CN101553232A - 用于治疗增殖性疾病的激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗各种疾病的新的激酶抑制剂和调节剂化合物。更具体地讲，本发明涉及该化合物、激酶/化合物加合物、治疗疾病的方法以及合成该化合物的方法。优选该化合物用于调节Raf激酶及其疾病多形体的激酶活性。本发明化合物可用于治疗哺乳动物的癌症，尤其是人的癌症，包括但不限于恶性黑素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌和间皮瘤。本发明化合物还可用于治疗类风湿性关节炎和视网膜病，包括糖尿病性视网膜神经病和黄斑变性。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2006年9月14日申请的临时申请60/844552的权益。该申请在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及用于治疗各种疾病的新的激酶抑制剂和调节剂化合物。更具体的讲，本发明涉及该化合物、激酶/化合物加合物、治疗疾病的方法以及合成该化合物的方法。优选这类化合物可用于调节Raf激酶的激酶活性和其疾病多形体。
发明背景
已经明确证实蛋白激酶家族的许多成员与各种增殖性疾病的发病有关，因而代表了这些疾病的重要治疗靶。一些与本发明有关的增殖性疾病包括癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和视网膜病。已经证明导致这些疾病发病或者对其发病起作用的激酶的重要实例包括但不限于BRaf、CRaf、Abl、KDR(VEGF)、EGFR/HER1、HER2、HER3、cMET、FLT-3、PDGFR-a、PDGFR-b、p38、cKIT和JAK2。
位于细胞表面生长因子受体活化下游的一个主要信号传导途径是Ras-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途径(Peyssonnaux，C.等人，Biol.Cell(2001)93：53-62)。当一种或多种参与这种信号传导级联的蛋白质发生突变时，则引发癌症。细胞增殖和分化变得失控，细胞存活机制被激活，这使得失控的癌细胞不再受到保护性的程序性细胞死亡的监管。已经证实p21-Ras蛋白中的突变是该信号传导途径失控的主要原因，其导致人类癌症的形成。在大约30％的人类癌症中已经鉴别出p21-Ras突变(Bolton等人，Ann.Rep.Med.Chem.(1994)29：165-174)。P21-Ras蛋白中的致癌性突变引起组成型活性信号传导级联，导致RAF-MEK-ERK-MAP激酶途径下游组分的活化失控(Magnuson等人，Semin.Cancer Biol.(1994)5：247-253)。有三种RAF激酶参与这种信号传导级联，称为ARAF、BRAF和CRAF(Peyssonnaux，C.等人，Biol.Cell(2001)93：53-62；Avruch，J.，Recent Prog.Horm.Res.(2001)56：127-155；Kolch，W.，Biochem.J.(2000)351：289-305)。这些RAF激酶同工型都被Ras活化，从而在突变与失控的p21-Ras蛋白活性所致的癌症中被活化。除了这种信号传导级联在初始p21-Ras蛋白水平上的活化以外，还已经在BRAF激酶中发现了突变，这导致p21-Ras级联下游的活化(Davies，H.，等人，Nature(2002)417：949-954)。BRAF激酶中位置600的显性单一位点突变被证实是特别有攻击性的，它与大约80％所观察到的人类恶性黑素瘤有关。这种突变用带负电的氨基酸谷氨酸代替正常情况下的中性氨基酸缬氨酸。这种单一位点突变足以赋予突变的BRAF激酶以组成型活性，导致信号传导途径失控和人类癌症。因此，BRAF激酶的小分子抑制剂是治疗人类恶性病的合理手段，无论该信号传导突变是位于上游p21-Ras蛋白的水平还是位于BRAF激酶的水平。
已报道的大多数小分子激酶抑制剂已被证实以三种方式之一结合。大多数所报道的抑制剂与活性位点的ATP结合结构域相互作用，并通过与ATP竞争占据来发挥它们的效应。其它抑制剂已被证实与称为“构象内DFG(DFG-in-conformation)”袋的蛋白质的单独的疏水性区域结合，还有一些抑制剂被证实既与ATP结构域结合又与“构象内DFG”袋结合。RAF激酶抑制剂的具体实例可以参见Lowinger等人，Current PharmaceuticalDesign(2002)8：2269-2278；Dumas，J.等人.，Current Opinion in DrugDiscovery &Development(2004)7：600-616；Dumas，J.等人，WO2003068223A1(2003)；Dumas，J.等人，WO 9932455A1(1999)和Wan，P.T.C.等人，Cell(2004)116：855-867。
在生理学上，激酶受到共同的活化/去活化机理的调节，其中激酶蛋白质的特定活化环序列结合到同一蛋白质上的特定袋内，所述袋被称为开关控制袋(进一步的细节参见WO 200380110049)。这类结合发生于活化环的特定氨基酸残基被修饰、例如通过磷酸化、氧化或亚硝基化被修饰之时。活化环向开关袋的结合导致蛋白质构象变化为它的活性形式(Huse，M.和Kuriyan，J.Cell(109)275-282)。
发明概述
本发明的化合物可用于治疗哺乳动物癌症，尤其是人类癌症，包括但不限于恶性黑素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、乳头状甲状腺癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、脊髓增殖性疾病和间皮瘤。本发明的化合物也可用于治疗炎性疾病，包括类风湿性关节炎、视网膜病(包括糖尿病性视网膜神经病和黄斑变性)、心血管疾病和代谢疾病。
优选实施方案的描述
下面的描述涉及各种化合物及其部分。
碳环基是指选自下列的碳环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、二环[2.2.2]辛基和二环[2.2.2]辛烯基；
卤素是指氟、氯、溴和碘；
芳基是指单环或稠合的二环环系，其特征在于至少一个碳环的环碳原子共享离域π电子(芳香性)；优选的芳基环选自苯基、萘基、四氢萘基、茚基和茚满基；
杂芳基是指单环或稠合的二环环系，其特征在于至少一个碳环或杂环的环碳原子或杂原子(包括氮、氧或硫)共享离域π电子(芳香性)；杂芳基环选自但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢羟基嘌呤基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚胺基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪基吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂
基、苯并二氮杂
基、苯并氧杂基或苯并氧氮杂
基；
杂环基是指含有碳和选自氧、氮或硫的杂原子的单环，并且其中在环碳原子或杂原子中不存在共享的离域π电子(芳香性)；杂环基环包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
基、氧杂
基、二氮杂
基、托烷基和高托烷基；
聚-芳基是指两个或多个单环或稠合的芳基二环环系，其特征在于至少一个碳环的环碳原子共享离域π电子(芳香性)，其中含有的环任选地连接在一起；
聚-杂芳基是指两个或多个单环或稠合的二环环系，其特征在于至少一个碳环或杂环的环碳原子或杂原子(包括氮、氧或硫)共享离域π电子(芳香性)，其中含有的环任选地连接在一起，其中聚-杂芳基环系的至少一个单环或稠合的二环选自以上广泛定义的杂芳基，其它的环选自以上广泛定义的芳基、杂芳基或杂环基；
聚-杂环基是指含有碳和选自氧、氮或硫的杂原子的两个或多个单环或稠合的二环环系，并且其中在环碳原子或杂原子中不存在共享的离域π电子(芳香性)，其中含有的环任选地连接，其中聚-杂芳基环系的至少一个单环或稠合的二环选自以上广泛定义的杂环基，其它的环选自以上广泛定义的芳基、杂芳基或杂环基；
低级烷基是指直链或支链C1-C6烷基；
与基团有关的取代的是指另外的取代基可以在基团上任意可接受的位置上与该基团连接。
术语盐包括通常用于形成游离酸的碱金属盐以及形成游离碱的加成盐的可药用盐。盐的性质不是关键的，只要其是可药用盐即可。适当的可药用酸加成盐可从无机酸或从有机酸制得。所述无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可以选自脂肪族、环脂族、芳香族、芳基脂肪族和杂环基羧酸和磺酸，其实例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己氨基磺酸、海藻酸、3-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。含有游离酸的本发明化合物的适宜的可药用盐包括金属盐和有机盐。更优选的金属盐包括但不限于适当的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它生理学上可接受的金属盐。这类盐可以从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。优选的有机盐可以从伯胺、仲胺、叔胺和季铵盐制备，部分地包括氨丁三醇、二乙胺、四-N-甲基铵、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。
术语前药是指可在体内恢复成活性形式的活性化合物的衍生物。例如，将活性药物的羧酸形式酯化以产生前药，随后该酯在体内转化以恢复成羧酸形式。参见Ettmayer等人，J.Med.Chem，2004，47(10)，2393-2404和Lorenzi等人、J.Pharm.Exp.Therpeutics，2005，883-8900。
1.本发明的第一方面-化合物、制备和方法
在本发明的第一方面，化合物是式Ia化合物
其中E1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和萘基；
其中A选自苯基、萘基、C3-C8碳环基、茚满基、四氢萘基、茚基、G1、G2、G3、G4和-CHR4R8；
G1是选自下列的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；
G2是选自下列的稠合的二环杂芳基：吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢羟基嘌呤基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚胺基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪基吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂
基、苯并二氮杂基、苯并氧杂
基和苯并氧氮杂
基；
G3是选自下列的非稠合的二环杂芳基：吡啶基嘧啶基、嘧啶基嘧啶基、噁唑基嘧啶基、噻唑基嘧啶基、咪唑基嘧啶基、异噁唑基嘧啶基、异噻唑基嘧啶基、吡唑基嘧啶基、三唑基嘧啶基、噁二唑基嘧啶基、噻二唑基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氧代硫代吗啉基嘧啶基和硫代吗啉基嘧啶基；
G4是选自下列的杂环基：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
基、氧杂
基、二氮杂
基、托烷基和高托烷基；
A环可任选地被一个或多个-X1-A1部分所取代；
X1选自-(CH2)n-(O)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(S)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C＝O)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C(＝O)-NR3)r-(CH2)n-和-(CH2)n-(SO2-NR3)r-(CH2)n-，其中亚烷基中的任何一个可以是直链或支链的；
X2选自C1-C6烷基、支链C2-C6烷基和直接键，其中E1直接连接到式Ia的NR3基团上；
A1选自氢、芳基、G1、G2、G3、G4、C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、-N(R4)2、-R5、-C(O)N(R4)2、C(O)R5、C1-C6烷氧基和其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷氧基；
当A和A1具有一个或多个可取代的sp2-杂化碳原子时，各个sp2杂化碳原子可任选地被Z1或Z3取代基所取代；
当A和A1具有一个或多个可取代的sp3-杂化碳原子时，各个sp3杂化碳原子可任选地被Z2或Z3取代基所取代；
当A和A1具有一个或多个可取代的氮原子时，各个氮原子可任选地被Z4取代基所取代；
各Z1独立地并且单独地选自氢、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)2NC1-C6烷基、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n、(R4)2NC2-C6烷基O-(CH2)n、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、(R4)2N-CO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基-、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NSO2-、-SOR3、(R4)2NSO2-、-SO2R3、-SOR4、-C(＝O)R6、-C(＝NOH)R6、-C(＝NOR3)R6、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、苯氧基、-(CH2)n-O-(CH2)n-G1、-(CH2)n-O-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、-S(O)2R5、-N＝S(O)R6R8、-S(O)(＝NR3)R6、-(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、-(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)2R8、-S(O)2NHC(O)R8、-(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5、-(CH2)nS(O)2NH(CH2)qR5、-CH(OH)(CH2)pR5、-CH(OH)CH(OH)R4、-(CH2)nN(R4)2、-(CH2)nR5、-C(＝NH)R5、-C(＝NH)N(R4)2、-C(＝NOR3)R5、-C(＝NOR3)N(R4)2和-NHC(＝NH)R8；
如果Z1含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z2独立地并且单独地选自氢、芳基、C1-C6烷基、C3-C8碳环基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-、(R4)2N-、(R4)2NC1-C6烷基-、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n-、(R4)2NC2-C6烷基O-(CH2)n-、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、(R4)2N-CO-C1-C6烷基-、羧基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-SO2R5、-SO2R8、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-C(O)R8、＝O、＝NOH、＝N(OR6)、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)n-O-(CH2)n-G1、-(CH2)n-O-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、-(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、-(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)2R8、-(CH2)NHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2R5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5和-(CH2)nR5；
如果Z2含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z3独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中的烷基可以是部分地或全部氟代的氟烷基、氰基、羟基、甲氧基、氧代、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、-N(R4)-C(＝O)R8、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-N(R4)SO2R5、-N(R4)SO2R8、-(CH2)n-N(R3)2、-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-C(＝O)R5、-C(＝O)R8和硝基；
如果Z3含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z4独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基-O-C2-C6烷基、(R4)2N-CO-C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO2R8、-COR8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)q-O-(CH2)n-G1、-(CH2)q-O-(CH2)n-G4、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-G4、-(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)qC(O)R5、-(CH2)qOC(O)R5、-(CH2)qR5、-(CH2)qNR4(CH2)qR5和-(CH2)qO(CH2)qR5；
如果Z4含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z6独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-OR4、C1-C6烷硫基、(R3)2N-、(R4)2N-、-R5、-N(R3)COR8、-N(R4)COR8、-N(R3)SO2R6-、-CON(R3)2、-CON(R4)2、-COR5、-SO2N(R4)2、卤素、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、氰基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷氧基、-O-(CH2)q-N(R4)2、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-O-烷基、-O-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-(NR3)r-(CH2)n-R17、-(O)r-R17、-(S)r-R17和-(CH2)r-R17；
如果Z6含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
其中各R3独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基和Z3-取代的苯基；
各R4独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C1-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支链二羟基C1-C6烷基、-(CH2)p-N(R7)2、-(CH2)p-R5、-(CH2)p-C(O)N(R7)2、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17；
各R5独立地并且单独地选自
并且其中符号(##)是R5基团的连接点；
各R6独立地并且单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、苯基、G1和G4；
各R7独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、二羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链二羟基C2-C6烷基、-(CH2)q-R5、-(CH2)n-C(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17；
各R8独立地并且单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中的烷基是部分地或全部氟代的氟烷基、C3-C8碳环基、Z3-取代的苯基、Z3-取代的苯基C1-C6烷基、Z3-取代的G1、Z3-取代的G1-C1-C6烷基、Z2-取代的G4、Z2-取代的G4-C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、N(R3)2、N(R4)2和R5；
各R10独立地并且单独地选自CO2H、CO2C1-C6烷基、CO-N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)2；
R16独立地并且单独地选自氢、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中的烷基可以是部分地或全部氟代的氟烷基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中的烷基可以是部分地或全部氟代的C1-C6氟烷氧基、-N(R3)2、-N(R4)2、C2-C3炔基和硝基；
各R17选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁唑啉、噁唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、氮杂
基、氧杂
基、二氮杂基、吡咯烷基和哌啶基；
其中R17可进一步被一个或多个Z2、Z3或Z4基团所取代；
R19是H或C1-C6烷基；
其中两个R3或R4基团独立地并且单独地选自C1-C6烷基和支链C3-C6烷基、羟基烷基和烷氧基烷基并且连接到相同的氮原子上，所述的基团可环化以形成C3-C7杂环基环；
并且k是1或2；n是0-6；p是1-4；q是2-6；r是0或1；t是1-3。
1.1举例说明了优选的E1-X2部分的式Ia化合物
在第1部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Ib的结构
1.2举例说明了优选的A部分的式Ia化合物
在第1.1部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Ic的结构
1.3举例说明了优选的A1部分的式Ia化合物
在第1.2部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Id的结构
其中A1选自支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.3a举例说明了更优选的X2-E1部分的式Id化合物
在第1.3部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Ie的结构
1.3b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Id化合物
在第1.3部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式If的结构
其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.4举例说明了其它优选的A1部分的式Ia化合物
在第1.2部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式Ig的结构
其中A1选自支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.4a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Ig化合物
在第1.4部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Ih的结构
1.4b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Ig化合物
在第1.4部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式Ii的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.5举例说明了其它优选的A部分的式Ia化合物
在第1.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式Ij的结构
其中A1选自支链Z2-取代的C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.5a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Ij化合物
在第1.5部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Ik的结构
1.5b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Ij化合物
在第1.5部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式Il的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.6举例说明了其它优选的A部分的式Ia化合物
在第1.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式Im的结构
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.6a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Im化合物
在第1.6部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式In的结构
1.6b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Im化合物
在第1.6部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式Io的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.7举例说明了其它优选的A部分的式Ia化合物
在第1.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式Ip的结构
其中A1选自Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.7a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Ip化合物
在第1.7部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Iq的结构
1.7b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Ip化合物
在第1.7部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式Ir的结构
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.8举例说明了其它优选的A部分的式Ia化合物
在第1.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式Is的结构
其中虚线键是饱和或不饱和键；
并且其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.8a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Is化合物
在第1.8部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式It的结构
1.8b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Is化合物
在第1.8部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式Iu的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.9举例说明了其它优选的A部分的式Ia化合物
在第1.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式Iv的结构
其中虚线键是饱和或不饱和键；
并且其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.9a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Iv化合物
在第1.9部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Iw的结构
1.9b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Iv化合物
在第1.9部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式Ix的结构
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.10举例说明了其它优选的A部分的式Ia化合物
在第1.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式Iy的结构
其中A1选自Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.10a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Iy化合物
在第1.10部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Iz的结构
1.10b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Iy化合物
在第1.10部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式Iaa的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.11举例说明了其它优选的A部分的式Ia化合物
在第1.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式Ibb的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.11a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Ibb化合物
在第1.11部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Icc的结构
1.11b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Ibb化合物
在第1.11部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式Idd的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.12举例说明了其它优选的A部分的式Ia化合物
在第1.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式Iee的结构
其中Q1和Q2单独地并且独立地选自N和CH；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.12a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Iee化合物
在第1.12部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Iff的结构
1.12b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Iee化合物
在第1.12部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式Igg的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.13举例说明了其它优选的A部分的式Ia化合物
在第1.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式Ihh的结构
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.13a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Ihh化合物
在第1.13部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Iii的结构
1.13b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Ihh化合物
在第1.13部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式Ijj的结构
并且其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.14举例说明了其它优选的A部分的式Ia化合物
在第1.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式Ikk的结构
其中Q6是N或C-A1；
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.14a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Ikk化合物
在第1.14部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Ill的结构
1.14b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Ikk化合物
在第1.14部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式Imm的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.15举例说明了其它优选的A部分的式Ia化合物
在第1.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式Inn的结构
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.15a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Inn化合物
在第1.15部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Ioo的结构
1.15b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Inn化合物
在第1.15部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式Ipp的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.16举例说明了其它优选的A部分的式Ia化合物
在第1.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式Iqq的结构
其中Q3、Q4和Q5选自N-A1和C-A1并且Q3、Q4或Q5中仅有一个是N-A1；
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
1.16a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Iqq化合物
在第1.16部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式Irr的结构
1.16b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Iqq化合物
在第1.16部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式Iss的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
1.17方法
1.17a蛋白调节方法
本发明包括调节RAF激酶和RAS-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途径中的其它激酶的激酶活性的方法，包括但不限于A-Raf、B-Raf和C-Raf。激酶可以是野生型激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白或前述激酶中的任何一种的多形体。该方法包括将激酶种类与本发明化合物、尤其是第1.1-1.16部分所述的化合物相接触的步骤。该激酶种类可以是活化的或非活化的，并且该激酶种类可通过磷酸化、硫酸化、脂肪酸酰化、糖基化、亚硝基化、胱氨酸化(即激酶中的邻近半胱氨酸残基彼此反应生成二硫键)或氧化进行调节。激酶活性可以选自磷酸转移反应的催化、激酶细胞内定位和其它蛋白质通过激酶构象的调节而募集成信号传导复合物。
1.17b治疗方法
本发明的方法、尤其是第1.1-1.16部分的那些方法还包括治疗患有选自如下的病症的个体：慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、胃肠道基质肿瘤、嗜酸性细胞增多综合征、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、肾癌、宫颈癌、原发性实体瘤继发部位的转移、以导致失明的过度增殖为特征的眼疾病(包括各种视网膜病，包括糖尿病性视网膜病和老年性黄斑变性)、类风湿性关节炎、黑素瘤、结肠癌、甲状腺癌、由RAS-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途径中的突变所致的疾病、人类炎症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、哮喘、痛风性关节炎、脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、神经创伤、神经缺血、银屑病、再狭窄、慢性阻塞性肺疾病、骨吸收性疾病、移植物抗宿主反应、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、发热(pyresis)及其组合。
1.18药物制剂
本发明化合物、尤其是第1.1-1.16部分的化合物可通过将一种或多种所述的化合物与可药用载体相混合而形成一部分药物组合物。另外，该组合物可包含选自辅助剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的添加剂。
2.本发明的第二方面-化合物、方法、制剂和加合物
式IIa化合物
其中Q1和Q2之一是N，另一个是CR3；
其中E1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和萘基；
其中A选自苯基、萘基、C3-C8碳环基、茚满基、四氢萘基、茚基、G1、G2、G3、G4和-CHR4R8；
G1是选自下列的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；
G2是选自下列的稠合的二环杂芳基：吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢羟基嘌呤基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚胺基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪基吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂
基、苯并二氮杂基、苯并氧杂
基和苯并氧氮杂基；
G3是选自下列的非稠合的二环杂芳基：吡啶基嘧啶基、嘧啶基嘧啶基、噁唑基嘧啶基、噻唑基嘧啶基、咪唑基嘧啶基、异噁唑基嘧啶基、异噻唑基嘧啶基、吡唑基嘧啶基、三唑基嘧啶基、噁二唑基嘧啶基、噻二唑基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氧代硫代吗啉基嘧啶基和硫代吗啉基嘧啶基；
G4是选自下列的杂环基：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
基、氧杂
基、二氮杂
基、托烷基和高托烷基；
A环可任选地被一个或多个-X1-A1部分所取代；
X1选自-(CH2)n-(O)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(S)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C＝O)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C(＝O)-NR3)r-(CH2)n-和-(CH2)n-(SO2-NR3)r-(CH2)n-，其中亚烷基中的任何一个可以是直链或支链；
X2选自C1-C6烷基、支链C2-C6烷基和直接键，其中E1直接连接到式Ia的NR3基团上；
A1选自氢、芳基、G1、G2、G3、G4、C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、-N(R4)2、-R5、-C(O)N(R4)2、C(O)R5、C1-C6烷氧基和其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷氧基；
当A和A1具有一个或多个可取代的sp2-杂化碳原子时，各个sp2杂化碳原子可任选地被Z1或Z3取代基所取代；
当A和A1具有一个或多个可取代的sp3-杂化碳原子时，各个sp3杂化碳原子可任选地被Z2或Z3取代基所取代；
当A和A1具有一个或多个可取代的氮原子时，各个氮原子可任选地被Z4取代基所取代；
各Z1独立地并且单独地选自氢、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)2NC1-C6烷基、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n、(R4)2NC2-C6烷基O-(CH2)n、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、(R4)2N-CO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基-、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NSO2-、-SOR3、(R4)2NSO2-、-SO2R3、-SOR4、-C(＝O)R6、-C(＝NOH)R6、-C(＝NOR3)R6、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、苯氧基、-(CH2)n-O-(CH2)n-G1、-(CH2)n-O-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、-S(O)2R5、-N＝S(O)R6R8、-S(O)(＝NR3)R6、-(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、-(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)2R8、-S(O)2NHC(O)R8、-(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5、-(CH2)nS(O)2NH(CH2)qR5、-CH(OH)(CH2)pR5、-CH(OH)CH(OH)R4、-(CH2)nN(R4)2、-(CH2)nR5、-C(＝NH)R5、-C(＝NH)N(R4)2、-C(＝NOR3)R5、-C(＝NOR3)N(R4)2和-NHC(＝NH)R8；
如果Z1含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z2独立地并且单独地选自氢、芳基、C1-C6烷基、C3-C8碳环基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-、(R4)2N-、(R4)2NC1-C6烷基-、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n-、(R4)2NC2-C6烷基O-(CH2)n-、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、(R4)2N-CO-C1-C6烷基-、羧基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-SO2R5、-SO2R8、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-C(O)R8、＝O、＝NOH、＝N(OR6)、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)n-O-(CH2)n-G1、-(CH2)n-O-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、-(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、-(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)2R8、-(CH2)NHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2R5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5和-(CH2)nR5；
如果Z2含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z3独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中的烷基可以是部分地或全部氟代的氟烷基、氰基、羟基、甲氧基、氧代、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、-N(R4)-C(＝O)R8、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-N(R4)SO2R5、-N(R4)SO2R8、-(CH2)n-N(R3)2、-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-C(＝O)R5、-C(＝O)R8和硝基；
如果Z3含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z4独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基-O-C2-C6烷基、(R4)2N-CO-C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO2R8、-COR8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)q-O-(CH2)n-G1、-(CH2)q-O-(CH2)n-G4、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-G4、-(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)qC(O)R5、-(CH2)qOC(O)R5、-(CH2)qR5、-(CH2)qNR4(CH2)qR5和-(CH2)qO(CH2)qR5；
如果Z4含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z6独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-OR4、C1-C6烷硫基、(R3)2N-、(R4)2N-、-R5、-N(R3)COR8、-N(R4)COR8、-N(R3)SO2R6-、-CON(R3)2、-CON(R4)2、-COR5、-SO2N(R4)2、卤素、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、氰基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷氧基、-O-(CH2)q-N(R4)2、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-O-烷基、-O-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-(NR3)r-(CH2)n-R17、-(O)r-R17、-(S)r-R17和-(CH2)r-R17；
如果Z6含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
其中各R3独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基和Z3-取代的苯基；
各R4独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C1-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支链二羟基C1-C6烷基、-(CH2)p-N(R7)2、-(CH2)p-R5、-(CH2)p-C(O)N(R7)2、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17；
各R5独立地并且单独地选自
并且其中符号(##)是R5基团的连接点；
各R6独立地并且单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、苯基、G1和G4；
各R7独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、二羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链二羟基C2-C6烷基、-(CH2)q-R5、-(CH2)n-C(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17；
各R8独立地并且单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中烷基是部分地或全部氟代的氟烷基、C3-C8碳环基、Z3-取代的苯基、Z3-取代的苯基C1-C6烷基、Z3-取代的G1、Z3-取代的G1-C1-C6烷基、Z2-取代的G4、Z2-取代的G4-C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、N(R3)2、N(R4)2和R5；
各R10独立地并且单独地选自CO2H、CO2C1-C6烷基、CO-N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)2；
R16独立地并且单独地选自氢、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中的烷基可以是部分地或全部氟代的氟烷基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中的烷基可以是部分地或全部氟代的C1-C6氟烷氧基、-N(R3)2、-N(R4)2、C2-C3炔基和硝基；
各R17选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁唑啉、噁唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、氮杂
基、氧杂基、二氮杂
基、吡咯烷基和哌啶基；
其中R17可进一步被一个或多个Z2、Z3或Z4基团所取代；
R19是H或C1-C6烷基；
其中两个R3或R4基团独立地并且单独地选自C1-C6烷基和支链C3-C6烷基、羟基烷基和烷氧基烷基并且连接到相同的氮原子上，所述的基团可环化以形成C3-C7杂环基环；
并且k是1或2；n是0-6；p是1-4；q是2-6；r是0或1；t是1-3。
2.1举例说明了优选的E1-X2部分的式IIa化合物
在第2部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIb的结构
2.2举例说明了优选的A部分的式IIa化合物
在第2.1部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIc的结构
2.3举例说明了优选的A1部分的式IIa化合物
在第2.2部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IId的结构
其中A1选自支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、-CCH、氰基、卤素。
2.3a举例说明了更优选的X2-E1部分的式IId化合物
在第2.3部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIe的结构
2.3b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IId化合物
在第2.3部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式IIf的结构
其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.4举例说明了其它优选的A1部分的式IIa化合物
在第2.2部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式IIg的结构
其中A1选自支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
2.4a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIg化合物
在第2.4部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIh的结构
2.4b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIg化合物
在第2.4部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIi的结构
其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.5举例说明了其它优选的A部分的式IIa化合物
在第2.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式IIj的结构
其中A1选自支链Z2-取代的C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
2.5a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIj化合物
在第2.5部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIk的结构
2.5b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIj化合物
在第2.5部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式IIl的结构
其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.6举例说明了其它优选的A部分的式IIa化合物
在第2.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式IIm的结构
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
2.6a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIm化合物
在第2.6部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIn的结构
2.6b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIm化合物
在第2.6部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式IIo的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.7举例说明了其它优选的A部分的式IIa化合物
在第2.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式IIp的结构
其中A1选自Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
2.7a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIp化合物
在第2.7部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIq的结构
2.7b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIp化合物
在第2.7部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式IIr的结构
并且其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.8举例说明了其它优选的A部分的式IIa化合物
在第2.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式IIs的结构
其中虚线键是饱和或不饱和键；
并且其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
2.8a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIs化合物
在第2.8部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIt的结构
2.8b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIs化合物
在第2.8部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式IIu的结构
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.9举例说明了其它优选的A部分的式IIa化合物
在第2.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式IIv的结构
其中虚线键是饱和或不饱和键；
并且其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
2.9a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIv化合物
在第2.9部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIw的结构
2.9b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIv化合物
在第2.9部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式IIx的结构
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.10举例说明了其它优选的A部分的式IIa化合物
在第2.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式IIy的结构
其中A1选自Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
2.10a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIy化合物
在第2.10部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIz的结构
2.10b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIy化合物
在第2.10部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式IIaa的结构
其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.11举例说明了其它优选的A部分的式IIa化合物
在第2.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式IIbb的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
2.11a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIbb化合物
在第2.11部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIcc的结构
2.11b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIbb化合物
在第2.11部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式IIdd的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.12举例说明了其它优选的A部分的式IIa化合物
在第2.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式IIee的结构
其中Q1和Q2单独地并且独立地选自N和CH；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
2.12a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIee化合物
在第2.12部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIff的结构
2.12b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式Iee化合物
在第2.12部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式IIgg的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.13举例说明了其它优选的A部分的式IIa化合物
在第2.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式IIhh的结构
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
2.13a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIhh化合物
在第2.13部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIii的结构
2.13b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIhh化合物
在第2.13部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式IIjj的结构
并且其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.14举例说明了其它优选的A部分的式IIa化合物
在第2.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式IIkk的结构
其中Q6是N或C-A1；
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
2.14a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIkk化合物
在第2.14部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIll的结构
2.14b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIkk化合物
在第2.14部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式IImm的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.15举例说明了其它优选的A部分的式IIa化合物
在第2.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式IInn的结构
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、
Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
2.15a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IInn化合物
在第2.15部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIoo的结构
2.15b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IInn化合物
在第2.15部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式IIpp的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.16举例说明了其它优选的A部分的式IIa化合物
在第2.1部分的一个不同的实施方案中，其它优选的化合物具有式IIqq的结构
其中Q3、Q4和Q5选自N-A1和C-A1并且Q3、Q4或Q5中仅有一个是N-A1；
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
2.16a举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIqq化合物
在第2.16部分的一个实施方案中，优选的化合物具有式IIrr的结构
2.16b举例说明了更优选的X2-E1部分的其它式IIqq化合物
在第2.16部分的另一个实施方案中，优选的化合物具有式IIss的结构
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
2.17方法
2.17a蛋白调节的方法
本发明包括调节RAF激酶和RAS-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途径中的其它激酶的激酶活性的方法，包括但不限于A-Raf、B-Raf和C-Raf。激酶可以是野生型激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白或前述激酶中的任何一种的多形体。该方法包括将激酶种类与本发明化合物、尤其是第2.1-2.16部分所述的化合物相接触的步骤。该激酶种类可以是活化的或非活化的，并且该激酶种类可通过磷酸化、硫酸化、脂肪酸酰化、糖基化、亚硝基化、胱氨酸化(即激酶中的邻近半胱氨酸残基彼此反应生成二硫键)或氧化进行调节。激酶活性可以选自磷酸转移反应的催化、激酶细胞内定位和其它蛋白质通过激酶构象的调控而募集成信号传导复合物。
2.17b治疗方法
本发明的方法、尤其是第2.1-2.16部分的那些方法还包括治疗患有选自如下的病症的个体：慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、胃肠道基质肿瘤、嗜酸性细胞增多综合征、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、肾癌、宫颈癌、原发性实体瘤继发部位的转移、以导致失明的过度增殖为特征的眼疾病(包括各种视网膜病，包括糖尿病性视网膜病和老年性黄斑变性)、类风湿性关节炎、黑素瘤、结肠癌、甲状腺癌、由RAS-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途径中的突变所致的疾病、人类炎症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、哮喘、痛风性关节炎、脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、神经创伤、神经缺血、银屑病、再狭窄、慢性阻塞性肺疾病、骨吸收性疾病、移植物抗宿主反应、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、发热及其组合。
2.18药物制剂
本发明化合物、尤其是第2.1-2.16部分的化合物可通过将一种或多种所述的化合物与可药用载体相混合而形成一部分药物组合物。另外，该组合物可包括选自辅助剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的添加剂。
3.本发明化合物的合成
式Ia和IIa化合物通过以下流程和所附的实施例所示的一般合成方法来制得。
流程1
式Ia化合物按照流程1所示的方法制得。在步骤1中，将适当的氯代嘧啶酯1与R4-取代的胺反应以得到式2化合物。用于流程1、步骤1的优选条件包括极性溶剂诸如DMF、THF、乙腈、二恶烷、水或其混合物在任选加入的碱诸如三乙基胺的存在下在0℃至100℃的温度下进行。酯2的还原得到醇3。用于步骤2的转化的优选的试剂包括氢化铝锂的THF溶液在0℃至室温的温度下进行。如步骤3所示，醛4可通过将醇3用氧化剂诸如二氧化锰氧化来制得。醛4与酯5的缩合(步骤4)得到吡啶并嘧啶酮6。用于步骤4的优选条件包括在任选加热(30-150℃)的条件下在DMF或DMAc中在碳酸钾或碳酸铯的存在下反应1小时至4天。其它用于流程1、步骤4的优选条件包括将醛4、酯5和氧化铝负载的氟化钾在DMAc中在搅拌和任选的超声处理和/或任选的加热(30-150℃)下混合30分钟至48小时。式5-8中的基团“P”代表氢原子或任选的胺保护基，诸如叔丁基氨基甲酸酯(Boc)、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、乙酰胺等。本领域技术人员应该理解，式5-8中的基团R3-N-P-X2还可代表氨基替代基团诸如在步骤7中可通过在适当的条件下还原转化成氨基或氨基甲基的硝基或氰基。
在流程1的步骤5中，6的甲硫基部分可氧化成亚砜或砜以得到7。用于该转化的优选试剂包括过苯甲酸、过硫酸氢钾制剂(oxone)、氧氮杂环丙烷或被本领域的技术人员公认为硫原子的标准氧化剂的其它氧化剂。实际上，可将亚砜和砜的混合物用于步骤6而不进行事先的分离。在步骤6中，7的砜或亚砜基团可转化成通过杂原子连接到吡啶并嘧啶酮上的Z6基团以得到8，该转化通过将7与Z6-H[例如NH(R4)2、HOR4或HSR4]任选地在碱诸如叔丁醇钾、氢化钠等的存在下或者在强酸诸如盐酸的存在下接触来实现。用于该转化的优选溶剂包括二恶烷、DMF、THF、醇溶剂或只用Z6-H在0℃至200℃的温度下进行。本领域技术人员将会意识到在某些情况下式8化合物可直接从式6化合物利用步骤6的条件制得。在Z6是氢的情况下，优选的方法包括将式6或7化合物与氢气在适宜的加氢催化剂例如阮内
或Pd/碳的存在下在适宜的溶剂诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或THF中相接触。
在流程1的步骤7中，如果需要的话，式8的任选的保护基P可通过适当的脱保护条件除去(例如，用于Boc的酸性水解或用于Cbz的氢化)以得到式9化合物。步骤7还包括通过适当的化学方法(例如用Zn/氯化铵或通过用Pd催化剂氢化还原硝基)将胺替代基团(诸如硝基)转化成胺。最后，式9化合物转化成式10化合物(式Ia的一个方面)可在步骤8中通过与式A-NCO的异氰酸酯11反应来实现。应该理解，异氰酸酯11可直接引入到反应中或原位制得，例如通过酰基叠氮化物的分解(Curtius重排)在9的存在下制得。本领域技术人员还应该理解，某些氨基甲酸酯、例如三氯乙基氨基甲酸酯(12)和异丙烯基氨基甲酸酯(13)可用作异氰酸酯的等同物并可用于步骤8。
中间体6的另一种制备方法如流程2所示。将流程1的醛4用乙基(三苯基膦亚基)乙酸酯处理以得到式14化合物。将14用N-溴琥珀酰亚胺溴化(步骤2)以得到溴化物15。在步骤3中，将15与硼酸16在钯催化剂的存在下进行Suzuki-型偶联以得到式6化合物，其可用于制备式10化合物，如流程1所示。
流程2
非商购的嘧啶1可很容易地从已知的中间体17制得[参见Seto等人.Biorg，Med，Chem.Lett.2005，15，1485]。(流程3)因此，将17用LDA锂化，然后用CO2终止反应以得到酸18。酸18转化成酯19得到骨架以引入本发明的Z6基团。当Z6基团通过Z6氮原子、Z6氧原子或Z6硫原子连接到嘧啶环上时，式1化合物可通过将胺Z6-H、醇Z6-H或硫醇Z6-H与化合物19在不加溶剂的情况下(Z6-H作为溶剂)或在适当的溶剂诸如DMF、DMSO或醇溶剂中在-78℃至200℃下在适当的碱诸如三乙基胺、碳酸钾或叔丁醇钾的存在下相接触来制得。当Z6基团通过Z6碳原子连接到嘧啶上时，优选的方法包括将化合物19与式Z6-M的物质在钯催化剂的存在下相接触，其中M是可参与过渡金属催化的交叉偶联反应的物质。适当的M基团的例子包括但不限于硼酸和硼酸酯、锌、铜、锡、硅、镁、锂和铝。
流程3
式Ia和IIa化合物可通过以下流程4中的方法制得。如步骤1所示，R4-取代的胺与5-溴-2，6-二氯嘧啶(22，商购的)、3-溴-2，6-二氯吡啶(21，通过Pierrat等人.J.Comb.Chem.2005，7，879-886所述的方法制得)或5-溴-2，4-二氯吡啶(20，通过Schlosser等人，J.Org.Chem.2004，70，2494-2502所述的方法制得)的反应分别得到化合物23-25。在步骤2中，将溴化物23-25用三丁基乙烯基锡在钯催化剂的存在下处理得到式26-28的化合物。在步骤3中，烯烃部分的氧化裂解得到式29-31的醛。
流程4
在流程4的步骤4中，29-31与酯5的缩合得到32-34。用于步骤4的优选条件包括在任选加热(30-150℃)的条件下在DMF或DMAc中在碳酸钾或碳酸铯的存在下反应1小时至4天。用于流程4的步骤4的其它优选条件包括将醛29-31、酯5和氧化铝负载的氟化钾在DMAc中在搅拌和任选的超声处理和/或任选的加热(30-150℃)条件下反应30分钟至48小时。如流程1所述，式32-37中存在的基团“P”代表氢原子或任选的胺保护基诸如叔丁基氨基甲酸酯(Boc)、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、乙酰胺等。本领域技术人员应该理解，式32-37中的基团R3-N-P-X2还可代表氨基替代基团诸如在步骤6中通过在适当的条件下还原可转化成氨基或氨基甲基的硝基或氰基。
如流程4的步骤5所示，式32-34化合物可通过用Z6基团代替32-34的氯基团而转化成式35-37化合物。有多种可实现这种转化的方法，这取决于Z6的性质。当Z6基团通过Z6氮原子连接到含Q1的环上时，优选的方法包括将式32-34化合物与过量的胺Z6-H一起在不存在溶剂的条件下或在溶剂诸如N-甲基吡咯烷酮、DMF、DMSO或醇溶剂中在室温至200℃下加热。对于芳基和杂芳基胺Z6-H的情况，其它优选的方法包括将化合物32-34与过量的胺Z6-H和酸催化剂(例如TsOH、HCl、HOAc等)一起在适宜溶剂诸如DMF、DMSO或醇溶剂中加热。对于芳基和杂芳基胺Z6-H来说，其它优选的方法包括将化合物32-34在过渡金属催化剂诸如钯催化剂的存在下在适宜溶剂如1，4-二恶烷或DMF中加热。当Z6基团通过Z6氧或硫原子连接到含Q的环上时，优选的方法包括将32-34与醇或硫醇Z6-H一起在强碱(例如NaH或叔丁醇钾)的存在下利用Z6-H本身作为溶剂或在极性溶剂诸如DMF或DMSO中在室温至200℃下加热。当Z6基团通过Z6碳原子连接到吡啶并嘧啶上时，优选的方法包括将化合物32-34与式Z6-M的物质在钯催化剂的存在下相接触，其中M是可参与过渡金属催化的交叉偶联反应的物质。适当的M基团的例子包括但不限于硼酸和硼酸酯、锌、三烷基锡、硅、镁、锂和铝。在Z6是氢的情况下，优选的方法包括将式32-34化合物与氢气在适当的氢化催化剂例如阮内
或Pd/碳的存在下在适宜溶剂诸如乙醇、乙酸乙酯或THF中相接触。
如流程4的步骤6所示，除去任选的保护基P以得到式38-40化合物，其可通过流程1所述的方法进一步转化(步骤7)成式41-43化合物(式Ia和IIa的实例)。
流程5解释说明了用于制备氯吡啶醛29(用于制备胺32和通式IIa化合物)的另一种优选的方法。因此，通过与流程1相类似的方法，将4，6-二氯烟酸乙酯(44)与R4-取代的胺反应以得到式45化合物。用于流程5的步骤1的优选条件包括极性溶剂诸如DMF、THF、乙腈、二恶烷、水或其混合物在任选加入的碱诸如三乙胺的存在下在0℃至100℃下进行。酯45还原得到醇46。用于步骤2的转化的优选试剂包括氢化铝锂的THF溶液，在0℃至室温下反应。如步骤3所示，醛29可通过用氧化剂诸如氧化锰氧化醇46来制得。醛29与酯5按照流程4缩合以得到用于制备式IIa化合物的32。
流程5
应该意识到，在以上流程和所附的实施例中某些Z6基团可与保护基一起引入，这将需要另外的脱保护步骤。例如，流程6表示用于制备其中的Z6是NHMe的式48的吡啶并吡啶的优选路径。在流程6的步骤1中，将氯吡啶32与(4-甲氧基苄基)甲基胺反应以得到47。步骤1可在纯(4-甲氧基苄基)甲基胺中在150℃至200℃下进行。或更优选地，步骤1可用仅稍微过量的(4-甲氧基苄基)甲基胺和DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)在N-甲基吡咯烷酮中在150℃至200℃下进行。在步骤2中，用三氟乙酸从47中除去4-甲氧基苄基保护基以得到胺48。
流程6
除了以上流程1和4所述的脲形成的方法之外，式Ia和IIa的脲还可按照流程7所示的方法制得。在流程7的步骤1中，将式49-51的胺与异丙烯基氯甲酸酯反应以得到相应的异丙烯基氨基甲酸酯52-54。在步骤2中，将氨基甲酸酯52-54与式A-NHR3(55)的胺反应以得到式56-58的脲。在R3不是H的情况下，单-取代的脲56-58可任选地进一步转化成二-R3-取代的脲59-61。因此，在步骤3中，将NH-脲56-58与烷基卤在碱例如碳酸钾、NaH、叔丁醇钾或BEMP的存在下在适宜溶剂诸如DMF中相接触以得到脲59-61，其中新引入的R3基团是烷基。
或者，将脲56-58与乙酸铜(II)和苯基硼酸相接触[参见：Chan等人，Tetrahedron Lett.2003，44，3863-3865；Chan等人，Tetrahedron Lett.1998，39，2933-2936；Chan，D.M.T.Tetrahedron Lett.1996，37，9013-9016]相接触以得到类似化合物59-61，其中新引入的R3是苯基。
流程7
一般方法A：向起始的吡唑胺(1当量)的EtOAc溶液中在0℃下加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.1当量)和饱和NaHCO3(2-3当量)。在室温下搅拌3小时后，分层并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到吡唑胺的粗品TROC氨基甲酸酯。向氨基甲酸酯(1当量)的DMSO溶液中加入二异丙基乙基胺(2当量)、适当的胺(2当量)并将混合物在60℃下搅拌16小时，或至所有的起始的氨基甲酸酯被消耗掉。将水加入到混合物中并将产物用EtOAc萃取(2×25mL)。将合并的有机萃取液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱纯化得到目标化合物。
一般方法B：向胺(通常是0.67mmol)的EtOAc(2mL)悬浮液中加入1NNaOH水溶液。将反应混合物冷却至0℃并在30秒内加入异丙烯基氯甲酸酯(0.1mL，0.94mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应液倒入THF-EtOAc(1∶1；40mL)中并用H2O(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。将有机液干燥(Na2SO4)，真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化得到目标化合物(丙-1-烯-2-基)氨基甲酸酯。向氨基甲酸酯(通常是0.26mmol)中在60℃加入适当胺(通常是0.26mmol)的THF(2mL)溶液和1-甲基吡咯烷(催化量)并保持18小时。将混合物用CH2Cl2(2mL)和己烷(0.5mL)溶液稀释并搅拌10分钟。将形成的固体过滤并干燥，然后将形成的固体通过用0.1N HCl溶液处理并冷冻干燥而转化成胺盐酸盐。
一般方法C：向搅拌着的胺(2mmol，1.00当量)和吡啶(4mmol，2.00当量)的CH2Cl2(18ml)溶液中在室温下加入Troc-Cl(1.87mmol，1.05当量)。4小时后将反应液用3M HCl(1x)、饱和NaHCO3(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到目标产物2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯。该物质可直接用于下一反应。将2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(0.7mmol，1.00当量)、适当的胺(0.7mmol，1.00当量)和iPr2NEt(1.54mmol，2.20当量)在DMSO(3ml)中相混合并在70℃下搅拌。18小时后将完成反应的溶液用盐水(30ml)稀释并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机液用盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到粗产物，将其通过快速柱色谱纯化。
一般方法D：向搅拌着的羧酸(0.50mmol，1.00当量)和DPPA(0.75mmol，1.50当量)的1，4-二恶烷(5.0ml)溶液中在室温下加入Et3N(1.5mmol，3.00当量)。在室温下搅拌30分钟后加入适当的胺(0.76mmol，1.50当量)并将混合物在100℃下加热。2小时后，将完成反应的溶液冷却至室温，用盐水稀释并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机液用3M HCl(1x)、饱和NaHCO3(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到粗产物，将其通过快速柱色谱纯化得到目标脲。
一般方法E：向芳基砜和/或芳基亚砜(0.4mmol)的THF溶液中加入适当的胺(2mmol，5eq)并将反应液在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(3mL)稀释，将形成的固体过滤，洗涤并干燥得到所需的产物芳基胺。一般方法F：向搅拌着的异氰酸酯(0.51mmol，1.00当量)和吡啶(0.0418ml，0.51mmol，1.00当量)的CH2Cl2(5ml)悬浮液中在室温下加入适当的胺(0.51mmol，1.00当量)。逐渐形成粘稠的悬浮液。3.5小时后，通过过滤收集固体，用CH2Cl2充分洗涤并在过滤器上干燥得到所需的脲。
一般方法G：向胺(11mmol)的THF(100mL)溶液中在-78℃于氩气下加入LiHMDS(22mmol)。20分钟后加入丙-1-烯-2-基氯甲酸酯(carbonochloridate)(11mmol)并将反应液搅拌30分钟。将混合物在-78℃下用2N HCl(15mL)终止反应并加热至室温。将其用盐水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释，分出有机层并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱或重结晶纯化得到适当的丙-1-烯-2-基氨基甲酸酯。
向氨基甲酸酯(通常是0.26mmol)中在60℃下加入适当胺(通常是0.26mmol)的THF(2mL)溶液和1-甲基吡咯烷(催化量)并保持18小时。将混合物用CH2Cl2(2mL)和己烷(0.5mL)溶液稀释并搅拌10分钟。将形成的固体过滤并干燥，将形成的固体通过用0.1N HCl溶液处理并冷冻干燥而转化成胺盐酸盐。
实施例A1：向实施例A3(6.0g，19mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中一次性加入间-氯过苯甲酸(mCPBA，6.5g，38mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入饱和NaHCO3水溶液和NaHSO3水溶液并继续搅拌几分钟。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物溶于DMSO(5mL)并加入氨的二恶烷溶液(2M，200mL，400mmol)。将形成的反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂并将残余物通过反相制备型-HPLC纯化得到2-氨基-6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.9g，35％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.63(s，1H)，7.80(s，1H)，7.39(br s，2H)，7.12(d，J＝6.0Hz，1H)，7.03(t，J＝12.0Hz，1H)，6.80(m，1H)，3.53(s，3H)；MS(ESI)m/z：286.2(M+H+)。
实施例A2：利用与实施例A1相类似的方法，将实施例A9(3.50g，10.6mmol)用mCPBA(2.87g，11.7mmol，70％wt)氧化得到中间体6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-乙基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.35g，61％的收率)。将中间体(1.40g，3.86mmol)和0.5M氨的二恶烷溶液(15.5mL，2当量)合并，然后通过硅胶柱色谱纯化得到2-氨基-6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.65g，56％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，7.79(s，1H)，7.27(s，1H)，7.10(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.8，11.6Hz，1H)，6.75(m，1H)，5.14(s，2H)，4.31(q，J＝6.8Hz，2H)，1.18(t，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS(EI)m/z：300.0(M+H+)。
实施例A3：将实施例C1(15g，82mmol)、2-(3-氨基-4-氟苯基)乙酸乙酯(19.4g，98mmol；通过Kuse等人Tetrahedron(2005)，61，5754-5762所述的方法制得)和K2CO3(34.0g，246mmol)的DMF(100mL)混合物在110℃下加热过夜。将混合物倒入水中并将产物用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(13.0g，50％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.91(s，1H)，7.99(s，1H)，7.15(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.04(dd，J＝11.4，8.4，1H)，6.80(m，1H)，5.21(br s，2H)，3.65(s，3H)，2.60(s，3H)；MS(ESI)m/z：317.2(M+H+)。
实施例A4：利用一般方法E，将实施例2得到的6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-乙基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.94g，2.73mmol)和2.0M甲基胺/THF(2.73mL，5.5mmol)在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)并将产物用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物。将该粗产物与60％CH2Cl2/己烷溶液(10mL)一起搅拌10分钟。将形成的固体过滤并用60％CH2Cl2/己烷溶液洗涤，干燥得到固体状的6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-乙基-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.32g，37％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.11(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝11.2Hz，8.0Hz，1H)，6.78-6.74(m，1H)，5.14(s，2H)，4.39-4.35(m，2H)，2.89(d，J＝4.4Hz，3H)，1.26-1.22(m，3H)；MS(ESI)m/z：314.3(M+H+)。
实施例A5：利用与实施例A27相类似的两步法，将实施例A55(1.3g，3.2mmol)和4-甲氧基苄基胺(10mL)转化成7-氨基-3-(3-氨基-4-氟苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.55g，54％的收率，两步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，7.77(s，1H)，7.07(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.75(m，1H)，6.50(s，2H)，6.24(s，1H)，5.10(s，2H)，，3.47(s，3H)，MS(ESI)m/z(M+H+)：285.3。
实施例A6：利用与实施例A1相类似的方法，将实施例A10(0.200g，0.605mmol)和N，N-二甲基乙二胺(0.334ml，3.03mmol)相混合以得到黄色泡沫状的6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.095g，42％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.36(s，1H)，6.85(d，J＝11.6Hz，1H)，6.62(d，J＝9.2Hz，1H)，6.11(s，1H)，3.79(s，3H)，3.57(q，J＝5.6Hz，2H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.29(s，6H)，2.07(s，3H)；MS(ESI)m/z：371.2(M+H+)。
实施例A7：将实施例A11(0.050g，0.16mmol)和N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(2.0mL，18mmol)的混合物在175℃下在N2下加热过夜。将反应液冷却至室温并减压除去溶剂。将残余物用饱和NaHCO3(6mL)终止反应并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机层用盐水(6mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.050g，86％的收率)，为浅黄色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.28(s，1H)，7.43(s，1H)，6.86(d，J＝12.0Hz，1H)，6.64(d，J＝9.2Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.58(m，1H)，3.60(s，3H)，3.40(q，J＝5.2Hz，2H)，2.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.09(s，3H)；MS(ESI)m/z：370.2(M+H+)。
实施例A8：利用与实施例C2和实施例A2相类似的方法，将4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯、环丙基胺、2-(3-氨基-4-氟苯基)乙酸乙酯(通过Kuse等人Tetrahedron(2005)，61，5754-5762所述的方法制得)和0.5M氨的二恶烷溶液(2ml)相混合以得到米白色固体状的2-氨基-6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-环丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(67mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.57(s，1H)，7.73(s，1H)，7.15(brs，1H)，7.06(dd，J＝9.2Hz，2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝11.2Hz，11.6Hz，1H)，6.75-6.71(m，1H)，2.88-2.82(m，1H)，1.18-1.13(m，2H)，0.83-0.78(m，2H)；MS(ESI)m/z：312.0(M+H+)。
实施例A9：方法1：向实施例C2(8.0g，0.041mol)和2-(3-氨基-4-氟苯基)乙酸乙酯(8.0g，0.041mol)的DMAc(200mL)溶液中加入KF/Al2O3(40wt％，40g，0.275mol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩至干。将残余物用乙醚洗涤得到6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(10.9g，81％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，7.96(s，1H)，7.10(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝11.4，8.6Hz，1H)，6.76(m，1H)，5.17(s，2H)，4.36(q，J＝6.8Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：331.1[M+H]+。
方法2：将实施例C2的化合物(2.08g，10.5mmol)、2-(3-氨基-4-氟苯基)乙酸乙酯(2.29g，11.6mmol)和粉末状的K2CO3(4.37g，31.6mmol)在DMF(15mL)中相混合并在加热下在110℃及N2气氛下剧烈搅拌。将完成反应的溶液部分地冷却并用H2O(60mL)稀释以沉淀析出产物。将悬浮液在冰中彻底地冷却。将固体过滤并用水(100mL)洗涤得到粗产物6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3.50g，100％的收率)。
实施例A10：将氮气在实施例D4(2g，8.0mmol)、6-溴-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.5g，8.8mmol)和碳酸钾(3.3g，23.9mmol)的DMF(10mL)溶液中鼓泡20分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(460mg，0.4mmol)并继续用氮气鼓泡30分钟。将形成的混合物在80℃下加热16小时。减压除去过量的DMF并将残余物在水和EtOAc之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化得到6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.1g，42.3％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.86(s，1H)，7.80(s，1H)，6.87(d，J＝12.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.96(br s，2H)，3.62(s，3H)，2.59(s，3H)，1.95(s，3H)。MS(ESI)m/z：331.2(M+H+)。
方法2：将实施例C1(3g，16.4mmol)和实施例D1(3.46g，16.4mmol)在DMAc(30mL)中相混合。加入KF/Al2O3(40wt％，19g.130mmol)并将形成的浆液在室温下剧烈搅拌30分钟。通过过滤除去固体并将滤饼用DMAc洗涤。将合并的有机液真空浓缩得到残余物，将其用水浆化，过滤得到6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(700mg，13％的收率)。
方法3：将Cs2CO3(40.0g，123mmol)加入到实施例D1(10.00g，47mmol，1eq)和实施例C1(8.0g，44mmol，0.92eq)的DMF(100mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15小时。在搅拌下加入水(800mL)。将沉淀物过滤并用水洗涤得到粗产物。将粗产物用甲醇形成浆液，在50℃下加热20分钟。将热悬浮液过滤，将收集的固体真空干燥得到6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(11.4g，73％的收率)。
实施例A11：向实施例C3(2g，11.8mmol)的DMAc(40mL)溶液中加入实施例D1(2.5g，11.8mmol)，然后加入KF/Al2O3(40wt％，10g，68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液倒入水中并将沉淀物通过过滤收集，然后干燥得到3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-7-氯-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(2.5g，69％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.72(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(s，1H)，6.88(d，J＝12.3Hz，1H)，6.60(d，J＝6Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.60(s，3H)，1.95(s，3H)；MS(ESI)m/z：318.0[M+H]+。
