metil} -fenil) -3-terbutil-lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-3-iloxi) fenil] urea • N- [1- (4- { [bis (3 -hidroxipropil) mino] metil} -fenil) -3-terbutil-lH-pirazol-5-il] -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea • N2-acetil-N- (4- {3-terbutil-5- [ ( ( [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) -amino] -lH-pirazol-1-il}bencil) glicinamida • {2- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}bencil) amino] -2-oxoetil}carbamato de terbutilo • {2- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino}carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il}bencil) amino] -1-metil-2-oxoetil} carbamato de terbutilo • N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4 -iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}bencil) -2- (1-metil-lH-imidazol-4-il) acetamida • N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}bencil) glicinamida • N- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] acetamida • N2-acetil-N- [4- (3-terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} -amino) carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] glicinamida • (2-{ [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} -amino) carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] amino} -2-oxoetil) carbamato de terbutilo • (2-{ [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} -amino) carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] amino} -l-metil-2 -oxoetil) carbamato de terbutilo • N- [4-(3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] -2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) acetamida • N- [4- (3 -terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] -l-metil-lH-imidazol-4-carboxamida • N2-acetil-N- (4-{3-terbutil-5- [ ( ( [4- (piridin- 3-iloxi) fenil] amino} carbonil) -amino] -lH-pirazol-1-il}bencil) glicinamida • {2- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-3-iloxi) fenil] amino} carbonil) -amino] -lH-pirazol-1-il}bencil) amino] -2-oxoetil}carbamato de terbutilo - • N- [4-(3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] feniljamino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] alaninamida • N- [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil Jamino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] glicinamida • N- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}bencil) alaninamida • N- [3-terbutil-l- (3- {[ (2-hidroxietil) amino] -metil} fenil) -lH-pirazol-5-il] -N1 - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N-{l- [3- (aminometil) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N-{1- [3- (aminometil) fenil] -3-terbutil-lH-pirazol-5-il}-N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • N- (3- {3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}bencil) acetamida • N- [3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] acetamida • N2-acetil-N- (3- {3-terbutil-5- [({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) -amino] -lH-pirazol-1-il Jbencil) glicinamida • N- (3-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] mino}carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}bencil) -2-metoxiacetamida • N2 -acetil-?- [3- (3-terbutil-5- { [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil} -amino) carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] glicinamida • N- [3- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil Jamino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) bencil] -2 -metoxiacetamida • ?- [3-terbutil-l- (3- { [ (2, 3-dihidroxipropil) -amino] metil} fenil) -lH-pirazol-5-il] -?' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea • ?- {3-terbutil-l- [3- (hidroximetil) fenil] -1H-pirazol-5-il} -?' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • ?- (3-terbutil-l- {4- [ (2-morfolin-4-iletoxi) -metil] fenil}-lH-pirazol-5-il) -?' - {2-fluoro-4~ [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • N- {3-terbutil-l- [4- (metoximetil) fenil] -1H-pirazol-5-il} -N ' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • ?- (3-terbutil-l- {4- [ (2-morfolin-4-iletoxi) metil] fenil} -lH-pirazol-5-il) -?' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }urea • N- {3-terbutil-l- [4- (metoximetil) fenil] -1H-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • N- (3-terbutil-l- {4- [ (2 -metoxietoxi) etil] -fenil }-lH-pirazol-5-il) -N1 - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }amino) -carbonil] amino} -1H-pirazol-1-il) fenil] acetato de etilo • ácido [4- (3-terbutil-5-{ [ ( {2-fluoro-4- [(2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil }amino) carbonil] -amino} -1H-pirazol-1-il) fenil] acético • N- {3-terbutil-l- [4- (2-hidroxietil) fenil] -1H-pirazol-5-il} -N' - {2-fluoro-4- [ (2-metilpiridin-4-il) oxi] fenil}urea • N- {3-terbutil-l- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N ' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • ?- {3-terbutil-l- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) fenil] -lH-pirazol-5-ilJ-?' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • 4- [ (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il}fenil) acetil] piperazin-1-carboxilato de terbutilo • ?- (3-terbutil-l- {4- [2- (4-metilpiperazin-l- - íl) -2-oxoetil] fenil}-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • 2- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -IH-pirazol-l-il} fenil) -N- [ (2,2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il) metil] acetamida • 2- (4-{3-terbutil-5- [ ({ [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino}carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) -N- (2-metoxietil) acetamida • 2- (4-{3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-1-il} fenil) -N- (2-morfolin-4-iletil) acetamida • N- [3-terbutil-l- (4-{2- [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-1-il] -2-oxoetil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (2-morfolin-4-iletil) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (2-pirrolidin-l-iletil) -fenil] -lH-pirazol-5-il}-N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • 2- (4-{3-terbutil-5- [ ( { [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -lH-pirazol-l-il}fenil) -N- (2-hidroxietil) acetamida • N- [3-terbutil-l- (4- {2- [ (2-hidroxietil) -amino] etil} fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (2-oxo-2-piperazin-l-iletil) fenil] -lH-pirazol-5-il} -N1 - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- [3-terbutil-l- (4-{2- [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-1-il] etil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N1 - [4-(piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- {3-terbutil-l- [4- (2-piperazin-l-iletil) -fenil] -lH-pirazol-5-il} -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • 2- (4-{3-terbutil-5- [ ( ( [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] amino} carbonil) amino] -IH-pirazol-1-il}fenil) -N- (2,3-dihidroxipropil) acetamida • N- [3-terbutil-l- (4-{2- [{2,3-dihidroxipropil) amino] etil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- [3-terbutil-l- (4- {2- [ (2-metoxietil) amino] -etil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea • N- (3-terbutil-l- {4- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] fenil}-lH-pirazol-5-il) -N' - [4- (piridin-4-iloxi") fenil] urea • N- [3-terbutil-l- (4- {2- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] etil}fenil) -lH-pirazol-5-il] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] urea.

