JPWO2021030405A5 - - Google Patents
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均等物
〔000150〕 当業者であれば、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等物を、通例の実験程度のものを使用して、認識することができるか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲の範疇に包含されるように意図される。
出願時の特許請求の範囲
［項１] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～３００ｍｇのリプレチニブ（ｒｉｐｒｅｔｉｎｉｂ）を毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
［項２] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
［項３] 前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与される、請求項１または２に記載の方法。
［項４] 前記患者が、５００ｍｇのリプレチニブを毎日投与される、請求項２に記載の方法。
［項５] 前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与される、請求項１または２に記載の方法。
［項６] 前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与される、請求項２に記載の方法。
［項７] 前記患者が、２５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与される、請求項２に記載の方法。
［項８] 前記患者が、イマチニブの前記第１選択の投与で以前に治療されただけである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
［項９] 前記患者が、スニチニブ療法の第２選択の投与および／またはレゴラフェニブ療法の第３選択の投与を以前に与えられていない、請求項８に記載の方法。
［項１０] 前記患者が、リプレチニブの第１の用量の２１日前以内に、長軸において１．０ｃｍ以上、または前記長軸において２倍以上のスライド厚さの非リンパ節腫瘍病変を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
［項１１] リプレチニブを投与することが、スニチニブを投与せずにリプレチニブの毎日の投与を含む４２日サイクルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
［項１２] 少なくとも１つの４２日サイクルの後、前記患者が、ｍＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する、請求項１１に記載の方法。
［項１３] 前記患者が、４２日サイクルで、４週間の５０ｍｇのスニチニブの第２選択の毎日の投与の後の毎日投与のない２週間と比較して、顕著な無増悪生存期間を有し、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、請求項１１または１２に記載の方法。
［項１４] 前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン９変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、またはＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
［項１５] 前記変異が、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異である、請求項１４に記載の方法。
［項１６] 前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１７活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１８活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１４変異、ＫＩＴエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４変異、ＰＤＧＲＦＡエクソン１５変異、およびＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性変異を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
［項１７] 前記イマチニブ抵抗性変異が、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異である、請求項１６に記載の方法。
［項１８] 前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１３または１４変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４または１５変異、ＫＩＴ１７または１８活性化ループ変異、およびＰＤＧＦＲＡ １８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性変異を有する、請求項１６または１７に記載の方法。
［項１９] 前記腫瘍が、イマチニブ抵抗性ＫＩＴエクソン１７変異を有する、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
［項２０] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～２５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは前記患者がそれに対して不耐性であったか、または前記患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法。
［項２１] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは前記患者がそれに対して不耐性であったか、または前記患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法。
［項２２] 前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与される、請求項２０または２１に記載の方法。
［項２３] 前記患者が、５００ｍｇのリプレチニブを毎日投与される、請求項２１に記載の方法。
［項２４] 前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与される、請求項２０または２１に記載の方法。
［項２５] 前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与される、請求項２１に記載の方法。
［項２６] 前記患者が、２５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与される、請求項２１に記載の方法。
［項２７] 前記患者が、リプレチニブの第１の用量前の２１日以内に、修正されたＲＥＣＩＳＴ第１．１版による少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変を有する、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の方法。
［項２８] 前記患者が、リプレチニブの第１の用量の２１日前以内に、長軸において１．０ｃｍ以上、または前記長軸において２倍以上のスライド厚さの非リンパ節腫瘍病変を有する、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の方法。
［項２９] 前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン９変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、またはＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異を有する、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
［項３０] 前記変異が、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異である、請求項２９に記載の方法。
