TW201629067A - 稠合五環咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一系列之稠合五環咪唑衍生物，其為人類TNFα活性之有效調節劑，因此其益處在於治療及/或預防各種人類疾病，包括自體免疫及發炎病症；神經及神經退化病症；疼痛及感受傷害性病症；心臟血管病症；代謝障礙；眼病；及致癌病症。 特別地，本發明係關於6,7-二氫-7,14-甲橋(methano)苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮□(diazocin)-5(14H)-酮衍生物及其類似物。

Description

稠合五環咪唑衍生物
本發明係關於各類稠合五環咪唑衍生物及其於治療中之用途。更特定言之，本發明涉及具藥理學活性之經取代稠合五環苯并咪唑衍生物及其類似物。詳言之，本發明涉及6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮衍生物及其類似物。
此等化合物為TNFα信號傳導之調節劑，且因此其益處在於作為醫藥劑，尤其治療不良發炎性及自體免疫病症、神經及神經退化病症、疼痛及感受傷害性病症、心臟血管病症、代謝障礙、眼病及致癌病症。
TNFα為共享調節細胞存活期及細胞死亡之主要功能的蛋白質之腫瘤壞死因子(TNF)超家族之原型成員。TNF超家族之所有已知成員常見之一個結構性特徵為形成結合至且活化特定TNF超家族受體之三聚複合物。舉例而言，TNFα以可溶及跨膜之形式存在且經由稱為TNFR1及TNFR2之具有不同功能性端點之兩種受體傳導信號。
能夠調節TNFα活性之各種產物已可購得。所有均已批准用於治療發炎性及自體免疫病症，諸如類風濕性關節炎及克羅恩氏病(Crohn's disease)。所有目前已批准之產物為大分子的並且藉由抑制人類TNFα與其受體之結合起作用。典型大分子TNFα抑制劑包括抗TNFα抗體；及可溶性TNFα受體融合蛋白。市售抗TNFα抗體之實例包括全人類抗體，諸如阿達木單抗(adalimumab；Humira®)及戈利木單抗 (golimumab；Simponi®)；嵌合抗體，諸如英利昔單抗(infliximab；Remicade®)；及聚乙二醇化Fab'片段，諸如聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol；Cimzia®)。市售可溶性TNFα受體融合蛋白之實例為依那西普(etanercept；Enbrel®)。
TNF超家族成員，包括TNFα本身，涉及多種生理及病理性功能，咸信該等功能在具顯著醫學重要性之病狀範圍內起一定的作用(參見例如M.G.Tansey及D.E.Szymkowski,Drug Discovery Today,2009,14,1082-1088；及F.S.Carneiro等人，J.Sexual Medicine,2010,7,3823-3834)。
因此，作為人類TNFα活性之有效調節劑之本發明化合物有益於治療及/或預防各種人類疾病。此等疾病包括自體免疫及發炎性病症；神經及神經退化病症；疼痛及感受傷害性病症；心臟血管病症；代謝障礙；眼病；及致癌病症。
此外，本發明化合物有益於作為藥理學標準物用於研發新穎生物測試及找尋新穎藥理學藥劑。因此，在一個實施例中，本發明化合物可適於作為放射性配位體用於檢測藥理學活性化合物之分析中。在一替代實施例中，某些本發明化合物可適用於與螢光團偶合以提供可用於檢測藥理學活性化合物之分析(例如螢光偏振分析)中之螢光結合物。
國際專利申請案WO2013/186229A1、WO2014/009295A1及WO2014/009296A1係關於為TNFα之信號傳導調節劑的稠合咪唑衍生物。
2015年6月18日公開之國際專利申請案WO2015/086525及WO2015/086526係關於為TNFα之信號傳導調節劑的稠合三環咪唑衍生物。
然而，迄今為止可獲得之先前技術均未揭示或表明如本發明所 提供之稠合五環咪唑衍生物之確切結構類別。
本發明提供式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中-X-Q-表示-O-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(CH-CN)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(Rg)-、-N(Rf)-CO-、-CO-N(Rf)-、-N(Rf)-SO2-、-SO2-N(Rf)-、-S(O)(NRf)-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-、-SO-CH2-、-SO2-CH2-、CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-N(Rg)-CH2-、-CH2-N(Rg)-、-S(O)(NRf)-CH2-、-CH2-S(O)(NRf)-、-N(Rf)-C(S)-、-N=S(O)(CH3)-、-O-C(=CH2)-或-S(=N-CN)-，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
Z表示亞甲基；E表示選自式(Ea)、(Eb)及(Ec)之基團之稠合雜芳環系統，
其中星號(*)表示E與分子其餘部分之連接點；R1表示氫、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、 -SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-SO2NRbRc或-S(O)(N-Rb)Re；或C1-6烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烯基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、(C3-7)雜環烷基(C1-6)烷基-芳基-、(C3-7)環烷基-雜芳基-、(C3-7)環烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C4-7)環烯基-雜芳基-、(C4-9)雙環烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環烯基-雜芳基-、(C4-9)雜雙環烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環烷基-雜芳基-，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；或R1表示(C3-7)雜環烯基-芳基-，該基團可視情況經一或多個取代基取代；R2表示氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或-ORa；或視情況經一或多個取代基取代之C1-6烷基；R3及R4獨立地表示氫、鹵素或三氟甲基；或視情況經一或多個取代基取代之C1-6烷基；R5及R8獨立地表示氫、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-ORa或C1-6烷基磺醯基；或視情況經一或多個取代基取代之C1-6烷基；R6及R7獨立地表示氫、鹵素、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R12表示氫或C1-6烷基；Ra表示C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；Rb及Rc獨立地表示氫或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視 情況經一或多個取代基取代；或Rb及Rc與其兩者所連接之氮原子一起時表示選自以下之雜環部分：氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、噁唑啶-3-基、異噁唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高嗎啉-4-基、高哌嗪-1-基、(亞胺基)(側氧基)硫氮雜環己烷-4-基、(側氧基)硫氮雜環己烷-4-基及(二側氧基)硫氮雜環己烷-4-基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；Rd表示氫；或C1-6烷基、C3-7環烷基、芳基、C3-7雜環烷基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；Re表示C1-6烷基、芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；Rf表示氫；或C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7雜環烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；及Rg表示氫；或C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、-CO-(C1-6)烷基或-SO2-(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；或Rg表示-CO-(C3-7)雜環烷基、-SO2-(C3-7)環烷基、-SO2-(C3-7)雜環烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；或Rg表示雜芳基或(C2-6)烷氧羰基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
本發明又提供一種如上文所定義之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療中。
在另一態樣中，本發明又提供一種如上文所定義之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防適於投與TNFα功能調節劑之病症。
在另一態樣中，本發明提供一種如上文所定義之式(I)化合物或 其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防發炎性或自體免疫病症、神經或神經退化性病症、疼痛或感受傷害性病症、心臟血管病症、代謝障礙、眼病或致癌病症。
在另一態樣中，本發明提供一種如上文所定義之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造適用於治療及/或預防適於投與TNFα功能調節劑之病症的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種如上文所定義之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造適用於治療發炎性或自體免疫病症、神經或神經退化性病症、疼痛或感受傷害性病症、心臟血管病症、代謝障礙、眼病或致癌病症之藥劑。
本發明又提供一種治療及/或預防適用於投與TNFα功能調節劑之病症之方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之如上文所定義之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種治療及/或預防發炎性或自體免疫病症、神經或神經退化性病症、疼痛或感受傷害性病症、心臟血管病症、代謝障礙、眼病或致癌病症之方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之如上文所定義之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽。
在以上式(I)化合物中之基團中之任一者陳述為視情況經取代之情況下，此基團可未經取代或經一或多個取代基取代。典型地，此類基團將未經取代或經一或兩個取代基取代。此後在本說明書中進一步描述適用於式(I)化合物之各特定基團之取代基。
本發明在其範疇內包括以上式(I)化合物之鹽。用於藥物中，式(I)化合物之鹽將為醫藥學上可接受之鹽。然而，其他鹽可適用於製備用於本發明中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。選擇及製備醫藥學上可接受之鹽的標準原理描述於例如Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,P.H.Stahl及C.G.Wermuth編，Wiley-VCH,2002中。
本發明在其範疇內包括以上式(I)化合物之溶劑合物。此類溶劑合物可與常見有機溶劑或水形成。
本發明在其範疇內亦包括以上式(I)化合物之共晶體。技術術語「共晶體」用以描述在結晶化合物內存在確定化學計量比率之中性分子組分之情形。醫藥共晶體之製備使得能夠修改活性醫藥成分之結晶形式，由此又可改變其物理化學特性而不損害其預期生物活性(參見Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters及L.Quere編，RSC Publishing,2012)。
本發明在其範疇內包括以上式(I)化合物之N-氧化物。本發明之N-氧化物之特定實例包括如實例中所示之嘧啶N-氧化物及吡啶N-氧化物。如本文所用，術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈且可包含1至20個鏈中碳原子，適當地1至15個鏈中碳原子，更適當地1至10個鏈中碳原子之脂族烴基。可存在於用於本發明之化合物上之適合烷基包括直鏈及分支鏈C1-6烷基，例如C1-4烷基。說明性烷基包括甲基及乙基及直鏈或分支鏈丙基、丁基及戊基。適合烷基包括甲基、乙基、正丙基及異丙基。相應地理解諸如「C1-6烷氧基」、「C1-6烷基硫基」、「C1-6烷基磺醯基」及「C1-6烷基胺基」之衍生表述。
如本文所用，術語「C3-7環烷基」係指自飽和單環烴衍生之3至7個碳原子之單價基團。適合之C3-7環烷基可包含其苯并稠合類似物。說明性C3-7環烷基包括環丙基、環丁基、苯并環丁烯基、環戊基、二氫茚基、環己基及環庚基。
如本文所用，術語「C4-9雙環烷基」係指自飽和雙環烴衍生之4至9個碳原子之單價基團。如本文所用，術語「C4-7環烯基」係指自部分不飽和單環烴衍生之4至7個碳原子之單價基團。說明性C4-7環烯基 包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
如本文所用，術語「芳基」係指具有單一環(例如苯基)或多個縮合環(例如萘基)之6至14個碳原子之不飽和芳族碳環基。說明性芳基包括苯基。
說明性芳基(C1-6)烷基包括苯甲基、苯乙基及苯丙基。
如本文所用，術語「C3-7雜環烷基」係指含有3至7個碳原子及至少一個選自氧、硫及氮之雜原子的飽和單環，且可包含其苯并稠合類似物。說明性雜環烷基包括氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、吡咯啶基、吲哚啉基、二氫異吲哚啉基、異吲哚啉基、噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、咪唑啶基、四氫哌喃基、烷基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氫喹喏啉基、六氫-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、高哌嗪基、嗎啉基、苯并噁嗪基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、硫二氮雜環庚烷基、氮雜環辛基、(亞胺基)(側氧基)噻嗪烷基、(側氧基)噻嗪烷基、(二側氧基)噻嗪烷基、四氫噻吩基、(側氧基)四氫噻吩基、(二側氧基)四氫噻吩基及(側氧基)硫代嗎啉基。
如本文所用，術語「C3-7雜環烯基」係指含有3至7個碳原子及至少一個選自氧、硫及氮之雜原子的單不飽和或多不飽和單環，且可包含其苯并稠合類似物。說明性雜環烯基包括噻唑啉基、咪唑啉基、二氫哌喃基、二氫噻喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基及1,2-二氫嘧啶基。如本文所用，術語「C4-9雜雙環烷基」係指如本文所定義之C4-9雙環烷基，其中碳原子中之一或多者已經一或多個選自氧、硫及氮之雜原子置換。說明性雜雙環烷基包括3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、6-氮雜雙環[3.2.0]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛基、啶 基、2-氧雜-5-氮雜雙環-[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬基及3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬基。說明性雜雙環烷基另外包括3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基。
如本文所用，術語「C4-9螺雜環烷基」係指含有4至9個碳原子及至少一個選自氧、硫及氮之雜原子的飽和雙環系統，其中兩個環藉由常見原子連接。說明性螺雜環烷基包括5-氮雜螺[2.3]己基、5-氮雜螺-[2.4]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺-[3.4]辛基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基及2,4,8-三氮螺[4.5]癸基。
如本文所用，術語「雜芳基」表示具有單一環或多個縮合環之5至14個碳原子之芳族碳環基團，其中該等碳原子中之一或多者已經一或多個選自氧、硫及氮之雜原子置換。說明性雜芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二氧雜環己烯基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氫吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、啶基、噠嗪基、啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喏啉基、喋啶基、三嗪基及烯基。
如本文所用，術語「鹵素」意欲包括氟、氯、溴及碘原子，通常為氟、氯或溴原子。
在式(I)化合物具有一或多個不對稱中心之情況下，其可相應地以對映異構體之形式存在。在用於本發明之化合物具有兩個或兩個以上不對稱中心之情況下，其可另外以非對映異構體之形式存在。本發明理解為擴大所有此類對映異構體及非對映異構體及任何比例之其混合物(包括外消旋體)之用途。除非另有規定或顯示，否則式(I)及下文所示之式意欲表示所有個別立體異構體及其所有可能之混合物。此外，式(I)化合物可以互變異構體之形式存在，例如酮基(CH2C=O)烯醇(CH=CHOH)互變異構體或醯胺(NHC=O)羥亞胺(N=COH)互變異構體。除非另有規定或顯示，否則式(I)及下文所示之式意欲表示所有個別互變異構體及其所有可能之混合物。
本發明之互變異構體之說明性實例為2-側氧基-(1H)-吡啶基，其為2-羥基-吡啶基之互變異構體。
本發明之互變異構體之另一說明性實例為2-側氧基-(1H)-嘧啶基，其為2-羥基-嘧啶基之互變異構體。
本發明化合物之特定子類為式(IA)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽之子類，
其中E、Z、-X-Q-、R5、R6、R7、R8及R12如上文所定義。
應瞭解式(I)或下文所示之式中所存在之各個別原子實際上可以 其天然存在之同位素中之任一者形式存在，其中最豐富之同位素較佳。因此，舉例而言，式(I)或下文所示之式中所存在之各個別氫原子可以1H、2H(氘)或3H(氚)原子，較佳1H形式存在。類似地，舉例而言，式(I)或下文所示之式中所存在之各個別碳原子可以12C、13C或14C原子，較佳12C之形式存在。
一般而言，-X-Q-表示-O-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(CH-CN)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(Rg)-、-N(Rf)-CO-、-CO-N(Rf)-、-N(Rf)-SO2-、-SO2-N(Rf)-、-S(O)(NRf)-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-、-SO-CH2-、-SO2-CH2-、CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-N(Rg)-CH2-、-CH2-N(Rg)-、-S(O)(NRf)-CH2-、-CH2-S(O)(NRf)-、-N(Rf)-C(S)-、-N=S(O)(CH3)-、-O-C(=CH2)-或-S(=N-CN)-，該等基團中之任一者可經一或多個取代基取代。
更一般而言，-X-Q-表示-O-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(CH-CN)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(Rg)-、-N(Rf)-CO-、-CO-N(Rf)-、-N(Rf)-SO2-、-SO2-N(Rf)-、-S(O)(NRf)-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-、-SO-CH2-、-SO2-CH2-、CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-N(Rg)-CH2-、-CH2-N(Rg)-、-S(O)(NRf)-CH2-、-CH2-S(O)(NRf)-或-N(Rf)-C(S)-。
通常，-X-Q-表示-O-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(CH-CN)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(Rg)-、-N(Rf)-CO-、-CO-N(Rf)-、-N(Rf)-SO2-、-SO2-N(Rf)-、-S(O)(NRf)-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-、-SO-CH2-、-SO2-CH2-、CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-N(Rg)-CH2-、-CH2-N(Rg)-、-S(O)(NRf)-CH2-或-CH2-S(O)(NRf)-。
在第一實施例中，-X-Q-表示-O-。在第二實施例中，-X-Q-表示-O-C(O)-。在本發明之第三實施例中，-X-Q-表示-C(O)-O-。在第四實施例中，-X-Q-表示-O-C(CH-CN)-。在第五實施例中，-X-Q-表示-S-。 在第六實施例中，-X-Q-表示-SO-。在第七實施例中，-X-Q-表示-SO2-。在第八實施例中，-X-Q-表示-N(Rg)-。在第九實施例中，-X-Q-表示-N(Rf)-CO-。在第十實施例中，-X-Q-表示-CO-N(Rf)-。在第十一實施例中，-X-Q-表示-N(Rf)-SO2-。在第十二實施例中，-X-Q-表示-SO2-N(Rf)-。在第十三實施例中，-X-Q-表示-S(O)(NRf)-。在第十四實施例中，-X-Q-表示視情況經取代之-CH2-CH2-。在彼實施例之一個態樣中，-X-Q-表示-CH2-CH2-。在第十五實施例中，-X-Q-表示視情況經取代之-O-CH2-。在彼實施例之一個態樣中，-X-Q-表示-O-CH2-。在第十六實施例中，-X-Q-表示視情況經取代之-CH2-O-。在彼實施例之一個態樣中，-X-Q-表示-CH2-O-。在第十七實施例中，-X-Q-表示視情況經取代之-S-CH2-。在彼實施例之一個態樣中，X-Q-表示-S-CH2-。在第十八實施例中，-X-Q-表示視情況經取代之-SO-CH2-。在彼實施例之一個態樣中，-X-Q-表示-SO-CH2-。在第十九實施例中，-X-Q-表示視情況經取代之-SO2-CH2-。在彼實施例之一個態樣中，-X-Q-表示-SO2-CH2-。在第二十實施例中，-X-Q-表示視情況經取代之-CH2-S-。在彼實施例之一個態樣中，X-Q-表示視情況經取代之-CH2-S-。在第二十一實施例中，-X-Q-表示視情況經取代之-CH2-SO-。在彼實施例之一個態樣中，-X-Q-表示-CH2-SO-。在第二十二實施例中，-X-Q-表示視情況經取代之-CH2-SO2-。在彼實施例之一個態樣中，-X-Q-表示-CH2-SO2-。在第二十三實施例中，-X-Q-表示視情況經取代之-N(Rg)-CH2-。在彼實施例之一個態樣中，-X-Q-表示-N(Rg)-CH2-。在第二十四實施例中，-X-Q-表示視情況經取代之-CH2-N(Rg)-。在彼實施例之一個態樣中，-X-Q-表示-CH2-N(Rg)-。在第二十五實施例中，-X-Q-表示視情況經取代之-S(O)(NRf)-CH2-。在彼實施例之一個態樣中，-X-Q-表示-S(O)(NRf)-CH2-。在第二十六實施例中，-X-Q-表示視情況經取代之-CH2-S(O)(NRf)-。在彼實施例之一個態樣中，- X-Q-表示-CH2-S(O)(NRf)-。在第二十七實施例中，-X-Q-表示-N(Rf)-C(S)-。在第二十八實施例中，-X-Q-表示-N=S(O)(CH3)。在第二十九實施例中，-X-Q-表示-O-C(=CH2)-。在第三十實施例中，-X-Q-表示-S(=N-CN)-。-X-Q-上之典型取代基包括鹵素、(C1-6)烷基及羧基。-X-Q-上之其他取代基包括三氟甲基。-X-Q-上之其他取代基包括(C2-6)烷基羰基、(C2-6)烷氧羰基及羥基(C1-6)烷基。
-X-Q-上之取代基之特定實例包括氟、甲基、羧基、三氟甲基、甲基羰基、氘化甲基、乙氧羰基、羥基異丙基及羥基甲基。
-X-Q-上之適合取代基包括氟、甲基及羧基。
適當地，-X-Q-表示-O-、-O-C(O)-、-O-C(CH-CN)-、-S-、-SO-、-SO2-；或-N(Rg)-、-N(Rf)-CO-、-N(Rf)-SO2-、O-CH2-、-CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-N(Rg)-CH2-、-N(Rf)-C(S)-、-N=S(O)(CH2)-、-O-C(=CH2)-或-S(=N-CN)-，該等基團中之任一者可視情況經取代。
詳言之，-X-Q-表示-O-、-O-C(O)-、-O-C(CH-CN)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(Rg)-、-N(Rf)-CO-、-N(Rg)-CH2-或-N(Rf)-C(S)-，該等基團中之任一者可視情況經取代。
適當地，-X-Q-表示-O-、-O-C(O)-、-O-C(CH-CN)-、-N(Rg)-、-N(Rf)-CO-、-N(Rg)-CH2-或-N(Rf)-C(S)-。
通常，-X-Q-表示-N(Rf)-C(O)-、-O-C(O)-或-O-C(CH-CN)-。
適當地，-X-Q-表示-N(Rf)-C(O)-。
一般而言，Z表示亞甲基。
一般而言，E表示式(Ea)之稠合雜芳環系統或式(Eb)之稠合雜芳環系統。
在本發明之第一實施例中，E表示式(Ea)之稠合雜芳環系統。
在本發明之第二實施例中，E表示式(Eb)之稠合雜芳環系統。
在本發明之第三實施例中，E表示式(Ec)之稠合雜芳環系統。
本發明化合物之特定子類包括式(IB)、(IC)及(ID)之化合物。
其中-X-Q-、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R12如上文所定義。
本發明化合物之特定子類包括式(IB)及(IC)之化合物，其中-X-Q-、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R12如上文所定義。
本發明化合物之特定子類為式(IB)化合物之子類，其中-X-Q-、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R12如上文所定義。
本發明化合物之另一特定子類為式(IC)化合物之子類，其中-X-Q-、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R12如上文所定義。
一般而言，R1表示氫、鹵素或氰基；或芳基、C3-7雜環烷基、雜芳基、(C3-7)環烷基-雜芳基、(C3-7)雜環烷基-雜芳基、(C4-9)雙環烷基-雜芳基、(C4-9)雜雙環烷基-雜芳基-、(C4-9)螺雜環烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環烯基或(C3-7)雜環烯基-芳基-，該等基團中之任一者可視情況經一或 多個取代基取代。
通常，R1表示氫、鹵素或氰基；或芳基、C3-7雜環烷基、雜芳基、(C3-7)環烷基-雜芳基、(C3-7)雜環烷基-雜芳基、(C4-9)雙環烷基-雜芳基、(C4-9)雜雙環烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環烷基-雜芳基-，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
更通常，R1表示鹵素或氰基；或芳基、雜芳基、(C3-7)環烷基-雜芳基、(C3-7)雜環烷基-雜芳基、(C4-9)雜雙環烷基-雜芳基、(C3-7)雜環烷基、(C3-7)雜環烯基或(C3-7)雜環烯基-芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
甚至更通常，R1表示鹵素或氰基；或芳基、雜芳基、(C3-7)環烷基-雜芳基、(C3-7)雜環烷基-雜芳基或(C4-9)雜雙環烷基-雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
詳言之，R1表示氫、鹵素或氰基；或芳基、雜芳基、(C3-7)雜環烷基-雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
更特定言之，R1表示鹵素或氰基；或芳基、雜芳基或(C3-7)環烷基-雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
適當地，R1表示氫；或R1表示芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
適合地，R1表示芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
更適當地，R1表示雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。在第一實施例中，R1表示氫。
在第二實施例中，R1表示鹵素。在彼實施例之一個態樣中，R1表示溴。在彼實施例之另一態樣中，R1表示氯。
在第三實施例中，R1表示氰基。
在第四實施例中，R1表示視情況經取代之芳基。在彼實施例之一個態樣中，R1表示視情況經取代之苯基。
在第五實施例中，R1表示視情況經取代之C3-7雜環烷基。在彼實施例之一個態樣中，R1表示氮雜環丁烷基。
在第六實施例中，R1表示視情況經取代之雜芳基。在彼實施例之一個態樣中，R1表示視情況經取代之嘧啶基。在彼實施例之另一態樣中，R1表示視情況經取代之吡啶基。
在第七實施例中，R1表示視情況經取代之(C3-7)環烷基-雜芳基-。在彼實施例之第一態樣中，R1表示視情況經取代之環己基吡唑基-。在彼實施例之第二態樣中，R1表示視情況經取代之環己基吡啶基-。在彼實施例之第三態樣中，R1表示視情況經取代之環丙基嘧啶基-。在彼實施例之第四態樣中，R1表示視情況經取代之環丁基嘧啶基-。在彼實施例之第五態樣中，R1表示視情況經取代之環戊基嘧啶基-。在彼實施例之第六態樣中，R1表示視情況經取代之環己基嘧啶基-。在彼實施例之第七態樣中，R1表示視情況經取代之環己基吡嗪基-。在彼實施例之第八態樣中，R1表示視情況經取代之環丙基吡啶基-。
在第八實施例中，R1表示視情況經取代之(C3-7)雜環烷基-雜芳基-。在彼實施例之第一態樣中，R1表示視情況經取代之吡咯啶基吡啶基-。在彼實施例之第二態樣中，R1表示視情況經取代之四氫哌喃基吡啶基-。在彼實施例之第三態樣中，R1表示視情況經取代之哌啶基吡啶基-。在彼實施例之第四態樣中，R1表示視情況經取代之哌嗪基吡啶基-。在彼實施例之第五態樣中，R1表示視情況經取代之嗎啉基吡啶基-。在彼實施例之第六態樣中，R1表示視情況經取代之硫代嗎啉基-吡啶基-。在彼實施例之第七態樣中，R1表示視情況經取代之二氮雜環庚烷基吡啶基-。在彼實施例之第八態樣中，R1表示視情況經取代之氧雜環丁烷基嘧啶基-。在彼實施例之第九態樣中，R1表示視情況經取 代之氮雜環丁烷基嘧啶基-。在彼實施例之第十態樣中，R1表示視情況經取代之四氫呋喃基嘧啶基-。在彼實施例之第十一態樣中，R1表示視情況經取代之吡咯啶基嘧啶基-。在彼實施例之第十二態樣中，R1表示視情況經取代之四氫哌喃基-嘧啶基-。在彼實施例之第十三態樣中，R1表示視情況經取代之哌啶基嘧啶基-。在彼實施例之第十四態樣中，R1表示視情況經取代之哌嗪基嘧啶基-。在彼實施例之第十五態樣中，R1表示視情況經取代之嗎啉基嘧啶基-。在彼實施例之第十六態樣中，R1表示視情況經取代之硫代嗎啉基-嘧啶基-。在彼實施例之第十七態樣中，R1表示視情況經取代之氮雜環庚烷基嘧啶基-。在彼實施例之第十八態樣中，R1表示視情況經取代氧氮雜環庚烷基嘧啶基-。在彼實施例之第十九態樣中，R1表示視情況經取代之二氮雜環庚烷基嘧啶基-。在彼實施例之第二十態樣中，R1表示視情況經取代之硫二氮雜環庚烷基-嘧啶基-。在彼實施例之第二十一態樣中，R1表示視情況經取代之氧雜環丁烷基吡嗪基-。在彼實施例之第二十二態樣中，R1表示視情況經取代之哌啶基吡嗪基-。在彼實施例之第二十三態樣中，R1表示視情況經取代之四氫哌喃基吡啶基-。在彼實施例之第二十三態樣中，R1表示(亞胺基)(側氧基)噻嗪烷基-嘧啶基-。在彼實施例之第二十四態樣中，R1表示(側氧基)噻嗪烷基-嘧啶基-。在彼實施例之第二十五態樣中，R1表示(二側氧基)噻嗪烷基-嘧啶基-。在彼實施例之第二十六態樣中，R1表經取代之(二側氧基)四氫噻吩基-嘧啶基-。在彼實施例之第二十七態樣中，R1表示經取代之四氫噻吩基-嘧啶基-。在彼實施例之第二十八態樣中，R1表示經取代之(二側氧基)硫代嗎啉基-嘧啶基-。在彼實施例之第二十九態樣中，R1表示經取代之氮雜環丁烷基-吡唑基。在彼實施例之第三十態樣中，R1表示經取代之(側氧基)四氫噻吩基-嘧啶基。在第三十一態樣中，R1表示經取代之(側氧基)硫代嗎啉基。
在第九實施例中，R1表示視情況經取代之(C4-9)雙環烷基-雜芳基-。
在第十實施例中，R1表示視情況經取代之(C4-9)雜雙環烷基-雜芳基-。在彼實施例之一個態樣中，R1表示視情況經取代之(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-嘧啶基-。在此實施例之第二態樣中，R1表示視情況經取代之(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基)-嘧啶基-。在彼實施例之第三態樣中，R1表示視情況經取代之(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-嘧啶基-。在第四態樣中，R1表示視情況經取代之(3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬基)-嘧啶基-。
在第十一實施例中，R1表示視情況經取代之(C4-9)螺雜環烷基-雜芳基-。
在第十二實施例中，R1表示視情況經取代之(C3-7)雜環烯基。在彼實施例之一個態樣中，R1表示視情況經取代之1,2-二氫吡啶基。在彼實施例之第二態樣中，R1表示視情況經取代之1,2-二氫嘧啶基。
在第十三實施例中，R1表示視情況經取代之(C3-7)雜環烯基-芳基。在彼實施例之一個態樣中，R1表示視情況經取代之咪唑基-苯基。
通常，R1表示氯或氰基；或苯基、吡啶基、嘧啶基、環丙基-吡啶基-、環丁基-嘧啶基、環丁基-吡啶基-、環己基-嘧啶基-、(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-嘧啶基-、氮雜環丁烷基-嘧啶基-、氮雜環丁烷基-吡啶基、吡咯啶基-吡啶基-、吡咯啶基-苯基-、哌嗪基-吡啶基-、哌嗪基-嘧啶基-、吡唑基-、嗎啉基-嘧啶基-、硫代嗎啉基-嘧啶基-、(二側氧基)硫代嗎啉基-嘧啶基-、(側氧基)硫代嗎啉基-嘧啶基-、氧雜環丁烷基-吡啶基-、氧雜環丁烷基-嘧啶基-、咪唑基-苯基、二氮雜環庚烷基-嘧啶基-、(側氧基)四氫噻吩基-嘧啶基-、(二側氧基)四氫噻吩基-嘧啶基-、四氫噻吩基-嘧啶基、氮雜環丁烷基-吡唑基-、(2-氮雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基)-嘧啶基-、(3-氮雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8- 基)-嘧啶基-、(3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬基)-嘧啶基-、四氫哌喃基-嘧啶基、氮雜環丁烷基、1,2-二氫吡啶基或1,2-二氫嘧啶基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
詳言之，R1表示氫、氯或氰基；或苯基、吡啶基或嘧啶基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
說明性地，R1表示嘧啶基，其可視情況經一或多個取代基取代。
R1上視情況存在之取代基之典型實例包括一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基：鹵素、鹵基(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、磷酸酯基(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)環烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、(C1-6)烷基磺醯基(C1-6)烷基、側氧基、胺基、胺基-(C1-6)烷基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基胺基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羥基(C1-6)烷基]胺基、(C2-6)烷基羰基胺基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺醯胺基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺醯基]胺基、雙[(C1-6)烷基-磺醯基]胺基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]胺基、羧基(C3-7)環烷基-胺基、羧基(C3-7)環烷基(C1-6)烷基胺基、甲醯基、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷氧羰基(C1-6)烷基、嗎啉基(C1-6)烷氧羰基、C2-6烷氧羰基-亞甲基、胺基羰基、胺基磺醯基、(C1-6)烷基磺醯亞胺基及[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺醯亞胺基。R1上之視情況存在之取代基之額外實例包括C1-6烷基磷酸酯基C1-6烷基、硫酸酯基-C1-6烷基、羧基(C1-6)烷基-羰氧基-C1-6烷基及磷酸酯基-甲氧基-C1-6烷基。R1上之視情況存在之取代基之另一實例包括(C2-6)烷氧羰基-胺基-C1-6烷基。R1上之其他視情況存在之取代基包括二氟甲基、(C1-6)烷基-亞磺醯基-胺基-、二(C1-6)烷基胺基(C1-6)烷基、二(C1-6)烯基胺基(C1-6)烷 基、C1-6烷基磺醯基-胺基-C1-6烷基及四氫呋喃基。
R1上之視情況存在之取代基之說明性實例包括一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基：鹵素、氰基、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、(羥基)(C1-6)烷基、胺基、(胺基)(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、C2-6烷基羰基、C2-6烷氧羰基、(C2-6)烷氧羰基-胺基-C1-6烷基、磷酸酯基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、側氧基、(C1-6)烷基磺醯亞胺基、(C1-6)烷基亞磺醯基-胺基-、二(C1-6)烷基胺基(C1-6)烷基、(C2-6)烷基羰基胺基(C1-6)烷基、二(C1-6)烯基胺基(C1-6)烷基、(C2-6)烷基羰基胺基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺醯基-胺基-C1-6烷基、四氫呋喃基、硫酸酯基(C1-6)烷基及羧基-(C1-6)烷基-羰氧基-(C1-6)烷基。
R1上之視情況存在之取代基之特定實例包括一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基：C1-6烷基、三氟甲基、羥基、(羥基)(C1-6)烷基、(胺基)(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C2-6)烷氧羰基-胺基-C1-6烷基、磷酸酯基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺醯基、側氧基及(C1-6)烷基磺醯亞胺基。
R1上之視情況存在之取代基之適合實例包括一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基：C1-6烷基、羥基、(羥基)(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、磷酸酯基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺醯基、側氧基及(C1-6)烷基磺醯亞胺基。
R1上之視情況存在之取代基之特定實例包括一個、兩個或三個獨立地選自(羥基)(C1-6)烷基及(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基之取代基。
R1上之特定取代基之典型實例包括一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基：氟、氯、氟甲基、氟異丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、異丙基、磷酸酯基-異丙基、異丙基甲基、環丙基、環丁基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羥基、羥基甲基、羥基 異丙基、甲氧基、異丙氧基、甲氧基異丙基、三氟乙氧基、羧基環丁氧基、甲硫基、甲磺醯基、甲磺醯基甲基、甲磺醯基乙基、側氧基、胺基、胺基甲基、胺基異丙基、甲胺基、二甲胺基、甲氧基乙胺基、N-(羥基乙基)-N-(甲基)胺基、乙醯胺基甲基、甲磺醯基胺基、N-甲基-N-(甲磺醯基)胺基、雙(甲磺醯基)胺基、N-(羧基乙基)-(甲基)胺基、羧基環戊基胺基、羧基環丙基甲胺基、甲醯基、乙醯基、乙醯氧基異丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基、第三丁氧羰基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、嗎啉基乙氧羰基、乙氧羰基-亞甲基、甲磺醯胺基羰基、乙醯胺基磺醯基、甲氧基胺基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羥基噁二唑基、胺基羰基、胺基磺醯基、甲磺醯亞胺基及(甲基)(N-甲基)磺醯亞胺基。R1上之視情況存在之取代基之其他典型實例包括乙基磷酸酯基-異丙基、硫酸酯基-異丙基、羧基-乙基-羰氧基-異丙基及磷酸酯基-甲氧基-異丙基。R1上之取代基之另一實例包括(第三丁氧羰基)胺基-異丙基。R1上之取代基之其他典型實例包括(第三丁基)羰基、甲氧基羰基胺基-異丙基、二甲胺基異丙基、(第三丁基)亞磺醯基-胺基、(第三丁基)磺醯基胺基、甲磺醯胺基異丙基、甲基羰基胺基-異丙基、氰基異丙基、二氟甲基、四氫呋喃基、二(丙烯基)胺基異丙基及羥基異丁基。
R1上之視情況存在之取代基之適當實例包括一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基：甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、羥基異丙基、甲氧基、甲氧基異丙基、磷酸酯基-異丙基、(第三丁氧羰基)胺基-異丙基、胺基異丙基、二甲胺基異丙基、甲基-磺醯基、甲磺醯亞胺基、側氧基、第三丁氧羰基、(甲氧羰基)胺基-異丙基、甲硫基、(第三丁基)亞磺醯基-胺基、胺基、(第三丁基)磺醯基-胺基、甲磺醯基胺基-異丙基、甲基羰基胺基-異丙基、氟、氰基異丙基、四氫呋喃 基、二(丙烯基)胺基異丙基、硫酸酯基-異丙基、羧基-乙基-羰氧基-異丙基及(羥基)異丁基。
R1上之視情況存在之取代基之說明性實例包括一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基：甲基、三氟甲基、羥基、羥基異丙基、甲氧基、甲氧基異丙基、磷酸酯基-異丙基、(第三丁氧羰基)胺基-異丙基、胺基異丙基、甲基-磺醯基及甲磺醯亞胺基。
R1上之視情況存在之取代基之適合實例包括一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基：甲基、羥基、羥基異丙基、甲氧基、甲氧基異丙基、磷酸酯基-異丙基、甲基-磺醯基及甲磺醯亞胺基。
R1上之取代基之特定實例包括一個、兩個或三個獨立地選自羥基異丙基及甲氧基異丙基之取代基。
在一特定實施例中，R1經羥基(C1-6)烷基取代。在彼實施例之一個態樣中，R1經羥基異丙基取代。在彼實施例之一特定態樣中，R1經2-羥基丙-2-基取代。
在另一特定實施例中，R1為經(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基取代。在彼實施例之一個態樣中，R1經甲氧基異丙基取代。在此實施例之一特定態樣中，R1經2-甲氧基丙-2-基取代。
說明性R1值包括氯、氰基、甲磺醯基-苯基、甲磺醯亞胺基-苯基、(二羥基)(甲基)環丁基嘧啶基、羥基異丙基吡啶基、羥基異丙基嘧啶基、(甲基)(羥基異丙基)嘧啶基、磷酸酯基-異丙基嘧啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基異丙基嘧啶基、2-側氧基-吡啶-(1H)-基、(第三丁氧羰基)胺基異丙基-嘧啶基、胺基異丙基嘧啶基、(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-嘧啶基、(羥基)(三氟甲基)氮雜環丁烷基-嘧啶基、(甲磺醯基)(甲基)苯基、(甲基)(羥基異丙基)吡啶基、[(羥基)(三氟甲基)氮雜環丁烷基](甲基)嘧啶基、甲磺醯基環丙基吡啶基、(二甲基)(羥基異丙基)嘧啶基、(羥基異丙基)(三氟甲基)嘧啶基、(第三丁氧 羰基)(羥基)吡咯啶-吡啶基、(羥基)吡咯啶-吡啶基、(甲氧羰基)胺基異丙基-嘧啶基、哌嗪基吡啶基、(甲磺醯基)哌嗪基-吡啶基、(二甲胺基)異丙基嘧啶基、(側氧基)哌嗪基嘧啶基、(N-甲基)吡唑基、(甲硫基)(甲基)苯基、嗎啉基嘧啶基、((第三丁基)亞磺醯胺基)環丁基吡啶基、(胺基)環丁基吡啶基、((第三丁基)亞磺醯胺基)氧雜環丁烷基吡啶基、(胺基)氧雜環丁烷基吡啶基、((第三丁基)磺醯胺基)氧雜環丁烷基吡啶基、吡咯啶基吡啶基、(二甲基)咪唑基苯基、(甲磺醯基)胺基異丙基嘧啶基、甲基羰基胺基異丙基嘧啶基、吡咯啶基-苯基、(側氧基)二氮雜環庚烷基嘧啶基、(羥基)(甲基)氮雜環丁烷基-嘧啶基、硫代嗎啉基嘧啶基、(側氧基)硫代嗎啉基嘧啶基、(二側氧基)硫代嗎啉基嘧啶基、(二氟)(羥基)環己基嘧啶基、(羥基)(側氧基)四氫噻吩基-嘧啶基、(羥基)(二側氧基)四氫噻吩基-嘧啶基、(羥基)四氫噻吩基-嘧啶基、(羥基)氧雜環丁烷基嘧啶基、(甲磺醯基)氮雜環丁烷基-2,5-吡唑基、(側氧基)(甲基)-1,2-二氫吡啶基、(側氧基)-1,2-二氫嘧啶基、(二羥基)(甲基)環己基嘧啶基、氰基異丙基嘧啶基、(氰基)(甲基)氮雜環丁烷基嘧啶基、(2-氮雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基)-嘧啶基-、(3-氮雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-嘧啶基-、(側氧基)(3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬基)-嘧啶基-、(羥基異丙基)氮雜環丁烷基、(二氟)氮雜環丁烷基嘧啶基、四氫哌喃基嘧啶基、甲基磺醯亞胺基吡啶基、(二氟甲基)(羥基異丙基)嘧啶基、(四氫呋喃基)(羥基異丙基)嘧啶基、二(丙烯基)胺基異丙基嘧啶基、硫酸酯基-異丙基嘧啶基、羧基-乙基-羰氧基-異丙基-嘧啶基及(羥基)異丁基嘧啶基。R1之特定值包括氯、甲磺醯基-苯基、甲磺醯亞胺基-苯基、(二羥基)(甲基)環丁基嘧啶基、羥基異丙基吡啶基、羥基異丙基嘧啶基、(甲基)(羥基異丙基)嘧啶基、磷酸酯基-異丙基嘧啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基異丙基嘧啶基、2-側氧基-吡啶-(1H)-基、(第三丁氧羰基)胺基異丙基-嘧啶基、胺基異丙基嘧啶基、 (3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-嘧啶基、(羥基)(三氟甲基)氮雜環丁烷基-嘧啶基、(甲磺醯基)(甲基)苯基及(甲基)(羥基異丙基)吡啶基。
R1之特定值包括甲磺醯基-苯基、甲磺醯亞胺基-苯基、(二羥基)(甲基)環丁基嘧啶基、羥基異丙基吡啶基、羥基異丙基嘧啶基、(甲基)(羥基異丙基)嘧啶基、磷酸酯基-異丙基嘧啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基異丙基嘧啶基及2-側氧基-吡啶-(1H)-基。
R1之選擇值包括羥基異丙基嘧啶基，尤其2-(2-羥基-丙-2-基)-嘧啶-5-基；甲氧基異丙基嘧啶基，尤其2-(2-甲氧基-丙-2-基)-嘧啶-5-基；胺基異丙基嘧啶基，尤其2-(2-胺基-丙-2-基)-嘧啶-5-基；及磷酸酯基-異丙基嘧啶基，尤其2-(2-磷酸酯基-丙-2-基)-嘧啶-5-基。
在一個實施例中，R1表示2-(2-羥基-丙-2-基)-嘧啶-5-基。在另一實施例中，R1表示2-(2-胺基-丙-2-基)-嘧啶-5-基。在另一實施例中，R1表示2-(2-磷酸酯基-丙-2-基)-嘧啶-5-基。
說明性R1值包括基異丙基嘧啶基，尤其2-(2-羥基-丙-2-基)-嘧啶-5-基及甲氧基異丙基嘧啶基，尤其2-(2-甲氧基-丙-2-基)-嘧啶-5-基。
通常，R2表示氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或-ORa；或視情況經一或多個取代基取代之C1-6烷基；適當地，R2表示氫或鹵素。
在第一實施例中，R2表示氫。在第二實施例中，R2表示鹵素。在彼實施例之一個態樣中，R2表示氟。在彼實施例之另一態樣中，R2表示氯。在第三實施例中，R2表示氰基。在第四實施例中，R2表示硝基。在第五實施例中，R2表示羥基。在第六實施例中，R2表示三氟甲基。在第七實施例中，R2表示三氟甲氧基。在第八實施例中，R2表示-ORa。在第九實施例中，R2表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之第一態樣中，R2表示C1-6烷基。在此實施例之一特定態樣中，R2 表示甲基。在此實施例之另一特定態樣中，R2表示乙基。在彼實施例之第二態樣中，R2表示經單取代之甲基或經單取代之乙基。
R2上之視情況存在之取代基之典型實例包括C2-6烷氧羰基。
R2上之特定取代基之典型實例包括乙氧羰基。
R2之典型值包括氫、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、甲基及乙氧羰基乙基。
R2之特定值包括氫、溴及氟。
R2之特定值包括氫及氟。
一般而言，R3表示氫、鹵素、三氟甲基或C1-6烷基。
通常，R3表示氫、鹵素或C1-C6烷基。
在第一實施例中，R3表示氫。在第二實施例中，R3表示鹵素。在彼實施例之一個態樣中，R3表示氟。在第三實施例中，R3表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之一個態樣中，R3表示C1-6烷基。在此實施例之一特定態樣中，R3表示甲基。在此實施例之另一特定態樣中，R3表示乙基。在第四實施例中，R3表示三氟甲基。
說明性地，R3表示氫或三氟甲基。
在一特定實施例中，R3表示氫。
一般而言，R4表示氫、鹵素、三氟甲基或C1-6烷基。
通常，R4表示氫、鹵素或C1-6烷基。
在第一實施例中，R4表示氫。在第二實施例中，R4表示鹵素。在彼實施例之一個態樣中，R4表示氟。在第三實施例中，R4表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之一個態樣中，R4表示C1-6烷基。在此實施例之一特定態樣中，R4表示甲基。在此實施例之另一特定態樣中，R4表示乙基。在第四實施例中，R4表示三氟甲基。
說明性地，R4表示氫或三氟甲基。
在一特定實施例中，R4表示氫。
通常，R5表示鹵素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-ORa或C1-6烷基磺醯基；或視情況經一或多個取代基取代之C1-6烷基。
一般而言，R5表示鹵素、-ORa、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在第一實施例中，R5表示氫。在第二實施例中，R5表示鹵素。在彼實施例之一個態樣中，R5表示氯。在彼實施例之第二態樣中，R5表示氟。在第三實施例中，R5表示氰基。在第四實施例中，R5表示羥基。在第五實施例中，R5表示三氟甲基。在第六實施例中，R5表示二氟甲氧基。在第七實施例中，R5表示三氟甲氧基。在第八實施例中，R5表示-ORa。在彼實施例之一個態樣中，R5表示甲氧基。在第九實施例中，R5表示C1-6烷基磺醯基。在彼實施例之一個態樣中，R5表示甲磺醯基。在第十實施例中，R5表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之一個態樣中，R5表示C1-6烷基。在此實施例之一特定態樣中，R5表示甲基。在此實施例之另一特定態樣中，R5表示乙基。
適當地，R5表示氟、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
適當地，R5表示氟、甲氧基或二氟甲氧基。
適當地，R5表示二氟甲氧基。
一般而言，R6表示氫、鹵素或三氟甲基。
在第一實施例中，R6表示氫。在第二實施例中，R6表示鹵素。在彼實施例之一個態樣中，R6表示氯。在彼實施例之第二態樣中，R6表示氟。在彼實施例之第三態樣中，R6表示溴。在第三實施例中，R6表示三氟甲基。在第四實施例中，R6表示C1-6烷基。在彼實施例之第一態樣中，R6表示C1-4烷基。在彼實施例之第二態樣中，R6表示C1-3烷基。在彼實施例之第三態樣中，R6表示C1-2烷基。在此實施例之一特定態樣中，R6表示甲基。在此實施例之另一特定態樣中，R6表示乙基。在第五實施例中，R6表示C1-6烷氧基。在彼實施例之一特定態樣中，R6表示甲氧基。
詳言之，R6表示氫、溴或三氟甲基。
說明性地，R6表示氫或溴。
適當地，R6表示氫。
在第一實施例中，R7表示氫。在第二實施例中，R7表示鹵素。在彼實施例之一個態樣中，R7表示氯。在彼實施例之第二態樣中，R7表示氟。在第三實施例中，R7表示三氟甲基。在第四實施例中，R7表示C1-6烷基。在彼實施例之第一態樣中，R7表示C1-4烷基。在彼實施例之第二態樣中，R7表示C1-3烷基。在彼實施例之第三態樣中，R7表示C1-2烷基。在此實施例之一特定態樣中，R7表示甲基。在此實施例之另一特定態樣中，R7表示乙基。在第五實施例中，R7表示C1-6烷氧基。在彼實施例之一特定態樣中，R7表示甲氧基。
說明性地，R7表示氫或三氟甲基。
適當地，R7表示氫。
一般而言，R8表示氫、鹵素或三氟甲基。
在第一實施例中，R8表示氫。在第二實施例中，R8表示鹵素。在彼實施例之一個態樣中，R8表示氯。在彼實施例之第二態樣中，R8表示氟。在第三實施例中，R8表示氰基。在第四實施例中，R8表示羥基。在第五實施例中，R8表示三氟甲基。在第六實施例中，R8表示二氟甲氧基。在第七實施例中，R8表示三氟甲氧基。在第八實施例中，R8表示-ORa。在彼實施例之一個態樣中，R8表示甲氧基。在第九實施例中，R8表示C1-6烷基磺醯基。在彼實施例之一個態樣中，R8表示甲磺醯基。在第十實施例中，R8表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之一個態樣中，R8表示C1-6烷基。在此實施例之一特定態樣中，R8表示甲基。在此實施例之另一特定態樣中，R8表示未經取代之乙基。在第十一實施例中，R8表示三氟甲基。
詳言之，R8表示氫、氯或三氟甲基。
說明性地，R8表示氫或氯。
適當地，R8表示氫。
一般而言，R12表示氫或C1-6烷基。
適當地，R12表示氫或甲基。
適合地，R12表示氫。
一般而言，Ra表示C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
一般而言，Rb及Rc獨立地表示氫或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；或
Rb及Rc與其兩者所連接之氮原子一起時表示氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、噁唑啶-3-基、異噁唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高嗎啉-4-基、高哌嗪-1-基、(亞胺基)(側氧基)硫氮雜環己烷-4-基、(側氧基)硫氮雜環己烷-4-基及(二側氧基)硫氮雜環己烷-4-基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
一般而言，Rd表示氫；或C1-6烷基、C3-7環烷基、芳基、C3-7雜環烷基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
一般而言，Re表示C1-6烷基、芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或雜環部分-NRbRc上可存在之適合取代基之典型實例包括鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷 基磺醯基、羥基、羥基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、側氧基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷基羰氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、苯胺基、吡啶基胺基、C2-6烷基羰基胺基、C2-6烷基羰基胺基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基羰基、C1-6烷基胺基羰基及二(C1-6)烷基胺基羰基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或雜環部分-NRbRc上可存在之特定取代基之典型實例包括氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯基、羥基、羥基甲基、羥基乙基、胺基甲基、氰基、三氟甲基、側氧基、乙醯基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、乙醯氧基、胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、苯胺基、吡啶基胺基、乙醯胺基、第三丁氧羰基胺基、乙醯胺基甲基、甲磺醯基胺基、胺基羰基、甲胺基羰基及二甲胺基羰基。
適合地，Ra表示C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
在第一實施例中，Ra表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之第一態樣中，Ra表示C1-6烷基。在此實施例之一特定態樣中，Ra表示甲基。在彼實施例之第二態樣中，Ra表示經取代之C1-6烷基。在此實施例之一特定態樣中，Ra表示甲氧基乙基。在第二實施例中，Ra表示視情況經取代之芳基。在此實施例之第一態樣中，Ra表示芳基。在此實施例之一特定態樣中，Ra表示苯基。在彼實施例之第二態樣中，Ra表示經單取代之芳基。在此實施例之一特定態樣中，Ra表示甲基苯基。在第三實施例中，Ra表示視情況經取代之芳基(C1-6)烷基。在彼實施例之一個態樣中，Ra表示芳基(C1-6)烷基。在此實施例之一特定態樣中，Ra表示苯甲基。在第四實施例中，Ra表示視情況經取代之雜 芳基。在此實施例之一個態樣中，Ra表示雜芳基。在第五實施例中，Ra表示視情況經取代之雜芳基(C1-6)烷基。在此實施例之一特定態樣中，Ra表示二氧異吲哚基丙基。在第六實施例中，Ra表示C3-7環烷基。在第七實施例中，Ra表示C3-7雜環烷基。
適當地，Ra表示C1-6烷基。說明性地，Ra表示甲基。
通常，Rb表示氫；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基或C3-7雜環烷基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
適當地，Rb表示氫或C1-6烷基。
在第一實施例中，Rb表示氫。在第二實施例中，Rb表示C1-6烷基。在彼實施例之一特定態樣中，Rb表示甲基。
通常，Rc表示氫；或C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7雜環烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
適當地，Rc表示氫或C1-6烷基。
在第一實施例中，Rc為氫。在第二實施例中，Rc表示C1-6烷基。在彼實施例之一個態樣中，Rc表示甲基。在彼實施例之另一態樣中，Rc表示乙基。
適當地，Rc表示氫或乙基。
或者，部分-NRbRc可適當地表示氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、噁唑啶-3-基、異噁唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高嗎啉-4-基或高哌嗪-1-基、(亞胺基)(側氧基)硫氮雜環己烷-4-基、(側氧基)硫氮雜環己烷-4-基或(二側氧基)硫氮雜環己烷-4-基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
雜環部分-NRbRc之特定值包括氮雜環丁烷基-1-基、羥基氮雜環丁烷基-1-基、羥甲基氮雜環丁烷基-1-基、(羥基)(羥甲基)氮雜環丁烷 -1-基、胺基甲基-氮雜環丁烷基-1-基、氰基氮雜環丁烷基-1-基、羧基氮雜環丁烷基-1-基、胺基氮雜環丁烷基-1-基、胺基羰基氮雜環丁烷基-1-基、吡咯啶-1-基、胺基甲基吡咯啶-1-基、側氧基吡咯啶-1-基、乙醯基胺基甲基吡咯啶-1-基、第三丁氧羰基胺基吡咯啶-1-基、側氧基-噁唑啶-3-基、羥基異噁唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、側氧基噻唑啶-3-基、二側氧基-異噻唑啶-2-基、哌啶-1-基、羥基哌啶-1-基、羥甲基哌啶-1-基、胺基哌啶-1-基、乙醯基胺基哌啶-1-基、第三丁氧羰基胺基哌啶-1-基、甲磺醯基胺基哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲磺醯基哌嗪-1-基、側氧基哌嗪-1-基、乙醯基哌嗪-1-基、乙氧羰基哌嗪-1-基、側氧基高哌嗪-1-基、(亞胺基)(側氧基)硫氮雜環己烷-4-基、(側氧基)硫氮雜環己烷-4-基及(二側氧基)硫氮雜環己烷-4-基。
通常，Rd表示氫；或C1-6烷基、芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
Rd上之適合取代基之所選實例包括鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基、C2-6烷基羰氧基及二(C1-6)烷基胺基。
Rd上之特定取代基之所選實例包括氟、甲基、甲氧基、側氧基、乙醯氧基及二甲胺基。
適當地，Rd表示氫或C1-6烷基。
在第一實施例中，Rd表示氫。在第二實施例中，Rd表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之一個態樣中，Rd表示C1-6烷基。在第三實施例中，Rd表示視情況經取代之芳基。在彼實施例之一個態樣中，Rd表示苯基。在第四實施例中，Rd表示視情況經取代之雜芳基。
適當地，Rd表示氫或甲基。
通常，Re表示C1-6烷基或芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
Re上之適合取代基之所選實例包括C1-6烷基，尤其甲基。
在第一實施例中，Re表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之一特定態樣中，Re表示C1-6烷基。在此實施例之一特定態樣中，尤其為甲基。在第二實施例中，Re表示視情況經取代之芳基。在彼實施例之一個態樣中，Re表示苯基。在彼實施例之另一態樣中，Re表示經單取代之芳基。
適當地，Re表示甲基、丙基或甲基苯基。
一般而言，Rf表示氫；或C1-6烷基、C3-6環烷基或C4-6雜環烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
適當地，Rf表示氫；或C1-6烷基，該基團可視情況經一或多個取代基取代。
一般而言，Rg表示氫；或C1-6烷基、-CO-(C1-6)烷基、-SO2-(C1-6)烷基、-CO-(C3-7)雜環烷基、-SO2-(C3-7)環烷基、-SO2-(C3-7)雜環烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、雜芳基或(C2-6)烷氧羰基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
更一般而言，Rg表示氫；或C1-6烷基、-CO-(C1-6)烷基、-SO2-(C1-6)烷基、-CO-(C3-7)雜環烷基、-SO2-(C3-7)環烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、雜芳基或(C2-6)烷氧羰基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
通常，Rg表示氫；或C1-6烷基、-CO-(C1-6)烷基、-SO2-(C1-6)烷基、-CO-(C3-7)雜環烷基、-SO2-(C3-7)環烷基、-SO2-(C3-7)雜環烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
有趣的是，Rg表示氫；或C1-6烷基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基、-CO-(C1-6)烷基或-SO2-(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
適當地，Rg表示氫、視情況經取代之C1-6烷基、-CO-(C1-6)烷基或-SO2-(C1-6)烷基。
通常，Rg上之取代基獨立地包括鹵素、C1-6烷基、羧基及C1-6烷氧羰基。Rg上之其他取代基包括三氟甲基、C4-9雜雙環烷基、(C1-6烷基)磺醯基、三(C1-6烷基)矽烷氧基、羥基及(C1-6)烷氧基。
適當地，Rf及Rg上之取代基獨立地包括鹵素及C1-6烷基。
Rg上之取代基之特定實例獨立地包括甲基、三氟甲基、乙氧羰基、3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、甲磺醯基、(第三丁基)(二-甲基)矽烷氧基乙基、羥基及甲氧基。
Rf上之取代基之特定實例包括三氟甲基、羧基及羥基。
在第一實施例中，Rf表示氫。在第二實施例中，Rf表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之一個態樣中，Rf表示C1-6烷基。在此實施例之一特定態樣中，Rf表示甲基。在此實施例之另一特定態樣中，Rf表示乙基。在此實施例之另一特定態樣中，Rf表示異丙基。在彼實施例之另一態樣中，Rf表示氘化甲基。在彼實施例之另一態樣中，Rf表示經取代之C1-6烷基。在第三實施例中，Rf表示視情況經取代之C3-6環烷基。在彼實施例之一個態樣中，Rf表示C3-6環烷基。
Rf之特定值包括氫、甲基、乙基、異丙基、(羧基)甲基、(三氟甲基)甲基、(羥基異丙基)甲基及氘化甲基。
說明性Rf值包括氫、甲基、乙基及異丙基。
在第一實施例中，Rg表示氫。在第二實施例中，Rg表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之一個態樣中，Rg表示C1-6烷基。在此實施例之一特定態樣中，Rg表示甲基。在此實施例之另一特定態樣中，Rg表示乙基。在此實施例之另一特定方面中，Rg表示異丙基。在第三實施例中，Rg表示視情況經取代之C3-6環烷基。在彼實施例之一個態樣中，Rg表示C3-6環烷基。在第四實施例中，Rg表示視情況經取 代之-CO-(C1-6)烷基。在彼實施例之一個態樣中，Rg表示-CO-(C1-6)烷基。在此實施例之一特定態樣中，Rg表示-CO-CH3。在第五實施例中，Rg表示視情況經取代之-SO2-(C1-6)烷基。在彼實施例之一個態樣中，Rg表示-SO2-(C1-6)烷基。在此實施例之一特定態樣中，Rg表示-SO2-CH3。在第六實施例中，Rg表示視情況經取代之-CO-(C3-7)雜環烷基。在彼實施例之一特定態樣中，Rg表示-CO-氮雜環丁烷基。在第七實施例中，Rg表示視情況經取代之-SO2-(C3-7)環烷基。在彼實施例之一特定態樣中，Rg表示-SO2-環丙基。在第八實施例中，Rg表示視情況經取代之-SO2-(C3-7)雜環烷基。在第九實施例中，Rg表示視情況經取代之-SO2-芳基。在彼實施例之一特定態樣中，Rg表示視情況經取代之-SO2-苯基。在第十實施例中，Rg表示視情況經取代之-SO2-雜芳基。在彼實施例之一特定態樣中，Rg表示視情況經取代之-SO2-吡啶基。在第十一實施例中，Rg表示視情況經取代之雜芳基。在彼實施例之一特定態樣中，Rg表示視情況經取代之嘧啶基。在第十二實施例中，Rg表示視情況經取代之(C2-6)烷氧羰基。在彼實施例之一特定態樣中，Rg表示乙氧羰基。
說明性Rg值包括氫、甲基、羧基甲基、乙氧羰基甲基、甲基羰基、甲磺醯基、(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲基羰基、氮雜環丁烷基羰基、(甲磺醯基)氮雜環丁烷基羰基、吡啶基磺醯基、環丙基磺醯基、(第三丁基)(二甲基)矽烷氧基乙基、羥乙基、苯磺醯基、(甲氧基)吡啶基磺醯基、(吡啶-2(1H)-酮)磺醯基、嘧啶基及乙氧羰基。
所選Rg值包括氫、甲基、羧基甲基、乙氧羰基甲基、甲基羰基、甲磺醯基、(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲基羰基、氮雜環丁烷基羰基、(甲磺醯基)氮雜環丁烷基羰基、吡啶基磺醯基、環丙基磺醯基、(第三丁基)(二甲基)矽烷氧基乙基、羥乙基、苯基磺醯基及 (甲氧基)吡啶基磺醯基。
特定Rg值包括氫、甲基、羧基甲基、乙氧基羰基甲基、甲基羰基及甲磺醯基。
特定Rg值包括氫及甲基。
說明性-X-Q-值包括-O-、-O-CO-、-O-C(CH-CN)-、-S-、-SO-、SO2-、-NH-、-N(CO-CH3)-、-N(SO2-CH3)-、-N(CH2-CO-O-CH2-CH3)-、-N[(CO-CH2-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)]-、-N[CO-(氮雜環丁烷基-3-基)]-、-N[CO-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)]-、-N(CH2-COOH)、-N[(第三丁基)(二甲基)矽烷氧基乙基]-、-N(SO2-吡啶-3-基)-、-N-(SO2-環丙基)-、-N(CH3)-CH2-、-N(CH2-CH2-OH)-、-N(SO2-苯基)-、-N[SO2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)]-、-NH-CO-、-N(CH3)-CO-、-N(CH2CH3)-CO-、-N(CH(CH3)2)-CO-、-N(CH2-COOH)-CO-、-N(CH2-CF3)-CO-、-N(CH2-CH2-OH)-CO-、-N(CH2-C(OH)(CH3)2)-CO-、-N(CD3)-CO-、-NH-CH2-、-N(CH2-COOH)-CH2-、-NH-CH(CF3)-、-NH-CH(CH3)-、-NH-C(S)-、-N(CO-CH3)-CH(CH3)-、-N(SO2-CH3)-CH2-、-N(CO-CH3)-CH(CH3)-、-N=S(O)(CH3)-、O-CH(CF3)-、-CH(COOC2H5)-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH(CH(OH)(CH3)2)-S-、-CH(CH2OH)-S-、-O-C(=CH2)-、-N[S(O)2-(吡啶-1H-2-酮)]、-NH-S(O)2-、-N(嘧啶基)-、-N(COOC2H5)-、-S(=N-CN)-、-N(SO2-CH3)-及-N(C2H5)-CO-。
在一特定實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中X-Q-表示-O-、-O-C(O)-、-O-C(CH-CN)-、-S-、-SO-或-SO2-；或-N(Rg)-、-N(Rf)-CO-、-N(Rf)-SO2-、O-CH2-、-CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-N(Rg)-CH2-、-N(Rf)-C(S)-、-N=S(O)(CH3)-、-O-C(=CH2)-或-S(=N-CN)-，該等基團中之任一者可視情況經取代；Z表示亞甲基；E表示選自式(Ea)及(Eb)之基團之稠合雜芳環系統；
其中星號(*)表示E與分子其餘部分之連接點；R1表示鹵素或氰基；或芳基、雜芳基、(C3-7)環烷基-雜芳基、(C3-7)雜環烷基-雜芳基、(C4-9)雜雙環烷基-雜芳基、(C3-7)雜環烷基、(C3-7)雜環烯基或(C3-7)雜環烯基-芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；R2表示氫或鹵素；R3表示氫或三氟甲基；R4表示氫或三氟甲基；R5表示鹵素、-ORa、二氟甲氧基或三氟甲氧基； R6表示氫、鹵素或三氟甲基；R7表示氫或三氟甲基；R8表示氫、鹵素或三氟甲基；R12表示氫或C1-6烷基；Ra表示C1-6烷基；Rf表示氫；或C1-6烷基，該基團可視情況經一或多個取代基取代；及Rg表示氫；或C1-6烷基、-CO-(C1-6)烷基、-SO2-(C1-6)烷基、-CO-(C3-7)雜環烷基、-SO2-(C3-7)環烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、雜芳基或(C2-6)烷氧羰基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
在彼實施例之一特定態樣中，本發明提供一種式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽，
X-Q-包括-O-、-O-CO-、-O-C(CH-CN)-、-S-、-SO-、SO2-、-NH-、-N(CO-CH3)-、-N(SO2-CH3)-、-N(CH2-CO-O-CH2-CH3)-、-N[(CO-CH2-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)]-、-N[CO-(氮雜環丁烷基-3-基)]-、-N[CO-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)]-、-N(CH2-COOH)、-N[(第三丁基)(二甲基)矽烷氧基乙基]-、-N(SO2-吡啶-3-基)-、-N-(SO2-環丙基)-、-N(CH3)-CH2-、-N(CH2-CH2-OH)-、-N(SO2-苯基)-、-N[SO2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)]-、-NH-CO-、-N(CH3)-CO-、- N(CH2CH3)-CO-、-N(CH(CH3)2)-CO-、-N(CH2-COOH)-CO-、-N(CH2-CF3)-CO-、-N(CH2-CH2-OH)-CO-、-N(CH2-C(OH)(CH3)2)-CO-、-N(CD3)-CO-、-NH-CH2-、-N(CH2-COOH)-CH2-、-NH-CH(CF3)-、-NH-CH(CH3)-、-NH-C(S)-、-N(CO-CH3)-CH(CH3)-、-N(SO2-CH3)-CH2-、-N(CO-CH3)-CH(CH3)-、-N=S(O)(CH3)-、O-CH(CF3)-、-CH(COOC2H5)-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH(CH(OH)(CH3)2)-S-、-CH(CH2OH)-S-、-O-C(=CH2)-、-N[S(O)2-(吡啶-1H-2-酮)]、-NH-S(O)2-、-N(嘧啶基)-、-N(COOC2H5)-、-S(=N-CN)-、-N(SO2-CH3)-及-N(C2H5)-CO-；R1表示氯、氰基、甲磺醯基-苯基、甲磺醯亞胺基-苯基、(二羥基)(甲基)環丁基嘧啶基、羥基異丙基吡啶基、羥基異丙基嘧啶基、(甲基)(羥基異丙基)嘧啶基、磷酸酯基-異丙基嘧啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基異丙基嘧啶基、2-側氧基-吡啶-(1H)-基、(第三丁氧羰基)胺基異丙基-嘧啶基、胺基異丙基嘧啶基、(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.11壬-9-基)-嘧啶基、(羥基)(三氟甲基)氮雜環丁烷基-嘧啶基、(甲磺醯基)(甲基)苯基、(甲基)(羥基異丙基)吡啶基、[(羥基)(三氟甲基)氮雜環丁烷基](甲基)嘧啶基、甲磺醯基環丙基吡啶基、(二甲基)(羥基異丙基)嘧啶基、(羥基異丙基)(三氟甲基)嘧啶基、(第三丁氧羰基)(羥基)吡咯啶-吡啶基、(羥基)吡咯啶-吡啶基、(甲氧羰基)胺基異丙基-嘧啶基、哌嗪基吡啶基、(甲磺醯基)哌嗪基-吡啶基、(二甲胺基)異丙基嘧啶基、(側氧基)哌嗪基嘧啶基、(N-甲基)吡唑基、(甲硫基)(甲基)苯基、嗎啉基嘧啶基、((第三丁基)亞磺醯胺基)環丁基吡啶基、(胺基)環丁基吡啶基、((第三丁基)亞磺醯胺基)氧雜環丁烷基吡啶基、(胺基)氧雜環丁烷基吡啶基、((第三丁基)磺醯胺基)氧雜環丁烷基吡啶基、吡咯啶基吡啶基、(二甲基)咪唑基苯基、(甲磺醯基)胺基異丙基嘧啶基、甲基羰基胺基異丙基嘧啶基、吡咯啶基-苯基、(側 氧基)二氮雜環庚烷基嘧啶基、(羥基)(甲基)氮雜環丁烷基-嘧啶基、硫代嗎啉基嘧啶基、(側氧基)硫代嗎啉基嘧啶基、(二側氧基)硫代嗎啉基嘧啶基、(二氟)(羥基)環己基嘧啶基、(羥基)(側氧基)四氫噻吩基-嘧啶基、(羥基)(二側氧基)四氫噻吩基-嘧啶基、(羥基)四氫噻吩基-嘧啶基、(羥基)氧雜環丁烷基嘧啶基、(甲磺醯基)氮雜環丁烷基-2,5-吡唑基、(側氧基)(甲基)-1,2-二氫吡啶基、(側氧基)-1,2-二氫嘧啶基、(二羥基)(甲基)環己基嘧啶基、氰基異丙基嘧啶基、(氰基)(甲基)氮雜環丁烷基嘧啶基、(2-氮雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基)-嘧啶基-、(3-氮雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-嘧啶基-、(側氧基)(3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬基)-嘧啶基-、(羥基異丙基)氮雜環丁烷基、(二氟)氮雜環丁烷基嘧啶基、四氫哌喃基嘧啶基、甲基磺醯亞胺基吡啶基、(二氟甲基)(羥基異丙基)嘧啶基、(四氫呋喃基)(羥基異丙基)嘧啶基、二(丙烯基)胺基異丙基嘧啶基、硫酸酯基-異丙基嘧啶基、羧基-乙基-羰氧基-異丙基-嘧啶基及(羥基)異丁基嘧啶基；R2表示氫、溴或氟；R3表示氫或三氟甲基；R4表示氫或三氟甲基；R5表示鹵素、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R6表示氫、溴、氯或三氟甲基；R7表示氫或三氟甲基；R8表示氫、氯及三氟甲基；R12表示氫或甲基；Rf表示氫、甲基、乙基、異丙基、(羧基)甲基、(三氟甲基)甲基、(羥基異丙基)甲基或氘化甲基；Rg表示氫、甲基、羧基甲基、乙氧羰基甲基、甲基羰基、甲磺醯基、(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲基羰基、氮雜環丁烷基 羰基、(甲磺醯基)氮雜環丁烷基羰基、吡啶基磺醯基、環丙基磺醯基、(第三丁基)(二甲基)矽烷氧基乙基、羥乙基、苯磺醯基、(甲氧基)吡啶基磺醯基、(吡啶-2(1H)-酮)磺醯基、嘧啶基及乙氧羰基；及Z及E如該特定實施例中所定義。
以上式(IB)化合物之特定子組由式(IIB)化合物及其N-氧化物及其醫藥學上可接受之鹽表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及Rf如上文所定義。
以上式(IIB)化合物之特定子組由式(IIB-A)化合物及其N-氧化物及其醫藥學上可接受之鹽表示：
其中R1、R2、R5及Rf如上文所定義。
以上式(IIR-A)化合物之特定子組由式(IIB-AB)化合物及其N-氧化物及其醫藥學上可接受之鹽表示：
其中，W表示N或C-H；R9表示羥基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基或磷酸酯基(C1-6)烷基；R10表示氫或C1-6烷基；及R2、R5及Rf如上文所定義。
在一個實施例中，W表示N。在另一實施例中，W表示C-H。
適當地，R9表示羥基(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基。
說明性地，R9表示羥基異丙基或甲氧基異丙基。
特定R9值包括2-羥基-丙-2-基及2-甲氧基-丙-2-基。
在一個實施例中，R9表示羥基異丙基。在彼實施例之一特定態樣中，R9表示2-羥基-丙-2-基。
在另一實施例中，R9表示甲氧基異丙基。在彼實施例之一特定態樣中，R9表示2-甲氧基-丙-2-基。
在另一實施例中，R9表示胺基異丙基。在彼實施例之一特定態樣中，R9表示2-胺基-丙-2-基。
在另一實施例中，R9表示磷酸酯基(C1-6)烷基。在彼實施例之一特定態樣中，R9表示2-磷酸酯基-丙-2-基。
在一個實施例中，R10表示氫。在另一實施例中，R10表示C1-6烷基。在此實施例之一特定態樣中，R10表示甲基。
說明性地，R10表示氫或甲基。
詳言之，R10表示氫。
以上式(IIB-AB)化合物之特定子組由式(IIB-AB-A)化合物及其N-氧化物及其醫藥學上可接受之鹽表示：
其中W、Rf、R2、R5、R9及R10如上文所定義。
以上式(IB)化合物之另一特定子組由式(IIC)化合物及其N-氧化物及其醫藥學上可接受之鹽表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及Rg如上文所定義。
本發明之特定新穎化合物包括製備描述於隨附實例中之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及其共晶體中之每一者。