33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, 15, 25 ó 31 o una sal, precursor, estereoisómero o metabolito farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador fisiológicamente aceptable.

34. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, 15, 25 o 31, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente para preparar una composición farmacéuticamente aceptable, para tratar trastornos hiperproliferativos.

35. Uso como se describe en la reivindicación 34, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer.

36. Uso como se describe en la reivindicación 34 ó 35, en donde el cáncer es de mama, de vías respiratorias, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, vías urinarias, ojo, hígado, piel, vías respiratorias y digestivas altas, tiroides, paratiroides y/o sus metástasis distantes.

37. Uso como se describe en la reivindicación 34 ó 35, en donde el cáncer es linfoma, sarcoma o leucemia.

38. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde el cáncer de mama es carcinoma invasivo de ductos, carcinoma lobular invasivo, carcinoma de ductos in situ o carcinoma lobular in situ.

39. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde el cáncer de las vías respiratorias es carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma pulmonar amicrocítico, adenoma bronquial o blastoma pleuropulmonar .

40. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde el cáncer de cerebro es un tumor del tallo cerebral, glioma hipotalámico, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, meduloblastoma, ependimoma, tumor neuroectodér ico o pineal.

41. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde el tumor del órgano reproductor masculino es cáncer de próstata o testicular.

42. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde el cáncer del órgano reproductor femenino es de endometrio, cervical, ovárico, vaginal, vulvar o sarcoma del útero.

43. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde el cáncer del tracto digestivo es anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, de intestino delgado o de glándulas salivales.

44. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde el cáncer del tracto urinario es de vejiga, pene, riñon, pelvis renal, uréter o uretral.

45. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde el cáncer de ojo es melanoma intraocular o retinoblastoma.

46. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde el cáncer hepático es carcinoma hepatocelular, carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar, colangiocarcinoma o colangiocarcinoma hepatocelular mixto.

47. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde el cáncer de piel es carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel o cáncer de piel sin melanoma .

48. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde el cáncer de las vías respiratorias y digestivas altas es laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, de labio o cáncer de la cavidad bucal .

49. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde el linfoma es linfoma relacionado con SIDA, linfoma no Hodgkiniano, linfoma de linfocitos T cutáneos, enfermedad de Hodgkin o linfoma del sistema nervioso central.

50. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde los sarcomas es un sarcoma del tejido suave, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma o rabdomiosarcoma.

51. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde la leucemia es leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogena crónica o leucemia de tricoleucocitos .

52. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, 15, 25 ó 31 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica, para el tratamiento de trastornos de angiogénesis.

53. Composición como se describe en la reivindicación 33, que incluye además un agente farmacéutico adicional.

54. Composición como se describe en la reivindicación 33, que incluye además un agente antihiperproliferativo adicional .

55. Composición como se describe en la reivindicación 54, en donde el agente antihiperproliferativo adicional es epotilina o su derivado, irinotecano, raloxifeno o topotecano.

56. Composición como se describe en la reivindicación 54, en donde el agente farmacéutico adicional es aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrrubicina, amsacrina, anastrozol, anz et, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o BCG tice, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de sodio de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfano, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, cel oleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadron, fosfato decadron, delestrógeno, denileucina, diftitox, depo-medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, diflucano, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, D -166HC, eligard, elitec, elence, emend, epirrubicina, epoyetina alfa, epógeno, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, estramustina fosfato de sodio, etinilestradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fadrozol, farston, filgrasti , finasteride, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo (5-FU) , fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fote ustina, fulvestrant, gamagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, clorhidrato de granisetron, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomabtiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón alfa 2, interferón alfa 2A, interferón alfa 2B, interferón ni, interferón alfa n3, interferón beta, interferon gamma la, interleucina 2, intrón A, iresa, irinotecano, kitril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolide, acetato de leuprolide, levamisol, sal de calcio del ácido levofolínico, levothroide, levoxil, lomustina, lonidamina, arinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatino, neulasta, neu ega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotide, clorhidrato de ondansetron, orapred, oxiliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargase, Pegasys, pentostatina, picibanilo, clorhidrato de policarpina, pirarrubicina, plicamicina, porfimer de sodio, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferon-A, romurtide, salageno, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, solu-medrol, ácido esparfósico, tratamiento para células pluripotenciales, estreptozocina, cloruro de estroncio-89, sintroide, tamoxifeno, tamsulosina, tasoner ina, tastolactona, taxótero, teceleucina, temozolomide, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, triosulfano, tretinoina, trexall, trimetil elamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, zinostatina estimalamer, zofran, ABI-007, acolbifeno, actimune, afinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentan, BAY 43-9006, avastina, CCl-779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina. MTC, dSLIM, dutasteride, edotecarina, eflornitina, exatecano, fenretinide, diclorhidrato de histamina, implante de hidrogel de histrelina, DOTMP holmio-166, ácido ibandrónico, interferon gamma, intron-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa de bocallave, L-651582, lanreotíde, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, liposomal MTP-PE, MX-6, nafarelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato disódico, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnasa, ácido 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID.107R, valspodar, vapreotide, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de los mismos.