JP2023088942A - ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 - Google Patents
ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023088942A JP2023088942A JP2023040530A JP2023040530A JP2023088942A JP 2023088942 A JP2023088942 A JP 2023088942A JP 2023040530 A JP2023040530 A JP 2023040530A JP 2023040530 A JP2023040530 A JP 2023040530A JP 2023088942 A JP2023088942 A JP 2023088942A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- methyl
- added
- ng12g13
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 title abstract description 17
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 220
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 184
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 113
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 51
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 51
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 claims description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 37
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 32
- -1 -SO2CH3 Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 claims description 3
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 claims description 2
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 claims description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 claims description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 claims description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical group C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 claims description 2
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 claims description 2
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 2
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N islatravir Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@](CO)(C#C)O1 IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N 0.000 claims 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 claims 1
- QDBHWHBCCYYMLC-NPLHHVMXSA-N methyl N-[(1S,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-(3,5-difluorophenyl)-3-[[5-fluoro-4-[2-[(2R,5S)-5-(2,2,2-trifluoroethylcarbamoyloxymethyl)morpholin-2-yl]ethyl]pyridin-3-yl]amino]-3-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H]([C@@H](c1ccc(Cl)cc1)c1cc(F)cc(F)c1)C(=O)Nc1cncc(F)c1CC[C@@H]1CN[C@H](COC(=O)NCC(F)(F)F)CO1 QDBHWHBCCYYMLC-NPLHHVMXSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 claims 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 415
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 356
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 332
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 310
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 239
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 196
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 181
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 170
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 160
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 144
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 108
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 98
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 98
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 88
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 62
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 62
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 62
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 61
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 61
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 61
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 61
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 54
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 54
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 38
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 37
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 33
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 29
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 25
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 23
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- VQEPOQSIXGAOMF-IUYQGCFVSA-N 2-[(2S,4R)-9-(difluoromethyl)-5,5-difluoro-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-yl]acetic acid Chemical compound FC([C@@H]1C[C@@H]11)(F)C2=C1C(C(F)F)=NN2CC(=O)O VQEPOQSIXGAOMF-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 16
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 16
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 13
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 13
- LGIBDQRYOFBMTC-UHFFFAOYSA-N dnc010031 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C(=O)NC2=CC=CC=C2C2=C3C1=CNC3=NC=C2 LGIBDQRYOFBMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- CZBNUDVCRKSYDG-NSHDSACASA-N (2s)-3-(3,5-difluorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 CZBNUDVCRKSYDG-NSHDSACASA-N 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 12
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 11
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 11
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001023 centrifugal evaporation Methods 0.000 description 10
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 9
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 9
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 9
- KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N diphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP([O-])OC1=CC=CC=C1 KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- FXRMFOLZFQCWNG-UHFFFAOYSA-N N-(7-amino-4-chloro-1-methylindazol-3-yl)-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanesulfonamide Chemical compound NC=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)Cl FXRMFOLZFQCWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- FMVRSFVFTDSYPI-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-1-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound C=12N(C)N=C(NS(C)(=O)=O)C2=C(Cl)C=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 FMVRSFVFTDSYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 4
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 4
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 4
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 4
- ADRHGNDYERQMPP-HNNXBMFYSA-N tert-butyl N-[(1S)-2-(3,5-difluorophenyl)-1-(4-oxopyrido[2,3-d][1,3]oxazin-2-yl)ethyl]carbamate Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)C[C@@H](C=1OC(C2=C(N=1)N=CC=C2)=O)NC(OC(C)(C)C)=O ADRHGNDYERQMPP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- QPKJDVRSLCABOT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-(6-bromo-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)N=CS2 QPKJDVRSLCABOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SGVVTBTZKLXSOE-UHFFFAOYSA-N 1-[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1N=CC2=C1C=C(Br)C(=N2)C(N)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 SGVVTBTZKLXSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVYFWQXWYYOQKX-IBGZPJMESA-N 2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-3-(4-methoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C=1N(C(C2=C(N=1)N=CC=C2)=O)C1=CC=C(C=C1)OC OVYFWQXWYYOQKX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- TWYUOUVQRHKSFE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloro-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=C(Br)C=CC(Cl)=C1C#N TWYUOUVQRHKSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- MGOKEBHEDJCRQN-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-benzothiazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(SC=N2)C2=C1 MGOKEBHEDJCRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUPFLGJOODUCTB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C#N)NN=C2 XUPFLGJOODUCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQJRJSKDZJKCIW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-chloro-1h-indazol-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(N)=NNC2=C1Br IQJRJSKDZJKCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OFUWNCVNTVDRRW-UHFFFAOYSA-N N-[1-[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NS(=O)C(C)(C)C)C=NN2COCC[Si](C)(C)C OFUWNCVNTVDRRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKPHHEATZGGPKO-UHFFFAOYSA-N N-[7-[5-[1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-6-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound NC(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=C(C=C2C(=N1)N=C(S2)C)C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)NS(=O)(=O)C)Cl AKPHHEATZGGPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFQGKMUQZGPZHN-UHFFFAOYSA-N N-[7-bromo-4-chloro-1-(2,2-difluoroethyl)indazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound BrC=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)CC(F)F)NS(=O)(=O)C)Cl SFQGKMUQZGPZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPWRWIAABQZESV-UHFFFAOYSA-N N-[[7-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-c]pyridin-6-yl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C2=C(C=NC=1C=NS(=O)C(C)(C)C)N=CN2COCC[Si](C)(C)C MPWRWIAABQZESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYDHAHBBDJGVJB-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl]methanol Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1CO)N(N=C2)COCC[Si](C)(C)C FYDHAHBBDJGVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- BWMFTQAPDFVILS-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-3-bromo-5-sulfanylpyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(N)=C(S)C=C1Br BWMFTQAPDFVILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- XTIXPIMMHGCRJD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC(F)=CC(F)=C1 XTIXPIMMHGCRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUJYVKVETWPPEC-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound CC1=NC2=NC(C(N)CC3=CC(F)=CC(F)=C3)=C(Br)C=C2S1 WUJYVKVETWPPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHSHKCGHYZJZJM-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound NC(CC1=CC(F)=CC(F)=C1)C1=C(Br)C=C2SC=NC2=N1 SHSHKCGHYZJZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCGINMRMTYRKST-UHFFFAOYSA-N 1-(7-bromo-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound NC(CC1=CC(F)=CC(F)=C1)C1=NC=C2N=CNC2=C1Br JCGINMRMTYRKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSFWFYVBLNKJEE-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,3-benzothiazol-5-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound S1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)N)C=NN2COCC[Si](C)(C)C SSFWFYVBLNKJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDBJHXUHXDMIAH-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,3-benzothiazol-5-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound NC(CC1=CC(F)=CC(F)=C1)C1=C(C=C2SC=NC2=N1)C1=CC=C2SC=NC2=C1 NDBJHXUHXDMIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFMIWQALOZIVTJ-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(1,3-benzothiazol-5-yl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound NC(Cc1cc(F)cc(F)c1)c1ncc2[nH]cnc2c1-c1ccc2scnc2c1 VFMIWQALOZIVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQBXYDQPDPJHB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromo-5-nitropyridin-4-amine Chemical compound Nc1c(Br)c(Br)ncc1[N+]([O-])=O CYQBXYDQPDPJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUODXTDGLWZQTJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(Br)=C1Br UUODXTDGLWZQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCNSCEYHJAWIED-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)-1-[6-(6-propan-2-ylpyridin-3-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]ethanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=N1)C1=C(N=C2C=NN(COCC[Si](C)(C)C)C2=C1)C(N)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 ZCNSCEYHJAWIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVTXDOAFTVXAD-UHFFFAOYSA-N 2-[(5,6-dibromopyrazolo[4,3-b]pyridin-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1N=CC2=C1C=C(Br)C(Br)=N2 LDVTXDOAFTVXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQULOKSDNWCARQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-6-ethenylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound BrC=1C2=C(C=NC=1C=C)N=CN2COCC[Si](C)(C)C LQULOKSDNWCARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUYTZUAFVVAQGW-JIDHJSLPSA-N 3-[5-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-6-yl]benzonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=C(C=C2C(=N1)C=NN2COCC[Si](C)(C)C)C=1C=C(C#N)C=CC=1 TUYTZUAFVVAQGW-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 2
- WFFSWRXTSBYYKP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloro-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=C(Br)C=CC(Cl)=C1C=O WFFSWRXTSBYYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTAQHPPCKRKXAG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dibromo-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound N1=C(Br)C(Br)=CC2=C1C=NN2 UTAQHPPCKRKXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQDCCZGOYDYWES-UHFFFAOYSA-N 5,6-dibromo-2-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=NC(Br)=C(Br)C=C1N NQDCCZGOYDYWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UILGMRUHMBUNIC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dibromopyridine-3,4-diamine Chemical compound BrC=1C(=C(C=NC=1Br)N)N UILGMRUHMBUNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOAVMIISEFOPQN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C=O)N(N=C2)COCC[Si](C)(C)C QOAVMIISEFOPQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOLCJACWWCYPKT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(=O)O)NN=C2 FOLCJACWWCYPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQKAIYLXMBBLC-UHFFFAOYSA-N 6,7-dibromo-3H-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound BrC1=C(C2=C(C=N1)N=CN2)Br WRQKAIYLXMBBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZDQVFHZQVPKT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C=O)C=NN2COCC[Si](C)(C)C HTZDQVFHZQVPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFPFEUPCLMLLMQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C=O)C=CN2COCC[Si](C)(C)C IFPFEUPCLMLLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDBIJRSYCNVFR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-oxidopyrrolo[3,2-b]pyridin-4-ium Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC(Br)=C[N+]([O-])=C2C=C1 IWDBIJRSYCNVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SULMREMBWOIBII-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC(Br)=CN=C2C=C1 SULMREMBWOIBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBPMESLGDMLFLH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C=O)N=CS2 LBPMESLGDMLFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQSSJJRKCORYEU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-c]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C2=C(C=NC=1C=O)N=CN2COCC[Si](C)(C)C IQSSJJRKCORYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUXXNOLUVWQPHW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-6-ethenyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound BrC=1C2=C(C=NC=1C=C)N=CN2 JUXXNOLUVWQPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOWGRXRTKIIXSZ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C(=[N+](C=1)[O-])NN=C2 Chemical compound BrC=1C=C2C(=[N+](C=1)[O-])NN=C2 MOWGRXRTKIIXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YFWRXIHETBUESV-UHFFFAOYSA-N N-(5,6-dibromo-2-methylpyridin-3-yl)acetamide Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC=1Br)C)NC(C)=O YFWRXIHETBUESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIYBIEZYLPJPKG-UHFFFAOYSA-N N-(7-bromo-4-chloro-1-methylindazol-3-yl)-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanesulfonamide Chemical compound BrC=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)Cl ZIYBIEZYLPJPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMCFAWQUNZCDHB-UHFFFAOYSA-N N-(7-bromo-4-chloro-1-methylindazol-3-yl)methanesulfonamide Chemical compound BrC=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)NS(=O)(=O)C)Cl IMCFAWQUNZCDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWVZHEBKVMUNDI-DEOSSOPVSA-N N-[(1S)-1-[3-[4-chloro-3-(methanesulfonamido)-1-methylindazol-7-yl]-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-(3-cyclopropylpyrazol-1-yl)acetamide Chemical compound C1C(C=2C=CN(N=2)CC(=O)N[C@@H](CC2=CC(F)=CC(F)=C2)C=2N(C3=CC=C(C4=C3N(N=C4NS(=O)(=O)C)C)Cl)C(=O)C3=C(N=2)N=CC=C3)C1 LWVZHEBKVMUNDI-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- XLBRGMFQYZUVPW-UHFFFAOYSA-N N-[(3-bromoquinolin-2-yl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C(=NC2=CC=CC=C2C=1)C=NS(=O)C(C)(C)C XLBRGMFQYZUVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTCOLQNAQXADTM-UHFFFAOYSA-N N-[(6-bromo-2-methyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C=NS(=O)C(C)(C)C)N=C(S2)C CTCOLQNAQXADTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJPKECSFFCEIMN-UHFFFAOYSA-N N-[1-(6-bromo-2-methyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NS(=O)C(C)(C)C)N=C(S2)C GJPKECSFFCEIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIFDONJMWFWUBY-UHFFFAOYSA-N N-[1-(6-bromo-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NS(=O)C(C)(C)C)N=CS2 GIFDONJMWFWUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVZLAFARRHBIQN-UHFFFAOYSA-N N-[1-[6-(1,3-benzothiazol-5-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)acetamide Chemical compound S1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(CC1=CNC3=CC=C(C=C13)F)=O)C=NN2COCC[Si](C)(C)C QVZLAFARRHBIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBEBWPRBMBZECO-UHFFFAOYSA-N N-[1-[7-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-c]pyridin-6-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C2=C(C=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NS(=O)C(C)(C)C)N=CN2COCC[Si](C)(C)C BBEBWPRBMBZECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGJAPSUNLBXXJK-UHFFFAOYSA-N N-[7-(benzhydrylideneamino)-4-chloro-1-(2,2-difluoroethyl)indazol-3-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanesulfonamide Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)N=C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CC(F)F)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC OGJAPSUNLBXXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCSDQPJSONZQDB-JIDHJSLPSA-N N-[7-[2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-4-oxo-7-(trifluoromethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C=1N(C(C2=C(N=1)N=C(C=C2)C(F)(F)F)=O)C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)Cl LCSDQPJSONZQDB-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 2
- VMEIXPJTHOGSAM-UQIIZPHYSA-N N-[7-[2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-4-chloro-1-(2,2-difluoroethyl)indazol-3-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C=1N(C(C2=C(N=1)N=CC=C2)=O)C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)CC(F)F)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)Cl VMEIXPJTHOGSAM-UQIIZPHYSA-N 0.000 description 2
- NYDMQJZHUKTCEH-SFHVURJKSA-N N-[7-[2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-4-oxoquinazolin-3-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=NC2=CC=CC=C2C(N1C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)NS(=O)(=O)C)Cl)=O NYDMQJZHUKTCEH-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- BOVQNMWHJIGRCJ-KRWDZBQOSA-N N-[7-[2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-5-chloro-4-oxoquinazolin-3-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound CN1N=C(NS(C)(=O)=O)C2=C(Cl)C=CC(N3C(=O)C4=C(Cl)C=CC=C4N=C3[C@@H](N)CC3=CC(F)=CC(F)=C3)=C12 BOVQNMWHJIGRCJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- SNGRJPXFSHCJFX-KRWDZBQOSA-N N-[7-[2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-5-fluoro-4-oxoquinazolin-3-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=NC2=CC=CC(=C2C(N1C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)NS(=O)(=O)C)Cl)=O)F SNGRJPXFSHCJFX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- BXYDYEFAZBMNBO-SFHVURJKSA-N N-[7-[2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-6-fluoro-4-oxoquinazolin-3-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=NC2=CC=C(C=C2C(N1C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)NS(=O)(=O)C)Cl)=O)F BXYDYEFAZBMNBO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- KXJAPASNXBFYFW-JIDHJSLPSA-N N-[7-[2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-7-chloro-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C=1N(C(C2=C(N=1)N=C(C=C2)Cl)=O)C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)Cl KXJAPASNXBFYFW-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 2
- UIEORNNQAXTIQW-UQIIZPHYSA-N N-[7-[2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-7-methoxy-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.COc1ccc(CN(c2nn(C)c3c(ccc(Cl)c23)-n2c(nc3nc(OC)ccc3c2=O)[C@@H](N)Cc2cc(F)cc(F)c2)S(C)(=O)=O)cc1 UIEORNNQAXTIQW-UQIIZPHYSA-N 0.000 description 2
- RIYWFNVZOYTUFL-IBGZPJMESA-N N-[7-[2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-7-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=NC2=CC(=CC=C2C(N1C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)NS(=O)(=O)C)Cl)=O)OC RIYWFNVZOYTUFL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- SLOUZGKXKGYCQW-UHFFFAOYSA-N N-[7-[5-[1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-6-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound NC(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=C(C=C2C(=N1)N=CS2)C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)NS(=O)(=O)C)Cl SLOUZGKXKGYCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMPAFZLVEIWZPO-UHFFFAOYSA-N N-[7-bromo-4-chloro-1-(2,2-difluoroethyl)indazol-3-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanesulfonamide Chemical compound BrC=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)CC(F)F)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)Cl PMPAFZLVEIWZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOOQODPRDHWUGL-UHFFFAOYSA-N N-[[5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C=NS(=O)C(C)(C)C)N(N=C2)COCC[Si](C)(C)C MOOQODPRDHWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEJXJVUUJQKKDI-UHFFFAOYSA-N N-[[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C=NS(=O)C(C)(C)C)C=NN2COCC[Si](C)(C)C IEJXJVUUJQKKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYLOOSPMLDISKX-UHFFFAOYSA-N N-[[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C=NS(=O)C(C)(C)C)C=CN2COCC[Si](C)(C)C MYLOOSPMLDISKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical group CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 2
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKHMBBRDBMHWIB-MHZLTWQESA-N methyl 3-[5-[(1S)-2-(3,5-difluorophenyl)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-6-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=CC=C1)C1=C(N=C2C=NN(COCC[Si](C)(C)C)C2=C1)[C@H](CC1=CC(F)=CC(F)=C1)NC(=O)OC(C)(C)C XKHMBBRDBMHWIB-MHZLTWQESA-N 0.000 description 2
- DXRWXACIWSQXBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-6-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(=O)OC)N(N=C2)COCC[Si](C)(C)C DXRWXACIWSQXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCRTZQXEKZDCNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-6-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(=O)OC)NN=C2 GCRTZQXEKZDCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZRJGAKIXAEPFN-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(=O)OC)C=CN2COCC[Si](C)(C)C LZRJGAKIXAEPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGJSCIMKBMJHED-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(=O)OC)NC=N2 OGJSCIMKBMJHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDGQMISEITUIJS-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(=O)OC)C=CN2 JDGQMISEITUIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVIPEIVDQDDSMF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-2-methyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(=O)OC)N=C(S2)C YVIPEIVDQDDSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVXHAEYMTJEFIR-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(=O)OC)N=CS2 ZVXHAEYMTJEFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- OAUSDKJVZKBLPL-AWEZNQCLSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-(7-chloro-4-oxopyrido[2,3-d][1,3]oxazin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC1=CC(F)=CC(F)=C1)C1=NC2=C(C=CC(Cl)=N2)C(=O)O1 OAUSDKJVZKBLPL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- QAQLRTWFCOOOEL-PMERELPUSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[3-[4-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylsulfonylamino]-1-methylindazol-7-yl]-7-fluoro-4-oxoquinazolin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)N1C(=NC2=CC(=CC=C2C1=O)F)[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC QAQLRTWFCOOOEL-PMERELPUSA-N 0.000 description 2
- KPRLPTGDIRUWPO-HKBQPEDESA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[3-[4-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylsulfonylamino]-1-methylindazol-7-yl]-7-methoxy-4-oxoquinazolin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)N1C(=NC2=CC(=CC=C2C1=O)OC)[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC KPRLPTGDIRUWPO-HKBQPEDESA-N 0.000 description 2
- NSIRMTBXLOEHBZ-MHZLTWQESA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[6-(3-cyanophenyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1)C=1C=C2C(=NC=1[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C=NN2COCC[Si](C)(C)C NSIRMTBXLOEHBZ-MHZLTWQESA-N 0.000 description 2
- NSAXEKXNFACQDV-FQEVSTJZSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C=NN2COCC[Si](C)(C)C NSAXEKXNFACQDV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- MJBMQEOEAFETAK-PMERELPUSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[7-bromo-3-[4-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylsulfonylamino]-1-methylindazol-7-yl]-4-oxoquinazolin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound BrC1=CC=C2C(N(C(=NC2=C1)[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)Cl)=O MJBMQEOEAFETAK-PMERELPUSA-N 0.000 description 2