实施例A12：利用与实施例A1相类似的方法，将实施例A3(4.0g，12.6mmol)、mCPBA(3.43g，13.9mmol)和甲基胺盐酸盐(1.73g，25.3mmol)相混合以得到黄色固体状的6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3.00g，79％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70和8.62(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.78(m，1H)，7.11(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝11.6，8.0Hz，1H)，6.77(m，1H)，5.13(s，2H)，3.59和3.54(s，3H)，2.91(d，J＝4.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z：300.3[M+H]+。
实施例A13：将实施例A3(2.5g，7.9mmol)的EtOH(30ml)溶液用Raney
(50％的水浆液，10g，85mmol)处理并将混合物回流3小时。将冷却的反应液过滤并将滤液浓缩得到粗产物，将其用冷MeOH(2mL)洗涤得到6-(3-氨基-4-氟-苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.0g，47％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，H)，9.07(s，1H)，8.06(s，1H)，7.14(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝11.4，8.4Hz，1H)，6.82(m，1H)，5.22(s，2H)，3.68(s，3H)；MS(ESI)m/z：271.3(M+H+)。
实施例A14：将实施例A10(500mg，1.5mmol)的二恶烷(1mL)溶液和NH3·H2O(5mL)在180℃下在钢制球瓶(steel bomb)中加热3小时。减压除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到2-氨基-6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(110mg，24％的收率)。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，7.59(s，1H)，7.25(s，2H)，6.85(d，J＝12.6Hz，1H)，6.57(d，J＝9.3Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.53(s，3H)，1.95(s，3H)；MS(ESI)m/z：300.3[M+H]+。
实施例A15：按照与实施例A3相类似的方法，将4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1g，5.9mmol，按照Barvian等人J.Med.Chem.(2000)，43，4606-4616的方法制得)、K2CO3(2.4g，17.4mmol)和(3-氨基-4-氟-苯基)-酸乙酯(1.4g，7.1mmol)相混合以得到6-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.1g，56％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ12.51(br s，1H)，8.87(s，1H)，7.95(s，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝11.4，8.4Hz，1H)，6.80(m，1H)，5.19(s，2H)，2.55(s，3H)；MS(ESI)m/z：303.2[M+H]+。
实施例A16：将实施例C1(2.4g，13mmol)、实施例D2(2.8g，13mmol)和KF/Al2O3(40wt％，10g，69mmol)的DMAc混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水中并将混合物用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩并进行色谱得到6-(5-氨基-2，4-二氟苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.5g，58％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，7.98(s，1H)，7.13-7.06(t，J＝10.8Hz，1H)，6.86-6.80(t，J＝7.8Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.62(s，3H)，2.59(s，3H)；MS(ESI)m/z：335.0[M+H]+。
实施例A17：向实施例D3(3g，13mmol)和实施例C1(2.4g，13mmol)的DMAc(50mL)溶液中加入KF/Al2O3(40wt％，10g，69mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将反应液过滤，将滤液真空浓缩并倒入水中。将沉淀物通过过滤收集并用Et2O洗涤得到6-(5-氨基-2-氯-4-氟-苯基)-8-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(2.9g，64％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.59(s，1H)，7.58(s，1H)，7.09(d，J＝10.4Hz，1H)，6.73(d，J＝9.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.72(br s，2H)，2.62(s，3H)；MS(ESI)m/z：351.2[M+H]+。
实施例A18：将实施例C2(2.0g，10.2mmol)、实施例D3(2.3g，10.2mmol)和KF/Al2O3(40wt％，4g，27mmol)的无水DMAc(50mL)溶液在室温下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化得到6-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.5g，67.6％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.89(s，1H)，7.91(s，1H)，7.23(d，J＝11.1Hz，1H)，6.75(d，J＝9.3Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.35(q，J＝6.6Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.22(t，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：365.2[M+H]+。
实施例A19：将实施例C4(1g，4.2mmol)的DMAc(10mL)溶液、(3-氨基-4-氟-苯基)-乙酸乙酯(0.83g，4.2mmol)和KF/Al2O3(40wt％，2g，34mmol)在DMAc(10mL)中通过实施例A17的方法相混合得到6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-环戊基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1g，64％的收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(s，1H)，7.60(s，1H)，7.13(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝10.8，8.4Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.05(m，1H)，2.64(s，3H)，2.41-2.32(m，2H)，2.13-2.05(m，2H)，1.95-1.87(m，2H)，1.72-1.65(m，2H)；MS(ESI)m/z：371.0[M+H]+。
实施例A20：向实施例A10(1.30g，3.93mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入Raney
(50％的水浆液，5.08g，43.3mmol)。将反应混合物回流过夜。将混合物通过Celite过滤并用EtOH洗涤。将合并的滤液蒸发。将残余物用EtOAc处理并将固体过滤得到6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.65g，58％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，9.08(s，1H)，7.91(s，1H)，6.90(d，J＝12.8Hz，1H)，6.61(d，J＝9.2Hz，1H)，4.00(brs，2H)，3.67(s，3H)，1.97(s，3H)；MS(ESI)m/z：285.0(M+H+)。
实施例A21：将实施例C4(2g，8.4mmol)和实施例D1(1.78g，8.4mmol)通过实施例A19的方法相混合得到6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-8-环戊基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.9g，27％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(s，1H)，7.39(s，1H)，6.82(d，J＝11.6Hz，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，5.98(m，1H)，2.57(s，3H)，2.26(m，2H)，2.03-1.97(m，5H)，1.85-1.83(m，2H)，1.62-1.60(m，2H)；MS(ESI)m/z：385.0[M+H]+。
实施例A22：将实施例A25(2.0g，6.3mmol)的甲醇(50mL)溶液在50℃下在10％Pd(OH)2(Pearlman’s催化剂，0.5g，0.35mmol)的存在下氢化(45psi)过夜。将反应混合物过滤，减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-1-乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.81g，45％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.51(d，J＝6.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.81(m，1H)，5.18(s，2H)，4.27(q，7.2Hz，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，MS(ESI)m/z(M+H+)：284.2。
实施例A23：向钢制球瓶中加入实施例A25(2.5g，7.8mmol)和4-甲氧基-苄基胺(20mL)。将球瓶密封并将混合物在180℃下加热6小时。将冷却的反应混合物倒入AcOH(15mL)的冰-水(100mL)溶液中，然后用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的萃取液用盐水洗涤(3×50mL)，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到7-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(3-氨基-4-氟苯基)-1-乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(2.8g，85％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，7.76(s，J＝6.0Hz，1H)，7.45(br s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(m，1H)，6.27(s，1H)，5.08(s，2H)，4.46(d，J＝5.6Hz，2H)，4.08(q，J＝7.2，14.0Hz，2H)，3.69(s，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，MS(ESI)m/z 419.3(M+H+)。
向TFA的CH2Cl2溶液(10％，50mL)中加入3-(3-氨基-4-氟-苯基)-1-乙基-7-(4-甲氧基-苄基氨基)-1H-[1，6]萘啶-2-酮(2.0g，4.78mmol)。将形成的混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并用CH2Cl2萃取(3×75mL)。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到7-氨基-3-(3-氨基-4-氟苯基)-1-乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.45g，32％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，7.76(s，1H)，7.09(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝11.4，8.4Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.44(s，2H)，6.31(s，1H)，5.09(s，2H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，MS(ESI)m/z(M+H+)：299.3。
实施例A24：利用实施例A23的两步法，将实施例A25(0.85g，2.7mmol)和4-甲氧基苄基甲基胺(10mL)相混合以得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.45g，32％的收率，两步)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.40(s，1H)，7.77(s，1H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.76(m，1H)，6.19(s，1H)，5.09(s，2H)，4.14(m，2H)，2.85(br s，3H)，1.20(t，J＝6.0，3H)；MS(ESI)m/z(M+H+)：313.3。
实施例A25：将实施例C5(6.0g，0.033mol)、2-(3-氨基-4-氟苯基)乙酸乙酯(6.4g，0.033mol)和K2CO3(9.17g，0.066mol)的DMF(100mL)溶液在80℃下加热过夜。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取(3×200mL)。将合并的萃取液用饱和盐水洗涤(3×100mL)，干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过色谱纯化得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-7-氯-1-乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(7.0g，67.9％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(s，1H)，7.13(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.80(m，1H)，5.20(s，2H)，4.25(q，J＝6.8Hz，2H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H；MS(ESI)m/z：318.2[M+H]+。
实施例A26：将实施例A11(1.36g，4.28mmol，1.00当量)、4-甲氧基-N-甲基苄基胺(0.971g，6.42mmol，1.50当量)和DBU(0.960ml，6.42mmol，1.50当量)在NMP(20ml)中相混合并在加热下在180℃及Ar下搅拌过夜。将完成反应的溶液冷却至室温并倒在H2O(200ml)上。将立即分离出的固体通过过滤收集并用H2O充分冲洗。将固体在过滤器上干燥至潮湿，然后溶于EtOAc。将溶液干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.86g，100％的收率)，为易碎的棕色泡沫，其可直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，7.63(s，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86-6.82(m，1H)，6.57(d，J＝9.6Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.88(brs，2H)，4.85(s，2H)，3.69(s，3H)，3.52(s，3H)，3.07(s，3H)，1.94(s，3H)；MS(ESI)m/z：433.3(M+H+)。
将7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.86g，4.3mmol，1.0当量)和CF3CO2H(9.5ml，13.8g，121mmol，28当量)相混合并在室温下搅拌过夜。将完成反应的溶液缓慢地用2M Na2CO3处理至混合物刚好呈弱碱性。将形成的悬浮液在室温下搅拌1小时。通过过滤收集固体，用H2O彻底地洗涤，在空气中部分地干燥，然后在高真空下在65℃下干燥。将粗产物通过快速柱色谱纯化(100％EtOAc至25％THF/EtOAc)得到3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.86g，64％的收率)，为米白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，7.58(s，1H)，6.99(q，J＝4.8Hz，1H)，6.56(d，J＝12.0Hz，1H)，6.56(d，J＝9.2Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.87(brs，2H)，3.48(s，3H)，2.84(d，J＝5.2Hz，3H)，1.94(s，3H)；MS(ESI)m/z：313.2(M+H+)。
实施例A27：将实施例A11(2.2g，6.9mmol)的4-甲氧基苄基胺(30ml)溶液在140C下回流2小时。冷却至室温后将反应混合物倒入20％乙酸水溶液中并搅拌30分钟。将混合物过滤得到7-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(2.3g，79％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.81(s，1H)，7.99(s，1H)，7.81-7.78(d，J＝9Hz，2H)，7.35-7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝12Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.05-5.02(d，J＝9Hz，2H)，4.86(m，1H)，4.20(s，3H)，3.85(s，3H)，2.52(s，3H)；MS(ESI)m/z：419.1[M+H]+。
将三氟乙酸(2mL，26.9mmol)加入到7-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.8g，1.9mmol)的DCM(10mL)溶液中并将反应混合物在50℃下回流2小时。冷却至室温后将反应混合物用水洗涤，将合并的水层用饱和NaHCO3水溶液中和至pH7-8。然后将水层用EtOAc萃取(3×50mL)，将萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩得到7-氨基-3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.3g，53％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，7.57(s，1H)，6.83(d，J＝12.4Hz，1H)，6.56(d，J＝9.6Hz，1H)，6.48(s，2H)，6.24(s，1H)，4.87(s，2H)，3.45(s，3H)，1.94(s，3H)；MS(ESI)m/z：299.0[M+H]+。
实施例A28：将实施例D3(3g，12.9mmol)、实施例C3(2.2g，12.9mmol)和KF/Al2O3(40％，6g，41mmol)在DMAc(40mL)中相混合并将形成的混合物在室温下搅拌约1小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用Et2O洗涤得到3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-7-氯-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(2.6g，59.6％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，8.00(s，1H)，7.63(s，1H)，7.23(d，J＝11.2Hz，1H)，6.75(d，J＝9.2Hz，1H)，5.40(s，2H)，3.60(s，3H)；MS(ESI)m/z：338.1[M+H]+。
将3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-7-氯-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(2.5g，7.4mmol)和4-甲氧基-N-甲基苄基胺(4mL)的混合物在180℃下在N2下加热约3小时。冷却后将反应混合物用Et2O稀释。将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥得到7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(3g，89％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，7.77(s，1H)7.22(m，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，5.86(d，J＝9.6Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.32(s，2H)4.87(s，1H)，3.72(s，3H)，3.52(s，3H)，3.09(s，3H)；MS(ESI)m/z：453.2[M+H]+。
将7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(3g，6.6mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液用TFA(20mL)处理并将混合物加热回流过夜。将混合物减压浓缩，将残余物溶于10％HCl水溶液(50mL)并将水层用EtOAc洗涤。将水层用NaHCO3水溶液中和至pH8，然后用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.6g，72％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.66(s，1H)，7.17(d，J＝10.8Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.71(d，J＝9.6Hz，1)，6.15(s，1H)，5.30(s，2H)，3.47(s，3H)，3.42(s，1H)，2.84(d，J＝4.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z：333.1[M+H]+。
实施例A29：将实施例C3(2g，9.3mmol)、实施例D2(1.6g，9.3mmol)和KF/Al2O3(40％，5g，34.4mmol)在DMAc中相混合并搅拌10分钟。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化得到3-(5-氨基-2，4-二氟苯基)-7-氯-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(2g，68％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)，7.73(s，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.81-6.75(m，1H)，6.15(s，1H)，4.98(s，2H)，3.48(s，3H)；MS(ESI)m/z：322.7[M+H]+。
将3-(5-氨基-2，4-二氟苯基)-7-氯-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(2.4g，7.5mmol)和4-甲氧基-N-甲基苄基胺(10mL)在密封容器中相混合，然后在200℃下加热过夜。真空除去挥发物并将残余物通过柱色谱纯化得到7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2，4-二氟苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(3g，91％的收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
向7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2，4-二氟苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(3g，6.8mmol)的DCM(100mL)溶液中加入CF3COOH(20mL)并将形成的混合物在25℃下搅拌6小时。加入水并将混合物用水萃取。将合并的水层用NH3·H2O中和至pH7。将沉淀物通过过滤收集并干燥得到3-(5-氨基-2，4-二氟苯基)-1-甲基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(661mg，30％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，7.78(s，1H)，7.08-6.93(m，2H)，6.80(dd，J＝10.2，8.1Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.00(s，2H)，3.50(s，3H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：317.0[M+H]+。
实施例A30：按照关于实施例A26的制备所述相类似的方式，将实施例A34(1.61g，4.85mmol)转化成3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.16g，73％的收率，两步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.58(s，1H)，6.94-6.92(brm，1H)，6.83(d，J＝12.0Hz，1H)，6.57(d，J＝9.6Hz，1H)，4.87(brs，2H)，4.12(q，J＝6.8Hz，2H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)，1.94(s，3H)，1.185(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：327.2(M+H)。
实施例A31：将实施例A34(2.5g，7.5mmol)和4-甲氧基苄基胺(30ml)通过实施例A27的两步法相混合以得到7-氨基-3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.9g，46％的收率，两步)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，7.56(s，1H)，6.83(d，J＝12.3Hz，1H)，6.57(d，J＝9.6Hz，1H)，6.40(s，2H)，6.32(s，1H)，4.85(s，2H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，1.94(s，3H)，1.19(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z：313.3[M+H]+。
实施例A32：将实施例C5(3.5g，19mmol)、实施例D3(4.4g，19mmol)和KF/Al2O3(40wt％，10g，69mmol)通过实施例A17的方法相混合以得到3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-7-氯-1-乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(4g，60％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72(s，1H)，7.24(d，J＝10.8Hz，1H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.26-4.24(m，2H)，1.18(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：352.1[M+H]+。
实施例A33：利用实施例A28的步骤2和3的方法，将实施例A32(3g，8.5mmol)转化成3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1g，32％的收率，两步)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，7.75(s，1H)，7.1(d，J＝11.2Hz，1H)，6.73(d，J＝9.6Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.95(br s，1H)，4.14(m，2H)，2.92(s，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：347.2[M+H]+。
实施例A34：将实施例D1(1.32g，6.25mmol，1.00当量)、实施例C5(1.15g，6.25mmol，1.00当量)和KF/Al2O3(40.00wt％，9.08g，62.5mmol，10.00当量)在DMAc(35ml)中相混合并超声处理2小时。将完成反应的溶液通过Celite过滤，用EtOAc冲洗(3×35ml)。将合并的滤液用H2O洗涤(3×50-75ml)。将合并的水层用EtOAc萃取(1x)。将合并的有机液用盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱纯化(5％EtOAc/己烷至100％EtOAc)得到3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-7-氯-1-乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.61g，78％的收率)，为易碎的泡沫。MS(ESI)m/z：332.0(M+H)，334.0(M+2+H)。
实施例A35：将4，6-二氯烟酸乙酯(16g，73mmol)、苯胺(8.2g，88mmol)和浓HCl(0.5mL)的EtOH(100mL)溶液加热回流过夜。减压除去溶剂。加入水，将溶液碱化至pH8并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化得到6-氯-4-(苯基氨基)烟酸乙酯(10g，50％的收率)。1H NMR(40MHz，DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，8.67(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.36-7.31(m，3H)，6.78(s，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。
将6-氯-4-(苯基氨基)烟酸乙酯(19g，89mmol)的无水THF(40mL)溶液滴加到0℃的LiAlH4(8.5g，223mmol)的无水THF(80mL)悬浮液中。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物通过加入10％NaOH水溶液(8.5mL)和水(8.5mL)终止反应。通过过滤除去固体，将有机相真空浓缩得到(6-氯-4-(苯基氨基)吡啶-3-基)甲醇(12g，80％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，8.08(s，1H)，7.39-7.10(m，5H)，6.73(s，1H)，5.37(s，1H)，4.52(s，2H)。
将MnO2(39g，448mmol)加入到(6-氯-4-苯基氨基-吡啶-3-基)-甲醇(13g，56mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体，将滤液浓缩得到6-氯-4-(苯基氨基)吡啶-3-甲醛(11g，86％的收率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.18(s，1H)，9.99(s，1H)，8.62(s，1H)，7.49-7.31(m，5H)，6.80(s，1H)。
将6-氯-4-(苯基氨基)吡啶-3-甲醛(3g，13mmol)、2-(3-氨基-4-氟苯基)乙酸乙酯(2.6g，13mmol)和KF/Al2O3(40wt％，10g，69mmol)的DMAc(30mL)混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤除去固体并将滤液真空浓缩。重结晶(EtOAc)得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-7-氯-1-苯基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(2.6g，55％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.81(s，1H)，8.20(s，1H)，7.62-7.56(m，3H)，7.40(d，J＝7.2Hz，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(t，J＝10.0Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.26(s，1H)，5.19(s，2H)；MS(ESI)m/z：366.2[M+H]+。
实施例A36：将实施例A35(2.5g，7mmol)在4-甲氧基苄基甲基胺(5mL)中的悬浮液在160℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并用乙醚稀释。将形成的白色沉淀物通过过滤收集并干燥得到7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(3-氨基-4-氟苯基)-1-苯基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(3g，77％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
将7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(3-氨基-4-氟苯基)-1-苯基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(3.0g，6mmol)在CF3CO2H和CH2Cl2混合物(3∶7，30mL)中的悬浮液加热回流过夜。然后减压除去溶剂并将残余物重结晶(EtOAc-石油醚)得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-7-(甲基氨基)-1-苯基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1g，45％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(s，1H)，7.88(s，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.31-7.29(m，2H)，7.10-6.75(m，4H)，5.26(s，1H)，5.08(s，2H)，2.63(br s，3H)；MS(ESI)m/z：361.3[M+H]+。
实施例A37：将实施例A60(1.1g，3.7mmol)和28％氢氧化铵(6.0mL)的混合物在密封容器中在160℃下加热2小时。冷却至室温后将反应混合物过滤并将固体用冷EtOAc洗涤得到2-氨基-6-(3-氨基苯基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(440mg，45％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.61(s，1H)，7.77(s，1H)，7.24(br s，2H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.05(br s，2H)，3.54(s，3H)。MS(ESI)m/z：268.1(M+H+)。
实施例A38：利用与实施例A28相类似的方法，将实施例A55转化成3-(3-氨基-4-氟苯基)-1-甲基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.6g，59％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，7.78(s，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05-6.93(m，2H)，6.75(m，1H)，6.13(s，1H)，5.10(s，2H)，3.50(s，3H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：299.2(M+H+)。
实施例A39：利用与实施例A1相类似的方法，将实施例A10(1.500g，4.54mmol，1.0当量)、3-氯过苯甲酸(70wt％，269mg，1.090mmol，1.20当量)和2.0M MeNH2的THF溶液(11.400ml，22.80mmol，5.00当量)相混合以得到橙色泡沫状的粗品6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-8-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.56g，105％的收率)，其可直接使用。MS(ESI)m/z：314.3(M+H)。
实施例A40：在二甲基乙酰胺(30mL)中加入4-氨基吡啶-3-甲醛(1.50g，12.3mmol)和2-(3-氨基-4-氟苯基)乙酸乙酯(2.42g，12.3mmol)。向其中加入40％KF/氧化铝(8.92g，61.4mmol)并将混合物在室温下搅拌48小时。将混合物通过Celite垫过滤并将该垫用乙酸乙酯洗涤(2×30mL)。将滤液用水(100mL)稀释，将两相混合物放置以进行沉淀。将固体通过过滤收集，用水洗涤(2×25mL)并在65℃下高真空干燥3小时，其经确定为3-(3-氨基-4-氟苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.55g，49％的收率)。可直接使用。MS(ESI)m/z：256.0(M+H+)。
实施例A41：将实施例C2(5.0g，25mmol)、实施例D1(5.8g，27mmol)和Cs2CO3(22.7g，70mmol)在DMF(150mL)中相混合并在60℃下搅拌过夜。将形成的混合物减压浓缩并将残余物用乙醚洗涤得到6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3.59g，42％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，7.82(s，1H)，6.89(d，J＝12.4Hz，1H)，6.61(d，J＝9.6Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.38(q，J＝6.8Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.96(s，3H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：345.2[M+H]+.
实施例A42：将实施例C6(4.2g，19.9mmol)、实施例D1(4.2g，20mmol)和Cs2CO3(16.86g，51.74mmol)在DMF(80mL)中相混合并加热回流过夜。将反应混合物倒入水中并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.47g，20％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s，1H)，7.75(s，1H)，6.86(d，J＝12.4Hz，1H)，6.58(d，J＝9.2Hz，1H)，5.71(m，1H)，4.92(s，2H)，2.58(s，3H)，1.93(s，3H)，1.53(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：359.0[M+H]+。
实施例A43：利用与实施例A1相类似的方法，将实施例A10(0.200g，0.605mmol)和N’，N’-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.378ml，3.03mmol)相混合以得到6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.076g，33％的收率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：385.2(M+H+)。
实施例A44：在二氯甲烷(50mL)中加入2-甲基-5-硝基苯甲酸(3.00g，16.6mmol)和1小滴二甲基甲酰胺。将溶液冷却至0℃并向其中加入草酰氯(3.15g，24.8mmol)。15分钟后将混合物升温至室温并继续搅拌2小时。将混合物减压蒸发。将该残余物溶于THF(60mL)并冷却至0℃。向其中加入2.00NTMS-重氮甲烷(18.6mL，37.3mmol)并将混合物在0℃下搅拌5小时。将溶液减压蒸发并将新残余物用苄醇(15mL)和2，4，6-三甲基吡啶(10mL)处理，然后在180℃下加热15分钟。冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将形成的溶液依次用水(2×100mL)、5％柠檬酸(100mL，至水相的pH呈酸性)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去溶剂并将形成的油状物在高真空下在65℃干燥以除去过量的苄醇。将该油状物通过色谱纯化(Biotage Si-40柱，10-40％乙酸乙酯/Hex-1398mL)得到油状的2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酸苄酯(2.465g，52％的收率)，其可直接使用。
在THF∶乙醇溶液(1∶1，100mL)中加入粗品2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酸苄酯(2.46g，8.62mmol)和氯化铵(4.61g，86.2mmol)。向其中加入锌粉(5.64g，86.2mmol)并将形成的浆液在室温下搅拌4小时。将浆液通过Celite过滤并用乙醇洗涤(2×50mL)。将合并的滤液减压蒸发得到油状物。将其溶于乙酸乙酯(75mL)和盐水(75mL)的混合物。将有机相干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到油状的2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酸苄酯，为产物：未确认的化合物的6∶4混合物。可直接使用。
在二甲基乙酰胺(35mL)中加入实施例C1(1.31g，7.13mmol)和粗品2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酸苄酯(2.00g，5.09mmol)。向其中加入KF/氧化铝(11.1g，76.4mmol)并将混合物在室温下超声处理1.5小时。将反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释并滤出不溶物。将滤液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩除去二甲基乙酰胺得到油状物。将该油状物用乙酸乙酯(30mL)处理，形成沉淀物过夜。将固体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤(2×10mL)，然后真空干燥。将分离出的固体在甲醇(15mL)中加热回流，过滤并通过高真空线干燥得到6-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(879mg，55％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.93(s，3H)，2.48(s，3H)，2.60(s，3H)，4.89(br.s，1H)，6.39(s，1H)，6.48-6.50(m，1H)，6.86-6.88(m，1H)，7.79(s，1H)，8.87(s，2H)；MS(ESI)m/z：313.0(M+H+)。
实施例A45：按照实施例A60的方法，将实施例C2(0.42g，2.1mmol)、2-(3-氨基苯基)乙酸乙酯(0.38g，2.1mmol)和K2CO3(0.44g，3.2mmol)相混合以得到6-(3-氨基苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.44g，66％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.93(s，1H)，7.99(s，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91(t，J＝2.0Hz，1H)，6.78(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.60(m，1H)，5.14(s，2H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.26(t，J＝3H)；MS(ESI)m/z：313.2[M+H]+。
实施例A46：向搅拌着的发烟HNO3(15mL)中在-15℃下分批加入2-溴-4-氟苯基乙酸(10g，43mmol)，以便内部温度保持在-10℃以下。完成加入后将反应液在+5℃下搅拌15分钟。将混合物倒在冰(500g)上。分离出略为发粘的固体产物，其在用刮铲处理时变成粉末状。将悬浮液剧烈搅拌至冰完全熔化。在冷的情况下，通过过滤收集固体，用H2O(1L)充分冲洗。将固体真空干燥得到浅黄色固体状的2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)乙酸(6.04g，51％的收率)，其可直接用于下一反应。
将2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)乙酸(6.04g，21.7mmol)和浓H2SO4(1.2mL)在EtOH(100mL)中相混合并在85℃下搅拌。1.5小时后将完成反应的溶液冷却至室温并尽可能完全地浓缩。将残余物溶于MTBE(50mL)并用H2O(2x)和盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到深橙色油。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(5.8g，87％的收率)。
将2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(1.00g，3.27mmol)、PdCl2(PPh3)2(115mg，0.16mmol)、CuI(44mg，0.23mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.7mL，4.9mmol)溶于Et3N(5mL)。将混合物立即通过真空脱气并向烧瓶中充入N2。将混合物在50℃下加热过夜。加入水，然后将溶液用EtOAc萃取(3x)。将有机液用NH4Cl、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂，然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到2-(4-氟-5-硝基-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙酸乙酯(0.66g，62％的收率)。
向搅拌着的2-(4-氟-5-硝基-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙酸乙酯(0.66g，2.04mmol)的MeOH/THF(1∶1，20mL)溶液中加入NH4Cl(1.09g，20.4mmol)，然后加入Zn锌粉(1.33g，20.4mmol)。搅拌1.5小时后将混合物通过Celite过滤，迅速用MeOH冲洗。将合并的滤液浓缩，用盐水稀释并用THF萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到2-(5-氨基-4-氟-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙酸乙酯(0.54g，90％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.86(d，J＝12.0Hz，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz，1H)，5.47(brs，2H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.43(s，2H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，0.00(s，9H)；MS(ESI)m/z：294.0(M+H+)。
向2-(5-氨基-4-氟-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙酸乙酯(0.30g，1.02mmol)和实施例C1(0.19g，1.02mmol)的4mL DMF溶液中加入碳酸铯(0.87g，2.66mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(50ml)稀释，搅拌，过滤并用水洗涤得到粗产物。将产物过滤并真空干燥得到6-(5-氨基-2-乙炔基-4-氟苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(300mg，71％的收率)，其可直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，7.90(s，1H)，7.15(d，J＝12.0Hz，1H)，6.69(d，J＝9.2Hz，1H)，5.65(s，2H)，3.77(s，1H)，3.60(s，3H)，2.57(s，3H)；MS(ESI)m/z：341.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将6-(5-氨基-2-乙炔基-4-氟苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.250g，0.734mmol)、MCPBA(0.217g，0.881mmol)和2M甲基胺(1.5mL，2.95mmol)相混合以得到6-(5-氨基-2-乙炔基-4-氟苯基)-8-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(140mg，59％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，7.82(m，1H)，7.73(s，1H)，7.15(d，J＝12.0Hz，1H)，6.71(d，J＝9.2Hz，1H)，5.61(s，2H)，3.78(s，1H)，3.58(s，3H)，2.90(d，J＝4.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z：324.2(M+H+)。
实施例A47：将2-(4-氟-5-硝基-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙酸乙酯(0.85g，2.6mmol)和K2CO3(3.6g)溶于THF/MeOH(5∶1，30mL)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用Et2O稀释并用饱和NH4Cl溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到2-(2-乙炔基-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯。
将2-(2-乙炔基-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯和浓H2SO4在EtOH(5mL)中相混合并在85℃下搅拌。4小时后将完成反应的溶液冷却至并尽可能完全地浓缩。将残余物溶于MTBE(50mL)并用H2O(2x)和盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到深橙色油状所需产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到2-(2-乙炔基-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(160mg，21％的收率)。MS(ESI)m/z：252.0(M+H+)。
将2-(2-乙炔基-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(160mg，0.64mmol)溶于MeOH(5mL)和EtOAc(5mL)，然后加入Pd-C(20mg)。将反应混合物在Parr氢化器(46psi)中在室温下振荡过夜。将反应混合物过滤，用甲醇洗涤并浓缩得到2-(5-氨基-2-乙基-4-氟苯基)乙酸乙酯(135mg，93％的收率)。MS(ESI)m/z：226.2(M+H+)。
向2-(5-氨基-2-乙基-4-氟苯基)乙酸乙酯(135mg，0.6mmol)和实施例C1(110mg，0.6mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(500mg，1.5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)稀释，搅拌，过滤并洗涤得到粗产物。将粗产物在EtOH中在室温下搅拌过夜。将固体过滤，洗涤并干燥得到6-(5-氨基-2-乙基-4-氟苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg，48％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的异构体)：δ8.87(s，1H)，7.81(s，1H)，6.91(d，J＝12.8Hz，1H)，6.54(d，J＝9.2Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.63(s，3H)，2.60(s，3H)，2.26(q，J＝7.2Hz，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，MS(ESI)m/z：345.0(M+H+)。
实施例A48：将2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(1.0g，3.27mmol)和氰化锌(0.77g，6.54mmol)在DMF(8mL)中相混合，真空脱气，并用氩气填充(4次)。加入四(三苯基膦)钯(380mg，0.32mmol)并将反应液在160℃下在微波下加热30分钟。将溶液用EtOAc稀释，然后将固体过滤。将滤液用盐水洗涤(3x)并干燥(Na2SO4)，真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到2-(2-氰基-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(0.3g，37％的收率)。
向2-(2-氰基-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯的甲醇和EtOAc(1∶1，10mL)溶液中加入10％Pd/C。将溶液在H2(1atm)下在室温下搅拌3天。将溶液过滤并蒸发得到2-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)乙酸乙酯(0.21g，81％的收率)。
向2-(5-氨基-2-氰基-4-氟苯基)乙酸乙酯(0.21g，0.95mmol)和实施例C1(0.17g，0.95mmol)的4mL DMF溶液中加入碳酸铯(0.80g，2.46mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(50ml)稀释，搅拌，过滤并用水洗涤得到粗产物。将粗产物过滤并真空干燥得到4-氨基-5-氟-2-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苄腈(125mg，39％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.94(s，1H)，8.07(s，1H)，7.61(d，J＝11.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.35(s，2H)，3.65(s，3H)，2.62(s，3H)；MS(ESI)m/z：342.0(M+H+)。
实施例A49：利用与实施例A1相类似的方法，将实施例A59(0.18g，0.52mmol)、MCPBA(0.1g，0.57mmol)和2M甲基胺的THF(1ml)溶液相混合以得到6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-异丙基-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，为浅黄色固体(105mg，61％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.57(s，1H)，7.72(s，1H)，7.06(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝11.2Hz，8.4Hz，1H)，6.72-6.68(m，1H)，5.77-5.74(m，1H)，5.11(brs，2H)，2.88(d，J＝4.8Hz，3H)，1.57-1.51(m，6H)；MS(ESI)m/z：328.3(M+H+)。
实施例A50：利用与实施例A1相类似的方法，将实施例A41(0.6g，1.7mmol)和2M甲基胺的THF溶液(3当量)相混合以得到白色固体状的6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-8-乙基-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.31，54％的收率)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.53(s，1H)，7.55(s，1H)，6.85-6.82(m，2H)，6.70(d，J＝9.6Hz，1H)，4.46-4.43(m，2H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，1.31-1.27(m，3H)；MS(ESI)m/z：328.0(M+H+)。
实施例A51：利用与实施例A1相类似的方法，将实施例A42(0.5g，1.4mmol)、MCPBA(0.26g，1.5mmol)和2M甲基胺的THF溶液(3当量)相混合以得到泡沫状的6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-8-异丙基-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.33g，69％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62-8.54(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.54(s，1H)，6.84(d，J＝12.0Hz，1H)，6.57(d，J＝9.6Hz，1H)，5.74(brs，2H)，4.90(brs，2H)，2.88(d，J＝4.4Hz，1H)，1.94(s，3H)，1.56-1.50(m，6H)；MS(ESI)m/z：342.0(M+H+)。
实施例A52：向脱气的6-溴-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.78g，2mmol；J.Med.Chem.，48，2371，2005)的DME(10ml)溶液中加入Pd(PPh3)4(0.1g，5％mol)、4-氟-3-硝基苯基硼酸(0.5g，3mmol)和2MNa2CO3溶液(3ml，6mmol)并将混合物在80℃下加热16小时。将混合物倒入水中(40mL)并将产物用EtOAc萃取(3×25mL)。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到粗产物。通过硅胶色谱纯化得到米白色固体状的6-(4-氟-3-硝基苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.82g，88％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.94(s，1H)，8.52(dd，J＝7.2Hz，2.4Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.70(dd，J＝11.6Hz，8.8Hz，1H)，5.81-5.78(m，1H)，2.63(s，3H)，1.60(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：375.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将6-(4-氟-3-硝基苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.82g，2.2mmol)、MCPBA(0.38g，2.2mmol)和0.5M氨的二恶烷溶液(8mL)相混合以得到黄色固体状的2-氨基-6-(4-氟-3-硝基苯基)-8-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.52g，69％的收率)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.61(s，1H)，8.44(dd，J＝7.6Hz，2.4Hz，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.95(s，1H)，7.48(dd，J＝10.8Hz，7.6Hz，1H)，5.96-5.92(m，1H)，2.63(s，3H)，1.64(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z：344.3(M+H+)。
向2-氨基-6-(4-氟-3-硝基苯基)-8-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.52g，1.5mmol)的EtOAc和甲醇(5∶1，30mL)溶液中加入钯碳(50mg 10％mol)并将混合物在氢气氛下在室温下搅拌16小时。将混合物通过Celite垫过滤并将该垫用EtOAc洗涤(2×10mL)。将合并的滤液真空浓缩得到粗产物。通过硅胶色谱纯化得到米白色固体状的2-氨基-6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.34g，72％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60(s，1H)，7.73(s，1H)，7.22(s，2H)，7.08(dd，J＝9.2Hz，1.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝10.8Hz，8.4Hz，1H)，6.74-6.70(m，1H)，5.78-5.76(m，1H)，5.13(s，2H)，1.53(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：314.0(M+H+)。
实施例A53：利用与实施例A7相类似的方法，将N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(3.27g，32mmol)和实施例A11(100mg，0.32mmol)相混合以得到3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(93mg，77％的收率)。MS(ESI)m/z：384.2(M+H+)。
实施例A54：将实施例A11(0.200g，0.629mmol)、KOAc(0.093g，0.944mmol)和10％Pd/C(0.33g，0.031mmol)的THF/MeOH(2∶1，15mL)溶液在室温下在H2气氛下搅拌过夜。将混合物通过Celite过滤并迅速用MeOH冲洗。将合并的滤液浓缩，用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到黄色固体状的3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.161g，90％)。MS(ESI)m/z：284.0(M+H+)。
实施例A55：将(3-氨基-4-氟苯基)乙酸乙酯(3.5g，17.6mmol)和K2CO3(6.1g，44.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。将实施例C3(2.5g，14.7mmol)加入到以上混合物中并将形成的混合物在80℃下搅拌10小时。减压除去DMF并将粗残余物悬浮在H2O中并用EtOAc萃取(3×20mL)。将有机液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-7-氯-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(4g，90％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，8.07(s，1H)，7.61(s，1H)，7.13-7.00(m，2H)，6.80(m，1H)，5.21(s，2H)，3.61(s，3H)。MS(ESI)m/z：304.2(M+H+)。
实施例A56：利用与实施例A7相类似的方法，将N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(6.0mL，55mmol)和实施例A55(150mg，0.49mmol)相混合以得到黄色固体状的3-(3-氨基-4-氟苯基)-7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(151mg，86％的收率)。MS(ESI)m/z：356.3(M+H+)。
实施例A57：将实施例A60(1.1g，3.7mmol)和25％CH3NH2/EtOH溶液(10mL)的混合物在160℃下在钢制球瓶中加热2小时。将冷却的反应混合物过滤并将固体重结晶(EtOH)得到6-(3-氨基-苯基)-8-甲基-2-甲基氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(610mg，59％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.69和8.61(s，1H)，7.78(m，2H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.85(br s，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.51(d，J＝7.8Hz，1H)，5.05(br s，2H)，3.56和3.52(s，3H)，2.88(m，3H)。MS(ESI)m/z：282.2(M+H+)。
实施例A58：将KF/Al2O3(40wt％，10g，69mmol)加入到实施例C7(6g，30mmol)和(3-氨基-4-氟苯基)乙酸乙酯(6g，30mmol)的DMAc(80mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物倒入水中并将沉淀物通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥得到3-(3-氨基-4-氟苯基)-7-氯-1-异丙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(7g，70％的收率)。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：δ8.71(s，1H)，8.00(s，1H)，7.76(s，1H)，7.11(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.76(m，1H)，5.18(s，2H)，5.15(m，1H)，1.52(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：332.0[M+H]+。
将3-(3-氨基-4-氟苯基)-7-氯-1-异丙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(4g，12.1mmol)和(4-甲氧基苄基)甲基胺(15mL)的混合物减压脱气并在180℃下在N2下加热4小时。冷却后将反应混合物用Et2O稀释。将沉淀物过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到3-(3-氨基-4-氟-苯基)-1-异丙基-7-[(4-甲氧基苄基)-甲基-氨基]-1H-[1，6]萘啶-2-酮(5.3g)，为含有(4-甲氧基苄基)甲基胺HCl盐的固体。
将以上制备的3-(3-氨基-4-氟-苯基)-1-异丙基-7-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-1H-[1，6]萘啶-2-酮(5.3g)在DCM(150mL)中与TFA(50mL)相混合并将形成的混合物加热回流过夜。减压除去挥发物并将残余物溶于10％HCl水溶液。将水层用EtOAc洗涤(3×100mL)并将水层碱化至pH11，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩得到3-(3-氨基-4-氟-苯基)-1-异丙基-7-甲基氨基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(1.26g，32％的收率，两步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.70(s，1H)，7.06(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.72(m，1H)，6.39(s，1H)，5.07(m，1H)，5.06(s，2H)，2.83(d，J＝4.8Hz，1H)，1.51(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：327.1[M+H]+。
实施例A59：方法1：向实施例A15(0.5g，1.7mmol)的DMF(5mL)溶液中在室温下加入NaH(0.048g，2.0mmol)。搅拌30分钟后加入2-碘丙烷(0.56g，3.3mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。加入饱和NH4Cl溶液并将产物用乙酸乙酯萃取(2×35mL)。将合并的有机液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到粗残余物。通过硅胶色谱纯化得到浅橙色固体状的6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.18g，32％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，7.93(s，1H)，7.10(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝11.2Hz，8.4Hz，1H)，6.77-6.73(m，1H)，5.78-5.74(m，1H)，5.19(br s，2H)，2.60(s，3H)，1.56(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：345.2(M+H+)。
方法2：将实施例C6(3.0g，14.2mmol)、2-(3-氨基-4-氟苯基)乙酸乙酯(2.8g，14.2mmol)和KF/Al2O3(40wt％，9g，62mmol)在DMAc(30mL)中相混合，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩，用乙醚洗涤并真空干燥得到6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.1g，42.9％的收率)。
实施例A60：将三甲基氯硅烷(13.3g，122mmol)加入到2-(3-硝基苯基)乙腈(10g，61.2mmol)的EtOH(100mL)溶液中并将混合物回流过夜。将反应混合物减压浓缩。加入水并将混合物用饱和Na2CO3水溶液中和至pH＝7并用EtOAc萃取(3×70mL)。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到2-(3-硝基苯基)乙酸乙酯(12g，94％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
将2-(3-硝基苯基)乙酸乙酯(12g，57.4mmol)和Pd/C(1.2g，10％)在甲醇(100mL)中的混合物在室温下氢化(45psi)12小时。将混合物过滤并将滤液浓缩得到2-(3-氨基苯基)乙酸乙酯(10g，97％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.91(t，J＝7.6Hz，1H)，6.42-6.40(m，2H)，6.35(d，J＝7.6Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，3.41(s，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
将实施例C1(5.1g，27.9mmol)、2-(3-氨基苯基)乙酸乙酯(5.0g，29.3mmol)和K2CO3(7.7g，55.8mmol)在DMF(60mL)中相混合并将形成的混合物在100℃下搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩，用水(100mL)稀释并将水层用EtOAc萃取(3×70mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到6-(3-氨基苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(5.2g，62.7％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，7.97(s，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.64(s，3H)，2.59(s，3H)；MS(ESI)m/z：299.2[M+H]+。
实施例A61：将实施例C3(3.2g，18.8mmol)、实施例D6(4.0g，18.8mmol)和Cs2CO3(12.3g，37.6mmol)在DMF(80mL)中相混合并在搅拌下在80℃下加热4小时。将反应混合物倒入水(600mL)中并将沉淀物通过过滤收集，然后减压干燥得到3-(5-氨基-2-氯苯基)-7-氯-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(5.0g，83％的收率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，7.97(s，1H)，7.63(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.31(s，2H)，3.60(s，3H)。
将3-(5-氨基-2-氯苯基)-7-氯-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(5g，15.67mmol)、4-甲氧基苄基甲基胺(3.6g，23.5mmol)和DBU(3.7g，23.5mmol)在NMP(80mL)中的混合物在180℃下在N2下加热4小时。将反应液冷却至室温并倒入水(600mL)中。将沉淀物通过过滤收集并真空干燥得到7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2-氯苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(6.5g，95％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，7.68(s，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.54-6.51(m，2H)，6.29(s，1H)，5.23(s，2H)，4.85(s，2H)，3.69(s，3H)，3.51(s，3H)，3.07(s，3H)。
将三氟乙酸(10mL，134mmol)加入到7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-3-(5-氨基-2-氯苯基)-1-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(4g，9.2mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中。将混合物加热回流3小时。将反应混合物减压浓缩，溶于HCl水溶液并用EtOAc洗涤(3×50mL)。将水层用饱和Na2CO3溶液中和至pH8，然后用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压压浓缩。将残余物通过色谱纯化得到3-(5-氨基-2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.7g，58％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.63(s，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.54-6.50(m，2H)，6.14(s，1H)，5.21(s，2H)，3.48(s，3H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：314.9[M+H]+。
实施例A62：利用实施例61的三步法，将实施例C5(3.5g，18.8mmol)、实施例D6(4.0g，18.8mmol)、Cs2CO3(12.3g，37.6mmol)、4-甲氧基苄基甲基胺(3.6g，23.5mmol)和三氟乙酸(10mL，134mmol)相混合以得到3-(5-氨基-2-氯苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.68g，3步的收率为27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.62(s，1H)，7.05(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，6.96(q，J＝4.8Hz，1H)，6.54-6.50(m，2H)，6.21(s，1H)，5.21(s，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：329.2[M+H]+。
实施例A63：利用与实施例A1相类似的方法，将实施例A18(1.01g，2.77mmol)和2M甲基胺的THF(6mL)溶液相混合并通过硅胶色谱纯化得到橙色固体状的6-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-8-乙基-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.55g，57％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.67(s，1H)，6.20(d，J＝11.2Hz，1H)，6.72(d，J＝9.6Hz，1H)，5.33(s，2H)，4.35-4.30(m，2H)，2.89(d，J＝6.0Hz，3H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：348.0(M+H+)。
实施例A64：将实施例D6(1.0g，4.68mmol)、实施例C1(0.858g，4.68mmol)和Cs2CO3(3.96g，12.2mmol)在DMF(18mL)中通过实施例A10的方法3所述的方法相混合以得到6-(5-氨基-2-氯苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.37g，88％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，7.90(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.64(s，3H)，2.61(s，3H)；MS(ESI)m/z：330.0(M+H+)。
将6-(5-氨基-2-氯苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.500g，1.5mmol)、mCPBA(0.481g，1.953mmol)和甲基胺(0.76mL.2.0M的THF溶液，1.52mmol)通过与实施例A1相类似的方法相混合以得到6-(5-氨基-2-氯苯基)-8-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.378g，80％的收率)。MS(ESI)m/z：316.0(M+H+)。
实施例A65：将实施例C5(1.8g，10mmol)和2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酸乙酯(1.9g，10mmol)和KF/Al2O3(40％，5.4g，37mmol)在DMAc(40mL)中通过实施例A11的方法相混合以得到3-(5-氨基-2-甲基苯基)-7-氯-1-乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.9g，61％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.73(s，1H)，7.88(s，1H)，7.68(s，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(m，1H)，4.89(s，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.92(s，3H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)。
利用与实施例A26相类似的方法，将3-(5-氨基-2-甲基苯基)-7-氯-1-乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.9g，6.4mmol)、4-甲氧基苄基甲基胺(1.5g，9.6mmol)、DBU(1.6g，9.6mmol)和三氟乙酸(10mL，134mmol)相混合以得到3-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.84g，两步的收率为43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.56(s，1H)，6.91-6.82(m，2H)，6.47-6.39(m，2H)，6.22(s，1H)，4.80(s，2H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)，1.92(s，3H)，1.19(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z：308.9[M+H]+。
实施例B1：将苯基肼和4，4-二甲基-3-氧代戊腈按照文献中的方法相混合以得到3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺。参见WO 2006/071940。
实施例B2：将甲基肼和4，4-二甲基-3-氧代戊腈按照文献中的方法相混合以得到3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺。参见WO 2006/071940。
实施例B3：3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基肼和4，4-二甲基-3-氧代戊腈按照文献中的方法相混合以得到2-(3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺。参见WO 2006/071940。
实施例B4：将5-硝基-1H-吲唑(25g，0.153mmol)和10％Pd/C(2.0g)的MeOH混合物在H2(1atm)下搅拌过夜。过滤后将滤液浓缩得到黄色固体状的1H-吲唑-5-基胺(20g，97％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.50(brs，1H)，7.70(s，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.71(brs，1H)，3.15(d，J＝4.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z：134(M+H+)。
向1H-吲唑-5-基胺(20g，153mmol)的浓HCl(50mL)溶液中在0℃下加入NaNO2(19g，158mmol)的水溶液(50mL)并将形成的混合物搅拌1小时。然后加入预先冷却至0℃的SnCl2·2H2O(90g，306mmol)的浓HCl(70mL)溶液。将反应溶液在室温下搅拌2小时。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到黄色固体状的(1H-吲唑-5-基)-肼盐酸盐，其不经进一步纯化即可用于下一反应。
将(1H-吲唑-5-基)-肼盐酸盐和4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(19g，1.05eq)的EtOH(200mL)混合物加热回流过夜。将反应液浓缩并将残余物通过柱色谱纯化得到3-叔丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺(23g，两步的收率为60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.24(s，1H)，8.06(s，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.0Hz，1.8Hz，1H)，5.7(s，1H)，1.31(s，9H)；MS(ESI)m/z：256(M+H+)。
向3-叔丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺(14g，48mmol)的二恶烷(100mL)溶液中在室温下加入10％NaOH(50mL)并将混合物搅拌0.5小时。将Boc酸酐(12g，1.2eq)加入到混合物中并将溶液搅拌3小时。将混合物用CH2Cl2萃取(3×100mL)。将合并的有机萃取液浓缩并通过柱色谱纯化得到5-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(7.8g，46％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.44(s，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，5.39(s，1H)，5.24(br s，2H)，1.65(s，9H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：356(M+H+)。
实施例B5：将苯基肼和3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙腈按照文献中的方法相混合以得到1-苯基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-胺。参见WO 2006/071940。
实施例B6：将甲基肼(0.35g，7.6mmol)和2-亚硫酰基乙腈(1.1g，7.6mmol)在80℃下在乙醇中在浓HCl(1滴)的存在下加热18小时。除去溶剂；加入饱和NaHCO3溶液(35ml)并将产物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到固体状的1-甲基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-胺(1.25g，92％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.34(dd，J＝4.8Hz，1.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝3.6Hz，1.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝4.8Hz，3.6Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.29(s，2H)，3.51(s，3H)；MS(ESI)m/z：180.0(M+H+)。
实施例B7：将3-氟苯基硼酸(0.70g，5.0mmol)、3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.981g，5.0mmol)、Cu(OAc)2(0.908g，5.0mmol)、吡啶(2.45ml，30mmol)和4A MS(1.9g)在CH2Cl2(48ml)中相混合并在空气中在室温下搅拌4天。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，用3M HCl(2×50mL)、H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗产物通过色谱纯化得到无色油状的3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.786g，54％的收率)。MS(ESI)m/z：291(M+H+)。
向搅拌着的3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.786g，2.71mmol)的1∶1∶1THF/EtOH/H2O(36ml)溶液中在室温下加入LiOH·H2O(0.568g，13.5mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用3M HCl(30mL)稀释并用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2×30mL)，干燥(MgSO4)并浓缩得到白色固体状的3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.602g，85％的收率)。MS(ESI)m/z：263(M+H+)。
向搅拌着的3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.26g，0.60mmol)和TEA(0.13ml，0.90mmol)的1，4-二恶烷(9ml)溶液中加入DPPA(0.16ml，0.75mmol)，在室温下搅拌30分钟后加入2，2，2-三氯乙醇(0.58ml，6.0mmol)并将反应液在100℃下加热2小时。将反应混合物用盐水(10ml)稀释并用EtOAc萃取(3×20ml)。将合并的有机相用5％柠檬酸(10ml)、饱和NaHCO3(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过色谱纯化得到无色油状的2，2，2-三氯乙基3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.180g，73％的收率)。MS(ESI)m/z：410(M+H+)。
实施例B8：方法1：向喹啉-6-基胺(5g，35mmol)的浓HCl(12mL)溶液中在0℃下滴加NaNO2(2.42g，35mmol)的水溶液(4mL)。将形成的混合物搅拌1小时，然后用SnCl2.2H2O(15.8g，70mmol)的浓HCl(15mL)溶液在0℃下滴加处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。收集沉淀物并用EtOH和Et2O洗涤得到黄色粉末状的1-(喹啉-6-基)肼盐酸盐(4.3g，77％的收率)，其不经进一步纯化即可用于下一反应。
将1-(喹啉-6-基)肼盐酸盐(4.0g，20.5mmol)和4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(3.6g，30mol)在EtOH(50mL)和浓HCl(5mL)中的混合物加热回流过夜。除去溶剂后将残余物通过柱色谱纯化得到3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-胺(2.8g，51％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.84(d，J＝4.2Hz，1H)，8.37(d，J＝7.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.04(s，2H)，7.52(m，1H)，5.46(s，1H)，5.40(brs，2H)，1.29(s，9H)。MS(ESI)m/z(M+H+)：267.2。
方法2：将三氟甲磺酸酐(42.8g，0.15mol)的二氯甲烷(100mL)溶液在0℃下滴加到6-羟基喹啉(20.00g，0.138mol)和吡啶(23g，0.277mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中。除去冷却浴并将形成的溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水洗涤(3×300mL)并将有机液干燥(MgSO4)并真空浓缩得到油状的粗品喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(40g，＞100％的收率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00(d，1H，J＝2.8Hz)，8.50(d，1H，J＝8.0Hz)，8.21(d，J＝2.8Hz，1H)，8.18(d，J＝9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.64(m，1H)；MS(ESI)m/z：277.9(M+H+)。
向喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(40g，0.14mol)、二苯甲酮腙(35.6g，0.18mol)、碳酸铯(74g，0.23mol)和1，1’-二(二苯基膦)二茂铁(2.5g，4.5mmol)的脱气甲苯(1L)悬浮液中加入乙酸钯(0.013g，0.058mmol)。将形成的混合物在氮气氛下加热至90℃。16小时后将混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(20-30％EtOAc的石油醚溶液)得到1-(二苯基亚甲基)-2-(喹啉-6-基)肼(32g，68.6％的收率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.58(t，J＝1.8Hz，1H)，8.13(d，J＝3.6Hz，1H)，7.80(d，J＝3.6Hz，1H)，7.61(d，J＝3.9Hz，1H)，7.59-7.51(m，4H)，7.50(d，J＝3.6Hz，2H)，7.33-7.39(m，6H)；MS(ESI)m/z：324(M+H+)。
将1-(二苯基亚甲基)-2-(喹啉-6-基)肼(32g，99mmol)和4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(26g，0.15mol)的乙醇(500mL)溶液用浓HCl(80ml，12N，0.96mol)处理并将混合物加热回流过夜。将冷却的反应混合物真空浓缩并将残余物用Et2O洗涤以除去二苯基酮。将粗产物溶于EtOAc并用饱和Na2CO3溶液中和(pH8)。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物进一步通过硅胶色谱纯化得到3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-胺(23g，87％的收率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.86(m，1H)，8.39(d，J＝5.7Hz，1H)，8.11-8.02(m，3H)，7.54(m，1H)，5.46(s，1H)，5.42(br s，2H)，1.23(s，9H)；MS(ESI)m/z(M+H+)：267.2。
实施例B9：将甲基肼(0.46，10mmol)和2-氟苯基乙腈(1.63g，10mmol)在80℃下在浓HCl(1滴)的存在下在乙醇(30mL)中加热18小时。除去溶剂；加入饱和NaHCO3溶液(35ml)并将产物用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物，将其通过色谱纯化(甲醇/CH2Cl2)得到3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.25g，65％的收率)，为粘稠残余物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.86(td，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.28-7.15(m，3H)，5.71(d，J＝4.4Hz，1H)，5.28(brs，2H)，3.58(s，3H)；MS(ESI)m/z：192.0(M+H+)。
向3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.19g，6.22mmol)的乙酸乙酯(30mL)和NaHCO3溶液(30mL)的两相溶液中加入异丙烯基氯甲酸酯(1.28g，10.6mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。两层分离；将水层用乙酸乙酯萃取(1×30mL)并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物，将其通过色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)得到丙-1-烯-2-基3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(1.15g，82％的收率)，为糊状物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.09(brs，1H)，7.90(td，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.38-7.22(m，3H)，6.54(d，J＝3.6Hz，1H)，4.79-4.77(m，2H)，3.76(s，3H)，1.96(s，3H)；MS(ESI)m/z：276.0(M+H+)。