因此，在一特定態樣中，本發明係關於選自由以下組成之群的式(I)化合物：(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-甲氧基丙-2-基)嘧啶-5-基]-6-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮- 5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-乙基-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6-(丙-2-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-7H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧氮-5(14H)-酮；(2Z)-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-7H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧氮-5(14H)-亞基]乙腈；(2E)-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-7H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧氮-5(14H)-亞基]乙腈；(7R,14R)及(7S,14S)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-7,14-二氫-7,14-甲橋吡啶并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-d][2]苯并氮-5(6H)-酮；(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮；[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-6(7H)-基]乙酸；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-硫酮；(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮；2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5,6,7,14-四 氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；(7R,14R)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-甲氧基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1,10-二氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；1-[(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]乙酮；1-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-2-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]乙酮；(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-甲腈；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[6-(2-羥丙-2-基)吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮； (7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)-6-甲基-嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)-6-甲基-嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羥丙-2-基)吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(S-甲磺醯亞胺醯基)苯基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(1R,11R)-18-(二氟甲氧基)-6-氟-5-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-3,9,12-三氮雜五環[9.8.1.02,10.03,8.014,19]二十碳-2(10),4,6,8,14(19),15,17-庚烯-13-酮鹽酸鹽；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(順-1,3-二羥基-3-甲基環丁基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-2-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]乙酸乙酯；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-胺；氮雜環丁烷-3-基[(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]甲酮；[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-2-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基][1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]甲酮；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙 -2-醇；氮雜環丁烷-3-基[(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]甲酮；順-1-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}-3-甲基環丁-1,3-二醇；(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-2-{2-[(1s,5s)-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基]嘧啶-5-基}-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯；[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-2-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]乙酸；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-(吡啶-3-基磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；1-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(6R,12R)-7-(環丙磺醯基)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(6R,12R)-7-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-(2-羥乙基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-(苯磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-(5-{(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-(苯磺 醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-(5-{(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇；[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5-側氧基-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-6(7H)-基]乙酸；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-(2-羥乙基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-(2-羥基-2-甲基丙基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-[2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-(三氘)甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{6-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-4-甲基吡啶-3-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(6R,12R)-3,10-二溴-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯；(6R,12R)-2,8,10-三氯-11-(二氟甲氧基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑[2,1-c][1,4]苯并二氮呯；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基]-7,14-二氫-7,14-甲橋吡啶并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-d][2]苯并氮-5(6H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-{2-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1- (二氟甲氧基)-11-{2-[(1s,5s)-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基]嘧啶-5-基}-10-氟-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羥丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-[2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-[2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(5R或5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(5R或5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；1-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-6(7H)-基]乙酮；1-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-6(7H)-基]乙酮；2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-(甲磺醯基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(5R,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲 橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(5R,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)-1-氧離子基嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-4-甲基嘧啶-5-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-{2-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-4-甲基嘧啶-5-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{6-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2-甲基吡啶-3-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；(6R,7R,12S)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯7-氧化物；(6R,7S,12S)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯7-氧化物；2-{5-[(6R,7R,12S)-11-(二氟甲氧基)-7-氧離子基-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(6R,7S,12S)-11-(二氟甲氧基)-7-氧離子基-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)- 6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯7,7-二氧化物；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7,7-二氧離子基-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；1-[(5R,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-6(7H)-基]乙酮；1-[(5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-6(7H)-基]乙酮；1-[(5R,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-6(7H)-基]乙酮；1-[(5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-6(7H)-基]乙酮；(7R,14R)-10-氟-1-羥基-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5-氧離子基-7,14-二氫-7,14-甲橋-5λ-4-苯并咪唑并[2,1-d][1,2,5]苯并硫二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{6-[1-(甲磺醯基)環丙基]吡啶-3-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-7-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-[2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；2-{5-[(5R,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,14-二 氫-7H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,14-二氫-7H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-12-(三氟甲基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-4-(三氟甲基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-9-(三氟甲基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋吡啶并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-c][1]苯并氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(順-1,3-二羥基-3-甲基環丁基)嘧啶-5-基]-6-三氘-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14S)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮-6-甲酸乙酯；(7R,14S)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮-6-甲酸乙酯；2-{5-[(5R,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧離子基-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮-11-基]嘧啶-2-基} 丙-2-醇；2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5,5-二氧離子基-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(6R,7R,14S)-1-(二氟甲氧基)-6-(2-羥丙-2-基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(6S,7R,14S)-1-(二氟甲氧基)-6-(羥甲基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；2-{5-[(6R,7R,14S)-1-(二氟甲氧基)-6-(羥甲基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羥丙-2-基)吡啶-3-基]-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羥丙-2-基)-1-氧離子基吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羥丙-2-基)-1-氧離子基吡啶-3-基]-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-胺二鹽酸鹽；3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]吡啶-2-基}-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(3-羥基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基]-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮二鹽酸鹽；(2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基)胺基甲酸甲酯；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基]-6-三氘-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲 氧基)-5-亞甲基-5,14-二氫-7H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧氮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-4-甲基嘧啶-5-基}-6-三氘-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘-甲基-11-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘-甲基-11-{6-[4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[2-(二甲胺基)丙-2-基]嘧啶-5-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；1-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]-2-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)乙酮；(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯；5-{[(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]磺醯基}吡啶-2(1H)-酮；2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5,5-二氧離子基-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,2,5]苯并硫二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-甲基-4-(甲基硫基)苯基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7-(嘧啶-2-基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1- c][1,4]苯并二氮呯；乙基-(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-甲酸酯；乙基-(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-2-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-甲酸酯；N-(1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]吡啶-2-基}環丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺；(7R,14R)-11-[6-(1-胺基環丁基)吡啶-3-基]-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；N-(3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]吡啶-2-基}氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺；(7R,14R)-11-[6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；N-(3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]吡啶-2-基}氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺；N-(3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]-1-氧離子基吡啶-2-基}氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；[(6R,7E,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋-7λ-4-苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯-7(12H)-亞基]氰胺；N-(2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟 甲氧基)-6-甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基)甲烷磺醯胺；N-(2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基)乙醯胺；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(吡咯啶-2-基)苯基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘-甲基-11-[2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-11-[2-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-[4-(2-胺基丙-2-基)苯基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷基-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-三氘-甲基-11-[2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(1-氧離子基硫代嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-[2-(4,4-二氟-1-羥基環己基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(3-羥基-1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(3R)-3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}-3-羥基四氫噻吩-1-酸鹽；(3S)-3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮- 11-基]嘧啶-2-基}-3-羥基四氫噻吩-1-酸鹽；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{1-[1-(甲磺醯基)氫雜環丁烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(2-羥基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(1,4-二羥基-4-甲基環己基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}-2-甲基丙腈；1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲腈；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[(1S,4S)-2-氮雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]嘧啶-5-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(硫代嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[3-(2-羥丙-2-基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷基-1-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(3-氮雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(7-側氧基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)嘧啶- 5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-[2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(三氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-(3-(2-羥丙-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-((2-胺基丙-2-基)苯基)-10-氟-1-(三氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-((2-胺基丙-2-基)苯基)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)-4-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(二氟甲基)-2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-10-氟-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-乙基-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-7-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-[2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-7-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-乙基-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-7-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-11-[2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-7-甲基-6,7- 二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(2-{2-[二(丙-2-烯-1-基)胺基]丙-2-基}嘧啶-5-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-11-[6-(S-甲磺醯亞胺醯基)吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(S-甲磺醯亞胺醯基)吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(2-{2-[二(丙-2-烯-1-基)胺基]丙-2-基}嘧啶-5-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-(2-((2R*)-羥基丁-2-基)嘧啶-5-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮-5(14H)-酮；(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-(2-((2S*)-羥基丁-2-基)嘧啶-5-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮-5(14H)-酮；2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基磷酸二鈉鹽；2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基磷酸二鈉鹽；2-(5-((7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮-11-基)嘧啶-2-基)丙-2-基硫酸銨；及4-((2-(5-((7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮-11-基)嘧啶-2-基)丙-2-基)氧基)-4-氧丁酸。
本發明化合物有益於治療及/或預防多種人類疾病。此等疾病包括自體免疫及發炎性病症；神經及神經退化病症；疼痛及感受傷害性病症；心臟血管病症；代謝障礙；眼病；及致癌病症。
發炎性及自體免疫病症包括全身性自體免疫病症、自體免疫內分泌病症及器官特異性自體免疫病症。全身自體免疫病症包括全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、牛皮癬、牛皮癬性關節病、血管炎、發炎性肌病(包括多發性肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎)、硬皮病、多發性硬化症、全身性硬化症、僵直性脊椎炎、類風濕性關節炎、非特異性發炎性關節炎、青少年發炎性關節炎、青少年特發性關節炎(包括其少關節及多關節形式)、慢性疾病之貧血(ACD)、斯蒂爾病(Still's disease)(青少年及/或成人發病)、貝赫切特氏病(Behçet's disease)及休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)。自體免疫內分泌病包括甲狀腺炎。器官特異性自體免疫病症包括艾迪森氏病(Addison's disease)、溶血性或惡性貧血、急性腎臟損傷(AKI；包括順鉑誘發之AKI)、糖尿病性腎病(DN)、阻塞性尿路病(包括順鉑誘發之阻塞性尿路病)、絲球體腎炎(包括古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、免疫複合物介導之絲球體腎炎及抗中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關之絲球體腎炎)狼瘡腎炎(LN)、微小病變腎病、格雷夫氏病(Graves' disease)、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、未定型結腸炎及貯存袋炎)、天疱瘡、異位性皮膚炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性肺炎、自體免疫性心臟炎、重症肌無力、自發性不孕症、骨質疏鬆、骨質減少、侵蝕性骨骼疾病、軟骨炎、軟骨退化及/或破壞、纖維化病症(包括各種形式之肝及肺纖維化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸窘迫症候群、敗血症、發熱、肌肉萎縮症(包括杜興氏肌肉萎縮症(Duchenne muscular dystrophy)及器官移植排斥(包括腎臟同種異體移植排斥反應)。
其他發炎性及自體免疫病症包括鞏膜炎、高安氏動脈炎(Takayasu arteritis)、巨細胞動脈炎性鞏膜炎、化膿性汗腺炎、壞疽性 膿皮病、類肉瘤病、風濕性多肌痛、中軸型脊椎關節炎。神經及神經退化病症包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、局部缺血、中風、肌肉萎縮性側索硬化、脊髓損傷、頭部損傷、癲癇發作及癲癇症。
心臟血管病包括血栓、心肥大、高血壓、心臟之不規則收縮性(例如在心臟衰竭期間)及性功能障礙(包括勃起功能障礙及女性性功能障礙)。TNFα功能之調節劑亦可用於治療及/或預防心肌梗塞(參見J.J.Wu等人，JAMA,2013,309,2043-2044)。
代謝障礙包括糖尿病(包括胰島素依賴型糖尿病及青少年糖尿病)、血脂異常及代謝症候群。
眼病包括視網膜病(包括糖尿病性視網膜病變、增生性視網膜病、非增生性視網膜病及早產兒視網膜病)、黃斑水腫(包括糖尿病性黃斑水腫)、老年性黃斑變性(ARMD)、血管形成(包括角膜血管形成及新血管生成)、視網膜靜脈栓塞及各種形式之葡萄膜炎(包括虹膜炎)及角膜炎。
可為急性或慢性之致癌病症包括增生性病症，尤其癌症及癌症相關之併發症(包括骨胳併發症、惡病質及貧血)。特定癌症類別包括血液惡性病(包括白血病及淋巴瘤)及非血液惡性病(包括硬瘤癌症、肉瘤、腦膜瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、黑素瘤、胃癌及腎細胞癌)。慢性白血病可為骨髓或淋巴性的。白血病種類包括淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性/淋巴性白血病(CLL)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、慢性嗜中性白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核母細胞白血 病、急性巨核細胞白血病、前髓細胞白血病及紅白血病。淋巴瘤種類包括惡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、MALT1淋巴瘤及邊緣區淋巴瘤。非血液惡性病之種類包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、直腸癌、結腸癌、淋巴結癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、腦癌、皮膚癌、骨癌、胃癌及肌肉癌。TNFα功能之調節劑亦可用以增加TNF之有效抗癌效應之安全性(參見F.V.Hauwermeiren等人，J.Clin.Invest.,2013,123,2590-2603)。
本發明化合物可特定有益於治療類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節病、中軸型脊椎關節炎、青少年特發性關節炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、貝赫切特氏病及高安氏動脈炎(Takayasu arteritis)。
本發明亦提供包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑結合的如上文所述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之醫藥組合物。
本發明之醫藥組合物可呈適用於經口、經頰、非經腸、經鼻、局部、經眼或經直腸投與之形式或適用於藉由吸入或吹入投與之形式。
對於經口投與，醫藥組合物可呈例如錠劑、口含錠或膠囊形式，其用醫藥學上可接受之賦形劑藉由習知方法製備，該等賦形劑為諸如黏合劑(例如預膠凝化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或乙醇酸鈉)；或潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉)。錠劑可藉由此項技術中熟知之方法包覆包衣。用於經口投與之液體製劑可呈例如溶液、糖漿或懸浮液形 式，或其可呈現為乾燥產品，在使用之前用水或其他適合媒劑構成。此類液體製劑可用醫藥學上可接受之添加劑，諸如懸浮劑、乳化劑、非水性媒劑或防腐劑，藉由習知方法製備。製劑亦可按需要含有緩衝鹽、調味劑、著色劑或甜味劑。
可適當調配用於經口投與之製劑以得到活性化合物之控制釋放。
對於經頰投與，組合物可呈以習知方式調配之錠劑或口含錠之形式。
式(I)化合物可經調配用於藉由注射，例如藉由快速注射或輸注非經腸投與。用於注射之調配物可以單位劑型呈現，例如玻璃安瓿或多劑量容器，例如玻璃瓶。用於注射之組合物可呈如油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之此類形式，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定化劑、保持劑及/或分散劑。或者，活性成分可呈在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原之粉末形式。
除上述調配物以外，式(I)化合物亦可調配為儲槽式製劑。此類長期作用調配物可藉由植入或藉由肌肉內注射投與。
用於經鼻投與或藉由吸入投與，本發明化合物宜以用於加壓包裝或噴霧器之氣霧劑噴霧表現形式傳遞，其中使用適合推進劑，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體或氣體混合物。
必要時，組合物可呈現於可含有一或多個單位劑型(含有活性成分)之包裝或分配器裝置中。包裝或分配裝置可隨附投藥說明書。
對於局部投與，用於本發明中之化合物宜可調配於含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分之適合軟膏中。特定載劑包括例如礦物油、液體石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蠟及水。或者，用於本發明中之化合物可調配於含有懸浮或 溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分之適合洗劑中。特定載劑包括(例如)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。
對於經眼投與，用於本發明中之化合物宜可在有或無防腐劑之情況下調配為於pH調節之等張無菌生理食鹽水中之微粉化懸浮液，該防腐劑為諸如殺菌或殺真菌劑，例如硝酸苯汞、苯紮氯銨或乙酸氯己定。或者，對於經眼投與，化合物可調配於諸如礦脂之軟膏中。
對於經直腸投與，用於本發明中之化合物宜可調配為栓劑。此等栓劑可藉由將活性組分與適合至非刺激性賦形劑混合來製備，所述賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體並且因此將在直腸中熔融以釋放活性組分。此類物質包括例如可可脂、蜂臘及聚乙二醇。
用於本發明中預防或治療特定病況所要之化合物之數量將視所選化合物及待治療之患者之健康狀況而改變。然而，一般來說，對於經口或經頰投與，日劑量可在每公斤體重約10ng至1000mg，通常100ng至100mg，例如約0.01mg至40mg，對於非經腸投與每公斤體重約10ng至50mg，且對於經鼻投與或藉由吸入或吹入投與約0.05mg至約1000mg，例如約0.5mg至約1000mg之範圍內。
必要時，本發明化合物可與另一醫藥活性劑，例如消炎分子共同投與。
熟習此項技術者將顯而易見的是存在各種可產生本發明化合物之合成途徑。以下方法旨在說明此等合成途徑中之一些，但不應以任何方式解釋為限制本發明化合物之製造方式。
熟習此項技術者亦將顯而易見的是視式(I)化合物之子類而定合成途徑可有所改變。
以上式(I)化合物可藉由包含分子內環化或包括式(III)之中間物反應的方法來製備，
其中E、Z、R5、R6、R7、R8及R12如上文所定義；X1表示羥基、-SH、CH2-OH、-CO2H、-NHRf、-NHRg、-C(O)-NHRf、Y或-CH2-Y；Q1表示氫、羥基、鹵素、胺基、-SRi、-CO2H、-CH2-Y、-CO-Rj或-CH(OH)-CF3，Y表示適合離去基；Rf及Rg如上文所定義，Ri表示氫、甲基、-CH-C(O)-O-C2H5或-(CH2)2-C(O)-O-CH2-CH(CH2CH3)[(CH2)3CH3]；及Rj表示氫或甲基。
適當地，Y表示鹵素或(C1-6)烷基磺酸酯基。
適當地，Y表示溴或甲磺酸酯基。
適當地，Rf及Rg表示氫。
R12表示氫且-X-Q-表示-O-之式(I)化合物可藉由包含在例如氫化鈉或碳酸銀之鹼存在下式(III)之中間物分子之內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示離去基Y，例如鹵素，較佳為溴，且Q1表示羥基。
或者，R12表示氫且-X-Q-表示-O-之式(I)化合物可藉由包含在高溫下在例如無機鹼(諸如碳酸銫及碘化銅)之鹼存在下式(III)之中間物之分子內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示羥基且Q1表示 離去基Y，例如鹵素，較佳為溴。
R12表示氫且-X-Q-表示-O-C(CH-CN)-之式(I)化合物可藉由包含在氰基亞甲基三丁基磷烷存在下式(III)之中間物之分子內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示羥基且Q1表示-CO2H。
此類分子內環化宜在高溫下在例如甲苯之適合溶劑中進行。
R12表示氫且-X-Q-表示-O-C(O)-之式(I)化合物可藉由與上文針對式(I)化合物所述相同之方法，隨後用例如氫氧化鉀之鹼處理來製備，其中R12表示氫且-X-Q-表示-O-C(CH-CN)-。
或者，R12表示氫且-X-Q-表示-O-C(O)-之式(I)化合物可藉由包含在適合溶劑中在例如無機酸之酸存在下式(III)之中間物分子之內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示羥基且Q1表示-CO2H。
R12表示氫且-X-Q-表示-C(O)-O-之式(I)化合物可根據熟習此項技術者已知之方法藉由包含在亞硫醯氯存在下或者藉由使用適合偶合劑式(III)之中間物之分子內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示-CO2H且Q1表示-OH。
R12表示氫且-X-Q-表示-S-之式(I)化合物可根據與Stambuli J.等人，J.Org.Chem.,2009,74,4005-4008中所述類似之方法藉由包含在過渡金屬催化劑存在下式(III)之中間物之分子內環化的方法來製備，其中X1表示-SH且Q1表示鹵素。
或者，R12表示氫且-X-Q-表示-S-之式(I)化合物可藉由包含以下之方法來製備：在例如四氫呋喃之適合溶劑中在例如N,N-二異丙基乙胺之鹼存在下使式(III)之中間物(其中R12表示氫，X1表示-OH且Q1表示-S-(CH2)2-C(O)-O-CH2-CH(CH2CH3)[(CH2)3CH3])與甲烷磺醯氯反應，以得到對應化合物(其中X1表示甲磺酸酯基部分)，隨後與乙醇鈉溶液反應。
R12表示氫且-X-Q-表示-N(Rg)-之式(I)化合物可根據熟習此項技術 者已知之方法藉由包含在適合過渡金屬催化劑存在下式(III)之中間物分子之內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示-NHRg且Q1表示鹵素。
分子內環化宜可在高溫下在例如甲苯之適合溶劑中在乙酸鈀(II)及(+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)1,1'-聯萘存在下在例如碳酸鉀或碳酸銫之鹼存在下實現。
R12表示氫且-X-Q-表示-N(Rg)-且Rg表示氫之式(I)化合物可藉由包含式(III)之中間物之分子內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示離去基Y，例如甲磺酸酯基且Q1表示胺基。反應宜由以下實現：首先根據熟習此項技術者已知之方法用例如第三丁氧羰基之適合保護基保護Q1之胺基，隨後添加於例如二甲基甲醯胺之適合溶劑中之適合鹼(例如氫化鈉)。
或者，R12表示氫且-X-Q-表示-N(Rg)-且Rg表示-CO-(C3-7)雜環烷基之式(I)化合物可藉由包含式(III)之中間物之分子內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示-NHRg(其中Rg如上文所定義)且Q1表示鹵素。反應宜藉由在高溫下添加於例如二甲亞碸之適合溶劑中之適合鹼，例如乙酸銫及碘化亞銅來實現。R12表示氫，-X-Q-表示-N(Rg)-且Rg分別表示(C2-6)烷氧羰基、雜芳基-SO2-雜芳基或-SO2-芳基之式(I)化合物可經由與上文針對Rg表示-CO-(C3-7)雜環烷基所述類似之方法來製備。
R12表示氫或甲基，-X-Q-表示-N(Rf)-C(O)-之式(I)化合物可藉由包含在一氧化碳及過渡金屬催化劑存在下式(III)之中間物分子之內環化的方法來製備，其中R12表示氫或甲基，X1表示-NHRf且Q1表示鹵素，較佳為氯。
反應宜在例如100℃或150℃之高溫下且在高壓一氧化碳下於例如環醚(諸如1,4-二噁烷)或二甲亞碸或二甲基乙醯胺之適合溶劑中進 行。
用於以上反應之過渡金屬催化劑適當地選自二氯[雙(二環已基膦基)丙烷]鈀(II)、[雙(二苯膦基)二苯并哌喃]鈀(II)及2,2-二氯-1,1,3,3-四環己基-1λ5,3λ5鈀環己烷。
或者，可使用乙酸鈀(II)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃於適合溶劑中之溶液。
可使用六羰基鉬作為一氧化碳之替代來源進行類似反應。
此類分子內環化宜在例如無機鹼(諸如碳酸鈉)之鹼存在下或藉由使用分子篩活化進行。
或者，-X-Q-表示-N(Rf)-C(O)-之式(I)化合物可藉由包含在4-甲基嗎啉及六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亞乙基胺氧基)二甲胺基-(N-嗎啉基)碳鎓(COMU)存在下式(III)之中間物分子之內環化的方法來製備，其中X1表示-NHRf，Rf表示氫且Q1為-COOH。反應宜於乙腈中實現。
R12表示氫且-X-Q-表示-C(O)-N(Rf)-之式(I)化合物可根據熟習此項技術者已知之方法藉由包含在適合偶合劑存在下式(III)之中間物分子之內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1為-C(O)-NH(Rf)且Q1為鹵素，較佳為溴。
或者，R12表示氫，-X-Q-表示-C(O)-N(Rf)-且Rf表示氫之式(I)化合物可藉由包含式(III)之中間物之分子內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示-CO2H且Q1表示胺基。反應宜可根據熟習此項技術者已知之方法由適合偶合劑，例如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)實現。
R12表示氫且-X-Q-表示-N(Rf)-SO2-之式(I)化合物可根據與K.Bahrami,M.M.Khodaei,M.Soheilizad,J.Org.Chem.,2009,74,9287-9291所述類似之方法藉由包含在過氧化氫及亞硫醯氯存在下式(III)之 中間物之分子內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示-NHRf且Q1表示-SH。
反應宜在室溫下於適合溶劑，例如非極性溶劑(諸如乙腈)中且在例如吡啶之有機鹼存在下進行。
R12表示氫，-X-Q-表示-SO2-N(Rf)-且Rf表示氫之式(I)化合物可藉由與上文針對-X-Q-表示-N(Rf)-SO2-所述之方法由式(III)之中間物來製備，其中R12表示氫，X1表示-SH且Q1表示胺基。反應宜由首先根據熟習此項技術者已知之方法用適合保護基保護Q1之胺基來實現。
R12表示氫，-X-Q-表示-CH2-CH2-之式(I)化合物可藉由包含例如應用夫裡得凱拉夫特反應條件(Friedel Crafts reaction conditions)在聚磷酸存在下式(III)之中間物之分子內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示-CH2-CO2H且Q1表示氫。隨後根據熟習此項技術者已知之方法還原-X-Q-表示-CH2-C(O)-之所得中間物。
-X-Q-表示R12表示氫及-O-CH2-之式(I)化合物可根據熟習此項技術者已知之方法藉由包含在適合鹼存在下式(III)之中間物之分子內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示羥基且Q1表示-CH2-Y，其中Y為離去基，例如鹵素，較佳為溴。
R12表示氫且-X-Q-表示-CH2-O-之式(I)化合物可藉由包含式(III)中間物中間物之分子內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示-CH2-OH且Q1表示鹵素，較佳為溴。此反應宜根據熟習此項技術者已知之方法在適合過渡金屬催化劑，例如鈀(II)或銅(II)催化劑存在下實現。
R12表示氫且-X-Q-表示S-CH2之式(I)化合物可藉由與製備-X-Q-表示-O-CH2-之式(I)化合物之方法類似之方法以式(III)之中間物為起始物質來製備，其中R12表示氫，X1表示-SH且Q1表示-CH2-Y。
R12表示氫且-X-Q-表示-CH2-S-之式(I)化合物可根據熟習此項技 術者已知之方法藉由包含在適合鹼存在下式(III)之中間物之分子內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1為-CH2-Y，Y為適合離去基，例如鹵素且Q1表示-SH。
R12表示氫，-X-Q-表示-CH2-N(Rg)-且Rg表示氫之式(I)化合物可藉由包含式(III)之中間物之分子內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1為-CH2-Y，其中Y為適合離去基，例如甲磺酸酯基且Q1表示胺基。反應宜由以下實現：首先根據熟習此項技術者已知之方法用例如第三丁氧羰基之適合保護基保護Q1之胺基，隨後添加於例如二甲基甲醯胺之適合溶劑中之適合鹼(例如氫化鈉)。
R12表示氫，-X-Q-表示-N(Rg)-CH2-且Rg表示氫之式(I)化合物可藉由包含式(III)之中間物之分子內環化的方法來製備，其中R12表示氫，X1表示-NH(Rg)且其中Q1表示甲醯基。反應宜由以下實現：(i)於例如二氯甲烷之適合溶劑中與例如三氟乙酸之酸反應及(ii)用於例如四氫呋喃或四氫呋喃及乙醇之混合物之適合溶劑中之適當還原劑(例如聚合物負載型氰基硼氫化物或甲硼烷-二甲基硫複合物)還原由步驟(i)獲得之化合物。
R12表示氫，-X-Q-表示-N(Rg)-CH(CH3)-且Rg表示氫之式(I)化合物可根據與上文中針對-X-Q-表示-N(Rg)-CH2-之式(I)化合物所述之方法，但由Q1表示乙醯基之式(III)之中間物來製備。
R12表示氫，-X-Q-表示-N(Rg)-CH(CF3)-且Rg表示氫之式(I)化合物可根據與上文針對R12表示氫且-X-Q-表示-N(Rg)-CH2-之式(I)化合物所述類似之方法藉由在三氟乙酸及氟化氫鉀存在下於例如二甲基甲醯胺之適合溶劑中使由步驟(i)獲得之化合物與(三氟甲基)三甲基矽烷反應來製備。
R12表示氫，-X-Q-表示-N=S(O)(CH3)-之式(I)化合物可藉由涉及對應式(III)化合物之分子內環化的方法來製備，其中X1表示- NH(Rg)，Rg表示氫，且其中1表示-SCH3。反應宜由(i)添加於二氯甲烷中之溴隨後(ii)例如用對氯過苯甲酸氧化來實現。
R12表示氫，-X-Q-表示-O-CH(CF3)-之式(I)化合物可藉由涉及對應式(III)化合物之分子內環化的方法來製備其中其中X1表示-羥基且其中Q1表示-CH(OH)CF3。反應宜在例如100℃之高溫下使用於例如四氫呋喃之適合溶劑中之氰基亞甲基三丁基磷烷實現。
R12表示氫，-X-Q-表示-O-C(=CH2)-之式(I)化合物可藉由涉及對應式(III)化合物之分子內環化的方法來製備，其中X1表示鹵素，例如溴，且其中1表示-CO-Rj且Rj表示CH3。反應宜在低溫下在氫化鈉存在下於例如四氫呋喃之適合溶劑中實現。
E表示如上文所定義之(Ea)且X1表示羥基之式(III)之中間物可藉由包含式(IV)之中間物之分子內環化及去矽烷化的方法來製備，
其中Z、R1、R2、R5、R6、R7、R8及Q1如上文所定義。
反應適當地在高溫下在氯化錫(II)存在下於例如乙醇之極性溶劑中進行。
如上文所定義中間物(IV)可藉由包含以下之方法來製備：使中間物(V)，
其中Q2表示-C(O)-H且R1、R2、R5、R6、R7、R8及Q1如上文所定義；與碘化鋅及氰化三乙基矽烷在例如三乙胺之鹼存在下反應。
通常，Q2表示-C(O)-H之式(V)之中間物可由Q2表示-CO2Rh且Rh表示C1-6烷基之對應中間物，藉由用例如金屬氫化物(諸如氫化(DIBAL-H)二異丁基鋁)之習知還原劑還原來製備。
Q2表示-CO2Rh之式(V)中間物可藉由包含使式(VI)之中間物與式(VII)之中間物反應的方法獲得，
其中R1、R2、R5、R6、R7、R8、Z、Q1及Q2如上文所定義；且L1為適合離去基，例如鹵素原子，例如溴。
反應宜在高溫下在例如無機鹼(諸如碳酸鉀)之鹼存在下於例如非極性溶劑(諸如乙腈)之適合溶劑中進行。
式(VII)之中間物可藉由多步驟方法以式(VIII)之中間物為起始物質來製備，
其中R5、R6、R7、R8及Q1如上文所定義；該方法包含以下步驟：(i)在K3PO4/KHPO4存在下於例如THF之適合溶劑中使中間物(VIII)與(S)-第三丁基亞磺醯胺反應；(ii)在高溫下在過渡金屬鹽，例如氯化銅存在下使獲自步驟(i)之化合物與式L2-Z-Q2化合物(其中Z及Q2如上文所定義且L2為適合離去基，例如鹵素，諸如溴)及根據Hilpert,H.等人，Journal of Medicinal Chemistry,2013,56(10),3980-3995中所述之條件製備之活化鋅金屬粉塵反應；(iii)隨後與例如氯化氫之強無機酸反應。
R5表示鹵素，例如氯之式(VIII)之中間物可藉由包含以下之方法轉化為R5表示二氟甲氧基之對應式(VIII)之中間物：(i)在低溫下在水中與氫氧化鉀反應及(ii)在低溫下與二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯反應。
E表示如上文所定義之(Ea)且-X1表示-NH(Rg)且Rg表示氫之式(III)之中間物可藉由包含式(IVa)之中間物之還原、分子內環化及去亞磺化的方法來製備，
其中Z、R1、R2、R5、R6、R7、R8及Q1如上文所定義。
反應適當地在高溫下於例如乙醇之極性溶劑中在氯化錫(II)存在下，隨後添加例如氯化氫之強酸來進行。
或者，還原及環化可藉由涉及以下之方法進行：(i)在壓力下在溴化鋅及鉑/木炭存在下使用氫還原及(ii)在高溫下於例如乙醇之極性溶劑中添加例如氯化氫之強酸。
式(IVa)之中間物可藉由多步驟方法以對應中間物(IVb)為起始物質來製備，
其中Z、R1、R2、R5、R6、R7、R8及Q1如上文所定義，且V表示CH=CH2，該方法包含：(i)在鉀二氧離子基(二側氧基)鋨水合物及2,6-二甲基吡啶存在下使中間物(IVb)與高碘酸鈉反應，隨後添加硫代硫酸鈉，得到V表示CH=O之對應式(IVb)之中間物；(ii)在過渡金屬催化劑，例如異丙醇鈦(IV)存在下於例如二氯甲烷之適合溶劑中使V表示CH=O之式(IVb)之中間物與(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺反應得到V表示CH=N-(SO)-第三丁基之對應式(IVb)之中間物；(iii)在三氟甲磺酸鈧存在下於例如四氫呋喃之適合溶劑中與氰化鈉進一步反應，得到式(IVa)之中間物。
Z、R1、R2、R5、R6、R7、R8及Q1如上文所定義且V表示CH=CH2 之式(IVb)之中間物可藉由包含以下之方法來製備：使式(VIIa)之中間物，
其中Z、V、R5、R6、R7、R8及Q1如上文針對式(IVb)之中間物所定義，與如上文所定義之式(VI)之中間物在與針對製備式(V)之中間物所述類似之條件下反應，其中L1為鹵素，例如氟。
式(VIIa)之中間物可藉由與針對式(VII)之中間物所述類似之方法，但其中Q2經V置換來製備。
E表示如上文所定義之(Eb)或(Ec)且X1表示羥基之式(III)之中間物可由式(IIIA)之中間物來製備，
其中R5、R6、R7、R8、Z及Q1如上文所定義；其根據熟習此項技術者已知之方法藉由還原羰基部分實現。
X1表示-N H(Rf)，Rf表示氫且R12表示甲基之式(III)之中間物可使用以下序列之步驟由式(IIIA)之中間物來製備：(i)在例如50℃之適合溫度下在異丙醇鈦(IV)存在下於例如四氫呋喃之溶劑中使式(IIIA)之中間物與2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺反應； (ii)在低溫下添加溴化甲基鎂於例如二氯甲烷之適合溶劑中之溶液；(iii)在例如HCl之強酸存在下於例如1,4-二噁烷之適合溶劑中去除第三丁基亞磺醯基部分。
式(IIIA)之中間物可藉由包含在高溫下在鹼存在下於適合溶劑中式(IX)之中間物之分子內環化的方法來製備，
其中A為N或C-R2，Q3為拉電子基團，較佳為酯部分，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rh、Z及Q1如上文所定義。
式(IX)之中間物可藉由包括使式(X)之中間物與式(XI)之中間物反應之方法來製備，
其中A、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rh、Z、Q1及Q3如上文所定義；且L3為適合離去基，通常為鹵素原子，例如溴。
反應宜在高溫下於例如(C1-4)烷醇(諸如乙醇)或醚(諸如1,4-二噁烷 或二甲氧基乙烷)之適合溶劑中且在硫酸鎂存在下實現。
或者，Q3為-CO2H之式(IX)之中間物可藉由包含以下之方法來製備：使式(XII)之中間物
其中A、R1、R3、R4及Rh如上文所定義；與如上文所定義之式(VIII)之中間物根據與國際專利申請案WO 2009/156091中或藉由M.Kerr等人J.Org.Chem 2013,78,10534所述類似之方法在梅爾德倫氏酸(Meldrum's acid)存在下反應。
反應宜在例如80℃之高溫下於例如乙腈之適合溶劑中在脯胺酸及硫酸鎂存在下實現。
在其不可購得之情況下，式(VI)、(VIII)、(X)、(XI)及(XII)之起始物質可藉由與隨附實例中所述類似之方法或藉由此項技術熟知之標準方法來製備。
X1表示胺基之式(III)之中間物可由X1為羥基之式(III)之中間物藉由包含以下之方法來製備：(i)在例如0℃之低溫下用於例如四氫呋喃之適合溶劑中之二苯基磷醯基疊氮化物及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯處理，及(ii)隨後為於例如水及甲苯之混合物之適合溶劑中使用三苯基膦之氮雜維蒂希反應。
E表示如上文所定義之(Eb)或(Ec)且X1表示胺基之式(III)之中間物可由R5、R6、R7、R8、Z及Q1如上文所定義之式(IIIA)之中間物；藉由包含在例如肆乙醇化鈦之過渡金屬催化劑存在下於例如二氯甲烷之適合溶劑中使式(IIIA)之中間物與C1-6烷基亞磺醯胺(例如(R)-2-甲基丙烷 -2-亞磺醯胺)反應之方法來製備，隨後於例如四氫呋喃之適合溶劑中用例如硼氫化鈉之適合還原劑還原。
X1表示離去基Y，例如鹵素或(C1-6)烷基磺酸鹽之式(III)之中間物可根據熟習此項技術者已知之標準方法由X1為羥基之式(III)之中間物來製備。
X1表示-SH之式(III)之中間物可根據熟習此項技術者已知之標準方法由X1為羥基或離去基Y之式(III)之中間物來製備。
X1表示-CO2H之式(III)之中間物可根據熟習此項技術者已知之標準方法藉由X1表示氰基之對應式(III)之中間物之水解來製備。
X1表示氰基之式(III)之中間物可根據熟習此項技術者已知之標準方法藉由X1表示離去基Y且Y表示(C1-6)烷基磺酸鹽-之式(III)之中間物之親核取代來製備。
X1表示-CO2H之式(III)之中間物可藉由在例如BH3之適合還原劑存在下X1表示-CO2H之對應式(III)之中間物之還原來製備。
X1表示-CH2-Y之式(III)之中間物可根據與上文針對X1表示離去基Y，例如鹵素或(C1-6)烷基磺酸鹽之式(III)之中間物所述類似之方法由X1表示-CH2OH之式(III)之中間物來製備。
X1表示-NH(Rg)且Rg表示-CO-(C3-7)雜環烷基之式(III)之中間物可藉由在例如N,N-二異丙基乙胺之鹼及例如HATU(N-[(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-乙基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物)之偶合劑存在下於例如二甲基甲醯胺之適合溶劑中使X1表示-NH2之式(III)化合物與(C3-7)雜環烷基-COOH反應來製備。
Q1表示甲醯基之式(III)之中間物可由Q1表示鹵素，例如溴之式(III)之中間物藉由涉及以下之方法來製備：(i)在鹼及過渡金屬催化劑存在下與乙烯基氟硼酸鉀反應及(ii)在例如0℃之適合溫度下在例如環醚(諸如1,4-二噁烷)之適合溶劑存在下與高碘酸鈉及四氧化鋨反應。
適合鹼包括無機鹼，諸如碳酸銫且適合過渡金屬催化劑包括1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物。
Q1表示乙醯基之式(III)之中間物可由Q1表示鹵素，例如溴之式(III)之中間物藉由涉及以下之方法來製備：(i)在高溫下在二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)存在下於例如甲苯之適合溶劑中與三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫反應，及(ii)與例如對甲苯磺酸之酸反應。
Q1表示-S-(CH2)-(CH2)-C(O)-O-CH2-CH(CH2CH3)[(CH2)3CH3]之式(III)之中間物可在高溫下在例如三(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃之適合過渡金屬催化劑存在下於例如1,4-二噁烷之適合溶劑中由Q1表示鹵素，例如溴之式(III)之中間物藉由涉及與3-巰基丙酸酸-2-乙基酯反應的方法來製備。
類似地，Q1表示-S-CH2-C(O)-O-C2H5[(CH2)3CH3]之式(III)之中間物可由Q1表示鹵素，例如溴之式(III)之中間物藉由涉及以下之方法來製備：在高溫下在適合過渡金屬催化劑，例如三(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃存在下於例如1,4-二噁烷之適合溶劑中與硫乙酸乙酯反應。
Q1表示-S-CH3之式(III)之中間物可由Q1表示鹵素，例如溴之式(III)之中間物藉由涉及在高溫下於例如二甲亞碸之適合溶劑中用硫代甲醇鈉處理之方法來製備。
Q1表示-CH(OH)-CF3之式(III)之中間物可由Q1表示-C(O)-H之式(III)之中間物藉由涉及在低溫下於例如四氫呋喃之適合溶劑中與氟化四丁基銨，隨後(三氟甲基)三甲基矽烷反應的方法來製備。
應瞭解任何最初獲自以上方法之式(I)化合物適當時均可隨後藉由此項技術已知之技術加工成另一式(I)化合物。
作為上文所述方法之替代方案，-X-Q-表示-O-CH2-之式(I)化合物可藉由涉及根據Sakai等人，J.Org.Chem.2007,72,5920-5922中所述 之方法進行之-X-Q-表示-O-C(O)-之式(I)化合物之還原的方法來製備。
-X-Q-表示-N(Rg)-CH2-之式(I)化合物可以類似方式由-X-Q-表示-N(Rf)-CO-之式(I)化合物或在用於還原內醯胺之熟習此項技術者已知之任何其他條件下來製備。
-X-Q-表示-S-、-CH2-S-或-S-CH2-之式(I)化合物可根據熟習此項技術者已知之方法藉由進行氧化轉化為-X-Q-分別表示-SO-或-SO2-；-CH2-SO-或-CH2-SO2-；-SO-CH2-或-SO2-CH2-之式(I)化合物。
X-Q-表示-SO-、-CH2-SO-或-SO-CH2-之式(I)化合物可藉由與Okamura,H.等人，Organic Letters,2004,6(8),1305-1307中所述類似之方法轉化為-X-Q-分別表示-S(O)(NH)-、-CH2-S(O)(NH)-或-S(O)(NH)-CH2-之式(I)化合物。
-X-Q-表示-S-之式(I)化合物可藉由涉及在氰胺存在下與二乙酸碘苯反應之方法轉化為-X-Q-表示-S(=N-CN)-之式(I)化合物。反應宜在例如0℃之低溫下於乙腈中實現。
-X-Q-表示-N(Rf)-C(O)-之式(I)化合物可根據熟習此項技術者已知之方法藉由用勞森試劑(Lawesson's reagent)處理轉化為-X-Q-表示-N(Rf)-C(S)-之對應式(I)化合物。
-X-Q-表示-NH-之式(I)化合物可藉由於例如二氯甲烷之適合溶劑中與氯乙醯氯反應進一步轉化為-X-Q-表示-N(Rg)-，其中Rg為視情況經取代之-CO-(C1-6)烷基之式(I)化合物。隨後可根據與隨附實例中所述類似之方法藉由用適合鹼處理將取代基引入到(C1-6)烷基部分上。
Rf或Rg表示氫之式(I)化合物或式(III)之中間物可進一步轉化為Rf或Rg表示視情況經取代之C1-6烷基或其氘化等效物之對應式(I)化合物或式(III)之中間物，藉由在例如碳酸銫或雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(KHMDS)之鹼存在下於例如二甲基甲醯胺或THF之適合溶劑中與對應 視情況經取代之C1-6烷基鹵化物或氘化等效物(例如C1-6烷基碘或其氘化等效物)反應。
Rf或Rg表示氫之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由在例如吡啶之鹼存在下於例如二氯甲烷之適合溶劑中與乙酸酐反應進一步轉化為Rf或Rg表示乙醯基之對應式(I)化合物或式(III)之中間物。
Rf或Rg表示氫之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由於例如2,2,2-三氟乙醇之適合溶劑中與甲醛反應，隨後與例如硼氫化鈉之適合還原劑反應進一步轉化為Rf或Rg表示甲基之對應式(I)化合物或式(III)之中間物。
Rf或Rg表示氫之式(I)化合物或式(III)之中間物可進一步藉由在例如N,N-二異丙基乙胺或三乙胺之適合鹼存在下於例如二氯甲烷之適合溶劑中用例如甲烷磺醯氯之適當(C1-6)烷基磺醯基鹵化物處理轉化為Rf或Rg表示(C1-6)烷基-磺醯基之對應式(I)化合物或式(III)之中間物。
含有羥基之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由在例如氫化鈉或氧化銀之鹼存在下用適當烷基鹵化物處理來烷基化。
含有羥基之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由用三氟化二乙基胺基硫(DAST)或三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(BAST)處理轉化為對應經氟取代之化合物。含有羥基之式(I)化合物可經由兩步程序轉化為對應經二氟取代之化合物，該程序包含：(i)用例如二氧化錳之氧化劑處理；及(ii)用DAST處理由此獲得之含羰基化合物。
含有N-H部分之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由通常在高溫下，於諸如乙腈之有機溶劑中；或在環境溫度下，在例如氫氧化鉀之鹼存在下，於例如THF之適合溶劑中，在溴化四丁銨存在下；或在高溫下，在例如氫化鈉之鹼存在下，在有或無碘酸四丁基銨下，於例如THF之適合溶劑中；或在高溫下，在諸如碳酸鉀或碳酸銫之鹼金屬碳酸鹽存在下，於例如偶極非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)之適 合溶劑中用適當烷基鹵化物處理來烷基化。含有N-H部分之式(I)化合物可藉由在例如三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑存在下用甲醛處理來甲基化。
含有N-H部分之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由通常在環境溫度下在例如有機鹼(諸如三乙胺)之鹼存在下用例如乙醯氯之適當酸氯化物或用例如乙酸酐之適當羧酸酐處理來醯化。
含有N-H部分之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由通常在環境溫度下在例如有機鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙基-胺)之鹼存在下用例如甲烷磺醯氯之適當C1-6烷基磺醯氯或用例如甲磺酸酐之適當C1-6烷基磺酸酐處理轉化為氮原子經C1-6烷基-磺醯基(例如甲磺醯基)取代之對應化合物。
含有N-H部分之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由在例如碳酸鉀之鹼存在下於例如N,N'-二甲基甲醯胺之適合溶劑中用對應C1-6烷氧基-羰基鹵化物處理轉化為氮原子經C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧羰基)取代之對應化合物。
經胺基(-NH2)取代之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由在例如N,N-二異丙基乙胺之適合鹼存在下於例如二氯甲烷之適合溶劑中用例如C1-6烷基磺醯氯(諸如甲烷磺醯氯)之適當C1-6烷基磺醯基鹵化物處理轉化為經C1-6烷基磺醯基胺基(例如甲磺醯基-胺基)或雙[(C1-6)烷基磺醯基]胺基(例如雙(甲磺醯基)胺基)取代之對應化合物。
類似地，經胺基取代之式(I)化合物或式(III)之中間物可分別由對應(C3-7)環烷基-磺醯基鹵化物、(C3-7)雜環烷基-磺醯基鹵化物、芳基-磺醯基-鹵化物或雜芳基-磺醯基鹵化物轉化為經NH-SO2-(C3-7)雜烷基、NH-SO2-(C3-7)雜環烷基、NH-SO2-芳基或NH-SO2-雜芳基取代之對應式(I)化合物或式(III)之中間物。
類似地，經羥基(-OH)取代之式(I)化合物可藉由用例如C1-6烷基 磺醯氯(諸如甲烷磺醯氯)之適當C1-6烷基-磺醯基鹵化物處理轉化為經C1-6烷基-磺醯氧基(例如甲磺醯氧基)取代之對應化合物。
經胺基(-NH2)取代之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由在高溫下在例如碳酸鉀之適合鹼存在下於例如二甲基甲醯胺之適合溶劑中用(溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷處理轉化為經(第三丁基)(二甲基)矽烷氧基乙基-NH-取代之對應化合物。
含有部分-S-之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由用3-氯過氧基-苯甲酸處理轉化為含有部分-S(O)-之對應化合物。同樣地，含有部分-S(O)-之式(I)化合物可藉由用3-氯過氧苯甲酸處理轉化為含有部分-S(O)2-之對應化合物。或者，含有部分-S-之式(I)化合物可藉由用Oxone®(過氧硫酸鉀)處理轉化為含有部分-S(O)2-之對應化合物。
含有芳族氮原子之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由用3-氯過氧基-苯甲酸處理轉化為對應N-氧化物衍生物。
含有羰基之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由於例如THF之適合溶劑中用例如三第二丁基硼氫化鋰或硼氫化鈉之適合硼氫化物處理轉化為對應醇。R1表示鹵素，例如溴之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由用由有機二醇(例如頻哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇)形成之經適當取代之芳基或雜芳基硼酸或其環狀酯處理轉化為R1表示視情況經取代之芳基或雜芳基部分之對應化合物。反應通常在高溫下在例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)或雙[3-(二苯基磷烷基)環戊二烯并-2,4-二烯-1-基]鐵-二氯鈀-二氯甲烷錯合物之過渡金屬催化劑及例如無機鹼(諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫或磷酸鉀)之鹼存在下於例如1,4-二噁烷或1,4-二噁烷及水之混合物之適合溶劑中實現。
或者，R1表示鹵素，例如溴之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由在例如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及四氟硼酸三環己基鏻之過渡金屬 催化劑存在下，在例如磷酸鉀之鹼存在下，於例如環醚(諸如1,4-二噁烷)之適合溶劑中用經適當取代之芳基或雜芳基硼酸處理轉化為R1表示視情況經取代之芳基或雜芳基部分之對應化合物。反應宜在高溫下實現且可使用微波技術。R1表示2-側氧基-(1H)-吡啶基之式(I)化合物可藉由在例如160℃之高溫下用吡啶鹽酸鹽處理R1表示2-甲氧基-吡啶基之對應式(I)化合物獲得。
R1表示酯部分之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由在過渡金屬催化劑(通常為雙(二環已基膦基)丙烷]鈀(II))存在下使R1為鹵素，例如氯之對應式(I)化合物或式(III)之中間物與例如碳酸鈉之鹼及對應醇部分反應獲得。
R1表示氰基之式(I)化合物或式(III)之中間物可藉由在例如肆(三苯基膦)鈀之過渡金屬催化劑存在下於例如N,N-二甲基甲醯胺之適合溶劑中使R1為鹵素，例如氯之對應式(I)化合物或式(III)之中間物與氰化鋅反應獲得。反應宜在例如180℃之高溫下使用微波技術實現。
一般來說，含有-C=C-官能基之式(I)化合物可藉由在氫氣氛圍下，視情況在例如鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉)之鹼存在下催化氫化，通常藉由用氫化催化劑，例如鈀/木炭處理轉化為含有-CH-CH-官能基之對應化合物。
含有酯部分，例如C2-6烷氧羰基(諸如甲氧羰基或乙氧羰基)之式(I)化合物可藉由用例如無機酸(諸如鹽酸)之酸處理轉化為含有羧基(-CO2H)部分之對應化合物。
或者，含有酯部分，例如C2-6烷氧羰基(諸如甲氧羰基或乙氧羰基)之式(I)化合物可藉由用例如選自氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物之鹼；或諸如甲醇鈉或乙醇鈉之有機鹼處理轉化為含有羧基(-CO2H)部分之對應化合物。
含有羧基(-CO2H)部分之式(I)化合物可藉由在諸如1-乙基-3-(3-二 甲基-胺丙基)碳化二亞胺之冷凝劑存在下用適當胺處理轉化為含有醯胺部分之對應化合物。
含有羰基(C=O)部分之式(I)化合物可藉由用溴化甲基鎂處理轉化為含有-C(CH3)(OH)-部分之對應化合物。類似地，含有羰基(C=O)部分之式(I)化合物可藉由用(三氟甲基)三甲基矽烷及氟化銫處理轉化為含有-C(CF3)(OH)-部分之對應化合物。含有羰基(C=O)部分之式(I)化合物可藉由用硝基甲烷處理轉化為含有-C(CH2NO2)(OH)-部分之對應化合物。
含有羥基甲基部分之式(I)化合物可藉由用諸如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)之氧化劑處理轉化為含有甲醯基(-CHO)之對應化合物。含有羥基甲基部分之式(I)化合物可藉由用諸如高釕酸四丙銨之氧化劑處理轉化為含有羧基部分之對應化合物。
含有芳基或雜芳基部分之式(I)化合物可根據熟習此項技術者已知之方法藉由於例如二甲基甲醯胺之適合溶劑中分別與N-氯丁二醯亞胺或N-溴丁二醯亞胺反應轉化為含有芳基或雜芳基部分之對應化合物，其中氫原子已經氯或溴取代基取代。
含有帶有二氟甲氧基之芳基部分之式(I)化合物可藉由在低溫下於例如THF之適合溶劑中與雙(三甲基甲矽烷基)胺基鈉反應轉化為含有芳基部分之對應化合物，其中二氟甲氧基已經羥基取代。
含有芳基或雜芳基部分之式(I)化合物可根據與McMillan等人Nature,2011,480,224所述類似之條件藉由分別與(i)三氟乙酸於例如乙腈之適合溶劑中反應，(ii)依序添加三氟甲烷磺醯氯、六氟磷酸[4,4'-雙(第三丁基)-2,2'-聯吡啶]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(III)轉化為含有芳基或雜芳基部分之對應化合物，其中氫原子已經三氟甲基取代基取代。
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，尤其如上文所定義 之式(IB)、(IC)或(ID)之化合物，其中R1表示選自以下之經取代之雜芳基：由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)及(v)表示之基團及由式(ia)、(ib)、(iia)、(iiia)、(iva)、(va)及(vb)表示之其各別對應鹽：
其中星號(*)表示R1與分子其餘部分之連接點；W及R10如上文所定義； R11表示C1-6烷基；M1表示單價陽離子；及M2表示二價陽離子。
在此實施例之第一態樣中，本發明係關於R1為例如由式(i)之基團表示之經磷酸酯基-C1-6烷基取代之雜芳基或分別藉由式(ia)或(ib)之基團表示之其鹽的式(I)化合物。
在此實施例之第二態樣中，本發明係關於R1為例如由式(ii)之基團表示之經C1-6烷基磷酸酯基-C1-6烷基取代之雜芳基或由式(iia)表示之其鹽的式(I)化合物。
在此實施例之第三態樣中，本發明係關於R1為例如如由式(iii)之基團表示之經硫酸酯基-C1-6烷基取代之雜芳基或由式(iiia)表示之其鹽的式(I)化合物。
在此實施例之第四態樣中，本發明係關於R1為例如如由式(iv)之基團表示之經羧基-(C1-6)烷基-羰氧基-C1-6烷基取代之雜芳基或由式(iva)表示之其鹽的式(I)化合物。
在此實施例之第五態樣中，本發明係關於R1為例如如由式(v)之基團表示之經磷酸酯基-甲氧基-C1-6烷基取代之雜芳基或分別由式(va)或(vb)之基團表示之其鹽的式(I)化合物。
本發明之單價陽離子M1之典型實例包括鹼金屬陽離子或由式+NH(Rk)3表示之陽離子，其中Rk表示氫或C1-6烷基。
適當地，R11表示乙基。
在第一實施例中，M1表示Na+。在第二實施例中，M1表示K+。在第三實施例中，M1表示+NH4。在第四實施例中，M1表示+NH(C1-6烷基)3。在此實施例之一特定態樣中，M1表示+NH(CH2CH3)3。
適當地，M1表示Na+。
本發明之二價陽離子M2之典型實例包括鹼土金屬陽離子。
適當地，M2表示Ca2+。
在此實施例之一特定態樣中，本發明係關於式(I)化合物，尤其如上文所定義之式(IB)、(IC)或(ID)之化合物，其中R1表示選自由式(i)、(iii)、(iv)表示之基團及式(iiia)、(va)及(vb)之其各別鹽之經取代之雜芳基。
R1為例如如由式(i)表示之經磷酸酯基-C1-6烷基取代之雜芳基的式(I)化合物可根據與S.P.Green等人Organic Process Research & Development,2002,6,109-112所述類似之方法由R1經羥基-C1-6烷基取代之對應式(I)化合物藉由以下來製備：i)於例如二氯甲烷之適合溶劑中用二苯甲基N,N-二異丙基亞磷醯胺處理，隨後在低溫下用過氧化氫處理及ii)隨後在壓力下，在例如鈀/木炭之適合催化劑存在下例如使用氫氣氫解。R1為例如如由以上式(ia)或式(ib)表示之經磷酸酯基-C1-6烷基之鹽取代之雜芳基(其中M1及M2獨立地為鹼金屬陽離子或鹼土金屬陽離子)的式(I)化合物可藉由在適合鹼金屬鹼或鹼土金屬鹼存在下進行上述氫解步驟(ii)來製備。R1為例如如由式(ii)表示之經C1-6烷基磷酸酯基-C1-6烷基取代之雜芳基的式(I)化合物可根據與Nam,N-H.等人Bio-org.Med Chem.,2004,12,6255或Bennani,L.等人 國際專利申請案WO 2012/177707 A1中所述類似之方法由R1經羥基-C1-6烷基取代之對應式(I)化合物藉由以下來製備：i)首選在二異丙基乙胺存在下於例如二氯甲烷之適合溶劑中使氰基乙基亞磷醯胺與式R11-OH化合物反應，ii)在例如二氯甲烷之適合溶劑存在下添加R1經羥基-C1-6烷基取代之式(I)化合物，(iii)隨後氧化且隨後用適合鹼處理。
R1為例如如由以上式(iii)表示之經硫酸酯基-C1-6烷基取代之雜芳基的式(I)化合物可根據與E.Lacko等人Current Medicinal Chemistry,2012,19,4699所述類似之方法藉由用吡啶：三氧化硫複合物處理，或者根據與C.Guo等人 國際專利申請案WO 2004/087720 A1所述類似之 方法藉由在三乙胺存在下用氯磺酸處理R1經羥基-C1-6烷基取代之對應式(I)化合物來製備。
R1為例如如由式(iv)之基團表示之經羧基(C1-6)烷基-羰氧基C1-6烷基取代之雜芳基的式(I)化合物可根據與C.Liu等人，Molecular Pharmaceutics,2014,57,7509或W.N.Washburn等人J.Med.Chem,2014,57,7509所述類似之方法藉由在高溫下在二甲胺基吡啶存在下於例如吡啶之適合溶劑中使R1經羥基-C1-6烷基取代之對應式(I)化合物與例如丁二酸酐之適當酸酐反應來製備。
R1為例如如由式(v)之基團表示之經磷酸酯基-甲氧基-C1-6烷基取代之雜芳基的式(I)化合物可根據與國際專利申請案WO 2012/135082 A1所述類似之方法藉由在高溫下於例如二甲氧基乙烷之適合溶劑中使R1經羥基-C1-6烷基取代之對應式(I)化合物與例如氫化鈉之適合鹼反應，隨後添加氯甲基二第三丁基-磷酸酯，及隨後脫烷基來製備。
可因以上氫解步驟(ii)分離之R1為例如如由式(i)表示之經磷酸酯基-C1-6烷基取代之雜芳基的式(I)化合物可根據熟習此項技術者已知之方法藉由於適合溶劑中用對應鹼，亦即分別鹼金屬鹼或式N(Rk)3之對應鹼或鹼土金屬鹼處理轉化為R1為例如如由式(ia)表示之經磷酸酯基-C1-6烷基之鹽取代之雜芳基的對應式(I)化合物，其中M1表示鹼金屬陽離子或式+NH(Rk)3之陽離子，或可轉化為R1為例如如由式(ib)表示之經磷酸酯基-C1-6烷基之鹽取代之雜芳基的對應式(I)化合物，其中M2表示鹼土金屬陽離子。適合鹼金屬鹼包括氫氧化鈉及氫氧化鉀。
適合鹼土金屬鹼包括氫氧化鈣。
式N(Rk)3之適合鹼包括氨(NH3)及三乙胺。
R1為例如如由式(ii)之基團表示之獨立地經C1-6烷基磷酸酯基-C1-6烷基，或由例如如由式(iii)之基團表示之經硫酸酯基-C1-6烷基，或由例如如由式(iv)之基團表示之經羧基(C1-6)烷基-羰氧基-C1-6烷基，或由 例如如由式(v)之基團表示之經磷酸酯基-甲氧基-C1-6烷基取代之雜芳基的式(I)化合物可根據與上文針對R1為經磷酸酯基-C1-6烷基取代之雜芳基的式(I)化合物所述類似之方法轉化為由式(iia)、(iiia)、(iva)、(va)及(vb)表示之其各別對應鹽。
R1為如上文所定義之選自由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)及(v)表示之基團及式(ia)、(ih)、(iia)、(iiia)、(iva)、(va)之其各別鹽之經取代之雜芳基的本發明化合物之說明性實例包括以下化合物：
在產物混合物獲自上述任一製備本發明化合物之方法之情況下，需要產物可在適當階段藉由諸如製備型HPLC；或管柱層析之習知方法利用例如二氧化矽及/或氧化鋁以及適當溶劑系統自其分離。
在上述製備本發明化合物之方法產生立體異構體之混合物之情況下，此等異構體可藉由習知技術分離。詳言之，在所需獲得式(I)化合物之特定對映異構體之情況下，此對映異構體可使用任何適合之習知解析對映異構體程序由對映異構體之對應混合物製造。因此，例如非對映異構衍生物，例如鹽可由式(I)之對映異構體(例如外消旋體)及適當對掌性化合物(例如對掌性鹼)之混合物反應製造。非對映異構體接著可藉由任何適宜方式分離，例如藉由結晶，且在非對映異構體為 鹽之情況下例如藉由用酸處理回收所需對映異構體。在另一解析方法中，式(I)之外消旋體可使用對掌性HPLC分離。此外，必要時，特定對映異構體可藉由在上述方法中之一者中使用適當對掌性中間物獲得。或者，特定對映異構體可藉由進行對映異構體特異性酶促生物轉化，例如使用酯酶之酯水解，接著由未反應酯對映體純化僅對映異構純之水解之酸而獲得。在需要獲得本發明之特定幾何異構體之情況下，層析、再結晶及其他習知分離程序亦可用於中間物或最終產物。或者，非所需對映異構體可根據熟習此項技術者已知之方法或根據隨附實例中所述之方法在酸或鹼存在下外消旋化為所需對映異構體。
在任何以上合成序列期間，可能必需及/或需要保護任何有關分子上之敏感性或反應性基團。此可藉助於習知保護基團實現，諸如以下文獻中所述之彼等基團：Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie編，Plenum Press,1973；及T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons，第3版，1999。可在任何適宜後續階段利用此項技術已知之方法移除保護基。
本發明化合物強力中和稱為HEK-BlueTMCD40L之市售HEK-293衍生之報導體細胞株中TNFα之活性。此為在與五個NF-κB結合位點稠合之IFNβ最小啟動子控制下表現SEAP(分泌胚胎鹼性磷酸酶)之穩定HEK-293轉染細胞株。藉由此等細胞分泌SEAP藉由TNFα以濃度依賴性方式得以刺激。當在本文中亦稱為報導體基因分析之HEK-293生物測定中測試時，本發明化合物之IC50值呈現為50μM或小於50μM，一般20μM或小於20μM，通常5μM或小於5μM，通常1μM或小於1μM，適當地500nM或小於500nM，理想地100nM或小於100nM，且較佳25nM或小於25nM(熟習此項技術者將瞭解較低IC50數字表示化合物更具活性)。
當在本文所述之螢光偏振分析中測試時，某些本發明化合物強 力抑制螢光結合物與TNFα之結合。實際上，當在彼分析中測試時，本發明化合物之IC50值呈現為50μM或小於50μM，一般20μM或小於20μM，通常5μM或小於5μM，通常1μM或小於1μM，適當地500nM或小於500nM，理想地100nM或小於100nM，且較佳25nM或小於25nM(如前所述，熟習此項技術者將瞭解較低IC50數字表示化合物更具活性)。
實例化合物已在下文所述分析中之一或兩者中加以測試。
螢光偏振分析
製備化合物(A)
下文中稱為「化合物(A)」之1-(2,5-二甲基苄基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-(吡啶-4-基-甲基)-1H-苯并咪唑可藉由WO 2013/186229之實例499中所述之程序；或藉由與其類似之程序來製備。
製備螢光結合物
將化合物(A)(27.02mg，0.0538mmol)溶解於DMSO(2mL)中。將5(-6)羧基-螢光素丁二醯亞胺基酯(24.16mg，0.0510mmol)(Invitrogen目錄號：C1311)溶解於DMSO(1mL)中得到亮黃色溶液。在室溫下混合兩種溶液，混合物變為紅色。在室溫下攪拌混合物。混合後不久，移除20μL等分試樣且稀釋於AcOH：H2O之80：20混合物中以經1200RR-6140 LC-MS系統進行LC-MS分析。層析圖顯示滯留時間為1.42及1.50分鐘之兩個緊密溶離峰，兩者具有質量(M+H)+=860.8 amu，與由經5-及6-經取代之羧基螢光素基團形成之兩種產物對應。滯留時間2.21分鐘之另一峰之質量為(M+H)+=502.8 amu，與化合物(A)對應。為觀察到未反應5(-6)羧基螢光素丁二醯亞胺基酯之峰。三個信號之峰面積為22.0%、39.6%及31.4%，表明在彼時間點61.6%轉化為所需螢光結合物之兩種異構體。再在若干小時之後萃取20μL等分試樣，接著在隔夜攪拌之後，如前所述稀釋且經歷LC-MS 分析。確定此等時間點之轉化百分比分別為79.8%及88.6%。經UV引導之製備型HPLC系統純化混合物。將彙集之經純化溶離份凍乾以移除過量溶劑。在冷凍乾燥之後，回收橙色固體(23.3mg)，相當於0.027mmol螢光結合物，與反應及製備型HPLC純化之53%之總產率對應。
抑制螢光結合物與TNFα之結合
藉由在環境溫度下於20mM Tris、150mM NaCl、0.05%Tween 20中用TNFα預培育60分鐘，之後添加螢光結合物且再在環境溫度下培育20小時，於最終分析濃度為5%之DMSO中以25μM起始，在10個濃度下測試化合物。TNFα及螢光結合物之最終濃度分別為於25μL之總分析體積中之10nM及10nM。經能夠檢測螢光偏振之盤讀取器(例如Analyst HT盤讀取器；或Envision盤讀取器)讀取盤。使用ActivityBase中之XLfitTM(4參數對數模型)計算IC50值。
當在螢光偏振分析中進行測試時，發現隨附實例之化合物之IC50值呈現為50μM或更佳。
當於螢光偏振分析中測試時，隨附實例之化合物之IC50值呈現為一般在約0.01nM至約50μM之範圍內，通常在約0.01nM至約20μM之範圍內，通常在約0.01nM至約5μM之範圍內，適當地在約0.01nM至約1μM之範圍內，理想地在約0.01nM至約500nM之範圍內，適當地在約0.01nM至約100nM之範圍內，且較佳在約0.01nM至約25nM之範圍內。
報導體基因分析
抑制TNFα誘發之NF-κB活化
藉由TNFα刺激HEK-293細胞致使NF-κB路徑活化。用以確定TNFα活性之報導體細胞株購自InvivoGen。HEK-BlueTM CD40L為在與五個NF-κB結合位點稠合之IFNβ最小啟動子控制下表現SEAP(分泌胚 胎鹼性磷酸酶)之穩定HEK-293轉染細胞株。藉由此等細胞分泌SEAP藉由TNFα以濃度依賴性方式得以刺激，其中人類TNFα之EC50為0.5ng/mL。由10mM DMSO儲備液稀釋化合物(最終分析濃度0.3% DMSO)，產生10點3倍連續稀釋曲線(例如30,000nM至2nM最終濃度)。用TNFα預培育經稀釋化合物60分鐘，之後添加至384孔微量滴定盤中且培育18h。分析盤中之最終TNFα濃度為0.5ng/mL。使用比色基板QUANTI-BlueTM或HEK-BlueTM偵測介質(InvivoGen)於清液層中確定SEAP活性。化合物稀釋液之抑制百分比經計算在DMSO對照且最大抑制(藉由過量對照化合物)與使用ActivityBase中之XLfitTM(4參數對數模型)計算之IC50值之間。
當在報導體基因分析中測試時，發現隨附實例之化合物之IC50值均呈現為50μM或更佳。
當於報導體基因分析中測試時，隨附實例之化合物之IC50值呈現為一般在約0.01nM至約50μM之範圍內，通常在約0.01nM至約20μM之範圍內，通常在約0.01nM至約5μM之範圍內，通常在約0.01nM至約1μM之範圍內，適當地在約0.01nM至約500nM之範圍內，理想地在約0.01nM至約100nM之範圍內，且適當地在約0.01nM至約25nM之範圍內。
以下實例說明本發明化合物之製備。
實例 縮寫
二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(III)
分析條件
所有NMR均在300MHz或400MHz下獲得。
涉及空氣敏感或濕敏試劑之所有反應在氮氣氛圍下使用無水溶劑及玻璃器皿進行。
所有化合物LCMS數據藉由使用以下方法確定：
方法1：用於中間物1至7及15至17.