- XCOZRQFRFMONQG-HNNXBMFYSA-N tert-butyl N-[(1S)-2-(3,5-difluorophenyl)-1-(7-methoxy-4-oxopyrido[2,3-d][1,3]oxazin-2-yl)ethyl]carbamate Chemical compound COC1=NC2=C(C=C1)C(=O)OC(=N2)[C@H](CC1=CC(F)=CC(F)=C1)NC(=O)OC(C)(C)C XCOZRQFRFMONQG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- PXYPIRBUVXHVIK-QFIPXVFZSA-N tert-butyl N-[(1S)-2-(3,5-difluorophenyl)-1-[3-(4-methoxyphenyl)-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1=C(C=CC(=C1)N1C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC2=CC(F)=CC(F)=C2)=NC2=C(C1=O)C=CC=N2)OC PXYPIRBUVXHVIK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- IYNIEBAXJQJPJE-FQEVSTJZSA-N tert-butyl N-[(1S)-2-(3,5-difluorophenyl)-1-[3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl]carbamate Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)C[C@@H](C=1N(C(C2=C(N=1)N=CC=C2)=O)C=1C=NC(=CC=1)OC)NC(OC(C)(C)C)=O IYNIEBAXJQJPJE-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- JTQCKTDMQOLFHI-AWEZNQCLSA-N tert-butyl N-[(1S)-2-(3,5-difluorophenyl)-1-[4-oxo-7-(trifluoromethyl)pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-2-yl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC1=CC(F)=CC(F)=C1)C1=NC2=C(C=CC(=N2)C(F)(F)F)C(=O)O1 JTQCKTDMQOLFHI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- CURBBINQLADDRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)N=CN2 CURBBINQLADDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHXMXQRMFWNXJJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-(6-bromo-2-methyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)N=C(S2)C GHXMXQRMFWNXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEGWWQZVLPEKHI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[5-[4-chloro-3-(methanesulfonamido)-1-methylindazol-7-yl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)C=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)N(N=C2)COCC[Si](C)(C)C)C)NS(=O)(=O)C NEGWWQZVLPEKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDGAQCTVCKJYNE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[6-(1,3-benzothiazol-5-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound S1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)N=CS2 YDGAQCTVCKJYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAQVJLABKIEAQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[6-[4-chloro-3-(methanesulfonamido)-1-methylindazol-7-yl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)C=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C=CN2COCC[Si](C)(C)C)C)NS(=O)(=O)C HAQVJLABKIEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKQTXBGSXCGYPH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical class BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C=CN2COCC[Si](C)(C)C CKQTXBGSXCGYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N (3-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- YNLGFXOBRXSMJZ-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C1CC1 YNLGFXOBRXSMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRJHPPSFDABKJY-LHHJGKSTSA-N (NE)-N-[(6-bromo-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(=O)\N=C\c1nc2ncsc2cc1Br NRJHPPSFDABKJY-LHHJGKSTSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRPZBKAMSFHVRW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 QRPZBKAMSFHVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CC=NC=2NC=C1C(=O)C(=O)N([C@@H](C1)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- RCUBNPDVHWPFMM-UHFFFAOYSA-N 1-[5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1N=CC2=C1N=C(C(N)CC1=CC(F)=CC(F)=C1)C(Br)=C2 RCUBNPDVHWPFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPZQVZRELZWOU-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,3-benzothiazol-5-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound NC(CC1=CC(F)=CC(F)=C1)C1=NC2=C(NN=C2)C=C1C1=CC=C2SC=NC2=C1 YJPZQVZRELZWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWSQJEXVJPJCRS-UHFFFAOYSA-N 1-[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)N)N=CN2COCC[Si](C)(C)C DWSQJEXVJPJCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUIBCWPOPZFBKA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)N)C=NN2COCC[Si](C)(C)C CUIBCWPOPZFBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDCZYRVVNIMIMG-UHFFFAOYSA-N 1-[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=CC2=C1C=C(Br)C(=N2)C(N)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 IDCZYRVVNIMIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPNVMCMDWZNTEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1Br FPNVMCMDWZNTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJQHGFRLPJLOJC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopropylpyrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC(C2CC2)=N1 JJQHGFRLPJLOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLLOJBOPVNWNF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 GWLLOJBOPVNWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBDBHOHSUAKER-LMOVPXPDSA-N 2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-3-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C=1N(C(C2=C(N=1)N=CC=C2)=O)C=1C=NC(=CC=1)OC CWBDBHOHSUAKER-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- VQEPOQSIXGAOMF-QWWZWVQMSA-N 2-[(2R,4R)-9-(difluoromethyl)-5,5-difluoro-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)Cn1nc(C(F)F)c2[C@@H]3C[C@H]3C(F)(F)c12 VQEPOQSIXGAOMF-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- WTGBEQLESNURRU-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-bromo-5-ethenylpyrazolo[4,3-b]pyridin-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCn1ncc2nc(C=C)c(Br)cc12 WTGBEQLESNURRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNICQAVXPXQAH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-bromobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O BNNICQAVXPXQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGAHVTPLUOJADL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O KGAHVTPLUOJADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INERBKPRIWEQRQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1C(O)=O INERBKPRIWEQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSFZKWMVWPDGZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1C(O)=O RWSFZKWMVWPDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHTVOHMIAIAKNI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxypyridine-3-carboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=N1 PHTVOHMIAIAKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTGEMWEXKBWBX-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(Br)=C1 GNTGEMWEXKBWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOWCJMHHUBKRHF-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(C(C)C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 VOWCJMHHUBKRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJFNHALOBWCFMD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=O)C(Br)=CC2=C1 PJFNHALOBWCFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- BASYLPMLKGQZOG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NN=CC2=C1 BASYLPMLKGQZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBAXYISWNGGXOZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=NC=C(Br)C=C1N CBAXYISWNGGXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQMGQZTBWIHDN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1C(O)=O FPQMGQZTBWIHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- FGFRAYNBNAPVCJ-UHFFFAOYSA-N 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C=1C=CC=2N(C=1)N=CC=2)C FGFRAYNBNAPVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWJKQDUBPLFRPT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-b]pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C=O)N=CN2COCC[Si](C)(C)C MWJKQDUBPLFRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMUOQCAJBYWVOH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[3,2-b]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC(Br)=C(C#N)N=C2C=C1 IMUOQCAJBYWVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWJWYIKTECICMV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(=O)O)=NC2=C1NC=N2 RWJWYIKTECICMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJFFFCVPCVATIV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2C=CNC2=C1 OJFFFCVPCVATIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYFGPNZCCJGPV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C=O)N=C(S2)C ZDYFGPNZCCJGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTZBSQQQMZUKMG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-b]pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C=O)N(C=N2)COCC[Si](C)(C)C VTZBSQQQMZUKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGAKVFFADUFMG-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC=NN21 MJGAKVFFADUFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQISZWGASOOBB-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-chloro-1-(2,2-difluoroethyl)indazol-3-amine Chemical compound BrC=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)CC(F)F)N)Cl HSQISZWGASOOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKVZDIFRPVCPJI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-chloro-1-methylindazol-3-amine Chemical compound C1=CC(Br)=C2N(C)N=C(N)C2=C1Cl JKVZDIFRPVCPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010036239 CD4-IgG(2) Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CJQWLNNCQIHKHP-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCS CJQWLNNCQIHKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUUIVXQTSQUPIG-UHFFFAOYSA-N N-(7-amino-1-methylindazol-3-yl)-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanesulfonamide Chemical compound NC=1C=CC=C2C(=NN(C=12)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC DUUIVXQTSQUPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJFXQOBFAAFIOO-NDEPHWFRSA-N N-[(1S)-2-(3,5-difluorophenyl)-1-[3-(4-methoxyphenyl)-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl]-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)acetamide Chemical compound C1=C(C=CC(=C1)N1C([C@H](CC2=CC(F)=CC(F)=C2)NC(=O)CC=2C3=C(NC=2)C=CC(O)=C3)=NC2=C(C1=O)C=CC=N2)OC MJFXQOBFAAFIOO-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- NRJHPPSFDABKJY-UHFFFAOYSA-N N-[(6-bromo-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C=NS(=O)C(C)(C)C)N=CS2 NRJHPPSFDABKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLHKSXLFDKVQFB-UHFFFAOYSA-N N-[1-(3-bromoquinolin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C(=NC2=CC=CC=C2C=1)C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NS(=O)C(C)(C)C HLHKSXLFDKVQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANNLSTKSDYOLAK-UHFFFAOYSA-N N-[1-[5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NS(=O)C(C)(C)C)N(N=C2)COCC[Si](C)(C)C ANNLSTKSDYOLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCTIEZYYOCHFAK-UHFFFAOYSA-N N-[1-[6-(1,3-benzothiazol-5-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)acetamide Chemical compound S1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(CC1=CNC3=CC=C(C=C13)O)=O)C=NN2COCC[Si](C)(C)C YCTIEZYYOCHFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOLYWYODMIDLV-UHFFFAOYSA-N N-[1-[6-(1,3-benzothiazol-5-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound S1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NS(=O)C(C)(C)C)C=NN2COCC[Si](C)(C)C PWOLYWYODMIDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFIZKUYKOIBNC-UHFFFAOYSA-N N-[1-[6-(1,3-benzothiazol-5-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)acetamide Chemical compound C1=NC2=CC(=CC=C2S1)C1=C(C(NC(=O)CC2=CNC3=C2C=C(F)C=C3)CC2=CC(F)=CC(F)=C2)N=C2C(NN=C2)=C1 OMFIZKUYKOIBNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVOBDTGOFIUQMI-UHFFFAOYSA-N N-[1-[6-(1,3-benzothiazol-5-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)acetamide Chemical compound S1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(CC1=CNC3=CC=C(C=C13)O)=O)C=NN2 LVOBDTGOFIUQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZHMTEYAUFRTGS-UHFFFAOYSA-N N-[1-[6-[4-chloro-3-(methanesulfonamido)-1-methylindazol-7-yl]-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)acetamide Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)C=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(CC1=CNC3=CC=C(C=C13)O)=O)N=CS2)C)NS(=O)(=O)C XZHMTEYAUFRTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLFJCGLZGZBNPW-UHFFFAOYSA-N N-[1-[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NS(=O)C(C)(C)C)N=CN2COCC[Si](C)(C)C GLFJCGLZGZBNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCWLQYSAKTOMS-UHFFFAOYSA-N N-[1-[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NS(=O)C(C)(C)C)C=CN2COCC[Si](C)(C)C OMCWLQYSAKTOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDJVGMXNOOTAEP-UHFFFAOYSA-N N-[1-[7-(1,3-benzothiazol-5-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-c]pyridin-6-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound S1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C2=C(C=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NS(=O)C(C)(C)C)N=CN2COCC[Si](C)(C)C HDJVGMXNOOTAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHNGRCHEYMXEDG-UHFFFAOYSA-N N-[4-chloro-1-(2,2-difluoroethyl)-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound CC1(C)OB(OC1(C)C)C1=CC=C(Cl)C2=C1N(CC(F)F)N=C2NS(C)(=O)=O KHNGRCHEYMXEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTMZASREKPBQC-VWLOTQADSA-N N-[7-[2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanesulfonamide Chemical compound COc1ccc(CN(c2nn(C)c3c(ccc(Cl)c23)-n2c(nc3ncccc3c2=O)[C@@H](N)Cc2cc(F)cc(F)c2)S(C)(=O)=O)cc1 ADTMZASREKPBQC-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- XFJWIJVEZNVDNG-IBGZPJMESA-N N-[7-[2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-7-cyano-4-oxoquinazolin-3-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=NC2=CC(=CC=C2C(N1C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)NS(=O)(=O)C)Cl)=O)C#N XFJWIJVEZNVDNG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LCQCFCQBPYVSED-SANMLTNESA-N N-[7-[2-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-7-fluoro-4-oxoquinazolin-3-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanesulfonamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=NC2=CC(=CC=C2C(N1C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)Cl)=O)F LCQCFCQBPYVSED-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- KUMUOPWHFUNXOA-QHCPKHFHSA-N N-[7-[5-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-6-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=C(C=C2C(=N1)C=NN2COCC[Si](C)(C)C)C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)NS(=O)(=O)C)Cl KUMUOPWHFUNXOA-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DGUIBMVASOKVFL-UHFFFAOYSA-N N-[7-[5-[1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound NC(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=C(C=C2C(=N1)C=CN2COCC[Si](C)(C)C)C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)NS(=O)(=O)C)Cl DGUIBMVASOKVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCUASFRBIOVPSU-UHFFFAOYSA-N N-[7-[5-[1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound NC(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=C(C=C2C(=N1)N=CN2)C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)NS(=O)(=O)C)Cl QCUASFRBIOVPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNWQNQZCNGXZJB-UHFFFAOYSA-N N-[7-[6-[1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]methanesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.Cn1nc(NS(C)(=O)=O)c2c(Cl)ccc(-c3cc4cn[nH]c4nc3C(N)Cc3cc(F)cc(F)c3)c12 PNWQNQZCNGXZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFPAEGDTICZIG-UHFFFAOYSA-N N-[7-[6-[1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-7-yl]-4-chloro-1-methylindazol-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound NC(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=C(C2=C(C=N1)NC=N2)C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)NS(=O)(=O)C)Cl PZFPAEGDTICZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMVKBDIIFQNDZ-UHFFFAOYSA-N N-[7-amino-4-chloro-1-(2,2-difluoroethyl)indazol-3-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanesulfonamide Chemical compound NC=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)CC(F)F)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)Cl XIMVKBDIIFQNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRFHXSGAFNMUNI-UHFFFAOYSA-N N-[[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C=NS(=O)C(C)(C)C)N=CN2COCC[Si](C)(C)C MRFHXSGAFNMUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUMLNVLELOEDM-UHFFFAOYSA-N N-[[6-bromo-3-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(=O)N=CC1=NC2=C(C=C1Br)N=CN2COCC[Si](C)(C)C UZUMLNVLELOEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZDSGOAHUQYNY-UHFFFAOYSA-N N-[[7-(1,3-benzothiazol-5-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-c]pyridin-6-yl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound S1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C2=C(C=NC=1C=NS(=O)C(C)(C)C)N=CN2COCC[Si](C)(C)C VBZDSGOAHUQYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXHMKRLSARVKX-QGZVFWFLSA-N [(1R)-1-[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN(C1=C2)N=CC1=NC([C@@H](CC1=CC(F)=CC(F)=C1)NC(O)=O)=C2Br KNXHMKRLSARVKX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- GAQICXRTOPTMRE-UHFFFAOYSA-N [6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]methanol Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1CO)N=CN2COCC[Si](C)(C)C GAQICXRTOPTMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229950004424 alovudine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005846 amdoxovir Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N brecanavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CSC(C)=N1 JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N 0.000 description 1
- 229950009079 brecanavir Drugs 0.000 description 1
- 229950005928 cabotegravir Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNHZXMPLVSJQFK-UHFFFAOYSA-O dimethyl-[[4-[[3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-6-carbonyl]amino]phenyl]methyl]-(oxan-4-yl)azanium Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CCCC(=C2)C(=O)NC=3C=CC(C[N+](C)(C)C4CCOCC4)=CC=3)C2=C1 XNHZXMPLVSJQFK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N fostemsavir Chemical compound C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010812 fostemsavir Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004245 indazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000013264 metal-organic assembly Substances 0.000 description 1
- USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(N)(=O)=O USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGESJKCRZJWDLG-MHZLTWQESA-N methyl 2-chloro-5-[5-[(1S)-2-(3,5-difluorophenyl)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-6-yl]benzoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=C(C=C2C(=N1)C=NN2COCC[Si](C)(C)C)C=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)Cl KGESJKCRZJWDLG-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- CFJDNANLWHHQRE-JIDHJSLPSA-N methyl 3-[5-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-6-yl]benzoate hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C1=C(C=C2C(=N1)C=NN2COCC[Si](C)(C)C)C=1C=C(C(=O)OC)C=CC=1 CFJDNANLWHHQRE-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- BMGJCQGJNHQJLI-JIDHJSLPSA-N methyl 5-[5-[(1S)-1-amino-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-6-yl]-2-chlorobenzoate hydrochloride Chemical compound COC(=O)C1=C(C=CC(=C1)C2=CC3=C(C=NN3COCC[Si](C)(C)C)N=C2[C@H](CC4=CC(=CC(=C4)F)F)N)Cl.Cl BMGJCQGJNHQJLI-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- RLNKFHZYSZFLTL-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-3,5-dibromopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(N)=C(Br)C=C1Br RLNKFHZYSZFLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUSGTXGBHXTTIO-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(=O)OC)N=CN2COCC[Si](C)(C)C OUSGTXGBHXTTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCYLKPIDMREPPC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-3-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(=O)OC)N(C=N2)COCC[Si](C)(C)C CCYLKPIDMREPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 206010073131 oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 1
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAOYGJLYXKAEGR-LJQANCHMSA-N tert-butyl N-[(1R)-1-(3-bromoquinolin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound BrC=1C(=NC2=CC=CC=C2C=1)[C@@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O YAOYGJLYXKAEGR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- YAOYGJLYXKAEGR-IBGZPJMESA-N tert-butyl N-[(1S)-1-(3-bromoquinolin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical group BrC=1C(=NC2=CC=CC=C2C=1)[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O YAOYGJLYXKAEGR-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HCUNZZRRLGZKAL-VWLOTQADSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[3-[4-chloro-3-(methanesulfonamido)-1-methylindazol-7-yl]quinolin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)C=1C(=NC2=CC=CC=C2C=1)[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C)NS(=O)(=O)C HCUNZZRRLGZKAL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- REOAQZXMPFPEKF-NDEPHWFRSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[3-[4-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylsulfonylamino]-1-methylindazol-7-yl]-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)N1C(=NC2=C(C1=O)C=CC=N2)[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC REOAQZXMPFPEKF-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- HRTHZMGNPFHSSM-PMERELPUSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[3-[4-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylsulfonylamino]-1-methylindazol-7-yl]-4-oxoquinazolin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)N1C(=NC2=CC=CC=C2C1=O)[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC HRTHZMGNPFHSSM-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- VMILKWXXNVPRGE-LJAQVGFWSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[3-[4-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylsulfonylamino]-1-methylindazol-7-yl]-5-fluoro-4-oxoquinazolin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)N1C(=NC2=CC=CC(=C2C1=O)F)[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC VMILKWXXNVPRGE-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- RCPLSYLOTYSUIC-PMERELPUSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[3-[4-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylsulfonylamino]-1-methylindazol-7-yl]-6-fluoro-4-oxoquinazolin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)N1C(=NC2=CC=C(C=C2C1=O)F)[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC RCPLSYLOTYSUIC-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- WZPWILLUUYAUQX-HKBQPEDESA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[3-[4-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylsulfonylamino]-1-methylindazol-7-yl]-7-cyano-4-oxoquinazolin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)N1C(=NC2=CC(=CC=C2C1=O)C#N)[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC WZPWILLUUYAUQX-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- ISHOLRZSVWEVKV-NDEPHWFRSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[3-[4-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylsulfonylamino]-1-methylindazol-7-yl]-7-methoxy-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)N1C(=NC2=C(C1=O)C=CC(=N2)OC)[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC ISHOLRZSVWEVKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- IDHWPLAIZKCQDA-LJAQVGFWSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[5-chloro-3-[4-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylsulfonylamino]-1-methylindazol-7-yl]-4-oxoquinazolin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(N(C(=NC2=CC=C1)[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)OC)Cl)=O IDHWPLAIZKCQDA-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- QLCJHGNWMMXTBJ-SANMLTNESA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[6-[4-chloro-3-(methanesulfonamido)-1-methylindazol-7-yl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)C=1C=C2C(=NC=1[C@H](CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C=NN2COCC[Si](C)(C)C)C)NS(=O)(=O)C QLCJHGNWMMXTBJ-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- VZEYHHUKAGSNLK-MHZLTWQESA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[7-chloro-3-[4-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl-methylsulfonylamino]-1-methylindazol-7-yl]-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC=1C=CC2=C(N=C(N(C2=O)C=2C=CC(=C3C(=NN(C=23)C)N(S(=O)(=O)C)CC2=CC=C(C=C2)OC)Cl)[C@H](CC2=CC(=CC(=C2)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)N=1 VZEYHHUKAGSNLK-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- WIHXBFSZJTZQRJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical class BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)N(N=C2)COCC[Si](C)(C)C WIHXBFSZJTZQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PENKZWXDQJRAGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[6-(1,3-benzothiazol-5-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound S1C=NC2=C1C=CC(=C2)C=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C=NN2COCC[Si](C)(C)C PENKZWXDQJRAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLCJHGNWMMXTBJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[6-[4-chloro-3-(methanesulfonamido)-1-methylindazol-7-yl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)C=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C=NN2COCC[Si](C)(C)C)C)NS(=O)(=O)C QLCJHGNWMMXTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFHRPWEDHDLQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[6-[4-chloro-3-(methanesulfonamido)-1-methylindazol-7-yl]-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound O=S(=O)(C)NC=1C2=C(C(=CC=C2Cl)C2=C(C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC3=CC(F)=CC(F)=C3)N=C3C(=C2)SC=N3)N(N=1)C RYFHRPWEDHDLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VABCVLGRCYNNRD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)N=CN2COCC[Si](C)(C)C VABCVLGRCYNNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSAXEKXNFACQDV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[6-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=1C(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)C=NN2COCC[Si](C)(C)C NSAXEKXNFACQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPMLXRHLXFMBEG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(3,5-difluorophenyl)-1-[6-(6-propan-2-ylpyridin-3-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]ethyl]carbamate Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)CC(C1=C(C=C2C(=N1)C=NN2COCC[Si](C)(C)C)C=1C=NC(=CC=1)C(C)C)NC(OC(C)(C)C)=O PPMLXRHLXFMBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFEAMMNVDPDEGE-LGRGJMMZSA-N tifuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZFEAMMNVDPDEGE-LGRGJMMZSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Abstract
【課題】ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置するための組成物及び方法を提供する。【解決手段】式Iの化合物(その薬学的に許容される塩を含む)を提供する。JPEG2023088942000669.jpg3131(式中、R0、R1、及びR2は、各々独立して水素、Cl、F、-OMe、-CN、-C1~C3アルキル、又は-C3~C5シクロアルキルであり、ここで-C1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されていてもよく、QおよびWは、特定の複素環基を表す)【選択図】なし
Description
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物、及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規な阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物をHIV感染の処置に使用する方法を提供する。本発明はまた、以下に記載される化合物を作製する方法にも関する。
後天性免疫不全症候群(AIDS)はHIVによる感染の結果である。HIVは重要な世界的公衆衛生問題であり続けている。2015年には、推定3670万人の人々(180万人の子供を含む)がHIVをもっており、世界のHIV有病率は0.8%であった。この数の大部分が低所得国及び中所得国に住んでいる。同じ年、110万人の人々がAIDSに関連する病気で死亡した。
HIVに感染した個人の現在の治療は認可されている抗レトロウイルス薬の組合せからなる。24を超える薬物がHIV感染に対して、単剤として、又は多剤混合薬若しくはシングルタブレットレジメンとして現在認可されており、後者の2つは2~4の認可された薬剤を含有する。これらの薬剤は、ウイルス酵素又はウイルス複製サイクル中のウイルスタンパク質の機能を標的とするいくつかの異なる種類に属する。従って、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ鎖転写阻害剤(INI)、又は侵入阻害剤(1つは宿主CCR5タンパク質を標的とするマラビロクであり、他の1つのエンフビルチドはウイルスのgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)として分類される。更に、抗ウイルス活性のない薬物動態エンハンサー(コビシスタット)が、ブーストを必要とする抗レトロウイルス剤(ARV)との組み合わせでの使用に対し最近認可された。
薬剤及び複合薬の装備にも拘らず、一部は感染と闘うための長期間投与の必要性のために、新しい抗レトロウイルス剤に対する医学的ニーズが残されている。長期毒性に関連する重要な問題が文書化されており、これらの併存疾患(例えば、CNS、CV/代謝、腎疾患)に対処し予防する必要性が生じている。また、耐性株の存在若しくは出現又は休薬期間若しくは有害な副作用が原因の服薬不履行に起因した、現在の治療における増大する失敗率が問題であり続ける。例えば、治療にも拘らず、併用療法を受ける被検者の63%が、>500コピー/mLのウイルス負荷を有していてウイルス血症のままであったと推定されている(Oette, M、Kaiser, R、Daumer, M,ら、Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing. J Acq Imm Def Synd 2006;41(5):573-581)。これらの患者のうち76%は、1種以上の種類の抗レトロウイルス剤に耐性のウイルスを有していた。結果として、服用がより容易であり、耐性の発達に対して高い遺伝的障壁を有し、且つ現在の薬剤と比べて改良された安全性を有する新しい薬物が必要とされている。この多数の選択肢において、好ましいHAARTレジメンの一部として使用することができる新規なMOAは、現在の薬剤に耐性のウイルスに対して有効なはずであるので、なお果たすべき重要な役割を有することができる。
いくつかの潜在的な治療用化合物が現在当技術分野で記載されており、Blair, Wade S. ら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009)、53(12)、5080-5087、Blair, Wade S.ら、PLoS Pathogens (2010)、6(12)、e1001220、Thenin-Houssier, Suzie、Valente, Susana T. Current HIV Research、2016、14、270-282、並びに国際公開第2012065062号、国際公開第2013006738号、国際公開第2013006792号、国際公開第2014110296号、国際公開第2014110297号、国際公開第2014110298号、国際公開第2014134566号、国際公開第2015130964号、及び国際公開第2016033243号のPCT特許出願に記載されている。