实施例B10：将实施例B27得到的5-肼基-2-甲基吡啶盐酸盐(5.0g，31.4mmol)和4，4-二甲基-3-氧代戊腈(8.3g，66.3mmol)的EtOH(50mL)混合物加热回流过夜。将反应液浓缩并将残余物溶于EtOAc，然后用饱和Na2CO3溶液中和。将有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩并通过柱色谱纯化得到3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(5.2g，71％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.81(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，5.54(s，1H)，3.71(br s，1H)，2.58(s，3H)，1.29(s，9H)；MS(ESI)m/z：231.2(M+H+)。
实施例B11：向搅拌着的实施例B35(0.240g，0.86mmol)的干燥THF(8.0mL)中在室温下加入LiAlH4(1.0M的THF溶液，2.6mL，2.6mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。通过加入H2O(0.10mL)、3M NaOH(0.10mL)和H2O(0.20mL)小心地终止反应并将混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮液通过Celite过滤并用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液干燥(MgSO4)并浓缩得到黄色油状的2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇(0.208，105％的收率)。MS(ESI)m/z：232.2(M+H+)。
向2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇(0.208g，0.85mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入咪唑(0.32g，4.7mmol)和TBSCl(0.39g，2.6mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂。将残余物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc萃取(2×20mL)。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过色谱纯化得到浅黄色油状的3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(0.125g，42％的收率)。MS(ESI)m/z：346.3(M+H+)。
实施例B12：利用与实施例B11相类似的方法，将实施例B36转化成3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺，收率为42％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.59(s，1H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H)，1.26(s，6H)，0.89(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(ESI)m/z：284.2(M+H+)。
实施例B13：将叔丁醇钾(0.51g，4.5mmol)溶于DMSO(10mL)并向该溶液中分小份加入3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.01g，4.5mmol)并在Ar下搅拌15分钟。向该溶液中缓慢加入2-碘丙烷(1.2g，6.8mmol)并在室温下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl溶液，将产物用EtOAc萃取(2×40mL)。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到1-异丙基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，为糊状物质(0.88g，73％的收率)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ7.47(dd，J＝3.2Hz，1.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝4.8Hz，1.2Hz，1H)，7.12-7.09(m，2H)，5.57-5.51(m，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：265.0(M+H+)。
向1-异丙基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.88g，3.3mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiOH水溶液(0.42g，10mmol，5mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。除去溶剂并将粘稠液体用水(5mL)稀释，然后用3MHCl溶液酸化至pH4-5。产物沉淀析出，过滤，用水洗涤并干燥得到白色固体状的1-异丙基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.69g，88％的收率)。
向1-异丙基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.68g，2.9mmol)的二恶烷(10mL)溶液中加入三乙基胺(0.44g，4.3mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.95g，3.5mmol)和三氯乙醇(0.86g，5.8mmol)并将混合物在90℃下加热4小时。将混合物倒入3M HCl(40mL)溶液中并将产物用EtOAc萃取(2×40mL)。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到白色固体状的2，2，2-三氯乙基1-异丙基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.88g，80％的收率)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ7.36-7.34(m，3H)，7.07(dd，J＝5.6Hz，4.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.83(t，J＝7.2Hz，3H)，4.95(s，2H)，4.66-4.62(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：382.0(M+H+)。
实施例B14：按照与实施例B8(方法1)相类似的方法，将2-甲基喹啉-6-胺(1.00g，6.32mmol)和4，4-二甲基-3-氧代戊腈(1.03g，8.22mmol)相混合以得到固体状的3-叔丁基-1-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-胺(428mg，24％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ1.24(s，9H)，2.66(s，3H)，5.37(s，2H)，5.43(s，1H)，7.44(d，J＝8.4，1H)，7.97(s，2H)，8.05(s，1H)，8.28(d，J＝8.4，1H)；MS(ESI)m/z：281.2(M+H+)。
实施例B15：向KCN(1.90g，29.1mmol)的MeOH(35mL)悬浮液中在室温下滴加3-溴-1，1，1-三氟丙烷-2-酮肟(5.00g，24.3mmol)的MeOH(72mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶液蒸发，然后将残余物溶于EtOAc并在室温下搅拌。将固体过滤并将滤液蒸发得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(Biotage：25M，10％至60％EtOAc/己烷：550mL)得到3-(三氟甲基)异噁唑-5-胺(1.38g，37％的收率)。MS(ESI)m/z：153.0(M+H+)。
利用一般方法G，将3-(三氟甲基)异噁唑-5-胺(1.38g，9.1mmol)和异丙烯基氯甲酸酯(1.1g，9.1mmol)在LiHMDS(1.0M，18mL，18.2mmol)的存在下相混合以得到丙-1-烯-2-基3-(三氟甲基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(0.82g，38％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.3(s，1H)，6.48(s，1H)，4.83(m，1H)，4.80(m，1H)，1.93(s，3H)；MS(ESI)m/z：237.0(M+H+)。
实施例B16：将叔丁醇钾(0.29g，2.5mmol)溶于DMSO(5mL)并向该溶液中在氩气氛下分小份加入实施例B37(0.50g，2.5mmol)。15分钟后缓慢加入2-碘乙烷(0.31mL，3.8mmol)。搅拌1.5小时后，LC-MS显示原料的消失和产物的形成。加入饱和NH4Cl溶液，将产物用乙酸乙酯萃取(2×40ml)，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(Biotage：25M，5％至35％EtOAc/己烷：340mL，35％～100％EtOAc/己烷：300mL)得到3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.35g，61％的收率)。MS(ESI)m/z：225.3(M+H+)。
向3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.35g，1.6mmol)在乙醇∶二恶烷∶水(1∶1∶1，6mL)混合物中的溶液中加入氢氧化锂(0.15g，6.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用EtOAc(50mL)和5％柠檬酸(50mL)稀释。分离出有机相，用盐水洗涤(20mL)，干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到黄色固体状的3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.30g，98％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.64(s，1H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22(s，9H)；MS(ESI)m/z：197.3(M+H+)。
实施例B17：将叔丁醇钾(2.6g，23mmol)溶于DMSO(10mL)并向该溶液中分小份加入实施例B37(4.5g，23mmol)并在Ar下搅拌15分钟。向该溶液中在0℃加入溴乙酸叔丁酯(5.4g，28mmol)并在室温下搅拌45分钟。加入饱和NH4Cl溶液并将产物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到糊状的偶联产物(7.0g)。将以上糊状物质溶于TFA(10mL)并在室温下搅拌3小时。除去溶剂，向残余物中加入水(100mL)并将产物用DCM萃取(3×50ml)。将合并的有机萃取液用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到糊状的2-(3-叔丁基-5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(5.8g，100％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ6.78(s，1H)，5.25(s，2H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35-1.30(m，12H)；MS(ESI)m/z：255.2(M+H+)。
向酸(0.41g，1.6mmol)的DMF(5mL)溶液中加入PyBop(0.84g，1.6mmol)、DIEA(0.42g，3.2mmol)和二甲基胺盐酸盐(0.26g，3.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时后加入水(50mL)并将产物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。将合并的有机层用3M HCl溶液洗涤(1×30mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物，将其通过色谱纯化(EtOAc/DCM)得到粘稠糊状的3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.25g，55％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ6.73(s，1H)，5.35(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.90(s，3H)，1.33-1.28(m，12H)；MS(ESI)m/z：282.3(M+H+)。
向3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.16g，4mmol)的THF(10mL)溶液中在0℃下在Ar下加入1M硼烷/THF(12ml，12mmol)并在60℃下继续搅拌12小时。将混合物冷却至0℃，用3M HCl溶液终止反应并在60℃下加热30分钟。将混合物用固体NaHCO3碱化至pH约为8，然后将产物用CHCl3萃取(2×30ml)。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到粗产物。通过硅胶色谱纯化得到糊状的3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.47g，43％的收率)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ6.73(s，1H)，4.66(t，J＝6.8Hz，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34(s，6H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31(s，9H)；MS(ESI)m/z：268.2(M+H+)。
向3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.47g，1.8mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiOH水溶液(0.22g，5.3mmol，5mL)并将混合物在室温下搅拌16小时。除去溶剂，将粘稠的液体用水(5mL)稀释并用50％乙酸水溶液酸化至pH5-6。将产物用EtOAc萃取(2×50ml)并将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到糊状的3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.12g，29％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
6.56(s，1H)，4.66(t，J＝6.0Hz，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)，2.53(s，6H)，1.17(s，9H)；MS(ESI)m/z：240.3(M+H+)。
实施例B18：3-叔丁基异噁唑-5-胺按照WO 99/32111公开的方法制得。0.250。
实施例B19：将1，1，3，3-四甲氧基丙烷(37g，226mmol)、叔丁基-肼盐酸盐(28g，226mmol)和浓HCl(60mL，720mmol)在EtOH(300mL)中的混合物加热回流过夜。将混合物倒入水中并将形成的混合物用乙醚萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到1-叔丁基-1H-吡唑(25g，89％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.73(s，1H)，7.38(s，1H)，6.17(s，1H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/z：125.1[M+H]+。
将HNO3(11.7g，185mmol)在0℃下滴加到1-叔丁基-1H-吡唑(23g，185mmol)在浓H2SO4(30mL)中的混合物中。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后倒在碎冰上。将含水混合物用EtOAc萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到1-叔丁基-4-硝基-1H-吡唑(20g，64％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.85(s，1H)，8.23(s，1H)，1.52(s，9H)。
将1-叔丁基-4-硝基-1H-吡唑(20g，118mmol)和Pd/C(10％，2g，1.9mmol)在MeOH(100mL)中的混合物在1大气压氢气下在室温下氢化16小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩得到1-叔丁基-1H-吡唑-4-基胺(15g，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.08(s，1H)，6.90(s，1H)，3.70(s，2H)，1.41(s，9H)；MS(ESI)m/z：140.1[M+H]+。
实施例B20：按照WO 99/32111公开的方法制得。
实施例B21：将4，4，4-三氟-3-氧代-丁腈和苯基肼通过实施例B22的方法相混合以得到1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.50(m，4H)，7.42(m，1H)，5.78(s，1H)，5.73(br s，2H)。
实施例B22：将三氟乙酸乙酯(14.2g，0.1mol)和无水乙腈(5.0g，0.12mol)的THF(100mL)溶液在80℃下滴加到NaH(60％，6.0g，0.15mol)的THF(100mL)悬浮液中。将形成的混合物加热回流过夜，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩并将残余物用EtOAc和10％HCl水溶液稀释。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到粗品4，4，4-三氟-3-氧代-丁腈(15g)，其不经进一步纯化即可使用。
将甲基肼(5.0g，60mmol)和4，4，4-三氟-3-氧代-丁腈(9.8g，71mmol)的EtOH(50mL)溶液用浓HCl(5mL)处理并将形成的混合物加热回流过夜。真空除去溶剂并将粗产物溶于EtOAc，用饱和Na2CO3水溶液洗涤至洗涤液的pH为8。将有机液浓缩并通过制备型HPLC纯化得到2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基胺(2.07g，21％的收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ5.57(s，1H)，5.54(br s，2H)，3.55(s，3H)；MS(ESI)m/z：166.1(M+H+)。
实施例B23：将实施例B37(3.3g，17mmol)加入到叔丁醇钾(1.9g，17mmol)的DMSO(40mL)溶液中并将反应液在氩气下搅拌15分钟。加入2-溴丙烷(2.9g，24mmol)并将反应液在室温下搅拌2小时。然后加入水并将溶液用EtOAc萃取(3×50mL)。将有机液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。进行色谱纯化得到3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.65g，41％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.64(s，1H)，5.31(m，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37(d，J＝6.4Hz，6H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14(s，9H)。MS(ESI)m/z：(M+H+)239.2。
将LiOH(2.3g，9mmol)的水(12mL)溶液加入到3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.3g，9mmol)的THF(24mL)溶液中并将反应混合物在50℃下加热过夜。将反应液减压浓缩并用水稀释。将溶液的pH调节至pH5并将溶液用EtOAc萃取。将有机液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(1.85g，93％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：6.62(s，1H)，5.37(m，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6H)，1.22(s，9H)。MS(ESI)m/z：(M+H+)211.2。
向搅拌着的3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(7.92g，38mmol)和三乙基胺(5.7g，56mmol)的1，4-二恶烷(80mL)溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(12g，44mmol)。将形成的反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入2，2，2-三氯乙醇(78g，527mmol)并将反应液加热至100℃。4小时后将完成反应的溶液用盐水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过色谱进行纯化得到2，2，2-三氯乙基3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(4.0g，31％的收率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.85(s，1H)，5.94(s，1H)，4.90(s，2H)，4.37(m，1H)，1.27(d，J＝7.2Hz，6H)，1.18(s，9H)。MS(ESI)m/z：356.1(M+H+)。
实施例B24：将4-氟苯基硼酸(1.0g，7.15mmol)与实施例B38(1.56g，10.7mmol)在乙酸铜(II)(1.95g，10.7mmol)的存在下在80℃下在吡啶(15mL)中反应3小时以得到产物1-(4-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.95g，48％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.45(m，2H)，7.30(m，2H)，6.9(s，1H)，4.17(q，J＝6Hz，2H)，2.9(m，1H)，1.25(d，J＝6Hz，6H)，1.18(d，J＝6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：277.0(M+H+)。将乙酯(0.9g，3.3mmol)用一水合氢氧化锂(0.67g，16.0mmol)在THF/乙醇/水的混合物中水解得到1-(4-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.71g，88％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.47(m，2H)，7.30(m，2H)，6.89(s，1H)，2.97(m，1H)，1.25(d，J＝6Hz，6H)，1.17(t，J＝6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：249.0(M+H+)。
实施例B25：将3-氰基苯基硼酸(0.4g，2.74mmol)与实施例B38(0.5g，2.74mmol)在乙酸铜(II)(0.5g，2.74mmol)的存在下在80℃下在吡啶(3.5ml)中反应3小时以得到1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.18g，24％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(m，1H)，7.92(m，1H)，7.83(m，1H)，7.69(m，1H)，7.02(s，1H)，4.20(q，J＝6Hz，1H)，3.00(m，1H)，1.26(d，J＝6Hz，6H)，1.20(t，J＝6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：284.2(M+H+)。将该酯用水合氢氧化锂水解得到1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸，收率为94％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(m，1H)，7.89(m，1H)，7.83(m，1H)，7.67(m，1H)，6.97(s，1H)，3.00(m，1H)，1.26(q，J＝6Hz，6H)；MS(ESI)m/z：256.0(M+H+)。
实施例B26：将6-(2-(二苯基亚甲基)肼基)喹啉(4.0g，12.3mmol)和4-甲基-3-氧代-戊腈(1.5g，13.5mmol)通过实施例B8(方法2)的方法相混合以得到5-异丙基-2-喹啉-6-基-2H-吡唑-3-基胺(1.1g，35.5％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)，8.21-8.18(m，2H)，8.05-8.02(m，2H)，7.44(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，5.56(s，1H)，3.85(br s，2H)，2.97(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：253.2(M+H+)。
实施例B27：向0℃的6-甲基吡啶-3-胺(12g，0.11mol)的浓HCl(40mL)溶液中加入NaNO2(7.7g，110mmol)的水(30mL)溶液并将形成的混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下加入SnCl2(50g，0.22mol)的浓HCl(60mL)溶液。将反应溶液升温至室温并搅拌2小时。将沉淀物通过过滤收集得到5-肼基-2-甲基吡啶盐酸盐(10g，57％的收率)，其不经进一步纯化即可使用。
将5-肼基-2-甲基吡啶盐酸盐(5.0g，31mmol)和4，4，4-三氟-3-氧代-丁腈(9.0g，65mmol)在乙醇(50mL)中的混合物用浓HCl(5.0mL，60mmol)处理并将形成的混合物加热回流过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于EtOAc并用饱和Na2CO3溶液中和。将有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化得到2-(6-甲基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基胺(1.3g，两步的收率为10％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(d，J＝1.6Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，5.97(s，1H)，2.80(s，3H)；MS(ESI)m/z：243.2(M+H+)。
实施例B28：将环戊烷甲酸乙酯(通过酯化商购的环戊烷甲酸而制得，30g，0.21mol)和乙腈(10.1g，0.25mol)的干燥THF(80mL)溶液滴加到NaH(12.5g，0.31mol)的干燥THF(80mL)悬浮液中并将形成的混合物回流过夜。将反应混合物减压浓缩，然后在水和EtOAc之间进行分配。分出水层，调节至pH8并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到3-环戊基-3-氧代丙腈(26g，90％的收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.06(s，2H)，2.92(m，1H)，1.41-1.77(m，8H)。
将羟基胺盐酸盐(6g，86mmol)和3-环戊基-3-氧代丙腈(10g，73mmol)加入到NaOH(9g，225mmol)的水(100mL)溶液中并将形成的混合物在50℃下加热过夜。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥得到3-环戊基异噁唑-5-胺(6.7g，61％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.43(s，2H)，4.77(s，1H)，2.84(m，1H)，1.87-1.51(m，8H)；MS(ESI)m/z：153.1(M+H+)。
实施例B29：将nBuLi的己烷(242mL，387mmol)溶液在-78℃下加入到二异丙基胺(39.1g，387mmol)的无水THF(300mL)溶液中并将形成的混合物在-78℃下搅拌30分钟。将环戊烷甲酸乙酯(50g，352mmol)的无水THF(150mL)溶液滴加到混合物中并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。滴加碘甲烷(79.2g，558mmol)并将形成的混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物倒入水中并用乙醚萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到1-甲基环戊烷甲酸乙酯(47g，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37-2.03(m，8H)，1.15-1.12(m，6H)。
将1-甲基环戊烷甲酸乙酯(47g，301mmol)、乙腈(14.5g，363mmol)、NaH(18g，450mmol)、NaOH(6.8g，170mmol)和羟基胺盐酸盐(4g，57mmol)通过与实施例B28相类似的方法依次混合以得到3-(1-甲基环戊基)异噁唑-5-胺(7g，两步的收率为70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.41(s，2H)，4.81(s，1H)，1.91-1.86(m，2H)，1.67-1.48(m，6H)，1.19(s，3H)；MS(ESI)m/z：167.1(M+H+)。
实施例B30：向Na2CO3(36g，339mmol)的CH2Cl2(300mL)悬浮液中加入实施例B19得到的1-叔丁基-1H-吡唑(21g，170mmol)和Br2(9mL)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将固体通过过滤除去并将滤饼用CH2Cl2洗涤。将滤液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到粗品4-溴-1-叔丁基-1H-吡唑(29g，85％)，不经进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.49(s，1H)，7.45(s，1H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)m/z：203[M+H]+。
在-78℃下向4-溴-1-叔丁基-1H-吡唑(15g，74.3mmol)的无水THF(100mL)溶液中在N2下加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，53mL，132mmol)并将形成的混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下加入过量的干冰，将混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。将反应液真空浓缩，加入水，通过加入2N HCl水溶液将pH调节至pH3。将水溶液用EtOAc萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物重结晶(EtOAc-石油醚)得到1-叔丁基-1H-吡唑-4-甲酸(8.0g，67％的收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(s，1H)，8.03(s，1H)，1.64(s，9H)；MS(ESI)m/z：168.9[M+H]+。
实施例B31：将环戊基-3-氧代丙腈(8g，0.058mol)、甲基肼(40％水溶液，32.5g，0.29mol)和浓HCl(40mL，0.48mol)在EtOH(200mL)中相混合并将反应混合物加热回流过夜。将混合物真空浓缩，倒入水中并用EtOAc洗涤(3×100mL)。将水层用NaHCO3水溶液碱化至pH8并将混合物用EtOAc萃取(3×100mL)。将萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。用EtOAc结晶得到5-环戊基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(2.1g，22％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.05(s，1H)，4.95(s，2H)，3.39(s，3H)，2.75(m，1H)，1.78(m，2H)，1.62-1.50(m，6H)；MS(ESI)m/z：166.2[M+H]+。
实施例B32：在饱和碳酸氢钠∶甲苯∶乙醇(1∶2∶1)(20mL)的混合物中溶解2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(2.71g，11.85mmol)、苯基硼酸(2.88g，23.7mmol)，向其中加入四-(三苯基膦)钯(0)(300mg)。将反应液在75℃在Ar下搅拌过夜。用乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)稀释后将混合物通过Celite过滤并分离出有机相。将有机相用5％柠檬酸(75mL)、盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到半固体状油。将固体通过色谱纯化(Biotage Si-40柱，5-30％乙酸乙酯/Hex-900mL)得到澄清的粘稠油，其固化成白色固体，经确定为2-叔丁基-4-苯基嘧啶-5-甲酸甲酯(2.58g，81％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ1.39(s，9H)，3.70(s，3H)，7.49-7.52(m，3H)，7.61-7.63(m，2H)，9.04(s，1H)；MS(ESI)m/z：271.3(M+H+)。
在甲醇∶二恶烷∶水的1∶1∶1混合物(15mL)中加入2-叔丁基-4-苯基嘧啶-5-甲酸甲酯(2.58g，9.54mmol)和水合氢氧化锂(1.20g，28.6mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(70mL)稀释并用5％柠檬酸(100mL)洗涤。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到白色固体，经确定为2-叔丁基-4-苯基嘧啶-5-甲酸(2.31g，94％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ1.38(s，9H)，7.48-7.50(m，3H)，7.64-7.67(m，2H)，9.01(s，1H)，12.75(s，1H)；MS(ESI)m/z：257.3(M+H+)。
实施例B33：在乙醇(25mL)中加入叔丁基胍(pivalamidine)盐酸盐(1.138g，8.33mmol)。将其用21％乙醇钠的乙醇溶液(2.70g，8.33mmol)处理并在室温下搅拌15分钟。向其中加入2-(乙氧基亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(2.00g，8.33mmol)的乙醇(10mL)溶液并在室温下搅拌过夜。将混合物加热回流1小时。冷却至室温并减压蒸发得到浆液。将该浆液溶于乙酸乙酯(75mL)和5％柠檬酸(75mL)的混合物。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到粘稠的油状物，经确定为2-叔丁基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.67g，72％的收率)。MS(ESI)m/z：277.0(M+H+)。
实施例B34：利用与实施例B32相类似的方法，将2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(0.849g，3.71mmol)、N-甲基吲哚-5-硼酸(1.30g，7.43mmol)和四-(三苯基膦)钯(0)(86mg)相混合以得到2-叔丁基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(898mg，74％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.40(s，9H)，3.70(s，3H)，3.82(s，3H)，6.57(s，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.94(s，1H)；MS(ESI)m/z：324.0(M+H+)。
利用与实施例B32相类似的方法，将2-叔丁基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(898mg，2.78mmol)和水合氢氧化锂(466mg，11.11mmol)相混合以得到2-叔丁基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酸(833mg，97％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.39(s，9H)，3.82(s，3H)，6.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.52(m，2H)，7.94(s，1H)，8.91(s，1H)，12.70(s，1H)；MS(ESI)m/z：310.0(M+H+)。
实施例B35：将无水乙腈(2.3g，56mmol)的THF(100mL)溶液在80℃下滴加到NaH(60％，2.8g，70mmol)和2-氰基-2-甲基丙酸甲酯(6g，47mmol)的THF(100mL)混合物中。将形成的反应混合物加热回流8小时。真空除去溶剂并将残余物用EtOAc稀释，用10％HCl、水和盐水洗涤。将有机液干燥(MgSO4)并真空浓缩得到粗品2，2-二甲基-3-氧代戊二腈(4g)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
将2，2-二甲基-3-氧代戊二腈(4.0g，29mmol)和苯基-肼HCl盐(4.6g，31mmol)的EtOH(50mL)溶液用2N HCl溶液(10mL，20mmol)处理。将反应混合物加热回流4小时。冷却后将混合物用NaHCO3中和至pH7-8，然后用EtOAc萃取(3×100mL)。将有机液浓缩并将残余物通过色谱纯化得到2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(3.5g，33％的收率，两步)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.56-7.31(m，5H)，5.52(s，1H)，5.45(br s，2H)，1.61(s，6H)；MS(ESI)m/z：227.1(M+H+)。
将2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-丙腈(1.0g，7.4mmol)和NaOH水溶液(2M，11mL，22mmol)的EtOH(10mL)溶液在70℃下加热12小时。将反应混合物在乙醚和水之间进行分配，将水溶液用HCl酸化至pH4-5。将水溶液用EtOAc萃取(3×50mL)，将萃取液真空浓缩得到粗品2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸(0.7g，39％的收率)，其不经进一步纯化即可使用。
将浓H2SO4(0.5mL)加入到2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸(0.7g，28.5mmmol)的EtOH(10mL)溶液中并将反应液在45℃下加热2小时。将反应溶液用NaHCO3水溶液中和，然后用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的萃取液用NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(710mg，91％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，5.47(s，1H)，5.35(br s，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，1.50(s，6H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：274.1(M+H+)。
实施例B36：将2，2-二甲基-3-氧代-戊二腈(9g，66mmol)和甲基-肼(3g，66mmol)的EtOH(100mL)溶液用浓HCl(16.5mL，198mmol)处理并将形成的混合物回流过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化得到2-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(2.7g，25％的收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.56(s，1H)，3.63(s，3H)，1.67(s，6H)；MS(ESI)m/z：165.2[M+H]+。
将2-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(1.4g，8.5mmol)的EtOH(30mL)混合物用浓H2SO4(3mL)处理并将形成的混合物回流10天。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和并将混合物用EtOAc萃取。将有机液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。重结晶(EtOAc/石油醚)得到2-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(0.8g，44％的收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.13(s，1H)，5.04(s，2H)，4.00(q，J＝6.9Hz，2H)，3.41(s，3H)，1.11(t，J＝6.9Hz，6H)；MS(ESI)m/z：212.0[M+H]+。
实施例B37：将金属钠(13.8g，0.5mol)分批加入到冰冷的无mL)中。Na完全溶解后，滴加3，3-二甲基丁烷-2-酮(50g，0.5mol)和草酸二乙酯(77ml，0.5mol)的混合物。将反应混合物在冰盐浴中搅拌，直至TLC显示反应完成。加入乙酸(38.1ml，0.5mol)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在冰盐浴中冷却并用水合肼(29.4g，0.5mol)处理。加入完成后，将混合物升温至室温并搅拌至通过TLC判断反应完成。将反应混合物减压浓缩并重新溶于EtOAc。将EtOAc溶液用NaHCO3、盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将形成的固体用冷石油醚洗涤得到白色固体状的3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(49g，两步的收率为50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.65(s，1H)，4.38(q，J＝6.8Hz，2H)，1.39(t，J＝6.8Hz，3H)，1.35(s，1H)；MS(ESI)m/z：197.2(M+H+)。
实施例B38：利用与实施例B37相类似的方法，将3-甲基丁烷-2-酮(100g，1.16mol)转化成米白色固体状的3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(90g，42％的收率，两步)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.00(s，1H)，6.57(s，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.00(m，1H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：183.3(M+H+)。
实施例B39：将硝酸(2mL)在0℃下加入到搅拌着的吲唑(5.0g，42mmol)的乙酸(40mL)溶液中。将形成的混合物在室温下搅拌30分钟。一次性加入乙酸酐(6mL)并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂并将残余物通过色谱纯化得到3-硝基-1H-吲唑(3.4g，49％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.46(s，1H)，8.12(m，1H)，7.76(m，1H)，7.57(m，1H)，7.48(m，1H)。将浓H2SO4(2mL)加入到3-硝基-1H-吲唑(3.4g，21mmol)的2-甲基-丙烷-2-醇(30mL)悬浮液中并将形成的混合物在钢制球瓶中加热至180℃。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到1-叔丁基-3-硝基-1H-吲唑(3.4g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.18-8.15(m，2H)，7.59-7.49(m，2H)，1.76(s，9H)。
将1-叔丁基-3-硝基-1H-吲唑(3.0g，14mmol)和Pd/C(1g)的MeOH(50mL)混合物在室温下氢化(1atm)2小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，然后通过色谱纯化得到1-叔丁基-1H-吲唑-3-基胺(1.7g，68％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.67(m，1H)，7.52(m，1H)，7.19(m，1H)，6.89(m，1H)，5.32(s，2H)，1.58(s，9H)；MS(ESI)m/z：190.1[M+H+]。
实施例B40：在乙醇(40mL)中加入叔丁基胍盐酸盐(3.71g，27.2mmol)。将其用21％乙醇钠的乙醇溶液(8.80g，27.2mmol)处理并在室温下搅拌15分钟。向其中加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(5.87g，27.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物回流1小时，然后冷却至室温。将溶液蒸发并将残余物溶于水(100mL)，将pH用乙酸调节至3-4(湿石蕊试纸)。混合物形成沉淀。将固体通过过滤收集，用水(50mL)洗涤并真空干燥得到2-叔丁基-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(2.18g，36％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.6(brs，1H)，8.44(s，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.25(s，9H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：225.0(M+H+)。
在冷的(～0℃)的POCl3(20mL)中在搅拌下滴加三乙基胺(0.55mL)。向其中分批加入2-叔丁基-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(2.18g，9.72mmol)。然后将混合物升温至40℃并在氩气下搅拌1小时。将混合物蒸发至不含POCl3，用CHCl3(100mL)稀释并小心地倒入冰(300mL)中。将溶液在室温下搅拌至熔化。分离出有机相，用碳酸氢钠(100mL)、水(100mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂得到2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(2.0g，85％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，4.34(q，J＝6.8Hz，2H)，1.33(s，9H)，1.27(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：243.0(M+H+)。
向2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.30g，1.24mmol)的NMP(3mL)溶液中加入吗啉(0.54g，6.16mmol)并将其在80℃下加热1.5小时。通过LC-MS检测反应，加入水并将溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并除去溶剂得到4-(5-(3-叔丁基-5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z：294.0(M+H+)。
向搅拌着的2-叔丁基-4-吗啉代嘧啶-5-甲酸乙酯(0.36g，1.24mmol)的1∶1∶1THF/EtOH/H2O(9ml)悬浮液中在室温下加入LiOH·H2O(130mg，4.95mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。通过LC-MS检测反应混合物并将完成反应的溶液浓缩至含水残余物，用3M HCl酸化(pH3-4)并将溶液用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机液用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物溶于异丙醇，将固体(LiCl和NaCl)过滤并用异丙醇洗涤。将滤液浓缩得到所需产物2-叔丁基-4-吗啉代嘧啶-5-甲酸(0.15g，46％的收率)。MS(ESI)m/z：266.0(M+H+)。
实施例B41：在饱和NaHCO3∶甲苯∶乙醇(1∶2∶1)(8mL)的混合物中溶解实施例B40得到的2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(300mg，1.24mmol)、3-氟苯基硼酸(350mg，2.47mmol)并向其中加入四(三苯基膦)钯(0)(29mg)。将混合物在75℃及Ar下加热过夜。将混合物用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释。将混合物过滤以除去不溶物，分离出有机相，用5％柠檬酸(25mL)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤。减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(Biotage：25M，5-50％EtOAc/Hex-550mL)得到2-叔丁基-4-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.27g，72％的收率)。
利用与实施例B40相类似的方法，将2-叔丁基-4-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲酸酯(0.27g，0.89mmol)用LiOH·H2O(86mg，3.57mmol)处理得到2-叔丁基-4-吗啉代嘧啶-5-甲酸(0.23g，92％的收率)。MS(ESI)m/z：275.0(M+H+)。
实施例B42：利用与实施例B41相类似的方法，将实施例B40得到的2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.30g，1.24mmol)和吡啶-3-基硼酸(1.8g，1.48mmol)在四(三苯基膦)钯(0)(71mg，0.062mmol)的存在下相混合以得到2-叔丁基-4-(吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.10g，28％的收率)。
利用与实施例B39相类似的方法，将2-叔丁基-4-(吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.17g，0.60mmol)用LiOH·H2O(57mg，2.38mmol)处理得到2-叔丁基-4-(吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.11g，72％的收率)。MS(ESI)m/z：258.0(M+H+)。
实施例B43：利用与实施例B40相类似的方法，将实施例B40得到的2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.30g，1.24mmo)和1-甲基哌嗪(0.62g，6.18mmol)在NMP(催化量)的存在下相混合以得到2-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸(0.11g，32％的收率)。MS(ESI)m/z：279.0(M+H+)。
实施例B44：利用与实施例B40相类似的方法，将实施例B40得到的2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.30g，1.24mmo)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.15g，6.18mmol)在NMP(催化量)的存在下相混合以得到4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-叔丁基嘧啶-5-甲酸(0.36g，80％的收率)。MS(ESI)m/z：365.0(M+H+)。
实施例B45：在乙醇(10mL)中加入叔丁基肼盐酸盐(1.35g，10.8mmol)和2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(2.00g，10.8mmol)。将混合物加热回流并搅拌2小时，冷却至室温并搅拌过夜。将混合物减压蒸发得到油状物，将其溶于乙醚(25mL)并依次用水(25mL)、饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发并通过色谱纯化(Biotage S1-25柱，10-40％乙酸乙酯/Hex)得到油状的1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.48g，65％的收率)。MS(ESI)m/z：211.0(M+H+)。
在乙醇∶水∶二恶烷(1∶1∶1，21mL)混合物中加入1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.48g，7.04mmol)和水合氢氧化锂(886mg，21.12mmol)。将反应液在40℃下搅拌3小时，然后在室温下过夜。将反应液用水(25mL)和乙醚(25mL)稀释。将醚层弃掉，将水相用1N HCl酸化(pH～＝4)。将酸化的水相用乙酸乙酯萃取(2×25mL)并将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发得到白色固体状的1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.12g，87％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.56(s，9H)，2.67(s，3H)，7.65(s，1H)，12.13(s，1H)；MS(ESI)m/z：183.0(M+H+)。
实施例B46：利用与实施例B45相类似的方法，将1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(750mg，2.84mmol)利用水合氢氧化锂(357mg，8.51mmol)转化成1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(646mg，94％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ1.63(s，9H)，7.92(s，1H)；MS(ESI)m/z：259.0(M+Na+)。
实施例B47：利用与实施例B17相类似的方法，从3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯合成1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸，为白色固体(0.35g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.56(s，1H)，5.21(s，2H)，3.10(s，3H)，2.92-2.88(m，4H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：240.0(M+H+)。
实施例B48：将NaH(6.8g，0.17mol)分批加入到0℃的1H-吡唑(10g，0.15mol)的DMF(150mL)溶液中并将形成的混合物在室温下搅拌30分钟。将2-碘丙烷(30mL，0.3mol)在0℃下滴加到以上混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌10小时。加入H2O并将混合物用乙醚萃取(3×100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物减压蒸馏得到1-异丙基-1H-吡唑(6.6g，40％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.68(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(d，J＝1.2Hz，1H)，6.17(t，J＝2.0Hz，1H)，4.46(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)。
向1-异丙基-1H-吡唑(5g，45.5mmol)的浓H2SO4(50mL)溶液中在0℃下分批加入KNO3(5.0g，50mmol)。加入后将形成的混合物在50℃下加热8小时。将反应混合物冷却至室温并倒入冰水中，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机液用饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。进行硅胶色谱得到1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑(3.2g，46％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.32(s，1H)，4.65(m，1H)，1.51(d，J＝6.8Hz，6H)。
将1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑(3g，19mmol)的EtOH(30mL)溶液在氢气氛下在10％Pd/C(300mg)的存在下搅拌2小时。通过过滤除去催化剂，将滤液减压浓缩得到1-异丙基-1H-吡唑-4-基胺(1.8g，75.0％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.99(s，1H)，6.84(s，1H)，4.23(m，1H)，3.70(s，2H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：126.2[M+H]+。
实施例B49：在冷的(～0℃)三氯氧磷(40mL)中在搅拌下小心地加入三乙基胺(1.87mL)。向其中分批加入4-羟基-2-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(5.00g，27.4mmol)。然后将混合物升温至40℃并在氩气下搅拌2小时。将混合物蒸发除去三氯氧磷，用氯仿(150mL)稀释并小心地倒入冰(～400mL)中，然后升温至室温。分离出有机相，用饱和碳酸氢钠(75mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粘稠的油状物，将其通过色谱纯化(Biotage Si-40柱，15-40％乙酸乙酯/己烷)得到澄清油状的4-氯-2-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(2.96g，53％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.31(t，3H)，2.66(s，3H)，4.34(q，2H)，9.06(s，1H)；MS(ESI)m/z：201.0(M+H+)。
在饱和NaHCO3∶甲苯∶乙醇(1∶2∶1)混合物(12mL)中溶解4-氯-2-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(500mg，2.49mmol)、N-甲基吲哚-5-硼酸(872mg，4.98mmol)并向其中加入四(三苯基膦)-钯(0)(58mg)。将反应液在75℃下在Ar下搅拌过夜。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)稀释并滤除不溶物。将有机相用5％柠檬酸(25mL)、饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤，减压蒸发得到红色粘稠状泡沫，通过色谱纯化(BiotageSi-25柱，15-40％乙酸乙酯/己烷)得到粘稠的澄清油状的2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯。该油状物固化过夜(391mg，53％的收率)。MS(ESI)m/z：296.0(M+H+)。
在乙醇∶水∶二恶烷的混合物(1∶1∶1，9mL)中加入2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(391mg，1.324mmol)和水合氢氧化锂(222mg，5.30mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(25mL)和5％柠檬酸(20mL)稀释。分离出有机相，用盐水洗涤(20mL)并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到黄褐色固体状的2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酸(132mg，37％的收率)。MS(ESI)m/z：268.0(M+H+)。
实施例B50：将1，1，3，3-四甲氧基丙烷(13.6g，83mmol)和N2-环戊基-N1-(叔丁氧基羰基)肼(16.6g，83mmol，参见Ranatunge等人，J.Med.Chem.(2004)，47，p2180-2193)在水(150mL)中的混合物用浓HCl(21mL，252mmol)处理。将形成的混合物加热回流过夜。将完成反应的混合物用乙醚萃取并将萃取液用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩得到1-环戊基-1H-吡唑(8.0g，71％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(s，1H)，7.43(s，1H)，6.24(s，1H)，4.68(m，1H)，2.20-1.71(m，8H)。MS(ESI)m/z：137.1[M+H+]。
向Na2CO3(13g，124mmol)的CH2Cl2(100mL)悬浮液中加入1-环戊基-1H-吡唑(8.35g，62mmol)和Br2(3.2mL)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将固体通过过滤除去，将滤饼用DCM洗涤。将合并的滤液用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥。将溶剂浓缩至干得到4-溴-1-环戊基-1H-吡唑(14g，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46(s，1H)，7.44(s，1H)，4.64(m，1H)，2.18-1.67(m，8H)；MS(ESI)m/z：215.0[M+H]+。
利用实施例B30的方法，将4-溴-1-环戊基-1H-吡唑(9.0g，42mmol)、n-BuLi(2.5M，18.5mL，46.2mmol)和CO2相混合以得到1-环戊基-1H-吡唑-4-甲酸(3.5g，47％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，7.85(s，1H)，4.78(m，1H)，1.70-2.56(m，8H)；MS(ESI)m/z：181.1[M+H]+。
实施例C1：将4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(42g，181mmol)的EtOH(400mL)溶液用甲基胺(12.3g，397mmol)的EtOH(100mL)溶液在0℃下处理并将混合物搅拌3小时。将混合物浓缩，然后在H2O(200mL)和CH2Cl2(500mL)之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到白色固体状的4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(36.0g，88％的收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.59(s，1H)，8.18(br s，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，2.52(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：228.1(M+H+)。
向4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(30g，132mmol)的THF(300mL)溶液中加入LiAlH4(7.5g，198mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。小心地用10mL水和7mL 10％NaOH水溶液终止反应。将混合物搅拌1小时，过滤并将滤液浓缩得到(4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(22.0g，90％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.79(s，1H)，6.79(m，1H)，5.04(t，J＝5.4Hz，1H)，4.27(d，J＝5.4Hz，2H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，2.40(s，3H)。MS(ESI)m/z：186.1(M+H+)。
将(4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(22.0g，119mmol)和MnO2(44g，506mmol)在CHCl3(300mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应液过滤并将滤液浓缩得到浅色固体状的4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(20g，92％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.71(s，1H)，8.60(br s，1H)，8.49(s，1H)，2.96(d，J＝4.8Hz，3H)，2.48(s，3H)MS(ESI)m/z：184.0(M+H+)。
实施例C2：向0℃的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(19g，82mmol)的CH3CN(100mL)溶液中加入乙基胺的水溶液(70％，8.1g，126mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌8小时。减压除去有机溶液，将残余物在EtOAc和H2O之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取(3×30mL)并将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到4-(乙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(19.5g，99.1％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，8.26(t，J＝4.8Hz，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，3.48(q，J＝7.2Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)。
向4-(乙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(19.5g，81.9mmol)的无水THF(100mL)溶液中在0℃及N2下分批加入LiAlH4(12.3g，327.6mmol)。搅拌30分钟后用水终止反应，然后加入2N NaOH水溶液。将悬浮液过滤并将滤液浓缩得到(4-(乙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(15g，92.0％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.78(s，1H)，6.74(t，J＝4.8Hz，1H)，5.05(t，J＝5.2Hz，1H)，4.26(d，J＝5.2Hz，2H)，3.36(m，2H)，2.37(s，3H)，1.10(m，3H)。
将活化的MnO2(52g，0.6mol)加入到(4-(乙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(15g，0.075mol)的CH2Cl2(300mL)溶液中并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液过滤并将滤液浓缩得到4-(乙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(14g，93％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.71(s，1H)，8.67(br s，1H)，8.49(s，1H)，3.51(m，2H)，2.48(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例C3：向4，6-二氯烟酸乙酯(5g，22.8mmol)的CH3CN(30mL)溶液中在0℃下滴加甲基胺水溶液(65％，5.2g，45.6mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌8小时。减压除去有机溶液得到粗产物，将其悬浮在H2O中并用EtOAc萃取(3×20mL)。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到6-氯-4-(甲基氨基)烟酸乙酯(4g，82％的收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，8.04(d，J＝4.5Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.27(q，J＝6.9Hz，2H)，2.85(d，J＝5.1Hz，3H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)。
向0℃的6-氯-4-(甲基氨基)烟酸乙酯(4g，18.7mmol)的THF(40mL)溶液中在N2下分批加入LiAlH4(1.4g，37.4mmol)。搅拌20分钟后通过小心地加入水和2N NaOH水溶液终止反应。将悬浮液过滤并将滤液浓缩得到(6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲醇(2.9g，90.6％的收率)，其不经纯化即可用于下一步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(s，1H)，6.63(s，1H)，6.46(s，1H)，5.04(s，1H)，4.39(m，2H)，2.81-2.68(m，3H)。
将(6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲醇(2.9g，16.7mmol)和MnO2(11.7g，133.6mmol)在无水DCM(25mL)中的混合物在30℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩得到6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-甲醛(2.5g，87％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，8.52(br s，1H)，8.40(s，1H)，6.75(s，1H)，2.87(d，J＝5.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：171.0[M+H]+。
实施例C4：将4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(17g，73mmol)和环戊基胺(12.4g，146mmol)通过实施例C1的3步法相混合以得到4-环戊基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(8.5g，3步的收率为49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，8.55(d，J＝6.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，4.43(m，1H)，2.50(s，3H，被DMSO掩盖)，2.03-1.98(m，2H)，1.69-1.48(m，6H)；MS(ESI)m/z：238.3[M+H]+。
实施例C5：向4，6-二氯烟酸乙酯(4.4g，20mmol)的CH3CN(50mL)溶液中在0℃下滴加乙基胺的水溶液(65％，2.7g，39mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩并将残余物用水洗涤得到6-氯-4-(乙基氨基)烟酸乙酯(3.9g，91％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51(s，1H)，8.08(s，1H)，6.53(m，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，2.78(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：229.1[M+H]+。
向6-氯-4-(乙基氨基)烟酸乙酯(3.9g，17mmol)的无水THF(50mL)溶液中在-50℃下加入LiAlH4(3.6g，95mmol)，然后将形成的混合物升温至0℃并搅拌1小时。然后将混合物通过加入10％NaOH水溶液(3.6mL)终止反应。将混合物过滤并将滤液在水和EtOAc之间进行分配。将水层用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到(6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基)甲醇(2.5g，79％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.84(s，1H)，76.55(s，1H)，6.17(m，1H)，5.25(t，J＝5.2Hz，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，3.23(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。
向(6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基)甲醇(2.5g，13.4mmol)的DCM(30mL)溶液中加入MnO2(5.8g，67mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩得到6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-甲醛(2.2g，89％的收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.82(s，1H)，8.51(br s，1H)，8.27(s，1H)，6.56(s，1H)，3.28(m，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：185.0[M+H]+。
实施例C6：向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(15g，64.7mmol)的CH3CN(100mL)溶液中在0℃下滴加异丙基胺的水溶液(7.6g，0.13mol)。将形成的混合物在室温下搅拌8小时。减压除去有机溶液并将残余物在水和EtOAc之间进行分配，将水层用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(16.4g，99.6％的收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51(s，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，4.31-4.22(m，3H)，2.46(s，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，6H)。
向4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(16.4g，64.4mmol)的无水THF(100mL)溶液中在0℃及N2下分批加入LAH(6.1g，0.16mol)，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过加入水(6mL)和2N NaOH水溶液(6mL)终止反应。将悬浮液过滤并将滤液浓缩得到(4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(13.5g，98.4％的收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.79(s，1H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，5.10(t，J＝5.6Hz，1H)，4.28-4.20(m，3H)，2.38(s，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，6H)。
向(4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(13.5g，63.4mmol)的DCM(100mL)溶液中加入氧化锰(IV)(45g，0.5mol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液浓缩得到4-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(12.2g，91％的收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.71(s，1H)，8.50(s，1H)，8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，4.33(m，1H)，2.47(s，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例C7：利用实施例C5的三步法，将4，6-二氯烟酸乙酯(20g，91mmol)和异丙基胺(60％的水溶液，18g，182mmol)转化成6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲醛(16g，81％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.82(s，1H)，8.43-8.39(m，2H)，6.83(s，1H)，3.84(m，1H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例D1：向搅拌着的发烟HNO3(90.00wt％，30.0ml，45g，643mmol，7.21当量)中在-15℃下分批加入4-氟-2-甲基苯基乙酸(15.00g，89.2mmol，1.00当量)，使内部温度保持在-10℃以下。加入完成后，将反应液搅拌并在15分钟内升温至5℃。将混合物倒在冰(400g)上。分离出略微发粘的固体状产物，其在用刮铲处理时变成粉末。将悬浮液剧烈搅拌至冰完全熔化。仍在非常冷的条件下，通过过滤收集固体，用H2O充分冲洗，然后在过滤器上干燥得到浅黄色固体状的粗品2-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸(18.43g，97％的收率)，其可直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝12.0Hz)，3.84(s，2H)，2.44(s，3H)。
将2-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸(18.43g，86.5mmol，1.00当量)和浓H2SO4(4.00ml)在EtOH(300ml)中相混合并在加热至85℃的条件下搅拌。2.5小时后将完成反应的溶液冷却至室温并尽可能完全地浓缩。将残余物溶于MTBE(250ml)并用H2O(2x)和盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到深橙色油状的2-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸乙酯(16.79g，81％的收率)，其可直接用于下一反应。MS(ESI)m/z：242.0(M+H)+。
将2-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸乙酯(16.79g，69.6mmol，1.00)的EtOH(60ml)溶液与10％Pd/C(50％H2O)(7.41g，3.48mmol，0.050当量)一起在H2(3.5atm)下在室温下振荡2小时至完成H2的吸收。将完成反应的溶液用Celite过滤，用EtOH冲洗。将滤饼用EtOH充分洗涤，将合并的滤液浓缩并泵吸得到棕色油状的2-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯(13.18g，90％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.80(d，J＝12.4Hz，1H)，6,59(d，J＝9.6Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.05(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：212.2(M+H)+。
实施例D2：向(2，4-二氟-苯基)乙酸(14.5g，0.084mol)的H2SO4(60mL)溶液中在0℃下滴加69％HNO3(6mL)。在0℃下搅拌35分钟后将反应混合物倒入冰水中。将水层用EtOAc萃取，将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化得到(2，4-二氟-5-硝基-苯基)乙酸(16g，87.5％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.68(m，1H)，3.75(s，2H)。
将(2，4-二氟-5-硝基-苯基)乙酸(16g，74mmol)的EtOH(200mL)和98％H2SO4(14mL)溶液在80℃下在N2下回流2.5小时。将反应混合物倒入冰水中，然后将形成的溶液用乙醚萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到2-(2，4-二氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(16g，89％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.55(t，J＝11.1Hz，1H)，4.06(m，2H)，3.77(s，2H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)。
将2-(2，4-二氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(16g，130mmol)和10％Pd/C(1.6g，1.5mmol)在EtOAc中的混合物在30psi下在室温下氢化12小时。滤出催化剂并将滤液蒸发。然后将残余物通过柱色谱纯化得到2-(5-氨基-2，4-二氟苯基)乙酸乙酯(14g，99％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.98(t，J＝9.9Hz，1H)，6.70(t，J＝7.8Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.06(m，2H)，3.53(s，2H)，1.16(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z：216.2[M+H]+。
实施例D3：将HNO3(10.35g，98.6mmol)在-10℃下滴加到搅拌着的2-(2-氯-4-氟苯基)乙酸(16.9g，89.6mmol)的浓H2SO4(60mL)溶液中。加入完成后，将形成的混合物在0℃下搅拌10分钟，然后小心地倒入冰水中。将米白色固体通过过滤收集并干燥得到2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)乙酸(20.5g，98.2％的收率)。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：δ12.71(br s，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝11.2Hz，1H)，3.85(s，2H)。
将2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)乙酸(20.5g，88mmol)的乙醇(150mL)溶液在0℃下用磺酰二氯(21g，0.17mol)处理，然后将混合物加热回流1小时。将反应混合物减压浓缩，将pH通过加入饱和Na2CO3溶液调节至pH7-8。然后将形成的混合物用EtOAc萃取(3×100mL)并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(22.5g，97.8％)。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：δ8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝11.2Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92(s，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
将2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)乙酸乙酯(22.5g，86.2mmol)的乙醇(200mL)溶液与阮内镍(20％的水浆液，～5.0g，17mmol)一起在氢气氛(30psi)下搅拌5小时。通过过滤除去催化剂并将滤液浓缩得到2-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)乙酸乙酯(19g，95％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.10(d，J＝11.2Hz，1H)，6.71(d，J＝9.2Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.05(q，J＝6.8Hz，2H)，3.57(s，2H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：232.0[M+H]+。实施例D4：向搅拌着的1-溴-4-氟-2-甲基苯(30g，0.16mol)的浓H2SO4(200mL)溶液中在0℃下分批加入KNO3(16.1g，0.16mol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟后，将反应液倒入冰水中并用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的有机层用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩得到1-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯(20g，53.6％的收率)。1HNMR(300Hz，DMSO-d6)：δ8.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52(d，J＝12Hz，1H)，2.35(s，3H)。
向1-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯(20g，85.8mmol)的甲醇(300mL)溶液中加入阮内镍(20％/w，～2.0g，水悬浮液，用丙酮洗涤数次)，然后将形成的混合物在氢气氛下氢化2小时。将催化剂过滤，浓缩并将残余物重结晶(石油醚)得到5-溴-2-氟-4-甲基苯基胺(10g，57.5％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.12(d，J＝10.2Hz，1H)，6.78(d，J＝10.9Hz，1H)，4.85(s，2H)，2.29(s，3H)，1.26(s，12H)。
将氮气向5-溴-2-氟-4-甲基苯基胺(3.5g，17.2mmol)、二(频哪醇)二硼(3.9g，15.5mmol)和KOAc(4.2g，51.6mmol)的DMF(10mL)溶液中鼓泡20分钟。向以上混合物中加入dppf(954mg，1.7mmol)和PdCl2(151mg，0.86mmol)，然后将氮气继续鼓泡30分钟并将形成的混合物在80℃下在氮气下加热16小时。减压除去过量的DMF并将残余物在水和EtOAc之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化得到2-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基胺(2g，47％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.10(d，J＝10.4hz，1H)，6.76(d，J＝12.8Hz，1H)，4.85(s，2H)，2.27(s，3H)，1.24(s，12H)；MS(ESI)m/z：252.1[M+H]+。
实施例D5：将3-氧代-戊二酸(101g，0.5mmol)、二乙酯、原甲酸三乙酯(81.4g，0.55mol)和乙酸酐(102g，1mol)相混合并在120℃下加热2小时。将形成的混合物冷却至室温并溶于DCM(1000mL)。进一步冷却至0℃后加入氨水(30％，80mL)并将反应混合物升温至室温过夜。将产物用水萃取(2×1000mL)。然后将水层用浓HCl酸化至pH5。将沉淀物通过过滤收集得到4，6-二羟基烟酸乙酯(60.0g，60％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(s，1H)，5.58(s，1H)，4.23(q，J＝6.8，14.0Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z：184.1(M+H+)。
将4，6-二羟基烟酸乙酯(60g，0.328mol)缓慢加入到含POCl3(500mL)的2L烧瓶中。加入完成后，将反应混合物加热回流2小时。将形成的混合物减压蒸馏以除去POCl3。将残余物倒入冰水中，搅拌30分钟，然后用EtOAc萃取(3×500mL)。将合并的萃取液用盐水洗涤(300mL)，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到4，6-二氯烟酸乙酯(65g，90.1％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，7.95(s，1H)，4.34(q，J＝6.9Hz，2H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)。MS(ESI)m/z：220.1(M+H+)。
实施例D6：将(2-氯苯基)乙酸(15g，88mmol)在浓H2SO4(100mL)中的混合物冷却至-20℃并用浓HNO3(9.4g，97mmol)处理(滴加)。将形成的混合物在-20℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水中并将混合物用EtOAc萃取(3×200mL)，将合并的有机液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩得到(2-氯-5-硝基苯基)乙酸(15g，79％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，8.35(m，1H)，7.96(m，1H)，4.12(s，2H)。
将亚硫酰氯(16.7g，0.14mol)滴加到0℃的(2-氯-5-硝基-苯基)乙酸(15g，0.07mol)的EtOH(300mL)溶液中并将形成的混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩，将残余物倒入冰水中并用EtOAc萃取(2×300mL)。将合并的有机液用盐水和饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩得到2-(2-氯-5-硝基苯基)乙酸乙酯(17g，99％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35(d，J＝2.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，3.96(s，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
将铁粉(2.5g，44.7mmol)分批加入到2-(2-氯-5-硝基苯基)乙酸乙酯(8g，4.68mmol)和浓HCl(12M，3.9mL，46.8mmol)的EtOH(100mL)溶液中。将形成的混合物在50℃下加热2小时。将混合物过滤并将滤液用饱和Na2CO3水溶液洗涤至pH8。将滤饼进一步用EtOAc洗涤，将合并的滤液在EtOAc和水之间进行分配。将有机液用Na2SO4干燥并真空浓缩得到2-(5-氨基-2-氯苯基)乙酸乙酯(5.6g，56％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(s，J＝2.8Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，3.56(s，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1：利用一般方法A，将实施例B1(0.16g，0.42mmol)和实施例A1(0.12g，0.42mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲，为胺的盐酸盐(85mg，38％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.94(s，1H)，8.71(s，1H)，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.58-7.52(m，4H)，7.45-7.42(m，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，6.41(s，1H)，3.73(s，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：527.2(M+H+)。
实施例2：利用一般方法A，将实施例B2(0.15g，0.46mmol)和实施例A1(0.13g，0.46mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲，为胺的盐酸盐(80mg，37％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(brs，1H)，8.87(s，1H)，8.68(s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，6.12(s，1H)，3.63(s，3H)，3.57(s，3H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：465.2(M+H+)。
实施例3：利用一般方法A，将实施例B3(0.075g，0.17mmol)和实施例A1(0.05g，0.17m mol)相混合以得到1-(1-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲，为胺的盐酸盐(41mg，42％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.95(s，1H)，8.72(s，1H)，8.44-8.42(m，1H)，7.90(s，1H)，7.54(brs，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.38-7.26(m，4H)，6.94(brs，1H)，6.41(s，1H)，3.58(s，3H)，3.48(s，2H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：584.2(M+H+)。
实施例4：利用一般方法A，将实施例B4(0.075g，0.14mmol)和实施例A1(0.04g，0.14mmol)相混合，然后用HCl的二恶烷溶液脱保护得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)脲，为胺的盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，8.90(s，1H)，8.74(s，1H)，8.45-8.42(m，1H)，8.20(s，1H)，7.90(s，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，6.42(s，1H)，3.58(s，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：567.3(M+H+)。
