UA120764C2 - Конденсовані пентациклічні похідні імідазолу - Google Patents

Конденсовані пентациклічні похідні імідазолу Download PDF

Info

Publication number
UA120764C2
UA120764C2 UAA201702002A UAA201702002A UA120764C2 UA 120764 C2 UA120764 C2 UA 120764C2 UA A201702002 A UAA201702002 A UA A201702002A UA A201702002 A UAA201702002 A UA A201702002A UA 120764 C2 UA120764 C2 UA 120764C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
formula
difluoromethoxy
hydrogen
hydroxy
Prior art date
Application number
UAA201702002A
Other languages
English (en)
Inventor
Харо Гарсія Тереза де
Харо Гарсия Тереза де
Майкл Делігні
Майкл Делигни
Джаг Пол Хер
Джоанна Рейчел Куінсі
Джоанна Рейчел Куинси
Менжуанг Хуан
Жаонінг Джу
Жаонинг Джу
Деніел Крістофер Брукінгс
Дэниел Кристофер Брукингс
Марк Деніел Калміано
Марк Дэниел Калмиано
Ів Еврард
Ив Еврард
Мартін Клайв Хатчінгс
Мартин Клайв Хатчингс
Джеймс Ендрю Джонсон
Джеймс Эндрю Джонсон
Софі Жадот
Софи Жадот
Жан Кейертз
Косс Малкольм Мак
Меттью Дункан Селбі
Меттью Дункан Селби
Майкл Алан Шоу
Домінік Льюіс Леон Свіннен
Доминик Льюис Леон Свиннен
Лоран Скіо
Лоран Скио
Янн Форішер
Янн Форишер
Бруно Філош-Ромм
Бруно Филош-Ромм
Original Assignee
Юсб Біофарма Спрл
Юсб Биофарма Спрл
Санофі
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юсб Біофарма Спрл, Юсб Биофарма Спрл, Санофі, Санофи filed Critical Юсб Біофарма Спрл
Publication of UA120764C2 publication Critical patent/UA120764C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Ряд конденсованих пентациклічних похідних імідазолу, що є сильними модуляторами активності TNFT людини, є таким чином переважними при лікуванні та/або профілактиці різних захворювань у людей, включаючи запальні та аутоімунні розлади, нейрологічні та нейродегенеративні розлади, біль та ноцицептивні розлади, серцево-судинні розлади; метаболічні розлади; розлади зору та онкологічні захворювання. Зокрема, даний винахід стосується похідних 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо[1,2-b][2,5]бензодіазоцин-5(14Н)-ону та їх аналогів.

Description

нейродегенеративні розлади, біль та ноцицептивні розлади, серцево-судинні розлади; метаболічні розлади; розлади зору та онкологічні захворювання.
Зокрема, даний винахід стосується похідних 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|(1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-ону та їх аналогів.
Даний винахід стосується класів конденсованих пентациклічних похідних імідазолу та їх застосування у терапії. Більш конкретно, даний винахід пов'язаний з фармакологічно активними заміщеними конденсованими пентациклічними похідними бензімідазолу та їх аналогами.
Зокрема, даний винахід пов'язаний з похідними 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо(|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-ону та їх аналогами.
Ці сполуки є модуляторами сигналінгу ТМЕс та є, відповідно, переважними як фармацевтичні засоби, особливо при лікуванні несприятливих запальних та аутоімунних розладів; нейрологічних та нейродегенеративних розладів; болю та ноцицептивних розладів; сердцево-судинних розладів; метаболічних розладів; розладів зору та онкологічних захворювань.
ТМЕа являє собою прототипний член надсімейства білків фактору некрозу пухлин (ТМЕ), які мають головну функцію регулювання виживання клітин та некрозу клітин. Однією структурною ознакою, властивою всім відомим членам надсімейства ТМЕ, є утворення тримерних комплексів, які зв'язуються зі специфічними рецепторами надсімейства ТМЕ та активують їх.
Наприклад, ТМЕРа існує у розчинній та трансмембранній формах та сигналізує за допомогою двох рецепторів, відомих як ТМЕКІ1 та ТМЕК2, з окремими функціональними кінцевими точками.
Різні продукти, які спроможні модулювати активність ТМЕа, вже доступні на ринку. Всі вони ухвалені для лікування запальних та аутоїмунних розладів, таких як ревматоїдний артрит та захворювання Крона. Всі ухвалені на даний момент продукти є макромолекулярними та діють шляхом інгібування зв'язку ТМЕа людини з його рецептором. Звичайні макромолекулярні інгібітори ТМЕРса включають антитіла до ТМЕРа та гібридні білки розчинних рецепторів ТМЕа.
Приклади доступних на ринку антитіл до ТМЕсЯ включають повністю людські антитіла, такі як адалімумаб (Нитіга?) та голімумаб (Зітропі?), химерні антитіла, такі як інфліксимаб (Ветісадегє), та пегильовані РГар'-фрагменти, такі як цертолізумаб пегол (Сіт?іа?). Прикладом доступного на ринку гібридного білка розчинних рецепторів ТМЕа є етанерцепт (Епбге!ї?).
Члени надсімейства ТМЕ, включаючи сам ТМЕа, пов'язані з різними фізіологічними та патологічними функціями, які, як вважається, відіграють роль у ряді станів, що мають значну медичну важливість (дивіться, наприклад, М.С. Тапзеу 5 О.Е. 572утКом/5Кі, Огид бізсомегу
Тодау, 2009, 14, 1082-1088; та Р.5. Сагпеїго еї аї, у. Зехца! Медісіпе, 2010, 7, 3823-3834).
Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом, які є сильними модуляторами активності
ТМЕа людини, є переважними при лікуванні та/або профілактиці різних захворювань людей.
Захворювання включають аутоімунні та запальні розлади; нейрологічні та нейродегенеративні разлади; біль та ноцицептивні розлади; сердцево-судинні розлади; метаболічні розлади; розлади зору та онкологічні захворювання.
Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути переважними як фармакологічні стандарти для застосування при розробці нових біологічних тестів і при пошуку нових фармакологічних засобів. Таким чином, в одному варіанті здійснення сполуки даного винаходу можуть бути підходящими як радіоліганди в аналізах для виявлення фармакологічно активних сполук. В альтернативному варіанті здійснення деякі сполуки за даним винаходом можуть бути придатними для приєднання до флуорофора для забезпечення флуоресцентних кон'югатів, які можна застосовувати в аналізах (наприклад, аналізі поляризації флуоресценції) для виявлення фармакологічно активних сполук.
Міжнародні патентні заявки УМО2013/186229А1, УМО2014/009295А1 і УМО2014/009296А1 стосуються конденсованих похідних імідазолу, які є модуляторами сигналінгу ТМЕа.
Міжнародні патентні заявки УМО2015/086525 і ММО2015/086526, що опубліковані 18 червня 2015 р., стосуються конденсованих трициклічних похідних імідазолу, які є модуляторами сигналінгу ТМЕа.
Однак жоден з документів рівня техніки, які доступні у теперішній час, не розкриває або не передбачає точний структурний клас конденсованих пентациклічних похідних імідазолу, які забезпечуються даним винаходом.
Даний винахід забезпечує сполуку формули (І) або її М-оксид, або її фармацевтично прийнятну сіль:
в"
Е | Хх 2 о
В- В в В у) де -Х-0О- являє собою -0-, -0-6(0)-, -С(0)-0-, -0О-С(СН-СМ)-, -5-, -50-, -502-, -М(НЗ)-, -МЩА) - СО-, -СО-М(В)-, -М(В)-502-, -502-М(8)-, -5(0(МА)-, -СНео-СНе-, -0О-СНе-, -СНе-О-, -5-СНе-, -50-СНо-, -502-СНе-, СНе-5-, -СНо-50-, -СНео-5О02-, -М(Н»)-СНе-, -СН2-М(Н8)-, -ЩОХМАЗ)-СнНе-, -СН--5(О3(МАО-, -М(Н)-С(5)-, -М-5(0)(СНз)-, -0О-С(-0Нг)- або -5(-М-СМ)-, причому будь-яка с цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками; 7 являє собою метилен;
Е являє собою конденсовану гетероароматичну кільцеву систему, вибрану з груп формули (Еа), (ЕБ) та (Ес),
ВЗ в! в! а чия ; си ! с М
Е М Кк Кк
В у І » В , (Ева) (ЕБ) (Ес) де зірочка (С) являє собою місце приєднання Е до залишку молекули;
В' являє собою водень, галоген, ціано, трифторметил, трифторметокси, -ОН2, -582, -50Н8, -502На, -МАеВе, -МАСОНВУ, -МАСО»вВУ, -МНСОМАеВе, -МАеБО»НВе, -СОВУ, -бО28е9, -СОМАеВе, -БО2МАРНе або -5(0О3(М-НР)Не; або Сівалкіл, Сзуциклоалкіл, Са47циклоалкеніл, арил, арил(С:-в)алкіл, Сз-гетероциклоалкіл, Сз-тетероциклоалкеніл, гетероарил, гетероарил(С:-в)алкіл, (Сз-7)гетероциклоалкіл(С.-в)алкілариля, (Сз-7)циклоалкілгетероарил-, (Сз-7)циклоалкіл(С:-в)алкілгетероариля, (Сло)циклоалкенілгетероариля, (Сл.о)біциклоалкілгетероариля, (Сз-7)гетероциклоалкілгетероарил-, (Сз-7)гетероциклоалкіл (Сі-в)алкілгетероарилу, (Сз-7)гетероциклоалкенілгетероариля, (Сло)гетеробіциклоалкілгетероарил- або (Саі-о)спірогетероциклоалкілгетероарил-, причому будь- яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками; або В" являє собою (Сз.7)гетероциклоалкеніларил-, причому група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками;
В? являє собою водень, галоген, ціано, нітро, гідрокси, трифторметил, трифторметокси або -
ОНе; або С. -валкіл, що необов'язково заміщений одним або декількома замісниками;
ВЗ та ВК" незалежно являють собою водень, галоген або трифторметил; або С:-валкіл, що необов'язково заміщений одним або декількома замісниками;
Ко) АВ» та КУ незалежно являють собою водень, галоген, гідрокси, ціано, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, -ОНВа або Сі-валкілсульфоніл; або Сі-валкіл, що необов'язково заміщений одним або декількома замісниками;
ВЯ та К'/ незалежно являють собою водень, галоген, трифторметил, С:-валкіл або
С: -валкокси;
В": являє собою водень або С..валкіл;
Ва являє собою Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, Сз-гетероциклоалкіл, арил, арил(С:-взалкіл, гетероарил або гетероарил(Сі-в)алкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками;
Ве та Кг незалежно являють собою водень або трифторметил; або С.-валкіл, Сз-7циклоалкіл,
Сз-7циклоалкіл(С:і-б)алкіл, арил, арил(С:-в)алкіл, Сз-гетероциклоалкіл, Сз-гетероциклоалкіл (Сі-в)далкіл, гетероарил або гетероарил(С:-в)алкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками; або
В? та Ве, коли взяті разом із атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, являють собою гетероциклічний фрагмент, що вибраний з азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу, оксазолідин-З-ілу, ізоксазолідин-2-ілу, тіазолідин-З-ілу, ізотіазолідин-2-ілу, піперидин-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піперазин-1-ілу, гомопіперидин- 1-ілу, гомоморфолін-4-ілу, гомопіперазин-1-ілу, (іміно)Х(оксо)тіазинан-4-ілу, (оксо)тіазинан-4-ілу та (діоксо)тіазинан-4-ілу, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками;
НЯ являє собою водень; або Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, арил, Сзгетероциклоалкіл. або гетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками;
Ве являє собою Сі-валкіл, арил або гетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками;
В! являє собою водень; або Сз-валкіл, Сз7уциклоалкіл, або Сз-7 гетероциклоалкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками; та
Ве являє собою водень; або Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, Сз-7гетероциклоалкіл, -20О-(Сі-в)алкіл, або -505-(Сі-в)алкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками; або Ке являє собою -СО-(Сз-7)гетероциклоалкіл, -50О2-(Сз-7)циклоалкіл, -502-(Сз-7)гетероциклоалкіл, - 5О2-арил або -502-гетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками; або МК являє собою гетероарил або (Сг-в)алкоксикарбоніл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Даний винахід також забезпечує сполуку формули (І), як визначено вище, або її М-оксид, або її рармацевтично прийнятну сіль для застосування в терапії.
В іншому аспекті даний винахід також забезпечує сполуку формули (І), як визначено вище, або її М-оксид, або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні та/або
Зо профілактиці розладів, при яких призначається введення модулятора функції ТМЕа.
В іншому аспекті даний винахід забезпечує сполуку формули (І), як визначено вище, або її
М-оксид, або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні та/або профілактиці запального або аутоїмунного розладу, нейрологічного або нейродегенеративного розладу, болю або ноцицептивного розладу, сердцево-судинного розладу; метаболічного розладу; розладу зору або онкологічного захворювання.
В іншому аспекті даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І), як визначено вище, або її М-оксиду, або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу, придатного для лікування та/або профілактики розладів, при яких призначається введення модулятора функції ТМЕа.
В іншому аспекті даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І), як визначено вище, або її М-оксиду, або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу, придатного для лікування запального або аутоіїмунного розладу, нейрологічного або нейродегенеративного розладу, болю або ноцицептивного розладу, сердцево-судинного розладу; метаболічного розладу; розладу зору або онкологічного захворювання.
Даний винахід також забезпечує спосіб лікування та/або профілактики розладів, при яких призначається введення модулятора функції ТМЕс, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І), як визначено вище, або її
М-оксиду, або її фармацевтично прийнятної солі.
В іншому аспекті даний винахід забезпечує спосіб лікування та/або профілактики запального або аутоїмунного розладу, нейрологічного або нейродегенеративного розладу, болю або ноцицептивного розладу, сердцево-судинного розладу; метаболічного розладу; розладу зору або онкологічного захворювання, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І), як визначено вище, або її М-оксиду, або її фармацевтично прийнятної солі.
Якщо будь-яка з груп у вищезазначених сполуках формули (І) вказана як необов'язково заміщена, ця група може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками.
Зазвичай такі групи будуть незаміщеними або заміщеними одним або двома замісниками.
Підходящі замісники для кожних конкретних груп сполуки формули (І) далі додатково описані в даному описі.
В обсяг даного винаходу входять солі вищезазначених сполук формули (І). Для застосування у медицині, солі сполуки формули (І) будуть фармацевтично прийнятними солями. Однак, інші солі можуть бути придатними для приготування сполук, що застосовуються у даному винаході, або їх фармацевтично прийнятних солей. Стандартні принципи, що лежать в основі вибору та одержання фармацевтично прийнятних солей, описані, наприклад, у Напароок ої Рнаптасеціїса! Зайве: Ргорепіев, 5еїесіюп апа Озе, єйд. Р.Н. Тані 5 б.с. Мептийй, У/Іеу-УСН, 2002.
В обсяг даного винаходу входятьсольвати вищезазначених сполук формули (І). Такі сольвати можуть бути утворені зі звичайними органічними розчинниками або водою.
В обсяг даного винаходу також входять спільні кристали вищезазначених сполук формули (І). Технічний термін "спільний кристал" використовується для опису ситуації, при якій компоненти нейтральної молекули знаходяться в кристалічній сполуці у точному стехіометричному співвідношенні. Одержання фармацевтичних спільних кристалів забезпечує можливість здійснення модифікацій кристалічної форми активного фармацевтичного інгредієнта, що у свою чергу може змінювати його фізикохімічні властивості без погіршення його передбаченої біологічної активності (дивиться РІагтасешцшіісаї Занб5 апа Со-сгузіаїв, ед. У. Мошіегв 8 І. Оцеге, АЗС Рибіївпіпа, 2012).
В обсяг даного винаходу входять М-оксиди вищезазначених сполук формули (І). Конкретні приклади М-оксидів згідно з даним винаходом включають М-оксид піримідину та М-оксид піридину, як показано в прикладах. Термін "алкіл", як використується у даному документі, стосується аліфатичних вуглеводневих груп, які можуть бути прямими або розгалуженими і можуть містити 1-20 атомів вуглецю в ланцюгу, переважно 1-15 атомів вуглецю в ланцюгу, більш переважно 1-10 атомів вуглецю в ланцюгу. Підходящі алкільні групи, які можуть знаходитись на сполуках, що застосовуються в даному винаході, включають нерозгалужені та розгалужені С:-валкільні групи, наприклад, С.:-залкільні групи. Ілюстративні алкільні групи включають метильні та етильні групи та нерозгалужені або розгалужені пропільні, бутильні та пентильні групи. Підходящі алкільні групи включають метил, етил, н-пропіл та ізопропіл. Похідні вирази, такі як "Сі-валкокси", "С:і-валкілтіо", "Сі-єалкілсульфоніл" та "Сі-є алкіламіно", можна тлумачити відповідним чином.
Зо Термін "Сз.7/циклоалкіл", як використовується у даному документі, стосується одновалентних груп із 3-7 атомами вуглецю, одержаних із насиченого моноциклічного вуглеводню. Підходящі
Сз-7циклоалкільні групи можуть включати їх бензо-конденсовані аналоги. Ілюстративні
Сз-7циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, бензоциклобутеніл, циклопентил, інданіл, циклогексил і циклогептил.
Термін "Слобіциклоалкіл", як використовується у даному документі, стосується одновалентних груп з 4-9 атомами вуглецю, що одержані з насиченого біциклічного вуглеводню.
Термін "С47циклоалкеніл", як використовується у даному документі, стосується одновалентних груп з 4-7 атомами вуглецю, що одержані з частково ненасиченого моноциклічного вуглеводню.
Ілюстративні С4-7циклоалкенільні групи включають циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл і циклогептеніл.
Термін "арил", як використовується у даному документі, стосується ненасиченої ароматичної карбоциклічної групи з 6-14 атомами вуглецю, яка має одне кільце (наприклад, феніл) або декілька конденсованих кілець (наприклад, нафтил). Ілюстративні арильні групи включають феніл.
Ілюстративні арил(С:-в)алкільні групи включають бензил, фенілетил та фенілпропіл.
Термін "Сз-7угетероциклоалкіл", як використовується у даному документі, стосується насичених моноциклічних кілець, які містять 3-7 атомів вуглецю та щонайменше один гетероатом, що вибраний з кисню, сірки та азоту, і можуть включати їх бензо-конденсовані аналоги. Ілюстративні гетероциклоалкільні групи включають оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, дигідробензофураніл, дигідробензотієніл, піролідиніл, індолініл, дигідроізоіїндолініл, ізоїндолініл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, імідазолідиніл, тетрагідропіраніл, хроманіл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, піперазиніл, 1,2,3,4-тетрагідрохіноксалініл, гексагідро-
П1,2,5Ігіадіазоло(2,3-а|піразиніл, гомопіперазиніл, морфолініл, бензоксазиніл, тіоморфолініл, азепаніл, оксазепаніл, діазепаніл, тіадіазепаніл, азоканіл, (іміно)(оксо)тіазинаніл, (оксо)тіазинаніл, (діоксо)тіазинаніл, тетрагідротіофеніл, (оксо)тетрагідротіофеніл, (діоксо)тетрагідротіофеніл та (оксо)тіоморфолініл.
Термін "Сз-гетероциклоалкеніл", як використовується у даному документі, стосується мононенасичених або поліненасичених моноциклічних кілець, які містять 3-7 атомів вуглецю та бо щонайменше один гетероатом, що вибраний з кисню, сірки та азоту, і можуть включати їх бензо-
конденсовані аналоги. Ілюстративні гетероциклоалкенільні групи включають тіазолініл, імідозолініл, дигідропіраніл, дигідротіопіраніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 1,2-дигідропіридиніл та 1,2-дигідропіримідиніл. Термін "Слогетеробіциклоалкіл", як використовується у даному документі, стосується Слобіциклоалкілу, як визначено в даному документі, у якому один або декілька атомів вуглецю були заміщені одним або декількома гетероатомами, вибраними з кисню, сірки (та азоту. Ілюстративні гетеробіциклоалкільні групи включають
З-азабіциклоЇ3.1.О)гексаніл, / 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептаніл, б-азабіцикло|3.2.О|гептаніл,
З-азабіциклоїЇ3.1.Дгептаніл, З-азабіцикло|4.1.0)гептаніл, 2-оксабіцикло|2.2.2|октаніл, хінуклідиніл, 2-окса-5-азабіцикло-|2.2.2|октаніл, З-азабіцикло|3.2.1|октаніл, 8-азабіцикло/3.2. Цоктаніл,
З-окса-8-азабіцикло|3.2.1|октаніл, З3,8-діазабіцикло/3.2.1|октаніл, 3,б-діазабіцикло|3.2.2|нонаніл,
З-окса-7-азабіцикло|3.3.1|нонаніл та 3,9-діазабіциклої|4.2.1|нонаніл. Ілюстративні гетеробіциклоалкільні групи додатково включають 3,7 -діокса-9-азабіциклоЇ3.3.1|нон-9-іл.
Термін "Слоспірогетероциклоалкіл", як використовується у даному документі, стосується насичених біциклічних кільцевих систем, які містять 4-9 атомів вуглецю та щонайменше один гетероатом, що вибраний з кисню, сірки та азоту, в яких два кільця поєднані спільним вуглецем.
Ілюстративні спірогетероциклоалкільні групи включають 5-азаспіро|2.3|гексаніл,
Б-азаспіро-(2.4|гептаніл, 2-азаспіро|З3.З|гептаніл, 2-окса-б-азаспіро|3.З|гептаніл, 2-окса-6-азаспіро-ІЗ.Я|октаніл, 2-окса-6-азаспіро|З3.5|нонаніл, /7-окса-2-азаспіро|3.5|нонаніл, 2-окса-7-азаспіроїЇ3.5|нонаніл та 2,4,68-триазаспірої|4.5|деканіл.
Термін "гетероарил", як використовується у даному документі, являє собою ароматичні карбоциклічні групи з 5-14 атомами вуглецю, які мають одне кільце або декілька конденсованих кілець, причому один або декілька зазначених атомів вуглецю були заміщені одним або декількома гетероатомами, вибраними з кисню, сірки та азоту. Ілюстративні гетероарильні групи включають наступні групи: фурил, бензофурил, дибензофурил, тієніл, бензотієніл, тієно|2,3-с|піразоліл, тієно/3,4-БІ, 4|діоксиніл, дибензотієніл, піроліл, індоліл, 2,3-дигідро-1 Н-ізоіндоліл, піроло|2,3-б|Іпіридиніл, піролоїЇ3,2-с|Іпіридиніл, піроло|З,4-б|піридиніл, піразоліл, піразолої|і|, 5-а|піридиніл, піразоло|3,4-4|піримідиніл, індазоліл, 4,5,6,7-тетрагідроїндазоліл, оксазоліл, бензоксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, бензотіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, імідазо|2,1-Б|гіазоліл, імідазо|1,2-а|піридиніл, імідазо|4,5-б|Іпіридиніл, пуриніл, імідазо|/1,2-а|Іпіридиніл, імідазо(1,2-а|Іпіразиніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тріазоліл, (1,2,4Ігріазоло(1,5-а|Іпіримідиніл, бензотріазоліл, тетразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл, піридизиніл, цинолініл, фталазиніл, піримідиніл, хіназолініл, піразиніл, хіноксалініл, птеридиніл, тріазиніл та хроменіл.
Термін "галоген", як використовується у даному документі, призначений включати атоми фтору, хлору, брому та йоду, зазвичай атоми фтору, хлору або брому.
Якщо сполуки формули (І) мають один або більше центрів асиметрії, вони можуть відповідно існувати у вигляді енантіомерів. Якщо сполуки, які застосовують у даному винаході, мають два або більше центрів асиметрії, вони можуть додатково існувати у вигляді діастереомерів. Слід мати на увазі, що даний винахід розповсюджується на застосування всіх таких енантіомерів та діастереомерів і на їх суміші в будь-яких пропорціях, включаючи рацемати. Формула (І) та формули, що зображені далі у даному документі, призначені для відображення всіх окремих стереоізомерів та всіх їх можливих сумішей, якщо інше не вказано або не показано. Крім того, сполуки формули (І) можуть існувати у вигляді таутомерів, наприклад, таутомерів кето (СН:С-О)- енол (СНАСНОН) або таутомерів амід (МНО-О) гідроксиїмін (МАСОН). Формула (1) та формули, що зображені далі у даному документі, призначені для відображення всіх окремих таутомерів та всіх їх можливих сумішей, якщо інше не вказано або не показано.
Ілюстративним прикладом таутомеру згідно з даним винаходом є 2-оксо-(1Н)-піридиніл, який є таутомером 2-гідроксипіридинілу.
Іншим ілюстративним прикладом таутомеру згідно з даним винаходом є 2-оксо-(1Н)-піримідиніл, який є таутомером 2-гідроксипіримідинілу.
Конкретним підкласом сполук згідно з даним винаходом є підклас сполук формули (ІА), або їх М-оксид, або їх фармацевтично прийнятна сіль,
во фе |! т у; ПА)
В- В в В де Е, 2, -Х-О-, ІВ», НЄ, ДВ" Ве та К": є такими, як визначено вище.
Слід розуміти, що кожний окремий атом, який присутній в формулі (І) або у формулах, зображених далі в даному документі, може фактично бути присутній у вигляді будь-якого із існуючих у природі ізотопів, причому найбільш розповсюджений ізотоп(и) є переважними).
Таким чином, наприклад, кожний окремий атом водню, що присутній в формулі (І) або в формулах, зображених далі в даному документі, може бути присутній у вигляді атому "Н, 2Н (дейтерій) або ЗН (тритій), переважно "Н. Подібним чином, наприклад, кожний окремий атом вуглецю, що присутній в формулі (І) або в формулах, зображених далі в даному документі, може бути присутній у вигляді атому 72С, 73С або ""С, переважно 720.
Загалом, -Х-О- являє собою -О-, -0-(0)-, -0(0)-0-, -0-С(СН-СМ)-, -5-, -50-, -505-, -М(НЗ)-, -М(8)-СО-, -СО-М(В)-, -МЩ(В)-502-, -502-М(В)-, -(О0ОХ(МАО-, -«СН»-СнНе-, -0-СнНе-, -СНе-О-, -5-СНе-, -50-СНе-, -502-СНе-, СНео-5-, -СН»-50-, -СН2-502-, -М(Н8)-СНе-, -СНо-М(89)-,. -5(0)(МА)-СнНе-, -бн-А(О(МА-, -М(В)-С(5)-, -«М-5(О(СНз)-, -0О-С(-СНг2г)- або -5Х-М-СМ)-, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
У більш загальному сенсі, -Х-0О- являє собою -0-, -0-0(0)-, -С(0)-0-, -0О-С(СН-СМ)-, -5-, -5О-, -502-, -М(Н8)-, -МЖ(8)О-СО-, -СО-М(Н)-, -М(28)-502-, -502-М(Н)-, -Б(ОХМАО-, -СНе-СНе-, -0-Сне-, -СНо-О-, -5-СН2-, -50-СНе-, -502-СН-, СНе-5-, -СН2а-50-, -СНо-502-, -М(Н8)-СНе-, -бно-м(нз)-, -І«(ЮХМА)-СнНе-, -«СН»-5(ОХМНА!)- або -М(В)-С(5)-.
Зазвичай -Х-О- являє собою -0-, -0-0(0)-, -С(0)-0-, -0-С(СнН-СМ)-, -5-, -50-, -502-, -М(НЗ)-, -М(8)-СО-, -СО-М(В)-, -МЩ(В)-502-, -502-М(В)-, -(0ОХ(МАО-, -«СН»-СнНе-, -0-СнНе-, -СНе-О-, -5-СНе-, -БО-СНе-, -БО2-СНе-, СНе-5-, -СН2-50-, -СН2-502-, -М(Н»)-СНе-, -СНо-М(Н8)-, -;(ОХМНА)-СнНе- або -бно-6(0)(МА-.
У першому варіанті здійснення -Х-0О- являє собою -О-. У другому варіанті здійснення -Х-0- являє собою -0-2(0)-. У третьому варіанті здійснення згідно з даним винаходом -Х-О- являє собою -С(0)-О-. У четвертому варіанті здійснення -Х-0О- являє собою -0О-С(СН-СМ)-. У п'ятому варіанті здійснення -Х-О- являє собою -5-. У шостому варіанті здійснення -Х-О- являє собою -50-. У сьомому варіанті здійснення -Х-О- являє собою -502-. У восьмому варіанті здійснення -Х-С- являє собою -М(Не)-. У дев'ятому варіанті здійснення -Х-0О- являє собою
Ко) -М(8)3-СО-. У десятому варіанті здійснення -Х-0О- являє собою -СО-М(В)-. У одинадцятому варіанті здійснення -Х-С- являє собою -М(В)-502-. У дванадцятому варіанті здійснення -Х-0- являє собою -502-М(Н/)-. У тринадцятому варіанті здійснення -Х-0- являє собою -Х0)(МА)-. У чотирнадцятому варіанті здійснення -Х-0О- являє собою необов'язково заміщений -СН2-СНе-. В одному аспекті даного варіанта здійснення -Х-С- являє собою -СНо-СНе-. У п'ятнадцятому варіанті здійснення -Х-С- являє собою необов'язково заміщений -0О-СНо-. В одному аспекті даного варіанта здійснення -Х-С0- являє собою -0О-СІНо-. У шістнадцятому варіанті здійснення -Х-0О- являє собою необов'язково заміщений -СН2-О-. В одному аспекті даного варіанта здійснення -Х-0- являє собою -СНг2-О-. У сімнадцятому варіанті здійснення -Х-С- являє собою необов'язково заміщений -5-СНо-. В одному аспекті даного варіанта здійснення Х-О- являє собою -5-СІН2-. У вісімнадцятому варіанті здійснення -Х-С0- являє собою необов'язково заміщений -50-СНе-. В одному аспекті даного варіанта здійснення -Х-О- являє собою -50-СНе-.
У дев'ятнадцятому варіанті здійснення -Х-О- являє собою необов'язково заміщений -502-СНе-.
В одному аспекті даного варіанта здійснення -Х-С- являє собою -502-СНо-. У двадцятому варіанті здійснення -Х-С- являє собою необов'язково заміщений -СН2-5-. В одному аспекті даного варіанта здійснення Х-С- являє собою необов'язково заміщений -СНо-5-. У двадцять першому варіанті здійснення -Х-0- являє собою необов'язково заміщений -СН2-50-. В одному аспекті даного варіанта здійснення -Х-0- являє собою -СН2-50-. У двадцять другому варіанті здійснення -Х-С- являє собою необов'язково заміщений -СН2-502-. В одному аспекті даного варіанта здійснення -Х-0- являє собою -СН2а-502-. У двадцять третьому варіанті здійснення
-Х-0- являє собою необов'язково заміщений -М(Не)-СНо-. В одному аспекті даного варіанта здійснення -Х-0О- являє собою -М(Не»)-СНг-. У двадцять четвертому варіанті здійснення -Х-О- являє собою необов'язково заміщений -СН2-М(Нз)-. В одному аспекті даного варіанта здійснення -Х-0- являє собою -СН2-М(Не)-. У двадцять п'ятому варіанті здійснення -Х-0О- являє собою необов'язково заміщений -5(0)(МА)-СНг-. В одному аспекті даного варіанта здійснення -Х-О- являє собою -5(0)(МА)-СНг-. У двадцять шостому варіанті здійснення -Х-0- являє собою необов'язково заміщений -СН2-5(0)(МНА/)-. В одному аспекті даного варіанта здійснення -Х-О- являє собою -СНо-5(0)(МА)-. У двадцять сьомому варіанті здійснення -Х-0- являє собою -М(2)-С(5)-. У двадцять восьмому варіанті здійснення -Х-О- являє собою -М-5(О)(СНз). У двадцять дев'ятому варіанті здійснення -Х-О- являє собою -0-С(-СН2)-. У тридцятому варіанті здійснення -Х-С0- являє собою -5(-М-СМ)-. Типові замісники на -Х-0О- включають галоген, (Сі-в)далкіл та карбокси. Додаткові замісники на -Х-0- включають трифторметил. Додаткові замісники на -Х-О- включають (Сг-в)алкілкарбоніл, (Сг-в)алкоксикарбоніл та гідрокси(С:-взалкіл.
Конкретні приклади замісників на -Х-О- включають фтор, метил, карбокси, трифторметил, метилкарбоніл, дейтерований метил, етоксикарбоніл, гідроксиіїзопропіл та гідроксиметил.
Підходящі замісники на -Х-О- включають фтор, метил та карбокси.
Відповідно, -Х-О- являє собою -0-, -0-С(0)-, -0О-С(СН-СМ)-, -5-, -50-, -502- або -М(ВЗ9)-, -МЩ(А)-СО-, -М(А)-5О2-, -0О-СНе-, -СНе-5-, -СНе-5О-, -СНе-50О2-, -М(Н8)-СНе-, -М(В/)-С(5)-, -М-5(ОуХСНз)-, -0-С(-СНг)- або -5(-М-СМ)-, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена.
Зокрема, -Х-О- являє собою -О-, -0-С(0)-, -0О-С(СН-СМ)-, -5-, -50-, -5О2-, -М(Н9з)-, - (В)-СО-, -М(Н»)-СНе- або -М(Н)-С(5)-, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена.
Відповідно, -Х-С- являє собою -0О-, -0-С(0)-, -0О-С(СН-СМ)-, -М(Нз)-, -Щ(А)-СО-, -М(Н»)-СНе- або -М(В)-С(5)-.
Зазвичай, -Х-О- являє собою -М(Н)-С(0)-, -0-С(О)- або -0-С(СН-СМ)-.
До речі, -Х-О- являє собою -М(Н)-С(О)-.
Загалом, 7 являє собою метилен.
Загалом, Е являє собою конденсовану гетероароматичну кільцеву систему формули (Еа) або конденсовану гетероароматичну кільцеву систему формули (ЕБ).
У першому варіанті здійснення згідно з даним винаходом Е являє собою конденсовану гетероароматичну кільцеву систему формули (Еа).
У другому варіанті здійснення згідно з даним винаходом Е являє собою конденсовану гетероароматичну кільцеву систему формули (ЕБ).
У третьому варіанті здійснення згідно з даним винаходом Е являє собою конденсовану гетероароматичну кільцеву систему формули (Ес).
Конкретні підкласи сполук згідно з даним винаходом включають сполуки формули (ІВ), (ІС) та (ІВ).
В. В
З | і2 ! ;; 12
Ще У Ум
Кк М, І к І х 7 4 І8) 4 о
Кк КЕ
ХУ СХ вв що Кк Кк при Кк Кк
ІВ) шк о п
І-й І: в В
Е чу! сх М /й Х ій а
Кк в /х І (ПО) ШИ
В В де -Х-О-, 7, В", В, ВУ, ВУ, ВУ, Не, ВУ, ВВ та В": є такими, як визначено вище.
Конкретні підкласи сполук згідно з даним винаходом включають сполуки формули (ІВ) та (ІС), де -Х-О-, 7, В", В, ВЗ, ВУ, В», Не, В", ВВ та В": є такими, як визначено вище.
Конкретні підкласи сполук згідно з даним винаходом являють собою підклас сполук формули (ІВ), де -Х-О-, 7, В", В, ВУ, В", В», Не, В", Ве та К!2 є такими, як визначено вище.
Додатковий конкретний підклас сполук згідно з даним винаходом являє собою підклас сполук формули (ІС), де -Х-О-, 27, В", г, ВЗ, Ви, В», Не, ІД", В8 та Кг є такими, як визначено вище.
Загалом, К' являє собою водень, галоген або ціано; або арил, Сз-угетероциклоалкіл, гетероарил, (Сз-7)уциклоалкілгетероарил, (Сз-7)гетероциклоалкілгетероарил, (Са-о)біциклоалкілгетероарил, (Сло)гетеробіциклоалкілгетероариля, (Сал-о)спірогетероциклоалкілгетероариля-, (Сз-7)гетероциклоалкеніл або (Сз-7)гетероциклоалкеніларил-, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Типово, КК! являє собою водень, галоген або ціано; або арил, Сзугетероциклоалкіл, гетероарил, (Сз-7)уциклоалкілгетероарил, (Сз-7)гетероциклоалкілгетероарил, (Са-о)біциклоалкілгетероарил, (Сло)гетеробіциклоалкілгетероарил- або (Сло)спірогетероциклоалкілгетероарил-, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Більш типово, К' являє собою галоген або ціанох або арил, гетероарил, (Сз-7)циклоалкілгетероарил, (Сз-7)гетероциклоалкілгетероарил, (Сло)гетеробіциклоалкілгетероарил, (Сз-7)гетероциклоалкіл, (Сз-7)гетероциклоалкеніл або (Сз-7)гетероциклоалкеніларил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Ще більш типово, К' являє собою огалоген або ціаноз або арил, гетероарил, (Сз-7)циклоалкілгетероарил, (Сз-7)гетероциклоалкілгетероарил або (Сло)гетеробіциклоалкілтгетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Зокрема, К' являє собою водень, галоген або ціаної або арил, гетероарил, (Сз-7)угетероциклоалкілтетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Більш конкретно, К' являє собою галоген або ціано; або арил, гетероарил або (Сз-7)циклоалкілгетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Відповідно, КЕ! являє собою водень; або КЕ! являє собою арил або гетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
До речі, КЕ" являє собою арил або гетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Більш конкретно, К! являє собою гетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками. У першому варіанті здійснення К' являє собою водень.
У другому варіанті здійснення К' являє собою галоген. В одному аспекті даного варіанта здійснення КЕ! являє собою бром. В іншому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою хпор.
У третьому варіанті здійснення ЕК! являє собою ціано.
У четвертому варіанті здійснення К' являє собою необов'язково заміщений арил. В одному аспекті даного варіанта здійснення ЕК! являє собою необов'язково заміщений феніл.
У п'ятому варіанті здійснення К' являє собою необов'язково заміщений
Сз-гетероциклоалкіл. В одному аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою азетидиніл.
У шостому варіанті здійснення К' являє собою необов'язково заміщений гетероарил. В одному аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений піримідиніл. В іншому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений піридиніл.
У сьомому варіанті здійснення К' являє собою необов'язково заміщений (Сз-7)уциклоалкілгетероарил-. У першому аспекті даного варіанта здійснення БК" являє собою необов'язково заміщений циклогексилпіразоліл-. У другому аспекті даного варіанта здійснення
АВ' являє собою необов'язково заміщений циклогексилпіридиніл-. У третьому аспекті даного
Зо варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений циклопропілпіримідиніл-. У четвертому аспекті даного варіанта здійснення, Б' являє собою необов'язково заміщений циклобутилпіримідиніл-. У п'ятому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений циклопентилпіримідиніл-. У шостому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений циклогексилпіримідиніл-. У сьомому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений циклогексилпіразиніл-. У восьмому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений циклопропілпіридиніл.
У восьмому варіанті здійснення БК являє собою необов'язково заміщений (Сз-7)--етероциклоалкілгетероарил-. У першому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений піролідинілпіридиніл-. У другому аспекті даного варіанта здійснення В' являє собою необов'язково заміщений тетрагідропіранілпіридиніл-. У третьому аспекті даного варіанта здійснення Б' являє собою необов'язково заміщений піперидинілпіридиніл-. У четвертому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений піперазинілпіридиніл-. У п'ятому аспекті даного варіанта здійснення ЕК! являє собою необов'язково заміщений морфолінілпіридиніл-. У шостому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений тіоморфолінілпіридиніл-. У сьомому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений діазепанілпіридиніл-. У восьмому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений оксетанілпіримідиніл-. У дев'ятому аспекті даного варіанта здійснення,
АВ' являє собою необов'язково заміщений азетидинілпіримідиніл-. У десятому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений тетрагідрофуранілпіримідиніл-. У одинадцятому аспекті даного варіанта здійснення КЕ! являє собою необов'язково заміщений піролідинілпіримідиніл-. У дванадцятому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений тетрагідропіранілпіримідиніл-. У тринадцятому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений піперидинілпіримідиніл-. У чотирнадцятому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений піперазинілпіримідиніл-. У п'ятнадцятому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений морфолінілпіримідиніл-. У шістнадцятому аспекті даного варіанта здійснення К!' являє собою необов'язково заміщений тіоморфолінілпіримідиніл-. У сімнадцятому 60 аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений азепанілпіримідиніл-. У вісімнадцятому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений оксазепанілпіримідиніл-. У дев'ятнадцятому аспекті даного варіанта здійснення Б' являє собою необов'язково заміщений діазепанілпіримідиніл-. У двадцятому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений тіадіазепанілпіримідиніл-. У двадцять першому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений оксетанілпіразиніл-. У двадцять другому аспекті даного варіанта здійснення КЕ" являє собою необов'язково заміщений піперидинілпіразиніл-. У двадцять третьому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений тетрагідропіранілпіридиніл-. У двадцять третьому аспекті даного варіанта здійснення К!' являє собою (іміно)(оксо)тіазинанілпіримідиніл-. У двадцять четвертому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою (оксо)тіазинанілпіримідиніл-. У двадцять п'ятому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою (діоксо)тіазинанілпіримідиніл-. У двадцять шостому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою заміщений (діоксо)тетрагідротіофенілпіримідиніл-. У двадцять сьомому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою заміщений тетрагідротіофенілпіримідиніл-. У двадцять восьмому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою заміщений (діоксо)тіоморфолінілпіримідиніл-. У двадцять дев'ятому аспекті даного варіанта здійснення Б' являє собою заміщений азетидинілпіразоліл. У тридцятому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою заміщений (оксо)тетрагідротіофенілпіримідиніл.. У тридцять першому аспекті КЕ! являє собою заміщений (оксо)тіоморфолініл.
У дев'ятому варіанті здійснення Б' являє собою необов'язково заміщений (Сл.о)біциклоалкілгетероарилч.
У десятому варіанті здійснення К' являє собою необов'язково заміщений (Сле)- гетеробіциклоалкілгетероарил-. В одному аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений (3,7-діокса-9-азабіцикло|3.3.1|Інон-9-іл)-піримідиніл-. У другому аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений (2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептаніл)-піримідиніл-. У третьому аспекті даного варіанта здійснення,
А' являє собою необов'язково заміщений (3-окса-8-азабіцикло|3.2.1| окт-8-ил)-піримідиніл-. У четвертому аспекті Е являє собою необов'язково заміщений (3,6-діазабіцикло|3.2.2|нонаніл)-піримідиніл-.
Зо У одинадцятому варіанті здійснення Б' являє собою необов'язково заміщений (Сл-е)-спірогетероциклоалкілгетероарилч-.
У дванадцятому варіанті здійснення К' являє собою необов'язково заміщений (Сз-7)гетероциклоалкеніл. В одному аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений 1,2-дигідропіридиніл. У другому аспекті даного варіанта здійснення КЕ! являє собою необов'язково заміщений 1,2-дигідропіримідиніл.
У тринадцятому варіанті здійснення АК являє собою необов'язково заміщений (Сз-7)гетероциклоалкеніларил. В одному аспекті даного варіанта здійснення К' являє собою необов'язково заміщений імідазолілфеніл.