Oette, M、Kaiser, R、Daumer, M,ら、Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing. J Acq Imm Def Synd 2006;41(5):573-581
Blair, Wade S. ら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009)、53(12)、5080-5087
Blair, Wade S.ら、PLoS Pathogens (2010)、6(12)、e1001220、Thenin-Houssier, Suzie、Valente, Susana T. Current HIV Research、2016、14、270-282
今当技術分野で必要とされているのは、新規で、HIVの治療に有用な追加の化合物である。加えて、これらの化合物は、医薬品用途に対して、例えば、その作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロフィール、又はバイオアベイラビリティの1つ以上に関して利点を提供すべきである。また、これらの化合物を利用する処置用の新しい製剤及び方法も必要とされている。
簡潔に言うと、1つの態様において、本発明は、式I:
Qは
G1は、水素、C1~C5アルキル、-SO2CH3、-CO2H、-C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)SO2CH3、-(C1~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)NG12G13、-(C1~C3アルキル)CO2H、-CCC(CH3)2SO2CH3、-(C1~C3アルキル)CO2H、Cl、又はFであり、ここでC1~C3アルキル又はC1~C5アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G2は、水素、C1~C5アルキル、-SO2CH3、-CO2H、-C(O)NG12G13、-NG12G13、-(C1~C3アルキル)SO2CH3、-(C1~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)NG12G13、-(C1~C3アルキル)CO2H、-CCC(CH3)2SO2CH3、-(C1~C3アルキル)CO2H、Cl、又はFであり、ここでC1~C3アルキル又はC1~C5アルキルは場合により1~3個のフッ素又は1~2個のCH3基で置換されており、
G3は、水素、-SO2CH3、ベンジル、又はC1~C3アルキルであり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G4は、水素、C1~C3アルキル、-ベンジル、-SO2(C1~C3アルキル)、-(C2~C3アルキル)SO2CH3、-C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C2~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)CO2H、-(C1~C3アルキル)CO2Hであり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G5は、水素、C1~C3アルキル、-SO2(C1~C3アルキル)、-C(O)NG12G13、CO2H、-NG12G13、又はCNであり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素又は塩素で置換されており、
G6は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G7は、水素又はC1~C3アルキルであり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G8は、水素、C1~C3アルキル、-ベンジル、-SO2(C1~C3アルキル)、-(C2~C3アルキル)SO2CH3、-C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C2~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)CO2H、-(C1~C3アルキル)CO2Hであり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G9は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G10は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Yは、N又はC-G11であり、
G11は、水素、C1~C3アルキル、-O(C1~C3アルキル)、-SO2CH3、-CO2H、-NG12G13、CN、又は-C(O)NG12G13であり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Zは、水素、-C1~C3アルキル、-NH2、-SO2(C1~C3アルキル)、-O(C1~C3アルキル)、-(C1~C3アルキル)SO2CH3、-C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)NG12G13、-CCC(CH3)2SO2CH3、-CCC(CH3)2OH、-(C1~C3アルキル)COOH、-CCC(CH3)2C(O)NG12G13、-CCC(CH3)2COOH、-CCC(CH3)3、-CCC(CH3)2OC1~C3アルキルであり、ここで-C1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G12及びG13は、各々独立して水素又はC1~C3アルキルであり、
Aは、N又はC-G14であり、
Eは、N又はC-G14であり、
Fは、N又はC-G15であり、
Gは、N、C-G16であり、
但し、A、E、F、又はGの2つ以下がNであり得、
G14は、水素、-C1~C5アルキル、-C3~C6シクロアルキル、-SO2CH3、-CO2H、-C(O)NG12G13、-NG12G13、-(C1~C3アルキル)SO2CH3、-(C1~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)NG12G13、-(C1~C3アルキル)CO2H、-CCC(CH3)2SO2CH3、-(C1~C3アルキル)CO2H、Cl、F、Br、-CN、又は-O-C1~C5アルキルであり、ここでC1~C5アルキル、-O-C1~C5アルキル、又は-C3~C6シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G15は、水素、C1~C5アルキル、-C3~C5シクロアルキル、-SO2CH3、-CO2H、-C(O)NG12G13、-NG12G13、CN、Cl、F、Br、又は-O-C1~C5アルキルであり、ここでC1~C5アルキル、C1~C5シクロアルキル又は-O-C1~C5アルキル又は-O-C1~C5アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G16は、水素、-C1~C5アルキル、-NH2、Cl、F、Br、-CN、又は-O-C1~C5アルキルであり、ここでC1~C5アルキル又は-O-C1~C5アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Xは、
R=Xであり、
R3は、水素、Cl、F、-OMe、-CN、-C1~C3アルキル、又は-C3~C5シクロアルキルであり、ここで-C1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されていてもよく、
R4は、水素、C1~C3アルキル、又は-SO2CH3であり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R5は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、又はNG12G13であり、
R6及びR7は、各々独立して水素、塩素、フッ素、-OC1~C3アルキル、-CN、-CO2H、-CONG12G13、-NG12G13、-NHCOR8、又は-CONHSO2R9若しくは-NHSO2R9であり、ここで-C1~C3アルキル、-OC1~C3アルキル、又は-C3~C5シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R8は、-C1~C3アルキルであり、
R9は、-C1~C6アルキル、-C3~C5シクロアルキル又はNG12G13であり、ここで-C3~C5シクロアルキルは場合によりメチル基で置換されており、
R10は、水素、塩素、フッ素、-C1~C3アルキル、-OC1~C3アルキル、-C3~C5シクロアルキル、-CN、-CO2H、-SO2C1~C3アルキル、-SO2NRaRb、-CONG12G13、-NG12G13、-NHCOR8、又は-CONHSO2R9若しくは-NHSO2R9であり、ここで-C1~C3アルキル、-OC1~C3アルキル、又は-C3~C5シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Ra及びRbは、独立してH、-C1~C3アルキルであるか、又はこれらが結合しているNと一緒になってモルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はN-Meピペラジンを形成しており、
R11は、水素、-C1~C3アルキル、C3~C5シクロアルキル、-OC1~C3アルキル、-CONG12G13、-NG12G13、--NHCOR8、-CONHSO2R9又は-NHSO2R9であり、ここで-C1~C3アルキル、-OC1~C3アルキル、又は-C3~C5シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R12は、-水素又はメチルであり、
R13は、-C1~C3アルキル又は-C3~C6シクロアルキルであり、ここで-C1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Wは、
ここで、R14は、-NHSO2CH3、-C1~C3アルキル、-C3~C6シクロアルキル、-OH、-F、Cl、Br、又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されている)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
別の態様において、本発明は、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を開示する。
更に別の態様において、本発明は、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する方法を開示する。
更に別の態様において、本発明は、治療に使用される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
更に別の態様において、本発明は、HIV感染を処置するために使用される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
更に別の態様において、本発明は、HIV感染の処置のための医薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を開示する。
式1の化合物の好ましい一部は、式II:
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。特に好ましい式IIの化合物は、R1及びR2が各々独立して水素又はFであるものである。最も好ましくは、R1及びR2は各々Fである。
好ましくは、本発明の化合物及び塩は、Qが結合している炭素の立体化学が、下記式IIIに示される通りのものである。
式(I)の化合物の塩は薬学的に許容される。そのような塩は酸付加塩でも塩基付加塩でもよい。適切な薬学的に許容される塩の概要については、Bergeら、J. Pharm, Sci.、66、1-19、1977を参照されたい。ある実施形態において、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩から選択される。ある実施形態において、塩基付加塩としては、金属塩(例えばナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛)及びアンモニウム塩(例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミンの塩)が挙げられる。他の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩及びシュウ酸塩)は式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩の製造に使用でき、本発明の範囲内に含まれる。式(I)の化合物の塩のあらゆる可能な化学量論及び非化学量論の形態が本発明の範囲内に含まれる。酸及び塩基付加塩は、熟練した化学者が、式(I)の化合物を好適な溶媒中で適切な酸又は塩基により処理した後、結晶化及び濾過することによって調製できる。
本発明の化合物のいくつかは立体異性体形態で存在する。本発明は、アトロプ異性体を含めてエナンチオマー及びジアステレオマーを始めとする化合物のあらゆる立体異性体形態を包含する。用語ホモキラルは、認められている慣例に従って、単独の立体異性体である構造を記載するために記述語として使用されている。絶対立体化学は全ての場合で割り当てられなかった。従って、化合物はキラル中心で特定されないで描かれているがホモキラルとして標識されており、手順では例えば化学者の慣習に従う通常又はキラルカラムの最初の流出のようなその特性によって同定される。提供されている実験手順は、絶対配置で描かれていない場合でも正確な化合物を作製する方法を教示していることに留意されたい。立体異性体を作製し分離する方法は当技術分野で公知である。本発明は化合物の全ての互変異性型を包含する。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を包含する。
式Iの化合物について、可変の置換基の任意の例の範囲は可変の置換基の他の任意の例の範囲と独立して使用することができる。従って、本発明は異なる態様の組合せを包含する。いくつかの例で、全ての中心の立体化学が一義的に割り当てられなかったので、ジアステレオマー1及びジアステレオマー2又はエナンチオマー1若しくはエナンチオマー2等ということができ、これらは当技術分野で熟練した化学者には理解される。他の場合にアトロプ異性体が観察される可能性があり、これらは化合物を取り扱う条件に応じて遅い若しくは速い速度で転換するか、又は全く転換しないと理解される。これらは、周囲温度で相互転換する場合アトロプ異性体の混合物といわれ、又は単離されていた場合アトロプ異性体1及びアトロプ異性体2といわれる。これらの化合物は結晶構造からの正確な構造帰属ではなくその特性によって同定されるので、当技術分野では特定されない場合にアトロプ異性体が化学構造によりカバーされ、カバーされると推察されると理解される。
本発明の方法で、好ましい投与経路は経口及び皮下に送達する注射である。
本発明の化合物及びその塩、溶媒和物、又はその薬学的に許容される他の誘導体は単独で、又は他の治療剤と組み合わせて使用できる。本発明の化合物及び他の任意の薬学的に活性な薬剤(1又は複数)は一緒に又は別々に投与でき、別々に投与する場合、投与は同時又は連続的に任意の順序でできる。本発明の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤(1又は複数)の量並びに投与の相対的なタイミングは所望の併用治療効果が達成されるように選択されるであろう。本発明の化合物及びその塩、溶媒和物、又はその薬学的に許容される他の誘導体と他の治療剤との組合せ投与は、(1)多数の化合物を含む単一の医薬組成物、又は(2)各々が化合物の1つを含む別々の医薬組成物として付随して投与することで組み合わせられていてもよい。或いは、組合せは、1つの処置剤を最初に投与し、そして別の薬剤を第2に投与するか又はその逆で投与するかで別々に連続的に投与してもよく、適宜、異なる薬剤を異なるスケジュールで投与することができよう。そのような連続的な投与は時間的に近くても時間的に離れていてもよい。式I、II、若しくはIIIの化合物(1又は複数)又はその塩及び他の薬学的に活性な薬剤(1又は複数)の量並びに投与の相対的なタイミングは所望の併用治療効果が達成されるように選択されるであろう。
従って、本発明の化合物はHIVの予防又は処置に有用な1以上の薬剤と組み合わせて使用できる。
そのような薬剤の例として次のものがある。
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、及び類似の薬剤、
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(抗酸化活性を有する薬剤、例えばイムノカル、オルチプラズ等を含む)、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、及び類似の薬剤、
プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、及び類似の薬剤、
侵入、付着及び融合阻害剤、例えばエンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-Helix、並びに類似の薬剤、
インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572(ドルテグラビル)、GSK1265744A(カボテグラビル)、及び類似の薬剤、
成熟阻害剤、例えばPA-344及びPA-457、並びに類似の薬剤、並びに
CXCR4及び/又はCCR5阻害剤、例えばビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(英国特許第427,857号)、TAK449、並びに国際公開第02/74769号、国際出願PCT/US03/39644号、国際出願PCT/US03/39975号、国際出願PCT/US03/39619号、国際出願PCT/US03/39618号、国際出願PCT/US03/39740号、及び国際出願PCT/US03/39732号に開示されているもの、並びに類似の薬剤。
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、及び類似の薬剤、
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(抗酸化活性を有する薬剤、例えばイムノカル、オルチプラズ等を含む)、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、及び類似の薬剤、
プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、及び類似の薬剤、
侵入、付着及び融合阻害剤、例えばエンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-Helix、並びに類似の薬剤、
インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572(ドルテグラビル)、GSK1265744A(カボテグラビル)、及び類似の薬剤、
成熟阻害剤、例えばPA-344及びPA-457、並びに類似の薬剤、並びに
CXCR4及び/又はCCR5阻害剤、例えばビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(英国特許第427,857号)、TAK449、並びに国際公開第02/74769号、国際出願PCT/US03/39644号、国際出願PCT/US03/39975号、国際出願PCT/US03/39619号、国際出願PCT/US03/39618号、国際出願PCT/US03/39740号、及び国際出願PCT/US03/39732号に開示されているもの、並びに類似の薬剤。
本発明の化合物とHIV薬剤との組合せの範囲は上に述べたものに限定されることはなく、原則としてHIVの処置に有用な任意の医薬組成物とのあらゆる組合せを包含する。既に述べたように、そのような組合せとして本発明の化合物及び他のHIV薬剤は別々又は一緒に投与できる。加えて、1つの薬剤は他の薬剤(1又は複数)の投与の前、同時、又は連続して投与できる。
本発明は薬理学的エンハンサーとして有用な1以上の薬剤と組み合わせて使用してもよいし、HIVの予防又は処置用の追加の化合物と共に、又は伴わずに使用してもよい。そのような薬理学的エンハンサー(又は薬物動態ブースター)の例としては、限定されることはないがリトナビル、GS-9350、及びSPI-452が挙げられる。
リトナビルは10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-1[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-酸、5-チアゾリルメチルエステル、[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]であり、Abbott park, IllinoisのAbbott LaboratoriesからNorvirとして入手できる。リトナビルはHIV感染の処置用の他の抗レトロウイルス薬と共に示されるHIVプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルはまた、P450媒介薬物代謝並びにP-糖タンパク質(Pgp)細胞輸送系も阻害し、結果として生命体内の活性化合物の濃度を上昇させる。
GS-9350(コビシスタット)は薬理学的エンハンサーとして使用される化合物である。
本発明の1つの実施形態において、式Iの化合物はリトナビルと組み合わせて使用される。1つの実施形態において、組合せは経口の多剤混合薬である。別の実施形態において、式Iの化合物は長時間作用する非経口の注射剤として製剤化され、リトナビルは経口組成物として製剤化される。1つの実施形態においては、長時間作用する非経口注射剤として製剤化された式Iの化合物及び経口組成物として製剤化されたリトナビルを含有するキットである。別の実施形態において、式Iの化合物は長時間作用する非経口の注射剤として製剤化され、リトナビルは注射可能な組成物として製剤化される。1つの実施形態において、長時間作用する非経口の注射剤として製剤化された式Iの化合物及び注射可能な組成物として製剤化されたリトナビルを含有するキットである。
本発明の別の実施形態において、式Iの化合物はGS-9350と組み合わせて使用される。1つの実施形態において、組合せは経口の多剤混合薬である。別の実施形態において、式Iの化合物は長時間作用する非経口の注射剤として製剤化され、GS-9350は経口組成物として製剤化される。1つの実施形態において、長時間作用する非経口注射剤として製剤化された式Iの化合物及び経口組成物として製剤化されたGS-9350を含有するキットである。別の実施形態において、式Iの化合物は長時間作用する非経口の注射剤として製剤化され、GS-9350は注射可能な組成物として製剤化される。1つの実施形態において、長時間作用する非経口注射剤として製剤化された式Iの化合物及び注射可能な組成物として製剤化されたGS-9350を含有するキットである。
種々の実施形態に従う本発明の化合物は、以下の特定の実施例における以下のスキームの方法を含む、当技術分野で利用可能な種々の方法により作製できる。合成スキームで示される構造番号付け及び可変基番号付けは、特許請求の範囲又は本明細書の残りの部分での構造又は可変基の番号付けから区別され、混同されるべきではない。スキームにおける可変基は、本発明の化合物のいくつかを調製する方法を例示することのみを意図する。
スキームにて使用される略語は、当技術分野で使用される慣例に一般的に従う。実施例にて使用される具体的な化学的略語のいくつかは、以下の通りに定義される:「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「BOC」はt-ブトキシカルボネート、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et2O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HATU」は(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。
本明細書にて使用される特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「min」は分又は複数の分、「h」は時間又は複数の時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間,「atm」は気圧、「psi」は平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像異性体(エナンチオマー)過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析法、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高解像度、「HRMS」は高解像度質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。
以下の実施例は、例証としてのみ提供され、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。表1は同様の方法を使用して調製した更なる本発明の化合物を提示する。絶対立体化学は、全ての例で決定されなかった。絶対立体化学が割り当てられていない実施例において、キラル又は他のクロマトグラフィーにより分離された異性体又はゆっくり相互変換するアトロプ異性体は、カラムからの溶出(流出)順により「最初」、「2番目」等として標識する。
メチル6-アミノ-3-ブロモ-5-メルカプトピコリネート(中間体(Int)1a)
メチル6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体1b)
6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(中間体1c)
N-((6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体1d)
(注意:E/Z構成比は決定しなかった)。
N-(1-(6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体1e)
最初に溶出するジアステレオマー(660mg、薄黄色固体):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 2H), 6.73 - 6.56 (m, 1H), 5.27 (td, J=9.4, 5.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=13.8, 9.3 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H). LC/MS (M+H)+ = 475.70.
2番目に溶出するジアステレオマー(140mg):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 3H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 4.61 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 1.14 (s, 9H). LC/MS (M+H)+ = 475.70.
1-(6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン、HCl(中間体1f)
tert-ブチル(1-(6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体1g)
tert-ブチル(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体1h)
1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン、HCl(中間体1i)
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(分離したエナンチオマーは実施例1.1及び1.2である)
実施例1.1(最初に溶出するジアステレオマー、6.3mg):1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 10.60 (d, J=0.9 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.81 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.23 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.83 - 7.54 (m, 1H), 7.23 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.27 - 6.11 (m, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.74 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.18 - 2.17 (m, 1H), 2.00 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 1H). LC/MS (M+H)+ = 671.1.
実施例1.2(2番目に溶出するジアステレオマー、7.1mg)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 10.60 (d, J=0.9 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.81 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.23 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.83 - 7.54 (m, 1H), 7.23 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.27 - 6.11 (m, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.74 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.18 - 2.17 (m, 1H), 2.00 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 1H). LC/MS (M+H)+ = 671.1.
tert-ブチル(1-(6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体1g-E1及び中間体1g-E2)
中間体1g-E1(最初に溶出するエナンチオマー、54mg):1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 6.87 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 5.59 (br dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 12H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 1.37 (s, 7.8H), 1.26 (s, 1.2H). LC/MS (M+H)+ = 471.55.
中間体1g-E2(2番目に溶出するエナンチオマー、相対的により活性な最終生成物を得た、60mg)。
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体2a、(単一のエナンチオマー))
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド、HCl(中間体2b,(単一のエナンチオマー))
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例1.3、1.4、1.5,及び1.6)
アトロプ異性体を分離した(カラム:Xbridge分取C18、30×50mm、5μm;流速:40mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中の10mM NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中の10mM NH4OAc;20分かけて20%Bから90%B、次いで100%Bで5分間保持)が、以下の条件下で行ったLC/MS分析に従うと周囲温度でメタノール中に置いた場合にゆっくり相互変換する:カラム:Xbridge C18 3.5μm、3.0×150mm、流速:1mL/分;移動相A:H2O中10mmol(NH4)HCO3(pH=9.5):MeOH(95:5);移動相B:H2O中10mmol(NH4)HCO3(pH=9.5):MeOH(5:95);15分かけて10%Bから100%B、次いで100%Bで3分間保持。
実施例1.3(最初に溶出する異性体(ジアステレオマー2、アトロプ異性体1):(2時間後92:8、24時間後63:37及び2日後42:58)。
実施例1.4(2番目に溶出する異性体(ジアステレオマー2、アトロプ異性体1)):(2時間後6:94、24時間後23:77及び2日後30:70)。
実施例1.3及び1.4にて記載した手順に従って、中間体1g-E1から実施例1.5及び1.6を調製した。
実施例1.5(最初に溶出する異性体(ジアステレオマー1、アトロプ異性体1)):LC/MS (M+H)+ = 795.0.
実施例1.6(2番目に溶出する異性体(ジアステレオマー1、アトロプ異性体2)):LC/MS (M+H)+ = 795.0.
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例1.7)
メチル6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体3a)
6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(中間体3b)
N-((6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体3c)
N-(1-(6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体3d)
1-(6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体3e)
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体3f-E1及び中間体3f-E2)
中間体3f-E1(最初に溶出するエナンチオマー、85mg):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 6.74 - 6.56 (m, 3H), 6.01 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 5.70 - 5.52 (m, 1H), 3.20 (dd, J=13.3, 6.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). LC/MS (M+H)+ = 483.60.
中間体3f-E2(2番目に溶出するエナンチオマー、90mg):相対的により活性な最終生成物を得る。
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体3g(アトロプ異性体の混合物としての単一のエナンチオマー))
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド、HCl(中間体3h)
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例2.1及び2.2(各化合物は、アトロプ異性体の混合物としてのホモキラルなジアステレオマーである)
実施例2.1にて記載した手順に従って、中間体3f-E1から実施例2.2を調製した。
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)アセトアミド(実施例2.3及び2.4)(各々の実施例は単一のエナンチオマーであり、これはアトロプ異性体の混合物である)
実施例2.3にて記載した手順に従って、中間体3f-E1から実施例2.4、アトロプ異性体の混合物を調製した。
5,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(中間体4a)
N-(5,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド(中間体4b)
5,6-ジブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(中間体4c)
5,6-ジブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(中間体4d)
6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(中間体4e)
6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(中間体4f)
[注意:位置異性体の混合物であるかないかはこの段階では明らかではなかった。]
N-((6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体4g)
N-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体4h(ジアステレオマーの混合物))
1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体4i,(ラセミ体))
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体4j)
tert-ブチル(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体4k)
1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体4l)
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例3.1及び3.2、(各々はホモキラルなジアステレオマーである))
実施例3.1:(最初に溶出するジアステレオマー;保持時間=4.20分)。LC/MS保持時間 = 2.58分; m/z = 634.0 [M+H]+.Ascentis Express C18(2.1×50)mm、2.7μmカラム;流速:1.1mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中の0.1%TFA;移動相B:5%水/95%ACN中の0.1%TFA;4分かけて0%Bから100%B;検出:220nmでのUV。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.72 (t, J=54 Hz, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 1H), 6.23 (d, J=6.6 Hz, 2H), 5.56 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.20 - 2.94 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 1H).
実施例3.2:(2番目に溶出するジアステレオマー;保持時間=5.3分)。LC/MS保持時間 = 2.58分; m/z = 634.0 [M+H]+.Ascentis Express C18(2.1×50)mm、2.7μmカラム;流速:1.1mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中の0.1%TFA;移動相B:5%水/95%ACN中の0.1%TFA;4分かけて0%Bから100%B、検出:220nmでのUV。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J=54 Hz, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 1H), 6.23 (d, J=6.6 Hz, 2H), 5.57 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.17 - 2.93 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 1H),1.16 - 1.03 (m, 1H).
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体5a)
1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体5b)
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(中間体5c)
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例3.3及び3.4、(各々単一のエナンチオマー))
実施例3.3(最初に溶出):LC/MS保持時間 = 1.70分; m/z = 581.1 [M+H]+.X-Bridge BEH C18(2.1×50)mm、2.5μm;流速0.5mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;2分かけて20%Bから90%B;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.5 (br. s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.07 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (d, J=9.05 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.56 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.56, 2.20 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.31 Hz, 1H), 6.32 (d, J=6.60 Hz, 2H), 5.19 - 5.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.88 - 3.06 (m, 2H).
実施例3.4(2番目に溶出):LC/MS保持時間 (同一条件下) = 1.71分; m/z = 581.2 [M+H]+.
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(中間体6a)
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例3.5及び3.6)
実施例3.5(最初に溶出するエナンチオマー):LC/MS保持時間 = 2.47分; m/z = 583.1 [M+H]+.KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H),7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=13.2 Hz, 4.4Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (dd, J=12.0 Hz, 2.4Hz, 1H), 6.83 (t, J=9.29, 1H), 6.59 (tt, J=9.16, 2.38 Hz, 1H), 6.18 (d, J=6.02 Hz, 2H), 5.50 - 5.66 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 2.84 - 2.98 (m, 1H).
実施例3.6(2番目に溶出するエナンチオマー):LC/MS保持時間 = 2.47分; m/z = 581.1. [M-H]-、上記と同じ分析条件下。
(R)又は(S)tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体4j-E1及び中間体4j-E2)のいずれかのエナンチオマーの分離
tert-ブチル(S)-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体7a)
(S)-N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体7b)
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体7c)
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例3.7)
分取HPLCフラクション(画分)を精製後直ちに濃縮し、この1H NMR中のピークの1セットを観察した。化合物は、HPLC(SUNFIRE C18(4.6×150)mm、3.5μm;流速1mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中0.05%TFA;移動相B:5%水/95%ACN中0.05%TFA;25分かけて10%Bから100%B、次いで100%Bで5分間保持;検出:254及び220nmでのUV)により同定されたように、溶液中で3日後約30:70比になる。
以下のデータを分離後直ちに取得した:LC/MS保持時間 = 2.87分; m/z = 778.1 [M+H]+.KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.39 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.71 (t, J=39.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 2H), 5.09 (t, J=7.03 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (dd, J=13.20, 6.80 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.05, 7.03 Hz, 1H), 2.43 - 2.52 (m, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 1H), 1.03 - 1.09 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.39 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.71 (t, J=39.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 2H), 5.09 (t, J=7.03 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (dd, J=13.20, 6.80 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.05, 7.03 Hz, 1H), 2.43 - 2.52 (m, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 1H), 1.03 - 1.09 (m, 1H).
N-((R)-1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例3.8)
tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4、3-b]ピリジン-5-イル)エチル)カルバメート(単一のエナンチオマーである中間体8a)
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エタン-1-アミン(中間体8b)
ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(中間体8c、(単一のホモキラルなジアステレオマー))
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例3.9(単一のホモキラルなジアステレオマーとして)
N-(1-(6-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例3.10、(単一のホモキラルなジアステレオマー))
1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体4i-E2、単一のエナンチオマー))
N-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体9a(ホモキラルなジアステレオマー))
N-(1-(6-(4-シクロプロピルフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体9b(ホモキラルなジアステレオマー)
N-(1-(6-(4-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例3.11(ホモキラル))
メチル6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体10a)
メチル6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体10b)
(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メタノール(中間体10c)
6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(中間体10d)
N-((6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体10e)
N-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体10f)
1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体10g)
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体10h)
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体10i-E1及び中間体10i-E2(各々単一エナンチオマー))
中間体10i-E1(最初に溶出するエナンチオマー;保持時間:3.1分):LC/MS: m/z = 453.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.69 - 6.90 (m, 3H), 5.56 (dd, J=8.28, 5.27 Hz, 1H), 3.13 - 3.27 (dd, J=13.55, 9.04 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=13.55, 9.04 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
中間体10i-E2:(2番目に溶出するエナンチオマー;保持時間:3.6分)。LC/MS: m/z = 453.0 [M+H]+.
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体10j(アトロプ異性体の混合物としての単一エナンチオマー)
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体10k(アトロプ異性体の混合物としての単一エナンチオマー))
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例4.1(アトロプ異性体の混合物としてホモキラルなジアステレオマー))
実施例4.2
中間体10i-E2から実施例4.1と同様の方法で、アトロプ異性体の混合物であるホモキラルな化合物として、実施例4.2を調製する。LC/MS保持時間 = 2.51及び2.64分; m/z = 778.1 [M+H]+.カラム:KINETIX C18、75×3mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%アセトニトリル/10mM HCOONH4;移動相B:2%水/98%アセトニトリル/10mM HCOONH4;濃度勾配時間4.6分、4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.6分間保持、流速1.5mL/分;検出:254nmでのUV。
中間体10i-E2から実施例4.1と同様の方法で、アトロプ異性体の混合物であるホモキラルな化合物として、実施例4.2を調製する。LC/MS保持時間 = 2.51及び2.64分; m/z = 778.1 [M+H]+.カラム:KINETIX C18、75×3mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%アセトニトリル/10mM HCOONH4;移動相B:2%水/98%アセトニトリル/10mM HCOONH4;濃度勾配時間4.6分、4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.6分間保持、流速1.5mL/分;検出:254nmでのUV。
6-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(中間体11a)
6-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン4-オキシド(中間体11b)
6-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル(中間体11c)
メチル6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体11d)
メチル6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体11e)
6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(中間体11f)
N-((6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体11g)
N-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体11h)
1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体11i)
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体11j-E1及び中間体11j-E2(各々は純粋なエナンチオマーである))
中間体11j-E1:キラルSFC保持時間=4.53分。LC/MS: m/z = 584.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 - 6.93 (m, 3H), 6.75 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.37 (m, 1H), 3.54 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.21 - 2.91 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.90 (t, J=7.9 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H).
中間体11j-E2:キラルSFC保持時間=6.23分(所望のエナンチオマー)。
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体11k(アトロプ異性体の混合物としての単一のエナンチオマー))
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体11l(アトロプ異性体の混合物としての単一のエナンチオマー))
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体11m、(アトロプ異性体の混合物としてホモキラルなジアステレオマー))
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例5.1、5.2、5.3及び5.4(各々はホモキラルな単一のエナンチオマーである)
実施例5.1(ジアステレオマー-1/アトロプ異性体-1):LC/MS保持時間 = 2.69分, m/z = 777.0 [M+H]+.KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.74 (t, J=54 Hz, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 6.43 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 2H), 5.25 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 2H), 3.42 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 1.41 - 1.25 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 1H).
実施例5.2(ジアステレオマー-1/アトロプ異性体-2):LC/MS保持時間 = 2.88分, m/z = 777.0 [M+H]+.カラムKINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.73 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.74 (t, J=54 Hz, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.1 Hz, 2H), 5.01 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1H), 2.45 (br. s., 2H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 1.03 (br. s., 1H).
実施例5.1及び5.2の合成にて記載した手順に従って、中間体11j-E2からアトロプ異性体関係を含む実施例5.3及び5.4を調製した。
実施例5.3(ジアステレオマー-2/アトロプ異性体-1):LC/MS保持時間 = 2.69分, m/z = 777.0 [M+H]+.カラムKINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.62 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.60 (t, J=56 Hz, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.37 (m, 2H), 5.21 (dd, J=9.4, 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.44 (dd, J=13.1, 9.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (dd, J=13.1, 9.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.49 (br. s., 2H), 1.41 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.16 - 1.00 (m, 1H).