Shimadzu 2010-YMC Triart C18，4.6×50mm，3μm管柱
流動相A：10mM甲酸銨+0.1%氨+水
流動相B：5%流動相A+95% MeCN+0.1%氨
梯度程式(流動速率1.4mL/min，管柱溫度40℃)：
方法2：用於中間物8及18
Shimadzu 2010-X-bridge C18 Waters 2.1×20mm，2.5μm管柱
流動相A：10mM甲酸銨+0.1%氨+水
流動相B：5%流動相A+95% MeCN+0.1%氨
梯度程式(流動速率1.0mL/min，管柱溫度40℃)：
方法3：用於鹼性條件下進行之所有分析型LCMS：LCMS鹼性：
使用QDA Waters簡單四極質譜儀進行LC-MS分析。
此光譜儀裝備有ESI來源及具有二極體陣列檢測器(210至400nm)之UPLC Acquity Classic。
在全MS掃描中酸性溶離下之正模式中由m/z 50至1000獲取數據。
在45℃下經用於鹼性溶離之Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm(2.1×50mm)管柱進行逆相分離
如下進行梯度溶離：
H2O/ACN/甲酸銨(95/5/63mg/l)+50μl NH4OH(溶劑A)
ACN/H2O/甲酸銨(95/5/63mg/l)+50μl NH4OH(溶劑B)。
酸性梯度程式：
HPLC流動速率：0.6ml/min至0.7ml/min， 注射體積：1μl
MS中之全流。
方法4：用於酸性條件下進行之所有分析型LCMS：LCMS酸性：
使用QDA Waters簡單四極質譜儀進行LC-MS分析。
此光譜儀裝備有ESI來源及具有二極體陣列檢測器(210至400nm)之UPLC Acquity Hclass。
在全MS掃描中酸性溶離下之正模式中由m/z 50至1000獲取數據。在45℃下經用於酸性溶離之Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1×50mm)管柱進行逆相分離
如下進行梯度溶離：
水(溶劑A)
乙腈(溶劑B)
水/乙腈/甲酸0.5%(溶劑C)
酸性梯度程式：
HPLC流動速率：0.6ml/min至0.7ml/min，注射體積：1μl
MS中之全流。
方法5：用於所有實例：
Waters Acquity-SQD，Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm,1.7μm
流動相A：10mM甲酸銨+0.1%氨
流動相B：95% MeCN+5% H2O+0.1%氨
梯度程式(流動速率1.0mL/min，管柱溫度40℃)：
熟習此項技術者顯而易見若使用不同分析型條件，則可獲得LCMS之不同滯留時間(RT)。
其他分析型HPLC方法
方法6
管柱：Waters Atlantis dC18(2.1×100mm,3μm管柱)
流動速率：0.6mL/min
溶劑A：0.1%甲酸/水
溶劑B：0.1%甲酸/乙腈
注射體積：3μL
管柱溫度：40℃
UV偵測波長：215nm
溶離劑：0至5分鐘，恆定梯度95%溶劑A+5%溶劑B至100%溶劑B；5至5.4分鐘，100%溶劑B；5.4至5.42分鐘，恆定梯度100%溶劑B至95%溶劑A+5%溶劑B；5.42至7.00分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B。
方法7
管柱：Waters Atlantis dC18(2.1×30mm,3μm管柱)
流速：1ml/min
溶劑A：0.1%甲酸/水
溶劑B：0.1%甲酸/乙腈
注射體積：3μL
UV偵測波長：215nm
溶離劑：0至1.5分鐘，恆定梯度95%溶劑A+5%溶劑B至100%溶劑B；1.5至1.6分鐘，100%溶劑B；1.60至1.61分鐘，恆定梯度100%溶劑B至95%溶劑A+5%溶劑B；1.61至2.00分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B。
方法8
管柱：Phenomenex Gemini C18(2.0mm×100mm,3μm管柱)
流動速率：0.5mL/min
溶劑A：2mM碳酸氫銨/水
溶劑B：乙腈
注射體積：3μL
管柱溫度：50℃
UV偵測波長：215nM
溶離劑：0至5.5分鐘，恆定梯度95%溶劑A+5%溶劑B至100%溶劑B；5.5至5.9分鐘，100%溶劑B；5.90至5.92分鐘，恆定梯度100%溶劑B至95%溶劑A+5%溶劑B。
方法9
管柱：Phenomenex Gemini C18(2.0mm×50mm,3μm管柱)
流動速率：1.0mL/min
溶劑A：2mM碳酸氫銨/水
溶劑B：乙腈
注射體積：3μL
管柱溫度：60℃
UV偵測波長：215nM
溶離劑：0至1.8分鐘，恆定梯度99%溶劑A+1%溶劑B至100%溶 劑B；1.8至2.1分鐘，100%溶劑B；2.1至2.3分鐘，恆定梯度100%溶劑B至99%溶劑A+1%溶劑B。
方法10
管柱：Waters XSelect(C18，50×2.1mm，3.5μ)
流量：0.8ml/min，管柱溫度；35℃
溶離劑A：含0.1%甲酸之乙腈
溶離劑B：含0.1%甲酸之水
線性梯度：t=0min 5% A，t=3.5min 98% A，t=6min 98% A
偵測：DAD(220-320nm)
偵測：MSD(ESI +/-)質量範圍：100-800
方法11
管柱：Waters XSelect(C18，30×2.1mm，3.5μ)
流量：1.0ml/min，管柱溫度；35℃
溶離劑A：含0.1%甲酸之乙腈
溶離劑B：含0.1%甲酸之水
線性梯度：t=0min 5% A，t=1.6min 98% A，t=3min 98% A
偵測：DAD(220-320nm)
偵測：MSD(ESI +/-)質量範圍：100-800
方法12
管柱：Waters XSelect(C18，30×2.1mm，3.5μ)
流量：1.0ml/min，管柱溫度；35℃
溶離劑A：含0.1%甲酸之乙腈
溶離劑B：含0.1%甲酸之水
線性梯度：t=0min 5% A，t=1.6min 98% A，t=4min 98% A
偵測：DAD(220-320nm)
偵測：MSD(ESI +/-)質量範圍：100-800
方法13
管柱：Waters XSelect(C18，30×2.1mm，3.5μ)
流量：1.0ml/min，管柱溫度；35℃
溶離劑A：含0.1%甲酸之乙腈
溶離劑B：含0.1%甲酸之水
線性梯度：t=0min 5% A，t=1.6min 98% A，t=3min 98% A
偵測：DAD(220-320nm)
偵測：MSD(ESI +/-)質量範圍：400-1600
方法14：用於純化實例107至112
半製備型HPLC管柱：Sunfire製備型C18 5μm 10×150mm
等度溶離：25%溶劑A(水/乙腈/甲酸(v/v/v；95/5/0.05))及75%溶劑B(乙腈/甲酸(v/v；100/0.075))
流動速率：7mL/min
方法15：用於分析實例107至112
用耦接HPLC Alliance Waters 2795四元泵之QM Waters三重四極質譜儀進行LCMS對照。在45℃下經用於酸性溶離之Waters Sunfire MS C18管柱5μm(4.6×15mm)進行逆相分離。
用水(溶劑A)、乙腈(溶劑B)及水/乙腈/甲酸(溶劑C，v/v/v 50/50/5)進行梯度溶離。
溶液pH 3-4，梯度表如下： 13 90 0 10 1.9
方法16：
Waters UPLC-SQD裝置；電離：正及/或負模式電噴霧(ES+/-)；層析條件：管柱：Acquity CSH C18 1.7μm-1×30mm；溶劑：A：H2O(0.1%甲酸)B：CH3CN(0.1%甲酸)；管柱溫度：45℃；流動速率：0.6ml/min；梯度(2.0min)：5至50%之B，在1.0min內；1.3min：100%之B；1.45min：100%之B；1.75min：5%之B；滯留時間=RT(min)。
方法17：
Waters HPLC-ZQ裝置；電離：正及/或負模式電噴霧(ES+/-)；層析條件：管柱：XSelect CSH C18 3.5μm-3.0×75mm；溶劑：A：H2O(0.1%甲酸)B：CH3CN(0.1%甲酸)；管柱溫度：60℃；流動速率：0.8ml/min；梯度(6.0min)：6%之B，在0.8min期間；6%至100%之B，在3.9min內；4.8min：100%之B；5.0min：6%之B；6.0min：6%之B；滯留時間=RT(min)。
方法18：
Waters HPLC-ZQ裝置；電離：正及/或負模式電噴霧(ES+/-)；層析條件：管柱：XSelect CSH C18 3.5μm-3.0×75mm；溶劑：A：H2O(0.1%甲酸)B：CH3CN(0.1%甲酸)；管柱溫度：60℃；流動速率：1.0ml/min；梯度(7.0min)：10%之B，在0.2min期間；10%至100%之B，在4.3min內；4.85min：100%之B；6.5min：10%之B；7.0min：10%之B；滯留時間=RT(min)。
方法19：
Waters HPLC-SQD裝置；電離：正及/或負模式電噴霧(ES+/-)；層析條件：管柱：Acquity CSH C18 1.7μm-1×30mm；溶劑：A：H2O(0.1%甲酸)B：CH3CN(0.1%甲酸)；管柱溫度：45℃；流動速 率：0.6ml/min；梯度(4.0min)：5%之B，在0.15min期間；1.3min：5至100%之B，在3.15min內；3.45min：100%之B；3.85min：5%之B；4.00min：5%之B；滯留時間=RT(min)。
方法20：
Waters UPLC-SQD裝置；電離：正及/或負模式電噴霧(ES+/-)；層析條件：管柱：Acquity C18 1.7μm-2.1×50mm；溶劑：A：H2O(0.1%甲酸)B：CH3CN(0.1%甲酸)；管柱溫度：50℃；流動速率：0.8ml/min；梯度(2.5min)：5至100%之B，在1.8min內；2.4min：100%之B；2.45min：100%至5%之B，在0.05min內；滯留時間=RT(min)。
中間物1
2-氯-6-(二氟甲氧基)苯甲醛
在0℃下向於MeCN(150mL)中之2-氯-6-羥基-苯甲醛(20g，128.2mmol)中添加氫氧化鉀(71.7g，1282mmol)於水(50mL)中之水溶液且在0℃下攪拌反應混合物10min。在0℃下添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(36.4mL，205.1mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30min。完成反應後(藉由TLC監測)，將反應混合物傾入水(500mL)中。用乙酸乙酯(1L×2)萃取水層。用水(500mL)、鹽水(500mL)洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發有機層，產生粗產物，藉由管柱層析(SiO2，5% EtOAc/己烷)純化，產生呈黃色油狀之標題化合物(13.9g，產率53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.46(s,1H),7.49(t,J 8.2Hz,1H),7.37(dd,J 8.1,1.1Hz,1H),7.20(m,1H),6.61(t,1H)。
中間物2
N-[[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]亞甲基]-(S)-2-甲基-丙-2-亞磺醯胺
在0℃下向中間物1(20g，97.08mmol)於無水THF(100mL)中之 溶液中添加(S)-(-)-第三丁基亞磺醯胺(12.92g，106.79mmol)、K3PO4(61.73g，291.2mmol)及K2HPO4(50.6g，291.2mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物18h。反應完成後(藉由TLC監測)，經由矽藻土過濾反應混合物且用乙酸乙酯(1L)洗滌。用水(500mL)、鹽水(500mL)洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發有機層且層析純化(SiO2，10% EtOAc/己烷)殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(20g，產率87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(s,1H),7.45-7.32(m,2H),7.29-7.15(m,1H),6.82-6.34(m,1H),1.29(s,9H)。LCMS(ES+)RT2.73min,309.90(M+H)+
中間物3
(3R)-3-[[(S)-第三丁基亞磺醯基]胺基卜3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
此程序使用活化鋅及經鈉及二苯甲酮錯合物乾燥之THF。活化鋅使用以下程序來製備：將150g鋅粉末放入1N HCl(500mL)中，攪拌10min且傾析。進一步用水(3×500mL)洗滌鋅粉末且傾析。進一步用丙酮(3×500mL)洗滌粉末，傾析且真空乾燥，得到105g活化鋅。
向於無水THF(150mL)中之活化鋅粉塵(105g，1618mmol)中添加CuCl(19.2g，194mmol)且回流反應混合物30min。使反應混合物冷卻至室溫且逐滴添加溴乙酸乙酯(45mL，於100mL THF中404mmol)。在50℃下攪拌反應混合物30min。使反應混合物冷卻至0℃且添加中間物2(50g，於100mL THF中161mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3h。反應完成後(藉由TLC監測)，經由矽藻土過濾反應混合物且用乙酸乙酯(700mL)洗滌。用1N檸檬酸(500mL)、碳酸氫鈉飽和溶液(500mL)、水(500mL)及鹽水(500mL)洗滌有機層。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓蒸發。藉由層析(SiO2，40% EtOAc/ 己烷)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(59g，產率92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29-7.21(m,2H),7.05(d,J 7.3Hz,1H),6.82-6.34(m,1H),5.59(m,1H),4.36(s,1H),4.18-4.02(m,2H),3.25(dd,J 15.6,7.5Hz,1H),3.01(dd,J 15.3,7.5Hz,1H),1.31-1.11(m,12H)。
中間物4
(3R)-3-胺基-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯鹽酸鹽
向中間物3(32g，80.6mmol)於醚：EtOH(75mL，2：1)混合物中之溶液中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(70mL)且在室溫下攪拌反應混合物1h。反應完成後(藉由TLC監測)，減壓濃縮反應混合物且用乙醚(500mL)洗滌殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(22g，產率93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(d,J 6.2Hz,2H),7.32-7.10(m,3H),6.96(s,1H),5.42(m,1H),4.08(q,J 7.0Hz,2H),3.36(dd,J 16.5,7.0Hz,1H),3.14(dd,J 16.5,7.8Hz,1H),1.34(t,J 7.1 Hz,3H)。
中間物5
(3R)-3-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺基)-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
向中間物4(5g，17.06mmol)於MeCN(50mL)中之溶液中添加碳酸鉀(7.06g，51.18mmol)及1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(4.86g，20.47mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16h。反應完成後(藉由TLC監測)，用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物且用水(100mL)洗滌。分離有機層，經乾無水硫酸鈉燥且減壓濃縮。藉由層析(SiO2，20% EtOAc/己烷)純化殘餘物得到呈黃色黏性液體狀之標題化合物(6g，產率69%)。
L.CMS(ES+)RT 3.42min,510.90/512.90/514.90(M+H)+
中間物6
(3R)-3-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺基)-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙醛
在-78℃下向中間物5(6g，11.7mmol)於THF(60mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(23mL，23.5mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2h。反應完成後(藉由TLC監測)，用氯化銨水溶液(200mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。用水(200mL)洗滌濾液且分離有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到呈黃色油狀之標題化合物(3g，產率57%)，其未經純化即用於下一步驟中。
中間物7
(4R)-4-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺基)-4-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2-三甲基矽烷氧基-丁腈
向中間物6(3g，6.42mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加ZnI2(0.2g，0.64mmol)、TEA(0.09mL，0.64mmol)及TMSCN(1.6mL，12.84mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h。反應完成後(藉由TLC監測)，用水(100mL)稀釋反應混合物且分離有機層。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物(3.25g粗物質)，其未經純化即用於下一步驟中。
中間物8
(1R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
向中間物7(3g，5.3mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加SnCl2(5g，26.46mmol)且在80℃下加熱反應混合物2h。反應完成後(藉由TLC監測)，用水(50mL)淬滅反應混合物且使用1當量濃度KOH(100mL)鹼化至pH-8。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。用水(100mL)、(100mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由層析(SiO2，0-70% EtOAc/己烷)純化殘餘物得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(1.1g，產率47%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(m,1H),7.49-7.30(m,2H),7.04-6.67(m,2H),6.42(m,1H),6.24-5.91(m,1H),5.79-5.52(m,1H),3.71-3.46(m,1H),3.19(m,2H)。
LCMS(ES+)RT 2.39min,447.0/449.0/451.0(M+H)+
中間物9及10
(1R,3R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇及(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
藉由在SFC條件下經Chirapak AD(管柱尺寸：50×216mm×mm，流量360mL/min，300mg/注射/頻率：8.5分鐘，25℃，CO2+20% MeOH)進行中間物8(15g)之對掌性純化來分離標題化合物。經Chiralpak AD-H(管柱尺寸：250×4.6mm，5μm，流量1mL/min，在30℃下，使用含有0.1% DEA之80/20庚烷/乙酸乙酯)進行對掌性分析。在分析條件下，第一溶離非對映異構體(5.8及9.5分鐘)為(1R,3S)及(1R,3R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇之混合物。
在12.5分鐘及21.5分鐘分離(1S,3R)及(1S,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。
藉由對掌性分離在SFC條件下經Chiracel OD(管柱尺寸：50×266mm×mm，流量360mL/min，80mg/注射/頻率：4分鐘，25℃，CO2+20% MeOH)分離(1R,3S)及(1R,3R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇之混合物。經Chiralpak AD-H(管柱尺寸：250×4.6mm，5μm，流量1mL/min，在30℃下，使用含有0.1% DEA之70/30庚烷/乙酸乙酯)進行對掌性分析。在分析條件下，第一溶離非對映異構體(4.9分鐘)為反式異構體(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。蒸發合併之溶離份，產生中間物10(12.7g，50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41(m,3 H),7.23(d,J8.0Hz,0.4 H),6.97(m,1.2 H),6.85(d,J5.8Hz,0.4 H),6.73(t,J72.3Hz,0.4 H),6.41(m,1 H),5.95(dd,J 74.2,70.8Hz,0.6 H),5.71(m,0.6 H),5.62(d,J 7.4Hz,0.4 H),3.22(m,2 H)。呈旋轉異構體之6/4混合物。LCMS鹼性(ES+)2.50min.，446.96/448.95/450.95(M+H)+。
在分析條件下，第二溶離非對映異構體(6.6分鐘)為順式異構體(1R,3R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并 [1,2-a]苯并咪唑-3-醇。蒸發合併之溶離份，產生中間物9(6.6g，26%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(d,J 8.5Hz,1 H),7.31(m,1.8 H),7.20(m,0.6 H),7.08(d,J 7.9Hz,0.6 H),6.88(d,J 5.5Hz,0.6 H),6.74(d,J 5.2Hz,0.4 H),6.61(t,J 72.5Hz,0.4 H),6.15(t,J 72.0Hz,0.6 H),6.08(m,1 H),5.63(m,1 H),3.56(m,0.6 H),3.43(m,0.4 H),2.98(m,0.4 H),2.80(m,0.6 H)，呈旋轉異構體之6/4混合物。LCMS酸性(ES+)2.20min，446.96/448.95/450.91(M+H)+。
在製備條件下，逆轉溶離之次序。
中間物10
(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
標題化合物亦可藉由以下程序來製備：在氮氣之惰性氛圍下將中間物9(3.65g，8.146mmol，1當量)及三苯基膦(2.62g，9.775mmol，1.2當量)溶解於8mL無水THF中。添加乙酸(513μL，8.960mmol，1.1當量)且使混合物冷卻至0℃。逐滴添加DIAD(2.42mL，12.220mmol，1.5當量)於8mL無水THF中之溶液。使反應物緩慢升溫至室溫且在此溫度下持續反應2小時。將20mL乙酸乙酯添加至反應混合物中，之後用3×10mL之NaHCO3飽和溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由層析(SiO2，5% MeOH/DCM)純化殘餘物得到4.8g(產率94%)反相乙酸酯中間物，其直接用於下一步驟 中。將[(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]乙酸酯(4.8g，9.800mmol，1當量)溶解於48mL甲醇中。添加碳酸鉀(1.4g，9.800mmol，1當量)且在室溫下持續反應1小時。蒸發反應物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50mL)及水(20mL)中。藉由水(2×20mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到4.7g呈淺米色固體狀之粗標題化合物。
中間物11
第三丁基-二甲基-[1-甲基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)嘧啶-2-基]乙氧基]矽烷
將2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯(10g，37.8601mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(11.76g，75.72mmol)及咪唑(7.890g，115.89mmol)溶解於無水DMF(150mL)中。在85℃下攪拌反應物4天。添加EtOAc(100mL)及水(250mL)，用3×20mL EtOAc萃取水層，接著用鹽水(3×20mL)洗滌合併之有機層，且經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由層析(SiO2，0-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物得到呈透明油狀之標題化合物(12.0g，83.76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(s,2 H),1.70(s,6 H),1.40(s,12 H),0.94(s,9 H),0.01(s,6 H)。LCMS酸性(ES+)RT 3.04min,297.20(M+H)+。
中間物12
(1R,3S)-7-[2-[1-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-甲基-乙基]嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
將中間物10(5.12g，11.44mmol)、中間物11(5.19g，13.73mmol)及碳酸銫(5.59g，17.16mmol，1.5當量)放置於管中且用氬氣填充。添加經脫氣1,4-二噁烷(41.2mL，3.6mL/mmol)及經脫氣水(4.1mL，0.36mL/mmol)且在室溫下攪拌所得漿料5分鐘，之後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(418.7mg，0.572mmol，0.05當量)。將反應混合物置放於90℃下之預加熱攪拌盤中且在此溫度下攪拌2h。使反應混合物冷卻至室溫，之後添加50mL乙酸乙酯及50mL水。用3×20mL乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。
藉由層析(SiO2，30-100% EtOAc/庚烷)純化粗物質得到標題化合物(3.8g，產率53%)。
LCMS鹼性(ES+)RT 3.54min.，619.20/621.16(M+H)+。
中間物13
(1R,3R)-7-[2-[1-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-甲基-乙基]嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
使中間物12(3.369g，5.441mmol)懸浮於11mL無水甲苯中。在0℃下，依序添加疊氮磷酸二苯酯(1.58mL，7.071mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.139mL，7.616mmol)。使反應物達到室溫且在此溫度下攪拌2h，接著在50℃下加熱18h。
藉由100mL水及100mL乙酸乙酯稀釋反應混合物。藉由乙酸乙酯(3×20mL)萃取含水層。相繼用20mL NH4Cl飽和溶液及20mL NaHCO3飽和溶液洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。
將粗疊氮化物中間物溶解於四氫呋喃(50mL，10mL/mmol)及水(5mL，1mL/mmol)之溶液中，之後添加1M三甲基膦於甲苯中之溶液(11mL，11mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h。蒸發溶劑且藉由層析(SiO2，5-8% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(2.8g，產率83%)。
LCMS鹼性(ES+)RT=3.52min.，618.20/620.20(M+H)+。
中間物14
(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物13(2.78g，4.50mmol，1當量)、碳酸鈉(2.38g，22.5mmol，5當量)及二氯雙(二環已基膦基)丙烷]鈀(II)[Pd-133，來自Johnson Matthey](552mg，0.899mmol，0.2當量)溶解/懸浮於經脫氣(氮氣)1,4-二噁烷(54mL，12mL/mmol)中。在150℃下在5大氣壓CO氣體下加熱反應混合物隔夜。反應混合物經矽藻土過濾，用乙醇充分地洗滌。蒸發溶劑且藉由層析(SiO2，80-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.39g，產率50%)。
LCMS鹼性(ES+)RT 3.47min.，610.25/611.25(M+H)+
中間物15
(3R)-3-(5-溴-2-硝基-苯胺基)-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
使用與製備中間物5所述相同之程序，由中間物4(9.3g，28.3mmol)及4-溴-2-氟-硝基苯(7.4g，34mmol)製備中間物15。在80℃下攪拌反應物隔夜且藉由層析(SiO2，10% EtOAc/己烷)純化。獲得呈黃色油狀之中間物15(12.5g，產率90%)。
LCMS(ES+)495(M+H)+
中間物16
(3R)-3-(5-溴-2-硝基-苯胺基)-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙醛
使用與製備中間物6所述相同之程序由中間物15(12.5g，25.4mmol)製備中間物16。處理之後，藉由層析(SiO2，15% EtOAc/己烷)純化粗中間物16，產生呈黃色油狀之中間物16(9g，產率80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.80(d,J 1.3Hz,1H),8.78(d,J 9.0Hz,1H),7.99(d,J 9.0Hz,1H),7.27(d,J 3.2Hz,2H),7.21-7.08(m,1H),6.81-6.66(m,2H),5.93(m,1H),3.56-3.38(m,2H),3.12(dd,J 17.9,5.2Hz,1H)。
中間物17
(4R)-4-(5-溴-2-硝基-苯胺基)-4-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2-三甲基矽烷氧基-丁腈
使用與製備中間物7所述相同之程序由中間物16(9g，20mmol)製備中間物17。在室溫下攪拌反應物2h。在反應完成後(藉由TLC監測)，添加水(200mL)且用DCM(500mL)萃取。在蒸發有機層之後，獲得之呈黃色油狀之粗產物(9g)未經任何純化直接用於下一步驟中。
中間物18
(1R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
使用與製備中間物8所述相同之程序由中間物17(9g，16.4mmol)製備中間物18。藉由層析(SiO2，60% EtOAc/己烷)純化粗產物，接著用己烷：乙酸乙酯濕磨，產生呈黃色固體狀之標題化合物(3g，產率43%)。
LCMS(ES+)431(M+H)+
中間物19及20
(1R,3R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇及(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
藉由藉由2個連續對掌性分離對中間物18(12.5g)對掌性純化來分離標題化合物。
第一對掌性分離：
在SFC條件下經Chiracel OD(管柱尺寸：50×266mm×mm，流量360mL/min，20mg/注射/頻率：4分鐘，25℃，CO2+20% MeOH)。經Chiralcel OD-H(管柱尺寸：250×4.6mm，流量1mL/min，在30℃，使用含有0.1% DEA之100%甲醇)進行對掌性分析。在分析條件下，第一溶離非對映異構體(3.9分鐘)為(1S,3R)或(1S,3S)7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。第二溶離非對映異構體(4.7分鐘)為(1R,3S)以及(1S,3R)或(1S,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇之混合物，且第三溶離非對映異構體(5.4分鐘)為(1R,3R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。蒸發合併之第三溶離非對映異構體之溶離份，產生中間物19(3.63g，29%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.57(m,2.3 H),7.45(m,0.8 H),7.35(d,J 8.0Hz,0.6 H),7.26(m,1 H),7.17(m,0.3 H),6.83(t,J 72.5Hz,1 H),6.69(bs,1 H),6.15(m,1 H),6.07(m,1 H),5.38(m,1 H),3.38(m,1 H),2.67(m,1 H)，呈旋轉異構體7/3之混合物。LCMS酸性(ES+)RT 4.31min.，429.10/431.08/433.05(M+H)+。
第二對掌性分離：
在SFC條件下，經Whelko 01(R,R)(管柱尺寸：50×227mm×mm，流量360mL/min，690mg/注射/頻率：5.5分鐘，25℃，CO2+20% EtOH)。經Chiralcel OD-H(管柱尺寸：250×4.6mm，流量1mL/min，在30℃，使用50/50庚烷/含有0.1% DEA之異丙醇)進行對掌性分析。
在分析條件下，第一溶離非對映異構體(4.1分鐘)為(1S,3R)或(1S,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。
在分析條件下，第二溶離非對映異構體(5.9分鐘)為反式異構體(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。蒸發合併之溶離份，產生中間物20(4.46g，36%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.55(m,3.4 H),7.31(m,1.4 H),7.12(d,J 7.8Hz,0.6 H),7.03(t,J 73.0Hz,0.6 H),6.89(s,0.6 H),6.81(s,0.4 H),6.32(dd,J 8.4,5.9Hz,1 H),6.10(d,J 6.6Hz,1 H),5.32(m,0.6 H),5.26(t,J 6.9Hz,0.4 H),3.13(m,1 H),2.93(m,1 H)，呈旋轉異構體6/4之混合物。LCMS酸性(ES+)RT 4.40min.，429.05/431.08/433.05(M+H)+。
在製備條件下，逆轉溶離之次序。
中間物20
(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
標題化合物由與製備中間物10相同之程序以於5ml無水THF中之中間物19(3.63g，8.450mmol)、三苯基膦(2.66g，10.14mmol)及乙酸(0.5mL，9.295mmol)、THF(34mL)DIAD(2.62mL，12.67mmol)為起始物質來製備，得到3.6g(91%)反相乙酸酯中間物，其直接用於下一步驟中。使用以下條件。
將[(1R,3S)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2a]苯并咪唑-3-基]乙酸酯(4.0g，8.480mmol)溶解於40mL甲醇中。添加碳酸鉀(1.1g，8.48mmol，1當量)且在室溫下持續反應1小時。蒸發甲醇且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50mL)及水(20mL)中。有機層藉由水(2×20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到4.9g呈棕色油狀之粗標題化合物，其未經進一步純化即使用。
LCMS鹼性(ES+)RT 2.46min.，428.94/430.96/433.16(M+H)+。
中間物21
(1R,3S)-7-[2-[1-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-甲基-乙基]嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
中間物20(4.46g，10.38mmol)、中間物11(3.92g，10.38mmol)，遵循中間物12所述之方案，使用碳酸銫(5.07g，15.57mmol)、1,4-二噁烷(37.1mL，3.6mL/mmol)、水(3.7mL，0.36mL/mmol)、[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(379.8mg，0.5191mmol，0.05當量)。藉由層析(SiO2，30-100% EtOAc/己烷中)純化粗物質，產生標題化合物(5.7g，產率92%)。
LCMS酸性(ES+)RT 3.64min.，601.29/603.21(M+H)+
中間物22
(1R,3R)-7-[2-[1-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-甲基-乙基]嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
中間物22由中間物21遵循中間物13所述之方案，第一步驟使用甲苯(34mL)、疊氮磷酸二苯酯(5.0mL，24.22mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(3.62mL，24.22mmol)且第二步驟使用四氫呋喃(172mL)、水(17mL)、1M三甲基膦於甲苯中之溶液(34.6mL，20.8 mmol)來製備。
藉由層析(SiO2，0-5% MeOH/DCM，1%NH4)純化粗殘餘物，得到標題化合物(7g，產率61%)。
LCMS鹼性(ES+)RT 3.49min.，600.25/602.25(M+H)+
中間物23
(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
中間物23由中間物22(7.00g，7.931mmol)，遵循中間物14所述之方案，使用碳酸鈉(6.181g，58.31mmol)、二氯雙(二環已基膦基)丙烷]鈀(II)[Pd-133，來自Johnson Matthey](1.43g，0.254mmol)、1,4-二噁烷(95mL，12mL/mmol)及5大氣壓CO氣體來製備。
藉由層析(SiO2，50-100% EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.2g，產率62%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.23(d,J 6.8Hz,1 H),9.16(s,2 H),8.32(dd,J 5.9,3.5Hz,1 H),7.88(dd,J 51.9,43.2Hz,1 H),7.84(s,1 H),7.71(dd,J 8.3,1.8Hz,1 H),7.60(m,3 H),6.47(d,J 7.1Hz,1 H),4.99(t,J 6.8Hz,1 H),3.58(m,1 H),2.85(d,J 13.4Hz,1 H),1.76(s,6 H),0.95(s,9 H),0.01(s,6 H)。LCMS鹼性(ES+)RT 3.43min.，592.27(M+H)+。
中間物24
(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物23(1.0g，1.690mmol)溶解於無水THF(10mL/g)中且添加碘酸四丁銨(0.250g，0.676mmol)。在0℃下，添加氫化鈉(於礦物油中60%)(0.081g，2.028mmol)且在室溫下攪拌反應混合物35分鐘。添加碘甲烷(0.727g，5.070mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18h。添加蒸餾水(200mL)，藉由乙酸乙酯(3×150mL)萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由層析(SiO2，50-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.868g，產率85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.95(s,2 H),8.54(d,8.2Hz,1 H),7.93(d,J 8.5Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.59(d,J 8.5Hz,1 H),7.49(t,J 8.2Hz,1 H),7.37(d,J 8.2Hz,1 H),6.89(t,J 72.5Hz,1 H),6.42(d,J 6.9Hz,1 H),5.30(d,J 6.7Hz,1 H),3.63(m,4 H),2.99(d,J 13.6Hz,1 H),1.75(s,6 H),0.92(s,9 H),0.00(s,6 H)。LCMS鹼性(ES+)RT 3.51min.，606.25(M+H)+
中間物25
(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-乙基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5] 苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物23(0.075g，0.127mmol，1當量)溶解於無水THF(10mL)中。在0℃下，添加氫化鈉(於礦物油中60%)(0.008g，0.190mmol)且在65℃下加熱反應混合物2.5h，接著使得達到室溫且添加碘乙烷(0.059g，0.380mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物60h。再添加碘乙烷(50μL)且在室溫下攪拌反應混合物2h。添加蒸餾水(20mL)，用3×20mL乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由層析(SiO2，50-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.069g，產率88%)。
LCMS鹼性(ES+)RT 2.24min.506.23(M+H)+。
中間物26
(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-(丙-2-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在室溫下攪拌中間物23(25mg，0.0423mmol)、氫氧化鉀(2.85mg，0.0507mmol)、溴化四丁銨(12.26mg，0.0380mmol)及2-碘丙烷 (14.36mg，0.0845mmol)於無水THF(0.8mL)中之溶液24h。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥，得到標題化合物(10mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS鹼性(ES+)RT 3.60min.534.30(M+H)+。
中間物27
(1R,3S)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
中間物27由中間物20(4.61g，10.30mmol)，遵循中間物12所述之方案，使用2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(3.00g，11.330mmol)、碳酸銫(5.03g，15.450mmol)、1,4-二噁烷(37.1mL)、水(3.7mL)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(376.8mg，0.5150mmol)來製備。藉由層析(SiO2，30-100% EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到標題化合物(3.6g，69%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(s,1.2 H),8.73(s,0.8 H),7.59(d,J=11.0Hz,1 H),7.37(m,2.8 H),7.23(m,0.6 H),6.99(d,J=8.2Hz,0.6 H),6.84(d,J=6.5Hz,0.6 H),6,74(t,J=72.5Hz,0.6 H),6.70(d,J=6.5Hz,0.4 H),6.51(m,1 H),6.02(dd,J1=74.0Hz,J2=71.0Hz,0.4 H),5.77(dd,J1=7.8Hz,J2=3.3Hz,0.6 H),5.68(d,J=7.1Hz,0.4 H),4.60(bs,1 H),3.27(m,2 H),1.64(s,3.60 H),1.62(s, 2.40)。LCMS酸性(ES+)RT 1.91min.505.15/507.15(M+H)+。
中間物28
3-(二氟甲氧基)-2-[(1R,3S)-6-氟-3-羥基-7-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]苯甲酸丁酯
在150℃下在4大氣壓CO氣體下加熱中間物27(900mg，1.783mmol)、碳酸鈉(944mg，8.913mmol)、二氯[雙(二環已基膦基)丙烷]鈀(II)(54.7mg，0.08913mmol)於10mL1-丁醇中之溶液16h。
真空濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於50mL乙酸乙酯中且用3×20mL NaOH 0.1M洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由層析(SiO2，80% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到標題化合物(490mg，產率48.2%)。
LCMS酸性(ES+)RT 2.66min.571.25(M+H)+。
中間物29
3-(二氟甲氧基)-2-[(1R,3S)-6-氟-3-羥基-7-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]苯甲酸
將中間物28(470mg，0.8237mmol)溶解於4.7mL甲醇中。添加5N氫氧化鈉溶液(0.3295mL，1.647mmol)且在室溫下攪拌混合物48h。用HCl(1N)中和反應混合物且蒸發溶劑。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水相，合併之有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到511mg標題化合物粗物質，其未經進一步純化即可使用。
LCMS酸性(ES+)RT 2.05min.，515.17(M+H)+。
中間物30
6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
標題化合物根據國際專利申請案WO 2014/009295中所提供之程序來製備。
中間物31
3-(6-溴-2-乙氧羰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(2-氯苯基)丙酸
在90℃下加熱於乙腈(80mL)中之中間物30(8g，29.73mmol)、2-氯苯甲醛(6.7ml，59.58mmol)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(8.6g，59.67mmol)、L-脯胺酸(170mg，1.48mmol)及MgSO4(11g，91.39mmol)33h，隨後100℃ 15h。使反應物冷卻至室溫，且濾出固體，且用甲醇(2×50mL)洗滌。真空濃縮濾液且用乙醚(50mL)濕磨且超音波處理10min，且濾出所得膠狀物且用乙醚(2×50mL)沖洗，產生呈米色固體狀之標題化合物(10.2g，76%)。1H NMR(500MHz，甲 醇-d4)δ 8.79(s,1H),7.74(d,J 7.7Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.43-7.34(m,2H),7.34-7.20(m,1H),5.56(dd,J 9.5,6.0Hz,1H),4.35(qt,J 7.4,3.7Hz,2H),3.70(dd,J 16.7,9.5Hz,1H),3.40(dd,J 16.7,6.0Hz,1H),1.34(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(ES+)RT 1.24min,451.0/453.0(M+H)+。
中間物32
6-溴-3-[1-(2-氯苯基)-3-乙氧基-3-側氧基-丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
在0℃下將亞硫醯氯(4ml，55.14mmol)添加至中間物31(10.2g，20.1mmol)於EtOH(100mL)中之攪拌溶液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20h。真空濃縮反應混合物且用EtOAc(100mL)濕磨所得殘餘物，且用飽和NaHCO3(100mL)洗滌且用EtOAc(2×50mL)進一步萃取。用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由層析(SiO2，0-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈橙色膠狀之標題化合物(8.2g，85%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.65(dd,J 7.8,1.5Hz,1H),7.55(d,J 9.5Hz,1H),7.34(dd,J 7.9,1.4Hz,1H),7.28(dd,J 9.5,1.8Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.20(td,J 7.6,1.6Hz,1H),5.44(dd,J 9.8,5.6Hz,1H),4.42(q,J 7.1Hz,2H),4.09-3.94(m,2H),3.82(dd,J 16.6,9.9Hz,1H),3.26(dd,J 16.6,5.5Hz,1H),1.40(t,J 7.1Hz,3H),1.12(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(ES+)RT 1.44min,479.0/481.0(M+H)+。
中間物33
7-溴-1-(2-氯苯基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-環戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
中間物32(4g，8.34mmol)與甲苯(50mL)共蒸發兩次且將殘餘物溶解於無水甲苯(400mL)中且用N2(g)脫氣5min。使混合物冷卻至-10℃(外部溫度)且接著逐滴添加2-甲基丁-2-醇鉀於甲苯中之25% w/w溶液(7.5mL，13.37mmol)且在-10℃下攪拌30min。用乙酸(2mL)淬滅反應混合物用水(200mL)稀釋，用EtOAc(2×200mL)萃取。用碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，產生呈淺黃色固體狀之標題化合物(3.3g，82%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.77(s,1H),7.65(d,J 9.8Hz,1H),7.52(d,J 6.7Hz,1H),7.40(dd,J 9.8,1.5Hz,1H),7.32(t,J 8.3Hz,1H),7.25-7.15(m,1H),6.67(s,1H),5.59(s,1H),4.30(q,J 7.1Hz,2H),3.89(s,1H),1.33(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(ES+)RT 1.35min,433.0/435.0(M+H)+。
中間物34
7-溴-1-(2-氯苯基)-1,2-二氫-3H-環戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酮
將中間物33(3.2g，6.64mmol)溶解於DMSO(50mL)及水(10mL)中，接著在100℃加熱48h。使反應物冷卻至室溫且傾入冰上且靜置1h。濾出所得殘餘物且用水洗滌，產生呈淺黃色固體狀之標題化合物(2.5g，99%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.81(s,1H),7.65(dd,J 9.8,0.8Hz,1H),7.52(d,J 8.0Hz,1H),7.38(dd,J 9.8,1.8Hz,1H),7.29(td,J 7.8,1.6Hz,1H),7.21(t,J 7.4Hz,1H),6.77(s,1H),5.22(s,1H),3.73(dd,J 18.4,7.1Hz,1H),2.92(d,J 19.0Hz,1H)。LCMS(ES+)RT 1.27min,361.0/363.0(M+H)+。
中間物35
1-(2-氯苯基)-7-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-1,2-二氫-3H-環戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酮
將中間物34(1g，2.65mmol)、2-[5-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(0.84g，3.19mmol)溶解於二噁烷(40mL)中，接著添加2M碳酸二鈉(4mL)且用N2脫氣混合物5min。添加雙[3-(二苯基磷烷基)環戊二烯并-2,4-二烯-1-基]鐵；二氯甲烷；二氯鈀(108mg，0.13mmol)且將反應物加熱至80℃維持1.5小時。接著使所得混合物冷 卻至室溫且用水(50mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。藉由層析(SiO2，10-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(1.1g，96%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.81(s,2H),7.91(d,J 9.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.53(dd,J 9.5,1.6Hz,2H),7.29(td,J 7.8,1.5Hz,1H),7.21(t,J 7.4Hz,1H),6.84(s,1H),5.31(s,1H),4.45(s,1H),3.77(dd,J 18.3,7.0Hz,1H),2.99(d,J 18.9Hz,1H),1.63(s,6H)。LCMS(ES+)RT 1.14min,419.0/421.0(M+H)+。
中間物36
2-{5-[(1-(2-氯苯基)-3-(甲氧基亞胺基)-2,3-二氫-1H環戊二烯并4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
在85℃下加熱於乙醇(20mL)中之中間物35(500mg，1.11mmol)、O-甲基羥胺鹽酸鹽(185mg，2.22mmol)及乙酸鈉(182mg，2.22mmol)6h。使反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，接著用碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，產生呈米色固體狀之標題化合物(500mg，95%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.80(d,J 1.1Hz,2H),7.98-7.73(m,2H),7.54-7.36(m,2H),7.26(s,2H),6.94-6.64(m,1H),5.31-5.09(m,1H),4.48(d,J 9.5Hz,1H),4.07(d,J 53.7Hz,3H),3.97(dd,J 18.2,7.9Hz,1H),3.23-3.10(m,1H),1.56(s,6H)。LCMS(ES+)RT 1.17及1.29min,448.0/450.0 (M+H)+。
中間物37
2-{5-[3-胺基-1-(2-氯苯基)-2,3-二氫-1H環戊二烯并4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
在80℃下於H-Cube®連續流氫化反應器中使中間物36(500mg，1.12mmol)、7M氨MeOH溶液(0.64mL)於甲醇(50mL)中之溶液在1ml/min之流速、60巴氫氣壓力下流經阮尼鎳濾筒。重複此方法三次且真空濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈灰白色固體狀之標題化合物(300mg，64%)。分離非對映異構體之1.6：1順式/反式混合物。1H NMR，順式非對映異構體，(500MHz,CDCl3)δ 8.78(s,2H),7.74(d,J 20.0Hz,2H),7.51-7.44(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.24-7.17(m,2H),7.14(t,J 7.5Hz,1H),7.00(dd,J 7.6,1.6Hz,1H),4.96(dd,J 8.1,6.0Hz,1H),4.59(dd,J 7.4,5.7Hz,3H),3.69(dt,J 13.5,8.1Hz,1H),2.11(dt,J 13.4,5.6Hz,1H),1.61(s,6H)。LCMS(ES+)RT 1.60min(順式)及1.65min(反式)，420.0/422.0(M+H)+。
中間物38
(1R,3S)-7-氯-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a] 苯并咪唑-3-醇
標題化合物以與中間物10所述類似之步驟次序以2-溴-6-羥基-苯甲醛為起始物質且在第五合成步驟中利用4-氯-2-氟-硝基苯替代1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯來製備。
中間物39
(1R,3S)-7-氯-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
標題化合物以與中間物10所述類似之步驟次序以2-溴-6-羥基-苯甲醛為起始物質且在第五合成步驟中利用1-氯-2,5-二氟-4-硝基苯替代1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯來製備。
中間物40
(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
使中間物38(5g，11.64mmol)懸浮於甲苯(22mL)且冷卻至0℃，之後添加疊氮磷酸二苯酯(3.4mL，15mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(2.5mL，16mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時且隨後在45℃下隔夜。用EtOAc(150mL)稀釋反應混合物，且依序用氯化銨飽和水溶液(50mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)洗滌有機相， 且真空濃縮。將由此獲得之粗殘餘物溶解於THF(100mL)及水(10mL)中，添加三甲基膦(17.46mL，17.46mmol)且攪拌反應混合物隔夜。真空濃縮混合物，分配於EtOAc(200mL)與水(150mL)之間。用0.2M HCl水溶液(3×200mL)萃取有機層。於冰浴中攪拌合併之酸層，而在攪拌下添加10%NaOH溶液，直至pH值增至10。再持續攪拌15分鐘以澈底沈澱。過濾沈澱，用水(20mL)沖洗，接著在抽吸下乾燥10分鐘，之後高真空乾燥隔夜，得到3.92g(78%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS鹼性：RT 1.96min.(ES+)428/430(M+H)+
中間物41
(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
標題化合物由中間物39使用製備中間物40所述之實驗方案來製備。藉由矽膠管柱層析使用EtOAc/MeOH(100/0至70/30)作為溶離劑純化粗物質，產生15g(83%)呈非晶形固體狀之標題化合物。LCMS鹼性：RT 2.04min.(ES+)446/448(M+H)+。
中間物42
{(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向中間物40(700mg，2mmol)於DCM(10mL)中之溶液中逐份逐滴添加三乙胺(500μL，4mmol)及二胺基甲酸第三丁基第三丁酯(400mg，2mmol)。在0℃下攪拌反應物1小時且在室溫下隔夜。將反應混合物傾入冰-水(20mL)中且藉由DCM(3×10mL)萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc，2/8)純化殘餘物，產生626mg(70%)標題化合物。 LCMS鹼性(ES+)RT 2.92min.,528.0/530.0(M+H)+
中間物43
{(1R,3R)-7-氯-1-[2-(二氟甲氧基)-6-乙烯基苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}胺基甲酸第三丁酯
將中間物42(250mg，0.473mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(92.3mg，0.662mmol)、碳酸銫(308mg，0.944mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(H)二氯甲烷錯合物(19.3mg，0.0236mmol)放置於管中，且用氬氣填充。添加經脫氣1,4二噁烷(5mL)及水(0.5mL)且在110℃下攪拌所得漿料隔夜。使反應混合物冷卻至環境溫度，過濾且真空濃縮。藉由製備型逆相HPLC(鹼性條件)純化粗物質，得到175mg(78%)標題化合物。LCMS鹼性(ES+)RT 2.91min.,476/478(M+H)+。
中間物44
{(1R,3R)-7-氯-1-[2-(二氟甲氧基)-6-甲醯基苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}胺基甲酸第三丁酯
將中間物43(25mg，0.0526mmol)溶解於1,4二噁烷(0.4mL)及水(0.1mL)中。在0℃下，依序添加高碘酸鈉(34mg，0.158mmol)、四氧化鋨(26μl，0.0021mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。接著用EtOAc(2mL)及水(2mL)稀釋反應物。用EtOAc(2×2mL)萃取水層。用硫代硫酸鈉飽和溶液(2mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即可使用。LCMS鹼性(ES+)RT 2.65min.,478/480(M+H)+
中間物45
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-7,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮
將中間物44(0.0525mmol)溶解於DCM/TFA(1/1)中。在室溫下攪拌反應混合物一小時。接著減壓濃縮反應混合物，得到呈TFA鹽狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS鹼性(ES+)RT 2.29min.,360/362(M+H)+
中間物46
[(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -6(7H)-基]乙酸乙酯
將實例12(120mg，0.332mmol)溶解於DMF(1mL)中。添加碳酸鉀(2當量，0.663mmol)及溴乙酸乙酯(1.2當量，0.398mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。
過濾混合物，用EtOAc沖洗且真空移除揮發物。用EtOAc溶解殘餘物，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相層析純化粗化合物得到34mg(23%)標題化合物。LCMS(ES+)448/450(M+H)+
中間物47
(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-硫酮
將中間物23(150mg，0.254mmol)溶解於甲苯(6mL)中，之後添加勞森試劑(114mg，0.28mmol)。在120℃下加熱漿料隔夜。真空濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DCM中，且經由矽膠墊用DCM/MeOH(1/1)溶離來過濾，得到195mg呈棕色固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即可使用。LCMS酸性(ES+)RT 3.74min.608(M+H)+。
中間物49
(S)-N-[(1Z)-(2-氯-6-甲氧基苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向2-氯-6-甲氧基苯甲醛(15g，87.93mmol)於四氫呋喃(180mL)中之冷卻(0℃)溶液中依序添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(11.7g，96.7mmol)、磷酸三鉀(56g，264mmol)及磷酸氫二鉀(46g，263.8mmol)。移除冷卻浴且在室溫下攪拌所得懸浮液18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物。用EtOAc(250mL)稀釋濾液，用鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之22.7g(94%)標題化合物。LCMS方法6(ES+)RT 1.61min.,274.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.95(m,1H),7.33(t,J=8.3Hz,1H),7.07(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),6.95-6.84(m,1H),3.88(s,3H),1.29(s,9H)。
中間物50
(S)-N-[(1R)-1-(2-氯-6-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向鋅粉末(27.9g，426.5mmol)於無水THF(100mL)中之懸浮液中添加1,2-二溴乙烷(620μL，7.19mmol)且加熱混合物至70℃。在此溫度下10分鐘之後，停止加熱且再攪拌反應物30分鐘(內部溫度約50℃)且使得經20分鐘緩慢冷卻至室溫。接著逐滴添加氯(三甲基)矽烷(910μL，7.17mmol)。觀察到發泡及約40℃之發熱，以及鋅凝結。使反應物加熱至50℃維持10min，接著冷卻至室溫。接著在室溫下逐滴添加3-溴基丙-1-烯(18.5mL，213.8mmol)。在添加期間觀察到至約50℃之發熱且控制添加速率以保持發熱。添加完成後，將所得灰色懸浮液加熱至70℃維持15分鐘，接著首先經30min冷卻至室溫，接著冷卻至-40℃。添加無水THF(350mL)，接著逐滴添加預先冷卻之中間物49(19.5g，71.1mmol)於無水THF(100mL)中之溶液，使內部反應溫度維持於 -35℃與-40℃之間，接著在-40℃下攪拌所得混合物1小時。使反應物升溫至室溫，傾析且經由燒結漏斗過濾以移除過量鋅。用THF(2×80mL)洗滌固體。將濾液傾入飽和氯化銨水溶液(500mL)中且充分振盪，接著用EtOAc(2×500mL)萃取。用鹽水(500ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到約56g粗黃色油狀物。藉由逆相急驟管柱層析(溶離0-100% MeCN(+0.1% NH4OH)/H2O(+0.1% NH4OH))純化此物質。用EtOAc(2×3L)萃取乾淨溶離份。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮至乾燥，產生16.8g(74%)呈無色黏性油狀之標題化合物。LCMS方法6(ES+)RT 1.63min.,316.1(M+H)+。1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ 7.14(t,J=8.2Hz,1H),6.97(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),6.87-6.72(m,1H),5.70(ddt,J=17.1,10.1,7.2Hz,1H),5.26-4.91(m,2H),4.53(s,1H),3.86(s,3H),2.81(dtt,J=21.4,13.8,7.6Hz,2H),1.10(s,9H)。
中間物51
(1R)-1-(2-氯-6-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-胺
將中間物50(12.7g，40.21mmol)溶解於乙醚(40mL)及乙醇(20mL)中，接著添加4M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(31mL)且攪拌反應混合物45分鐘。使反應混合物分配於水(150mL)與乙醚(150mL)之間。用1M HCl水溶液(150mL)再萃取有機層。合併水層，藉由添加6M NaOH水溶液鹼化至pH 10且用EtOAc(2×200mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮至乾燥，產生9.19g(97%)呈淡黃色黏性油狀之標題化合物。LCMS方法6(ES+)RT 1.49min.,212.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.10(t,J=8.2Hz,1H),6.96(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),5.77(ddt,J=17.2,10.2,7.2Hz,1H),5.11-4.92(m,2H),4.56(t,J=7.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.61(七重峰，J=7.3,6.9Hz,2H)。
中間物52
第三丁基-[1-[5-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)嘧啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-二甲基-矽烷
標題化合物可由中間物11及1-溴-2,5-二氟-4-硝基-苯藉由鈀催化之鈴木偶合遵循與中間物12所述類似之方法來製備。
中間物53
5-(2-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙-2-基}嘧啶-5-基)-N-[(1R)-1-(2-氯-6-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]-4-氟-2-硝基苯胺
將中間物51(2.51g，10.67mmol)及中間物52 7(4.96g，10.9mmol)溶解於乙腈(40mL)中且添加K2CO3(4.4g，31.84mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物且依序用水(2×75mL)、鹽水(75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且真空濃縮至乾燥，產生7g(98%)呈橙色膠狀之標題化合物。LCMS方法6(ES+)RT 2.64min.,601.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.94-8.74(m,3H),7.99(d,J=10.7Hz,1H),7.18(t,J=8.2Hz,1H),7.00(d,J=7.9Hz,2H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),5.80(ddt,J=17.2,10.1,7.1Hz,1H),5.48-5.25(m,1H),5.16(d,J=16.8Hz,1H),5.07(d,J=10.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.04-2.86(m,1H),2.79(dt,J=13.3,6.5Hz,1H),1.70(d,J=4.4Hz,6H),0.90(s,9H),-0.02(s,6H)。
中間物54
(3R)-3-{[5-(2-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙-2-基}嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基]胺基}-3-(2-氯-6-甲氧基苯基)丙醛
將鉀二氧離子基(二側氧基)鋨水合物(2：1：2)(75mg，0.2mmol)一次性添加至中間物53(6.85g，10.25mmol)、高碘酸鈉(13.1g，61.25mmol)及2,6-二甲基吡啶(2.4mL，20.67mmol)於1,4-二噁烷及水之3：1混合物(240mL)中之攪拌溶液中。攪拌混合物隔夜，接著添加硫代硫 酸鈉(11.3g，71.47mmol)且攪拌所得混合物30分鐘，之後用DCM(200mL)及水(200mL)稀釋。再攪拌兩相混合物15分鐘，接著分離兩個層，且用DCM(2×100mL)再萃取水層。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，產生8.5g呈橙色膠狀之標題化合物。LCMS方法6(ES+)RT 2.74min.,603.1(M+H)+。1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ 9.81(s,1H),8.87(d,J=1.6Hz,2H),8.24-8.07(m,1H),7.99(d,J=10.7Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.02(dd,J=8.1，1.0Hz,1H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),6.03(td,J=9.3,5.0Hz,1H),5.62-5.45(m,1H),3.94(s,3H),3.53(ddd,J=17.6,8.9,1.6Hz,1H),3.01(dd,J=17.8,4.8Hz,1H),1.71(s,6H),0.91(s,9H),-0.01(s,6H)。
中間物55
(R)-N-[(1Z,3R)-3-{[5-(2-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙-2-基}嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基]胺基}-3-(2-氯-6-甲氧基苯基)亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向中間物54(8.5g，10.29mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.25g，10.3mmol)於DCM(50mL)中之溶液中逐滴添加(4+)四丙-2-醇鈦(6.1mL，20.6mmol)且在40℃下在氮氣下攪拌反應混合物3小時及20分鐘。用DCM(100mL)稀釋反應物，接著藉由添加鹽水(50mL)淬滅。所得黏性懸浮液經由矽藻土過濾且再用DCM(2×100mL)及水(100mL)洗滌矽藻土。分離濾液且用DCM(100mL)再萃取水層。使合併之有機物乾燥(Na2SO4)且真空濃縮至乾燥，產生約8g粗橙色膠狀物。矽膠(DCM/EtOAc 100/0至95/5)純化粗產物，產生3.61g(50%)呈橙色膠狀之標題化合物。LCMS方法6(ES+)RT 2.56min.,706.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.96-8.79(m,3H),8.10(dd,J=5.7,3.6Hz,1H),7.99(d,J=10.6Hz,1H),7.21(t,J=8.2Hz,1H), 7.11(s,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),5.88(td,J=9.3,4.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.63-3.46(m,1H),3.11(d,J=16.3Hz,1H),1.71(d,J=3.8Hz,6H),1.13(s,9H),0.91(s,9H),-0.02(s,6H)。
中間物56