［項３１] 前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１７活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１８活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１４変異、ＫＩＴエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４変異、ＰＤＧＲＦＡエクソン１５変異、およびＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性、スニチニブ抵抗性、および／またはレゴラフェニブ抵抗性変異を有する、請求項２０～３０のいずれか一項に記載の方法。
［項３２] 前記抵抗性変異が、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異である、請求項３１に記載の方法。
［項３３] 前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１３または１４変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４または１５変異、ＫＩＴ１７または１８活性化ループ変異、およびＰＤＧＦＲＡ １８活性化ループ変異からなる群から選択される薬物抵抗性変異を有する、請求項３１または３２に記載の方法。
［項３４] 前記腫瘍が、薬物抵抗性ＫＩＴエクソン１７変異を有する、請求項２０～３３のいずれか一項に記載の方法。
［項３５] リプレチニブを投与することが、スニチニブを投与せずにリプレチニブの毎日の投与を含む４２日サイクルである、請求項２０～３４のいずれか一項に記載の方法。
［項３６] 少なくとも１つの４２日サイクルの後、前記患者が、ｍＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する、請求項３５に記載の方法。
［項３７] 前記患者が、少なくとも４週間のリプレチニブの毎日の投与後のプラセボと比較して、少なくとも５または６か月の無増悪生存期間を有する、請求項２０～３６のいずれか一項に記載の方法。
［項３８] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者にリプレチニブを含む１つ以上の錠剤を毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
［項３９] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を毎日１回投与される、請求項３８に記載の方法。
［項４０] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２つの錠剤を毎日１回投与される、請求項３８に記載の方法。
［項４１] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを含む１つの錠剤を毎日１回投与される、請求項３８に記載の方法。
［項４２] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者にリプレチニブを含む１つ以上の錠剤を経口投与することを含み、前記患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは前記患者がそれに対して不耐性であったか、または前記患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法。
［項４３] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を毎日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
［項４４] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２つの錠剤を毎日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
［項４５] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを含む１つの錠剤を毎日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
［項４６] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者が、前記リプレチニブの投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法。
［項４７] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することを含み、前記患者が、前記リプレチニブの投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法。
［項４８] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者にリプレチニブを各々含む１つ以上の錠剤、例えば、５０ｍｇ～１００ｍｇのリプレチニブを各々含む錠剤を日常的に経口投与することを含み、前記患者が、前記リプレチニブの投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法。
［項４９] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を毎日１回投与される、請求項４８に記載の方法。
［項５０] 前記患者が、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バタラニブ、クレノラニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から各々選択される２つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている、請求項４６～４９のいずれか一項に記載の方法。
［項５１] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することを含み、前記患者が、前記リプレチニブの投与前に３つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法。
［項５２] 毎日のリプレチニブ投与の少なくとも４週間後、前記患者が、ｍＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して測定される少なくとも５か月の無増悪生存期間を有する、請求項５１に記載の方法。
［項５３] 前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することが、前記患者に３つの錠剤を投与することを含み、各錠剤が、５０ｍｇのリプレチニブを含む、請求項５１または５２に記載の方法。
［項５４] 前記３つ以上のキナーゼ阻害剤のうちの１つが、イマチニブである、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
［項５５] 前記患者が、イマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブを以前に投与された、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。
［項５６] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全（ｐａｌｍｅｒ－ｐｌａｎｔａｒ ｅｒｙｔｈｒｏｄｙｓｅｓｔｈｉａ）症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
［項５７] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
［項５８] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
［項５９] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
［項６０] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
［項６１] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回または２回経口投与することを含み、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
［項６２] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下
の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、６１に記載の方法。
［項６３] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