実施例5.4(ジアステレオマー-2/アトロプ異性体-2):LC/MS保持時間 = 2.88分, m/z = 777.0 [M+H]+.カラムKINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.73 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.60 (t, J=54 Hz, 1H), 6.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.21 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.31 (m, 2H), 1.45 - 1.26 (m, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 1H).
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン7-オキシド(中間体12a)
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボニトリル(中間体12b)
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボン酸(中間体12c)
メチル5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート(中間体12d)
メチル5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート(中間体12e)
(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)メタノール(中間体12f)
(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(中間体12g)
N-((5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体12h)
N-(1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体12i)
1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体12j)
tert-ブチル(1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体12k-E1及び中間体12k-E2(各々は単一のエナンチオマーである))
中間体12k-E1(最初に溶出するエナンチオマー;保持時間、2.80分):LC/MS: m/z = 583.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.86 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J=9.5 Hz, 2H), 5.98 - 5.82 (m, 2H), 5.62 (br. s., 1H), 3.70 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.99 (dd, J=13.6, 9.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.01 - 0.78 (m, 2H), -0.17 (s, 9H).
中間体12k-E2(2番目に溶出するエナンチオマー;保持時間、4.5分):LC/MS: m/z = 583.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.86 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J=9.5 Hz, 2H), 5.98 - 5.82 (m, 2H), 5.62 (br. s., 1H), 3.70 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.99 (dd, J=13.6, 9.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.01 - 0.78 (m, 2H), -0.17 (s, 9H).
tert-ブチル(1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体12l(アトロプ異性体の混合物としての単一エナンチオマー))
N-(7-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体12m)
N-(1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例6.1及び6.2(各々は、アトロプ異性体の混合物であると観察されたホモキラルなジアステレオマーである)
実施例6.1と同様に、中間体12k-E2から実施例6.2、アトロプ異性体の混合物(7:3比)を調製した。LC/MS保持時間 = 2.41及び2.55分; m/z = 776.0 [M-H]-.KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。
2,3-ジブロモピリジン-4-アミン(中間体13a)
2,3-ジブロモ-5-ニトロピリジン-4-アミン(中間体13b)
5,6-ジブロモピリジン-3,4-ジアミン(中間体13c)
6,7-ジブロモ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(中間体13d)
7-ブロモ-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(中間体13e)
7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(中間体13f)
7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルバルデヒド(中間体13g)
N-((7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体13h)
N-((7-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体13i)
N-(1-(7-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体13j)
1-(7-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン(中間体13k)
N-(1-(7-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例7.1及び7.2、各々は単一のジアステレオマーである)
実施例7.1(11mg、最初に溶出するジアステレオマー、保持時間3.0分)。LC/MS: m/z = 654.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.29 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.70 (t, J = 54.8,1H), 6.60 (m, 1H), 6.25 (bs, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.18-3.02 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 1H).
実施例7.2(12mg、2番目に溶出するジアステレオマー、保持時間3.8分)。LC/MS: m/z = 654.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.26 (bs, 1H), 6.70 (t, J = 54.8, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.26 (bs, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.74 (dd, J=10.8, 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 1H).
N-(1-(7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体14a)
1-(7-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン(中間体14b-E1及び中間体14b-E2(各々は単一のエナンチオマーである))
中間体14b-E1(100mg、最初に溶出する異性体、灰白色固体)。キラルSFC保持時間=2.87分、LC/MS: m/z = 353.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.69 (tt, J=2.26, 9.29 Hz, 1H), 6.57-6.65 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.04-3.19 (m, 2H).
中間体14b-E2(100mg、2番目に溶出する異性体、灰白色固体)。キラルSFC保持時間=6.63分。
tert-ブチル7-ブロモ-6-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-カルボキシレート(中間体14c(単一のエナンチオマー))
tert-ブチル(1-(7-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体14d-A1及び中間体14d-A2)
中間体-14d-A1(保持時間16.4分、80mg、灰白色固体)。LC/MS: m/z = 632.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.45 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.03-3.08 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.41(s, 9H).
中間体-14d-A2(保持時間17.6分、80mg、灰白色固体)。LC/MS: m/z = 632.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 14.40 Hz, 2H), 5.65 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.03-3.08 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
N-(7-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体-14e)
N-(1-(7-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例7.3、7.4、7.5及び7.6)
実施例7.3の合成にて記載したプロトコールと同様のプロトコールを使用することにより、中間体-14d-A2から実施例7.4を合成した。LC/MS保持時間 = 2.56分, m/z = 778.0 [M+H]+、KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中0.1%HCOOH;移動相B:2%水/98%ACN中0.1%HCOOH;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.50 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.53 (t, J=54 Hz, 1H), 6.44 (t, J=6.25 Hz, 2H), 6.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J=7.25 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (dd, J=6.63, 13.13 Hz, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.03 (br. s., 1H).
中間体14b-E2を同様に調製して、2種以上の立体異性体を得た:
実施例7.5 LC/MS保持時間 = 2.52分, m/z = 778.1 [M+H]+、KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中0.1%HCOOH;移動相B:2%水/98%ACN中0.1%HCOOH;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 6.69 (t, J=54 Hz, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.32 (d, J=6.50 Hz, 2H), 5.27 (dd, J=10.0, 5.75 Hz, 1H), 4.71 (m, 2H), 3.42 (dd, J=13.2, 10 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (dd, J=14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 1H), 1.02 (m, 1H).
実施例7.6 LC/MS保持時間 = 2.65分, m/z = 778.1 [M+H]+、KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中0.1%HCOOH;移動相B:2%水/98%ACN中0.1%HCOOH;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.69 (t, J=54 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.02 Hz, 2H), 6.32 (d, J=7.53 Hz, 1H), 5.03-5.12 (m, 1H), 4.67-4.75 (s, 2H), 3.39-3.52 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.12-3.17 (s, 3H), 3.07-3.12 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.03 (m, 1H).
N-((3-ブロモキノリン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体15a)
N-(1-(3-ブロモキノリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体15b)
tert-ブチル(R)-(1-(3-ブロモキノリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体15c-E1及び中間体15c-E2(各々は単一のエナンチオマーである))
次いでエナンチオマーをJasco Prep(カラム:Lux Amylose-2、21×250mm、5mm。移動相:5%IPA/95%CO2。圧力:100bar。温度:40℃。流速:80mL/分。UV:238nm。注入:8.00’にてスタックされた(stacked@8.00’)0.5mL(EtOH:CHCl3(1:1)中約12mg/mL)。フラクションの収集:傾斜(slope)及びレベル(level)-補給流(make-up flow)=7mL/分EtOH)を使用して分離して、得た:
中間体15c-E1(最初に溶出するエナンチオマー、120mg):ピーク1ウィンドー:4.50’~7.00’。中間体15c-E2(2番目に溶出するエナンチオマー、118mg):ピーク2ウィンドー:6.50’~8.50’。このエナンチオマーにより、より活性な最終生成物を得た。
tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体15d)
N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)キノリン-3-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体15e)
N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例8.1及び8.2(各々はアトロプ異性体の混合物である単一のホモキラルな化合物である)
実施例8.2を中間体15-E1から同様に調製した。LC-MS (1:3.5 アトロプ異性体混合物)保持時間 = 2.24及び2.36分; m/z = 788.1 [M+H]+, 各ピーク。(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子。溶媒A=0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水。溶媒B=0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=3.0分、次いで98%Bで0.75分保持。検出:MS及びUV(220nm))。
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体16a)
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン、塩酸塩(中間体16b)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)エチル)アセトアミド(実施例9.1)
(S)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例9.2)
実施例10.1から10.38を、修飾した置換パターンを有する生成物を得るために必要な特定の試薬を用い、上記した手順を適用することにより調製した。
実施例10.39及び10.40:
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体17a)
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体17a)
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体17b)
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17c)
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例10.39及び実施例10.40)
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体18a)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体18b)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体18c)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体18d)
実施例11.1及び11.3と共にN-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例11.2)
実施例11.1:最初の溶出物(74mg、灰白色固体)。LC/MS: m/z = 874.0 [M+H]+.これは実際、合成の初期にて起こったキラル中心での多少のラセミ化による2種の立体異性体と安定なアトロプ異性体との混合物である。
2番目の溶出物(159mg、灰白色固体)を、Chiralpak IC分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中20%IPA、150bar、温度:35℃、流速:10分で70.0mL/分。308nmで監視したUV、注入:1:1:1 IPA:MeOH:CHCl3中約10mg/mL(0.5mL)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
2番目の溶出物(159mg、灰白色固体)を、Chiralpak IC分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中20%IPA、150bar、温度:35℃、流速:10分で70.0mL/分。308nmで監視したUV、注入:1:1:1 IPA:MeOH:CHCl3中約10mg/mL(0.5mL)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
実施例11.2:最初の溶出物(66mg、灰白色固体)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.00 - 8.91 (m, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.84 - 6.48 (m, 4H), 4.67 - 4.47 (m, 2H), 3.72 - 3.43 (m, 6H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 1H). LC/MS: m/z = 874.0 [M+H]+.
実施例11.3:2番目の溶出物(71mg、灰白色固体)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.02 - 8.85 (m, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 2H), 6.86 - 6.36 (m, 4H), 4.70 - 4.48 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H). LC/MS: m/z = 874.0 [M+H]+.
実施例11.2は、周囲条件でMeOH中にて貯蔵した場合、実施例11.1における異性体の1つにゆっくり変換することに注意すべきである。逆の設定においては、実施例11.1における異性体の1つは実施例11.2に変換する。
tert-ブチル(S)-(1-(7-クロロ-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体19a)
tert-ブチル(S)-(1-(7-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体19b)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-クロロ-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体19c)
N-((S)-1-(7-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体19d)
N-((S)-1-(7-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例12.1、12.2、12.3)
実施例12.1:最初の溶出物(59mg、灰白色固体)。LC/MS: m/z = 840.0 [M+H]+.
2番目の溶出物(64mg、灰白色固体)をキラルカラムにより更に精製して、立体異性体関係の2種の溶出物を得た。Chiralpak IC分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中20%IPA、150bar、温度:35℃、流速:25分で70.0mL/分。308nmにて監視したUV。注入:1:1:1 IPA:MeOH:CHCl3中約8mg/mL(0.75mL)。
2番目の溶出物(64mg、灰白色固体)をキラルカラムにより更に精製して、立体異性体関係の2種の溶出物を得た。Chiralpak IC分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中20%IPA、150bar、温度:35℃、流速:25分で70.0mL/分。308nmにて監視したUV。注入:1:1:1 IPA:MeOH:CHCl3中約8mg/mL(0.75mL)。
実施例12.2:最初の溶出物(34mg、灰白色固体)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.72 - 8.63 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 6.84 - 6.54 (m, 4H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 3H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.03 - 0.98 (m, 1H). LC/MS: m/z = 840z.0 [M+H]+.
実施例12.3:2番目の溶出物(24mg、灰白色固体)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.73 - 8.63 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 6.83 - 6.56 (m, 4H), 4.63 - 4.52 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.06 - 0.98 (m, 1H). LC/MS: m/z = 840.0 [M+H]+.
実施例12.2は、周囲条件でMeOH中貯蔵した場合、実施例12.1における立体異性体の1つにゆっくり変換することに注意すべきである。
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-メトキシ-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体20a)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体20b)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体20c)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体20d)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例13.1、13.2、13.3)
実施例13.1:最初の溶出物(22.3mg、灰白色固体、立体異性体の混合物)。LC/MS: m/z = 836.1 [M+H]+.
2番目の溶出物(53mg、灰白色固体、立体異性体の混合物)を、Chiralpak IC分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中25%IPA、150bar、温度:35℃、流速: 17分で70.0mL/分。220nmにて監視したUV、注入:1:1:1 IPAMeOH:CHCl3中約6mg/mL(1mL)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
実施例13.2:最初の溶出物(30mg、灰白色固体)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.84 - 6.56 (m, 4H), 4.63 - 4.52 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.64 - 3.59 (m, 3H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.25 - 3.22 (m, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 1H). LC/MS: m/z = 836.1[M+H]+;
未登録の実施例13.3:2番目の溶出物(17mg、灰白色固体、単一の立体異性体)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 - 8.44 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.83 - 6.50 (m, 4H), 4.64 - 4.49 (m, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 1H), 1.06 - 1.00 (m, 1H). LC/MS: m/z = 836.1 [M+H]+.
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体21a)
全合成スキーム:
全合成スキーム:
ステップ-1:3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒドA2の合成
反応スキーム:
反応スキーム:
ステップ-2:3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリルA3の合成
ステップ-3:7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-アミンA4の合成
ステップ-4:7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-アミンA5の合成
ステップ-5:N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体-21a)の合成
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体21b)
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体21c)
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体21d)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体21e)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体21f)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体21g)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例14.1、14.2)
実施例14.1:最初の溶出物(70mg、灰白色固体)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.18 - 9.07 (m, 1H), 8.79 - 8.67 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 6.84 - 6.47 (m, 4H), 6.18 - 5.84 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 2H), 4.49 - 4.31 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 1H). LC/MS: m/z = 856.0 [M+H]+.
実施例14.2:2番目の溶出物(25mg、灰白色固体)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.15 - 9.08 (m, 1H), 8.77 - 8.70 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 6.82 - 6.51 (m, 4H), 6.20 - 5.84 (m, 1H), 4.79 (dd, J=9.4, 4.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.68 - 3.67 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 1.35 - 1.32 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 1H). LC/MS: m/z = 856.0 [M+H]+.
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体22a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体22b)
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例15)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体23a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体23b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例16)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体24a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体24b)
中間体A14BA-243
中間体A14BA-243
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例17)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体25a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体25b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体25c)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例18)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体26a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体26b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例19)
tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体27a)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体27b)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体27c)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例20)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体28a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体28b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例21)
tert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体29a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-クロロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体29b)
N-((S)-1-(5-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例22.1及び22.2)
最初に溶出するフラクション。
支配的なものでもある2番目に溶出するフラクション(82.6mg)を、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC分取、30×250mm、5μm粒子;移動相:CO2中30%IPA、150bar;流速:12分間70.0mL/分;温度:35℃;波長=318nm;注入:1:1 IPA:MeOH中約20mg/mL溶液0.5mL;スタックされた注入による)により更に精製して、最初に溶出する立体異性体を得、これは相対的に支配的でもあった。1H NMRにより、この物質は不純物を含むことが示されており、それゆえ分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;濃度勾配:22分かけて37~77%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分)により再度精製して、実施例22.2(49.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.16分; m/z = 839.00 [M+H]+(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm))。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.66 (dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.68 (t, JHF =54.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 2H), 4.80 (dd, J=9.3, 4.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.45 (br dd, J=14.1, 5.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (dd, J=14.1, 9.3 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=11.8, 7.8, 4.0 Hz, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 0.99 (dt, J=3.6, 1.9 Hz, 1H). 19F NMR (471 MHz, CD3OD) δ -82.2 (br d, J=254.9 Hz, 1F), -105.1 (br d, J=254.9 Hz, 1F), -111.7 (s, 2F), -113.3 (d, J = 312.1 Hz, 1F), -114.6 (d, J = 312.1 Hz, 1F).
支配的なものでもある2番目に溶出するフラクション(82.6mg)を、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC分取、30×250mm、5μm粒子;移動相:CO2中30%IPA、150bar;流速:12分間70.0mL/分;温度:35℃;波長=318nm;注入:1:1 IPA:MeOH中約20mg/mL溶液0.5mL;スタックされた注入による)により更に精製して、最初に溶出する立体異性体を得、これは相対的に支配的でもあった。1H NMRにより、この物質は不純物を含むことが示されており、それゆえ分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;濃度勾配:22分かけて37~77%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分)により再度精製して、実施例22.2(49.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.16分; m/z = 839.00 [M+H]+(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm))。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.66 (dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.68 (t, JHF =54.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 2H), 4.80 (dd, J=9.3, 4.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.45 (br dd, J=14.1, 5.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (dd, J=14.1, 9.3 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=11.8, 7.8, 4.0 Hz, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 0.99 (dt, J=3.6, 1.9 Hz, 1H). 19F NMR (471 MHz, CD3OD) δ -82.2 (br d, J=254.9 Hz, 1F), -105.1 (br d, J=254.9 Hz, 1F), -111.7 (s, 2F), -113.3 (d, J = 312.1 Hz, 1F), -114.6 (d, J = 312.1 Hz, 1F).
tert-ブチル(S)-(1-(6-(3-シアノフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI1a)。
(S)-3-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル塩酸塩(中間体CI1b)。
N-((S)-1-(6-(3-シアノフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI1c)
N-((S)-1-(6-(3-シアノフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例10.2)
分取LC/MS方法A:
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて32~72%B、次いで100%Bで6分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:622.08;保持時間:1.94分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:622.1;保持時間:1.93分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.36 - 8.29 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.83 - 6.57 (m, 2H), 6.28 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 5.41 (dd, J=8.4, 6.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 1.40 (q, J=7.1 Hz, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 1H).
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて32~72%B、次いで100%Bで6分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:622.08;保持時間:1.94分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:622.1;保持時間:1.93分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.36 - 8.29 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.83 - 6.57 (m, 2H), 6.28 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 5.41 (dd, J=8.4, 6.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 1.40 (q, J=7.1 Hz, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 1H).
実施例10.3から10.7を実施例10.2にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。
2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド(実施例10.3)
N-((S)-1-(6-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例10.4)
N-((S)-1-(6-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例10.5)
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(実施例10.6)
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(実施例10.7)
メチル(S)-3-(5-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(中間体CI1d)
メチル(S)-3-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(中間体CI1e)
メチル3-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(中間体CI1f)
メチル3-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(実施例10.8);3-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)安息香酸(実施例10.10)
実施例10.8。純度:100.0%;質量実測値:655.1;保持時間:2分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 8.94 (m, 1H), 8.48 - 8.35 (m, 1H), 8.01 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.26 - 6.79 (m, 5H), 6.43 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 1.38 (q, J=7.0 Hz, 1H), 0.91 (br s, 1H).
実施例10.10。純度:100.0%;質量実測値:641.1;保持時間:1.57分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 8.94 (m, 1H), 8.48 - 8.35 (m, 1H), 8.01 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.26 - 6.79 (m, 5H), 6.43 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 1.38 (q, J=7.0 Hz, 1H), 0.91 (br s, 1H).
メチル(S)-5-(5-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-クロロベンゾエート(中間体CI1g)
メチル(S)-5-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-クロロベンゾエート塩酸塩(中間体CI1h)
メチル2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(中間体CI1i)
2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)安息香酸(中間体CI1j)
実施例10.9及び10.11を実施例10.8及び10.10にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。
メチル2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(実施例10.9);2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)安息香酸(実施例10.11)
実施例10.11。純度:99.0%;質量実測値:675.0;保持時間:1.83分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 8.92 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.17 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.78 (m, 2H), 6.63 (br s, 2H), 5.23 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.61 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.46 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 0.91 (br s, 1H).
実施例10.12から10.15を実施例10.2にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例10.12)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(1-オキソイソインドリン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例10.13)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例10.14)
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-3-シアノフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例10.15)
2-クロロ-N-(シクロプロピルスルホニル)-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド(実施例10.16)
実施例10.18から10.21を実施例10.16にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。
2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(実施例10.18)
2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-N-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド(実施例10.19)
2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-N-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)ベンズアミド(実施例10.20)
2-クロロ-N-(シクロペンチルスルホニル)-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド実施例(10.21)
メチル5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンゾエート(中間体CI1k)
メチル5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンゾエート(中間体CI1l)
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ安息香酸(実施例10.25)
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ安息香酸(中間体CI1m)
実施例10.26から10.29を実施例10.16にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(実施例10.26)
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-N-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド(実施例10.27)
N-(シクロプロピルスルホニル)-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(実施例10.28)
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-N-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)ベンズアミド(実施例10.29)
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体CI2a)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例10.36)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(2-メチル-3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例23)
実施例24からCI8を実施例10.2にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-スルファモイルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例24)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例25)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例26)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(チオモルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例27)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例28)
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体CI4b)
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩(中間体CI4c)
2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]-N-[(1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]エチル]アセトアミド:(実施例29)
実施例30からCI38を実施例29にて記載した一般手順に従い、適切な試薬を使用することにより調製し、精製した。
N-[(1S)-1-{3-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド:(実施例30)
2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]-N-[(1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-[4-オキソ-3-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]エチル]アセトアミド:(実施例31)
2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]-N-[(1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-{3-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}エチル]アセトアミド(実施例32)
5-{2-[(1S)-1-{2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-3-イル}-2-フルオロベンズアミド(実施例33)
2-クロロ-5-{2-[(1S)-1-{2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-3-イル}ベンズアミド:(実施例34)
2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]-N-[(1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-{4-オキソ-3-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}エチル]アセトアミド(実施例35)
N-[(1S)-1-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例36)
tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI6a)
tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI6b)
tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI6c)
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩(中間体CI6d)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-ブロモ-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体CI6e)
N-((S)-1-(6-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI6f)
N-((S)-1-(6-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI6g)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI6h)
N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例37.1及び37.2);N-(1-(6-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例38.1及び38.2)
実施例37.1、最初の溶出物(6mg、立体異性体の混合物)。LC/MS: m/z = 831.1[M+H]+.
実施例37.2、2番目の溶出物(5mg、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.41 - 9.33 (m, 1H), 9.14 - 9.07 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.84 - 6.51 (m, 4H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.04 - 0.97 (m, 1H). LC/MS: m/z = 831.1[M+H]+.
分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:883.97;保持時間:2.06分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:884.11;保持時間:2.07分。2種の溶出物を単離した。
実施例38.1、3番目の溶出物(4mg、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.27 - 9.15 (m, 1H), 8.90 - 8.82 (m, 1H), 7.46 - 7.20 (m, 2H), 6.90 - 6.47 (m, 4H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.17 (m, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 1H). LC/MS: m/z = 884.0 [M+H]+.
実施例38.2、4番目の溶出物(4mg、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.22 - 9.12 (m, 1H), 8.89 - 8.81 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 6.83 - 6.53 (m, 4H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 1H). LC/MS: m/z = 884.0 [M+H]+.
N-[(1S)-1-[6-シアノ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例39)
tert-ブチル(S)-(1-(7-クロロ-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI7a)
N-((S)-1-(7-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI7b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI7c)
N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例40.1及び実施例40.2)
実施例40.1、最初の溶出物(3mg、立体異性体の混合物)。
実施例40.2、2番目の溶出物(6mg、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.70 - 8.60 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.88 - 6.44 (m, 4H), 4.92 - 4.61 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.20 (br s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 1H).
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体CI8a)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI8b)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体CI8c)
N-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI8d)
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メチル-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例41.2)及び実施例41.1
実施例41.1、最初の溶出物(立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.66 - 8.51 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.89 - 6.51 (m, 4H), 4.90 - 4.73 (m, 1H), 3.45 (br dd, J=13.6, 8.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.15 - 3.10 (m, 3H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.45 - 1.27 (m, 1H), 1.45 - 1.26 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (m, 1H).
実施例41.2、2番目の溶出物、(立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.64 - 8.54 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 6.85 - 6.53 (m, 4H), 3.70 - 3.59 (m, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.49 - 1.19 (m, 3H), 1.01 (br s, 1H).
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(5,7-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体CI9a)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI9b)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5,7-ジメチル-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体CI9c)
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(中間体CI9d)
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例42.2)並びに実施例42.1及び42.3
実施例42.1、最初の溶出物(32mg、灰白色固体、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.89 - 6.51 (m, 4H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 3H), 2.77 - 2.73 (m, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 1H). LC/MS: m/z = 834.4 [M+H]+.
2番目の溶出物(39mg、灰白色固体、立体異性体の混合物)を、Chiralpak IC分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中25%IPA、150bar、温度:35℃、流速:20分間70.0mL/分、220nmにて監視したUV、注入:IPA中約11mg/mL(0.5ml)により更に精製した。2種の溶出物を単離した。
実施例42.2、最初の溶出物(25mg、灰白色固体)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.83 - 6.53 (m, 4H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 3H), 2.75 - 2.72 (m, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 1H). LC/MS: m/z = 834.4 [M+H]+.
実施例42.3、2番目の溶出物(10mg、灰白色固体、単一の立体異性体)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.84 - 6.55 (m, 4H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 3H), 2.76 - 2.70 (m, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 1.40 - 1.36 (m, 1H), 1.05 - 1.00 (m, 1H). LC/MS: m/z = 834.4 [M+H]+.
7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-アミン(中間体CI10a)
2-(7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体CI10b)
2-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体CI10c)
7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-アミン(CI中間体10d)
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体CI10e)
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI10f)
N-(4-クロロ-1-シクロプロピル-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI10g)
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI10h)
7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-アミン(中間体CI11a)
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体CI11b)
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI11c)
N-(4-クロロ-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI11d)
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI11e)
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-メトキシ-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体CI11f)
N-[(1S)-1-{3-[4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-(プロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例43.2)及び実施例43.1
実施例43.1、最初の溶出物(12mg、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.14 - 9.00 (m, 1H), 8.77 - 8.67 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 2H), 6.82 - 6.49 (m, 2H), 6.24 - 6.10 (m, 2H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.43 (br s, 2H), 1.53 - 1.27 (m, 8H), 1.03 (br s, 1H)[いくつかのピークは溶媒ピークの下にある可能性がある]
実施例43.2、2番目の溶出物(4mg、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.13 - 9.02 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 1H), 7.33 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.47 (m, 4H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.42 (br s, 2H), 1.48 - 1.22 (m, 10H), 1.00 (br s, 1H).