Зазвичай, К' являє собою хлор або ціано; або феніл, піридиніл, піримідиніл, циклопропілпіридиніл-, циклобутилпіримідиніл, циклобутилпіридиніл-, циклогексилпіримідиніл-, (3,7-діокса-9-азабіцикло|3.3.Пнон-9-іл)-піримідиніл-, азетидинілпіримідиніл-, азетидинілпіридиніл, піролідинілпіридиніл-, піролідинілфеніл-, піперазинілпіридиніл-, піперазинілпіримідиніл-, піразоліл-, морфолінілпіримідиніл-, тіооморфолінілпіримідиніл-, (діоксо)тіоморфолінілпіримідиніл-, (оксо)тіоморфолінілпіримідиніл-, оксетанілпіридиніл-, оксетанілпіримідиніл-, імідазолілфеніл, діазепанілпіримідиніл-, (оксо)тетрагідротіофенілпіримідиніл-, (діоксо)тетрагідротіофенілпіримідиніл-, тетрагідротіофенілпіримідиніл азетидинілпіразоліл-, (2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептаніл)-піримідиніл-, (З-окса-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил)- піримідиніл-, (3,6-діазабіцикло|3.2.2|нонаніл)-піримідиніл-, тетрагідропіранілпіримідиніл, азетидиніл, 1,2-дигідропіридиніл або 1,2-дигідропіримідиніл, причому будь-яка з цих груп может бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Зокрема, КЕ! являє собою водень, хлор або ціано; або феніл, піридиніл або піримідиніл, причому будь-яка з цих груп может бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Як ілюстрація, К' являє собою піримідиніл, який може бути необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками.
Типові приклади необов'язкових замісників на К! включають один, два або три замісники, що незалежно вибрані з галогену, галоген(Сі-в)алкілу, ціано, ціано(С:-в)алкілу, нітро(Сі-в)алкілу,
Сі-валкілу, фосфат(Сі-в)алкілу, (Сз-7у)уциклоалкілу, трифторметилу, трифторетилу, Сг-валкенілу, 60 гідрокси, гідрокси(Сі-б)далкілу, С:і-валкокси, (Сі) алкокси(С:і-)алкілу, трифторетокси,
карбокси(Сз.7)циклоалкілокси, Сі-валкілтіо, Сів алкілсульфонілу, (Сі-в)далкілсульфоніл(С: -в)алкілу, оксо, аміно, аміно-(С:-в)алкілу, Сів алкіламіно, ді(С:і-б)алкіламіно, (Сі-в)алкокси(С:-в)алкіламіно, М-КСз-в)алкіл|-М-(гідрокси(С: в)алкіл|аміно, (Сг-в)алкілкарбоніламіно(С:-в)алкілу, Сівалкілсульфоніламіно, 00 М-КСі-в)алкіл|-М-(Сз-в)алкілсульфоніліаміно, біск(Сі-в)алкіл-сульфоніліІаміно,
М-КСчі-в)алкіл|-М-(карбокси(С -в)алкіл|аміно, карбокси(Сз.-7)циклоалкіл-аміно, карбокси(Сз.-7)циклоалкіл(С:-в)алкіламіно, формілу, Сг-в алкілкарбонілу, (Сг-в)далкілкарбонілокси(Сі-в)алкілу, карбокси, карбокси(С:-)алкілу, Сг-валкоксикарбонілу,
Сг-валкоксикарбоніл(С:-в)алкілу, морфолініл(С:-в)алкоксикарбонілу,
Сг-валкоксикарбонілметиліденілу, амінокарбонілу, аміносульфонілу, (С:-вб)алкілсульфоксимінилу та (Сі-в)алкіл|(М-(С:-б)алкіл|їсульфоксимінилу. Додаткові приклади необов'язкових замісників на
В включають С.-валкіл, фосфат-С. -валкіл, сульфат-С:-валкіл, карбокси(С:-в)алкілкарбонілокси-С:-валкіл та фосфатметокси-С:і-вєалкіл. Ще одним додатковим прикладом необов'язкового замісника на К' є (Сг-в)алкоксикарбоніламіно-С:-валкіл. Додаткові необов'язкові замісники на ЕК! включають дифторметил, (С.:-в)алкілсульфініламіно-, ді(С:і-б)алкіламіно(С:-в)алкіл, ді(С:-в)алкеніламіно(С:-в)алкіл, Сі-валкілсульфоніламіно-С:-валкіл та тетрагідрофураніл.
Ілюстративні приклади необов'язкових замісників на Б' включають один, два або три замісники, що незалежно вибрані з галогену, ціано, ціано(С:-в)алкілу, Сі-галкілу, дифторметилу, трифторметилу, гідрокси, (гідрокси)(Сі-6)далкілу, аміно, (аміно)(С:-в)алкілу, Сі-валкокси, (Сі-в)далкокси(С-в)алкілу, Сг-валкілкарбонілу, Сг-валкоксикарбонілу, (Сг-вб)алкоксикарбоніламіно-Сі-єалкілу, фосфат(Сі-в)алкілу, Сі-валкілтіо, Сі-валкілсульфонілу, оксо, (С:-в)далкілсульфоксимінілу, (Сі-в)алкілсульфініламіно-, ді(Сі-в)алкіламіно(С:-в)алкілу, (Сг-в)алкілкарбоніламіно(С:-в)алкілу, ді(С:-в)далкеніламіно(С:-в)алкілу, (Сі-в)алкілкарбоніламіно(С:-в)алкілу, Сі-валкілсульфоніламіно-Сі-валкілу, тетрагідрофуранілу, сульфат(С-в)алкілу та карбокси-(С:-в)алкілкарбонілокси-(С:-в)алкілу.
Конкретні приклади необов'язкових замісників на Е! включають один, два або три замісники, що незалежно вибрані з Сівалкілу, трифторметилу, гідрокси, (гідрокси)(С1-в)алкілу, (аміно)(С:-в)алкілу, Сі-валкокси, (С1-в)алкокси(С:-в)алкілу, (С2-)алкоксикарбоніламіно-С:-валкілу,
Зо фосфат(С: -в)алкілу, С:-валкілсульфонілу, оксо та (С.і-в)алкілсульфоксимінілу.
Підходящі приклади необов'язкових замісників на К' включають один, два або три замісники, що незалежно вибрані з С|і-валкілу, гідрокси, (гідрокси)(Сі-є) алкілу, С:і-валкокси, (Сі-в) алкокси(С:-в)алкілу, фосфат(С: в)алкілу, Сі-валкілсульфонілу, оксо та (С:і-в)далкілсульфоксимінілу.
Конкретні приклади необов'язкових замісників на К' включають один, два або три замісники, що незалежно вибрані з (гідрокси)(Сз-в)алкілу та (С:-в)алкокси(С: -в)алкілу.
Типові приклади конкретних замісників на К' включають один, два або три замісники, що незалежно вибрані з фтору, хлору, фторметилу, фторізопропілу, ціано, ціаноетилу, нітрометилу, метилу, етилу, ізопропілу, фосфатізопропілу, ізопропілметилу, циклопропілу, циклобутилу, трифторметилу, трифторетилу, етенілу, гідрокси, гідроксиметилу, гідроксиізопропілу, метокси, ізопропокси, метоксиізопропілу, трифторетокси, карбоксициклобутилокси, метилтіо, метилсульфонілу, метилсульфонілметилу, метилсульфонілетилу, оксо, аміно, амінометилу, аміноїзопропілу, метиламіно, диметиламіно, метоксиетиламіно, М-(гідроксиетил)-М-(метил)аміно, ацетиламінометилу, метилсульфоніламіно,
М-метил-М-(метилсульфоніл)аміно, біс(метилсульфоніл)аміно,
М-(карбоксиетил)-М-(метил)аміно, карбоксициклопентиламіно, карбоксициклопропілметиламіно, формілу, ацетилу, ацетоксиїізопропілу, карбокси, карбоксиметилу, карбоксиетилу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, п-бутоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу, метоксикарбонілметилу, етоксикарбонілметилу, етоксикарбонілетилу, морфолінілетоксикарбонілу, етоксикарбонілметиліденілу, метилсульфоніламінокарбонілу, ацетиламіносульфонілу, метоксиамінокарбонілу, тетразолілу, тетразолілметилу, гідроксиоксадіазолілу, амінокарбонілу, аміно-сульфонілу, метилсульфоксимінілу (та (метилу(М-метил)сульфоксимінілу. Додаткові типові приклади необов'язкових замісників на Е" включають етилфосфатізопропіл, сульфатізопропіл, карбоксиетилкарбонілоксиізопропіл та фосфатметоксиїзопропіл. Ще один додатковий типовий приклад замісників на К' включає (трет-бутоксикарбоніл)аміноїзопропіл. Ішні додаткові типові приклади замісників на включають (трет-бутил)карбоніл, метоксикарбоніламіноіїзопропіл, диметиламіноізопропіл, (трет-бутил)сульфініламіно, (трет-бутил)сульфоніламіно, метилсульфоніламоізопропіл, метилкарбоніламіноізопропіл, ціаноізопропіл, дифторметил, тетрагідрофураніл, бо ди(пропеніл)аміноіїзопропіл та гідроксиізобутил.
Підходящі приклади необов'язкових замісників на К' включають один, два або три замісники, що незалежно вибрані з метилу, дифторметилу, трифторметилу, гідрокси, гідроксиізопропілу, метокси, метоксиізопропілу, фосфатізопропілу, (трет-бутоксикарбоніл)аміноізопропілу, аміноіїзопропілу, диметиламіноізопропілу, метилсульфонілу, метилсульфоксимінілу, оксо, трет-бутоксикарбонілу, (метоксикарбоніл)аміноізопропілу, метилтіо, (трет-бутил)сульфініламіно, аміно, (трет-бутил)усульфоніламіно, метилсульфоніламіноїзопропілу, метилкарбоніламіноізопропілу, фтору, ціано, ціаноізопропілу, тетрагідрофуранілу, ди(пропеніл)аміноізопропілу, сульфатізопропілу, карбоксиетилкарбонілоксиізопропілу та (гідрокси)ізобутилу.
Ілюстративні приклади необов'язкових замісників на К' включають один, два або три замісники, що незалежно вибрані з метилу, трифторметилу, гідрокси, гідроксиізопропілу, метокси, метоксиізопропілу, фосфатізопропілу, (трет-бутоксикарбоніл)аміноізопропілу, аміноїзопропілу, метилсульфонілу та метилсульфоксимінілу.
Підходящі приклади необов'язкових замісників на К' включають один, два або три замісники, що незалежно вибрані з метилу, Фгідрокси, гідроксиізопропілу, метокси, метоксиізопропілу, фосфатізопропілу, метилсульфонілу та метилсульфоксимінілу.
Підходящі приклади замісників на Е' включають один, два або три замісники, що незалежно вибрані з гідроксиізопропілу та метоксиізопропілу.
В конкретному варіанті здійснення К' заміщений гідрокси(С:-в)далкілом. В одному аспекті даного варіанта здійснення КК! заміщений гідроксиїізопропілом. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення К' заміщений 2-гідроксипроп-2-ілом.
В іншому конкретному варіанті здійснення К!' заміщений (С:-в6)алкокси(С:-в)алкілом. В одному аспекті даного варіанта здійснення К! заміщений метоксиїзопропілом. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення КЕ! заміщений 2-метоксипроп-2-ілом.
Ілюстративні значення ЕЕ включають хлор, ціано, метилсульфонілфеніл, метилсульфоксимінілфеніл, (дигідрокси)(метил)циклобутилпіримідиніл, гідроксиізопропілпіридиніл, гідроксиїзопропілпіримідиніл, (метил)(гідроксиіїзопропіл)піримідиніл, фосфатізопропілпіримідиніл, метоксипіридиніл, метоксиізопропілпіримідиніл, 2-оксопіридин-(1Н)-іл, (трет-бутоксикарбоніл)аміноізопропілпіримідиніл,
Зо аміноіїзопропілпіримідиніл, (3,7-діокса-9-азабіцикло(|3.3.1|нон-9-іл)-піримідиніл, (гідроксиутрифторметил)азетидинілпіримідиніл, (метилсульфоніл)(метил)феніл, (метил) (гідроксиізопропіл)піридиніл, Кгідроксиуутрифторметил)азетидиніл|(метил)піримідиніл, метилсульфонілциклопропілпіридиніл, (диметил)(гідроксиізопропіл)піримідиніл, (гідроксиізопропіл)ухутрифторметил)піримідиніл, (трет-бутоксикарбоніл)(гідрокси)піролідинпіридиніл, (гідрокси)піролідинпіридиніл, (метоксикарбоніл)аміноізопропілпіримідиніл, піперазинілпіридиніл, (метилсульфоніл)піперазинілпіридиніл, (диметиламіно)ізопропілпіримідиніл, (оксо)піперазинілпіримідиніл, (М-метил)піразоліл, (метилтіо)(метил)феніл, морфолінілпіримідиніл, ((трет-бутил)сульфініламіно)циклобутилпіридиніл, (аміно)уциклобутилпіридиніл, ((трет-бутил)сульфініламіно)оксетанілпіридиніл, (аміно)оксетанілпіридиніл, ((трет-бутил)усульфоніламіно)оксетанілпіридиніл, піролідинілпіридиніл, (диметил)імідазолілфеніл, (метилсульфоніл)аміноізопропілпіримідиніл, метилкарбоніламіноізопропілпіримідиніл, піролідинілфеніл, (оксо)діазепанілпіримідиніл, (гідрокси)(метил)азетидинілпіримідиніл, тіоморфолінілпіримідиніл, (оксо)тіоморфолінілпіримідиніл, (діоксо)тіоморфолінілпіримідиніл, (дифтор)(гідрокси)циклогексилпіримідиніл, (гідроксиХ(оксо)тетрагідротіофенілпіримідиніл, (гідрокси)(діоксо)тетрагідротіофенілпіримідиніл, (гідрокси)тетрагідротіофенілпіримідиніл, (гідрокси)оксетанілпіримідиніл, (метилсульфоніл)азетидиніл-2,5-піразоліл, (оксоУметил)-1,2-дигідропіридиніл, (оксо)-1,2-дигідропіримідиніл, (дигідрокси)(метил)циклогексилпіримідиніл, ціаноіїзопропілпіримідиніл, (ціано)(метил)азетидинілпіримідиніл, (2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептаніл)-піримідиніл-, (З-окса-8-азабіцикло|3.2.|окт-8-ил)-піримідиніл-, (оксо)(3,6-діазабіциклоїЇ3.2.2Інонаніл)-піримідиніл-, (гідроксиіїзопропіл)азетидиніл, (дифтор)азетидинілпіримідиніл, тетрагідропіранілпіримідиніл, метилсульфоксимінілпіридиніл, (дифторметил)гідроксиізопропіл)піримідиніл, (тетрагідрофураніл) гідроксиїзопропіл)піримідиніл, ди(пропеніл)аміноізопропілпіримідиніл, сульфатізопропілпіримідиніл, карбоксиетилкарбонілоксиізопропілпіримідиніл та (гідрокси)ізобутилпіримідиніл. Конкретні значення ЕЕ включають хлор, метилсульфонілфеніл, метилсульфоксимінілфеніл, (дигідрокси)(метил)циклобутилпіримідиніл, гідроксиіїзопропілпіридиніл, бо гідроксиізопропілпіримідиніл, (метил) (гідроксиізопропіл)піримідиніл,
фосфатізопропілпіримідиніл, метоксипіридиніл, метоксиізопропілпіримідиніл, 2-оксопіридин-(1Н)-іл, (трет-бутоксикарбоніл)аміноізопропілпіримідиніл, аміноіїзопропілпіримідиніл, (3,7-діокса-9-азабіцикло(|3.3.1|нон-9-іл)-піримідиніл, (гідроксиутрифторметил)азетидинілпіримідиніл, (метилсульфонілуметил)феніл та (метил) (гідроксиізопропіл)піридиніл.
Конкретні значення К' включають метилсульфонілфеніл, метилсульфоксимінілфеніл, (дигідрокси)(метил)циклобутилпіримідиніл, гідроксиізопропілпіридиніл, гідроксиізопропілпіримідиніл, (метил) (гідроксиізопропіл)піримідиніл; фосфатізопропілпіримідиніл, метоксипіридиніл, метоксиізопропілпіримідиніл та 2-оксопіридин-(1 Н)-іл.
Вибрані значення ЕЕ включають гідроксиізопропілпіримідиніл, особливо 2-(2-гідроксипропан-2-іл)-піримідин-5-їіл; метоксиізопропілпіримідиніл, особливо 2-(2-метоксипропан-2-іл)-піримідин-5-іл; аміноізопропілпіримідиніл, особливо 2-(2-амінопропан-2-іл)-піримідин-5-іл, та фосфатізопропілпіримідиніл, особливо 2-(2-фосфатпропан-2-іл)-піримідин-5-іл.
В одному варіанті здійснення БК" являє собою 2-(2-гідроксипропан-2-іл)-піримідин-5-іл.. В іншому варіанті здійснення К' являє собою 2-(2-амінопропан-2-іл)-піримідин-5-іл. В іншому варіанті здійснення К' являє собою 2-(2-фосфатпропан-2-іл)-піримідин-5-іл.
Ілюстративні значення Е включають гідроксиїзопропілпіримідиніл, особливо 2-(2-гідроксипропан-2-іл)-піримідин-5-їіл, та метоксиізопропілпіримідиніл, особливо 2-(2-метоксипропан-2-іл)-піримідин-5-іл.
Типово, Кг являє собою водень, галоген, трифторметил, трифторметокси або -ОНа; або
С:-валкіл, що необов'язково заміщений одним або декількома замісниками.
Відповідно, К2 являє собою водень або галоген.
У першому варіанті здійснення К? являє собою водень. У другому варіанті здійснення К? являє собою галоген. В одному аспекті даного варіанта здійснення К? являє собою фтор. В іншому аспекті даного варіанта здійснення Р? являє собою хлор. У третьому варіанті здійснення
В? являє собою ціано. У четвертому варіанті здійснення К? являє собою нітро. У п'ятому варіанті здійснення К? являє собою гідрокси. У шостому варіанті здійснення К? являє собою
Зо трифторметил. У сьомому варіанті здійснення К? являє собою трифторметокси. У восьмому варіанті здійснення КК? являє собою -ОНа. У дев'ятому варіанті здійснення К? являє собою необов'язково заміщений С:і-валкіл. У першому аспекті даного варіанта здійснення К? являє собою Сі-валкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення К? являє собою метил. У іншому конкретному аспекті даного варіанта здійснення К-: являє собою етил. У другому аспекті даного варіанта здійснення К? являє собою монозаміщений метил або монозаміщений етил.
Типові приклади необов'язкових замісників на К2 включають Сг-валкоксикарбоніл.
Типові приклади конкретних замісників на К- включають етоксикарбоніл.
Типові значення К? включають водень, фтор, хлор, трифторметил, трифторметокси, -ОНа, метил та етоксикарбонілетил.
Конкретні значення К2 включають водень, бром та фтор.
Конкретні значення К2? включають водень та фтор.
Загалом, ЕЗ являє собою водень, галоген, трифторметил або С.-валкіл.
Типово, ЕЗ являє собою водень, галоген або С.-валкіл.
У першому варіанті здійснення КЗ являє собою водень. У другому варіанті здійснення КЗ являє собою галоген. В одному аспекті даного варіанта здійснення КЗ являє собою фтор. У третьому варіанті здійснення КЗ являє собою необов'язково заміщений С.і-валкіл. В одному аспекті даного варіанта здійснення КЗ являє собою С:і-валкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення ВЗ являє собою метил. У іншому конкретному аспекті даного варіанта здійснення КЗ являє собою етил. У четвертому варіанті здійснення КЗ являє собою трифторметил.
Як ілюстрація, ЕЗ являє собою водень або трифторметил.
У конкретному варіанті здійснення ЕЗ являє собою водень.
Загалом, КЕ" являє собою водень, галоген, трифторметил або С.-валкіл.
Типово, В" являє собою водень, галоген або С-.валкіл.
У першому варіанті здійснення К" являє собою водень. У другому варіанті здійснення К" являє собою галоген. В одному аспекті даного варіанта здійснення КК" являє собою фтор. У третьому варіанті здійснення К? являє собою необов'язково заміщений С.і-валкіл. В одному аспекті даного варіанта здійснення КК" являє собою С:і-валкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення НК" являє собою метил. У іншому конкретному аспекті даного варіанта здійснення ЖК" являє собою етил. У четвертому варіанті здійснення МК" являє собою трифторметил.
Для ілюстрації 7 являє собою водень або трифторметил.
У конкретному варіанті здійснення ЕК" являє собою водень.
Типово Ко являє собою галоген, ціано, дифторметокси, трифторметокси, -ОНа або
Сі алкілсульфоніл; або С:і-валкіл, що необов'язково заміщений одним або декількома замісниками.
Звичайно К? являє собою галоген, -ОНе, дифторметокси або трифторметокси.
У першому варіанті здійснення К? являє собою водень. У другому варіанті здійснення К? являє собою галоген. В одному аспекті даного варіанта здійснення КК? являє собою хлор. У другому аспекті даного варіанта здійснення КК? являє собою фтор. У третьому варіанті здійснення ЕК? являє собою ціано. У четвертому варіанті здійснення Ко являє собою гідрокси. У п'ятому варіанті здійснення КК? являє собою трифторметил. У шостому варіанті здійснення Ко являє собою дифторметокси. У сьомому варіанті здійснення Ко являє собою трифторметокси. У восьмому варіанті здійснення К? являє собою -ОНа. В одному аспекті даного варіанта здійснення КК? являє собою метокси. У дев'ятому варіанті здійснення КК? являє собою
Сі-валкілсульфоніл. В одному аспекті даного варіанта здійснення КК? являє собою метилсульфоніл. У десятому варіанті здійснення КК? являє собою необов'язково заміщений
С.-валкіл. В одному аспекті даного варіанта здійснення ЕР» являє собою Сі-валкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення К? являє собою метил. У іншому конкретному аспекті даного варіанта здійснення КЗ» являє собою етил.
Типово, КЕ? являє собою фтор, метокси, дифторметокси або трифторметокси.
До речі, КЕ» являє собою фтор, метокси або дифторметокси.
Типово, КЕ? являє собою дифторметокси.
Загалом, Ке являє собою водень, галоген або трифторметил.
У першому варіанті здійснення КЗ являє собою водень. У другому варіанті здійснення Ко являє собою галоген. В одному аспекті даного варіанта здійснення Б являє собою хлор. У другому аспекті даного варіанта здійснення БУ являє собою фтор. У третьому аспекті даного варіанта здійснення КУ являє собою бром. У третьому варіанті здійснення КУ являє собою
Зо трифторметил. У четвертому варіанті здійснення КУ являє собою Сі-валкіл. У першому аспекті даного варіанта здійснення БУ являє собою С.і-залкіл. У другому аспекті даного варіанта здійснення КУ являє собою Сі-залкіл. У третьому аспекті даного варіанта здійснення КУ являє собою Сі-галкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення КУ являє собою метил. У іншому конкретному аспекті даного варіанта здійснення Ке являє собою етил. У п'ятому варіанті здійснення Кб являє собою С:івалкокси. У іншому конкретному аспекті даного варіанта здійснення КУ являє собою метокси.
Зокрема, КУ являє собою водень, бром або трифторметил.
Як ілюстрація, КЗ являє собою водень або бром.
Типово, БЕЗ являє собою водень.
У першому варіанті здійснення К/ являє собою водень. У другому варіанті здійснення К" являє собою галоген. В одному аспекті даного варіанта здійснення Б/ являє собою хлор. У другому аспекті даного варіанта здійснення Б'/ являє собою фтор. У третьому варіанті здійснення К/" являє собою трифторметил. У четвертому варіанті здійснення К/ являє собою
С:-валкіл. У першому аспекті даного варіанта здійснення К/ являє собою С.і-4залкіл. У другому аспекті даного варіанта здійснення К" являє собою С|.-залкіл. У третьому аспекті даного варіанта здійснення К/ являє собою С:і-галкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення К" являє собою метил. У іншому конкретному аспекті даного варіанта здійснення К" являє собою етил. У п'ятому варіанті здійснення КК" являє собою Сі-валкокси. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Б" являє собою метокси.
Як ілюстрація, К" являє собою водень або трифторметил.
Типово, В" являє собою водень.
Загалом, ЕЗ являє собою водень, галоген або трифторметил.
У першому варіанті здійснення КЗ являє собою водень. У другому варіанті здійснення КЗ являє собою галоген. В одному аспекті даного варіанта здійснення ВЗ являє собою хлор. У другому аспекті даного варіанта здійснення КУ? являє собою фтор. У третьому варіанті здійснення КЗ являє собою ціано. У четвертому варіанті здійснення КЗ? являє собою гідрокси. У п'ятому варіанті здійснення КЗ являє собою трифторметил. У шостому варіанті здійснення КЗ являє собою дифторметокси. У сьомому варіанті здійснення КЗ являє собою трифторметокси. У восьмому варіанті здійснення КЗ являє собою -ОНа. В одному аспекті даного варіанта 60 здійснення КЗ являє собою метокси. У дев'ятому варіанті здійснення КЗ являє собою
Сівалкілсульфоніл. В одному аспекті даного варіанта здійснення КЗ являє собою метилсульфоніл. У десятому варіанті здійснення К являє собою необов'язково заміщений
С.-валкіл. В одному аспекті даного варіанта здійснення РУ являє собою Сі-валкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення КЗ? являє собою метил. У іншому конкретному аспекті даного варіанта здійснення КУ являє собою незаміщений етил. У одинадцятому варіанті здійснення КЗ являє собою трифторметил.
Зокрема, КЗ являє собою водень, хлор або трифторметил.
Як ілюстрація, ЕЗ являє собою водень або хлор.
Типово, ЕЗ являє собою водень.
Загалом, Кг являє собою водень або С. .валкіл.
Типово, КК! являє собою водень або метил.
До речі, "2 являє собою водень.
Загалом, Ка являє собою Сізвалкіл, Сз7циклоалкіл, Сз-гетероциклоалкіл, арил, арил(С:-в)алкіл, гетероарил або гетероарил(С:-в)алкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Загалом, ЕР та Б незалежно являють собою водень або трифторметил; або С(-валкіл,
Сз-7циклоалкіл, Сз-7циклоалкіл(С:і-)алкіл, арил, арил(С:і-в)алкіл, Сз-гетероциклоалкіл,
Сз-гетероциклоалкіл(С.-в)алкіл, гетероарил або гетероарил(С:-в)алкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками; або
В: та ре, коли взяті разом із атомом азоту, до якого вони обидві приєднані, являють собою азетидин-1-іл, піролідин-1-іл, оксазолідин-З-іл, ізоксазолідин-2-іл, тіазолідин-З-іл, ізотіазолідин-2-іл, піперидин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, піперазин-1-іл, гомопіперидин-1-іл, гомоморфолін-4-іл, гомопіперазин-1-іл, (іміно)(оксо)тіазинан-4-іл, (оксо)тіазинан-4-іл або (діоксо)тіазинан-4-іл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Загалом, КЗ являє собою водень; або С.-валкіл, Сз-7циклоалкіл, арил, Сзугетероциклоалкіл або гетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Загалом, Кг являє собою С|-валкіл, арил або гетероарил, причому будь-яка з цих груп може
Ко) бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Типові приклади підходящих замісників, які можуть бути присутні на Ка, В", Ве, ВЧабо Р», або на гетероциклічному фрагменті -МАРНУ, включають галоген, С-валкіл, Сі-валкокси, дифторметокси, трифторметокси, Сі-валкокси(Сі-в)алкіл, С:-валкілтіо, Сі-валкілсульфініл,
Сі-валкілсульфоніл, гідрокси, гідрокси(С1-в)алкіл, аміно(Сі-в)алкіл, ціано, трифторметил, оксо,
Сг-валкілкарбоніл, карбокси, Сгвалкоксикарбоніл, Сг-валкілкарбонілокси, аміно, С:-валкіламіно, ді(С:і-б)далкіламіно, феніламіно, піридиніламіно, Сг-валкілкарбоніламіно,
Сг-валкілкарбоніламіно(С: -в)алкіл, Сг-валкоксикарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, амінокарбоніл, С.:-валкіламінокарбоніл та ді(С:-в)далкіламінокарбоніл.
Типові приклади конкретних замісників, які можуть бути присутні на Кг, В", Ве, ВЗ або Р», або на гетероциклічному фрагменті -МА?Аг, включають фтор, хлор, бром, метил, етил, ізопропіл, метокси, ізопропокси, дифторметокси, трифторметокси, метоксиметил, метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, метилсульфоніл, гідрокси, гідроксиметил, гідроксиетил, амінометил, ціано, трифторметил, оксо, ацетил, карбокси, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, ацетокси, аміно, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, феніламіно, піридиніламіно, ацетиламіно, трет-бутоксикарбоніламіно, ацетиламінометил, метилсульфоніламіно, амінокарбоніл, метиламінокарбоніл та диметиламінокарбоніл.
Відповідно, Ка являє собою С-валкіл, арил(С:-в)алкіл або гетероарил(С:-в)алкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
У першому варіанті здійснення Ка являє собою необов'язково заміщений С:-валкіл. У першому аспекті даного варіанта здійснення Ка являє собою С:-валкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Ка являє собою метил. У другому аспекті даного варіанта здійснення Ка являє собою заміщений Сі-валкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Ка являє собою метоксиетил. У другому варіанті здійснення Ка являє собою необов'язково заміщений арил. У першому аспекті даного варіанта здійснення Ка? являє собою арил. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Ка являє собою феніл. У другому аспекті даного варіанта здійснення Кг являє собою монозаміщений арил. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Ка являє собою метилфеніл. У третьому варіанті здійснення Ка являє собою необов'язково заміщений арил(С:і-)алкіл. В одному аспекті даного варіанта здійснення Кг являє собою арил(С-в)алкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Ка 60 являє собою бензил. У четвертому варіанті здійснення Ка являє собою необов'язково заміщений гетероарил. У одному аспекті даного варіанта здійснення Ка являє собою гетероарил. У п'ятому варіанті здійснення Ка являє собою необов'язково заміщений гетероарил(С:-в)алкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Ка являє собою діоксоізоіндолілпропіл. У шостому варіанті здійснення Кг являє собою Сз-7циклоалкіл. У сьомому варіанті здійснення Кг являє собою Сз-7гетероциклоалкіл.
До речі, Кг являє собою С-валкіл. Як ілюстрація, Кг являє собою метил.
Типово, Б? являє собою водень; або Сз-валкіл, арил(С:-в)алкіл, Сзугетероциклоалкіл або
Сз-гетероциклоалкіл(С -в)алкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Відповідно, Е? являє собою водень або С..валкіл.
У першому варіанті здійснення КЕ? являє собою водень. У другому варіанті здійснення К? являє собою Сз-валкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення К? являє собою метил.
Типово, Ко являє собою водень; або С|і-валкіл, Сз-7циклоалкіл або Сз-7гетероциклоалкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Відповідно, ЕК: являє собою водень або С .валкіл.
У першому варіанті здійснення КУ являє собою водень. У другому варіанті здійснення Ке являє собою Сі-валкіл. У одному аспекті даного варіанта здійснення КК: являє собою метил. У іншому аспекті даного варіанта здійснення К: являє собою етил.
До речі, Бе являє собою водень або етил.
Як альтернатива, фрагмент -МЕРА: може відповідно являти собою азетидин-1-іл, піролідин- 1-іл, оксазолідин-З-іл, ізоксазолідин-2-іл, тіазолідин-З-іл, ізотіазолідин-2-іл, піперидин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, піперазин-1-іл, гомопіперидин-1-іл, гомоморфолін-4-іл, гомопіперазин-1-іл, (іміно)(оксо)тіазинан-4-іл, (оксо)тіазинан-4-іл або (діоксо)тіазинан-4-іл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Конкретні значення гетероциклічного фрагменту -МАРВс включають азетидин-1-іл, гідроксиазетидин- 1-іл, гідроксиметилазетидин- 1-іл, (гідроксихгідроксиметил)азетидин-1-іл, амінометил-азетидин-1-іл, ціаноазетидин-і-іл, карбоксиазетидин-1-іл, аміноазетидин-1-іл, амінокарбонілазетидин-і1-іл, піролідин-і-іл, амінометилпіролідин-і-іл, оксопіролідин-1-іл, ацетиламінометилпіролідин-1-іл, трет-бутоксикарбоніламінопіролідин- 1-іл, оксо-оксазолідин-3-іл, гідроксиїзоксазолідин-2-іл, тіазолідин-З-іл, оксотіазолідин-З-іл, діоксо-ізотіазолідин-2-іл, піперидин-1-іл, гідроксипіперидин-1-іл, гідроксиметилпіперидин-1-іл, амінопіперидин-і1-іл, ацетиламінопіперидин-1-іл, трет-бутоксикарбоніламінопіперидин- 1-іл, метилсульфоніламінопіперидин-1-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, метилпіперазин-1-іл, метилсульфонілпіперазин-1-іл, оксопіперазин-1-іл, ацетилпіперазин-1-іл, етоксикарбонілпіперазин-1-іл, оксогомопіперазин- 1-іл, (іміно)(оксо)тіазинан-4-іл, (оксо)тіазинан-4-іл та (діоксо)тіазинан-4-іл.
Типово КЗ являє собою водень; або С.-валкіл, арил або гетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Вибрані приклади підходящих замісників на БУ включають галоген, С:-валкіл, С:-валкокси, оксо, Сгвалкілкарбонілокси та ді(С:-в)алкіламіно.
Вибрані приклади конкретних замісників на КУ включають фтор, метил, метокси, оксо, ацетокси та диметиламіно.
Відповідно, БЕЗ являє собою водень або С..валкіл.
У першому варіанті здійснення КО являє собою водень. У другому варіанті здійснення КУ являє собою необов'язково заміщений С:-валкіл. В одному аспекті даного варіанта здійснення
НЯ являє собою Сі-валкіл. У третьому варіанті здійснення КО являє собою необов'язково заміщений арил. В одному аспекті даного варіанта здійснення КУ являє собою феніл. У четвертому варіанті здійснення БУ являє собою необов'язково заміщений гетерсоарил.
До речі, КЗ являє собою водень або метил.
Типово, Ке являє собою Сівалкіл або арил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Вибрані приклади підходящих замісників на Ке включають Сі-валкіл, особливо метил.
У першому варіанті здійснення Ке являє собою необов'язково заміщений С:-валкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Ке являє собою Сі-валкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення особливо метил. У другому варіанті здійснення Ке являє собою необов'язково заміщений арил. В одному аспекті даного варіанта здійснення Ке являє собою феніл. В іншому аспекті даного варіанта здійснення КК? являє собою монозаміщений (516) арил.
Відповідно, К? являє собою метил, пропіл або метилфеніл.
Загалом, КЕ! являє собою водень; або С.-валкіл, Сзєциклоалкіл, або Свгетероциклоалкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Відповідно, ВЕ! являє собою водень; або С.і-валкіл, причому ця група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Загалом, КУ являє собою водень; або Сі-валкіл, -СО-(Сі-в)алкіл, -502-(С:-в)алкіл, -бО-(Сз-7)гетероциклоалкіл, -502-(Сз-7)циклоалкіл, -502-(Сз-7)гетероциклоалкіл, -5О2-арил, -5О2-гетероарил, гетероарил або (Сг-в)алкоксикарбоніл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Більш загально, КУ являє собою водень; або Сі-валкіл, -СО-(С:-в)алкіл, -502-(С1-в)алкіл, -б0-(Сз-7)гетероциклоалкіл, -502-(Сз-7)циклоалкіл, -5О2-арил, -5О2-гетероарил, гетероарил або (Сг-вб)алкоксикарбоніл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Типово, Ко являє собою водень; або Сті-валкіл, -СО-(Сі-)алкіл, -502-(С1-в)алкіл, -б0-(Сз-7)гетероциклоалкіл, -502-(Сз-7)циклоалкіл, -502-(Сз-7)гетероциклоалкіл, -5О2-арил або -50О2-гетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Цікаво, що Ко являє собою водень; або Сі-валкіл, Сзєциклоалкіл, Са4-єгетероциклоалкіл, -СО-(Сів)алкіл, або -502-(Сі-в)алкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
Відповідно, КУ являє собою водень, що необов'язково заміщений Сі-валкіл, -СО-(С1-в)алкіл або -502-(С:-в)алкіл.
Типово, замісники на КУ включають незалежно галоген, С:і-валкіл, карбокси та
Сі-валкоксикарбоніл. Додаткові замісники на Ко включають трифторметил,
Слогетеробіциклоалкіл, (С.-валкіл)сульфоніл, три(С:-валкіл)силілокси, гідрокси та (С:-6)алкокси.
До речі, замісники на Е! та КЗ включають незалежно галоген та С.-валкіл.
Конкретні приклади замісників на Ко включають незалежно метил, трифторметил, етоксикарбоніл, 3,7-діокса-9-азабіцикло|/3.3.1|нон-9-іл, метилсульфоніл,
Зо (трет-бутил)(диметил)силілоксиетил, гідрокси та метокси.
Конкретні приклади замісників на Б" включають трифторметил, карбокси та гідрокси.
У першому варіанті здійснення КК! являє собою водень. У другому варіанті здійснення Б! являє собою необов'язково заміщений С: -валкіл. В одному аспекті даного варіанта здійснення В! являє собою Сі-валкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення БЕ! являє собою метил.
У іншому конкретному аспекті даного варіанта здійснення К! являє собою етил. У ще одному конкретному аспекті даного варіанта здійснення К! являє собою ізопропіл. В іншому аспекті даного варіанта здійснення Б! являє собою дейтерований метил. У ще одному аспекті даного варіанта здійснення Б являє собою заміщений С:-валкіл. У третьому варіанті здійснення В! являє собою необов'язково заміщений Сз-єциклоалкіл. В одному аспекті даного варіанта здійснення ЕК! являє собою Сз-єциклоалкіл.
Конкретні значення БЕ включають водень, метил, етил, ізопропіл, (карбокси)метил, (трифторметил)метил, (гідроксиізопропіл)метил та дейтерований метил.
Ілюстративні значення Е" включають водень, метил, етил та ізопропіл.
У першому варіанті здійснення Ко являє собою водень. У другому варіанті здійснення Ко являє собою необов'язково заміщений С:-валкіл. В одному аспекті даного варіанта здійснення
Ве являє собою Сі-валкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення КУ являє собою метил. У іншому конкретному аспекті даного варіанта здійснення КУ являє собою етил. У додатковому конкретному аспекті даного варіанта здійснення КУ являє собою ізопропіл. У третьому варіанті здійснення КУ являє собою необов'язково заміщений Сз-єциклоалкіл. В одному аспекті даного варіанта здійснення Ко являє собою Сзеєциклоалкіл. У четвертому варіанті здійснення 9 являє собою необов'язково заміщений -СО-(С.-в)алкіл. В одному аспекті даного варіанта здійснення КО являє собою -С20О-(Сі-в)алкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Ко являє собою -СО-СНз. У п'ятому варіанті здійснення Ко являє собою необов'язково заміщений -505-(Сі1-в)алкіл. В одному аспекті даного варіанта здійснення КУ являє собою -502-(С1і-в)алкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення КУ являє собою -502-СНз. У шостому варіанті здійснення Не являє собою необов'язково заміщений -б0-(Сз-7)гетероциклоалкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Не являє собою -бО-азетидиніл. У сьомому варіанті здійснення Не являє собою необов'язково заміщений -502-(Сз-7)циклоалкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Не являє собою бо -5О2-циклопропіл. У восьмому варіанті здійснення НУ являє собою необов'язково заміщений
-502-(Сз-7)гетероциклоалкіл. У дев'ятому варіанті здійснення Не являє собою необов'язково заміщений -5О2-арил. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення КУ являє собою необов'язково заміщений -5О2-феніл. У десятому варіанті здійснення Ко являє собою необов'язково заміщений -502-гетероарил. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Ко являє собою необов'язково заміщений -50О2-піридиніл. У одинадцятому варіанті здійснення КУ являє собою необов'язково заміщений гетероарил. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Ко являє собою необов'язково заміщений піримідиніл. У дванадцятому варіанті здійснення Ко являє собою необов'язково заміщений (Сг-є)алкоксикарбоніл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення Кз являє собою етоксикарбоніл.
Ілюстративні значення КУ включають водень, метил, карбоксиметил, етоксикарбонілметил, метилкарбоніл, метилсульфоніл, (3,7-діокса-9-азабіцикло|3.3.1|нон-9-ілуметилкарбоніл, азетидинілкарбоніл, (метилсульфоніл)азетидинілкарбоніл, піридинілсульфоніл, циклопропілсульфоніл, (трет-бутил)(диметил)силілоксиетил, гідроксиетил, фенілсульфоніл, (метокси)піридинілсульфоніл, (піридин-2(1Н)-он)сульфоніл, піримідиніл та етоксикарбоніл.
Вибрані значення КО включають водень, метил, карбоксиметил, етоксикарбонілметил, метилкарбоніл, метилсульфоніл, (3,7-діокса-9-азабіцикло|3.3.1|нон-9-ілуметилкарбоніл, азетидинілкарбоніл, (метилсульфоніл)азетидинілкарбоніл, піридинілсульфоніл, циклопропілсульфоніл, (трет-бутил)(диметил)силілоксиетил, гідроксиетил, фенілсульфоніл та (метокси)піридинілсульфоніл.
Конкретні значення КУ включають водень, метил, карбоксиметил, етоксикарбонілметил, метилкарбоніл та метилсульфоніл.
Конкретні значення КУ включають водень та метил.
Ілюстративні значення -Х-О- включають -0-,-0-00-, -0-С(СН-СМ)-, -5-, -50-, 50О2-, -МН-, -М(СО-СНЗ)-, -М(5О2-СНЗ)-, -ЩСН»-СО-0О-Сне-СнНз)-, 25. -М(СО-СНе-(3,7-діокса-9-азабіцикло|3.3.1|нон-9-іл)|-, -МІСО-(азетидин-3-іл)|-, -МІСО-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл)|-, -МСНо-СООН), -М(трет-бутил)(диметил)силілоксиетилі-, -М(5Ог»2-піридин-З-іл)-, -М-(5О2-циклопропіл)-, -М(СНз)-СнНе-, -Щ(СНа-СНе-ОН)-, -М(ЗО»-феніл)-, -М(5ЗО»-(6б-метокси-піридин-З-іл)|-, -МН-СО-, -М(СНз)-СО-, -Щ(СНеСНз)-СО-, -Ж(СН(СНз)г)-СО-, -ЩСН»-СООН)-СО-, -Щ(СНе-СЕз)-СО-,
Коо) -ЩСнНо-СнНо-ОН)-СО-, -ЩСНо-С(ОН)(СНз)г)-СО-, -М(СОз)-СО-, -МН-СН2-М(СНг-СООН)-СНе-, -МН-СН(СЕ:)-, -МН-СН(СНЗ)-, -МН-Ф(5)-, -ЩСО-СНз)-СН(СНЗ)-, -М(ЗО2-СНз)-СНе-, -МСО-СНз)-СН(СНз)-, -М-5(О)(СНз)-, О-СН(СЕз)-, -«СН(СООС»Нв)-5-,. -СНа-5(0)-, -СН-5(О) 2-, -сСН(іСН(ОН)(СнНЗз)г)-5-, -СН(СНгОН)-5-,. -0О-С(-СНг)-,. -М5(О)2-(піридин-1 Н-2-он)|), / -МН-5(О) 2-, -М(піримідиніл)-, -(СООС»2Нв)-, -5(-М4-СМ)-,.-М(502-СНз)- та -М(С2Н5)-СО-.
У конкретному варіанті здійснення даний винахід забезпечує сполуку формули (І) або її
М-оксид, або її фармацевтично прийнятну сіль: в"
Зк 7. о (1) в? в?