［項６４] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
［項６５] 前記患者が、前記リプレチニブ投与時の関節痛または筋肉痛から選択されるグレード３の有害な障害に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の有害な障害を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
［項６６] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の高血圧に罹患する場合、前記方法が、前記患者の血圧が制御されるまでリプレチニブの投与を保留すること、かつ前記患者がグレード１以下の血圧を有する場合、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与すること、または前記患者がグレード１超の血圧を有する場合、１００ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することをさらに含む、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
［項６７] 進行性胃腸間質腫瘍を有する患者において、ｍＲＥＣＩＳＴ １．１によって決定される、少なくとも５か月の無増悪生存期間を達成するための方法であって、前記患者に、１００、１５０、２００、または３００ｍｇのリプレチニブを、毎日または毎日２回少なくとも２８日間経口投与することを含む、方法。
［項６８] 前記患者が、少なくとも１つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている、請求項６７に記載の方法。
［項６９] 前記患者が、少なくとも３つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている、請求項６７または６８に記載の方法。
［項７０] 前記少なくとも１つの以前のキナーゼ阻害剤が、イマチニブである、請求項６８または６９に記載の方法。
［項７１] 前記患者に、１００、１５０または２００ｍｇのリプレチニブを毎日または毎日２回少なくとも４か月間経口投与することを含む、請求項６７～７０のいずれか一項に記載の方法。
［項７２] １５０ｍｇのリプレチニブを毎日または毎日２回投与されている一方でグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患している患者を治療する方法であって、少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することを含む、方法。
［項７３] 毎日または毎日２回の１５０ｍｇのリプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患している患者を治療する方法であって、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、方法。
［項７４] 胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、前記患者が、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と同時に治療されており、前記方法が、
前記患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することであって、前記リプレチニブおよび前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与時に、前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の同時治療を伴わないリプレチニブの投与と比較して、前記患者における８０％以上の血漿濃度曲線下（ＡＵＣ ０－ｉｎｆ ）の増加したリプレチニブ面積を提供し、したがって、前記患者は、有害事象のより高いリスクにある、経口投与することと、
前記有害事象について、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤で治療されていない患者と比較して、前記患者をより頻繁に監視することと、
を含む、方法。
［項７５] 前記患者が、グレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群有害事象に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項７４に記載の方法。
［項７６] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
［項７７] 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、イトラコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、およびインジナビルからなる群から選択される、請求項７４～７６のいずれか一項に記載の方法。
［項７８] 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、イトラコナゾールである、請求項７４～７７のいずれか一項に記載の方法。
［項７９] 前記患者が、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バタラニブ、クレノラニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から各々選択される２つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている、請求項７４～７８のいずれか一項に記載の方法。
［項８０] 胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、前記患者が、プロトンポンプ阻害剤と同時に治療されており、前記方法が、前記患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することを含み、前記リプレチニブおよびプロトンポンプ阻害剤の投与時に、前記プロトンポンプ阻害剤の同時治療を伴わないリプレチニブの投与と比較して、前記患者におけるリプレチニブの血漿曝露に臨床的に顕著な差異を提供しない、方法。
［項８１] 前記プロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、およびデクスランソプラゾールからなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
［項８２] 前記プロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾールである、請求項８０または８１に記載の方法。
［項８３] 前記患者が、毎日１回、４０ｍｇの前記プロトンポンプ阻害剤と同時に治療されている、請求項８０～８２のいずれか一項に記載の方法。
［項８４] 胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、前記方法が、前記患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することを含み、前記リプレチニブが、前記患者に食物と共に、または食物なしで投与される、方法。
［項８５] 前記食品が、高脂肪食を含む、請求項８３に記載の方法。
〔000150〕 当業者であれば、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等物を、通例の実験程度のものを使用して、認識することができるか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲の範疇に包含されるように意図される。
出願時の特許請求の範囲
［項１] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～３００ｍｇのリプレチニブ（ｒｉｐｒｅｔｉｎｉｂ）を毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
［項２] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
［項３] 前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与される、請求項１または２に記載の方法。
［項４] 前記患者が、５００ｍｇのリプレチニブを毎日投与される、請求項２に記載の方法。
［項５] 前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与される、請求項１または２に記載の方法。