N-[(1R,3R)-3-{[5-(2-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙-2-基}嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基]胺基}-3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1-氰基丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在氮氣下將中間物55(2.8g，3.96mmol)溶解於無水THF(50mL)中且依序添加三氟甲磺酸鈧(400mg，0.81mmol)、氰化鈉(220mg，4.5mmol)。在氮氣流下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，且用NaHCO3飽和溶液(75mL)洗滌。用EtOAc(75mL)再萃取水層且用飽和鹽水(75mL)洗滌合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮至乾燥。矽膠(庚烷/EtOAc 100/0至60/40)純化粗產物，產生1.52g(44%)呈橙色膠狀之標題化合物。LCMS方法6(ES+)RT 2.41min.,733.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.94-8.62(m,3H),8.02(d,J=10.5Hz,1H),7.26-7.14(m,2H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),5.81-5.61(m,1H),4.49-4.26(m,1H),3.92(s,3H),3.86(d,J=9.4Hz,1H),2.93(ddd,J=14.4,9.7,4.6Hz,1H),2.48-2.23(m,1H),1.71(d,J=2.4Hz,6H),1.19(s,9H),0.90(s,9H),-0.03(s,6H)。
中間物57
2-{5-[(1R,3R)-3-胺基-1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
將中間物56(1.52g，2.07mmol)溶解於乙醇(16mL)中且依序添加氯化錫(II)(2.4g，12.66mmol)、12M HCl(1.4mL)。在80℃下攪拌反應混合物90分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮至約1mL。將濃縮溶液溶解於DCM(50mL)中，用2M NaOH水溶液鹼化直至pH=10且最終用10%KF水溶液(25mL)處理。過濾混合物且用DCM(2×20mL)洗滌固體。分離濾液且用DCM(30mL)再萃取水層。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮至乾燥，真空呈灰白色固體狀之標題化合物(134mg，14%)。
原始固體可進一步用EtOAc洗滌，以在真空移除揮發物之後產生第二批標題化合物。必要時，可藉由矽膠急驟層析(依序用0至100% EtOAc/庚烷、0至20% MeOH/EtOAc溶離)進行額外純化。LCMS方法6(ES+)RT 3.76min.,468.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)主要滯轉異構體-δ 8.71(d,J=1.3Hz,2H),7.56(t,J=10.2Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),6.75(d,J=8.2Hz,1H),6.66(d,J=6.6Hz,1H),6.19(t,J=7.7Hz,1H),4.74(s,1H),4.60(s,2H),3.61-3.52(m,1H),3.38(s,3H),2.67(dt,J=14.4,7.6Hz,1H),1.62(s,6H)。
中間物58
2-{5-[(1R,3R)-3-胺基-1-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
中間物58遵循與中間物41所述類似之8步驟程序經由中間物57以2-氯-6-氟-苯甲醛為起始物質來製備，得到1.1g呈米色固體狀之標題化合物。LCMS鹼性 方法3(ES+)RT 2.02min.,456.2/458.1(M+H)+。
中間物59
N-[(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]甲烷磺醯胺
在0℃下向中間物40(2.5g，5.8mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.22mL，6.97mmol)於DCM(58.3mL)中之混合物中添加甲烷磺醯氯(0.6mL，8mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將水(30mL)添加至反應混合物中且用CH2Cl2(2×30mL)萃取。用飽和鹽水(20mL)洗滌有機相且合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到固體。用乙醚濕磨粗物質，過濾，依序用乙醚、己烷洗滌兩次且乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.8g，5.53mmol，產率95%)。LC/MS方法3：RT 2.11min(pH 10),m/z 506及508。
中間物60
(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
依序將中間物38(5g，11.64mmol)及三苯基膦(3.7g，14mmol)、乙酸(0.7mL，10mmol)及THF(12mL)添加至圓底燒瓶中。使反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加於THF(12mL)中之DIAD(3.4mL，17mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。使反應混合物升溫至環境溫度且用EtOAc(3×20mL)萃取粗混合物。用飽和NaHCO3(20mL)及飽和鹽水(20mL)洗滌有機相，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到油狀物，藉由矽膠急驟層析(0至80% EtOAc/己烷)純化得到[(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]乙酸酯。將物質溶解於MeOH(6.3mL)中與碳酸鉀(1.6g，12mmol)攪拌45分鐘，過濾所述且用MeOH(30mL)及水(10mL)洗滌得到呈白色固體狀之標題化合物(4.3g，10mmol，產率86%)。LC/MS方法3：RT 2.07min(pH 10),m/z 429及431。
中間物61
2-[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇
將2-(5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基)丙-2-醇(1g，4.33mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2當量，8.65mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.05當量，0.22mmol)、乙酸鉀(4當量，17.31mmol)及1,4-二噁烷(5mL)放置於小瓶中接著脫氣。接著在105℃下加熱混合物2小時。
使反應混合物冷卻且分配於EtOAc與水之間。有機層經Na2SO4乾燥且蒸發，得到深棕色固體，儲存在0℃下且在若干天時段之後成功地用於隨後反應中。
或者，中間物61可藉由應用以下程序來製備：
將2-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇(8g，34.6mmol)、BISPIN(9.23g，36.3mmol)及乙酸鉀(10.2g，104mmol)合併於1,4-二噁烷(300mL)中。經10分鐘使氮氣鼓泡通過混合物。接著添加PdCl2(dppf)(0.76g，1.04mmol)且在100℃下攪拌混合物。使反應混合物冷卻至 室溫且經矽藻土栓塞過濾且用EtOAc沖洗。減壓濃縮合併之濾液得到呈深棕色油狀之標題化合物(16.9g)，其以原樣使用。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.90(s,1H),5.04(s,1H),2.71(s,3H),1.57(s,6H),1.36(s,12H)。LC/MS方法9：2.15分鐘，[M+H]+：278/279/280。
中間物62
6-溴-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸酯
將5-溴-4-氟吡啶-2-胺(100g，0.52mol)溶解於二噁烷(200mL)中且緩慢添加至3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(70mL，0.54mol)於1,4-二噁烷(800mL)中之溶液中且在室溫下下攪拌1.5小時。再添加1,4-二噁烷(400mL)且混合物加熱至95℃且攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物溶解於水(700mL)中且用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH約9。過濾所得固體且用水(2×200mL)及乙醚(300mL)洗滌。在40℃下真空為固體隔夜，得到呈桃色固體狀之標題化合物(133g，86%)。方法7 HPLC-MS：MH+ m/z=288/290,RT=1.08min(96%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.35(d,J=6.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),4.45(q,J=7.1Hz,2H),1.43(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物63
{6-溴-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}甲醇
將中間物62(28.5g，95.3mmol)溶解於無水THF(500mL)中且在氮氣下冷卻至-10℃。經約30分鐘逐滴添加1M二異丁基氫化鋁之庚烷溶液(200mL)且在-10℃下在氮氣下攪拌反應混合物30分鐘，接著在氮氣下經1小時升溫至10℃。使反應混合物冷卻至-50℃且藉由逐滴添加羅謝爾鹽(Rochelle's salt)飽和水溶液(150mL)淬滅，在-50℃下攪拌30分鐘，接著升溫至環境溫度。用水(250mL)稀釋混合物且用 EtOAc(3×1L)萃取。水層經由矽藻土過濾用EtOAc(3×500mL)萃取。使合併之有機物乾燥(Na2SO4)且真空濃縮，產生呈黃色固體狀之標題化合物(22.5g，93%)。方法8 HPLC-MS：MH+ m/z=245/247,RT=2.93min(94%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.03(d,J=6.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.54(d,J=9.8Hz,1H),5.23(t,J=5.2Hz,1H),4.56(d,J=4.4Hz,2H)。
中間物64
3-[6-溴-7-氟-2-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸
使中間物63(22.4g，84.02mmol)、2-氯-6-(二氟甲氧基)苯甲醛(20.1g，92.4mmol)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(13.3g，92.4mmol)、L-脯胺酸(532mg，4.62mmol)及MgSO4(15.2g，126mmol)懸浮於無水乙腈(110mL)中，升溫至100℃且在N2(g)下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，用乙腈(100mL)稀釋且經燒結玻璃漏斗過濾。進一步用乙腈(50mL)洗滌濾餅且用6M氫氧化鈉水溶液(42ml)處理合併之濾液且在環境溫度下攪拌1小時。藉由用6M HCl(水溶液)處理將混合物酸化(至pH 4)，接著真空濃縮，得到褐色固體。用水(100mL)使由此獲得之固體成漿液2小時，接著過濾，得到呈米色粉末狀之標題化合物(41.8g，83%)。方法7 HPLC-MS：MH+ m/z 493/495,(M-H)- m/z 491/493 RT 0.91min(84%)，1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.44(d,J=6.5Hz,1H),7.65(d,J=9.3Hz,1H),7.41-7.37(m,2H),7.19(t,J=75.0Hz,1H),7.17(d,J=4.9Hz,1H),5.37(dd,J=8.7,6.8Hz,1H),4.64-4.51(m,2H),3.47(dd,J=16.5,6.7Hz,1H),3.29(dd,J=16.5,8.8Hz,1H)。
中間物65
6-溴-3-{2-羧基-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-7-氟咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-甲酸
使三氧化鉻(167mg，1.66mmol)及過碘酸(81.0g，355mmol)懸浮於MeCN：H2O(800mL：8mL)中。將所得混合物添加至中間物64(41.8g，71.0mmol)於MeCN：H2O(312mL：2.4mL)中之經攪拌懸浮液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，接著經由燒結玻璃漏斗過濾。用乙腈(4×50mL)洗滌所得淡綠色濾餅且真空濃縮濾液，得到膠質橙色固體。此物質溶液分配於EtOAC(500mL)與水(250mL)之間。分離各層，且用EtOAc(2×150mL)進一步萃取水相。用水(3×250mL)洗滌合併之有機相，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，留下橙色糊狀物。用水(200mL)使此糊狀物成漿液72小時(過週末時段)且過濾。用水(100mL)洗滌所得黃色固體且在40℃下真空乾燥，得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物(39.1g，96%)。方法7 HPLC-MS：MH+ m/z 507/509,RT 1.00分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.39(s,2H),8.73(d,J=6.6Hz,1H),7.74(d,J=9.2Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.16-7.11(m,1H),7.10(t,J=75.0Hz,1H),5.79(t,J=8.4Hz,1H),3.46(dd,J=17.3,9.2Hz,1H),3.20(dd,J=17.3,7.7Hz,1H)。
中間物66
6-溴-3-{1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-3-乙氧基-3-側氧基丙基}-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
在室溫下將碳酸鉀(25.0g，180mmol)及碘乙烷(14.6ml，181mmol)添加至中間物65(34g，60.3mmol)於無水DMF(350mL)中之攪拌溶液。在氮氣氛圍下攪拌混合物隔夜，接著添加添加至劇烈攪拌之冰/水混合物(1.2L)中。再在室溫下攪拌4小時之後，真空過濾所得淺米色固體且用水(50mL)使濾餅成漿液。在40℃下真空乾燥固體得到呈淺米色粉末狀之標題化合物(31.5g，88%)。方法7 HPLC-MS：MH+ m/z 564 RT 1.29min。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.74(d,J=6.5 Hz,1H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.30-6.96(m,2H),5.82(t,J=8.5Hz,1H),4.23(qq,J=7.0,3.8Hz,2H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.49(dd,J=17.1,8.9Hz,1H),3.27(dd,J=14.8,7.7Hz,1H),1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.03(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物67
11-溴-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-10-氟-5-側氧基-1,7-二氮雜三環[6.4.0.0 2 , 6 ]十二碳-2(6),7,9,11-四烯-4-甲酸乙酯
中間物67由中間物66根據中間物33所述之方法來製備。藉由急驟管柱層析(SiO2，800g)用15-50% EtOAc/庚烷接著100% EtOAc之步進式梯度於500mL容器中溶離純化粗物質，得到呈黃色/橙色固體狀之標題化合物。(13.3g，50%)。方法7 HPLC-MS：MH+ m/z 517/519,RT 1.21min(99%)，1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.51-8.34(m,1H),7.94-7.83(m,1H),7.56-7.42(m,2H),7.39-6.68(m,2H),5.77-5.63(m,1H),4.28-4.13(m,2H),4.07-4.00(m,1H),1.27-1.19(m,3H)。
中間物68
11-溴-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-10-氟-1,7-二氮雜三環[6.4.0.0 2 , 6 ]十二碳-2(6),7,9,11-四烯-5-酮
中間物68由中間物67(13.3g，25.7mmol)根據中間物34所述之方法來製備，得到呈橙色泡沫狀之標題化合物(11.3g，89%)。方法7 HPLC-MS：MH+ m/z 444/446,RT 1.19分鐘。
1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.79-7.58(m,1H),7.47-7.27(m,3H),7.25-7.06(m,1H),6.89-5.81(m,1H),5.48-5.40(m,1H),3.65-3.48(m,1H),3.30-3.09(m,1H)。
中間物69
(3R)-11-溴-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-10-氟-1,7-二氮雜三環[6.4.0.02,6]十二碳-2(6),7,9,11-四烯-5-酮
標題化合物藉由將中間物68對掌性分離成構成對映異構體及根據下文所概述之條件分離第二溶離峰來製備：
分析方法：液相層析
管柱：Chiralcel OD 250×4.6mm 5μm
溫度：30℃
溶離劑：100% MeOH+0.1% DEA
流速：1ml/min
對映異構體A：4.943min
對映異構體B(中間物69)：11.887min
製備方法，藉由SFC：
管柱：Chiralcel OD 266×50mm
溶離劑：CO2+20% MeOH
流速：360ml/min
對映異構體A：視注入之量而定(約5.2min)
對映異構體B(中間物69)：視注入量而定(約8.5min)
對映異構體B中間物69之旋光度：αD+117.6(MeOH，濃度0.255g/100mL，T=25℃，波長589nM，池光程10cm)。
中間物70
(R)-N-[(3R,5E)-11-溴-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-10-氟-1,7-二氮雜三環[6.4.0.0 2 , 6 ]十二碳-2(6),7,9,11-四烯-5-亞基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下將Ti(OEt)4(1.59mL，2.48mmol)添加至中間物69(0.57g，1.22mmol)於無水THF(12mL)中之攪拌溶液中，接著添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.29g，2.43mmol)且在65℃下加熱混合物17小時。使混合物冷卻至室溫，用鹽水(10mL)、EtOAc(50mL)及水(5mL)稀釋且攪拌15min。藉由過濾移除所得固體且進一步用EtOAc(3×25mL)萃取水層。用鹽水(25ml)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈米色固體狀之粗產物。藉由管柱層析(SiO2，Biotage isolera)用0-100% EtOAc/庚烷溶離來純化，得到呈米色固體狀之標題化合物(600mg，90%)。方法7 HPLC-MS：MH+ m/z 548,RT 1.20min(99%)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.76-7.58(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.39-7.27(m,2H),7.25-7.02(m,1H),6.84-5.82(m,1H),5.47-5.30(m,1H),4.52-4.33(m,1H),3.61-3.47(m, 1H),1.36(s,9H)。
中間物71
(3R,5R)-11-溴-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-10-氟-1,7-二氮雜三環[6.4.0.0 2 , 6 ]十二碳-2(6),7,9,11-四烯-5-胺二鹽酸鹽
在-50℃下在氮氣氛圍下將硼氫化鈉(90mg，2.38mmol)一次性添加至中間物70(600mg，1.09mmol)於THF：水(14.7mL：0.3mL)中之攪拌溶液中且在此溫度下維持反應30分鐘。經2小時使混合物緩慢升溫至0℃，接著再攪拌1小時。用MeOH(1mL)淬滅反應混合物且用水(25mL)稀釋。用EtOAc(2×25mL)萃取中間物且合併之有機相乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，留下灰白色泡沫(570mg)。將此物質溶解於二噁烷(10mL)中且用4M HCl之二噁烷溶液(1.4mL，5.6mmol)處理。在室溫下攪拌混合物30分鐘接著濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(480mg，67%)。標題化合物未經進一步純化即直接用於後續步驟中。方法9 HPLC-MS：MH+ m/z 446/448,RT 1.42分鐘。
中間物72
2-{5-[(3R,5R)-5-胺基-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-10-氟-1,7-二氮雜 三環[6.4.0.0 2 , 6 ]十二碳-2(6),7,9,11-四烯-11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
將2M K2CO3之水溶液(1.8mL)添加至中間物71(480mg，0.73mmol)及2-[5-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(232mg，0.88mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之經攪拌懸浮液中。在氮氣流下脫氣混合物10分鐘，接著用雙[3-(二苯基磷烷基)環戊二烯并-2,4-二烯-1-基]鐵；DCM；二氯鈀(60mg，0.07mmol)處理且加熱至105℃維持1.5小時。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc(30mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。進一步用EtOAc(2×20mL)洗滌濾餅。用水(25mL)洗滌濾液且進一步用EtOAc(2×25mL)萃取水相。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機相，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到呈深棕色油狀之粗產物(750mg)。藉由管柱層析(KP-NH，SiO2，Biotage isolera)用50-100% EtOAc/庚烷，隨後0-50% MeOH/EtOAc溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(260mg，71%)。物質與甲苯共沸兩次，之後用於後續步驟中。方法8 HPLC-MS：MH+ m/z 504,RT3.86分鐘，1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.90-8.78(m,2H),8.18-7.90(m,1H),7.68-7.54(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.37-6.66(m,3H),5.14-4.92(m,2H),4.48-4.32(m,1H),3.57-3.34(m,1H),2.95-2.54(m,2H),2.23-1.93(m,1H),1.51-1.47(m,6H)。
中間物73
2,2-二甲基丙酸2,2-二氯-3-側氧基環丁酯
經2.5小時於水浴中向特戊酸乙烯酯(30g，234mmol)及鋅(31g，474mmol)於醚(250mL)中之攪拌混合物中逐滴添加2,2,2-三氯乙醯氯(34mL，304mmol)於醚(250mL)中之溶液，同時使反應溫度維持於15℃與30℃之間。反應物經由矽藻土過濾且經由EtOAc(200mL)洗滌。用水(200mL)鹽水(200mL)洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈橙色液體狀之標題化合物(68g，97%，在80%純度下)。
δH(500MHz,CDCl3)ppm 5.40(dd,J=8.4,6.2Hz,1H),3.70(dd,J=18.9,8.4Hz,1H),3.39(dd,J=18.9,6.2Hz,1H),1.28(s,9H)。
中間物74
2,2-二甲基丙酸3-側氧基環丁酯
在攪拌下將鋅(74g，1.1mol)添加至乙酸(200mL)中且於冰浴中使懸浮液冷卻。經2小時逐滴添加於乙酸(300mL)中之中間物73(80%，68g，228mmol)。添加完成時，使反應物升溫至室溫且攪拌1.5小時。過濾反應物，用DCM(100mL)洗滌。用EtOAc(800mL)稀釋濾液且依序用水(3×250mL)、飽和NaHCO3水溶液(3×250mL)及鹽水(50mL)洗滌。將有機相經硫酸鈉脫水且真空濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物(30g)，其藉由乾矽膠急驟層析用0-10% EtOAc/庚烷溶離來純化，得到呈澄清無色油狀之標題化合物(11g，28%)
δH(500MHz,CDCl3)5.26-5.19(m,1H),3.51-3.40(m,2H),3.19-3.07(m,2H),1.22(s,9H)。
中間物75
2,2-二甲基丙酸3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羥基環丁酯
在攪拌下將5-溴-2-碘嘧啶(16.7g，58.8mmol)溶解於DCM(200mL)中且在N2下冷卻至-78℃。逐滴添加2.5M n-BuLi之己烷溶液(23.5mL)且在-78℃下攪拌20分鐘。於乾冰浴中冷卻於DCM(50mL)中之中間物74(10g，58.8mmol)且一次性添加。在-78℃下攪拌反應物10分鐘。藉由添加NH4Cl飽和水溶液(20mL)淬滅反應物且升溫至室溫，添加NH4Cl飽和水溶液(50mL)且用DCM(2×100mL)萃取混合物。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析使用0-30% EtOAc/庚烷純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.6g，35%)。
δH(500MHz,CDCl3)8.78(s,2H),5.22-5.14(m,1H),3.03-2.93 (m,2H),2.67-2.58(m,2H),1.22(s,9H)。
中間物76
1-(5-溴嘧啶-2-基)環丁烷-1,3-二醇
將中間物75(90%，6g，16.4mmol)溶解於McOH(120mL)中且添加K2CO3(11.3g，82mmol)且在室溫下攪拌反應物18小時。用DCM(400mL)稀釋反應物且用水(150ml)洗滌。用DCM(200mL)萃取水相。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.94g，73%)。
8H(500MHz,DMSO-d6)8.98(s,2H),5.63(s,1H),5.08(d,J=6.2Hz,1H),4.09-3.92(m,1H),2.87-2.79(m,2H),2.28-2.14(m,2H)。
中間物77
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羥基環丁-1-酮
向中間物76(2g，8.1mmol)於DCM(200mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(4.1g，9.8mmol)。為反應物18小時且用DCM(100mL)稀釋所得懸浮液且用飽和NaHCO3水溶液(100mL)洗滌。用DCM(100mL)再萃取水層且合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析用0-30% EtOAc/庚烷溶離來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.37g，69%)。
δH(500MHz,DMSO-d6)9.04(s,2H),6.41(s,1H),3.69-3.55(m,2H),3.37-3.21(m,2H)。
中間物78
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]環丁-1-酮
在攪拌下在N2下將中間物77(1.37g，5.64mmol)溶解於無水DMF(20mL)中且冷卻至0℃。依序添加1H-咪唑(1.9g，28.18mmol)、第三丁基(氯)二甲基矽烷(2.0g，13.5mmol)且在室溫下攪拌反應物20 小時。用DCM(150mL)稀釋反應物且用水(3×50ml)洗滌。用DCM(50mL)再萃取水相。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析用0-20% EtOAc/庚烷溶離來純化粗產物，得到呈淡橙色油狀之標題化合物(1.6g，79%)。
δH(500MHz,DMSO-d6)9.06(s,2H),3.78-3.66(m,2H),3.44-3.34(m,2H),0.88(s,9H),0.00(s,6H)。
中間物79
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-1-甲基環丁-1-醇
在N2下在攪拌下將中間物78(1.35g，3.78mmol)溶解於無水醚(40mL)中且使用冰浴冷卻至0℃。逐滴添加3M MeMgBr之乙醚溶液(2.52mL)且在0℃下攪拌反應物30分鐘。依序用NH4Cl飽和水溶液(20mL)、水(20mL)淬滅反應物。用EtOAc(2×50mL)萃取混合物，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析依序用0-100% DCM/庚烷、0-20% EtOAc/DCM溶離來純化此物質，得到呈澄清油狀之呈各別順式及反式異構體之混合物的標題化合物(總產量，1.19g，84%)。
主要異構體-順式
δH(500MHz,CDCl3)8.79(s,2H),3.10-3.03(m,2H),2.59-2.51(m,2H),1.18(s,3H),0.87(s,9H),-0.14(s,6H)。
少量異構體-反式
δH(500MHz,CDCl3)8.79(s,2H),2.78-2.63(m,4H),1.49(s,3H),0.95(s,9H),0.04(s,6H)。
中間物80
1-氯-2,5-二氟-4-硝基苯
用冰/鹽混合物冷卻2-氯-1,4-二氟苯(98g，660mmol)於濃硫酸(250ml，4.69mol)中之懸浮液中，之後經1.5小時逐滴添加硝酸(29.1 ml，693mmol)於硫酸(100ml，1.88mol)中之溶液，同時使溫度維持於-5℃與+2℃之間。30分鐘後，使反應混合物升溫至約17℃且在攪拌下緩慢傾於冰上。藉由過濾分離形成之固體且用水洗滌殘餘物若干次且風乾，產生呈淡黃色粉末狀之標題化合物(112g，88%)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.94(dd,J=7.9,6.5Hz,1H),7.45(dd,J=9.8,5.9Hz,1H)。
中間物81
2-(5-(2,5-二氟-4-硝基苯基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
用氬氣沖洗中間物80(50g，258mmol)、2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(69.6g，264mmol)及碳酸鈉(54.8g，517mmol)於1,4-二噁烷(700mL)及水(100mL)中之混合物3次。隨後，添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(5.91g，6.46mmol)及三-第三丁基膦四氟硼酸酯(7.50g，25.8mmol)且在80℃下攪拌混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾且用EtOAc(1L)洗滌。用水(100mL)及鹽水(2×200mL)洗滌濾液且用EtOAc(200mL)反萃取合併之水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽；30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。合併含有溶離份之產物，真空濃縮且由iPrOH結晶，得到呈橙色固體狀之標題化合物(55g)，必要時其可藉由用二異丙醚濕磨進一步純化。
LCMS方法11 RT=1.806(99.5%)；[M+H]+=296。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.95(d,J=1.5Hz,2H),8.02(dd,J=9.2,6.1Hz,1H),7.46(dd,J=10.4,6.0Hz,1H),4.47(s,1H),1.66(s,6H)。
中間物82
(S)-N-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醚胺.
在0℃下將(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30g，248mmol)、磷酸氫 二鉀(129g，743mmol)及磷酸鉀鹽(158g，743mmol)添加至2-溴-6-(二氟甲氧基)苯甲醛(68.3g，272mmol)於無水THF(500mL)中之冷卻溶液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。真空移除大多數THF且將水及Et2O添加至殘餘物中。分離各層且用Et2O萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，產生呈深色油狀之標題化合物(90g)，其以原樣用於下一反應中。
LCMS方法11：RT=2.084(97.6%)；[M+H]+=354/356(Br模式)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.84(s,1H),7.58(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.33(t,J=8.1Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),6.57(t,J=73.8Hz,1H),1.30(s,9H)。
中間物83
(S)-N-((R)-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在氮氣氛圍下，將1,2-二溴乙烷(2.19ml，25.4mmol)添加至鋅(100g，1.52mol)於無水THF(250mL)中之懸浮液中。使懸浮液升溫至輕度回流，使得冷卻且又加熱至回流。再重複此循環兩次，其後添加TMSCl(3.24mL，25.4mmol)產生放熱反應。15分鐘之後，以無外部加熱下維持極輕回流之此類速率逐滴添加3-溴基丙-1-烯(55.2mL，635mmol)。再攪拌懸浮液30分鐘同時使得冷卻至室溫。停止攪拌且分離過量鋅。使灰色清液層溶液轉移至滴液漏斗中且用無水THF沖洗燒瓶兩次。將此溶液相對快速地添加至預先冷卻至-60℃(乾冰/丙酮)之粗中間物82(89.9g，254mmol)於無水THF(1000ml)中之溶液中。在添加完成之後，移除冷卻浴且使反應混合物緩慢升溫至室溫隔夜。藉由添加NH4Cl飽和水溶液(20mL)及一些冰淬滅反應混合物。真空移除大多數THF且將NH4Cl飽和水溶液添加至殘餘物中，直至幾乎無固 體剩餘。用Et2O(3×200mL)萃取此混合物。用NH4Cl飽和水溶液、水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，產生呈黃橙色油狀之標題化合物(98.9g)，其以原樣用於下一反應中。
LCMS方法10：RT=3.183(84.1%)；[M+H]+=396/398(Br模式)；d.e.：94.5%(另一非對映異構體在3.43分鐘溶離)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.43(d,J=7.9Hz,1H),7.14(t,J=8.1Hz,1H),7.13-6.98(m,1H),6.56(t,J=73.8Hz,1H),5.82-5.62(m,1H),5.19(q,J=8.0Hz,1H),5.10-4.95(m,2H),4.40-4.03(m,1H),3.00-2.65(m,2H),1.14(s,9H)。
中間物84
(R)-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-胺
在0℃下，將HCl(1M Et2O溶液，666mL，666mmol)添加至粗中間物83(88.0g，約222mmol)於乙醇(240mL)中之溶液中。3小時之後，用水稀釋反應混合物且分離各層。用HCl水溶液(0.2M)萃取有機層兩次。藉由緩慢添加Na2CO3飽和水溶液使合併之水層呈鹼性(pH=約10)且用Et2O萃取由此獲得之混合物水溶液3次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，產生呈暗橙色油狀之標題化合物(56.4g)，其以原樣用於下一反應中。
LCMS方法11：RT=1.360(93.7%)；[M+H]+=292/294(Br模式)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.41(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.14-6.98(m,2H),6.56(t,J=73.5Hz,1H),5.86-5.68(m,1H),5.13-4.97(m,2H),4.59(t,J=7.6Hz,1H),2.61(t,J=7.1Hz,2H),1.85(br s,2H)。
中間物85
(R)-2-(5-(5-((1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)胺基)-2-氟-4- 硝基苯基)嘧啶-2-基)丙-2-醇.
在N2氛圍下，將中間物81(54.2g，183mmol)、中間物84(56.4g，約183mmol)及碳酸鉀(50.7g，367mmol)混合於乙腈(無水，500mL)中且在80℃下攪拌2天。在冷卻至室溫之後，經由砂子過濾反應混合物且用EtOAc沖洗。蒸發濾液，得到呈暗紅色油狀之標題化合物(106.1g)，其以原樣用於下一反應中。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.83(s,2H),8.70(br d,J=7.0Hz,1H),8.03(d,J=10.7Hz,1H),7.49(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),7.24-7.10(m,2H),6.92(br d,J=6.0Hz,1H),6.58(t,J=72.3Hz,1H),5.91-5.73(m,1H),5.36(q,J=8.1Hz,1H),5.22(dd,J=17.0,1.4Hz,1H),5.13(d,J=10.1Hz,1H),4.67-4.50(m,1H),3.09-2.70(m,2H),1.65(s,6H)。
中間物86
(R)-N-(1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-5-(2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-2-基)嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯胺.
將咪唑(60.1g，883mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷基(80g，531mmol)添加至粗中間物85(99.8g，約176mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(250mL)中之溶液中。使混合物升溫至100℃且攪拌19小時。在冷卻至室溫之後，用鹽水(1L)稀釋反應混合物且用庚烷及EtOAc之混合物(1：1，500+200mL)萃取。合併之有機層用水(2×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽；5-15% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之標題化合物(107.1g，72%(經5步))。
LCMS方法12：RT=3.01(94.9%)；[M+H]+=681/683(Br模式)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.78(s,2H),8.65(br s,1H),8.00(d,J=10.7Hz,1H),7.44(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.19-7.08(m,2H), 6.92-6.81(m,1H),6.54(t,J=72.4Hz,1H),5.88-5.74(m,1H),5.33(q,J=8.0Hz,1H),5.20(dd,J=17.0,1.4Hz,1H),5.11(d,J=10.1Hz,1H),3.01-2.71(m,2H),1.69(s,3H),1.68(s,3H),0.89(s,9H),-0.05(s,6H)。
中間物87
(4R)-4-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-4-((5-(2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-2-基)嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基)胺基)丁-1,2-二醇
將四氧化鋨(於水中4重量%，4.80mL，0.786mmol)及4-甲基嗎啉-4-氧化物(於水中50重量%，94mL，393mmol)添加至中間物86(107.1g，157mmol)於丙酮(330mL)及水(45mL)之混合物中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜且真空濃縮。使殘餘物與Na2S2O3水溶液(10重量%，200mL)混合且用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，產生呈暗紅色黏性油狀之標題化合物(120.1g)，其以原樣用於下一反應中。
LCMS方法12：RT=2.58(95.3%)；[M+H]+=715/717(Br模式)。
中間物88
(R)-3-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-3-((5-(2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-2-基)嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基)胺基)丙醛
用水(200mL)稀釋粗中間物87(119g，約155mmol)於THF(250mL)中之溶液。向所得懸浮液中，添加高碘酸鈉(68g，318mmol)且在3小時之後添加另一部分高碘酸鈉(10.3g，48.2mmol)。再持續攪拌1小時，其後用水溶液Na2S2O3(10重量%，300mL)淬滅反應混合物。濾出固體且用EtOAc(500mL)洗滌。分離有機層(添加一些NaCl使層分離)且用EtOAc(200mL)萃取水相。用水(100mL)及鹽水(50mL)及鹽水(100mL)之混合物洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈暗紅色黏稠糖漿狀之標題化合物(106.6 g)，其以原樣用於下一反應中。
LCMS方法12：RT=2.73(72.9%)；[M+H]+=683/685(Br模式)及RT=2.57(19.5%)；[M+H]+=701/703(Br模式)呈水合物之產物。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.81(s,1H),8.86(d,J=1.5Hz,2H),8.68(br d,J=8.6Hz,1H),7.99(d,J=10.6Hz,1H),7.45(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.22-7.09(m,3H),6.66(t,J=72.2Hz,1H),6.00(td,J=9.0,4.7Hz,1H),3.55(dd,J=17.9,9.0Hz,1H),3.08(br d,J=16.9Hz,1H),1.71(s,3H),1.70(s,3H),0.89(s,9H),-0.03(s,6H)。
中間物89
(R)-N-((R)-3-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-3-((5-(2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-2-基)嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基)胺基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將異丙醇鈦(IV)(87g，307mmol，91mL)添加至粗中間物88(105g，約154mmol)及(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(18.63g，154mmol)於DCM(180mL)中之溶液中。在攪拌隔夜之後，將反應混合物傾入水(300mL)及矽藻石(30g)之混合物中，攪拌10分鐘且過濾。用DCM洗滌黃色固體若干次。分離濾液層且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，產生呈黃橙色玻璃狀之標題化合物(114.5g)，其以原樣用於下一反應中。
LCMS方法12：RT=2.88分鐘；[M+H]+=786/788(Br模式)。
中間物90
(R)-N-((R)-3-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-3-((5-(2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-2-基)嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基)胺基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向粗中間物89(103.6g，約139mmol)於DCM(500ml)中之攪拌溶液中添加三氟甲烷磺酸釔(III)(3.53g，6.58mmol)。用suba密封件 密封燒瓶且藉由注射器以穩定流向所得混合物中添加氰化三甲基矽烷(15.68g，158mmol，19.77mL)。在攪拌5天之後，真空濃縮反應混合物且與EtOAc一起共蒸發，產生呈黃紅色發泡油狀之標題化合物(101g)，其以原樣用於下一反應中。
LCMS方法13：RT=2.70分鐘；[M+H]+=813/815(Br模式)。
中間物91
(R)-N-((3R)-3-((2-胺基-5-(2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-2-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)胺基)-3-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-1-氰基丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在N2氛圍下，將鉑/木炭(10重量%，13.88g，7.11mmol)添加至粗中間物90(106g，約147mmol)及溴化鋅(II)(12.46g，55.3mmol)於EtOAc(1000mL)中之混合物中。隨後，用H2吹掃反應物且在大氣H2壓力下攪拌3天。用N2沖洗反應混合物，經矽藻石過濾且用EtOAc沖洗。用水(500mL)及鹽水洗滌濾液(約1.5L)，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，產生呈棕黃色發泡油狀之標題化合物(109g)，其以原樣用於下一反應中。
LCMS方法11：RT=1.360(76.5%)；[M+H]+=783/785(Br模式)。
中間物92
2-(5-((1R,3R)-3-胺基-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氫-1H苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇.
向粗中間物91(109g，約147mmol)於乙醇(1000ml)中之攪拌溶液中添加HCl(4M二噁烷溶液，69.5mL，278mmol)。在回流下攪拌所得混合物8小時且使得冷卻至室溫隔夜。真空濃縮反應混合物且與乙醇一起共蒸發。用Et2O(1.5L)濕磨殘餘物且藉由過濾分離形成之沈澱，用Et2O洗滌且經過濾器乾燥。將此物質溶解於iPrOH(250mL)中且在回流下攪拌15分鐘。在N2下攪拌所得懸浮液，同時使得冷卻至室溫。用iPrOH(250mL)稀釋所得黏稠黏性懸浮液且經由玻璃過濾器過濾。將由此獲得之殘餘物溶解於水(1.5L)及Et2O(500mL)中同時攪拌。分離各層，且用HCl水溶液(0.1M，200mL)萃取有機層。用Et2O(500mL)洗滌合併之水層，用NaOH(s，40g)使得呈鹼性(pH=10)，且用DCM(2×500mL)萃取。合併之DCM層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。由此獲得之殘餘物與iPr2O及Et2O一起共蒸發，產生呈綠色泡沫狀之標題化合物(40.6g，48%)。
LCMS方法10：RT=2.37分鐘；[M+H]+=548/550(Br模式)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：旋轉異構體之3：2混合物，δ 8.74-8.70(m,2H),7.61(d,J=8.2Hz,0.6H),7.57(d,J=11.2Hz,1H),7.45(dd,J=6.6,2.6Hz,0.4H),7.37-7.28(m,1.4H),7.04(d,J=8.3Hz,0.6H),6.71(t,J=72.4Hz,0.4H),6.59(dd,J=12.0,6.6Hz,1H),6.23-6.13(m,1H),5.92(dd,J=74.5,70.9Hz,0.6H),4.72(br s,1H),4.61(br s,1H),3.70-3.41(m,1H),2.77(dt,J=13.5,8.6Hz,0.4H),2.63(dt,J=13.7,7.6Hz,0.6H),2.03(br s,2H),1.62(s,3.6H),1.61(s,2.4H)。
中間物93
2-[[(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]胺基]乙酸乙酯
將溴乙酸乙酯(91.3mg，0.54mmol)添加至碳酸鉀(252mg，1.82mmol)及中間物92(250mg，0.45mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液中。在70℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且用水淬滅粗混合物且用EtOAc(2×5mL)萃取。用飽和鹽水(5mL)洗滌有機相，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到油狀物，其藉由矽膠急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(220mg，產率76%)。LC/MS方法3：RT 2.06min(pH 10),m/z 634/636。
中間物94
3-[[(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將中間物92(550mg，1.00mmol)添加至1-第三丁氧羰基氮雜環丁烷-3-甲酸(222mg，1.10mmol)、HATU(432mg，1.10mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.38mL，2.2mmol)於DMF(20mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物3小時。添加水且用EtOAc萃取反應混合物且真空移除有機相產生粗產物。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑純化粗物質，產生640mg(87%)呈非晶形固體狀之標題化合物。LCMS鹼性 方法3：RT 2.25min,[M+H-BOC]+=631。
中間物95
3-{[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-2-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]羰基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
向中間物94中添加無水乙酸銫(420mg，2.18mmol)、碘化亞銅(170mg，0.87mmol)及二甲亞碸(0.9mL)。將混合物密封且用氮氣吹掃3次。在100℃下攪拌反應混合物18小時。將水及乙酸乙酯添加至反應混合物中且分離兩個層。用乙酸乙酯萃取水層且經由相分離器過濾合併之有機物且蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑純化粗物質，產生158g(28%)呈棕色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 2.72min,[M+H]+=651
中間物96
3-[[(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將中間物40(250mg，0.58mmol)添加至1-第三丁氧羰基氮雜環丁烷-3-甲酸(130mg，0.65mmol)、HATU(252mg，0.643mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.18mL，1.0mmol)於DMF(11mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3小時。將水添加至反應物中且用EtOAc(×3)萃取混合物，乾燥(硫酸鈉)，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑純化粗物質，產生280mg(78%)呈非晶形固體狀之標題化合物。
LCMS方法3：RT 2.48分鐘，[M+H]+=611/613。
中間物97
3-{[(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]羰基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
向中間物96(165mg，0.27mmol)中添加乙酸銫(130mg，0.67mmol)、碘化亞銅(52mg，0.27mmol)及二甲亞碸(0.3mL)。將混合物密封於壓力管中且用氮氣吹掃3次。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。將水及乙酸乙酯添加至反應混合物中且分離兩個層。進一步用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經由相分離器過濾且蒸發溶劑。藉由矽膠 管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑純化粗物質，產生85mg(59%)呈棕色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 2.63min.,[M+H]+=531/533。
中間物98
順-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}-1-甲基環丁醇
標題化合物由3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]及實例23根據涉及與實例20所述相同程序步驟之方法來製備，在藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑純化之後，得到呈白色固體狀之標題化合物(83mg，產率37%)。
LC/MS方法3：RT 2.73分鐘，[M+H]+=684。
中間物99
N-[(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]吡啶-3-磺醯胺
在室溫下將吡啶-3-磺醯氯(1.1當量，0.6mmol)添加至中間物92 (300mg，0.55mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.24mL，1.3mmol)於二氯甲烷(2.8mL)中之溶液中。攪拌混合物1小時，之後部分蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑純化粗物質，產生276mg(73%)標題化合物。LCMS方法3：RT 1.91min.(pH 10),[M+H]+=689。
中間物100
1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇
向(三氟甲基)-3-氮雜環丁-3-醇(5.8g，22.75mmol)及2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶(5g，20.75mmol)於乙腈(80mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺(9.5mL，68.5mmol)且攪拌所得混合物隔夜。LC/MS顯示反應完成，濃縮成灰白色固體，添加冰-水，濕磨，過濾，用冷水洗滌且藉由抽吸乾燥，得到呈乳膏固體狀之標題化合物(6.1g，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.53(s,2 H),7.46(s,1 H),4.32(m,2 H),4.10(d,J=10.3Hz,2 H),1.29(s,12H)。LC/MS方法3：：m/z 346,RT 1.09min(pH=10)。
中間物101
N-[(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]甲烷磺醯胺
在0℃下向中間物92(202mg，0.37mmol)及4-二甲胺基吡啶(6mg，0.05mmol)於DCM(4mL)中之溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(76μL，0.43mmol)、甲烷磺醯氯(30μL，0.38mmol)。在0℃下攪 拌反應混合物10分鐘，接著在室溫下45分鐘，此後真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2，25-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(193mg，83%)。
LCMS方法3：(ES+)626/628(M+H)+,RT 1.90分鐘。
LCMS方法4：(ES+)626/628(M+H)+,RT 1.86分鐘。
中間物102
N-[(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]環丙烷磺醯胺
在0℃下向中間物92(151mg，0.28mmol)及4-二甲胺基吡啶(5mg，0.04mmol)於DCM(3mL)中之溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(58μL，0.33mmol)、環丙烷磺醯氯(172μL，1.65mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，接著在室溫下18小時，此後使反應混合物分配於DCM(30mL)與水(20mL)之間，分離各層且用DCM(3×20mL)萃取水溶液。合併之有機物乾燥(相分離器)且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2，25-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈紫色固體狀之標題化合物(110mg，61%)。
LCMS(ES+)方法3：652/654(M+H)+,RT 2.20分鐘。
LCMS(ES+)方法4：652/654(M+H)+,RT 2.01分鐘。
中間物103
2-[5-[(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙胺基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基]嘧啶-2-基]丙-2-醇
向中間物92(251mg，0.46mmol)及碳酸鉀(252mg，1.82mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(99μL，0.46mmol)且在70℃下攪拌反應混合物18小時。使反應混合物分配於EtOAc(25mL)與水(25mL)之間，分離各層且用EtOAc(2×25mL)萃取水溶液，合併之有機物乾燥(相分離器)且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2，0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(128mg，39%)。
LCMS(ES+)方法3：706/708(M+H)+,RT 3.10分鐘。
中間物104
N-[(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]苯磺醯胺
在0℃下向中間物92(202mg，0.37mmol)及4-二甲胺基吡啶(5mg，0.04mmol)於DCM(4mL)中之溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(77μL，0.44mmol)、苯磺醯氯(49μL，0.38mmol)。在0℃下攪拌反應混合物5分鐘，接著在室溫下1.5小時。真空濃縮反應混合物且藉由管柱層析(SiO2，0-60% EtOAc/己烷)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之標題化合物(178mg，70%)。
LCMS(ES+)方法3：688/690(M+H)+,RT 2.20分鐘。
LCMS(ES+)方法4：688/690(M+H)+,RT 2.01分鐘。
中間物105
N-[(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]-6-甲氧基-吡啶-3-磺醯胺
在0℃下向中間物92(150mg，0.27mmol)及4-二甲胺基吡啶(5mg，0.04mmol)於DMF(3mL)中之溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(57μL，0.33mmol)、6-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(62mg，0.29mmol)。在0℃下攪拌反應混合物5分鐘，接著在室溫下30分鐘。真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2，0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈暗米色固體狀之標題化合物(148mg，75%)。LCMS(ES+)方法3：719/721(M+H)+,RT 2.30分鐘。LCMS(ES+)方法4：719/721(M+H)+,RT 2.42分鐘。δH(300MHz,DMSO-d6)8.77-8.97(m,1 H),8.71-8.77(m,3 H),8.19-8.26(m,1 H),7.59-7.68(m,1 H),7.39-7.50(m,2 H),7.38(t,1 H,J 73.4Hz),7.07(d,1 H,J 8.7Hz),6.65-6.71(m,1 H),6.04-6.21(m,1 H),5.22-5.44(m,1 H),5.05-5.07(m,1 H),3.96(s,3 H),3.05-3.24(m,1 H),2.59-2.79(m,1 H),1.47-1.52(m,6 H)。
中間物106
[(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5- 基]-1-(二氟甲氧基)-5-側氧基-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -6(7H)-基]乙酸乙酯
在-78℃下向中間物23(100mg，0.169mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(0.2mL，0.2mmol，1M THF溶液)且攪拌40分鐘。之後添加溴乙酸乙酯(25.0μL，0.225mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30min，之後用水淬滅。用DCM(2×20mL)萃取混合物，且合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物過二氧化矽管柱用0-5% MeOH/DCM溶離，得到標題化合物(88mg)。LC/MS：方法3：RT 3.53分鐘。
中間物107
(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在環境溫度下向中間物23(90.0mg，0.152mmol)於DMF(3.5mL)中之溶液中添加碳酸銫(250mg，0.767mmol)及2-碘-1,1,1-三氟乙烷(0.06mL，0.60mmol)。在150℃下加熱反應混合物3小時。使反應混合物分配於EtOAc(2×10mL)與水(20mL)之間，且合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物未經進一步純化即進入下一步驟中。
LC/MS：方法3 MH+ 674，滯留時間2.03分鐘。
中間物108
(7R,14R)-6-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在-78℃下向中間物23(100.0mg，0.169mmol)於THF(4.0mL)中之溶液中依序添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(0.20mL，0.20mmol，1M THF溶液)、(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(50.0μL，0.231mmol)。於微波中在70℃下加熱反應混合物24小時，之後用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc(2×10mL)萃取。合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物未經進一步純化即進入下一步驟中。LC/MS方法3：ESI MH+ 750，滯留時間4.23分鐘。
中間物109
(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-(2-羥乙基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在環境溫度下向中間物108(80.0mg，0.107mmol)於THF(5.0mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(0.20mL，0.20mmol，1M THF溶液)之溶液且攪拌混合物72小時。使反應混合物分配於水(10mL)與DCM(3×10mL)之間，且合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃 縮。粗產物進入下一步驟中。
LC/MS方法3：ESI MH+ 636，滯留時間3.21分鐘。
中間物110
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6-(三氘)甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在-78℃下向實例11(90.0mg，0.24mmol)於THF(4mL)中之溶液中逐滴添加KHMDS於THF中之溶液(1M，0.25mL，0.25mmol)，且攪拌混合物30分鐘，之後添加CD3I(30.1μL，0.48mmol)。使反應混合物升溫至0℃且攪拌3小時。用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析用0-10% MeOH/EtOAc溶離來純化粗產物，得到標題化合物(95mg，99%)。LC/MS方法3：ESI MH+ 393，滯留時間1.93分鐘。
中間物111
(2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-(三氘)甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向N-[1-甲基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(260mg，0.72mmol)及中間物110(94 mg，0.24mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加K3PO4(294mg，1.40mmol)，添加四氟硼酸三環己鏻酯(15mg，0.04mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(28mg，0.03mmol)。用氮氣脫氣混合物10分鐘，之後在110℃下加熱18小時。用水淬滅反應混合物且用EtOAc(2×10mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析用0-10% MeOH/DCM溶離來純化粗產物，得到標題化合物(40mg，28%)。LC/MS方法3：ESI MH+ 594，滯留時間2.10分鐘。
中間物112
外消旋2-(5-{(1R,3R)-3-胺基-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H環戊二烯并4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-4-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇
使中間物61(0.15g，0.6mmol)及乙酸鉀(0.15g，1.5mmol)於可密封容器中懸浮於無水1,4-二噁烷(5mL)。攪拌混合物且在N2(g)流下充分脫氣15min，接著用雙[3-(二苯基磷烷基)環戊二烯并-2,4-二烯-1-基]鐵；二氯甲烷；二氯鈀(0.02g，0.02mmol)處理，且添加中間物71(82%，0.25g，0.4mmol)於二噁烷(1mL)及2M K2CO3於水(1.24ml)中之混合物中之溶液且使混合物升溫至100℃隔夜。冷卻到室溫後，用EtOAc(25mL)稀釋混合物且經矽藻土墊過濾。用水(10mL)洗滌濾出物，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到呈棕色膠狀之粗產物(0.4g)。管柱層析(C18，biotgae isolera，60g)用0至50%乙腈/水(外加0.1% NH4OH)溶離得到呈橙色玻璃狀之標題化合物(0.15g，58%)。物質與甲苯共沸兩次，之後用於後續步驟中。方法8 HPLC-MS：MH+ m/z 518，RT 1.43分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.56-8.51(m,1H),7.99-7.77(m,1H),7.63-7.53(m,1H),7.43-7.31(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.06-6.73(m,1H),5.10-4.90(m,2H),4.47-4.31(m,1H),3.52-3.40(m,1H),2.34-2.27(m,3H),2.03-1.81(m,3H),1.52-1.45(m,6H)。
中間物113
(7R,14R)-11-[6-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由實例11(450mg，1.20mmol)及第三丁基-二甲基-[1-甲基-1-[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-吡啶基]乙氧基]矽烷(483mg，1.86mmol)藉由鈀催化之鈴木偶合(Suzuki coupling)根據涉及與實例20所述相同之程序步驟之方法來製備。藉由急驟層析(SiO2，0至100% EtOAc/DCM，接著1至10% MeOH/EtOAc)純化粗產物，獲得呈棕色固體狀之標題化合物(650mg，81%)。LCMS方法3(ES+)RT 3.20min，605(M+H)+。
中間物114
N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯
將2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-胺(200mg，0.92mmol)溶解於THF(5mL)中且添加於THF中之二碳酸二第三丁酯溶液(1.0M)(1.3mL，1.3mmol)。2小時之後，真空移除溶劑，得到呈橙色膠狀之標題化合物(300mg，92%)。LCMS方法3(ES+)RT 1.88min，338.0/340.0 (M+Na)+。
中間物115
(2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物由實例11(300mg，0.80mmol)及中間物114(252mg，0.80mmol)根據實例70所述之方法來製備。藉由急驟層析(SiO2，0至100% EtOAc/DCM，接著1至10% MeOH/EtOAc)純化粗產物，獲得標題化合物(154mg，33%)。
LCMS方法3(ES+)RT 1.43min,，577.2(M+H)+
中間物116
(2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物由實例10(50mg，0.13mmol)及中間物114(100mg，0.32mmol)根據實例70所述之方法來製備。藉由急驟層析(SiO2，0至100% EtOAc/DCM，接著1至10% MeOH/EtOAc)純化產物，獲得標題化合物(55mg，71%)。LCMS方法3(ES+)RT 2.16min，595.2 (M+H)+
中間物117
{(1R,3R)-1-[2-乙醯基-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}胺基甲酸第三丁酯
在氬氣下向中間物42(1.4g，2.6mmol)於無水甲苯(30mL)中之經脫氣溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(1.1mLg，3.2mmol)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(100mg，0.141mmol)。在105℃下加熱反應混合物48小時。再添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.7g，2.0mmol)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(64mg，0.0912mmol)且在105℃下再加熱反應混合物5小時。使反應混合物冷卻至室溫且傾於KF之飽和水溶液上。用乙酸乙酯萃取混合物，經矽藻土過濾，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗化合物再溶解於THF(50mL)中，添加對甲苯磺酸(200mg)及水(5mL)且在45℃下加熱混合物5小時。將混合物在傾於冰上，用固體NaHCO3中和且用乙酸乙酯萃取(3次)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由急驟層析用乙酸乙酯50%-庚烷50%純化粗化合物，得到1.27g呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS方法3鹼性(ES+)RT 2.75min.492.1(M+H)+。
中間物118
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-7,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮
使中間物117(0.48g，0.976mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加三氟乙酸(10mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物傾於冰上，用固體NaHCO3達到中性pH且用二氯甲烷萃取(3次)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到0.25g(65%)標題化合物。LCMS鹼性 方法3(ES+)RT 2.42min.，374.1(M+H)+。
中間物119