В В де
Х-О- являє собою -О-, -0-С(0)-, -0-С(СН-СМ)-, -5-, -50-, або -5025-; або -М(В8)-, -МЩ(В)-СО-, -МЩ(2)-505-, О-СНе-, -, СНе-5-, -СНо-50-, -СН»-502-, -М(Н8)-СНе-, -М(В)-С(5)-, -М-5(ОХСНЗ)-, -0-б(-СН»г)- або -53-М-СМ)-, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною; 7 являє собою метилен;
Е являє собою конденсовану гетероароматичну кільцеву систему, що вибранв з груп формули (Еа) та (ЕБ);
в І: з В Ф й ит жо ЩО пе"
ОО пут
Н Н ск ве х в ж в! ж е Ж (Ев) (ЕБ) де зірочка С)являє собою місце приєднання Е до залишку молекули;
В являє собою галоген або ціано; або арил, гетероарил, (Сз-7)циклоалкіл-гетероарил, (Сз-7)гетероциклоалкілгетероарил, (Сло)гетеробіциклоалкілгетероарил, (Сз.7)гетероциклоалкіл, (Сз-7)гетероциклоалкеніл, або (Сз.7)гетероциклоалкеніларил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками;
В2 являє собою водень або галоген;
ВЗ являє собою водень або трифторметил;
В" являє собою водень або трифторметил;
В» являє собою галоген, -ОНеа, дифторметокси або трифторметокси;
Ве являє собою водень, галоген або трифторметил;
В" являє собою водень або трифторметил;
В? являє собою водень, галоген або трифторметил;
В": являє собою водень або С..валкіл;
Ва являє собою С.-валкіл;
В! являє собою водень; або С.-валкіл, причому ця група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками; та
В являє собою водень; або С.-валкіл, -бО-(С..в)алкіл, -502-(Сі-в)алкіл, -б0-(Сз-7)гетероциклоалкіл, -502-(Сз-7)циклоалкіл, -«5Ог-арил, -5О2-гетероарил, гетероарил або (Сг-вб)алкоксикарбоніл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками.
У конкретному аспекті даного варіанта здійснення даний винахід забезпечує сполуку формули (І) або її М-оксид, або її фармацевтично прийнятну сіль, 12
Кк
ДК
7 о 0) в? в? в" В
Х-0- включає -0-,-0-00-, -0-С(СН-СМ)-, -5-, -50-, 502-, -МН-, -МЩ(СО-СНз)-, -М(502-СНЗз)-, -МЖСН»-СО-0О-Сне-СнНЗ)-, -М(СО-СН»-(3,7-діокса-9-азабіцикло|3.3.1|нон-9-іл)|-, -МІСО-(азетидин-3-іл)|-, -МІСО-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл)|-, -МСНо-СООН), -М(трет-бутил)(диметил)силілоксиетилі-, -М(5Ог»2-піридин-З-іл)-, -М-(5О2-циклопропіл)-, -М(СіНз)-СНе-, /-Щ(СНо-СНг-ОН)-, -М(5О2-феніл)-, -М(5О»2-(б-метоксипіридин-З-іл)|-, --МН-СО-, -МЩ(СНз)-СО-, -МЩ(СНаСНз)-СО-, /-М(СН(СНз)г)-СО-, -ЩСН»-СООН)-СО-, /-ЩСН2-СЕз)-СО-, -жСнНо-Сно-ОН)-СО-, -Щ(СНо-С(ОН)(СнНз)г)-СО-, -МЩ(СОз)-СО-, -МН-СНе-, -ЩСНа-СООН)-СНе-, -МН-СН(СЕ:)-, -МН-СН(СНз)-, -МН-Ф(5)-, -ЩСО-СНз)-СН(СНЗ)-, -М(ЗО2-СНз)-СНе-, -МСО-СНз)-СН(СНз)-, -М-5(О)(СНз)-, О-СН(СЕз)-, -«СН(СООС»Нв)-5-,. -СНа-5(0)-, -СНо-5(О) 2-, -сСН(іСН(ОН)(СнНЗз)г)-5-, -СН(СНгОН)-5-,. -0О-С(-СНг)-,. -М5(О)2-(піридин-1 Н-2-он)|), / -МН-5(О) 2-, /-М(піримідиніл)-, - (СООСеНв)-, -5(-М-СМ)-,-М(5О2-СНз)- та -М(С2Н5)-СО-;
А являє собою хлор, ціано, метилсульфонілфеніл, метилсульфоксимінілфеніл, (дигідрокси)(метил)циклобутилпіримідиніл, гідроксиіїзопропілпіридиніл,
гідроксиізопропілпіримідиніл, (метил) (гідроксиізопропіл)піримідиніл, фосфатізопропілпіримідиніл, тетоксипіридиніл, метоксиізопропілпіримідиніл, 2-оксо-піридин-(1Н)-іл, (трет-бутоксикарбоніл)аміноіїзопропіл-піримідиніл, аміноіїзопропілпіримідиніл, (3,7-діокса-9-азабіцикло(|3.3.1|нон-9-іл)-піримідиніл, (гідроксихутрифторметил)азетидинілпіримідиніл, (метилсульфоніл)(метил)феніл, (метил) (гідроксиізопропіл)піридиніл, Кгідроксиуутрифторметил)азетидиніл|(метил)піримідиніл, метилсульфонілциклопропілпіридиніл, (диметил) гідроксиізопропіл)піримідиніл, (гідроксиізопропіл)ухутрифторметил)піримідиніл, (трет-бутоксикарбоніл) (гідрокси)піролідинпіридиніл, (гідрокси)піролідинпіридиніл, (метоксикарбоніл)аміноізопропілпіримідиніл, піперазинілпіридиніл, (метилсульфоніл)піперазинілпіридиніл, (диметиламіно)ізопропілпіримідиніл, (оксо)піперазинілпіримідиніл, (М-метил)піразоліл, (метилтіо)(метил)феніл, морфолінілпіримідиніл, ((трет-бутил)сульфініламіно)циклобутилпіридиніл, (аміно)уциклобутилпіридиніл, (трет-бутил)сульфініламіно)оксетанілпіридиніл, (аміно)оксетанілпіридиніл, ((трет-бутил)усульфоніламіно)оксетанілпіридиніл, піролідинілпіридиніл, (диметил)імідазолілфеніл, (метилсульфоніл)аміноізопропілпіримідиніл, метилкарбоніламіноізопропілпіримідиніл, піролідинілфеніл, (оксо)діазепанілпіримідиніл, (гідрокси)(метил)азетидинілпіримідиніл, тіоморфолінілпіримідиніл, (оксо)тіоморфолінілпіримідиніл, (діоксо)тіоморфолінілпіримідиніл, (дифтор)(гідрокси)циклогексилпіримідиніл, (гідроксиХ(оксо)тетрагідротіофеніл-піримідиніл, (гідрокси)(діоксо)тетрагідротіофеніл-піримідиніл, (гідрокси)тетрагідротіофенілпіримідиніл, (гідрокси)оксетанілпіримідиніл, (метилсульфоніл)азетидиніл-2,5-піразоліл, (оксоУметил)-1,2-дигідропіридиніл, (оксо)-1,2-дигідропіримідиніл, (дигідрокси)(метил)циклогексилпіримідиніл, ціаноіїзопропілпіримідиніл, (ціано)(метил)азетидинілпіримідиніл, (2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептаніл)-піримідиніл-, (З-окса-8-азабіцикло|3.2.|окт-8-ил)-піримідиніл-, (оксо)(3,6-діазабіциклоїЇ3.2.2Інонаніл)-піримідиніл-, (гідроксиіїзопропіл)азетидиніл, (дифтор)азетидинілпіримідиніл, тетрагідропіранілпіримідиніл, метилсульфоксимінілпіридиніл, (дифторметил)(гідроксиізопропіл)піримідиніл, (тетрагідрофураніл) гідроксиізопропіл)піримідиніл,
Зо ди(пропеніл)аміноізопропілпіримідиніл, сульфатізопропілпіримідиніл, карбоксиетилкарбонілоксиізопропілпіримідиніл та (гідрокси)ізобутилпіримідиніл;
В2 являє собою водень, бром або фтор;
ВЗ являє собою водень або трифторметил;
В" являє собою водень або трифторметил;
В» являє собою галоген, метокси, дифторметокси або трифторметокси;
Ве являє собою водень, бром, хлор або трифторметил;
В" являє собою водень або трифторметил;
В? являє собою водень, хлор та трифторметил;
В": являє собою водень або метил;
В являє собою водень, метил, етил, ізопропіл, (карбокси)метил, (трифторметил)метил, (гідроксиізопропіл)метил або дейтерований метил;
ВУ являє собою водень, метил, карбоксиметил, етоксикарбонілметил, метилкарбоніл, метилсульфоніл, (3,7-діокса-9-азабіцикло|3.3.1|нон-9-іл)уметилкарбоніл, азетидинілкарбоніл, (метилсульфоніл)азетидинілкарбоніл, піридинілсульфоніл, циклопропілсульфоніл, (трет-бутил)у(диметил)силілоксиетил, гідроксиетил, фенілсульфоніл, (метокси)піридинілсульфоніл, (піридин-2(1Н)-он)сульфоніл, піримідиніл або етоксикарбоніл; та 2 та Е є такими, як визначено у зазначеному конкретному варіанті здійснення.
Конкретна підгрупа вищезазначених сполук формули (ІВ) представлена сполуками формули (ПІВ) та їх М-оксидами, та їх рармацевтично прийнятними солями:
ЕЕ
Кк М й їх ц Ж в М в о 8
Кк Кк (ПВ)
ВЕ В, де ВЕ", В, ВЗ, ВУ, В», Не, В", Ве та КВ: є такими, як визначено вище.
Конкретна підгрупа вищезазначених сполук формули (ПІВ) представлена сполуками формули (ІІВ-А) та їх М-оксидами, та їх фармацевтично прийнятними солями: в. ше | В і Н | М о
ЧІВ-А) тт ві 5 з де ВЕ", В, В та В! є такими, як визначено вище.
Конкретна підгрупа вищезазначених сполук формули (ІІВ-А) представлена сполуками формули (ІІВ-АВ) та їх М-оксидами, та їх фармацевтично прийнятними солями: ал 16 - М
Е : Оу ї
Ал - щи
М У - М К щ шко
В м ді (ПВ-АВ) - де
М/ являє собою М або С-Н;
А? являє собою гідрокси(С:-в)алкіл, (Сі) алкокси(Сі-)алкіл, аміно(С:і-)алкіл або фосфат(сС: -в)алкіл;
В'З являє собою водень або Сі. -валкіл; та
В2, В та Е" є такими, як визначено вище.
В одному варіанті здійснення УМ являє собою М. В іншому варіанті здійснення М/ являє собою С-Н.
Відповідно, КЕ? являє собою гідрокси(С:-в)алкіл або (Сі-в)алкокси(Сз-в)алкіл.
Як ілюстрація, ЕР являє собою гідроксиізопропіл або метоксиізопропіл.
Конкретні значення Е? включають 2-гідрокси-проп-2-іл та 2-метокси-проп-2-іл.
У одному варіанті здійснення КЕ? являє собою гідроксиізопропіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення ЕР? являє собою 2-гідрокси-проп-2-іл.
У іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою метоксиізопропіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення ЕР? являє собою 2-метокси-проп-2-іл.
У ще одному варіанті здійснення К? являє собою аміноіїзопропіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення ЕР? являє собою 2-аміно-проп-2-іл.
В іншому варіанті здійснення К? являє собою фосфат(С:-в)алкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення ЕК? являє собою 2-фосфат-проп-2-іл.
В одному варіанті здійснення Б'Є являє собою водень. У іншому варіанті здійснення Ко являє собою Сі-валкіл. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення КО являє собою метил.
Як ілюстрація, К'? являє собою водень або метил.
Зокрема, КО являє собою водень.
Конкретна підгрупа вищезазначених сполук формули (ІІВ-АВ) представлена сполуками формули (ІІВ-АВ-А) та їх М-оксидами, та їх фармацевтично прийнятними солями:
В. 1 ча ж
НО преем м" см
Ї р --- зно ді тк й ук (ПІВ-АВ-А) ЛИШИЯ ; де МУ, В, В2, В», В? та КО є такими, як визначено вище.
Інша конкретна підгрупа вищезазначених сполук формули (ІВ) представлена сполуками формули (ІС) та їх М-оксидами, та їх фармацевтично прийнятними солями: в! 2
В М їх в в! М а в: 5 Е . Кк КЕ (ПС) в В де В", В, ВУ, ВУ, ВУ, Не, В", Ве та 1 є такими, як визначено вище.
Спеціальні нові сполуки згідно з даним винаходом включають кожну зі сполук, одержання яких описано у супровідних прикладах, та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати, та їх спільні кристали.
Таким чином, у конкретному аспекті даний винахід стосується сполук формули (1), які вибрані з групи, що містить (7, 14Е)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2- іл)упіримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|ї, 2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14Н8)-1-(дифторметокси)-1 0-фтор-11-(2-(2-метоксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-б-метил-б6,7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (ТЕ, 142К)-1- (дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазоїЇ, 2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2- гідроксипропан-2-іл)/піримідин-5-іл|-6-метил-б, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазо(|1,2-
БІ(2,5Ібензодіазоцин-5(14Н)-он; (7, 14К)-1-(дифторметокси)-6-етил-11-(2-(2-гідроксипропан-2- іл)упіримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|ї, 2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6-(пропан-2-іл)-6,7-дигідро-
Зо 7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7/К, 14К)-1-(дифторметокси)-10- фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-7 Н-7,14-метанобензімідазої|2,І- 41((2,5|бензоксазоцин-5(14Н)-он; (22)-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2- гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-7Н-7,14-метанобензімідазої2,1-4І(2,5|бензоксазоцин-5(14Н)- іліденіацетонітрил; (2Е)-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2- іл)упіримідин-5-іл|-7Н-7,14-метанобензімідазо|2,1-4І(2,5|бензоксазоцин-5(14Н)- іліденіацетонітрил; (/К, 14К) та (75, 145)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-7,14- дигідро-7,14-метанопіридо|1"2"71,2Іімідазо|4,5-4|(2|бензазоцин-5(бН)-он; (7, 14К)-11-хлор-1- (дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-
он; (ТЕ, 14К)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо(|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14К)-11-хлор-1-(дифторметокси)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазої|1,2-51(2,5|бензодіазоцин; ІК, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2- гідроксипропан-2-іл)/піримідин-5-ілІ|-5,14-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|Іосцтову кислоту; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2- гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 5(14Н)-тіон; (Кк, 14К)-11-хлор-1-(дифторметокси)-10-фтор-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин; 2-15-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор- 5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1 ,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іліупропан- 2-ол; (7К, 14К)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-метокси-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1,10-дифтор-11-(2-(2- гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 5Б(14Н)-он; (6К, 12К)-2-хлор-11-(дифторметокси)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1- сІ1,4Ібензодіазепін; 2-5-(6Н, 12Н8)-11-(дифторметокси)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазої|2,1-с|(Ї, 4|(бензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-іліупропан-2-ол; 1-К(6В, 128)-2-хлор- 11-(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін-7(12Н)-іл|єтанон; 1-К6В, 128)-11-(дифторметокси)-2-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6Н-6,12- метанобензімідазої|2,1-сЦ, 4|бензодіазепін-7(12Н)-іл|етанон; (бЕ, 12К)-2-хлор-11- (дифторметокси)-7-(метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-с|, 4|бензодіазепін; 2-15-(6В8, 128)-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо|2,1-с|1,4|бензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; (6К, 12К)-2-хлор-11- (дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-с|/1,4|бензоксазепін; 2-5-(68, 128)-11- (дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-с|П1,4|бензоксазепін-2-іл|піримідин-2- ілупропан-2-ол; (Кк, 14К)-І--дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-карбонітрил; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-І|4- (метилсульфоніл)феніл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(6б-метоксипіридин-3-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (ТЕ, 142К)-1-
Зо (дифторметокси)-10-фтор-11-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл|-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14//)-он; (7/К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2- гідроксипропан-2-іл)-6-метил-піримідин-5-ілІ-6, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|, 2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7, 142К)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2- іл)-б-метил-піримідин-5-іл|-6, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|ї, 2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)- он; (7/К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл|-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(4-(5- метилсульфонімідоїл)феніл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 5(14Н)-он; (ІК, 11К)-18-(дифторметокси)-6-фтор-5-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|- 3,9,12-тріазапентациклої/9.8.1.02,19.09 8,014 19ікоза-2(10),4,6,8,14(19),15,17-гептаєн-13-ону гідрохлорид; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(цис-1,3-дигідрокси-3- метилциклобутил)піримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 5(14Н)-он; етил-М(бА, 128)-11-(дифторметокси)-3-фтор-2-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5- іл|" 6ЄН-6,12-метанобензімідазо|2,1-с|11,4бензодіазепін-7(12Н)-іл|іацетат; (78, 148)-1- (дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-б-метил-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-5І(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; трет-бутил-(2-15-К6В, 128)-11- (дифторметокси)-7-(метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-
СІ 4бензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ілукарбамат; 2-15-К6Н, 128)-11- (дифторметокси)-7-(метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-
СІ 4бензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-амін; азетидин-3-ілі((бк, 12К)-2-хлор-11- (дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензімідазої2,1-с|/1,4|бензодіазепін-7(12Н)-іл|метанон; КК, 128)-11-(дифторметокси)-3-фтор-2-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін- 7(12Н)-іл|/1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл|метанон; 2-15-К6В, 128)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої2,1-
СІ 4бензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; азетидин-3-ілі(бк, 12К)-2-хлор-11- (дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензімідазої2,1-с|/1,4|бензодіазепін-7(12Н)-іл|метанон; цис-1- 15-КЄВ, 12Н8)-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6|Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін-2-іл|піримідин-2-ілу-З-метилциклобутан-1,З-діол; (6К, 128)-11-(дифторметокси)-2-2-((15, 55)-3,7-діокса-9-азабіциклої|3.3.1|нон-9-іл|піримідин-5-іл)-7- (метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-сІ11,4бензодіазепін; МК, 12Е)- бо 11-(дифторметокси)-3-фтор-2-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6Н-6,12-
метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін- 7(12Н)-іл|оцтова кислота; /2-15-МК6Н, 128)-11- (дифторметокси)-3-фтор-7-(піридин-3-ілсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-
СІ 4бензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 1--5-К6Н8, 128)-11-(дифторметокси)-7- (метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-с|(І, 4|бензодіазепін-2- іл|піримідин-2-ілу-3--(трифторметил)азетидин-3-ол; 2-15-((68, 12Н)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7- (метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-с|(І, 4|бензодіазепін-2- іл|піримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-15-(6А, 128)-7-(циклопропілсульфоніл)-11-(дифторметокси)-3- фтор-7,12-дигідро-6|Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-с|(, 4|бензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2- ілупропан-2-ол; 2-15-(6В, 128)-І--2-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)етил)-11-(дифторметокси)-3- фтор-7,12-дигідро-6|Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-с|/1,4бензодіазепін-2-іл|піримідин-2- ілупропан-2-ол; 2-15-(6Н, 128)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7-(2-гідроксиетил)-7,12-дигідро-6Н- 6б,12-метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін-2-іл|піримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-5-(68, 128)- 11-(дифторметокси)-3-фтор-7-(фенілсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-
СІ 4бензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-(5-(68, 128)-11-(дифторметокси)-3-фтор- 7-Кб-метоксипіридин-3-іл)усульфоніл|-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-
СІ 4бензодіазепін-2-іліпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-15-(6В, 128)-11-(дифторметокси)-3-фтор- 7-(фенілсульфоніл)-7,12-дигідро-6ІН-6,12-метанобензімідазо|2,1-с|П1,4|бензодіазепін-2- іл|піримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-(5-(6НА, 12Н)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7-((б-метоксипіридин-
З-іл)усульфоніл|-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-с|/1,4|бензодіазепін-2-іл)упіримідин- 2-іл)упропан-2-ол; (|(/К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-5- оксо-5,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|оцтову кислоту; (7К, 14Н8)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6-(2,2,2-трифторетил)-6,7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (ТЕ, 142К)-1- (дифторметокси)-6-(2-гідроксиетил)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазої|ї, /2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-6-(2- гідрокси-2-метилпропіл)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазої|Ї, /2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7, /14К)-11-(2-(2-амінопропан-2- іл)піримідин-5-іл|-1-(дифторметокси)-6-(тридейтеро)метил-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7, 14К)-І--дифторметокси)-11-16-|3-
Зо гідрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-іл|-4-метилпіридин-3-іл)-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (вк, 124К)-3,10-дибром-2-хлор-11- (дифторметокси)-7-(метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-с|, 4|бензодіазепін; (бЕ, 12К)-2,8,10-трихлор-11-(дифторметокси)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо|2,1-с11,4|бензодіазепін; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2- гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіримідин-5-іл|-7,14-дигідро-7,14-метанопіридо|1",271,2|імідазо|4,5- «(2Ібензазоцин-5(6Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-ІЗ-гідрокси-3- (трифторметил)азетидин-1-іл|піримідин-5-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14//)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-2-(З-гідрокси-3- (трифторметил)азетидин-1-іл|піримідин-5-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, /14К)-1-(дифторметокси)-11-2-МЩ15, 55)-3,7-діокса-9- азабіцикло|3.3.1|нон-9-іл|піримідин-5-ілІ-10-фтор-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-метил-4- (метилсульфоніл)феніл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл|-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-11-(2-(2-амінопропан-2- іл)упіримідин-5-іл|-1-(дифторметокси)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-11-(2-(2-амінопропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)- он; 2-5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо(|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-11-іл|піримідин-2-іліупропан-2-ол; 2-5-(5К або 55, 78, 14В8)-1- (дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-15-К5К або 55, 7, 142К)-1-(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14- тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-ілІпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 1-
МКУВ, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-5-метил-5,14-дигідро- 7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|етанон; 1-К7В, 148)-1- (дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-5,14-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|єтанон; 2-15-К7В, 148)-1-(дифторметокси)- б-метил-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2- ілупропан-2-ол; 2-і5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-6-(метилсульфоніл)-5,6,7,14- бо тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-
І5КУВ, 148)-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазої|, 2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-15-((5А, 7В, 148)-1-(дифторметокси)-
Б-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11- іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-5-((55, 75, 145)-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14- тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 2- 15-К(55, 75, 145)-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-15-(55, 75, 145)- 1-(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-11-іл|піримідин-2-ілупропан-2-ол; (7/К, 14К)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11- (2-(2-гідроксипропан-2-іл)-1-оксидопіримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-І--дифторметокси)-11-12-ІЗ-гідрокси-3- (трифторметил)азетидин-1-іл|-4-метилпіримідин-5-іл)-б, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-2-ІЗ-гідрокси-3- (трифторметил)азетидин-1-іл|-4-метилпіримідин-5-іл)-б, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-11-16-ІЗ-гідрокси-3- (трифторметил)азетидин-1-іл|-2-метилпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (вк, 12К)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензотіазепін; 2-5-М(68, 128)-11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12- метанобензімідазо|2,1-с|1,4|бензотіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; (6Е, 75, 125)-2-хлор- 11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-с11,4|бензотіазепін-/-оксид; (6бЕК, 75, 125)-2-хлор-11-(дифторметокси)-бН, /12Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-с|(, «бензотіазепін-7- оксид; 2-15-К6В, 7В, 125)-11-(дифторметокси)-7-оксидо-6Н, 12Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-с|(, 4|бензотіазепін-2-іл|піримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-(5-І-К6АВ, 78, 125)-11-(дифторметокси)-7- оксидо-6Н, 12ІН-6,12-метанобензімідазої|2,1-сІ/1,4|бензотіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; (68, 128)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-с|П1,4|бензотіазепін- 7,7-діоксид; 2-5-(68, 12Н8)-11-(дифторметокси)-7,7-діоксидо-бН, 12Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензотіазепін-2-іл|піримідин-2-ілупропан-2-ол; 1-(5А, 7В, 14В8)-1- (дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-5-метил-5,14-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|єтанон; 1-(55, 7В, 148)-1-(дифторметокси)- 11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-о-метил-5,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|етанон; 1-К58, 7В, 14Н8)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2- гідроксипропан-2-іл)/піримідин-5-іл|-5-метил-5,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|етанон; 1-К(55, 7В, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2- гідроксипропан-2-іл)/піримідин-5-іл|-5-метил-5,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|станон; (7К, 14Е)-10-фтор-1-гідрокси-11-(2-(2-гідроксипропан-2- іл)упіримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; 2-(5-
КУВ, /148)-1-(дифторметокси)-5-метил-5-оксидо-7,14-дигідро-7,14-метано-5А-4-бензімідазої2,1- 911,2,5|бензотіадіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; (7, 14)-1-(дифторметокси)-11-(6-
П-(метилсульфоніл)циклопропіл|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2- іл)піримідин-5-іл|-6,7-диметил-б, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазої1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 5(14Н)-он; ((/К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-7-метил- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7, 14К)-11-(2-(2- амінопропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-(дифторметокси)-6, 7-диметил-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо(1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7, 14К)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11- (2-(2-гідроксипропан-2-іл)-4,6-диметилпіримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; 2-5-(5А8, 7В, 148)-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,14- дигідро-7Н-7,14-метанобензімідазої2,1-4І(2,5|бензоксазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 2- 15-К(55, 7В, 14Н8)-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,14-дигідро-7Н-7,14- метанобензімідазо(|2,1-4І(2,5|бензоксазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; (ТЕ, 148)-1- (дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-12-(трифторметил)-6, 7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (ТЕ, 142К)-1- (дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-4-(трифторметил)-6,7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1- (дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-9-(трифторметил)-6,7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (ТЕ, 148)-1- (дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-2-(трифторметил)-6,7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (ТЕ, 142К)-1- (дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)-4--трифторметил)піримідин-5-іл|-6, 7- 60 дигідро-7,14-метанобензімідазо І1,2-81(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (ТЕ, 14К)-1-
(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-3-« трифторметил)-6,7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; 2-15-К6Н, 128)-11- (дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанопіридо|1",271,2|імідазо(|4,5-с|Й |бензазепін- 2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(цис-1,3-дигідрокси-3- метилциклобутил)піримідин-5-іл|-Є-тридейтеро-метил-б, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|(1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; етил-(7А, 145)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6, 7-дигідро-14Н-7,14- метанобензімідазо|2,1-4|0, 5|бензотіазоцин-6-карбоксилат; етил-(7В, 145)-1-(дифторметокси)- 11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6,7-дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазої|2,1- «1,5|бензотіазоцин-6б-карбоксилат; 2-15-(5В, 7В, 14Н8)-1-(дифторметокси)-5-оксидо-6,7-дигідро- 14Н-7,14-метанобензімідазо|2,1-411,5|бензотіазоцин-11-іл|піримідин-2-ілупропан-2-ол;. 2-15-((7В, 148)-1-(дифторметокси)-5,5-діоксидо-6б,7-дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазо (21 «1,5|бензотіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-15-(6А, 7В, 145)-1-(дифторметокси)-6- (г-гідроксипропан-2-іл)-6, 7-дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазої|2,1-4І, 5|бензотіазоцин-11- іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-5-(65, 78, 145)-1-(дифторметокси)-6-(гідроксиметил)-6,7- дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазої|2,1-4111,5|бензотіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; 2-15-К6В, 7В, 145)-1-(дифторметокси)-6-(гідроксиметил)-6,7-дигідро-14Н-7,14- метанобензімідазо|2,1-4|(, 5Ібензотіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іліупропан-2-ол; (7К, 14К)-1- (дифторметокси)-11-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл|-Є-тридейтерометил-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(6-(2- гідроксипропан-2-іл)-1-оксидопіридин-3-ілІ-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1- оксидопіридин-3-іл|-Є-тридейтерометил-6б,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо(1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; 2-15-К6Н, 128)-11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12- метанобензімідазо|2,1-с|1,4|бензотіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-амін, дигідрохлоридна сіль; трет-бутил-3-5-(7В, 148)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-5-оксо-5,6,7,14- тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|піридин-2-іл)-3- гідроксипіролідин-і1-карбоксилат; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-І(6-(З-гідроксипіролідин-3- іл)упіридин-3-іл|-Є-тридейтерометил-б, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|, 2-51(2,5|бензодіазоцин- 5(14Н)-он, дигідрохлоридна сіль; метил-(2-15(7Н, 14Н)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-5-
Ко) оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2- іл)упропан-2-іл)укарбамат; (ТЕ, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)-4- метилпіримідин-5-іл|І-Є-тридейтерометил-б, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14К)-11-хлор-1-(дифторметокси)-5-метиліден-5,14-дигідро- 7Н-7,14-метанобензімідазої|2,1-41(2,5|бензоксазоцин; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-11-12-|3- гідрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-іл|-4-метилпіримідин-5-ілу-б6-тридейтерометил-б, 7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (ТЕ, 142К)-1- (дифторметокси)-11-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-3-ілІ|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-1 1-І(6- (піперазин-1-іл)піридин-З3-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-1 1-16-|4- (метилсульфоніл)піперазин-1-іл|Іпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-(диметиламіно)пропан-2- іл|Іпіримідин-5-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазої1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 5(14Н)-он; (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(3 -оксопіперазин-1-іл)піримідин-5-іл|-6б, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; 1-(6А8, 128)-11-(дифторметокси)-2-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-с|1,4бензодіазепін-7(12Н)-іл|-2-(3,7- діокса-9-азабіцикло|3.3.1|нон-9-ілуетанон; (вк, 12К)-2-хлор-11-(дифторметокси)-7-|(6- метоксипіридин-3-іл)усульфоніл|-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1- сІ1,4бензодіазепін; 5-(Ц(6А8, 12Н8)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-
СІ 4бензодіазепін-7(12Н)-іл|ісульфоніл)іпіридин-2(1Н)-он; 2-15-К7В, 148)-1-(дифторметокси)- 5,5-діоксидо-6б,7-дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазої2,1-41(11,2,5|бензотіадіазоцин-11- іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол; (78, 148)-1-(дифторметокси)-1-(2-метил-4- (метилсульфаніл)феніл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(морфолін-4-іл)піримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазоїІ, 2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (6Е, 12Е)-2-хлор-11-(дифторметокси)-7- (піримідин-2-іл)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-с|1,4бензодіазепін; етил-(6ЕВ, 128)- 2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-с|1,4бензодіазепін-7(12Н)- карбоксилат; етил-(6А, 128)-11-(дифторметокси)-2-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6Н- 6б,12-метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін-7(12Н)-карбоксилат; М-(1-5-К7В, 148)-1- 60 (дифторметокси)-б-тридейтерометил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5Ібензодіазоцин-11-іл|Іпіридин-2-ілуциклобутил)-2-метилпропан-2-сульфінамід; (7К, 14К)-11-
І6-(1-аміноциклобутил)піридин-3-іл|-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-б, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; М-(3-15(7А, 148)-1-(дифторметокси)-6- тридейтерометил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 11-іл|Іпіридин-2-ілюксетан-3-іл)-2-метилпропан-2-сульфінамід; (7К, 14К)-11-І6-(З-амінооксетан-
З-іл)піридин-3-ілІ|-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; М-(3-15-К7В, 14Н8)-1-(дифторметокси)-6- метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазої1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|піридин- 2-ілюксетан-3-іл)-2-метилпропан-2-сульфінамід; М-(3-5-(7А, 14Н8)-1-(дифторметокси)-5-оксо- 5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазої|, 2-51(2,5|бензодіазоцин- 1 1-іл|-1-оксидопіридин-2- іл)уоксетан-3-іл)-2-метилпропан-2-сульфонамід; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(4-(2,4-диметил- 1Н-імідазол-5-іл/уфеніл|-б-тридейтерометил-б, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазо(|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7/К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-І(4-(2,4-диметил-1Н-імідазол-5- іл/уфеніл|-б6-тридейтерометил-б,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 5(14Н)-он; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-І(4-(2,4-диметил-1 Н-імідазол-5-іл)уфеніл/)|-6, 7-дигідро- 7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; КК, ТЕ, 12К)-2-хлор-11- (дифторметокси)-6Н-6,12-метано-7А-4-бензімідазо|2,1-сІ/1 4|бензотіазепін-7(12Н)- іліденіціанамід; М-(2-5-К7ВА, 148)-1--(дифторметокси)-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-Б1(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іліпропан-2-іл)уметансульфонамід;
М-(2-15-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо(1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-іл)ацетамід; (7К, 14К)- 1-(дифторметокси)-11-(4-(піролідин-2-іл)феніл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-1 1-(2-(3- оксопіперазин-1-іл)піримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 5(14Н)-он; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-6б-метил-11-(2-(5-оксо-1,4-діазепан-1-іл)піримідин-5-іл|- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7, 14К)-11-(4-(2- амінопропан-2-іл)феніл|-1-(дифторметокси)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(3-гідрокси-3-метилазетидин- 1-іл)у-4-метилпіримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо(1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-
Зо он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-10-фтор-6-тридейтерометил-11-(2-(3-оксопіперазин-1- іл)упіримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)піримідин-5-ілІ|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-11-(2-(4,4-дифтор-1- гідроксициклогексил)піримідин-5-ілІ|-1--(дифторметокси)-6, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|(1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(3З-гідрокси-1,1- діоксидотетрагідротіофен-З-іл)піримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо(|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (3К)-3-5-(78, 14Н8)-1-(дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14- тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|піримідин-2-іл)-3- гідрокситетрагідротіофеніум-1-олат; (35)-3-5-Щ7В, 148)-1-(дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14- тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іл)-3- гідрокситетрагідротіофеніум-1-олат; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(З-гідроксиоксетан-3- іл)упіримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 148)-1-(дифторметокси)-11-1-П1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл|-1 Н-піразол-4-іл)-6,7-дигідро- 7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2- гідроксипіримідин-5-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(1,4-дигідрокси-4-метилциклогексил)піримідин-5-іл|-6, 7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; 2-і5-К7В, 148)-1- (дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазої1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11- іл|піримідин-2-ілу-2-метилпропаннітрил; 1--5-К7В, 14Н8)-1-(дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14- тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іл)-3- метилазетидин-3-карбонітрил; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-11-2-(15, 45)-2-окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гепт-5-ил|піримідин-5-іл)-б, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(тіоморфолін-4-іл)піримідин-
Б-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (ТЕ, 14К)-1- (дифторметокси)-11-12-І3-(2-гідроксипропан-2-іл)азетидин-1-іл|піримідин-5-іл)-6б, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14К)-11-(2-(3,3-дифторазетидин- 1- іл)упіримідин-5-іл|-1-(дифторметокси)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(3-окса-8- азабіцикло/3.2.1|окт-8-ил)піримідин-5-іл|-6, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2- бо БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(7-оксо-3,6-
діазабіцикло/3.2.2|нон-3-іл/піримідин-5-ілІ-6, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-(1,1-діоксидотіоморфолін-4- іл)упіримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7, 148)-1-(дифторметокси)-11-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)/піримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-11-(2-(2-амінопропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1 - (дифторметокси)-10-фтор-б6-тридейтерометил-б, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14Е)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-І- (трифторметокси)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14Н8)-1-(дифторметокси)-1 0-фтор-11-(3-(2-гідроксипропан-2-іл)лазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14К)-11-(2-амінопропан-2-ілуфеніл)- 10-фтор-1-(трифторметокси)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 5(14Н)-он; (УК, 14К)-11-(2-амінопропан-2-ілуфеніл)-1-(дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигідро- 7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7/К, 14К)-1-(дифторметокси)-10- фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)піримідин-5-іл|-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-11-|4- (дифторметил)-2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1 0-фтор-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо(|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-6б-етил-11- (2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-7-метил-б, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-11-(2-(2-амінопропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-7-метил-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)- он; ((7К, 14К))-1-(дифторметокси)-6б-етил-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-7-метил- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (78, 148)-11-(2-(2- амінопропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1--(дифторметокси)-7-метил-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2-2-
Іди(проп-2-ен-І-іл)аміно|пропан-2-іл)піримідин-5-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-11-(6-(5- метилсульфонімідоїл)піридин-3-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-
Зо 5Б(14Н)-он; (7К, 142К)-1-(дифторметокси)-11-(6-(5-метилсульфонімідоїл)піридин-3-іл|-6,7-дигідро- 7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (7К, 14К)-1-(дифторметокси)-11-(2- (2-І(Іди(проп-2-ен-1-іл)аміно|пропан-2-іл)піримідин-5-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он; (Кк, 14К)-1-(дифторметокси)-1 0-фтор-11-(2-(287)- гідроксибутан-2-іл)піримідин-5-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензо|Пбензої|4,5|імідазої|1,2- а|1,4Ідіазоцин-5(14Н)-он; (7, 142К)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(257)-гідроксибутан-2- іл)упіримідин-5-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензо|Пбензої|4,5|імідазо|1,2-а|(, 4Ідіазоцин-5(14Н)-он; 2-і5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ілфосфат, динатрієва сіль; 2-5-(7В, 148)-1--(дифторметокси)-10-фтор-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іліупропан-2-ілфосфат, динатрієва сіль; аммонію /2-(5-(7Н, 14Н8)-1-(дифторметокси)-10-фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензо ЩШбензої|4,5|імідазо (1,2-а|/1,4|діазоцин-11-іл)піримідин-2-ілупропан-2-ілсульфат та 4-(2-(5-(78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензоЩШбензої|4,5|Іімідазо(1,2-а111,4Ідіазоцин-11-іл)піримідин-2-іл)упропан-2-іл)окси)-4- оксобутанову кислоту.
Сполуки згідно з даним винаходом є корисними при лікуванні та/або профілактиці різних захворювань у людей. Вони включають аутоїмунні та запальні розлади; нейрологічні та нейродегенеративні разлади; біль та ноцицептивні розлади; сердцево-судинні розлади; метаболічні розлади; розлади зору та онкологічні захворювання.
Запальні та аутоїмунні розлади включають системні аутоїмунні розлади, аутоімунні ендокринні розлади та органоспецифічні аутоїмунні розлади. Системні аутоїмунні розлади включають системний червоний вовчак (СЧВ), псоріаз, псоріатичну артропатію, васкуліт, запальну міопатію (включаючи поліміозит, дерматоміозит, міозит з включеними тільцями), склеродерму, розсіяний склероз, системний склероз, анкілозуючий спондилоартрит, ревматоїдний артрит, неспецифічний запальний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, ювенільний ідіопатичний артрит (включаючи його форми олігоартриту та поліартриту), анемію хронічного захворювання (АХЗ), синдром Стила (у молоді та/або дорослих), хворобу Бехчета та синдром Шегрена. Аутоїмунні ендокринні розлади включають тиреоїдит. Органоспецифічні аутоїмунні розлади включають хворобу Адісона, гемолітичну або злоякісну анемію, гостру бо ниркову недостатність (ГНН; включаючи ГНН, що викликана цисплатином), діабетичну нефропатію (ДН), обструктивну уропатію (включаючи обструктивну уропатію, що викликана цисплатином), гломерулонефрит (включаючи синдром Гудпасчера, імунокомплексний гломерулонефрит та пов'язаний з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами (АНЦА) гломерулонефрит), люпус-нефрит (ЛН), хворобу мінімальних змін, хворобу Грейвса, ідіопатичну тромбоцитопеничну пурпуру, запальні хвороби кишечника (включаючи хворобу Крона, виразковий коліт, невизначенний коліт та паучит), пухирчатку, атопічний дерматит, аутоїмунний гепатит, первинний біліарний цироз, аутоїмунний пневмоніт, аутоїмунний кардит, міастенію гравіс, мимовільне безпліддя, остеопороз, остеопенію, ерозивну хворобу кісток, хондрит, дегенерацію та/або руйнування хрящів, фіброзуючі розлади (включаючи різні форми фіброзу печінки та легень), астму, риніт, хроничне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), синдром дихальної недостатності, сепсис, лихоманку, дистрофію м'язів (включаючи міодістрофію
Дюшена) та відторгнення трансплантанту органів (включаючи відторгнення алотрансплантанту нирок).
Додаткові запальні та аутоїмунні розлади включають склерит, артеріїт Такаясу, гігантоклітковий артеріїт, гнійний гідраденіт, гангренозну пріодермію, саркоїдоз, ревматичну поліміалгію, осьовий спондилоартрит. Нейрологічні та нейродегенеративні розлади включають хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона, ішемію, інсульт, боковий аміотрофічний склероз, ураження спинного мозку, травми голови, пароксизм та епілепсію.
Серцево-судинні розлади включають тромбоз, гіпертрофію серця, гіпертензію, нерегулярне скорочування серцевого м'язу (наприклад, при серцевій недостатності) та сексуальні розлади (включаючи еректильну дисфункцію та сексуальну дисфункцію у жінок). Модулятори функції
ТМЕа можна також застосовувати при лікуванні та/або профілактиці інфаркту міокарда (дивіться
У.9У. Ми еї а!., "АМА, 2013, 309, 2043-2044).
Метаболічні розлади включають діабет (включаючи інсулінозалежний цукровий діабет та ювенільний діабет), дисліпідемію та метаболичний синдром.
Розлади зору включають ретінопатію (включаючи діабетичну ретінопатію, проліферативну ретінопатію, непроліферативну ретінопатію та передчасну ретінопатію), макулярний набряк (включаючи діабетичний макулярний набряк), пов'язану з віком дистрофію жовтої плями (ПВДЖП), васкуляризацію (включаючи васкуляризацію рогівки та реваскуляризацію), оклюзію
Зо вен сітківки та різні форми увеїту (включаючи ірит) та кератит.
Онкологічні захворювання, які можуть бути гострими або хронічними, включають проліферативні розлади, особливо рак, та пов'язані з раком ускладнення (включаючи ускладнення для скелету, кахексію та анемію). Конкретні категорії раку включають гематологічні злоякісні новоутворення (включаючи лейкемію та лімфому) та негематологічні злоякісні новоутворення (включаючи солідний рак, саркому, менінгіому, мультиформну гліобластому, нейробластому, меланому, карциному шлунка та карциному нирок). Хронічна лейкемія може бути мієлоїдною або лімфоїдною. Види лейкемії включають Т-клітинну лімфобластну лейкемію, хронічну мієлогенну лейкемію (ХМЛ), хлонічну лімфоцитарну/лімфоїдну лейкемію (ХЛЛ), лейкемію волохатих клітин, гостру лімфобластну лейкемію (ГЛЛ), гостру мієлогенну лейкемію (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром, хронічну нейрофільну лейкемію, гостру Т-клітинну лімфобластну лейкемію, плазмоцитому, імунобластну лейкемію великих клітин, лейкемію клітин мантійної тканини, множинну мієлому, гостру мегакаріобластну лейкемію, гостру мегакаріоцитарний лейкоз, промієлоцитарну лейкемію та еритролейкемію. Види лімфоми включають злоякісну лімфому, лімфому Ходжкінса, неходжкінську лімфому, лімфобластну Т- клітинну лімфому, лімфому Беркіта, фолікулярну лімфому, МАСТІ лімфому та лімфому маргінальної зони. Види негематологічних злоякісних новоутворень включають рак простати, легень, грудей, прямої кишки, товстої кишки, лімфовузлів, сечового міхура, нирок, підшлункової залози, печінки, яєчників, матки, шийки матки, мозку, шкіри, кісток, шлунку та м'язів. Модулятори функції ТМЕбса можна також застосовувати для підвищення безпеки сильного протиракового ефекту ТМЕ (дивіться Е.М. Нацмептеїгеп еї аї, У. Сііп. Іпмеві., 2013, 123, 2590-2603).
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути особливо переважними для лікування ревматоїдного артриту, псоріазу, псоріатичної артропатії, осьового спондилоартриту, ювенільного ідіопатичного артриту, хвороби Крона, виразкового коліту, увеїту, хвороби Бехчета та артеріїту Такаясу.
Даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку згідно з даним винаходом, як описано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват разом із одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути у формі, що підходить для перорального, букального, парентерального, назального, місцевого, офтальмічного або ректального введення, або у формі, що підходить для введення шляхом інгаляції або інсуфляції.