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体CI12a)
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(中間体CI13a)
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI12b)
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド(中間体CI13b)
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI12c)
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド(中間体CI13c)
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI12d)
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド(中間体CI13d)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例44.1)及び実施例44.2
実施例44.1、最初の溶出物(70mg、ホモキラル)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.17 - 9.06 (m, 1H), 8.77 - 8.66 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 6.84 - 6.45 (m, 4H), 6.19 - 5.85 (m, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 2H), 4.47 - 4.30 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 1H)
実施例44.2、2番目の溶出物(25mg、ホモキラル)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.18 - 9.06 (m, 1H), 8.78 - 8.69 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 6.83 - 6.45 (m, 4H), 6.18 - 5.82 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 1H).
N-[(1S)-1-{3-[4-クロロ-3-シクロプロパンスルホンアミド-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル]-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例45.2)及び実施例45.1
実施例45.1、最初の溶出物(4mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.19 - 9.10 (m, 1H), 8.79 - 8.69 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 6.87 - 6.57 (m, 4H), 6.19 - 5.90 (m, 1H), 4.85 - 4.60 (m, 2H), 4.01 - 3.72 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 1.09 - 1.04 (m, 3H).
実施例45.2、2番目の溶出物(69mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.18 - 9.07 (m, 1H), 8.81 - 8.65 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.60 - 6.49 (m, 2H), 6.18 - 5.85 (m, 1H), 4.83 - 4.57 (m, 2H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 2H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 3H)
中間体17aを使用し実施例41.1及び実施例41.2にて記載した一般手順に従って、実施例46からCI72を調製した。
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[3-(ジフルオロメチル)-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[c]ピラゾール-1-イル]アセトアミド(実施例46.1及び46.2)
実施例46.1、最初の溶出物(3mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物):
実施例46.2、2番目の溶出物(21mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.16 - 9.09 (m, 1H), 8.80 - 8.71 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.82 - 6.41 (m, 4H), 5.10 - 4.84 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 4H).
実施例46.2、2番目の溶出物(21mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.16 - 9.09 (m, 1H), 8.80 - 8.71 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.82 - 6.41 (m, 4H), 5.10 - 4.84 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 4H).
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例47.1及び実施例47.2)
実施例47.1、最初の溶出物(2mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.19 - 9.09 (m, 1H), 8.77 - 8.69 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 2H), 6.19 - 6.09 (m, 1H), 4.93 - 4.60 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 3H), 2.98 (br dd, J=13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 1H)
実施例47.2、2番目の溶出物(28mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.15 - 9.05 (m, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 6.80 - 6.60 (m, 3H), 6.07 - 5.97 (m, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 1.35 - 1.31 (m, 1H).
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[3-(ジフルオロメチル)-2H,4H,5H,6H-シクロペンタ[c]ピラゾール-2-イル]アセトアミド(実施例48.1及び48.2)
実施例48.1、最初の溶出物(6mg、エナンチオマーの混合物):
実施例48.2、2番目の溶出物(23mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.19 - 9.04 (m, 1H), 8.79 - 8.66 (m, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 2H), 6.84 - 6.47 (m, 4H), 4.67 - 4.17 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 1H).
実施例48.2、2番目の溶出物(23mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.19 - 9.04 (m, 1H), 8.79 - 8.66 (m, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 2H), 6.84 - 6.47 (m, 4H), 4.67 - 4.17 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 1H).
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(5-ヒドロキシ-1H-インダゾール-3-イル)アセトアミド(実施例49.1及び実施例49.2)
実施例49.1、最初の溶出物(3mg、エナンチオマーの混合物):
実施例49.2、2番目の溶出物(6mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 9.03 (m, 2H), 8.66 - 8.57 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.95 - 6.77 (m, 2H), 6.69 - 6.58 (m, 3H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 3.67 - 3.33 (m, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 20H).
実施例49.2、2番目の溶出物(6mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 9.03 (m, 2H), 8.66 - 8.57 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.95 - 6.77 (m, 2H), 6.69 - 6.58 (m, 3H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 3.67 - 3.33 (m, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 20H).
2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アセトアミド(実施例50.1及び実施例50.2)
実施例50.1、最初の溶出物(2mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.23 - 9.09 (m, 1H), 8.78 - 8.68 (m, 1H), 7.78 - 7.57 (m, 2H), 7.43 - 7.18 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 6.59 - 6.47 (m, 2H), 4.94 - 4.59 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H).
実施例50.2、2番目の溶出物(11mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.16 - 9.05 (m, 1H), 8.81 - 8.70 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.49 - 7.27 (m, 3H), 6.83 - 6.64 (m, 3H), 4.50 - 4.29 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 1H).
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例51)
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[3-(トリフルオロメチル)-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[c]ピラゾール-1-イル]アセトアミド(実施例52)
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例53)
N-[(1S)-1-{3-[4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メタンスルホンアミド-1H-インダゾール-7-イル]-7-メトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例54.2)及び実施例54.1
実施例54.1、最初の溶出物(5mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.89 - 6.51 (m, 4H), 6.20 - 5.95 (m, 1H), 4.89 - 4.63 (m, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 3H), 4.01 - 3.76 (m, 2H), 3.29 (br s, 4H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 1H).
実施例54.2、2番目の溶出物(18mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 - 8.44 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.83 - 6.51 (m, 4H), 6.19 - 5.88 (m, 1H), 4.79 - 4.58 (m, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 3H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 1H).
N-[(1S)-1-{3-[4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メタンスルホンアミド-1H-インダゾール-7-イル]-7-メトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例55.1及び実施例55.2)
実施例55.1、最初の溶出物(9mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 - 8.39 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 2H), 6.18 - 5.90 (m, 2H), 4.73 - 4.54 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.99 - 3.72 (m, 2H), 3.30 (br s, 5H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H)
実施例55.2、2番目の溶出物(24mg、立体異性体の混合物)。
N-[(1S)-1-{3-[4-クロロ-3-シクロプロパンスルホンアミド-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル]-7-メトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例56.2)及び実施例56.1
実施例56.1、最初の溶出物(3mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 - 8.42 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (br dd, J=7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.49 (s, 4H), 6.23 - 5.94 (m, 1H), 4.93 - 4.60 (m, 3H), 4.24 - 4.14 (m, 3H), 4.00 - 3.79 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.17 - 1.10 (m, 1H), 1.19 - 0.94 (m, 5H).
実施例56.2、2番目の溶出物(21mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 - 8.42 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.85 - 6.49 (m, 4H), 6.18 - 5.89 (m, 1H), 4.80 - 4.56 (m, 3H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 3H), 4.01 - 3.86 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.14 - 1.07 (m, 2H), 1.05 - 0.97 (m, 3H).
N-[(1S)-1-{3-[4-クロロ-3-シクロプロパンスルホンアミド-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル]-7-メトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例57.1及び実施例57.2)
実施例57.1、最初の溶出物(4mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 - 8.38 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.06 (m, 2H), 6.83 - 6.44 (m, 3H), 6.11 - 5.91 (m, 2H), 4.73 - 4.56 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 3H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.15 - 2.94 (m, 2H), 1.20 - 1.00 (m, 4H), 0.99 - 0.83 (m, 4H), 0.75 - 0.63 (m, 2H).
実施例57.2、2番目の溶出物(22mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 - 8.42 (m, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 3H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 2H), 6.17 - 5.90 (m, 2H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 2H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.36 - 3.36 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.72 - 0.61 (m, 2H).
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例58.1及び58.2)
実施例58.1、最初の溶出物(10mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 - 8.41 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 2H), 6.05 - 5.98 (m, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 2H), 0.74 - 0.62 (m, 2H).
実施例58.2、2番目の溶出物(18mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 - 8.42 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 5.97 - 5.88 (m, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 2H).
2-アミノ-6-エトキシニコチン酸(中間体CI17a)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-エトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI17b)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-エトキシ-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体CI17c)
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-エトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例59)
実施例59.1、最初の溶出物(9mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 - 8.41 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 6.59 - 6.48 (m, 2H), 6.10 - 5.98 (m, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.34 - 3.33 (m, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.74 - 0.67 (m, 2H).
実施例59.2、2番目の溶出物(16mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 - 8.41 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 2H), 5.96 - 5.86 (m, 1H), 4.69 - 4.52 (m, 2H), 4.49 - 4.28 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 3H), 0.89 - 0.82 (m, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 2H).
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-エトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例60.2)及び実施例60.1
実施例60.1、最初の溶出物(15mg、立体異性体の混合物)。
実施例60.2、2番目の溶出物(15mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.89 - 6.47 (m, 4H), 4.71 - 4.49 (m, 4H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 3H), 1.41 - 1.25 (m, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 1H).
実施例60.2、2番目の溶出物(15mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.89 - 6.47 (m, 4H), 4.71 - 4.49 (m, 4H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 3H), 1.41 - 1.25 (m, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 1H).
tert-ブチル(S)-(1-(7-アミノ-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体10.32a)
(S)-5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(中間体10.32b)
N-((S)-1-(7-アミノ-6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例10.32)
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(中間体DF6a)
6-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(中間体DF6b)
1-(6-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-オン(中間体DF6c)
(E)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-オンオキシム(中間体DF6d)
1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体DF6e)
(E)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-オンオキシム(132.8mg、0.363mmol)(中間体DF6d)のTFA(2.0mL)中溶液に、-10℃で亜鉛(241.8mg、3.70mmol)を3回に分けて加えた。反応物を-10℃で1分間撹拌し、次いで浴を除去し、反応物を18時間かけて室温にゆっくり加温した。反応物を追加の亜鉛(200mg、3.06mmol)(ナノ粒子サイズ)で処理し、室温で90分間、又はLC/MSにより完結したと判断されるまで撹拌した。反応物をガラスウールの小プラグに通して濾過し、少量のTFAで濯ぎ、揮発物を穏やかな窒素気流下で蒸発除去した。残留物を酢酸エチル(65mL)中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(35mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で逆抽出し、有機層を合わせ、ブライン(1×15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物158mgを得た。LC/MS m/z 352, 354 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.17分。
反応をあまりに長時間行うと、完全に脱臭素化が起こり得るため、本反応は極めて困難になり得ることに注意すべきである。脱臭素化の副反応を回避するために、亜鉛試薬を加える際に注意を要し、反応をLC/MSにより頻繁に監視すべきである。
N-(1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF6f)、N-((S)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF6f.1)及びN-((R)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF6f.2)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例61)
tert-ブチル(S)-(1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF7a)
tert-ブチル(S)-(1-(7-アミノ-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF7b)
tert-ブチル(S)-(1-(7-アミノ-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF7c)
(S)-6-(7-アミノ-5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(中間体DF7d)
N-((S)-1-(7-アミノ-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例62)
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF8a)
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例64)及び実施例63
実施例63:最初に溶出するピーク、1.2mg。LC/MS m/z = 811.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);保持時間:2.17分。
実施例64:2番目に溶出するピーク、4.6mg。LC/MS m/z = 805.1 (M+H)+.Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100.0%;保持時間:2.27分。
tert-ブチル(R)-(1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート及びtert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF10a及び中間体DF10b)
度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.61分
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)カルバメート(中間体DF10c)
(S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エタン-1-アミン(中間体DF10d)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例65)
メチル5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(中間体DF11a)
メチル5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(中間体DF11b)
(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール(中間体DF11c)
5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(中間体DF11d)
1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-オール(中間体DF11e)
2-(1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体DF11f)
1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体DF11g)
N-((R)-1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド及びN-((S)-1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF11h.1及び中間体DF11h.2)
N-((S)-1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF12)及び中間体DF11
中間体DF12:2番目に溶出するピーク、22.5mg。LC/MS m/z = 907.2 (M+Hカラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7-μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0~100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV。保持時間:2.72分
エチル(S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソペンタノエート(中間体DF15a)
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)エチル)カルバメート(中間体DF15b)
tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF15c)
tert-ブチル(S)-(1-(7-(ベンジルオキシ)-6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF15d)
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-ヒドロキシ-6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)エチル)カルバメート(中間体DF15e)
(S)-5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール(中間体DF15f)
tert-ブチル(R)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)カルバメート(中間体DF16a)
(R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エタン-1-アミン(中間体DF16b)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例66)
(S)-2-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)アセトアミド)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(中間体DF17a)
(S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)アセトアミダイド(acetamideide)(中間体DF22a)
(S)-N-(1-(6,8-ジフルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)アセトアミド(中間体DF27a)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(5,8-ジメチル-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)アセトアミド(中間体DF29a)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例68)及び実施例67。
実施例67:最初に溶出するピーク、5.8mg。LC/MS m/z = 833.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.27分。
実施例68:2番目に溶出するピーク、19.1mg。LC/MS m/z = 833.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.33分。
N-(7-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体DF34a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF34b)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド(実施例70)及び実施例69
実施例69:最初に溶出するピーク、4.3mg。LC/MS m/z = 771.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.09分。
実施例70:2番目に溶出するピーク、13.4mg。LC/MS m/z = 771.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.15分。
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF36a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF36b)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-8-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF40a)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-8-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例71)及び実施例70
実施例70:最初に溶出するピーク、30.1mg。LC/MS m/z = 823.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.14分。
実施例71:2番目に溶出するピーク、77.6mg。LC/MS m/z = 823.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.2分。
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF42a)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例74)及び実施例73
実施例73:最初に溶出するピーク、16.1mg。LC/MS m/z = 841.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.19分。
実施例74:2番目に溶出するピーク、47.2mg。LC/MS m/z = 841.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.24分。
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-8-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF47a)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-8-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例76)及び実施例75
実施例75:最初に溶出するピーク、7.2mg。LC/MS m/z = 853.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.07分。
実施例76:2番目に溶出するピーク、37.2mg。LC/MS m/z = 853.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.15分。
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例78及び実施例77)
実施例77:最初に溶出するピーク、8.1mg。LC/MS m/z = 737.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.9分。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -109.72 (s, 2F)
実施例78:2番目に溶出するピーク、39.1mg。LC/MS m/z = 737.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.02分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 水分抑制) δ 8.86 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.03 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 6.69 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 5.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.54 (s), 3.20 (s ), 3.01 (br dd, J=14.0, 10.7 Hz, 1H), 1.74 (td, J=8.5, 4.3 Hz, 1H), 0.80 - 0.72 (m, 2H), 0.59 - 0.40 (m, 2H).
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -110.07 (s, 2F)
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -110.07 (s, 2F)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF71a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF71b)
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-メトキシ-3-(3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体DF79a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF79b)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-メトキシ-3-(1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド(実施例80)及び実施例79
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(94mg、0.169mmol)(中間体DF79b)の無水DMF(850μL)中溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(41mg、0.155mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(4mg、0.029mmol)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、N-メチルモルホリン(70μL、0.637mmol)、EDC(20.2mg、0.105mmol)で処理し、室温で100分間静置し、粗製の反応物を分取HPLCにより精製して、2種のフラクションを各々立体異性体の混合物として得たが、この1種の立体異性体が支配的であった。
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(94mg、0.169mmol)(中間体DF79b)の無水DMF(850μL)中溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(41mg、0.155mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(4mg、0.029mmol)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、N-メチルモルホリン(70μL、0.637mmol)、EDC(20.2mg、0.105mmol)で処理し、室温で100分間静置し、粗製の反応物を分取HPLCにより精製して、2種のフラクションを各々立体異性体の混合物として得たが、この1種の立体異性体が支配的であった。
実施例79:最初に溶出するピーク、3.2mg。LC/MS m/z = 801.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.99分。プロトン
実施例80:2番目に溶出するピーク、17.3mg。LC/MS m/z = 801.2 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.06分。
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例81)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例82)
N-(4-クロロ-7-(6-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF104b)
N-(7-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF104c)
N-((S)-1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF105)及び中間体DF104
中間体DF104:最初に溶出するピーク、4.6mg。LC/MS m/z = 907.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.56分。中間体DF105:2番目に溶出するピーク、8.2mg。LC/MS m/z = 907.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.67分。
N-((S)-1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例84)及び実施例83
実施例83:最初に溶出するピーク、2.9mg。LC/MS m/z = 777.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.95分。
実施例84:2番目に溶出するピーク、5.4mg。LC/MS m/z = 777.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.07分。
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例85)
tert-ブチル2-(6-ブロモ-5-((R)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)アセテート(中間体DF109a)
tert-ブチル2-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-((R)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)アセテート(中間体DF109b)
N-((R)-1-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF111a)
N-((R)-1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例87)及び実施例86
実施例86:最初に溶出するピーク、6.8mg。LC/MS m/z = 777.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.96分。
実施例87:2番目に溶出するピーク、7.8mg。LC/MS m/z = 777.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.07分。
N-((S)-1-(6-ブロモ-3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF113a)
N-((S)-1-(3-クロロ-6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例89)及び実施例88
実施例88:最初に溶出するピーク、3.5mg。LC/MS m/z = 811.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.06分。
実施例89:2番目に溶出するピーク、7.8mg。LC/MS m/z = 811.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.13分。
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例90)
N-((R)-1-(5-ブロモ-1-(メシチルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF116a)
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF117a)
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例91)
tert-ブチル2-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(中間体DF118a)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.405 (s, 9H), 1.395 (s, 12H).
tert-ブチル(S)-(1-(6-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF120a)
(S)-N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF120b)
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例93)及び実施例92
実施例92:最初に溶出するピーク、6.8mg。LC/MS m/z = 828.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.94分。
実施例93:2番目に溶出するピーク、13.1mg。LC/MS m/z = 828.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.99分。
N-(4-クロロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF125a)
tert-ブチル(S)-(1-(6-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF125b)
(S)-N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF125c)
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例95)及び実施例94
実施例94:最初に溶出するピーク、1.9mg。LC/MS m/z = 846.1 (M+H)+.カラム:Waters Xbridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.94、1.98分。
実施例95:2番目に溶出するピーク、7.2mg。LC/MS m/z = 846.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.98分。
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノキサリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF129a)
(S)-N-(7-(3-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)キノキサリン-2-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF129b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノキサリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例96)
tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF130a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-8-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF130b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例98)及び実施例97
実施例97:最初に溶出するピーク、13mg。LC/MS m/z = 819.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.14分。
実施例98:2番目に溶出するピーク、30.4mg。LC/MS m/z = 819.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.2分。分析的SCFクロマトグラフィーは、単一の立体異性体を示している。
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -79.59 (br d, J=253.2 Hz, 1F), -102.95 (br d, J=253.2 Hz, 1F), -110.16 (s, 2F), -110.38 - -111.31 (d, 1F), -112.24 - -113.18 (d, 1F).
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -79.59 (br d, J=253.2 Hz, 1F), -102.95 (br d, J=253.2 Hz, 1F), -110.16 (s, 2F), -110.38 - -111.31 (d, 1F), -112.24 - -113.18 (d, 1F).
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)アセトアミド(実施例100及び実施例99)
実施例99:最初に溶出するピーク、10.4mg。LC/MS m/z = 793.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.05分。
実施例100:2番目に溶出するピーク、19.5mg。LC/MS m/z = 793.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.13分。
N-((S)-1-(8-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例102)及び実施例DF101
実施例101:最初に溶出するピーク、23.0mg。LC/MS m/z = 839.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.15分。
実施例102:2番目に溶出するピーク、26.2mg。LC/MS m/z = 839.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.2分。
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-8-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例DF104)及び実施例103
実施例103:最初に溶出するピーク、14.8mg。LC/MS m/z = 835.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.97分。
実施例104:2番目に溶出するピーク、23.2mg。LC/MS m/z = 835.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.02分。
3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-カルボキサミド(実施例106)及び実施例105
実施例105:最初に溶出するピーク、5.0mg。LC/MS m/z = 848.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.82分。
実施例106:2番目に溶出するピーク、6.2mg。LC/MS m/z = 848.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.87分。
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5,8-ジクロロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF157a)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF159a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-フルオロ-8-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-1,4-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF159b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例108)及び実施例107
実施例107:最初に溶出するピーク、15.8mg。LC/MS m/z = 837.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.22分。
実施例108:2番目に溶出するピーク、29.0mg。LC/MS m/z = 837.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.28分。
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF161a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF161b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例110)及び実施例109
実施例109:最初に溶出するピーク、11.7mg。LC/MS m/z = 853.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.1分。
実施例110:2番目に溶出するピーク、37.1mg。LC/MS m/z = 853.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.15分。
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例112及び実施例111)
実施例111:最初に溶出するピーク、8.2mg。LC/MS m/z = 755.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.94分。
実施例112:2番目に溶出するピーク、16.2mg。LC/MS m/z = 755.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.05分。
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-6,8-ジフルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF192a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6,8-ジフルオロ-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF192b)
本特許に前記した一般手順に従って、下記表中の化合物を中間体DF192b及び適切な基質から調製した:注意:LC/MS条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。
メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体JD1a)
6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(中間体JD1b)
1-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-オール(中間体JD1c)
2-(1-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体JD1d)
N-(4-クロロ-7-(5-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JD1e)
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JD1f)
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例117及び実施例118)
実施例117、最初に溶出するピーク、6.2mg。LC/MS m/z = 791.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:96%;保持時間:2.02分。
実施例118、2番目に溶出するピーク、11.3mg。LC/MS m/z = 791.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:98.5%;保持時間:2.15分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6; WS (水分抑制)) δ 9.78 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 9.02 - 8.90 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.47 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 4H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 0.86 (br d, J=4.8 Hz, 1H).
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JD2a)
J=7.3 Hz, 1H), 5.01 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (br dd, J=13.3, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (br dd, J=13.3, 7.0 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.3 Hz, 9H).
tert-ブチル(S)-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JD2b)
(S)-N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド、HCl(中間体JD2c)
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド、実施例119及び実施例120
実施例119、最初に溶出するピーク、3.8mg。LC/MS m/z = 791.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:95%;保持時間:2.02分。
実施例120、2番目に溶出するピーク、9.3mg。LC/MS m/z = 791.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:97%;保持時間:2.13分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6; WS) δ 9.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J=3.1 Hz, 1H),7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.48 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.75 (br d, J=16.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J=16.5 Hz, 1H),3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 3.10 (br dd, J=13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.96 (br dd, J=13.3,9.0 Hz, 1H), 1.91 (s, 6 H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 0.86 (br s, 1H).
tert-ブチル(R)-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JD2d)
(R)-N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド、HCl(中間体JD2e)
N-((R)-1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例121及び実施例122)
実施例121、最初に溶出するピーク、6.8mg。LC/MS m/z = 791.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:96%;保持時間:2.02分。
実施例122、2番目に溶出するピーク、12.1mg。LC/MS m/z = 791.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:98%;保持時間:2.13分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6; WS) δ 9.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J=3.1 Hz, 1H),7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.48 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.75 (br d, J=16.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J=16.5 Hz, 1H),3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 3.10 (br dd, J=13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.96 (br dd, J=13.3,9.0 Hz, 1H), 1.91 (s, 6 H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 0.86 (br s, 1H).
tert-ブチル(1-((3-カルバモイルピリジン-2-イル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(中間体JD3a)
tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体JD3b)
tert-ブチル(1-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JD3c)
2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-クロロフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン、HCl(中間体JD3d)
N-(1-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例123)
N-((S)-1-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例124)
メチル(S)-2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-カルボキシレート(中間体JD6a)
メチル(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-カルボキシレート(中間体JD6b)
メチル3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-カルボキシレート(中間体JD45)及び中間体JD44
中間体JD44、最初に溶出するピーク、4.2mg。 LC/MS m/z = 863.06 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:98%;保持時間:2.03分。
中間体JD45、2番目に溶出するピーク、6.5mg。LC/MS m/z = 863.07 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:97%;保持時間:2.1分。
tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JD7a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JD7b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例126)及び実施例125
実施例125、最初に溶出するピーク、13.0mg。LC/MS m/z = 819.08 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.12分。
実施例126、2番目に溶出するピーク、16.1mg。LC/MS m/z = 819.09 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:99%;保持時間:2.18分。
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JD8a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5-(トリフルオロメチル)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JD8b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例128)及び実施例127
実施例127、最初に溶出するピーク、6.6mg。LC/MS m/z = 873.09 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.14分。
実施例128、2番目に溶出するピーク、21.1mg。LC/MS m/z = 873.09 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:99%;保持時間:2.2分。
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5,7-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JD9a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5,7-ジフルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JD9b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5,7-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例130)及び実施例129
実施例129、最初に溶出するピーク、5.4mg。LC/MS m/z = 841.03 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.09分。
実施例130、2番目に溶出するピーク、16.5mg。LC/MS m/z = 841.04 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.15分。
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5,7-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例132及び実施例131)
実施例131、最初に溶出するピーク、5.6mg。LC/MS m/z = 743.12 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:96%;保持時間:1.94分。
実施例132、2番目に溶出するピーク、15.3mg。LC/MS m/z = 743.07 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.05分。
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例134及び実施例133)
実施例133、最初に溶出するピーク、13.9mg。LC/MS m/z = 721.11 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:99%;保持時間:2.02分。
実施例134、2番目に溶出するピーク、21.9mg。LC/MS m/z = 721.12 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.15分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6; WS (水分抑制)) δ 9.92 (s, 1H), 8.88 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 1H), 6.70 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.37 (br d, J=15.9 Hz, 1H), 4.25 (br d, J=15.9 Hz, 1H), 3.58 (s), 3.08 - 2.88 (m), 2.76 (s), 1.74 (br dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.76 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 0.51 (br s, 2H).