［項６] 前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与される、請求項２に記載の方法。
［項７] 前記患者が、２５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与される、請求項２に記載の方法。
［項８] 前記患者が、イマチニブの前記第１選択の投与で以前に治療されただけである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
［項９] 前記患者が、スニチニブ療法の第２選択の投与および／またはレゴラフェニブ療法の第３選択の投与を以前に与えられていない、請求項８に記載の方法。
［項１０] 前記患者が、リプレチニブの第１の用量の２１日前以内に、長軸において１．０ｃｍ以上、または前記長軸において２倍以上のスライド厚さの非リンパ節腫瘍病変を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
［項１１] リプレチニブを投与することが、スニチニブを投与せずにリプレチニブの毎日の投与を含む４２日サイクルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
［項１２] 少なくとも１つの４２日サイクルの後、前記患者が、ｍＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する、請求項１１に記載の方法。
［項１３] 前記患者が、４２日サイクルで、４週間の５０ｍｇのスニチニブの第２選択の毎日の投与の後の毎日投与のない２週間と比較して、顕著な無増悪生存期間を有し、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、請求項１１または１２に記載の方法。
［項１４] 前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン９変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、またはＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
［項１５] 前記変異が、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異である、請求項１４に記載の方法。
［項１６] 前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１７活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１８活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１４変異、ＫＩＴエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４変異、ＰＤＧＲＦＡエクソン１５変異、およびＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性変異を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
［項１７] 前記イマチニブ抵抗性変異が、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異である、請求項１６に記載の方法。
［項１８] 前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１３または１４変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４または１５変異、ＫＩＴ１７または１８活性化ループ変異、およびＰＤＧＦＲＡ １８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性変異を有する、請求項１６または１７に記載の方法。
［項１９] 前記腫瘍が、イマチニブ抵抗性ＫＩＴエクソン１７変異を有する、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
［項２０] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～２５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは前記患者がそれに対して不耐性であったか、または前記患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法。
［項２１] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは前記患者がそれに対して不耐性であったか、または前記患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法。
［項２２] 前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与される、請求項２０または２１に記載の方法。
［項２３] 前記患者が、５００ｍｇのリプレチニブを毎日投与される、請求項２１に記載の方法。
［項２４] 前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与される、請求項２０または２１に記載の方法。
［項２５] 前記患者が、１５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与される、請求項２１に記載の方法。
［項２６] 前記患者が、２５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与される、請求項２１に記載の方法。
［項２７] 前記患者が、リプレチニブの第１の用量前の２１日以内に、修正されたＲＥＣＩＳＴ第１．１版による少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変を有する、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の方法。
［項２８] 前記患者が、リプレチニブの第１の用量の２１日前以内に、長軸において１．０ｃｍ以上、または前記長軸において２倍以上のスライド厚さの非リンパ節腫瘍病変を有する、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の方法。
［項２９] 前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン９変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、またはＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異を有する、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
［項３０] 前記変異が、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異である、請求項２９に記載の方法。
［項３１] 前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１７活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１８活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１４変異、ＫＩＴエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４変異、ＰＤＧＲＦＡエクソン１５変異、およびＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性、スニチニブ抵抗性、および／またはレゴラフェニブ抵抗性変異を有する、請求項２０～３０のいずれか一項に記載の方法。
［項３２] 前記抵抗性変異が、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異である、請求項３１に記載の方法。
［項３３] 前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１３または１４変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４または１５変異、ＫＩＴ１７または１８活性化ループ変異、およびＰＤＧＦＲＡ １８活性化ループ変異からなる群から選択される薬物抵抗性変異を有する、請求項３１または３２に記載の方法。
［項３４] 前記腫瘍が、薬物抵抗性ＫＩＴエクソン１７変異を有する、請求項２０～３３のいずれか一項に記載の方法。
［項３５] リプレチニブを投与することが、スニチニブを投与せずにリプレチニブの毎日の投与を含む４２日サイクルである、請求項２０～３４のいずれか一項に記載の方法。