Для перорального введення фармацевтичні композиції можуть бути у формі, наприклад, таблеток, пастилок або капсул, одержаних звичайними способами з фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими як зв'язуючі матеріали (наприклад попередньо желатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); заповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або гідрофосфат кальцію); змащуючі засоби (наприклад, стеарат магнію, тальк або діоксид кремнію); розпушувачі (наприклад, картопляний крохмаль або гліколят натрію) або змочуючі засоби (наприклад, лаурілсульфат натрію). На таблетки можуть бути нанесене покриття способами, що добре відомі в даній галузі техніки. Рідкі препарати для перорального введення можуть бути у формі, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть знаходитись у формі сухого продукту для змішування з водою або іншим підходящим розчинником перед використанням.
Такі рідкі препарати можна готувати звичайними способами з фармацевтично прийнятними домішками, такими як суспендуючі засоби, емульгатори, неводні розчинники або консерванти.
Препарати можуть також містити буферні солі, ароматизатори, барвники або підсолоджувачі, за необхідності.
Препарати для перорального введення можуть бути належним чином складені для одержання регульованого вивільнення активної сполуки.
Для букального введення композиції можуть бути у формі таблеток або пастилок, що складені звичайними способами.
Сполука формули (І) може бути складена для парентерального введення шляхом ін'єкції, наприклад, шляхом болюсної ін'єкції або інфузії. Склади для ін'єкції можуть знаходитись в одиничній лікарській формі, наприклад, у скляних ампулах або контейнерах з багатьма дозами, наприклад, скляних флаконах. Композиції для ін'єкції можуть мати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії у маслянистих або водних розчинниках, і можуть містити допоміжні засоби, такі як суспендуючі, стабілізуючі, консервуючі та/або диспергуючі засоби. Як альтернатива, активний інгредієнт може бути у формі порошку для змішування з відповідним розчинником, наприклад, стерильною апірогенною водою, перед застосуванням.
На додаток до складів, описаних вище, сполуки формули (І) можна також складати у вигляді препаратів-депо. Такі склади пролонгованої дії можна вводити шляхом імплантації або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції.
Для назального введення або введення шляхом інгаляції сполуки згідно з даним винаходом можуть зазвичай доставлятися у вигляді аерозольного спрею для пакування під тиском або небулайзера із застосуванням відповідної розпилюючої рідини, наприклад, дихлордифторметану, фтортрихлорметану, дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або іншого підходящого газу або суміші газів.
За необхідності, композиції можуть знаходитися в упаковці або у розбризкуючому пристрої, який може містити одну або декілька одиничних лікарських форм, що містять активний інгредієнт. До упаковки або розбризкуючого пристрою може бути прикладена інструкція із застосування.
Для місцевого введення, сполуки, що застосовуються в даному винаході, можна зазвичай складати у вигляді підходящої мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або декількох фармацевтично прийнятних носіях. Конкретні носії включають, наприклад, мінеральну олію, рідку нафту, пропіленгліколь, поліоксиетилен, поліоксипропілен, емульгуючий віск та воду. Як альтернатива, сполуки, які застосовуються в даному винаході, можна складати у вигляді відповідного лосьйону, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або декількох фармацевтично прийнятних носіях. Конкретні носії включають, наприклад, мінеральну олію, сорбітан моностеарат, полісорбат 60, віск цетилових складних ефірів, цетеариловий спирт, бензиловий спирт, 2- октилдодеканол та воду.
Для офтальмічного введення, сполуки, які застосовуються в даному винаході, можна зазвичай складати у вигляді мікронізованих суспензій в ізотонічному, стерильному розчині з регульованим рН з або без консерванту, такого як бактерицидний або фунгіцидний засіб, наприклад, нітрат фенілртуті хлорид бензилалконію або ацетат хлоргексидину. Як альтернатива, для офтальмічного введення, сполуки можна складати у вигляді мазі, такої як пертолатум.
Для ректального введення, сполуки, які застосовуються в даному винаході, можна зазвичай складати у вигляді супозиторіїв. Вони можуть бути одержані шляхом змішування активного 60 компонента з відповідною неподразнюючою допоміжною речовиною, яка є твердою при
Зо кімнатній температурі, але рідкою при ректальній температурі, і тому буде плавитись у прямій кишці для вивільнення активного компонента. Такі матеріали включають, наприклад, какао-олія, бджолиний віск та полієтиленгліколі.
Кількість сполуки, яка застосовується в даному винаході, що необхідна для профілактики або лікування конкретного стану, буде змінюватись у залежності від вибраної сполуки та стану пацієнта, який підлягає лікуванню. Загалом, однак, добові дози можуть бути у діапазоні від близько 10 нг/кг до 1000 мг/кг, типово від 100 нг/кг до 100 мг/кг, наприклад, від близько 0,01 мг/кг до 40 мг/кг, маси тіла для перорального або букального введення, від близько 10 нг/кг до 50 мг/кг маси тіла для парентерального введення та від близько 0,05 мг до близько 1000 мг, наприклад, від близько 0,5 мг до близько 1000 мг, для назального введення або введення шляхом інгаляції або інсуфляції.
За необхідності, сполуку згідно з даним винаходом можна вводити разом з іншим фармацевтично активним засобом, наприклад, протизапальною молекулою.
Фахівцям у даній галузі техніки буде ясно, що існують різноманітні шляхи синтезу, які можуть дати сполуки згідно з даним винаходом. Наступні способи призначені для ілюстрації деяких із цих шляхів синтезу, але не повинні розглядатись як будь-яке обмеження того, яким чином сполуки згідно з даним винаходом можуть бути одержані.
Фахівцям у даній галузі техніки також буде ясно, що можуть існувати варіанти шляхів синтезу у залежності від підкласів сполук формули (1).
Сполуки вищезазначеної формули (І) можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклізацію або включає реакції проміжної сполуки формули (11), в о
Е 7 1 6) (ПП)
Во В
В В де Е, 2, Є, Я, В",В8 та "2 є такими, як визначено вище;
Х' являє собою гідрокси, -ЗН, СН2-ОН, -СО2Н, -МНВ!, -МНА», -С(0)-МНВІ, У або -СНе-У;
С являє собою водень, гідрокси, галоген, аміно, -5В, -СО2Н, -СНо-М, -СО-ВІ або -СН(ОН)-СЕ»,
У являє собою підходящу відхідну групу;
В! та 9 є такими, як визначено вище,
В являє собою водень, метил, -СН-С(0)-О-С2Н5 або -(СНг)2-С(0)-0О-СН--СН (СНеСнНз)
КСНг)зеНЗі; та
Ві являє собою водень або метил.
Відповідно, У являє собою галоген або (С.і-в)алкілсульфонат.
До речі, М являє собою бром або метилсульфонат.
Відповідно, Е" та Кз являють собою водень.
Сполуки формули (І), де К!? являє собою водень, а -Х-0- являє собою -О-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІ), де ВК"? являє собою водень, Х! являє собою відхідну групу У, наприклад, галоген, переважно бром, а 0! являє собою гідрокси, у присутності основи, наприклад, гідриду натрію або карбонату срібла.
Як альтернатива, сполуки формули (І), де КК"? являє собою водень, а -Х-0- являє собою -О-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІ), де Кг являє собою водень, Х' являє собою гідрокси, а С! являє собою відхідну групу У, наприклад галоген, переважно бром, у присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат церію, та йодиду міді при підвищеній температурі.
Сполуки формули (І), де В"? являє собою водень, а -Х-0- являє собою -0О-С(СН-СМ)-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІ), де БВ'? являє собою водень, Х' являє собою гідрокси, а с! являє собою -СО2Н, у присутності ціанометилентрибутилфосфорану.
Таку внутришньомолекулярну циклизацію зазвичай проводять при підвищеній температурі у підходящому розчиннику, наприклад, толуолі.
Сполуки формули (І), де К"? являє собою водень, а -Х-О- являє собою -0-0(0)-, можуть бути одержані за допомогою такого ж способу, як описано вище для сполуки формули (І), де ЕК: являє собою водень, а -Х-0- являє собою -0-С(СН-СМ)-, з наступною обробкою основою, наприклад, гідроксидом калію.
Як альтернатива, сполуки формули (І), де Кг являє собою водень, а -Х-0- являє собою -0-6(0)-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (І), де В"? являє собою водень, Х' являє собою гідрокси, а СО" являє собою -СО2Н, у присутності кислоти, наприклад, мінеральної кислоти, у підходящому розчиннику.
Сполуки формули (І), де К"? являє собою водень, а -Х-О- являє собою -С(0)-0-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІ), де КЕ"? являє собою водень, Х' являє собою -СО2Н, а 0 являє собою -
ОН, у присутності тіонілхлориду або, як альтернатива, за допомогою підходящого зв'язуючого реагенту згідно з способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Сполуки формули (І), де КК"? являє собою водень, а -Х-0- являє собою -5-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (І), де Х' являє собою -5Н, а С! являє собою галоген, у присутності каталізатора на основі перехідного металу, згідно з способом, аналогічним тому, що описаний у еатриї 4). єї аї, У. Огу. Спет., 2009, 74, 4005-4008.
Як альтернатива, сполуки формули (І), де КЕ"? являє собою водень, а -Х-О- являє собою -5-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає реакцію проміжної сполуки формули
Ко) (І), де КЕ" являє собою водень, Х' являє собою -ОН, а О' являє собою -5-(СНг)2-С(0)-О-СНе-
СснН(іСнННз)(СНег)зСНзі|, з метансульфонілхлоридом у присутності основи, наприклад, М, М- діізопропілетиламіном, у відповідному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, для одержання відповідної сполуки, де Х' являє собою мезилатний фрагмент, з наступною реакцією з розчином етоксиду натрію.
Сполуки формули (І), де К"? являє собою водень, а -Х-О- являє собою -М(НА85)-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІ), де К"г являє собою водень, Х' являє собою -МННО, а 0! являє собою галоген, у присутності підходящого каталізатора на основі перехідного металу, згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Внутришньомолекулярну циклизацію можна зазвичай проводити у присутності ацетату паладію(І) та (ж/-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)1,1-бінафтилу, у присутності основи, наприклад, карбонату калію або карбонату цезію, у підходящому розчиннику, наприклад, толуолі, при підвищеній температурі.
Як альтернатива, сполуки формули (І), де К'2 являє собою водень, а -Х-0- являє собою -
М(ВА9)-, ї КУ являє собою водень, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІ), де К'? являє собою водень, Х' являє собою відхідну групу У, наприклад, метилсульфонат, а О' являє собою аміно.
Реакцію зазвичай проводять шляхом захисту спочатку аміногрупи 0! за допомогою підходящої захисної групи, наприклад, трет-бутоксикарбонілу, згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки, з наступним додаванням підходящої основи, наприклад, гідриду натрію, у підходящому розчиннику, наприклад, диметилформаміді.
Як альтернатива, сполуки формули (І), де Б'? являє собою водень, -Х-С- являє собою -М(В89)-, а Ве являє собою -С20О-(Сз-7)гетероциклоалкіл, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (І), де
В"г являє собою водень, Х' являє собою -МНЗ, де ВЗ є таким, як визначено вище, а С являє собою галоген. Реакцію зазвичай проводять шляхом додавання підходящої основи, наприклад, ацетату цезію, та йодиду міді у підходящому розчиннику, наприклад, диметилсульфоксиді, при підвищеній температурі. Сполуки формули (І), де К!2 являє собою водень, -Х-0- являє собою -М(В89)-, а Не являє собою відповідно (Сг2-)алкоксикарбоніл, гетероарил-5О2-гетероарил або
-50О2-арил, можуть бути одержані шляхом способу, що аналогічний описаному вище у даному документі для Не, що являє собою -СО-(Сз-7)гетероциклоалкіл.
Сполуки формули (І), де В"? являє собою водень або метил, -Х-0- являє собою -М(В)-С(О)-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІ), де КК"? являє собою водень або метил, Х' являє собою -МНВЇ, а 0! являє собою галоген, переважно хлор, у присутності монооксиду вуглецю та каталізатора на основі перехідного металу.
Реакцію зазвичай проводять при підвищеній температурі, наприклад, 100 "С або 150 "С, та під підвищеним тиском монооксиду вуглецю, у відповідному розчиннику, наприклад, циклічному ефірі, такому як 1,4-діоксан, або диметилсульфоксид, або диметилацетамід.
Каталізатор на основі перехідного металу, який використовують у вищезазначеній реакції, підходящим чином вибирають з дихлорібісс(ідициклогексилфосфіно)пропан|Іпаладіюйі!),
Ібісідифенілфосфіно)ксантен|паладіюці!) та 2,2-дихлор-1,1,3,3-тетрациклогексил-1ХА5, ЗХ5- паладациклогексану.
Як альтернатива, можна використовувати розчин ацетату паладію(І) та 4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену у відповідному розчиннику.
Аналогічну реакцію можна проводити за допомогою гексакарбонілу молібдену як альтернативного джерела монооксиду вуглецю.
Такі внутришньомолекулярні циклизації зазвичай виконують у присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат натрію, або шляхом активації за допомогою молекулярних сит.
Як альтернатива, сполуки формули (І), де -Х-С- являє собою -М(Н)-С(0)-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІ), де Х' являє собою -МНЕЇ, В' являє собою водень, а С! являє собою -
СООН, у присутності 4-метилморфоліну та гексафторфосфату /(1-ціано-2-етокси-2- оксоетиліденаміноокси)удиметиламіноморфолінокарбенію (СОМИ). Реакцію зазвичай проводять в ацетонітрилі.
Сполуки формули (І), де В? являє собою водень, а -Х-0- являє собою -С(0)-М(А/)-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІІ), де В"? являє собою водень, Х' являє собою -С(0)-МН(РО, а с! являє собою галоген, переважно бром, у присутності відповідного зв'язуючого реагенту, згідно з способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Як альтернатива, сполуки формули (І), де Кг являє собою водень, -Х-00- являє собою -6(0)-М(ВО-, а В' являє собою водень, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (І), де В"? являє собою водень, Х' являє собою -СО2Н, а СО" являє собою аміно. Реакцію зазвичай можна проводити Кк! підходящим зв'язуючим реагентом, наприклад, 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмідом (ЕЮС), згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Сполуки формули (І), де КЕ! являє собою водень, а -Х-0- являє собою -М(Н)-502-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІ), де В"? являє собою водень, Х' являє собою -МНВІ, а 0! являє собою -5Н, у присутності пероксиду водню та тіонілхлориду згідно зі способом, аналогічним описаному в К. Вайгаті, М. М. Кпоааві, М. 5опНеїїйїгаав, 9. Огу. Спет., 2009, 74, 9287-9291.
Реакцію зазвичай проводять при кімнатній температурі у підходящому розчиннику, наприклад, аполярному розчиннику, такому як ацетонітрил, та у присутності органічної основи, наприклад, піридину.
Сполуки формули (І), де "2 являє собою водень, -Х-0- являє собою -502-М(В/)-, а ВК! являє собою водень, можуть бути одержані за допомогою способу, аналогічного описаному вище для -Х-0-, що являє собою -М(В)-502-, з проміжної сполуки формули (І), де В"? являє собою водень, Х' являє собою -ЗН, а 0! являє собою аміно. Реакцію зазвичай проводять шляхом захисту спочатку аміногрупи 0! за допомогою підходящої захисної групи згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Сполуки формули (І), де В"? являє собою водень, -Х-О- являє собою -СН2-СНе-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІ), де КЕ! являє собою водень, Х' являє собою -СН2-СО»Н, а О! являє собою водень, наприклад, застосування умов реакції Фіделя-Крафта, у присутності поліфосфорної кислоти. Одержану проміжну сполуку, де -Х-0- являє собою -СНег-С(0)-, потім відновлюють згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Сполуки формули (І), де -Х-О- являє собою В": являє собою водень та -0О-СНег-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІ), де К!? являє собою водень, Х' являє собою гідрокси, а О' являє собою -СНо-Х, де У являє собою відхідну групу, наприклад, галоген, переважно бром, у присутності підходящої основи, згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Сполуки формули (І), де К!? являє собою водень, а -Х-О- являє собою -СН2-0О-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІ), де КЕ? являє собою водень, Х' являє собою -СНо-ОН, а 0 являє собою галоген, переважно бром. Цю реакцію зазвичай проводять у присутності підходящого каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, каталізатора на основі паладію (ІІ) або міді (ІІ) згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Сполуки формули (І), де К"? являє собою водень, а -Х-О- являє собою -5-СН», можуть бути одержані за допомогою способу, ангалогічного способу одержання сполук формули (І), де -Х-О- являє собою -0О-СНе-, виходячи з проміжних сполук формули (ІІ), де ЕК"? являє собою водень, Х!' являє собою -5Н, а 0! являє собою -СНе-У.
Сполуки формули (І), де ВК"? являє собою водень, а -Х-О- являє собою -СНе-5-, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІІ), де К!? являє собою водень, Х' являє собою -СНо-ї, М являє собою підходящу відхідну групу, наприклад, галоген, а 0" являє собою -5Н, у присутності підходящої основи згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Сполуки формули (І), де К"? являє собою водень, -Х-0- являє собою -СН2-М(НЗз)-, а КУ являє собою водень, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (І), де К'? являє собою водень, Х' являє собою -СІН2о-ї, де М являє собою підходящу відхідну групу, наприклад, метилсульфонат, а 0"! являє собою аміно. Реакцію зазвичай проводять шляхом спочатку захисту аміногрупи (С за допомогою підходящої захисної групи, наприклад, трет- бутоксикарбонілу, згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки, з наступним додаванням підходящої основи, наприклад, гідриду натрію, у підходящому розчиннику, наприклад, диметилформаміді.
Зо Сполуки формули (І), де К!? являє собою водень, -Х-0- являє собою -М(Не)-СНе-, а Бо являє собою водень, можуть бути одержані за допомогою способу, що включає внутришньомолекулярну циклизацію відповідної сполуки формули (ІІ), де Кг являє собою водень, Х' являє собою -МН(НеУ), і де ОО" являє собою форміл. Реакцію зазвичай проводять шляхом (і) реакції з кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою, у підходящому розчиннику, наприклад, дихлорметані, та (і) відновленням сполуки, одержаної в результаті стадій (), за допомогою відповідного відновлюючого засобу, наприклад, ціаноборгідриду на полімерній підкладці або комплексу боран-диметилсульфід, у підходящому розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані або суміші тетрагідрофурану та етанолу.
Сполуки формули (І), де К!? являє собою водень, -Х-С- являє собою -М(Н8»)-СН(СНЗ)-, а Ко являє собою водень, можуть бути одержані згідно зі способом, аналогічним описаному вище у даному документі для сполук формули (І), де -Х-О- являє собою -М(Не)-СНе-, але з проміжної сполуки (І), де О' являє собою ацетил.
Сполуки формули (І), де К'? являє собою водень, -Х-0- являє собою -М(Не)-СН(СЕ:)-, а МК являє собою водень, можуть бути одержані згідно зі способом, аналогічним описаному вище у даному документі для сполук формули (І), де Кг являє собою водень, а -Х-0- являє собою -М(Н9)-СНо-, шляхом реакції сполуки, одержаної як результат стадії |(ї), з (трифторметил)триметилсиланом у присутності трифтороцтової кислоти та гідрофториду калію у підходящому розчиннику, наприклад, диметилформаміді.
Сполуки формули (І), де ЕК"? являє собою водень, -Х-0- являє собою -М-5(О)(СНз)-, можуть бути одержані згідно зі способом, що включає внутришньомолекулярну циклизацію відповідної сполуки формули (ІІ), де Х' являє собою -МН(НЗ), Но являє собою водень, і де О' являє собою -ЗСНз. Реакцію зазвичай проводять шляхом (ії) додавання брому у дихлорметані, а потім (ії) окисненням, наприклад, м-хлорпербензойною кислотою.
Сполуки формули (І), де К!? являє собою водень, -Х-С- являє собою -0О-СН(СЕз)-, можуть бути одержані способом, який включає внутришньомолекулярну циклизацію відповідної сполуки формули (ІІ), де Х! являє собою -гідрокси, і де О' являє собою -СН(ІОН)СЕ». Реакцію зазвичай проводять за допомогою ціанометилентрибутилфосфорану, у підходящому розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, при підвищеній температурі, наприклад 100 "С.
Сполуки формули (І), де ЕК"? являє собою водень, -Х-0- являє собою -0-С(-СНг)-, можуть бо бути одержані способом, що включає внутришньомолекулярну циклизацію відповідної сполуки формули (ІІ), де Х' являє собою галоген, наприклад, бром, і де 0" являє собою -СО-ВІ, а |) являє собою СНз. Реакцію зазвичай проводять у присутності гідриду натрію у підходящому розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, при низькій температурі.
Проміжні сполуки (ІІЇ), де Е являє собою (Еа), як визначено вище, а Х'являє собою гідрокси, можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію та десилілювання проміжної сполуки формули (ІМ),
МО, МС ОБ(СН.); пе
М 7 І 9); ам) 2
В 5 8
Кк Кк 1
Кк 6 7
Кк Кк де 7, , В2, ІВ», Не, В",ВВ та СО! є такими, як визначено вище.
Реакцію підходящим чином проводять у присутності хлориду олова(Ії) при підвищеній температурі у полярному розчиннику, наприклад, етанолі.
Проміжну сполуку (ІМ), як визначено вище, можуть бути одержані способом, що включає реакцію проміжної сполуки (М),
МО, й о
Н
-- М Е й / ол
Кк МОЖ ов
КЕ Кк в! лит. во Кк! де 02 являє собою -С(0)-Н, а К", В, В», Не, В", ВВ та 0! є такими, як визначено вище; з йодидом цинку та триетилсилілціанідом у присутності основи, наприклад, триетиламіну.
Зазвичай, проміжну сполуку формули (М), де 02 являє собою -С(0)-Н, можуть бути одержані з відповідної проміжної сполуки, де 02 являє собою -СО2В", а КЕ" являє собою Сі-валкіл, шляхом відновлення за допомогою звичайного відновлюючого засобу, наприклад, гідриду металу, такого як гідрид діїіззобутилалюмінію (ОСІВАГ-Н).
Проміжну сполуку формули (М), де 02 являє собою -СО2В", можуть бути одержані способом, що включає реакцію проміжної сполуки формули (МІ) з проміжною сполукою формули (МІЇ),
НМ хі
Но 8;
Е що для і
СМ пт (У із / я в! в? в де КК", Ве, А», Не, В", ВВ, 7, С та 02 є такими, як визначено вище; а 7" являє собою відповідну відхідну групу, наприклад, атом галогену, наприклад, бром.
Реакцію зазвичай проводять у присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат калію, у підходящому розчиннику, наприклад, аполярному розчиннику, такому як ацетонітрил, при підвищеній температурі.
Проміжні сполуки (МІЇ) можуть бути одержані багатостадійним способом, виходячи з проміжної сполуки формули (МІ), (6; 1
Н 8) 5 8
КЕ КЕ
(УП) 6 7
Кк Кк де Е?, Не, В", ВВ та 0" є такими, як визначено вище; причому спосіб включає наступні стадії: (ї) реакцію проміжної сполуки (МІ) з (5)-трет-бутилсульфамідом у присутності КзРОЗ/КНРО»Х у підходящому розчиннику, наприклад ТНЕ; (ї) реакцію сполуки, одержаної на стадії (ї), зі сполукою формули 172-27-02, де 7 та 02 є такими, як визначено вище, а 7 являє собою відповідну відхідну групу, наприклад, галоген, такий як бром, та пилом активованого металічного цинку, одержаним згідно з умовами, що описані у НіїІрегї, Н. еї аї, дУоигпа! ої Медісіпа! Спетівігу, 2013, 56(10), 3980-3995, у присутності солі перехідного металу, наприклад, хлориду міді, при підвищеній температурі; (ії) наступної реакції з сильною мінеральною кислотою, наприклад, соляною кислотою.
Проміжні сполуки формули (МІ), де К? являє собою галоген, наприклад, хлор, можна перетворювати у відповідну проміжну сполуку формули (Мі), де КК» являє собою дифторметокси, шляхом способу, який включає (ії) реакцію з гідроксидом калію у воді при низькій температурі та (ії) реакцію з діетилібромдифторметил/фосфонатом при низькій температурі.
Проміжні сполуки формули (ІІ), де Е являє собою (Еа), як визначено вище, і -Х' являє собою -МН(РУ), а КЗ являє собою водень, можуть бути одержані способом, який включає відновлення, внутришньомолекулярну циклизацію та десульфатацію проміжної сполуки формули (Ма), о і - нн "й-
МО, МС М-ь
Н т
М х ! о (ма) й СИХ у
Кк Кк в! пл -- 7
Кк Кк де 7, Е", В, В», В", ВВ та 0 є такими, як визначено вище.
Реакцію підходящим чином проводять у присутності хлориду олова(ІІ) з наступним додаваннями сильної кислоти, наприклад, соляної кислоти, при підвищеній температурі у полярному розчиннику, наприклад, етанолі.
Як альтернатива, відновлення та циклизацію можна проводити способом, який включає (Її)
Зо відновлення за допомогою водню під тиском у присутності броміду цинку та платини на активованому вугіллі та (ії) додавання сильної кислоти, наприклад, соляної кислоти, при підвищеній температурі у полярному розчиннику, наприклад, етанолі.
Проміжні сполуки формули (ІМа) можуть бути одержані багатостадійним способом, виходячи з відповідних проміжних сполук (ІМбБ),
Зб
МО, р; У
Н
М 7 ! о ПУБ) 7
Кк й Я
ХМ в в! ри 6 7
К Кк де 7, ЕЕ", Вг, Ве, Не, В", ВВ та 0! є такими, як визначено вище, а М являє собою СНЕеСН», причому спосіб включає: () реакцію проміжної сполуки (ІМБ) з періодатом натрію у присутності гідрату калію- діоксид(діоксо)досмію та 2,6-диметилпіридину з наступним додаванням тіосульфату натрію для одержання відповідних проміжних сполук формули (ІМБ), де М являє собою СНО; (і) реакцію проміжних сполук формули (ІМБ), де М являє собою СНО, з (К)-2-метилпропан- 2-сульфінамідом у присутності каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, ізопропоксиду титану (ІМ), у підходящому розчиннику, наприклад, дихлорметані, для одержання відповідної проміжної сполуки формули (ІМБ), де М являє собою СНАМ-(50)-трет-бутил; (ії) додаткової реакції з ціанідом натрію у присутності трифлату скандію у підходящому розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, для одержання проміжних сполук формули (Ма).
Проміжні сполуки формули (МБ), де 27, ЕК", В2, В», Ве, В", Ве? та 0 є такими, як визначено вище, а М являє собою СНАСН:, можуть бути одержані способом, що включає реакцію проміжних сполук формули (Міа),
Ї
НАМ 2 1 о 5 8
К Кк (УПа) 6 7
Кк К де 7, М, 2, НЄ, В", ВВ та 0! є такими, як визначено вище для проміжних сполук формули (МБ), з проміжною сполукою формули (МІ), як визначено вище, де Г" являє собою галоген, наприклад, фтор, за умов, аналогічних описаним для одержання проміжних сполук формули (М).
Проміжні сполуки формули (Ма) можуть бути одержані способом, аналогічним описаному для проміжних сполук формули (МІ), але де 02 замінений на У.
Проміжні сполуки формули (ІП), де Е являє собою (ЕБ) або (Ес), як визначено вище, і де Х!' являє собою гідрокси, можуть бути одержані з проміжних сполук формули (ША),
рі
Е 7 1 о (ША) 8
Кк Кк 6
В В де ЕЕ", НЄ, В", НУ, 7 та 0 є такими, як визначено вище; шляхом відновлення карбонільного фрагменту згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Проміжні сполуки формули (ІІ), де Х' являє собою -М Н(В)), В' являє собою водень, а В"? 5 являє собою метил, можуть бути одержані з проміжної сполуки формули (ША) за допомогою наступної послідовності стадій: () реакція проміжної сполуки формули (ША) з 2-метил-2-пропансульфінамідом у присутності ізопропоксиду титану (ІМ) у розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, при підходящій температурі, наприклад, 50 "С; (і) додавання розчину броміду метилмагнію при низькій температурі у підходящому розчиннику, наприклад, дихлорметані; (ії видалення трет-бутилсульфінільного фрагменту у присутності сильної кислоти, наприклад, НСІ, у підходящому розчиннику, наприклад 1,4-діоксані.
Проміжні сполуки формули (ША) можуть бути одержані за допомогою способу, який включає внутришньомолекулярну циклизацію проміжної сполуки формули (ІХ),
ЕЕ ач о ж Й СОЮ (ах
Кк у паль А 3 4 ; Оу
Кк ві ЩЕ й о
Н й і 5 о є
Кк Т Кк
Е де А являє собою М або С-Н?, 03 являє собою електроноакцепторну групу, переважно складноефірний фрагмент, а ЕЕ", В2, ВЗ, В", В, Ве, В", ВВ, В", 7 та 0! є такими, як визначено вище; у присутності основи у підходящому розчиннику при підвищеній температурі.
Проміжні сполуки формули (ІХ) можуть бути одержані за допомогою способу, який включає реакцію проміжної сполуки формули (Х) з проміжною сполукою формули (ХІ),
В о, о де- МН, з
АТО й ов"
В НИ в! ше М ї (ХО) м ; "лий
Кк о, о) в! в де А, ЕК", ВЗ, ВУ, В», Не, В", НВ, В", 7, С та ОЗ є такими, як визначено вище; а ІЗ являє собою відповідну відхідну групу, зазвичай атом галогену, наприклад, бром.
Реакцію зазвичай проводять при підвищеній температурі у підходящому розчиннику, наприклад, (С:і-4)алканолі, такому як етанол, або ефірі, такому як 1,4-діоксан або диметоксиетан, та у присутності сульфату магнію.
Як альтернатива, проміжні сполуки (ІХ), де ОЗ являє собою -СО2Н, можуть бути одержані способом, що включає реакцію проміжної сполуки формули (ХІЇ),
ЕЕ очі і до ИМ М ов
КЕ
4
Кк (ХІВ) де А, ВЕ", ВЗ, В" та ВЕ" є такими, як визначено вище; з проміжною сполукою формули (МІ), як визначено вище, у присутності кислоти Мельдрума, згідно зі способом, аналогічним описаному у міжнародній патентній заявці М/О 2009/156091 або у М. Кетт вї аї. іп У. Огу. Спет 2013, 78, 10534.
Реакцію зазвичай проводять у підходящому розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, у присутності проліну та сульфату магнію при підвищеній температурі, наприклад, 80 "С.
Якщо вони не доступні на ринку, вихідні матеріали формули (МІ), (МІ), (Х), (ХІ) та (ХІЇ) можуть бути одержані способами, аналогічними тим, що описані у супровідних прикладах, або стандартними способами, що добре відомі у даній галузі техніки.
Проміжні сполуки формули (ІП), де Х' являє собою аміно, можуть бути одержані з проміжних сполук формули (ІП), де Х' являє собою гідрокси, способом, який включає (ї) обробку дифенілфосфорилазидом та 1,8-діазабіцикло/|5.4.0)ундец-7-еном у підходящому розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, при низькій температурі, наприклад, 0 "С, та (ії) наступну реакцію аза-Вітіга за допомогою трифенілфосфіну у підходящому розчиннику, наприклад, суміші води та толуолу.
Проміжні сполуки формули (ІІ), де Е являє собою (ЕБ) або (Ес), як визначено вище, і де Х!' являє собою аміно, можуть бути одержані з проміжних сполук формули (ША), де КК», Ве, В", В8, 7 та 9! є такими, як визначено вище; способом, який включає реакцію проміжних сполук формули (ША) з Сі-валкілсульфінамідом, наприклад, (К)-2-метилпропан-2-сульфінамідом, у присутності каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, тетракісетанолату титану, У підходящому розчиннику, наприклад, дихлорметані, з наступним відновленням підходящим відновлюючим засосбом, наприклад, боргідридом натрію, у відповідному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані.
Проміжні сполуки формули (ІІ), де Х! являє собою відхідну групу У, наприклад, галоген або (Сі-)алкілсульфонат, можуть бути одержані з проміжних сполук формули (ІІ), де Х' являє собою гідрокси, згідно зі стандартними способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Проміжні сполуки формули (ІІІ), де Х' являє собою -5Н, можуть бути одержані з проміжних сполук формули (ІІ), де Х' являє собою гідрокси або відхідну групу У, згідно зі стандартними способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Проміжні сполуки формули (ІІ), де Х' являє собою -СО2Н, можуть бути одержані гідролізом відповідних проміжних сполук формули (ІІ), де Х' являє собою ціано, згідно зі стандартними способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Проміжні сполуки формули (ІІ), де Х' являє собою ціано, можуть бути одержані шляхом нуклеофільного заміщення проміжних сполук формули (ІІ), де Х' являє собою відхідну групу У і
У являє собою (Сі-в)алкілсульфонат-, згідно з стандартними способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Проміжні сполуки формули (ІІ), де Х' являє собою -СН2ОН, можуть бути одержані шляхом відновлення відповідної проміжної сполуки формули (І), де Х' являє собою -СОН, у присутності підходящого відновлюючого засобу, наприклад, ВНЗ.
Проміжні сполуки формули (І), де Х' являє собою -СН2-М, можуть бути одержані з проміжних сполук формули (ІІ), де Х' являє собою -СН2ОН, згідно зі способами, аналогічними описаним вище для проміжних сполук формули (І), де Х' являє собою відхідну групу У, наприклад, галоген або (Сі-в)алкілсульфонат.
Проміжні сполуки формули (ІП), де Х' являє собою -МН(НУ) а КУ являє собою -бО-(Сз-7)гетероциклоалкіл, можуть бути одержані реакцією сполук формули (І), де Х' являє собою -МНег, з (Сз-7)гетероциклоалкіл-«СООН, у присутності основи, наприклад, М,
М-діїзопропілетиламіну, і зв'язуючого реагенту, наприклад, НАТИ (М-(диметиламіно)-1 Н-1,2,3- тріазоло-І4,5-В|Іпіридин-1-ілметилен|-М-етилметанамінію гексафторфосфату М-оксид),, у підходящому розчиннику, наприклад, диметилформаміді.
Проміжні сполуки формули (ІІ), де 0" являє собою форміл, можуть бути одержані з проміжних сполук формули (ІІ), де ОО" являє собою галоген, наприклад, бром, способом, який включає (ї) реакцію з вінілфторборатом калію, у присутності основи та каталізатора на основі перехідного металу та (ії) реакцію з періодатом натрію та тетраоксидом осмію у присутності підходящого розчинника, наприклад, циклічного ефіру, такого як 1,4-діоксан, при відповідній температурі, наприклад, 0 "с.
Підходящі основи включають неорганічні основи, такі як карбонат цезію, а підходящі каталізатори на основі перехідного металу включають комплекс дихродиду 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценпаладіюції) та дихлорметану.
Проміжні сполуки формули (І), де 0О' являє собою ацетил, можуть бути одержані з проміжних сполук формули (ІІ), де ОО" являє собою галоген, наприклад, бром, способом, що включає () реакцію з трибутил(1-етоксивініллоловом у присутності дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію(іІ) у підходящому розчиннику, наприклад, толуолі, при підвищеній температурі та (ії) реакцію з кислотою, наприклад, пара-толуолсульфоновою кислотою.
Проміжні сполуки формули (ПІ), де 0 являє собою -5-(СНг)-(СНг)-С(0)-О-СНе- сн(СнНгсНз(СНг)зОНЗзі, можуть бути одержані з проміжних сполук формули (ІІ), де ОО" являє собою галоген, наприклад, бром, способом, що включає реакцію з З-меркаптопропіоновою кислотою-2-складним етиловим ефіром у присутності відповідного каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, трис(бензиліденацетон)дипаладію(0) та 4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену, у підходящому розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані, при підвищеній температурі.
Подібним чином, проміжні сполуки формули (ІІ), де 0 являє собою -5-СН2-С(0)-0-
С2Н5((СНг)зСНзі, можуть бути одержані з проміжних сполук формули (ІІ), де С! являє собою галоген, наприклад, бром, способом, який включає реакцію з етилтіогликолятом у присутності підходящого каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, трис(бензиліденацетон)дипаладію(0) та 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену, у підходящому розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані, при підвищеній температурі.
Проміжні сполуки формули (І), де О' являє собою -5-СНз, можуть бути одержані з проміжних сполук формули (ІІ), де ОО" являє собою галоген, наприклад, бром, способом, який включає обробку тіометоксидом натрію у підходящому розчиннику, наприклад, диметилсульфоксиді, при підвищеній температурі.
Проміжні сполуки формули (ІІ), де О! являє собою -СН(ОН)-СЕз, можуть бути одержані з проміжних сполук формули (ІІ), де ОО" являє собою -С(О)-Н, способом, який включає реакцію з фторидом тетрабутиламонію, а потім з (трифторметил)утриметилсиланом у підходящому розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, при низькій температурі.
Слід розуміти, що будь-яка сполука формули (І), яка спочатку одержана будь-яким з описаних вище способів, може, за необхідності, потім бути перероблена у додаткову сполуку формули (І) за допомогою технологій, що відомі у даній галузі техніки.
Як альтернатива способам, описаним вище в даному документі, сполуки формули (І), де -Х-0- являє собою -0-СНе-, можуть бути одержані способом, що включає відновлення сполук формули (І), де -Х-О- являє собою -0-0(0)-, яке здійснюють згідно з способом, описаним в Закаї еї а, У. Ог9у. Спет. 2007, 72, 5920-5922.
Сполуки формули (І), де -Х-О- являє собою -М(Не)-СН»е-, можуть бути одержані аналогічним чином, як і сполуки формули (І), де -Х-О- являє собою -М(Н)-СО-, або за будь-яких інших умов, що використовуються для відновлення лактаму, які відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Сполуки формули (І), де -Х-0О- являє собою - 5-, -СН2-5- або -5-СНо-, можуть бути перетворені у сполуки формули (І), де -Х-О- являє собою відповідно -50- або -502-; -СН2-50- або -СН2-5052-; -БО-СНег- або -502-СН»г-, шляхом проведення окиснення згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Сполуки формули (І), де -Х-0О- являє собою -50-, -СН2-50- або -50-СН2-, можуть бути перетворені у сполуки формули (І), де -Х-О- являє собою відповідно -5ХО)(МН)-, -«СН»-5(ОХМН)- або -Б(ОХМН)-СНе-, за допомогою способу, аналогічного описаному в ОКатига, Н. еї аїЇ, Огдапіс
І ецегв5, 2004, 6(8), 1305-1307.
Сполуки формули (І), де -Х-О- являє собою -5-, можуть бути перетворені у сполуки формули (І), де -Х-О- являє собою -5(-М-СМ)-, способом, що включає реакцію з йодбензолдиацетатом у присутності ціанаміду. Реакцію зазвичай проводять в ацетонітрилі при низькій температурі, наприклад, 0 "С.
Сполуки формули (І), де -Х-С0- являє собою -М(Н)-С(0)-, можуть бути перетворені у відповідну сполуку формули (І), де -Х-0- являє собою -М(Н)-С(5)-, шляхом обробки реагентом
Лоусона згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Сполуки формули (І), де -Х-0О- являє собою -МН-, можуть бути додатково перетворені у сполуки формули (І), де -Х-0- являє собою -М(Не), де КО необов'язково заміщена -бО-(Сі-в)алкілом, шляхом реакції з хлорацетилхлоридом у підходящому розчиннику, наприклад, дихлорметані. Замісники можна потім вводити на (С:-б)далкільний фрагмент шляхом
Ко) обробки підходящою основою згідно зі способом, аналогічним описаним у супровідних прикладах.
Сполуки формули (І) або проміжні сполуки формули (ІІ), де БВ' або Ко являють собою водень, також можуть бути перетворені у відповідні сполуки формули (І) або проміжні сполуки формули (І), де БК! або Ко необов'язково заміщені Сівалкілом або його дейтерованими еквівалентами, реакцією з відповідним необов'язково заміщеним Сі-валкілгалогенідом або дейтерованим еквівалентом, наприклад, Сівалкілиодидом або його дейтерованим еквівалентом, у присутності основи, наприклад, карбонату цезію або біс(триметилсиліл)аміду калію (КНМО5), у підходящому розчиннику, наприклад, диметилформаміді або ТНЕ.
Сполуки формули (І) або проміжні сполуки формули (ІІ), де Б' або КУ являють собою водень, також можуть бути перетворені у відповідні сполуки формули (І) або проміжні сполуки формули (І), де Б'/ або КУ являють собою ацетил, шляхом реакції з оцтовим ангідридом у присутності основи, наприклад, піридину, у підходящому розчиннику, наприклад, дихлорметані.
Сполуки формули (І) або проміжні сполуки формули (ІП), де БЕ! або Ко являють собою водень, також можуть бути перетворені у відповідні сполуки формули (І) або проміжні сполуки формули (ІІ), де К'/ або Ко являють собою метил, шляхом реакції з формальдегідом у підходящому розчиннику, наприклад, 2,2,2-трифторетанолі, з наступною реакцією з підходящим відновлюючим засобом, наприклад, боггідридом натрію.
Сполуки формули (І) або проміжні сполуки формули (ІІ), де БВ' або Ко являють собою водень, також можуть бути перетворені у відповідні сполуки формули (І) або проміжні сполуки формули (І), де Б! або ке являють собою (Сі-6)алкілсульфоніл, шляхом обробки відповідним (Сі-в)далкілсульфонілгалогенідом, наприклад, метансульфонілфторидом, у присутності підходящої основи, наприклад, М, М-діїізопропілетиламіну або триетиламіну, у підходящому розчиннику, наприклад, дихлорметані.
Сполука формули (І) або проміжну сполуку формули (ІІ), що містить гідроксигрупу, може бути алкільована шляхом обробки відповідним алкілгалогенідом у присутності основи, наприклад, гідриду натрію або оксиду срібла.
Сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІ), що містить гідрокси, може бути перетворена у відповідну фторзаміщену сполуку шляхом обробки трифторидом диетиламіносірки (ЮАБТ) або трифторидом біс(2-метоксиетил)аміносірки (ВАЗТ). Сполука бо формули (І), що містить гідрокси, може бути перетворена у відповідну дифторзаміщену сполуку шляхом двостадійної процедури, що включає: (|) обробку окислюючим засобом, наприклад, діоксидом марганцю; та (її) обробку карбонілвмісної сполуки, одержаної при цьому, за допомогою ЮА5Т.
Сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІ), що містить М-Н фрагмент, може бути алкільована обробкою відповідним алкілгалогенідом зазвичай при підвищеній температурі в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил; або при температурі навколишнього середовища у присутності основи, наприклад, гідроксиду калію, у підходящому розчиннику, наприклад, ТНЕ, у присутності тетра-бутиламонію броміду; або при підвищеній температурі у присутності основи, наприклад, гідриду натрію, з йодатом тетрабутиламонію або без нього у підходящому розчиннику, наприклад, ТНЕ; або при підвищеній температурі у присутності карбонату лужного металу, такого як карбонат калію або карбонат цезію, у підходящому розчиннику, наприклад, диполярному апротонному розчиннику, такому як М, М- диметилформамід. Сполуку формули (І), що містить М-Н фрагмент, можна метилювати обробкою формальдегідом у присутності відновлюючого засобу, наприклад, триацетоксиборгідриду натрію.
Сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІ), що містить М-Н фрагмент, може бути ацильована обробкою відповідним хлорангідридом, наприклад, ацетилхлоридом, або відповідною ангідридом карбоксильної кислоти, наприклад, оцтовим ангідридом, зазвичай при температурі навколишнього середовища у присутності основи, наприклад, органічної основи, такої як триетиламін.
Сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІ), що містить М-Н фрагмент, може бути перетворена у відповідну сполуку, де атом азоту заміщений Сі-валкілсульфонілом, наприклад, метилсульфонілом, шляхом обробки відповідним С:-валкілсульфонілхлоридом, наприклад, метансульфонілхлоридом, або відповідним ангідридом С:-валкілтсульфонової кислоти, наприклад, метансульфоновим ангідридом, зазавичай при температурі навколишнього середовища у присутності основи, наприклад, органічної основи, такої як триетиламін або М, М- діізопропілетиламін.
Сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІ), що містить М-Н фрагмент, може бути перетворена у відповідну сполуку, де атом азоту заміщений С:-валкоксикарбонілом,
Ко) наприклад, метоксикарбонілом, шляхом обробки відповідним С.:-валкоксикарбонілгалогенідом, у присутності основи, наприклад, карбонату калію, у підходящому розчиннику, наприклад,
М, М'і'-диметилформаміді.
Сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІІ), заміщену аміно (-МН»е), може бути перетворена у відповідну сполуку, заміщену С/:-валкілсульфоніламіно, наприклад, метилсульфоніламіно, або біс((С:-в)алкілсульфонілі|аміно, наприклад, бісіметилсульфоніл)яуаміно, шляхом обробки відповідним С:-валкілсульфонілгалогенідом, наприклад, С:-валкілсоульфонілхлоридом, таким як метансульфонілхлорид, у присутності підходящої основи, наприклад, М, М-дізопропілетиламіну, у підходящому розчиннику, наприклад, дихлорметані.
Подібним чином, сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІ), що заміщена аміно, може бути перетворена у відповідну сполуку формули (І) або проміжну сполуку формули (ПО), заміщену МН-502-(Сз-7)циклоалкілом, МН-50О»2-(Сз-7)гетероциклоалкілом, МН-5О»-арилом або МН-5О»2-гетероарилом, відповідно, з відповідного (Сз-7)уциклоалкілсульфонілгалогеніду, (Сз-7)гетероциклоалкілсульфонілгалогеніду, арилсульфонілгалогеніду або гетероарилсульфонілгалогеніду.
Подібним чином, сполука формули (І), що заміщена гідрокси (-ОН), може бути перетворена у відповідну сполуку, заміщену С.:-валкілсульфонілокси, наприклад, метилсульфонілокси, шляхом обробки відповідним С:-валкілсульфонілгалогенідом, наприклад, С:-вєалкілсульфонілхлоридом, таким як метансульфонілхлорид.
Сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІ), що заміщена аміно (-МНег), може бути перетворена у відповідну сполуку, заміщену (трет-бутил)(диметил)силілоксиетил-МН-, шляхом обробки (брометокси)-трет-бутилдиметилсиланом у присутності підходящої основи, наприклад, карбонату калію, у підходящому розчиннику, наприклад, диметилформаміді, при підвищеній температурі.
Сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІ), що містить фрагмент -5-, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить фрагмент -5(0)-, шляхом обробки
З-хлорпероксибензойною кислотою. Подібним чином, сполука формули (І), що містить фрагмент -5(0)-, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить фрагмент -5(0)2-, шляхом обробки З-хлорпероксибензойною кислотою. Як альтернатива, сполука формули (І), що містить фрагмент -5-, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить фрагмент -5(0)2-, шляхом обробки за допомогою Охопе? (пероксимоносульфату калію).
Сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІ), що містить ароматичний атом азоту, може бути перетворена у відповідний М-оксидне похідне шляхом обробки
З-хлорпероксибензойною кислотою.
Сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІ), що містить карбоніл, може бути перетворена у відповідний спирт шляхом обробки підходящим боргідридом, наприклад, три-втор-бутилборгідридом літію або боргідридом натрію, у ппідходящому розчиннику, наприклад, ТНЕ. Сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІ), де Е! являє собою галоген, наприклад, бром, може бути перетворена у відповідну сполуку, де КЕ" являє собою необов'язково заміщений арильний або гетероарильний фрагмент, шляхом обробки відповідно заміщеною арильною або гетероарильною борною кислотою або її циклічним складним ефіром, утвореним з органічного діолу, наприклад, пінаколу, 1,3-пропандіолу або неопентілгліколю.
Реакцію зазвичай проводять при підвищеній температурі у присутності каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, 1,1 -бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюці!), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) або комплексу бісІЗ-(дифенілфосфаніл)циклопента-2,4- дієн-1-ілІзаліза, дихлорпаладію та дихлорметану, та основи, наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, або фосфат калію, у підходящому розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані або суміші 1,4-діоксану та води.
Як альтернатива, сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІ), де К' являє собою галоген, наприклад, бром, може бути перетворена у відповідну сполуку, де К' являє собою необов'язково заміщений арильний або гетероарильний фрагмент, шляхом обробки відповідно заміщеною арил- або гетероарилборною кислотою у присутності каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0), та тетрафторборату трициклогексилфосфонію, у присутності основи, наприклад, фосфату калію, у підходящому розчиннику, наприклад, циклічному ефірі, такому як 1,4-діоксан. Реакцію зазвичай проводять при підвищеній температурі, та можна застосовувати мікрохвильову технологію.
Сполука формули (І), де В" являє собою 2-оксо-(1Н)-піридиніл, може бути одержана шляхом обробки відповідної сполуки формули (І), де В' являє собою 2-метоксипіридиніл,
Зо піридингідрохлоридом при підвищеній температурі, наприклад, 160 "С.
Сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІП), де Б' являє собою складноефірний фрагмент, може бути одержана реакцією відповідної сполуки формули (І) або проміжної сполуки формули (І), де К' являє собою галоген, наприклад, хлорид, основою, наприклад, карбонатом натрію, та відповідним спиртовим фрагментом у присутності каталізатора на основі перехідного металу, зазвичай бісідициклогексилфосфіно)пропан|паладіюкі!).
Сполука формули (І) або проміжна сполука формули (ІІ), де КЕ!" являє собою ціано, може бути одержана реакцією відповідної сполуки формули (І) або проміжної сполуки формули (І), де КЕ" являє собою галоген, наприклад, хлорид, з ціанідом цинку у присутності каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію, у підходящому розчиннику, наприклад, М, М-диметилформаміді. Реакцію зазвичай проводять при підвищеній температурі, наприклад, 180 "С, за допомогою мікрохвильової технології.
Загалом, сполука формули (І), що містить функціональну групу -С0-0-, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить функціональну групу -СН-СН-, шляхом каталітичного гідрування, зазвичай шляхом обробки каталізатором гідрування, наприклад, паладієм на активованому вугіллі, в атмосфері газоподібного водню необов'язково у присутності основи, наприклад, гідроксиду лужного металу, такого як гідроксид натрію.
Сполука формули (І), що містить складноефірний фрагмент, наприклад,
Сгвалкоксикарбонільну групу, таку як метоксикарбоніл або етоксикарбоніл, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить карбоксильний (-СО2Н) фрагмент, шляхом обробки кислотою, наприклад, мінеральною кислотою, такою як соляна кислота.
Сполука формули (І), що містить складноефірний фрагмент, наприклад,
Сг-валкоксикарбонільну групу, таку як метоксикарбоніл або етоксикарбоніл, як альтернатива, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить карбоксильний (-СО2Н) фрагмент, шляхом обробки основою, наприклад, гідроксидом лужного металу, що вибраний із гідроксиду літію, гідроксиду натрію та гідроксиду калію; або органічною основою, такою як метоксид натрію або етоксид натрію.
Сполука формули (І), що містить карбоксильний (-СО2Н) фрагмент, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить амідний фрагмент, шляхом обробки відповідним аміном у бо присутності конденсуючого засобу, такого як 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід.
Сполука формули (І), що містить карбонільний (С-О) фрагмент, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить фрагмент -С(СНз)(ОН)-, шляхом обробки бромідом метилмагнію.
Подібним чином, сполука формули (І), що містить карбонільний (С-О) фрагмент, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить фрагмент -С(СЕзЗМОН)-, шляхом обробки (трифторметилутриметилсиланом та фторидом цезію. Сполука формули (І), що містить карбонільний (С-О) фрагмент, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить фрагмент -С(СН2МО2)(ОН)-, шляхом обробки нітрометаном.
Сполука формули (І), що містить гідроксиметильний фрагмент, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить формільний (-СНО) фрагмент, шляхом обробки окислюючим засобом, таким як періодинан Деса-Мартіна. Сполука формули (|), що містить гідроксиметильний фрагмент, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить карбоксильний фрагмент, шляхом обробки окислюючим засобом, таким як перутенат тетрапропіламонію.
Сполука формули (І), що містить арильний або гетероарильний фрагмент, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить арильний або гетероарильний фрагмент, де атом водню був заміщений хлорним або бромним замісником, шляхом реакції, відповідно, з
М-хлорсукцинімідом або М-бромсукцинімідом у підходящому розчиннику, наприклад, диметилформаміді, згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Сполука формули (І), що містить арильний фрагмент, що несе дифторметоксигрупу, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить арильний фрагмент, де дифторметоксигрупа була заміщена гідроксигрупою, шляхом реакції з біс(триметилсиліл)уамідом натрію у підходящому розчиннику, наприклад, ТНЕ, при низькій температурі.
Сполука формули (І), що містить арильний або гетероарильний фрагмент, може бути перетворена у відповідну сполуку, що містить арильний або гетероарильний фрагмент, де атом водню був заміщений трифторметильним замісником, шляхом реакції відповідно з (Її) трифтороцтовою кислотою у підходящому розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, (і) додаванням трифторметансульфонілхлориду, а потім гексафторфосфату Ц|4,4-біс(трет-бутил)-2,2- біпіридинібісІЗ,5-дифтор-2-(5-(трифторметил)-2-піридиніл|феніл|іридію (І) згідно з умовами, аналогічними описаним в МеМійап аге аї. іп Майте, 2011, 480, 224.
Зо В одному варіанті здійснення даний винахід забезпечує сполуки формули (І), зокрема сполуки формули (ІВ), (ІС) або (ІФ), як визначено вище, де Б' являє собою заміщений гетероарил, що вибраний з груп, представлених формулами (Її), (ії), (іїї), (ім) та (м), та їх зв'язані відповідні солі, представлені формулами (іа), (іБ), (іїа), «(ійа), (іма), (ма) та (мб):
ї Кк , ве мл м о ря 7, й Й Ше й и о Ко о : ; ! Е
Но--р раки в'--о-- ре С ІЙ рос ще вто о настЕног І и - с ді Щ (З (8) ЕВ. ай п" і х в: г ще
Е МА до г
Оле о ря
Й по--рв--о7 то їх ! руна що ОН ох ще (хі
ОН по? ре ві
Ї Х м" Ми І Кк її р Ж 0-8-07 шен то ново о Мо о Й м: па) 3. м (па) в у 10 х
Мо дя У о п я М нн 5-о
Ї д- о (пів) а. (їх) 13 Е іч М р ій ре я о р 2 дн рн то 0--о7о і
Ми / і
О- (май У о. сі
М! де зірочка () являє собою місце приєднання К' до залишку молекули;
МУ та Ко є такими, як визначено вище;
А" являє собою Сз.валкіл;
М' являє собою одновалентний катіон; а
М: являє собою двовалентний катіон.
У першому аспекті даного варіанта здійснення даний винахід стосується сполук формули (І), де В" являє собою гетероарил, заміщений фосфат-С:-валкілом, наприклад, представленим групою формули (ї), або його солями, представленими відповідними групами формул (іа) або (ІБ).
У другому аспекті даного варіанта здійснення даний винахід стосується сполук формули (І), де КК являє собою гетероарил, заміщений Сі-валкілфосфат-С:і-валкілом, наприклад, представленим групою формули (ії), або його солями, представленими формулою ((іїа).
У третьому аспекті даного варіанта здійснення даний винахід стосується сполук формули (І), де КК" являє собою гетероарил, заміщений сульфат-Сі-валкілом, наприклад, представленим групою формул (ії), або його солями, представленими формулою (іїїа).
У четвертому аспекті даного варіанта здійснення даний винахід стосується сполук формули (), де КЕ" являє собою гетероарил, заміщений карбокси-(С:-в6)алкілкарбонілокси-С.і-валкілом, наприклад, представленим групою формул (ім), або його солями, представленими формулою (ма).
У п'ятому аспекті даного варіанта здійснення даний винахід стосується сполук формули (І), де К' являє собою гетероарил, заміщений фосфатметокси-С:-валкілом, наприклад, представленим групою формул (м), або його солями, представленими відповідно групами формул (ма) або (мб).
Типові приклади одновалентного катіона М' згідно з даним винаходом включають катіони лужних металів або катіони, представлені формулою "МН(ВЮ», де КК" являє собою водень або
С..валкіл.
Відповідно, КЕ" являє собою етил.
У першому варіанті здійснення М' являє собою Ма". У другому варіанті здійснення М' являє собою К". У третьому варіанті здійснення М' являє собою "МНа. У четвертому варіанті здійснення М' являє собою "МН(С:-валкіл)з. У конкретному аспекті даного варіанта здійснення
М' являє собою "МН(СНеСН3з)з.
Відповідно, М' являє собою Ма".
Типові приклади двовалентних катіонів Ме згізно з даним винаходом включають катіони лужноземельних металів.
Відповідно, М являє собою Саг:,
У конкретному аспекті даного варіанта здійснення даний винахід стосується сполук формули (І), зокрема сполук формули (ІВ), (ІС) або (І), як визначено вище, де К' являє собою заміщений гетероарил, що вибраний з груп, представлених формулою (і), (ії), (ім), та їх відповідних солей формули (іїа), (ма) та (мб).
Сполука формули (І), де БК! являє собою гетероарил, заміщений фосфат-С:-валкілом, наприклад, як представлено вище формулою (ї), може бути одержана з відповідної сполуки
Зо формули (І), де ' заміщений гідрокси-Сівалкілом, шляхом і) обробки дибензил-М,
М-діїзопропілфосфорамідітом у підходящому розчиннику, наприклад, дихлорметані, з наступною обробкою пероксидом водню при низькій температурі та її) наступним гідролізом, наприклад, за допомогою газоподібного водню під тиском у присутності підходящого каталізатора, наприклад, паладію на активованому вугіллі, згідно зі способом, аналогічним описаному 5. Р. Сгееп еї аЇ. в Огдапіс Ргосе55 Кезеагсп 5 ЮОемеІюртепі, 2002, 6, 109-112.
Сполука формули (І), де К' являє собою гетероарил, заміщений сіллю фосфат-С:-валкілу, наприклад, як представлено формулою (іа) або формулою (ІБ) вище, де М''та Ме незалежно являють собою катіон лужного металу або катіон лужноземельного металу, може бути одержана шляхом виконання описаної вище стадії гідрогенолізу (ії) у присутності відповідної основи лужного металу або основи лужноземельного металу. Сполука формули (І), де К' являє собою гетероарил, заміщений С:-валкілфосфат-С:-валкілом, наприклад, як представлено вище формулою (ії), може бути одержана з відповідної сполуки формули (І), де Е! заміщений гідрокси-
Сі-валкілом, шляхом: ії) реакції спочатку ціаноетилфосфорамідіту зі сполукою формули К"-ОН у присутності діїзопропілетиламіну у підходящому розчиннику, наприклад, дихлорметані, ії) додавання сполуки формули (І), де К' заміщений гідрокси-Сі-єалкілом, у присутності підходящого розчинника, наприклад, дихлорметану, (ії) з наступним окисненням та наступною обробкою підходящою основою згідно зі способом, аналогічним описаним Мат, М-Н. еї аї. в Віо- огд. Мей Спет., 2004, 12, 6255 або Веппапі, І. та соавт. в міжнародній патентній заявці М/О 2012/177707 АТ.
Сполука формули (І), де Б' являє собою гетероарил, заміщений сульфат-С:-валкілом, наприклад, як представлено вище формулою (іїї), може бути одержана обробкою відповідної сполуки формули (І), де КЕ" заміщений гідрокси-С:-валкілом, комплексом піридину та триоксиду сірки, згідно зі способом, аналогічним описаному Е. І асКо еї аїЇ. в Сигтепі Медісіпа! Спетівігу, 2012, 19, 4699, або, альтернативно як альтернатива, шляхом обробки хлорсульфоновою кислотою у присутності триетиламіну згідно зі способом, аналогічним описаному С. сцо еї аї. в міжнародній патентній заявці ЛО 2004/087720 А1.
Сполука формули (І), де ЕЕ являє собою гетероарил, заміщений карбокси(Сі-в)алкілкарбонілокси-Сі-валкілом, наприклад, як представлено групою формули (їм), може бути одержана реакцією відповідної сполуки формули (І), де К' заміщений 60 гідрокси-Сі-єалкілом, з відповідним ангідридом, наприклад, бурштиновим ангідридом, у присутності диметиламінопіридину у підходящому розчиннику, наприклад, піридині, при підвищеній температурі згідно зі способом, аналогічним описаному С. іш еї аіІ. в Моїесшіаг
РПпагтасешісв, 2014, 57, 7509, або М.М. Умаз при еї аї. в У. Мед. Спет, 2014, 57, 7509.
Сполука формули (І), де Е являє собою гетероарил, заміщений фосфатметокси-С:і-валкілом, наприклад, як представлено групою формули (м), може бути одержана реакцією відповідної сполуки формули (І), де Е! заміщений гідрокси-С:-валкілом, з підходящою основою, наприклад, гідридом натрію, у підходящому розчиннику, наприклад, диметоксиетані, з наступним додаванням хлорметилди-трет-бутилфосфату та наступним деалкілюванням при високій температурі згідно зі способом, аналогічним описаному в міжнародній патентній заявці УМО 2012/135082 А1.
Сполуки формули (І), де К' являє собою гетероарил, заміщений фосфат-С:-валкілом, наприклад, як представлено формулою (ї), які можна виділити як результат вищезазначеної стадії гідрогенолізу (ії), можуть бути перетворені у відповідну сполуку формули (І), де К' являє собою гетероарил, заміщений сіллю фосфат-С.-валкілу, наприклад, як представлено формулою (іа), де М' являє собою катіон лужного металу або катіон формули "МН(ВОз, або можуть бути перетворені у відповідну сполуку формули (І), де Е" являє собою гетероарил, заміщений сіллю фосфат-С:-валкілу, наприклад, як представлено формулою (ІБ), де Ме являє собою катіон лужноземельного металу, шляхом обробки підходящою основою, тобто підходящою основою лужного металу, або підходящою основою формули М(КХ)з, або основою лужноземельного металу, у підходящому розчиннику згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Підходящі основи лужних металів включають гідроксид натрію та гідроксид калію.
Підходящі основи лужноземельних металів включають гідроксид кальцію.
Підходящі основи формули М(КХ)з включають аміак (МНвз) та триетиламін.
Сполуки формули (), де К' являє собою гетероарил, заміщений незалежно
Сі-валкілфосфат-Сі-валкілом, наприклад, як представлено групою формули (ії), або сульфат-Сі-валкілом, наприклад, як представлено групою формули (ії), або карбокси(Сі-в)алкілкарбонілокси-Сі-валкілом, наприклад, як представлено групою формули (їм), або фосфатметокси-С:-валкілом, наприклад, як представлено групою формули (ху), можуть бути перетворені в їх зв'язані відповідні солі, що представлені формулою ((їа), (іа), (ма), (ма) та (Мб),
Зо згідно зі способом, аналогічним описаному вище для сполук формули (І), де К' являє собою гетероарил, заміщений фосфат-С: -валкілом.
Ілюстративні приклади сполук згідно з даним винаходом, де КК! являє собою заміщений гетероарил, що вибраний з груп, представлених формулами (Її), (ії), (іїї), (м) та (м), та його відповідні солі формул (іа), (іБ), (іа), «(іїа), (ма), (ма), як визначено вище, включають наступні сполуки:
Е че в х н Ха ще чок і ох А її о х Що 4 М он с о-ї.7 й 3-й тери -щ-- Ма -000ио о он" Бу КЕ ро й - Хот зно ,. ма: 507ТО В , (018340) авна) кос Ем
АЖЖ у | й АД 7
М ОМ х кл ак: Й ще 270 уко щі 27 /жо
ОН м ЧИ Мо о
Он о | Мак -0а СО
Р Е
(118І-с) (ВАХ о й Ш-к М я Ше - т 7 схо А с хо они о Що Жак ори (В) Що я - их ІВ - он о й Мах-Оо о й
Е Е
ВХ (ав)
я У ВІТ І ' | р. бах ме - х м мк ак м
Її Я тд Ц Ф ше - п Мк Я і Ко ш-щ- у 19) - х Мат Га м що М ї Х р - сл. г - поп. ау її т сх дя он'То У Мат 0070 Я
Е Е
Він ав ше тних ! і; х- шк -- З о КЕ : шк
Ії Ві що Оз 4 М, ї в х о ще - й у
В ї их Ма я В ит
Оп дито у « Шо ну? р У як зе х -Щ во То ши То Р щі сріяж ох Ма Ще иа ІВнНОї м к ГТ о пи м ше о ши НИ»
М м ма шк ро они шен лю ща в ях ; -ж Тв. . і хдттй ооо І щі «То щ Н (хі) Ма! СВІ) ил Е р М
Оу АО р і чар Кот чену ваш о см м : х, о см дя ча Й нн) Це ще ди пліт М Кк М я чн й оно р ре я-4 3 х би тА /
У отити тт щк тт он'То Й М Маг -07о - аВяхін (П-сах
М нет : й як р вшже є : рн с я а в щі - т тик р А й под -х Я Р, : Ко а нах Я оно Ген Мат з о - Їх ре КЕ мч шани М Є х. ово ех Що я в- ях ; мито о з вною вух с Е : в і п р ц ' . Га Н дак р ї пам | чаю ваше у й я | А що ,
КТ й м що т ; ут ра он. 2-72 у М го а-й З ж все -- рову «То ту або - - Ще і вет КЕ пвх) (віх в г ва х
Соми Си м р -м тем НІ Н пен / дю а ОЕ ях ій 77 І ; 3) ко д шок :
Мат - ьи , он. 0 0-5 Що У ра / шу би і у й )) го); КВ) а шо «осо
Пані Мах ЯВн(хх) й Е
ЧА Ва х р Яд я | р йе х сх М ня І мч дені "М
Є т хо | т -- ко ї Що ЕХ маг М тя 4-4. опи і ( Но на у;
МІТІТІ. "а оно ще зо Мох авн(ххі Мах аВвінехі в ЖЕ М : ! «Кі ! ше ! де уйнмі Те Має | шо й он--в-о КЗ Ми «ЩІ пов: и ЦИХ о 1.1 ті оно | й з она Щ - р т, он М ФІ о на дн -к її Кз Ме От і в і з-(ххій по І; пАвніхх) ПВІ-їххіх
М | М ! ОС ж бро
НЕ са М м х м Н ним ТІ н- м Її чі о-но ті
Н й Фей т Й Й с ар і ол Мао о Ак ; - -,
ПВ)-(кхху ЦВі(ххмі
М -М о АД | АДМ і мату сх Кк чу ак | матч жи м У - оно, І - оо Іо ш- ї
І - до. х рн Й дю -, і ота Мах от ве А, (В)-сххуй (ПВ У-(ххуйі
Ї р що Мав | | сорго они то А | с она - ! ож з Б . т он Ф о р Фе ! о Мах ох
ПВ ххіх) І аВ-іххх) йно ран і 3 Ко ші - л
В я зе й - о же ся «ах - у; ( оно и М 6-0 га ща а-- Х ре к- р К Е - ---- он в) х -0 а Ь (Тхххі) хХах ав)-(хххій ! и н : пит н ! Щ | ний і | | шої м дО 0 Кн 5 "М
ІН хо -ко шк з модно оця ч, т
М М щ щахт й оно о ! я З шо о й г - . ш- пип Й х : пп. он'То Е ій -о То - - ше Ха:
СВ-(хххиі й ()-(хххіх)
Е ; г "о ! і ут ! ши Я Ці Ох н ха са - х ме У дян Шк
Кк пе М о р 4 Я -е шо -к рин ке я
І ій Мід во х ре оно р-ї З з о-ї У у йх - миши ях ві шт
ВІЗІ Г0) І -о та р- і
ПВчххху Е Ма: й КЕ зх ПВніхххУй
Без нини
Ше Ще ре; кл От | ії хо» ж ! М со рі | ук а -й т и : ра ча иа на ше ра й у; то - х й М о я ння з у обо - сто к- 7
Ш І К
ТВ) Мах пли
ПВХ) ПВ ІНхххУНЬ)
Е рас Е ен т к що узи, : ж теж НЕ У Ж ше: шОеМ 4 ки нм "М ! я -о її х ї й Є ІЧ - Я сен
У ур ще и он З о - жк:
ОВ / Макс оу и дн У их . МІП р п оо щі Мас-о а а г
ПЕ)ніхххіх) ав щі Мою мн ж
Я й і: І й ! т пи) ши і о-- 3 сх а їх - ве 7 КОМ оно я І во --ї питу і ях, Е пава б? авнхю
Б: щік ка г Ух ут НІ | ---н-х пр - Го; -й е ; З
Од 5-4 |; У о І в-ї у; й р в- п. ,т - лшп. оно і: он у
ПАСХИ он ПВ бори : зато Но ! К
ЩІ і - дО М ще В бо ТМ, ! й у - з ши Б дню би вх у; туї п-- У р се тт. 7 ї- 010 оно в 4 шко со т-еї чипо
Е Р мя вух ово ! анод ав
Коул опи Хи
ТО ра рани їі йо ця о о
М що М о 0-43 -о о- у ел я ВДВ, «З оно ЕК й К
Е сс Є
ПН Он пвих
Ше акснь й
І ра ; Й Кох ши М
А пет НІ ние: и ае й щі х А й, тн ск н
НО: : по) Ве не ШИН б о ? Мт А та п-о р- оно Е тт це. 39 те чий в ву Р (8)-Опх) оно авни р й Е , " и Ж ючх й
Ом п: кла ай, З кл ва ві
Ц | -- пл ІН і с с ран т, У т
Ото у х дню і дн У
У Й - и --й - І зносо х / х
ЕЕ си Є
СТВА) Он ук) ; а М про о ям 0,0 | Кт меч я | і | те во но Р- - Мт шин т Я
Й ! -- Мо Гн ри І Е ,
М и ек оо її 1 - х т с. що 7. у що а ота ! отлх й Е
ПЕН (вн
ДЕ нм,
ГУ. бий
Я М й й Н кеш тя и
ІЙ Я охо хи Ше ; ення 5 Фо сур . ! ак ве и ШИ а -х нь, пттттт жі нн, і Н ше пото А се дк? ою й оно м щі ; ще
Н а рі Е в ву щей авний он ав а а соаж З
Ї Фази До іш А и пр--В-- м'я Мо ї"м ма у "я вот я-
РО ик 1 нт он Бей с бно й й і ! о- о с - вт пен ВУ йхниИ ск а - й А о ше а а М
Ї се юри А о -к і о ! Шк: ай ої, він) І он ПВ) тя М, ач ша че ач ки и ж: вла и М
ІВ Ї Я сто і Я сто ва МЕ т ши уж пн М ке пня М я
Мак й х оно 5-4 З «0 З вк А р г -- пт р є - тт
ОВ (0) ія У Г.
Е 3, Е лучу Має -
Ясні (са)
З
Е - В. : сах с-ЕЯ іх тони Сни шва: і Й влити і х
КО 2-5 щі ч їж щ т я а
М дет М шк он. реа 0-К у; Мао 2-6 у р у - кл. р х - ре о о і масо о х асічй пон
Якщо суміш продуктів одержана будь-яким зі способів, описаних вище для одержання сполук згідно з даним винаходом, бажаний продукт може бути виділений з неї на відповідній стадії звичайними способами, такими як препаративна НРІ С; або колонкова хроматографія, використовуючи, наприклад, діоксид кремнію та/або оксид алюмінію разом із відповідною системою розчинників.
Якщо вищеописані способи одержання сполук згідно з даним винаходом дають суміші стереоізомерів, ці ізомери розділяти можуть бути розділені звичайними техніками. Зокрема, якщо бажано одержати конкретний енантіомер сполуки формули (І), він може бути одержаний із відповідної суміші енантіомерів, використовуючи будь-яку підходящу процедуру для розділення енантіомерів. Таким чином, наприклад, діастереомерні похідні, наприклад, солі, можуть бути одержані реакцією суміші енантіомерів формули (І), наприклад, рацемату, та відповідної хіральної сполуки, наприклад, хіральної основи. Потім, діастереомери можуть бути розділені будь-якими звичайними засобами, наприклад, кристалізацією, та виділені бажаний енантіомер, наприклад, шляхом обробки кислотою у випадку, коли діастереомер являє собою сіль. В іншому способі розділення рацемат формули (І) може бути виділений за допомогою хіральної НРІ С.
Крім того, за необхідності, конкретний енантіомер може бути одержаний за допомогою відповідної хіральної проміжної сполуки в одному зі способів, описаних вище. Як альтернатива, конкретний енантіомер може бути одержаний виконанням енантіомер-специфічної ферментативної біотрансформації, наприклад, складноефірного гідролізу за допомогою естерази, а потім очищення лише енантіомерно чистої гідролізованої кислоти від складноефірного антиподу, що не прореагував. Хроматографію, перекристалізацію та інші звичайні процедури розділення також можуть бути використані для проміжних сполук або готових продуктів, де бажано одержати конкретний геометричний ізомер даного винаходу. Як альтернатива, небажаний енантіомер може бути рацемізований у бажаний енантіомер у присутності кислоти або основи згідно зі способами, що відомі фахівцю у даній галузі техніки, або згідно зі способами, описаними у супровідних прикладах.
Під час виконання вищезазначених синтетичних послідовностей може бути необхідним та/або бажаним захистити чутливі або реакційні групи на будь-яких молекулах, що розглядаються. Це може бути досягнуто за допомогою звичайних захисних груп, таких як описані в Ргоїесіїме сгоимрз іп Огдапіс Спетівігу, ед. У.Е. МсОтіє, Ріеєпит Ргезв5, 1973; та Т.М.
Стеепе 8 Р.С.М. М/шїв5, Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, допп У/їву 6 бопв, 39 вайіоп, 1999.
Захисні групи можуть бути видалені на будь-якій звичайній послідовній стадії за допомогою способів, що відомі у даній галузі техніки.
Сполуки згідно з даним винаходом сильно нейтралізують активність ТМЕса у комерційно доступних отриманих з НЕК-293 репортерних лініях клітин, відомих як НЕК-Віце"м СО40І. Це стабільна трансфектована лінія клітин НЕК-293, що експресує ЗЕАР (секретовану ембріональну лужну фосфатазу), під контролем мінімального промотора ІРМВ, приплавленого до п'ятьох сайтів зв'язування МЕ-кВ. Секреція БЕАР цими клітинами стимулюється ТМЕса залежним від концентрації чином. При тесті в біологічному аналізі НЕК-293, що також називається у даному документі аналізом гена-репортера, сполуки за даним винаходом проявляли значення ІСво 50 мкМ або менше, загалом 20 мкМ або менше, зазвичай 5 мкМ або менше, типово 1 мкМ або менше, відповідно 500 нМ або менше, ідеально 100 нМ або менше, та переважно 25 нМ або менше (фахівець оцінить, що менше значення ІСво означає більш активну сполуку).
Деякі сполуки згідно з даним винаходом сильно інгібували зв'язування кон'югату
Зо флуоресценції з ТМЕса при випробуванні в аналізі поляризації флуоресценції, описаному в даному документі. Звичайно, що при випробуванні у даному тесті сполуки даного винаходу проявляли значення ІСзо 50 мкМ або менше, загалом 20 мкМ або менше, зазвичай 5 мкМ або менше, типово 1 мкМ або менше, відповідно 500 нМ або менше, ідеально 100 нМ або менше, та переважно 25 нМ або менше (як і раніше, фахівець оцінить, що менше значення ІСво означає більш активну сполуку).
Сполуки з прикладів були випробуванні в одному або обох аналізах, описаних нижче.
Аналіз поляризації флуоресценції
Одержання сполуки (А) 1-(2,5-диметилбензил)-6-(4-(піперазин-1-ілметил)феніл|-2-(піридин-4-іл-метил)-1 Н- бензімідазол - що називається у даному документі "сполука (А)» - може бути одержаний за допомогою процедури, описаної в прикладі 499 заявки УМО 2013/186229; або за допомогою процедури, аналогічній їй.
Одержання коньюгату, що має флуоресценцію
Сполуку (А) (27,02 мг, 0,0538 ммоль) розчиняли в ОМ5О (2 мл). 5(-6)карбоксифлуоресцеїну сукциниміловий складний ефір (24,16 мг, 0,0510 ммоль) (номер в каталозі Іпмігодеп: С1311) розчиняли в ОМ5О (1 мл) для одержання яскраво жовтого розчину. Два розчини змішували при кімнатній температурі, суміш змінювала колір на червоний. Суміш перемішували при кімнатній температурі. Одразу після перемішування аліквоту у 20 мкл відбирали та розбавляли у суміші 80:20 АсОНІіНгО для аналізу за допомогою ІС-М5 на системі ГС-М5 120088-6140.
Хроматограма показала два близькі піки елюювання при часі витримки 1,42 та 1,50 хвилин, обидва з масою (М.Н): - 860,8 а.о.м., що відповідає двом продуктам, утвореним із заміщеної у положеннях 5 та 6 карбоксифлуоресцеїнової групи. Додатковий пік при часі витримки 2,21 хвилин мав масу (МН): - 502,8 а.о.м., що відповідає сполуці (А). Не спостерігали жодного піку для 5(-6) карбоксифлуоресцеїну сукцинимілового складного ефіру, що не прореагував. Площі піків складали 22,0 95, 39,6 9о та 31,4 95 для трьох сигналів, вказуючи на 61,6 95 конверсію у два ізомери бажаного коньюгату, що має флуоресценцію, у цей момент часу. Додаткові аліквоти у 20 мкл екстрагували через декілька годин, а потім після перемішування протягом ночі розбавляли, як зазначено вище, та піддавали аналізу за допомогою І С-М5. Конверсію у процентах визначали як 79,8 95 та 88,6 95, відповідно, у ці моменти часу. Суміш очищували у бо системі препаративної НРІ С з ОМ-детектором. Об'єднані очищені фракції сушили сублімацією для видалення надлишку розчинника. Після сублімаційної сушки вилучали помаранчеву тверду речовину (23,3 мг), еквівалентну 0,027 ммоль коньюгату, що має флуоресценцію, що відповідає загальному виходу 53 95 для реакції та очищення препаративною НРІ С.
Інгібування зв'язування коньюгату, що має флуоресценцію, з ТМЕеа
Сполуки випробовували при 10 концентраціях, починаючи з 25 мкМ у кінцевій концентрації
РМ5О при аналізі 5 9565, шляхом попереднього інкубування з ТМЕа протягом 60 хвилин при температурі навколишнього середовища в 20 мМ Тріс, 150 мМ масі, 0,05 95 Твін 20 перед додаванням коньюгату, що має флуоресценцію, та додатково інкубували протягом 20 годин при температурі навколишнього середовища. Кінцеві концентрації ТМЕс та коньюгату, що має флуоресценцію, становили 10 нМ та 10 нМ, відповідно, у загальному об'ємі для аналізу 25 мкл.
Планшети зчитували на планшет-рідері, який може детектувати поляризацію флуоресценції (наприклад, планшет-рідері Апаїубі НТ; або планшет-рідері ЕЕпмізіоп). Значення ІСво розраховували за допомогою ХІМ (логістичної моделі з 4 параметрами) в АсіїміуВазе.
При випробуванні в аналізі поляризації флуоресценції сполуки супровідних прикладів, як було виявлено, проявляли значення ІСзхо 50 мкМ або кращі.
При випробуванні в аналізі поляризації флуоресценції сполуки супровідних прикладів проявляли значення ІСхо загалом у діапазоні від приблизно 0,01 нМ до приблизно 50 мкМ, зазвичай у діапазоні від приблизно 0,01 нМ до приблизно 20 мкМ, типово у діапазоні від приблизно 0,01 нМ до приблизно 5 мкМ, відповідно у діапазоні від приблизно 0,01 нМ до приблизно 1 мкМ, ідеально у діапазоні від приблизно 0,01 нМ до приблизно 500 нМ, до речі, у діапазоні від приблизно 0,01 нМ до приблизно 100 нМ та переважно у діапазоні від приблизно 0,01 нМ до приблизно 25 нМ.
Аналіз гена-репортера
Інгібування викликаної ТМЕа активації МЕ-кВ
Стимуляція клітин НЕК-293 за допомогою ТМЕа призводить до активації напрямку МЕ-кВ.
Репортерну лінію клітин, що використовується для визначення активності ТМЕса, отримували від
Іпмімосеп. НЕК-ВіІне"м СО401 - стабільна трансфектована лінія клітин НЕК-293, що експресує
ЗЕАР (секретовану ембріональну лужну фосфатазу), під контролем мінімального промотора
ІЕМВ, приплавленого до п'ятьох МЕ-кВ сайтів зв'язування. Секреція ЗЕАР цими клітинами стимулюється ТМЕсй дозозалежним чином з ЕСво 0,5 нг/мл для ТМЕсй людини. Сполуки розводили з 10 мМ базових розчинів ОМ5О (кінцева концентрація для аналізу 0,3 96 ОМ5О) для одержання кривої З-кратного послідовного розчинення з 10 точками (від 30000 нМ до кінцевої концентрації 2 нМ, наприклад). Розведену сполуку попередньо інкубували з ТМЕса протягом 60 хвилин перед додаванням у 384-лунковий мікротітрувальний планшет та інкубували протягом 18 годин. Кінцева концентрація ТМЕса у планшеті для аналізу становила 0,5 нг/мл. Активність
ЗЕАР визначали у супернатанті за допомогою колориметричних субстратів ОШАМТІ-Віце М або середи для виявлення НЕК-Вінйе "М (ІпмімосСеп). Інгібування у процентах для розведеної сполуки розраховували між контролем з ОМ5О та максимальним інгібуванням (надлишком контрольної сполуки), та значення ІСво розраховували за допомогою Хіїї7мМ (логістична модель з 4 параметрами) в АсіїміуВазе.
При випробуванні в аналізі гена-репортера всі сполуки супровідних прикладів, як було виявлено, проявляли значення ІСзо 50 мкМ або кращі.
При випробуванні в аналізі гена-репортера сполуки супровідних прикладів проявляли значення ІСво загалом у діапазоні від приблизно 0,01 нМ до приблизно 50 мкМ, зазвичай у діапазоні від приблизно 0,01 нМ до приблизно 20 мкМ, типово у діапазоні від приблизно 0,01 нм до приблизно 5 мкМ, зазвичай у діапазоні від приблизно 0,01 нМ до приблизно 1 мкМ, відповідно у діапазоні від приблизно 0,01 нМ до приблизно 500 нМ, ідеально у діапазоні від приблизно 0,01 нМ до приблизно 100 нМ і, до речі, у діапазоні від приблизно 0,01 нМ до приблизно 25 НМ.
Наступні приклади показують одержання сполук згідно з даним винаходом.
Приклади
Абревіатури ром: Дихлорметан ЕОАс: Етилацетат
ОМЕ: М, М-диметилформамід меон: Метанол рм5о: Диметилсульфоксид ЗО»: Діоксид кремнію
ЕСО: діетиловий ефір год.: Година
ТНЕ: Тетрагідрофуран АсОН: Оцтова кислота
Кт. Кімнатна температура рв.: Широкий сінглет
М: Маса
Розсол: Насичений водний розчин хлориду натрію
НРІС: Високоефективна рідинна хроматографія
ІЇСМ5: Рідинна хроматографія - мас-спектрометрія
Ебаи: Електророзпилювальна позитивна іонізація
ТЕА: Триетиламін
ПОІРЕА: М, М-діїзопропілетиламін
ПІАЮ: Діїзопропіл(Е)-1,2-діазендикарбоксилат
Вт: Час витримки
ТВАБЕ: Тетрабутиламонію фторид
ТІ С: Тонкошарова хроматографія месм: Ацетонітрил
РІВАЇ -Н: Діїізобутилалюмінію гідрид тТМ5ОМ: Триметилсилілціанід
ОЕА: Діетаноламін ртТБА: Моногідрат пара-толуолсульфонової кислоти
ТЕА: Трифтороцтова кислота
ОМА: Диметилацетамід
НАТО: М-Кдиметиламіно)-1 Н-1,2,3-тріазоло-(4,5-бВ|Іпіридин-1-ілметилен|-М-
І етилметанамінію гексафторфосфату М-оКксид кнМО5: Біс(триметилсиліл)амід калію соми: (1-ціано-2-етокси-2-оксоетиліденаміноокси)удиметиламіноморфолінокарбенію
І гексафторфосфат
Расіх(асурр): дихлор-бісідициклогексилфосфіно)пропан|паладій(І!) (44 -біс(трет-бутил)-2,2'-біпіридинібісІЗ,5-дифтор-2-І|5-
Пчак(СЕз)рруг(аюру)|Р Еє (трифторметил)-2-піридинілІфенілі|ридію( гексафторфосфат
Аналітичні умови
Всі ЯМР одержували або при 300 МГц, або при 400 МГц.
Всі реакції, що включали чутливі до повітря або вологи реагенти, проводили в атмосфері азоту за допомогою сухих розчинників та скляної посуди.
Всі дані | СМ5 для сполук визначали за допомогою наступного способу:
Спосіб 1: Для проміжних сполук 1-7 та 15-17
Колонка 5Ппітаади 2010-УМС Ттіай С18, 4,6 х 50 мм, 3 мкм
Рухома фаза А: 10 мМ форміат амонію -- 0,1 95 аміаку ї- вода
Рухома фаза В: 5 95 рухомої фази Аж95 У5 МесСмМ--0,1 95 аміаку
Градієнтна програма (Швидкість потоку 1,4 мл/хв, температура колонки 40 "С):
Час Ато Во 0,1 70 зо 2,5 5 95 3,5 5 95 5,0 70 зо 5,5 70 зо
Спосіб 2: Для проміжних сполук 8 та 18
Колонка 5пПітаай?и 2010-Х-Бгідде С18 Умаїег5 2,1 х 20 мм, 2,5 мкм
Рухома фаза А: 10 мМ форміат амонію -- 0,1 95 аміаку - вода
Рухома фаза В: 5 95 рухомої фази А-95 95 МесСмМ--0,1 95 аміаку
Градієнтна програма (швидкість потоку 1,0 мл/хв, температура колонки 40 "С):
Час Ато Во 01 95 5 4,0 5 95 5,0 5 95
Б 95 5 6,5 95 5
Спосіб З для всіх аналітичних Ї СМ5, що проводили при основних умовах: Основна І СМ5:
Простий квадрупольний мас-спектрометр ОБА УмМаїег5 використовували для аналізу І С-М5.
Цей спектрометр обладнаний джерелом Е5І та ОРІ С Асдийу Сіазвіс з детектором на діодній матриці (210-400 нм).
Дані одержували при повному скануванні МБ з т/2 50-1000 у позитивному режимі з кислотним елююванням.
Обернено-фазове розділення проводили при 45 "С на колонці Умаїег5 Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1,7 мкм (2,1 х 50 мм) для основного елюювання.
Градієнтне елюювання проводили за допомогою наступного:
НгО/АСМ/Форміат амонію (95/5/63 мг/л) ї 50 мкл МНАОН (розчинник А)
АСМ/НгО/Форміат амонію (95/5/63 мг/л) ї 50 мкл МНАОН (розчинник В).
Кислотна градієнтна програма:
Швидкість потоку НРІ С: від 0,6 мл/хв до 0,7 мл/хв, об'єм вприску: 1 мкл
Повний потік у М5.