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮
向中間物118(350mg，0.893mmol)於THF(8mL)及EtOH(8mL)之混合物中之溶液中添加大孔聚合物負載型氰基硼氫化物(1.12g，4.4mmol，4.0mmol/g負載)及乙酸(50μL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物經矽藻土過濾且真空濃縮。將殘餘物傾於冰/水上且添加固體NaHCO3直至pH=9。用DCM萃取(3次)水相，合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由正相層析(DCM 95%-MeOH 5%)純化粗化合物，得到237mg(71%)呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物。LCMS方法3鹼性(ES+)RT 1.99min.,376.1(M+H)+。
中間物120及121
(5R,7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮
(5S,7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮
自中間物119(0.118g)藉由在SFC條件下經Chiralpak OD-A20管柱(50×266，360mL/min，25℃，CO2+20% iPrOH，濃度：24g/l)純化來分離標題化合物，分別產生37mg(31%)中間物120(RT，3.65min)及40.0mg(34%)中間物121(RT，7.57min)。
中間物120：LCMS方法4(ES+)RT 2.18min.，376.2(M+H)+。
中間物121：LCMS方法4(ES+)RT 2.14min.，376.2(M+H)+。
中間物122
{(1R,3R)-7-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}胺基甲酸第三丁酯
使中間物22(5g，8.331mmol)懸浮於DCM(10mL)中且經冰浴冷卻。添加三乙胺(2.6mL，18.33mmol)及二碳酸二第三丁酯(2.2g，10.0mmol)。使反應物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。藉由添加水(10mL)淬滅反應混合物。藉由DCM(3×10mL)萃取水層。合併之有機層 經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。經矽膠(用庚烷/乙酸乙酯7/3)溶離來純化殘餘物，得到5.1g(87%)呈白色固體狀之標題化合物。
LCMS方法3(ES+)RT 3.64min.，700.3/702.3(M+H)+
中間物123
2-{(1R,3R)-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-7-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基}-3-(二氟甲氧基)苯甲酸乙酯
使中間物122(5g，7.14mmol)、碳酸鉀(1.50g，10.71mmol)、分子篩4Å粉末(2g)及二氯[雙(二環已基膦基)丙烷]-鈀(II)(350mg，0.57mmol)懸浮於無水二甲亞碸(50mL)及乙醇(1.8mL，32mmol)。在5巴CO氣體下在100℃下攪拌漿料隔夜。漿料經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(30mL)沖洗。濾液相繼藉由NH4Cl飽和溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得5.1g呈棕色固體狀之粗標題化合物，其未經進一步純化即可使用。LCMS方法3(ES+)RT 3.64min.，738.1(M+H)+。
中間物124
{(1R,3R)-7-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]- 1-[2-(二氟甲氧基)-6-(羥甲基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2a]苯并咪唑-3-基}胺基甲酸第三丁酯
將中間物123 6(3g)溶解於乙醇(30mL)中。在0℃下，依序添加硼氫化鈉(1.2g)、氯化鈣(1.805g)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌4小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(2×20mL)沖洗。用水(2×20mL)及鹽水(20mL)洗滌濾液且經MgSO4乾燥。藉由鹼性逆相製備型HPLC純化殘餘物，產生948mg(33%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)RT 3.45分鐘696.3(M+H)+。
中間物125
{(1R,3R)-7-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-[2-(二氟甲氧基)-6-甲醯基苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}胺基甲酸第三丁酯
將中間物124(750mg，1.08mmol)溶解於1,4-二噁烷(16mL)中，之後在室溫下添加二氧化錳(2.3g，27mmol)。攪拌反應物隔夜。粗反應混合物經由矽藻土墊過濾用20mL氯仿沖洗。真空濃縮濾液至乾燥產生860mg粗標題化合物，其未經進一步純化即可使用。LCMS方法3鹼性(ES+)RT 5.85分鐘694.4(M+H)+。
中間物126
(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-7,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮
根據合成中間物118所述之程序處理中間物125(860mg，1.24mmol)，得到710mg(99%)呈黃色玻璃狀之標題化合物。
LCMS方法3鹼性(ES+)RT 5.76min.,576.2(M+H)+。
中間物127
(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮
根據中間物119所述之合成方法處理中間物126(710mg，1.23mmol)得到655mg(92%)呈黃色油狀之標題化合物。
LCMS方法3 鹼性(ES+)RT 5.84min.,578.7(M+H)+。
中間物128
1-[(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -6(7H)-基]乙酮
向中間物127(655mg，1.13mmol)於二氯甲烷(11mL)中之溶液中相繼添加吡啶(0.28mL，3.4mmol)及乙酸酐(0.22mL，2.27 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。藉由NH4Cl飽和水溶液(2×20mL)及NaHCO3飽和水溶液(2×10mL)洗滌反應混合物。藉由DCM(2×10mL)萃取水相。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(用乙酸乙酯100%至乙酸乙酯/乙醇9/1)溶離純化殘餘物，產生300mg(43%)呈黃色玻璃狀之標題化合物。
LCMS方法3 鹼性(ES+)RT 5.84min.,620.3(M+H)+
中間物129
(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮
在室溫下攪拌於2,2,2-三氟乙醇(3mL)及甲醛(1mL，25.97mmol)中之中間物127(30mg，0.051mmol)30分鐘，之後添加硼氫化鈉(20mg，0.52mmol)。在70℃下加熱反應混合物2小時。在室溫下，再添加硼氫化鈉(20mg，0.52mmol)，且在70℃下再加熱反應混合物1小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且藉由2,2,2-三氟乙醇(2×4mL)洗滌殘餘固體。真空濃縮濾液。殘餘物未經進一步純化即可使用。
LCMS方法3 鹼性(ES+)RT 5.97min.,592.2(M+H)+。
中間物130
(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮
在0℃下向中間物126(0.074mmol)於乙腈(1mL)及N,N二甲基甲醯胺(17μl)中之溶液中相繼添加三氟乙酸(7μL，0.092mmol)、氟化氫鉀(4.4mg，0.055mmol)及(三氟甲基)三甲基矽烷(16μL，0.11mmol)。使所得漿料升溫至環境溫度隔夜。接著蒸發反應混合物且藉由製備型鹼性逆相HPLC純化。此後為第二酸性製備型HPLC，得到標題化合物之TFA鹽，將其溶解於EtOAc(2mL)中且用NaHCO3飽和溶液洗滌。用EtOAc(2×2mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到7mg(15%)呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物。
LCMS方法3(ES+)RT 6.08min.,646.2(M+H)+。
中間物131及中間物132
(5R,7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 及(5S,7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮
在0℃下向中間物126(0.72mmol)於乙腈(5mL)及DMF(166μL)中 之溶液中相繼添加三氟乙酸(69μL，0.90mmol)、氟化氫鉀(43mg，0.54mmol)及(三氟甲基)三甲基矽烷(159μL，1.08mmol)。使所得漿料升溫至室溫室溫維持3小時。接著用EtOAc及NaHCO3飽和水溶液稀釋反應混合物。分離兩層且進一步用EtOAc萃取水層(2次)。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。
粗物質經矽膠(用二氯甲烷-甲醇-氨水/97：2.7：0.3溶離)純化。此後藉由逆相製備型HPLC進行第二純化，得到以下非對映異構體：
4.8mg(1%)中間物131：
LCMS方法3(ES+)RT 3.65min.,646.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(m,2 H),7.19(m,1 H),7.05(s,2 H),7.00(m,1 H),6.85(m,2 H),6.35(m,1 H),5.33(m,1H),4.52(d,1 H,J=7.0Hz),3.48(m,1 H),2.83(m,1 H),2.42(m,1 H),1.67(s,6 H),0.87(s,9 H),-0.07(d,6 H,J=1.2Hz)。
2.8mg(5%)中間物132：
LCMS方法3(ES+)RT 3.66min.,646.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(m,2 H),7.94(m,1 H),7.53(m,2 H),7.31(m,2 H),7.23(m,1 H),6.76(m,1 H),6.32(m,1 H),4.88(m,1 H),3.39(m,1 H),3.19(m,1 H),2.67(m,1 H),2.54(m,1 H),1.70(s,6 H),0.89(s,9 H),-0.04(s,6 H)
中間物133
1-[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇
將1-(5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇(700mg，2.24mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.15g，4.49mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(92mg，0.112mmol)、乙酸鉀(890mg，8.97mmol)及1,4-二噁烷(10mL)放置於小RB 燒瓶中，脫氣且置放於氮氣下。接著在105℃下加熱混合物2小時。使混合物冷卻且分配於EtOAc與水之間。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發蒸發，得到呈深棕色固體狀之標題化合物1.60g。LC/MS方法3：RT 1.93分鐘，m/z 360。
中間物134
1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇
將2,5-二溴-6-甲基吡啶(1.30g，5.18mmol)及3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(1.00g，5.63mmol)添加至具有攪拌棒之小RB燒瓶中。添加N,N-二異丙基乙胺(0.90mL，5.2mmol)且將混合物加熱至130℃維持4小時。使混合物冷卻，用二氯甲烷(50mL)稀釋且用碳酸氫鈉溶液(50mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾且真空濃縮。層析(二氧化矽，DCM梯度至15% EtOAc/DCM)得到呈白色固體狀之標題化合物(210mg，產率13.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.32(s,1H),6.32(dd,J=8.7,0.7Hz,1H),4.19(dd,J=9.6,1.0Hz,2H),3.93(dt,J=9.4,1.3Hz,2H),2.42(s,3H)。LC/MS方法3：RT 2.02分鐘，m/z 313/315。
中間物135
1-[6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇
根據中間物133所述之合成程序處理中間物134，得到呈淡棕色膠狀之標題化合物，其未經進一步純化即可使用。LC/MS方法3：RT 2.29分鐘，m/z 359。
中間物136
3-[2-[(1R,3S)-7-氯-3-羥基-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯基]硫基丙酸2-乙基己酯
將N,N-二-異丙基乙胺(1.63mL，9.31mmol)添加至中間物38(2.00g，4.66mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中。混合物抽成真空且再填充氮氣。添加催化劑、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(213mg，0.233mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(275mg，0.466mmol)及3-巰基丙酸2-乙基己酯(1.86mL，7.93mmol)且混合物抽成真空且用氮氣填充且在105℃下在氮氣下加熱18小時。使混合物分配於EtOAc(250mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)之間。乾燥(硫酸鈉)有機層，過濾且真空濃縮，留下黃色油狀物4.00g。層析(二氧化矽，二氯甲烷梯度至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色泡沫狀之標題產物(2.10g，產率80%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.62(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.54-7.41(m,1H),7.36-7.21(m,1H),7.21-7.09(m,1H),7.06-6.86(m,1H),6.74-6.52(m,1H),6.46-6.21(m,1H),6.03(dd,J=6.7,3.7Hz,1H),5.36-5.07(m,1H),4.05-3.80(m,2H),3.35(td,J=6.8,2.6Hz,2H),3.25-2.64(m,4H),2.24(ddt,J=24.0,16.6,8.4Hz,1H),1.50(dd,J=12.5,6.4Hz,1H),1.37-1.08(m,8H),0.92-0.68(m,6H)。LC/MS方法3：RT 3.00分鐘，m/z 381/383。
中間物137
1-(5-溴-4-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇
標題化合物根據中間物134所述之合成程序由2,5-二溴-4-甲基吡啶及3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽合成。
中間物138
1-[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇
中間物137根據中間物135所述之合成程序處理，得到標題化合物，其未經進一步純化即可使用。
中間物139
5-溴-4-甲基嘧啶-2-甲酸乙酯
將5-溴-4-甲基嘧啶-2-甲酸(17.8g，82mmol)溶解於乙醇(185mL)中。添加硫酸(38.6g，394mmol，21mL)且將所得懸浮液放置於預加熱之80℃油浴中。再添加硫酸(3.68g，37.5mmol，2mL)且再持續加熱1小時，之後冷卻至室溫。過濾固體且用EtOH洗滌殘餘物。蒸發濾液且將殘餘物溶解於EtOAc(300mL)及NaHCO3飽和水溶液(300mL)中。分離各層，且用EtOAc(300mL)萃取水相。用鹽水(300mL)洗滌合併之有機物，乾燥(Na2SO4)，過濾且蒸發，得到暗色固體，其藉由300g二氧化矽管柱層析(20%->50% EtOAc/庚烷)純化得到呈黃色固體狀之標題化合物(12.24g，44%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.87(s,1H),4.53(q,J=7.1Hz,2H),2.76(s,3H),1.46(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS方法11 RT 1.57分鐘，[M+H]+：245/247 Br-同位素。
中間物140
2-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇
在氮氣氛圍下，將溴化甲基鎂溶液(3M Et2O溶液，109mmol，36.4mL)逐滴添加至中間物139(10.7g，43.7mmol)於乙醚(300mL)中之經攪拌混合物中，同時於冰/水浴中冷卻。在添加期間形成懸浮液。添加完成時，在室溫下攪拌混合物。用NH4Cl飽和水溶液(300mL)小心淬滅反應混合物。分離所得有機層且用Et2O(300mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(Na2SO4)，過濾且蒸發至乾燥，得到橙色油狀物。
藉由急驟層析(300g二氧化矽，10%->50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(7.5g，74%)。1H NMR(300MHz, 氯仿-d)δ 8.67(s,1H),4.51(s,1H),2.65(s,3H),1.58(s,6H)。LC/MS方法9：[M+H]+ 231/233 Br-同位素。
中間物141
(1R,3R)-7-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-[2-(二氟甲氧基)-6-(甲基硫基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
向中間物22(415mg，0.69mmol)於DMSO(2mL)中之溶液中添加硫代甲醇鈉(64mg，0.83mmol)。在100℃下攪拌反應混合物25分鐘。將水(20mL)及乙酸乙酯(40mL)添加至反應混合物中且分離兩個層。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水層且合併之有機物層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經矽膠使用DCM/MeOH/NH4OH(100% DCM至90/10/1)作為溶離劑純化，產生310mg(73%)呈棕色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 2.72min，[M+H]+=612.2
中間物142
(7R,14R)-11-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-7,14-二氫-7,14-甲橋-5λ-4--苯并咪唑并[2,1-d][1,2,5]苯并硫二氮 5-氧化物
向中間物141(87mg，0.14mmol)於MeOH(5mL)中之經脫氣溶液中添加溴(19mg，0.12mmol)於MeOH(0.5mL)中之溶液。在1小時之後蒸發反應混合物且將殘餘物溶解於DCM(5mL)中。溶液藉由鼓 泡氬氣穿過溶液5分鐘脫氣。接著將碳酸鉀(63mg，0.45mmol)及3-氯過苯甲酸(74mg，0.43mmol)添加至混合物中。在環境溫度下攪拌混合物隔夜，之後用DCM(40mL)稀釋且用水(2×20mL)洗滌有機層，藉由穿過相分離器濾筒乾燥且真空濃縮。粗物質經矽膠使用DCM/MeOH/NH4OH(100% DCM至90/10/1)作為溶離劑純化，產生8mg(9%)呈深色油狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 3.27分鐘，[M+H]+=626.2。
中間物143
5-溴-2-(1-甲基磺醯基環丙基)吡啶
將5-溴-2-[(甲磺醯基)甲基]吡啶(300mg，1.20mmol)、1,2-二溴乙烷(0.12mL，1.40mmol)、氯化苯基三丁銨(377mg，1.20mmol)及氫氧化鈉50%水溶液(7.5mL，94mmol)混合於乙腈(8mL)中。在室溫下攪拌反應混合物24小時。將NaCl飽和水溶液及乙酸乙酯添加至反應混合物中且分離兩個層。有機層經MgSO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由逆相鹼性製備型LCMS純化粗物質，產生32mg(10%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 1.86min，[M+H]+=276。
中間物144
(1R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-1,2-二氫-3H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
向中間物19(3g，6.98mmol)於氯仿(60mL)中之溶液中添加二氧化錳(3.64g，42mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時，其後再添加二氧化錳(2g，23mmol)且攪拌隔夜。反應混合物經矽藻土過濾， 用氯仿(2×60mL)沖洗且真空濃縮濾液，產生2.91g(97%)呈米色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 4,88min，[M+H]+=427。
中間物145
N-{(1R,3E)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-1,2-二氫-3H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-亞基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將異丙醇鈦(IV)(1.86mL，9.52mmol)添加至中間物144(1.85g，4.33mmol)於無水THF(43mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物10分鐘，之後添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(642mg，5.2mmol)。在50℃下攪拌反應混合物隔夜。再添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(320mg，2.58mmol)且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物冷卻至0℃且依序添加甲醇、NaHCO3飽和水溶液，直至觀察到沈澱形成。藉由EtOAc(50mL)稀釋漿料且經矽藻土過濾。用鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物經矽膠(梯度EtOAc/庚烷20%至50%純化)，產生770mg(34%)呈棕色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 2.82min，[M+H]+=530。
中間物146
N-{(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向在-70℃下冷卻之中間物145(8g，15.1mmol)於無水DCM(90mL)中之溶液中逐滴添加3M溴化甲基鎂之乙醚溶液(17.6mL，52.8 mmol)。在-70℃下攪拌反應混合物10分鐘且在0℃下2小時，之後藉由添加NH4Cl飽和溶液(100mL)淬滅。用DCM(2×100mL)萃取水層。用飽和鹽洗滌合併之有機層且經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。經矽膠(梯度庚烷/乙酸乙酯50至100%)純化殘餘物，產生2.91g(35%)呈米色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 2.68min，[M+H]+=546.10
中間物147
(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
將中間物146(2.91g，5.32mmol)溶解於無水1,4-二噁烷(150mL)中。添加HCl/二噁烷(4M)(6.65mL，27mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中且添加NaHCO3飽和水溶液(20mL)。用飽和鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於乙醚中且蒸發，產生2.2g(93%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 2.43min，[M+H]+=442.1。
中間物148
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-7-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并 [1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物147(50mg，0.11mmol)、碳酸鉀(23mg，0.170mmol)、二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃]鈀(II)(4mg，0.006mmol)混合於經脫氣1,4-二噁烷(2mL)中。在120℃下在CO氣體(3巴)下攪拌混合物4小時。再在室溫下將雙(二苯膦基)二苯并哌喃]鈀(II)(4mg，0.006mmol)引入反應器中且在120℃下在CO(3巴)下在攪拌下持續反應16小時。經矽膠(乙酸乙酯作為溶離劑)純化粗混合物，產生71mg(37%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 2.34min，[M+H]+=390。
中間物149
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物148(80mg，0.21mmol)及碘化四丁銨(30mg，0.08mmol)混合於無水THF(2mL)中。在0℃下，添加氫化鈉(於礦物油中60%)(9mg，0.246mmol)。在室溫下攪拌反應混合物35分鐘。添加碘甲烷(0.08mL，1.24mmol)且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。藉由添加水(1mL)淬滅反應混合物。藉由EtOAc(3×2mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。經矽膠(庚烷/DCM 50%至100%)純化殘餘物，產生60mg(72%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法4(ES+)：RT 2.63min，[M+H]+ 404。
中間物150
(2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(36mg，0.11mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(36mg，0.14mmol)、乙酸鉀(11mg，0.12mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(6mg，0.008mmol)混合於二噁烷(3mL)中。在100℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物經由45μM過濾器過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於正丁醇(5mL)中且添加中間物148(15mg，0.038mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(4mg，0.009mmol)、參(二亞苯基丙酮)二鈀(0)(4mg，0.0038mmol)、三磷酸鉀(17mg，0.077mmol)及水(50μL)。在微波中在140℃下攪拌反應混合物25分鐘。過濾反應混合物且藉由逆相鹼性製備型HPLC-MS純化，產生13mg(57%)呈米色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 2.42分鐘，[M+H]+=591。
中間物151
(1R,3S)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-7-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
向中間物21(2g，3.33mmol)於DMF(12mL)中之溶液中添加咪唑(283mg，4.16mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(543mg，3.49mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著用乙醚(30mL)及水(30mL)稀釋反應物。用乙醚(2×20mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS方法3(ES+)：RT 7.09min。
中間物152
2-{(1R,3R)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-7-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基}-3-(二氟甲氧基)苯甲酸乙酯
使中間物151(2.05g，2.87mmol)、碳酸鉀(1.5當量，4.30mmol)、分子篩4Å粉末(860mg)及二氯[雙(二環已基膦基)丙烷]鈀(II)(0.08當量，0.23mmol)懸浮於無水二甲亞碸(20mL)及乙醇(0.75mL)中。在100℃下在5巴CO氣體下攪拌反應混合物16小時。此後，再添加一部分二氯[雙(二環已基膦基)丙烷]鈀(II)且在100℃下在5巴CO氣體下攪拌反應物隔夜以完成反應。使反應混合物冷卻至環境溫度，經矽藻土過濾且分配於EtOAc(50mL)與水(50mL)之間。用水(2×20mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物經矽膠(DCM：MeOH，99.5%：0.5%)純化，產生824mg(38%)標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 3.92min，753(M+H)+。
中間物153
[2-{(1R,3S)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-7-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基}-3-(二氟甲氧基)苯基]甲醇
將中間物152(780mg，1.04mmol)溶解於無水乙醇(8mL)中。在0℃下，依序添加硼氫化鈉(317mg，8.30mmol)、氯化鈣(460mg，4.15mmol)。使反應物升溫至環境溫度且攪拌4小時。接著用EtOAc(20mL)及水(10mL)稀釋反應物。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物經矽膠(己烷：乙酸乙酯，80：20)純化，產生233mg(32%)標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 3.69min，711(M+H)+。
中間物154
2-{(1R,3S)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-7-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基}-3-(二氟甲氧基)苯甲醛
將中間物153(233mg，0.33mmol)溶解於DCM(5mL)中，之後添加戴斯-馬丁高碘烷(157mg，0.36mmol)。在環境溫度下攪拌漿料隔夜。再添加戴斯-馬丁高碘烷(72mg，0.16mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時以完成反應。過濾漿料且用DCM(20mL)稀釋濾液且 藉由NaHCO3飽和水溶液(10mL)洗滌。用DCM(2×10mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物經矽膠(己烷：乙酸乙酯，80：20)純化，產生190mg(82%)標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 3.79min，709(M+H)+。
中間物155
(1R,3S)-1-[2-(二氟甲氧基)-6-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)苯基]-7-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
將中間物154(190mg，0.27mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)中。在0℃下，依序添加氟化四丁基銨(54μL，0.054mmol)、(三氟甲基)三甲基矽烷(79μL，0.54mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。接著用EtOAc(10mL)及水(5mL)稀釋反應物。再用EtOAc(2×5mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1ml)中且添加對甲苯磺酸單水合物(255mg，1.34mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。再添加對甲苯磺酸單水合物(100mg，0.53mmol)且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜以完成反應。用EtOAc(10mL)及NaHCO3飽和水溶液(5mL)稀釋反應混合物。用EtOAc(2×5mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相鹼性製備型HPLC-MS純化殘餘物，得到97mg(66%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 2.03min，551(M+H)+。
中間物156
(1R,3R)-7-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H環戊二烯并4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
在0℃下向中間物72(212mg，0.42mmol)及4-二甲胺基吡啶(4mg，0.033mmol)於DCM(4mL)中之溶液中依序添加N,N-二異丙基乙基胺(441μL，2.52mmol)、三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(395μL，1.69mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，之後移除冷卻浴且使反應混合物升溫至室溫。在45分鐘之後，用DCM(100mL)稀釋反應混合物且用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(藉由流經相分離器濾筒)且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2，60-100% EtOAc/己烷，隨後0-25% MeOH/EtOAc)純化粗物質且由乙腈/水冷凍乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(190mg，73%)。
LCMS方法3(ES+)618(M+H)+，RT 3.44分鐘。
LCMS方法4(ES+)618(M+H)+，RT 3.04分鐘。
中間物157
(6R,12R)-2-[2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-基)嘧啶-5-基]-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋吡啶并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-c][1]苯并氮呯
向微波小瓶中依序添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(9.5mg，0.01mmol)及2-(二環已基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯二苯(10.2mg，0.021mmol)、經脫氣1,4-二噁烷(2mL)，且接著密封微波小瓶且脫氣在室溫下攪拌30分鐘。此後接著添加中間物156(125mg，0.20mmol)及第三丁醇鈉(41mg，0.40mmol)且使反應混合物脫氣且加熱至110℃維持18 小時。使反應混合物分配於EtOAc(25mL)與水(25mL)之間，分離各層且用EtOAc(25mL)萃取水溶液。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2，0-20% MeOH/DCM)純化粗物質，得到呈深棕色玻璃狀之標題化合物(69mg，59%)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.95(d,J=1.6Hz,2H),8.37(d,J=7.3Hz,1H),7.38(d,J=11.2Hz,1H),6.96(t,J=75Hz,1H),6.88(t,J=8.1Hz,1H),6.40-6.26(m,2H),4.89-4.73(m,2H)3.45-3.32(m,1H),2.21(d,J=10.5Hz,1H),1.73(s,6H),0.91(s,9H),-0.01(s,6H)。
LCMS：方法3(ES+)582(M+H)+,RT 3.39分鐘。
LCMS方法4(ES+)582(M+H)+,RT 3.48分鐘。
中間物159
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
向中間物110(2.01g，5.12mmol)於1,4-二噁烷(18mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.97g，7.8mmol)、乙酸鉀(1.5g，15.1mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(197mg，0.15mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(242mg，0.25mmol)。使反應混合物脫氣10分鐘，之後於微波中加熱至140℃維持3小時。將水及EtOAc添加至反應混合物中且進一步用EtOAc萃取水相。蒸發合併之有機層，得到粗殘餘物，其藉由二氧化矽管柱層析(溶離劑己烷：EtOAc梯度0至100%，隨後 DCM：MeOH將10%MeOH)純化，以提供呈白色固體狀之標題化合物(2.2g，產率89%)。LC/MS：方法3 RT 2.27min，[M+H]+=485。
中間物160
(7R,14R)-11-[2-(順-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-羥基-3-甲基環丁基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
使於1,4-二噁烷(10mL)中之中間物159(401mg，0.83mmol)及中間物79(403mg，1.08mmol)脫氣，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(35mg，0.043mmol)及K3PO4(282mg，1.33mmol)且使反應混合物脫氣接著在110℃下加熱18小時，或直至LCMS分析顯示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，分配於EtOAc(20mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)之間，分離各層且進一步用EtOAc(3×25mL)萃取水相。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-15% MeOH/DCM)純化粗物質，得到呈黃色發泡體狀之標題化合物(221mg，41%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.12(s,2H),8.27(dd,J=5.9,3.6Hz,1H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.69(t,J=73.6Hz,1H),7.65(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),6.31(d,J=7.2Hz,1H),5.25(d,J=6.9Hz,1H),5.03(s,1H),3.58-3.45(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.84(d,J=13.6Hz,1H),2.56-2.45(m,2H),2.48-2.40(m,1H),0.93(s,3H),0.80(s,6H),-0.19(d,J=1.4Hz,9H)。
LCMS：方法3(ES+)651(M+H)+，RT 2.51分鐘。
中間物161
2-[2-[(1R,3S)-7-氯-3-羥基-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯基]硫基乙酸乙酯
標題化合物由中間物38(2.02g，4.7mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.63mL，9.31mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(213mg，0.23mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(275mg，0.47mmol)及硫乙醇酸乙酯(980mg，7.99mmol)藉由中間物136之方法來製備。藉由管柱層析(SiO2，20-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.76g，80%)。
LCMS：方法3(ES+)469(M+H)+，RT 2.08分鐘。
LCMS：方法4(ES+)469(M+H)+，RT 2.05分鐘。
中間物162
(7S,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -6-甲酸乙酯5,5-二氧化物
中間物163
(7R,14S)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -6-甲酸乙酯5-氧化物
向實例115(150mg，0.33mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(149mg，0.66mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，此後使反應混合物分配於DCM(25mL)與水(25mL)之間，分離各層且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機物。用DCM(20mL)萃取水相，經由相分離器過濾合併之有機物且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2，0-60% EtOAc/DCM)純化殘餘物且由乙腈/水冷凍乾燥，得到呈灰白色固體狀之中間物162(65mg，40%)及呈白色固體狀之中間物163(47mg，30%)。
中間物162
LCMS：方法3(ES+)483(M+H)+，RT 2.12分鐘(少量非對映異構體)及2.26分鐘(主要非對映異構體)
LCMS：方法4(ES+)483(M+H)+，RT 2.09分鐘(少量非對映異構體)及2.26分鐘(主要非對映異構體)。
中間物163
LCMS：方法3(ES+)467(M+H)+，RT 2.22分鐘(主要非對映異構體)
LCMS：方法4(ES+)467(M+H)+，RT 2.20分鐘(主要非對映異構體)。
中間物164
2-[(7S,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -6-基]丙-2-醇
在0℃下向實例115(98mg，0.22mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(3M乙醚溶液，0.16mL，0.48mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌18小時。此後，用甲醇淬滅反應物，真空濃縮且使殘餘物分配於EtOAc(50mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)之間，分離各層且用EtOAc(3×30mL)萃取水相，用鹽水(60mL)洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2，0-20% MeOH/DCM)純化且由乙腈/水冷凍乾燥，得到標題化合物(28mg，29%)。
LCMS：方法3(ES+)437(M+H)+，RT 2.44分鐘。
LCMS：方法4(ES+)437(M+H)+，RT 2.38分鐘。
中間物165
[(7S,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -6-基]甲醇
在-10℃下向實例115(88mg，0.15mmol)於THF(1.5mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(2M THF溶液，0.1mL，0.20mmol)。低於0℃下攪拌反應混合物1小時，此後用幾滴2M HCl淬滅反應物，攪拌，接著用10%NaOH(水溶液)(20mL)鹼化且用EtOAc(4×25mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2，50-100% EtOAc/DCM，隨後0-20% MeOH/EtOAc)純化且由乙腈/水冷凍乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(35mg，57%)。
LCMS：方法3(ES+)409(M+H)+，RT 2.18分鐘(主要非對映異構體)及2.22分鐘(少量非對映異構體)
LCMS：方法4(ES+)409(M+H)+，RT 2.14分鐘。
中間物166
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-三甲基矽烷氧基丙-2-基)吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將實例11(750mg，2.00mmol)、6-(2-(三甲基矽烷氧基)丙-2-基)吡啶-3-硼酸頻哪醇酯(1.41g，4.00mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(94mg，0.1mmol)及四氟硼酸三環己基鏻(91mg，0.24mmol，97質量%)添加至圓底燒瓶中，抽成真空且再用氮氣填充，且依序添加1,4-二噁烷(10mL)、於水(1mL)中之磷酸鉀(1.27g，6.00mmol)。使混合物脫氣，置放於氮氣下且加熱至105℃隔夜。使混合物分配於EtOAc與水之間，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由層析(EtOAc至15%MeOH梯度)純化粗物質。真空濃縮產物溶離份，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.05g，產率96%)。LC/MS方法3：RT 1.61分鐘，m/z 549。
中間物167
3-(5-溴-2-吡啶基)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將2,5-二溴吡啶(2.00g，8.27mmol)溶解於甲苯(40mL)中，冷卻至-78℃且逐滴添加於正己烷中之正丁基鋰(7.1mL，9.9mmol，1.40M)溶液以攪拌10分鐘，之後添加於甲苯(3mL)中之N-BOC-3-吡咯啶酮(1.61g，8.69mmol)。在-60℃下攪拌混合物1小時，用甲醇(2mL)淬滅且分配於EtOAc與氯化銨飽和水溶液之間。真空濃縮有機層產生 粗殘餘物。藉由層析(二氧化矽，異己烷於中之0至60%EtOAc梯度)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.05g，3.06mmol，產率37%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.65(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),8.07(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),5.76(s,1H),3.63(t,J=11.3Hz,1H),3.56-3.37(m,4H),2.43-2.21(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.41(s,9H)。LC/MS方法3：RT 1.57分鐘，m/z 341/343(-ve離子)。
中間物168
N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸甲酯
向2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-胺(2g，9.25mmol)於二氯甲烷(50mL)中之冷卻(0℃)溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(2.2當量，20.3mmol)、氯甲酸甲酯(1當量，9.25mmol)且在室溫下攪拌混合物4小時。用2M HCl萃取二氯甲烷溶液(2次)，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空移除溶劑，得到2.6g淡紅色固體，其未經進一步純化即可使用。
LCMS方法3 RT=1.15分鐘
中間物169
1-[2-[(1R,3S)-3-溴-7-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮
將中間物181(58.0mg，0.148mmol)及三苯基膦(43.0mg，0.162mmol)溶解於DCM(2mL)中且在0℃下添加四溴化碳(54.0mg，0.163mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌3小時，分配於水與 DCM之間，且乾燥(MgSO4)有機物，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(0%-5% MeOH/DCM)純化粗物質，得到標題化合物(74mg，77%)。LC/MS：方法3 ESI MH+ 455/457，滯留時間2.18分鐘。
中間物170
2-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-丙-2-胺
在0℃下向1-(5-溴嘧啶-2-基)-1-甲基乙基胺(500mg，2.20mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加氫化鈉(97mg，2.43mmol)。在0℃下攪拌反應混合物15min，之後逐滴添加碘甲烷(0.17mL，2.64mmol)。在0℃下攪拌混合物30min，之後升溫至室溫且攪拌16小時。添加碘甲烷(0.165mL，2.64mmol)且再攪拌1小時，之後用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用DCM(3×10mL)萃取。合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(0-5% MeOH/DCM)純化粗產物，得到標題化合物(120mg，22%)。LC/MS：方法3 滯留時間1.23分鐘。
中間物171
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將於1,4-二噁烷(1.5mL)中之實例11(150mg，0.40mmol)添加至雙(頻哪醇根基)二硼(150mg，0.59mmol)中，添加酸鉀(117mg，1.19mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(15mg，0.040mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(19mg，0.02mmol)。使反應混合物脫氣10分鐘，之後於微波中加熱至140℃維持3小時。使反應混合物分配於EtOAc與水之間 且進一步用EtOAC萃取(3次)。合併之有機相經由相分離器過濾且真空移除溶劑，得到標題化合物，其未經進一步純化即可使用。LC/MS：方法3 RT 2.09min，[M+H]+=468。
中間物172
N-[(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]-6-甲氧基-吡啶-3-磺醯胺
向中間物40(500mg，1.17mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.24mL，1.4mmol，180mg)於二氯甲烷(12mL)中之溶液中添加6-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(325mg，1.52mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，之後真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2，0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈暗米色固體狀之標題化合物(600mg，86%)。LCMS(ES+)方法3：600/602(M+H)+，RT 2.4分鐘
中間物173
2-[(1R,3S)-7-氯-3-羥基-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯磺醯胺
向中間物136(1.0g，1.67mmol)於二甲亞碸(2.8mL)中之溶液中添加乙醇鈉溶液(3M EtOH溶液，1.13mL，3.3mmol)。攪拌反應混合物10分鐘，之後再添加乙醇鈉溶液(3M乙醇溶液，1.13mL，3.3 mmol)且攪拌混合物5分鐘。將於2mL水中之羥胺-O-磺酸(1.0g，8.58mmol)及乙酸鈉(550mg，6.70mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將EtOAc及水添加至反應混合物中且分離兩相。用EtOAc萃取水層且合併之有機層經由相分離器過濾且蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)，接著DCM：MeOH(0至20%)作為溶離劑純化粗物質，產生300mg(42%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 1.57min，[M-H]+=430/432。
中間物174
2-[(1R,3S)-3,7-二氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯磺醯胺
向中間物173(130mg，0.30mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加DMAP(4mg，0.033mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.04mL，0.39mmol)。在0℃下攪拌混合物，之後添加甲烷磺醯氯(47μL，0.61mmol)。攪拌反應混合物1小時30分鐘。在0℃下添加氫化鈉(18mg，0.45mmol)且攪拌1小時，之後使混合物加熱至回流隔夜。藉由添加水淬滅反應物且用EtOAc萃取(3次)。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑純化，獲得呈非對映異構體混合物狀之標題化合物，其藉由非對掌性SFC純化分離，產生14mg(產率11%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 1.63min，[M-H]+=448/450。
中間物175
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,2,5]苯并硫二氮 5,5-二氧化物
向中間物174(14mg，0.031mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)中之溶液中添加氫化鈉(60質量%，1.87mg，0.047mmol)且在80℃下加熱反應混合物1小時。添加水及EtOAc且分離兩相。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，且經由相分離器過濾。蒸發溶劑，產生10mg(產率78%)呈綠色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 1.70min，[M-H]+=412/414
中間物176
(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-N-嘧啶-2-基-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
向中間物40(600mg，1.40mmol)及2-溴嘧啶(334mg，2.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.8mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺。在80℃下加熱反應混合物4小時，接著在110℃下隔夜。添加水及EtOAc且進一步用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併之有機層經由相分離器過濾且蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)接著DCM：MeOH(0至20%)作為溶離劑純化粗物質，產生205mg(產率29%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 2.24min，[M-H]+=506/508。
中間物177
乙基-N-[(1R,3R)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]胺基甲酸酯
向中間物40(400mg，0.93mmol)於二氯甲烷(4.6mL)中之溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)、氯甲酸乙酯(116μL，1.21mmol)且攪拌反應混合物1小時。蒸發溶劑且藉由管柱層析(SiO2，0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(350mg，產率)75%。LCMS(ES+)方法3：500/502(M+H)+，RT 2.23分鐘。
中間物178
N-[1-(5-溴-2-吡啶基)環丁基]-2-甲基-丙-2-亞磺醯胺
2,5-二溴吡啶(1.4g，5.8mmol)溶解於甲苯(15mL)中且使反應混合物冷卻至-60℃，此後逐滴添加正丁基鋰(4mL，6.4mmol)且在此溫度下攪拌混合物10分鐘。將於1mL甲苯中之N-環亞丁基-2-甲基-丙-2-亞磺醯胺(1g，5.77mmol)添加至反應混合物且在-60℃下攪拌15分鐘。添加NH4Cl飽和水溶液且用EtOAc萃取反應混合物，且用鹽水洗滌合併之有機層，且經由相分離器過濾，且減壓蒸發溶劑。藉由管柱層析(SiO2，0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物(1.25g，產率65%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.64(dd,J= 2.4,0.7Hz,1H),7.83(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),4.31(s,1H),2.72-2.57(m,3H),2.63-2.44(m,1H),2.10(ddt,J=18.7,9.0,7.0Hz,1H),1.96-1.75(m,1H),1.22(s,9H)。
中間物179
N-[3-(5-溴-2-吡啶基)氧雜環丁烷-3-基]-2-甲基-丙-2-亞磺醯胺
將2,5-二溴吡啶(500mg，2.07mmol)溶解於甲苯(5mL)中且使反應混合物冷卻至-60℃，之後逐滴添加正丁基鋰(1.4mL，2.2mmol)且攪拌混合物10分鐘。添加於0.5mL甲苯中之2-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-亞基)丙-2-亞磺醯胺(420mg，2.2mmol)且在-60℃下攪拌反應混合物15分鐘。添加NH4Cl飽和水溶液且用EtOAc萃取反應混合物，且用鹽水洗滌合併之有機層，經由相分離器過濾且減壓蒸發溶劑。藉由管柱層析(SiO2，0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物(550mg，產率80%)。LC/MS：RT 1.35min(pH 10),[M+H]+=333/335。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.63(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),7.93(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.71(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),5.41(s,1H),5.33(d,J=7.0Hz,1H),5.05(d,J=6.6Hz,1H),4.94(d,J=6.6Hz,1H),4.84(dd,J=7.0,0.8Hz,1H),1.28(s,9H)。
中間物180
5-(4-溴苯基)-2,4-二甲基-1H-咪唑
向1-(4-溴苯基)-2-硝基丙烯(750mg，3.09mmol)、乙脒鹽酸鹽(313mg，3.31mmol)及碳酸鉀(421mg，3.015mmol)於乙醇(12mL)中之溶液中添加氯化銦(III)(33mg，0.149mmol)且在70℃下攪拌反應混合物隔夜。蒸發乙醇且用水(2mL)稀釋粗反應混合物且用DCM萃取。 有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，得到黃色固體。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(270mg，35%)。LC/MS方法3：RT 1.62分鐘，[M+H]+=251/253。
中間物181
1-[2-[(1R,3R)-7-氯-3-羥基-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮
將中間物60(1.50g，3.49mmol)溶解於甲苯(20mL)中，且添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(2.53mL，7.67mmol)及雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(250mg，0.36mmol)。使反應混合物脫氣且用N2吹掃3次，之後在105℃下加熱18小時。用KF飽和水溶液稀釋反應混合物且用EtOAc萃取(3次)。乾燥(硫酸鈉)合併之有機物且真空濃縮。藉由管柱層析用0-10% MeOH：DCM溶離純化粗化合物，得到烯醇醚中間物。將中間物溶解於THF/1N HCl(1：1，40mL)中且在室溫下攪拌1小時，之後用飽和碳酸氫鈉溶液中和且用EtOAc(2×50mL)萃取。合併有機物且真空濃縮，得到所需甲基酮(1.22g，3.10mmol，89%)。LC/MS：ESI MH+ 393，滯留時間1.31分鐘，方法3。
中間物182
2-{4-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]苯基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向實例11(500mg，1.33mmol)及2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 硼-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯(768mg，2.00mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加K3PO4(566mg，2.67mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(52mg，0.14mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(108mg，0.11mmol)及若干滴水。使反應混合物脫氣且用氮氣沖洗，接著於微波中在120℃下加熱6小時。用H2O(50mL)稀釋冷卻之反應物且用EtOAc萃取3次。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析首先用EtOAc/DCM(0至100%)接著用0-10% MeOH/DCM純化，得到標題化合物(575mg，66%)。LC/MS方法3：RT 2.40分鐘，m/z 487.2(-BOC)。
中間物182(a)
2-{4-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]苯基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
標題化合物可由中間物171(0.35g，0.93mmol，1當量)及(第三丁基2-(4-溴苯基)丙-2-基胺基甲酸酯(1當量)根據實例137所述之方法來製備。藉由矽膠急驟層析(0至100% EtOAc/DCM，隨後0至10% MeOH/DCM)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物。LC/MS方法3：RT 2.32分鐘，m/z 575.2
中間物183
(1R,3R)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并 [1,2-a]苯并咪唑-3-胺
標題化合物可由中間物10根據中間物40所述之方法來製備。
中間物184
{(1R,3R)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}胺基甲酸第三丁酯
標題化合物可由中間物183根據中間物42所述之方法來製備。
中間物185
N-[(1R,3R)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]-N-(三氘甲基)胺基甲酸第三丁酯
將中間物184(300mg，0.549mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中。在-78℃下逐滴添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(0.6mL，0.6mmol)且攪拌30分鐘，之後添加碘甲烷-d3(0.06mL，1mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物10分鐘，之後留於冰-水浴中維持2小時，隨後在室溫下1小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取，有機物經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析用0%-10% MeOH/DCM溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(320mg，99%)。LC/MS方法3：RT 2.75分鐘，m/z 563.0/565.0
中間物186
第三丁基-N-[(1R,3R)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]-N-三氘甲基)胺基甲酸酯
將中間物185(310mg，0.49mmol)、[2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]硼酸(0.55mmol，1.1當量)、碳酸鉀(115mg，0.83mmol)、乙酸鈀(II)(7mg，0.03mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(19mg，0.033mmol)溶解於DMSO(5mL，70mmol)中且添加一滴水。使混合物充分脫氣且進行氮氣沖洗。於微波中在110℃下加熱混合物1小時。使混合物分離於EtOAc與鹽水(各25mL)之間且用EtOAc(25mL)萃取水溶液且用3×20mL鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(相分離器)且真空蒸發。藉由二氧化矽管柱層析使用梯度EtOAc/DCM(0-100%)，接著1至15% MeOH/EtOAc純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(210mg，64%)。LC/MS方法3：RT 2.28分鐘，m/z 661.2。
中間物187
2-[(1R,3R)-3-[第三丁氧羰基(三氘甲基)胺基]-6-氟-7-[2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯甲酸
向10mL玻璃小瓶中置放中間物186(210mg，0.32mmol)、碳酸鉀(67mg，0.48mmol)、PdCl2(dcypp)(15mg，0.025mmol)、二甲亞 碸(5mL)、水(0.1mL，6mmol)且將裝備有攪拌棒之小瓶置放於高壓反應器中。在14psi下用CO對反應器之頂部空間進行真空吹掃循環(3次)，接著維持頂部空間壓力為5巴。將容器加熱至105℃(加熱套溫度)維持24小時之時段。將反應混合物分離於乙酸乙酯與水(各20mL)之間，且再用2×20mL10%碳酸鈉溶液萃取有機層。接著用檸檬酸處理合併之水層直至不再為鹼性。接著溶用乙酸乙酯(3×20mL)萃取液且用4×20mL水洗滌此等有機物。乾燥(硫酸鈉)有機物，過濾且真空蒸發，得到約90%純度之呈白色固體狀之標題化合物。(120mg，56%)。LC/MS方法3：RT 1.51分鐘，m/z 671.2
中間物188
2-[2-[(1R,3S)-7-氯-3-甲磺醯基氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯基]硫基乙酸乙酯
在0℃下向中間物161(1.35g，2.88mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加4-二甲胺基吡啶(40mg，0.33mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.01mL，5.77mmol)及甲烷磺醯氯(335μL，4.32mmol)且攪拌45分鐘。此後，使反應混合物分配於DCM(40mL)與水(50mL)之間，分離各層且用DCM(3×50mL)萃取水相。用碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)洗滌合併之有機物，乾燥(相分離器)且真空濃縮，得到呈橙棕色固體狀之標題化合物(1.57g，定量產率)。粗產物未經進一步純化即進入下一合成步驟中。
中間物189
N-[1-甲基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)嘧啶-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯
將雙(頻哪醇根基)二硼(4.55g，17.6mmol)、中間物114(3.70g，11.7mmol)、乙酸鉀(4.64g，46.8mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(1000mg，1.22mmol)及1,4-二噁烷(35mL)放置於RBF中接著脫氣。接著在105℃下加熱混合物1小時，LCMS顯示反應完成。用H2O稀釋反應混合物且用EtOAc萃取(3次)，且合併有機物，乾燥(MgSO4)，過濾且真空蒸發。將粗物質用於後續鈴木偶合(3.6g，80%)。LC/MS方法3：RT 1.04分鐘，m/z 378。
中間物190
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-(三氘)甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將實例10(650mg，1.65mmol)溶解於四氫呋喃(15mL，184mmol)中且在-78℃下逐滴添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(1.8mL，1.8mmol，於TNF中1mol/L)，且攪拌30分鐘，之後添加碘甲烷-d3(0.16mL，2.5mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物10分鐘，之後維持於冰-水浴中1小時。用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取(3次)，合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析用0%-10% MeOH/DCM溶離來純化粗物質，得到標題化合物(570mg，84%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.27(dd,J=5.3,4.1Hz,1H),7.93-7.26(m,5H),6.24(d,J=7.1Hz,1H),5.23(d,J=7.1Hz,1H),3.49(dt,J=14.3,7.3Hz,1H),2.81(d,J=13.8Hz,1H)。LC/MS方法3：RT 2.00分鐘，m/z 411.0
中間物191
(2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-(三氘)甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將中間物190(570mg，1.38mmol)、中間物189(1.8g，4.0mmol)、磷酸三鉀(1.05g，4.85mmol)及四氟硼酸三環己基鏻(65mg，0.17mmol)放置於微波小瓶中且懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。使混合物脫氣且用N2淨化3次，隨後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(130mg，0.13mmol)及三滴水。於微波中在140℃下加熱反應混合物2小時。使反應物冷卻至室溫且用H2O(20mL)淬滅且用EtOAc(3×25mL)萃取。合併之有機物經(Na2SO4)乾燥，過濾且真空移除溶劑。藉由二氧化矽管柱層析用0至20% MeOH/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(420mg，50%)。LC/MS方法3：RT 2.19分鐘，m/z 612.2
中間物192
磷酸2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-酯二-O-苯甲酯.
使實例1(26.0g，52.5mmol)懸浮於二氯甲烷(450mL)，置放於氮氣下且添加5-甲基-1H-四唑(8.38g，99.7mmol)且於冰浴中使混合物 冷卻至5℃，抽成真空且再用氮氣填充兩次，接著攪拌5分鐘，之後添加N,N-二異丙基胺基磷酸二苯甲酯(28.2mL，83.9mmol)。攪拌反應物5分鐘，之後升溫至室溫且再攪拌1小時。於冰浴中使混合物冷卻至0℃，接著添加過氧化氫溶液(5.96mL，105mmol，於水中50.0重量%)。攪拌混合物1小時且藉由LCMS監測直至氧化完成。依序用0.25M偏亞硫酸氫鈉溶液(250mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(150mL)及飽和鹽水(200mL)洗滌混合物。乾燥(硫酸鈉)有機相，過濾且真空濃縮，得到淡黃色膠狀物。藉由二氧化矽層析(EtOAc至15% MeOH/EtOAc)純化粗產物，得到粗殘餘物，其與甲苯共沸(3次)，得到呈白色固體狀之標題化合物(31.0g，78%)。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ：1.87(s,6 H),2.75(d,1H,J=13.4Hz),3.50(m,1H),4.92(t,1H,J=6.8Hz),5.02-5.05(m,4H),6.36(d,1H,J=7.1Hz),7.25(m,10 H),7.55(m,3H),7.69(d,1H,J=11.5Hz),8.24(dd,1H,J=5.3,4.2Hz),8.99(s,2H),9.16(d,1H,J=6.8Hz)。LC/MS方法3：RT 2.49分鐘，m/z 756。
中間物193
磷酸2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-酯二-O-苯甲酯.