实施例5：利用一般方法B，将3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(0.071g，0.19mmol)和实施例A1(0.054g，0.19mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲，为胺的盐酸盐(36mg，38％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，8.97(s，1H)，8.74(s，1H)，8.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.57-7.44(m，5H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，6.37(s，1H)，3.62(s，3H)，2.89-2.86(m，1H)，1.23(s，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：513.3(M+H+)。
实施例6：向实施例B17得到的3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.48g，1.7mmol)的THF(10mL)溶液中加入氢氧化锂(0.21g，5.1mmol)的水(5mL)溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。除去溶剂并将残余物用3M HCl酸化，将产物用EtOAc萃取(2×30ml)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到糊状的3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.4，93％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.69(s，1H)，5.30(s，2H)，3.02(s，3H)，2.82(s，3H)，1.24(m，9H)；MS(ESI)m/z：254.0(M+H+)。
利用一般方法D，将3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.055g，0.22mmol)和实施例A1(0.23g，0.88mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-基)脲，为胺的盐酸盐(81mg，70％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.55(brs，1H)，9.16(s，1H)，8.78(s，1H)，8.47-8.42(m，1H)，7.32-7.30(m，2H)，6.28(s，1H)，5.10(s，2H)，3.58(s，3H)，3.07(s，3H)，2.88(s，3H)，1.24(m，9H)；MS(ESI)m/z：536.2(M+H+)。
实施例7：利用一般方法B，将实施例B21的氨基甲酸酯(0.055g，0.18mmol)和实施例A1(0.05g，0.18mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲，为胺的盐酸盐(55mg，58％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，9.16(s，1H)，8.71(s，1H)，8.41-8.39(m，1H)，7.89(s，1H)，7.65-7.56(m，5H)，7.31-7.28(m，2H)，6.90(s，1H)，3.65(s，3H)；MS(ESI)m/z：539.0(M+H+)。
实施例8：利用一般方法A，将实施例B2(0.075g，0.23mmol)和实施例A2(0.07g，0.23mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲，为胺的盐酸盐(32mg，29％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，9.01(s，1H)，8.73(s，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.32(q，J＝6.8Hz，1H)，3.67(s，3H)，1.24-1.20(m，12H)；MS(ESI)m/z：479.2(M+H+)。
实施例9：利用一般方法C，将实施例B5(400mg，0.96mmol)和实施例A1(288mg，2.88mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-苯基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲(208mg，39％的收率)，为HCl盐。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.58(s，3H)，6.87(s，1H)，7.10-7.12(m，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.47-7.61(m，7H)，7.91(s，1H)，7.70-8.30(br s，2H)，8.43(d，1H)，8.80(s，1H)，9.19(s，2H)；MS(ESI)m/z：553.0(M+H+)。
实施例10：利用一般方法A，将实施例B6(0.071g，0.2mmol)和实施例A1(0.057g，0.2mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-甲基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲，为胺的盐酸盐(25mg，25％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，9.06(s，1H)，8.74(s，1H)，8.45-8.43(m，1H)，7.93(s，1H)，7.42(d，J＝4.8Hz，1H)，7.34-7.31(m，3H)，7.06(dd，J＝4.8Hz，3.6Hz，1H)，6.60(s，1H)，3.58(s，3H)；MS(ESI)m/z：491.0(M+H+)。
实施例11：利用一般方法A，将实施例B1(0.075g，0.25mmol)和实施例A2(0.075g)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲，为胺的盐酸盐(56mg，41％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.04(s，1H)，8.94(s，1H)，8.73(s，1H)，8.42-8.40(m，1H)，7.89(s，1H)，7.58-7.52(m，4H)，7.46-7.42(m，1H)，7.29-7.27(m 2H)，6.41(s，1H)，4.32(q，J＝6.8Hz，1H)，1.28(s，9H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：541.3(M+H+)。
实施例12：利用一般方法A，将实施例B2(0.500g，3.3mmol)和实施例A3(0.382g，1.21mmol)相混合并通过快速柱色谱纯化(12-100％EtOAc/己烷)得到泡沫状的1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.180g，30％的收率)。MS(ESI)m/z：496.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.180g，0.363mmol)和MeNH2·HCl(0.0502g，0.743mmol，2.00当量)相混合以得到1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.0451g，24％的收率)，为HCl盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.49(brs，1H)，9.07(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，7.97(brs，1H)，7.92(s，1H)，7.33-7.27(m，2H)，6.23(s，1H)，3.71(s，3H)，3.63(brs，3H)，2.94(s，3H)，1.24(s，9H)；MS(ESI)m/z：479.2(M+H+)。
实施例13：利用一般方法A，将实施例B7(0.180g，0.444mmol)和实施例A1(0.138g，0.484mmol)相混合以得到白色泡沫状的1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.08g，33％的收率)。将其通过与HCl反应而转化成相应的HCl盐。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.15(s，2H)，8.81(s，1H)，8.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.30-7.26(m，3H)，6.42(s，1H)，3.57(s，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：545(M+H+)。
实施例14：利用一般方法A，将实施例B8(0.10g，0.23mmol)和实施例A1(65mg，0.23mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲，为HCl盐(43mg，32％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.08(brs，1H)，9.02(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，8.97(m，1H)，8.69(s，1H)，8.60(m，1H)，8.40(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，8.21(m，2H)，8.02(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.69(dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)，7.39(brm，1H)，7.27(m，2H)，6.49(s，1H)，3.58(s，3H)，1.32(s，9H)；LC-MS(EI)m/z：578.3(M+H+)。
实施例15：利用一般方法B，将实施例B9(0.071g，0.26mmol)和实施例A1(0.074g，0.26mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲(49mg，38％的收率)。将该固体通过用0.1N HCl溶液处理而转化成胺的盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.32(brs，1H)，9.01(s，1H)，8.72(s，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.35-7.21(m，5H)，6.67(d，J＝4.8Hz 1H)，3.80(s，3H)，3.57(s，3H)；MS(ESI)m/z：503.3(M+H+)。
实施例16：利用一般方法A，将实施例B10(85mg，0.21mmol)和实施例A2(63mg，0.21mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲，为HCl盐(68mg，54％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.35(brs，1H)，9.13(brs，1H)，8.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.35(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.25(m，1H)，7.90(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(brs，1H)，7.29(m，2H)，6.46(s，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.29(s，9H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(EI)m/z：556.3(M+H+)。
实施例17：利用一般方法A，将实施例B2的TROC氨基甲酸酯(0.071g，0.23mmol)和实施例A4(0.071g，0.23mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(45mg，40％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.60(s，1H)，9.12(s，1H)，8.72(brs，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(brs，1H)，7.91(s，1H)，7.33-7.27(m，2H)，6.24(s，1H)，4.36(brs，2H)，3.79(s，3H)，2.93(s，3H)，1.24(s，12H)；MS(ESI)m/z：493.2(M+H+)。
实施例18：利用与实施例12相类似的方法，将实施例B10(0.051g，0.23mmol)、实施例A3(0.072g，0.23mmol)和甲基胺相混合以得到1-(3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(57mg，46％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，9.04(s，1H)，8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(brs，1H)，8.38(dd，J＝2.0和5.6Hz，1H)，8.15(m，1H)，7.88(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(m，2H)，6.46(s，1H)，3.60(brm，3H)，2.93(brs，3H)，2.64(s，3H)，1.29(s，9H)；LC-MS(EI)m/z：556.3(M+H+)。
实施例19：利用一般方法B，将3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺的氨基甲酸酯(0.051g，0.23mmol)和实施例A4(0.072g，0.23mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲(78mg，71％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，9.06(s，1H)，8.71(brs，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96-7.87(m，2H)，7.35-7.27(m，2H)，6.19(d，J＝7.6Hz，1H)，4.37(brs，2H)，3.69(d，J＝5.2Hz，3H)，2.92(s，3H)，2.85-2.81(m，1H)，1.25-1.17(m，9H)；MS(ESI)m/z：479.2(M+H+)。
实施例20：向实施例B17得到的2-(3-叔丁基-5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.77g，3.02mmol)的DMF(5mL)溶液中加入EDC(0.75g，3.93mmol)、HOBt(0.55g，3.62mmol)和吗啉(0.39g，4.53mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时后，加入水(50mL)和3M HCl(5mL)并将产物用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的有机层用LiCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化(EtOAc/CH2Cl2)得到固体状的3-叔丁基-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.67g，69％的收率)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ6.74(s，1H)，5.40(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3，73(brs，2H)，3.65-3.62(m，4H)，3.51(brs，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29(s，9H)；MS(ESI)m/z：324.2(M+H+)。
向3-叔丁基-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.34g，1mmol)的THF(10mL)溶液中在0℃及Ar气氛下加入硼烷的THF溶液(4ml1M溶液，4mmol)并将混合物在60℃下搅拌12小时。将混合物冷却至0℃，用3M HCl溶液终止反应并在60℃下加热30分钟。将混合物用固体NaHCO3碱化至pH～8，将产物用CHCl3萃取(2×30ml)并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到糊状的3-叔丁基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯胺(0.25g，76％的收率)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ6.69(s，1H)，4.60(t，J＝6.4Hz，2H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，3.59-3.53(m，4H)，2.69(t，J＝6.4Hz，2H)，2.43-2.38(m，4H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29(s，9H)；MS(ESI)m/z：310.3(M+H+)。
向3-叔丁基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯胺(0.43g，1.4mmol)的THF(5mL)溶液中加入LiOH(0.17g，4.2mmol)的水(2mL)溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。除去溶剂，然后将粘稠的液体用水(5mL)稀释，将pH用50％乙酸水溶液调节至4-5。将产物用EtOAc萃取(3×25ml)，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到糊状的3-叔丁基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.16g，41％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.65(s，1H)，4.54(t，J＝6.4Hz，2H)，3.58-3.52(m，4H)，2.69(t，J＝6.4Hz，2H)，2.44(brs，4H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：282.3(M+H+)。
利用一般方法D，将3-叔丁基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.048g，0.17mmol)、实施例A1(0.097g，0.34mmol)、三乙基胺(0.035g，0.34mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.07g，0.26mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-基)脲(38mg，40％的收率)，为胺的盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.90(s，1H)，9.20(s，1H)，8.73(s，1H)，8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.18(s，1H)，4.50-4.48(m，2H)，3.89-3.80(m，4H)，3.57(s，3H)，3.33-3.30(m，4H)，1.24(m，9H)；MS(ESI)m/z：564.3(M+H+)。
实施例21：利用与实施例20相类似的方法，将实施例B17得到的2-(3-叔丁基-5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)乙酸、哌嗪-1-甲酸苄酯和实施例A1相混合以得到固体状的4-(2-(5-(3-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(117mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，8.82(s，1H)，8.67(s，1H)，8.42-8.40(m，1H)，7.86(s，1H)，7.38-7.28(m，9H)，6.11(s，1H)，5.05(s，2H)，4.04(t，J＝6.8Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.36(brs，4H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，2.40(brs，2H)，1.18(s，9H)；MS(ESI)m/z：697.0(M+H+)。
向4-(2-(5-(3-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲基)-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.11g，0.16mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入氢氧化钯(10％，10mg)并将混合物在H2下在室温下搅拌18小时。然后将混合物通过Celite垫过滤，将该垫用EtOAc洗涤(2×5ml)。将滤液浓缩得到固体，利用乙腈和水作为洗脱剂，将其通过色谱纯化得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-基)脲，为胺的盐酸盐(62mg，70％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.20(brs，1H)，9.16(s，1H)，8.71(s，1H)，8.41-8.39(m，1H)，7.91(s，1H)，7.31-7.29(m，2H)，6.18(s，1H)，4.44(brs，2H)，3.57(s，3H)，3.52-3.39(m，8H)，1.23(s，9H)；MS(ESI)m/z：562.8(M+H+)。
实施例22：利用一般方法E，将实施例12得到的1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.199g，0.389mmol)和N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.214ml，1.94mmol，5.00当量)相混合以得到1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲，随后用HCl处理得到白色固体状的盐酸盐(20.8mg，10％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，8.91(brs，1H)，8.80-8.75(brs，1H)，8.47-8.44(m，1H)，8.01(brs，1H)，7.97(s，1H)，7.33-7.27(m，2H)，6.10(s，1H)，3.77-3.72(m，2H)，3.63(s，3H)，3.51(brs，3H)，3.37-3.33(brm，2H)，2.86(m，6H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：536.2(M+H+)。
实施例23：利用一般方法F，将实施例A1(76mg，0.27mmol)和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(80mg，0.43mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(67mg，53％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.43(s，1H)，8.69(s，2H)，8.41(m，1H)，8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.53(m，2H)，7.35-7.25(m，5H)，3.59(s，3H)；MS(ESI)m/z：473.0(M+H+)。
实施例24：利用一般方法D，将实施例B17(0.051g，0.21mmol)和实施例A1(0.12g，0.43mmol)在三乙基胺(0.032g，0.32mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.07g，0.26mmol)的存在下相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-基)脲，为胺的盐酸盐(0.036g，32％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(brs，1H)，9.44(s，1H)，9.02(s，1H)，8.67(s，1H)，8.41-8.38(m，1H)，7.88(s，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.18-7.15(m，1H)，6.18(s，1H)，4.37(t，J＝6.4Hz，2H)，3.55-3.51(m，2H)，2.84(s，3H)，2.82(s，3H)，1.23(s，9H)；MS(ESI)m/z：522.2(M+H+)。
实施例25：利用一般方法A，将实施例B2(0.071g，0.22mmol)和实施例A8(0.067g，0.22mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-环丙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲，为盐酸盐(0.062g，59％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，8.92(s，1H)，8.66(s，1H)，8.38-8.36(m，1H)，7.30-7.28(m，2H)，6.13(s，1H)，3.64(s，3H)，2.89-2.84(m，1H)，1.21(s，9H)，1.19-1.14(m，2H)，0.85-0.81(m，2H)；MS(ESI)m/z：491.2(M+H+)。
实施例26：利用一般方法F，将实施例A1(75mg，0.26mmol)和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯(0.050mL，0.39mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲(46mg，40％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.08(d，J＝1.8Hz，1H)，9.00(d，J＝2.2Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.48(m，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.34-7.25(m，4H)，7.12(dd，J＝11.4，8.6Hz，1H)，6.81(m，1H)，3.58(s，3H)，2.27(s，3H)；MS(ESI)m/z：437.3(M+H+)。
实施例27：利用一般方法C，将实施例B13(0.081g，0.21mmol)和实施例A2(0.063g，0.21mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-异丙基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲，为盐酸盐(0.059g，52％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.13(s，1H)，8.94(s，1H)，8.70(s，1H)，8.42-8.40(m，1H)，7.89(s，1H)，7.41(dd，J＝5.2Hz，1.2Hz，1H)，7.34-7.30(m，3H)，7.06(dd，J＝5.2Hz，3.2Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.54-4.49(m，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(d，J＝6.4Hz，6H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：533.3(M+H+)。
实施例28：利用一般方法A，将实施例B13(0.081g，0.21mmol)和实施例A1(0.060g，0.21mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-异丙基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲，为盐酸盐(0.049g，45％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.99(s，1H)，8.72(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，7.91(s，1H)，7.41(dd，J＝5.2Hz，1.2Hz，1H)，7.34-7.30(m，3H)，7.06(dd，J＝5.2Hz，4.0Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.52(q，J＝6.0Hz，1H)，3.58(s，3H)，1.42(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z：519.0(M+H+)。
实施例29：利用一般方法B，将实施例B9(0.61g，0.22mmol)和实施例A2(0.066g，0.22mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲，为盐酸盐(0.071g，62％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，9.09(s，1H)，8.76(s，1H)，8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.35-7.21(m，5H)，6.66(d，J＝4.0Hz，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.81(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：517.3(M+H+)。
实施例30：利用一般方法F，将4-氯-2-异氰酸基-1-甲基苯(0.112g，0.668mmol)和实施例A2(0.100g，0.334mmol)在乙酸乙酯中相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)脲，将其转化成盐酸盐(120mg，77％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.38(s，1H)，8.78(brs，1H)，8.66(s，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.94(m，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，4.30(q，J＝6.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.22(t，J＝6.0Hz，3H)；MS(ESI，m/z：467.0，M+H+)。
实施例31：利用一般方法F，将4-氯-1-异氰酸基-2-甲基苯(0.112g，0.668mmol)和实施例A2(0.100g，0.334mmol)在乙酸乙酯中相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)脲，将其转化成盐酸盐(125mg，80％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(m，1H)，8.74(s，1H)，8.54(s，1H)，8.46-8.43(m，2H)，7.93(s，1H)，7.91(m，1H)，7.31-7.27(m，3H)，7.20(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，4.32(q，J＝6.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.22(t，J＝6.0Hz，3H)；MS(ESI，m/z：467.0，M+H+)。
实施例32：利用一般方法F，将1-异氰酸基萘(0.112g，0.668mmol)和实施例A2(0.100g，0.334mmol)在乙酸乙酯中相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲，将其转化成盐酸盐(130mg，83％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.36(s，1H)，9.26(s，1H)，8.77(m，1H)，8.50(d，J＝8Hz，1H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，8.06(d，J＝8Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.66-7-46(m，4H)，7.31(m，4H)，4.32(q，J＝6.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.22(t，J＝6.0Hz，3H)；MS(ESI，m/z：469.0，M+H+)。
实施例33：利用一般方法F，将1-氯-3-异氰酸基-2-甲基苯(0.112g，0.668mmol)和实施例A2(0.100g，0.334mmol)在乙酸乙酯中相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲，将其转化成盐酸盐(128mg，82％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，8.74(m，1H)，8.66(s，1H)，8.43(d，J＝8Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.78(m，1H)，7.29(m，2H)，7.17(m，1H)，4.32(q，J＝6.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.22(t，J＝6.0Hz，3H)；MS(ESI，m/z：467.0，M+H+)。
实施例34：将4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚(1.05g，6.48mmol)和三乙基胺(1.82mL，13.0mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液冷却至0℃并用三氟甲磺酰氯(0.83mL，7.77mmol)处理。将形成的橙色反应液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入EtOAc(50mL)中，用水(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到米色固体状的4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基三氟甲磺酸酯(1.94g，102％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.43(s，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.78(d，J＝8.6Hz，2H)。
将4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基三氟甲磺酸酯(0.645g，2.19mmol)、二(频哪醇)二硼(0.72g，2.85mol)和乙酸钾(0.645g，6.58mmol)在DMF(4mL)中相混合。将形成的混合物真空脱气，用氩气反填充(重复4次)。加入Pd(dppf)Cl2(96mg，0.12mmol)并将反应液升温至95℃过夜。将反应液用EtOAc稀释(50mL)，用水(2×15mL)和盐水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。进行硅胶色谱得到白色固体状的2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，3，4-噁二唑(504mg，86％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.50(s，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，1.39(s，12H)。
将2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，3，4-噁二唑(0.504g，1.85mmol)的THF(10mL)和水(5mL)溶液用高碘酸钠(1.19g，5.56mmol)处理。将形成的浆液在室温下搅拌5小时。加入冰乙酸(0.21mL，3.7mmol)并将混合物搅拌1小时并过滤。将过滤的固体用乙酸乙酯(75mL)和THF-甲醇(1∶1，100mL)洗涤，将滤液真空浓缩得到白色固体。将固体悬浮在THF(75mL)和10mL 0.1M HCl水溶液中，然后进行超声处理以促进溶解。将痕量不溶物过滤并将有机层用乙酸乙酯(25mL)稀释，用0.1MNa2S2O3(2×20mL)、水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到白色粉末状的4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基硼酸(304mg，86％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，8.32(s，2H)，7.99(s，4H)。
将4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基硼酸(303mg，1.60mmol)和粉末状4A分子筛(300mg)在CH2Cl2(6mL)中的混合物加热回流2小时。加入3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(310mg，1.6mmol)、吡啶(0.13mL，1.6mmol)和乙酸铜(II)(290mg，1.6mmol)并将反应混合物回流24小时。将反应液过滤并将固体用EtOAc(40mL)和MeOH(40mL)洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩并在EtOAc(40mL)和水(20mL)之间进行分配。将有机液用水(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将油状残余物进行色谱得到1-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(440mg，＞100％的收率)，为被起始的酯污染的粘稠油。该混合物不经进一步纯化即可使用。
将1-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(440mg，1.29mmol)在由THF(3mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)组成的混合物中的溶液冷却至0℃并用氢氧化锂(62mg，2.59mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在4小时内升温至室温。加入水(15mL)并将混合物用乙醚萃取(2×10mL)。将水相通过加入1M HCl水溶液(2.5mL，2.5mmol)酸化，然后用EtOAc萃取(3×20mL)。将有机液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到1-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸(355mg，88％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.35(br s，1H)，9.40(d，J＝3.4Hz，1H)，8.11(m，2H)，7.69(m，2H)，7.01(d，J＝3.2Hz，1H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z：313.0(M+H+)。
利用一般方法D，将1-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸(95mg，0.30mmol)、实施例A1(87mg，0.30mmol)和吡啶(0.015mL，0.19mmol)相混合以得到粗产物。将产物进行硅胶色谱(100％EtOAc)，然后进一步用EtOAc结晶得到1-(1-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，9.03(br s，1H)，8.99(br s，1H)，8.67(s，1H)，8.39(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33-7.24(m，4H)，6.47(s，1H)，3.57(s，3H)，1.30(s，9H)；MS(ESI)m/z：595.2(M+H+)。
实施例35：利用一般方法A，将实施例37的吡唑胺的troc氨基甲酸酯(0.2g，0.53mmol)和实施例A2(0.160g，0.53mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲，将其转化成盐酸盐(140mg，50％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，9.05(s，1H)，8.79(s，1H)，8.40(d，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.54(m，4H)，7.43(m，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.32(q，J＝6.0Hz，2H)，2.89(m，1H)，1.22(m，9H)；MS(ESI，m/z：527.2，M+H+)。
实施例36：利用一般方法C，将实施例B14(420mg，1.50mmol)转化成73％单-Troc，2，2，2-三氯乙基3-叔丁基-1-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯和16％二-Troc(基于LC分析)，其不经进一步纯化即可用于下一反应(667mg)。MS(ESI)m/z：456.5(M+H+)。
将实施例A1(136mg，0.475mmol)和以上Troc混合物(200mg，0.453mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲，为盐酸盐(22mg，8％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ1.32(s，9H)，2.96(s，3H)，3.56(s，3H)，6.49(s，1H)，7.26-7.28(m，2H)，7.70(br.s，2H)，7.88(s，1H)，7.95(d，J＝8.7，1H)，8.31-8.35(m，2H)，8.42-8.44(m，1H)，8.50(m，1H)，8.74(s，1H)，9.01(m，1H)，9.17(s，1H)，9.46(s，1H)；MS(ESI)m/z：592.3(M+H+)。
实施例37：利用一般方法B，将3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的氨基甲酸酯(1.01g，5.02mmol)和实施例A12(0.69g，2.3mmol)相混合以得到米白色固体状的1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(0.75g，62％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.90(s，1H)，8.75-8.66(m，1H)，8.42(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.58-7.51(m，4H)，7.46-7.41(m，1H)，7.32-7.23(m，2H)，6.37(s，1H)，3.63-3.56(m，3H)，2.93-2.87(m，4H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：527.2(M+H+)。
实施例38 利用一般方法B，将实施例B1(1.01g，4.69mmol)和实施例A12(1.25g，4.18mmol)相混合以得到米白色固体状的1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(1.39g，62％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.89(s，1H)，8.75-8.67(m，1H)，8.42(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.58-7.51(m，4H)，7.46-7.41(m，1H)，7.32-7.23(m，2H)，6.41(s，1H)，3.63-3.56(m，3H)，2.92(d，J＝4.0Hz，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：541.3(M+H+)。
实施例39：利用一般方法B，将实施例B9(0.61g，0.22mmol)和实施例A12(0.066g，0.22mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲，为盐酸盐(0.071g，62％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.33(s，1H)，9.01(s，1H)，8.70(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.35-7.21(m，5H)，6.67(d，J＝4.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.62(s，3H)，2.93(s，3H)；MS(ESI)m/z：517.3(M+H+)。
实施例40：利用一般方法F，将4-联苯基异氰酸酯(0.100g，0.512mmol，1.00当量)和实施例A3(0.162g，0.512mmol，1.00当量)相混合以得到桃色固体状的1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-联苯)脲(0.1884g，72％的收率)，其可直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.98(s，1H)，8.68(brs，1H)，8.54-8.51(m，1H)，8.10(s，1H)，7.66-7.56(m，7H)，7.46-7.42(m，2H)，7.36-7.30(m，3H)，3.69(s，3H)，2.63(s，3H)；MS(ESI)m/z：512.3(M+H+)，534.0(M+Na+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-联苯)脲和MeNH2·HCl相混合以得到浅黄色固体状的1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-联苯)脲(59.9mg)，随后将其转化成HCl盐(56.7mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.30(s，1H)，8.71(brs，1H)，8.67(brs，1H)，8.48(dd，1H，J＝2.0和8.0Hz)，7.92(s，1H)，7.65-7.56(m，7H)，7.46-7.41(m，2H)，7.34-7.26(m，3H)，3.64(brs，3H)，2.94(brs，3H)；MS(ESI)m/z：495.0(M+H+)。
实施例41：利用一般方法D，将实施例B17(0.061g，0.25mmol)和实施例A37(0.14g，0.51mmol)在三乙基胺(0.077g，0.76mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.077g，0.28mmol)的存在下相混合以得到1-(3-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-基)脲，为盐酸盐(0.063g，49％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.62(brs，1H)，9.46(s，1H)，9.24(s，1H)，8.67(s，1H)，7.89(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.31(m，4H)，7.17-7.12(m，1H)，6.15(s，1H)，4.38(t，J＝6.4Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.55-3.51(m，2H)，2.84(s，3H)，2.83(s，3H)，1.24(s，9H)；MS(ESI)m/z：504.2(M+H+)。
实施例42：利用一般方法F，将实施例A1(72mg，0.25mmol)和1-异氰酸基-3-甲基苯(0.049mL，0.38mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-间甲苯基脲(57mg，52％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.01(br s，1H)，8.69(s，1H)，8.57(d，J＝2.5Hz，1H)，8.45(m，1H)，7.89(s，1H)，7.34-7.27(m，4H)，7.22-7.14(m，3H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，3.58(s，3H)，2.29(s，3H)；MS(ESI)m/z：419.2(M+H+)。
实施例43：利用一般方法C，将TROC氨基甲酸酯形式的实施例B18(0.250g，1.78mmol，1.00当量)和实施例A3(0.211g，0.665mmol，1.00当量)相混合以得到油状的1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.180g，56％的收率)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ9.64(brs，1H)，8.91(s，1H)，8.62(m，1H)，8.35(brs，1H)，8.06(s，1H)，7.49(m，1H)，7.26(m，1H)，6.17(s，1H)，3.77(s，3H)，2.69(s，3H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z：483.3(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.180g，0.373mmol，1.00当量)用MCPBA(70.00wt％，0.276g，1.12mmol，3.00当量)氧化，然后用MeNH2·HCl(0.019g，0.28mmol，2.00当量)处理以得到米白色固体状的1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.0346g，53％的收率)。将所得到的游离碱转化成浅黄色固体状的盐酸盐(32.3mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H)，8.840(s，1H)，8.69(brs，1H)，8.42(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.90(brs，1H)，7.39-7.29(m，2H)，6.09(s，1H)，3.64(brs，3H)，2.93(brs，3H)，1.26(s，9H)；MS(ESI)m/z：466.2(M+H+)。
实施例44：利用一般方法D，将实施例B25(0.1g，0.39mmol)和实施例A2(0.234g，0.78mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲，将其转化成盐酸盐(52mg，24％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，9.10(brs，1H)，8.79(s，1H)，8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(m，1H)，7.90(m，3H)，7.73(t，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.31(q，J＝8Hz，2H)，2.90(m，1H)，1.22(m，9H)；MS(ESI，m/z：552.2，M+H+)。
实施例45：利用一般方法D，将联苯-3-甲酸(0.100g，0.504mmol，1.00当量)和实施例A3(0.239g，0.757mmol，1.50当量)相混合以得到泡沫状的1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-联苯)脲(0.110g，43％的收率)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ9.23(s，1H)，8.97(s，1H)，8.69(dd，J＝8.0，2.4Hz)，8.64(brs，1H)，8.09(s，1H)，7.93(m，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.43-7.36(m，3H)，7.30-7.24(m，2H)，3.76(s，3H)，2.67(s，3H)；MS(ESI)m/z：512.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-联苯)脲(0.110g，0.215mmol，1.00当量)用MCPBA(70.00wt％，0.159g，0.645mmol，3.00当量)氧化，然后用MeNH2·HCl(0.00870g，0.129mmol，2.00当量)处理以得到1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-联苯)脲(0.0227g，71％的收率)。将其转化成米白色固体状的HCl盐(0.021g)。1HN MR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.29(brs，1H)，8.71(brs，1H)，8.69(brs，1H)，8.44(m，1H)，7.92(s，1H)，7.84(s，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.50-7.46(m，2H)，7.40-7.36(m，3H)，7.31-7.26(m，3H)，3.64(brs，3H)，2.93(brs，3H)；MS(ESI)m/z：495.2(M+H+)。
实施例46：利用一般方法F，将实施例A1(80mg，0.28mmol)和4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(93mg，0.42mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(62mg，44％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.52(s，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.37(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，8.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.36-7.26(m，4H)，3.58(s，3H)；MS(ESI)m/z：507.0(M+H+)。
实施例47：将6-叔丁基-1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(0.075g，0.33mmol，1.0eq；按照WO 99/32111公开的方法制得)和实施例A12(0.100g，0.33mmol，1.0当量)在DMSO(3.3ml)中相混合并在70℃下搅拌16小时，然后在110℃下搅拌24小时。将完成反应的溶液冷却至室温，用盐水稀释并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机液用盐水洗涤(2x)，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并通过快速柱色谱纯化(10％EtOAc/己烷-100％EtOAc)得到乳黄色固体状的1-(5-叔丁基噻吩-3-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.060g，38％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.67(brs，1H)，8.49(m，1H)，8.42(m，1H)，7.89(s，1H)，7.82(brs，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.82(d，J＝1.6Hz，1H)，3.639(brs，3H)，2.93(d，J＝4.1Hz，3H)；MS(ESI)m/z：481.2(M+H+)。
实施例48：利用一般方法B，将1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺的氨基甲酸酯(1.01g，3.24mmol)和实施例A12(0.97g，3.24mmol)相混合以得到米白色固体状的1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(1.41g，79％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，9.08(s，1H)，8.72(s，1H)，8.37(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.85(brs，1H)，7.64-7.54(m，5H)，7.32-7.20(m，2H)，6.87(s，1H)，3.60-3.57(m，3H)，2.89(d，J＝4.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：556.3(M+H+)。
实施例49：利用一般方法D，将3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.041g，0.24mmol)和实施例A52(0.085g，0.27mmol)在三乙基胺(0.046g，0.45mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.093g，0.34mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-(5-(2-氨基-8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲(0.068g，61％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.82(s，1H)，8.64(s，1H)，8.37-8.35(m，1H)，7.80(s，1H)，7.29-7.26(m，4H)，6.01(s，1H)，5.80-5.76(m，1H)，3.62(s，3H)，1.54(d，J＝6.8Hz，6H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：493.2(M+H+)。
实施例50：利用一般方法D，将实施例B24(0.150g，0.403mmol)和实施例A2(0.271g，0.906mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-(4-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲，将其转化成甲磺酸盐(184mg，63％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.06(brs，1H)，8.96(s，1H)，8.78(s，1H)，8.39(d，J＝9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.59(m，1H)，7.42(m，2H)，7.29(m，2H)，6.39(s，1H)，4.31(q，J＝7Hz，2H)，2.90(m，1H)，2.37(s，6H)，1.24(m，9H)；MS(ESI，m/z：545.3，M+H+)。
实施例51：利用一般方法D，将实施例B25(0.150g，0.588mmol)和A1(0.2g，0.705mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲，将其转化成甲磺酸盐(78mg，51％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(brs，1H)，8.96(s，1H)，8.75(s，1H)，8.39(d，J＝8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.93-7.85(m，3H)，7.75(m，1H)，7.29(d，J＝8Hz，2H)，6.41(s，1H)，3.50(s，3H)，2.90(m，1H)，2.37(s，6H)，1.24(d，J＝7Hz，6H)；MS(ESI，m/z：538.3，M+H+)。
实施例52：利用一般方法D，将1-(3-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.10g，0.403mmol)和实施例A2(0.241g，0.806mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-(3-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲，将其转化成甲磺酸盐(70mg，63％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.06(brs，1H)，8.96(s，1H)，8.78(s，1H)，8.39(d，J＝9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.59(m，1H)，7.42(m，2H)，7.29(m，2H)，6.39(s，1H)，4.31(q，J＝7Hz，2H)，2.90(m，1H)，2.37(s，6H)，1.24(m，9H)；MS(ESI，m/z：545.3，M+H+)。
实施例53：向搅拌着的实施例A45(0.460g，1.5mmol，1.0当量)和(Boc)2O(0.70g，3.2mmol，2.200当量)的THF(15ml)溶液中在22℃下加入DMAP(0.040g，0.30mmol，0.20当量)。将混合物加热回流1小时。将完成反应的溶液冷却至室温，浓缩得到残余物，然后通过快速柱色谱纯化(0-35％EtOAc的己烷溶液)得到油状的二-叔丁基3-(8-乙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯(0.54g，70％的收率)，其在高真空下固化。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.89(s，1H)，8.11(s，1H)，7.74(ddd，J＝1.2，1.6和8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝2.4Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(ddd，J＝1.2，2.0和8.0Hz，1H)，4.54(q，J＝6.8Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.48(s，18H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：513.3(M+H+)，535.2(M+Na+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将二-叔丁基3-(8-乙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯(0.540g，1.1mmol)的CH2Cl2(11ml)溶液、MCPBA(70.00wt％，0.31g，1.3mmol)和0.5M NH3的1，4-二恶烷溶液(11ml，5.3mmol)相混合得到易碎泡沫状的所需产物(0.50g，99％的收率)，其可直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.66(s，1H)，7.94(s，1H)，7.70(m，1H)，7.65(m，1H)，7.44(m，1H)，7.19(m，1H)，6.65(brs，2H)，4.42(q，J＝6.8Hz)，1.47(s，18H)，1.27(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：482.2(M+H+)。
向搅拌着的二-叔丁基3-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基氨基甲酸酯(0.500g，1.04mmol，1.00当量)的MeOH(5.00ml)溶液中在22℃下加入3M HCl(5.00ml，15.0mmol，14.4当量)。3天后，将完成反应的溶液浓缩以除去MeOH和过量的HCl。将含水残余物用MeCN/H2O稀释，冷冻并冻干得到2-氨基-6-(3-氨基苯基)-8-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮盐酸盐(0.330g，100％的收率)，其可直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，8.02(s，1H)，7.52(t，J＝2.0Hz，1H)，7.64(dt，J＝1.2和8.0Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(ddd，J＝1.2，2.0和8.0Hz，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：282.3(M+H+)。
利用一般方法C，将实施例B26的TROC氨基甲酸酯(0.304g，0.711mmol)和2-氨基-6-(3-氨基苯基)-8-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮盐酸盐(0.226g，0.711mmol)相混合以得到浅黄色固体状的不纯产物(0.300g)。将其用CH2Cl2在0℃下研制。通过过滤收集固体，用冰冷的CH2Cl2冲洗，然后在过滤器上干燥得到米白色固体状的所需产物(0.1584，40％的收率)。将固体用MsOH处理得到1-(3-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.1793g)，为二甲磺酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，9.15(dd，J＝1.2和4.40Hz，1H)，8.87(d，J＝8.8Hz，1H)，8.73-8.71(m，2H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝2.0和8.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.88(dd，J＝4.4和8.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.0和4.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(m，1H)，6.44(s，1H)，4.31(q，J＝6.8Hz，2H)，2.96(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.36(s，6H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：560.2(M+H+)。
实施例54：利用一般方法A，将实施例A22(197mg，0.697mmol)和实施例B18的2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(200mg，0.634mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲(98mg，34％的收率)，为盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，9H)，1.26-1.30(d，3H)，4.39(q，2H)，6.06(s，1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.98-8.00(m，1H)，8.34(s，1H)，8.49-8.51(m，1H)，8.78-8.80(m，1H)，9.07(s，1H)，9.28(s，1H)，10.6(s，1H)；MS(ESI)m/z：450.2(M+H+)。
实施例55：利用一般方法A，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.083g，0.26mmol)和实施例A52(0.082g，0.26mmol)相混合以得到米白色固体状的1-(5-(2-氨基-8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲(0.051mg，40％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.37(s，1H)，8.75(s，1H)，8.64(s，1H)，8.34(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.35-7.27(m，4H)，6.09(s，1H)，5.82-5.76(m，1H)，1.55(d，J＝7.2Hz，6H)，1.25(s，9H)；MS(ESI)m/z：480.2(M+H+)。
实施例56：利用一般方法B，将丙-1-烯-2-基3-叔丁基苯基氨基甲酸酯(0.18g，0.75mmol)和实施例A12(0.090g，0.30mmol)相混合以得到黄色固体状的1-(3-叔丁基苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.057g，40％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，8.68(s，1H)，8.52(s，1H)，8.42(dd，J＝7.6，2.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.83(s，1H)，7.45(s，1H)，7.32-7.19(m，4H)，7.03(d，J＝4.4Hz，1H)，3.67(m，3H)，3.32(s，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：475.2(M+H+)。
实施例57：向搅拌着的实施例43得到的1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.125g，0.251mmol，1.00当量)的DMF(2.50ml)溶液中在0℃下加入不对称的二甲基乙二胺(0.138ml，1.25mmol，5.00当量)。1小时后，将完成反应的溶液用盐水(5ml)稀释并搅拌过夜。通过过滤收集固体，用H2O充分冲洗，然后在过滤器上干燥得到所需产物的粗品(76mg)，为浅粉色固体。将粗产物通过反相色谱纯化(5-40％MeCN(w/0.1％TFA)/H2O(w/0.1％TFA))，在冷冻干燥后得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(37.3mg，0.059mmol)，为TFA盐。将所得到的TFA盐用MP-碳酸酯树脂和经鉴定的0.1N HCl(1.0当量)处理，冷冻并冻干得到HCl盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.44(s，1H)，9.56(brs，1H)，8.85(brs，1H)，8.76(brs，1H)，8.41(dd，J＝2.0和7.6Hz，1H)，8.01(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.37-7.28(m，2H)，6.05(s，1H)，3.73(m，2H)，3.58(brs，3H)，3.41(brs，2H)，2.85(brs，6H)，1.24(s，9H)；MS(ESI)m/z：523.2(M+H+)。
实施例58：利用一般方法A，将实施例A24(400mg，1.28mmol)和实施例B18的TROC氨基甲酸酯(421mg，1.28mmol)相混合以得到泡沫状的1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲(242mg)。将该泡沫用甲磺酸(47mg，0.492mmol)处理，然后分离得到甲磺酸盐(248mg，87％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.20-1.28(m，3H)，1.22(s，9H)，2.28(s，3H)，2.94(s，3H)，4.15-4.18(q，2H)，6.04(s，1H)，6.51(s，1H)，7.31-7.33(m，2H)，7.98(s，1H)，8.37-8.39(m，1H)，8.55(s，1H)，8.77(s，1H)，10.3(s，1H)，酸性质子消失；MS(ESI)m/z：479.2(M+H+)。
实施例59：利用一般方法A，将实施例A14(54mg，0.18mmol)和实施例B18的TROC氨基甲酸酯(57mg，0.18mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲(45mg，54％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.30(s，1H)，8.68(s，1H)，8.63(s，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.32(s，2H)，7.19(d，J＝12.2Hz，1H)，6.03(s，1H)，3.56(s，3H)，2.10(s，3H)，1.24(s，9H)；MS(ESI)m/z：466.2(M+H+)。
实施例60：利用一般方法A，将实施例A1(54mg，0.18mmol)和实施例B18的TROC氨基甲酸酯(57mg，0.18mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
10.37(s，1H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.42(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.38-7.28(m，4H)，6.09(s，1H)，3.58(s，3H)，1.27(s，9H)；MS(ESI)m/z：452.2(M+H+)。
实施例61：利用与实施例A1相类似的方法，将实施例A3(1.00g，3.16mmol)和不对称二甲基乙二胺(1.74ml，15.8mmol)相混合以得到黄褐色固体状的6-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.8640g，77％的收率)，其可直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.71(brt，1H)，7.10(dd，J＝2.0和9.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4和11.2Hz，1H)，6.76(ddd，J＝2.0，4.40和8.40Hz，1H)，5.14(brs，2H)，3.58(brs，3H)，3.47(q，J＝6.4Hz，2H)，2.47(brm，2H)，2.20(s，6H)；MS(ESI)m/z：357.2(M+H+)。
利用一般方法F，将6-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.1000g，0.281mmol，1.00当量)和α，α，α-三氟-间甲苯基异氰酸酯(0.0589ml，0.421mmol，1.50当量)相混合以得到粗产物。将粗残余物通过反相色谱纯化，分离得到1-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲的HCl盐(63mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.62(brs，1H)，9.59(s，1H)，8.78(brs，1H)，8.75(s，1H)，8.40(m，1H)，8.05(s，1H)，7.99(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.33-7.25(m，3H)，3.75-3.70(m，2H)，3.62(brs，3H)，3.32(brs，2H)，2.83(brs，6H)，MS(ESI)m/z：544.2(M+H+)。
实施例62：利用一般方法A，将实施例B3(0.3000g，1.1mmol，1.0当量)和实施例61得到的6-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.0796g，0.223mmol，1.00当量)相混合以得到目标粗产物。将粗产物通过反相色谱纯化，在冷冻干燥后得到TFA盐(34.2mg)。将所得到的TFA盐转化成所需产物1-(1-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲的HCl盐(30mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.87(brs，1H)，9.05(s，1H)，8.97(s，1H)，8.77(brs，1H)，8.45(m，1H)，8.05(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.55(brs，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.39-7.25(m，4H)，6.94(brs，1H)，6.40(s，1H)，3.76(brm，2H)，3.66(brs，3H)，3.48(s，2H)，3.34(brm，2H)，2.85(brs，6H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：655.2(M+H+)。
实施例63：利用一般方法C，将实施例B27(400mg，1.7mmol)转化成1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺的二(2，2，2-三氯乙基)氨基甲酸酯(435mg，43％的收率)。MS(ESI)m/z：592.7/594.8(M+H+)。
将1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺的二(2，2，2-三氯乙基)氨基甲酸酯(433mg，0.7mmol)和三氯乙醇(1mL，10mmol)的乙腈(5mL)溶液用K2CO3(9mg，0.07mmol)处理。将形成的反应混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。进行色谱处理得到白色泡沫状的2，2，2-三氯乙基1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(270mg，89％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.56(br s，1H)，8.61(d，J＝2.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.89(s，2H)，2.56(s，3H)；MS(ESI)m/z：417.0/419.0(M+H+)。
利用一般方法A，将实施例A1(69mg，0.24mmol)和2，2，2-三氯乙基1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(98mg，0.23mmol)相混合以得到不纯的所需产物。将残余物进行色谱处理并用沸腾的CH2Cl2研制得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(35mg，27％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.21(br s，1H)，9.02(m，1H)，8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.37(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.22(m，4H)，6.89(s，1H)，3.55(s，3H)，2.58(s，3H)；MS(ESI)m/z：554.0(M+H+)。
实施例64：利用一般方法A，由实施例B20的Troc氨基甲酸酯(0.300g，0.995mmol，1.00当量)和实施例61的6-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.355g，0.995mmol，1.00当量)制得1-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲盐酸盐(210mg，45％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H)，9.43(brs，1H)，8.82(d，J＝2.4Hz，1H)，8.75(brs，1H)，8.39(dd，J＝2.0和7.6Hz，1H)，7.99(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.37-7.28(m，2H)，6.01(s，1H)，3.73(brm，2H)，3.63(brs，3H)，3.32(brm，2H)，2.89(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.85(brs，6H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：509.2(M+H+)。
实施例65：利用改动的一般方法B，将实施例B19的氨基甲酸酯(0.3g，1.36mmol)和实施例A3(0.43g，1.36mmol)在1-甲基吡咯烷(催化量)的存在下在120℃下在微波照射下加热1.5小时以得到1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.3g，47％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，8.72(brs，1H)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，8.48-8.46(m，1H)，8.05(s，1H)，7.81(s，1H)，7.39(s，1H)，7.29-7.26(m，2H)，3.66(s，3H)，2.60(s，3H)，1.47(s，9H)；(ESI)m/z：482.2(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.3g，0.63mmol)和甲基胺(1.3ml 1M溶液，1.3mmol)相混合以得到白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.135g，66％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.73-8.70(m，1H)，8.65(s，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.41-8.39(m，1H)，7.85(s，1H)，7.81(brs，2H)，7.38(s，1H)，7.24-7.22(m，2H)，3.61-3.57(m，3H)，2.90(d，J＝4.0Hz，1H)，2.60(s，3H)，1.46(s，9H)；(ESI)m/z：465.2(M+H+)。
实施例66：利用一般方法B，将B2的氨基甲酸酯(0.045g，0.19mmol)和实施例A14(0.057g，0.19mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲(0.076g，84％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.85(s，1H)，8.71(m，1H)，8.60(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.28(s，2H)，7.14(d，J＝12.4Hz，1H)，6.04(s，1H)，3.58(s，3H)，3.54(s，3H)，2.05(s，3H)，1.16(s，9H)；MS(ESI)m/z：479.2(M+H+)。
实施例67：利用一般方法F，将实施例A3(500mg，1.58mmol)和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(311mg，1.66mmol)在吡啶(500mg，6.32mmol)的存在下相混合以得到1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(440mg，55％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，3.65(s，3H)，7.29-7.34(m，3H)，7.50-7.51(m，2H)，8.04-8.08(m，2H)，8.43-8.46(m，1H)，8.69(s，1H)，8.95(s，1H)，9.42(s，1H)；MS(ESI)m/z：504.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(436mg，0.866mmol)和2.00N甲基胺的THF溶液(1.93mL，3.85mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(141mg，75％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.89(s，3H)，3.53-3.61(m，3H)，7.24-7.31(m，3H)，7.49-7.51(m，2H)，7.65-7.75(br.m，1H)，7.79(m，1H)，8.03(s，1H)，8.37-8.39(m，1H)，8.65-8.73(m，2H)，9.40(s，1H)；MS(ESI)m/z：487.0(M+H+)。
实施例68：利用一般方法C，将2，2，2-三氯乙基-(2-苯基)苯基氨基甲酸酯(0.10g，0.29mmol)和实施例A38(87mg，0.29mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2-苯基)苯基脲。将产物用MsOH处理得到1-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2-苯基)苯基脲甲磺酸盐(33mg，19％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90(m，1H)，8.48(s，1H)，8.41(m，1H)，8.18(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(m，1H)，7.1-7.5(m，11H)，6.29(brs，1H)，2.89(brs，3H)，2.27(s，3H)，2.05(s，3H)；MS(ESI)m/z：494.3(M+H+)。
实施例69：利用一般方法B，将实施例B1的氨基甲酸酯(0.081g，0.27mmol)和实施例A38(0.081g，0.27mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲，为甲磺酸盐(0.105g，72％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.87(s，1H)，8.52(s，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.43-7.39(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，6.40(brs，1H)，6.38(s，1H)，3.53(s，3H)，2.98(s，3H)，2.27(s，3H)，1.25(s，9H)；MS(ESI)m/z：540.3(M+H+)。
实施例70：利用一般方法B，将3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的氨基甲酸酯(0.081g，0.28mmol)和实施例A38(0.085g，0.28mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲，为甲磺酸盐(0.095g，64％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.89(s，1H)，8.53(s，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.55-7.49(m，4H)，7.43-7.40(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，6.40(brs，1H)，6.34(s，1H)，3.54(s，3H)，2.93(s，3H)，2.90-2.83(m，1H)，2.28(s，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：526.2(M+H+)。
实施例71：利用一般方法B，将丙-1-烯-2-基3-叔丁基苯基氨基甲酸酯(0.18g，0.75mmol)和实施例A38(0.090g，0.30mmol)相混合以得到浅黄色固体状的1-(3-叔丁基苯基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(0.103g，72％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.40(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.44(t，J＝2.0Hz，1H)，7.28-7.24(m，3H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03-7.00(m，2H)，6.16(s，1H)，3.53(s，3H)，2.86(d，J＝5.2Hz，3H)，1.26(s，9H)；MS(ESI)m/z：474.2(M+H+)。
实施例72：利用一般方法A，将实施例B20的Troc氨基甲酸酯(0.250g，0.83mmol)和实施例A12(0.248g，0.83mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(180mg，48％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)，8.75(brs，1H)，8.64(brs，1H)，8.38(brd，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.80(brs，1H)，7.36-7.25(m，2H)，6.04(s，1H)，3.61(brs，3H)，2.89(brs，3H)，1.23(s，6H)；MS(ESI，m/z：452.2，M+H+)。
实施例73：利用一般方法A，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.170g，0.54mmol)和实施例A38(0.160g，0.54mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(81mg，32％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.32(s，1H)，8.72(brs，1H)，8.43(s，1H)，8.38(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.35-7.23(m，2H)，7.03(m，1H)，6.15(brs，1H)，6.06(s，1H)，3.51(s，3H)，2.85(d，J＝5Hz，3H)，1.22(s，9H)；MS(ESI，m/z：465.2，M+H+)。
实施例74：利用一般方法B，将3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的氨基甲酸酯(0.100g，0.35mmol)和实施例A4(0.110g，0.35mmol)相混合以得到1-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(130mg，68％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，1H)，8.86(s，1H)，8.66(brs，1H)，8.38(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.83(brs，1H)，7.78(brs，1H)，7.50(m，4H)，7.40(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，6.34(brs，1H)，4.40(brs，2H)，2.85(m，4H)，1.22(m，9H)；MS(ESI，m/z：541.3，M+H+)。
实施例75：利用一般方法F，将1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(0.125g，0.668mmol)和实施例A2(0.2g，0.668mmol)在乙酸乙酯中相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(188mg，58％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6：δ9.46(s，1H)，8.72(s，1H)，8.70(brd，J＝8Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.57(m，2H)，7.35(m，5H)，4.37(q，J＝6Hz，2H)，1.25(t，J＝6Hz，3H)；MS(ESI，m/z：487.2，M+H+)。
实施例76：利用一般方法B，将丙-1-烯-2-基3-叔丁基苯基氨基甲酸酯(0.100g，0.43mmol)和实施例A4(0.134g，0.43mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基苯基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(50mg，24％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.04(s，1H)，8.65(brs，1H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)，8.35(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.78(brs，1H)，7.41(m，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.07(brd，J＝8Hz，1H)，4.37(brs，2H)，2.89(d，J＝5Hz，3H)，1.25(s，12H)；MS(ESI，m/z：489.2，M+H+)。
实施例77：利用一般方法A，将实施例B21的TROC氨基甲酸酯(0.100g，0.25mmol)和实施例A4(0.078g，0.25mmol)相混合以得到1-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(98mg，70％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，9.08(s，1H)，8.68(brs，1H)，8.35(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.78(brs，1H)，7.63-7.50(m，5H)，7.30-7.20(m，2H)，6.87(brs，1H)，4.33(brs，2H)，3.54(s，3H)，2.88(d，J＝5Hz，3H)；MS(ESI，m/z：567.3，M+H+)。
实施例78：利用一般方法D，将实施例B16(0.050g，0.25mmol)和实施例A12(0.099g，0.33mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(33mg，26％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ8.83(s，1H)，8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.41(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.79(m，1H)，7.27(m，2H)，6.08(s，1H)，3.93(q，J＝7.2Hz，2H)，3.61(s，3H)，2.89(brd，J＝4.0Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18(s，9H)；MS(ESI)m/z：493.2(M+H+)。
实施例79：利用一般方法F，将实施例A3(150mg，0.474mmol)和1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯(110mg，0.498mmol)在吡啶(150mg，1.90mmol)的存在下相混合以得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.055g，22％的收率)。MS(ESI)m/z：538.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(55mg，0.100mmol)和2.00N甲基胺的THF溶液(4.00mL，8.0mmol)相混合以得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(36mg，67％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.90(s，3H)，3.53-3.61(m，3H)，7.26-7.31(m，2H)，7.58-7.59(m，2H)，7.60-7.75(br.m，1H)，7.88(s，1H)，8.10(s，1H)，8.33-8.35(m，1H)，8.64-8.77(m，2H)，9.49(s，1H)；MS(ESI)m/z：521.0(M+H+)。
实施例80：利用实施例57的方法，将实施例43的1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.150g，0.311mmol，1.00当量)和L-氨基丙醇(48.4μL，0.622mmol，2.00当量)相混合以得到米白色固体状的(S)-1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(72mg，46％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.34(s，1H)，8.73(brs，1H)，8.65(brs，1H)，8.39(dd，J＝2.4和8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.35-7.25(m，2H)，6.06(s，1H)，4.70(t，J＝6.0Hz，1H)，4.09(brs，1H)，3.58-3.49(m，4H)，3.35(brs，1H)，1.23(s，9H)，1.17-1.15(m，3H)；MS(ESI)m/z：510.2(M+H+)。