Час(хв) А(9) 0 В(96) Потік (мл/хв) (0) 99 1 0,4 0,3 99 1 0,4 3,2 (0) 100 0,4 3,25 (0) 100 0,5 4 0 100 0,5 41 99 1 0,4 4,8 90 1 0,4
Спосіб 4 для всіх аналітичних І СМ5 у кислотних умовах: Кислотна І СМ5:
Простий квадрупольний мас-спектрометр ОБА Умаїег5 використовували для аналізу І С-М5.
Цей спектрометр обладнаний джерелом Е5І та ОРІ С Асдийу Нсіаз55 з детектором на діодній матриці (210-400 нм).
Дані одержували при повному скануванні МБ з т/2 50-1000 у позитивному режимі з кислотним елююванням. Обернено-фазове розділення проводили при 45 "С на колонці Умаїеге
Асдийу ОРІ С НЗ5 ТЗ 1,8 мкм (2,1 х 50 мм) для кислотного елюювання.
Градієнтне елюювання проводили за допомогою наступного:
Вода (розчинник А)
Ацетонітрил (розчинник В)
Зо Вода/ацетонітрил/мурашина кислота 0,5 95 (розчинник С)
Кислотна градієнтна програма:
Швидкість потоку НРІ С: від 0,6 мл/хв до 0,7 мл/хв, об'єм вприску: 1 мкл
Повний потік у М5.
Час(хв) (95) В(95) С(95) Потік (мл/хв) (0) 90 (0) 10 0,6 0,3 90 (0) 10 0,6 32 (0) 90 10 0,6 3,25 (0) 90 10 0,7
А (0) 90 10 0,7 41 90 (0) 10 0,6 5,4 90 (0) 10 0,6
Спосіб 5 для всіх прикладів:
Колонка У/аїег5 Асдийу-500, Умаїег5 Асдийу ОРІ С ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, 1,7 мкм
Рухома фаза А: 10 мМ форміат амонію -- 0,1 95 аміаку
Рухома фаза В: 95 95 МесСМ--5 95 НгО -- 0,1 95 аміаку
Градієнтна програма (швидкість потоку 1,0 мл/хв, температура колонки 40 С):
Час Ат Во 0,00 95 5 0,50 95 5 1,75 5 95 2,00 5 95 2,25 95 5
Фахівцю у даній галузі техніки буде ясно, що різний час витримки (КТ) можна використовувати для І! СМ5, якщо використовують різні аналітичні умови.
Додаткові способи аналітичної НРІ С
Спосіб 6
Колонка: У/аїег5 Айапіїз 8С18 (колонка 2,1 х 100 мм, З мкм)
Швидкість потоку: 0,6 мл/хв
Розчинник А: 0,1 96 мурашина кислота / вода
Розчинник В: 0,1 96 мурашина кислота / ацетонітрил
Об'єм вприску: З мкл
Температура колонки: 40 "С
Довжина хвилі УФ-детектування: 215 нм
Елюент: 0-5 хвилин постійний градієнт від 95 95 розчинника Аж5 956 розчинника В до 100 95 розчинника В; 5-5,4 хвилин 100 95 розчинника В; 5,4-5,42 хвилин постійний градієнт від 100 95 розчинника В до 9595 розчинника Аж5 95 розчинника В; 5,42-7,00 хвилин 95 95 розчинника
А-5 95 розчинника В.
Спосіб 7
Колонка: М/агег5 АЦапіїз аС18 (колонка 2,1 х 30 мм, З мкм)
Швидкість потоку: 1 мл/хв
Розчинник А: 0,1 96 мурашина кислота / вода
Розчинник В: 0,1 96 мурашина кислота / ацетонітрил
Об'єм вприску: З мкл
Довжина хвилі УФ-детектора: 215 нм
Елюент: 0-1,5 хвилин постійний градієнт від 95 95 розчинника Аж5 95 розчинника В до 100 95 розчинника В; 1,5-1,6 хвилин 100 95 розчинника В; 1,60-1,61 хвилин постійний градієнт від 100 95 розчинника В до 95 95 розчинника Аж5 95 розчинника В; 1,61-2,00 хвилини 95 95 розчинника
А-5 95 розчинника В.
Спосіб 8
Колонка: Рпепотепех Сетіпі С18 (колонка 2,0 мм х 100 мм, З мкм)
Швидкість потоку: 0,5 мл/хв.
Розчинник А: 2 мМ бікарбонату амонію / вода
Розчинник В: ацетонітрил
Об'єм вприску: З мкл
Температура колонки: 50 С
Довжина хвилі УФ-детектора: 215 нм
Елюент: 0-5,5 хвилин постійний градієнт від 95 95 розчинника Аж5 95 розчинника В до 100 95 розчинника В; 5,5-5,9 хвилин 100 95 розчинника В; 5,90-5,92 хвилин постійний градієнт від 100 95 розчинника В до 95 95 розчинника Ак5 95 розчинника В.
Спосіб 9
Колонка: Рпепотепех Сетіпі С18 (колонка 2,0 мм х 50 мм, З мкм)
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв
Розчинник А: 2 мМ бікарбонату амонію / вода
Розчинник В: ацетонітрил
Об'єм вприску: З мкл
Температура колонки: 60 С
Довжина хвилі УФ-детектора: 215 нм
Елюент: 0-1,8 хвилин постійний градієнт від 99 95 розчинника Ач1 95 розчинника В до 100 95 розчинника В; 1,8-2,1 хвилин 100 95 розчинника В; 2,1-2,3 хвилин постійний градієнт від 100 95 розчинника В до 99 95 розчинника Ак-1 95 розчинника В.
Спосіб 10
Колонка: У/агег5 Хзеїесії (С18, 50 х 2,1 мм, 3,5 мкм)
Потік: 0,8 мл/хв Температура колонки: 35 "С
Елюент А: 0,1 95 мурашиної кислоти в ацетонітрилі
Елюент В: 0,1 9о мурашиної кислота у воді
Лінійний градієнт: 1-0 хв 5 95 А, 1-3,5 хв 98 95 А, 1-6 хв 9895 А
Детектування: САО (220-320 нм)
Детектування: М5О (Е5І позит./негат.) діапазон мас: 100-800
Спосіб 11
Колонка: У/агег5 Хзеїесі (С18, 30 х 2,1 мм, 3,5 мкм)
Потік: 1,0 мл/хв Температура колонки: 35 "С
Елюент А: 0,1 9о мурашиної кислоти в ацетонітрилі
Елюент В: 0,1 95 мурашиної кислота у воді
Лінійний градієнт: 1-0 хв 5 95 А, 1-1,6 хв 98 95 А, 1-3 хв9895 А
Детектування: ВАЮО (220-320 нм)
Детектування: М5О (Е5І позит/негат) діапазон мас: 100-800
Спосіб 12
Колонка: Уагег5 Хзеїесі (С18, 30 х 2,1 мм, 3,5 мкм)
Потік: 1,0 мл/хв Температура колонки: 35 "С
Елюент А: 0,1 9о мурашиної кислоти в ацетонітрилі
Елюент В: 0,1 95 мурашиної кислоти у воді
Лінійний градієнт: 1-0 хв 5 95 А, 1-1,6 хв 98 95 А, 1-4 хв9895 А
Детектування: ВАЮ (220-320 нм)
Детектування: М5О (Е5І позит./негат.) діапазон мас: 100-800
Спосіб 13
Колонка: У/агег5 Хзеїесі (С18, 30 х 2,1 мм, 3,5 мкм)
Потік: 1,0 мл/хв Температура колонки: 35 "С
Елюент А: 0,1 95 мурашиної кислоти в ацетонітрилі
Елюент В: 0,1 95 мурашиної кислоти у воді
Лінійний градієнт: 1-0 хв 5 95 А, 1-1,6 хв 98 95 А, 1-3 хв9895 А
Детектування: САО (220-320 нм)
Детектування: М5О (Е5І позит./негат.) діапазон мас: 400-1600
Спосіб 14 для очищення прикладів 107-112
Колонка для напівпрепаративної ВЕРХ: Зипіїге ргер С18 5 мкм 10 х 150 мм
Ізократичне елюювання: 25595 розчинника А (вода/ацетонітрил/"мурашина кислота (об./06./06.; 95/5/0,053) та 7595 розчинника В (ацетонітрил/"мурашина кислота (об./о0б.; 100/0,075))
Швидкість потоку: 7 мл/ хв.
Спосіб 15 для аналізу прикладів 107-112
Контроль РХМС проводили за допомогою потрійного квадрупольного мас-спектрометра ОМ
Умаїег5, зв'язаного з насосом для чотирьохкомпонентих сумішей НРІС АПапсе Умаїег5 2795.
Обернено-фазове розділення проводять при 45 "С на колонці Умаїег5 Зипіїге М5 С18 5 мкм (4,6 х 15 мм) для кислотного елюювання.
Градієнтне елюювання проводять водою (розчинник А), ацетонітрилом (розчинник В) та водою/ацетонітрилом/мурашиною кислотою (розчинник С об./06./06. 50/50/5). рН розчину становить 3-4, таблиця градієнтів наведена нижче:
Час Аз Во Сор Потік (0) 90 (0) 10 1,9 1,5 90 (0) 10 1,9 7,15 2 88 10 2,4 10,5 2 88 10 2,4 10,6 90 (0) 10 1,9 13 90 (0) 10 1,9
Спосіб 16:
Пристрій УмМаїег5 ОРІ С-5ОЮ; іонізація: електророзпилення у позитивному та/або негативному режимі (Ев5-/-); умови для хроматографії: колонка: Асдийу СЗН С18 1,7 мкм - 1 х 30 мм; розчинники: А: НгО (0,1 96 мурашиної кислоти) В: СНзСМ (0,1 96 мурашиної кислоти); бо температура колонки: 45 "С; швидкість потоку: 0,6 мл/хв; градієнт (2,0 хв): від 5 до 5095 В в 1,0
ХВ; 1,3 хв: 100 905 В; 1,45 хв: 100 905 В; 1,75 хв: 5 95 В; час витримки - КТ (хв).
Спосіб 17:
Пристрій Умаїег5 НРІ С-720); іонізація: електророзпилення у позитивному та/або негативному режимі (Е5/-); умови для хроматографії: колонка: Х5еіесї С5Н С18 3,5 мкм - 3,0 х 75 мм; розчинники: А: НО (0,195 мурашиної кислоти) В: СНзСМ (0,195 мурашиної кислоти); температура колонки: 60 "С; швидкість потоку: 0,8 мл/хв; градієнт (6,0 хв): 6 95 В в 0,8 хв; від б 95 до 100 95 В в 3,9 хв; 4,8 хв: 100 95 В; 5,0 хв: 6 95 В; 6,0 хв: 6 95 В; час витримки - КТ (хв).
Спосіб 18:
Пристрій Умаїег5 НРІ С-720); іонізація: електророзпилення у позитивному та/або негативному режимі (Еб/-); умови для хроматографії: колонка: ХБеІесі СОН С18 3,5 мкм - 3,0 х 75 мм; розчинники: А: НО (0,195 мурашиної кислоти) В: СНзСМ (0,195 мурашиної кислоти); температура колонки: 60 "С; швидкість потоку: 1,0 мл/хв; градієнт (7,0 хв): 10 95 В в 0,2 хв; від 10 до 100 95 В в 4,3 хв; 4,85 хв: 100 95 В; 6,5 хв: 10 95 В; 7,0 хв: 10 95 В; час витримки - КТ (хв).
Спосіб 19:
Пристрій УмМаїег5 ОРІ 0-5ОЮ; іонізація: електророзпилення у позитивному та/або негативному режимі (Ев-/-); умови для хроматографії: колонка: Асдийу СН С18 1,7 мкм - 1 х 30 мм; розчинники: А: НгО (0,1 96 мурашиної кислоти) В: СНзСМ (0,1 96 мурашиної кислоти); температура колонки: 45 "С; швидкість потоку: 0,6 мл/хв; градієнт (4,0 хв): 595 В в 0,15 хв; 1,3 хв: від 5 до 100 95 В у 3,15 хв; 3,45 хв: 100 95 В; 3,85 хв: 5 95 В; 4,00 хв: 5 95 В; час витримки - КТ (хв).
Спосіб 20:
Пристрій УмМаїег5 ОРІ С-5ОЮ; іонізація: електророзпилення у позитивному та/або негативному режимі (Е5-/-); умови хроматографії: колонка: Асдийу ВЕН С18 1,7 мкм - 2,1 х 50 мм; розчинники: А: Н2О (0,195 мурашиної кислоти) В: СНзСМ (0,195 мурашиної кислоти); температура колонки: 50 "С; швидкість потоку: 0,8 мл/хв; градієнт (2,5 хв): від 5 до 100 95 В в 1,8 хв; 2,4 хв: 100 95 В; 2,45 хв: від 100 95 до 5 95 В в 0,05 хв; час витримки - КТ (хв).
Проміжна сполука 1 2-хлор-6-(дифторметокси)бензальдегід
У 2-хлор-б-гідроксибензальдегід (20 г, 128,2 ммоль) в МесмМ (150 мл) додавали водний розчин гідроксиду калію (71,7 г, 1282 ммоль) у воді (50 мл) при 0 "С та реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 10 хв. Діетилі(бромдифторметилуфосфонат (36,4 мл, 205,1 ммоль) додавали при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 30 хв. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТІ С) реакційну суміш виливали в воду (500 мл). Водний шар ектрагували етилацетатом (1 л Х 2). Органічний шар промивали водою (500 мл), розсолом (500 мл) та сушили над безводним сульфатом натрію. Органічний шар випаровували під пониженим тиском для виходу неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією (5102, 5 90 ЕОАсС в гексані), що давало названу сполуку (13,9 г, вихід 53 95) у вигляді жовтої олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,46 (5, 1Н), 7,491,9 8,2 Гц, 1Н), 7,37 (да, У 8,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 6,61 (, 1Н).
Проміжна сполука 2
М-(2г-хлор-6-(дифторметокси)феніл|метилені-(5)-2-метилпропан-2-сульфінамід
До розчину проміжної сполуки 1 (20 г, 97,08 ммоль) в сухому ТНЕ (100 мл) при 0"С додавали (5)-(-)-трет-бутилсульфінамід (12,92 г, 106,79 ммоль), КзРоОх (61,73 г, 291,2 ммоль) та
К»НРО:Х (50,6 г, 291,2 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 годин.
Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТС) реакційну суміш відфільтровували крізь целіт та промивали етилацетатом (1 л). Органічний шар промивали водою (500 мл), розсолом (500 мл) та сушили над безводним сульфатом натрію. Органічний шар випаровували під пониженим тиском та залишок очищували хроматографією (5іО», 10 95
КОДАс в гексані) для одержання названої сполуки (20 г, вихід 87 95) у вигляді жовтої олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 8,90 (в, 1Н), 7,45-7,32 (т, 2Н), 7,29-7,15 (т, 1Н), 6,82-6,34 (т, 1Н), 1,29 (5, 9Н). І СМ5 (Е5-) ВТ 2,73 хв, 309,90 (МАН):
Проміжна сполука З
Етил-(3Н8)-3-((5)-трет-бутилсульфініламіно|-3-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|пропаноат
У даній процедурі використовували активований цинк та ТНЕ, висушений над комплексом натрієм та бензофенону. Активований цинк готували за допомогою наступної процедури: 150 г порошку цинку поглинали у 1 н НСІ (500 мл), перемішували протягом 10 хв та декантували.
Цинковий порошок додатково промивали водою (3 х 500 мл) та декантували. Порошок додатково промивали ацетоном (3 х 500 мл), декантували та сушили під вакуумом для одержання 105 г активованого цинку.
У порошок активованого цинку (105 г, 1618 ммоль) в сухому ТНЕ (150 мл) додавали Сисі (19,2 г, 194 ммоль) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хв.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали етилбромацетат (45 мл, 404 ммоль в ТНЕ 100 мл) по краплях. Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 30 хв.
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали проміжну сполуку 2 (50 г, 161 ммоль в ТНЕ 100 мл). Реакційну суміш нагрівали до к.т. та перемішували протягом З годин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТІ С) реакційну суміш відфільтровували крізь целіт та промивали етилацетатом (700 мл). Органічний шар промивали 1 н лимонною кислотою (500 мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (500 мл), водою (500 мл) та розсолом (500 мл).
Органічний шар виділяли, сушили над безводним сульфатом натрію та випаровували під пониженим тиском. Залишок очищали хроматографією (5іО», 4095 ЕТОАс в гексані) для одержання названої сполуки (59 г, вихід 92 9б5) у вигляді жовтої олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС135) б 7,29-7,21 (т, 2Н), 7,05 (й, 9 7,3 Гц, 1Н), 6,82-6,34 (т, 1Н), 5,59 (т, 1Н), 4,36 (5, 1Н), 4,18-4,02 (т, 2Н), 3,25 (аа, 9 15,6, 7,5 Гу, 1Н), 3,01 (аа, У 15,3, 7,5 Гу, 1Н), 1,31-1,11 (т, 12Н).
Проміжна сполука 4
Етил-(ЗН)-3-аміно-3-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|пропаноату гідрохлорид
До розчину проміжної сполуки З (32 г, 80,6 ммоль) у суміші ефіру: ЕН (75 мл, 271) додавали 4М НС в 1,4-діоксані (70 мл) та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТІС) реакційну суміш концентрували під пониженим тиском та залишок промивали діетиловим ефіром (500 мл) для одержання названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (22 г, вихід 93 б). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСТ15) б 8,93 (й, 9 6,2 Гц, 2Н), 7,32-7,10 (т, ЗН), 6,96 (5, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 4,08 (ад, У 7,0 Гц, 2Н), 3,36 (аа, У 16,5, 7,0 Гц, 1Н), 3,14 (ай, 9 16,5, 7,8 Гц, 1Н), 1,534 (9 71 Гц,
ЗН).
Проміжна сполука 5
Етил-(3А)-3-(5-бром-4-фтор-2-нітроаніліно)-3-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|пропаноат
Зо До розчину проміжної сполуки 4 (5 г, 17,06 ммоль) у МесСМ (50 мл) додавали карбонат калію (7,06 г, 51,18 ммоль) та 1-бром-2,5-дифтор-4-нітробензол (4,86 г, 20,47 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТІ С) реакційну суміш розводили етилацетатом (100 мл) та промивали водою (100 мл). Органічний шар виділяли, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували під пониженим тиском. Залишок очищали хроматографією (5іСп, 2095 ЕАс у гексані) для одержання названої сполуки (6 г, вихід 69 9с5) у вигляді жовтої в'язкої рідини.
ІЇСМ5 (ЕБ5-) ВТ 3,42 хв, 510,90/512,90/514,90 (МАН):
Проміжна сполука 6 (38)-3-(5-бром-4-фтор-2-нітроаніліно)-3-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|Іпропаналь
До розчину проміжної сполуки 5 (6 г, 11,7 ммоль) у ТНЕ (60 мл) при -78 "С додавали ОІВАЇ -
Н (23 мл, 23,5 ммоль) по краплях. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при -78 "С.
Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТІ С) реакційну суміш швидко охолоджували водним розчином хлориду амонію (200 мл). Реакційну суміш розводили етилацетатом (200 мл) та відфільтровували крізь целіт. Фільтрат промивали водою (200 мл) та органічний шар виділяли, сушили над сульфатом натрію та випаровували під пониженим тиском для одержання названої сполуки (3 г, вихід 57 95) у вигляді жовтої олії, яку використовували на наступній стадії без очищення.
Проміжна сполука 7 (48)-4-(5-бром-4-фтор-2-нітроаніліно)-4-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-2- триметилсилілоксибутаннітрил
До розчину проміжної сполуки 6 (З г, 6,42 ммоль) у ОСМ (50 мл) додавали 2піг (0,2 г, 0,64 ммоль), ТЕА (0,09 мл, 0,64 ммоль) та ТМ5СМ (1,6 мл, 12,84 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом З годин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТІ С) реакційну суміш розводили водою (100 мл) та органічний шар виділяли.
Органічний шар промивали водою (100 мл), розсолом (100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували під пониженим тиском для одержання названої сполуки (3,25 г неочищеного матеріалу), яку використовували на наступній стадії без очищення.
Проміжна сполука 8 (18)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- 60 а|бСензімідазол-3-ол
Е М й он
Ве М сої о у
Е
До розчину проміжної сполуки 7 (З г, 5,3 ммоль) у ЕН (50 мл) додавали 5псі» (5 г, 26,46 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 2 годин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТІ С) реакційну суміш швидко охолоджували водою (50 мл) та підвищували основність до рН 8 за допомогою 1 н КОН (100 мл). Реакційну суміш розводили етилацетатом (100 мл) та відфільтровували крізь целіт. Органічний шар промивали водою (100 мл), розсолом (100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували під пониженим тиском. Залишок очищали хроматографією (5іО2, 0-70 95 ЕАс у гексані) для одержання названої сполуки (1,1 г, вихід 47 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,52 (т, 1Н), 7,49-7,30 (т, 2Н), 7,04-6,67 (т, 2Н), 6,42 (т, 1Н), 6б,24-5,91 (т, 1Н), 5,79-5,52 (т, 1Н), 3,71-3,46 (т, 1Н), 3,19 (т, 2Н).
ІЇСМ5 (ЕБ5-ю) ВТ 2,39 хв, 447,0/449,0/451,0 (МАН):
Проміжні сполуки 9 та 10 (18, З38)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н-піролої|1,2- а|бензімідазол-З-ол та (18, 35)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-6б-фтор-2,3-дигідро- 1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-3-ол є М Е М їх хоН хх он чай
Вг М Ве сі ї сі ї о о у у
К Е
Названі сполуки виділяли хіральним очищенням проміжної сполуки 8 (15 г) в умовах 5БЕС (надкритична флюїдна хроматографія) на Спігарак АОС (розмір колонки: 507216 мм"мм, потік 360 мл/хв, 300 мг/вприск/частота: 8,5 хвилин, 25 "С, СО2--20 95 Меон). Хіральний аналіз проводили на Спігаїрак АО-Н (розмір колонки: 25074,6 мм, 5 мкм, потік 1 мл/хв при 30 "С за допомогою 80/20 гептану/етилацетату, що містить 0,1 956 ОЕА). При аналітичних умовах перші елюйовані діастереоізомери (5,8 та 9,5 хвилин) являли собою суміш (1К, 35) та (1, З3К)-7-бром-1-(2-хлор- б-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-З-олу. (15, ЗК) та (15, 35)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-б-фтор-2,3-дигідро-1 Н- піролої||, 2-а|бензімідазол-3-ол виділяли на 12,5 хвилинах та 21,5 хвилинах.
Суміш (1К, 35) та (1, З3К)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-2,3-дигідро- 1Н-піроло|(1,2-а|бензімідазол-3-олу роздідляли хіральним розділенням за умов 5ЕС на Спігасеї
ОО (розмір колонки: 507266 мм'"мм, потік 360 мл/хв, 80 мг/вприск/частота: 4 хвилин, 25 С, 0) бО2420 95 Меон). Хіральний аналіз проводили на СпігаІрак АС-Н (розмір колонки: 250746 мм, 5 мкм, потік 1 мл/хв при 30 "С за допомогою 70/30 гептану/етилацетату, що містить 0,1 95 ОЕА).
За аналітичних умов перший елюйований діастереоіїзомер (4,9 хвилини) являв собою транс- ізомер, (1К, 35)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-2,З-дигідро-1 Н-піроло|1,2-
а|бензімідазол-3-ол. Об'єднані фракції випаровували для одержання проміжної сполуки 10 (12,7 г, 50 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,41 (т, З Н), 7,23(а9,48,0 Гц, 0,4Н), 6,97 (т, 1,2 Н), 6,85 (й, 35,8 Гц, 0,4 Н), 6,73 (І, У 72,3 Гц, 0,4 Н), 6,41 (т, 1 Н), 5,95 (да, 9 74,2, 70,8 Гц, 0,6 Н), 5,71 (т, 0,6
Н), 5,62 (4, 9 7,4 Гц, 0,4 Н), 3,22 (т, 2 Н), у вигляді суміші ротамерів 6/4. Основна Ї/СМ5 (Е5") 2,50 хв., 446,96/448,95/450,95 (МАН).
За аналітичних умов другий елюйований діастереоіїзомер (6,6 хвилини) являв собою цис- ізомер, (1К, 3К)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-б-фтор-2,З-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|бензімідазол-3-ол. Об'єднані фракції випаровували для одержання проміжної сполуки 9 (6,6 г, 26 У6). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,45 (а, У 8,5 Гц, 1 Н), 7,31 (т, 1,8 Н), 7,20 (т, 0,6 Н), 7,08 (й, У 7,9 Гц, 0,6 Н), 6,88 (40,94 5,5 Гц, 0,6 Н), 6,74 (0,94 5,2 Гц, 0,4 Н), 6,61 (ї, У 72,5 Гц, 0,4Н), 6,154, У 172,0 Гц, 0,6Н), 6,08 (т, 1Н), 5,63 (т, 1Н), 3,56 (т, 0,6Н), 3,43 (т, 0,4Н), 2,98 (т, 0,4Н), 2,80 (т,
О,6Н), у вигляді суміші ротамерів 6/4. Кислотна І СМ5 (Е5") 2,20 хв, 446,96/448,95/450,91 (МАН).
При умовах одержання порядок елюювання змінювали.
Проміжна сполука 10 (18, 35)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-2,З-дигідро-1Н-піроло|1,2- а|Сензімідазол-3-ол
Е М
Вг
СІ ї о у
Е
Названу сполуку також може бути одержана за допомогою наступної процедури: проміжну сполуку 9 (3,65 г, 8,146 ммоль, 1 екв.) та трифенілфосфін (2,62 г, 9,775 ммоль, 1,2 екв.) розчиняли в 8 мл сухого ТНЕ в інертній атмосфері азоту. Оцтову кислоту (513 мкл, 8,960 ммоль, 11 екв.) додавали та суміш охолоджували до 0 "С. Розчин ОІАО (2,42 мл, 12,220 ммоль, 1,5 екв.) в 8 мл сухого ТНЕ додавали по краплях. Реакційну суміш повільно нагрівали до к.т., |і реакція продовжувалась протягом 2 годин при цій температурі. 20 мл етилацетату додавали в реакційну суміш перед промиванням З х 10 мл насиченого розчину МансСоОз. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією (5102, 5 96 МеоН в ОСМ), що давало 4,8 г (вихід 94 Фо) інвертованої ацетатної проміжної сполуки, яку використовували безпосередньо на наступній стадії. (1К, 35)-7-бром-1- (г-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-З-іл|Іацетат (4,8 г, 9,800 ммоль, 1 екв.) розчиняли в 48 мл метанолу. Карбонат калію (1,4 г, 9,800 ммоль, 1
Зо екв.) додавали, і реакція продовжувалась протягом 1 години при к.т. Реакційну суміш випаровували та залишок поглинали етилацетатом (50 мл) та воді (20 мл). Органічний шар промивали водою (2 х 20 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання 4,7 г неочищеної названої сполуки у вигляді слабко-бежевої твердої речовини.
Проміжна сполука 11
Трет-бутилдиметил-|1-метил-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2- іл|стокси|Їсилан 2-(1-гідрокси-1-метилетил)піримідин-о-борної кислоти пінаколовий складний ефір (10 г, 37,8601 ммоль), трет-бутилдиметилхлорсилан (11,76 г, 75,72 ммоль) та імідазол (7,890 г, 115,89 ммоль) розчиняли в безводному ЮМЕ (150 мл). Реакційну суміш перемішували при 857 протягом 4 днів. ЕЮАс (100 мл) та воду (250 мл) додавали, водний шар екстрагували за допомогою З х 20 мл ЕОАсС, потім об'єднані органічні шари промивали розсолом (3 х 20 мл) та сушили над МазоО»х, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією (5102, 0-100 96 ЕЮАсС в гептані) для одержання названої сполуки у вигляді прозорої олії (12,0 г, 83,76 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,04 (в, 2 Н), 1,70 (5, 6 Н), 1,40 (5, 12 Н), 0,94 (з, 9 Н), 0,01 (5, 6 Н).
Кислотна І СМ5 (Е5") ВТ 3,04 хв, 297,20 (М.Н).
Проміжна сполука 12 (18, 35)-7-(2-(1-(трет-бутил(диметил)силілокси-1-метилетилпіримідин-5-іл|-1-(2-хлор-6- (дифторметокси)феніл|-6б-фтор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-3-ол
Е іх он
М | М вах сі і
З. о й
Е
4 й / Х | Е
Проміжну сполуку 10 (5,12 г, 11,44 ммоль, ), проміжну сполуку 11 (5,19 г, 13,73 ммоль) та карбонат цезію (5,59 г, 17,16 ммоль, 1,5 екв.) поміщали у пробірку та заповнювали аргоном.
Дегазований 1,4-діоксан (41,2 мл, 3,6 мл/ммоль) та дегазовану воду (4,1 мл, 0,36 25 мл/ммоль) додавали та одержану суспензію перемішували при к.т. протягом 5 хвилин перед додаванням
П,1-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(І!) (418,7 мг, 0,572 ммоль, 0,05 екв.).
Реакційну суміш поміщали на попередньо нагріту плитку для перемішування при 90 "С та перемішували при цій температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до к.т. перед додаванням 50 мл етилацетату та 50 мл води. Водний шар екстрагували за допомогою З х 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском.
Неочищений матеріал очищали хроматографією (5102, 30-100 95 ЕОАс у гептані) для одержання названої сполуки (3,8 г, вихід 53 б).
Основна І! СМ5 (Е5У) КТ 3,54 хв., 619,20/621,16 (МАН).
Проміжна сполука 13 (18, 38)-7-(2-І1-(Ітрет-бутил(ідиметилсилілокси-1-метилетилпіримідин-5-іл-1-(2-хлор-6- (дифторметокси)феніл|-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н-піроло||, 2-а|бензімідазол-3-амін
Е М
Ф х «Не
М- хх сі Н
М Ж о о / ві у / ж Е
Проміжну сполуку 12 (3,369 г, 5,441 ммоль) суспендували в 11 мл сухого толуолу. При 07 дифенілфосфорилазид (1,58 мл, 7,071 ммоль) додавали, а потім додавали 1,8- діазабіцикло/5.4.Ф)ундец-7-ен (1,139 мл, 7,616 ммоль). Реакційній суміші дозволяли дося!ти к.т. та перемішували при цій температурі протягом 2 годин, потім нагрівали при 50 "С протягом 18 годин.
Реакційну суміш розводили 100 мл води та 100 мл етилацетату. Водний шар ектрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали послідовно 20 мл насиченого розчину МНАСІ та 20 мл насиченого розчину МансСо»з, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували під вакуумом.
Неочищену азидну проміжну сполуку розчиняли в розчині тетрагідрофурану (50 мл, 10 мл / ммоль) та води (5 мл, 1 мл / ммоль) перед додаванням 1 М розчину триметилфосфіну в толуолі
Зо (11 мл, 11 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. Розчинники випаровували та залишок очищали хроматографією (5102, 5-8 96 МеонН в ОСМ) для одержання названої сполуки (2,8 г, вихід 83 Об).
Основна І! СМ5 (Е5Б"У) КТ-3,52 хв., 618,20/620,20 (МАН).
Проміжна сполука 14 (78, 48)-11-(2-(2-Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксизпропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)- он
Е М іх 24 | й "мн на С о о о) я в- жа 5
Проміжну сполуку 13 (2,78 г, 4,50 ммоль, 1 екв.), карбонат натрію (2,38 г, 22,5 ммоль, 5 екв.) та дихлорбіс(ідициклогексилфосфіно)пропан|паладій(ІІ) (Ра-133 від дойпзоп МайпВеу) (552 мг, 0,899 ммоль, 0,2 екв.) розчиняли/суспендували в дегазованому (азотом) 1,4-діоксані (54 мл, 12 мл/ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом ночі при 150 "С в атмосфері газоподібного СО.
Реакційну суміш відфільтровували крізь целіт, який був ретельно промитий етанолом.
Розчинники випаровували, а залишок очищали хроматографією (5102, 80-10095 ЕТАсС в гептані), що давало названу сполуку (1,39 г, вихід 50 б).
Основна І! СМ5 (Е5У) КТ 3,47 хв., 610,25/611,25 (МАН):
Проміжна сполука 15
Етил-(3А)-3-(5-бром-2-нітроаніліно)-3-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|пропаноат
Проміжну сполуку 15 одержували за допомогою такої ж процедури, яка описана для одержання проміжної сполуки 5, з проміжної сполуки 4 (9,3 г, 28,3 ммоль) та 4-бром-2-фтор- нітробензолу (7,4 г, 34 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 С та очищали хроматографією (5102, 1095 ЕАс в гексані). Проміжну сполуку 15 одержували у вигляді жовтої олії (12,5 г, вихід 90 Об).
ІЇСМ5 (Е5) 495 (МАН):
Проміжна сполука 16 (38)-3-(5-бром-2-нітроаніліно)-3-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|пропаналь
Проміжну сполуку 16 одержували з проміжної сполуки 15 (12,5 г, 25,4 ммоль) за допомогою такої ж процедури, яка описана для одержання проміжної сполуки 6. Після одержання, неочищену проміжну сполуку 16 очищали хроматографією (5102, 15 95 ЕОАсС в гексані), що давало проміжну сполуку 16 (9 г, вихід 80 9о) у вигляді жовтої олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,80 (й, У 1,3 Гц, 1Н), 8,78 (а, 94 9,0 Гц, 1Нн), 7,99 (а, У 9,0 Гц, 1Н), 7,27 (а, у 3,2 Гц, 2Н), 7,21-7,08 (т, 1Н), 6,81-6,66 (т, 2Н), 5,93 (т, 1Н), 3,56-3,38 (т, 2Н), 3,12 (да, 717,9, 5,2 Гу, 1Н).
Проміжна сполука 17 (48)-4-(5-бром-2-нітроаніліно)-4-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-2- триметилсилілоксибутаннітрил
Проміжну сполуку 17 одержували з проміжної сполуки 16 (9 г, 20 ммоль) за допомогою такої ж процедури, яка описана для одержання проміжної сполуки 7. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТІС) додавали воду (200 мл) та екстрагували за допомогою ЮСМ (500 мл). Після випаровування органічного шару неочищений продукт, що був одержаний у вигляді жовтої олії (9 г), використовували безпосередньо на наступній стадії без будь-якого очищення.
Проміжна сполука 18 (18)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|/1,2-а|бензімідазол-3- ол
М
М он
Вг М
СІ А
(е)
У
Е
Проміжну сполуку 18 одержували з проміжної сполуки 17 (9 г, 16,4 ммоль) за допомогою такої ж процедури, яка описана для одержання проміжної сполуки 8. Неочищений продукт очищали хроматографією (502, 6090 ЕОАс в гексані), потім перетирали з гексаном:етилацетатом для виходу названої сполуки (З г, вихід 43 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІЇСМ5(Е5) 431(МАН)У:
Проміжні сполуки 19 та 20 (18, З8)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл)|-2,З-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|бензімідазол-З-ол та (1К, /35)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл)|-2,З-дигідро-1 Н- піроло|(! ДаІбензімідазол-З'ол М
Ду ДОЮ"
Вг Ве
СІ ї СІ ї о о
Іф я у Іф уУ-
Е Е
Названі сполуки виділяли хіральним очищенням проміжної сполуки 18 (12,5 г) шляхом 2 послідовних хіральних розділень.
Перше хіральне розділення:
При умовах 5ЕС на СпПігасе! ОО (розмір колонки: 507266 мм'мм, потік 360 мл/хв, 20 мг/вприск/частота: 4 хвилини, 25 "С, бО2-20 95 МеонН). Хіральний аналіз проводили на Спігаїсе
ОБ-Н (розмір колонки: 25074,6 мм, потік 1 мл/хв при 30 "С за допомогою 100 95 метанолу, що містить 0,1 96 ОЕА). За аналітичних умов перший елюйований діастереоізомер (3,9 хвилин) являв собою або (15, ЗЕ), або (15, 35)7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|)|-2,З-дигідро- 1Н-піроло|(1,2-а|бензімідазол-3-ол. Другі елюйовані діастереоізомери (4,7 хвилин) являли собою суміш (1К, 35) разом або з (15, ЗЕ), або (15, 35)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-2,3- дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-З3-олом, а третій елюйований діастереоіїзомер (5,4 хвилини) являв собою (1, З3К)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-2,З-дигідро-1 Н- піроло|(1,2-а|бензімідазол-З3-ол. Об'єднані фракції третього елюйованого діастереоізомера випаровували для одержання проміжної сполуки 19 (3,63 г, 29 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 7,57 (т, 2,3 Н), 7,45(т, 0,8 Н), 7,35(а,48,0 Гу, 0,6 Н), 7,26 (т, 1 Н), 7,17 (т, 0,3 Н), 6,83 (Ї, 9 72,5 Гц, 1 Н), 6,69 (65, 1 Н), 6,15 (т, 1 Н), 6,07 (т, 1 Н), 5,38 (т, 1 Н), 3,38 (т, 1 Н), 2,67 (т, 1 Н) у вигляді суміші ротамерів 7/3. Кислотна І СМ5 (Е5") КТ 4,31 хв., 429,10/431,08/433,05 (МАН).
Зо Друге хіральне розділення:
При умовах ЕС на УМпеїКо 01 (К, К) (розмір колонки: 507227 мм'мм, потік 360 мл/хв, б9Омг/вприск/частота: 5,5 хвилин, 25"7С, СО2-2095 ЕН). Хіральний аналіз проводили на
СНігаїсе! О0-Н (розмір колонки: 25074,6 мм, потік 1 мл/хі при 30 С за допомогою 50/50 гептану/ізопропілового спирту, що містить 0,1 95 ОЕА).
За аналітичних умов перший елюйований діастереоізомер (4,1 хвилин) являв собою або (15, З), або (15, 35)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2- а|бСензімідазол-3-ол.
За аналітичних умов другий елюйований діастереомер (5,9 хвилин) являв собою транс- ізомер, (ІК, 35)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)фенілі|-2,3-дигідро-1 Н-піролої|, 2- а|бензімідазол-3-ол. Об'єднані фракції випаровували для одержання проміжної сполуки 20 (4,46 г, 36 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 7,55 (т, 3,4 Н), 7,31 (т, 1,4 Н), 7,12 (а, у 7,8 Гц, 0,6 Н), 7,03 (І, У 73,0 Гц, 0,6 Н), 6,89 (5, 0,6 Н), 6,81 (5, 0,4 Н), 6,32 (да, 8,4,5,9 Гц, 1 Н), 6,10 (а, 9 6,6 Гц, 1
Н), 5,32 (т, 0,6 Н), 52641,746,9 Гц, 0,4 Н), 3,13 (т, 1 Н), 2,93 (т, 1 Н), у вигляді суміші ротамерів 6/4. Кислотна І СМ5 (Е5У) КТ 4,40 хв., 429,05/431,08/433,05 (МН).
При умовах одержання порядок елюювання змінювали.
Проміжна сполука 20
М
М он
Ве М сі ї о у
Е
(18, 35)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|бензімідазол-3-ол
Названу сполуку одержували такою ж саме процедурою, як і для одержання проміжної сполуки 10, виходячи з проміжної сполуки 19 (3,63 г, 8,450 ммоль), трифенілфосфіну (2,66 г, 10,14 ммоль), та оцтової кислоти (0,5 мл, 9,295 ммоль) ТНЕ (34 мл), БІАО (2,62 мл, 12,67 ммоль) в 5 мл сухого ТНЕ, що давало 3,6 г (91 95) інвертованої ацетатної проміжної сполуки, яку використовували безпосерердньо на наступній стадії. Використовуючі наступні умови, (1, 35)- 7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-2,3З-дигідро-1 Н-піроло|1,2а|бензімідазол-З3-іл|Іацетат (4,0 г, 8,480 ммоль) розчиняли в 40 мл метанолу. Карбонат калію (1,1 г, 8,48 ммоль, 1 екв.) додавали та реакцію продовжували протягом 1 години при к.т. Метанол випаровували та залишок поглинали етилацетатом (50 мл) та водою (20 мл). Органічний шар промивали водою (2 х 20 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання 4,9 г неочищеної названої сполуки у вигляді коричневої олії та застосовували без подальшого очищення.
Основна І! СМ5 (Е5У) КТ 2,46 хв., 428,94 / 430,96/433,16 (МН).
Проміжна сполука 21 (18, 35)-7-(2-П1-Їгрет-бутил(ідиметил)силілокси-1-метилетилпіримідин-5-іл|-1-(2-хлор-6- (дифторметокси)феніл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-3-ол
М ьх он й М вах сі А
М г о! о /
У ія у як і
Зо Проміжна сполука 20 (4,46 г, 10,38 ммоль), проміжна сполука 11 (3,92 г, 10,38 ммоль) одержували, дотримуючись протоколу, описаного для проміжної сполуки 12, використовуючи карбонат цезію (5,07 г, 15,57 ммоль), 1,4-діоксан (37,1 мл, 3,6 мл/ммоль), воду (3,7 мл, 0,36 мл/ммоль), (1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(і!) (379,8 мг, 0,5191 ммоль, 0,05 екв.). Неочищений матеріал очищали хроматографією (5іОг, 30-100 956 ЕОАс у гексані) для виходу названої сполуки (5,7 г, вихід 92 95).
Кислотна Ї СМ5 (Е57) КТ 3,64 хв., 601,29 / 603,21 (МАН):
Проміжна сполука 22 (18, 38)-7-(2-П1-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-1-метилетилі|піримідин-5-іл|-І-(-2-хлор-6- (дифторметокси)феніл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-3-амін
М х ше
М М вх сі ї
М З ів) б Е ур.
Х
Проміжну сполуку 22 одержували з проміжної сполуки 21, дотримуючись протоколу, описаного для проміжної сполуки 13, використовуючи толуол (34 мл), дифенілфосфорилазид (5,0 мл, 24,22 ммоль), 1,8-діазабіцикло/5.4.Ф1ундец-7-ен (3,62 мл, 24,22 ммоль) для першої стадії та тетрагідрофуран (172 мл), воду (17 мл), 1 М розчин триметилфосфіну в толуолі (34,6 мл, 20,8 ммоль) для другої стадії.
Неочищений залишок очищали хроматографією (5102, 0-5 95 МеонН в ОСМ, 1 95 МНае) для одержання названої сполуки (7 г, вихід 61 б).
Основна І СМ5 (Е5У) КТ 3,49 хв., 600,25 / 602,25 (МАН):
Проміжна сполука 23 (78, 148)-11-(2-(2-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідозо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
М
З чаш
М М
2)
ХУ й
М щ о. р
А
Е
Проміжну сполуку 23 одержували з проміжної сполуки 22 (7,00 г, 7,931 ммоль), дотримуючись протоколу, описаного для проміжної сполуки 14, використовуючи карбонат натрію (6,181 г, 58,31 ммоль), дихлор бісідициклогексилфосфіно)пропан|паладій(Ії) (Ра-133 від
Уоппзоп Майнпеу) (1,43 г, 0,254 ммоль), 1,4-діоксан (95 мл, 12 мл / ммоль) та газоподібний СО під тиском 5 атмосфер.
Неочищений матеріал очищали хроматографією (5102, 50-100 95 ЕОАс у гептані) для одержання названої сполуки (3,2 г, вихід 62 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50) 6 9,23(4,46,8 Гц, 1 Н), 9,16 (5, 2 Н), 8,32 (ад, У 5,9, 3,5 Гц, 1 Н), 7,88 (ай, У 51,9, 43,2 Гц, 1 Н), 7,84 (5,1 Н), 7,71 (аа, У 8,3, 1,8 Гц, 1 Н), 7,60 (т, З Н), 6,47 (а, 9 7,1
Гц, 1Н), 4,994, 6,8 Гу, 1 Н), 3,58 (т, 1 Н), 2,85 (а, У 13,4 Гц, 1 Н), 1,76 (5,6 Н), 0,95 (5,9 Н), 0,01 (5, 6 Н). Основна І! СМ5 (Е57) КТ 3,43 хв., 59227 (МН).