在-78℃下向中間物192(4.00g，5.29mmol)於THF(70mL)中之溶液中逐滴添加KHMDS於THF中之溶液(1M，5.60mL，5.60mmol)，且攪拌混合物45分鐘，之後添加碘甲烷(0.37mL，5.90mmol)。使反應混合物升溫至0℃且攪拌2.5小時，之後反應完成。用NH4Cl飽和水溶 液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取(3次)，合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析用0-10% MeOH/EtOAc溶離來純化，得到標題化合物(3.20g，4.2mmol，79%)。LC/MS方法3：ES+(M+H)+ 770，滯留時間2.67分鐘。
中間物194
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6-乙基-7-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物148(100mg，0.25mmol)溶解於無水THF(2.5mL)中，且反應物冷卻至0℃且添加氫化鈉(於礦物油中60%)(12mg，0.30mmol)。在室溫下攪拌反應混合物35分鐘。添加碘甲烷(0.27mL，3.34mmol)且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由添加水(2mL)淬滅反應混合物。藉由EtOAc(3×150mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。經矽膠(庚烷/AcOEt 1/1)純化殘餘物，產生35mg(32%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(方法3 ES+)：RT 2.60min，[M+H]+ 418。
中間物195
2-氯-6-(三氟甲氧基)苯甲醛
在0℃下將N,N-二異丙胺(38.4ml，271mmol)逐滴添加至正丁基鋰(1.6M，169ml，271mmol)於THF(180ml)中之溶液中且攪拌反應混合物且經30min使得升溫至室溫。接著在-70℃下經10分鐘將LDA溶液逐滴添加至1-氯-3-(三氟甲氧基)苯(50g，246mmol)於THF(500ml)中之溶液中，且在-70℃下攪拌所得混合物30分鐘。最終逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(23ml，296mmol)且在-70℃下攪拌所得混合物30 分鐘。
在-70℃下藉由添加NH4Cl(飽和水溶液)至pH 7-8淬滅反應物且用EtOAc(3×75ml)萃取所得混合物。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，以提供標題化合物(55g，產率99%)。
LCMS(方法16,ES+)RT 1.32min.，224[M+H]+。
中間物196
(S,E)-N-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下將(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(49.9g，411mmol)、磷酸氫鉀(196g，1.12mol)及磷酸鉀(238.2g，1.12mol)添加至中間物195(84g，374mmol)於THF(2000ml)中之溶液中。在室溫下經20小時攪拌所得反應混合物，過濾且用EtOAc(3×200ml)洗滌固體。減壓濃縮濾液以分離標題化合物(123g)。
LCMS(方法16,ES+)RT 1.45min.，328[M+H]+。
中間物197
(R)-3-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-丙酸乙酯
在20-25℃下經2小時將溴乙酸乙酯(106.1ml，938.2mmol)於THF(100mL)中之溶液逐滴添加至鋅(245.5g，3.75mol)及氯化亞銅(44.6g，450mmol)於THF(800ml)中之溶液中(NB：在此添加之前，經30min在70℃下加熱Zn及CuCl之溶液且冷卻至室溫)。一旦添加完成，經1小時反應混合物升溫至50℃。使反應混合物冷卻至0℃且經60min逐滴添加中間物196(123g，375.29mmol)於THF(500ml)中之溶液。經20小時使所得反應混合物升溫至室溫且經木炭過濾。用EtOAc(3×250ml)洗滌濾餅且用水(500ml)、10%檸檬酸溶液(1000ml)及鹽水(500ml)洗滌合併之濾液。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到 標題化合物(155g，產率99%)。
LCMS(方法16,ES+)RT 1.36min.,416[M+H]+。
中間物198
(R)-3-胺基-3-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽
在室溫下經30min將4M鹽酸之1,4-二噁烷溶液(326.1ml，1.3mol)逐滴添加至中間物197(155g，372.7mmol)於乙醇(107ml)及乙醚(215ml)之混合物中之溶液中。接著攪拌反應混合物2小時且過濾所得懸浮液。用Et2O(3×250ml)、戊烷(250ml)洗滌濾餅，且在抽吸下乾燥，產生49g標題化合物。減壓濃縮濾液以提供黏性殘餘物。將Et2O添加至殘餘物中且經20小時攪拌混合物。過濾所得懸浮液且用Et2O(3×250ml)、戊烷(250ml)洗滌分離之濾餅，且乾燥，產生70g呈鹽酸鹽狀之標題化合物。LCMS(方法16,ES+)RT 0.59min.，311[M+H]+。
中間物199
(R)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)-3-(2-氯-6-(三氟甲氧基)-苯基)丙酸乙酯
將1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(30.2g，126.7mmol)添加至乙基中間物198(49g，140.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200ml)中之溶液中且添加N,N-二異丙胺(46.76ml，281.5mmol)。在85℃下經兩小時加熱反應混合物且一旦冷卻至室溫，則減壓濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc(500ml)中，用水(500ml)、10%檸檬酸溶液(2×500ml)及鹽水(500ml)洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由SiO2急驟層析用EtOAc/正庚烷(2/98)作為溶離劑純化所得粗物質，以提供標題化合物(45g，產率60%)。
LCMS(方法16,ES+)RT 1.60min.，531[M+H]+。
中間物200
(R)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)-3-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-丙醛
在-70℃下在氬氣下經2小時將氫化二異丁基鋁逐滴添加至中間物199(10g，18.9mmol)於THF(100ml)中之溶液中。在-70℃下經2小時攪拌反應混合物。在-70℃下藉由添加NH4Cl(飽和水溶液)pH=6淬滅反應物且經木炭墊用EtOAc洗滌(75mL)過濾所得懸浮液。用EtOAc(3×75mL)萃取濾液。用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌合併之有機相，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由SiO2急驟層析用EtOAc/正庚烷(1/4)作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到標題化合物(5.8g，產率63%)。
LCMS(方法17,ES+)RT 4.83min.，487[M+H]+。
中間物201
(R)-N-((R,Z)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)-3-(2-氯-6-(三氟甲氧基)-苯基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下將(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.47g，11.9mmol)添加至中間物200(5.8g，11.35mmol)及異丙醇鈦(IV)(3.36ml，11.35mmol)於二氯甲烷(100ml)中之溶液中。在回流下加熱反應物20小時。
冷卻至室溫後，藉由添加鹽水(50ml)淬滅反應物且攪拌所得混合物30min。懸浮液經木炭墊過濾，用二氯甲烷洗滌，直至濾液為無色。用鹽水(20mL)洗滌所述，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(6.6g，產率99%)。
LCMS(方法18,ES+)RT 5.31min.，588[M+H]+。
中間物202
((R)-N-((1R,3R)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)胺基)-3-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-1-氰基丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下將三氟甲烷磺酸鈧(III)(1.30g，2.62mmol)添加至中間物201(7.7g，13.08mmol)於二氯甲烷(75ml)中之溶液中，隨後添加氰化三甲基矽烷(3.44ml，26.16mmol)。接著在室溫下經92小時攪拌反應混合物。藉由添加水(100ml)淬滅反應物且用二氯甲烷(2×50ml)萃取所得混合物。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，以提供標題化合物(7.5g，產率93%)。
LCMS(方法18,ES+)RT 4.89min.，615[M+H]+。
中間物203
7-溴-1-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-胺
將氯化亞錫(11.78g，60.9mmol)添加至中間物202(7.5g，12.18mmol)於乙醇(75ml)中之溶液中。在回流下經2小時加熱反應混合物且接著添加水(40ml)。將所得溶液加熱至回流維持16小時。
一旦冷卻至室溫，添加水(100ml)及2M氫氧化鈉水溶液直至pH=9.0，同時保持溶液溫度低於30℃。所得懸浮液經木炭墊過濾且經由二氯甲烷(5×50ml)洗滌。進一步用二氯甲烷(5×50ml)萃取濾液。用鹽水(20ml)洗滌合併之有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，以提供呈異構體之順式/反式混合物(4/1，3.00g，產率53%)之標題化合物。
LCMS(方法18,ES+)RT 2.83min.，464[M+H]+。
中間物204
((1R,3R)-7-溴-1-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下將碳酸二第三丁酯(1.99ml，9.04mmol)添加至中間物203(3.00g，6.46mmol)於二氯甲烷(20ml)中之溶液中。接著攪拌反應混合物20小時且減壓濃縮。藉由SiO2急驟層析用EtOAc/正庚烷(1/4)作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到標題化合物(1.8g，產率49%)。
LCMS(方法19,ES+)RT 2.51min.，464[M-BOC+H]+。
中間物205
((1R,3R)-1-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-6-氟-7-(2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯
在氬氣下將2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(0.26g，0.97mmol)添加至中間物204(0.50g，0.89mmol)於1,4-二噁烷(5ml)中之溶液中。將碳酸鉀(0.370g，2.66mmol)添加至溶液中且預先用氬氣淨化反應混合物。添加雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.023g，0.026mmol)且在90℃下加熱反應混合物2小時，接著冷卻至室溫。藉由添加冰水淬滅反應物且用EtOAc(2×30ml)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由SiO2急驟層析用DCM/MeOH(100/0至98/2)純化所得殘餘物，隨後SiO2急驟層析用EtOAc/正庚烷(3/7至1/1)作為溶離劑，得到標題化合物(0.350g，產率 64%)。
LCMS(方法20,ES+)RT 1.38min.，622[M+H]+。
中間物206
2-(5-((1R,3R)-3-胺基-1-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
將2N鹽酸之乙醚溶液(2.8ml，5.63mmol)添加至中間物205(0.35g，0.56mmol)於二氯甲烷(10ml)中之溶液中。在室溫下經72小時攪拌反應混合物。
添加水且用2N氫氧化鈉水溶液處理水相直至pH=12。用二氯甲烷(2×50ml)接著用EtOAc(2×50ml)萃取所得混合物。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(300mg)。
LCMS(方法20,ES+)RT 0.67min.，522[M+H]+。
中間物207
((1R,3R)-1-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-7-(3-(2-羥丙-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯
將2-(氮雜環丁烷-3-基)丙-2-醇鹽酸鹽(0.208g，1.37mmol)及碳酸銫(0.890g，2.74mmol)添加至中間物184(0.500g，0.91mmol)於甲苯/DMF之混合物(99/1，15ml)中之溶液中。用氬氣吹掃所得混合物。添加(R/S)-(+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.018g，0.027 mmol)及參(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.009g，0.009mmol)。接著於微波中在100℃下經2小時加熱反應混合物。當藉由LCMS偵測到痕量預期氮雜環丁烷基衍生物時，第二次添加所有試劑[2-(氮雜環丁烷-3-基)丙-2-醇鹽酸鹽(0.208g，1.37mmol)、碳酸銫(0.890g，2.74mmol)、(R/S)-(+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.018g，0.027mmol)及參(苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(0.009g，0.009mmol)]。接著於微波中在100℃下再加熱反應混合物2小時。
添加水(50ml)且用EtOAc(3×50ml)萃取所得混合物。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由SiO2急驟層析用DCM/MeOH(100/0至95/5)作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到標題化合物(0.249g，產率47%)。
LCMS(方法20,ES+)RT 1.09min.，581[M+H]+。
中間物208
2-(1-((1R,3R)-3-胺基-1-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)氮雜環丁烷-3-基)丙-2-醇
將三氟乙酸(0.33ml，4.29mmol)添加至中間物207(0.249g，0.428mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中。在室溫下經24小時攪拌反應混合物。
添加水(30ml)且用2N氫氧化鈉水溶液處理水相直至pH=12。用二氯甲烷(2×30ml)及EtOAc(1×30ml)萃取所得混合物。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，以提供標題化合物(0.157g，產率76%)。
LCMS(方法20,ES+)RT 0.64min.，481[M+H]+。
中間物209
((1R,3R)-7-(4-(2-胺基丙-2-基)苯基)-1-(2-氯-6-(三氟甲氧基)-苯基)-6-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯
在氬氣下將2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)丙-2-胺於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液添加至中間物204(0.500g，0.885mmol)於1,4-二噁烷(40ml)中之溶液中。將碳酸鈉(0.188g，1.77mmol)及水(1ml)添加至溶液中且用氬氣吹掃，之後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.021g，0.022mmol)，且添加四氟硼酸三第三丁基鏻(0.026g，0.088mmol)，且在90℃下加熱反應混合物3小時，接著經15小時冷卻至室溫。添加水(30ml)且用EtOAc(2×30ml)萃取所得混合物。用鹽水(2×20ml)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由SiO2急驟層析用DCM/MeOH(100/0至9/1)作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到標題化合物(0.250g，產率46%)。
LCMS(方法20,ES+)RT 0.91min.，619[M+H]+。
中間物210
(1R,3R)-7-(4-(2-胺基丙-2-基)苯基)-1-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-胺
將2N鹽酸之乙醚溶液(2.0ml，4.04mmol)添加至中間物209(0.250g，0.404mmol)於二氯甲烷(10ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物72小時。添加水(30ml)且用2N氫氧化鈉水溶液處理水相 直至pH=12。用二氯甲烷(2×50ml)接著用EtOAc(2×50ml)萃取所得混合物。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(0.195g，產率93%)。
LCMS(方法20,ES+)RT 0.45min.，519[M+H]+。
中間物211
((1R,3R)-7-(4-(2-胺基丙-2-基)苯基)-1-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物由中間物184(0.500g，0.91mmol)根據中間物209所述之合成程序在藉由SiO2急驟層析用DCM/MeOH(100/0至95/5)作為溶離劑純化之後來製備，得到(0.324g，產率59%)。
LCMS(方法20,ES+)RT 0.86min.，601[M+H]+。
中間物212
(1R,3R)-7-(4-(2-胺基丙-2-基)苯基)-1-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-胺
標題化合物由中間物(0.324g，0.54mmol)根據中間物210所述之合成程序來製備，得到標題化合物(0.240g，產率89%)。
LCMS(方法20,ES+)RT 0.43min.，501[M+H]+。
中間物213
N,N-二烯丙基-2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-胺
向2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-胺(3.00g，13.9mmol)及碳酸鉀(5.81g，41.6mmol)於乙腈(50mL)中之混合物中添加烯丙基溴(3.56g，29.1mmol)且將混合物加熱至50℃維持4小時。添加另一份烯丙基溴(850mg，6.95mmol)且在室溫下攪拌反應物72小時。使混合物分配於乙醚(200mL)與2M HCl之間。進一步用2M HCl萃取有機相(2次)且用乙醚洗滌水相(2次)。水相經冰冷卻且用固體氫氧化鈉使得呈鹼性。接著用二氯甲烷萃取水溶液且有機溶劑經硫酸鈉乾燥，過濾且真空移除揮發物，得到呈紅色油狀之標題化合物(3.40g，產率83%)。LCMS方法3(ES+)RT 2.63分鐘，296/298(M+H)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.96(s,2H),5.80-5.60(m,2H),5.10-4.85(m,4H),3.20-3.10(m,4H),1.50(s,6H)。
中間物214
((1R,3R)-7-(2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)嘧啶-5-基)-1-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯
在氬氣下將2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶[在95℃下在2小時期間由5-溴-2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)嘧啶(0.500g，1.45mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.450g，1.74mmol)、乙酸鉀(0.426g，4.34mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.037g，0.043mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中製備]於1,4-二噁烷 (10ml)中之溶液添加至中間物184(0.650g，1.19mmol)於1,4-二噁烷(40ml)中之溶液中。添加碳酸鈉(0.253g，2.38mmol)、水(1ml)且用氬氣吹掃懸浮液。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.029g，0.030mmol)及四氟硼酸三第三丁基鏻(0.035g，0.119mmol)且在95℃下加熱反應混合物3小時，之後冷卻至室溫。
添加水(30ml)且用EtOAc(2×30ml)萃取所得混合物。用水鹽水(30ml)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由SiO2急驟層析用DCM/MeOH(100/0至98/2)作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到棕色黏性油狀物。藉由製備型HPLC純化，提供標題化合物(0.310g，產率36%)。
LCMS(方法20,ES+)RT 1.98min.，732[M+H]+。
中間物215
(1R,3R)-7-(2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)嘧啶-5-基)-1-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-胺
將2N鹽酸之乙醚溶液(1.9ml，3.82mmol)添加至中間物214(0.280g，0.382mmol)於二氯甲烷(10ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3小時。
添加水(30ml)且用2N氫氧化鈉水溶液處理水相直至pH=12。用二氯甲烷(2×30ml)及EtOAc(1×30ml)萃取所得混合物。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，以提供標題化合物(0.200g，產率78%)。
LCMS(方法16,ES+)RT 1.34min.，632[M+H]+。
中間物216
(7R,14R)-11-(2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-2-基)嘧啶-5-基)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮 -5(14H)-酮
將0.6M苯酚於無水DMSO中之溶液(0.63ml，0.38mmol)添加至中間物215(0.200g，0.32mmol)於無水DMSO(6ml)中之溶液中。添加碳酸鉀(0.066g，0.47mmol)、乾燥4Å分子篩(0.240g)、二氯-[雙(二環已基膦基)丙烷]鈀(II)(0.019g，0.032mmol)。在100℃下在3巴一氧化碳下經24小時加熱反應混合物。
添加EtOAc(100ml)且用水(3×100ml)、鹽水(100ml)洗滌所得混合物，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由SiO2急驟層析用DCM/MeOH(98/2至95/5)作為溶離劑來純化所得粗殘餘物，得到標題化合物(0.176g，產率89%)。
LCMS(方法20,ES+)RT 1.84min.，624[M+H]+。
實例1
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
用於甲醇(60mL)中之pTSA(2.092，11.00mmol，5當量)溶解中間物14且在室溫下攪拌混合物隔夜。用EtOAc(200mL)稀釋反應混合物且添加NaHCO3飽和溶液(200mL)。藉由3×50mL EtOAc萃取水層且合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將獲得殘餘物溶解於最少之EtOAc中，濕磨且濾出。用EtOAc洗滌獲得之沈澱且乾燥，得到標題化合物(1.6g，76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,2 H),8.46(d,J 8.0Hz,1 H),7.59(m,2 H),7.48(m,2 H),7.38(m,1 H),6.84(t,J 72.5Hz,1 H),6.37(d,J 7.0Hz,1 H),5.00(t,J 6.4Hz,1 H),4.68(s,1 H),3.51(dt,J 13.4,7.0Hz,1 H),2.90(d,J 13.3Hz,1 H),1.67(s,6 H)。LCMS方法3(ES+)RT 1.28min，496.0(M+H)+。
實例2
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-甲氧基丙-2-基)嘧啶-5-基]-6-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將實例1(8mg，0.01615mmol)溶解於0.2mL無水THF中。添加 氫化鈉(於礦物油中60%，1.6mg，0.04037mmoL)且在65℃下加熱反應混合物1.5h。在室溫下添加碘代甲烷(2.3，0.01615mmoL)且在室溫下攪拌混合物16h。
接著將過量碘代甲烷添加至混合物中且攪拌1h。添加水，用乙酸乙酯萃取混合物，合併之有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3mg，35.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 8.93(s,2H),8.51(d,J 8.2Hz,1H),7.54(m,2H),7.44(t,J 8.2Hz,1H),7.32(d,J 8.1Hz,1H),6.84(t,J 72.8Hz,1H),6.28(d,J 7.2Hz,1H),4.98(d,J 7.1Hz,1H),3.52(s,3H),3.48(m,1H),3.28(s,3H),2.90(d,J 13.6Hz,1H),1.70(s,6H)。LCMS方法3(ES+)RT 1.39min,524.0(M+H)+。
實例3
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物23(525mg，0.8873mmol)溶解於60mL甲醇中且冷卻至0℃。添加pTSA(1g，0.7031mmoL)且在室溫下攪拌混合物16h。使混合物冷卻至0℃ pTSA，添加pTSA(1g，0.7031mmol)且在60℃下加熱反應混合物2h。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。用DCM萃取水層，合併之層經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。用EtOAc濕磨粗化合物，過濾，用最少之冷乙 酸乙酯洗滌且真空乾燥。得到呈白色固體狀之標題化合物(318mg，75%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 9.14(d,J 6.9Hz,1H),9.04(s,2H),8.25(dd,J 4.6Hz,J 4.1Hz,1H),7.86-7.50(m,6H),6.38(dJ 7.0Hz,1H),5.12(s,1H),4.92(t,J 6.8Hz,1H),3.49(m,1H),2.77(d,J 13.3Hz,1H),1.54(s,6H)。LCMS方法3(ES+)RT 1.26min,478.0(M+H)+。
實例4
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物24溶解於甲醇(20mL/g)中，添加pTSA(0.600g，3.152mmol，2.2當量)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加APTS(0.300g，1.176mmol，1.1當量)且在40℃下加熱反應混合物2h，接著45℃下1h且隨後50℃下15分鐘，直至LCMS中起始物質消失。添加EtOAc(600mL)且相繼用NaHCO3飽和溶液(200mL)及NaCl飽和溶液(200mL)洗滌混合物，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，用乙醚(150mL)稀釋且真空濃縮。得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.701g，99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(s,2 H),8.43(d,J=8.2Hz,1 H),7.84(d,J=8.5Hz,1 H),7.70(s,1 H),7.47(d,J=8.6Hz,1 H), 7.39(t,J=8.2Hz,1 H),7.26(d,J=8.1Hz,1 H),6.79(t,J=72.5Hz,1 H),6.33(d,J=7.2Hz,1 H),5.25(d,J=7.1Hz,1 H),3.55(d,J=7.1Hz,1 H),3.53(s,3 H),3.38(d,J=6.7Hz,1 H),2.89(d,J=13.7Hz,1 H),1.57(s,6H)。LCMS方法3(ES+)RT 1.30min,492.0(M+H)+。
實例5
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-乙基-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物25(69mg，0.1113mmol)溶解於1mL甲醇中，添加pTSA(105.9mg，34.0908mmoL)且在室溫下攪拌混合物16h。添加EtOAc，用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由層析(SiO2，75% EtOAc/庚烷)純化殘餘物且用乙醚濕磨，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(23mg，40.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.95(s,2 H),8.56(d,J=7.4Hz,1 H),7.93(m,1 H),7.81(s,1 H),7.54(m,1 H),7.48(m,1 H),7.35(d,J=7.2Hz,1 H),6.89(t,J=72.3Hz,1 H),6.41(s,1 H),5.25(m,1 H),4.17(m,1 H),3.95(m,1 H),3.59(m,1 H),2.93(m,1 H),1.68(s,6 H),1.49(m,3 H)。LCMS方法3(ES+)RT 1.36min,506.0(M+H)+。
實例6
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6-(丙-2-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物26(10mg，0.0158mmoL)溶解於MeOH(0.2mL)中且添加pTSA(6.6mg，0.0347mmoL)。在室溫下攪拌混合物。在16h之後，再添加pTSA(6.6mg，0.0347mmoL)且在50℃下加熱混合物1h。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於EtOAc中，用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮且用乙醚濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物(7mg，產率85.4%)。
LCMS(ES+)方法3 RT 1.42min,520.0(M+H)+。
實例7
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-7H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧氮 -5(14H)-酮
向中間物29(50mg，0.0972mmol)於1mL甲苯中之懸浮液中添加氰基亞甲基三丁基磷烷(25.9mg，0.0282mmoL)且在100℃下加熱反應混合物16h。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc溶解且用1N氫氧化鈉洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮且用乙醚濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物(3mg，產率6.2%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ ppm 8.96(s,2 H),8.08(d,J=7.9Hz,1 H),7.76(d,J=11.3Hz,1 H),7.65(t,J=73.8Hz,1 H),7.61(m,2 H),7.55(m,1 H),6.47(d,J=6.8Hz,1 H),6.10(d,J=5.3Hz,1 H),5.17(bs,1 H),3.61(m,1 H),3.18(d,J=14.7Hz,1 H),1.49(m,6 H)。LCMS方法3(ES+)RT 1.36min,497.0(M+H)+。
實例8
(2Z)-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-7H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧氮 -5(14H)-亞基]乙腈及(2E)-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-7H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧氮 -5(14H)-亞基]乙腈
向中間物29(50mg，0.0972mmol)於1mL甲苯中之懸浮液中添加氰基亞甲基三丁基磷烷(25.9mg，0.0282mmoL)且在100℃下加熱反應混合物16h。真空濃縮反應物且藉由逆相製備型LCMS(鹼性條件)純化殘餘物。將殘餘物溶解於2mL MeOH中且流經酸性離子交換管柱(400mg，調節：MeOH 10mL)，隨後用10mL甲醇洗滌管柱。藉由10毫升氨(1M甲醇溶液)溶離自樹脂排出化合物且真空濃縮。藉由製備型TLC用EtOAc-己烷(8/2)純化殘餘物，得到呈Z/E異構體之6/4混合物之呈無色油狀之標題化合物(2.5mg，產率4.95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.93(s,1.2 H),8.90(s,0.8 H),7.69(t,J=11.5Hz,1 H),7.60(d,J=7.6Hz,0.6 H),7.40(m,3 H), 7.25(d,J=7.4Hz,0.4 H),6.84(t,J=72.5Hz,0.4 H),6.83(t,J=72.3Hz,0.6 H),6.28(m,1 H),6.01(d,J=4.3Hz,0.4 H),5.87(d,J=4.1Hz,0.6 H),5.34(s,0.6 H),5.07(s,0.4 H),3.32(m,1 H),3.07(d,J=14.1Hz,0.4 H),3.02(d,J=13.9Hz,0.6 H),,1.67(s,6 H)。
LCMS方法3(ES+)RT 1.39min,520.0(M+H)+。
實例9
(7R,14R)及(7S,14S)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-7,14-二氫-7,14-甲橋吡啶并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-d][2]苯并氮 -5(6H)-酮
標題化合物遵循中間物14(5.5mg，2%)所述之方案由中間物37(300mg，0.71mmol)、Na2CO3(378mg，3.57mmol)及二氯[雙(二環已基膦基)丙烷]鈀(II)[Pd-133，來自Johnson Matthey](40mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(9mL)在150℃下在CO氣體(5巴)下維持15h來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.10(s,2H),8.90(s,1H),8.70(d,J 6.3Hz,1H),8.28(d,J 8.0Hz,1H),7.95(d,J 7.5Hz,1H),7.66(d,J 9.4Hz,1H),7.61(d,J 9.4Hz,1H),7.48(t,J 7.4Hz,1H),7.27(t,J 7.7Hz,1H),5.11(s,1H),4.75(d,J 6.1Hz,1H),4.69(t,J 6.3Hz,1H),2.44(d,J 12.6Hz,2H),1.54(s,6H)。LCMS方法3(ES+)RT 1.64min,412.0(M+H)+。
實例10
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在高壓反應器中，將中間物41(927mg，2.076mmol)溶解於無水1,4-二噁烷(21mL)中。添加碳酸鉀(1.4g，10.4mmol)。接著添加乙酸鈀(II)(23.3mg，0.1038mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(61.9mg，0.1038mmol)於1mL無水二噁烷中之溶液。封閉反應器且藉由3個連續真空/氮氣循環脫氣，接著用CO藉由3個連續真空/CO循環脫氣。貯罐中裝入CO至8psi且在110℃下加熱隔夜。反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾且藉由50mL EtOAc沖洗襯墊。真空濃縮濾液且經矽膠使用AcOEt/MeOH 10/0至9/1純化殘餘物，產生534mg(65%)呈淡棕色固體狀之標題化合物。LCMS鹼性：RT 1.97min.(ES+)394/396(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)：9.13(d,J=6.8Hz,1 H),8.23(dd,J1=6.9Hz,J2=2.6Hz,1 H),7.70(d,J=10.1Hz,1 H),7.60(t,J=73.2Hz,1 H),7.51(m,3 H),6.30(d,J=7.1Hz,1 H),4.88(t,J=6.8Hz,1 H),3.45(m,1 H),2.73(d,J=13.4Hz,1 H)。
實例11
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物40(3.7g，8.6mmol)、活化分子篩4A粉末(1.2g)、碳酸鉀(1.5當量，13mmol)、然後二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃]鈀(II)(0.04當量，0.35mmol)傾入100mL Glass Parr反應容器之中心。對封閉之反應器施用3個真空(約20mmHg)隨後氬氣循環。
添加無水二甲亞碸(35mL)、然後添加於DMSO中之5M苯酚(1.1當量，9.5mmol)。溶液藉由3個真空(約20mmHg)/氬氣循環、隨後3個真空/CO循環脫氣，產生1巴之最終CO壓力。
在100℃在CO氛圍下攪拌並加熱混合物隔夜。使反應物冷卻至30℃，打開反應器容器且添加EtOAc(40mL)。所得混合物經矽藻土墊過濾，真空蒸發，產生綠色油狀物。
將由此獲得之殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中，且用水、K2CO3(飽和水溶液)及鹽水(飽和水溶液)洗有機層。接著用EtOAc(1×50mL)再萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將獲得之綠色固體(3.65g)溶解於EtOAc中，過濾不可溶物質且用Et2O沖洗，得到1.06g(33.1%)呈灰色固體狀之標題化合物。
必要時可藉由急驟層析純化濾液以提供額外產物：
LCMS鹼性：MH+ m/z=376,RT 1.90分鐘。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.12(d,1 H,J=6.7Hz),8.23(dd,1 H,J=7.0,2.4Hz),7.60(m,5 H),7.20(dd,1 H,J=8.7,2.1Hz),6.29(d,1 H,J=7.1Hz),4.87(dd,1 H,J=6.7Hz,6.7Hz),3.46(m,1 H),2.72(d,1 H,J=13.4Hz)。
實例12
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮
將中間物45(0.0525mmol)溶解於THF(0.5mL)及乙醇(0.5mL)中。添加聚合物負載之氰基硼氫化物(33mg，0.132mmol，4mmol/g)。使反應混合物經歷迴轉式振盪器(orbital shaker)2小時。接著過濾反應混合物且減壓蒸發。藉由製備型逆相HPLC(鹼性條件)純化粗物質，得到7mg(37%)標題化合物。LCMS鹼性(ES+)RT 3.5min.,362/364(M+H)+。LCMS酸性(ES+)RT 2.12min.,362/364(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(m,1 H),7.20(m,3 H),7.13(m,1 H),6.99(m,1 H),6.73(m,1 H),6.10(m,1 H),4.77(m,1 H),3.66(m,1 H),3.21(m,1 H),3.01(d,1 H,J=15.3Hz),2.94(m,1 H),2.50(m,1 H)。
實例13
[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -6(7H)-基]乙酸
將中間物46(34mg，0.076mmol)、2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯(2.5當量，0.190mmol)、K3PO4(2當量，0.152mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.05當量，0.0038mmol)及四氟硼酸三環己基鏻(0.12當量，0.0091mmol)溶解於1,4二噁烷(0.9mL)及水(0.1mL)之經脫氣混合物中。在105℃下加熱反應混合物隔夜。
使混合物冷卻至室溫；添加水且用EtOAc萃取混合物。用1N HCl使水層達pH 2-3，用EtOAc萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。 藉由逆相層析純化粗產物得到3mg(7.5%)呈白色固體狀之標題化合物，純度90%。LCMS(ES+)522/523(M+H)+
實例14
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-硫酮
向中間物47 5(15mg，0.025mmol)於MeOH(1mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(23.5mg，0.124mmol)。在室溫下攪拌漿料隔夜。用NaHCO3(10%水溶液)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×5mL)萃取。有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC(DCM/MeOH 9/1)純化殘餘物，隨後藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH 100/0至95/5)第二純化，得到9mg(74%)標題化合物。LCMS酸性(ES+)RT 2.29min.,494(M+H)+。
實例15
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮
將實例10(178mg，0.452mmol)溶解於無水THF(5mL)中。在0℃下，添加甲硼烷二甲基硫醚複合物(340μL，2M THF溶液，0.68mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。真空濃縮反應混合 物，將殘餘物溶解於MeOH中，在回流下攪拌並加熱48小時。真空濃縮反應混合物且藉由逆相製備型LCMS(鹼性條件)純化殘餘物得到65mg(38%)標題化合物。LCMS鹼性(ES+)RT 3.55min.,380/382(M+H)+。LCMS酸性(ES+)RT 3.56min.,380/382(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.52(d,1 H,J=9.6Hz),7.23(m,2 H),7.12(m,1 H),6.97(d,1 H,J=7.4Hz),6.71(m,1 H),6.09(d,1 H,J=7.6Hz),4.70(d,2 H,J=5.9Hz),3.64(m,1 H),3.21(m,1 H),2.98(d,1 H,J=15.3Hz),2.48(d,1 H,J=12.6Hz)。
實例16
2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
將實例15(47mg，0.1237mmol)、2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(82mg，0.3105mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(5.524mg，0.01485mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.6mg，0.0061mmol)及K3PO4(52.5mg，0.248mmol)放置於管中且用氬氣填充。添加經脫氣1,4二噁烷(1mL)及水(100μL)且在105℃下攪拌所得漿料2小時。使反應混合物冷卻至室溫，之後添加EtOAc(2mL)及水(2mL)。用EtOAc(2×2mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相製備型LCMS(酸性條件)純化粗物質，得到標題化合物之TFA鹽，將其溶解於EtOAc(2mL)中且用NaHCO3飽和溶液洗滌。用EtOAc(2×2mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到33mg(55%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS鹼性(ES+)RT 3.69min.,482(M+H)+。LCMS 酸性(ES+)RT 1.91min.,482(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.87(m,2 H),7.62(m,1 H),7.25(s,1 H),7.20(m,1 H),7.12(m,1 H),6.99(m,1 H),6.72(m,1 H),6.17(m,1 H),4.78(m,1 H),4.66(m,1 H),3.66(m,1 H),3.25(m,1 H),3.05(m,1 H),2.53(m,1 H),1.65(s,6 H)。
實例17
(7R,14R)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-甲氧基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
於25mL壓力反應器中將中間物57(145mg，0.31mmol)溶解於無水DMA(3mL)中，且添加Na2CO3(165mg，1.56mmol)。用氮氣流使混合物脫氣10分鐘，接著將壓力容器密封且經歷三個真空/氮氣沖洗循環，之後在一氧化碳下重複該方法且增壓至3.0巴。攪拌混合物5分鐘，接著加熱至150℃且在此溫度下攪拌隔夜。使反應器冷卻至室溫。用EtOAc(20mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾，用過量EtOAc(20mL)洗滌。依序用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌濾液，乾燥(Na2SO4)且真空濃縮至乾燥，產生160mg粗殘餘物。藉由逆相層析(用0-100% MeCN(+0.1% NH4OH)/H2O(+0.1% NH4OH))溶離來純化，產生2.1mg(1.5%)呈米色固體狀之標題化合物。LCMS方法6(ES+)RT 3.52min.，460.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ 8.95(d,J=1.5Hz,2H),8.04(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.64(d,J=6.8Hz,1H),7.50(d,J=11.2Hz,1H),7.40(t,J=8.1Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),6.62(d,J=7.1Hz,1H),4.96(d,J=6.7Hz,1H),4.13(s,3H), 3.51(dt,J=13.5,6.9Hz,1H),2.80(d,J=13.4Hz,1H),1.65(s,6H),1.63-1.57(m,1H)。
實例18
(7R,14R)-1,10-二氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
向中間物58(200mg，0.44mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加碳酸鈉(232mg，2.19mmol)二氯鈀；二環己基(3-二環己基-磷烷基丙基)-膦(53.8mg，0.0877mmol)。在160℃下在5巴CO壓力下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙醇(10mL)沖洗。蒸發濾液且將粗物質溶解於DCM(10mL)中且用NH4Cl飽和水溶液(5mL)處理。真空濃縮有機層，且經矽膠(DCM/iPrOH/NH3水溶液90：9：1)純化殘餘物，產生32mg(16%)標題化合物。
LCMS酸性 方法4(ES+)RT 2.06min.,448.2(M+H)+
實例19
(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯
使中間物40(500mg，1.17mmol)、碳酸鉀(322mg，2.33mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(69mg，0.12mmol)及乙酸鈀(II)(26mg，0.12mmol)於1,4-二噁烷(16mL)中之混合物脫氣 且在110℃下在氮氣下攪拌15小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且將4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(69mg，0.12mmol)及乙酸鈀(II)(26mg，0.12mmol)添加至反應混合物中。使溶劑脫氣且在110℃下攪拌混合物18小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土過濾且用EtOAc洗滌矽藻土。使用油泵使合併之濾液及洗滌液蒸發至乾燥，得到油狀物，其藉由矽膠急驟層析(25至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(249mg，0.71mmol，產率61%)。LC/MS方法3：RT 2.29min(pH 10),m/z 348及350。
1H NMR：(CD3OD,300MHz)δ：2.48(d,J=11.2Hz,1H),2.99(dt,J=11.2,4.5Hz,1H),4.87(m,1H(與殘餘水重疊),5.93(d,J=4.5Hz,1H),6.40(d,J=8.1Hz,2H),6.96(t,J=74Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),7.17(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H)。
實例20
2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
將2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(購自商業來源)(110.5mg，0.42mmol)、實例19(97mg，0.28mmol)、K3PO4(118.3mg，0.56mmol)及四氟硼酸三環己基鏻(15.9mg，0.042mmol)之混合物溶解於1,4-二噁烷(1.95mL)及水(0.19mL)中且使混合物經氮氣脫氣，之後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(18.4mg，0.019mmol)。在105℃下加熱反應混合物15小時或直至LCMS顯 示反應完成。使反應混合物冷卻至環境溫度且用EtOAc(3×10mL)萃取粗混合物。用飽和鹽水(2×10mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到油狀物，其藉由製備型HPLC(pH=10)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(23mg，0.051mmol，產率18%)。LC/MS方法3：RT 2.09min(pH 10),m/z 450。
1H NMR：(DMSO-d6,300MHz)δ：1.54(s,6H),2.38(d,J=11.3Hz,1H),2.94(dt,J=11.3,4.3Hz,1H),4.91(t,J=3.5Hz,1H),5.11(bs,1H),5.91(d,J=4.3Hz,1H),6.34(t,J=8.3Hz,2H),6.97(t,J=8.3Hz,1H),7.15(d,J=3.7Hz,1H),7.38Hz(dd,J=73,1.7Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.68-7.72(m,2 H),9.06(s,2H)。
實例21
1-[(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]乙酮
將實例19(245mg，0.7044mmol)溶解於吡啶(2mL)及乙酸酐(2mL)中。在110℃下攪拌混合物15小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且用2N NaOH水溶液(2mL)淬滅。用EtOAc(2×10mL)萃取粗混合物。用飽和鹽水(10mL)洗滌有機相，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到油狀物，其藉由矽膠急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(177mg，產率65%)。LC/MS方法3：RT 2.08min(pH 10),m/z 390及392。
1H NMR：(CD3OD,300MHz)δ：2.66(d,J=11.9Hz,1H),2.69(s,3H),3.20(dt,J=11.9,4.5Hz,1H),5.99(d,J=3.9Hz,1H),6.10(d,J =4.5Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),7.08(t,J=73.4Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),8.22(d,J=8.7Hz,1H)。
實例22
1-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-2-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]乙酮
標題化合物由2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(179.9mg，0.68mmol)及實例21根據涉及與實例20所述相同之程序步驟之方法來製備，在藉由製備型HPLC(pH=10)純化之後，得到白色固體(13mg，0.026mmol，產率5.8%)：LC/MS方法3：RT 1.93min(pH 10),m/z 492。
1H NMR：(DMSO-d6,300MHz)δ：1.54(s,6H),2.61(d,J=12.4Hz,1H),2.69(s,3H),3.20(dt,J=12.1,4.5Hz,1H),5.75(s,1H),6.00(d,J=3.2Hz,1H),6.08(d,J=4.3Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),7.29(t,J=8.5Hz,1H),7.46Hz(dd,J=72.1,1.7Hz,1H),7.61(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.76-7.80(m,2H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),9.07(s,2H)。
實例23
(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯
向圓底燒瓶中添加中間物59(2.80g，5.52mmol)、乙酸鈀(II)(248mg，1.11mmol)、(+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(1.38g，2.21mmol)及碳酸鉀(1.93g，13.8mmol)。將混合物密封且用氮氣吹掃3次。將甲苯(55mL)添加至反應混合物中且將小瓶保持在氮氣下且在110℃下攪拌15小時。接著，使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土過濾且用EtOAc洗滌矽藻土。使用油泵使合併之濾液及洗滌液蒸發至乾燥，得到油狀物，其藉由矽膠急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.87g，4.39mmol，產率79.5%)。LC/MS方法3：RT 2.15min(pH 10),m/z 426及428。
1H NMR：(DMSO-d6,300MHz)δ：2.64(d,J=12.0Hz,1H),3.05(s,3H),3.18(dt,J=12.0,4.2Hz,1H),5.92(d,J=3.6Hz,1H),6.08(d,J=4.2Hz,1H),6.94(dd,J=8.3,0.7Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.34(t,J=8.5Hz,1H),7.44(t,J=73.2Hz,1H),7.47(d,J=1.8Hz,1H),7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H)。
實例24
2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
標題化合物由2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇及實例23根據涉及與實例20所述相同之程序步驟的之方法來製備，在藉由矽膠急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化之後，得到 白色固體(542mg，產率84%)。LC/MS方法3：RT 2.04min(pH 10),m/z 528。
1H NMR：(DMSO-d6,300MHz)δ：1.55(s,6H),2.68(d,J=12.1Hz,1H),3.05(s,3H),3.24(dt,J=12.3,4.5Hz,1H),5.12(s,1H),5.96(d,J=3.6Hz,1H),6.13(d,J=4.3Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),7.34(t,J=8.5Hz,1H),7.50Hz(dd,J=72.4,1.5Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),9.07(s,2H)。
實例25
(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯
使中間物60(287mg，0.668mmol)、碳酸銫(440mg，1.33mmol)8-羥基喹啉(10mg，0.068mmol)於甲苯(0.7mL)中之混合物脫氣，隨後添加碘化銅(I)(6.5mg，0.033mmol)。在100℃下攪拌反應混合物15小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土過濾且用CH2Cl2洗滌矽藻土。使用油泵使合併之濾液及洗滌液蒸發至乾燥，得到油狀物，其藉由矽膠急驟層析(0至75% EtOAc/己烷)純化，得到呈紅色固體狀之標題化合物(40mg，0.1147mmol，產率17.17%)。LC/MS方法3：RT 2.51min(pH 10),m/z 349及351。
1H NMR：(CD3OD,300MHz)δ：2.75(d,J=12.4Hz,1H),3.13(ddd,J=12.4,4.4,1.4Hz,1H),5.83(d,J=1.4Hz,1H),6.01(d,J=4.4Hz,1H),6.63(dd,J=8.4Hz,1H),6.70(dd,J=8.3Hz,1H),7.01 (t,J=73.4Hz,1H),7.15(t,J=8.4Hz,1H),7.21(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H)。
實例26
2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并氧氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
標題化合物由2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇及實例25根據涉及與實例20所述相同之程序步驟的之方法來製備，在藉由矽膠急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化之後，得到白色固體(4.5mg，產率12%)。LC/MS方法3：RT 2.02min(pH 10),m/z 451。
1H NMR：(DMSO-d6,300MHz)δ：1.48(s,6H),2.68(d,J=12.9Hz,1H),3.09(ddd,J=12.9,4.2,1.5Hz,1H),5.05(s,1H),5.92(d,J=1.5Hz,1H),5.92(d,J=4.2Hz,1H),6.60(d,J=8.3Hz,1H),6.65(d,J=8.5Hz,1H),7.12(t,J=8.3Hz,1H),7.35(dd,J=72.4,1.5Hz,1H),7.55(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.74(m,2H),9.01(s,2H)。
實例27
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-甲腈
向實例11(100mg，0.266mmol)、氰化鋅(35mg，0.298mmol)及肆(三苯基膦)鈀(31mg，0.0266mmol)之混合物中添加N,N-二甲基-甲醯胺(3mL)。使混合物脫氣3分鐘，之後於微波中在180℃下加熱20分鐘。使反應混合物分配於EtOAc(30mL)與水(40mL)之間，且用飽和鹽水(20mL)洗滌有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC(逆相)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.1mg，產率5.2%)。LC/MS方法3：ESI MH+ 367，滯留時間1.69分鐘(pH 10)。
1H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ 9.17(d,J=6.8Hz,1H),8.23(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.79(m,2H),7.7-7.4(m,4H),6.38(d,J=7.1Hz,1H),4.94(t,J=6.8Hz,1H),3.50(m,1H),2.77(d,J=13.5Hz,1H)。
實例28
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由4-甲磺醯基苯基-硼酸及實例11根據涉及與實例20所述相同之程序步驟的方法來製備，在藉由100g-SNAP Biotage二氧化矽濾筒用0%-10% MeOH/EtOAc溶離急驟層析，隨後製備型HPLC(逆相，30%-50% MeCN/H2O，pH 10)純化之後，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.83mg，0.178mmol，48%)。
LC/MS方法3：ESI MH+ 496.0，滯留時間1.82分鐘(pH 10)。
1H NMR：(DMSO-d6,300MHz)δ 9.14(d,J=6.6Hz,1 H),8.23(dd,J=5.7,3.8Hz,1 H),8.00(d,J=8.6Hz,1 H),7.9-7.4(m,9H),6.37(d,J =7.1Hz,1H),4.89(t,J=6.6Hz,1H),3.49(m,1H),3.27(s,3H),2.75(d,J=13.4Hz,1H)。
實例29
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由2-甲氧基-5-吡啶酉朋酸及實例11根據涉及與實例20所述相同之程序步驟之方法來製備，在藉由急驟層析純化之後，得到呈白色固體狀之標題化合物(29mg，24%)。
LC/MS方法3：ESI MH+ 449.0，滯留時間2.07分鐘(pH 10)。
1H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ 9.13(d,J=6.8Hz,1 H),8.42(d,J=2.32Hz,1H),8.23(dd,J=5.9,3.4Hz,1 H),7.9-7.4(m,7H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),6.35(d,J=7.1Hz,1H),4.88(t,J=6.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.48(m,1H),2.73(d,J=13.3Hz,1H)。
實例30
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在160℃下加熱實例29(22.4mg，0.050mmol)及吡啶鹽酸鹽(29.0 mg，0.246mmol)之混合物5分鐘且使得冷卻至環境溫度。接著用DCM/MeOH稀釋混合物，濃縮且藉由製備型HPLC(逆相)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(22.0mg，0.051mmol，78%)。
LC/MS方法3：ESI MH+ 435.0，滯留時間1.34分鐘(pH 10)。
1H NMR：(DMSO-d6,300MHz)δ 11.8(br s,1H),9.11(d,J=6.7Hz,1 H),8.22(m,1 H),7.9-7.3(m,8H),6.44(d,J=9.5Hz,1H),6.31(d,J=7.1Hz,1H),4.86(t,J=6.7Hz,1H),3.46(m,1H),2.72(d,J=13.4Hz,1H)。
實例31
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[6-(2-羥丙-2-基)吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將實例10(299mg，0.56mmol)、6-(2-(三甲基矽烷氧基)丙-2-基)吡啶-3-硼酸頻哪醇酯(295mg，0.84mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(26.0mg，0.03mmol)、磷酸三鉀(296mg，1.40mmol)及四氟硼酸三環己基鏻(26.0mg，0.07mmol)於1,4-二噁烷(4.5mL)及水(0.5mL)中之脫氣混合物加熱至105℃隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋且用水(2×50mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM(4mL)中且添加4M HCl溶液(1.5mL)。在室溫下攪拌溶液1小時。添加碳酸鈉飽和水溶液(50mL)且分離水層。用鹽水(50mL)洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮，得到粗油狀物。藉由管柱層析用0-100% EtOAc/DCM，之後0- 10% MeOH/EtOAc溶離純化粗物質，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(105mg，產率38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.15(d,1 H,J=6.8Hz),8.61(s,1 H),8.26-8.21(m,1 H),7.90(dt,1 H,J=1.9,8.2Hz),7.77(d,1 H,J=8.2Hz),7.61(t,1 H,J=75Hz),7.61(d,1 H,J=11.5Hz),7.52-7.50(m,3 H),6.34(d,1 H,J=7.1Hz),5.27(s,1 H),4.91(t,1 H,J=6.8Hz),3.52-3.45(m,1 H),2.75(d,1 H,J=13.4Hz),1.49(s,6 H)。LCMS方法3 ESI MH+ 495.1
實例32
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)-6-甲基-嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由實例11(240mg，0.639mmol)及中間物61(213.2mg，0.7664mmol)根據涉及與實例20所述相同之程序步驟之方法來合成，在藉由急驟管柱層析純化之後得到油狀物，其隨後冷凍乾燥以提供白色固體(115mg，0.234mmol，36%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.15(d,1 H,6.6Hz),8.61(s,1 H),8.23(dd,1 H,4.8Hz),7.73(d,1 H,8.3Hz),7.56,(m,1H),7.51(m,3 H),7.22(dd,1 H,J=8.3,1.7Hz),6.34(d,1 H,J=7.1Hz),5.07(s,1 H),4.91(t,1 H,J=6.6Hz),3.50(m,1 H),2.76(d,1 H,J=13.3Hz),2.46(s,3 H),1.54(s,6 H)。HPLC-MS方法3(pH10)：MH+ m/z=492.2,RT 1.81分鐘；方法4(pH3)：MH+ m/z=492.2,RT 1.80分鐘。
實例33
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)-6-甲基-嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由實例10(300mg，0.762mmol)及中間物61(254.3mg，0.9142mmol)根據涉及與實例20所述相同之程序步驟之方法來合成，在藉由管柱層析純化之後得到油狀物，其隨後冷凍乾燥以提供白色固體(125mg，0.245mmol，32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.15(d,1 H,J=6.8Hz),8.62(s,1 H),8.22(dd,1 H,J=6.2,3.2Hz),7.65(d,1 H,J=10.8Hz),7.53(d,1H,7.8Hz),7.52(d,1H,7.8Hz,),7.51(t,1H,72Hz)7.39(d,1 H,J=6.6Hz),6.33(d,1 H,7.1Hz),5.08(s,1 H),4.87(t,1 H,J=6.8Hz),3.50(dt,1 H,13.6,6.8Hz),2.75(d,1 H,J=13.4Hz),2.33(d,3H,1Hz),1.54(s,6 H)。HPLC-MS方法3(pH10)：MH+ m/z=510.2,RT 1.88分鐘；方法4(pH3)：MH+ m/z=510.2,RT 1.91分鐘。
實例34
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羥丙-2-基)吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將實例11(140mg，0.373mmol)及6-(2-(三甲基矽烷氧基)丙-2-基)吡啶-3-硼酸頻哪醇酯(171mg，0.484mmol)添加至小微波管中且 添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(17.6mg，0.0186mmol)及四氟硼酸三環己基鏻(17.0mg，0.0447mmol)及二噁烷(2mL)、隨後於水(1mL)中之K3PO4(158mg，0.745mmol)。使混合物脫氣且加熱至105℃ 18小時。用EtOAc(30mL)稀釋混合物且用水(10mL)洗滌。真空濃縮有機物，再溶解於(10mL)中且添加4.0M HCl之二噁烷溶液(5mL)且在室溫下攪拌混合物1小時。使混合物分配於DCM與碳酸鈉(20mL)之間。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(35mg，20%)。1H NMR：(d6-DMSO,300MHz)δ：1.48(s,6 H),2.74(d,1H,J=13.3Hz),3.49(m,1H),4.88(t,1H,J=6.7Hz),5.24(s,1H),6.35(d,1H,J=7.0Hz),7.49-7.53(m,3H),7.69-7.72(m,3H),7.66(t,1H,JH-F=73.2Hz),7.97(dd,1H,J=5.6,8.2Hz),8.21-8.24(m,1H),8.73(d,1H,J=1.8Hz),9.13(d,1H,6.8Hz)。 LC/MS方法3：RT1.76min(pH 10),m/z 477。
實例35
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(S-甲磺醯亞胺醯基)苯基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將實例11(200mg，0.532mmol)及亞胺基-甲基-側氧基-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]-硫烷(210mg，0.745mmol)、參(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(25.1mg，0.0266mmol)及四氟硼酸三環己基鏻(24.2mg，0.0639mmol)添加至小微波管中。依序添加1,4-二噁烷(2mL)、於水(0.3mL)中之K3PO4(226mg，1.06mmol)。使混合物脫氣，置放於氮氣下且加熱至105℃維持18小時。LCMS顯示 轉化不佳。再添加一份相同之如上催化劑、配位體及硼酸鹽以及再添加二噁烷(0.5mL)及水(0.2mL)，且將混合物加熱至110℃再維持18小時。將混合物分配於EtOAc與水(各50mL)之間。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。使物質經歷管柱層析(二氧化矽，0至20% MeOH/DCM)且真空濃縮含有產物之溶離份，得到棕色固體，在藉由製備型HPLC進一步純化之後，提供呈白色固體狀之標題化合物(9.1mg，3.5%)。1H NMR：(d6-DMSO,300MHz)δ：2.74(d,1H,J=13.3Hz),3.11(d,3H,J=0.8Hz),3.49-3.54(m,1H),4.24(s,1H),4.89(t,1H,J=6.7Hz),6.36(d,1H,J=7.0Hz),7.49-7.56(m,3H),7.67(dt,1H,JH-F=73.3,1.0Hz),7.71-7.74(m,2H),7.80-7.83(m,2H),7.98-8.01(m,2H),8.21-8.24(m,1H),9.14(d,1H,6.7Hz)。LC/MS方法3：RT 1.54min(pH 10),m/z 495。
實例36
(1R,11R)-18-(二氟甲氧基)-6-氟-5-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-3,9,12-三氮雜五環[9.8.1.0 2 , 10 .0 3 , 8 .0 14 , 19 ]二十碳-2(10),4,6,8,14(19),15,17-庚烯-13-酮鹽酸鹽
於25mL壓力容器中使中間物72(260mg，0.52mmol)、Na2CO3(274mg，2.59mmol)及2,2-二氯-1,1,3,3-四環己基-1λ5,3λ5-二磷雜-2-鈀環己烷(28mg，0.04mmol)懸浮於經脫氣無水二甲基乙醯胺(6mL)。將容器密封且在真空下充分脫氣，接著置放於氮氣氛圍下。重複此方法，接著將容器抽成真空且裝入3巴CO氣體。將混合物加熱至 140℃隔夜，此時內部壓力達到4.8巴。冷卻至室溫時，用DCM：MeOH(50mL)稀釋混合物且用水(30mL)洗滌。用DCM：MeOH(2×30mL)反萃取水層。合併之有機層經由矽藻土過濾且減壓濃縮，得到米色固體。藉由管柱層析(KP-NH，Biotage isolera)用0-100% MeOH/DCM溶離來純化，隨後使用非對掌性SFC(20% MeOH：80% CO2，用Phenomenex Synergi 4u Polar RP 25cm管柱，在15ml/min)下純化，得到呈灰白色固體狀之自由鹼65mg(25%)。懸浮於1：1 MeCN：水(3mL)中且用1N HCl水溶液(129.5μL，1當量)處理，隨後冷凍乾燥，得到呈蓬鬆無色固體狀之標題化合物(67.5mg，25%)。方法6 HPLC-MS：MH+ m/z 496,RT 2.27min(100%)，1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.98(s,2H),8.88(d,J=6.1Hz,1H),8.27(d,J=7.1Hz,1H),8.22(d,J=7.8Hz,1H),7.78-7.68(m,1H),7.67-7.38(m,1H),7.46-7.32(m,2H),5.19(d,J=6.4Hz,1H),4.73(t,J=6.4Hz,1H),3.77-3.15(m,2H),2.43(d,J=13.0Hz,1H),1.54(s,6H)。
實例37
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(順-1,3-二羥基-3-甲基環丁基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物79(500mg，1.34mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(408.0mg，1.61mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(61.00mg，0.161mmol)、碳酸鉀(22mg，0.161mmol)、乙酸鉀(398mg，4.02mmol)放置於用氮氣填充之8mL小瓶中。添加1,4-二噁烷(4.8mL)且使溶液均質化5分鐘，之後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(63mg，0.067mmol)。使用預 加熱油浴在100℃下加熱反應混合物1小時。過濾反應混合物得到澄清粗硼酸溶液，其未經進一步處理即可使用。LCMS鹼性RT 0.920min.(ES+)339.0(M+H)+
於小瓶中向實例11(127mg，0.338mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(15.4mg，0.04055mmol)、磷酸鉀(143mg，0.676mmol)中添加上述3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]環丁醇及水(0.12mL)之粗溶液。使漿料脫氣，之後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(16mg，0.0169mmol)。在100℃下加熱所得溶液隔夜。反應混合物經由硫酸鈉過濾且用EtOAc(10mL)沖洗。蒸發濾液且殘餘物經矽膠(100% EtOAc)純化，產生淺黃色玻璃(192mg)。LCMS鹼性(ES+)RT 2.35min,635.0(M+H)+
將以上中間物(192mg，0.3029mmol)溶解於THF(1.8mL)中且逐滴添加氟化四丁基銨(1M THF溶液)(0.9mL，0.9mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。真空移除揮發物且使殘餘物分配於二氯甲烷(20mL)與水(20mL)之間。藉由2×20mL水洗滌DCM層。用2×20mLDCM萃取合併之水層。藉由4×20mL水及鹽水(1×10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到109mg白色固體。用3mL異丙醇使白色固體再結晶產生40mg(26%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS鹼性 方法3(ES+)RT 1.49min,520.4(M+H)+
實例38
[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-2-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]乙酸乙酯
使中間物93(250mg，0.39mmol)、(+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(36mg，0.058mmol)、碳酸銫(261mg，0.80mmol)及乙酸鈀(12mg，0.053mmol)於甲苯(8mL)中之溶液脫氣且加熱至110℃維持15小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，分配於EtOAc(30mL)與水(30mL)之間且分離各相。用EtOAc(3×10ml)萃取水層。用飽和鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到油狀物，其藉由矽膠急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)來純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(169mg，產率78%)。LC/MS方法3：RT 2.26min(pH 10),m/z 554。
1H NMR：(CD3OD,300MHz)δ：1.20(t,J=7.1Hz,3H),1.66(s,6H),2.69(d,J=11.7Hz,1H),3.01(dt,J=11.7,4.5Hz,1H),4.44-4.15(m,4H),4.96(d,J=3.4Hz,1H),6.11(d,J=4.5Hz,1H),6.41(d,J=8.4Hz,1H),6.54(d,J=8.3Hz,1H),7.12(t,J=8.4Hz,1H),7.05Hz(t,J=73.8,1.5Hz,1H),7.50(d,J=11.2Hz,1H),7.65(d,J=6.7Hz,1H),8.97(d,J=1.6Hz,2H)。
實例39
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物可由中間物158及[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]硼酸根據實例20所述之方法來合成。
1H NMR：(DMSO-d6,300MHz)δ 8.95(d,J=1.7Hz,1H),8.23(dd,J=6.7,2.8Hz,1H),7.9-7.3(m,5H),6.29(d,J=7.1Hz,1H),5.27(d, J=7.1Hz,1H),5.15(s,1H),3.52(m,1H),3.36(s,3H),2.84(d,J=13.9Hz,1H),1.55(s,6H)。
LC/MS：方法3：MH+ 510.3,RT 2.04分鐘。
製備實例40
1-[(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]-2-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)乙酮
向實例19(50mg，0.14mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中依序添加三乙胺(24μL，0.17mmol)、氯乙醯氯(12μL，0.015mL)。在攪拌1小時之後，再添加0.11當量之氯乙醯氯(1.2μL，0.014mmol)且再攪拌反應混合物20min。依序將三乙胺(24μL，0.17mmol)、3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(11.5mg，0.168mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌反應物18h。直接藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)接著DCM/MeOH(0至20%)作為溶離劑純化反應混合物。藉由prep-HPLC(鹼性條件)進行第二次純化得到20mg(27%)標題化合物。LCMS方法3(ES+)RT 2.91min.[M+H]+=517/519。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.68-7.59(m,1H),7.51-7.41(m,1H),7.34-7.19(m,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.25(s,1H),6.07(d,J=4.3Hz,1H),4.14(s,3H),4.06(s,1H),3.83(s,4H),3.22(d,J=12.1Hz,1H),2.63(d,J=12.1Hz,1H)。
實例41
(2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物由N-[1-甲基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯及實例23根據涉及與實例20所述相同之程序步驟的之方法來製備，在藉由Prep-HPLC純化之後，得到呈白色固體狀之標題化合物(100.5mg，產率48%)。LC/MS方法3：RT 2.46min,[M+H]+=627。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.02(s,2H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.64-7.52(m,2H),7.50(t,J=73.5Hz,1H),7.38(d,J=73.0Hz,1H),7.34(t,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.13(d,J=4.3Hz,1H),5.95(d,J=4.0Hz,1H),3.29-3.16(m,1H),3.07(s,3H),2.68(d,J=12.1Hz,1H),1.60(s,6H),1.32(bs,9H)。
實例42
2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-胺
向實例41(98mg，0.15mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷(6mL)。在室溫下攪拌反應物1小時，接著蒸發溶劑，且將粗物質溶解於二氯甲烷(5mL)中，且添加Na2CO3飽和水溶液直至pH=8-9。分離兩相且用二氯甲烷(2×5mL)萃取水層，用鹽水洗滌 合併之有機層，經由相分離器過濾且蒸發溶劑。用醚濕磨獲得之固體且過濾，得到呈白色固體狀之標題化合物(49.2mg，產率60%)。LC/MS方法3：RT 1.65min(pH 10),[M+H]+=527。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,2H),7.85-7.71(m,2H),7.64-7.46(m,2H),7.50(t,J=73.4Hz,1H),7.34(t,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.13(d,J=4.3Hz,1H),5.95(d,J=3.9Hz,1H),3.23(dt,J=12.2,4.5Hz,1H),3.07(s,3H),2.68(d,J=12.3Hz,1H),2.31(bs,2H),1.47(s,6H)。
實例43
氮雜環丁烷-3-基[(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]甲酮
向於1,4-二噁烷(2mL)中之中間物95(158mg，0.24mmol)中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(2mL)且攪拌反應物10分鐘。添加甲醇(2mL)使混合物保持溶解狀態。攪拌反應混合物3小時之後蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化粗物質，產生22mg(15%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 1.57min.,[M+H]+=551。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.97(d,J=1.7Hz,2H),8.22(d,J=8.6Hz,1H),7.70(d,J=11.5Hz,1H),7.61(d,J=6.9Hz,1H),7.43(t,J=73.8Hz,1H),7.29(t,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.07(d,J=4.2Hz,1H),5.61(bs,1H),5.15(bs,1H),4.38(bs,1H),4.07(bs,1H),3.84(bs,4H),3.20-3.08(m,1H),2.64(d,J=12.1Hz,1H),1.56(s,6H)。
實例44
[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-2-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基][1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]甲酮
在0℃下將甲烷磺醯氯(3μL，0.038mmol)添加至於DCM(0.3mL)中之實例43(17mg，0.03mmol)、N,N-二異丙基乙胺(6μL，0.034mmol)之溶液中。在此溫度下攪拌反應混合物10分鐘，接著在室溫下3小時。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC純化粗物質，產生1.5mg(8%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 2.04min.,[M+H]+=629。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.98(d,J=1.6Hz,2H),8.19(s,1H),7.70(d,J=6.6Hz,1H),7.55(d,J=11.1Hz,1H),7.29(t,J=8.5Hz,1H),7.15(t,J=73.5Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.21(d,J=4.4Hz,1H),5.80(s,1H),4.46(dq,J=13.6,6.2Hz,2H),4.31(td,J=13.6,12.0,5.9Hz,2H),3.30-3.18(m,1H),3.04(s,3H),2.73(d,J=12.1Hz,1H),1.66(s,6H)。OH信號與水交換。一個質子因與溶劑殘餘峰重疊而缺失。
實例45
2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
使中間物92(500mg，0.9117mmol)、碳酸鉀(594mg，1.82mmol)、(+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(80mg，0.13mmol)及乙酸 鈀(II)(25mg，0.11mmol)於甲苯(18mL)中之混合物脫氣且在110℃下在氮氣下攪拌15小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。使用油泵使合併之濾液及洗滌液蒸發至乾燥，得到油狀物，其藉由矽膠急驟層析(25至100% EtOAc/己烷)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(165mg，0.35mmol，產率39%)。LC/MS方法3：RT 1.99min,[M+H]+=468。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.97(d,J=1.7Hz,2H),7.61(d,J=11.7Hz,1H),7.53(d,J=6.9Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),7.17(t,J=74.2Hz,1H),6.98(t,J=8.2Hz,1H),6.35(t,J=8.6Hz,1H),5.90(d,J=4.3Hz,1H),5.14(s,1H),4.92(t,J=3.7Hz,1H),2.95(dt,J=9.0,4.3Hz,1H),2.37(d,J=11.4Hz,1H),1.55(s,6H)。
實例46
氮雜環丁烷-3-基[(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]甲酮
將4M HCl之二噁烷溶液添加至於1,4-二噁烷(2mL)中之中間物97(10mg，0.019mmol)，添加4M HCl之1,4-二氧雜環己烷溶液(2mL)，且攪拌反應物5小時，之後蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化粗物質，產生3mg(39%)呈白色固體狀之標題化合物。
LCMS方法3：RT 2.12min,[M+H]+=431。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.21(d,J=8.7Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.42(t,J=74.2Hz,1H),7.27(t,J=8.5Hz,1H),7.20(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.03(d,J=4.3Hz,1H),5.56(d,J=3.9Hz,1H),4.41-4.30(m,1H),4.10-3.65(m,4H), 3.09(dt,J=12.1,4.3Hz,1H),2.60(d,J=12.0Hz,1H)。
實例47
順-1-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}-3-甲基環丁-1,3-二醇
將氟化四丁基銨之溶液(1M THF溶液，0.36mL，0.36mmol)添加至中間物98(82mg，0.12mmol)於四氫呋喃(0.72mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應物2小時。蒸發溶劑且使殘餘物分配於二氯甲烷(20mL)與鹽水(20mL)之間。分離兩個層且用二氯甲烷(2×20mL)萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經由相分離器過濾且真空移除溶劑。藉由矽膠管柱層析用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑純化粗物質，產生47mg(68%)呈棕色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 1.61min.(pH 10),[M+H]+=570。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.09(s,2H),7.81(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.62(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.50(t,J=73,7Hz,1H),7.34(t,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.13(d,J=4.4Hz,1H),5.96(d,J=3.8Hz,1H),5.61(s,1H),4.95(s,1H),3.32-3.18(m,1H),3.07(s,3H),2.97-2.85(m,2H),3.05(s,3H),2.68(d,J=12.1Hz,1H),2.41(d,1.09 J=12.9Hz,2H)。
實例48
(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-2-{2-[(1s,5s)-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基]嘧啶-5-基}-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯
標題化合物由9-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷及實例23根據涉及與實例20所述相同之程序步驟之方法來製備，在藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑純化之後，得到呈白色固體狀之標題化合物(114mg，產率58%)。LC/MS方法3：RT 1.88min(pH 10),[M+H]+=597。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,2H),7.77-7.68(m,1H),7.65-7.53(m,2H),7.49(t,J=1.6Hz,1H),7.46(t,J=73.5Hz,1H),7.33(t,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.10(d,J=4.3Hz,1H),5.93(d,J=3.9Hz,1H),4.52(s,2H),4.10-3.93(m,4H),3.77(dd,J=11.1,2.7Hz,4H),3.21(dt,J=12.3,4.4Hz,1H),3.06(s,3H),2.66(d,J=12.1Hz,1H)。
實例49
[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-2-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]乙酸
將1M氫氧化鈉之水溶液(30μL，0.03mmol)添加至實例38(17mg，0.031mmol)於乙醇(30μL)中之溶液中。攪拌混合物3小時，接著直接藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(9mg，54%)。LC/MS方法3：RT 1.68分鐘，[M+H]+=526。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.96(d,J=1.7Hz,2H),7.66-7.58(m,1H),7.54(d,J=6.9Hz,1H),7.35(t,J=74.2Hz,1H),7.04(t,J=8.3Hz,1H), 6.37(dd,J=8.3,4.7Hz,2H),5.95(d,J=4.3Hz,1H),5.15(s,1H),4.95(d,J=3.4Hz,1H),3.86(d,J=4.1Hz,2H),2.95(dt,J=11.3,4.3Hz,1H),1.55(s,6H)。COOH信號與DMSO之水交換且一個質子因與DMSO之殘餘信號重疊而缺失。
實例50
2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-(吡啶-3-基磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
於Schlenk管中向中間物99(275mg，0.40mmol)中添加乙酸銫(383mg，1.99mmol)、碘化亞銅(155mg，0.79mmol)及二甲亞碸(0.4mL)且將混合物密封且用氮氣吹掃3次。在100℃下攪拌反應混合物18h，之後將水及乙酸乙酯添加至反應混合物中且分離兩個層。用乙酸乙酯萃取水層(2次)且合併之有機層經由相分離器過濾且蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑純化粗物質，產生8mg(3%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法4：RT 2.15min.(pH 3),[M+H]+=609。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.24(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),8.95(d,J=1.7Hz,2H),8.81(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.58(ddd,J=8.2,2.5,1.6Hz,1H),7.75(d,J=11.3Hz,1H),7.64(ddd,J=8.2,4.8,0.8Hz,1H),7.56(d,J=6.8Hz,1H),7.42(d,J=11.6Hz,1H),7.41(t,J=74.7Hz,1H),7.27(t,J=8.5Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),6.36(d,J=3.7Hz,1H),6.08(d,J=4.3Hz,1H),5.15(s,1H),3.28-3.18(m,1H),2.61(d,J=12.3Hz,1H),1.55(s, 6H)。
實例51
1-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇
標題化合物由實例23(149mg，0.35mmol)及中間物100(186mg，0.54mmol)根據涉及與實例20所述相同之程序步驟之方法來製備。藉由管柱層析(SiO2，40-100% EtOAc/己烷)純化粗物質且由乙腈/水冷凍乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(119mg，56%)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.70(s,2 H),7.71-7.75(m,1 H),7.61(d,1 H,J 1.3Hz),7.57(d,1 H,J 8.7Hz),7.49(dd,1 H,J 73.9,72.5Hz),7.46(dd,1 H,J 8.5,1.7Hz),7.42(s,1 H),7.33(t,1 H,J 8.5Hz),6.92(d,1 H,J 8.2Hz),6.10(d,1 H,J 4.4Hz),5.93(d,1 H,J 3.5Hz),4.34(m,2 H),4.12(d,2 H,J 9.9Hz),3.17-3.25(m,1 H),3.06(s,3 H),2.63-2.70(m,1 H)。LCMS(ES+)方法4：609(M+H)+,RT 2.21分鐘。LCMS(ES+)方法5：609(M+H)+,RT 2.17分鐘。
實例52
2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
標題化合物由中間物101(192mg，0.31mmol)、碳酸鉀(107 mg，0.77mmol)、(+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(92mg，0.15mmol)、乙酸鈀(II)(24mg，0.11mmol)及甲苯(3mL)根據實例23所述之方法來製備。藉由管柱層析(SiO2，20-100% EtOAc/己烷)純化粗物質且藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(40mg，24%)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.97(d,2 H,J 1.7Hz),7.70-7.75(m,1 H),7.62(d,1 H,J 6.8Hz),7.58(d,1 H,J 8.6Hz),7.46(dd,1 H,J 74.1,72.6Hz),7.35(t,1 H,J 8.5Hz),6.94(d,1 H,J 8.1Hz),6.12(d,1 H,J 4.3Hz),5.97(d,1 H,J 3.6Hz),5.15(s,1 H),3.19-3.28(m,1 H),3.09(s,3 H),2.68(d,1 H,J 12.1Hz),1.56(s,6 H)。