实施例81：利用一般方法B，将实施例B21的氨基甲酸酯(0.071g，0.23mmol)和实施例A38(0.068g，0.23mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲，为甲磺酸盐(0.076g，60％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，9.11(s，1H)，8.50(s，1H)，8.38-8.36(m，1H)，7.92(s，1H)，7.64-7.56(m，6H)，7.29-7.26(m，2H)，6.88(s，1H)，6.35(brs，1H)，3.53(s，3H)，2.91(s，3H)，2.27(s，3H)；(ESI)m/z：552.2(M+H+)。
实施例82：利用一般方法D，将3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.051g，0.28mmol)和实施例A38(0.1g，0.34mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲，为甲磺酸盐(0.089g，67％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.94(s，1H)，8.85(d，J＝2.4Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.41(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.30-7.27(m，2H)，6.42(brs，1H)，6.08(s，1H)，3.60(s，3H)，3.54(s，3H)，2.93(s，3H)，2.28(s，3H)，1.18(s，9H)；(ESI)m/z：478.3(M+H+)。
实施例83：利用一般方法C，将实施例B20的氨基甲酸酯(2.70g，21.4mmol，1.00当量)和实施例A3(0.525g，1.66mmol，1.00当量)相混合以得到浅黄色泡沫状的1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(0.344g，44％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.35(s，1H)，8.93(s，1H)，8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.44(dd，J＝2.00和8.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.40-7.31(m，2H)，6.02(s，1H)，3.66(s，3H)，2.89(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.60(s，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：469.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(0.150g，0.322mmol，1.00当量)氧化并与L-氨基丙醇(41.4μL，0.533mmol，2.00当量)反应以得到米白色固体状的(S)-1-(2-氟-5-(2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(67mg，51％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.34(s，1H)，8.73(brs，1H)，8.65(brs，1H)，8.39(dd，J＝2.4和8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.35-7.25(m，2H)，6.06(s，1H)，4.70(t，J＝6.0Hz，1H)，4.09(brs，1H)，3.58-3.49(m，4H)，3.35(brs，1H)，2.89(m，1H)，1.23(s，9H)，1.17-1.15(m，9H)；MS(ESI)m/z：496.3(M+H+)。
实施例84：将三甲基乙腈(2.75g，33.1mmol)、水(20mL)、二恶烷(20mL)、水合氢硫化钠(14.7g，198mmol)和二乙基胺盐酸盐(21.8g，198mmol)相混合并将混合物在55℃下搅拌48小时。加入水(150mL)和EtOAc(60mL)，分出有机层并将水层用EtOAc萃取(1×60mL)。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到米白色固体状的2，2-二甲基硫代丙酰胺(3.00g，89％的收率)。
将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.95g，10mmol)和2，2-二甲基硫代丙酰胺(1.17g，10mmol)在乙醇(20mL)中相混合，然后将溶液在室温下搅拌48小时。除去溶剂，向残余物中加入饱和NaHCO3溶液并将产物用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化得到无色液体状的2-叔丁基噻唑-5-甲酸乙酯(1.16g，55％的收率)。MS(ESI)m/z：214.0(M+H+)。
向2-叔丁基噻唑-5-甲酸乙酯(1.16g，5.44mmol)的THF(10mL)溶液中加入氢氧化锂(0.45g，10.9mmol)的水(5mL)溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，将粘稠的液体用水(5mL)稀释并用2M HCl溶液酸化至pH4～5。将沉淀析出的产物过滤，用水洗涤(2×5mL)并干燥得到白色固体状的2-叔丁基噻唑-5-甲酸(0.55g，55％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，1.39(s，9H)；MS(ESI)m/z：186.0(M+H+)。
向2-叔丁基噻唑-5-甲酸(0.46g，2.52mmol)的二恶烷(10mL)溶液中加入三乙基胺(0.76g，7.55mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.04g，3.77mmol)和三氯乙醇(1.13g，7.55mmol)并将混合物在90℃下加热3小时。加入饱和NaHCO3溶液(30mL)并将产物用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化得到糊状的2，2，2-三氯乙基2-叔丁基噻唑-5-基氨基甲酸酯(0.55g，66％的收率)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.44(s，1H)，4.94(s，2H)，1.38(s，9H)；MS(ESI)m/z：333.0(M+H+)。
利用一般方法C，将2，2，2-三氯乙基2-叔丁基噻唑-5-基氨基甲酸酯(0.081g，0.24mmol)和实施例A12(0.73g，0.24mmol)相混合以得到米白色固体状的1-(2-叔丁基噻唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.025g，21％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，8.64(s，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.88(brs，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.04(s，1H)，3.60(s，3H)，2.89(d，J＝4.4Hz，3H)，1.35(s，9H)；MS(ESI)m/z：482.2(M+H+)。
实施例85：利用一般方法B，将实施例B22的氨基甲酸酯(0.10g，0.40mmol)和实施例A4(0.10g，0.32mmol)相混合以得到1-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.12g，61％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.27(s，1H)，8.94(brs，1H)，8.64(s，1H)，8.36(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.79(m，1H)，7.2-7.4(m，2H)，6.61(s，1H)，4.35(q，J＝5.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.88(d，J＝4.4Hz，3H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：505.2(M+H+)。
实施例86：利用一般方法B，将B15的氨基甲酸酯(0.05g，0.21mmol)和实施例A12(0.063g，0.21mmol)相混合以得到1-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(55mg，55％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ11.0(s，1H)，8.91(brs，1H)，8.64(s，1H)，8.33(dd，J＝1.6和6.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.83(m，1H)，7.2-7.4(m，2H)，6.52(s，1H)，3.61(brs，3H)，2.90(brd，J＝4.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：478.0(M+H+)。
实施例87：利用一般方法B，将丙-1-烯-2-基3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.12g，0.51mmol)和实施例A24(0.16g，0.51mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲，为甲磺酸盐(130mg，47％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，8.87(brs，1H)，8.57(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.2-7.4(m，2H)，6.55(brs，1H)，6.09(s，1H)，4.18(m，2H)，3.61(s，3H)，2.96(brs，3H)，2.30(s，3H)，1.22(t，J＝6.4Hz，3H)，1.18(s，9H)；MS(ESI)m/z：492.3(M+H+)。
实施例88：利用一般方法B，将丙-1-烯-2-基3-叔丁基苯基氨基甲酸酯(0.545g，2.34mmol)和实施例A3(0.592g，01.87mmol)相混合以得到浅黄色固体状的1-(3-叔丁基苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.574g，62％的收率)。MS(ESI)m/z：475.2(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.200g，0.407mmol)和N，N-二甲基乙二胺(0.181mL，1.65mmol)相混合以得到浅黄色固体状的1-(3-叔丁基苯基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(0.150g，86％的收率)。将其通过与HCl(4.0M HCl的二恶烷溶液，1.0eq.)反应而转化成相应的HCl盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.73(s，1H)，8.64(d，J＝1.6Hz，1H)，8.39(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.93(s，1H)，7.43(s，1H)，7.28-7.24(m，3H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(tt，J＝7.6，0.8Hz，1H)，3.74(宽峰，2H)，3.63(s，3H)，3.30(宽峰，2H)，2.81(d，J＝4.8Hz，6H)，1.25(s，9H)；MS(ESI)m/z：532.3(M+H+)。
实施例89：利用与实施例A1相类似的方法，将实施例67的1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(55mg，0.100mmol)和2-氨基-1-丙醇(249mg，3.31mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(489mg，22％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ1.15(s，3H)，3.37-3.56(m，4H)，3.90-4.15(m，1H)，4.69(s，1H)，7.22-7.55(m，6H)，7.84(s，1H)，8.02(s，1H)，8.36-8.38(m，1H)，8.63(br.s，2H)，9.38(s，1H)，OH消失；MS(ESI)m/z：531.2(M+H+)。
实施例90：利用一般方法C，将实施例B23的TROC氨基甲酸酯(150mg，0.421mmol)和实施例A12(132mg，0.442mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(13mg，6％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.18(s，9H)，1.31(d，J＝6.5，6H)，2.89(s，3H)，3.50-3.61(m，3H)，4.33(hep，J＝6.3，1H)，6.03(s，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.65-7.84(m，2H)，8.37-8.39(m，1H)，8.62-8.76(m，3H)；MS(ESI)m/z：507.2(M+H+)。
实施例91：利用一般方法D，将实施例B16(0.060g，0.31mmol)和实施例A4(0.096g，0.31mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(57mg，37％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ8.82(s，1H)，8.78(m，1H)，8.64(s，1H)，8.39(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.78(m，1H)，7.27(m，2H)，6.08(s，1H)，4.30(m，2H)，3.93(q，J＝7.2Hz，2H)，2.89(brd，J＝4.0Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.19(s，9H)；MS(ESI)m/z：507.2(M+H+)。
实施例92：利用一般方法F，将实施例A38(88mg，0.29mmol)和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(63mg，0.34mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(123mg，87％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.40(s，1H)，8.63(s，1H)，8.44(s，1H)，8.37(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.87(s，1H)，7.51(m，2H)，7.32-7.22(m，3H)，7.03(q，J＝4.8Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.52(s，3H)，2.85(d，J＝5.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z：486.2(M+H+)。
实施例93：利用一般方法B，将实施例B11(0.125g，0.362mmol)和实施例A12(0.104g，0.347mmol)相混合以形成粗产物1-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲。将TBAF(1.0M的THF溶液，1.0mL，1.0mmol)加入到以上滤液中并将混合物在30℃下搅拌2天。减压除去溶剂。将残余物用H2O(15mL)终止反应并用EtOAc萃取(2×25mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(15mL)，干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过色谱纯化得到白色固体状的1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(0.096g，52％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ8.98(d，J＝1.2Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.655(s，1H)，8.40(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.82(d，J＝4.4Hz，1H)，7.56-7.49(m，4H)，7.44-7.39(m，1H)，7.28-7.21(m，2H)，6.39(s，1H)，4.59(t，J＝5.2Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.54(s，1H)，3.41(d，J＝5.2Hz，2H)，2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，1.19(s，6H)；MS(ESI)m/z：557.3(M+H+)。
实施例94：利用一般方法D，将3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.041g，0.23mmol)和实施例A49(0.081g，0.25mmol)在三乙基胺(0.07g，0.68mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.12g，0.45mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.86g，75％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，8.81(d，J＝2.4Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.36-8.34(m，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，6.08(s，1H)，5.77-5.74(m，1H)，3.60(s，3H)，2.88(d，J＝4.4Hz，3H)，1.58-1.51(m，6H)，1.18(s，9H)；MS(ESI)m/z：507.2(M+H+)。
实施例95：利用一般方法D，将4-甲基嘧啶-5-甲酸(300mg，2.17mmol)和实施例A3(687mg，2.17mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-甲基嘧啶-5-基)脲(305mg，31％的收率)。MS(ESI)m/z：452.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-甲基嘧啶-5-基)脲(300mg，0.664mmol)和2.0N甲基胺的THF溶液(2.3mL，4.53mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-甲基嘧啶-5-基)脲(75mg，38％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.45(s，3H)，2.88(s，3H)，3.50-3.57(m，3H)，7.23-7.29(m，2H)，7.67-7.79(m，1H)，7.82(s，1H)，8.39-8.42(m，1H)，8.60(s，3H)，8.68(s，2H)，9.13(m，1H)；MS(ESI)m/z：435.2(M+H+)。
实施例96：利用一般方法A，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.5g，1.58mmol)和实施例A10(0.523g，1.58mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(440mg，56％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.3(brs，1H)，8.9(s，1H))，8.70(brs，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.20(d，J＝12Hz，1H)，6.00(s，1H)，3.64(s，3H)，2.61(s，3H)，2.07(s，3H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：497.2(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(1.70g，3.426mmol)和甲基胺(2ml，4mmol，2.0M的THF溶液)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(92mg，42％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.28(brs，1H)，8.67(brs，1H)，8.61(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.82(brs，1H)，7.68(s，1H)，7.17(d，J＝12Hz，1H)，6.00(s，1H)，3.58(s，3H)，2.90(d，J＝5Hz，3H)，2.08(s，3H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：480.2(M+H+)。
实施例97：利用一般方法A，将实施例B21的TROC氨基甲酸酯(0.2g，0.5mmol)和实施例A39(0.156g，0.5mmol)相混合以得到1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(210mg，75％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，9.02(s，1H)，8.60(s，1H)，7.90(d，J＝9.5Hz，1H)，7.6(m，6H)，7.13(d，J＝12Hz，1H)，6.83(s，1H)，3.54(s，3H)，2.90(d，J＝5Hz，3H)，2.07(s，3H)；MS(ESI，m/z：567.3，M+H+)。
实施例98：利用改动的一般方法B，将实施例B21的氨基甲酸酯(0.071g，0.23mmol)和实施例A38(0.068g，0.23)在130℃下在微波照射下加热1小时以得到1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲，为甲磺酸盐(0.048g，45％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.72(s，1H)，8.54(brs，2H)，8.41(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.40(s，1H)，7.29-7.19(m，2H)，6.42(brs，1H)，3.54(s，3H)，2.94(s，3H)，2.27(s，3H)，1.47(s，9H)；(ESI)m/z：464.2(M+H+)。
实施例99：利用一般方法A，将实施例B1的氨基甲酸酯(0.45g，1.5mmol)和实施例A10(0.4g，1.21mmol)相混合以得到白色固体状的1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.25g，36％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.83(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.54-7.47(m，4H)，7.43-7.39(m，1H)，7.15(d，J＝12.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.64(s，3H)，2.61(s，3H)，2.06(s，3H)，1.22(s，9H)；MS(ESI)m/z：482.2(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.25，0.43mmol)、MCPBA(0.081g，0.47mmol)和2M甲基胺的THF溶液(1mL)相混合以得到白色固体状的1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.17g，72％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.60(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.65(s，1H)，7.54-7.47(m，4H)，7.43-7.38(m，1H)，7.11(d，J＝12.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.59(s，3H)，2.90(d，J＝4.4Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.23(s，9H)；MS(ESI)m/z：555.2(M+H+)。
实施例100：利用一般方法B，将实施例B15(0.15g，0.64mmol)和实施例A39(0.20g，0.64mmol)相混合以得到1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(0.19g，60％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ11.0(s，1H)，8.82(s，1H)，8.60(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.20(s，1H)，6.46(s，1H)，3.59(brs，3H)，2.90(brd，J＝4.4Hz，3H)，2.09(s，3H)；MS(ESI)m/z：492.3(M+H+)。
实施例101：利用一般方法F，将1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯(0.16g，0.55mmol)和实施例A39(0.113g，0.51mmoll)在乙酸乙酯中相混合以得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(150mg，55％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，8.6(s，1H)，8.1(d，J＝2.5Hz)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.15(d，J＝12Hz，1H)，3.54(s，3H)，2.90(d，J＝5Hz，3H)，2.07(s，3H)；MS(ESI，m/z：535.0，M+H+)。
实施例102：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.212g，0.672mmol，1.00当量)和实施例A26(0.2100g，0.672mmol，1.00当量)相混合以得到所需产物的粗品。将产物通过反相色谱纯化5-42％MeCN(w/0.1％TFA)/H2O(w/0.1％TFA)得到TFA盐。将所得到的TFA盐用MP-碳酸酯树脂处理得到游离碱，然后用2wt％MsOH/THF处理得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(60mg，16％的收率)，为MsOH盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.32(s，1H)，8.71(d，J＝2.00Hz，1H)，8.50(s，1H)，J＝8.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.20(d，J＝12.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.00(s，1H)，3.54(s，3H)，2.96(brs，3H)，2.31(s，3H)，2.09(s，3H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：479.2(M+H+)。
实施例103：利用一般方法D，将3-(叔丁基)1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.111g，0.611mmol，1.00当量)和实施例A26(0.210g，0.672mmol，1.10当量)相混合以得到所需产物。将游离碱在THF中形成浆液并用2％MsOH/THF溶液(1.44g，1.00当量)处理，然后将粘稠的悬浮液在室温下搅拌过夜。通过过滤收集固体，用THF和EtOAc冲洗并在高真空下干燥得到1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(150mg，42％的收率)，为MsOH盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.93(s，1H)，8.79(brs，1H)，8.50(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz)，7.80(s，1H)，7.18(d，J＝12.0Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.05(s，1H)，3.59(s，3H)，3.53(s，3H)，2.96(s，3H)，2.30(s，3H)，2.07(s，3H)，1.17(s，9H)；MS(ESI)m/z：492.3(M+H+)。
实施例104：利用一般方法B，将实施例B2的氨基甲酸酯(0.171g，0.720mmol)和实施例A39(0.150g，0.48mmol)相混合以得到白色固体状的1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.105g，44％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.66(s，1H)，7.14(d，J＝12.4，1H)，6.04(s，1H)，3.59-3.57(m，6H)，2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，2.06(s，3H)，1.16(s，9H)；MS(ESI)m/z：493.2(M+H+)。
实施例105：利用改动的方法B，将实施例B19的氨基甲酸酯(0.061g，0.27mmol)和实施例A59的6-(3-氨基-4-氟苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.094g，0.27mmol)的THF溶液在130℃下在微波照射下搅拌1小时。除去溶剂并将粗残余物通过硅胶色谱纯化得到米白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(68mg，49％的收率)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.89(s，1H)，8.58(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，8.21(brs，1H)，7.99(brs，1H)，7.96(s，1H)，7.89(s，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.17(dd，J＝11.2Hz，8.4Hz，1H)，5.94-5.89(m，1H)，2.65(s，3H)，1.66(d，J＝6.8Hz，6H)，1.54(m，9H)；MS(ESI)m/z：507.2(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.065g，0.13mmol)和2M甲基胺的THF溶液(1mL)相混合以得到白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(39mg，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.68(s，1H)，8.62(s，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.79(s，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.38(s，1H)，7.22-7.20(m，2H)，5.77-5.74(m，1H)，2.89(d，J＝4.4Hz，3H)，1.59-1.55(m，6H)，1.46(m，9H)；MS(ESI)m/z：493.2(M+H+)。
实施例106：利用一般方法D，将6-苯基嘧啶-4-甲酸(250mg，1.25mmol)和实施例A3相混合以得到1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-苯基嘧啶-4-基)脲(265mg，41％的收率)，其不经纯化即可使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，3.66(s，3H)，7.36-7.38(m，2H)，7.53-7.55(m，3H)，8.03-8.12(m，4H)，8.50-8.52(m，1H)，8.88(s，1H)，8.95(s，1H)，10.2(br.s，2H)；MS(ESI)m/z：514.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-苯基嘧啶-4-基)脲(265mg，0.516mmol)和2.00N甲基胺的THF溶液(3.87mL，7.73mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-苯基嘧啶-4-基)脲(139mg，54％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.89(m，3H)，3.54-3.62(m，3H)，7.29-7.35(m，2H)，7.53-7.55(m，3H)，7.70-7.82(m，1H)，7.91(s，1H)，8.03-8.06(m，2H)，8.13(s，1H)，8.44-8.46(S，1H)，8.60-8.75(m，1H)，8.98(s，1H)，10.1(br.s，1H)，10.2(s，1H)；MS(ESI)m/z：497.2(M+H+)。
实施例107：向实施例65的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.1g，0.2mmol)的DMF(1mL)溶液中加入N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.054g，0.61mmol)并将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过反相色谱纯化以得到TFA盐形式的产物。将所得到的TFA盐(0.2g)悬浮在THF(5ml)中，加入MP-碳酸酯树脂(0.2g)并将浆液振荡几小时。将溶液分离，浓缩得到1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲，为盐酸盐(45mg，42％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.69(m，2H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38-8.36(m，1H)，7.95-7.93(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.75(s，1H)，7.35(s，1H)，7.21-7.18(m，2H)，3.67-3.52(m，7H)，2.79(s，3H)，2.78(s，3H)，1.42(s，9H)；(ESI)m/z：522.2(M+H+)。
实施例108：利用一般方法B，将实施例B15(0.060g，0.25mmol)和实施例A30(0.083g，0.25mmol)相混合以得到1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(0.060g，47％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.0(s，1H)，8.80(s，1H)，8.39(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.18(d，J＝12.0Hz，1H)，6.99(q，J＝5.2Hz，2H)，6.45(s，1H)，6.23(s，1H)，4.14(q，J＝6.8Hz，1H)，2.85(d，J＝4.8Hz，1H)，2.08(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：505.2(M+H+)。
实施例109：利用改动的一般方法B，将实施例B19的氨基甲酸酯(0.17g，0.76mmol)、实施例A10(0.25g，0.76mmol)和N-甲基吡咯烷(催化量)在120℃下在THF中在微波照射下搅拌1小时。除去溶剂并将粗残余物通过硅胶色谱纯化得到米白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.192g，51％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，8.65(s，1H)，8.44(d，J＝1.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.36(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.61(s，3H)，2.06(s，3H)，1.45(s，9H)；(ESI)m/z：496.3(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.192g，0.39mmol)和2M甲基胺的THF溶液(1mL；5eq)相混合以得到米白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.174g，94％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(d，J＝1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.66(s，1H)，7.36(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，3.59-3.51(m，3H)，2.90(d，J＝4.4Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.45(s，9H)；(ESI)m/z：479.2(M+H+)。
实施例110：利用一般方法B，将实施例B15和实施例A30(0.083g，0.25mmol)相混合以得到1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(60mg，47％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.0(s，1H)，8.80(s，1H)，8.39(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.18(d，J＝12.0Hz，1H)，6.99(q，J＝5.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.23(s，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)，2.08(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：505.2(M+H+)。
实施例111：利用与实施例102相类似的方法，将实施例A34(1.61g，4.85mmol)转化成3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.16g，两步的收率为73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.58(s，1H)，6.94-6.92(brm，1H)，6.83(d，J＝12.0Hz，1H)，6.57(d，J＝9.6Hz，1H)，4.87(brs，2H)，4.12(q，J＝6.8Hz，2H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)，1.94(s，3H)，1.185(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：327.2(M+H)。
利用一般方法C，将B18的TROC氨基甲酸酯(0.212g，0.672mmol，1.00当量)和3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-乙基-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.210g，0.672mmol，1.00当量)相混合以形成所需产物，随后用MsOH处理得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(96mg，24％的收率)，为甲磺酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.31(s，1H)，8.70(brs，1H)，8.50(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.20(d，J＝11.6Hz，1H)，6.526(s，1H)，5.99(s，1H)，4.16(q，J＝7.6Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.29(s，3H)，2.08(s，3H)，1.23-1.19(m，12H)；MS(ESI)m/z：493.2(M+H)。
实施例112：利用一般方法D，将实施例B17(0.061g，0.25mmol)和实施例A39(0.088g，0.28mmol)在三乙基胺(0.077g，0.76mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.11g，0.38mmol)的存在下相混合以得到1-(3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲，为盐酸盐(70mg，50％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.50(s，1H)，9.26(s，1H)，8.87(s，1H)，8.59(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.65(s，1H)，7.15(d，J＝12.0Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.31(t，J＝6.4Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.51-3.46(m，2H)，2.89(s，3H)，2.79(s，3H)，2.78(s，3H)，2.06(s，3H)，1.19(s，9H)；MS(ESI)m/z：550.2(M+H+)。
实施例113：利用改动的一般方法G，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(60mg，0.27mmol)、实施例A39(84mg，0.27mmol)和N-甲基吡咯烷(2.3mg，0.027mmol)在THF(1mL)中相混合，然后在60℃下加热过夜。将反应混合物用乙腈稀释并过滤。将过滤的固体用乙腈洗涤并真空干燥得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(53mg，41％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.78(s，1H)，8.74(br s，1H)，8.60(br s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.68(s，1H)，7.16(d，J＝12.3Hz，1H)，6.43(s，1H)，3.59-3.52(m，3H)，2.90(d，J＝4.5Hz，3H)，2.07(s，3H)，1.25(s，9H)；MS(ESI)m/z：480.2(M+H+)。
实施例114：利用一般方法B，将实施例B15(0.065g，0.28mmol)和实施例A10(0.091g，0.28mmol)相混合以得到1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(0.090g，64％的收率)。MS(ESI)m/z：509.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(0.090g，0.18mmol)用mCPBA(70％wt，0.052g，0.21mmol)处理，然后用N，N-二甲基乙二胺(0.039g，0.44mmol)处理得到1-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(0.071g，73％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ8.69(brs，1H)，8.60(brs，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.67(s，1H)，7.17(d，J＝12.4Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.74(s，1H)，3.58(brs，3H)，3.48(q，J＝6.4Hz，2H)，2.53(m，2H)，2.24(s，6H)，2.08(s，3H)；MS(ESI)m/z：523.2(M+H+)。
实施例115：利用与实施例A1相类似的方法，将实施例109的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.081g，0.16mmol)和(R)-1-苯基乙胺(0.058g，0.48mmol)在THF(1mL)中相混合以得到白色固体状的(R)-1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-7-氧代-2-(1-苯基乙基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.048g，53％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，8.60(s，1H)，8.48(d，J＝7.2Hz，1H)，8.39(brs，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.62(s，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.31-7.27(m，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.08(d，J＝12.8Hz，1H)，5.12(t，J＝7.2Hz，1H)，3.54-3.46(m，3H)，2.01(s，3H)，1.44(s，9H)；(ESI)m/z：569.3(M+H+)。
实施例116：向实施例109的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.075g，0.15mmol)的THF(1mL)溶液中加入N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.04g，0.44mmol)并在室温下继续搅拌4小时。真空除去溶剂并将粗产物通过硅胶色谱纯化得到1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲，为盐酸盐(0.058，74％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.61(brs，1H)，8.67-8.64(m，2H)，8.42(s，1H)，7.95-7.88(m，2H)，7.71(s，1H)，7.68(s，1H)，7.32(s，1H)，7.07(d，J＝12.4Hz，1H)，3.68-3.65(m，2H)，3.57(s，3H)，3.28-3.26(m，2H)，2.79(s，3H)，2.78(s，3H)，2.00(s，3H)，1.40(s，9H)；MS(ESI)m/z：536.2(M+H+)。
实施例117：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(0.10g，0.45mmol)和实施例A12(0.13g，0.45mmol)相混合以得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(36mg，17％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.84(s，1H)，8.81(brs，1H)，8.65(s，1H)，8.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.2-7.4(m，2H)，6.49(s，1H)，3.61(brs，3H)，2.90(brd，J＝4.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：466.2(M+H+)。
实施例118：利用与实施例A1相类似的方法，将实施例109的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.075g，0.15mmol)和(S)-1-苯基乙胺(0.053g，0.44mmol)在THF(1mL)中相混合以得到白色固体状的(S)-1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-7-氧代-2-(1-苯基乙基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.048g，58％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，8.60(s，1H)，8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(brs，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.62(s，1H)，7.44-7.35(m，3H)，7.31-7.27(m，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝12.4Hz，1H)，5.12(t，J＝6.8Hz，1H)，3.55-3.46(m，3H)，2.01(s，3H)，1.44(s，9H)；(ESI)m/z：569.3(M+H+)。
实施例119：利用一般方法C，将5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(250mg，1.54mmol)和实施例A12(295mg，0.984mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(15mg，2.3％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.89(s，3H)，3.54-3.61(m，3H)，7.26-7.32(m，2H)，7.70-7.85(m，1H)，7.89(s，1H)，8.33-8.35(m，1H)，8.46(s，1H)，8.56(s，1H)，8.65(s，1H)，8.71(s，1H)，8.91(s，1H)，9.71(s，1H)；MS(ESI)m/z：488.3(M+H+)。
实施例120：利用与实施例57相类似的方法，将实施例43的1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.150g，0.311mmol，1.00当量)和L-(-)-α-甲基苄基胺(0.0846ml，0.656mmol，3.00当量)相混合以得到白色固体状的(S)-1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(1-苯基乙基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(36mg，30％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.34(s，1H)，8.73(brs，1H)，8.65(brs，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.447.38(m，2H)，7.31-7.25(m，4H)，7.20-7.16(m，1H)，6.06(s，1H)，5.16-5.09(m，1H)，3.48(s，3H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.23(s，9H)；MS(ESI)m/z：556.3(M+H+)。
实施例121：利用与实施例57相类似的方法，将实施例43的1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.150g，0.311mmol，1.00当量)和(R)-(+)-α-甲基苄基胺(0.0846ml，0.656mmol，3.00当量)相混合以得到白色固体状的(R)-1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(1-苯基乙基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(51mg，42％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.34(s，1H)，8.73(brs，1H)，8.65(brs，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.447.38(m，2H)，7.31-7.25(m，4H)，7.20-7.16(m，1H)，6.06(s，1H)，5.16-5.09(m，1H)，3.48(s，3H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.23(s，9H)；MS(ESI)m/z：556.3(M+H+)。
实施例122：利用一般方法G，将B31的氨基甲酸酯(212mg，0.81mmol)和实施例A10(260mg，0.79mmol)相混合以得到1-(3-环戊基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(285mg，68％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
8.90(s，1H)，8.89(s，1H)，8.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.18(d，J＝12.4Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.64(s，3H)，3.57(s，3H)，2.83(m，1H)，2.61(s，3H)，2.07(s，3H)，1.90-1.80(m，2H)，1.66-1.46(m，6H)；MS(ESI)m/z：522.2(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-环戊基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(283mg，0.54mmol)和甲基胺的THF溶液(2.0M，1.0mL，2.0mmol)相混合以得到1-(3-环戊基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(34mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.71(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(br s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.66(s，1H)，7.14(d，J＝12.8Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.59(br s，3H)，3.57(s，3H)，2.91-2.85(m，4H)，2.06(s，3H)，1.86(m，2H)，1.64-1.50(m，6H)；MS(ESI)m/z：505.2(M+H+)。
实施例123：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(0.15g，0.67mmol)和实施例A3(0.21g，0.67mmol)相混合以得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.15g，46％的收率)。MS(ESI)m/z：483.2(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.15g，0.31mmol)用mCPBA(70％wt，0.092g，0.37mmol)处理，然后用N，N-二甲基乙二胺(0.070g，0.78mmol)处理得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(0.15g，92％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.88(brs，1H)，8.85(brs，1H)，8.65(s，1H)，8.40(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.76(m，1H)，7.2-7.4(m，2H)，6.49(s，1H)，3.59(brs，3H)，3.46(m，4H)，2.19(s，6H)，1.27(s，9H)；MS(ESI)m/z：523.2(M+H+)。
实施例124：利用与实施例136相类似的方法，将实施例109的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.071g，0.14mmol)和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲胺(0.055g，0.42mmol)在THF(1mL)中相混合以得到白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(2-(2，3-二羟基丙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.047g，63％的收率；两步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，8.63(s，1H)，8.48(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.68(s，1H)，7.54(brs，1H)，7.33(s，1H)，7.12(d，J＝12.4Hz，1H)，4.82(brs，1H)，4.60(t，J＝6.8Hz，1H)，3.78-3.74(m，1H)，3.59-3.52(m，5H)，2.01(s，3H)，1.44(s，9H)；(ESI)m/z：539.2(M+H+)。
实施例125：利用一般方法B，将实施例B15(0.070g，0.30mmol)和实施例A26(0.093g，0.30mmol)相混合以得到1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(80mg，55％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.0(s，1H)，8.83(s，1H)，8.41(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.21(d，J＝12.0Hz，1H)，7.06(q，J＝4.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.19(s，1H)，3.52(s，3H)，2.87(d，J＝4.4Hz，3H)，2.11(s，3H)；MS(ESI)m/z：491.2(M+H+)。
实施例126：利用一般方法B，将实施例B15(0.0378g，0.160mmol)和实施例A7(0.0455g，0.123mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(0.018g，27％的收率)。将其通过与MsOH(1.0eq.)反应而转化成相应的甲磺酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ10.9(s，1H)，9.31(m，1H)，8.81(s，1H)，8.41(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.29(m，1H)，7.16(d，J＝12.0Hz，1H)，6.39(s，1H)，6.31(s，1H)，3.65(q，J＝5.2Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.23(m，2H)，2.79(d，J＝2.0Hz，6H)，2.24(s，3H)，2.04(s，3H)；MS(ESI)m/z：548.3(M+H+)。
实施例127：利用一般方法B，将B2的氨基甲酸酯(0.0463g，0.195mmol)和实施例A6(0.0482g，0.130mmol)相混合以得到白色固体状的1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.046g，64％的收率)。将其通过与HCl(4.0M HCl的二恶烷溶液，1.0eq.)反应而转化成相应的HCl盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ9.78(s，1H)，9.61(s，1H)，9.16(s，1H)，8.89(s，1H)，8.68(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.16(d，J＝12.4Hz，1H)，6.06(m，1H)，3.97(m，3H)，3.54(m，3H)，3.32(m，2H)，2.82(d，J＝4.4Hz，6H)，2.06(s，3H)，1.17(s，9H)；MS(ESI)m/z：550.2(M+H+)。
实施例128：利用一般方法A，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(208mg，0.658mmol)和实施例A40(120mg，0.470mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(35mg，18％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.22(s，9H)，6.07(s，1H)，7.20-7.22(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，8.15(s，1H)，8.43-8.46(m，2H)，8.80(br.s，1H)，8.91(br.s，1H)，10.3(br.s，1H)，12.2(br.s，1H)；MS(ESI)m/z：422.2(M+H+)。
实施例129：利用一般方法A，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.256g，0.81mmol)和实施例A6(0.300g，0.81mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲，将其转化成甲磺酸盐(27mg，6％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.36(s，1H)，9.62(brs，1H)，8.74(s，1H)，8.64(s，1H)，7.97(brs，1H)，7.85(d，J＝9Hz)，7.70(s，1H)，7.34(d，J＝12Hz，1H)，5.94(s，1H)，3.68(brs，2H)，3.28(brs，2H)，2.90(brs，6H)，2.23(s，3H)，2.03(s，3H)，1.16(s，9H)；MS(ESI，m/z：537.3，M+H+)。
实施例130：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(0.029g，0.130mmol)和实施例A6(0.032g，0.086mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.011g，24％的收率)。将其通过与MsOH(1.0eq.)反应而转化成相应的甲磺酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(s，1H)，9.34(m，1H)，8.77(s，1H)，8.69(s，1H)，7.99(m，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.18(d，J＝12.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，3.70(q，J＝6.0Hz，2H)，3.61(m，2H)，2.84(s，6H)，2.31(s，3H)，2.07(s，3H)，1.33(s，3H)，1.25(s，9H)；MS(ESI)m/z：537.3(M+H+)。
实施例131：将实施例122的1-(3-环戊基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(80mg，0.15mmol)的THF(1mL)溶液用N，N-二甲基乙二胺(0.080mL，0.74mmol)处理。将反应液在室温下搅拌1小时，用EtOAc(15mL)稀释并用2M Na2CO3水溶液(2×10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机液干燥(Na2SO4)，真空浓缩并进行反相硅胶色谱得到1-(3-环戊基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(33mg，39％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.65和8.60(br s，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75和7.59(m，1H)，7.66(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.59-3.43(m，8H)，2.86(m，1H)，2.21(br s，6H)，2.49(m，2H，被溶剂掩盖)，2.06(s，3H)，1.87(m，2H)，1.66-1.48(m，6H)；MS(ESI)m/z：562.3(M+H+)。
实施例132：利用一般方法F，将1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(0.120g，0.648mmol)和实施例A6(0.240g，0.648mmol)在乙酸乙酯中相混合以得到1-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(106mg，28％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，8.65(m，1H)，8.65(m，1H)，8.59(m，1H))，8.02(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.67(s，1H)，7.49(m，4H)，7.29(d，J＝6.5Hz，1H)，7.15(d，J＝12Hz，1H)；3.45-3.6(m，4H)，2.18(s，6H)，2.07(s，3H)，1.97(s，3H)；MS(ESI，m/z：558.3，M+H+)。
实施例133：利用一般方法E，将实施例109的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.081g，0.16mmol)和丙-2-胺(0.029g，0.49mmol)在THF(1mL)中相混合以得到白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(2-(异丙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲(0.042g，50％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.64(s，1H)，7.36(s，1H)，7.10(d，J＝12.4Hz，1H)，4.16-4.13(m，1H)，3.56-3.54(m，3H)，2.05(s，3H)，1.45(s，9H)，1.20(d，J＝6.0Hz，6H)；(ESI)m/z：507.2(M+H+)。
实施例134：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(0.050g，0.22mmol)和实施例A26(0.070g，0.22mmol)相混合以得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(66mg，62％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.78(s，1H)，8.73(s，1H)，8.38(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.14(d，J＝12.0Hz，1H)，7.03(q，J＝4.8Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.17(s，1H)，3.50(s，3H)，2.85(d，J＝4.4Hz，3H)，2.07(s，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：479.2(M+H+)。
实施例135：利用与实施例93相类似的方法，将实施例B12(0.119g)和实施例A12(0.086g，0.289mmol)相混合以得到浅黄色固体状的1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲(0.043g，32％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ8.57(s，1H)，8.29(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.18(dd，J＝10.4，8.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.75-3.68(m，6H)，3.53(s，2H)，3.03(s，3H)，1.25(s，6H)；MS(ESI)m/z：495.2(M+H+)。
实施例136：向实施例65的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.082g，0.16mmol)的THF(1mL)溶液中加入2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲胺(0.065g，0.48mmol)。在室温下搅拌20小时后，除去溶剂并将粗残余物通过硅胶色谱纯化得到白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(64mg)，
将该中间体在THF和2M HCl(5mL，4∶1)中在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至1mL，加入2N NaOH至溶液的pH约为8。将形成的固体过滤，用水洗涤并干燥得到白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(2-(2，3-二羟基丙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(53mg，61％的收率，两步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70(brs，2H)，8.65(s，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.81(s，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.38(s，1H)，7.24(s，1H)，7.22(s，1H)，4.79(d，J＝4.8Hz，1H)，4.58(t，J＝5.6Hz，1H)，3.73-3.48(m，5H)，3.38-3.33(m，3H)，1.47(s，9H)；(ESI)m/z：525.3(M+H+)。
实施例137：利用一般方法G，将2-氨基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑(0.5000g，3.2mmol)和实施例A10(0.342g，1.04mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.345g，65％的收率)，其可直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(s，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz)，7.67(s，1H)，6.96(d，J＝11.2Hz)，3.91(s，3H)，2.69(s，3H)，2.15(s，3H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/z：514.2(M+H)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.345g，0.672mmol)和2.00M MeNH2/THF(3.36ml，6.72mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.311g，93％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.822-7.75(m，3H)，7.69(s，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.16(d，J＝12.0Hz，1H)，2.90(brd，J＝4.8Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.09(s，3H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)m/z：497.0(M+H)。
实施例138：利用一般方法B，将实施例B19的氨基甲酸酯(0.080g，0.36mmol)和实施例A7(0.088g，0.24mmol)相混合以得到白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.0469g，37％的收率)。通过与MsOH(1.0eq.)反应而转化成相应的甲磺酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.38(s，1H)，8.66(s，1H)，8.44-8.43(m，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.71(s，1H)，7.37(s，1H)，7.27(t，J＝5.6Hz，1H)，7.11(d，J＝12.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.68(q，J＝5.6Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.27(t，J＝5.6Hz，2H)，2.83(s，6H)，2.30(s，3H)，2.05(s，3H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/z：535.2(M+H+)。
实施例139：利用一般方法B，将实施例B15(100mg，0.381mmol)和实施例A16(116mg，0.346mmol)相混合以得到油状的1-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(65mg，37％的收率)，其不经纯化即可用于下一反应。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(65mg，0.130mmol)和2.0N甲基胺的THF溶液(0.63mL，1.3mmol)相混合以得到1-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(8mg，13％的收率)。MS(ESI)m/z：496.0(M+H+)。
实施例140：利用一般方法B，将实施例B15(120mg，0.457mmol)和实施例A17(100mg，0.286mmol)相混合以得到1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(75mg，50％的收率)，其不经进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z：529.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(75mg，0.140mmol)和2.0N甲基胺的THF溶液(0.71mL)相混合以得到1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(15mg，21％的收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.89(s，3H)，3.51-3.58(m，3H)，6.48(s，1H)，7.61(d，J＝11Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.88-7.90(m，1H)，8.04(d，J＝9.5Hz，1H)，8.61-8.69(m，1H)，9.01(s，1H)，11.0(s，1H)；MS(ESI)m/z：512.0(M+H+)。
实施例141：在乙醇∶水∶二恶烷(1∶1∶1，9mL)的溶液中加入1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(750mg，2.84mmol)和水合氢氧化锂(357mg，8.51mmol)。将混合物在40℃下搅拌3小时，然后在室温下过夜。将混合物用水(25mL)和1N HCl(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。将合并的有机相用盐水洗涤(20mL)，干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到固体状的1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(646mg，94％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.63(s，9H)，7.92(s，1H)；MS(ESI)m/z：259.0(M+Na+)。
利用一般方法D，将1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(200mg，0.847mmol)和实施例A3(268mg，0.847mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(247mg，53％的收率)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(247mg，0.449mmol)和2.0N甲基胺的THF溶液(2.25mL，4.49mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(152mg，63％的收率)。1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ1.64(s，9H)，2.82(s，3H)，3.06(m，3H)，6.80-6.95(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.85(s，1H)，8.06(s，1H)，8.11(br.s，1H)，8.50(br.s，1H)，8.57-8.59(m，1H)，8.60-8.63(m，1H)；MS(ESI)m/z：533.3(M+H+)。
实施例142：向搅拌着的4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.0750g，0.401mmol，1.00当量)的THF(5ml)溶液中在22℃下加入实施例A25(0.125g，0.401mmol，1.00当量)。反应液变成均相，然后有固体沉淀析出。将悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应液在0-5℃下彻底冷却。通过过滤收集固体，用冰冷的THF充分冲洗，然后在过滤器上干燥。将所得到的游离碱用MsOH的THF溶液(2wt％，1.64g，0.342mmol，1.0当量)处理得到1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(182mg，76％的收率)，为接近白色固体状的甲磺酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，8.65(brs，1H)，8.51(s，1H)，8.05(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝12.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，3.54(s，3H)，2.96(s，3H)，2.30(s，3H)，2.08(s，3H)；MS(ESI)m/z：500.3(M+H)。
实施例143：利用与实施例142相类似的方法，将4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.1000g，0.451mmol，1.00当量)和实施例A26(0.141g，0.451mmol，1.00当量)相混合以得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲甲磺酸盐(168mg，59％的收率)，为接近白色的固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.65(brs，1H)，8.48(s，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝12.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，3.53(s，3H)，2.94(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08(s，3H)；MS(ESI)m/z：534.2(M+H+)。
实施例144：将3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.075g，0.40mmol，1.0当量)和实施例A10(0.13g，0.40mmol，1.0当量)在THF(5ml)中相混合并在室温下搅拌过夜。将形成的悬浮液在0-5℃下冷却并通过过滤收集固体。将固体用冰冷的THF洗涤，然后在过滤器上干燥得到白色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(92mg，44％的收率)，其可直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.89(s，1H)，8.78(brs，1H)，8.16-8.08(m，2H)，7.88(s，1H)，7.63(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.0和16.4Hz，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.09(d，J＝12.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.67(s，3H)，2.17(s，3H)；MS(ESI)m/z：518.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(0.092g，0.18mmol)和2.00M MeNH2/THF(0.89ml，1.8mmol)相混合以得到白色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(28mg，31％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.61(s，1H)，8.12-8.09(m，2H)，8.04(s，1H)，7.68s，1H)，7.64(brd，J＝10.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.6和16.0Hz，1H)，7.31(brd，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝12.4Hz，1H)，6.82(brs，1H)，3.59(s，3H)，3.08(brd，J＝4.4Hz，3H)，2.16(s，3H)；MS(ESI)m/z：501.0(M+H+)。
实施例145：利用一般方法E，将实施例109的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.081g，0.16mmol)和环丙烷胺(0.027g，0.48mmol)在THF(1mL)中相混合以得到白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(2-(环丙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.051g，64％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.60(brs，1H)，8.40(d，J＝1.6Hz，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.66(s，1H)，7.36(s，1H)，7.10(d，J＝12.4Hz，1H)，3.61-3.54(m，3H)，2.78-2.83(m，1H)，2.05(s，3H)，1.45(s，9H)，0.725(brs，2H)，0.55-0.53(m，2H)；(ESI)m/z：505.2(M+H+)。
实施例146：利用一般方法E，将实施例109的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.081g，0.16mmol)和(S)-2-氨基丙-1-醇(0.036g，0.48mmol)在THF(1mL)中相混合以得到白色固体状的(S)-1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲(0.062g，75％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(d，J＝1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.64(s，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)7.36(s，1H)，7.10(d，J＝12.4Hz，1H)，4.72(t，J＝5.6Hz，1H)，4.10-4.06(m，1H)，3.65-3.53(m，3H)，2.05(s，3H)，1.45(s，9H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)；(ESI)m/z：523.2(M+H+)。
实施例147：利用一般方法E，将实施例109的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.085g，0.17mmol)和(R)-2-氨基丙-1-醇(0.037g，0.50mmol)在THF(1mL)中相混合以得到白色固体状的(R)-1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲(0.055g，63％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.64(s，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)7.36(s，1H)，7.10(d，J＝12.4Hz，1H)，4.72(t，J＝5.6Hz，1H)，4.10-4.06(m，1H)，3.56-3.53(m，3H)，2.05(s，3H)，1.45(s，9H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)；(ESI)m/z：523.2(M+H+)。
实施例148：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(0.07g，0.31mmol)和实施例A17(0.11g，0.31mmol)相混合以得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(48mg，30％的收率)。MS(ESI)m/z：517.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.048g，0.093mmol)用mCPBA(70％wt，0.027g，0.11mmol)处理，然后用N-甲基胺(2.0M的THF溶液，0.19mL，0.37mmol)处理得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(30mg，65％的收率)。1H NMR(400MHz，lDMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.86(brs，1H)，8.92(brs，1H)，8.62(s，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.76(s，1H)，7.58(d，J＝10.8Hz，1H)，6.44(s，1H)，3.59(brs，3H)，2.90(brd，J＝4.8Hz，3H)，1.25(s，9H)；MS(ESI)m/z：500.0(M+H+)。
实施例149：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(0.07g，0.31mmol)和实施例A41(0.11g，0.31mmol)相混合以得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(97mg，61％的收率)。MS(ESI)m/z：511.2(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.097g，0.19mmol)用mCPBA(70％wt，0.056g，0.23mmol)处理，然后用N-甲基胺(2.0M的THF溶液，0.38mL，0.76mmol)处理得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(59mg，63％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.79(s，1H)，8.74(brs，1H)，8.60(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.67(s，1H)，7.16(d，J＝12.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.35(m，2H)，2.89(brd，J＝4.4Hz，3H)，2.06(s，3H)，1.25(s，9H)，1.19(m，3H)；MS(ESI)m/z：494.2(M+H+)。
实施例150：利用一般方法B，将3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的氨基甲酸酯(0.061g，0.21mmol)和实施例A50(0.07g，0.21mmol)相混合以得到米白色固体状的1-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(53mg，45％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，8.82(s，1H)，8.67-8.60(m，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.64(s，1H)，7.54-7.47(m，4H)，7.43-7.38(m，1H)，7.11(d，J＝12.4Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.36-4.32(m，2H)，2.89-2.80(m，4H)，2.04(s，3H)，1.23-1.17(m，9H)；MS(ESI)m/z：555.2(M+H+)。
实施例151：利用一般方法D，将实施例B30(0.051g，0.3mmol)和实施例A50(0.1g，0.3mmol)在三乙基胺(0.092g，0.91mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.13g，0.45mmol)的存在下相混合以得到1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(65mg，44％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.65(s，1H)，7.36(s，1H)，7.10(d，J＝12.0Hz，1H)，4.36-4.32(m，2H)，2.89(d，J＝4.4Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.45(s，9H)，1.24-1.20(m，3H)；MS(ESI)m/z：493.2(M+H+)。
实施例152：利用一般方法A，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.3g，0.95mmol)和实施例A17(0.3g，0.86mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(175mg，40％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.38(brs，1H)，8.92(s，1H))，8.90(m，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.63(d，J＝12Hz，1H)，6.03(s，1H)，3.54(s，3H)，2.50(s，3H)，2.61(s，3H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：517.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲和甲基胺相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(88mg，50％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.5(brs，1H)，9.00(brs，1H)，8.61(s，1H)，8.11(d，J＝9Hz，1H)，7.88(brs，1H)，7.76(s，1H)，7.57(d，J＝12Hz，1H)，6.00(s，1H)，3.58(s，3H)，2.89(d，J＝5Hz，3H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：500.3(M+H+)。
实施例153：利用一般方法A，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.3g，0.95mmol)和实施例A41(0.3g，0.67mmol)在N-甲基吡咯烷(0.080g，0.95mmol)的存在下相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(320mg，72％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.3(brs，1H)，8.91(s，1H))，8.71(brs，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.20(d，J＝12Hz，1H)，6.00(s，1H)，3.64(s，3H)，4.38(q，J＝6Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.07(s，3H)，1.24(t，J＝6Hz，，3H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：511.2(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.16g，0.315mmol)和甲基胺相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(62mg，20％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.3(brs，1H)，8.67(brs，1H)，8.61(brs，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.80(brs，1H)，7.66(s，1H)，7.16(d，J＝12Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.73(s，1H)，4.34(br，2H)，2.89(d，J＝6Hz，3H)，2.07(s，3H)，1.21(br，12H)；MS(ESI)m/z：494.2(M+H+)。
实施例154：利用一般方法C，将实施例B20的Troc氨基甲酸酯(0.150g，0.497mmol，1.00当量)和实施例A10(0.164g，0.497mmol，1.00当量)相混合以得到浅黄色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(0.203g，85％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.30(s，1H)，8.90(s，1H)，8.72(brs，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.21(d，J＝12.4Hz，1H)，5.96(s，1H)，3.64(s，3H)，2.87(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.09(s，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：483.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(0.203g，0.421mmol，1.00当量)和2.00M MeNH2/THF(2.10ml，4.21mmol，10.00当量)相混合以得到浅黄色粉末状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(41mg，21％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，8.67(brs，1H)，8.60(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(brq，J＝4.0Hz，1H)，7.679s，1H)，7.17(d，J＝12.8Hz，1H)，5.96(s，1H)，3.59(s，3H)，2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，2.89(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，2.08(s，3H)，1.16(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：466.0(M+H+)。