［項３６] 少なくとも１つの４２日サイクルの後、前記患者が、ｍＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する、請求項３５に記載の方法。
［項３７] 前記患者が、少なくとも４週間のリプレチニブの毎日の投与後のプラセボと比較して、少なくとも５または６か月の無増悪生存期間を有する、請求項２０～３６のいずれか一項に記載の方法。
［項３８] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者にリプレチニブを含む１つ以上の錠剤を毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
［項３９] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を毎日１回投与される、請求項３８に記載の方法。
［項４０] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２つの錠剤を毎日１回投与される、請求項３８に記載の方法。
［項４１] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを含む１つの錠剤を毎日１回投与される、請求項３８に記載の方法。
［項４２] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者にリプレチニブを含む１つ以上の錠剤を経口投与することを含み、前記患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、もしくは前記患者がそれに対して不耐性であったか、または前記患者が、イマチニブ、スニチニブおよび／もしくはレゴラフェニブのうちの１つ以上に対して文書化された不耐性を有する、方法。
［項４３] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を毎日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
［項４４] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２つの錠剤を毎日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
［項４５] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを含む１つの錠剤を毎日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
［項４６] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者が、前記リプレチニブの投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法。
［項４７] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することを含み、前記患者が、前記リプレチニブの投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法。
［項４８] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者にリプレチニブを各々含む１つ以上の錠剤、例えば、５０ｍｇ～１００ｍｇのリプレチニブを各々含む錠剤を日常的に経口投与することを含み、前記患者が、前記リプレチニブの投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法。
［項４９] 前記患者が、５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３つの錠剤を毎日１回投与される、請求項４８に記載の方法。
［項５０] 前記患者が、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バタラニブ、クレノラニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から各々選択される２つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている、請求項４６～４９のいずれか一項に記載の方法。
［項５１] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することを含み、前記患者が、前記リプレチニブの投与前に３つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与された、方法。
［項５２] 毎日のリプレチニブ投与の少なくとも４週間後、前記患者が、ｍＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して測定される少なくとも５か月の無増悪生存期間を有する、請求項５１に記載の方法。
［項５３] 前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回経口投与することが、前記患者に３つの錠剤を投与することを含み、各錠剤が、５０ｍｇのリプレチニブを含む、請求項５１または５２に記載の方法。
［項５４] 前記３つ以上のキナーゼ阻害剤のうちの１つが、イマチニブである、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
［項５５] 前記患者が、イマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブを以前に投与された、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。
［項５６] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全（ｐａｌｍｅｒ－ｐｌａｎｔａｒ ｅｒｙｔｈｒｏｄｙｓｅｓｔｈｉａ）症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
［項５７] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
［項５８] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者の腫瘍が、イマチニブの第１選択の投与、スニチニブの第２選択の投与、およびレゴラフェニブの第３選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
［項５９] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
［項６０] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
［項６１] 進行性胃腸間質腫瘍に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回または２回経口投与することを含み、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、方法。
［項６２] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下
の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、６１に記載の方法。
［項６３] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
［項６４] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
［項６５] 前記患者が、前記リプレチニブ投与時の関節痛または筋肉痛から選択されるグレード３の有害な障害に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の有害な障害を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
［項６６] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード３の高血圧に罹患する場合、前記方法が、前記患者の血圧が制御されるまでリプレチニブの投与を保留すること、かつ前記患者がグレード１以下の血圧を有する場合、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与すること、または前記患者がグレード１超の血圧を有する場合、１００ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することをさらに含む、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