LCMS(ES+)方法5：546(M+H)+,RT 2.07分鐘。
LCMS(ES+)方法4：546(M+H)+,RT 2.13分鐘。
實例53
2-{5-[(6R,12R)-7-(環丙磺醯基)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
標題化合物由中間物102(110mg，0.17mmol)、碳酸鉀(60mg，0.43mmol)、(+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(44mg，0.07mmol)、乙酸鈀(II)(10mg，0.045mmol)及甲苯(2mL)根據實例23之合成方法來製備。藉由管柱層析(SiO2，20-100% EtOAc/己烷)純化粗物質且藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(6mg，6%)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.98(d,2 H,J 1.7Hz),7.71(d,1 H,J 11.4Hz),7.63(s,1 H),7.60(d,1 H,J 2.1Hz),7.47(dd,1 H,J 74.3,72.3Hz),7.33(t,1 H,J 8.5Hz),6.92(d,1 H,J 8.1Hz),6.11(d,1 H,J 4.3Hz),5.98(d,1 H,J 3.5Hz),5.15(s,1 H),3.16-3.25(m,1 H),2.85- 2.95(m,1 H),2.63-2.70(m,1 H),1.56(s,6 H),1.21-1.31(m,2 H),0.94-1.05(m,2 H)。
LCMS(ES+)方法5：572(M+H)+,RT 2.71分鐘。
LCMS(ES+)方法4：572(M+H)+,RT 2.22分鐘。
實例54
2-{5-[(6R,12R)-7-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
標題化合物由中間物103(125mg，0.18mmol)、碳酸銫(117mg，0.36mmol)、(+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(16mg，0.026mmol)及乙酸鈀(II)(6mg，0.027mmol)及甲苯(5mL)藉由實例38之方法來製備。藉由管柱層析(SiO2，20-50% EtOAc/己烷)純化粗物質且由乙腈/水冷凍乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(84mg，76%)。
δH(300MHz,DMSO-d6)8.89(d,2 H,J 1.7Hz),7.55(d,1 H,J 11.4Hz),7.47(d,1 H,J 6.9Hz),7.29(dd,1 H J 74.3,73.0Hz),7.01(t,1 H,J 8.4Hz),6.54(d,1 H,J 8.6Hz),6.36(d,1 H,J 7.9Hz),5.88(d,1 H,J 4.4Hz),5.07(s,1 H),4.93(d,1 H,J 3.3Hz),3.70-3.92(m,2 H),3.33-3.52(m,2 H),2.90-2.98(m,1 H),2.31(d,1 H,J 11.7Hz),1.48(s,6 H),0.81(s,9 H),0.00(s,6 H)。
LCMS(ES+)方法5：626(M+H)+,RT 3.37分鐘。
LCMS(ES+)方法4：626(M+H)+,RT 3.41分鐘。
實例55
2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-(2-羥乙基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
向實例54(78mg)於THF(5mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(1M THF溶液，0.26mL，0.26mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。此後真空濃縮反應混合物且使殘餘物分配於DCM(20mL)與鹽水(20mL)之間，分離各層且用鹽水(2×20mL)洗滌有機物，用DCM(2×20mL)萃取合併之水溶液。乾燥(相分離器)合併之有機物且真空濃縮揮發物。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(45mg，71%)。
δH(300MHz,DMSO-d6)8.96(d,2 H,J 1.7Hz),7.64(d,1 H,J 11.5Hz),7.55(d,1 H,J 6.8Hz),7.36(dd,1 H,J 74.5,72.8Hz),7.08(t,1 H,J 7.6Hz),6.59(d,1 H,J 8.5Hz),6.42(d,1 H,J 8.0Hz),5.95(d,1 H,J 4.4Hz),5.05-5.22(m,1 H),5.01(d,1 H,J 3.2Hz),3.69-3.79(m,1 H),3.54-3.65(m,1 H),3.36-3.53(m,2 H),3.12-3.21(m,1 H),2.94-3.03(m,1 H),2.44(d,1 H,J 11.3Hz),1.55(s,6 H)。
LCMS(ES+)方法5：512(M+H)+,RT 1.91分鐘。
LCMS(ES+)方法4：512(M+H)+,RT 1.91分鐘。
實例56
2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-(苯磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
標題化合物由中間物104(174mg，0.25mmol)、碳酸鉀(90mg，0.64mmol)、(+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(62mg，0.10mmol)、乙酸鈀(II)(14mg，0.062mmol)及甲苯(3mL)藉由實例23之方法來製備。藉由管柱層析(SiO2，0-100% EtOAc/己烷)純化粗物質且藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(6mg，4%)。
δH(300MHz,DMSO-d6)8.96(d,2 H,J 1.6Hz),8.10-8.16(m,2 H),7.77(d,1 H,J 11.3Hz),7.55-7.71(m,4 H),7.40(dd,1 H,J 74.3,72.1Hz),7.31-7.36(m,1 H),7.21(t,1 H,J 8.4Hz),6.84(d,1 H,J 8.1Hz),6.34(d,1 H,J 3.6Hz),6.07(d,1 H,J 4.1Hz),5.03-5.27(m,1 H),3.17-3.27(m,1 H),2.51-2.56(m,1 H),1.55(s,6 H)。
LCMS(ES+)方法5：608(M+H)+,RT 2.45分鐘。
LCMS(ES+)方法4：608(M+H)+,RT 2.48分鐘。
實例57
2-(5-{(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-2-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇
向微波小瓶中添加中間物105(146mg，0.20mmol)、碳酸鉀(71mg，0.51mmol)、(+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(51mg，0.08mmol)、乙酸鈀(II)(11mg，0.05mmol)及甲苯(2.5mL)。將反應混合物密封且用氮氣脫氣且於微波中加熱至120℃維持2小時。此後，使反應物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用EtOAc及DCM洗滌。真空濃縮濾液且藉由管柱層析(SiO2，0-100%EtOAc/己烷)純化粗物質且藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6mg， 5%)。
δH(300MHz,DMSO-d6)8.95(d,J 1.7Hz,2H),8.88(dd,J 2.7,0.7Hz,1H),8.45(dd,J 8.9,2.7Hz,1H),7.74(d,J 11.3Hz,1H),7.56(d,J 6.8Hz,1H),7.47(d,J 8.6Hz,1H),7.41(dd,J 74.1,72.2Hz,1H),7.28(t,J 8.5Hz,1H),7.00(dd,J 8.9,0.7Hz,1H),6.87(d,J 8.2Hz,1H),6.32(d,J 3.8Hz,1H),6.07(d,J 4.3Hz,1H),5.15(s,1H),3.89(s,3H),3.23(dt,J 12.3,4.4Hz,1H),2.57(d,J 12.3Hz,1H),1.55(s,6H)。
LCMS(ES+)方法5 639(M+H)+,RT 2.36分鐘。
LCMS(ES+)方法4 639(M+H)+,RT 2.48分鐘。
實例58
[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5-側氧基-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -6(7H)-基]乙酸
在環境溫度下向中間物106(20.0mg，0.03mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(0.4mL，0.4mmol，1M THF溶液)之溶液且攪拌反應物72小時。使反應混合物分配於水(10mL)與DCM(2×10mL)之間，且合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(3.0mg，19%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.06(s,2H),8.27(dd,J=6.3,3.2Hz,1H),7.84-7.56(m,3H),7.55-7.40(m,2H),6.82(s,1H),6.31(d,J=7.0Hz,1H),5.22(d,J=7.2Hz,1H),5.12(s,1H),4.56(d,J=16.3Hz,1H),3.86(d,J=16.1Hz,1H),3.56(dt,J=14.0,7.2Hz,1H),2.89(d,J=13.8Hz,1H),1.55(s,6H)。LC/MS方法3：MH+ 536，滯留時間1.19分鐘。
實例59
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
向中間物107(100.0mg，0.148mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加HCl(20mL，40mmol，2M 1,4二氧雜環己烷溶液)且在室溫下攪拌混合物5小時。用NaOH(10%水溶液)中和反應混合物且用DCM(2×10mL)萃取，合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到所需產物(15.0mg，18%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.06(s,2H),8.26(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),8.03-7.37(m,6H),6.38(d,J=7.0Hz,1H),5.45(d,J=7.3Hz,1H),5.12(s,1H),4.94-4.70(m,1H),4.59(dt,J=15.3,9.3Hz,1H),3.60(dt,J=14.3,7.3Hz,1H),2.90(d,J=13.9Hz,1H),1.55(s,6H)。LC/MS方法3：ESI MH+ 560，滯留時間2.19分鐘。
實例60
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-(2-羥乙基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
向中間物109(60.0mg，0.094mmol)於THF(5.0mL)中之溶液中添加HCl水溶液(10mL，20mmol，2M)且在反應完成之前在室溫下攪拌混合物18小時。用10% NaOH水溶液中和反應混合物且用DCM (2×10mL)萃取。合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC(逆相)純化，得到標題化合物(27.0mg，55%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.06(s,2H),8.31(dd,J=5.5,4.1Hz,1H),7.99-7.39(m,6H),6.32(d,J=7.0Hz,1H),5.38(d,J=7.2Hz,1H),4.01-3.88(m,2H),3.88-3.71(m,4H),3.54(dt,J=14.1,7.2Hz,1H),2.85(d,J=13.8Hz,1H),1.55(s,6H)。LC/MS方法3：ESI MH+ 522，滯留時間1.69分鐘。
實例61
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-(2-羥基-2-甲基丙基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
向中間物23(120mg，0.2mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加碳酸銫(320mg，1.01mmol)及1-碘-2-甲基丙-2-醇(50.0μL，0.41mmol)，且於微波中在150℃下加熱混合物22小時。使反應混合物分配於水與DCM(2×10mL)之間，且合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC(逆相)純化，得到標題化合物(12.0mg，11%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.06(s,2H),8.32(dd,J=5.5,4.0Hz,1H),7.99-7.37(m,6H),6.34(d,J=6.9Hz,1H),5.65(d,J=7.5Hz,1H),4.05(d,J=13.7Hz,1H),3.72(d,J=13.7Hz,1H),3.58(dd,J=14.0,7.0Hz,1H),2.86(d,J=13.8Hz,1H),1.55(s,6H),1.21(d,J=5.7Hz,6H)。LC/MS方法3：ESI MH+ 550，滯留時間1.57分鐘。
實例62
(7R,14R)-11-[2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-(三氘)甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物111(36.0mg，0.06mmol)溶解於HCl於二噁烷中之溶液中(4mL，4M)且在室溫下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物且經二氧化矽用0-10% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(10mg，34%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.97(s,2H),8.21(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),7.94(dd,J=1.7,0.7Hz,1H),7.74(dd,J=8.7,0.7Hz,1H),7.59(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.50-7.36(m,1H),7.15(d,J=2.4Hz,2H),6.64(d,J=7.1Hz,1H),5.51(d,J=7.2Hz,1H),3.59(dt,J=14.4,7.3Hz,1H),3.03(d,J=14.2Hz,1H),1.75(s,6H)。LC/MS方法3：ESI MH+ 494，滯留時間1.45分鐘。
實例63
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{6-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-4-甲基吡啶-3-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
向中間物138(300mg，0.84mmol)及實例11(350mg，0.93mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(0.4mL)中之溶液中添加K3PO4(540mg，2.55mmol)，添加四氟硼酸三環己基鏻(38mg，0.1mmol)及參(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(40mg，0.042mmol)。使混合物脫氣10分鐘，之後在105℃下加熱17小時。用水淬滅反應混合物且用EtOAc (3×10mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析用0至10% MeOH/DCM溶離來純化粗產物，得到標題化合物，其接著用HCl(1.1當量，0.5M)處理以形成鹽酸鹽(107mg，21%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.16(d,J=6.8Hz,1H),8.24(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.82-7.25(m,7H),7.19(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.83(s,1H),6.32(d,J=7.1Hz,1H),4.92(t,J=6.7Hz,1H),4.44(d,J=10.2Hz,1H),4.21(d,J=10.1Hz,1H),3.58-3.37(m,1H),2.75(d,J=13.2Hz,1H),2.30-2.16(s,3H)。LC/MS方法3：ESI MH+ 572，滯留時間1.86分鐘。
實例64
(6R,12R)-3,10-二溴-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7-(甲磺醯基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯
在室溫下將N-溴代丁二醯亞胺(19mg，0.11mmol)添加至實例23(35mg，0.08mmol)於DMF(3mL)中之溶液中。攪拌反應物隔夜。再添加N-溴代丁二醯亞胺(19mg，0.11mmol)且在80℃下加熱反應混合物2小時。使反應混合物冷卻且真空濃縮得到黃色油狀物，與庚烷共沸以移除過量DMF。藉由二氧化矽層析用0-50% EtOAc/己烷溶離來純化粗物質，得到澄清油狀物。將物質冷凍乾燥(MeCN/水)，得到呈白色固體狀之標題化合物(20mg，產率42%)。1H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ：2.66(d,J=12.4Hz,1H),3.10(s,3H),3.18(dt,J=25.0,8.3,4.5Hz,1H),5.93(d,J=3.6Hz,1H),6.10(d,J=4.6Hz,1H),7.31(t,J=74.1Hz,1H),7.62(d,J=9.3Hz,1H),7.65(d,J=19.5Hz,1H),7.70(s,1H),8.11(s,1H)。LC/MS方法5 RT 2.87min,m/z 584及586。
實例65
(6R,12R)-2,8,10-三氯-11-(二氟甲氧基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑[2,1-c][1,4]苯并二氮呯
在室溫下將N-氯丁二醯亞胺(21mg，0.16mmol)添加至實例19(43mg，0.12mmol)於DMF(3mL)中之溶液中。在60℃下攪拌反應物6小時。使反應混合物冷卻且真空濃縮得到黃色油狀物，與庚烷共沸以移除DMF。粗物質經歷二氧化矽層析(0-50% EtOAc/己烷)且蒸發，得到澄清油狀物。將物質冷凍乾燥(MeCN/水)，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(9mg，產率17%)。1H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ：2.35(d,J=11.8Hz,1H),3.00(dt,J=16.0,8.0,4.0Hz,1H),5.00(d,J=3.7Hz,1H),5.92(d,J=4.4Hz,1H),),7.20(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.26(t,J=73.9Hz,1H),7.29(d,J=4.1Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H)。LC/MS方法5 RT 2.60min(pH 10),m/z 417
實例66
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基]-7,14-二氫-7,14-甲橋吡啶并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-d][2]苯并氮 -5(6H)-酮
於25mL壓力容器中使中間物112(150mg，0.29mmol)、Na2CO3(0.15g，1.45mmol)及2,2-二氯-1,1,3,3-四環己基-1λ5,3λ5-二磷雜-2-鈀 環己烷(0.02g，0.02mmol)懸浮於經脫氣無水二甲基乙醯胺(3.0mL)。將容器密封且在真空下充分脫氣，接著置放於氮氣氛圍下。重複此方法兩次，接著將容器抽成真空且裝入3巴CO氣體。將混合物加熱至150℃隔夜，此時內部壓力達到5巴。在冷卻至室溫時，將混合物充分抽成真空，用EtOAc(20mL)稀釋且經矽藻土墊過濾，進一步用EtOAc(2×50mL)洗滌濾餅。用水(25mL)洗滌濾液且用EtOAc(2×50mL)再萃取水相。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到呈棕色玻璃狀之粗產物(165mg)。管柱層析(C18，biotgae isolera，30g)用0至45%乙腈/水(外加0.1%甲酸)溶離得到呈茶色固體狀之外消旋目標(30mg，19%)。
利用Chiralcel OD-H 25cm之製備型對掌性SFC用15%甲醇：85% CO2以15ml/min溶離，在4.88分鐘下溶離，得到所需對映異構體。由1：1 MeCN-水冷凍乾燥，得到呈無色固體狀之標題化合物(6.9mg，5%，對掌性純度92%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.87(d,J=6.4Hz,1H),8.69(s,1H),8.23(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.08(d,J=7.2Hz,1H),7.64(d,J=11.1Hz,1H),7.44(t,J=75.0Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),5.13(d,J=6.3Hz,1H),5.11(s,1H),4.68(t,J=6.4Hz,1H),2.43-2.39(m,1H),2.37(s,3H),1.53(s,6H)。LCMS方法6：MH+ m/z 510,RT 2.37min
實例67
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 - 5(14H)-酮
標題化合物由實例11(350mg，0.933mmol)及中間物100(642mg，1.86mmol)根據涉及與實例20所述相同之程序步驟之方法來製備。藉由急驟層析(SiO2，0至100% EtOAc/DCM，接著1至12% MeOH/EtOAc)純化粗產物，得到標題化合物(305mg，59%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.13(d,J=6.8Hz,1H),8.68(s,2H),8.22(q,J=4.5Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.60(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.57-7.38(m,4H),6.34(d,J=7.0Hz,1H),4.88(t,J=6.7Hz,1H),4.39-4.29(m,2H),4.17-3.96(m,2H),3.60-3.39(m,1H),2.73(d,J=13.3Hz,1H)。LCMS鹼性 方法5(ES+)RT 1.87min,557(M-H)-
實例68
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-{2-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由實例10(75mg，0.19mmol)及中間物100(138mg，0.40mmol)根據涉及與實例20所述相同之程序步驟之方法來製備。藉由急驟層析(SiO2，0至100% EtOAc/DCM，接著1至12% MeOH/EtOAc)純化粗產物，獲得標題化合物(61mg，53%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.06(d,J=6.8Hz,1H),8.49(d,J=1.7Hz,2H),8.16(dd,J=6.0,3.4Hz,1H),7.59-7.28(m,5H),6.26(d,J=7.0Hz,1H),4.82(t,J=6.8Hz,1H),4.28(d,J=10.3Hz,2H),4.06(d,J=10.1Hz,2H),3.41(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),2.66(d,J=13.4Hz,1H)。LCMS方法5：(ES+)RT 1.96min,575(M-H)-
實例69
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[(1s,5s)-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基]嘧啶-5-基}-10-氟-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由實例10(75mg，0.19mmol)及[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(126mg,0.38mmol)藉由鈀催化之鈴木偶合，根據涉及與實例20所述相同之程序步驟之方法來製備。藉由製備型逆相HPLC純化粗化合物，得到標題化合物(5mg，5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.14(d,J=6.9Hz,1H),8.57(d,J=1.7Hz,2H),8.24(dd,J=5.6,3.9Hz,1H),7.65-7.56(m,1H),7.54-7.42(m,4H),6.33(d,J=7.1Hz,1H),4.90(t,J=6.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.03(d,J=11.3Hz,4H),3.82-3.74(m,4H),3.48(dt,J=13.5,7.0Hz,1H),2.74(d,J=13.4Hz,1H)。LCMS鹼性 方法5(ES+)RT 1.79min,565(M+H)+
實例70
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將(1-溴-4-甲烷磺醯基-2-甲苯(483mg，1.86mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(525mg，2.0mmol)及乙酸鉀(369mg，3.7mmol)溶解於1,4-二噁烷(15mL)中且使混合物用氮氣充分脫氣。接著添加1,1'-雙 (二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(38mg，0.05mmol)且在氮氣下加熱混合物2.5小時。使反應混合物分離於EtOAc(25mL)與水(25mL)之間。使有機層流經相分離器且真空蒸發。
粗產物參與於二噁烷(5ml)加2滴水中之實例11(350mg，0.93mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(42mg，0.11mmol)、參(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(56mg，0.060mmol)及K3PO4(592mg，2.79mmol)之鈴木反應。於微波中在110℃下加熱混合物18小時。此後，使反應混合物分離於EtOAc(25mL)與水(25mL)之間且使有機層流經相分離器且真空蒸發。接著藉由急驟層析(SiO2，0至100% EtOAc/DCM，接著1至10% MeOH/EtOAc)純化所得殘餘物，以獲得主要純之產物(350mg，呈棕色固體狀，純度90%)。進一步藉由矽膠急驟層析1-10% MeOH/DCM純化得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(45mg，10%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.15(d,J=6.9Hz,1H),8.31-8.18(m,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.87-7.65(m,2H),7.59-7.38(m,4H),7.45(t,J=73Hz,1H),7.36-7.15(m,1H),6.31(d,J=7.1Hz,1H),4.89(t,J=6.7Hz,1H),3.49(dt,J=13.6,7.1Hz,1H),3.26(s,3H),2.74(d,J=13.4Hz,1H),2.30(s,3H)。LCMS鹼性 方法5(ES+)RT 1.83min,510(M+H)+。
實例71
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羥丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物113(650mg，0.97mmol)溶解於四氫呋喃(6mL)中且用氟化四丁基銨之溶液(1M THF溶液，2.90mL，2.90mmol)逐滴處理 且在室溫下攪拌反應物2小時。真空蒸發混合物且分離於水與DCM之間。真空蒸發有機相且用2M HCl(水溶液)(20mL)及THF(5mL)處理。攪拌反應物隔夜且再添加20mL 2M HCl(水溶液)。再過18小時之後，用水(75mL)稀釋反應混合物，接著真空蒸發以移除揮發物。用DCM(4×50mL)洗滌水溶液以移除雜質，接著用碳酸鈉飽和溶液使溶液呈鹼性且萃取至DCM(2×75mL)中。用水(50mL)洗滌合併之有機物，乾燥(硫酸鈉)，過濾且真空蒸發。接著將固體溶解於0.5N HCl(水溶液)中且冷凍乾燥，得到呈鹽酸鹽狀之標題化合物(332mg，70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.20(d,J=6.9Hz,1H),8.48(s,1H),8.25(dt,J=8.6,4.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.52(m,4H),7.40-7.32(m,1H),6.37(d,J=7.1Hz,1H),4.97(t,J=6.8Hz,1H),3.58-3.43(m,1H),2.78(d,J=13.4Hz,1H),2.50(s,3H),1.65(s,6H)。LCMS鹼性 方法5(ES+)RT 1.62min,491(M+H)+
實例72
(7R,14R)-11-[2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物115(154mg，0.21mmol)溶解於4M HCl之二噁烷溶液(10mL)中且在室溫下攪拌3小時。此後，真空蒸發混合物且分離於EtOAc(50mL)與碳酸鈉(50mL)之間，用EtOAc(50mL)萃取水層且乾燥(經由相分離器)合併之有機物且真空蒸發。藉由製備型逆相HPLC純化粗化合物，得到標題化合物(27mg，27%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.14(d,J=6.8Hz,1H),9.02(s,2H),8.23(dd,J=6.0,3.4 Hz,1H),7.80-7.65(m,3H),7.59(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.55-7.41(m,2H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),4.90(t,J=6.8Hz,1H),3.49(dt,J=13.9,7.1Hz,1H),2.75(d,J=13.4Hz,1H),2.10(s,2H),1.46(s,6H)。LCMS鹼性 方法5(ES+)RT 1.30min,477.2(M+H)+
實例73
(7R,14R)-11-[2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物116溶解於二噁烷(5mL)及4M HCl之二噁烷溶液(5mL)之混合物中。在室溫下攪拌混合物3小時，之後真空蒸發。接著使反應混合物分配於EtOAc(25mL)與1M HCl(20mL)之間。用碳酸鈉飽和溶液使酸層呈鹼性且用DCM(3×25mL)萃取。乾燥(相分離器)合併之有機層且真空蒸發，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(25mg，40%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.16(d,J=6.9Hz,1H),8.92(d,J=1.7Hz,2H),8.24(p,J=4.2Hz,1H),7.71-7.60(m,1H),7.58-7.46(m,4H),6.35(d,J=7.0Hz,1H),4.92(t,J=6.8Hz,1H),3.50(dt,J=13.5,7.0Hz,1H),2.75(d,J=13.4Hz,1H),2.15(s,2H),1.48(s,6H)。LCMS鹼性 方法5(ES+)RT 1.45min,495.2(M+H)+
實例74
2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪 唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
將中間物119(150mg，0.3991mmol)、2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(105mg，0.3976mmol)、碳酸銫(0.260g，0.797mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(18.3mg，0.020mmol)及四氟硼酸三環己基鏻(17.8mg，0.0479mmol)溶解於1,4-二噁烷(2mL)及水(0.5mL)之經脫氣混合物中。在105℃下加熱反應混合物3小時。使混合物冷卻至室溫且添加水。用乙酸乙酯萃取混合物，合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC-LCMS(鹼性條件；Gr 5-70(NH4)2CO3)純化粗產物，得到36mg(19%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)RT 1.76min.,478.2(M+H)+。
實例75
2-{5-[(5R或5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
標題化合物由中間物120(40mg，0.106mmol)及2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇根據涉及與實例20所述相同之程序步驟之方法來製備，得到標題化合物24mg(47%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.91(s,2 H),7.91(d,1 H,J=9.2Hz),7.46(m,2 H),7.27(t,1 H,J=8.3Hz),7.15(m,2 H),6.74(t,1 H,J=73.8Hz),6.29(d,1 H,J=7.5Hz),4.73(d,1 H,J=5.8Hz),4.68(s,1 H),3.18(m,1 H),2.90(q,1 H,J=6.3Hz),2.47(d,1 H,J=12.4Hz),2.42(s,1 H),1.64(s,6 H),1.41(d,3 H,J=6.4Hz)。LCMS方法3(ES+)RT 2.36min.,478.2(M+H)+。
實例76
2-{5-[(5R或5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
標題化合物由中間物121(40mg，0.106mmol)及2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇根據涉及與實例20所述相同之程序步驟之方法來製備，得到標題化合物25mg(49%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.94(s,2 H),7.87(d,1 H,J=8.4Hz),7.56(d,1 H,J=1.4Hz),7.45(dd,1 H,J=8.5,1.7Hz),7.23(t,1 H,J=8.1Hz),7.09(d,1 H,J=8.1Hz),7.02(d,1 H,J=7.6Hz),6.77(t,1 H,J=73.5Hz),6.25(d,1 H,J=7.6Hz),4.71(m,2 H),4.50(q,1 H,J=7.5Hz),3.24(ddd,1 H,J=13.0,7.5,6.0Hz),2.61(d,1 H,J=12.6Hz),2.01(s,1 H),1.65(s,6 H),0.45(d,3 H,J=7.4Hz)。LCMS方法4(ES+)RT 1.83min.,478.2(M+H)+。
實例77
1-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -6(7H)-基]乙酮
向實例74(30mg，0.063mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液中添加吡啶(50μL)。使反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加乙酸酐(0.5mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水及固體NaHCO3，且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃 縮，得到24mg(74%)呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物。LCMS方法3(ES+)RT 3.53min及3.70min.,520.3(M+H)+。
實例78
1-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -6(7H)-基]乙酮
向中間物128 1(300mg，0.48mmol)於甲醇(7mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(460mg，2.42mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。真空蒸發甲醇。將殘餘物溶解於DCM(2mL)中。用NaHCO3飽和溶液(3×1mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型鹼性逆相HPLC-MS純化粗物質，得到150mg(61%)呈白色粉末狀之標題化合物。
LCMS方法3 鹼性(ES+)RT 3.71min.,506(M+H)+。
LCMS方法4 酸性(ES+)RT 3.88min.,506(M+H)+。
實例79
2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
根據實例78所述之合成程序處理中間物129(80mg，0.135mmol)。藉由製備型鹼性逆相HPLC-MS純化粗物質，獲得2.4mg(4%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
LCMS方法3 鹼性(ES+)RT 3.83min.,478.1(M+H)+。
實例80
2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-(甲磺醯基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
將實例16(14.3mg，0.03mmol)溶解於DCM(0.6mL)中。在-60℃下冷卻溶液，之後連續添加三乙胺(8.34μL，0.06mmol)及甲烷磺醯氯(2.31μL，0.03mmol)於DCM(20μL)中之溶液。使溶液緩慢升溫至室溫隔夜。藉由添加NH4Cl飽和水溶液(1mL)淬滅反應物且藉由DCM(2mL)稀釋。相繼用NH4Cl飽和溶液(2×1mL)及NaHCO3飽和溶液(2×1mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相鹼性製備型HPLC-MS純化殘餘物，產生11mg(66%)呈白色固體狀之標題化合物。
LCMS方法3(ES+)RT 4.07min.,560.13(M+H)+。
LCMS方法4(ES+)RT 4.24min.,560.13(M+H)+。
實例81
2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
向中間物130(7mg，0.011mmol)於甲醇(0.5mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(10mg，0.053mmol)且攪拌所得漿料隔夜。接著用二氯甲烷及NaHCO3飽和水溶液稀釋反應混合物。分離兩相且進一步用二氯甲烷萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且減 壓濃縮。藉由鹼性逆相HPLC-MS純化粗物質，產生2.8mg(49%)呈83/17比率之非對映異構體之標題化合物。
LCMS方法3(ES+)RT 4.1min.,532.2(M+H)+。
LCMS方法4(ES+)RT 2.66min.,532.2(M+H)+。
實例82
2-{5-[(5R,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇或2-{5-[(5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
向中間物131(4.8mg，0.0074mmol)於甲醇(0.5mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(7.1mg，0.037mmol)。攪拌反應混合物隔夜。在室溫下真空蒸發甲醇。藉由鹼性逆相HPLC-MS純化粗物質，產生3.9mg(99%)呈淺黃色油狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(m,2 H),7.17(s,1 H),7.03(m,4H),6.86(m,2 H),6.38(m,1 H),5.32(m,1H),4.61(m,1 H),4.51(m,1 H),3.48(m,1 H),2.83(m,1 H),2.41(m,1 H),1.62(m,6 H)。LCMS方法3(ES+)RT 2.33min.,532.2(M+H)+。LCMS方法4(ES+)RT 2.35min.,532.2(M+H)+。
實例83
2-{5-[(5R,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇或2-{5-[(5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
向中間物132(23mg)於甲醇(1mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(34mg)。攪拌反應混合物隔夜。在室溫下真空蒸發甲醇。藉由鹼性逆相HPLC-MS純化粗物質，產生15mg(80%)呈淺黃色油狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(m,2 H),7.97(m,1 H),7.51(m,2 H),7.33(m,2 H),7.23(m,1 H),6.77(m,1 H),6.32(m,1 H),4.91(m,1 H),4.68(m,1 H),3.39(m,1 H),3.21(m,1 H),2.67(m,1 H),2.54(m,1 H),1.63(m,6 H)。LCMS方法4(ES+)RT 2.33min.,532.2(M+H)+。LCMS方法3(ES+)RT 2.59min.,532.2(M+H)+。
實例84
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)-1-氧離子基嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
向實例1(10mg，0.02mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加對氯過苯甲酸(57mg，0.33mmol)及NaHCO3(14mg；0.16mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物24小時。用DCM(1mL)稀釋混合物且用NaHCO3飽和水溶液(1mL)及鹽水(1mL)洗滌，且真空濃縮。藉由LC-2D MS層析於酸性模式(甲酸)中純化粗物質，得到0.5mg(5%)標題化 合物。LCMS方法4(ES+)RT 5.30分鐘，512.2(M+H)+。
用於分離之分析方法：
半製備型HPLC管柱：Sunfire製備型C18 5μm 10×150mm管柱
梯度：9分鐘內98%溶劑A(水、乙腈、甲酸(95/5/0.5，v/v/v))至90%溶劑B(乙腈、甲酸(99.3/0.7，v/v))，保持90% B 4分鐘。
流動速率：7ml/min
實例85
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-4-甲基嘧啶-5-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將實例11(350mg，0.93mmol)及粗中間物133(1.00g，2.8mmol)溶解於二噁烷(10mL)中且添加於水(1mL)中之K3PO4(592mg，2.79mmol)，脫氣且置放於氮氣下，之後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(44mg，0.047mmol)及四氟硼酸三環己基鏻(42mg，0.11mmol)。在氮氣下將混合物加熱至105℃維持18小時。使混合物分配於EtOAc與水(各50mL)之間，分離且乾燥(硫酸鎂)有機相，過濾且真空濃縮。藉由層析(二氧化矽25g，0-15%梯度之甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(240mg，產率45%)。LC/MS方法3：RT 1.90min,m/z 573。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.13(d,J=6.8Hz,1H),8.31-8.13(m,2H),7.89-7.24(m,6H),7.18(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.30(d,J=7.0Hz,1H),4.88(t,J=6.7Hz,1H),4.31(d,J=10.5Hz,2H),4.08(d,J=10.2Hz,2H),3.48(dt,J=13.6,7.0Hz,1H),2.73(d,J=13.4Hz,1H),2.29(s,3H)。
實例86
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-{2-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-4-甲基嘧啶-5-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由實例10及中間物133根據實例85所述之合成程序來製備，得到灰白色固體。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.44(d,J=7.9Hz,1H),8.09(br s,1H),7.53-7.41(m,2H),7.40-7.33(m,1H),7.16(br s,1H),6.77(t,J=72.6Hz,1H),6.32(d,J=7.0Hz,1H),4.97(s,1H),4.52(d,J=10.1Hz,2H),4.24(d,J=10.2Hz,2H),3.57-3.40(m,1H),2.87(d,J=13.3Hz,1H),2.26(s,3H)。LCMS；方法8,RT=2.78min,m/z=591.0。
實例87
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{6-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2-甲基吡啶-3-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
根據實例86所述之合成程序處理中間物135(500mg，1.39mmol)及實例11(300mg，0.80mmol)。藉由製備型HPLC純化之後，獲得呈白色固體狀之標題化合物(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.14(d,J=6.8Hz,1H),8.24(dd,J=5.9,3.5Hz,1H),7.76-7.24(m, 7H),7.13(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.44(d,J=8.4Hz,1H),6.29(d,J=7.1Hz,1H),4.88(t,J=6.7Hz,1H),4.24(d,J=9.6Hz,2H),3.98(d,J=9.6Hz,2H),3.48(dt,J=13.5,6.9Hz,1H),2.73(d,J=13.3Hz,1H),2.28(s,3H)。LC/MS方法3：RT 2.02分鐘，m/z 572。
實例88
(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯
將中間物136(1.90g，3.35mmol)溶解於無水THF(20mL)中，在氮氣下冷卻至0℃且依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.76mL，4.4mmol)、甲烷磺醯氯(0.31mL，4.0mmol)，且攪拌混合物1小時直至TLC分析展示轉化為流動較快之甲磺酸酯。添加21重量%之乙醇鈉之乙醇溶液(2.5mL，6.7mmol)且在攪拌下使混合物升溫至環境溫度隔夜。再添加一份乙醇鈉溶液(2.5mL)且再攪拌48小時。真空濃縮混合物，接著分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉水溶液(各75mL)之間。乾燥(硫酸鈉)有機相，過濾且真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，異己烷/DCM 0-100%梯度，接著0-10%乙酸乙酯/DCM)純化，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(670mg，產率55%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.77-7.46(m,2H),7.49(t,1H,J H-F =73.4Hz),7.35(d,J=2.1Hz,1H),7.31-7.11(m,2H),7.01-6.89(m,1H),6.01(d,J=5.3Hz,1H),4.97(d,J=5.0Hz,1H),3.50-3.34(m,1H),2.66(d,J=12.2Hz,1H)。LC/MS方法3：RT 2.16分鐘，m/z 365/367。
實例89
2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
將實例88(100mg，0.25mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(13mg，0.014mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(13mg，0.033mmol)及2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯(116mg，0.44mmol)添加至微波管中，添加二噁烷(3mL)，隨後添加溶解於水(300μL)中之K3PO4(174mg，0.82mmol)且將容器置放於氮氣下。在氮氣下於微波中(3巴壓力)將混合物加熱至140℃直至LCMS展示反應完成(通常1小時)。藉由層析(二氧化矽，0至10%甲醇/二氯甲烷梯度)隨後額外管柱層析(二氧化矽，EtOAc，0至7%甲醇梯度)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(105mg，產率82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.07(s,2H),7.82-7.35(m,4H),7.26(t,J=8.1Hz,1H),6.96(dd,J=8.1,4.2Hz,2H),6.08(d,J=5.3Hz,1H),5.13(s,1H),5.06-4.97(m,1H),3.47(dt,J=12.2,5.4Hz,1H),2.71(d,J=12.3Hz,1H),1.55(s,6H)。LC/MS方法3：RT 2.02分鐘，m/z 467.0。
實例90及實例91
實例90：(6R,7R,12S)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯7-氧化物
實例91：(6R,7S,12S)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯7-氧化物
將實例88(1.00g，2.741mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)中，添加碳酸氫鈉飽和水溶液(5mL)且劇烈攪拌，添加3-間-氯過氧苯甲酸(645mg，2.88mmol，77%)且攪拌混合物2小時。分離各層且乾燥(硫酸鈉)有機相，過濾且真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，二氯甲烷0至5%甲醇)純化，得到標題化合物。主要非對映異構體實例90，首先溶離(771mg，74%)，接著少量非對映異構體，實例91(44mg，4%)。
實例90，主要非對映異構體：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.32-7.15(m,2H),6.77(dd,J=72.7,71.8Hz,1H),5.98(d,J=5.4Hz,1H),4.90(d,J=5.3Hz,1H),3.70(d,J=13.0Hz,1H),3.43(dt,J=13.1,5.4Hz,1H)。LC/MS方法3：RT 1.93分鐘，m/z 381.0/383.0。
實例91，少量非對映異構體：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.73-7.60(m,2H),7.47(t,J=8.1Hz,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),6.77(dd,J=72.7,71.8Hz,1H),5.95(d,J=5.6Hz,1H),5.08(d,J=6.3Hz,1H),3.44(dt,J=13.6,6.0Hz,1H),2.85(d,J=13.5Hz,1H)。LC/MS方法3：RT 1.80分鐘，m/z 381.0/383.0。
實例92
2-{5-[(6R,7R,12S)-11-(二氟甲氧基)-7-氧離子基-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
根據實例89所述之合成程序處理實例90(56mg，0.147mmol)及2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯。急驟管柱層析(二氧化矽，0至5%之甲醇/二氯甲烷梯度)得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(12mg，產率17%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.98(s,2H), 7.79-7.60(m,2H),7.58-7.44(m,4H),7.34(q,J=4.3Hz,1H),6.10(d,J=4.7Hz,1H),5.22(d,J=4.5Hz,1H),5.05(s,1H),3.51-3.30(m,2H),1.47(s,6H)。LC/MS方法3：RT 1.59分鐘，m/z 483.0
實例93
2-{5-[(6R,7S,12S)-11-(二氟甲氧基)-7-氧離子基-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
根據實例89所述之合成程序處理實例91(44mg，0.15mmol)及2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯。急驟管柱層析(二氧化矽，0至5%之甲醇/二氯甲烷梯度)得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(15mg，產率27%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.08(s,2H),7.89-7.49(m,6H),7.40-7.23(m,1H),6.08(d,J=5.5Hz,1H),5.46(d,J=6.2Hz,1H),5.12(s,1H),3.44(dt,J=13.6,6.0Hz,1H),2.93(d,J=13.8Hz,1H),1.55(s,6H)。LC/MS方法3：RT 1.56分鐘，m/z 483.0。
實例94
(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯7,7-二氧化物
根據實例90/91所述之合成程序用2當量mCPBA處理實例88(240mg，0.66mmol)。在層析之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(196mg，產率76%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.75-7.60(m,3H),7.56(t,1H,J H-F =72.7Hz),7.53-7.45(m,1H),7.41(dd,J=2.1,0.5 Hz,1H),7.26(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.12(d,J=5.4Hz,1H),5.61(d,J=5.7Hz,1H),3.75(dt,J=13.6,5.8Hz,1H),3.52(d,J=13.6Hz,1H)。LC/MS方法3：RT 1.86分鐘，m/z 397.0/399.0。
實例95
2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-7,7-二氧離子基-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
根據實例89所述之合成程序處理實例94(198mg，0.50mmol)及2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯，在層析之後得到呈灰白色固體狀之標題化合物(90mg，產率36%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.08(s,2H),7.91-7.79(m,1H),7.74-7.58(m,5H),7.54-7.41(m,1H),6.17(d,J=5.4Hz,1H),5.63(d,J=5.7Hz,1H),5.13(s,1H),3.87-3.70(m,1H),3.56(d,J=13.5Hz,1H),1.55(s,6H)。LC/MS方法3：RT 1.72分鐘，m/z 499.0。
實例96
1-[(5R,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -6(7H)-基]乙酮或1-[(5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -6(7H)-基]乙酮
向在0℃下冷卻之實例76(22mg，0.046mmol)及吡啶(5μL，0.06 mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液中添加乙酸酐(460μL；4.6mmol)。使反應物達到環境溫度且攪拌隔夜。將粗反應混合物傾入冰水(2mL)中，之後藉由固體NaHCO3中和。藉由乙酸乙酯(2×2mL)萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於二異丙基醚中且真空濃縮。將所得固體溶解於1-4二噁烷/水(1：1混合物，總體積5mL)中，之後冷凍乾燥，產生21mg(90%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 2.18min,[M+H]+=520.2
實例97
1-[(5R,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -6(7H)-基]乙酮或1-[(5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -6(7H)-基]乙酮
標題化合物由實例75(2.3mg，4.8μmol)藉由實例96之方法來製備。藉由鹼性逆相製備型HPLC-MS純化粗物質，產生2.1mg(90%)呈無色油狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 2.20min,[M+H]+=520.2。
實例98
(7R,14R)-10-氟-1-羥基-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將實例1(300mg，0.61mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL/mmol)中。使溶液冷卻至0℃，且添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鈉(5當量，3.03mmol)。反應混合在0℃下攪拌物30分鐘且在室溫下隔夜。使反應混合物冷卻至0℃且用水(5mL)淬滅。蒸發四氫呋喃；藉由添加0.1N HCl使水層達到pH 6-7且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。經矽膠(5-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，產生85mg(31%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 1.64min.,[M+H]+=446.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10,56(s,1 H),8,97(d,J=1,5Hz,2 H),8,93(d,J=7,0Hz,1 H),7,79(dd,J1=8,0Hz,J2=1,0Hz,1 H),7,71(d,J=7,0Hz,1 H),7,63(d,J=11,5Hz,1 H),7,20(t,J=8,0Hz,1 H),7,10(dd,J1=8,0Hz,J2=1,2Hz,1 H),6,41(d,J=7,0Hz,1 H),5,14(s,1 H),4,87(t,J=6,9Hz,1 H),3,42(m,1 H),2,68(d,J=13,2Hz,1 H),1,56(s,6 H)。
實例99
2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5-氧離子基-7,14-二氫-7,14-甲橋-5λ-4-苯并咪唑并[2,1-d][1,2,5]苯并硫二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
向中間物142(8mg)於MeOH(5mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(18.6mg，0.1mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。蒸發甲醇且將殘餘物溶解於DCM(5mL)中。用飽和碳酸氫鈉水溶液及水之混合物約50/50(3mL)洗滌有機層。有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相製備型LCMS純化粗物質，產生3.7mg(57%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 2.02分鐘， [M+H]+=512.1。1H NMR(300MHz,MeOD-d 4 )δ 9,04(s,2 H),7,99(d,J=8,7Hz,1 H),7,94(d,J=8,6Hz,1 H),7,84(dd,J1=6,4Hz,J2=2,4Hz,1 H),7,75(s,1 H),7,69(d,J=6,4Hz,1 H),7,68(s,1 H),7,36(t,J=72,6Hz,1 H),6,87(d,J=7,9Hz,1 H),5,34(d,J=5,1Hz,2H),3,61(m,1 H),3,56(s,3 H),2,95(d,J=13,2Hz,1 H),1,65(s,6 H)。
實例100
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{6-[1-(甲磺醯基)環丙基]吡啶-3-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將實例11(30mg，0.08mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(25mg，0.096mmol)、乙酸鉀(24mg，0.24mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(7mg，0.019mmol)及參(二亞苯基丙酮)二鈀(0)(7mg，0.008mmol)混合於經脫氣二噁烷(1mL)中。在80℃下攪拌反應混合物24小時。添加中間物143(29mg，0.08mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(4mg，0.006mmol)、碳酸銫(52mg，0.16mmol)及水(0.11mL)且在95℃下攪拌反應混合物2小時。真空濃縮反應混合物且藉由逆相鹼性製備型LCMS純化粗物質，產生8mg(19%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 1,19min,[M+H]+=537.1。1H NMR(300MHz,MeOD-d 4 )δ 8,90(s,1 H),8,36(dd,J=7,0,1,3Hz,1 H),8,23(dd,J=8,2,1,7Hz,1 H),8,02(s,1 H),7,88(m,3 H),7,55(m,2 H),7,35(t,J=72,8Hz,1 H),6,74(d,J=7,2Hz,1 H),5,27(d,J=6,7Hz,1 H),3,67(m,1 H),3,04(s,3 H),3,01(d,J=13,6Hz,1 H),1,87 (s,2 H),1,58(m,2 H)。
實例101
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物149(55mg，0.14mmol)、2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯(75mg，0.27mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(12mg，0.033mmol)、參(二亞苯基丙酮)二鈀(0)(12mg，0.014mmol)、三磷酸鉀(60mg，0.27mmol)及水(0.22mL)混合於經脫氣1,4-二噁烷(2.2mL)中。在130℃下在氮氣下攪拌反應混合物3小時。部分濃縮粗反應混合物且經矽膠(庚烷：EtOAc 75至100%)純化，產生63mg(93%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 2.19min,[M+H]+=506.2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8,96(s,2 H),8,55(d,J=8,0Hz,1 H),7,93(d,J=7,7Hz,1 H),7,82(s,1 H),7,54(d,J=7,8Hz,1 H),7,49(t,J=8,5Hz,1 H),7,35(d,J=7,8Hz,1 H),6,90(t,J=72,7Hz,1 H),6,23(d,J=6,0Hz,1 H),4,70(bs,1 H),3,46(m,4 H),3,14(d,J=13,5Hz,1 H),2,22(s,3 H),1,68(s,6 H)。
實例102
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-7-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由中間物148(29mg，0.08mmol)及2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯(41mg，0.15mmol)遵循實例101所用之程序來製備。藉由逆相鹼性製備型HPLC純化粗物質，產生6mg(13%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 2.05分鐘，[M+H]+=492。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8,95(s,2 H),8,48(d,J=8,0Hz,1 H),8,04(d,J=8,2Hz,1 H),7,79(s,1 H),7,66(d,J=8,3Hz,1 H),7,55(t,J=8,3Hz,1 H),7,45(d,J=7,7Hz,1 H),6,93(t,J=72,8Hz,1 H),6,52(d,J=4,3Hz,1 H),3,67(s,1 H),3,50(m,1 H),3,09(d,J=13,3Hz,1 H),2,31(s,3 H),1,68(s,6 H)。
實例103
(7R,14R)-11-[2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在0℃下向中間物150(13mg，0.022mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%礦物油)(0.88mg，0.022mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。接著添加碘甲烷(3mL，0.022mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由逆相鹼性製備型HPLC-MS純化反應混合物，產生7mg(0.012mmol，53%)白色固體。將中間物添加至DCM/三氟乙酸之溶液中(1：1，0.25mL)。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時，之後添加NaHCO3飽和水溶液(1mL)。藉由DCM(2×2mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相鹼性製備型HPLC-MS純化殘餘物，產生2.2mg(38%)呈米色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 1.99分鐘，[M+H]+=505。
實例104
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
於4mL玻璃瓶中將實例1(25mg，0.052mmol)溶解於TFA/MeCN之1：1混合物(0.53mL)中。接著添加[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6(1.175mg，0.00105mmol，Aldrich)及過氧基乙酸第三丁酯(41.5mg，0.16mmol，50%礦油精溶液，3.0當量，Aldrich)。混合物用氬氣脫氣5分鐘，接著用發藍光二極體(460nm可見光，OSRAM Oslon SSL 80 royal-blue on Star,1000mA，約1W)照射，直至UPLC-MS分析指示起始物質完全消耗(12小時)。藉由蒸發移除溶劑得到橙色油狀物。藉由逆相製備型層析(酸性模式，30%MeCN/含0.1% TFA之水至95% MeCN之梯度)純化，產生呈無色油狀之標題化合物(5.8mg，產率21%)。LCMS方法4(ES+)：RT：2.41min,[M+H]+=524.2.LCMS方法3(ES+)：RT：2.21min,[M+H]+=524.2。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 8,26(t,J=4,7Hz,1 H),7,52(d,J=9,9Hz,1 H),7,42(m,3 H),7,05(dd,J=73,6,72,1Hz,1 H),6,43(d,J=7,1Hz,1 H),4,97(d,J=6,7Hz,2 H),3,54(s,1 H),3,49(m,1 H),2,80(d,J=13,6Hz,1 H),2,37(s,3 H),2,17(s,3 H),1,59(s,6 H)。
實例105及實例106
2-{5-[(5R,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,14-二氫-7H-7,14-甲 橋苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇及2-{5-[(5S,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,14-二氫-7H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
將中間物155(50mg，0.091mmol)溶解於甲苯(1mL)中，添加氰基亞甲基三丁基磷烷(100μL，0.1mmol)。在100℃下攪拌漿料隔夜。再添加氰基亞甲基三丁基磷烷(100μL，0.1mmol)且在100℃下攪拌反應混合物隔夜以完成反應。蒸發溶劑且使粗物質分配於EtOAc(2mL)與水(1mL)中。用EtOAc(2×1mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。依序藉由逆相鹼性HPLC-MS、逆相酸HPLC-MS純化來純化殘餘物。將各非對映異構體溶解於EtOAc(1mL)中且藉由NaHCO3飽和溶液(1mL)中和。用EtOAc(2×1mL)萃取水層。有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到以下非對映異構體。
分離3mg(6%)呈白色固體狀之非對映異構體A。LCMS方法3(ES+)：RT 2.39min.,533(M+H)+。LCMS方法4(ES+)：RT 2.54min.,533(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.95(s,2 H),7.91(m,1 H),7.67(m,1 H),7.48(m,1 H),7.38(m,1 H),7.28(s,1 H),7.23(d,J=7.8Hz,1 H),6.85(m,1 H),6.23(m,1 H),5.60(d,J=4.4Hz,1 H),5.49(m,1 H),4.70(m,1 H),3.20(m,1 H),3.00(m,1 H),1.66(s,6 H)。
分離9mg(19%)呈灰白色固體狀之非對映異構體B。LCMS方法3(ES+)：RT 2.59min.,533(M+H)+。LCMS方法4(ES+)：RT 2.76min.,533(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(m,2 H),8.02(m,1 H),7.54(m,2 H),7.35(d,J=5.3Hz,2 H),7.29(m,1 H),6.79(m,1 H),6.40(m,1 H),5.71(m,1 H),4.68(m,1 H),3.84(m,1 H),3.12(m,1 H),2.78(m,1 H),1.65(s,6 H)。
用於後期三氟甲基化之通用程序
在氬氣下向實例1(600mg，1.211mmol)於經脫氣乙腈(1ml)及TFA(1ml)中之溶液中依序添加三氟甲磺醚氯(65μL，0.6045mmol)、[Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)]PF6(4.5mg，0.0040mmol)。在發藍光二極體(460nm可見光，OSRAM Oslon SSL 80 royal-blue on Star，1000mA，約1W)下攪拌漿料隔夜。於6小瓶100mg之實例1部分中進行反應。收集六種粗混合物且用EtOAc(10mL)稀釋且藉由NaHCO3飽和溶液(2×5mL)洗滌。藉由EtOAc(5mL)反萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相鹼性LCMS純化殘餘物得到呈黃色固體狀之所需異構體之混合物(218mg，產率33%)。
實例107
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-12-(三氟甲基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在酸性模式(甲酸)方法14中藉由LC-2D MS層析自上述非對映異構體之混合物分離1.1mg(0.5%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS方法15(ES+)RT 5.82min.,564(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.99(d,J=6.2Hz,1H),8.86(s,1H),8.75(s,1H),8.10(d,J=8.10,1H)8.06(d,J=8.06Hz,1H),7.51(t,J=7.51Hz,1H),7.44(d,J=7.44Hz,1H),7.14(dd,J=73.9,72.3Hz,1H),6.46(d,J=7.3Hz,1H),5.14(s,1H),4.92(t,J=6.3Hz,1H),3.51(m,1H),2.67(d,J=13.6Hz,1H),1.54(s,6H)。
實例108
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-4-(三氟甲基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在酸性模式(甲酸)方法14中藉由LC-2D MS層析自上述非對映異構體之混合物分離77.1mg(35%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS方法15(ES+)RT 5.90min.,564(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.97(d,J=1.5Hz,2 H),8.85(d,J=5.3Hz,1 H),7.90(m,1 H),7.71(m,2 H),7.54(m,2 H),6.29(d,J=7.2Hz,1 H),5.16(m,1 H),4.90(t,J=5.8Hz,1 H),3.49(m,1 H),2.77(m,1 H),1.56(s,6 H)。
實例109
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-9-(三氟甲基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在酸性模式(甲酸)方法14中藉由LC-2D MS層析自上述非對映異構體之混合物分離16.6mg(7.6%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS方法15(ES+)RT 5.95min.,564(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.20(d,J=6.8Hz,1 H),8.99(m,2 H),8.25(m,1 H),7.81(m,1 H),7.52(m,3 H),6.42(m,1 H),5.23(m,1 H),4.99(m,1 H),3.53(d,J=6.7Hz,1 H),2.80(m,1 H),1.56(s,6 H)。
實例110
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在酸性模式(甲酸)方法14中藉由LC-2D MS層析自上述非對映異構體之混合物分離28.6mg(13%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS方法15(ES+)RT 5.96min.,564(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.42(m,1 H),8.89(m,2 H),8.44(m,1 H),7.93(m,1 H),7.68(m,1 H),7.38(m,2 H),6.39(m,1 H),5.17(m,1 H),4.97(m,1 H),3.59(m,1 H),2.87(m,1 H),1.55(s,6 H)。
實例111
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在酸性模式(甲酸)方法14中藉由LC-2D MS層析自上述非對映異構體之混合物分離9.8mg(5%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS方法15(ES+)RT 5.91min.,564(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.19(m,1 H),9.10(m,1 H),8.25(m,1 H),7.67(m,1 H),7.49(m,4 H),6.32(s,1 H),5.40(m,1 H),4.92(m,1 H),3.53(m,1 H),2.75(m,1 H),1.60(s,6 H)
實例112
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
在酸性模式(甲酸)方法14中藉由LC-2D MS層析自上述非對映異構體之混合物分離9.8mg(5%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS方法15(ES+)RT 6.07min.,564(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.45(d,J=6.8Hz,1 H),8.98(m,2 H),8.52(m,1 H),7.88(m,2 H),7.70(m,1 H),7.57(d,J=6.8Hz,1 H),6.42(m,1 H),5.17(m,1 H),4.97(m,1 H),3.52(m,1 H),2.86(m,1 H),1.56(s,6 H)。
實例113
2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋吡啶并[1',2'：1,2]咪唑并[4,5-c][1]苯并氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
向中間物157(69mg，0.12mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(0.25mL，0.25mmol)且在室溫下攪拌反應物1.5小時。真空濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於EtOAc(30mL)中且用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2，0-20% MeOH/DCM)純化粗物質且藉由製備型HPLC-MS進一步純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2mg，3.6%)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.97(s,2H),8.38(d,J=7.1Hz,1H),7.38(d,J=11.0Hz,1H),6.96(t,J=74.3Hz,1H),6.88(t,J=8.2Hz,1H),6.33(dd,J=13.6,8.3Hz,2H),4.85-4.72(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.21(d,J=10.3Hz,1H),1.66(s,6H)
LCMS方法3(ES+)468(M+H)+,RT 1.94分鐘。
LCMS方法4(ES+)468(M+H)+,RT 1.76分鐘。
實例114
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(順-1,3-二羥基-3-甲基環丁基)嘧啶-5-基]-6-三氘-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
向中間物160(220mg，0.34mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(1mL，1.0M THF溶液)且攪拌反應物18小時。用DCM(25mL)稀釋反應混合物且用水(3×25mL)洗滌，用DCM(3×25mL)萃取水溶液，合併之有機物用鹽水洗滌且乾燥(藉由流經相分離器濾筒)且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2，用DCM/MeOH/0.88NH3水溶液：97.5%：2.25%：0.25%至87.5%：11.25%：1.25%梯度溶離)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(134mg，74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.08(s,2H),8.28(dd,J=5.6,3.8Hz,1H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),7.69(t,J=73.6Hz,1H),7.65(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),6.32(d,J=7.1Hz,1H),5.62(s,1H),5.26(d,J=7.2Hz,1H),4.96(s,1H),3.53(dt,J=14.2,7.3Hz,1H),2.95-2.87(m,2H),2.85(d,J=13.8Hz,1H),2.42(d,J=13.2Hz,2H),1.09(s,3H)。
LCMS：方法3(ES+)537(M+H)+,RT 1.53分鐘。
LCMS：方法4(ES+)537(M+H)+,RT 1.54分鐘。
實例115
(7R,14S)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -6-甲酸乙酯
在0℃下向中間物188(1.57g，2.87mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(4.4mL，4.4mmol)且在0℃下攪拌反應物1小時。用水(50mL)淬滅反應物且用EtOAc(4×100mL)萃取，乾燥(MgSO4)合併之有機物，過濾且真空濃縮，得到橙色油狀物。藉由管柱層析(SiO2，11-22% EtOAc/DCM)純化且自乙腈/水冷凍乾燥，得到呈橙色固體狀之標題化合物(607mg，47%)。
LCMS：方法3(ES+)451(M+H)+,RT 2.51分鐘。
LCMS：方法4(ES+)451(M+H)+,RT 2.49分鐘。
實例118
(7R,14S)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -6-甲酸乙酯
標題化合物根據實例88所述之方法由實例115(200mg，0.44mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(21mg，0.022mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(21mg，0.055mmol)及2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻 哪醇酯(190mg，0.72mmol)及K3PO4(282mg，1.33mmol)來製備。藉由管柱層析(SiO2，0-20% MeOH/DCM)純化粗物質且藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之實例118(3mg，1.2%)。
實例118-(7R,14S)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -6-甲酸乙酯
LCMS：方法3(ES+)553(M+H)+,RT 2.18分鐘
LCMS：方法4(ES+)553(M+H)+,RT 2.18分鐘
實例119
2-{5-[(5R,7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧離子基-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
標題化合物由溶解於水(40μL)及1,4-二噁烷(1mL)中之中間物163(45mg，0.1mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(6mg，0.0064mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(6mg，0.016mmol)及2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯(43mg，0.16mmol)、K3PO4(64mg，0.30mmol)藉由實例89之方法來製備。用水(15mL)及DCM(50mL)稀釋反應混合物，使用乙酸酸化至pH 4，分離各層且用DCM(4×15mL)萃取水相。乾燥(相分離器)合併之有機相且真空濃縮。接著將粗物質溶解於DMSO(450μL)及水(50μL)中且添加氯化鋰(20mg，0.47mmol)且在130℃下於密封微波小瓶中加熱反應混合物1.5小時。藉由製備型HPLC純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(9mg，19%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.03(s,2H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.65-7.58(m,2H),7.57-7.51(m,2H),7.48(t,J =73.2Hz,1H),6.21(d,J=8.3Hz,1H),5.07(s,1H),4.01(t,J=6.7Hz,1H),3.96-3.86(m,1H),3.78(d,J=12.3Hz,1H),3.41-3.30(m,1H),2.51(d,J=1.8Hz,1H),1.51(s,6H)。LCMS：方法3(ES+)497(M+H)+,RT 1.63分鐘。LCMS：方法4(ES+)497(M+H)+,RT 1.60分鐘
實例120
2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5,5-二氧離子基-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
標題化合物可由中間物162及2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯藉由實例89之方法來製備，以在藉由管柱層析(SiO2，80-100% EtOAc/DCM，隨後0-10% MeOH/EtOAc)純化之後提供呈白色固體狀之標題化合物。
注意：在反應條件期間觀察到酯去羧基以提供所需產物。若去羧基未完成，則其可藉由將酯水解為甲酸，隨後進行酸催化之去羧基而進一步啟動。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.05(s,2H),7.94(dd,J=6.6,2.5Hz,1H),7.72(q,J=8.5Hz,2H),7.63(t,J=72Hz,1H),7.59(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.51(d,J=1.2Hz,2H),6.34(d,J=8.5Hz,1H),5.09(s,1H),4.37(dd,J=14.6,2.0Hz,1H),4.18-3.95(m,2H),3.56-3.43(m,1H),2.77(d,J=13.2Hz,1H),1.53(s,6H)。LCMS：方法3(ES+)513(M+H)+,RT 1.65分鐘。LCMS：方法4(ES+)513(M+H)+,RT 1.62分鐘
實例121
2-{5-[(6R,7R,14S)-1-(二氟甲氧基)-6-(2-羥丙-2-基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
標題化合物由懸浮於水(40μL)及1,4-二噁烷(220μL)之混合物中之中間物164(27mg，0.062mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(3mg，0.0032mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(2.8mg，0.007mmol)及2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯(27mg，0.10mmol)、K3PO4(40mg，0.19mmol)根據實例89之方法來製備。使反應混合物分配於DCM(10mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)之間，分離各層且用DCM(3×10mL)萃取水相。乾燥(相分離器)合併之有機相且真空濃縮。藉由製備型HPLC-MS純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2mg，6%)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.96(s,2H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.56(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.37(dd,J=8.9,1.8Hz,2H),7.32-7.22(m,2H),7.15(t,J=73.0Hz,1H),6.40(d,J=8.3Hz,1H),4.36(d,J=7.4Hz,1H),3.60(s,1H),3.51(dt,J=12.4,7.8Hz,1H),3.32(m,1H),2.32(d,J=12.9Hz,1H),1.62(s,6H),1.52(s,3H),1.50(s,3H)。
LCMS：方法3(ES+)539(M+H)+,RT 2.07分鐘。
LCMS：方法4(ES+)539(M+H)+,RT 1.99分鐘。
實例122
2-{5-[(6S,7R,14S)-1-(二氟甲氧基)-6-(羥甲基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
實例123
2-{5-[(6R,7R,14S)-1-(二氟甲氧基)-6-(羥甲基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
將中間物165(30mg，0.07mmol)、2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯(33mg，0.12mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4mg，0.01mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(4mg，0.01mmol)及1,4-二噁烷(0.25mL)添加至微波管中，脫氣，接著添加溶解於水(40μL)中之K3PO4(50mg，0.23mmol)，使混合物脫氣，接著於微波中在130℃下在氮氣下加熱2小時。使反應混合物分配於水(10mL)與DCM(10mL)之間，分離各層且用DCM(3×10mL)萃取水相。乾燥(相分離器)合併之有機相且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2，50-100% EtOAc/己烷，隨後0-20% MeOH/EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之實例122(7mg，19%)及呈白色固體狀之實例123(3mg，8%)。
實例122：2-{5-[(6S,7R,14S)-1-(二氟甲氧基)-6-(羥甲基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(s,2H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.50(t,J=73.6Hz,1H),7.40(d,J=1.3Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),6.23(d,J=8.5Hz,1H),5.29-5.22 (m,1H),5.07(s,1H),4.01(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),3.81(d,J=5.3Hz,1H),3.66-3.54(m,1H),3.45(dt,J=9.7,5.4Hz,1H),3.26-3.13(m,1H),2.53(d,J=9.6Hz,1H),1.52(s,6H)。
LCMS：方法3(ES+)511(M+H)+,RT 1.81分鐘。
LCMS：方法4(ES+)511(M+H)+,RT 1.75分鐘。
實例123：2-{5-[(6R,7R,14S)-1-(二氟甲氧基)-6-(羥甲基)-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.99(s,2H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.50(t,J=73.5Hz,1H)7.38(s,1H),7.26(d,J=4.2Hz,3H),6.26(d,J=8.5Hz,1H),5.34(s,1H),5.07(s,1H),4.01(d,J=6.5Hz,1H),3.95-3.86(m,1H),3.87-3.71(m,1H),3.66-3.51(m,1H),3.53-3.39(m,1H),2.35(d,J=13.2Hz,1H),1.52(s,6H)。
LCMS：方法3(ES+)511(M+H)+,RT 1.84分鐘。
LCMS：方法4(ES+)511(M+H)+,RT 1.77分鐘。
實例124
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羥丙-2-基)吡啶-3-基]-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物166(750mg，1.37mmol)溶解於無水四氫呋喃(20mL)中且在氮氣下冷卻至-78℃。在-78℃下逐滴添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(1.50mL，1.50mmol，1mol/L)且攪拌30分鐘，之後添加碘三氘甲烷(0.13mL，2.1mmol)。攪拌反應混合物2小時，同時升溫至室 溫。添加2M HCl(水溶液)(10mL)且攪拌混合物2小時以移除三甲基甲矽烷基保護基。用2M NaOH(15mL)處理混合物且用EtOAc(50mL)萃取。乾燥(硫酸鈉)有機層，過濾且真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，0至10% MeOH/二氯甲烷)純化，在真空乾燥之後得到呈白色固體狀之標題化合物(500mg，產率74%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.74(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.34-8.20(m,1H),7.99(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.80-7.68(m,3H),7.67(t,1H,J H-F 75Hz),7.60-7.46(m,3H),6.29(d,J=7.0Hz,1H),5.24(d,J=6.9Hz,2H),3.52(dt,J=14.1,7.2Hz,1H),2.83(d,J=13.8Hz,1H),1.48(s,6H)。LC/MS方法3：RT 1.77分鐘，m/z 494。
實例125
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羥丙-2-基)-1-氧離子基吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物166(240mg，0.437mmol)溶解於THF(20mL)中且添加2mL 2M HCl水溶液且在室溫下攪拌混合物30分鐘。LCMS展示TMS基團完全移除。混合物分配於DCM與碳酸鈉飽和水溶液之間且真空濃縮。殘餘物再溶解於DCM(10mL)中且添加mCPBA(103mg，0.46mmol)的攪拌混合物2小時。用2M氫氧化鈉(10mL)洗滌反應物且真空濃縮有機層。藉由層析(二氧化矽，10g，0至15%MeOH/DCM梯度)純化殘餘固體，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(100mg，產率46%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.14(d,J=6.8Hz,1H),8.54(t,J=1.1Hz,1H),8.23(dd,J=6.1,3.3Hz,1H),7.77-7.68(m,4H),7.66(t,1H,J H-F 73.5Hz)7.56-7.45(m,2H),7.00(s,1H),6.36(d,J= 7.1Hz,1H),4.89(m,1H)3.49(dt,J=13.7,7.0Hz,1H),2.75(d,J=13.3Hz,1H),1.61(s,6H)。LC/MS方法3：RT 1.57分鐘，m/z 493。
實例126
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羥丙-2-基)-1-氧離子基吡啶-3-基]-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將實例124(276mg，0.56mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)中且添加3-氯過氧苯甲酸(1.05當量，0.59mmol，77%)且在室溫下攪拌混合物18小時。接著用二氯甲烷(50mL)稀釋混合物，用碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)洗滌，且真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，0至15%甲醇/二氯甲烷梯度)純化殘餘物。真空濃縮產物溶離份且自乙腈/水冷凍乾燥殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(165mg，產率58%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(t,J=1.1Hz,1H),8.34-8.18(m,1H),7.97-7.34(m,8H),6.99(s,1H),6.30(d,J=7.1Hz,1H),5.25(d,J=7.1Hz,1H),3.52(dt,J=14.2,7.3Hz,1H),2.83(d,J=13.8Hz,1H),1.61(s,6H)。LC/MS方法3：RT 1.67分鐘，m/z 510。
實例127
2-{5-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-6H,12H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-胺二鹽酸鹽
將中間物114(300mg，0.95mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵- 二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.05當量，0.0474mmol)、乙酸鉀(4當量，3.80mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(292mg，1.14mmol)溶解於無水二噁烷(10ml)中且將混合物加熱至回流維持2小時。使混合物分配於二氯甲烷與水之間且真空濃縮有機層，得到粗硼酸酯。將中間物溶解於1,4-二噁烷(2.5ml)中且添加至含有實例88(300mg，0.822mmol)、參(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(39mg，0.041mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(38mg，0.1mmol)及磷酸鉀(523mg，2.47mmol)於水(0.5ml)中之溶液的微波管。使混合物脫氣且再用氮氣填充兩次，接著於微波中加熱至140℃維持2小時。冷卻之後，使混合物分配於二氯甲烷(50mL)與水(50mL)之間，且乾燥(MgSO4)有機層，過濾且真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，0至100% EtOAc/DCM梯度)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之經BOC保護之標題化合物之胺。將為溶解於1,4-二噁烷(2mL)中且添加4.0M HCl之1,4-二噁烷溶液(10mL)且攪拌混合物2小時。真空移除溶劑且使殘餘物分配於DCM與水之間。用DCM(5mL)洗滌水層且將水相冷凍乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(330mg，產率75%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.20(s,2H),8.89-8.54(br m,3H,R-NH3 +),7.95-7.66(m,3H),7.58(dt,J H-F =75Hz,1.8Hz,1H),7.39-7.21(m,1H),6.98(dd,J=8.1,2.6Hz,2H),6.14(d,J=5.2Hz,1H),5.11(d,J=5.0Hz,1H),3.55-3.43(m,1H),2.73(d,J=12.3Hz,1H),1.71(s,6H)。LC/MS方法3：RT 1.62分鐘，m/z 466。