实施例155：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(0.07g，0.31mmol)和实施例A16(0.10g，0.31mmol)相混合以得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(80mg，50％的收率)。MS(ESI)m/z：501.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.080g，0.16mmol)用mCPBA(70％wt，0.047g，0.19mmol)处理，然后用N-甲基胺(2.0M的THF溶液，0.32mL，0.64mmol)处理得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(58mg，75％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.81(s，1H)，8.78(brs，1H)，8.63(s，1H)，8.13(t，J＝8.4Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.84(s，1H)，7.40(dd，J＝10.0和11.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，3.59(s，3H)，2.99(brd，J＝4.8Hz，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：484.2(M+H+)。
实施例156：利用一般方法D，将3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.061g，0.33mmol)和实施例A50(0.1g，0.33mmol)在三乙基胺(0.1g，1mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.14g，0.5mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(140mg，83％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.86(s，1H)，8.73(s，1H)，8.59(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.65(s，1H)，7.14(d，J＝12.4Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.35-4.32(m，2H)，3.58(s，3H)，2.89(d，J＝4.4Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.23-1.16(m，12H)；MS(ESI)m/z：507.2(M+H+)。
实施例157：利用一般方法D，将3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.21g，1.2mmol)、实施例A17(0.4g，1.2mmol)在三乙基胺(0.35g，3.5mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.48g，1.7mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.49g，80％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.97(brs，2H)，8.92(s，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.60(d，J＝11.2Hz，1H)，6.04(s，1H)，3.64(s，3H)，3.58(s，3H)，2.61(s，3H)，1.16(s，9H)；MS(ESI)m/z：530.2(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.2，0.38mmol)和2M甲基胺的THF溶液(3当量)相混合，然后通过C-18色谱纯化得到白色固体状的1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.045g，23％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.95(brs，2H)，8.61(s，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(brs，1H)，7.75(s，1H)，7.55(d，J＝10.8Hz，1H)，6.04(s，1H)，3.58-3.51(m，6H)，2.90(s，3H)，1.16(s，9H)；MS(ESI)m/z：513.3(M+H+)。
实施例158：利用一般方法B，将3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的氨基甲酸酯(0.075g，0.26mmol，1.0当量)和实施例A26(0.082g，0.26mmol，1.0当量)相混合以得到稍微不纯的所需产物。将其在MeCN/H2O中形成浆液，在0-5℃下充分冷却，然后通过过滤收集固体，用冷H2O冲洗。将固体在高真空下干燥。将所得到的游离碱溶于最小体积的热THF(70℃)并用2％MsOH/THF(0.82g，0.17mmol，1.00当量)处理得到米白色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲甲磺酸盐(92mg；56％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.95(brs，1H)，8.85(s，1H)，8.49(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.56-7.48(m，4H)，7.44-7.40(m，1H)，7.15(d，J＝12.4Hz，1H)，6.45(brs，1H)，6.31(s，1H)，3.54(s，3H)，2.95(s，3H)，2.85(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.07(s，3H)，1.19(d，J＝7.6Hz，6H)；MS(ESI)m/z：540.3(M+H+)。
实施例159：利用一般方法D，将3-(叔丁基)1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.125g，0.686mmol，1.00当量)和实施例A30(0.210g，0.672mmol，1.10当量)相混合以得到所需产物，随后用2％MsOH/THF(0.67g，0.14mmol，1.00当量)处理得到白色固体状的1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲甲磺酸盐(70mg，17％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.79(brs，1H)，8.50(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.18(d，J＝12.0Hz，1H)，6.53(brs，1H)，6.05(s，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.95(s，3H)，2.29(s，3H)，2.07(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.16(s，9H)；MS(ESI)m/z：506.2(M+H+)。
实施例160：利用一般方法A，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.66g，1.9mmol)和实施例A42(0.68g，2.09mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲(440mg，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，8.88(s，1H))，8.70(brs，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.20(d，J＝12Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.75(m，1H)，2.61(s，3H)，2.07(s，3H)，1.55(d，J＝6Hz，6H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：525.3(M+H+)。
按照与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲(0.1g，0.2mmol)和甲基胺相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲(45mg，50％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78(brs，1H)，8.57(brs，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.75(brs，1H)，7.62(s，1H)，7.15(d，J＝12Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.74(m，1H)，2.89(d，J＝5Hz，3H)，2.07(s，3H)，1.56(d，J＝6Hz，6H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：508.3(M+H+)。
实施例161：利用一般方法D，将1-叔丁基-1H-吡唑-4-甲酸(150mg，0.892mmol)和实施例A16(298mg，0.892mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(80mg，95％的收率)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(80mg，0.160mmol)和2.00N甲基胺的THF溶液(0.9mL，1.80mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(31mg，36％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.53(s，9H)，2.90(s，3H)，3.52-3.59(m，3H)，7.31-7.38(m，2H)，7.78-7.90(m，3H)，8.12-8.16(m，1H)，8.48(s，1H)，8.63-8.70(m，1H)，8.65(s，1H)；MS(ESI)m/z：483.3(M+H+)。
实施例162：利用与实施例141相类似的方法，将1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.38mmol)、实施例A3(260mg，0.823mmol)和2.0N甲基胺的THF溶液(2.0mL，3.96mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(106mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50(s，9H)，2.30(s，3H)，2.90(s，3H)，3.53-3.60(m，3H)，7.20-7.24(m，2H)，7.44(s，1H)，7.60-7.81(m，1H)，7.84(s，1H)，8.16(s，1H)，8.39-8.41(m，1H)，8.54-8.72(m，1H)，8.63(s，1H)；MS(ESI)m/z：479.2(M+H+)。
实施例163：利用一般方法A，将3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的TROC氨基甲酸酯(0.25g，0.66mmol)和实施例A10(0.22g，0.66mmol)相混合以得到米白色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(0.24g，65％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，8.90(s，1H)，8.87(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.43-7.39(m，1H)，7.16(d，J＝12.4Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.65(s，3H)，2.87-2.80(m，1H)，2.61(s，3H)，2.06(s，3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：558.3(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(0.24，0.43mmol)和2M甲基胺的THF溶液(3当量)相混合以得到白色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(0.12g，52％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，8.82(s，1H)，8.68-8.60(m，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.66(s，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.43-7.39(m，1H)，7.12(d，J＝12.4Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.59-3.52(m，3H)，2.91-2.80(m，4H)，2.05(s，3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：541.3(M+H+)。
实施例164：利用一般方法D，将5-异丙基异噁唑-3-甲酸(0.0750g，0.483mmol，1.00当量)和实施例A10(0.192g，0.580mmol，1.20当量)相混合以得到米白色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲(63.5mg，27％的收率)，其可直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，8.91(s，1H)，8.79(brs，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.20(d，J＝12.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，3.65(s，3H)，2.99(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，2.62(s，3H)，2.08(s，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：483.3(M+H+)。
按照与实施例A1相类似的方法，将1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲(0.0635g，0.13mmol)和2.0M MeNH2/THF(0.66ml，1.3mmol)相混合以得到浅黄色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲(38mg，62％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.77(s，1H)，8.75(brs，1H)，8.60(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(brq，J＝4.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.16(d，J＝12.4Hz，1H)，6.45(s，1H)，3.60(s，3H)，2.99(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.90(brd，J＝4.4Hz，3H)，2.07(s，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：466.2(M+H+)。
实施例165：利用一般方法D，将5-异丙基异噁唑-3-甲酸(0.0750g，0.483mmol，1.00当量)和实施例A17(0.203g，0.580mmol，1.20当量)相混合以得到米白色固体状的1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲(0.113g，47％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.87(s，1H)，8.97(brs，1H)，8.93(s，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.63(d，J＝10.8Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.65(s，3H)，3.00(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.62(s，3H)，1.20(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：503.0(M+H+)，505.0(M+2+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲(0.113g，0.225mmol)和2.0M MeNH2/THF(1.12ml，2.25mmol)相混合以得到浅黄色固体状的1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲(52mg，48％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.85(s，1H)，8.94(brs，1H)，8.62(s，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(brq，J＝4.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.58(d，J＝10.8Hz，1H)，6.46(s，1H)，3.59(s，3H)，3.00(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：486.2(M+H+)，488.3(M+2+H+)。
实施例166：利用一般方法A，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.066g，0.21mmol)和实施例A43(0.076g，0.20mmol)相混合以得到米白色固体状的1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.022g，20％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.3(s，1H)，9.21(m，1H)，8.68-8.64(m，2H)，7.98(m，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.18(d，J＝12.4Hz，1H)，6.00(s，1H)，3.63-3.51(m，3H)，3.44(q，J＝6.8Hz，2H)，3.14-2.98(m，2H)，2.77(s，6H)，2.28(s，3H)，2.08(s，3H)，1.99-1.86(m，2H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：551.2(M+H+)。
实施例167：将实施例A11(0.125g，0.394mmol，1.00当量)和苯胺(0.108ml，1.18mmol，3.00当量)在NMP(4ml)中相混合，然后在微波中在220℃下加热7小时。将基本上完成了一半的反应液用H2O(40ml)稀释并用EtOAc萃取(3×20ml)。将合并的有机液用H2O(2x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过快速柱色谱纯化(50∶50EtOAc/己烷-100％EtOAc)得到米白色固体状的3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-7-(苯基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(51mg，17％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.40(s，1H)，8.52(s，1H)，7.70-7.64(m，3H)，7.31-7.27(m，2H)，6.95-6.93(m，1H)，6.86(d，J＝12.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.59(d，J＝9.2Hz，1H)，4.91(brs，2H)，3.52(s，3H)，1.96(s，3H)；MS(ESI)m/z：375.2(M+H+)。
利用一般方法A，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.0431g，0.136mmol)和3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-7-(苯基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.0511g，0.136mmol)相混合以得到所需产物。将所得到的游离碱转化成米白色固体状的甲磺酸盐：1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-7-(苯基氨基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲甲磺酸盐(19mg，21％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.30(s，1H)，9.55(s，1H)，8.69(brs，1H)，8.56(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.63(dd，J＝1.2和8.4Hz，2H)，7.34-7.29(m，2H)，7.19(d，J＝12.4Hz，1H)，6.989dd，J＝7.2和13.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.01(s，1H)，3.54(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10(s，3H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：541.3(M+H+)。
实施例168：将实施例A11(0.250g，0.787mmol，1.00当量)、苯基硼酸(0.115g，0.944mmol，1.20当量)和2M K2CO3(1.06ml，2.12mmol，2.70当量)在DME(0.90ml)中相混合并用Ar脱气。然后加入Pd(PPh3)4(0.0455g，0.0393mmol，0.05当量)并将混合物在90℃下搅拌。16小时后将完成反应的溶液冷却至室温，用EtOAc稀释并用Celite过滤，然后用更多的EtOAc冲洗。将合并的滤液用盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到深橙色固体。将其用冷EtOAc研制。将固体产物通过过滤收集，用冰冷的EtOAc冲洗，然后在过滤器上干燥得到金色固体状的所需产物(0.112g，40％的收率)，其可直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，8.26-8.23(m，2H)，7.93-7.91(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，6.89(d，J＝12.4Hz，1H)，6.63(d，J＝9.6Hz，1H)，4.96(brs，2H)，3.75(s，3H)，1.98(s，3H)；MS(ESI)m/z：360.0(M+H+)。
利用一般方法A，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.100g，0.317mmol，1.00当量)和3-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-7-苯基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.114g，0.317mmol，1.00当量)相混合以得到所需产物。将所得到的游离碱转化成白色固体状的甲磺酸盐：1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲甲磺酸盐(53mg，27％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.32(s，1H)，9.04(s，1H)，8.72(brs，1H)，8.26-8.23(m，2H)，8.03-7.96(m，3H)，7.58-7.49(m，3H)，7.23(d，J＝12.0Hz，1H)，6.01(s，1H)，3.78(s，3H)，2.29(s，3H)，2.12(s，3H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：526.2(M+H+)。
实施例169：利用一般方法D，将3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.051g，0.28mmol)和实施例A51(0.096g，0.28mmol)在三乙基胺(0.085g，0.84mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.12g，0.42mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲(0.095g，65％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.73(s，1H)，8.57(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.60(s，1H)，7.14(d，J＝12.4Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.74(brs，1H)，3.58(s，3H)，2.88(d，J＝4.4Hz，3H)，2.05(s，3H)，1.57-1.49(m，6H)，1.16(s，9H)；MS(ESI)m/z：521.3(M+H+)。
实施例170：利用一般方法D，将实施例B30(0.041g，0.24mmol)和实施例A51(0.083g，0.24mmol)在三乙基胺(0.074g，0.73mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.1g，0.37mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲(0.055g，45％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，8.52(s，1H)，8.36(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.55(s，1H)，7.34(s，1H)，7.05(d，J＝12.4Hz，1H)，5.69-5.66(m，1H)，2.84(d，J＝4.4Hz，3H)，1.99(s，3H)，1.52-1.51(m，6H)，1.40(s，9H)；MS(ESI)m/z：507.2(M+H+)。
实施例171：利用一般方法B，将实施例B21的氨基甲酸酯(0.100g，0.321mmol，1.00当量)和实施例A44(0.100g，0.321mmol，1.00当量)相混合以得到浅黄色固体状的1-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.1231g，68％的收率)，其可直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，8.91(s，1H)，8.72(s，1H)，7.89(s，1H)，7.65-7.55(m，5H)，7.38(brs，1H)，7.25(brd，J＝8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，3.67(s，3H)，2.63(s，3H)，2.08(s，3H)；MS(ESI)m/z：566.2(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.1231g，0.218mmol)和2.0M MeNH2/THF(1.088ml，2.177mmol)相混合以得到白色固体状的1-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(93mg，78％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，8.69(s，1H)，8.59(s，1H)，7.81(brq，J＝4.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.63-7.52(m，5H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)7.21(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.59(s，3H)，2.90(brd，J＝4.8Hz，3H)，2.05(s，3H)；MS(ESI)m/z：549.3(M+H+)。
实施例172：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(150mg，0.475mmol)和实施例A27(142mg，0.475mmol)相混合以得到1-(5-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲(105mg，48％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.31(s，1H)，8.67(s，1H)，8.33(s，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.16(d，J＝12.3Hz，1H)，6.54(s，2H)，6.26(s，1H)，6.01(s，1H)，3.47(s，3H)，2.08(s，3H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：465.2(M+H+)。
实施例173：利用一般方法D，将实施例B30(150mg，0.892mmol)、三乙基胺(104mg，1.03mmol)和实施例A17(313mg，0.892mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(143mg，31％的收率)。利用与实施例A1相类似的方法，将1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(143mg，0.277mmol)和2.0N相混合，然后通过反相色谱纯化(Biotage C18-25柱，0-100％乙腈/水-750mL)，用10％碳酸钾溶液(2mL)处理，然后放置以进行沉淀。将固体通过过滤收集，用水洗涤(2×5mL)并在高真空线上干燥得到1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(59mg，42％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.45(s，9H)，2.90(s，3H)，3.51-3.59(m，3H)，7.38(s，1H)，7.52(d，J＝10.9Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.78(s，1H)，7.86(br s，1H)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H)，8.62-8.69(m，2H)，8.70-8.72(m，1H)；MS(ESI)m/z：499.2(M+H+)。
实施例174：利用一般方法D，将实施例B30(0.041g，0.24mmol)和实施例A26(0.076g，0.24mmol)在三乙基胺(0.074g，0.75mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.1g，0.37mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(0.055g，47％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.38(s，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.65(s，1H)，7.36(s，1H)，7.10(d，J＝12.4Hz，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.17(s，1H)，3.50(s，3H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)，2.05(s，3H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/z：478.3(M+H+)。
实施例175：利用一般方法D，将实施例B30(0.027g，0.161mmol)和实施例A53(0.0925g，0.24mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.029g，33％的收率)。通过与MsOH(2.0eq.)反应而转化成相应的二-甲磺酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(s，2H)，7.38(s，1H)，7.33(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.10(m，1H)，6.46(s，1H)，3.53(s，3H)，3.43(m，2H)，3.18-3.09(m，2H)，2.79(s，6H)，2.35(s，6H)，2.06(s，3H)，1.96-1.89(m，2H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/z：549.3(M+H+)。
实施例176：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.66g，1.9mmol)和实施例A42(0.68g，2.09mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲(0.44g，44％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
10.3(s，1H)，8.88(s，1H)，8.70(brs，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.20(d，J＝12Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.75(m，1H)，2.61(s，3H)，2.07(s，3H)，1.55(d，J＝6Hz，6H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：525.3(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将中间体硫化物用MCPBA氧化，然后与过量的(S)-氨基丙醇反应以得到(S)-1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲(33％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，8.58(s，1H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.55(m，1H)，7.15(d，J＝12Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.71(brs，1H)，4.75(brs，1H)，4.03(m，1H)，3.50(m，1H)，3.35(m，1H)，2.07(s，3H)，1.55(d，J＝6Hz，6H)，1.21(s，9H)，1.16(d，J＝6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：525.3(M+H+)。
实施例177：利用一般方法B，将实施例B2的氨基甲酸酯(120mg，0.506mmol)和实施例A28(168mg，0.506mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(128mg，49％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.16(s，9H)，2.85(s，3H)，3.49(s，3H)，3.56(s，3H)，6.05(s，1H)，6.16(s，1H)，7.09-7.11(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.72(s，1H)，8.15-8.17(m，1H)，8.39(s，1H)，8.93-8.94(m，2H)；MS(ESI)m/z：512.3(M+H+)。
实施例178：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.080g，0.25mmol)和实施例A28(85mg，0.25mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(0.050g，40％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.4(s，1H)，8.86(brs，1H)，8.40(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.58(d，J＝10.4Hz，1H)，7.11(q，J＝4.8Hz，1H)，6.17(s，1H)，6.03(s，1H)，3.50(s，3H)，2.86(d，J＝4.8Hz，3H)，1.21(s，3H)；MS(ESI)m/z：499.2(M+H+)。
实施例179：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(70mg，0.31mmol)和实施例A29(99mg，0.31mmol)相混合以得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲(0.15g，100％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.91(brs，1H)，8.89(brs，1H)，8.42(s，1H)，8.11(m，1H)，7.83(s，1H)，7.38(dd，J＝9.6和10.8Hz，1H)，7.13(q，J＝4.8Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.17(brs，1H)，3.50(s，3H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)，1.26(s，9H)；MS(ESI)m/z：483.3(M+H+)。
实施例180：利用一般方法D，将1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(150mg，1.19mmol)和实施例A3(376mg，1.19mmol)转化成中间体1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲(487mg，93％的收率)。然后利用与实施例A1相类似的方法用2.0N甲基胺的THF溶液(5.5mL，11.1mmol)将其进一步转化以得到1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲(48mg，9％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.93(s，3H)，3.59(m，3H)，3.74(s，3H)，6.27(s，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.41(s，1H)，7.92(s，1H)，8.20(br s，1H)，8.36-8.38(m，1H)，8.75(s，1H)，9.20(s，1H)，9.73(s，1H)；MS(ESI)m/z：423.3(M+H+)。
实施例181：利用一般方法D，将实施例B32(150mg，0.585mmol)和A57(165mg，0.585mmol)相混合，然后通过色谱纯化(Biotage Si-25柱，50-100％乙酸乙酯)得到米白色泡沫状的1-(2-叔丁基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(81mg，25％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.37(s，9H)，2.90(s，3H)，3.52-3.59(m，3H)，7.21-7.31(m，2H)，7.43-7.57(m，4H)，7.70-7.88(m，5H)，8.11(s，1H)，8.62-8.70(m，1H)，9.07(s，1H)，9.19(s，1H)；MS(ESI)m/z：535.2(M+H+)。
实施例182：利用一般方法G，将实施例B32(150mg，0.585mmol)和实施例A10(193mg，0.585mmol)相混合以得到中间体硫化物(224mg，65％的收率)。利用与实施例A1相类似的方法，将该硫化物和2.0N甲基胺的THF溶液(1.917ml，3.83mmol)相混合以得到1-(2-叔丁基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(150mg，69％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.35(s，9H)，2.05(s，3H)，2.90(s，3H)，3.52-3.59(m，3H)，7.11(d，J＝12.4Hz，1H)，7.51-7.91(m，8H)，8.54(s，1H)，8.59-8.64(m，1H)，8.93(s，1H)，9.02(s，1H)；MS(ESI)m/z：567.3(M+H+)。
实施例183：利用一般方法D，将实施例B32(61mg，0.237mmol)和实施例A26(74mg，0.237mmol)相混合以得到1-(2-叔丁基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(69mg，51％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.35(s，9H)，2.05(s，3H)，2.84(s，3H)，3.49(s，3H)，6.16(s，1H)，7.03-7.04(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.51-7.57(m，3H)，7.64(s，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.53(s，1H)，8.92(s，1H)，9.02(s，1H)；MS(ESI)m/z：566.2(M+Na+)。
实施例184：利用一般方法F，将实施例A39(0.100g，0.319mmol)与1-异氰酸基萘(0.054g，0.319mmol)在乙酸乙酯中在室温下反应14小时以得到1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲(0.052g，33％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，9.00(brs，1H)，8.60(s，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，8.03(d，J＝9Hz，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.69(s，1H)，7.63-7.4(m，4H)，7.16(d，J＝12Hz，1H)，5.75(s，1H)，3.60(brs，3H)，2.90(d，J＝5Hz，3H)，2.08(s，3H)；MS(ESI)m/z：483.3(M+H+)。
实施例185：利用与实施例186相类似的方法，从B18的氨基甲酸酯、实施例A10和R(-)2-氨基-3-甲基-1-丁醇制得(R)-1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，8.61(m，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.57(d，J＝9Hz，1H)，7.16(d，J＝12Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.59(m，1H)，3.97(m，1H)，3.56(s，3H)，3.52(m，2H)，2.08(s，3H)，1.98(m，1H)，1.22(s，9H)，0.91(m.6H)；MS(ESI)m/z：552.2(M+H+)。
实施例186：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.5g，1.58mmol)和实施例A10(0.52g，1.58mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.44g，56％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.3(brs，1H)，8.9(s，1H)，8.70(brs，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.20(d，J＝12Hz，1H)，6.00(s，1H)，3.64(s，3H)，2.61(s，3H)，2.07(s，3H)，1.21(s，9H)；LC-MS(ES，m/z，M+H)497.2。
利用与实施例A1相类似的方法，将硫化物用MCPBA氧化并用过量的S(+)2-氨基-3-甲基-1-丁醇处理得到(S)-1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲(47％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，8.61(m，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.57(d，J＝9Hz，1H)，7.16(d，J＝12Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.59(m，1H)，3.97(m，1H)，3.56(s，3H)，3.52(m，2H)，2.08(s，3H)，1.98(m，1H)，1.22(s，9H)，0.91(m.6H)；MS(ESI)m/z：552.2(M+H+)。
实施例187：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.091g，0.29mmol)和实施例A33(0.1g，0.29mmol)相混合以得到白色固体状的1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲(0.051g，35％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.56(s，1H)，8.41(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.57(d，J＝10.8Hz，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.23(s，1H)，6.02(s，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，1H)，2.86(d，J＝4.8Hz，3H)，1.21-1.17(m，12H)；MS(ESI)m/z：513.3(M+H+)。
实施例188：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.091g，0.29mmol)和实施例A31(0.09g，0.28mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲(0.12g，87％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.3(s，1H)，8.66(s，1H)，8.34(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.16(d，J＝12.0Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.33(s，1H)，6.01(s，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，1H)，2.07(s，3H)，1.21-1.18(m，12H)；MS(ESI)m/z：479.2(M+H+)。
实施例189：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(70mg，0.31mmol)和实施例A47(108mg，0.31mmol)相混合以得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-乙基-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.085g，53％的收率)。MS(ESI)m/z：511.2(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-乙基-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.085g，0.17mmol)用mCPBA(70％wt，0.049g，0.20mmol)处理，然后用N-甲基胺(2.0M的THF溶液，0.34mL，0.67mmol)处理得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-乙基-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(72mg，88％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.79(s，1H)，8.76(brs，1H)，8.60(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(q，J＝4.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.18(d，J＝12.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，3.59(s，3H)，2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，2.38(q，J＝7.6Hz，2H)，1.25(s，9H)，1.02(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：494.0(M+H+)。
实施例190：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(212mg，0.672mmol)和实施例A44(150mg，0.480mmol)相混合然后通过反相色谱纯化(Biotage Si-25柱，25-85％乙酸乙酯/Hex)得到中间体硫化物1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(68mg，29％的收率)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(56mg，0.117mmol)和2.0N甲基胺的THF溶液(0.71mL，1.421mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(29mg，44％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ1.46(s，9H)，2.04(s，3H)，2.89(s，3H)，3.52-3.60(m，3H)，5.74(s，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.65(s，1H)，7.78(s，1H)，7.68-7.82(m，1H)，8.25(s，1H)，8.53(s，1H)，8.60-8.65(m，1H)；MS(ESI)m/z：462.3(M+H+)。
实施例191：利用一般方法D，将实施例B30(150mg，0.585mmol)和实施例A44(165mg，0.585mmol)相混合以得到中间体硫化物1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(56mg，24％的收率)。利用与实施例A1相类似的方法，将该硫化物(56mg，0.117mmol)与2.0N甲基胺的THF溶液(0.59mL，1.173mmol)相混合得到所需产物1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(43mg，80％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ1.22(s，9H)，2.06(s，3H)，2.90(s，3H)，3.53-3.60(m，3H)，6.01(s，1H)，7.14-7.16(d，1H)，7.27-7.29(d，1H)，7.34(s，1H)，7.67(s，1H)，7.68-7.81(m，1H)，8.60-8.65(m，1H)，8.74(s，1H)，10.06(s，1H)；MS(ESI)m/z：461.2(M+H+)。
实施例192：利用一般方法F，将1-异氰酸基-3-甲基苯(42mg，0.32mmol)和实施例A39(100mg，0.32mmol)在吡啶(52μL，0.64mmol)的存在下相混合以得到1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-间甲苯基脲(91mg，64％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ8.94(s，1H)，8.61(s，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(q，J＝4.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.28(brs，1H)，7.14(m，2H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.06(s，3H)；MS(ESI)m/z：447.0(M+H+)。
实施例193：利用一般方法F，将1-氯-3-异氰酸基苯(49mg，0.32mmol)和实施例A39(100mg，0.32mmol)在吡啶(52μL，0.64mmol)的存在下相混合以得到1-(3-氯苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(123mg，83％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.20(s，1H)，8.61(s，1H)，8.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(q，J＝4.4Hz，1H)，7.71(t，J＝2.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.00(m，1H)，3.60(s，3H)，2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，2.07(s，3H)；MS(ESI)m/z：467.0(M+H+)。
实施例194：利用一般方法F，将1-溴-3-异氰酸基苯(63mg，0.32mmol)和实施例A39(100mg，0.32mmol)在吡啶(52μL，0.64mmol)的存在下相混合以得到1-(3-溴苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(115mg，71％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.19(s，1H)，8.61(s，1H)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.81(q，J＝4.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.1-7.3(m，4H)，3.60(s，3H)，2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，2.07(s，3H)；MS(ESI)m/z：511.0(M+H+)。
实施例195：利用一般方法F，将1-氟-3-异氰酸基苯(44mg，0.32mmol)和实施例A39(100mg，0.32mmol)在吡啶(52μL，0.64mmol)的存在下相混合以得到1-(3-氟苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(92mg，64％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.23(s，1H)，8.61(s，1H)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(q，J＝4.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.46(dt，J＝2.0和11.6Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.15(d，J＝12.4Hz，1H)，7.04(m，1H)，6.77(dt，J＝2.4和8.4Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，2.07(s，3H)；MS(ESI)m/z：451.0(M+H+)。
实施例196：利用一般方法F，将1-氯-3-异氰酸基-2-甲基苯(43mg，0.26mmol)和实施例A39(80mg，0.32mmol)在吡啶(41μL，0.51mmol)的存在下相混合以得到1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(98mg，80％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ8.95(d，J＝1.6Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.48(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(q，J＝4.4Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.67(s，1H)，7.12(m，3H)，3.59(s，3H)，2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.07(s，3H)；MS(ESI)m/z：481.0(M+H+)。
实施例197：利用一般方法F，将1，2-二氯-3-异氰酸基苯(48mg，0.26mmol)和实施例A39(80mg，0.32mmol)在吡啶(41μL，0.51mmol)的存在下相混合以得到1-(2，3-二氯苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(100mg，78％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.39(brs，1H)，8.89(s，1H)，8.60(s，1H)，8.10(dd，J＝3.2和6.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(q，J＝4.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.27(m，2H)，7.16(d，J＝12.0Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，2.07(s，3H)；MS(ESI)m/z：501.0(M+H+)。
实施例198：利用一般方法F，将1-氯-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯(49mg，0.22mmol)和实施例A39(70mg，0.22mmol)在吡啶(36μL，0.48mmol)的存在下相混合以得到1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(100mg，84％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.49(brs，1H)，9.04(s，1H)，8.61(brs，1H)，8.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(q，J＝4.8Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.35(dd，J＝1.6和8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝12.4Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，2.08(s，3H)；MS(ESI)m/z：535.0(M+H+)。
实施例199：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(0.075g，0.334mmol)和实施例A28(0.111g，0.334mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(0.042g，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)，8.91(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.57(d，J＝10.8Hz，1H)，7.11(m，1H)，6.45(s，1H)，3.50(s，3H)，2.86(d，J＝5.2Hz，3H)，1.25(s，9H)；MS(ESI)m/z：499.0(M+H+)。
实施例200：利用一般方法D，将2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(50mg，0.25mmol)和实施例A39(92mg，0.29mmol)在DPPA(58μL，0.27mmol)和Et3N(38μL，0.27mmol)的存在下相混合以得到1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)脲(83mg，66％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.15(d，J＝1.6Hz，1H)，8.61(brs，1H)，8.54(s，1H)，8.35(d，J＝1.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(q，J＝4.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.16(d，J＝12.4Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.07(s，3H)；MS(ESI)m/z：515.0(M+H+)。
实施例201：利用一般方法F，将3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(45mg，0.24mmol)和实施例A28(80mg，0.24mmol)在吡啶(39μL，0.48mmol)的存在下相混合以得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(55mg，44％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.53(brs，1H)，8.85(s，1H)，8.41(s，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(brs，1H)，7.75(s，1H)，7.55(d，J＝10.8Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.31(m，1H)，7.11(q，J＝4.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.50(s，3H)，2.86(d，J＝4.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z：520.0(M+H+)。
实施例202：利用一般方法D，将3-溴-2-甲基苯甲酸(50mg，0.23mmol)和实施例A39(87mg，0.28mmol)在DPPA(55μL，0.25mmol)和Et3N(36μL，0.25mmol)的存在下相混合以得到1-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(105mg，86％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ8.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(brs，1H)，8.49(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(q，J＝4.4Hz，1H)，7.76(brd，J＝7.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.29(m，1H)，7.15(d，J＝12.4Hz，1H)，7.06(t，J＝8.4Hz，1H)，3.59(s，3H)，2。90(d，J＝4.4Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.07(s，3H)；MS(ESI)m/z：525.0(M+H+)。
实施例203：利用一般方法F，将3-氯-2-甲基苯基异氰酸酯(39mg，0.23mmol)和实施例A12(70mg，0.23mmol)在吡啶(38μL，0.47mmol)的存在下相混合以得到1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(75mg，69％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.65(brs，1H)，8.55(s，1H)，8.43(m，1H)，7.86(s，1H)，7.82(m，1H)，7.78(dd，J＝2.8和6.8Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.15(m，2H)，3.61(s，3H)，2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，2.30(s，3H)；MS(ESI)m/z：467.0(M+H+)。
实施例204：利用一般方法B，将4-溴萘-1-胺的氨基甲酸酯(0.061g，0.2mmol)和实施例A14(0.06g，0.2mmol)相混合以得到米白色固体状的1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-溴萘-1-基)脲(35mg，32％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，9.06(s，1H)，8.61(s，1H)，8.24-8.21(m，1H)，8.15-8.13(m，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74-7.68(m，3H)，7.31(brs，2H)，7.18(d，J＝12.4Hz，1H)，3.54(s，3H)，2.08(s，3H)；MS(ESI)m/z：547.0(M+H+)。
实施例205：向脱气的2-溴-4-甲基苯胺(0.301g，1.618mmol)、苯基硼酸(0.296g，2.427mmol)和四三苯基膦钯(0)(0.187g，0.162mmol)的DME(8mL)溶液中加入2M碳酸钠溶液(3ml，6mmol)并将混合物在80℃下搅拌16小时。加入水(30ml)并将产物用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过硅胶色谱纯化得到粘稠糖浆状的2-苯基-4-甲基苯胺(0.22g，75％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47-7.41(m，4H)，7.36-7.32(m，1H)，6.99-6.96(m，2H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，2.28(s，3H)；MS(ESI)m/z：184.2(M+H+)。
向两相的2-苯基-4-甲基苯胺(0.29g，1.583mmol)的EtOAc(10mL)和NaHCO3(10ml)溶液中加入丙-1-烯-2-基氯甲酸酯(0.259ml，2.374mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。分层，将水层用EtOAc萃取(1×30mL)。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到米白色固体状的丙-1-烯-2-基2-苯基-4-甲基苯基氨基甲酸酯(0.33g，78％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(brs，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.42-7.35(m，3H)，7.18(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.67(brs，1H)，4.72(s，1H)，4.68(s，1H)，2.34(s，3H)，1.94(s，3H)；MS(ESI)m/z：290.0(M+Na+)。
利用一般方法C，将丙-1-烯-2-基2-苯基-4-甲基苯基氨基甲酸酯(0.061g，0.23mmol)和实施例A26(0.071g，0.23mmol)相混合以得到白色固体状的1-(2-苯基-4-甲基苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(0.034g，28％的收率)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.35(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.37-7.33(m，3H)，7.14(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(d，J＝11.6Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.63(s，3H)，2.97(s，3H)，2.33(s，3H)，2.12(s，3H)；MS(ESI)m/z：522.2(M+H+)。
实施例206：利用一般方法D，将[1，1′-联苯]-2-甲酸、2′-甲基(0.051g，0.24mmol)和实施例A26(0.075g，0.24mmol)在三乙基胺(0.073g，0.72mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.13g，0.48mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-[2-(2′-甲基苯基)]-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(83mg，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.38(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.65(s，1H)，7.34-7.26(m，4H)，7.14-7.02(m，5H)，6.16(s，1H)，3.50(s，3H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)，2.04(s，3H)，2.01(s，3H)；MS(ESI)m/z：522.2(M+H+)。
实施例207：利用一般方法B，将2-氨基联苯的氨基甲酸酯(0.071g，0.28mmol)和实施例A26(0.088g，0.28mmol)相混合以得到白色固体状的1-(2-苯基苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(0.107g，75％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(s，1H)，8.39(s，1H)，8.11(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.42-7.37(m，3H)，7.30-7.26(m，1H)，7.19(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.13-7.02(m，3H)，6.16(s，1H)，3.50(s，3H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)，2.05(s，3H)；MS(ESI)m/z：508.0(M+H+)。
实施例208：将脱气的5-氯-2-碘苯甲酸乙酯(0.621g，2.00mmol)、Pd(PPh3)4(0.116mg，0.1mmol)、二甲氧基乙烷(20mL)、苯基硼酸(0.268g，2.2mmol)、K2CO3(0.829g，6.0mmol)和水(5mL)的混合物加热回流6小时。减压除去溶剂。将残余物用饱和NH4Cl(15mL)稀释并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过色谱纯化得到无色油状的5-氯-2-苯基苯甲酸乙酯(0.473g，91％)。MS(ESI)m/z：261.0(M+H+)。
将5-氯-2-苯基苯甲酸乙酯(0.473g，1.81mmol)用一水合氢氧化锂水解以得到5-氯-2-苯基苯甲酸(0.336g，80％的收率)。MS(ESI)m/z：233.0(M+H+)。
利用一般方法D，将3-氯-6-苯基苯甲酸(0.084g，0.36mmol)和实施例A27相混合以得到白色固体状的1-(3-氯-6-苯基苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(0.117g，60％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.40(s，1H)，8.24(s，1H)，8.03(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.45-7.37(m，3H)，7.20-7.03(m，4H)，6.17(s，1H)，3.51(s，3H)，2.86(d，J＝4.8Hz，3H)，2.06(s，3H)；MS(ESI)m/z：542.0(M+H+)。
实施例209：利用一般方法B，将4-氯萘-1-胺的氨基甲酸酯(0.061g，0.23mmol)和实施例A14(0.07g，0.23mmol)相混合以得到米白色固体状的1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氯萘-1-基)脲(25mg，21％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)，9.17(s，1H)，8.56(s，1H)，8.27-8.24(m，1H)，8.18-8.16(m，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(brs，2H)，7.13(d，J＝12.4Hz，1H)，3.49(s，3H)，2.03(s，3H)；MS(ESI)m/z：503.0(M+H+)。
实施例210：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(60mg，0.27mmol)和实施例A33(93mg，0.27mmol)相混合以得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲(0.045g，33％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)，8.91(brs，1H)，8.41(s，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.56(d，J＝11.2Hz，1H)，7.06(q，J＝4.8Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.24(brs，1H)，4.14(q，J＝6.8Hz，2H)，2.86(d，J＝4.8Hz，3H)，1.26(s，9H)，1.20(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：513.3(M+H+)。
实施例211：利用一般方法D，将实施例B33(200mg，0.806mmol)和实施例A3(255mg，0.806mmol)相混合以得到中间体硫化物(132mg，29％的收率)。利用与实施例A1相类似的方法，将该硫化物和2.0N甲基胺的THF溶液(1.2mL，2.35mmol)相混合以得到1-(2-叔丁基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(79mg，61％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.35(s，9H)，2.90(s，3H)，3.53-3.60(m，3H)，7.29-7.33(m，2H)，7.70-7.80(br m，1H)，7.87(s，1H)，8.37-8.39(m，1H)，8.63-8.70(m，1H)，8.89(s，1H)，9.33(s，1H)，9.38(s，1H)；MS(ESI)m/z：545.3(M+H+)。
实施例212：利用一般方法F，将实施例A3(0.173g，0.547mmol)和1-萘基异氰酸酯(0.086ml，0.602mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲(246mg，94％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，9.16(s，1H)，8.96(s，1H)，8.57(m，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.05(d，J＝6.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65-7.52(m，3H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，3.67(s，3H)，2.61(s，3H)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲(244mg，0.503mmol)、mCPBA(136mg，0.553mmol)和N，N-二甲基乙二胺(0.11mL，1.01mmol)相混合以得到1-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲(110mg，100％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.13(s，1H)，9.05(d，J＝1.9Hz，1H)，8.67和8.61(s，1H)，8.45(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.71(t，J＝5.6Hz，1H)，7.60-7.47(m，3H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，3.55和3.50(s，3H)，3.41(q，J＝6.5Hz，2H)，2.41(m，2H)，2.14和2.11(s，6H)；MS(ESI)m/z：526.2(M+H+)。
实施例213：利用一般方法G，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(1.340g，5.97mmol)和实施例A30(1.50g，4.60mmol)相混合以得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(1.99g，88％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，8.74(s，1H))，8.40(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.15(d，J＝13Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.44(s，1H)，6.23(s，1H)，4.15(m，2H)，2.86(d，J＝5Hz，3H)，2.07(s，3H)，1.26(s，9H)，1.20(t，J＝6Hz，3H)：MS(ESI)m/z：493.2(M+H+)。
实施例214：利用一般方法B，将2-苯基苯胺的氨基甲酸酯(0.089g，0.353mmol)和实施例A54(0.100g，0.353mmol)相混合以得到白色固体状的1-(2-苯基苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(0.128g，76％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.87(s，1H)，8.60(d，J＝5.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.48(m，3H)，7.43-7.37(m，3H)，7.29(t，J＝8.8Hz，1H)，7.21-7.12(m，3H)，3.65(s，3H)，2.07(s，3H)；MS(ESI)m/z：479.2(M+H+)。
实施例215：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(80mg，0.36mmol)和实施例A48(122mg，0.36mmol)相混合以得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氰基-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.046g，25％的收率)。MS(ESI)m/z：508.2(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氰基-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.046g，0.091mmol)用mCPBA(70％wt，0.027g，0.11mmol)处理，然后用N-甲基胺(2.0M的THF溶液，0.18mL，0.36mmol)处理得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氰基-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(15mg，34％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.0(s，1H)，9.24(brs，1H)，8.67(s，1H)，8.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(d，J＝11.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.88(m，1H)，6.49(s，1H)，3.61(s，3H)，2.92(d，J＝4.8Hz，3H)，1.26(s，9H)；MS(ESI)m/z：491.2(M+H+)。
实施例216：利用一般方法D，将实施例B34(200mg，0.646mmol)和实施例A3(205mg，0.646mmol)相混合以得到中间体硫化物(215mg，53％的收率)。利用与实施例A1相类似的方法，将该硫化物和2.00N甲基胺的THF溶液(1.35mL，2.70mmol)相混合以得到1-(2-叔丁基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(22mg，13％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：61.38(s，9H)，2.90(s，3H)，3.53-3.60(m，3H)，3.83(s，3H)，6.55(s，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.41(m，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.85(s，1H)，7.98(s，1H)，8.38-8.40(m，1H)，8.63-8.70(m，2H)，9.01-9.05(br.s，2H)；MS(ESI)m/z：606.2(M+H+)。
实施例217：利用一般方法F，将实施例A30(70mg，0.21mmol)和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(0.035mL，0.25mmol)相混合以得到1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(43mg，39％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，8.58(d，J＝1.5Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.02(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.30(br d，J＝6.2Hz，1H)，7.14(d，J＝12.2Hz，1H)，7.00(q，J＝4.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，2.86(d，J＝4.8Hz，3H)，2.07(s，3H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z：514.2(M+H+)。
实施例218：利用一般方法B，将2-苯基苯胺的氨基甲酸酯(0.107g，0.422mmol)和实施例A56(0.100g，0.281mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-苯基苯基)脲(0.276g，18％)。通过与MsOH(2.0eq.)反应将其转化成相应的二甲磺酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.54(s，1H)，8.36(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.82(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.41-7.32(m，5H)，7.27(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.72(s，1H)，3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.01(s，6H)，2.72(s，6H)；MS(ESI)m/z：551.2(M+H+)。
实施例219：利用一般方法B，将3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的氨基甲酸酯(0.100g，0.350mmol)和实施例A28(0.111g，0.334mmol)相混合以得到白色固体状的1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(0.075g，40％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.49-7.45(m，3H)，7.29(d，J＝10.8Hz，1H)，6.39(s，1H)，6.29(s，1H)，3.62(s，3H)，2.97-2.91(m，4H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：560.2(M+H+)。
实施例220：利用一般方法D，将2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(50mg，0.24mmol)和实施例A39(75mg，0.24mmol)在DPPA(57μL，0.26mmol)和Et3N(37μL，0.26mmol)的存在下相混合以得到1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(90mg，76％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.33(d，J＝2.4Hz，1H)，9.12(brs，1H)，8.61(s，1H)，8.59(dd，J＝2.4和7.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(q，J＝4.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.48(m，1H)，7.37(m，1H)，7.16(d，J＝12.4Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.54(s，3H)，2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，2.08(s，3H)；MS(ESI)m/z：519.0(M+H+)。
实施例221：按照与实施例137的制备所述的相类似的方式，将丙-1-烯-2-基5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸酯(100mg，0.414mmol，1.00当量)和实施例A17(145mg，0.414mmol，1.00当量)在N-甲基吡咯烷(0.043ml，0.041mmol，0.10当量)的存在下在THF(4ml)中反应。随后用mCPBA(44.3mg，0.180mmol，1.20当量)氧化并用2.0M甲基胺的THF溶液(0.749ml，1.498mmol，10.00当量)处理以得到白色固体状的1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(14mg，6.5％的总收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.98(brs，1H)，8.66(brs，1H)，8.58(brs，1H)，8.05(d，1H，J＝8.0Hz)，7.85(brq，1H)，7.73(s，1H)，7.56(d，1H，J＝10.8Hz)，3.55(brs，3H)，2.86(brd，3H)，1.30(s，9H)；MS(ESI)m/z：517.0(M+H)。
实施例222：利用一般方法B，将实施例B19的氨基甲酸酯(3.00g，13.44mmol)和实施例A28(3.00g，9.02mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(1.85g，41％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.72(s，1H)，8.63(brs，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，J＝9Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.73(s，1H)，7.50(d，J＝11Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.10(m，1H)，6.17(s，1H)，3.50(s，3H)，2.85(d，J＝5Hz，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z：498.0(M+H+)。
实施例223：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(50mg，0.223mmol)和实施例A46(72mg，0.223mmol)相混合以得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-乙炔基-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.058g，53％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的异构体)：δ9.90(s，1H)，8.99(s，1H)，8.62(s，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(q，J＝4.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.48(d，J＝11.6Hz，1H)，6.47(s，1H)，4.08(s，1H)，3.60(s，3H)，2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，1.26(s，9H)；MS(ESI)m/z：490.2(M+H+)。
实施例224：向搅拌着的3-叔丁基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(0.500g，1.685mmol，1.00当量)和吡啶(0.412ml，5.05mmol，3.00当量)的CH2Cl2(17ml)悬浮液中在22℃下加入Troc-Cl(0.244ml，1.769mmol，1.05当量)。将反应液在室温下搅拌过夜。将完成反应的溶液用CH2Cl2稀释并用3M HCl洗涤(2x)。将合并的水溶液用CH2Cl2萃取(1x)。将合并的有机液用H2O(2x)、盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱纯化(100％己烷至30％EtOAc/己烷)得到油状的2，2，2-三氯乙基3-叔丁基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.67g，91％的收率)。
将2，2，2-三氯乙基3-叔丁基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.67g，1.538mmol，1.00当量)的EtOAc(30ml)溶液在H2(3.5atm)下在22℃下与10％Pd/C(0.327g，0.154mmol，0。10eq，50％H2O)一起振荡过夜。将完成氢化的溶液用Ac2O(3ml)处理并在室温下搅拌。45分钟后将混合物通过Celite过滤，用EtOAc冲洗。将滤液用大约等体积的饱和NaHCO3处理并在室温下剧烈搅拌3小时。分层，将有机层用饱和NaHCO3洗涤(2x)。将合并的水层用EtOAc萃取(1x)。将合并的有机液用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到白色固体状的2，2，2-三氯乙基1-(3-乙酰氨基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.50g，73％的收率)，其可直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.10(s，1H)，9.95(brs，1H)，7.74(brs，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.84(s，2H)，2.03(s，3H)，1.26(s，9H)；MS(ESI)m/z：447.0(M+H)，449.0((M+2+H)。
利用一般方法C，将2，2，2-三氯乙基1-(3-乙酰氨基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.100g，0.223mmol，1.00当量)和实施例A39(0.070g，0.223mmol，1.00当量)相混合以得到米白色固体状的1-(1-(3-乙酰氨基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(20mg，15％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.17(s，2H)，8.92(s，1H)，8.85(s，1H)，8.61(brs，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(brq，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(dd，J＝7.6和16.4Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.35(s，1H)，3.60(s，3H)，2.90(brd，3H)，2.05(brs，3H)，1.23(s，9H)；MS(ESI)m/z：612.3(M+H)。
实施例225：利用一般方法D，将实施例B30(0.051g，0.3mmol)和实施例A30(0.1g，0.3mmol)在三乙基胺(0.12g，1.2mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.25g，0.91mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(41mg.27％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.41(s，1H)，8.40(s，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.64(s，1H)，7.36(s，1H)，7.10(d，J＝12.0Hz，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.23(s，1H)，4.14(q，，J＝6.8Hz，2H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)，2.05(s，3H)，1.45(s，9H)，1.20(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：492.3(M+H+)。
实施例226：利用一般方法F，将实施例A22(0.060g，0.21mmol)和1-萘基异氰酸酯(0.033mL，0.23mmol)相混合以得到1-(5-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲(72mg，75％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.54-8.51(m，2H)，8.13-8.11(m，2H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.4Hz，1H)，7.60-7.47(m，4H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z：453.3(M+H+)。