［項６７] 進行性胃腸間質腫瘍を有する患者において、ｍＲＥＣＩＳＴ １．１によって決定される、少なくとも５か月の無増悪生存期間を達成するための方法であって、前記患者に、１００、１５０、２００、または３００ｍｇのリプレチニブを、毎日または毎日２回少なくとも２８日間経口投与することを含む、方法。
［項６８] 前記患者が、少なくとも１つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている、請求項６７に記載の方法。
［項６９] 前記患者が、少なくとも３つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている、請求項６７または６８に記載の方法。
［項７０] 前記少なくとも１つの以前のキナーゼ阻害剤が、イマチニブである、請求項６８または６９に記載の方法。
［項７１] 前記患者に、１００、１５０または２００ｍｇのリプレチニブを毎日または毎日２回少なくとも４か月間経口投与することを含む、請求項６７～７０のいずれか一項に記載の方法。
［項７２] １５０ｍｇのリプレチニブを毎日または毎日２回投与されている一方でグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患している患者を治療する方法であって、少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することを含む、方法。
［項７３] 毎日または毎日２回の１５０ｍｇのリプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患している患者を治療する方法であって、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、方法。
［項７４] 胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、前記患者が、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と同時に治療されており、前記方法が、
前記患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することであって、前記リプレチニブおよび前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与時に、前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の同時治療を伴わないリプレチニブの投与と比較して、前記患者における８０％以上の血漿濃度曲線下（ＡＵＣ ０－ｉｎｆ ）の増加したリプレチニブ面積を提供し、したがって、前記患者は、有害事象のより高いリスクにある、経口投与することと、
前記有害事象について、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤で治療されていない患者と比較して、前記患者をより頻繁に監視することと、
を含む、方法。
［項７５] 前記患者が、グレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群有害事象に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、リプレチニブの投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項７４に記載の方法。
［項７６] 前記患者が、前記リプレチニブの投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日のリプレチニブを投与することまたはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
［項７７] 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、イトラコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、およびインジナビルからなる群から選択される、請求項７４～７６のいずれか一項に記載の方法。
［項７８] 前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、イトラコナゾールである、請求項７４～７７のいずれか一項に記載の方法。
［項７９] 前記患者が、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バタラニブ、クレノラニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から各々選択される２つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている、請求項７４～７８のいずれか一項に記載の方法。
［項８０] 胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、前記患者が、プロトンポンプ阻害剤と同時に治療されており、前記方法が、前記患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することを含み、前記リプレチニブおよびプロトンポンプ阻害剤の投与時に、前記プロトンポンプ阻害剤の同時治療を伴わないリプレチニブの投与と比較して、前記患者におけるリプレチニブの血漿曝露に臨床的に顕著な差異を提供しない、方法。
［項８１] 前記プロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、およびデクスランソプラゾールからなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
［項８２] 前記プロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾールである、請求項８０または８１に記載の方法。
［項８３] 前記患者が、毎日１回、４０ｍｇの前記プロトンポンプ阻害剤と同時に治療されている、請求項８０～８２のいずれか一項に記載の方法。
［項８４] 胃腸間質腫瘍の治療を必要とする患者において胃腸間質腫瘍を治療する方法であって、前記方法が、前記患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することを含み、前記リプレチニブが、前記患者に食物と共に、または食物なしで投与される、方法。
［項８５] 前記食品が、高脂肪食を含む、請求項８３に記載の方法。
Claims (14)
- 以下の構造で表わされる化合物：
- （ｉ）前記患者が、イマチニブの前記第１選択の投与で以前に治療されただけであり、任意選択で、スニチニブ療法の第２選択の投与および／またはレゴラフェニブ療法の第３選択の投与を以前に与えられていない；および／または
（ｉｉ）前記患者が、前記化合物の第１の用量の２１日前以内に、長軸において１．０ｃｍ以上、または前記長軸において２倍以上のスライド厚さの非リンパ節腫瘍病変を有する；および／または
（ｉｉｉ）前記化合物を投与することが、スニチニブを投与せずに前記化合物の毎日の投与を含む４２日サイクルであり、任意選択で、少なくとも１つの４２日サイクルの後、前記患者が、ｍＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する、および／または、前記患者が、４２日サイクルで、４週間の５０ｍｇのスニチニブの第２選択の毎日の投与の後の毎日投与のない２週間と比較して、顕著な無増悪生存期間を有し、前記患者の腫瘍がイマチニブの以前の第１選択の投与から進行しているか、または前記患者がそれに対して不耐性であった、
請求項１に記載の医薬組成物。 - （ｉ）前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン９変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、またはＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異、例えば、ＫＩＴエクソン９変異を有し、任意選択で、前記変異が、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異である；および／または