實例128
3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫- 7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]吡啶-2-基}-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向中間物159(200mg，0.41mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(19mg，0.021mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(16mg，0.041mmol)及中間物167(170mg，0.50mmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之混合物中添加磷酸三鉀(271mg，1.24mmol)於水(0.15mL)中之溶液。於微波中在110℃下加熱反應混合物3小時，冷卻，分配於EtOAc(100mL)與水(100mL)之間且乾燥(硫酸鈉)有機層，過濾且真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，100% EtOAc，接著7% MeOH/EtOAc梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(128mg，產率50%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.79(s,1H),8.27(dd,J=5.8,3.6Hz,1H),8.05(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.85-7.68(m,3H),7.67(t,J H-F =73.4Hz,1H),7.60-7.45(m,3H),6.30(d,J=7.0Hz,1H),5.71(s,1H),5.24(d,J=7.1Hz,1H),3.72(t,J=10.6Hz,1H),3.64-3.38(m,2H),2.83(d,J=13.7Hz,1H),1.76(s,2H),1.40(9H,s),1.33-1.06(m,2H)。LC/MS方法3：RT 2.18分鐘，m/z 621。
實例129
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(3-羥基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基]-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮二鹽酸鹽
將實例128(120mg，0.193mmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)中且添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(5mL)且在室溫下攪拌混合物1小時。在真空中移除溶劑之後，用乙醚(5mL)及異己烷(5mL)處理殘餘物。濾 出所得固體，用乙醚(10mL)洗滌且高真空乾燥1小時，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(88mg，72%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.56(s,1H),9.41(s,1H),8.88-8.76(m,1H),8.28(dd,J=6.0,3.4Hz,1H),8.21-8.04(m,1H),7.98-7.32(m,4H),7.68(t,J H-F =73.5Hz,1H)6.34(d,J=7.0Hz,1H),5.31(d,J=7.1Hz,1H),3.76-3.27(m,4H),2.87(d,J=13.8Hz,1H),2.40(t,J=11.1Hz,1H),2.28-2.22(m,1H),1.89-1.83(m,1H)。LC/MS方法3：RT 1.32分鐘，m/z 521。
實例130
(2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基)胺基甲酸甲酯
根據實例128之方法偶合中間物168(226mg，0.826mmol)及中間物159(200mg，0.4130mmol)。藉由層析(二氧化矽，0至10% MeOH/DCM)純化且冷凍乾燥殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(197mg，產率87%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(s,2H),8.37-8.19(m,1H),7.81-7.71(m,2H),7.68(dd,J H-F =72.6,73.8Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J=4.9Hz,2H),6.31(d,J=7.1Hz,1H),5.25(d,J=7.1Hz,1H),3.56-3.47(m,1H),3.44(s,3H),2.84(d,J=13.8Hz,1H),1.61(s,6H)。LC/MS方法3：RT 1.95分鐘，m/z 552。
實例131
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羥丙-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基]-6-三氘-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由中間物110(400mg，1.018mmol)及中間物62(1.2當量)根據實例128所述之方法來製備。藉由管柱層析(二氧化矽，DCM/EtOAc梯度)純化得到呈白色固體之所需產物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.28(dt,J=8.3,4.2Hz,1H),7.86-7.24(m,6H),6.27(d,J=7.1Hz,1H),5.25(d,J=7.1Hz,1H),5.06(s,1H),3.61-3.40(m,1H),2.83(d,J=13.8Hz,1H),2.45(s,3H),1.53(s,6H)。LC/MS：方法3 ESI MH+ 509，滯留時間1.85分鐘。
實例132
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5-亞甲基-5,14-二氫-7H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧氮
將中間物169(37.0mg，0.08mmol)溶解於THF(2mL)中且在0℃下添加氫化鈉(20.0mg，0.83mmol)且攪拌混合物1小時。添加水以淬滅反應物且使混合物分配於水與DCM(2×10mL)之間。合併有機物，乾燥(MgSO4)、過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，得到O-烷基化產物(3.5mg，12%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.78-7.65(m,2H),7.53-7.14(m,5H),6.19(d,J=7.1Hz,1H),5.68(d,J=4.1Hz,1H),4.73(dd,J= 13.8,0.9Hz,2H),3.27-3.13(m,1H),2.79(d,J=13.7Hz,1H)。LC/MS：方法3 ESI MH+ 375，滯留時間2.36分鐘。
實例133
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-4-甲基嘧啶-5-基}-6-三氘-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
使中間物133(600mg，0.84mmol)、中間物110(314mg，0.80mmol)、K3PO4(594mg，2.80mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(37mg，0.1mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(90mg，0.1mmol)之混合物懸浮於1,4-二噁烷(5mL)及水(0.4mL)之混合物中。使混合物脫氣且用N2吹掃，之後於微波中在140℃下加熱2小時。用水淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到標題化合物(200mg，42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.80-7.31(m,6H),7.20(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.25(d,J=7.1Hz,1H),5.24(d,J=7.1Hz,1H),4.31(d,J=10.1Hz,2H),4.09(d,J=10.1Hz,2H),3.52(dt,J=14.1,7.3Hz,1H),2.82(d,J=13.7Hz,1H),2.29(s,3H)。
LC/MS：方法3 ESI MH+ 590，滯留時間1.97分鐘。
實例134
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
使1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(277mg，0.96mmol)、實例11(300mg，0.79mmol)、K3PO4(600mg，2.83mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(37mg，0.1mmol)之混合物懸浮於1,4-二噁烷(3mL)及水(0.3mL)之混合物中。使混合物脫氣且用N2吹掃，之後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(75mg，0.08mmol)。使混合物脫氣10分鐘，之後於微波中在105℃下加熱1小時。用水淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用NaHCO3飽和水溶液鹼化水相且用DCM(3×10mL)萃取。合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(0-30% MeOH/DCM)純化粗產物，得到標題化合物(57mg，14%)。藉由添加2當量HCl製備鹽酸鹽，隨後冷凍乾燥。1H NMR(300MHz，氘氧化物)δ 8.13(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),8.06(d,J=2.3Hz,1H),7.85(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.48-7.27(m,3H),7.00(d,J=9.4Hz,2H),6.54(d,J=7.1Hz,1H),5.17(d,J=6.6Hz,1H),3.82(t,J=5.4Hz,4H),3.56-3.34(m,5H),2.90(d,J=13.8Hz,1H)。LC/MS：方法3 ESI MH+ 503，滯留時間1.41分鐘。
實例135
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘-甲基-11-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
使1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(277mg，0.96mmol)、中間物110(300mg，0.80mmol)、K3PO4(600mg，2.83mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(37.0mg，0.1mmol)之混合物懸浮 於1,4-二噁烷(3mL)及水(0.3mL)之混合物中。使混合物脫氣且用N2吹掃，之後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(75mg，0.08mmol)。使混合物脫氣10分鐘，之後於微波中在105℃下加熱1小時。用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用HCl水溶液(2N)酸化合併之有機相，用水(3×10mL)萃取且用NaOH溶液(10%)中和水相且用DCM(3×10mL)萃取。合併有機物，乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮，得到標題化合物(170mg，43%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,J=2.6Hz,1H),8.33-8.22(m,1H),7.94-7.36(m,7H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),6.27(d,J=7.0Hz,1H),5.21(d,J=7.1Hz,1H),3.60-3.39(m,5H),2.88-2.68(m,5H)。LC/MS：方法3 ESI MH+ 520，滯留時間1.45分鐘。
實例136
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘-甲基-11-{6-[4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將實例135(80mg，0.15mmol)溶解於DCM(5mL)中且在0℃下將N,N-二異丙基乙胺(55μL，0.31mmol)添加至混合物。攪拌混合物5分鐘，之後添加甲烷磺醯氯(18μL，0.23mmol)。在反應完成之前在0℃下攪拌混合物1小時。用NH4Cl飽和溶液淬滅混合物且用DCM(3×10mL)萃取。合併有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，得到標題化合物(30mg，32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.42(d,J=2.5Hz,1H),8.27(dd,J=6.0,3.5Hz,1H),7.97-7.39(m,7H),7.01(d,J=8.9Hz,1H),6.27(d,J=7.0 Hz,1H),5.22(d,J=7.1Hz,1H),3.69(t,J=5.1Hz,4H),3.50(dt,J=14.2,7.3Hz,1H),3.21(t,J=5.1Hz,4H),2.91(s,3H),2.81(d,J=13.8Hz,1H)。LC/MS：方法3 ESI MH+ 598，滯留時間1.95分鐘。
實例137
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[2-(二甲胺基)丙-2-基]嘧啶-5-基}-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物171(175mg，0.37mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液添加至中間物170(120mg，0.49mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(16.0mg，0.0196mmol)、磷酸三鉀(240mg，1.11mmol)於1,4-二噁烷(2mL)及水(0.3mL)中之混合物。使混合物脫氣且用N2吹掃，之後在110℃下加熱2小時。用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(0-40% MeOH/DCM(1% Et3N))純化粗產物，得到標題化合物(18mg，9%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.16(d,J=6.9Hz,1H),9.05(s,2H),8.23(dd,J=6.3,3.1Hz,1H),8.03-7.37(m,6H),6.37(d,J=7.0Hz,1H),4.90(t,J=6.7Hz,1H),3.59-3.39(m,1H),2.75(d,J=13.5Hz,1H),2.13(s,6H),1.51(s,6H)。LC/MS：方法3 ESI MH+ 505，滯留時間1.44分鐘。
實例138
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-6,7-二 氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
使[2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]硼酸(310mg，1.40mmol)、實例11(350mg，0.93mmol)、K3PO4(592mg，2.80mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(36mg，0.1mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(85mg，0.1mmol)之混合物懸浮於1,4-二噁烷(10mL)及水(0.5mL)之混合物中。使混合物脫氣且用N2吹掃，之後於油浴中在105℃下加熱16小時。用水淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取，且乾燥(MgSO4)合併之有機物，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(0%-10% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(130mg，27%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.12(d,J=6.8Hz,1H),8.69(s,2H),8.29-8.16(m,1H),8.11(s,1H),7.74-7.63(m,2H),7.60(dd,J=1.8,0.7Hz,1H),7.55-7.39(m,3H),6.33(d,J=7.0Hz,1H),4.87(t,J=6.7Hz,2H),4.23(s,2H),3.96(t,J=5.4Hz,2H),3.47(dt,J=13.5,6.9Hz,2H),2.73(d,J=13.3Hz,1H)。LC/MS：方法3 ESI MH+ 518，滯留時間1.54分鐘。
實例139
1-[(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]-2-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)乙酮
標題化合物由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及製備實例40根據實例20所述之方法來製備，在藉由製備型HPLC純化之後得到白色固體(2mg，產率4%)。LC/MS：方法3 RT 1.72min,[M+H]+=563。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.19(d,J=8.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.81(s,1H),7.70-7.55(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.25(t,J=8.5Hz,1H),7.13(t,J=73.5Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.35(d,J=4.0Hz,1H),6.14(d,J=4.4Hz,1H),4.37(s,2H),4.24(d,J=11.6Hz,2H),4.11(d,J=11.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.86(dd,J=11.5,6.7Hz,4H),3.29-3.20(m,1H),2.76-2.62(m,3H)。
實例140
(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯
向中間物172(630mg，1.050mmol)中添加無水乙酸銫(2000mg，10.41mmol)、碘化亞銅(510mg，2.62mmol)及二甲亞碸(1.0mL)。將混合物密封且用氮氣吹掃3次。在160℃下攪拌反應混合物45分鐘。使反應混合物冷卻，在室溫下過濾固體且真空蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑純化粗物質，產生133g(產率25%)呈棕色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 2.07min,[M+H]+=519。δ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.86(d,J=2.5Hz,1H),8.39(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.40(t,J=73.3Hz,1H).7.27(t,J=8.5Hz,1H),7.21(d,J=2.1Hz,1H).6.99-6.92(m,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.28(d,J=3.7Hz,1H),6.04(d,J=4.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.23-3.13(m,1H),2.54(d,J=11.9Hz,1H)。
實例141
5-{[(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-基]磺醯基}吡啶-2(1H)-酮
向實例140(120mg，0.23mmol)於乙腈(3.4mL)中之溶液中添加於乙腈(3.4mL)中之氯甲基三甲基矽烷(0.15mL，1.2mmol)及碘化鉀(195mg，1.17mmol)且在80℃下加熱反應混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，用EtOAc稀釋殘餘物，用水及10% Na2S2O3水溶液洗滌。用鹽水洗滌合併之有機層且經由相分離器過濾且真空蒸發。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑純化粗物質，產生106mg(產率91%)呈淡棕色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 2.06min,[M-H]+=503/505。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.72-7.62(m,1H),7.50-7.37(m,2H),7.41(t,J=73.3Hz,1H),7.33-7.13(m,2H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.28(d,J=9.7Hz,1H),6.16(d,J=3.7Hz,1H),6.03(d,J=4.3Hz,1H),3.17(d,J=12.4Hz,1H),2.56(d,J=12.4Hz,1H)。
實例142
2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5,5-二氧離子基-6,7-二氫-14H-7,14-甲橋苯并咪唑并[2,1-d][1,2,5]苯并硫二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇
向中間物175(10mg，0.024mmol)於1,4-二噁烷(0.1mL)中之溶液中添加2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇 (9.6mg，0.036mmol)、磷酸鉀(13mg，0.061mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.2mg，0.0013mmol)、三氟硼酸三環己基鏻(1.1mg，0.003mmol)及水(10μL)。使反應混合物脫氣且於微波中在140℃下攪拌5小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且相繼用EtOAc及20% MeOH/DCM洗滌殘餘物。真空蒸發濾液且藉由製備型HPLC-MS(pH 10)純化粗物質，產生1.2mg(產率16%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 1.42min,[M-H]+=514。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.03(s,2H),7.89(dd,J=6.9,2.2Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=1.7Hz,1H),7.67-7.55(m,3H),7.30(t,J=72.8Hz,1H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),5.02(d,J=4.9Hz,1H),3.44(ddd,J=13.2,7.8,5.0Hz,1H),3.07(d,J=13.6Hz,1H),1.64(s,6H)。(OH及NH信號缺失)。
實例143
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-甲基-4-(甲基硫基)苯基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
向4-溴-3-甲基硫代苯甲醚(500mg，2.23mmol)於1,4-二噁烷(8mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.2g，4.46mmol)、乙酸鉀(885mg，8.92mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(92mg，0.11mmol)且使溶液脫氣且使用預加熱油浴在100℃下加熱1小時。藉由添加水淬滅反應物，且用EtOAc萃取混合物(3次)。合併之有機層經由相分離器過濾且蒸發溶劑，得到590mg(99%)4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基)-1,3,2-二氧硼，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ES+)方法3：265(M+H)+, RT 1.70分鐘。
向4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-甲基硫基-苯基)-1,3,2-二氧硼(590mg，2.23mmol)於1,4-二噁烷(3.8mL)中之溶液中添加實例11(400mg，1.06mmol)、磷酸鉀(567mg，2.67mmol)、四氟硼酸三環己基鏻(52mg，0.138mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(108mg，0.114mmol)。使反應混合物脫氣10min，之後於微波中加熱至140℃維持2小時。用水淬滅反應物且用EtOAc萃取(3次)。合併之有機層經由相分離器過濾且蒸發溶劑得到粗殘餘物。藉由二氧化矽管柱層析用EtOAc：MeOH(0至20%)溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(80mg)。LCMS(ES+)方法3：478(M+H)+,RT 2.42分鐘。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.14(d,J=6.8Hz,1H),8.24(dd,J=5.8,3.6Hz,1H),7.63(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.48(t,J=83.2Hz,1H).7.37(dd,J=1.7,0.7Hz,1H),7.23-7.08(m,4H),6.29(d,J=7.0Hz,1H),4.87(t,J=6.7Hz,1H),3.48(dt,J=13.5,7.0Hz,1H),2.72(d,J=13.3Hz,1H),2.5(s,3H),2.19(d,J=0.6Hz,3H)。
實例144
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由實例11(450mg，1.20mmol)及2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)硼酸(380mg，1.82mmol)根據實例20所述之方法來製備，在藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)接著DCM：MeOH(0至20%)作為溶離劑純化之後得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(300mg，產率50%)。LCMS(ES+)方法3：505(M+H)+,RT 1.89分鐘。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.12(d,J=6.7Hz,1H),8.66(s,2H),8.22(t,J=4.7Hz,1H),7.68(d,J=2.7Hz,1H),7.65(t,J=79.0Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.54-7.40(m,3H),6.33(d,J=7.1Hz,1H),4.87(t,J=6.7Hz,1H),3.80-3.65(m,8H),3.58-3.39(m,1H),2.73(d,J=13.3Hz,1H)。
實例145
(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7-(嘧啶-2-基)-7,12-二氫-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯
向中間物176(200mg，0.39mmol)中添加無水乙酸銫(600mg，3.12mmol)、碘化亞銅(192mg，1.0mmol)及二甲亞碸(0.4mL)。將混合物密封且用氮氣吹掃3次。在160℃下攪拌反應混合物45分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，過濾固體且真空蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑來純化粗物質，隨後藉由製備型HPLC第二次純化，產生2mg(產率1%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 2.37min,[M+H]+=426。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.71(d,J=4.8Hz,2H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.59-7.43(m,2H),7.42(t,J=73.7Hz,1H),7.28-7.11(m,3H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.66(s,1H),6.08(d,J=4.3Hz,1H),3.17(d,J=11.9Hz,1H),2.60(d,J=12.0Hz,1H)。
實例146
乙基-(6R,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-甲酸酯
向中間物177(260mg，0.52mmol)中添加乙酸鈉(167mg，2.04mmol)、碘化亞銅(101mg，0.52mmol)及二甲亞碸(6.4mL)。將混合物密封且用氮氣吹掃3次。在100℃下攪拌反應混合物隔夜。再添加乙酸鈉(167mg，2.03mmol)及碘化亞銅(101mg，0.52mmol)且在160℃下攪拌反應物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾固體且真空蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯(0至100%)作為溶離劑來純化粗物質，隨後藉由製備型HPLC第二次純化，產生12mg(產率6%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3：RT 2.47min,[M+H]+=420/422。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.02(d,J=8.6Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.42(t,J=73.5Hz,1H),7.29(t,J=8.5Hz,1H),7.19(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.90(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),6.04(m,2H),4.38-4.23(m,2H),3.10(dt,J=12.1,4.4Hz,1H),2.56(d,J=12.1Hz,1H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)。
實例147
乙基-(6R,12R)-11-(二氟甲氧基)-2-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-6H-6,12-甲橋苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮呯-7(12H)-甲酸酯
標題化合物由2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯及實例146根據實例20所述之方法來製備，在藉由製備型HPLC純化之後得到白色固體(1.2mg，產率8%)。LC/MS方法3：RT 2.18min,[M+H]+= 522
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 9.05(s,2H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),7.87-7.73(m,2H),7.58(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.25(t,J=8.5Hz,1H),7.14(t,J=73.3Hz,1H),6.93-6.84(m,1H),6.20(d,J=4.3Hz,2H),4.43(m,2H),3.20(dt,J=12.1,4.4Hz,1H),2.65(d,J=12.0Hz,1H),1.65(s,6H),1.49(t,J=7.1Hz,3H)。
實例148
N-(1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]吡啶-2-基}環丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
標題化合物由中間物178(300mg，0.91mmol)及中間物159(751mg，1.09mmol)根據實例20所述之方法來製備，在藉由矽膠管柱層析(己烷：EtOAc(0至100%)，接著DCM：MeOH(0至15%))純化之後得到黃色固體(600mg，產率98%)。LC/MS方法3：RT 2.03分鐘，[M+H]+=609。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.32-8.25(m,1H),8.01(d,J=6.3Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.76(t,J=73.6Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),6.31(d,J=6.9Hz,1H),5.91(s,1H),3.56-3.50(m,1H),2.84(d,J=13.9Hz,1H),2.41-2.45(m,2H),1.75-1.8(m,2H),1.97-2.03(m,2H),1.15(s,9H)。
實例149
(7R,14R)-11-[6-(1-胺基環丁基)吡啶-3-基]-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將實例148(600mg，0.89mmol)溶解於甲醇(4.5mL)中且在室溫下添加4N HCl之二噁烷溶液(0.50mL，2.0mmol)，攪拌反應物5小時。蒸發溶劑且將粗混合物溶解於水及DCM中。用二氯甲烷萃取水層(2次)，接著冷凍乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物及白色固體(460mg，產率99%)。LC/MS方法3：RT 1.65分鐘，[M+H]+=505。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.91(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.89(bs,3H,NH3 +),8.34-8.15(m,2H),7.96-7.76(m,3H),7.73-7.63(m,1H),7.69(t,J=73.3Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),5.34(d,J=7.1Hz,1H),3.56(dt,J=14.2,7.3Hz,1H),2.88(d,J=13.8Hz,1H),2.63(q,J=7.3Hz,2H),2.35-2.12(m,2H),2.11-1.93(m,2H)。
實例150
N-(3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]吡啶-2-基}氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
標題化合物由中間物159(890mg，1.65mmol)及中間物179(500mg，1.5mmol)根據實例20所述之方法來製備，在藉由矽膠管柱層析(己烷：EtOAc，0至100%，接著DCM：MeOH，0至15%)純化之後得到黃 色固體(750mg，82%)。LC/MS方法3：RT 1.82分鐘，[M+H]+=611。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.88(d,J=2.3Hz,1H),8.34-8.22(m,1H),8.08(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.76(dd,J=5.1,3.3Hz,2H),7.70-7.63(m,1H),7.67(t,J=73.3Hz,1H),7.59(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.49(d,J=5.0Hz,2H),6.48(s,1H),6.31(d,J=7.1Hz,1H),5.24(d,J=7.1Hz,1H),5.17(d,J=6.1Hz,1H),5.04-4.75(m,3H),3.53(dt,J=14.3,7.4Hz,1H),2.83(d,J=13.8Hz,1H),1.17(d,J=1.2Hz,9H)。
實例151
(7R,14R)-11-[6-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-3-基]-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將實例150(249mg，0.4077mmol)溶解於甲醇(8mL)中且在0℃下添加4N HCl之二噁烷溶液(0.2mL，0.8mmol)，且使反應物保持於冰箱中隔夜。在0℃下添加NaHCO3之飽和水溶液且用EtOAc萃取反應混合物。合併之有機層經由相分離器過濾且蒸發溶劑，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(120mg，58%)。LC/MS方法3：RT 1.49min,[M+H]+=507。1H 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.85(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.34-8.21(m,1H),8.05(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.80-7.71(m,3H),7.67(t,J=73.3Hz,1H),7.61-7.44(m,3H),6.30(d,J=7.1Hz,1H),5.24(d,J=7.0Hz,1H),4.93(d,J=5.6Hz,2H),4.59(d,J=5.6Hz,2H),3.60-3.44(m,1H),2.83(d,J=13.8Hz,1H)。
實例152
N-(3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]吡啶-2-基}氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
獲得呈製備實例150之副產物形式之標題化合物。LC/MS：RT 1.75min(pH 10),[M+H]+=594。
1H NMR 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.14(d,J=6.9Hz,1H),8.88(s,1H),8.22(s,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.78-7.63(m,2H),7.69(t,J=73.3Hz,1H),7.62-7.40(m,2H),6.47(s,1H),6.37(d,J=6.9Hz,1H),5.17(d,J=6.3Hz,1H),4.93-4.81(m,4H),3.28(s,2H),3.56(m,1H),2.75(d,J=13.2Hz,1H),1.17(s,9H)。
實例153
N-(3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]-1-氧離子基吡啶-2-基}氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺
向實例152(18mg，0.03mmol)於二氯甲烷(0.3mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(5.2mg，0.03mmol)且攪拌反應物隔夜。再添加3-氯過氧苯甲酸(10.4mg，0.060mmol)且攪拌反應混合物48小時。藉由矽膠管柱層析(己烷：EtOAc，0至100%，接著DCM：MeOH，0至15%)直接純化反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(12mg，產率 63%)。LC/MS方法3：RT 1.78min,[M+H]+=626。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.16(d,J=6.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.27-8.18(m,1H),7.89(d,J=13.7Hz,1H),7.77-7.64(m,3H),7.67(t,J=73.3Hz,1H),7.63-7.46(m,2H),6.36(d,J=7.0Hz,1H),5.02-4.88(m,2H),4.87(d,J=7.8Hz,3H),3.56(m,1H),2.77(s,1H),1.14(s,9H)。
實例154
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由中間物159(600mg，1.24mmol)及5-溴-2-吡咯啶-2-基-吡啶(352mg，1.55mmol)根據實例20所述之方法來製備，在藉由矽膠管柱層析(己烷：EtOAc，0至100%，接著DCM：具有2% NH3之MeOH，0至20%)純化及後續SCF純化之後，得到白色固體(20mg，產率3.2%)。LC/MS方法3：RT 1.62分鐘，[M+H]+=505。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=2.4Hz,1H),8.27(dd,J=5.9,3.6Hz,1H),8.01-7.93(m,1H),7.78-7.58(m,2H),7.67(t,J=73.3Hz,1H),7.58-7.44(m,4H),6.29(d,J=7.2Hz,1H),5.24(d,J=7.2Hz,1H),4.24(d,J=7.9Hz,1H),3.52(dt,J=14.0,7.3Hz,1H),3.11-2.87(m,2H),2.83(d,J=13.7Hz,1H),2.18(m,2H),1.74(m,2H)。
實例155
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由中間物159(466mg，0.9622mmol)及中間物180(200mg，0.789mmol)根據實例20所述之方法來製備。過濾反應混合物且用二氯甲烷及水洗滌固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(110mg，產率27%)。LC/MS方法3：RT 1.72min,[M+H]+=529。游離鹼：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.32-8.23(m,1H),7.75-7.64(m,2H),7.68(t,J=73.3Hz,1H),7.63(s,4H),7.57-7.46(m,3H),6.29(d,J=7.1Hz,1H),5.23(d,J=7.1Hz,1H),3.58-3.46(m,1H),2.82(d,J=13.8Hz,1H),2.36(s,3H),2.27(s,3H)。
實例156
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由中間物171(114mg，0.2196mmol)及中間物180(50mg，0.2mmol)根據實例20所述之方法來製備。用二氯甲烷：MeOH(10%)稀釋反應混合物且用水萃取。用二氯甲烷：MeOH(10%)萃取水層五次且經由相分離器過濾合併之有機層且真空蒸發溶劑。用二氯甲烷及水濕磨獲得之固體，得到呈黃色固體狀之標題化合物(75mg，產率73%)。添加於甲醇中之HCl且使固體冷凍乾燥，得到標題化合物之鹽酸鹽。LC/MS方法3：RT 1.65min,[M+H]+=512。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 14.24(s,1H),14.13(s,1H),9.15(d,J=6.8Hz,1H),8.24(t,J=4.7Hz,1H),7.85-7.64(m,5H),7.68(t,J=73.3Hz,1H),7.62-7.47(m,3H),6.37(d,J=6.9Hz,1H),4.91(t,J=6.6Hz,1H),3.50-3.45(m,1H),2.78(m,1H),2.61(s,3H),2.46(s,3H)。
實例157
[(6R,7E,12R)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6H-6,12-甲橋-7λ-4-苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并噻氮呯-7(12H)-亞基]氰胺
在0℃下向實例88(200mg，0.55mmol)及氰胺(34mg，0.81mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加二乙酸碘苯(388mg，1.21mmol)。在0℃下攪拌反應物3小時。蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析(己烷：EtOAc(0至100%))純化粗混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(145mg)。LC/MS方法3：RT 1.98min,[M+H]+=405。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.75-7.62(m,3H),7.57(t,J=73.1Hz,1H),7.68-7.50(m,1H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.27(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.24(t,J=2.9Hz,1H),5.85(dd,J=3.2,2.1Hz,1H),3.60(t,J=3.5Hz,2H)。
實例158
N-(2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2- 基)甲烷磺醯胺
向冷卻至0℃之實例62(350mg，0.66mmol)於DCM(5mL)中之溶液中依序添加4-二甲胺基吡啶(0.1當量，0.066mmol)、二異丙基乙基胺(2.2當量，1.45mmol)，隨後逐滴添加甲烷磺醯氯(1.1當量，0.73mmol)且在環境溫度下攪拌混合物2小時。藉由添加水(20mL)淬滅反應混合物，分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(200mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.08(s,2H),8.27(t,J=4.7Hz,1H),8.01-7.72(m,2H),7.71-7.59(m,1H),7.57-7.35(m,3H),6.31(d,J=7.1Hz,1H),5.25(d,J=7.1Hz,1H),3.53(dt,J=14.1,7.3Hz,1H),2.86(m,4H),1.70(s,6H)。LCMS方法3 RT=1.85分鐘(M+H)+ 572,LCMS方法4 RT=1.79分鐘(M+H)+ 572。
實例159
N-(2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基)乙醯胺
標題化合物由實例62(350mg，0.66mmol)及乙醯氯(1.1當量，0.73mmol)根據實例158所述之方法來合成。藉由製備型HPLC純化得到灰白色固體(50mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.99(s,2H),8.39-8.13(m,2H),8.01-7.66(m,3H),7.61(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.53-7.41(m,2H),6.30(d,J=7.1Hz,1H),5.25(d,J=7.1Hz,1H),3.53(dt,J=14.1,7.3Hz,1H),2.84(d,J=13.8Hz,1H),1.80(s,3H), 1.60(s,6H)。LCMS方法4 RT=1.62分鐘536(M+H)+。LCMS方法3 RT=1.68方法536(M+H)+
實例160
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(吡咯啶-2-基)苯基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物182(275mg，0.42mmol)溶解於HCl/二噁烷(4M)(10mL)中且在室溫下攪拌3h。此後，真空蒸發溶液。使混合物分離於DCM(20mL)與HCl(0.5M)(20mL)水溶液之間且丟棄DCM層。接著用碳酸鈉溶液使水層呈鹼性，接著萃取至DCM(2×50mL)中，且乾燥(相分離器)合併之有機物且真空蒸發以提供呈鹽酸鹽狀之標題化合物(90mg，44%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.13(d,J=6.8Hz,1H),8.23(dd,J=5.9,3.6Hz,1H),7.70-7.61(m,2H),7.60-7.37(m,7H),6.33(d,J=7.0Hz,1H),4.87(t,J=6.7Hz,1H),4.06(t,J=7.6Hz,1H),3.48(dt,J=13.5,7.2Hz,1H),3.11-2.82(m,1H),2.73(d,J=13.4Hz,1H),2.14(dtd,J=12.1,7.5,4.8Hz,1H),1.77(dq,J=13.2,7.8,7.4Hz,1H),1.60-1.41(m,1H),0.91-0.76(m,1H)。LC/MS方法3：RT 1.76分鐘，m/z 487.2
實例161
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘-甲基-11-[2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)- 酮
標題化合物由中間物110(350mg，0.89mmol)及[2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]硼酸(296mg，1.33mmol)根據實例20所述之方法來製備。藉由自EtOAc結晶來純化產物，得到標題化合物(245mg，51%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.69(s,2H),8.26(dd,J=6.2,3.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.56-7.41(m,3H),6.28(d,J=7.1Hz,1H),5.23(d,J=7.1Hz,1H),4.22(s,2H),3.96(t,J=5.4Hz,2H),3.60-3.42(m,2H),3.30(s,1H),2.82(d,J=13.7Hz,1H)。LC/MS方法3：RT 1.50分鐘，m/z 535.2
實例162
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-11-[2-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由中間物110(350mg，0.89mmol)及[2-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)嘧啶-5-基]硼酸(315mg，1.33mmol)根據實例20所述之方法來製備。藉由矽膠急驟層析(0至10%之MeOH/DCM梯度)純化，接著自EtOAc結晶，得到標題化合物(245mg，51%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.67(s,2H),8.27(dd,J=5.9,3.5Hz,1H),7.76-7.65(m,2H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.56-7.40(m,3H),6.27(d,J=7.1Hz,1H),5.22(d,J=7.1Hz,1H),3.97(q,J=4.3,3.8Hz,4H),3.50(dt,J=14.1,7.2Hz,1H),3.24(d,J=6.9Hz,2H),2.82 (d,J=13.8Hz,1H),2.54(s,2H)。LC/MS方法3：RT 1.63分鐘，m/z 549.2
實例163
(7R,14R)-11-[4-(2-胺基丙-2-基)苯基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物182(a)(0.10g，0.13mmol)(純度75%)溶解於HCl二噁烷溶液(4M，10mL)中且在室溫下攪拌18h，且之後真空蒸發。使混合物分離於DCM(20mL)與碳酸鈉(20mL)之間且接著乾燥(相分離器)有機層且真空蒸發。藉由矽膠急驟層析(0至10%之MeOH/DCM梯度)純化自HCl(0.5M)冷凍乾燥以獲得呈白色粉末狀之標題化合物之鹽酸鹽(36mg，58%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.13(d,J=6.8Hz,1H),8.23(dd,J=6.0,3.5Hz,1H),7.72-7.54(m,5H),7.59-7.32(m,7H),6.34(d,J=7.1Hz,1H),4.87(t,J=6.7Hz,1H),3.60-3.43(m,1H),2.73(d,J=13.2Hz,1H),1.44(s,6H),1.24(s,1H)。LC/MS方法3：RT 1.80分鐘，m/z 475.2
實例164
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷基-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物可由中間物171(0.35g，0.93mmol，1當量)及1-(5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基)-3-甲基-氮雜環丁烷基-3-醇(1當量)根據實例137所述之方法來製備。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/DCM(0至100%梯度)，接著MeOH/EtOAc(0至15%梯度))純化產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物之游離鹼。固體可藉由溶解於0.5M HCl水溶液(20mL)中進一步純化，接著用DCM(2×25mL)洗滌水溶液。接著添加碳酸鈉溶液直至觀察到沈澱形成，且將混合物萃取至DCM(3×50mL)中。乾燥(相分離器)有機物且真空蒸發，之後又溶解於0.5M HCl水溶液中且冷凍乾燥，得到標題化合物之鹽酸鹽(215mg，42%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.14(d,J=6.9Hz,1H),8.23(dd,J=5.8,3.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.71-7.45(m,4H),7.41-7.27(m,1H),7.17(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.31(d,J=7.1Hz,1H),4.90(t,J=6.7Hz,1H),3.93(d,J=1.9Hz,4H),3.60-3.32(m,1H),2.74(d,J=13.3Hz,1H),2.26(s,3H),1.45(s,3H)。LC/MS方法3：RT 1.58分鐘，m/z 519.2。
實例165
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-三氘-甲基-11-[2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
使中間物187(120mg，0.18mmol)懸浮於2-丙醇(20mL)中且用鹽酸(5ml，20mmol，4M 1,4-二噁烷溶液)處理且在環境溫度下攪拌3小時。真空移除溶劑且殘餘固體未經進一步純化即可使用。
使殘餘物懸浮於乙腈(10mL)中，冷卻至0℃且依序添加4-甲基嗎 啉(0.1mL，0.9mmol)、COMU(87mg，0.197mmol)，且使混合物攪拌且達到環境溫度。在1小時之後，用水(25mL)稀釋混合物且萃取至EtOAc(3×20mL)中。用水(20mL)洗滌合併之有機物且乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮，得到粗米色固體。藉由管柱層析用0至100% DCM/EtOAc接著1至10%之DCM/MeOH梯度溶離來純化，之後冷凍乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(46mg，47%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.56(t,J=1.7Hz,2H),8.27(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.66-7.56(m,2H),7.56-7.35(m,3H),6.27(d,J=7.0Hz,1H),5.24(d,J=7.1Hz,1H),4.23(s,2H),3.96(t,J=5.4Hz,2H),3.50(d,J=7.2Hz,1H),3.31(s,2H),2.82(d,J=13.8Hz,1H)。LC/MS方法3：RT 1.52分鐘，m/z 553.2
通用方法A：中間物171與芳基溴之間的鈴木偶合
向於中間物171(0.08mol)、Pd2dba3(5mol%)、四氟硼酸三環己基鏻(12mol%)及K3PO4(2.5當量)於1,4-二噁烷/水(2ml/0.1mL)中之經脫氣懸浮液中添加適當芳基溴(1.5當量)。於Anton Paar微波中在110℃下攪拌所得混合物2小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用水洗滌，真空濃縮且隨後藉由製備型HPLC在鹼性模式中純化，得到表1中所述之標題化合物。
表1：實例166至173
通用方法B：實例11與芳基酉朋酸之間的鈴木偶合
向於實例11(0.1mol)、Pd2dba3(5mol%)、四氟硼酸三環己基鏻 (12mol%)及K3PO4(2.5當量)於1,4-二噁烷/水(2ml/0.1mL)中之經脫氣懸浮液中添加適當芳基溴或頻哪醇酯(1.5當量)。於Anton Paar微波中在110℃下攪拌所得混合物2小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用水洗滌，真空濃縮且隨後藉由製備型HPLC在鹼性模式中純化，得到表2中所述之標題化合物。
實例186
(7R,14R)-11-[2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-三氘甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物191(420mg，0.70mmol)溶解於HCl(4M 1,4-二噁烷溶液)10mL中且在室溫下攪拌3小時。在3小時之後，真空濃縮溶液。
使混合物分離於DCM與HCl水溶液(0.5M)之間且丟棄DCM層。接著用碳酸鈉溶液使水層呈鹼性，接著用DCM(3×50mL)萃取，且乾燥(MgSO4)合併之有機物，過濾且真空蒸發。藉由二氧化矽管柱層析用 0至15% MeOH/DCM溶離來純化產物，得到灰白色固體。化合物經鹽酸等效物冷凍乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(275mg，72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.10(d,J=1.6Hz,2H),8.61(bs,3H,NH3 +),8.29(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.82-7.70(m,1H),7.60(d,J=6.7Hz,2H),7.57-7.45(m,2H),6.29(d,J=7.1Hz,1H),5.29(d,J=7.2Hz,1H),3.54(dt,J=14.0,7.5Hz,1H),2.86(d,J=13.8Hz,1H),1.70(s,6H)。LC/MS方法3：RT 1.67分鐘，m/z 512.2
實例187
2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基磷酸二鈉鹽
向中間物192(31.0g，41.0mmol)於乙醇(450mL)及氫氧化鈉(410mL，82.0mmol，0.200mol/L)之混合物中之溶液中添加10% Pd/C(3.10g)。使反應混合物真空脫氣且使用氣球置放於氫氣氛圍下。劇烈攪拌反應混合物直至LCMS分析顯示反應完成。在1小時之後必需添加另一份Pd/C催化劑(775mg，2.5重量%)且在氫氣下再攪拌混合物30分鐘。用氮氣使反應混合物脫氣，經由矽藻土墊過濾，其用EtOH/H2O(1/1，1000mL)洗滌，收集無色溶離劑。真空移除乙醇且水溶液真空減少至約400mL體積。用二氯甲烷(3×250mL)洗滌水溶液，將其丟棄，之後進一步真空濃縮水溶液至200mL體積。將水層與膦MTU樹脂(15g)攪拌2.5小時以移除鈀殘餘物。在過濾以移除樹脂 之後，真空濃縮水溶液降至約100mL，接著冷凍乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(23.15g，91%)。1H NMR：(D2O,300MHz)1.76(s,6H),2.61(d,1H,J=13.6Hz),3.16(m,1H),4.83(d,1H,J=6.5Hz),6.19(d,1H,J=7.0Hz),6.84(m,1H),7.05(t,1H,J=73.3Hz)7.12(m,1H),7.30(m,2H),7.93(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),8.56(d,2H,J=1.2Hz)。LC/MS方法3：RT 1.00分鐘，m/z 576。
實例188
2-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-甲基-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -11-基]嘧啶-2-基}丙-2-基磷酸二鈉鹽
向中間物193(3.2g，4.2mmol)於乙醇(60mL)及氫氧化鈉溶液(330mg，於42mL水中)之混合物中之溶液中添加10% Pd/C(480mg)。使反應物脫氣且置放於氫氣氛圍下，且劇烈攪拌40分鐘，之後反應完成。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH/H2O(1：1，200ml)洗滌，且真空移除大多數EtOH。用DCM(5×50mL)洗滌水溶液，之後進一步真空濃縮，且用MTU樹脂(1.5g)處理以移除鈀雜質且攪拌1.5小時，之後經由矽藻土墊過濾。真空移除水且進一步經冷凍器-乾燥器乾燥，得到呈二鈉鹽形式之所需產物(2.43g，92%)。1H NMR(D2O,400MHz)δ 8.65(s,2H),8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.43(d,J=6.7Hz,1H),7.3-6.9(m,4H),6.16(d,J=7.1Hz,1H),5.04(d,J=7.2Hz,1H),3.34(s,3H),3.27(m,1H),2.67(d,J=14.0Hz,1H),1.76(s,6H)。LC/MS方法3：ES+(M+H)+ 590，滯留時間0.91分鐘。
實例189
(7R,14R)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(三氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將0.6M苯酚於無水DMSO中之溶液(1.15ml，0.69mmol)添加至中間物206(0.300g，0.57mmol)於無水DMSO(5ml)中之溶液中。添加碳酸鉀(0.120g，0.86mmol)、乾燥4Å分子篩(0.360g)、二氯-[雙(二環已基膦基)丙烷]鈀(II)(0.035g，0.057mmol)且在3巴一氧化碳下將反應混合物加熱至100℃維持48小時。
添加水(50ml)且用EtOAc(1×150ml)萃取所得混合物。接著用鹽水(2×300ml)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由SiO2急驟層析用DCM/MeOH(100/0至95/5)作為溶離劑來純化所得殘餘物，得到棕色固體。用iPr2O(10mL)處理固體，過濾且在45℃下減壓乾燥，得到標題化合物(0.110g，產率37%)。
LCMS(方法20,ES+)RT 1.02min.,514[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.55(s,6 H),2.82(d,J=13.5Hz,1 H),3.51(m,1 H),4.95(t,J=6.9Hz,1 H),5.15(s,1 H),6.32(d,J=7.2Hz,1 H),7.42(d,J=6.8Hz,1 H),7.58(t,J=8.3Hz,1 H),7.69(d,J=11.5Hz,1 H),7.72(m,1 H),8.38(dd,J=1.3及8.3Hz,1 H),8.92(d,J=1.8Hz,2 H),9.21(d,J=6.9Hz,1 H)。
實例190
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-(3-(2-羥丙-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由中間物208(0.265g，0.55mmol)根據實例191所述之合成程序來製備。藉由SiO2急驟層析用DCM/MeOH(100/0至95/5)作為溶離劑純化，得到粉紅色固體。用iPr2O(10mL)處理固體且過濾所得懸浮液，且之後在45℃下減壓乾燥，用iPr2O(2×10ml)且用戊烷(3×10ml)洗滌分離之固體，得到標題化合物(0.082g，產率36%)。
LCMS(方法20,ES+)RT 0.88min.,473[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.05(s,6 H),2.66(d,J=13.5Hz,1 H),2.69(m,1 H),3.40(m,1 H),3.71-3.85(m,4 H),4.38(s,1 H),4.77(t,J=6.9Hz,1 H),6.18(d,J=7.2Hz,1 H),6.49(d,J=8.3Hz,1 H),7.27(d,J=13.2Hz,1 H),7.49(m,2 H),7.63(t,J=74.3Hz,1 H),8.21(m,1 H),9.05(d,J=6.9Hz,1 H)。
實例191
(7R,14R)-11-((2-胺基丙-2-基)苯基)-10-氟-1-(三氟甲氧基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由中間物210(0.195g，0.38mmol)根據實例189所述之合成程序來製備，在藉由SiO2急驟層析用DCM/MeOH/NH4OH (100/0/0至94.5/5/0.5)作為溶離劑純化之後，經胺基改質之二氧化矽急驟層析用DCM/MeOH(100/0至98/8)作為溶離劑溶離且後續用iPr2O濕磨得到(0.055g，產率26%)。
LCMS(方法20,ES+)RT 0.65min.,511[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.42(s,6 H),2.25(寬m,2 H),2.81(d,J=13.5Hz,1 H),3.50(m,1 H),4.91(t,J=6.9Hz,1 H),6.30(d,J=7.2Hz,1 H),7.32(d,J=7.0Hz,1 H),7.40(寬d,J=8.5Hz,2 H),7.54(d,J=12.0Hz,1 H),7.57(t,J=8.3Hz,1 H),7.63(d,J=8.5Hz,2 H),7.70(寬d,J=8.3Hz,1 H),8.49(dd,J=1.2及8.3Hz,1 H),9.20(d,J=6.9Hz,1 H)。
實例192
(7R,14R)-11-((2-胺基丙-2-基)苯基)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由中間物212(0.240g，0.48mmol)根據實例191所述之合成程序來製備。藉由SiO2急驟層析用DCM/MeOH/NH4OH(100/0/0至94.5/5/0.5)作為溶離劑純化，得到粉紅色固體。用製備型HPLC使用C18 Nucleodur gravity 250×4.6mm Macherey-Nagel管柱及含有0.1% TFA之乙腈(B)/水(A)梯度(B/A 5/95至1/1，23min內，1ml/min)純化此固體，得到標題化合物(0.041g，產率17%)。
LCMS(方法20,ES+)RT 0.60min.,493[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.68(s,6 H),2,74(d,J=13.5Hz,1 H),3,48(m,1 H),4,90(t,J=6.9Hz,1 H),6,31(d,J=7.2Hz,1 H),7.47-7.54(m,3 H),7.58(t,J=73.4Hz,1 H),7.59(m,3 H),7,65(d,J=8.5Hz,2 H),8,24(m,1 H),9.15(d,J=6.9Hz,1 H)。
實例193
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羥丙-2-基)-4-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由於乙腈/TFA(1/1)(2mL)中之實例1(100mg，0.202mmol)、四氫呋喃-3-磺醯氯(106mg，0.6026mmol)及[Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)]PF6(4.5mg，0,0040mmol)遵循實例107所述之後期三氟甲基化之通用程序來製備。藉由LC-2D MS層析於酸性模式(甲酸)方法14中純化粗反應物產生6.6mg(6%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法15(ES+)RT 5.23min.,566(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(d,J=6.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.26(dd,J=6.3,3.1Hz,1H),7.62(d,J=10.6Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.46(t,J=73.6Hz,1H),7.36(t,J=5.9Hz,1H),6.34(d,J=7.1Hz,1H),5.04-4.77(m,2H),4.02-3.80(m,2H),3.80-3.60(m,2H),3.52(dd,J=13.8,6.9Hz,1H),3.42-3.27(m,1H),2.75(d,J=13.5Hz,1H),2.28-2.08(m,1H),2.07-1.90(m,1H),1.57(s,6H)。
實例194
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(二氟甲基)-2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5- 基]-10-氟-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由於乙腈/TFA(1/1)(2mL)中之實例1(100mg，0.202mmol)、二氟甲磺醯氯(54μL，0.61mmol)及[IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)]PF6(4,5mg，0.0040mmol)遵循實例107所述之後期三氟甲基化之通用程序來製備。將粗反應物溶解於甲醇(4mL)中，之後添加碳酸鉀(170mg，1.218mmol)且在室溫下攪拌1小時。T過濾反應混合物且真空濃縮。藉由LC-2D MS層析方法14純化殘餘物，產生13.7mg(13%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法15(ES+)RT 5.40min.,546(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.17(d,J=6.8Hz,1H),8.98(s,1H),8.25(dd,J=6.6,2.1Hz,1H),7.67(d,J=10.3Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.48(t,J=73.1Hz,1H),7.44(d,J=6.5Hz,1H),6.83(t,J=53.0Hz,1H),6.33(d,J=7.0Hz,1H),5.28(s,1H),4.93(t,J=6.6Hz,1H),3.51(dd,J=13.6,7.0Hz,1H),2.76(d,J=13.4Hz,1H),1.60(s,6H)。
實例195
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-乙基-11-[2-(2-羥丙-2-基)嘧啶-5-基]-7-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由中間物194(5mg，0.012mmol)及2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯(6.58mg，0.024mmol)遵循實例101所述之合成方案來製備。經矽膠(庚烷/乙酸乙酯25/75至0/100)純化，得到3mg(48%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 2.32min,[M+H]+=520.2。
實例196
(7R,14R)-11-[2-(2-胺基丙-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-7-甲基-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物150(7mg，0.012mmol)添加至DCM/三氟乙酸(1：1，0.17mL)之溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時，之後添加NaHCO3飽和水溶液(1mL)。用DCM(2×2mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，產生6mg(100%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS方法3(ES+)：RT 3.04分鐘，[M+H]+=491。
實例197
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(2-{2-[二(丙-2-烯-1-基)胺基]丙-2-基}嘧啶-5-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由[2-(3-側氧基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]硼酸頻哪醇酯及實例23根據通用方法B來製備，在藉由製備型HPLC純化之後得到白色固體(30mg，產率15%)。LC/MS方法3：RT 1.84min(pH 10),[M+H]+=568。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,2H),8.12(s,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.65-7.25(m,4H),7.33(t,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.10(d,J=4.3Hz,1H),5.93(d,J=3.9 Hz,1H),4.23(s,2H),3.96(t,J=5.4Hz,2H),3.35-3.28(m,2H),3.32-3.15(m,1H),3.06(s,3H),2.66(d,J=12.2Hz,1H)。
實例198
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-11-[6-(S-甲磺醯亞胺醯基)吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由於1,4-二噁烷(10mL，116mmol)中之中間物159(0.5g，1.03mmol)及N-[(5-溴吡啶-2-基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺(0.42g，1.29mmol)根據通用方法A來製備。二氧化矽急驟層析用乙酸乙酯/DCM(梯度為0至100%)，接著甲醇/乙酸乙酯(0至15%)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(50mg，9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(d,J=2.2Hz,1H),8.30(m,2H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),7.79(m,2H),7.71-7.59(m,2H),7.59-7.46(m,2H),6.32(d,J=7.1Hz,1H),5.26(d,J=7.2Hz,1H),4.47(s,1H),3.54(dt,J=14.1,7.2Hz,1H),3.22(d,J=1.1Hz,3H),2.85(d,J=13.8Hz,1H)。LC/MS方法3：RT 1.45min(pH 10),[M+H]+=513.2
實例199
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(S-甲磺醯亞胺醯基)吡啶-3-基]-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
標題化合物由中間物171(250mg，0.43mmol)及N-[(5-溴吡啶-2-基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺(216mg，0.652mmol)根據通用方法A來製備。藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(66mg，31%)。LC/MS方法3：ESI MH+ 496，滯留時間0.76分鐘(pH 10)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.15(d,J=6.8Hz,1H),8.96(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.31(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.23(dd,J=5.8,3.6Hz,1H),8.14(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.95-7.66(m,3H),7.61(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),6.38(d,J=7.0Hz,1H),4.91(t,J=6.8Hz,1H),4.47(s,1H),3.50(dt,J=13.6,7.0Hz,1H),3.21(d,J=1.1Hz,3H),2.76(d,J=13.4Hz,1H)。
實例200
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(2-{2-[二(丙-2-烯-1-基)胺基]丙-2-基}嘧啶-5-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮 -5(14H)-酮
將中間物171(400mg，0.86mmol)、中間物213(254mg，0.86mmol)、參(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(39.2mg，0.043mmol)及四氟硼酸三環己基鏻(32.5mg，0.086mmol)添加至微波管中且依序添加二噁烷(2.5mL)、溶解於水(0.5ml)中之磷酸三鉀(562mg，2.57mmol)。使混合物脫氣且再用氮氣填充，接著加熱至105℃維持2小時。使混合物分配於乙酸乙酯與水(各50ml)之間。乾燥(硫酸鈉)有機層，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(200mg，產率42%)。LCMS方法3(ES+)RT 2.62分鐘，557.2(M+H)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.14(d,J=6.8Hz,1H),9.03(s,2H),8.23(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),7.83-7.70(m,2H),7.68(t,JH-F=73.4Hz,1H),7.60(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),6.37(d,J=7.1Hz,1H),5.87-5.60(m,2H),5.05(dt,J=17.1,1.8Hz,2H),4.95-4.82(m,3H),3.61-3.41(m,1H),3.22(dt,J=6.0,1.6Hz,4H),2.75(d,J=13.4Hz,1H),1.57(s,6H)。
實例201
2-(5-((7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮 -11-基)嘧啶-2-基)丙-2-基硫酸銨.
4mL反應小瓶中裝入實例1(100mg，0.202mmol)、三氧化硫三甲胺複合物(56.2mg，0.404mmol)及吡啶(1mL)。封閉小瓶且在130℃下加熱20小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮混合物且藉由逆相HPLC(Reveleris Prep；偵測：UV(220nm)，管柱：XSelectTM CSH C18，145×25mm，流量：40mL/min，梯度：t0=5% B，t1min=5% B，t2min=20% B，t17min=60% B，t18min=100% B，之後的時間：5min 100% B，溶離劑A：10mM碳酸氫銨水溶液(pH=9.0)，溶離劑B：99%乙腈+1%於乙腈中之10mM碳酸氫銨水溶液)純化殘餘物，在產物溶離份凍乾之後得到呈白色固體狀之標題化合物(71mg，61%)。
LCMS(方法9)：RT=1.69分鐘；[M-NH4 +]-=574。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.15(d,J=6.9Hz,1H),8.88(d,J=1.5Hz,2H),8.23(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.66(d,J=11.5Hz, 1H),7.63(dd,J=72.2,J=1.6Hz,1H),7.57-7.46(m,3H),7.07(bs,4H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),4.91(t,J=6.8Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),2.75(d,J=13.4Hz,1H),1.75(s,6H)。
實例202
4-((2-(5-((7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5-側氧基-5,6,7,14-四氫-7,14-甲橋苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮 -11-基)嘧啶-2-基)丙-2-基)氧基)-4-側氧基丁酸.
將實例1(1.5g，3.03mmol)、丁二酸酐(1.82g，18.2mmol)及4-二甲胺基吡啶(555mg，4.54mmol)於乙腈(20mL)中之混合物加熱至回流溫度維持6天。冷卻至室溫後，減壓濃縮混合物。使殘餘物分配於HCl水溶液(1M)與EtOAc之間且用EtOAc萃取水層。用HCl水溶液(1M)及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到棕色殘餘物。藉由急驟管柱層析(二氧化矽(80g)；5-10% MeOH/DCM)純化物質，在用Et2O濕磨之後得到呈白色固體狀之標題化合物(515mg，28%)。
LCMS(方法10)：RT=3.09分鐘；[M+H]+=596。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.20(bs,1H),9.16(d,J=6.8Hz,1H),8.92(d,J=1.6Hz,2H),8.23(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.67(d,J=11.5Hz,1H),7.62(t,J=72.5Hz,1H),7.57-7.47(m,3H),6.35(d,J=7.1Hz,1H),4.91(t,J=6.8Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),2.75(d,J=13.4Hz,1H),2.58-2.47(m,2H，與DMSO一致),2.42(t,J= 6.7Hz,2H),1.74(s,6H)。
實例203及實例204
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-(2-((2R*)-羥基丁-2-基)嘧啶-5-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮 -5(14H)-酮
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-(2-((2S*)-羥基丁-2-基)嘧啶-5-基)-6,7-二氫-7,14-甲橋苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮 -5(14H)-酮
將1M氟化四丁基銨(8.46ml，8.46mmol)添加至中間物216之溶液中(0.176g，0.28mmol)。經15天在室溫下攪拌反應混合物。
添加水(50ml)且用EtOAc(3×50ml)萃取所得混合物。用鹽水(50ml)洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由SiO2急驟層析用DCM/MeOH(98/2)作為溶離劑來純化所得粗殘餘物，得到呈非對映異構體之混合物形式之預期產物。
藉由製備型對掌性HPLC使用Chiralcel OD 10μm 250×30mm用EtOH/MeOH/三乙胺(50/50/0.1)作為溶離劑且以45ml/min之流量在18min內純化混合物，得到各自純之非對映異構體。
非對映異構體A實例203：
12.8mg：分析型對掌性HPLC Chiralcel OD 10μm 250×4.6mm，用EtOH/MeOH/三乙胺(50/50/0.1)作為溶離劑且以1ml/min之流量經15分鐘，其中RT=7.7min。
LCMS(方法20,ES+)RT 1.04min.,510[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)0.75(t,J=7Hz,3 H),1.50(s,3 H),1.80-2.00(m,2 H),2.75(d,J=13Hz,1 H),3.49(m,1 H),4.90(t,J=7Hz,1 H),5.00(s,1 H),6.35(d,J=7Hz,1 H),7.50(m,2 H),7.56(d,J=6Hz,1 H),7.62(t,J=73Hz,1 H),7.68(d,J=9Hz,1 H),8.23(m,1 H),8.97(d,J=2Hz,1 H),9.15(d,J=6Hz,1 H)。
非對映異構體B實例204：
10.7mg：分析型對掌性HPLC Chiralcel OD 10μm 250×4.6mm，用EtOH/MeOH/三乙胺(50/50/0.1)作為溶離劑且以1ml/min之流動速率經15分鐘，其中RT=12.9min。
LCMS(方法20,ES+)RT 1.04min.,510[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)0.75(t,J=7Hz,3 H)；1.50(s,3 H)；1.80 à 2.00(m,2 H)；2.75(d,J=13Hz,1 H)；3.49(m,1 H)；4.90(t,J=7Hz,1 H)；5.00(s,1 H)；6.35(d,J=7Hz,1 H)；7.50(m,2 H)；7.56(d,J=6Hz,1 H)；7.62(t,J=73Hz,1 H)；7.68(d,J=9Hz,1 H)；8.23(m,1 H)；8.97(d,J=2Hz,1 H)；9.15(d,J=6Hz,1 H)。

Claims (36)

  1. 一種式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中-X-Q-表示-O-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(CH-CN)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(Rg)-、-N(Rf)-CO-、-CO-N(Rf)-、-N(Rf)-SO2-、-SO2-N(Rf)-、-S(O)(NRf)-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-、-SO-CH2-、-SO2-CH2-、CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-N(Rg)-CH2-、-CH2-N(Rg)-、-S(O)(NRf)-CH2-、-CH2-S(O)(NRf)-、-N(Rf)-C(S)-、-N=S(O)(CH3)-、-O-C(=CH2)-或-S(=N-CN)-，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；Z表示亞甲基；E表示選自式(Ea)、(Eb)及(Ec)之基團之稠合雜芳環系統， 其中星號(*)表示E與分子其餘部分之連接點； R1表示氫、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-SO2NRbRc或-S(O)(N-Rb)Re；或C1-6烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烯基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、(C3-7)雜環烷基(C1-6)烷基-芳基-、(C3-7)環烷基-雜芳基-、(C3-7)環烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C4-7)環烯基-雜芳基-、(C4-9)雙環烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環烯基-雜芳基-、(C4-9)雜雙環烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環烷基-雜芳基-，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；或R1表示(C3-7)雜環烯基-芳基-，該基團可視情況經一或多個取代基取代；R2表示氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或-ORa；或視情況經一或多個取代基取代之C1-6烷基；R3及R4獨立地表示氫、鹵素或三氟甲基；或視情況經一或多個取代基取代之C1-6烷基；R5及R8獨立地表示氫、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-ORa或C1-6烷基磺醯基；或視情況經一或多個取代基取代之C1-6烷基；R6及R7獨立地表示氫、鹵素、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R12表示氫或C1-6烷基；Ra表示C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代； Rb及Rc獨立地表示氫或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；或Rb及Rc與其兩者所連接之氮原子一起時表示選自以下之雜環部分：氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、噁唑啶-3-基、異噁唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高嗎啉-4-基、高哌嗪-1-基、(亞胺基)(側氧基)(oxo)硫氮雜環己烷(thiazinan)-4-基、(側氧基)硫氮雜環己烷-4-基及(二側氧基)硫氮雜環己烷-4-基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；Rd表示氫；或C1-6烷基、C3-7環烷基、芳基、C3-7雜環烷基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；Re表示C1-6烷基、芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；Rf表示氫；或C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7雜環烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；及Rg表示氫；或C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、-CO-(C1-6)烷基或-SO2-(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；或Rg表示-CO-(C3-7)雜環烷基、-SO2-(C3-7)環烷基、-SO2-(C3-7)雜環烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；或Rg表示雜芳基或(C2-6)烷氧羰基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中(E)表示(Ea)或(Eb)。
  3. 如請求項1之化合物，其中R12表示氫。
  4. 如請求項1之化合物，其由式(IB)表示，或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Z、-X-Q-、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rg及Rf如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1之化合物，其由式(IC)表示，或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Z、-X-Q-、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rg及Rf如請求項1中所定義。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中-X-Q-表示-O-、-O-C(O)-、-O-C(CH-CN)-、-S-、-SO-、-SO2-；或-N(Rg)-、-N(Rf)-CO-、-N(Rf)-SO2-、O-CH2-、CH2-S-、-CH2- SO-、-CH2-SO2-、-N(Rg)-CH2-、-N(Rf)-C(S)-、-N=S(O)(CH3)-、-O-C(=CH2)-或-S(=N-CN)-，該等基團中之任一者可視情況經取代；Rf表示氫；或C1-6烷基，該基團可視情況經一或多個取代基取代；及Rg表示氫；或C1-6烷基、-CO-(C1-6)烷基、-SO2-(C1-6)烷基、-CO-(C3-7)雜環烷基、-SO2-(C3-7)環烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、雜芳基或(C2-6)烷氧羰基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
  7. 如請求項6之化合物，其中-X-Q-包括-O-、-O-CO-、-O-C(CH-CN)-、-S-、-SO-、SO2-、-NH-、-N(CO-CH3)-、-N(SO2-CH3)-、-N(CH2-CO-O-CH2-CH3)-、-N[(CO-CH2-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)]-、-N[CO-(氮雜環丁烷基-3-基)]-、-N[CO-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)]-、-N(CH2-COOH)、-N[(第三丁基)(二甲基)矽烷氧基乙基]-、-N(SO2-吡啶-3-基)-、-N-(SO2-環丙基)-、-N(CH3)-CH2-、-N(CH2-CH2-OH)-、-N(SO2-苯基)-、-N[SO2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)]-、-NH-CO-、-N(CH3)-CO-、-N(CH2CH3)-CO-、-N(CH(CH3)2)-CO-、-N(CH2-COOH)-CO-、-N(CH2-CF3)-CO-、-N(CH2-CH2-OH)-CO-、-N(CH2-C(OH)(CH3)2)-CO-、-N(CD3)-CO-、-NH-CH2-、-N(CH2-COOH)-CH2-、-NH-CH(CF3)-、-NH-CH(CH3)-、-NH-C(S)-、-N(CO-CH3)-CH(CH3)-、-N(SO2-CH3)-CH2-、-N(CO-CH3)-CH(CH3)-、-N=S(O)(CH3)-、O-CH(CF3)-、-CH(COOC2H5)-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH(CH(OH)(CH3)2)-S-、-CH(CH2OH)-S-、-O-C(=CH2)-、-N[S(O)2-(吡啶-1H-2-酮)]、-NH-S(O)2-、-N(嘧啶基)-、-N(COOC2H5)-、-S(=N-CN)-、-N(SO2-CH3)-或-N(C2H5)-CO-。
  8. 如請求項6之化合物，其中-X-Q-表示-N(Rf)-C(O)-且Rf如請求項6中所定義。
  9. 一種式(IIB)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及Rf如請求項1中所定義。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1表示鹵素或氰基；或芳基、雜芳基、(C3-7)環烷基-雜芳基、(C3-7)雜環烷基-雜芳基、(C4-9)雜雙環烷基-雜芳基、(C3-7)雜環烷基、(C3-7)雜環烯基或(C3-7)雜環烯基-芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1表示芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2表示氫或鹵素。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3表示氫或三氟甲基。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4表示氫或三氟甲基。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R5表示鹵素、-ORa、二氟甲氧基或三氟甲氧基；及Ra表示C1-6烷基。
  16. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R6表示氫、鹵素或三氟甲 基。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R7表示氫或三氟甲基。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R8表示氫、鹵素或三氟甲基。
  19. 如請求項1之化合物，其由式(IIB-A)表示，或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R1如請求項11中所定義；R2如請求項12中所定義；R5如請求項15中所定義；及Rf如請求項6中所定義。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1表示選自以下之經取代之雜芳基：由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)及(v)表示之基團及由式(ia)、(ib)、(iia)、(iiia)、(iva)、(va)及(vb)表示之其各別對應鹽： 其中星號(*)表示R1與分子其餘部分之連接點；R10表示氫或C1-6烷基；R11表示C1-6烷基；W表示N或C-H；M1表示單價陽離子；及M2表示二價陽離子。
  21. 如請求項19之化合物，其由式(IIB-AB-A)表示，或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R9表示胺基(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基；R10表示氫或C1-6烷基；R2、R5及Rf如請求項19中所定義；及W如請求項20中所定義。
  22. 如請求項20或請求項21之化合物，其中W表示N。
  23. 如請求項20或請求項21之化合物，其中R10表示氫。
  24. 如請求項21之化合物，其中R9表示2-羥基-丙-2-基。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2表示氟。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R5表示二氟甲氧基。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Rf表示氫。
  28. 如請求項1之化合物，其如本文中任一實例中所特定揭示。
  29. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療。
  30. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防適於投與TNFα功能調節劑之病症。
  31. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防發炎或自體免疫病症、神經或神經退化性病症、疼痛或感受傷害性病症、心臟血管病症、代謝障礙、眼病或致癌病症。
  32. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑組合。
  33. 一種如上文所定義之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療及/或預防適於投與TNFα功能調節劑之病症的藥劑。
  34. 一種如請求項1之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造適用於治療發炎或自體免疫病症、神經或神經退化性病症、疼痛或感受傷害性病症、心臟血管病症、代謝障礙、眼病或致癌病症的藥劑。
  35. 一種治療及/或預防適於投與TNFα功能調節劑之病症的方法，其包含向需要此治療之患者投與有效量之如請求項1之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 一種治療及/或預防發炎或自體免疫病症、神經或神經退化性病症、疼痛或感受傷害性病症、心臟血管病症、代謝障礙、眼病或致癌病症之方法，其包含向需要此治療之患者投與有效量之如請求項1之式(I)化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽。
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