实施例227：利用一般方法D，将2，3-二氟苯甲酸(40mg，0.25mmol)和实施例A39(80mg，0.25mmol)在DPPA(60μL，0.28mmol)和Et3N(40μL，0.28mmol)的存在下相混合以得到1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(90mg，76％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.16(brs，1H)，9.02(brs，1H)，8.61(brs，1H)，7.9-8.0(m，2H)，7.80(m，1H)，7.69(s，1H)，7.16(d，J＝12.4Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.00(m，1H)，3.60(s，3H)，2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，2.07(s，3H)；MS(ESI)m/z：469.0(M+H+)。
实施例228：利用一般方法C，将4-溴-3-(三氟甲基)苯胺的TROC氨基甲酸酯(0.10g，0.24mmol)和实施例A12(72mg，0.24mmol)(0.10mL，0.54mmol)相混合以得到1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.027g，20％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ9.52(s，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.35(dd，J＝1.6和7.6Hz，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.73，m，1H)，7.76(d，J＝9.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.30(m，2H)，3.62(s，3H)，2.91(d，J＝4.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：566.0(M+H+)。
实施例229：利用一般方法C，将实施例A1(127mg，0.444mmol)和2，2，2-三氯乙基喹啉-8-基氨基甲酸酯(142mg，0.444mmol)在120℃下相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(喹啉-8-基)脲(18mg，8％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.55(s，3H)，7.29-7.31(m，2H)，7.51-7.64(m，3H)，7.50-8.00(br.s，2H)，7.94(s，1H)，8.37-8.40(m，1H)，8.45-8.48(m，1H)，8.54-8.56(m，1H)，8.75(s，1H)，8.92-8.93(m，1H)，9.82(s，1H)，10.20(s，1H)；MS(ESI)m/z：456.0(M+H+)。
实施例230：利用一般方法C，将实施例B20的Troc氨基甲酸酯(0.10g，0.33mmol)和实施例A17(116mg，0.33mmol)相混合以得到1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(0.087g，52％的收率)。MS(ESI)m/z：503.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(0.087g，0.17mmol)用mCPBA(70％wt，0.051g，0.21mmol)处理，然后用N-甲基胺(2.0M的THF溶液，0.35mL，0.69mmol)处理得到1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(65mg，77％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的旋转异构体)：δ10.4(brs，1H)，8.93(brs，1H)，8.62(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.77(s，1H)，7.59(d，J＝10.8Hz，1H)，5.99(s，1H)，3.59(s，3H)，2.90(m，4H)，1.16(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：486.0(M+H+)。
实施例231：利用一般方法F，将实施例A1(0.150g，0.526mmol)和1-异氰酸基萘(0.100g，0.591mmol)相混合以得到1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲(0.11g，40％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，9.10(brs，1H)，8.66(s，1H)，8.51(m，1H)，8.18(d，J＝9Hz，1H)，8.05(brd，J＝8Hz，1H)，7.93(brd，J＝8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.65-7.45(m，4H)，7.31(m，4H)，3.56(s，3H)；MS(ESI)m/z：455.0(M+H+)。
实施例232：利用一般方法B，将3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的氨基甲酸酯(0.100g，0.350mmol)和实施例A30(0.100g，0.306mmol)相混合以得到1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(0.14g，72％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.82(s，1H)，8.40(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.50(m，4H)，7.41(m，1H)，7.10(d，J＝12Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.31(s，1H)，6.24(s，1H)，4.14(q，J＝6Hz，2H)，2.85(m 4H)，2.06(s，3H)，1.20(t，J＝6Hz，3H)，1.18(d，J＝6Hz，6H)；MS(ESI)m/z：554.2(M+H+)。
实施例233：向搅拌着的实施例B28(0.200g，1.314mmol，1.00当量)和吡啶(0.213ml，2.63mmol，2.00当量)的CH2Cl2(13ml)溶液中在0℃下加入异丙烯基氯甲酸酯(0.158ml，1.446mmol，1.10当量)。在0℃下45分钟后将完成反应的溶液用CH2Cl2稀释并用3M HCl洗涤(2x)。将合并的水层用CH2Cl2萃取(1x)。将合并的有机液用H2O(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到油状粗产物丙-1-烯-2-基3-环戊基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(0.41g，132％的收率)，将其直接用于下一反应。MS(ESI)m/z：237.0(M+H)。
将丙-1-烯-2-基3-环戊基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(0.310g，1.312mmol)、实施例A39(0.411g，1.312mmol)和1-甲基吡咯烷(0.027ml，0.262mmol)在THF(13ml)中相混合，然后在60℃下搅拌过夜。将完成反应的溶液冷却至室温，应用于Samplet并干燥。将粗产物通过快速柱色谱(10-75％EtOAc/己烷)和反相色谱纯化(10-60％MeCN(w/0.1％TFA)/H2O(w/0.1％TFA))，在冷冻干燥后得到米白色固体状的1-(3-环戊基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(75mg，12％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.30(s，1H)，8.68(brs，1H)，8.61(brs，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(brq，1H)，7.68(s，1H)，7.17(d，J＝12.0Hz，1H)，5.93(s，1H)，3.60(brs，3H)，3.03-2.95(m，1H)，2.90(brs，3H)，2.08(s，3H)，1.96-1.90(m，2H)，1.69-1.54(m，6H)；MS(ESI)m/z：492.3(M+H)。
实施例234：按照与实施例233的制备所述相类似的方式，将实施例B29(0.200g，1.203mmol，1.00当量)和实施例A39(0.377g，1.203mmol)反应以得到米白色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(1-甲基环戊基)异噁唑-5-基)脲(107mg，18％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.30(s，1H)，8.68(brs，1H)，8.61(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(brq，1H)，7.68(s，1H)，7.17(d，J＝12.4Hz，1H)，5.97(s，1H)，3.60(brs，3H)，2.95(brs，3H)2.08(s，3H)，1.95-1.91(m，2H)，1.70-1.52(m，6H)，1.23(s，3H)；MS(ESI)m/z：506.2(M+H)。
实施例235：将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(100mg，0.446mmol)、实施例A31(139mg，0.446mmol)和1-甲基吡咯烷(9.27μl，0.089mmol)在THF(5ml)中相混合并在60℃下在密封的螺帽瓶中搅拌24小时。将完成反应的溶液冷却至室温并浓缩至干。将粗产物通过反相色谱纯化(5-45％MeCN(w/0.1％TFA)/H2O(w/0.1％TFA))。将含有纯产物的级分合并，然后用饱和NaHCO3中和。将其用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机液用盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到固体残余物。将其溶解/悬浮在MeCN/H2O中，冷冻并冻干得到米色固体状的1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(108mg，50.6％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，8.74(s，1H)，8.35(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.15(d，J＝12.0Hz，1H)，6.49(brs，2H)，6.44(s，1H)，6.34(s，1H)，4.09(q，J＝6.8Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.25(s，9H)，1.20(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：479.2(M+H)。
实施例236：利用一般方法B，将5-叔丁基异噁唑-3-胺的氨基甲酸酯(108mg，0.480mmol)和实施例A44(150mg，0.480mmol)相混合以得到中间体硫化物1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(35mg，15％的收率)。利用与实施例A1相类似的方法，将1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(158mg，0.330mmol)和2.0N甲基胺的THF溶液(1.7mL)相混合，然后通过色谱纯化(Biotage Si-25柱，60-100％乙酸乙酯/Hex)得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(49mg，32％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.26(s，9H)，2.06(s，3H)，2.90(s，3H)，3.53-3.60(m，3H)，6.46(s，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.67(s，1H)，7.65-7.80(br m，1H)，8.60-8.65(m，1H)，8.72(s，1H)，9.47(s，1H)；MS(ESI)m/z：462.0(M+H+)。
实施例237：利用一般方法D，将实施例B40(50mg，0.19mmol)和实施例A12(56mg，0.19mmol)在DPPA(46μL，0.21mmol)和Et3N(30μL，0.21mmol)的存在下相混合以得到1-(2-叔丁基-4-吗啉代嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲。将其用HCl水溶液(0.100M)处理得到1-(2-叔丁基-4-吗啉代嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲HCl盐(14mg，13％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的异构体)：δ9.17(s，1H)，8.90(brs，1H)，8.65(brs，1H)，8.32(s，1H)，8.30(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)，7.88(brs 1H)，7.86(s，1H)，7.27(m，2H)，4.00(m，4H)，3.73(m，4H)，3.60(s，3H)，2.90(s，3H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)m/z：562.3(M+H+)。
实施例238：利用一般方法D，将3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.061g，0.33mmol)和实施例A63(0.116g，0.33mmol)在三乙基胺(0.1g，0.97mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.14g，0.5mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯-5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(0.045g，25％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.96-8.95(m，2H)，8.61(s，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.74(s，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.36-4.31(m，2H)，3.59(s，3H)，2.89(d，J＝4.4Hz，3H)，1.24-1.17(m，12H)；MS(ESI)m/z：527.2(M+H+)。
实施例239：利用一般方法D，将3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.055g，0.33mmol)和实施例A63(0.114g，0.33mmol)在三乙基胺(0.1g，0.97mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.14g，0.5mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-(4-氯-5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲(0.037g，22％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，8.96(s，1H)，8.61(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.74(s，1H)，7.57(d，J＝10.8Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.36-4.31(m，2H)，3.58(s，3H)，2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，2.77-2.70(m，1H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z：513.0(M+H+)。
实施例240：利用一般方法D，将实施例B45(100mg，0.549mmol)、三乙基胺(64mg，0.631mmol)、实施例A38(164mg，0.549mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(174mg，0.631mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(81mg，30％的收率)。将其转化成单甲磺酸盐(91mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.53(s，9H)，2.31(s，3H)，2.33(s，3H)，2.97(s，3H)，3.54(s，3H)，6.53(s，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.45(s，1H)，7.98(s，1H)，8.18-8.35(br.s，1H)，8.21(s，1H)，8.42(d，1H)，8.58(s，1H)，8.63(br.s，1H)；MS(ESI)m/z：478.3(M+H+)。
实施例241：利用一般方法D，将实施例B46(124mg，0.525mmol)、三乙基胺(61mg，0.604mmol)、实施例A38(157mg，0.525mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(166mg，0.604mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(62mg，22％的收率)。将其转化成单甲磺酸盐(55mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.57(m，9H)，2.29(s，3H)，2.95(s，3H)，3.54(s，3H)，6.46(s，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.94(s，1H)，7.97(s，1H)，8.05(br.s，1H)，8.39-8.41(m，1H)，8.56(d，2H)，9.15(s，1H)；MS(ESI)m/z：532.0(M+H+)。
实施例242：利用一般方法F，将实施例A39(75mg，0.239mmol)和环戊基异氰酸酯(0.270ml，2.396mmol)相混合以得到白色固体状的1-环戊基-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(81mg，80％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.59(brs，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(d，J＝8.81Hz，1H)，7.80(brq，1H)，7.64(s，1H)，7.05(d，J＝12.8Hz，1H)，6.60(d，J＝7.21Hz，1H)，3.87(m，J＝6.8Hz，1H)，3.59(brs，3H)，2.90(brs，3H)，2.03(s，3H)，1.84-1.75(m，2H)，1.64-1.46(m，4H)，1.36-1.28(m，2H)；MS(ESI)m/z：425.2(M+H+)。
实施例243：利用一般方法B，将实施例B2的氨基甲酸酯(114mg，0.480mmol)和实施例A44(150mg，0.480mmol)相混合以得到浅黄色固体状的1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(217mg，92％的收率)。MS(ESI)m/z：492.3(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(217mg，0.441mmol)和2.0N甲基胺的THF溶液(2.2mL，4.41mmol)相混合，然后通过反相色谱纯化(Biotage C18-25柱，10-100％乙腈/水)并用10％碳酸钠中和得到1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(60mg，28％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.15(s，9H)，2.06(s，3H)，2.90(s，3H)，3.53-3.63(m，6H)，6.02(s，1H)，7.12-7.14(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.34(s，1H)，7.66-7.80(m，2H)，8.42(s，1H)，8.58-8.68(m，1H)，8.79(s，1H)；MS(ESI)m/z：475.2(M+H+)。
实施例244：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.150g，0.475mmol)和实施例A64(0.100g，0.317mmol)相混合以得到白色固体状的1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.055g，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.20(s，1H)，8.99(s，1H)，8.62(s，1H)，7.88(m，1H)，7.77(s，1H)，7.56(t，J＝1.4Hz，1H)，7.44-7.42(m，2H)，6.04(s，1H)，3.60(s，3H)，2.91(m，3H)，1.23(s，9H)；MS(ESI)m/z：482.0(M+H+)。
实施例245：利用一般方法D，将实施例B41(60mg，0.22mmol)和实施例A12(65mg，0.22mmol)在DPPA(52μL，0.26mmol)和Et3N(34μL，0.26mmol)的存在下相混合以得到1-(2-叔丁基-4-(3-氟苯基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(68mg，55％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的异构体)：δ9.08(s，1H)，9.01(brs，1H)，8.64(brs，1H)，8.62(brs，1H)，8.34(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.81(m，1H)，7.59(m，3H)，7.38(m，1H)，7.28(m，2H)，3.61(s，3H)，2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/z：571.3(M+H+)。
实施例246：利用一般方法F，将实施例A12(50mg，0.167mmol)和3，5-二甲基苯基异氰酸酯(0.025ml，0.175mmol)相混合，然后通过反相色谱纯化(MeCN(w/0.1％TFA)/H2O(w/0.1％TFA))得到白色固体状的1-(3，5-二甲基苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(34mg，46％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.95(brs，1H)，8.69(brs，1H)，8.57(brs，1H)，8.48-8.45(m，1H)，7.90(s，1H)，7.83(brq，1H)，7.29-7.27(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，6.64-6.61(m，1H)，3.60(brs，3H)，2.93(brs，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)；MS(ESI)m/z：447.0。
实施例247：利用一般方法F，将实施例A12(50mg，0.167mmol)和3，5-二氯苯基异氰酸酯(0.024ml，0.175mmol)相混合以得到固体状的1-(3，5-二氯苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(70mg，86％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.42(brs，1H)，8.75-8.68(m，2H)，8.39-8.37(m，1H)，7.92(s，1H)，7.84(brq，1H)，7.54-7.53(m，2H)，7.35-7.27(m，2H)，7.21-7.19(m，1H)，3.64(brs，3H)，2.93(brs，3H)；MS(ESI)m/z：487.0(M+H+)，489.0(M+2+H+)。
实施例248：利用一般方法D，将实施例B45(69mg，0.378mmol)、三乙基胺(44mg，0.435mmol)、实施例A10(125mg，0.378mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(120mg，0.435mmol)相混合，然后通过色谱纯化(Biotage Si-25柱，50-100％乙酸乙酯/己烷-1200mL)得到黄褐色固体状的1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(31mg，16％的收率)。MS(ESI)m/z：510.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(31mg，0.061mmol)、MCPBA(19mg，0.079mmol)和2.0N甲基胺的THF溶液(0.4mL)转化成1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(15mg，50％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ1.60(s，9H)，2.20(s，3H)，2.35(s，3H)，2.95(s，3H)，3.60-3.70(m，3H)，7.20-7.25(m，1H)，7.50(s，1H)，7.70(s，1H)，7.70-7.90(m，1H)，8.05(m，1H)，8.20(s，1H)，8.55(m，1H)，8.70-8.80(m，1H)；MS(ESI)m/z：493.0(M+H+)。
实施例249：利用一般方法D，将喹啉-5-甲酸(92mg，0.529mmol)、三乙基胺(64mg，0.635mmol)、实施例A22(150mg，0.529mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(175mg，0.635mmol)相混合以得到1-(5-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(喹啉-5-基)脲。利用4N HCl/二恶烷将其转化成二盐酸盐：1-(5-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(喹啉-5-基)脲二盐酸盐(139mg，49％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.29(t，3H)，4.37(q，2H)，7.40-7.43(m，2H)，7.86-8.00(m，4H)，8.29-8.35(m，2H)，8.57(d，1H)，8.75-8.80(m，1H)，9.14-9.19(m，2H)，9.29(s，1H)，9.53(s，1H)，10.01(s，1H)；MS(ESI)m/z：454.0(M+H+)。
实施例250：利用一般方法D，将实施例B46(101mg，0.428mmol)、三乙基胺(52mg，0.513mmol)、实施例A17(150mg，0.428mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(141mg，0.513mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(230mg，92％的收率)。MS(ESI)m/z：584.0(M+Na+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(230mg，0.394mmol)、MCPBA(126mg，0.512mmol)和2.0N甲基胺的THF溶液(1.97mL，3.94mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(127mg，56％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59(s，9H)，2.92(s，3H)，3.53-3.62(m，3H)，7.55-7.65(m，1H)，7.78(s，1H)，7.80-7.90(m，1H)，7.93(s，1H)，8.15-8.25(m，1H)，8.45-8.70(m，2H)，9.25(s，1H)；MS(ESI)m/z：567.0(M+H+)。
实施例251：利用一般方法D，将实施例B42(60mg，0.23mmol)和实施例A12(70mg，0.23mmol)在DPPA(55μL，0.26mmol)和Et3N(36μL，0.26mmol)的存在下相混合以得到1-(2-叔丁基-4-(吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(78mg，60％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的异构体)：δ9.10(s，1H)，9.02(brs，1H)，8.96(m，1H)，8.75(brs，1H)，8.72(dd，J＝2.0和5.2Hz，1H)，8.65(brs，1H)，8.35(dd，J＝2.0和7.6Hz，1H)，8.19(dt，J＝1.6和7.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.83(m，1H)，7.61(m，1H)，7.29(m，2H)，3.62(s，3H)，2.92(d，J＝4.0Hz，3H)，1.40(s，9H)；MS(ESI)m/z：554.2(M+H+)。
实施例252：利用一般方法D，将B46(89mg，0.378mmol)、三乙基胺(44mg，0.435mmol)、实施例A10(125mg，0.378mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(120mg，0.435mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(124mg，58％的收率)。MS(ESI)m/z：564.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(148mg，0.263mmol)、MCPBA(81mg，0.328mmol)和2.0N甲基胺的THF溶液(1.3mL)相混合以得到1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(103mg，71％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.59(s，9H)，2.08(s，3H)，2.92(s，3H)，3.55-3.62(m，3H)，7.25-7.30(m，1H)，7.69(s，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.93(s，1H)，7.95-8.05(m，1H)，8.51(s，1H)，8.20-8.25(m，1H)，9.04(s，1H)；MS(ESI)m/z：547.2(M+H+)。
实施例253：利用一般方法D，将实施例B43(50mg，0.18mmol)和实施例A12(54mg，0.18mmol)在DPPA(43μL，0.20mmol)和Et3N(28μL，0.20mmol)的存在下相混合以得到1-(2-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(78mg，60％的收率)。然后将其用HCl水溶液(0.100M)处理得到1-(2-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲HCl盐(27mg，37％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的异构体)：δ9.92(s，1H)，8.64(brs，1H)，8.36(dd，J＝1.2和8.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.20(s，1H)，7.85(s，1H)，7.81(m，1H)，7.28(m，2H)，
实施例254：利用一般方法F，将实施例A39(50mg，0.160mmol)和1-异氰酸基-1，2，3，4-四氢萘(0.0275mL，0.175mmol)相混合以得到白色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲(73mg，94％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69-8.61(m，1H)，8.15(brs，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(brq，1H)，7.68(s，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17-7.14(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.95(d，J＝8.41Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.59(brs，3H)，2.92(brs，3H)，2.80-2.65(m，2H)，2.05(s，3H)，1.91-1.87(m，1H)，1.81-1.71(m，3H)；MS(ESI)m/z：487.3(M+H+)。
实施例255：利用一般方法D，将实施例B45(78mg，0.428mmol)、三乙基胺(52mg，0.513mmol)、实施例A17(150mg，0.428mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(141mg，0.513mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(80mg，35％的收率)。MS(ESI)m/z：530.02(M+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(80mg，0.151mmol)、MCPBA(47mg，0.189mmol)和2.0N甲基胺的THF溶液(0.8mL)相混合以得到1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(48mg，62％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.49(s，9H)，2.27(s，3H)，2.89(s，3H)，3.49-3.56(m，3H)，7.39(s，1H)，7.49(d，1H)，7.74(s，1H)，7.94(br.s，1H)，8.17(d，1H)，8.29(s，1H)，8.62-8.74(m，2H)；MS(ESI)m/z：513.0(M+H+)。
实施例256：利用一般方法D，将实施例B45(84mg，0.460mmol)、三乙基胺(56mg，0.552mmol)、实施例A30(150mg，0.460mmol)和DPPA(152mg，0.552mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2--二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(52mg，22％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.17(t，3H)，1.49(s，9H)，2.03(s，3H)，2.26(s，3H)，2.83(s，3H)，4.11(q，2H)，6.23(s，1H)，7.05(br.s，1H)，7.08(d，1H)，7.38(s，1H)，7.63(s，1H)，7.92(d，1H)，8.08(s，1H)，8.38(s，1H)，8.40(br.s，1H)；MS(ESI)m/z：506.2(M+H+)。
实施例257：将((R)-氨基茚满盐酸盐(81mg，0.475mmol)和三光气(56.4mg，0.19mmol)在甲苯(5ml)中相混合并在110℃下加热搅拌。3小时后加入实施例A39(100mg，0.319mmol)并将反应液在110℃下加热过夜。将反应液冷却至室温，用H2O稀释并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机液用饱和NaHCO3(2x)、H2O(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗残余物用CH2Cl2/己烷研制。通过过滤收集固体，用己烷充分冲洗，然后在过滤器上干燥得到浅褐色固体状的(R)-1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(92mg，62％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，8.19(brs，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(brq，1H)，7.67(s，1H)，7.29-7.16(m，4H)，7.07(d，J＝12.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，5.17-5.07(m，1H)，3.58(brs，3H)，2.90(brs，3H)，2.87-2.74(m，1H)，2.48-2.39(m，1H)，2.04(s，3H)，1.77-1.67(m，2H)；MS(ESI)m/z：473.0(M+H+)。
实施例258：利用与实施例257相类似的方法，将(S)-氨基茚满HCl(81mg，0.477mmol)、三光气(71.0mg，0.239mmol)和实施例A39(100mg，0.319mmol)相混合，然后通过快速柱色谱纯化(EtOAc/己烷)得到米白色固体状的(S)-1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(41mg，27％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，8.19(brs，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(brq，1H)，7.67(s，1H)，7.29-7.16(m，4H)，7.07(d，J＝12.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，5.17-5.07(m，1H)，3.58(brs，3H)，2.90(brs，3H)，2.87-2.74(m，1H)，2.48-2.39(m，1H)，2.04(s，3H)，1.77-1.67(m，2H)；MS(ESI)m/z：473.0(M+H+)。
实施例259：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(80mg，0.25mmol)和实施例A36(91mg，0.25mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(7-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(31mg，25％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.4(s，1H)，8.75(brs，1H)，8.52(s，1H)，8.45(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.2-7.7(m，7H)，7.01(q，J＝4.4Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.32(s，1H)，2.69(d，J＝4.4Hz，2H)，1.25(s，9H)；MS(ESI)m/z：527.0(M+H+)。
实施例260：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(100mg，0.32mmol)和实施例A21(122mg，0.32mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(115mg，66％的收率)。MS(ESI)m/z：551.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(115mg，0.21mmol)先用mCPBA(70％wt，62mg，0.25mmol)然后用2M甲基胺(0.42mL，0.84mmol)处理得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(91mg，82％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的异构体)：δ10.3(s，1H)，8.69(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61(brs，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(brs，1H)，7.65(s，1H)，7.18(d，J＝12.4Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.94(m，1H)，2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.33(m，2H)，2.09(s，3H)，1.98(m，2H)，1.81(m，2H)，1.63(m，2H)，1.24(s，9H)；MS(ESI)m/z：534.2(M+H+)。
实施例261：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(100mg，0.32mmol)和实施例A19(120mg，0.32mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(105mg，62％的收率)；MS(ESI)m/z：537.(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(105mg，0.20mmol)先用mCPBA(70％wt，58mg，0.24mmol)然后用2M甲基胺(0.39mL，0.78mmol)处理得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(61mg，60％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的异构体)：δ10.4(s，1H)，8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.36(m，1H)，7.88(s，1H)，7.85(m，1H)，7.35(m，2H)，6.11(s，1H)，5.97(m，1H)，2.93(d，J＝4.8Hz，3H)，2.42(m，2H)，2.03(s，3H)，1.98(m，2H)，1.81(m，2H)，1.65(m，2H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：520.2(M+H+)。
实施例262：利用一般方法D，将实施例B50(0.061g，0.34mmol)和实施例A38(0.1g，0.34mmol)在三乙基胺(0.1g，1mmol)和DPPA(0.18g，0.67mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(0.061g，38％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.39(s，1H)，8.35-8.33(m，1H)，7.79(s，1H)，7.73(s，1H)，7.32(s，1H)，7.18-7.16(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，6.11(s，1H)，4.58-4.51(m，1H)，3.47(s，3H)，2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，2.00-1.93(m，2H)，1.85-1.64(m，4H)，1.59-1.50(m，2H)；MS(ESI)m/z：476.2(M+H+)。
实施例263：利用一般方法F，将1-异氰酸基萘(0.051g，0.3mmol)和实施例A30(0.1g，0.3mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(萘-1-基)脲(0.115g，77％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，9.05(s，1H)，8.45(s，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.67-7.58(m，3H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝12.4Hz，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.28(s，1H)，4.21-4.16(m，2H)，2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，2.12(s，3H)，1.25(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：496.3(M+H+)。
实施例264：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(100mg，0.32mmol)和实施例A59(110mg，0.32mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(90mg，56％的收率)。MS(ESI)m/z：511.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(87mg，0.17mmol)先用mCPBA(70％wt，50mg，0.20mmol)然后用2M甲基胺(0.34mL，0.68mmol)处理得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(48mg，57％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的异构体)：δ10.4(s，1H)，8.82(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.42(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.85(q，J＝4.4Hz，1H)，7.36(m，2H)，6.14(s，1H)，5.83(brs，1H)，2.97(d，J＝4.4Hz，3H)，1.66(d，J＝6.4Hz，6H)，1.30(s，9H)；MS(ESI)m/z：494.2(M+H+)。
实施例265：向搅拌着的实施例A39(0.100g，0.319mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中在0℃下快速地加入20wt％COCl2的PhMe溶液(0.185ml，0.351mmol)。在0℃下10分钟后加入Et3N(0.200ml，1.436mmol)。将反应液在0℃下继续搅拌10分钟，然后用8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺二盐酸盐(0.068g，0.319mmol)处理。将反应液在室温下搅拌过夜。将反应液用大量的CH2Cl2稀释并用盐水洗涤(2x)。将合并的水溶液用CH2Cl2反萃取(2x)。将合并的有机液用盐水洗涤(1x)，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发并通过反相色谱纯化(MeCN(w/0.1％TFA)/H2O(w/0.1％TFA))。将所得到的TFA盐在MP-碳酸酯树脂的存在下转化成游离碱以得到白色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基)脲(43mg，28％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.37(brs，1H)，8.60(brs，1H)，8.40(brs，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(brq，1H)，7.64(s，1H)，7.09(d，J＝12.4Hz，1H)，6.86-6.84(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.63-3.51(brs，3H)，2.91(brs，3H)，2.69(brs，3H)，2.32-2.30(m，6H)，2.05(s，3H)，1.95-1.91(m，2H)；MS(ESI)m/z：480.2(M+H+)。
实施例266：利用一般方法F，将1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(0.055ml，0.401mmol)和实施例A58(0.131g，0.401mmol)相混合并通过快速柱色谱(EtOAc/己烷)和反相色谱(MeCN(w/0.1％TFA)/H2O(w/0.1％TFA))纯化。将所得到的TFA盐用MP-碳酸酯树脂转化成游离碱以得到浅黄色固体状的1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(70mg，34％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，8.71(s，1H)，8.49(s，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.88(s，1H)，7.53-7.49(m，3H)，7.33-7.27(m，3H)，6.80(s，1H)，6.58(brs，1H)，2.91(brs，3H)，1.53(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：514.0(M+H+)。
实施例267：利用一般方法F，将环己基异氰酸酯(0.051ml，0.399mmol)和实施例A58(0.130g，0.399mmol)相混合并直接通过反相色谱纯化(MeCN(w/0.1％TFA)/H2O(w/0.1％TFA))，碱化(2M Na2CO3)并用EtOAc萃取后得到不纯的产物。将该不纯的产物通过快速柱色谱重新纯化(EtOAc/己烷)得到绒状白色固体状的1-环己基-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(40mg，22％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(brs，1H)，7.74(s，1H)，7.17-7.15(m，2H)，6.95(m，1H)，6.86(s，1H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，6.43(brs，1H)，3.47-3.45(m，1H)，2.85(d，J＝4.80Hz，3H)，1.80-1.77(m，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.52(d，J＝6.8Hz，6H)，1.34-1.14(m，6H)；MS(ESI)m/z：452.2(M+H+)。
实施例268：利用与实施例265相类似的方法，将实施例A39(0.100g，0.319mmol)、20wt％COCl2的PhMe溶液(0.185ml，0.351mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(0.036g，0.319mmol)相混合以得到白色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲(63mg，44％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.37(brs，1H)，8.60(brs，1H)，8.40(brs，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(brq，1H)，7.64(s，1H)，7.09(d，J＝12.4Hz，1H)，6.86-6.84(m，1H)，3.69(brs，3H)，3.52-3.42(m，1H)，3.22-3.08(m，4H)，2.91(brs，3H)，2.81(brs，3H)，2.040(s，3H)，2.02-1.79(m，4H)；MS(ESI)m/z：454.2(M+H+)。
实施例269：利用一般方法F，将1-异氰酸基萘(0.045g，0.26mmol)和实施例A24(0.1g，0.3mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲(0.062g，48％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，9.14(s，1H)，8.56-8.54(m，1H)，8.52(s，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.71-7.59(m，3H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.34(m，2H)，7.10-7.07(m 1H)，6.29(s，1H)，4.23(q，J＝6.8Hz，2H)，2.92(d，J＝4.8Hz，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：482.0(M+H+)。
实施例270：利用一般方法D，将实施例B47(0.071g，0.3mmol)和实施例A12(0.1g，0.33mmol；DP-2201)在三乙基胺(0.09g，0.89mmol)和DPPA(0.16g，0.59mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.075g，47％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，8.73(s，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.34-7.29(m，2H)，6.15-6.10(m，1H)，4.98(s，2H)，3.69(s，3H)，3.10(s，3H)，2.97(d，J＝4.8Hz，3H)，2.90-2.85(m，4H)，1.20(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z：536.2(M+H+)。
实施例271：利用一般方法D，将实施例B44(70mg，0.19mmol)和实施例A4(60mg，0.19mmol)在DPPA(55μL，0.21mmol)和Et3N(30μL，0.21mmol)的存在下相混合以得到4-(2-叔丁基-5-(3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，39％的收率)。然后将其用HCl(4.0M的二恶烷溶液)处理得到1-(2-叔丁基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲HCl盐(40mg，94％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的异构体)：δ9.72(brs，1H)，9.66(brs，1H)，8.82(brs，1H)，8.58(s，1H)，8.38(dd，J＝1.6和7.6Hz，1H)，8.11(brs，1H)，7.98(s，1H)，7.38(m，2H)，4.44(brs，2H)，4.29(brm，4H)，3.35(brm，4H)，1.47(s，9H)，1.31(brm，3H)；MS(ESI)m/z：575.2(M+H+)。
实施例272：利用一般方法B，将实施例B31的氨基甲酸酯(0.123g，0.493mmol)和实施例A3(0.130g，0.411mmol)相混合以得到白色固体状的1-(3-环戊基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.068g，33％)。MS(ESI)m/z：508.0(M+H+)。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-环戊基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.068g，0.134mmol)和MeNH2(2.0M的THF溶液，1.4mL)相混合以得到白色固体状的1-(3-环戊基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.013g，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.92(m，1H)，7.38-7.34(m，2H)，6.11(s，1H)，3.70-3.68(m，6H)，2.99-2.94(m，4H)，1.99-1.94(m，2H)，1.73-1.68(m，2H)，1.67-1.60(m，4H)；MS(ESI)m/z：491.2(M+H+)。
实施例273：利用一般方法D，将2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(75mg，0.360mmol)、DPPA(0.116ml，0.541mmol)和实施例A58(129mg，0.396mmol)相混合并通过快速柱色谱纯化(10％EtOAc/己烷至100％EtOAc)得到白色固体状的1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(111mg，58％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，9.17(s，1H)，8.63-8.61(m，1H)，8.44(s，1H)，8.37-8.35(m，1H)，7.82(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.41-7.38(，1H)，7.29-7.24(m，2H)，6，96(brm，1H)，6.44(brs，1H)，2.86(d，J＝4.4Hz，3H)，1.53(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：532.0(M+H+)。
实施例274：利用一般方法F，将1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(0.1mg，0.534mmol)和实施例A33(0.093mg，0.267mmol)相混合以得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(0.115mg，81％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58(d，J＝10.5Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.35(m，1H)，7.08(brs，1H)，6.27(s，1H)，4.18(q，J＝6Hz，2H)，2.89(brs，3H)，1.24(t，J＝6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：534.0(M+H+)。
实施例275：利用一般方法F，将1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯(0.100g，0.451mmol)和实施例A24(0.141g，0.451mmol)相混合以得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲(0.172g，7％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.54(s，1H)，8.72(brs，1H)，8.49(s，1H)，8.36(m，1H)，8.14(brs，1H)，7.91(s，1H)，7.64(m，2H)，7.38-7.26(m，2H)，7.05(m，1H)，6.27(s，1H)，4.18(q，J＝6Hz，2H)，2.89(d，J＝5.5Hz，3H)，1.25(t，J＝6Hz，3H；.MS(ESI)m/z：534.0(M+H+)。
实施例276：利用一般方法F，将1-异氰酸基苯(0.05g，0.420mmol)和实施例A33(0.146g，0.420mmol)相混合以得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(0.180g，92％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：69.16(s，1H)，8.75(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(d，J＝9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.58(d，J＝10.5Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.44(s，1H)，7.30(m，2H)，7.08(m，1H)，7.00(s，1H)，6.27(s，1H)，4.18(q，J＝5Hz，2H)，2.89(d，J＝5Hz，3H)，1.24(t，J＝6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：466.0(M+H+)。
实施例277：利用一般方法D，将2，3-二氟苯甲酸(0.100g，0.633mmol)和实施例A33(0.219g，0.633mmol)相混合以得到1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2，3-二氟苯基)脲(0.172g，54％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，9.24(s，1H)，8.45(s，1H))，8.22(d，J＝10Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.77(s，1H)，7.58(d，J＝12Hz，1H)，7.18-7.00(m，3H)，6.27(s，1H)，4.17(q，J＝6Hz，2H)，2.90(d，J＝5.5Hz，3H)，1.24(t，J＝6Hz，3H；.MS(ESI)m/z：502.0(M+H+)。
实施例278：利用与实施例265相类似的方法，将实施例A39(100mg，0.319mmol)、20％COCl2的PhMe溶液(0.185ml，0.351mmol)和4-氨基四氢吡喃(32.3mg，0.319mmol)相混合并直接通过反相色谱纯化(MeCN(w/0.1％TFA)/H2O(w/0.1％TFA))得到接近白色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲(46mg，33％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60(brs，1H)，8.13(brs，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(brq，1H)，7.65(s，1H)，7.06(d，J＝12.4Hz，1H)，6.64(d，J＝7.2Hz，1H)，3.81-3.76(m，2H)，3.68-3.57(m，1H)，3.59(brs，3H)，3.39-3.33(m，2H)，2.90(brs，3H)，2.04(s，3H)，1.79-1.76(m，2H)，1.38-1.30(m，2H)；MS(ESI)m/z：441.2(M+H+)。
实施例279：利用与实施例265相类似的方法，将实施例A39(0.100g，0.319mmol)、20wt％COCl2的PhMe溶液(0.185ml，0.351mmol)和1-Cbz-4-氨基哌啶(0.075g，0.319mmol)相混合并通过快速柱色谱纯化(EtOAc/己烷)得到白色固体状的4-(3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)哌啶-1-甲酸苄酯(80mg，44％的收率)。MS(ESI)m/z：574.2(M+H+)。
将4-(3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)哌啶-1-甲酸苄酯(80mg，0.139mmol)在MeOH(5ml)中在10％Pd/C(50％H2O)(98mg，0.046mmol)上氢化(1atm)。3小时后将反应混合物通过Celite过滤，用大量的MeOH冲洗。将合并的滤液浓缩至干。将粗产物通过反相色谱纯化(MeCN(w/0.1％TFA)/H2O(w/0.1％TFA))得到白色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(哌啶-4-基)脲三氟乙酸盐(12mg 15％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.54(brs，1H)，8.38(brm，1H)，8.14(brm，1H)，8.03(brs，1H)，7.84-7.74(m，2H)，7.58(s，1H)，7.02(d，J＝12.4Hz，1H)，6.70(d，J＝7.2Hz，1H)，3.63(m，1H)，3.59(brs，3H)，3.15-3.13(m，2H)，2.97-2.92(m，2H)，2.90(brs，3H)，1.99(s，3H)，1.93-1.89(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)；MS(ESI)m/z：440.2(M+H+)。
实施例280：利用一般方法C，将B18的TROC氨基甲酸酯(80mg，0.25mmol)和实施例A58(83mg，0.254mmol)相混合以得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(43mg，34％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.4(s，1H)，8.82(d，J＝1.6Hz，1H)，8.51(brs，1H)，8.42(dd，J＝1.6和7.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.38(m，1H)，7.06(q，J＝4.8Hz，1H)，6.52(brs，1H)，6.16(s，1H)，2.94(d，J＝4.8Hz，3H)，1.62(d，J＝7.2Hz，6H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z：493.2(M+H+)。
实施例281：利用一般方法F，将实施例A24(100mg，0.320mmol)和α，α，α-三氟-间甲苯基异氰酸酯(0.066ml，0.480mmol)相混合并通过快速柱色谱纯化(5％EtOAc/己烷至100％EtOAc)得到白色固体状的1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(8mg，5％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.47(s，1H)，8.68(brs，1H)，8.46(s，1H)，8.40-8.37(m，1H)，7.88(s，1H)，7.67-7.62(m，3H)，7.34-7.24(m，2H)，7.01(brq，1H)，6.23(s，1H)，4.16(q，J＝6.4Hz，2H)，2.86(d，J＝4.4Hz，3H)，1.23(t，J＝6.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z：500.3(M+H+)。
实施例282：利用一般方法F，将1-异氰酸基苯(0.036g，0.302mmol)和实施例A58(0.1g，0.302mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲(0.94g，70％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.62(s，1H))，8.49(s，1H)，8.42(d，J＝8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，7.50(s，1H)，7.32(m，4H)，7.03(m，2H)，6.50(brs，1H)，3.40(s，1H)，2.91(d，J＝6Hz，3H)，1.60(d，J＝6Hz，6H)；MS(ESI)m/z：446.3(M+H+)。
实施例283：利用一般方法B，将实施例B48的氨基甲酸酯(0.084g，0.401mmol)和实施例A12(0.060g，0.20mmol)相混合以得到白色固体状的1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)脲(0.074g，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(s，1H)，8.74(s，1H)，8.58(d，J＝1.6Hz，1H)，8.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96-7.79(m，3H)，7.46(s，1H)，7.34-7.31(m，2H)，4.50(m，1H)，3.71(s，3H)，2.99(m，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z：451.2(M+H+)。
实施例284：利用一般方法F，将1-异氰酸基萘(0.05g，0.29mmol)和实施例A33(0.1g，0.29mmol)相混合以得到白色固体状的1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲(0.121g，79％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.26(brs，2H)，8.48(s，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.71-7.58(m，4H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11(q，J＝4.8Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.20(q，J＝6.8Hz，2H)，2.92(d，J＝4.8Hz，3H)，1.27(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：516.0(M+H+)。
实施例285：利用一般方法D，将2-氟-5-(三氟甲基(苯甲酸(75mg，0.360mmol)、DPPA(0.116ml，0.541mmol)和实施例A24(124mg，0.396mmol)相混合并通过快速柱色谱纯化(5％EtOAc/己烷至100％EtOAc)得到白色固体状的1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(66mg，35％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.38(brs，1H)，9.18(brs，1H)，8.64-8.62(m，1H)，8.47(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，7.89(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.01(brq，1H)，6.23(s，1H)，4.17(q，J＝7.6Hz，2H)，2.86(d，J＝4.4Hz，3H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：518.2(M+H+)。
实施例286：利用一般方法B，将丙-1-烯-2-基5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸酯(0.06g，0.25mmol)和实施例A24(0.08g，0.25mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲(0.08g，64％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.16(s，1H)，9.00(s，1H)，8.54(s，1H)，8.45(d，J＝6.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.47-7.36(m，2H)，7.13-7.10(m，1H)，6.31(s，1H)，4.28-4.22(m，2H)，2.94(d，J＝4.8Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：496.3(M+H+)。
实施例287：利用一般方法B，将丙-1-烯-2-基5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸酯(0.07g，0.3mmol)和实施例A30(0.096g，0.29mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(0.09g，60％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.12(s，1H)，8.95(s，1H)，8.51(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝4.8Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.25(q，J＝6.8Hz，2H)，2.96(d，J＝4.8Hz，3H)，2.18(s，3H)，1.45(s，9H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：510.2(M+H+)。
实施例288：利用一般方法D，将3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.051g，0.28mmol)和实施例A58(0.09g，0.28mmol)在三乙基胺(0.06g，0.56mmol)和DPPA(0.15g，0.56mmol)的存在下相混合以得到白色固体状的1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(0.085g，60％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.89(s，1H)，8.51(s，1H)，8.44-8.42(m，1H)，7.87(s，1H)，7.35-7.33(m，2H)，7.07-7.04(m 1H)，6.52(brs，1H)，6.17(s，1H)，3.69(s，3H)，2.94(d，J＝4.8Hz，3H)，1.61(d，J＝7.2Hz，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：506.2(M+H+)。
实施例289：利用一般方法D，将实施例B50(0.041g，0.23mmol)和实施例A12(0.069g，0.23mmol)相混合以得到棕色固体状的1-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.033g，30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(s，1H)，8.75(s，1H)，8.58(d，J＝1.6Hz，1H)，8.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96-7.79(m，3H)，7.47(s，1H)，7.35-7.32(m，2H)，4.70(m，1H)，3.71(s，3H)，2.99(m，3H)，2.14-2.09(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.71-1.97(m，2H)；MS(ESI)m/z：477.2(M+H+)。
实施例290：利用一般方法B，将丙-1-烯-2-基5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸酯(0.081g，0.33mmol)和实施例A49(0.11g，0.33mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.09g，52％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(s，1H)，9.02(s，1H)，8.73(s，1H)，8.42(brs，1H)，7.93(s，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.45-7.37(m，2H)，5.89(brs，1H)，3.00(d，J＝4.4Hz，3H)，1.69(d，J＝6.4Hz，6H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/z：511.2(M+H+)。
实施例291：利用一般方法B，将实施例B19的氨基甲酸酯(70mg，0.31mmol)和实施例A36(80mg，0.28mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(7-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(55mg，33％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，8.61(s，1H)，8.58(brs，1H)，8.53(dd，J＝1.6和7.6Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.71(m，2H)，7.64(m，1H)，7.49(s，1H)，7.45(m，2H)，7.33(m，2H)，7.08(q，J＝4.0Hz，1H)，2.78(d，J＝4.0Hz，3H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z：526.2(M+H+)。
实施例292：利用一般方法C，将实施例B20的Troc氨基甲酸酯(80mg，0.27mmol)和实施例A36(96mg，0.27mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(7-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(55mg，33％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.4(s，1H)，8.84(s，1H)，8.60(s，1H)，8.52(dd，J＝1.6和7.6Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.67(m，3H)，7.41(m，4H)，7.09(q，J＝4.0Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.40(s，1H)，2.98(m，1H)，2.77(d，J＝4.0Hz，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z：513.0(M+H+)。
实施例293：利用一般方法F，将3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(50mg，0.274mmol)和实施例A40(70mg，0.274mmol)相混合以得到1-(2-氟-5-(2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(69mg，57％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.2(s，1H)，9.44(s，1H)，8.93(s，1H)，8.72(brs，1H)，8.44(m，2H)，8.16(s，1H)，8.05(brs，1H)，7.52(m，2H)，7.41(m，1H)，7.32(m，2H)，7.22(d，J＝5.6Hz，1H)；MS(ESI)m/z：443.0(M+H+)。
实施例294：利用一般方法C，将实施例B20的Troc氨基甲酸酯(0.145g，0.482mmol)和实施例A26(0.075g，0.0241mmol)相混合以得到白色固体状的1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(0.0612g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.44(s，1H)，8.82(s，1H)，8.53(s，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.31(d，J＝12.4Hz，1H)，7.19(m，1H)，6.31(s，1H)，6.11(s，1H)，3.65(s，3H)，3.04-2.99(m，4H)，2.23(s，3H)，1.30(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：465.2(M+H+)。
实施例295：利用一般方法C，将实施例B20的Troc氨基甲酸酯(0.145g，0.482mmol)和实施例A30(0.079g，0.0241mmol)相混合以得到白色固体状的1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(0.017g，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.31(s，1H)，8.68(s，1H)，8.41(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.17(d，J＝12.4Hz，1H)，7.01(m，1H)，6.25(s，1H)，5.98(s，1H)，4.15(m，1H)，2.91-2.86(m，4H)，2.09(s，3H)，1.24-1.16(m，9H)；MS(ESI)m/z：479.2(M+H+)。
实施例296：利用一般方法C，将实施例B18的TROC氨基甲酸酯(0.152g，0.483mmol)和实施例A62，0.079g，0.241mmol)相混合以得到白色固体状的1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(0.0423g，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)，9.02(s，1H)，8.45(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.10(m，1H)，6.28(s，1H)，6.08(s，1H)，4.18(m，2H)，2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，1.27-1.19(m，12H)；MS(ESI)m/z：495.2(M+H+)。
实施例297：将实施例96的1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(15mg，0.030mmol)的CH2Cl2(1mL)悬浮液用mCPBA(70％，8.94mg，0.036mmol)处理。30分钟后加入甲醇(0.050mL，1.2mmol)和三乙基胺(0.020mL，0.14mmol)并将形成的混合物在40℃下加热过夜。将反应液真空浓缩并通过色谱纯化得到1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-甲氧基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲(8.6mg，59％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.32(s，1H)，8.93(s，1H)，8.72(s，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.20(d，J＝12.3Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.02(s，3H)，3.63(s，3H)，2.09(s，3H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)m/z：481.2(M+H+)。
实施例298：利用一般方法F，将实施例A33(100mg，0.288mmol)和环己基异氰酸酯(0.074ml，0.577mmol)反应以得到白色固体状的1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-环己基脲(37mg，27％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.41(D，J＝11.2Hz，1H)，7.30(brs，1H)，6.80(s，1H)，6.61-6.58(m，2H)，6.28(s，1H)，4.08(q，J＝6.81Hz，2H)，3.40(brm，1H)，2.83(s，3H)，1.75-1.68(m，2H)，1.61-1.55(m，2H)，1.46-1.40(m，1H)，1.25-1.05(m，5H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：472.2(M+H+)，474.2(M+2+H+)。
实施例299：按照与实施例A11相类似的方法，将实施例A41(125mg，0.363mmol)、mCPBA(107mg，0.436mmol)和2M MeNH2的THF溶液反应以得到6-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-8-乙基-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(67mg，0.205mmol)，将其按照一般方法F与环己基异氰酸酯(0.105mL，0.822mmol)反应以得到白色固体状的1-环己基-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(11mg，12％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60(brs，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.79(brm，1H)，7.62(s，1H)，7.05(d，J＝12.4Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.33(brq，2H)，3.43-3.37(m，1H)，2.88(d，J＝4.0Hz，3H)，2.02(s，3H)，1.77-1.73(m，2H)，1.65-1.60(m，2H)，1.52-1.46(m，1H)，1.34-1.05(m，5H)，1.22(brt，3H)；MS(ESI)m/z：453.3(M+H+)。
实施例300：利用一般方法F，将实施例A26(0.100g，0.320mmol)和环己基异氰酸酯(0.041ml，0.320mmol)反应以得到米白色固体状的1-环己基-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(77mg，55％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(s，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.06-7.02(m，2H)，6.54(d，J＝7.6Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.50(s，3H)，3.46-3.36(m，1H)，2.85(d，J＝5.2Hz，3H)，2.03(s，3H)，1.81-1.75(m，2H)，1.73-1.56(m，2H)，1.48-1.45(m，1H)，1.38-1.09(m，5H)；MS(ESI)m/z：438.3(M+H+)。
实施例301：利用一般方法B，将实施例B39(125mg，0.66mmol)和实施例A26(114mg，0.366mmol)反应以得到白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吲唑-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(77mg，40％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.04(brs，1H)，8.41(s，1H)，8.09(dd，J＝8.4和14.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.37(dd，J＝7.6和15.6Hz，1H)，7.20(d，J＝12.0Hz，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.19(s，1H)，3.52(s，3H)，2.86(d，J＝5.2Hz，3H)，2.09(s，3H)，1.72(s，9H)；MS(ESI)m/z：528.3(M+H+)。
实施例302：利用一般方法B，将实施例B39(125mg，0.66mmol)、实施例A28(138mg，0.415mmol)反应以得到白色固体状的1-(1-叔丁基-1H-吲唑-3-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(47mg，21％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.15(brs，1H)，8.42(s，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝4.4和8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝10.4vHz，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.13-7.06(m，2H)，6.18(s，1H)，3.51(s，3H)，2.86(d，J＝4.8Hz，3H)，1.72(s，9H)；MS(ESI)m/z：548.3(M+H+)，550.3(M+2+H+)。
实施例303：利用一般方法D，将3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(50mg，0.27mmol)和实施例A19(0.10g，0.27mmol)在DPPA(65μL，0.30mmol)和Et3N(42μL，0.30mmol)的存在下相混合以得到1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(150mg，0.27mmol)先用mCPBA(70％wt，74mg，0.30mmol)然后用2M甲基胺(1.4mL)处理得到1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲(67mg，46％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的异构体)：δ9.04(s，1H)，8.94(d，J＝2.4Hz，1H)，8.76(brs，1H)，8.46(brd，J＝7.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.74(brq，J＝4.8Hz，1H)，7.38(m，2H)，6.21(s，1H)，6.04(m，1H)，3.73(s，3H)，3.01(d，J＝4.8Hz，3H)，2.49(brs，1H)，2.33(brs，1H)，2.11(s，3H)，2.11(brs，2H)，1.90(brs，2H)，1.74(brs，2H)，1.31(s，9H)；MS(ESI)m/z：533.3(M+H+)。
实施例304：利用一般方法D，将实施例B45(100mg，0.549mmol)、三乙基胺(64mg，0.631mmol)、实施例A58(179mg，0.549mmol)和DPPA(174mg，0.631mmol)相混合以得到1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲(101mg，36％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.68(d，6H)，1.69(s，9H)，2.46(s，3H)，3.00(d，3H)，4.16-4.18(hep，1H)，6.58(br.s，1H)，7.11(br.s，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.59(s，1H)，7.92(s，1H)，8.30(s，1H)，8.49-8.51(m，1H)，8.57(s，1H)，8.69(br.s，1H)；MS(ESI)m/z：506.2(M+H+)。
实施例305：利用一般方法D，将实施例B49(134mg，0.501mmol)、三乙基胺(58mg，0.577mmol)、实施例A13(135mg，0.501mmol)和DPPA(159mg，0.577mmol)相混合，然后通过反相色谱纯化(Biotage C18-25柱，30-100％乙腈/水)得到1-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-基)脲(34mg，12％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，3.69(s，3H)，3.83(s，3H)，6.55(s，1H)，7.30-7.32(m，2H)，7.41-7.42(m，1H)，7.48(d，1H)，7.60(d，1H)，7.91(s，1H)，8.13(s，1H)，8.47-8.49(m，1H)，8.58(s，1H)，9.05(br.s，1H)，9.10-9.25(m，2H)，9.11(s，1H)；MS(ESI)m/z：535.2(M+H+)。
实施例306：利用一般方法D，将2，3-二氟苯甲酸(0.030g，0.190mmol)与DPPA(0.0104g，0.380mmol)在三乙基胺(0.058g，0.569mmol)的存在下在二恶烷(2ml)中在室温下反应1小时，然后用实施例A49(0.062g，0.190mmol)在80℃下处理2小时以得到1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.065g，71％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.31(brs，1H)，9.18(s，1H))，8.72s，1H)，8.47(d，J＝7Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.90(s，1H)，7.86(m，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.12(m，1H)，5.85(brs，1H)，2.90(d，J＝5Hz，3H)，1.67(d，J＝6Hz，6H)；MS(ESI)m/z：483.3(M+H+)。
实施例307：利用一般方法G，将2，2，2-三氯乙基吡啶-3-基氨基甲酸酯(0.060g，0.223mmol)与实施例A49(0.073g，0.223mmol)在N-甲基吡咯烷(0.019g，0.223mmol)的存在下在二恶烷(3ml)中在90℃下反应15小时以得到1-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲(0.025g，25％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，8.79(s，1H)，8.72(s，1H)，8.68(d，J＝2.5Hz，1H)，8.43(d，J＝8Hz，1H)，8.27(m，1H)，8.05(m，1H)，7.92(s，1H)，7.86(m，1H)，7.40(dd，J＝9，5Hz，1H)，7.37(m，2H)，5.85(brs，1H)，2.90(d，J＝5Hz，3H)，1.67(d，J＝6Hz，6H)：MS(ESI)m/z：448.2(M+H+)。
实施例308：利用一般方法F，将1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(0.060g，0.321mmol)与实施例A49(0.060g，0.183mmol)在二氯甲烷(2ml)中反应6小时以得到1-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(0.090g，95％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.52(s，1H)，8.79(brs，1H)，8.75(s，1H)，8.43(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(m，1H)，7.62(m，2H)，7.37(m，2H)，5.85(brs，1H)，2.90(d，J＝5Hz，3H)，1.67(d，J＝6Hz，6H)；MS(ESI)m/z：515.2(M+H+)。
实施例309：利用一般方法F，将1-异氰酸基苯(0.050g，0.420mmol)与实施例A49(0.060g，0.183mmol)在二氯甲烷(2ml)中反应6小时以得到1-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-苯基脲(0.065g，79％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.75(s，1H)，8.68(brs，1H)，8.48(d，J＝8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.89(m，1H)，7.56(m，2H)，7.38(m，4H)，7.10(m，1H)，5.85(brs，1H)，2.90(d，J＝5Hz，3H)，1.67(d，J＝6Hz，6H)；MS(ESI)m/z：447.3(M+H+)。
实施例310：利用一般方法F，将1-异氰酸基萘(0.060g，0.355mmol)与实施例A49(0.060g，0.183mmol)在二氯甲烷(2ml)中反应6小时以得到1-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲，(0.070g，42％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，9.20(s，1H)，8.74(s，1H)，8.57(d，J＝8Hz，1H)，8.27(d，J＝9Hz，1H)，8.17(m，1H)，8.04(m，1H)，7.93(s，1H)，7.77-7.55(m，4H)，7.37(m，2H)，5.85(brs，1H)，2.90(d，J＝5Hz，3H)，1.67(d，J＝6Hz，6H)；MS(ESI)m/z：497.2.2(M+H+)。
实施例311：利用一般方法F，将1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯(0.06g，0.271mmol)与实施例A49(0.06g，0.183mmol)在二氯甲烷(2ml)中反应6小时以得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.080g，80％的收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，8.79(s，1H)，8.74(s，1H)，8.40(d，J＝8Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.93(s，1H)，7.89(m，1H)，7.71(s，2H)，7.40(m，2H)，5.85(brs，1H)，2.90(d，J＝5Hz，3H)，1.67(d，J＝6Hz，6H)：MS(ESI)m/z：549.0(M+H+)。