（ｉｉ）前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１７活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１８活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１４変異、ＫＩＴエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４変異、ＰＤＧＲＦＡエクソン１５変異、およびＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性変異を有し、任意選択で、前記イマチニブ抵抗性変異が、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異である、および／または、前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１３または１４変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４または１５変異、ＫＩＴ１７または１８活性化ループ変異、およびＰＤＧＦＲＡ １８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性変異を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。 - 以下の構造で表わされる化合物：
- （ｉ）前記患者が、１５０ｍｇの前記化合物を毎日１回投与される；および／または
（ｉｉ）前記患者が、前記化合物の第１の用量前の２１日以内に、修正されたＲＥＣＩＳＴ第１．１版による少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変を有する；および／または
（ｉｉｉ）前記患者が、前記化合物の第１の用量の２１日前以内に、長軸において１．０ｃｍ以上、または前記長軸において２倍以上のスライド厚さの非リンパ節腫瘍病変を有する；および／または
（ｉｖ）前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン９変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、またはＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異を有し、任意選択で、前記変異が、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異である；および／または
（ｖ）前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１７活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１８活性化ループ変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１４変異、ＫＩＴエクソン１８変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１２変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４変異、ＰＤＧＲＦＡエクソン１５変異、およびＰＤＧＦＲＡエクソン１８活性化ループ変異からなる群から選択されるイマチニブ抵抗性、スニチニブ抵抗性、および／またはレゴラフェニブ抵抗性変異を有し、任意選択で、前記抵抗性変異が、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異である、および／または、前記腫瘍が、ＫＩＴエクソン１３または１４変異、ＰＤＧＦＲＡエクソン１４または１５変異、ＫＩＴ１７または１８活性化ループ変異、およびＰＤＧＦＲＡ １８活性化ループ変異からなる群から選択される薬物抵抗性変異を有する；および／または
（ｖｉ）前記腫瘍が、薬物抵抗性ＫＩＴエクソン１７変異を有する；および／または
（ｖｉｉ）前記化合物を投与することが、スニチニブを投与せずに前記化合物の毎日の投与を含む４２日サイクルであり、任意選択で、少なくとも１つの４２日サイクルの後、前記患者が、ｍＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する；および／または
（ｖｉｉｉ）前記患者が、少なくとも４週間の前記化合物の毎日の投与後にプラセボと比較して、少なくとも５または６か月の無増悪生存期間を有する、
請求項４に記載の医薬組成物。 - 以下の構造で表わされる化合物：
前記患者は、前記化合物の投与前に少なくとも２つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されており、任意選択で、前記患者が、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バタラニブ、クレノラニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から各々選択される２つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている、医薬組成物。 - 以下の構造で表わされる化合物：
- （ｉ）前記化合物の毎日の投与の少なくとも４週間後、前記患者が、ｍＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して測定される少なくとも５か月の無増悪生存期間を有する；および／または
（ｉｉ）前記患者に１５０ｍｇの前記化合物を毎日１回経口投与することが、前記患者に３つの錠剤を投与することを含み、各錠剤が、５０ｍｇの前記化合物を含む；および／または
（ｉｉｉ）前記３つ以上のキナーゼ阻害剤のうちの１つが、イマチニブである；および／または
（ｉｖ）前記患者が、イマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブを以前に投与された、
請求項７に記載の医薬組成物。 - 前記患者が、前記化合物の投与時にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）少なくとも７日間、または前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまで、前記化合物の投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日の前記化合物を少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項２～４、７および８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、前記化合物の投与時にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、前記化合物の投与を保留すること、ｂ）前記患者が投与を保留する７日以内に前記手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで、前記患者に１５０ｍｇの毎日の前記化合物を投与すること、またはｃ）前記患者が回復していない場合、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日の前記化合物を少なくとも２８日間投与することをさらに含む、請求項２～４、７および８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- （ｉ）前記患者が、前記化合物投与時に関節痛または筋肉痛から選択されるグレード３の有害な障害に罹患する場合、前記方法が、ａ）前記患者がグレード１以下の有害な障害を有するまで、前記化合物の投与を保留し、次いで、前記患者に１００ｍｇの毎日の前記化合物を少なくとも２８日間投与することをさらに含む；または
（ｉｉ）前記患者が、前記化合物の投与時にグレード３の高血圧に罹患する場合、前記方法が、前記患者の血圧が制御されるまで前記化合物の投与を保留すること、かつ前記患者がグレード１以下の血圧を有する場合、前記患者に１５０ｍｇの毎日の前記化合物を投与すること、または前記患者がグレード１超の血圧を有する場合、１００ｍｇの毎日の前記化合物を投与することをさらに含む、請求項２～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 進行性胃腸間質腫瘍を有する患者において、ｍＲＥＣＩＳＴ １．１によって決定される、少なくとも５か月の無増悪生存期間を達成するための方法において使用するための、以下の構造で表わされる化合物：
（ｉ）前記患者が、少なくとも１つの以前のキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ、を投与されている；および／または
（ｉｉ）前記患者が、少なくとも３つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている；および／または
（ｉｉｉ）前記方法が、前記患者に、１００、１５０または２００ｍｇの前記化合物を毎日または毎日２回少なくとも４か月間経口投与することを含む、
医薬組成物。 - 以下の構造で表わされる化合物：
- 以下の構造で表わされる化合物：
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