Проміжна сполука 24 (78, 148)-11-(2-(2-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-
Зо (дифторметокси)-6-метил-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)- он і м М ; о в ух
Ге) чл о
А АК
Е
Проміжну сполуку 23 (1,0 г, 1,690 ммоль) розчиняли в сухому ТНЕ (10 мл/г) та додавали йодат тетрабутиламонію (0,250 г, 0,676 ммоль). При 0 "С додавали гідрид натрію (6095 в мінеральній олії) (0,081 г, 2,028 ммоль) та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 35 хвилин. Додавали йодметан (0,727 г, 5,070 ммоль) та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 годин. Дистильовану воду (200 мл) додавали, суміш ектрагували етилацетатом (3 х 150 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією (5102, 50-100 905 ЕОАс в гептані) для одержання названої сполуки (0,868 г, вихід 85 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,95 (5, 2 Н), 8,54 (а, 8,2 Гц, 1 Н), 7,93 (а, У 8,5 Гц, 1 Н), 7,80 (5, 1
Н, 7,59:х4,98,5ГЦц,1Н),7494(,982 Гц, 1 Н), 7,37 (4,7 8,2 Гц, 1 Н), 6,89 (І, У 72,5 Гц, 1 Н), 6,42 (а, 96,9 Гц, 1 Н), 5,30 (а, У 6,7 Гц, 1 Н), 3,63 (т, 4 Н), 2,99 (й, У 13,6 Гц, 1 Н), 1,75 (5,6 Н), 0,92 (5, 9 Н), 0,00 (5, 6 Н). Основна Ї СМ5 (Е5У) КТ 3,51 хв., 606,25 (МАН)
Проміжна сполука 25 (78, 148)-11-(2-(2-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-6-етил-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он ш-
Р бя-
В.
Проміжну сполуку 23 (0,075 г, 0,127 ммоль, 1 екв.) розчиняли в сухому ТНЕ (10 мл). При 0"С додавали гідрид натрію (60 95 в мінеральній олії) (0,008 г, 0,190 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при 65 "С протягом 2,5 годин, а потім дозволяли досягти к.т. та додавали йодетан (0,059 г, 0,380 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при к.т. протягом 60 годин.
Додатковий йодетан (50 мкл) додавали та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. Дистильовану воду (20 мл) додавали, суміш екстрагували за допомогою З х 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією(5іОг, 50-100 95 ЕЮАс в гептані) для одержання названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,069 г, вихід 88 Об).
Основна І! СМ5 (Е5У КТ 2,24 хв. 506,23 (МН).
Проміжна сполука 26 (78, 148)-11-(2-(2-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-
Зо (дифторметокси)-6-(пропан-2-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 5(14Н)-он ча що
Гай в | | Й ще ж
М - о, /. о -ї
Е
Розчин проміжної сполуки 23 (25 мг, 0,0423 ммоль), гідроксиду калію (2,85 мг, 0,0507 ммоль), броміду тетрабутиламонію (12,26 мг, 0,0380 ммоль) та 2-йодпропану (14,36 мг, 0,0845 ммоль) в сухому ТНЕ (0,8 мл) перемішували при к.т. протягом 24 годин. Реакційну суміш швидко охолоджували водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували до сухості для одержання названої сполуки (10 мг), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Основна І СМ5 (Е5У) КТ 3,60 хв. 534,30 (МН).
Проміжна сполука 27 (18, 35)-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-7-(2-(1-гідрокси-1-метил-етил)піримідин- зле З'дигідро Н-піролої)|, 2-а|бензімідазол-3-ол
Х он х сі ї 0)
Й С т
Е
Проміжну сполуку 27 одержували з проміжної сполуки 20 (4,61 г, 10,30 ммоль), дотримуючись протоколу, описаного для проміжної сполуки 12, використовуючи 2-І15-(4,4,5,5- тетраметилі-ї, З,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-іл|Іпропан-2-ол (3,00 г, 11,330 ммоль), карбонат цезію (5,03 г, 15450 ммоль), 1,4-діоксан (37,1 мл), воду (3,7 мл), П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І!) (376,8 мг, 0,5150 ммоль). Неочищений матеріал очищали хроматографією (5102, 30-100 96 Ес в гептані) для одержання названої сполуки (3,6
Г, 69 о). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,77 (5, 1,2 Н), 8,73 (5, 0,8 Н), 7,59 (а, 9-11,0 Гц, 1 Н), 7,37 (т, 2,8
Н), 7,23 (т, 0,6 Н), 6,99 (а, У-8,2 Гц, 0,6 Н), 6,84 (а, 9У-6,5 Гц, 0,6 Н), 6,74 (І, 9-72,5 Гц, 0,6 Н), 6,70 (а, 9-6,5 Гц, 0,4 Н), 6,51 (т, 1 Н), 6,02 (да, 91-74,0 Гц, 92-71,0 Гц, 0,4 Н), 5,77 (да, 91-78 Гц, 32-3,3 Гц, 0,6 Н), 5,68 (а, 9-71 Гц, 0,4 Н), 4,60 (65, 1 Н), 3,27 (т, 2 Н), 1,64 (5, 3,60 Н), 1,62 (5, 2,40). Кислотна | СМ5 (Е5У) КТ 1,91 хв. 505,15 / 507,15 (МН).
Проміжна сполука 28
Бутил-3-(дифторметокси)-2-К1 В, 35)-6-фтор-3-гідрокси-7-(2-(1-гідрокси-1-метил- етил)піримідин-5-іл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-албензімідазол-1-іл|рензоат
Е М вх он 7 М он
Розчин проміжної сполуки 27 (900 мг, 1,783 ммоль), карбонату натрію (944 мг, 8,913 ммоль), дихлорібісідициклогексилфосфіно)пропан|паладію(і!) (54,7 мг, 0,08913 ммоль) у 10 мл 1- бутанолу нагрівали протягом 16 годин при 150 С в газоподібном СО під тиском 4 атм.
Реакційну суміш концентрували під вакуумом, залишок поглинали 50 мл етилацетату та промивали за допомогою З х 20 мл Маон 0,1М. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали хроматографією (5102, 80 96 ЕОАсС в гексані), для одержання названої сполуки (490 мг, вихід 48,2 95).
Кислотна Ї СМ5 (Е5) КТ 2,66 хв. 571,25 (МН).
Проміжна сполука 29
З-(дифторметокси)-2-(1А, 35)-6-фтор-3-гідрокси-7-(2-(1-гідрокси-1-метил-етил)піримідин-5- іпг2,8-дигідро-ТН-піролог 2-а|бензімідазол-1-іл|рензойна кислота
М он й ко Її о
Зк ва КЗ он Е он
Проміжну сполуку 28 (470 мг, 0,8237 ммоль) розчиняли в 4,7 мл метанолу. 5М розчин гідроксиду натрію (0,3295 мл, 1,647 ммоль) додавали та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш нейтралізували 1 н НСІ та розчинник випаровували. Водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 25 мл), об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію та концентрували під вакуумом для одержання неочищених 511 мг названої сполуки, яку використовували без подальшого очищення.
Кислотна Ї СМ5 (Е5У) КТ 2,05 хв., 515,17 (МН).
Проміжна сполука 30
Етил-6-бромімідазо|1,2-а|піридин-2-карбоксилат
М о пай пивні
Вг о-х
Названу сполуку одержували згідно з процедурою, що зазначена у міжнародній патентній заявці УМО 2014/009295.
Проміжна сполука 31 3-(6-бром-2-етоксикарбонілімідазо(|1,2-а|Іпіридин-3-іл)-3-(2-хлорфеніл)пропанова кислота
М о й рик ній
ЧУ,
Бг о-
Он со
Проміжну сполуку 30 (8 г, 29,73 ммоль), 2-хлорбензальдегід (6,7 мл, 59,58 ммоль), 2,2- диметил-1,3-діоксан-4,6-діон (8,6 г, 59,67 ммоль), І -пролін (170 мг, 1,48 ммоль) та Мо5Ох (11 г, 91,39 ммоль) в ацетонітрилі (80 мл) нагрівали при 90 "С протягом 33 годин, а потім при 100 С протягом 15 годин. Реакційну суміш охолоджували до к.т. і тверду речовину відфільтровували та промивали етанолом (2 х 50 мл). Фільтрат концентрували під вакуумом, розтирали з діетиловим ефіром (50 мл) та обробляли ультразвуком протягом 10 хв., та одержану смолу відфільтровували та промивали діетиловим ефіром (2 х 50 мл), що давало названу сполуку у вигляді бежевої твердої речовини (10,2 г, 76 95). "Н-ЯМР (500 МГц, метанол-а) б 8,79 (5, 1Н), 7,74 (а, 9 7,7 Гц, 1Н), 7,67-7,55 (т, 2Н), 7,43-7,34 (т, 2Н), 7,34-7,20 (т, 1Н), 5,56 (ай, У 9,5,6,0 Гу, 1Н), 4,35 (ді, у 7,4, 3,7 Гц, 2Н), 3,70 (аа, У 16 У, 9,5 Гу, 1Н), 3,40 (аа, У 16,7, 6,0 Гу, 1Н), 1,34 (ї, У 71 Гц, ЗН). ГСМ5 (Е5У) КТ 1,24 хв, 451,0/453,0 (МАН).
Проміжна сполука 32
Етил-6-бром-3-(11-(2-хлорфеніл)-3-етокси-3-оксопропілі|імідазо|1,2-а|піридин-2-карбоксилат р у
ВХ М є (9)
ТУ вч
СІ о
Тіонілхлорид (4 мл, 55,14 ммоль) додавали у перемішаний розчин проміжної сполуки 31 (10,2 г, 20,1 ммоль) у ЕЮН (100 мл) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до к.т. та перемішували протягом 20 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та одержаний залишок перетирали з ЕІОАс (100 мл) та промивали насич. Мансоз (100 мл) та додатково екстрагували
ЕЮАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (50 мл), розсолом (50 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією (51О», 0-100 96 ЕОАсС в гептані), що давало названу сполуку у вигляді помаранчевої смоли (8,2 г, 85 95). "Н-'ЯМР (500 МГц, СОС») б 8,40 (5, 1Н), 7,65 (ай, 9 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,55 (й, У 9,5 Гц, 1Н), 7,34 (да, 9 7,9, 1,4 Гу, 1Н), 7,28 (да, 9 9,5, 1,68 Гц, 1Н), 7,27-7,23 (т, 1Н), 7,20 (Ід, 9 7,6, 1,6 Гц, 1Н), 5,44 (ай, 9 9,8, 5,6 Гу, 1Н), 4,42 (ад, 9У 7,1 Гу, 2Н), 4,09-3,94 (т, 2Н), 3,82 (ад, У 16,6, 9,9 Гц, 1Н), 3,26 (ай, у 16,6, 5,5 Гц, 1Н), 1,401, 9 71 Гц, ЗН), 1,121, 9 71 Гц, ЗН).
ІЇСМ5 (Е5У КТ 1,44 хв, 479,0/481,0 (Ма-Н)».
Проміжна сполука 33
Етил-7-бром-1-(2-хлорфеніл)-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-циклопента!|4,5|імідазо(1,2-а|піридин-2- карбоксилат
Де о «ЧУ,
Вг о (о) сі З
Проміжну сполуку 32 (4 г, 8,34 ммоль) сумісно випаровували двічі з толуолом (50 мл) та залишок розчиняли в сухому толуолі (400 мл) та дегазували М»о(газ) протягом 5 хв. Суміш охолоджували до -10 "С (зовнішня температура) та 25 95 мас./мас. розчин калію 2-метилбутан-
Зо 2-олату в толуолі (7,5 мл, 13,37 ммоль) потім додавали по краплях та перемішували протягом хв при -10 "С. Реакційну суміш швидко охолоджували оцтовою кислотою (2 мл) та розводили водою (200 мл), екстрагували за допомогою ЕТАс (2 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насич. водн. бікарбонатом натрію (100 мл), розсолом (100 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом, що давало названу сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (3,3 г, 82 9). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСі») б 7,77 (5, 1Н), 7,65 (а, У 9,68 Гу, 1Н), 7,52 (а, 9 6,7 Гц, 1Н), 7,40 (аа, 9 9,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,32 (І. У 8,3 Гц, 1Н), 7,25-7,15 (т, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 4,30 (д, У 7,1 Гц, 2Н), 3,89 (5, 1Н), 1,33 (І, У 71 Гц,
ЗН). Г СМ5 (Е5У) КТ 1,35 хв, 433,0/435,0 (МАН).
Проміжна сполука 34 7-бром-1-(2-хлорфеніл)-1,2-дигідро-ЗН-циклопента|4,5|імідазо|1,2-а|піридин-3-он / фе й ми
Ві Ж сі
Проміжну сполуку 33 (3,2 г, 6,64 ммоль) розчиняли в ОМ5О (50 мл) та воді (10 мл), потім нагрівали при 100 "С протягом 48 годин. Реакційну суміш охолоджували до к.т., виливали на лід та залишали на 1 годину. Одержаний залишок відфільтровували та промивали водою, що давало названу сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (2,5 г, 99 95). "Н-ЯМР (500 МГц,
СОФІ») б 7,81 (5, 1Н), 7,65 (ай, у 9,8, 0,68 Гц, 1Н), 7,52(а,8,0 Гц, 1Н), 7,38 (ай, У 9,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,29 (19, У 7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,21 (1, 9 7,4 Гц, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 5,22 (5, 1Н), 3,73 (да, У 18,4, 71 Гц, 1Н), 2,92 (а, У 19,0 Гц, 1Н). ССМ5 (Е5"У) КТ 1,27 хв, 361,0/363,0 (МАН).
Проміжна сполука 35 1-(2-хлорфеніл)-7-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-ілІ|-1,2-дигідро-ЗН- циклопента!|4,5|імідазоїі, 2-а|)піридин-3-он
ДУ нд р о
М
2 | Б де он сі
Проміжну сполуку 34 (1 г, 2,65 ммоль), 2-(5-(тетраметилі-ї, З,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин- 2-іл|Іпропан-2-ол (0,84 г, 3,19 ммоль) розчиняли в діоксані (40 мл), потім додавали 2М карбонат динатрію (4 мл) та суміш дегазували за допомогою Мо протягом 5 хв. Біс|З3- (дифенілфасфаніл)циклопента-2,4-дієн-1-ілІзалізо; дихлорметан; дихлорпаладій (108 мг, 0,13 ммоль) додавали та реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 1,5 годин. Реакційну суміш потім охолоджували до к.т. та розводили водою (50 мл) та екстрагували за допомогою Е(ОАс (З х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом (50 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували, концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією (5іО»2, 10- 10095 ЕОАсС в гептані), що давало названу сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (1,1 г, 96 95). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 8,81 (5, 2Н), 7,91 (а, У 9,6 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,53 (ай, 9 9,5, 1,6 Гу, 2Н), 7,29 (19, 9 7,68, 1,5 Гц, 1Н), 7,21 (І, У 7,4 Гу, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 5,31 (5, 1Н), 4,45 (5, 1Н), 3,77 (да, У 18,3, 7,0 Гц, 1Н), 2,99 (а, У 18,9 Гц, 1Н), 1,63 (5, 6Н). І СМ5 (Е5") ВТ 1,14 хв, 419,0/421,0 (МАН).
Проміжна сполука 36 2-15-К1-(2-хлорфеніл)-3-(метоксиіміно)-2,3-дигідро-1Н-циклопента|4,5|імідазо|/1,2-а|піридин-
Зо 7-іл|піримідин-2-ілупропан-2-ол от с м с | в ра он с
Проміжну сполуку 35 (500 мг, 1,11 ммоль), О-метилгідроксиламіну гідрохлорид (185 мг, 2,22 ммоль) та ацетат натрію (182 мг, 2,22 ммоль) в етанолі (20 мл) нагрівали при 85 "С протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували до к.т., концентрували під вакуумом, потім розводили насич. водн. бікарбонатом натрію (50 мл) та екстрагували за допомогою ЕАс (3 х 50 мл).
Об'єднані органічні шари промивали розсолом (25 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували, концентрували під вакуумом, що давало названу сполуку у вигляді бежевої твердої речовини (500 мг, 95 95). "Н-ЯМР (500 МГц, СОС1з) б 8,80 (а, У 1,1 Гц, 2Н), 7,98-7,73 (т, 2Н), 7,54-7,36 (т, 2Н), 7,26 (в, 2Н), 6,94-6,64 (т, 1Н), 5,31-5,09 (т, 1Н), 4,48 (а, У 9,5 Гц, 1Н), 4,07 (а, У 53,7 Гц, ЗН), 3,97(аа, У 18,2, 7,9 Гц, 1Н), 3,23-3,10 (т, 1Н), 1,56 (з, 6Н). І СМ5 (Е5У) ВТ 1,17 та 1,29 хв, 448,0/450,0 (МАН) ».
Проміжна сполука 37 2-5-І(З-аміно-1-(2-хлорфенін-2,3-дигідро-1 Н-циклопента!|4, 5Іімідазо|1,2-а|піридин-7- іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
М ай Ф мн.
М
М в: хе
М
ОН сі
Розчин проміжної сполуки 36 (500 мг, 1,12 ммоль), 7М аміаку в Меон (0,64 мл) в метанолі (50 мл) пропускали крізь картридж нікелю Ренея при швидкості потоку 1 мл/хв, 60 бар тиску водню при 80"С в реакторі гідрування Н-Сире? з безперервним потоком. Цей процес повторювали три рази та суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною
НРІС, що давало названу сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (300 мг, 64 95). 1,611 суміш цис/гранс-діастереомерів виділяли. "Н-ЯМР, цис-діастереоізомер, (500 МГц, СОС») б 8,78 (5, 2Н), 7,74 (а, У 20,0 Гц, 2Н), 7,51-7,44 (т, 1Н), 7,40-7,33 (т, 1Н), 7,24-7,17 (т, 2Н), 7,14 (І, У 7,5 Гц, 1Н), 7,00 (аа, 9 7,6, 1,6 Гц, 1Н), 4,96 (да, 81, 6,0 Гц, 1Н), 4,59 (ай, 9 7,4, 5,7 Гц, ЗН), 3,69 (аї, У 13,5, 8,1 Гц, 1Н), 2,11 (4, 9 13,4, 5,6 Гц, 1Н), 1,61 (5, 6Н). СМ5 (Е5ЗУ КТ 1,60 хв (цис) та 1,65 хв (транс), 420,0/422,0 (МАН).
Проміжна сполука 38
М вх он
СІ
РЕ У іо
Е гу» (18, 35)-7-хлор-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-2,З-дигідро-1 Н-піроло|1,2а|бензімідазол-
З-ол
Названу сполуку одержували за допомогою послідовності стадій, аналогічних описаним для проміжної сполуки 10, виходячи з 2-бром-6-гідроксибензальдегіду та використовуючи 4-хлор-2- фторнітробензол замість 1-бром-2,5-дифтор-4-нітробензолу на п'ятій стадії синтезу.
Е,
Ду" сі М
Е » м
Е Гу
Проміжна сполука 39 (18, 35)-7-хлор-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|бСензімідазол-3-ол
Названу сполуку одержували за допомогою послідовності стадій, аналогічних описаним для проміжної сполуки 10, виходячи з 2-бром-б6-гідроксибензальдегіду та використовуючи 1-хлор- 2,5-дифтор-4-нітробензол замість 1-бром-2,5-дифтор-4-нітробензолу на п'ятій стадії синтезу.
Ди ; я 72
СІ
Е » у-9 2
Е гу»
Проміжна сполука 40 (18, З38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|Сензімідазол-3-амін
Проміжну сполуку 38 (5 г, 11,64 ммоль) суспендували в толуолі (22 мл) та охолоджували до 0"С о перед додаванням дифенілфосфорилазиду (3,4 мл, 15 ммоль) та 1,8- діазабіцикло/5.4.О0)ундец-7-ену (2,5 мл, 16 ммоль). Суміші дозволяли нагрітись до к.т. та перемішували протягом 2 годин, а потім при 45 "С протягом ночі. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (150 мл) та органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду амонію (50 мл), потім насиченим розчином водного бікарбонату натрію (50 мл) та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок, що був одержаний таким чином, розчиняли в ТНЕ (100 мл) та воді (10 мл), додавали триметилфосфін (17,46 мл, 17,46 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Суміш концентрували під вакуумом, розділяли між ЕЮАсС (200 мл) та водою (150 мл). Органічний шар екстрагували за допомогою 0,2М водн. НСІ (3 х 200 мл). Об'єднаний кислотний шар перемішували на крижаній бані, у той же час 10 95 розчин МасоНн додавали при перемішуванні, доки рН не підвищувався до 10. Перемішування продовжували протягом ще 15 хвилин для повного осадження. Осад відфільтровували, промивали водою (20 мл), потім сушили під вакуумом протягом 10 хвилин перед сушкою під високим вакуумом протягом ночі для одержання 3,92 г (78 95) названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Основна ГСМ5: КТ 1,96 хв. (Ебв'ю) 428/430 (МН):
Проміжна сполука 41
Е
СІ
Е У як 2
Е гу» (18, З38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|Сензімідазол-3-амін
Названу сполуку одержували з проміжної сполуки 39 за допомогою експериментального протоколу, описаного для одержання проміжної сполуки 40. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою ЕАсС/Меон (від 100/0 до 70/30) як елюенту, що давало 15 г (83 95) названої сполуки у вигляді аморфної твердої речовини. Основна СМ: КТ 2,04 хв. (Еб-) 446/448 (МАН) У.
Коо)
Проміжна сполука 42 у й ду" й Е, їй
Трет-бутил-Я(18, /3А8)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|бензімідазол-3-іл)укарбамат
До розчину проміжної сполуки 40 (700 мг, 2 ммоль) в ОСМ (10 мл) при 0 "С додавали по краплях триетиламін (500 мкл, 4 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбамат (400 мг, 2 ммоль) по порціях. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години та при к.т. протягом ночі.
Реакційну суміш виливали в крижану воду (20 мл) та водний шар екстрагували за допомогою
ОСМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250О»54, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію (гептан / ЕІОАс 2 / 8), що давало 626 мг (70 95) названої сполуки. Основна Ї/СМ5 (Евт)
КТ 2,92 хв., 528,0 / 530,0 (МАН)
Проміжна су сіб а С
Е
Трет-бутил-((18, ЗА)-7-хлор-1-(2-(дифторметокси)-6-етенілфеніл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|бензімідазол-3-іл)укарбамат
Проміжну сполуку 42 (250 мг, 0,473 ммоль), вінілтрифторборат калію (92,3 мг, 0,662 ммоль), карбонат цезію (308 мг, 0,944 ммоль) та комплекс дихлориду 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен- паладію(Ії) та дихлорметану (19,3 мг, 0,0236 ммоль) поміщали в пробірку та заповнювали аргоном. Дегазований 1,4-діоксан (5 мл) та воду (0,5 мл) додавали та одержану суспензію перемішували при 110 С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали препаративною обернено-фазовою НРІС (основні умови) для одержання 175 мг (78 95) названої сполуки. Основна І! СМ5 (Еб-к) КТ 2,91 хв., 476/478(М-Н) к.
Проміжна сполука 44
Ко
Доу"
С
Е о гу
Трет-бутил-((18, ЗА)-7-хлор-1-(2-(дифторметокси)-6-формілфеніл|-2,З-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|бензімідазол-3-іл)укарбамат
Проміжну сполуку 43 (25 мг, 0,0526 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (0,4 мл) та воді (0,1 мл).
При 0 "С додавали періодат натрію (34 мг, 0,158 ммоль), а потім тетроксид осмію (26 мкл, 0,0021 ммоль). Реакційній суміші дозволяли нагрітися до к.т. та перемішували протягом ночі.
Реакційну суміш потім розводили за допомогою ЕТОАс (2 мл) та води (2 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином тіосульфату натрію (2 мл), розсолом, сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання названої сполуки, яку використовували без очищення. Основна І СМ5 (Е5'ю КТ 2,65 хв., 478/480(М'Н)
Проміжна сполука 45 с ву;
Е
Е
(78, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-7,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо|(1,2-
БІ(2,5Ібензодіазоцин
Проміжну сполуку 44 (0,0525 ммоль) розчиняли в ОСМ/ТЕА (1/1). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом однієї години. Реакційну суміш потім концентрували під пониженим тиском для одержання названої сполуки у вигляді солі ТЕА, яку використовували без подальшого очищення. Основна І СМ5 (Е5- КТ 2,29 хв., 360/362 (МАН)
Проміжна сполука 46 в)
Фе, | ай
Е 8)
Е
Е
Етилі(Ук, 142)-11-хлор-1-(дифторметокси)-5,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо(|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|ацетат
Приклад 12 (120 мг, 0,332 ммоль) розчиняли в ОМЕ (1 мл). Додавали карбонат калію (2 екв., 0,663 ммоль) та етилбромацетат (1,2 екв., 0,398 ммоль) та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години.
Суміш відфільтровували, промивали за допомогою ЕОАс та леткі сполуки видаляли під вакуумом. Залишок поглинали за допомогою Е(ОАс, промивали водою, сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищену сполуку очищали обернено-фазовою хроматографією для одержання 34 мг (23 95) названої сполуки. Ї СМ5 (Еб'ж) 448/450 (М.АН)"
Проміжна сполука 47
Коо) (78, 148)-11-(2-(2-ЦЧтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-тіон
Проміжну сполуку 23 (150 мг, 0,254 ммоль) розчиняли в толуолі (б мл) перед додаванням реагенту Лоусона (114 мг, 0,28 ммоль). Суспензію нагрівали протягом ночі при 120 76.
Реакційну суміш концентрували під вакуумом та залишок поглинали у ОСМ та відфільтровували крізь набивку гелю діоксиду кремнію, елюоюючи ОСМ/Меон (1/1) для одержання 195 мг названої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення. Кислотна Ї/СМ5 (Еб' ж) КТ 3,74хв. 6О8(МАН)
Проміжна сполука 49 (5)-М-К12)-(2-хлор-6-метоксифеніл)метиліден|-2-метилпропан-2-сульфінамід
В охолоджений (07) розчин 2-хлор-6б-метоксибензальдегіду (15 г, 87,93 ммоль) в тетрагідрофурані (180 мл) додавали послідовно (5)-2-метилпропан-2-сульфінамід (11,7 г, 96,7 ммоль), фосфат трикалію (56 г, 264 ммоль) та гідрофосфат дикалію (46 г, 263,8 ммоль).
Охолоджувальну баню прибирали та одержану суспензію перемішували при к.т. протягом 18 годин. Реакційну суміш відфільтровували крізь набивку целіту. Фільтрат розводили за допомогою ЕТОАс (250 мл), промивали розсолом (200 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання неочищеного залишку.
Неочищений матеріал очищували колонковою флеш-хроматографією (0-50 95 ЕАс/гептани) для одержання 22,7 г (94 95) названої сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Спосіб 6
ЇСМ5 (ЕБ5ю КТ 1,61 хв., 274,1 (МН). "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) б 8,95 (т, 1Н), 7,33 (ї, 928,3 Гц, 1Н), 7,07 (аа, У-8,1, 0,68 Гу, 1Н), 6,95-6,84 (т, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 1,29 (5, 9Н).
Проміжна сполука 50 (5)-М-К1 8)-1-(2-хлор-6-метоксифеніл)бут-3-ен-1-іл|-2-метилпропан-2-сульфінамід
У суспензію цинкового порошку (27,9 г, 426,5 ммоль) у безводному ТНЕ (100 мл) додавали 1,2-диброметан (620 мкл, 7,19 ммоль) та суміш нагрівали до 70 "С. Через 10 хвилин при цій температурі нагрівання вимикали та реакційну суміш перемішували протягом додаткових 30 хвилин (внутрішня температура прибл. 50 "С) та дозволяли охолонути повільно до к.т. за 20 хвилин. Хлор(триметил)силан (910 мкл, 7,17 ммоль) потім додавали по краплях. Спостерігали кипіння та екзотермічний ефект до -40 "С разом із коагуляцією цинку. Реакційну суміш нагрівали до 50 "С протягом 10 хвилин, потім дозволяли охолонути до к.т. З-бромпроп-1-ен (18,5 мл, 213,8 ммоль) потім додавали по краплях при к.т. Спостерігали екзотермічний ефект до -50 "С під час додавання та швидкість додавання контролювали для підтримання екзотермічного ефекту. Після завершення додавання одержану сіру суспензію нагрівали до 70 С протягом 15 хвилин, потім охолоджували спочатку до к.т. протягом 30 хв., потім до -40 76.
Безводний ТНЕ (350 мл) додавали, потім попередньо охолоджений розчин проміжної сполуки
Зо 49 (19,5 г, 71,1 ммоль) в сухому ТНЕ (100 мл) додавали по краплях, в той же час підтримуючи внутрішню температуру реакції від -35 до -40 "С, потім одержану суміш перемішували при - 40 "С протягом 1 години. Реакційній суміші дозволяли нагрітись до к.т., декантували та відфільтровували крізь фільтр--тигель для видалення надлишку цинку. Тверді речовини промивали за допомогою ТНЕ (2 х 80 мл). Фільтрат виливали у насичений водний розчин хлориду амонію (500 мл) та добре струшували, потім екстрагували за допомогою ЕЮАс (2х500мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом (500 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання «56 г неочищеної жовтої олії. Цей матеріал очищали обернено-фазою колонковою флеш-хроматографією (елюювання 0-100 95 Месм (-0,1 956 МНАОН) / Н2О (10,1 95 МНАОН)). Чисті фракції екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х З л). Об'єднані органічні речовини сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували до сухості під вакуумом для одержання 16,8 г (74 95) названої сполуки у вигляді безбарвної в'язкої олії. Спосіб 6 ІСМ5 (Еб'ж) КТ 1,63 хв., 3161 (МАН). І"Н-ЯМР (250 МГц, хлороформч-4) б 7,14 (І, У-8,2 Гц, 1Н), 6,97 (ай, 9-81, 0,9 Гц, 1Н), 6,87- 6,72 (т, 1Н), 5,70 (ааї, 9У-17,1, 10,1, 7,2 Гц, 1Н), 5,26-4,91 (т, 2Н), 4,53 (5, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 2,81 (аК, У-21,4, 13,8, 7,6 Гц, 2Н), 1,10 (5, 9Н).
Проміжна сполука 51 (18)-1-(2-хлор-6-метоксифеніл)бут-3-ен-1-амін
Проміжну сполуку 50 (12,7 г, 40,21 ммоль) розчиняли в діетиловому ефірі (40 мл) та етанолі (20 мл), потім додавали 4М соляну кислоту в 1,4-діоксані (31 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин. Реакційну суміш розділяли між водою (150 мл) та діетиловим ефіром (150 мл). Органічний шар повторно екстрагували 1М водн. розчином НОСІ (150 мл). Водні шари об'єднували, підвищували основність до рН 10 додаванням ЄМ водн. розчину МаонН та екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О5 та концентрували до сухості під вакуумом для виходу 9,19 г (97 95) названої сполуки у вигляді блідо-жовтої в'язкої олії. Спосіб 6 ЇСМ5 (ЕбБ'ю) КТ 1,49 хв., 212,3 (МН). "Н-
ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 7,10 (І, 9-82 Гц, 1Н), 6,96 (аа, 9У-8,1, 0,9 Гц, 1Н), 6,79 (а, У-8,2
Гц, 1Н), 5,77 (дак 9У-17,2, 10,2, 7,2 Гц, 1Н), 5,11-4,92 (т, 2Н), 4,56 (І, 9У-7,6 Гц, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 2,61 (пері, У-7,3, 6,9 Гц, 2Н).
Проміжна сполука 52 бо Трет-бутил-(1-(5-(2,5-дифтор-4-нітрофеніл)піримідин-2-іл|-1-метилетокси|-диметил-силан
Названа сполука може бути одержана з проміжної сполуки 11 та 1-бром-2,5-дифтор-4- нітробензолу шляхом каталізованого паладієм зв'язування Сузукі, дотримуючись способу, аналогічного описаному для проміжної сполуки 12.
Проміжна сполука 53 5-(2-4-2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|пропан-2-іл)піримідин-5-іл)-М-(1 В)-1-(2-хлор-6- метоксифеніл)бут-3-ен-1-іл|-4-фтор-2-нітроанілін
Проміжну сполуку 51 (2,51 г, 10,67 ммоль) та проміжну сполуку 52 (4,96 г, 10,9 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (40 мл) та додавали К2СОз (4,4 г, 31,84 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш розводили за допомогою Е(Ас (100 мл) та промивали водою (2 х 75 мл), потім розсолом (75 мл), сушили (Маг2504) та концентрували до сухості під вакуумом для виходу 7 г (98 95) названої сполуки у вигляді помаранчевої смоли.
Спосіб 6 Ї СМ5 (Еб-ю КТ 2,64 хв., 601,1 (МН). "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) 5 8,94-8,74 (т,
ЗН), 7,99 (й, 9-10,7 Гц, 1Н), 7,18 (її, 9У-8,2 Гц, 1), 7,600 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 6,83 (а, 9-82 Гц, 1Н), 5,680 (аа, 9ю-17,2, 10,1, 7,1 Гц, 1Н), 5,48-5,25 (т, 1Н), 5,16 (й, 9У-16,8 Гц, 1Н), 5,07 (й, 9У-10,0 Гу, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 3,04-2,86 (т, 1Н), 2,79 (а, 9У-13,3, 6,5 Гц, 1Н), 1,70 (а, 9-4,4 Гу, 6Н), 0,90 (5, 9Н), -0,02 (5, 6Н).
Проміжна сполука 54 (38)-3-15-(2--2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|пропан-2-іл)іпіримідин-5-іл)-4-фтор-2- нітрофеніл|аміно)-3-(2-хлор-6-метоксифеніл)пропаналь
Калій-діоксидо(діоксо)осмію гідрат (2:1:2) (75 мг, 0,2 ммоль) додавали однією порцією в перемішаний розчин проміжної сполуки 53 (6,85 г, 10,25 ммоль), періодату натрію (13,1 г, 61,25 ммоль) та 2,6-диметилпіридину (2,4 мл, 20,67 ммоль) в суміші 3:1 1,4-діоксану та води (240 мл).
Суміш перемішували протягом ночі, потім додавали тіосульфат натрію (11,3 г, 71,47 ммоль) та одержану суміш перемішували протягом 30 хвилин перед розведенням за допомогою ОСМ (200 мл) та води (200 мл). Двофазну суміш перемішували протягом ще 15 хвилин, потім два шари розділяли та водний шар повторно екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг50О5, відфільтровували та концентрували під вакуумом для виходу 8,5 г названої сполуки у вигляді помаранчевої смоли. Спосіб 6 Ї/СМ5 (ЕБю) КТ 2,74 хв., 603,1 (М-АН)У. "Н-ЯМР (250 МГц, хлороформ-а) б 9,81 (5, 1Н), 8,87 (й, 9-1,6 Гц, 2Н), 8,24-8,07 (т,
Зо 1Н), 7,99 (а, 9-10,7 Гц, 1), 7,19 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,02 (да, 9-81, 1,0 Гц, 1), 6,86 (а, 9У-8,2 Гу, 1Н), 6,03 (19, 9У-9,3, 5,0 Гц, 1Н), 5,62-5,45 (т, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 3,53 (ада, 9У-17,6, 8,9, 1,6 Гц, 1Н), 3,01 (ад, 9У-17,8, 4,8 Гц, 1Н), 1,71 (5, 6Н), 0,91 (5, 9Н), -0,01 (в, 6Н).
Проміжна сполука 55 (8)-М-К172,. 38)-3-(15-(2-(2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|пропан-2-іл)піримідин-5-іл)-4-фтор- 2-нітрофеніл|аміно)-3-(2-хлор-6-метоксифеніл)пропіліден|-2-метилпропан-2-сульфінамід
До розчину проміжної сполуки 54 (8,5 г, 10,29 ммоль) та (К)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (1,25 г, 10,3 ммоль) в ОСМ (50 мл) додавали по краплях титану(4-) тетрапропан-2-олат (6,1 мл, 20,6 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 40 "С в атмосфері азоту протягом З годин та 20 хвилин. Реакційну суміш розводили за допомогою ОСМ (100 мл), потім швидко охолоджували додаванням розсолу (50 мл). Одержану в результаті липку суспензію відфільтровували крізь целіт та целіт промивали додатковим ОСМ (2 х 100 мл) та водою (100 мл). Фільтрат розділяли та водний шар повторно екстрагували за допомогою ЮОСМ (100 мл).
Об'єднані органічні речовини сушили (Маг50О»4) та концентрували до сухості під вакуумом для виходу приблизно 8 г неочищеної помаранчевої смоли. Неочищений продукт очищали на гелі діоксину кремнію (ОСМ/ЕЮАс від 100 / 0 до 95 / 5) для виходу 3,61 г (50 95) названої сполуки у вигляді помаранчевої смоли. Спосіб 6 ЇСМ5 (Еб) КТ 2,56 хв., 706,1 (М-А-Н)». "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 8,96-8,79 (т, ЗН), 8,10 (ай, 9У-5,7, 3,6 Гу, 1Н), 7,99 (а, 9У-10,6 Гц, 1Н), 7,21 (ї, 3-8,2 Гу, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 7,02 (а, 9-81 Гц, 1Н), 6,85 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,88 (19, 9У-9,3, 4,9 Гц, 1Н), 3,92 (5, ЗН), 3,63-3,46 (т, 1Н), 3,11 (а, 9У-16,3 Гу, 1Н), 1,71 (а, 9У-3,8 Гц, 6Н), 1,13 (5, 9Н), 0,91 (5, 9Н), -0,02 (5, 6Н).
Проміжна сполука 56
М-КІА, /38)-3-(5-(2-(2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|пропан-2-іл)іпіримідин-5-іл)-4-фтор-2- нітрофеніл|аміно)-3-(2-хлор-6-метоксифеніл)-1-ціанопропіл|-2-метилпропан-2-сульфінамід
Проміжну сполуку 55 (2,8 г, 3,96 ммоль) розчиняли в безводному ТНЕ (50 мл) в атмосфері азоту та додавали трифлат скандію (400 мг, 0,81 ммоль), а потім ціанід натрію (220 мг, 4,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували в потоці азоту протягом ночі. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (100 мл) та промивали насиченим розчином Мансоз (75 мл).
Водний шар повторно екстрагували за допомогою ЕОАс (75 мл) та об'єднані органічні речовини промивали насиченим розсолом (75 мл), сушили над Маг25О.4, відфільтровували та бо концентрували до сухості під вакуумом. Неочищений продукт очищали на гелі діоксиду кремнію
(гептан/ЕТОАс від 100 / 0 до 60 / 40) для виходу 1,52 г (44 95) названої сполуки у вигляді помаранчевої смоли. Спосіб 6 ЇСМ5 (ЕбБ) КТ 2,41 хв., 733,1 (МН). "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-4а) б 8,94-8,62 (т, ЗН), 8,02 (а, 9-10,5 Гу, 1Н), 7,26-7,14 (т, 2Н), 7,03 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,85 (а, 927,9 Гу, 1Н), 5,81-5,61 (т, 1Н), 4,49-4,26 (т, 1Н), 3,92 (5, ЗН), 3,86 (а, 9У-9,4 Гу, 1Н), 2,93 (аа, 9У-14,4, 9,7, 4,6 Гц, 1Н), 2,48-2,23 (т, 1Н), 1,71 (й, 9-24 Гц, 6Н), 1,19 (5, 9Н), 0,90 (5, 9Н), -0,03 (5, 6Н).
Проміжна сполука 57
Е
Ьх Ку, Нео
МУ Ї ва - с он 2-і5-К18, ЗА)-3-аміно-1-(2-хлор-6-метоксифеніл)-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|бензімідазол-7-іл|піримідин-2-ілупропан-2-ол
Проміжну сполуку 56 (1,52 г, 2,07 ммоль) розчиняли в етанолі (16 мл) та додавали хлорид олова (ІІ) (2,4 г, 12,66 ммоль), а потім 12М НСЇ (1,4 мл). Реакційну сцміш перемішували при 80 "С протягом 90 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до к.т., концентрували під вакуумом до приблизно 1 мл. Концентрований розчин розчиняли в ОСМ (50 мл), підвищували основність 2М водним розчином Масн до рН-10 та в кінці обробляли 10 95 водним розчином КЕ (25 мл).
Суміш відфільтровували та тверді речовини промивали за допомогою ОСМ (2 х 20 мл).
Фільтрат розділяли та водний шар повторно екстрагували за допомогою ОСМ (30 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О», відфільтровували та концентрували до сухості під вакуумом для виходу названої сполуки (134 мг, 14 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
Вихідні тверді речовини можна промивати додатково за допомогою ЕАс для одержання другого виходу названої сполуки після видалення летких речовин під вакуумом. Якщо потребується, додаткове очищення може бути проведене флеш-хроматографією на гелі діоксиду кремнію (елююючи 0-100 95 ЕІОАс у гептані, а потім 0-20 95 МеоН у ЕІЮАс). Спосіб 6
ЇСМ5 (Е5Ю КТ 3,76 хв., 468,1 (МАН). "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) Основний атропоізомер - 6 8,71 (а, 9-1,3 Гу, 2Н), 7,56 (ЇЇ, 9У-10,2 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (т, 1Н), 7,16 (а, 9-81 Гу, 1), 6,75 (й, 928,2 Гц, 1Н), 6,66 (а, 9-6,6 Гц, 1Н), 6,19 (ї, 9У-7,7 Гц, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 3,61-3,52 (т, 1Н), 3,38 (5, ЗН), 2,67 (ї, 9У-14,4, 7,6 Гц, 1Н), 1,62 (5, 6Н).
Проміжна сполука 58
Е
Фф ЗУ. МН; іс на ше
Зо 2-15-К1В, ЗА)-3-аміно-1-(2-хлор-6-фторфеніл)-6-фтор-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2- а|Сензімідазол-7-ілІпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Проміжну сполуку 58 одержували, дотримуючись аналогічної процедури з 8 стадій, що описана для проміжної сполуки 41 через проміжну сполуку 57, виходячи з 2-хлор-б-фтор- бензальдегіду, для одержання 1,1 г названої сполуки у вигляді бежевої твердої речовини.
Основна І СМ5 Спосіб З (Еб'ю)) КТ 2,02 хв., 456,2 / 458,1 (МН) к.
Проміжна в
Фе с Е
Е ВГ
М-(К1А, З38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|бензімідазол-3-іл|Іметансульфонамід
У суміш проміжної сполуки 40 (2,5 г, 5,8 ммоль), М, М-діїізопропілетиламіну (1,22 мл, 6,97 ммоль) в ОСМ (58,3 мл) додавали метансульфонілхлорид (0,6 мл, 8 ммоль) при 0 "С та суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. Воду (30 мл) додавали в реакційну суміш та екстрагували за допомогою СНесСі» (2 х 30 мл). Органічну фазу промивали насиченим розсолом (20 мл) та об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання твердої речовини. Неочищений матеріал перетирали в діетиловому ефірі, відфільтровували, двічі промивали діетиловим ефіром, потім гексаном та сушили для одержання названої сполуки (2,8 г, 5,53 ммоль, вихід 95 95) у вигляді коричневої твердої речовини. І! С/М5 Спосіб 3: КТ 2,11 хв. (рН 10), пт/2 506 та 508.