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例136及び実施例135)
実施例135、最初に溶出するピーク、11.1mg。LC/MS m/z = 775.07 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.02分。
実施例136、2番目に溶出するピーク、35.4mg。LC/MS m/z = 775.06 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:99%;保持時間:2.13分。
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JD10a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JD10b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例138)及び実施例137
実施例137、最初に溶出するピーク、9.3mg。LC/MS m/z = 873.04 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.25分。
実施例138、2番目に溶出するピーク、18.1mg。LC/MS m/z = 872.99 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.29分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, WS (水分抑制)) δ 9.89 (s, 1H), 9.17 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.44 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 6.67 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 3.37 (br s), 3.11 - 2.92 (m), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 1.35 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 1.24 (br s, 1H), 0.95 - 0.74 (m, 1H).
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JD11a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JD11b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例140)及び実施例139
実施例139、最初に溶出するピーク、7.2mg。LC/MS m/z = 889.13 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:98%;保持時間:2.25分。
実施例140、2番目に溶出するピーク、16.6mg。LC/MS m/z = 889.13 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.3分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6; WS (水分抑制)) δ 9.88 (s, 1H), 9.23 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.65 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 3.91 (s), 3.41 - 3.33 (m), 3.19 (s), 3.06 - 2.95 (m), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.84 (br s, 1H).
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例142及び実施例141)
実施例141、最初に溶出するピーク、10.4mg。LC/MS m/z = 803.05 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:98%;保持時間:2.17分。
実施例142、2番目に溶出するピーク、19.3mg。LC/MS m/z = 803.05 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:97%;保持時間:2.25分。
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例144及び実施例143)
実施例143、最初に溶出するピーク、13.6mg。LC/MS m/z = 819.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:99%;保持時間:2.2分。
実施例144、2番目に溶出するピーク、30.0mg。LC/MS m/z = 818.99 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.28分。
tert-ブチル(S)-(1-((4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(中間体JD13a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JD13b)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5,8-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JD14a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5,8-ジフルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JD14b)
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5,8-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例146及び実施例145)
実施例145、最初に溶出するピーク、8.1mg。LC/MS m/z = 743.05 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.0分。
実施例146、2番目に溶出するピーク、17.8mg。LC/MS m/z = 743.06 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:99%;保持時間:2.11分。
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5,8-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例148)及び実施例147
実施例147、最初に溶出するピーク、7.8mg。LC/MS m/z = 841.01 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.17分。
実施例148、2番目に溶出するピーク、9.9mg。LC/MS m/z = 841.02 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.22分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6; WS (水分抑制)) δ 9.19 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.71 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.14 - 6.99 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 4.63 - 4.45 (m, 3H), 3.91 (s), 3.41 (br), 3.19 (s), 3.05 - 2.97 (m), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H).
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例151及び実施例150)
実施例150、最初に溶出するピーク、16.6mg。LC/MS m/z = 775.02 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.3分。
実施例151、2番目に溶出するピーク、24.2mg。LC/MS m/z = 775.01 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.4分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6; WS (水分抑制)) δ 8.83 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.49 - 8.36 (m, J=8.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 - 7.89 (m, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, J=7.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 6.70 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 4.39 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m), 3.02 (br dd, J=14.2, 10.2 Hz), 1.84 - 1.62 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.75 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 0.51 (br dd, J=9.8, 4.9 Hz, 2H).
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例153及び実施例152)
実施例152、最初に溶出するピーク、8.4mg。LC/MS m/z = 790.99 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100%;保持時間:2.35分。
実施例153、2番目に溶出するピーク、17.8mg。LC/MS m/z = 791.03 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:98%;保持時間:2.46分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6; WS (水分抑制)) δ 8.88 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 6.68 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 4.38 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.48 (m), 3.01 (br dd, J=13.9, 10.5 Hz), 1.74 (dq, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 1H), 0.76 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 0.58 - 0.39 (m, 2H).
メチル(S)-2-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパノエート(中間体MS1a)。
(S)-2-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(中間体MS1b)
19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -79.40 (br dd, J=252.0, 12.1 Hz, 1F), -102.63 (br dd, J=253.1, 11.0 Hz, 1F), -110.35 - -110.90 (m, 1F), -111.30 (br d, J=55.0 Hz, 1F), -112.21 (br d, J=55.0 Hz, 1F), -112.86 (br d, J=55.0 Hz, 1F)
特に異ならない限り、以下の条件を実施例154~実施例192用に使用した:
QC-ACN-TFA-XB条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。
QC-ACN-TFA-XB条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。
QC-ACN-AA-XB条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。
(E)-N-((3-ブロモキノキサリン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体JB1a)
N-(1-(3-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体JB1b)
tert-ブチル(R)-(1-(3-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB1c)及びtert-ブチル(S)-(1-(3-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB1d)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノキサリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB1e)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノキサリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例154)
tert-ブチル(R)-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノキサリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB2a)
N-((R)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノキサリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例155)
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)キノキサリン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体JB3a)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)キノキサリン-2-イル)エチル)アセトアミド(実施例156)
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(3-オキソイソインドリン-5-イル)キノキサリン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体JB4a)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(3-オキソイソインドリン-5-イル)キノキサリン-2-イル)エチル)アセトアミド(実施例157)
(S)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(3-オキソイソインドリン-5-イル)キノキサリン-2-イル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例158)
tert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB6a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-クロロ-6-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JB6b)
N-((S)-1-(5-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例160)並びに実施例159及び161
実施例159:最初の溶出物(16.9mg、立体異性体の混合物)。
QC-ACN-TFA-XB:(純度:100.0%;RT:2.22分;実測付加物:[M+H];実測質量:857.12)
2番目の溶出物(50.6mg、立体異性体の混合物)をキラルSFC(装置:Waters 100 分取SFC;カラム:Chiral OD 30×250mm。5μm;移動相:0.1%DEAを含む80%CO2/20%MeOH;流速条件:100mL/分;検出波長:220nm;注入詳細:1200μL、MeOH/ACN(3mL)中に溶解した50.6mg)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
QC-ACN-TFA-XB:(純度:100.0%;RT:2.22分;実測付加物:[M+H];実測質量:857.12)
2番目の溶出物(50.6mg、立体異性体の混合物)をキラルSFC(装置:Waters 100 分取SFC;カラム:Chiral OD 30×250mm。5μm;移動相:0.1%DEAを含む80%CO2/20%MeOH;流速条件:100mL/分;検出波長:220nm;注入詳細:1200μL、MeOH/ACN(3mL)中に溶解した50.6mg)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
実施例160:最初の溶出物(32.9mg)。QC-ACN-AA-XB:(純度:99.0%;RT:2.14分;実測付加物:[M+H];実測質量:857.02)
実施例161:2番目の溶出物(9.4mg)。QC-ACN-AA-XB:(純度:99.3%;RT:2.14;実測付加物:[M+H];実測質量:857.04)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.83 - 6.55 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.43 (br dd, J=13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (br dd, J=13.7, 9.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.43 (br s, 2H), 1.41 - 1.23 (m, 1H), 1.00 (br s, 1H). 19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.0 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -105.4 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -111.7 (s, 2F), -113.3 (s, 1F), -113.2 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.6 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
実施例161:2番目の溶出物(9.4mg)。QC-ACN-AA-XB:(純度:99.3%;RT:2.14;実測付加物:[M+H];実測質量:857.04)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.83 - 6.55 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.43 (br dd, J=13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (br dd, J=13.7, 9.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.43 (br s, 2H), 1.41 - 1.23 (m, 1H), 1.00 (br s, 1H). 19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.0 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -105.4 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -111.7 (s, 2F), -113.3 (s, 1F), -113.2 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.6 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB10a)
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(中間体JB10b)
N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体JB10)
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(メチルスルホンアミド)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体JB11a)
(S)-N-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)メタンスルホンアミド(中間体JB11b)
tert-ブチル(S)-(1-(7-シアノ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB14a)
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボニトリル(中間体JB14b)
(S)-N-(1-(7-シアノ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例162)
N-((S)-1-(7-シアノ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例163)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB16a1及び中間体JB16a2)
中間体JB16a1:最初の溶出物(135mg、薄茶褐色油状物)。LC/MS保持時間 = 1.56分; m/z = 542.25 [M+H]+.カラム:Acquity BEH 2.1×50mm、1.7μm;移動相A:10:90アセトニトリル:水中0.1%TFA;移動相B:90:10アセトニトリル:水中0.1%TFA;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて0~100%B、次いで100%Bで0.5分保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV。LC/MSは、中間体JB16a2と同様の保持時間を有するショルダーも示した。
中間体JB16a2:2番目の溶出物(55mg、薄茶褐色油状物)。LC/MS保持時間 = 1.60分; m/z = 542.30 [M+H]+.カラム:Acquity BEH 2.1×50mm、1.7μm;移動相A:10:90アセトニトリル:水中0.1%TFA;移動相B:90:10アセトニトリル:水中0.1%TFA;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて0~100%B、次いで100%Bで0.5分保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV。LC/MSは、中間体JB16a1と同様の保持時間を有するピークも示した。
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン(中間体JB16b2)
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体JB18a)
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)キナゾリン-4(3H)-オン(中間体JB18b)
(S)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例164)
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド(実施例165)
tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB23a)
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン(中間体JB23b)
(S)-N-(1-(7-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(中間体JB23)
N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体JB24)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-シクロプロピルフェニル)-7-(メチルスルホンアミド)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB25a)
(S)-N-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)メタンスルホンアミド(中間体JB25b)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体27b)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体27c)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例20)及び実施例166
実施例166:最初の溶出物(23mg、立体異性体の混合物)。QC-ACN-AA-XB(純度:100.0%;RT:2.02分;実測付加物:[M+H];実測質量:830.09)。
2番目の溶出物(66mg、立体異性体の混合物、QC-ACN-AA-XB(純度:97.0%;RT:2.09分;実測付加物:[M+H];実測質量:830.07)を、キラルSFC(カラム:ChiralPak IF-H、21×250mm、5mm;移動相:70%CO2/30%IPA;圧力:150bar;温度:40℃;流速条件:60mL/分;検出波長:320nm;注入詳細:0.2mL(IPA:CHCl3(1:1)中約50mg/mL)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
2番目の溶出物(66mg、立体異性体の混合物、QC-ACN-AA-XB(純度:97.0%;RT:2.09分;実測付加物:[M+H];実測質量:830.07)を、キラルSFC(カラム:ChiralPak IF-H、21×250mm、5mm;移動相:70%CO2/30%IPA;圧力:150bar;温度:40℃;流速条件:60mL/分;検出波長:320nm;注入詳細:0.2mL(IPA:CHCl3(1:1)中約50mg/mL)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
実施例20:2番目の溶出物(22mg、単一の立体異性体)。
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-7-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB48a)
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-シクロプロピルフェニル)-7-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(中間体JB48b)
tert-ブチル(S)-(1-(5-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB53a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体JB53b)
N-((S)-1-(5-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体JB53c)
N-((S)-1-(5-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体JB53.2)及び中間体JB53.1
中間体JB53.1:最初の溶出物(12.8mg)。QC-ACN-TFA-XB(純度:98.7%;RT:2.15分;実測付加物:[M+H];実測質量:883.0)
中間体JB53.2:2番目の溶出物(24.8mg)。QC-ACN-AA-XB(純度:100.0%;RT:2.18分;実測付加物:[M+H];実測質量:882.93)。主要な立体異性体として:19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.18 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -105.03 (d, J=254.6 Hz, 1F), -111.67 (s, 2F), -113.33 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.53 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
中間体JB53.2:2番目の溶出物(24.8mg)。QC-ACN-AA-XB(純度:100.0%;RT:2.18分;実測付加物:[M+H];実測質量:882.93)。主要な立体異性体として:19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.18 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -105.03 (d, J=254.6 Hz, 1F), -111.67 (s, 2F), -113.33 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.53 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
N-((S)-1-(7-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例168)及び実施例167
実施例167:最初の溶出物(21.6mg)。QC-ACN-TFA-XB(純度:99.5%;RT:3.35分;実測付加物:[M+H];実測質量:839.39)。
実施例168(39.2mg)。QC-ACN-TFA-XB(純度:100.0%;RT:3.47分;実測付加物:[M+H];実測質量:839.02)。主要な立体異性体として:1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.27 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.83 - 6.57 (m, 4H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.53 (br s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (br dd, J=13.9, 4.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (br dd, J=13.4, 10.1 Hz, 1H), 2.44 (br s, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.00 (br s, 1H). 19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.16 (d, J=256.1 Hz, 1F), -105.04 (br d, J=254.6 Hz, 1F), -111.64 (s, 2F), -113.33 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.52 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
メチル3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボキシレート(中間体JB59.2)及び中間体JB59.1
中間体JB59.1:最初の溶出物(8.2mg)。(QC-ACN-TFA-XB(純度:98.6%;RT:3.14分;実測付加物:[M+H];実測質量:863.04)。
中間体JB59.2:2番目の溶出物(14mg)。QC-ACN-TFA-XB(純度:100.0%;RT:3.24;実測付加物:[M+H];実測質量:863.06)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.21 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 6.82 - 6.57 (m, 4H), 4.85 (br s, 1H), 4.54 (br s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.47 (br dd, J=14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J=2.1 Hz, 3H), 3.10 (br dd, J=13.4, 9.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 1.35 (br dd, J=14.2, 7.2 Hz, 1H), 1.00 (br s, 1H). 19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.16 (br d, J=254.6 Hz, 1F), -105.05 (br d, J=254.6 Hz, 1F), -111.65 (s, 2F), -113.33 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.51 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB62a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JB62b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例170)及び実施例169
実施例169:最初の溶出物(5.8mg)。QC-ACN-TFA-XB(純度:100.0%;RT:1.99分;実測付加物:[M+H];実測質量:835.43)。
実施例170:2番目の溶出物(15.8mg)。QC-ACN-TFA-XB(純度:100.0%;RT:2.04;実測付加物:[M+H];実測質量:835.42)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.46 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.13 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.54 (m, 4H), 4.82 (br dd, J=7.5, 4.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.43 (br s, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.01 (br s, 1H). 19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.18 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -105.06 (br d, J=254.6 Hz, 1F), -111.73 (s, 2F), -113.33 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.49 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
実施例170:2番目の溶出物(15.8mg)。QC-ACN-TFA-XB(純度:100.0%;RT:2.04;実測付加物:[M+H];実測質量:835.42)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.46 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.13 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.54 (m, 4H), 4.82 (br dd, J=7.5, 4.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.43 (br s, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.01 (br s, 1H). 19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.18 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -105.06 (br d, J=254.6 Hz, 1F), -111.73 (s, 2F), -113.33 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.49 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-5-(チアゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB65a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5-(チアゾール-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JB65b)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB66a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-フルオロ-7-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JB66b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例172)及び実施例171
実施例171、最初の溶出物(13.6mg、立体異性体の混合物)。QC-ACN-TFA-XB-01:(純度:99.0%;RT:2.12;実測付加物:[M+H];実測質量:837.49)
2番目の溶出物(39.1mg)をキラルSFC(Chiralpak IC分取カラム、30×250mm、5mm;移動相:CO2中25%IPA、150bar;温度:35℃;流速:22分間70.0mL/分;306nmにてモニターしたUV;注入:3:1MeOH:CHCl3中約9mg/mL溶液0.5mL(約37mgをスタックされた注入により精製した))により更に精製して、実施例172(20mg、単一の立体異性体)を得た。QC-ACN-AA-XB(純度:100.0%;RT:2.20分;実測付加物:[M+H];実測質量:837.05)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.54 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.57 (m, 4H), 4.81 (dd, J=9.2, 5.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J=1.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.44 (dd, J=14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.07 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.44 (ddd, J=11.4, 7.7, 4.0 Hz, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 1H). 19F NMR (470 MHz, MeOH-d4) δ -82.19 (br d, J=255.3 Hz, 1F), -105.08 (br d, J=257.5 Hz, 1F), -111.72 (s, 2F), -112.36 (s, 1F) -113.35 (d, J = 312.5 Hz, 1F), -114.55 (d, J = 312.5 Hz, 1F).
2番目の溶出物(39.1mg)をキラルSFC(Chiralpak IC分取カラム、30×250mm、5mm;移動相:CO2中25%IPA、150bar;温度:35℃;流速:22分間70.0mL/分;306nmにてモニターしたUV;注入:3:1MeOH:CHCl3中約9mg/mL溶液0.5mL(約37mgをスタックされた注入により精製した))により更に精製して、実施例172(20mg、単一の立体異性体)を得た。QC-ACN-AA-XB(純度:100.0%;RT:2.20分;実測付加物:[M+H];実測質量:837.05)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.54 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.57 (m, 4H), 4.81 (dd, J=9.2, 5.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J=1.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.44 (dd, J=14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.07 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.44 (ddd, J=11.4, 7.7, 4.0 Hz, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 1H). 19F NMR (470 MHz, MeOH-d4) δ -82.19 (br d, J=255.3 Hz, 1F), -105.08 (br d, J=257.5 Hz, 1F), -111.72 (s, 2F), -112.36 (s, 1F) -113.35 (d, J = 312.5 Hz, 1F), -114.55 (d, J = 312.5 Hz, 1F).
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-6-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB70a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JB70b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例174)及び実施例173
実施例173:最初の溶出物(26mg、単一の立体異性体)。QC-ACN-TFA-XB(純度:100.0%;RT:2.18分;実測付加物:[M+H];実測質量:835.11)。
実施例174:2番目の溶出物(49mg、単一の立体異性体)。QC-ACN-TFA-XB(純度:99.2%;RT:2.25分;実測付加物:[M+H];実測質量:835.19)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.57 (m, 4H), 4.85 (br dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (br dd, J=13.7, 4.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.07 (br dd, J=14.2, 9.0 Hz, 1H), 2.47 -2.40 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.01 (br s, 1H)19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.16 (br d, J=254.6 Hz, 1F), -105.05 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -111.75 (s, 2F), -113.34 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.47 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
実施例174:2番目の溶出物(49mg、単一の立体異性体)。QC-ACN-TFA-XB(純度:99.2%;RT:2.25分;実測付加物:[M+H];実測質量:835.19)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.57 (m, 4H), 4.85 (br dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (br dd, J=13.7, 4.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.07 (br dd, J=14.2, 9.0 Hz, 1H), 2.47 -2.40 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.01 (br s, 1H)19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.16 (br d, J=254.6 Hz, 1F), -105.05 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -111.75 (s, 2F), -113.34 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.47 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
tert-ブチル(S)-(1-(6-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB72a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-クロロ-5-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JB72b)
N-((S)-1-(6-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例176)並びに実施例175及び実施例177
実施例175:最初の溶出物(14.3mg、立体異性体の混合物)。
QC-ACN-AA-XB(純度:98.5%;RT:2.23分;実測付加物:[M+H];実測質量:857.3)。2番目の溶出物(39.2mg、立体異性体の混合物)をキラルSFC(装置:Waters 100 分取SFC;カラム:Chiral OD 30×250mm。5μm;移動相:80%CO2/20%MeOH-ACN50-50;流速条件:100mL/分;検出波長:220nm;注入詳細:750μL、MeOH(3mL)中に溶解した39.2mg)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
QC-ACN-AA-XB(純度:98.5%;RT:2.23分;実測付加物:[M+H];実測質量:857.3)。2番目の溶出物(39.2mg、立体異性体の混合物)をキラルSFC(装置:Waters 100 分取SFC;カラム:Chiral OD 30×250mm。5μm;移動相:80%CO2/20%MeOH-ACN50-50;流速条件:100mL/分;検出波長:220nm;注入詳細:750μL、MeOH(3mL)中に溶解した39.2mg)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
実施例176:最初の溶出物(14mg、単一の立体異性体)。QC-ACN-AA-XB(純度:98.5%;RT:2.23分;実測付加物:[M+H];実測質量:857.3)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.04 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.56 (m, 4H), 4.51 (br s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.44 (dd, J=14.6, 4.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (br dd, J=14.2, 9.3 Hz, 1H), 2.43 (br d, J=3.7 Hz, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.00 (br d, J=2.4 Hz, 1H). 19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.20 (br d, J=254.6 Hz, 1F), -105.02 (br d, J=254.6 Hz, 1F), -111.66 (s, 2F), -112.65 (s, 1F), -113.32 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.61 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
実施例177:2番目の溶出物(6.4mg、単一の立体異性体)。QC-ACN-AA-XB(純度:98.5%;RT:2.23分;実測付加物:[M+H];実測質量:857.0)。
tert-ブチル(S)-(1-(5,7-ジクロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB73a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5,7-ジクロロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JB73b)
N-((S)-1-(5,7-ジクロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例179)及び実施例178及び180
実施例178:最初の溶出物(13.5mg)。QC-ACN-AA-XB(純度:100%;RT:2.32分;実測付加物:[M+H];実測質量:873.07)。
2番目の溶出物(75.5mg)をキラルSFC(装置:Waters 100 分取SFC;カラム:ChiralIC21×250mm。5μm;移動相:0.1%DEAを含む70%CO2/30%IPA;流速条件:60mL/分;検出波長:220nm;注入詳細:500μL、MeOH(3mL)中に溶解した75.5mg)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
2番目の溶出物(75.5mg)をキラルSFC(装置:Waters 100 分取SFC;カラム:ChiralIC21×250mm。5μm;移動相:0.1%DEAを含む70%CO2/30%IPA;流速条件:60mL/分;検出波長:220nm;注入詳細:500μL、MeOH(3mL)中に溶解した75.5mg)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
実施例179:最初の溶出物(34.7mg)。QC-ACN-AA-XB(純度:100%;RT:2.37分;実測付加物:[M+H];実測質量:873.2)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.56 (m, 4H), 4.79 (br dd, J=9.6, 4.7 Hz, 1H), 4.52 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (br dd, J=14.0, 4.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.44 (br s, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.00 (br s, 1H). 19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.18 (br d, J=254.6 Hz, 1F), -105.02 (br d, J=254.6 Hz, 1F), -111.62 (s, 2F), -113.33 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.58 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
実施例180:2番目の溶出物(27.2mg)。QC-ACN-AA-XB(純度:100%;RT:2.38分;実測付加物:[M+H];実測質量:873.23)。
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB74a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5,7-ジメトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JB74b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5,7-ジメトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例182)及び実施例181
実施例181:最初の溶出物(8.7mg)。QC-ACN-AA-XB(純度:95%;RT:2.07分;実測付加物:[M+H];実測質量:865.3)。
実施例182:2番目の溶出物(6.4mg)。QC-ACN-AA-XB(純度:100.0%;RT:2.17分;実測付加物:[M+H];実測質量:865.1)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.83 - 6.56 (m, 5H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.44 (br dd, J=13.6, 5.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (br dd, J=13.7, 9.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.01 (br s, 1H). 19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.14 (br d, J=254.6 Hz, 1F), -105.03 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -111.71 (s, 2F), -113.33 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.51 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例184)及び実施例183
実施例183:最初の溶出物(25.1mg)。QC-ACN-AA-XB(純度:100.0%;RT:1.94分;実測付加物:[M+H];実測質量:725.0)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.80 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 6.54 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 6.05 - 6.00 (m, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.93 (br dd, J=13.7, 6.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H) 実施例184:2番目の溶出物(48.3mg)。QC-ACN-AA-XB(純度:100.0%;RT:2.06分;実測付加物:[M+H];実測質量:725.1)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.73 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.65 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 5.93 (br s, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 3H), 3.46 (br dd, J=14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 3H), 3.05 (br dd, J=14.2, 8.7 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.65 (br d, J=3.1 Hz, 2H). 19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -111.22 (s, 1F), -111.73 (s, 2F).
tert-ブチル2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾエート(中間体JB76a)
tert-ブチル2-アミノ-6-フルオロ-4-メトキシベンゾエート(中間体JB76b)
2-アミノ-6-フルオロ-4-メトキシ安息香酸(中間体JB76c)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB76d)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JB76e)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例186)並びに実施例185及び実施例187
実施例185:最初の溶出物(26.5mg、立体異性体の混合物)。QC-ACN-AA-XB(純度:99.0%;RT:2.07分;実測付加物:[M+H];実測質量:852.9)。2番目の溶出物(57.3mg、立体異性体の混合物)をキラルSFC(装置:Waters 100 分取SFC;カラム:Chiral OD 30×250mm。5μm;移動相:85%CO2/15%/0.1%MeOH-DEA;流速条件:100mL/分;検出波長:220nm;注入詳細:MeOH(4mL)中に溶解した57.3mg)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
実施例186:キラルカラム精製からの最初の溶出物(34.9mg、キラル純度87%)を、別のキラルSFC(装置:Waters 100 分取SFC;カラム:Chiralpak IC分取カラムOD30×250mm。5μm;移動相:70%CO2/30%IPA;流速条件:13分間70mL/分;検出波長:242nm;注入詳細:1:1IPA:CHCl3中約17mg/mL溶液0.5ml、約33mgをスタックされた注入により精製)により再度精製して、実施例186(25mg、単一の立体異性体であるが、同定されていない不純物を含んでいるとみられる)を得た。この物質を分取LC/MS(カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:37%Bで0分保持、20分かけて37~77%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)により更に精製して、実施例186(18.4mg、単一の立体異性体)を得た。QC-ACN-TFA-XB(純度:100%;RT:211分;実測付加物:[M+H];実測質量:853.06)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.81 (m, 3H), 6.64 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 0.86 (br s, 1H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -79.51 (br d, J=253.2 Hz, 1F), -102.89 (br d, J=253.2 Hz, 1F), -108.07 (s, 1F), -110.10 (s, 2F), -110.94 (d, J = 309.0 Hz, 1F), -112.74 (d, J = 309.0 Hz, 1F).