实施例312：利用一般方法F，将1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯(0.060g，0.293mmol)与实施例A49(0.06g，0.183mmol)在二氯甲烷(2ml)中反应6小时以得到1-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(0.075g，48.2％的收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.51(s，1H)，9.31(s，1H)，8.76(m，2H)，8.50(d，J＝8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.90(m，1H)，7.63(m，1H)，7.52(m，1H)，7.42(s，1H)，7.40(s，1H)，5.85(brs，1H)，2.90(d，J＝5Hz，3H)，1.67(d，J＝6Hz，6H；.MS(ESI)m/z：533.0(M+H+)。
实施例313：利用一般方法F，将3-异氰酸基苄腈(0.06g，0.416mmol)与实施例A49(0.06g，0.183mmol)在二氯甲烷(2ml)中反应6小时以得到1-(3-氰基苯基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.068g，79％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.51(s，1H)，8.83(s，1H)，8.75(s，1H)，8.43(d，J＝8Hz，1H)，8.11(m，1H)，7.93(s，1H)，7.89(m，1H)，7.75(m，1H)，7.60(t，J＝8Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.37(m，2H)，5.85(brs，1H)，2.90(d，J＝5Hz，3H)，1.67(d，J＝6Hz，6H)；MS(ESI)m/z：472.2(M+H+)。
实施例314：利用一般方法F，将异氰酸基环己烷(0.050g，0.399mmol)与实施例A49(0.070g，0.214mmol)在吡啶(2ml)中在50℃下反应3小时以得到1-环己基-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.03g，31％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，8.47d，J＝9Hz，1H)，8.31(brs，1H)，7.88(s，2H)，7.27(m，2H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，5.87(brs，1H)，3.58(m，1H)，3.00(d，J＝5Hz，3H)，1.95-1.20(m，10H)，1.70(d，J＝6Hz，6H)；MS(ESI)m/z：453.3(M+H+)。
实施例315：利用一般方法F，将异氰酸基环己烷(0.050g，0.399mmol)与实施例A12(0.070g，0.234mmol)在吡啶(2ml)中在50℃下反应3小时以得到1-环己基-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(0.045g，45％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.50(d，J＝9Hz，1H)，8.31(brs，1H)，7.88(s，2H)，7.29(m，2H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.58(m，1H)，3.00(d，J＝5Hz，3H)，1.95-1.20(m，10H)；MS(ESI)m/z：425.2(M+H+)。
实施例316：利用一般方法F，将异氰酸基环己烷(0.100g，0.799mmol)与实施例A28(0.100g，0.301mmol)在吡啶(2ml)中在50℃下反应2小时以得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-环己基脲(0.082g，60％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，8.32(brs，1H))，8.17(d，J＝9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.43(d，J＝11.5Hz，1H)，7.08(m，1H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.49(s，3H)，3.41(m，1H)，2.86(d，J＝5Hz，3H)，1.85-1.45(m，5H)，1.35-1.20(m，5H)；MS(ESI)m/z：458.1(M+H+)。
实施例317：利用一般方法F，将1-异氰酸基苯(0.050g，0.420mmol)与实施例A28(0.070g，0.210mmol)在乙酸乙酯(2ml)中反应13小时以得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲(0.080g，84％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，8.68(brs，1H))，8.40(s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.53(d，J＝11.5Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.26(m，1H)，7.10(m，1H)，6.96(m，1H)，6.15(s，1H)，3.49(s，3H)，2.86(d，J＝5Hz，3H)；MS(ESI)m/z：452.0(M+H+)。
实施例318：利用一般方法F，将1-异氰酸基萘(0.050g，0.296mmol)与实施例A28(0.070g，0.210mmol)在乙酸乙酯(2ml)中在室温下反应13小时以得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲(0.07g，67％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，2H)，8.40(s，1H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)，8.14(d，J＝9Hz，1H)，7.98(d，J＝7Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.60(m，3H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.26(m，1H)，6.16(s，1H)，3.49(s，3H)，2.86(d，J＝5Hz，3H)；MS(ESI)m/z：502.0(M+H+)。
实施例319：利用一般方法F，将1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯(0.070g，0.316mmol)与实施例A28(0.070g，0.210mmol)在乙酸乙酯(2ml)中反应13小时以得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(0.104g，89％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.54(s，1H)，8.83(brs，1H))，8.43(s，1H)，8.12(m，2H)，7.77(s，1H)，7.65-7.50(m，3H)，7.12(m，1H)，6.15(s，1H)，3.52(s，3H)，2.86(d，J＝5Hz，3H)；MS(ESI)m/z：555.0(M+H+)。
实施例320：利用一般方法F，将1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯(0.070g，0.341mmol)与实施例A28(0.070g，0.210mmol)在乙酸乙酯(2ml)中反应13小时以得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(0.095g，84％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.41(brs，1H)，9.31(brs，1H))，8.57(dd，J＝7，2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.22(d，J＝9Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.58(d，J＝11.5Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.40(m，1H)，7.10(m，1H)，6.15(s，1H)，3.51(s，3H)，2.86(d，J＝5Hz，3H)；MS(ESI)m/z：538.0(M+H+)。
实施例321：利用一般方法F，将3-异氰酸基苄腈(0.050g，0.347mmol)与实施例A28(0.070g，0.210mmol)在乙酸乙酯(2ml)中反应13小时以得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(0.090g，90％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.42(s，1H)，8.86(brs，1H)，8.44(s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.77(s，1H)，7.63(m，1H)，7.58(d，J＝11.5Hz，1H)，7.51(t，J＝7Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.14(m，1H)，6.19(s，1H)，3.52(s，3H)，2.86(d，J＝5Hz，3H)；MS(ESI)m/z：477.0(M+H+)。
实施例322：利用一般方法D，将2，3-二氟苯甲酸(0.071g，0.449mmol)、三乙基胺(0.091g，0.898mmol)、DPPA(0.124g，0.449mmol)和实施例A28(0.100g，0.299mmol)相混合以得到1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2，3-二氟苯基)脲(0.070g，48％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.26(brs，1H)，9.22(brs，1H))，8.42(s，1H)，8.20(d，J＝10Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.77(s，1H)，7.57(d，J＝12Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.04(m，1H)，6.18(s，1H)，3.51(s，3H)，2.86(d，J＝5Hz，3H)；MS(ESI)m/z：488.0(M+H+)。
实施例323：利用一般方法F，将异氰酸基环己烷(0.100g，0.799mmol)与实施例A62(0.100g，0.304mmol)在吡啶(2ml)中在50℃下反应得到1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-环己基脲(0.075g，54％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，8.40(s，1H))，7.71(s，1H)，7.45(s，1H)，7.32(brs，2H)，7.04(m，1H)，6.24(s，1H)，6.11(d，J＝8Hz，1H)，6.25(s，1H)，6.00(s，1H)，4.15(q，J＝6Hz，2H)，3.43(m，1H)，2.86(d，J＝5Hz，3H)，1.85-1.50(m，5H)，1.35-1.20(m，5H)，1.20(t，J＝6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：454.1(M+H+)。
实施例324：利用一般方法C，将2，2，2-三氯乙基3-异丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(0.077g，0.255mmol)与实施例A62(0.070g，0.213mmol)在二恶烷(2ml)中在N-甲基吡咯烷(0.018g，0.213mmol)的存在下在80℃下反应4小时以得到1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲(0.080g，78％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.2(s，1H)，9.00(s，1H))，8.43(s，1H)，7.75(s，1H)，7.54(d，J＝2.5Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.06(m，1H)，6.25(s，1H)，6.00(s，1H)，4.15(q，J＝6Hz，2H)，2.90(m，1H)，2.87(d，J＝6Hz，3H)，1.20(m，9H)；MS(ESI)m/z：481.2(M+H+)。
实施例325：利用一般方法D，将3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(50mg，0.27mmol)和实施例A21(0.102g，0.27mmol)在DPPA(65μL，0.30mmol)和Et3N(42μL，0.30mmol)的存在下相混合以得到1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲。
利用与实施例A1相类似的方法，将1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(150mg，0.27mmol)先用mCPBA(70％wt，74mg，0.30mmol)然后用2M甲基胺(1.4mL)处理得到1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲(85mg，58％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要的异构体)：δ9.00(s，1H)，8.86(d，J＝2.0Hz，1H)，8.71(brs，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(q，J＝4.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.26(d，J＝12.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，6.06(brm，1H)，3.71(s，3H)，3.01(d，J＝4.4Hz，3H)，2.42(brs，2H)，2.18(s，3H)，2.07(brs，2H)，1.90(brs，2H)，1.72(brs，2H)，1.29(s，9H)；MS(ESI)m/z：547.2(M+H+)。
以下实施例通过流程1-12、一般方法A-G、以上实施例所述的方法和WO 2006/071940所述的方法制得。
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-叔丁基-4-甲基异噁唑-3-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-异丙基脲、
(R)-1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-苯基乙基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)脲、
1-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-异丙基脲、
1-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-(2-羟基乙基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-环己基脲、
1-环己基-3-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(4-氰基-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-环己基脲、
1-环己基-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(8-(2-羟基乙基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-((1R，2R)-2-甲基环己基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-((1S，2S)-2-甲基环己基)脲和
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-((1R，4R)-4-甲基环己基)脲。
以下实施例通过流程1-12、一般方法A-G、以上实施例所述的方法和WO 2006/071940所述的方法制得。
1-(4-叔丁基噻吩-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-甲基噻吩-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-氯噻吩-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-氟噻吩-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-甲基噻吩-2-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(1-叔丁基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(1-叔丁基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡咯-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-4-氯-1H-吡咯-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(5-叔丁基-4-甲基异噁唑-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(4-叔丁基呋喃-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-氯呋喃-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-氟呋喃-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-甲基呋喃-2-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-环丙基-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-异丙基脲、
(R)-1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(1-苯基乙基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)脲、
1-(5-(1-环戊基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-异丙基脲、
1-(2-氟-5-(1-((3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-异丙基脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(4-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(5-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-环己基-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-环己基-3-(5-(1-环戊基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-环己基-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(1-((3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(1-((3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(1-(1-羟基丙烷-2-基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-环己基脲、
1-环己基-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-氰基-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-环己基脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-((1R，2R)-2-甲基环己基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-((1S，2S)-2-甲基环己基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-((1R，4R)-4-甲基环己基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(1-环戊基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(3-环戊基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲、
1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲、
1-(3-环戊基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-((3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-((3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-4-甲基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-4-氯异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-4-氟异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-4-甲基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基-4-氯异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基-4-氟异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-氯-1H-咪唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-氟-1H-咪唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲和
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲。
B-Raf(V600E)激酶测定法：
通过监测从与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶系统偶联的反应形成的ADP来测定B-Raf(V600E)激酶的活性(例如Schindler等人，Science(2000)289，1938-1942)。在该测定法中，通过分光光度法连续监测NADH的氧化(因而在A340nm处降低)。反应混合物(100μl)含有在60mM Tris缓冲液中的B-Raf(V600E)激酶(2.1nM标称浓度)、未磷酸化的全长MEK1(45nM)、MgCl2(13mM)、丙酮酸激酶(3.5个单位)、乳酸脱氢酶(5.5个单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)，所述缓冲液(pH7.5)含有0.13％辛基葡糖苷和3.5％DMSO浓度。将供试化合物与反应混合物在30℃下温育2小时或4小时。通过加入ATP(0.2mM最终浓度)引发反应。在PolarstarOptima平板读数器(BMG)上于30℃连续监测340nm处的吸光度达3小时。采用1.5小时至2.5小时的时帧(time frame)计算反应速率。通过与对照(即没有供试化合物)的反应速率进行比较，得到抑制百分比。采用在GraphPadPrism软件包中应用的软件程序，由一系列在一定范围的抑制剂浓度下测定的抑制百分数值计算IC50值。
用于筛选的B-Raf(V600E)蛋白质序列：
EDRNRMKTLGRRDSSDDWEIPDGQITVGQRIGSGSFGTVYKGKWHGDVAVKMLNVTAPTPQQLQAFKNEVGVLRKTRHVNILLFMGYSTKPQLAIVTQWCEGSSLYHHLHIIETKFEMIKLIDIARQTAQGMDYLHAKSIIHRDLKSNNIFLHEDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLSGSILWMAPEVIRMQDKNPYSFQSDVYAFGIVLYELMTGQLPYSNINNRDQII FMVGRGYLSPDLSKVRSNCPKAMKRLMAECLKKKRDERPLFPQILASIELLARSLPKIHR(SEQ.ID NO.1)
用于筛选的MEK1蛋白序列：
MELKDDDFEKISELGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHECNSPYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKKAGRIPEQILGKVSIAVIKGLTYLREKHKIMHRDVKPSNILVNSRGEIKLCDFGVSGQLIDSMANSFVGTRSYMSPERLQGTHYSVQSDIWSMGLSLVEMAVGRYPIPPPDAKELELMFGCQVEGDAAETPPRPRTPGRPLSSYGMDSRPPMAIFELLDYIVNEPPPKLPSGVFSLEFQDFVNKCLIKNPAERADLKQLMVHAFIKRSDAEEVDFAGWLCSTIGLNQPSTPTHAAGV (SEQ.ID NO.2)
C-Raf激酶测定法：
通过监测从与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶系统偶联的反应形成的ADP来测定C-Raf激酶的活性(例如Schindler等人，Science(2000)289，1938-1942)。在该测定法中，通过分光光度法连续监测NADH的氧化(因而在A340nm处降低)。反应混合物(100μl)含有在60mM Tris缓冲液中的C-Raf激酶(0.28nM标称浓度，可从阿普斯德特公司(Upstate)获得，目录号14-352)、未磷酸化的全长MEK1(27nM)、MgCl2(13mM)、丙酮酸激酶(3.5个单位)、乳酸脱氢酶(5.5个单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)，所述缓冲液(pH7.5)含有0.13％辛基葡糖苷和3.5％DMSO浓度。将供试化合物与反应混合物在30℃下温育2小时或4小时。通过加入ATP(0.2mM最终浓度)引发反应。在Polarstar Optima平板读数器(BMG)上于30℃连续监测340nm处的吸光度达3小时。采用1.0小时至2.0小时的时帧计算反应速率。通过与对照(即没有供试化合物)的反应速率进行比较，得到抑制百分比。采用在GraphPad Prism软件包中应用的软件程序，由一系列在一定范围的抑制剂浓度下测定的抑制百分数值计算IC50值。
一般而言，利用上述测定条件，本文公开的化合物1-325在0.2-2μM浓度下对V600E BRaf和CRaf激酶具有＞50％的抑制活性。
细胞培养：从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，Rockville，MD)得到A-375细胞。简言之，使细胞在达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中于37摄氏度和5％CO2、95％湿度下生长，所述培养基含有4.5g/L葡萄糖、6mM L-谷氨酰胺和10％经验证的胎牛血清(英杰(Invitrogen)公司，Carlsbad，CA)。使细胞扩增直至达到80％汇合，此时将它们进行传代培养或收获以供测定用。
细胞增殖测定法：将供试化合物的系列稀释液分配在96孔黑色透明底平板(Corning，康宁(Corning)公司，NY)中。然后向每孔在生长培养基中加入5000个细胞(A375)。将平板在37摄氏度、5％CO2、95％湿度下温育72小时。在温育期结束时，向每孔加入Cell Titer Blue(普洛麦格(Promega)公司，麦迪逊，WI)，并在37摄氏度、5％CO2、95％湿度下温育另外4.5小时。然后在BMG Fluostar Optima(BMG，Durham，NC)上读取平板，激发波长为544nm，发射波长为612nm。利用Prism软件(Graphpad，圣地亚哥，CA)分析数据以计算IC50值。
一般而言，利用上述测定条件，本文公开的化合物1-325在1-10μM浓度下对A375细胞具有＞50％的抑制活性。
本文提到或涉及的所有参考文献引入本公开内容作为参考。
序列表
<110>DECIPHERA PHARMACEUTICALS，LLC
Flynn，Daniel L
Petillo，Peter A
Kaufman，Michael D
Patt，William C
<120>用于治疗增殖性疾病的激酶抑制剂
<130>38514-PCT
<140>PCTUS0778408
<141>2007-09-13
<150>US 60/844,552
<151>2006-09-14
<160>2
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>294
<212>PRT
<213>人
<220>
<221>MISC_FEATURE
<223>B-Raf(V600E)
<400>1
Glu Asp Arg Asn Arg Met Lys Thr Leu Gly Arg Arg Asp Ser Ser Asp
1 5 10 15
Asp Trp Glu Ile Pro Asp Gly Gln Ile Thr Val Gly Gln Arg Ile Gly
20 25 30
Ser Gly Ser Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Lys Trp His Gly Asp Val
35 40 45
Ala Val Lys Met Leu Asn Val Thr Ala Pro Thr Pro Gln Gln Leu Gln
50 55 60
Ala Phe Lys Asn Glu Val Gly Val Leu Arg Lys Thr Arg His Val Asn
65 70 75 80
Ile Leu Leu Phe Met Gly Tyr Ser Thr Lys Pro Gln Leu Ala Ile Val
85 90 95
Thr Gln Trp Cys Glu Gly Ser Ser Leu Tyr His His Leu His Ile Ile
100 105 110
Glu Thr Lys Phe Glu Met Ile Lys Leu Ile Asp Ile Ala Arg Gln Thr
115 120 125
Ala Gln Gly Met Asp Tyr Leu His Ala Lys Ser Ile Ile His Arg Asp
130 135 140
Leu Lys Ser Asn Asn Ile Phe Leu His Glu Asp Leu Thr Val Lys Ile
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Gly Asp Phe Gly Leu Ala Thr Glu Lys Ser Arg Trp Ser Gly Ser His
165 170 175
Gln Phe Glu Gln Leu Ser Gly Ser Ile Leu Trp Met Ala Pro Glu Val
180 185 190
Ile Arg Met Gln Asp Lys Asn Pro Tyr Ser Phe Gln Ser Asp Val Tyr
195 200 205
Ala Phe Gly Ile Val Leu Tyr Glu Leu Met Thr Gly Gln Leu Pro Tyr
210 215 220
Ser Asn Ile Asn Asn Arg Asp Gln Ile Ile Phe Met Val Gly Arg Gly
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275 280 285
Leu Pro Lys Ile His Arg
290
<210>2
<211>333
<212>PRT
<213>人
<220>
<22l>MISC_FEATURE
<223>MEKl
<400>2
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Gly Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser His Lys Pro Ser Gly Leu
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Val Met Ala Arg Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro Ala Ile Arg
35 40 45
Asn Gln Ile Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Pro
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325 330
Claims (98)
1、式Ia化合物：
其中E1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和萘基；
其中A选自苯基、萘基、C3-C8碳环基、茚满基、四氢萘基、茚基、G1、G2、G3、G4和-CHR4R8；
G1是选自下列的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；
G2是选自下列的稠合的二环杂芳基：吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢羟基嘌呤基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚胺基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪基吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂
基、苯并二氮杂基、苯并氧杂基和苯并氧氮杂
基；
G3是选自下列的非稠合的二环杂芳基：吡啶基嘧啶基、嘧啶基嘧啶基、噁唑基嘧啶基、噻唑基嘧啶基、咪唑基嘧啶基、异噁唑基嘧啶基、异噻唑基嘧啶基、吡唑基嘧啶基、三唑基嘧啶基、噁二唑基嘧啶基、噻二唑基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氧代硫代吗啉基嘧啶基和硫代吗啉基嘧啶基；
G4是选自下列的杂环基：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
基、氧杂
基、二氮杂基、托烷基和高托烷基；
A环可任选地被一个或多个-X1-A1部分所取代；
X1选自-(CH2)n-(O)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(S)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C＝O)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C(＝O)-NR3)r-(CH2)n-和-(CH2)n-(SO2-NR3)r-(CH2)n-，其中亚烷基中的任何一个可以是直链或支链的；
X2选自C1-C6烷基、支链C2-C6烷基和直接键，其中E1直接连接到式Ia的NR3基团上；
A1选自氢、芳基、G1、G2、G3、G4、C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、-N(R4)2、-R5、-C(O)N(R4)2、C(O)R5、C1-C6烷氧基和其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷氧基；
当A和A1具有一个或多个可取代的sp2-杂化碳原子时，各个sp2杂化碳原子可任选地被Z1或Z3取代基所取代；
当A和A1具有一个或多个可取代的sp3-杂化碳原子时，各个sp3杂化碳原子可任选地被Z2或Z3取代基所取代；
当A和A1具有一个或多个可取代的氮原子时，各个氮原子可任选地被Z4取代基所取代；
各Z1独立地并且单独地选自氢、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)2NC1-C6烷基、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n、(R4)2NC2-C6烷基O-(CH2)n、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、(R4)2N-CO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基-、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NSO2-、-SOR3、(R4)2NSO2-、-SO2R3、-SOR4、-C(＝O)R6、-C(＝NOH)R6、-C(＝NOR3)R6、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、苯氧基、-(CH2)n-O-(CH2)n-G1、-(CH2)n-O-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、-S(O)2R5、-N＝S(O)R6R8、-S(O)(＝NR3)R6、-(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、-(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)2R8、-S(O)2NHC(O)R8、-(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5、-(CH2)nS(O)2NH(CH2)qR5、-CH(OH)(CH2)pR5、-CH(OH)CH(OH)R4、-(CH2)nN(R4)2、-(CH2)nR5、-C(＝NH)R5、-C(＝NH)N(R4)2、-C(＝NOR3)R5、-C(＝NOR3)N(R4)2和-NHC(＝NH)R8；
如果Z1含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z2独立地并且单独地选自氢、芳基、C1-C6烷基、C3-C8碳环基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-、(R4)2N-、(R4)2NC1-C6烷基-、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n-、(R4)2NC2-C6烷基O-(CH2)n-、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、(R4)2N-CO-C1-C6烷基-、羧基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-SO2R5、-SO2R8、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-C(O)R8、＝O、＝NOH、＝N(OR6)、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)n-O-(CH2)n-G1、-(CH2)n-O-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、-(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、-(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)2R8、-(CH2)NHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2R5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5和-(CH2)nR5；
如果Z2含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z3独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中的烷基可以是部分地或全部氟代的氟烷基、氰基、羟基、甲氧基、氧代、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、-N(R4)-C(＝O)R8、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-N(R4)SO2R5、-N(R4)SO2R8、-(CH2)n-N(R3)2、-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-C(＝O)R5、-C(＝O)R8和硝基；
如果Z3含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z4独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基-O-C2-C6烷基、(R4)2N-CO-C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO2R8、-COR8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)q-O-(CH2)n-G1、-(CH2)q-O-(CH2)n-G4、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-G4、-(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)qC(O)R5、-(CH2)qOC(O)R5、-(CH2)qR5、-(CH2)qNR4(CH2)qR5和-(CH2)qO(CH2)qR5；
如果Z4含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z6独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-OR4、C1-C6烷硫基、(R3)2N-、(R4)2N-、-R5、-N(R3)COR8、-N(R4)COR8、-N(R3)SO2R6-、-CON(R3)2、-CON(R4)2、-COR5、-SO2N(R4)2、卤素、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、氰基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷氧基、-O-(CH2)q-N(R4)2、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-O-烷基、-O-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-(NR3)r-(CH2)n-R17、-(O)r-R17、-(S)r-R17和-(CH2)r-R17；
如果Z6含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
其中各R3独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基和Z3-取代的苯基；
各R4独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C1-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支链二羟基C1-C6烷基、-(CH2)p-N(R7)2、-(CH2)p-R5、-(CH2)p-C(O)N(R7)2、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17；
各R5独立地并且单独地选自
并且其中符号(##)是R5基团的连接点；
各R6独立地并且单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、苯基、G1和G4；
各R7独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、二羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链二羟基C2-C6烷基、-(CH2)q-R5、-(CH2)n-C(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17；
各R8独立地并且单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中的烷基是部分地或全部氟代的氟烷基、C3-C8碳环基、Z3-取代的苯基、Z3-取代的苯基C1-C6烷基、Z3-取代的G1、Z3-取代的G1-C1-C6烷基、Z2-取代的G4、Z2-取代的G4-C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、N(R3)2、N(R4)2和R5；
各R10独立地并且单独地选自CO2H、CO2C1-C6烷基、CO-N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)2；
R16独立地并且单独地选自氢、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中的烷基可以是部分地或全部氟代的氟烷基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中的烷基可以是部分地或全部氟代的C1-C6氟烷氧基、-N(R3)2、-N(R4)2、C2-C3炔基和硝基；
各R17选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁唑啉、噁唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、氮杂
基、氧杂
基、二氮杂
基、吡咯烷基和哌啶基；
其中R17可进一步被一个或多个Z2、Z3或Z4基团所取代；
R19是H或C1-C6烷基；
其中两个R3或R4基团独立地并且单独地选自C1-C6烷基和支链C3-C6烷基、羟基烷基和烷氧基烷基并且连接到相同的氮原子上，所述的基团可环化以形成C3-C7杂环基环；
并且k是1或2；n是0-6；p是1-4；q是2-6；r是0或1；t是1-3。
2、权利要求1所述的具有式1b的化合物
3、权利要求2所述的具有式Ic的化合物
4、权利要求3所述的具有式Id的化合物
其中A1选自支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
5、权利要求4所述的具有式Ie的化合物
6.权利要求4所述的具有式1f的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
7.权利要求3所述的具有式Ig的化合物
其中A1选自支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
8.权利要求7所述的具有式Ih的化合物
9.权利要求7所述的具有式Ii的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
10.权利要求2所述的具有式Ij的化合物
其中A1选自支链Z2-取代的C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
11.权利要求10所述的具有式Ik的化合物
12.权利要求10所述的具有式Il的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
13.权利要求2所述的具有式Im的化合物
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
14.权利要求13所述的具有式In的化合物
15.权利要求13所述的具有式Io的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
16.权利要求2所述的具有式Ip的化合物
其中A1选自Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
17.权利要求16所述的具有式Iq的化合物
18.权利要求16所述的具有式Ir的化合物
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
19.权利要求2所述的具有式Is的化合物
其中虚线键是饱和或不饱和键；
并且其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
20.权利要求19所述的具有式It的化合物
21.权利要求19所述的具有式Iu的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
22.权利要求2所述的具有式Iv的化合物
其中虚线键是饱和或不饱和键；
并且其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
23.权利要求22所述的具有式Iw的化合物
24.权利要求22所述的具有式Ix的化合物
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
25.权利要求2所述的具有式Iy的化合物
其中A1选自Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
26.权利要求25所述的具有式Iz的化合物
27.权利要求25所述的具有式Iaa的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
28.权利要求2所述的具有式Ibb的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
29.权利要求28所述的具有式Icc的化合物
30.权利要求28所述的具有式Idd的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
31.权利要求2所述的具有式Iee的化合物
其中Q1和Q2单独地并且独立地选自N和CH；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
32.权利要求31所述的具有式Iff的化合物
33.权利要求31所述的具有式Igg的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
34.权利要求2所述的具有式Ihh的化合物
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
35.权利要求34所述的具有式Iii的化合物
36.权利要求34所述的具有式Ijj的化合物
并且其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
37.权利要求2所述的具有式Ikk的化合物
其中Q6是N或C-A1；
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
38.权利要求37所述的具有式Ill的化合物
39.权利要求37所述的具有式Imm的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
40.权利要求2所述的具有式Inn的化合物
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
41.权利要求40所述的具有式Ioo的化合物
42.权利要求40所述的具有式Ipp的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
43.权利要求2所述的具有式Iqq的化合物
其中Q3、Q4和Q5选自N-A1和C-A1并且Q3、Q4或Q5中仅有一个是N-A1；
并且其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
44.权利要求43所述的具有式Irr的化合物
45.权利要求43所述的具有式Iss的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
46.式IIa化合物
其中Q1和Q2之一是N，另一个是CR3；
其中E1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和萘基；
其中A选自苯基、萘基、C3-C8碳环基、茚满基、四氢萘基、茚基、G1、G2、G3、G4和-CHR4R8；
G1是选自下列的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；
G2是选自下列的稠合的二环杂芳基：吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢羟基嘌呤基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚胺基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪基吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂基、苯并二氮杂基、苯并氧杂
基和苯并氧氮杂
基；
G3是选自下列的非稠合的二环杂芳基：吡啶基嘧啶基、嘧啶基嘧啶基、噁唑基嘧啶基、噻唑基嘧啶基、咪唑基嘧啶基、异噁唑基嘧啶基、异噻唑基嘧啶基、吡唑基嘧啶基、三唑基嘧啶基、噁二唑基嘧啶基、噻二唑基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氧代硫代吗啉基嘧啶基和硫代吗啉基嘧啶基；
G4是选自下列的杂环基：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
基、氧杂
基、二氮杂
基、托烷基和高托烷基；
A环可任选地被一个或多个-X1-A1部分所取代；
X1选自-(CH2)n-(O)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(S)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C＝O)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C(＝O)-NR3)r-(CH2)n-和-(CH2)n-(SO2-NR3)r-(CH2)n-，其中亚烷基中的任何一个可以是直链或支链；
X2选自C1-C6烷基、支链C2-C6烷基和直接键，其中E1直接连接到式Ia的NR3基团上；
A1选自氢、芳基、G1、G2、G3、G4、C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、-N(R4)2、-R5、-C(O)N(R4)2、C(O)R5、C1-C6烷氧基和其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷氧基；
当A和A1具有一个或多个可取代的sp2-杂化碳原子时，各个sp2杂化碳原子可任选地被Z1或Z3取代基所取代；
当A和A1具有一个或多个可取代的sp3-杂化碳原子时，各个sp3杂化碳原子可任选地被Z2或Z3取代基所取代；
当A和A1具有一个或多个可取代的氮原子时，各个氮原子可任选地被Z4取代基所取代；
各Z1独立地并且单独地选自氢、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)2NC1-C6烷基、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n、(R4)2NC2-C6烷基O-(CH2)n、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、(R4)2N-CO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基-、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NSO2-、-SOR3、(R4)2NSO2-、-SO2R3、-SOR4、-C(＝O)R6、-C(＝NOH)R6、-C(＝NOR3)R6、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、苯氧基、-(CH2)n-O-(CH2)n-G1、-(CH2)n-O-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、-S(O)2R5、-N＝S(O)R6R8、-S(O)(＝NR3)R6、-(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、-(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)2R8、-S(O)2NHC(O)R8、-(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5、-(CH2)nS(O)2NH(CH2)qR5、-CH(OH)(CH2)pR5、-CH(OH)CH(OH)R4、-(CH2)nN(R4)2、-(CH2)nR5、-C(＝NH)R5、-C(＝NH)N(R4)2、-C(＝NOR3)R5、-C(＝NOR3)N(R4)2和-NHC(＝NH)R8；
如果Z1含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z2独立地并且单独地选自氢、芳基、C1-C6烷基、C3-C8碳环基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-、(R4)2N-、(R4)2NC1-C6烷基-、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n-、(R4)2NC2-C6烷基O-(CH2)n-、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、(R4)2N-CO-C1-C6烷基-、羧基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-SO2R5、-SO2R8、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-C(O)R8、＝O、＝NOH、＝N(OR6)、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)n-O-(CH2)n-G1、-(CH2)n-O-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、-(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、-(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)2R8、-(CH2)NHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2R5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5和-(CH2)nR5；
如果Z2含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z3独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中的烷基可以是部分地或全部氟代的氟烷基、氰基、羟基、甲氧基、氧代、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、-N(R4)-C(＝O)R8、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-N(R4)SO2R5、-N(R4)SO2R8、-(CH2)n-N(R3)2、-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-C(＝O)R5、-C(＝O)R8和硝基；
如果Z3含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z4独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基-O-C2-C6烷基、(R4)2N-CO-C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO2R8、-COR8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)q-O-(CH2)n-G1、-(CH2)q-O-(CH2)n-G4、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-G4、-(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)qC(O)R5、-(CH2)qOC(O)R5、-(CH2)qR5、-(CH2)qNR4(CH2)qR5和-(CH2)qO(CH2)qR5；
如果Z4含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
各Z6独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-OR4、C1-C6烷硫基、(R3)2N-、(R4)2N-、-R5、-N(R3)COR8、-N(R4)COR8、-N(R3)SO2R6-、-CON(R3)2、-CON(R4)2、-COR5、-SO2N(R4)2、卤素、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、氰基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷氧基、-O-(CH2)q-N(R4)2、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-O-烷基、-O-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-(NR3)r-(CH2)n-R17、-(O)r-R17、-(S)r-R17和-(CH2)r-R17；
如果Z6含有烷基或亚烷基，所述的基团可进一步被一个或多个C1-C6烷基所取代；
其中各R3独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基和Z3-取代的苯基；
各R4独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C1-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支链二羟基C1-C6烷基、-(CH2)p-N(R7)2、-(CH2)p-R5、-(CH2)p-C(O)N(R7)2、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17；
各R5独立地并且单独地选自
并且其中符号(##)是R5基团的连接点；
各R6独立地并且单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、苯基、G1和G4；
各R7独立地并且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、二羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链二羟基C2-C6烷基、-(CH2)q-R5、-(CH2)n-C(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17；
各R8独立地并且单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中烷基是部分地或全部氟代的氟烷基、C3-C8碳环基、Z3-取代的苯基、Z3-取代的苯基C1-C6烷基、Z3-取代的G1、Z3-取代的G1-C1-C6烷基、Z2-取代的G4、Z2-取代的G4-C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、N(R3)2、N(R4)2和R5；
各R10独立地并且单独地选自CO2H、CO2C1-C6烷基、CO-N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)2；
R16独立地并且单独地选自氢、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中的烷基可以是部分地或全部氟代的氟烷基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中的烷基可以是部分地或全部氟代的C1-C6氟烷氧基、-N(R3)2、-N(R4)2、C2-C3炔基和硝基；
各R17选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁唑啉、噁唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、氮杂
基、氧杂
基、二氮杂
基、吡咯烷基和哌啶基；
其中R17可进一步被一个或多个Z2、Z3或Z4基团所取代；
R19是H或C1-C6烷基；
其中两个R3或R4基团独立地并且单独地选自C1-C6烷基和支链C3-C6烷基、羟基烷基和烷氧基烷基并且连接到相同的氮原子上，所述的基团可环化以形成C3-C7杂环基环；
并且k是1或2；n是0-6；p是1-4；q是2-6；r是0或1；t是1-3。
47.权利要求46所述的具有式IIb的化合物
48.权利要求47所述的具有式IIc的化合物
49.权利要求48所述的具有式IId的化合物
其中A1选自支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、-CCH、氰基、卤素。
50.权利要求49所述的具有式IIe的化合物
51.权利要求49所述的具有式IIf的化合物
其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
52.权利要求48所述的具有式IIg的化合物
其中A1选自支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
53.权利要求52所述的具有式IIh的化合物
54.权利要求52所述的具有式IIi的化合物
其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
55.权利要求47所述的具有式IIj的化合物
其中A1选自支链Z2-取代的C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
56.权利要求55所述的具有式IIk的化合物
57.权利要求55所述的具有式IIl的化合物
其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
58.权利要求47所述的具有式IIm的化合物
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
59.权利要求58所述的具有式IIn的化合物
60.权利要求58所述的具有式IIo的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
61.权利要求47所述的具有式IIp的化合物
其中A1选自Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
62.权利要求61所述的具有式IIq的化合物
63.权利要求61所述的具有式IIr的化合物
并且其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
64.权利要求47所述的具有式IIs的化合物
其中虚线键是饱和或不饱和键；
并且其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
65.权利要求64所述的具有式IIt的化合物
66.权利要求64所述的具有式IIu的化合物
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
67.权利要求47所述的具有式IIv的化合物
其中虚线键是饱和或不饱和键；
并且其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
68.权利要求67所述的具有式IIw的化合物
69.权利要求67所述的具有式IIx的化合物
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
70.权利要求47所述的具有式IIy的化合物
其中A1选自Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
71.权利要求70所述的具有式IIz的化合物
72.权利要求70所述的具有式IIaa的化合物
其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
73.权利要求47所述的具有式IIbb的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
74.权利要求73所述的具有式IIcc的化合物
75.权利要求73所述的具有式IIdd的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
76.权利要求47所述的具有式IIee的化合物
其中Q1和Q2单独地并且独立地选自N和CH；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
77.权利要求76所述的具有式IIff的化合物
78.权利要求76所述的具有式IIgg的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
79.权利要求47所述的具有式IIhh的化合物
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
80.权利要求79所述的具有式IIii的化合物
81.权利要求79所述的具有式IIjj的化合物
并且其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。
82.权利要求47所述的具有式IIkk的化合物
其中Q6是N或C-A1；
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
83.权利要求82所述的具有式IIll的化合物
84.权利要求82所述的具有式IImm的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
85.权利要求47所述的具有式IInn的化合物
其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
86.权利要求85所述的具有式IIoo的化合物
87.权利要求85所述的具有式IIpp的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
88.权利要求47所述的具有式IIqq的化合物
其中Q3、Q4和Q5选自N-A1和C-A1并且Q3、Q4或Q5中仅有一个是N-A1；
并且其中A1选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Z2-取代的C1-C6烷基、其中的烷基是全部或部分氟代的氟C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的G1；
并且其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。
89.权利要求88所述的具有式IIrr的化合物
90.权利要求88所述的具有式IIss的化合物
其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。
91.选自下列的化合物：
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(1-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-苯基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-环丙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-异丙基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-异丙基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲、
1-(1-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-联苯)脲、
1-(3-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-间甲苯基脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-联苯)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基噻吩-3-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-(4-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-(3-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(3-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲、
1-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(1-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、
1-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-乙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基苯基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
(S)-1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
(S)-1-(2-氟-5-(2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、
1-(2-叔丁基噻唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基苯基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(2-氟-5-(2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(4-甲基嘧啶-5-基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲、
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(6-苯基嘧啶-4-基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲、
(R)-1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-7-氧代-2-(1-苯基乙基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
(S)-1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-7-氧代-2-(1-苯基乙基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
(S)-1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(1-苯基乙基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
(R)-1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(1-苯基乙基氨基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-环戊基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(2-(2，3-二羟基丙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(3-环戊基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(2-(异丙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(2-(2，3-二羟基丙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(2-(环丙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
(S)-1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲、
(R)-1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
(S)-1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-羟基丙烷-2-基氨基)-8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(2-叔丁基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲、
(R)-1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲、
(S)-1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-乙基-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-间甲苯基脲、
1-(3-氯苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-溴苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲、
1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2，3-二氯苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-溴萘-1-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氯萘-1-基)脲、
1-(2-叔丁基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氰基-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-乙炔基-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(1-(3-乙酰氨基苯基)-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(喹啉-8-基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、
1-(5-(2-氨基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、
1-(3-环戊基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(1-甲基环戊基)异噁唑-5-基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基-4-吗啉代嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯-5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(4-氯-5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-环戊基-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-3-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基-4-(3-氟苯基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3，5-二甲基苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3，5-二氯苯基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基-4-(吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
(R)-1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
(S)-1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲、
2-(3-(3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲基)-5-异丙基-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺、
1-(2-叔丁基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(3-环戊基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(哌啶-4-基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)脲、
1-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-甲氧基-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基苯基)脲、
1-环己基-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲、
1-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-苯基脲、
1-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲、
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(3-氰基苯基)-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(8-异丙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(8-环戊基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-叔丁基-4-甲基异噁唑-3-基)-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-异丙基脲、
(R)-1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-苯基乙基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)脲、
1-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-异丙基脲、
1-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(8-(2-羟基乙基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-环己基脲、
1-环己基-3-(2，4-二氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(4-氰基-2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-环己基脲、
1-环己基-3-(5-(8-乙基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(8-(2-羟基乙基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-((1R，2R)-2-甲基环己基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-((1S，2S)-2-甲基环己基)脲和
1-(2-氟-4-甲基-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-((1R，4R)-4-甲基环己基)脲。
92.选自下列的化合物：
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基苯基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲、
1-(5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-7-(苯基氨基)-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(5-(7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-苯基苯基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(5-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、
1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、
1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(喹啉-5-基)脲、1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(7-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(萘-1-基)脲、
1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、
1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲、
1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2，3-二氟苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、
1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(萘-1-基)脲、
1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(7-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(7-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、
1-(2-氟-5-(2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、
1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-氯-5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-环己基脲、
1-环己基-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吲唑-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吲唑-3-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-环己基脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-苯基脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(萘-1-基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2，3-二氟苯基)脲、
1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-环己基脲、
1-(4-氯-3-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、
1-(4-叔丁基噻吩-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-甲基噻吩-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-氯噻吩-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-氟噻吩-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-甲基噻吩-2-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(1-叔丁基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(1-叔丁基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(1-叔丁基-1H-吡咯-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-4-氯-1H-吡咯-3-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(2-叔丁基噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(5-叔丁基-4-甲基异噁唑-3-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(4-叔丁基呋喃-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-氯呋喃-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-氟呋喃-2-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-叔丁基-3-甲基呋喃-2-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-环丙基-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-异丙基脲、
(R)-1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(1-苯基乙基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)脲、
1-(5-(1-环戊基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-异丙基脲、
1-(2-氟-5-(1-((3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-异丙基脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(4-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、
1-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲、1 -(5-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-环己基-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-环己基-3-(5-(1-环戊基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-环己基-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(1-((3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(1-((3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-环己基-3-(2-氟-5-(1-(1-羟基丙烷-2-基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-环己基脲、
1-环己基-3-(2，4-二氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(4-氰基-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-环己基脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-((1R，2R)-2-甲基环己基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-((1S，2S)-2-甲基环己基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-((1R，4R)-4-甲基环己基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(5-(1-环戊基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(3-环戊基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲、
1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-异丙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-(7-氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲、
1-(3-环戊基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-((3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-((3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-4-甲基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-4-氯异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-4-氟异噁唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(3-叔丁基-4-甲基异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基-4-氯异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(3-叔丁基-4-氟异噁唑-5-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-甲基苯基)脲、
1-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2，4-二氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-氯-1H-咪唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-氟-1H-咪唑-4-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(1-甲基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲、
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(5-(1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)脲和
1-(1-叔丁基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(2-氟-5-(1-(2-羟基乙基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)苯基)脲。
93.调节野生型激酶种类、其致癌形式、其异常融合蛋白和上述任一种的多形体的激酶活性的方法，该方法包括将所述的种类与权利要求1、46、91或92的化合物相接触的步骤。
94.权利要求93所述的方法，其中所述的种类是C-Raf激酶、B-Raf激酶和其致癌形式。
95.包含权利要求1、46、91或92所述的化合物及其盐和可药用载体的药物组合物，所述的载体包括选自辅剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的添加剂。
96.治疗患有选自如下的病症的个体的方法：癌症、过度增殖性疾病、由转移引起的继发性癌症生长、以过度血管形成为特征的疾病、炎症、骨关节炎、呼吸性疾病、中风、系统性休克、免疫性疾病、心血管疾病和以血管生成为特征的疾病，该方法包括向所述的个体施用权利要求1、46、91或92的化合物的步骤。
97.治疗患有如下病症的个体的方法：慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、胃肠道基质肿瘤、嗜酸性细胞增多综合征、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、肾癌、宫颈癌、原发性实体瘤继发部位的转移、以导致失明的过度增殖为特征的眼疾病，包括各种视网膜病、包括糖尿病性视网膜病和老年性黄斑变性，类风湿性关节炎、黑素瘤、结肠癌、甲状腺癌、由RAS-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途径中的突变所致的疾病、人类炎症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、哮喘、痛风性关节炎、脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、神经创伤、神经缺血、银屑病、再狭窄、慢性阻塞性肺疾病、骨吸收性疾病、移植物抗宿主反应、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、发热及其组合，该方法包括向所述的个体施用权利要求1、46、91或92的化合物的步骤。
98.向哺乳动物施用权利要求1、46、91或92的化合物的方法，所述的施用方法选自口服、非肠道、吸入和皮下给药。
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