実施例187:キラルカラム精製からの2番目の溶出物(6.6mg、単一の立体異性体)。QC-ACN-AA-XB(純度:100%;RT:2.13分;実測付加物:[M+H];実測質量:852.9)。
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例189)並びに実施例188及び実施例190
実施例188:最初の溶出物(23.1mg、立体異性体の混合物)。QC-ACN-AA-XB(純度:100%;RT:1.93分;実測付加物:[M+H];実測質量:755.3)。
2番目の溶出物(61.1mg、立体異性体の混合物)をキラルSFC(装置:Waters 100 分取SFC;カラム:Chiral OD 30×250mm。5μm;移動相:80%CO2/20%/0.1%MeOH-DEA;流速条件:100mL/分;検出波長:220nm;注入詳細:MeOH(9mL)中に溶解した61.1mg)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
2番目の溶出物(61.1mg、立体異性体の混合物)をキラルSFC(装置:Waters 100 分取SFC;カラム:Chiral OD 30×250mm。5μm;移動相:80%CO2/20%/0.1%MeOH-DEA;流速条件:100mL/分;検出波長:220nm;注入詳細:MeOH(9mL)中に溶解した61.1mg)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
実施例189:最初の溶出物(34.0mg、単一の立体異性体)。QC-ACN-AA-XB(純度:100%;RT:2.15分;実測付加物:[M+H];実測質量:755.3)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.11 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.02 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 6.68 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 5.85 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 0.80 - 0.73 (m, 2H), 0.53 (br t, J=5.6 Hz, 2H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -108.12 (s, 1F), -110.08 (s, 2F).
実施例190:2番目の溶出物(7.7mg、単一の立体異性体)。QC-ACN-AA-XB(純度:90%;RT:2.15分;実測付加物:[M+H];実測質量:755.3)。
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB79a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体JB79b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例191)並びに実施例191.2及び実施例191.3
実施例191:最初の溶出物(22.9mg、単一の立体異性体)。QC-ACN-AA-XB(純度:100%;RT:2.17分;実測付加物:[M+H];実測質量:885.4)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.18 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.82 - 6.48 (m, 4H), 6.16 - 5.87 (m, 1H), 4.74 (br dd, J=9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.02 (br s, 1H)19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.23 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -105.05 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -111.71 (s, 2F), -113.33 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.43 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -122.60 (br d, J=5.7 Hz, 2F)
実施例191.2:2番目の溶出物(1.2mg)。QC-ACN-AA-XB(純度:95%;RT:2.21分;実測付加物:[M+H];実測質量:885.2)。
実施例191.3:3番目の溶出物(3.6mg、単一の立体異性体)。QC-ACN-AA-XB(純度:97%;RT:2.14分;実測付加物:[M+H];実測質量:885.3)。
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体JB80a)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(中間体JB80b)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例192)並びに実施例192.2及び実施例192.3
実施例192:最初の溶出物(20.5mg、単一の立体異性体)。QC-ACN-AA-XB(純度:100%;RT:2.25分;実測付加物:[M+H];実測質量:911.3)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.51 (m, 4H), 6.15 - 5.88 (m, 1H), 4.73 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.03 (dd, J=13.9, 9.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.12 - 1.07 (m, 2H), 1.01 (br s, 1H), 0.93 (br d, J=4.9 Hz, 2H)19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.28 (br d, J=256.1 Hz, 1F), -105.05 (br d, J=254.6 Hz, 1F), -111.66 (s, 2F), -113.49 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.49 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -122.49 (s, 2F).
実施例192.2:2番目の溶出物(1.3mg)。QC-ACN-AA-XB(純度:98%;RT:2.29分;実測付加物:[M+H];実測質量:911.2)。
実施例192.3:3番目の溶出物(1.9mg、単一の立体異性体)。QC-ACN-AA-XB(純度:100%;RT:2.23分;実測付加物:[M+H];実測質量:911.4)。
メチル6-ブロモ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体MP1a)
6-ブロモ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(中間体MP1b)
(S,E)-N-((6-ブロモ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体MP1c)
(S)-N-(1-(6-ブロモ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体MP1d)
1-(6-ブロモ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体MP1e)
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体MP1f)
中間体MP1f-E1(最初に溶出するエナンチオマー、530mg):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 6.82 - 6.55 (m, 3H), 5.97 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 5.70 - 5.55 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.98 (br dd, J=13.3, 8.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). LC/MS: m/z = 516.0 [M+H]+.
中間体MP1f-E2(2番目に溶出するエナンチオマー、1.5g)を次のステップに進めた。
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体MP1g)
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド、HCl(中間体MP1h)
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例193)
N-(1-(2-アミノ-6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例194)
tert-ブチル(S)-(1-(7-アセチル-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体MP3a)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-(1,1-ジフルオロエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体MP3b)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(1,1-ジフルオロエチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体MP3c)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(1,1-ジフルオロエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例196)、実施例195及び実施例195.2
実施例195:最初の溶出物(10mg、立体異性体の混合物)、LC/MS: m/z = 869.1 [M+H]+.
2番目の溶出物(70mg、立体異性体の混合物)を、Chiralpak IF-H分取カラム、21×250mm、5μm;移動相:CO2中30%IPA、150bar、温度:40℃、流速:10分で60.0mL/分。220nmにてモニターしたUV。注入:1:1IPA:DMF中約25mg/mL(0.25mL)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
2番目の溶出物(70mg、立体異性体の混合物)を、Chiralpak IF-H分取カラム、21×250mm、5μm;移動相:CO2中30%IPA、150bar、温度:40℃、流速:10分で60.0mL/分。220nmにてモニターしたUV。注入:1:1IPA:DMF中約25mg/mL(0.25mL)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
実施例195.2:最初の溶出物(12mg、単一の立体異性体)。
実施例196:2番目の溶出物(37mg、単一の立体異性体)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 3H), 6.59 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 4.62 - 4.42 (m, 3H), 3.98 (br d, J=4.9 Hz, 3H), 3.35 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.41 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 2.05 (br t, J=19.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.19 (s, 1H), 0.81 (br s, 1H). LC/MS: m/z = 869.1 [M+H]+.
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体MP4a)
N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体MP4b)
N-((S)-1-(7-アセチル-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体MP4c)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例198)及び実施例MP197
実施例197:最初の溶出物(3mg、立体異性体の混合物)。LC-MS保持時間 = 2.21分; m/z = 845.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.25 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 6.84 (m, 2H), 6.54 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.87 - 4.64 (m, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.12-3.09 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.41 (br s, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.18 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 1.01 - 0.87 (m, 3H).
実施例198:2番目の溶出物(7mg、示された異性体及び立体異性体の混合物)。LC-MS保持時間 = 2.26分; m/z = 845.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (br dd, J=19.7, 7.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.77 (m, 2H), 6.65 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 4.67 - 4.41 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (br s, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.36 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.17 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 0.95 - 0.76 (m, 3H).
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(メチルスルホニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例200)及び実施例199
実施例199:最初の溶出物(12mg、立体異性体の混合物)。LC-MS保持時間 = 1.9分; m/z = 883.0 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 2H), 8.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 6.80 (m, 2H), 6.53 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 4.86 - 4.66 (m, 2H), 4.61 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 6H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.51 (br s, 3H), 1.41 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.94 (br s, 1H).
実施例200:2番目の溶出物(35mg、示された異性体及び立体異性体の混合物)。LC-MS保持時間 = 1.96分; m/z = 883.0 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.46 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 - 6.79 (m, 2H), 6.66 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 4.72 - 4.47 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.51 (br s, 6H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.35 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 1.23 (br s, 1H), 0.84 (br s, 1H).
メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルベンゾエート(中間体MP5a)
メチル4-(ブロモメチル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾエート(中間体MP5b)
メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((メチルスルホニル)メチル)ベンゾエート(中間体MP5c)
メチル2-アミノ-4-((メチルスルホニル)メチル)ベンゾエート(中間体MP5d)
2-アミノ-4-((メチルスルホニル)メチル)安息香酸(中間体MP5e)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-((メチルスルホニル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体MP5f)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-((メチルスルホニル)メチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体MP5g)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-((メチルスルホニル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例202)及び実施例201
実施例201:最初の溶出物(10mg、立体異性体の混合物)。LC-MS保持時間 = 1.87分; m/z = 897.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.10 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.24 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 - 6.88 (m, 2H), 6.53 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.80 (br d, J=16.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.20 (br d, J=10.4 Hz, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (br dd, J=13.1, 7.0 Hz, 1H), 2.58 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 1.42 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.95 (br s, 1H).注意:スルホンピーク(3H)はDMSOピークの下にあるとみられる。
実施例202:2番目の溶出物(26mg、示された異性体及び立体異性体の混合物)。LC-MS保持時間 = 1.92分; m/z = 897.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.10 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.24 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 - 6.88 (m, 2H), 6.53 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.80 (br d, J=16.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.58 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 2.51 (br s, 6H), 1.42 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.95 (br s, 1H).
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-((メチルスルホニル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例203及び実施例204)
実施例203:最初の溶出物(12mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物)。LC-MS保持時間 = 1.47分; m/z = 824.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (br s, 1H), 8.70 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.55 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.46 (q, J=7.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.22 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H).スルホンフラグメントのピークは、DMSOピークの下にあるとみられる。
実施例204:2番目の溶出物(33mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物)。LC-MS保持時間 = 1.58分; m/z = 824.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (br s, 1H), 8.76 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 4H), 6.54 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.81 (br s, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.02 (s, 3H).スルホンフラグメントのピークは、DMSOピークの下にあるとみられる。
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-((メチルスルホニル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例205及び実施例206)
実施例205:最初の溶出物(14mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物)。LC-MS保持時間 = 1.66分; m/z = 799.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。
実施例206:2番目の溶出物(24mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物)。LC-MS保持時間 = 1.76分; m/z = 799.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。
メチル4-メチル-2-ニトロベンゾエート(中間体MP6a)
メチル4-(ブロモメチル)-2-ニトロベンゾエート(中間体MP6b)
メチル4-((メチルスルホニル)メチル)-2-ニトロベンゾエート(中間体MP6c)
メチル4-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-2-ニトロベンゾエート(中間体MP6d)
メチル2-アミノ-4-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)ベンゾエート(中間体MP6e)
2-アミノ-4-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)安息香酸(中間体MP6f)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体MP6g)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体MP6h)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例208)及び実施例207
実施例207:最初の溶出物(4mg、立体異性体の混合物)。LC-MS保持時間 = 1.97分; m/z = 925.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.39 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 - 6.75 (m, 2H), 6.54 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.58 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.06 (m, 3H), 2.96 (br dd, J=12.7, 6.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 1.92 (br s, 6H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.17 (m, 2H), 0.95 (br s, 1H).
実施例208:2番目の溶出物(26mg、示された異性体及び立体異性体の混合物)。LC-MS保持時間 = 2.03分; m/z = 925.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 - 6.76 (m, 2H), 6.64 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 3.52 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.85 (br s, 1H).
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例209及び実施例210)
実施例209:最初の溶出物(13mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物)。LC-MS保持時間 = 1.6分; m/z = 852.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。
実施例210:2番目の溶出物(20mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物)。LC-MS保持時間 = 1.7分; m/z = 852.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例211及び実施例212)
実施例211:最初の溶出物(12mg、エナンチオマーの混合物)。LC-MS保持時間 = 1.8分; m/z = 827.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。
実施例212:2番目の溶出物(16mg、エナンチオマーの混合物)。LC-MS保持時間 = 1.9分; m/z = 827.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体MP6i)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド、HCl(中間体MP6j)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例213)
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体MP6k)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド、HCl(中間体MP6l)
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド、TFA(実施例214)
2-アミノ-4-(tert-ブチル)安息香酸(中間体MP7a)
tert-ブチル(S)-(1-(7-(tert-ブチル)-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体MP7b)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(tert-ブチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド、HCl(中間体MP7c)
N-((S)-1-(7-(tert-ブチル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例216)及び実施例215
実施例215:最初の溶出物(26mg、立体異性体の混合物)。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 861.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 - 8.94 (m, 1H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.23 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 - 6.85 (m, 2H), 6.59 - 6.39 (m, 2H), 4.87 - 4.65 (m, 2H), 4.55 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.20 (br d, J=8.9 Hz, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 1.43 (br.s, 10H), 1.24 (s, 1H), 0.95 (br s, 1H).メチルスルホンピークはDMSOピークの下にあると思われる。
実施例216:2番目の溶出物(30mg、示された異性体及び立体異性体の混合物)。LC-MS保持時間 = 2.42分; m/z = 861.1 [M+H]+.(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.04 (m, 1H), 8.15 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.76 (br s, 2H), 7.67 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.78 (m, 2H), 6.65 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.73 - 4.44 (m, 3H), 3.50 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 1.42 (br s, 9H), 1.35 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 1.24 (br s, 1H), 0.85 (br s, 1H).メチルスルホンピークはDMSOピークの下にあると思われる。LC/MS: m/z = 861.1 [M+H]+.
tert-ブチル(S)-(1-(7-(tert-ブチル)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体MP7d)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(tert-ブチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド、HCl(中間体MP7e)
N-((S)-1-(7-(tert-ブチル)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例217)
tert-ブチル(S)-(1-(7-(tert-ブチル)-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体MP7f)
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(tert-ブチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド、HCl(中間体MP7g)
N-((S)-1-(7-(tert-ブチル)-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例218)
エチル(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパンイミデート(中間体MP10b)
tert-ブチル(S)-(1-(1-(4-シクロプロピルフェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体MP10c)
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-シクロプロピルフェニル)-6-メチルピリミジン-4(3H)-オン、HCl(中間体MP10d)
生物学的方法
HIV細胞培養アッセイ-MT-2細胞、293T細胞及びNL4-3ウイルスのプロウイルスDNAクローンはNIH AIDS Research and Reference Reagent Programから入手した。MT-2細胞は10%熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)、100μg/mlペニシリンG及び100ユニット/mL以下のストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地中で増殖させた。293T細胞は10%熱不活性化FBS、100μg/mLペニシリンG及び100μg/mLストレプトマイシンを補充したDMEM培地中で増殖させた。nef遺伝子の一部分をウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla luciferase)遺伝子と取り替えた組換えNL4-3プロウイルスクローンをこれらの研究で使用する参照ウイルスを作製するのに使用した。Mirus Bio LLC(Madison、WI)のTransit-293 Transfection Reagentを用いて組換えNL4-3プロウイルスクローンを293T細胞中にトランスフェクションすることで組換えウイルスを調製した。2~3日後上清を採取し、存在するウイルスの量を、MT-2細胞において、ルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして用いて、ルシフェラーゼ酵素活性を測定することによって、タイター測定(力価試験)した。ルシフェラーゼはPromega(Madison、WI)のEnduRen Live Cell Substrateを用いて定量化した。組換えウイルスに対する化合物の抗ウイルス活性を、連続希釈した化合物の存在下で4~5日組換えウイルスに感染させたMT-2細胞においてルシフェラーゼ活性を測定することによって定量化した。
HIV細胞培養アッセイ-MT-2細胞、293T細胞及びNL4-3ウイルスのプロウイルスDNAクローンはNIH AIDS Research and Reference Reagent Programから入手した。MT-2細胞は10%熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)、100μg/mlペニシリンG及び100ユニット/mL以下のストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地中で増殖させた。293T細胞は10%熱不活性化FBS、100μg/mLペニシリンG及び100μg/mLストレプトマイシンを補充したDMEM培地中で増殖させた。nef遺伝子の一部分をウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla luciferase)遺伝子と取り替えた組換えNL4-3プロウイルスクローンをこれらの研究で使用する参照ウイルスを作製するのに使用した。Mirus Bio LLC(Madison、WI)のTransit-293 Transfection Reagentを用いて組換えNL4-3プロウイルスクローンを293T細胞中にトランスフェクションすることで組換えウイルスを調製した。2~3日後上清を採取し、存在するウイルスの量を、MT-2細胞において、ルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして用いて、ルシフェラーゼ酵素活性を測定することによって、タイター測定(力価試験)した。ルシフェラーゼはPromega(Madison、WI)のEnduRen Live Cell Substrateを用いて定量化した。組換えウイルスに対する化合物の抗ウイルス活性を、連続希釈した化合物の存在下で4~5日組換えウイルスに感染させたMT-2細胞においてルシフェラーゼ活性を測定することによって定量化した。
50%有効濃度(EC50)は、指数形式の中央値効果の方程式(Fa)=1/[1+(ED50/薬物濃度)m]を用いて計算した(Johnson VA、Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. Aldovini A、Walker BD.編、71-76. New York:Stockton Press. 1990)。
化合物の細胞毒性及び対応するCC50値は、未感染細胞を使用した以外は抗ウイルスアッセイで記載したのと同じプロトコールを用いて決定した。4日目、未感染MT2細胞においてXTT(2,3-ビス[2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルホフェニル]-2H-テトラゾリウム-5-カルボキシアニリド内塩)に基づく比色分析アッセイ(Sigma-Aldrich、St Louis、Mo)を用いて細胞毒性を評価した。本発明の選択化合物に対する生物学的データを表1及び表1aに示す。
本開示は上に例示した実施例に限定されることはなく、実施例はあらゆる点で例示であって制限するものではないと考えられたい。上記実施例ではなく添付の特許請求の範囲を参照されたい。従って、特許請求の範囲の意味及び均等の範囲内に入る全ての変更は包含されることが企図される。
本開示は上に例示した実施例に限定されることはなく、実施例はあらゆる点で例示であって制限するものではないと考えられたい。上記実施例ではなく添付の特許請求の範囲を参照されたい。従って、特許請求の範囲の意味及び均等の範囲内に入る全ての変更は包含されることが企図される。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項1
式I:
(式中、
R 0 、R 1 、及びR 2 は、各々独立して水素、Cl、F、-OMe、-CN、-C 1 ~C 3 アルキル、又は-C 3 ~C 5 シクロアルキルであり、ここで-C 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されていてもよく、
Qは、
から選択され、
G 1 は、水素、C 1 ~C 5 アルキル、-SO 2 CH 3 、-CO 2 H、-C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)SO 2 CH 3 、-(C 1 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、-CCC(CH 3 ) 2 SO 2 CH 3 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、Cl、又はFであり、ここでC 1 ~C 3 アルキル又はC 1 ~C 5 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 2 は、水素、C 1 ~C 5 アルキル、-SO 2 CH 3 、-CO 2 H、-C(O)NG 12 G 13 、-NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)SO 2 CH 3 、-(C 1 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、-CCC(CH 3 ) 2 SO 2 CH 3 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、Cl、又はFであり、ここでC 1 ~C 3 アルキル又はC 1 ~C 5 アルキルは場合により1~3個のフッ素又は1~2個のCH 3 基で置換されており、
G 3 は、水素、-SO 2 CH 3 、ベンジル、又はC 1 ~C 3 アルキルであり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 4 は、水素、C 1 ~C 3 アルキル、-ベンジル、-SO 2 (C 1 ~C 3 アルキル)、-(C 2 ~C 3 アルキル)SO 2 CH 3 、-C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 2 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 Hであり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 5 は、水素、C 1 ~C 3 アルキル、-SO 2 (C 1 ~C 3 アルキル)、-C(O)NG 12 G 13 、CO 2 H、-NG 12 G 13 、又はCNであり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素又は塩素で置換されており、
G 6 は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 7 は、水素又はC 1 ~C 3 アルキルであり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 8 は、水素、C 1 ~C 3 アルキル、-ベンジル、-SO 2 (C 1 ~C 3 アルキル)、-(C 2 ~C 3 アルキル)SO 2 CH 3 、-C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 2 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 Hであり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 9 は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 10 は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Yは、N又はC-G 11 であり、
G 11 は、水素、C 1 ~C 3 アルキル、-O(C 1 ~C 3 アルキル)、-SO 2 CH 3 、-CO 2 H、-NG 12 G 13 、CN、又は-C(O)NG 12 G 13 であり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Zは、水素、-C 1 ~C 3 アルキル、-NH 2 、-SO 2 (C 1 ~C 3 アルキル)、-O(C 1 ~C 3 アルキル)、-(C 1 ~C 3 アルキル)SO 2 CH 3 、-C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)NG 12 G 13 、-CCC(CH 3 ) 2 SO 2 CH 3 、-CCC(CH 3 ) 2 OH、-(C 1 ~C 3 アルキル)COOH、-CCC(CH 3 ) 2 C(O)NG 12 G 13 、-CCC(CH 3 ) 2 COOH、-CCC(CH 3 ) 3 、-CCC(CH 3 ) 2 OC 1 ~C 3 アルキルであり、ここで-C 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 12 及びG 13 は、各々独立して水素又はC 1 ~C 3 アルキルであり、
Aは、N又はC-G 14 であり、
Eは、N又はC-G 14 であり、
Fは、N又はC-G 15 であり、
Gは、N、C-G 16 であり、
但し、A、E、F、又はGの2つ以下がNであり得、
G 14 は、水素、-C 1 ~C 5 アルキル、-C 3 ~C 6 シクロアルキル、-SO 2 CH 3 、-CO 2 H、-CO 2 Me、-C(O)NG 12 G 13 、-NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)SO 2 CH 3 、-(C 1 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、-CCC(CH 3 ) 2 SO 2 CH 3 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、Cl、F、Br、-CN、又は-O-C 1 ~C 5 アルキルであり、ここでC 1 ~C 5 アルキル、-O-C 1 ~C 5 アルキル、又は-C 3 ~C 6 シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 15 は、水素、C 1 ~C 5 アルキル、-C 3 ~C 5 シクロアルキル、-SO 2 CH 3 、-CO 2 H、-CO 2 Me、-C(O)NG 12 G 13 、-NG 12 G 13 、CN、Cl、F、Br、-O-C 1 ~C 5 アルキルであり、ここでC 1 ~C 5 アルキル、C 3 ~C 5 シクロアルキル又は-O-C 1 ~C 5 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 16 は、水素、-C 1 ~C 5 アルキル、-NH 2 、Cl、F、Br、-CN、又は-O-C 1 ~C 5 アルキルであり、ここでC 1 ~C 5 アルキル又は-O-C 1 ~C 5 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Xは、
であり、
R=Xであり、
R 3 は、水素、Cl、F、-OMe、-CN、-C 1 ~C 3 アルキル、又は-C 3 ~C 5 シクロアルキルであり、ここで-C 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されていてもよく、
R 4 は、水素、C 1 ~C 3 アルキル、又は-SO 2 CH 3 であり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R 5 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、又はNG 12 G 13 であり、
R 6 及びR 7 は、各々独立して水素、塩素、フッ素、-OC 1 ~C 3 アルキル、-CN、-CO 2 H、-CONG 12 G 13 、-NG 12 G 13 、--NHCOR 8 、又は-CONHSO 2 R 9 若しくは-NHSO 2 R 9 であり、ここで-OC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R 8 は、-C 1 ~C 3 アルキルであり、
R 9 は、-C 1 ~C 6 アルキル、-C 3 ~C 5 シクロアルキル又はNG 12 G 13 であり、ここで-C 3 ~C 5 シクロアルキルは場合によりメチル基で置換されており、
R 10 は、水素、塩素、フッ素、-C 1 ~C 3 アルキル、-OC 1 ~C 3 アルキル、-C 3 ~C 5 シクロアルキル、-CN、-CO 2 H、-SO 2 C 1 ~C 3 アルキル、-SO 2 NR a R b 、-CONG 12 G 13 、-NG 12 G 13 、--NHCOR 8 、又は-CONHSO 2 R 9 若しくは-NHSO 2 R 9 であり、ここで-C 1 ~C 3 アルキル、-OC 1 ~C 3 アルキル、又は-C 3 ~C 5 シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R a 及びR b は、独立してH、-C 1 ~C 3 アルキルであるか、又はこれらが結合しているNと一緒になってモルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はN-Meピペラジンを形成しており、
R 11 は、水素、-C 1 ~C 3 アルキル、C 3 ~C 5 シクロアルキル、-OC 1 ~C 3 アルキル、-CONG 12 G 13 、-NG 12 G 13 、--NHCOR 8 、-CONHSO 2 R 9 又は-NHSO 2 R 9 であり、ここで-C 1 ~C 3 アルキル、-OC 1 ~C 3 アルキル、又は-C 3 ~C 5 シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R 12 は、-水素又はメチルであり、
R 13 は、-C 1 ~C 3 アルキル又は-C 3 ~C 6 シクロアルキルであり、ここで-C 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Wは、
から選択され、
ここで、R 14 は、-NHSO 2 CH 3 、-C 1 ~C 3 アルキル、-C 3 ~C 6 シクロアルキル、-OH、-F、Cl、Br、又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されている)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項2
式II:
(式中、Q及びWは項1に定義されている通りであり、
R 1 及びR 2 は各々独立して水素又はFである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項3
Qが結合している炭素の立体化学が、下記式IIIに示される通りである、項2に記載の化合物又は塩。
項4
R 1 及びR 2 が各々Fである、項3に記載の化合物又は塩。
項5
及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項1に記載の化合物。
項6
項1から5のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
項7
薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を更に含む、項6に記載の組成物。
項8
項6又は7に記載の組成物を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する方法。
項9
前記投与が経口である、項8に記載の方法。
項10
前記投与が、低頻度の投与間隔しか必要としないと予想される長時間作用を達成するために、患者に注射により、又は皮下に投与することを含む、項7に記載の方法。
項11
前記方法が、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるAIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の投与を更に含む、項8に記載の方法。
項12
前記少なくとも1種の他の薬剤が、FTC、イバリズマブ、PRO-140、ドルテグラビル、アバカビルラミブジン、ホスアンプレナビル、リルピビリン、アタザナビル、ダルナビル、MK-8718、MK-8591、テノホビルアルフェナミド、及びビクテグラビルからなる群から選択される、項11に記載の方法。
項13
治療に使用される、項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項14
HIV感染を処置するために使用される、項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項15
HIV感染の処置のための医薬の製造に使用される、項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項1
式I:
R 0 、R 1 、及びR 2 は、各々独立して水素、Cl、F、-OMe、-CN、-C 1 ~C 3 アルキル、又は-C 3 ~C 5 シクロアルキルであり、ここで-C 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されていてもよく、
Qは、
G 1 は、水素、C 1 ~C 5 アルキル、-SO 2 CH 3 、-CO 2 H、-C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)SO 2 CH 3 、-(C 1 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、-CCC(CH 3 ) 2 SO 2 CH 3 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、Cl、又はFであり、ここでC 1 ~C 3 アルキル又はC 1 ~C 5 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 2 は、水素、C 1 ~C 5 アルキル、-SO 2 CH 3 、-CO 2 H、-C(O)NG 12 G 13 、-NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)SO 2 CH 3 、-(C 1 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、-CCC(CH 3 ) 2 SO 2 CH 3 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、Cl、又はFであり、ここでC 1 ~C 3 アルキル又はC 1 ~C 5 アルキルは場合により1~3個のフッ素又は1~2個のCH 3 基で置換されており、
G 3 は、水素、-SO 2 CH 3 、ベンジル、又はC 1 ~C 3 アルキルであり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 4 は、水素、C 1 ~C 3 アルキル、-ベンジル、-SO 2 (C 1 ~C 3 アルキル)、-(C 2 ~C 3 アルキル)SO 2 CH 3 、-C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 2 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 Hであり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 5 は、水素、C 1 ~C 3 アルキル、-SO 2 (C 1 ~C 3 アルキル)、-C(O)NG 12 G 13 、CO 2 H、-NG 12 G 13 、又はCNであり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素又は塩素で置換されており、
G 6 は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 7 は、水素又はC 1 ~C 3 アルキルであり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 8 は、水素、C 1 ~C 3 アルキル、-ベンジル、-SO 2 (C 1 ~C 3 アルキル)、-(C 2 ~C 3 アルキル)SO 2 CH 3 、-C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 2 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 Hであり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 9 は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 10 は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Yは、N又はC-G 11 であり、
G 11 は、水素、C 1 ~C 3 アルキル、-O(C 1 ~C 3 アルキル)、-SO 2 CH 3 、-CO 2 H、-NG 12 G 13 、CN、又は-C(O)NG 12 G 13 であり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Zは、水素、-C 1 ~C 3 アルキル、-NH 2 、-SO 2 (C 1 ~C 3 アルキル)、-O(C 1 ~C 3 アルキル)、-(C 1 ~C 3 アルキル)SO 2 CH 3 、-C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)NG 12 G 13 、-CCC(CH 3 ) 2 SO 2 CH 3 、-CCC(CH 3 ) 2 OH、-(C 1 ~C 3 アルキル)COOH、-CCC(CH 3 ) 2 C(O)NG 12 G 13 、-CCC(CH 3 ) 2 COOH、-CCC(CH 3 ) 3 、-CCC(CH 3 ) 2 OC 1 ~C 3 アルキルであり、ここで-C 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 12 及びG 13 は、各々独立して水素又はC 1 ~C 3 アルキルであり、
Aは、N又はC-G 14 であり、
Eは、N又はC-G 14 であり、
Fは、N又はC-G 15 であり、
Gは、N、C-G 16 であり、
但し、A、E、F、又はGの2つ以下がNであり得、
G 14 は、水素、-C 1 ~C 5 アルキル、-C 3 ~C 6 シクロアルキル、-SO 2 CH 3 、-CO 2 H、-CO 2 Me、-C(O)NG 12 G 13 、-NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)SO 2 CH 3 、-(C 1 ~C 3 アルキル)C(O)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)NG 12 G 13 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、-CCC(CH 3 ) 2 SO 2 CH 3 、-(C 1 ~C 3 アルキル)CO 2 H、Cl、F、Br、-CN、又は-O-C 1 ~C 5 アルキルであり、ここでC 1 ~C 5 アルキル、-O-C 1 ~C 5 アルキル、又は-C 3 ~C 6 シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 15 は、水素、C 1 ~C 5 アルキル、-C 3 ~C 5 シクロアルキル、-SO 2 CH 3 、-CO 2 H、-CO 2 Me、-C(O)NG 12 G 13 、-NG 12 G 13 、CN、Cl、F、Br、-O-C 1 ~C 5 アルキルであり、ここでC 1 ~C 5 アルキル、C 3 ~C 5 シクロアルキル又は-O-C 1 ~C 5 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G 16 は、水素、-C 1 ~C 5 アルキル、-NH 2 、Cl、F、Br、-CN、又は-O-C 1 ~C 5 アルキルであり、ここでC 1 ~C 5 アルキル又は-O-C 1 ~C 5 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Xは、
R=Xであり、
R 3 は、水素、Cl、F、-OMe、-CN、-C 1 ~C 3 アルキル、又は-C 3 ~C 5 シクロアルキルであり、ここで-C 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されていてもよく、
R 4 は、水素、C 1 ~C 3 アルキル、又は-SO 2 CH 3 であり、ここでC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R 5 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、又はNG 12 G 13 であり、
R 6 及びR 7 は、各々独立して水素、塩素、フッ素、-OC 1 ~C 3 アルキル、-CN、-CO 2 H、-CONG 12 G 13 、-NG 12 G 13 、--NHCOR 8 、又は-CONHSO 2 R 9 若しくは-NHSO 2 R 9 であり、ここで-OC 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R 8 は、-C 1 ~C 3 アルキルであり、
R 9 は、-C 1 ~C 6 アルキル、-C 3 ~C 5 シクロアルキル又はNG 12 G 13 であり、ここで-C 3 ~C 5 シクロアルキルは場合によりメチル基で置換されており、
R 10 は、水素、塩素、フッ素、-C 1 ~C 3 アルキル、-OC 1 ~C 3 アルキル、-C 3 ~C 5 シクロアルキル、-CN、-CO 2 H、-SO 2 C 1 ~C 3 アルキル、-SO 2 NR a R b 、-CONG 12 G 13 、-NG 12 G 13 、--NHCOR 8 、又は-CONHSO 2 R 9 若しくは-NHSO 2 R 9 であり、ここで-C 1 ~C 3 アルキル、-OC 1 ~C 3 アルキル、又は-C 3 ~C 5 シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R a 及びR b は、独立してH、-C 1 ~C 3 アルキルであるか、又はこれらが結合しているNと一緒になってモルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はN-Meピペラジンを形成しており、
R 11 は、水素、-C 1 ~C 3 アルキル、C 3 ~C 5 シクロアルキル、-OC 1 ~C 3 アルキル、-CONG 12 G 13 、-NG 12 G 13 、--NHCOR 8 、-CONHSO 2 R 9 又は-NHSO 2 R 9 であり、ここで-C 1 ~C 3 アルキル、-OC 1 ~C 3 アルキル、又は-C 3 ~C 5 シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R 12 は、-水素又はメチルであり、
R 13 は、-C 1 ~C 3 アルキル又は-C 3 ~C 6 シクロアルキルであり、ここで-C 1 ~C 3 アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Wは、
ここで、R 14 は、-NHSO 2 CH 3 、-C 1 ~C 3 アルキル、-C 3 ~C 6 シクロアルキル、-OH、-F、Cl、Br、又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されている)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項2
式II:
R 1 及びR 2 は各々独立して水素又はFである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項3
Qが結合している炭素の立体化学が、下記式IIIに示される通りである、項2に記載の化合物又は塩。
R 1 及びR 2 が各々Fである、項3に記載の化合物又は塩。
項5
項6
項1から5のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
項7
薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を更に含む、項6に記載の組成物。
項8
項6又は7に記載の組成物を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する方法。
項9
前記投与が経口である、項8に記載の方法。
項10
前記投与が、低頻度の投与間隔しか必要としないと予想される長時間作用を達成するために、患者に注射により、又は皮下に投与することを含む、項7に記載の方法。
項11
前記方法が、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるAIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の投与を更に含む、項8に記載の方法。
項12
前記少なくとも1種の他の薬剤が、FTC、イバリズマブ、PRO-140、ドルテグラビル、アバカビルラミブジン、ホスアンプレナビル、リルピビリン、アタザナビル、ダルナビル、MK-8718、MK-8591、テノホビルアルフェナミド、及びビクテグラビルからなる群から選択される、項11に記載の方法。
項13
治療に使用される、項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項14
HIV感染を処置するために使用される、項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項15
HIV感染の処置のための医薬の製造に使用される、項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Claims (15)
- 式I:
R0、R1、及びR2は、各々独立して水素、Cl、F、-OMe、-CN、-C1~C3アルキル、又は-C3~C5シクロアルキルであり、ここで-C1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されていてもよく、
Qは、
G1は、水素、C1~C5アルキル、-SO2CH3、-CO2H、-C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)SO2CH3、-(C1~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)NG12G13、-(C1~C3アルキル)CO2H、-CCC(CH3)2SO2CH3、-(C1~C3アルキル)CO2H、Cl、又はFであり、ここでC1~C3アルキル又はC1~C5アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G2は、水素、C1~C5アルキル、-SO2CH3、-CO2H、-C(O)NG12G13、-NG12G13、-(C1~C3アルキル)SO2CH3、-(C1~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)NG12G13、-(C1~C3アルキル)CO2H、-CCC(CH3)2SO2CH3、-(C1~C3アルキル)CO2H、Cl、又はFであり、ここでC1~C3アルキル又はC1~C5アルキルは場合により1~3個のフッ素又は1~2個のCH3基で置換されており、
G3は、水素、-SO2CH3、ベンジル、又はC1~C3アルキルであり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G4は、水素、C1~C3アルキル、-ベンジル、-SO2(C1~C3アルキル)、-(C2~C3アルキル)SO2CH3、-C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C2~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)CO2H、-(C1~C3アルキル)CO2Hであり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G5は、水素、C1~C3アルキル、-SO2(C1~C3アルキル)、-C(O)NG12G13、CO2H、-NG12G13、又はCNであり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素又は塩素で置換されており、
G6は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G7は、水素又はC1~C3アルキルであり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G8は、水素、C1~C3アルキル、-ベンジル、-SO2(C1~C3アルキル)、-(C2~C3アルキル)SO2CH3、-C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C2~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)CO2H、-(C1~C3アルキル)CO2Hであり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G9は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G10は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Yは、N又はC-G11であり、
G11は、水素、C1~C3アルキル、-O(C1~C3アルキル)、-SO2CH3、-CO2H、-NG12G13、CN、又は-C(O)NG12G13であり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Zは、水素、-C1~C3アルキル、-NH2、-SO2(C1~C3アルキル)、-O(C1~C3アルキル)、-(C1~C3アルキル)SO2CH3、-C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)NG12G13、-CCC(CH3)2SO2CH3、-CCC(CH3)2OH、-(C1~C3アルキル)COOH、-CCC(CH3)2C(O)NG12G13、-CCC(CH3)2COOH、-CCC(CH3)3、-CCC(CH3)2OC1~C3アルキルであり、ここで-C1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G12及びG13は、各々独立して水素又はC1~C3アルキルであり、
Aは、N又はC-G14であり、
Eは、N又はC-G14であり、
Fは、N又はC-G15であり、
Gは、N、C-G16であり、
但し、A、E、F、又はGの2つ以下がNであり得、
G14は、水素、-C1~C5アルキル、-C3~C6シクロアルキル、-SO2CH3、-CO2H、-CO2Me、-C(O)NG12G13、-NG12G13、-(C1~C3アルキル)SO2CH3、-(C1~C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1~C3アルキル)NG12G13、-(C1~C3アルキル)CO2H、-CCC(CH3)2SO2CH3、-(C1~C3アルキル)CO2H、Cl、F、Br、-CN、又は-O-C1~C5アルキルであり、ここでC1~C5アルキル、-O-C1~C5アルキル、又は-C3~C6シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G15は、水素、C1~C5アルキル、-C3~C5シクロアルキル、-SO2CH3、-CO2H、-CO2Me、-C(O)NG12G13、-NG12G13、CN、Cl、F、Br、-O-C1~C5アルキルであり、ここでC1~C5アルキル、C1~C5シクロアルキル又は-O-C1~C5アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
G16は、水素、-C1~C5アルキル、-NH2、Cl、F、Br、-CN、又は-O-C1~C5アルキルであり、ここでC1~C5アルキル又は-O-C1~C5アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Xは、
R=Xであり、
R3は、水素、Cl、F、-OMe、-CN、-C1~C3アルキル、又は-C3~C5シクロアルキルであり、ここで-C1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されていてもよく、
R4は、水素、C1~C3アルキル、又は-SO2CH3であり、ここでC1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R5は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、又はNG12G13であり、
R6及びR7は、各々独立して水素、塩素、フッ素、-OC1~C3アルキル、-CN、-CO2H、-CONG12G13、-NG12G13、--NHCOR8、又は-CONHSO2R9若しくは-NHSO2R9であり、ここで-C1~C3アルキル、-OC1~C3アルキル、又は-C3~C5シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R8は、-C1~C3アルキルであり、
R9は、-C1~C6アルキル、-C3~C5シクロアルキル又はNG12G13であり、ここで-C3~C5シクロアルキルは場合によりメチル基で置換されており、
R10は、水素、塩素、フッ素、-C1~C3アルキル、-OC1~C3アルキル、-C3~C5シクロアルキル、-CN、-CO2H、-SO2C1~C3アルキル、-SO2NRaRb、-CONG12G13、-NG12G13、--NHCOR8、又は-CONHSO2R9若しくは-NHSO2R9であり、ここで-C1~C3アルキル、-OC1~C3アルキル、又は-C3~C5シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Ra及びRbは、独立してH、-C1~C3アルキルであるか、又はこれらが結合しているNと一緒になってモルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はN-Meピペラジンを形成しており、
R11は、水素、-C1~C3アルキル、C3~C5シクロアルキル、-OC1~C3アルキル、-CONG12G13、-NG12G13、--NHCOR8、-CONHSO2R9又は-NHSO2R9であり、ここで-C1~C3アルキル、-OC1~C3アルキル、又は-C3~C5シクロアルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
R12は、-水素又はメチルであり、
R13は、-C1~C3アルキル又は-C3~C6シクロアルキルであり、ここで-C1~C3アルキルは場合により1~3個のフッ素で置換されており、
Wは、
ここで、R14は、-NHSO2CH3、-C1~C3アルキル、-C3~C6シクロアルキル、-OH、-F、Cl、Br、又はメチルであり、ここでメチルは場合により1~3個のフッ素で置換されている)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1及びR2が各々Fである、請求項3に記載の化合物又は塩。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を更に含む、請求項6に記載の組成物。
- 請求項6又は7に記載の組成物を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する方法。
- 前記投与が経口である、請求項8に記載の方法。
- 前記投与が、低頻度の投与間隔しか必要としないと予想される長時間作用を達成するために、患者に注射により、又は皮下に投与することを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記方法が、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるAIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の投与を更に含む、請求項8に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の他の薬剤が、FTC、イバリズマブ、PRO-140、ドルテグラビル、アバカビルラミブジン、ホスアンプレナビル、リルピビリン、アタザナビル、ダルナビル、MK-8718、MK-8591、テノホビルアルフェナミド、及びビクテグラビルからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 治療に使用される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- HIV感染を処置するために使用される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- HIV感染の処置のための医薬の製造に使用される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762500005P | 2017-05-02 | 2017-05-02 | |
US62/500,005 | 2017-05-02 | ||
US201762594624P | 2017-12-05 | 2017-12-05 | |
US62/594,624 | 2017-12-05 | ||
US201862651345P | 2018-04-02 | 2018-04-02 | |
US62/651,345 | 2018-04-02 | ||
JP2019559837A JP7301000B2 (ja) | 2017-05-02 | 2018-05-01 | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 |
PCT/IB2018/053014 WO2018203235A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-05-01 | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019559837A Division JP7301000B2 (ja) | 2017-05-02 | 2018-05-01 | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023088942A true JP2023088942A (ja) | 2023-06-27 |
Family
ID=62245368
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019559837A Active JP7301000B2 (ja) | 2017-05-02 | 2018-05-01 | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 |
JP2023040530A Pending JP2023088942A (ja) | 2017-05-02 | 2023-03-15 | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019559837A Active JP7301000B2 (ja) | 2017-05-02 | 2018-05-01 | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10954252B1 (ja) |
EP (1) | EP3619205B1 (ja) |
JP (2) | JP7301000B2 (ja) |
ES (1) | ES2911948T3 (ja) |
PT (1) | PT3619205T (ja) |
TW (1) | TW201906834A (ja) |
UY (1) | UY37710A (ja) |
WO (1) | WO2018203235A1 (ja) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6205354B2 (ja) | 2011-07-06 | 2017-09-27 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivの処置のための化合物 |
KR102180740B1 (ko) | 2016-08-19 | 2020-11-20 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물 |
AR112413A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih |
AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
CA3089590C (en) | 2018-02-15 | 2022-12-06 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection |
AR114631A1 (es) * | 2018-02-16 | 2020-09-30 | Gilead Sciences Inc | Métodos e intermedios para preparar compuestos de piridina |
WO2019198024A1 (en) * | 2018-04-11 | 2019-10-17 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline compounds as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
KR20210033492A (ko) | 2018-07-16 | 2021-03-26 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv의 치료를 위한 캡시드 억제제 |
WO2020053811A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
EP3853228A1 (en) | 2018-09-20 | 2021-07-28 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
WO2020084491A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
AR116798A1 (es) * | 2018-10-24 | 2021-06-16 | VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD | Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana |
JP2022505597A (ja) * | 2018-10-25 | 2022-01-14 | ヴィーブ ヘルスケア ユーケー(ナンバー5)リミテッド | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 |
EP3873607B1 (en) * | 2018-10-29 | 2023-11-29 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Quinazolinyl-indazole derivatives and their use as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
JP2022506399A (ja) | 2018-11-05 | 2022-01-17 | ヴィーブ ヘルスケア ユーケー(ナンバー5)リミテッド | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 |
JP2022509919A (ja) | 2018-11-05 | 2022-01-25 | ヴィーブ ヘルスケア ユーケー(ナンバー5)リミテッド | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 |
SG11202107145SA (en) | 2019-01-25 | 2021-08-30 | Univ Brown | Compositions and methods for treating, preventing or reversing age-associated inflammation and disorders |
UY38559A (es) | 2019-02-01 | 2020-07-31 | Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd | Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana |
WO2020222108A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
SI3986561T1 (sl) * | 2019-06-19 | 2024-04-30 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Pirido(2,3-d)pirimidinski derivati kot zaviralci podvojevanja virusa humane imunske pomanjkljivosti |
WO2021064571A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | N-substituted-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl derivatives as inhibitors of the human immunodeficiency virus replication |
JP2022551256A (ja) | 2019-10-01 | 2022-12-08 | ビーブ、ヘルスケア、ユーケー、(ナンバー5)、リミテッド | ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤 |
TW202128648A (zh) | 2019-10-04 | 2021-08-01 | 英商Viiv醫療保健英國(No 5)有限公司 | 人類免疫不全病毒複製之抑制劑 |
JP2022551691A (ja) | 2019-10-08 | 2022-12-13 | ビーブ、ヘルスケア、ユーケー、(ナンバー5)、リミテッド | ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤 |
JP2023502530A (ja) | 2019-11-26 | 2023-01-24 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hiv予防のためのカプシド阻害剤 |
JPWO2021107066A1 (ja) | 2019-11-28 | 2021-06-03 | ||
KR20220108086A (ko) | 2019-11-29 | 2022-08-02 | 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | 융합된 피리딘 고리 유도체, 그것의 제조 방법, 및 그것의 제약학적 용도 |
CA3164528A1 (en) * | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Viiv Healthcare Company | Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir |
WO2021176367A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
BR112022017832A2 (pt) * | 2020-03-06 | 2022-11-01 | Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd | Inibidores de replicação do vírus da imunodeficiência humana |
WO2021204589A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted thiazolopyridines, salts thereof and their use as herbicidally active substances |
MX2022012881A (es) * | 2020-04-15 | 2022-11-08 | Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd | Inhibidores de replicacion del virus de inmunodeficiencia humana. |
WO2021262990A1 (en) | 2020-06-25 | 2021-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the treatment of hiv |
TW202328151A (zh) | 2021-09-07 | 2023-07-16 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 經取代之2,3-二氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途 |
TW202328150A (zh) | 2021-09-07 | 2023-07-16 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 經取代之噻唑并吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途 |
US11787825B2 (en) | 2021-12-03 | 2023-10-17 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for HIV virus infection |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0208229A (pt) | 2001-03-19 | 2004-03-09 | Ono Pharmaceutical Co | Composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, pelo menos um derivado de triazaespiro[5.5]-undecano |
WO2010056758A1 (en) | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Yangbo Feng | Quinazoline derivatives as kinase inhibitors |
CN102464654B (zh) | 2010-11-12 | 2016-01-13 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 抗病毒化合物 |
JP6205354B2 (ja) | 2011-07-06 | 2017-09-27 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivの処置のための化合物 |
CN102863512B (zh) | 2011-07-07 | 2016-04-20 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 抗病毒化合物 |
AU2014205317B2 (en) | 2013-01-09 | 2016-11-24 | Gilead Sciences, Inc. | 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents |
NZ727792A (en) | 2013-01-09 | 2018-04-27 | Gilead Sciences Inc | Therapeutic compounds |
TW201443037A (zh) | 2013-01-09 | 2014-11-16 | Gilead Sciences Inc | 治療用化合物 |
TWI706945B (zh) | 2013-03-01 | 2020-10-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 供治療反轉錄病毒科病毒感染之治療性化合物 |
US10202353B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-02-12 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds |
NZ729150A (en) | 2014-08-29 | 2018-02-23 | Gilead Sciences Inc | Antiretroviral agents |
-
2018
- 2018-04-30 UY UY0001037710A patent/UY37710A/es not_active Application Discontinuation
- 2018-04-30 TW TW107114643A patent/TW201906834A/zh unknown
- 2018-05-01 EP EP18727428.7A patent/EP3619205B1/en active Active
- 2018-05-01 JP JP2019559837A patent/JP7301000B2/ja active Active
- 2018-05-01 US US16/606,345 patent/US10954252B1/en active Active
- 2018-05-01 WO PCT/IB2018/053014 patent/WO2018203235A1/en unknown
- 2018-05-01 ES ES18727428T patent/ES2911948T3/es active Active
- 2018-05-01 PT PT187274287T patent/PT3619205T/pt unknown
-
2023
- 2023-03-15 JP JP2023040530A patent/JP2023088942A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2911948T3 (es) | 2022-05-23 |
US10954252B1 (en) | 2021-03-23 |
EP3619205B1 (en) | 2022-04-06 |
TW201906834A (zh) | 2019-02-16 |
PT3619205T (pt) | 2022-05-03 |
UY37710A (es) | 2018-11-30 |
JP7301000B2 (ja) | 2023-06-30 |
WO2018203235A1 (en) | 2018-11-08 |
EP3619205A1 (en) | 2020-03-11 |
JP2020518601A (ja) | 2020-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7301000B2 (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 | |
JP7307747B2 (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としての4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン化合物 | |
JP6530773B2 (ja) | 2,3−二置換1−アシル−4−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン誘導体及びブロモドメイン阻害薬としてのそれらの使用 | |
CN108699038B (zh) | 作为Rock抑制剂的螺环庚烷水杨酸酰胺和相关化合物 | |
CN104470925B (zh) | 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈 | |
CN105916856B (zh) | 作为酪蛋白激酶1d/e抑制剂的取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪衍生物 | |
TWI642657B (zh) | 作為btk抑制劑的初級甲醯胺 | |
AU2011256380B2 (en) | Macrocyclic compounds as Trk kinase inhibitors | |
CN105829308B (zh) | 作为磷酸肌醇酯3-激酶抑制剂的异色烯衍生物 | |
WO2005118588A1 (ja) | 縮合複素環化合物 | |
CN102548984A (zh) | Pi3激酶和/或mtor的抑制剂 | |
TW201412750A (zh) | 人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑 | |
TW201350484A (zh) | 用於治療疾病之巨環衍生物 | |
TW201629067A (zh) | 稠合五環咪唑衍生物 | |
CN103534257A (zh) | 作为原肌球蛋白相关激酶抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 | |
WO2021249057A1 (zh) | 杂环化合物及其用途 | |
CN114072407A (zh) | 靶向prmt5的化合物 | |
CN101981031A (zh) | 具有促肾上腺皮质激素释放因子拮抗活性的三环化合物和含有它们的药物组合物 | |
JP6954920B2 (ja) | ブロモドメイン阻害薬としてのベンゾ[b]フラン | |
CN115427035A (zh) | Enl/af9 yeats抑制剂 | |
CN108290843A (zh) | 联芳基激酶抑制剂 | |
CN110753692A (zh) | 作为h-pgds抑制剂的化学化合物 | |
CN115427044A (zh) | 作为补体抑制剂的吡咯并嘧啶胺 | |
CA3018602C (en) | Pyrimidin-4-yl imidazolidine-2-one derivatives and compositions having mutant idh inhibitory activity, preparation method and use thereof | |
TW201615644A (zh) | 作為人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑的吡唑并嘧啶巨環化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230412 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230412 |