Проміжна сполука 60
М
СІ З
Е ; уУ-о :
Е ГУ. Вг (18, З38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|бСензімідазол-3-ол
Проміжну сполуку 38 (5 г, 11,64 ммоль) та трифенілфосфін (3,7 г, 14 ммоль) додавали в круглодонну колбу, а потім оцтову кислоту (0,7 мл, 10 ммоль) та ТНЕ (12 мл). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та ОІАО (3,4 мл, 17 ммоль) в ТНЕ (12 мл) додавали по краплях. Суміш перемішували при 0"С протягом 2 годин. Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та неочищену суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАсС (З х 20 мл).
Органічну фазу промивали насиченим МанНСОз (20 мл) та насиченим розсолом (20 мл), об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання олії, яку очищали флеш-хроматографією на гелі діоксиду кремнію (0- 80 956 ЕОАсС в гексані) для одержання (ТЕ, 3К)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-2,3- дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-З-іл|дцетату. Матеріал розчиняли в МеонН (6,3 мл) та перемішували з карбонатом калію (1,6 г, 12 ммоль) протягом 45 хвилин, тверду речовину відфільтровували та промивали за допомогою Меон (30 мл) та води (10 мл) для одержання названої сполуки (4,3 г, 10 ммоль, вихід 86 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 Спосіб 3:
КТ 2,07 хв. (рН 10), т/7 429 та 431.
Проміжна сполука 61 2-(Д-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-іл|Іпропан-2-ол 2-(5-бром-4-метил-піримідин-2-іл)пропан-2-ол (1 г, 4,33 ммоль), біс(пінаколато)дибор (2 екв., 8,5 ммоль), комплекс дихлориду 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(іІї) (-/ та дихлорметану (0,05 екв., 0,22 ммоль), калію ацетат (4 екв., 17,31 ммоль) та 1,4-діоксан (5 мл) поміщали в ємність, а потім дегазували. Суміш потім нагрівали при 105 "С протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували та розділяли між ЕОАс та водою. Органічний шар сушили над Ма25054 та випаровували для одержання темно-коричневої твердої речовини, зберігали при 0 "С та застосовували успішно у наступних реакціях через декілька днів.
Як альтернатива, проміжна сполука 61 може бути одержана із застосуванням наступної процедури:
2-(5-бром-4-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-ол (8 г, 34,6 ммоль), ВІБРІМ (9,23 г, 36,3 ммоль) та калію ацетат (10,2 г, 104 ммоль) об'єднували в 1,4-діоксані (300 мл). Аргон барботували крізь суміш протягом 10 хвилин. Потім Расігх(аррО) (0,76 г, 1,04 ммоль) додавали та суміш перемішували при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та відфільтровували крізь набивку целіту та промивали ЕОАс. Об'єднаний фільтрат концентрували під пониженим тиском для одержання названої сполуки у вигляді темно- коричневої олії (16,9 г), яку викоритосували саму по собі. "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) б 8,90 (5, 1Н), 5,04 (5, 1Н), 2,71 (5, ЗН), 1,57 (5, 6Н), 1,36 (5, 12Н). І С/М5 Спосіб 9: 2,15 хвилин, (МАНІ: 278/279/280.
Проміжна сполука 62 б6-бром-7-фторімідазо(1,2-а|піридин-2-карбоксилат 5Б-бром-4-фторпіридин-2-амін (100 г, 0,52 моль) розчиняли в діоксані (200 мл) та повільно додавали в розчин етил-3-бром-2-оксопропаноату (70 мл, 0,54 моль) в 1,4-діоксані (800 мл) та перемішували при к.т. протягом 1,5 годин. Потім 1,4-діоксан (400 мл) додавали та суміш нагрівали до 95"С та перемішували протягом ночі. Суміш охолоджували до кт. та концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у воді (700 мл) та підвищували основність до рН о- 9 насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Одержану в результаті тверду речовину відфільтровували та промивали водою (2 х 200 мл) та діетиловим ефіром (300 мл).
Тверду речовину сушили під вакуумом при 40 "С протягом ночі для одержання названої сполуки (133 г, 8695) у вигляді твердої речовини персикового кольору. НРІС-М5 Спосіб 7:
МНят/2-288/290, КТ-1,08 хв. (96 95). "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) б 8,35 (й, 9У-6,3 Гц, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,39 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,45 (д, 9-71 Гу, 2Н), 1,43 (1, 9-71 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 63 (6-бром-7-фторімідазо|1,2-а|піридин-2-ілуметанол
Проміжну сполуку 62 (28,5 г, 95,3 ммоль) розчиняли в безводному ТНЕ (500 мл) та охолоджували до -10 "С в атмосфері азоту. 1М гідрид діззобутилалюмінію в гептані (200 мл) додавали по краплях протягом 30 хвилин та реакційну суміш перемішували при -10 С в атмосфері азоту протягом 30 хвилин, потім дозволяли нагрітись до 10 "С в атмосфері азоту протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до -50"С та швидко охолоджували
Зо додаванням по краплях насиченого водного розчину сегнетової солі (150 мл), перемішували при -Б0"С протягом 30 хвилин, потім дозволяли нагрітись до температури навколишнього середовища. Суміш розводили водою (250 мл) та екстрагували за допомогою ЕАс (З х 1 л).
Водний шар відфільтровували крізь целіт та екстрагували за допомогою ЕТОАс (3 х 500 мл).
Об'єднані органічні речовини сушили (Маг5О4) та концентрували під вакуумом для одержання названої сполуки (22,5 г, 93595) у вигляді жовтої твердої речовини. НРІС-М5 Спосіб 8:
МНят/2-245/247, КТ-2,93 хв. (94 95). "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 9,03 (а, 9У-6,7 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,54 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н), 5,23 (Ї, 9-5,2 Гц, 1Н), 4,56 (й, 9-44 Гц, 2Н).
Проміжна сполука 64 3-(І6-бром-7-фтор-2-(гідроксиметил)імідазо|1,2-а|піридин-З3-іл|-3-(2-хлор-6- (дифторметокси)феніл|пропанова кислота
Проміжну сполуку 63 (22,4 г, 84,02 ммоль), 2-хлор-6-(дифторметокси)бензальдегід (20,1 г, 92,4 ммоль), 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діон (13,3 г, 92,4 ммоль), І -пролін (532 мг, 4,62 ммоль) та Мозох (15,2 г, 126 ммоль) суспендували в безводному ацетонітрилі (110 мл), нагрівали до 100 С та перемішували в атмосфері Ме (газ.) протягом ночі. Суміш охолоджували до к.т., розводили ацетонітрилом (100 мл) та відфільтровували крізь воронку з фільтром із спеченого скла. Фільтрувальний осад додатково промивали ацетонітрилом (50 мл) та об'єднаний фільтрат обробляли бМ гідроксидом натрію у воді (42 мл) та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Суміш підкислювали (до рН 4) шляхом обробки 6М НОСІ (водн.) потім концентрували під вакуумом для одержання жовтувато-коричневої твердої речовини. Тверду речовину, одержану таким чином, суспендували у воді (100 мл) протягом 2 годин, потім відфільтровували для одержання названої сполуки (41,8 г, 8395) у вигляді бежевого порошку. НРІ С-М5 Спосіб 7: МН.нт/2 493/495, (М-Н) т/2 491/493 ЕТ 0,91 хв. (84 9б), "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-адв) б 8,44 (а, 9-6,5 Гц, 1Н), 7,65 (й, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,41-7,37 (т, 2Н), 7,19 (5 9-75,0 Гц, 1Н), 7,17 (а, 9-4,9 Гц, 1Н), 5,37 (ай, 9У-8,7, 6,8 Гу, 1Н), 4,64-4,51 (т, 2Н), 3,47 (ад, 9У-16,5, 6,7 Гу, 1Н), 3,29 (да, 9-16,5, 8,8 Гц, 1Н).
Проміжна сполука 65 б-бром-3-(2-карбокси-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|етил)-7-фторімідазо|1,2-а|піридин- 2-карбоксильна кислота
Триоксид хрому (167 мг, 1,66 ммоль) та йодну кислоту (81,0 г, 355 ммоль) суспендували в 60 Месм:нго (800 мл: 8 мл). Одержану в результаті суміш додавали до перемішаної суспензії проміжної сполуки 64 (41,8 г, 71,0 ммоль) у МесМм: НегО (312 мл: 2,4 мл). Одержану в результаті суміш перемішували при к.т. протягом ночі, потім відфільтровували крізь воронку з фільтром із спеченого скла. Одержаний в результаті блідо-зелений фільтрувальний осад промивали ацетонітрилом (4 х 50 мл) та фільтрат концентрували під вакуумом для одержання смолистої помаранчевої твердої речовини. Її розділяли між ЕАс (500 мл) та водою (250 мл). Шари розділяли та водну фазу додатково екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 150 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водою (3 х 250 мл), сушили (М95054), відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання помаранчевої пасти. Її суспендували водою (200 мл) протягом 72 годин (протягом вихідних) та відфільтровували. Одержану в результаті жовту тверду речовину промивали водою (100 мл) та сушили під вакуумом при 40 "С для одержання названої сполуки (39,1 г, 96 95) у вигляді блідо-жовтого порошку. НРІ С-М5 Спосіб 7: МНат/2 507/509, КТ 1,00 хвилина. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 12,39 (5, 2Н), 8,73 (а, У-6,6 Гц, 1Н), 7,74 (а, ю9-9,2 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (т, 2Н), 7,16-7,11 (т, 1Н), 7,10 (її, 9У-75,0 Гу, 1Н), 5,79 (І, 9-84 Гц, 1Н), 3,46 (аа, 9У-17,3, 9,2 Гц, 1Н), 3,20 (ай, 9У-17,3, 7,7 Гц, 1Н).
Проміжна сполука 66
Етил-6-бром-3-11-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-3-етокси-3-оксопропіл)-7- фторімідазо|1,2-а|Іпіридин-2-карбоксилат
Карбонат калію (25,0 г, 180 ммоль) та йодетан (14,6 мл, 181 ммоль) додавали до перемішаного розчину проміжної сполуки 65 (34 г, 60,3 ммоль) в безводному ОМЕ (350 мл) при кт. Суміш перемішували в атмосфері азоту протягом ночі, потім повільно додавали до енергійно перемішаної суміші льоду/води (1,2 л). Після перемішування при к.т. протягом ще 4 годин одержану в результаті світло-бежеву тверду речовину відфільтровували під вакуумом та фільтрувальний осад суспендували водою (50 мл). Тверду речовину сушили під вакуумом при 40 "С для одержання названої сполуки (31,5 г, 88 95) у вигляді світло-бежевого порошку. НРІ С-
М5 Спосіб 7: МНнт/: 564 КТ 1,29 хв. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 8,74 (а, 9У-6,5 Гц, 1Н), 7,77 (а, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,40-7,33 (т, 2Н), 7,30-6,96 (т, 2Н), 5,82 (І, 9У-8,5 Гу, 1Н), 4,23 (да, У-7,0, 3,68 Гц, 2Н), 3,98 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 3,49 (да, 9У-17,1, 8,9 Гу, 1Н), 3,27 (да, 9У-14,8, 7,7 Гу, 1Н), 1,24 (ї, 1-71 Гц, ЗН), 1,03 (ї, 9-71 Гу, ЗН). й Проміжна сполука 67
Дт о ж м р
Бг о
Е
У
Е а ов,
Коо)
Етил-11-бром-3-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-10-фтор-5-оксо-1,7- діазатрициклоїЇ6.4.0.02 б|додека-2(6),7,9,11-тетраєн-4-карбоксилат
Проміжну сполуку 67 одержували з проміжної сполуки 66 згідно зі способом, описаним для проміжної сполуки 33. Неочищений матеріал очищали колонковою флеш-хроматографією (5105, 800 г), елюювали поступовим градієнтом в 500 мл ємностях 15-50 96 за допомогою ЕАс в гептанах, потім 100 95 ЕОАс для одержання названої сполуки у вигляді жовтої/помаранчевої твердої речовини. (13,3 г, 50 95). НРІ С-М5 Спосіб 7: МНат/7 517/519, КТ 1,21 хв. (99 95), "Н-
ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 5 8,51-8,34 (т, 1Н), 7,94-7,83 (т, 1Н), 7,56-7,42 (т, 2Н), 7,39-6,68 (т, 2Н), 5,77-5,63 (т, 1Н), 4,28-4,13 (т, 2Н), 4,07-4,00 (т, 1Н), 1,27-1,19 (т, ЗН). й Проміжна сполука 68
Дн о ши
ВГ г у г 11-бром-3-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-10-фтор-1,7-діазатрициклої|6.4.0.02 9|додека- 2(6),7,9,11-тетраєн-5-он
Проміжну сполуку 68 одержували з проміжної сполуки 67 (13,3 г, 25,7 ммоль) згідно зі способом, описаним для проміжної сполуки 34 для одержання названої сполуки (11,3 г, 89 905) у вигляді помаранчевої піни. НРІ С-М5 Спосіб 7: МНнт/; 444/446, КТ 1,19 хвилина. "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 7,79-7,58 (т, 1Н), 7,47-7,27 (т, ЗН), 7,25-7,06 (т, 1Н), 6,89-5,81 (т, 1Н), 5,48-5,40 (т, 1Н), 3,65-3,48 (т, 1Н), 3,30-3,09 (т, 1Н). й Проміжна сполука 69 сася о - г
Б г ! о Ї ва Сг
Р
(38)-11-бром-3-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-10-фтор-1,7- діазатрициклої6.4.0.02 б|додека-2(6),7,9,11-тетраєн-5-он
Названу сполуку одержували хіральним розділенням проміжної сполуки 68 на складові- енантіомери та виділяли пік другого елюювання згідно з умовами, зазначеними нижче:
Аналітичний спосіб: Рідинна хроматографія
Колонка: СпПігаІсе! ОО 250 х 4,6 мм 5 мкм
Температура: 30 С
Елюент: 100 95 МеОН--0,1 95 ОЕА
Швидкість потоку: 1 мл/хв.
Енантіомер А: 4,943 хв.
Енантіомер В (проміжна сполука 69): 11,887 хв.
Препаративний спосіб, шляхом 5ЕС:
Колонка: СпігаЇІсе! ОО 266 х 50 мм
Елюент: СОг--20 956 МЕОН
Швидкість потоку: 360 мл/хв.
Енантіомер А: в залежності від вприснутої кількості (5,2 хв.)
Енантіомер В (проміжна сполука 69): в залежності від вприснутої кількості (8,5 хв.)
Оптичне обертання енантіомера В - проміжної сполуки 69: аза-117,6 (Меон, концентрація 0,255 г/100 мл, Т-25 "С, довжина хвилі 589 нМ, шлях в камері 10 см).
Проміжна сполука 70 сСНа сн і Яр м КА хо у і з
Бг о
Е Ї
У
Е Сг- (!-)-М-(ЗА, БЕ)-11-бром-3-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-10-фтор-1,7-
Зо діазатрицикло!ї6.4.0.02 б|додека-2(6),7,9,11-тетраєн-5-іліден|-2-метилпропан-2-сульфінамід
ТОЮ» (1,59 мл, 2,48 ммоль) додавали в перемішаний розчин проміжної сполуки 69 (0,57 г, 1,22 ммоль) в безводному ТНЕ (12 мл) при к.т., потім (К)-2-метилпропан-2-сульфінамід (0,29 г, 2,43 ммоль) додавали та суміш нагрівали при 65 "С протягом 17 годин. Суміш охолоджували до к.т., розводили розсолом (10 мл), ЕІАс (50 мл) та водою (5 мл) та перемішували протягом 15 хв. Одержані в результаті тверді речовини видаляли фільтрацією та водний шар додатково екстрагували за допомогою ЕАс (3 х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом (25 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання неочищеного продукту у вигляді бежевої твердої речовини. Очищення колонковою хроматографією (5102 Віоїаде ізоїега), елююючи 0-100 95 ЕОАс у гептанах, давало названу сполуку (600 мг, 90 95) у вигляді бежевої твердої речовини. НРІ С-М5 Спосіб 7: МНнт/: 548, ЕТ 1,20 хв. (99 95), "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 7,76-7,58 (т, 1Н), 7,43-7,39 (т, 1Н), 7,39-7,27 (т, 2Н), 7,25-7,02 (т, 1Н), 6,84-5,82 (т, 1Н), 5,47-5,30 (т, 1Н), 4,52-4,33 (т, 1Н), 3,61-3,47 (т, 1Н), 1,36 (5, 9Н).
Проміжна сполука 71
Ше М ще ге М Й (ЗВ, 58)-11-бром-3-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-10-фтор-1,7- діазатрициклої6.4.0.02 б|додека-2(6),7,9,11-тетраєн-5-аміну дигідрохлорид
Боргідрид натрію (90 мг, 2.38 ммоль) додавали однією порцією в перемішаний розчин проміжної сполуки 70 (600 мг, 1,09 ммоль) в ТНЕ:воді (14,7 мл: 0,3 мл) в атмосфері азоту при - 50"С та реакцію витримували при цій температурі протягом 30 хвилин. Суміш повільно нагрівали до 0 "С протягом 2 годин, потім перемішували протягом ще 1 години. Суміш швидко охолоджували за допомогою МеонН (1 мл) та розводили водою (25 мл). Проміжну сполуку екстрагували за допомогою ЕАс (2 х 25 мл) та об'єднані органічні фази сушили (Мо950О5), відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання не зовсім білої піни (570 мг). їх розчиняли в діоксані (10 мл) та обробляли 4М НСЇ в діоксані (1,4 мл, 5,6 ммоль). Суміш перемішували при к.т. протягом 30 хвилин, потім концентрували до сухості для одержання названої сполуки (480 мг, 67 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Названу сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшого очищення. НРІС-М5
Спосіб 9: МН.нт/ 446/448, БТ 1,42 хвилина.
Проміжна сполука 72
КЕ що «М йо НИ ни КЗ я і ї. і
Баки ру Е нас і ши си й Ї ) 2-15-КЗВ, 58)-5-аміно-3-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-10-фтор-1,7- діазатрициклоїЇ6.4.0.02 Є|додека-2(6),7,9,11-тетраєн-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Водний розчин 2М К2СОз (1,8 мл) додавали в перемішану суспензію проміжної сполуки 71 (480 мг, 0,73 ммоль) та 2-(5-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-іл|Іпропан-2-олу (232 мг, 0,88 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл). Суміш дегазували в потоці азоту протягом 10 хвилин, потім обробляли бісіЗ--дифенілфосфаніл)циклопента-2,4-дієн-1-іл|залізом; ром; дихлорпаладієм (60 мг, 0,07 ммоль) та нагрівали до 105 "С протягом 1,5 годин. Суміш охолоджували до к.т., розводили ЕТОАс (30 мл) та відфільтровували крізь набивку целіту.
Фільтрувальний осад додатково промивали ЕОАсС (2 х 20 мл). Фільтрат промивали водою (25 мл) та водну фазу додатково екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 25 мл). Об'єднану органічну фазу промивали розсолом (30 мл), сушили (Мо950О54), відфільтровували та
Зо концентрували під вакуумом для одержання неочищеного продукту (750 мг) у вигляді темно- коричневої олії. Проводили очищення колонковою хроматографією (КР-МН, 51О», Віоїаде ізоЇїега), елююючи 50-100 95 ЕОАсС у гептані з наступними 0-50 96 Меон в ЕІСАс, для одержання названої сполуки (260 мг, 71 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Матеріал доводили до азеотропної суміші двічі толуолом перед використанням на наступній стадії. НРІ С-М5 Спосіб 8: МН.нт/: 504, ЕТ 3,86 хвилин, "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 8,90-8,78 (т, 2Н), 8,18-7,90 (т, 1Н), 7,68-7,54 (т, 1Н), 7,45-7,36 (т, 1Н), 7,37-6,66 (т, ЗН), 5,14-4,92 (т, 2Н), 4,48-4,32 (т, 1Н), 3,57-3,34 (т, 1Н), 2,95-2,54 (т, 2Н), 2,23-1,93 (т, 1Н), 1,51-1,47 (т, 6Н).
Проміжна сполука 73 2,2-дихлор-3-оксоциклобутил 2,2-диметилпропаноат
У перемішану суміш вінілпівалату (30 г, 234 ммоль) та цинку (31 г, 474 ммоль) в ефірі (250 мл) додавали розчин 2,2,2-трихлорацетилхлориду (34 мл, 304 ммоль) в ефірі (250 мл) по краплях протягом 2,5 годин на водяній бані, в той же час підтримуючи температуру реакції на рівні 15-30 "С. Реакційну суміш відфільтровували крізь целіт та промивали за допомогою Е(Ас (200 мл). Фільтрат промивали водою (200 мл), розсолом (200 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом для одержання названої сполуки (68 г, 97 95 при чистоті 80 95) у вигляді помаранчевої рідини. он (500 МГц, СОС) частини на мільйон 5,40 (аа, 9У-8,4,6,2 Гц, 1Н), 3,70 (аа, У-18,9, 8,4 Гц, 1Н), 3,39 (аа, 9У-18,9, 6,2 Гц, 1Н), 1,28 (5, 9Н).
Проміжна сполука 74
З-оксоциклобутил 2,2-диметилпропаноат
Цинк (74 г, 1,1 моль) додавали в оцтову кислоту (200 мл) при перемішуванні та суспензію охолоджували на крижаній бані. Проміжну сполуку 73 (80 95, 68 г, 228 ммоль) в оцтовій кислоті (300 мл) додавали по краплях протягом 2 годин. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до к.т. та перемішували протягом 1,5 годин. Реакційну суміш відфільтровували, промивали за допомогою ОЮОСМ (100 мл). Фільтрат розводили за допомогою ЕОАс (800 мл) та промивали послідовно водою (3 х 250 мл), насиченим водним розчином МансСоз (3 х 250мл) та розсолом (50 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом для одержання неочищеного продукту у вигляді коричневої олії (30 г), яку очищали сухою флеш-хромагорафією на гелі діоксиду кремнію, елююючи 0-10 96 ЕОАС в гептанах, для одержання названої сполуки (11 г, 28 95) у вигляді прозорої безбарвної олії. он (500 МГц, СОСІіз) 5,26-5,19 (т, 1Н), 3,51-3,40 (т, 2Н), 3,19-3,07 (т, 2Н), 1,22 (5, 9Н).
Проміжна сполука 75 3-(5-бромпіримідин-2-іл)-3-гідроксициклобутил 2,2-диметилпропаноат
Б-бром-2-йодпіримідин (16,7 г, 58,8 ммоль) розчиняли в ОСМ (200 мл) при перемішуванні та охолоджували до -78 "С в атмосфері М». 2,5 М н-Виг і в гексані (23,5 мл) додавали по краплях та перемішували протягом 20 хвилин при -78 "С. Проміжну сполуку 74 (10 г, 58,8 ммоль) в ОСМ (50 мл) охолоджували на бані з сухим льодом та додавали однією порцією. Реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (20 мл) та дозволяли нагрітись до к.т., насичений водний розчин МНАСІ (50 мл) додавали та суміш екстрагували за допомогою ОСМ (2
Зо х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією за допомогою 0-30 Фо
КОДАс в гептані для одержання названої сполуки (7,6 г, 35 95) у вигляді жовтої твердої речовини. он (500 МГц, СОСІ») 8,78 (в, 2Н), 5,22-5,14 (т, 1Н), 3,03-2,93 (т, 2Н), 2,67-2,58 (т, 2Н), 1,22 (5, 9Н).
Проміжна сполука 76 1-(5-бромпіримідин-2-ілуциклобутан-1,3-діол
Проміжну сполуку 75 (90 9б, 6 г, 16,4 ммоль) розчиняли в Меон (120 мл) та додавали К»СОз (11,3 г, 82 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при к.т. Реакційну суміш розводили ОСМ (400 мл) та промивали водою (150 мл). Водну фазу екстрагували за допомогою
ОСМ (200 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом для одержання названої сполуки (2,94 г, 73 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
ОН (500 МГц, ЮМ5О-а6) 8,98 (5, 2Н), 5,63 (5, 1Н), 5,08 (а, 9-6,2 Гц, 1Н), 4,09-3,92 (т, 1Н), 2,87-2,79 (т, 2Н), 2,28-2,14 (т, 2Н).
Проміжна сполука 77 3-(5-бромпіримідин-2-іл)-3-гідроксициклобутан-1-он
У перемішаний розчин проміжної сполуки 76 (2 г, 8,1 ммоль) в ОСМ (200 мл) додавали періодинан Деса-Мартіна (4,1 г, 9,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин та одержану суспензію розводили ОСМ (100 мл) та промивали насиченим водним розчином
Мансо:з (100 мл). Водний шар повторно екстрагували за допомогою ЮОСМ (100 мл) та об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували. Неочищений продукт очищали хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою елюювання 0-30 956 ЕЮАСс в гептанах для одержання названої сполуки (1,37 г, 69 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. он (500 МГц, ОМ50-а6) 9,04 (в, 2Н), 6,41 (5, 1Н), 3,69-3,55 (т, 2Н), 3,37-3,21 (т, 2Н).
Проміжна сполука 78 3-(5-бромпіримідин-2-іл)-3-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|циклобутан-1-он
Проміжну сполуку 77 (1,37 г, 5,64 ммоль) розчиняли в сухому ЮОМЕ (20 мл) при перемішуванні в атмосфері М» та охолоджували до 0 "С. 1Н-імідазол (1,9 г, 28,18 ммоль) бо додавали, а потім трет-бутил(іхлор)удиметилсилан (2,0 г, 13,5 ммоль) та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 20 годин. Реакційну суміш розводили ЮСМ (150 мл) та промивали водою (3 х 50 мл). Водну фазу повторно екстрагували за допомогою ЮОСМ (50 мл).
Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували. Неочищений продукт очищали хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою елюювання 0-20 95
ЕОАсС в гептанах для одержання названої сполуки (1,6 г, 79 95) у вигляді блідо-помаранчевої олії. он (500 МГц, ОМ5О-а6) 9,06 (5, 2Н), 3,78-3,66 (т, 2Н), 3,44-3,34 (т, 2Н), 0,88 (5, 9Н), 0,00 (в, бН).
Проміжна сполука 79 3-(5-бромпіримідин-2-іл)-3-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|-1-метилциклобутан-1-ол
Проміжну сполуку 78 (1,35 г, 3,78 ммоль) розчиняли в сухому ефірі (40 мл) в атмосфері Ме2 при перемішуванні та охолоджували до 0"С за допомогою крижаної бані ЗМ МемоВг в діетиловому ефірі (2,52 мл) додавали по краплях та реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при 0 "С. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим водним розчином МНАСІ (20 мл) та потім водою (20 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 50 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували для одержання жовтої олії. Його очищали хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою елюювання 0-100 95 ЮОСМ в гептані, а потім 0-20 95 ЕЮАсС в ОСМ для одержання названої сполуки у вигляді суміші окремих цис- та транс-ізомерів (загальний вихід, 1,19 г, 84 95) у вигляді прозорих олій.
Основний ізомер - цис он (500 МГц, СОСІі») 8,79 (в, 2Н), 3,10-3,03 (т, 2Н), 2,59-2,51 (т, 2Н), 1,18 (5, ЗН), 0,87 (в,
ОН), -0,14 (5, 6Н).
Ізомер у меншій кількості - транс он (500 МГц, СОСіз) 8,79 (в, 2Н), 2,78-2,63 (т, 4Н), 1,49 (5, ЗН), 0,95 (в, 9Н), 0,04 (в, 6Н).
Проміжна сполука 80 1-хлор-2,5-дифтор-4-нітробензол
Суспензію 2-хлор-1,4-дифторбензолу (98 г, 660 ммоль) в концентрованій сірчаній кислоті (250 мл, 4,69 моль) охолоджували сумішшю льоду/солі, після чого розчин азотної кислоти (29,1 мл, 693 ммоль) в сірчаній кислоті (100 мл, 1,88 моль) додавали по краплях протягом 1,5 годин, в
Зо той же час підтримуючи температуру від -5 до 2 "С. Через 30 хвилин реакційній суміші дозволили нагрітись до «17 "С та повільно виливали на лід при перемішуванні. Утворену тверду речовину виділяли фільтрацією та залишок промивали декілька разів водою та сушили на повітрі, що давало названу сполуку (112 г, 88 95) у вигляді блідо-жовтого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) 5 7,94 (да, У-7,9, 6,5 Гц, 1Н), 7,45 (да, 9У-9,8, 5,9 Гц, 1Н).
Проміжна сполука 81 2-(5-(2,5-дифтор-4-нітрофеніл)піримідин-2-іл)упропан-2-ол
Суміш проміжної сполуки 80 (50 г, 258 ммоль), 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)піримідин-2-іл)упропан-2-олу (69,6 г, 264 ммоль) та карбонату натрію (54,8 г, 517 ммоль) в 1,4-діоксані (700 мл) та воді (100 мл) промивали оарогоном 3 рази. Потім трис(дибензиліденацетон)дипаладій (5,91 г, 6,46 ммоль) та три-трет-бутилфосфіну тетрафторборат (7,50 г, 25,8 ммоль) додавали та суміш перемішували при 80 "С протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до к.т., відфільтровували крізь целіт та промивали ЕІОАсС (1 л).
Фільтрат промивали водою (100 мл) та розсолом (2 х 200 мл) та об'єднані водні шари зворотньо екстрагували за допомогою ЕОАс (200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією (діоксид кремнію; 3095 ЕОАс в гептані). Фракції, що містять продукт, об'єднували, концентрували під вакуумом та кристалізували з ІРГОН для одержання названої сполуки у вигляді помаранчевої твердої речовини (55 г), яку можна додатково очищати, якщо необхідно, перетиранням з диіїзопропіловим ефіром.
Спосіб 11 І СМ5 КТ-1,806 (99,5 95); (МАНІ - 296. "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-4) 5 8,95 (й, 9-1,5 Гц, 2Н), 8,02 (да, 9У-9,2, 6,1 Гц, 1Н), 7,46 (да,
У-10,4,6,0 Гц, 1Н), 4,47 (5, 1Н), 1,66 (5, 6Н).
Проміжна сполука 82 (5)-М-(2-бром-6-(дифторметокси)бензиліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід (5)-2-метилпропан-2-сульфінамід (30 г, 248 ммоль), двоосновний фосфат калію (129 г, 743 ммоль) та калієву сіль фосфорної кислоти (158 г, 743 ммоль) додавали в охолоджений розчин 2-бром-6-(дифторметокси)бензальдегіду (68,3 г, 272 ммоль) в безводному ТНЕ (500 мл) при 0 С. Реакційній суміші дозволяли нагрітись до к.т. та перемішували протягом ночі. Основну масу ТНЕ видаляли під вакуумом та воду та Е2О додавали до залишку. Шари розділяли та бо водну фазу екстрагували за допомогою ЕСО. Об'єднані органічні шари промивали розсолом,
сушили над Маг505, відфільтровували та концентрували під вакуумом, що давало названу сполуку (90 г) у вигляді темної олії, яку використовували саму по собі в наступній реакції.
Спосіб 11 І СМ5: КТ-2,084 (97,6 96); (МАНІ- 354/356 (широкий патерн). "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-4) б 8,84 (5, 1Н), 7,58 (й49, 9У-7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,33 (ї, 9-81 Гц, 1Н), 7,28-7,20 (т, 1Н), 6,57 (І, 9У-73,8 Гц, 1Н), 1,30 (5, 9Н).
Проміжна сполука 83 (5)-М-(8)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл)бут-3-ен-1-іл)-2-метилпропан-2-сульфінамід
В атмосфері азоту 1,2-диброметан (2,19 мл, 25,4 ммоль) додавали в суспензію цинку (100 г, 1,52 моль) в безводному ТНЕ (250 мл). Суспензію нагрівали до помірного кипіння, дозволяли охолонути та знову нагрівали до кипіння. Цей цикл повторювали двічі, після чого ТМЗСЇІ (3,24 мл, 25,44 ммоль) додавали, що призводило до екзотермічної реакції. Через 15 хвилин 3- бромпроп-1-ен (55,2 мл, 635 ммоль) додавали по краплях при такій швидкості, що дуже незначне кипіння підтримували без зовнішнього нагрівання. Суспензію перемішували протягом ще 30 хвилин, в той же час дозволяючи охолонути до к.т. Перемішування зупиняли та надлишку цинку дозволяли відокремитись. Сірий розчин супернатанту переносили до крапельної воронки та колбу двічі промивали безводним ТНЕ. Цей розчин додавали відносно швидко до розчину неочищеної проміжної сполуки 82 (89,9 г, 254 ммоль) в безводному ТНЕ (1000 мл), який попередньо охолоджували до -60 "С (сухий лід/(ацетон). Після завершення додавання охолоджувальну баню видаляли та реакційній суміші дозволяли повільно нагрітись до к.т. протягом ночі. Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням насиченого водного розчину
МНАСІ (20 мл) та деякої кількості льоду. Основну масу ТНЕ видаляли під вакуумом та насичений водний розчин МНАСІ додавали до залишку, доки майже не залишалося твердих речовин. Цю суміш екстрагували за допомогою Его (3 х 200мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МНеСІ, водою та розсолом, сушили над Маг250О5, відфільтровували та концентрували під вакуумом, що давало названу сполуку (98,9 г) у вигляді жовто- помаранчевої олії, яку використовували саму по собі в наступній реакції.
ЇСМ5 Спосіб 10: КТ-3,183 (84,1 95); (ІМАНІ- 396/398 (широкий патерн); а.е.: 94,5 95 (інший діастереомер елюює при 3,43 хвилинах). "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-4) б 7,43 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,14 (1, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,13-6,98 (т, 1Н), 6,56 (ї, 9У-73,8 Гц, 1Н), 5,82-5,62 (т, 1Н), 5,19 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,10-4,95 (т, 2Н), 4,40-4,03 (т, 1Н), 3,00-2,65 (т, 2Н), 1,14 (5, 9Н).
Проміжна сполука 84 (8)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл)бут-3-ен-1-амін
При 0"С НСІ (1М в ЕСО, 666 мл, 666 ммоль) додавали в розчин неочищеної проміжної сполуки 83 (88,0 г, 7222 ммоль) в етанолі (240 мл). Через З години реакційну суміш розводили водою та шари розділяли. Органічний шар екстрагували двічі водною НСІ (0,2 М). Об'єднані водні шари робили лужними (рН - «10) повільним додаванням насиченого водного розчину
МагСоОз та водну суміш, одержану таким чином, екстрагували З рази ЕС2О. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над Маг5О»4, відфільтровували та концентрували під вакуумом, що давало названу сполуку (56,4 г) у вигляді темно-помаранчевої олії, яку використовували саму по собі в наступній реакції.
ЇСМ5 Спосіб 11: ЕТ-1,360 (93,7 Ов); (МАНІ - 292/294 (широкий патерн). "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) б 7,41 (да, 9-76, 1,6 Гц, 1Н), 7,14-6,98 (т, 2Н), 6,56 (ї, 9у73,5 Гу, 1Н), 5,86-5,68 (т, 1Н), 5,13-4,97 (т, 2Н), 4,59 (І, 9У-7,6 Гу, 1Н), 2,61 (І, 9-71 Гц, 2Н), 1,85 (ріг 5, 2Н).
Проміжна сполука 85 (8)-2-(5-(5-(1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл)бут-3-ен-1-іл)аміно)-2-фтор-4- нітрофеніл)піримідин-2-іл)упропан-2-ол.
В атмосфері М2 проміжну сполуку 81 (54,2 г, 183 ммоль), проміжну сполуку 84 (56,4 г, «183 ммоль) та карбонат калію (50,7 г, 367 ммоль) змішували в ацетонітрилі (безводному, 500 мл) та перемішували при 80"С протягом 2 днів. Після охолодження до к.т., реакційну суміш відфільтровували крізь пісок та промивали ЕОАс. Фільтрат випаровували для одержання названої сполуки (106,1 г) у вигляді темно-червоної олії, яку використовували саму по собі в наступній реакції. "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) б 8,83 (5, 2Н), 8,70 (Бг а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 8,03 (й, 9У-10,7 Гц, 1Н), 7,49 (да, 9-7,0,2,2 Гц, 1Н), 7,24-7,10 (т, 2Н), 6,92 (Бг а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 6,58 (І, 9-72,3 Гц, 1Н), 5,91-5,73 (т, 1Н), 5,36 (ад, 9У-8,1 Гу, 1Н), 5,22 (ай, 9-17,0, 1,4 Гц, 1Н), 5,13 (а, 9У-10,1 Гу, 1Н), 4,67- 4,50 (т, 1Н), 3,09-2,70 (т, 2Н), 1,65 (5, 6Н).
Проміжна сполука 86 (8)-М-(1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл)бут-3-ен-1-іл)-5-(2-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл)-4-фтор-2-нітроанілін
Імідазол (60,1 г, 883 ммоль) та трет-бутилдиметилсилілхлорид (80 г, 531 ммоль) додавали до розчину неочищеної проміжної сполуки 85 (99,8 г, 176 ммоль) в безводному М, М- диметилформаміді (250 мл). Суміш нагрівали до 100 "С та перемішували протягом 19 годин.
Після охолодження до к.т. реакційну суміш розводили розсолом (1 л) та екстрагували сумішшю гептану та ЕІЮАс (1:1, 5004-2000 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2 х 100 мл) та розсолом (100 мл), сушили над Ма»5О5, відфільтровували та концентрували під вакуумом.
Залишок очищали колонковою хроматографією (діоксид кремнію; 5-15 956 ЕОАсС в гептані) для одержання названої сполуки (107,1 г, 72 95 (за 5 стадій)) у вигляді червоної олії.
Спосіб 12 СМ5: КТ-3,01 (94,9 95); (МАНІ- 681/683 (широкий патерн). "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) б 8,78 (5, 2Н), 8,65 (Бг 5, 1Н), 8,00 (а, 9У-10,7 Гц, 1Н), 7,44 (аа, У-6,8, 2,4 Гц, 1), 7,19-7,08 (т, 2Н), 6,92-6,81 (т, 1Н), 6,54 (І, 9-72,4 Гу, 1Н), 5,88-5,74 (т, 1Н), 5,33 (9, У-8,0 Гу, 1Н), 5,20 (аа, 9У-17,0, 1,4 Гу, 1Н), 5,11 (а, 9-10,1 Гц, 1Н), 3,01-2,71 (т, 2Н), 1,69 (5, ЗН), 1,68 (5, ЗН), 0,89 (5, 9Н), -0,05 (5, 6Н).
Проміжна сполука 87 (48)-4-(2-бром-6-(дифторметокси)фенін-4-((5-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропан-2- іл)упіримідин-5-іл)-4-фтор-2-нітрофеніл)аміно)бутан-1,2-діол
Тетроксид осмію (4 масс. 95 у воді, 4,80 мл, 0,786 ммоль) та 4-метилморфолін-4-оксид (50 масс. 95 у воді, 94 мл, 393 ммоль) додавали в розчин проміжної сполуки 86 (107,1 г, 157 ммоль) в суміші ацетону (330 мл) та води (45 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища та концентрували під вакуумом. Залишок змішували з водним розчином Маг5б2Оз (10 масо. 9У5, 200 мл) та двічі екстрагували за допомогою ЕЮАс.
Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над Маг5О54, відфільтровували та концентрували під вакуумом, що давало названу сполуку (120,1 г) у вигляді темно-червоної липкої олії, яку використовували саму по собі в наступній реакції.
Спосіб 12 СМ5: КТ-2,58 (95,3 95); (МАНІ- 715/717 (широкий патерн).
Проміжна сполука 88
Зо (8)-3-(2-броніо-6-(дифторметокси)феніл)-3-((5-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропан- 2-іл)піримідин-5-іл)-4-фтор-2-нітрофеніл)аміно)пропаналь
Розчин неочищеної проміжної сполуки 87 (119 г, «155 ммоль) в ТНЕ (250 мл) розводили водою (200 мл). В одержану в результаті суспензію додавали періодат натрію (68 г, 318 ммоль) та іншу порцію періодату натрію (10,3 г, 48,22 ммоль) через З години. Перемішування продовжували протягом ще години, після чого реакційну суміш швидко охолоджували водним
Маг52Оз (10 масс. 95, 300 мл). Тверді речовини відфільтровували та промивали ЕІОАсС (500 мл).
Органічні шари розділяли (деяку кількість Масі (тв.) додавали для полегшення розділення шарів) та водну фазу екстрагували за допомогою ЕАс (200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сумішшю води (100 мл) та розсолу (50 мл) та розсолу (100 мл), сушили над Маг50Оа, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання названої сполуки (106,6 г) у вигляді темно-червоного липкого сиропу, який використовували сам по собі в наступній реакції.
Спосіб 12 1СМ5: КТ-2,73 (72,9 96); МАНІ - 683/685 (широкий патерн) та ЕТ-2,57 (19,5 9);
ІМАНІ- 701/703 (широкий патерн) продукт у вигляді гідрату. "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) б 9,81 (5, 1Н), 8,86 (а, 9У-1,5 Гц, 2Н), 8,68 (Бг а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,99 (а, 9-10,6 Гу, 1), 7,45 (аа, 9У-6,8, 2,4 Гу, 1Н), 7,22-7,09 (т, ЗН), 6,66 (І, У-72,2 Гц, 1Н), 6,00 (19, 9У-9,0, 4,7 Гу, 1Н), 3,55 (аа, 9У-17,9, 9,0 Гц, 1Н), 3,08 (Бг а, 9-16,9 Гц, 1Н), 1,71 (5, ЗН), 1,70 (5, ЗН), 0,89 (5, 9Н), -0,03 (5, 6Н).
Проміжна сполука 89 (2)-М-(А)-3-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл-3-((5-(2-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл)-4-фтор-2-нітрофеніл)аміно)пропіліден)-2- метилпропан-2-сульфінамід
Ізопропоксид титану (ІМ) (87 г, 307 ммоль, 91 мл) додавали в розчин неочищеної проміжної сполуки 88 (105 г, -154 ммоль) та (К)-(--)-2-метил-2-пропансульфінаміду (18,63 г, 154 ммоль) у
ОСМ (180 мл). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш виливали в суміш води (300 мл) та кізельгуру (30 г), перемішували протягом 10 хвилин та відфільтровували. Жовту тверду речовину промивали декілька разів за допомогою ОСМ. Шари фільтрату розділяли та органічний шар сушили над Ма»5О5, відфільтровували та концентрували під вакуумом, що давало названу сполуку (114,5 г) у вигляді жовто-памаранчевого скла, яке використовували само по собі в наступній реакції. бо Спосіб 12 | СМ5: КТ-2,88 хвилин; |ІМаНІ- 786/788 (широкий патерн).
Проміжна сполука 90 (2)-М-(А)-3-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл)-3-((5-(2-(2- ((третбутилдиметилсиліл)окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл)-4-фтор-2- нітрофеніл)аміно)пропіліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід
У перемішаний розчин неочищеної проміжної сполуки 89 (103,6 г, 4139 ммоль) у ОСМ (500 мл) додавали трифторметансульфонат ітрію(І!) (3,53 г, 6,58 ммоль). Колбу герметизували пробкою 5иба-зеаї і в одержану суміш додавали триметилсилілціанід (15,68 г, 158 ммоль, 19,77 мл) шприцом стійким потоком. Після перемішування протягом 5 днів реакційну суміш концентрували під вакуумом та сумісно випаровували з ЕІОАс, що давало названу сполуку (101 г) у вигляді жовто-червоної спіненої олії, яку використовували саму по собі в наступній реакції.
Спосіб 13 | СМ5: ЕТ-2,70 хвилин; (ІМ'-НІ"- 813/815 (широкий патерн).
Проміжна сполука 91 (8)-М-((38)-3-(2-аміно-5-(2-(2-(третбутилдиметилсиліл)окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл)-4- фторфеніл)аміно)-3-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл)-1-ціанопропіл)-2-метилпропан-2- сульфінамід
В атмосфері М» платину на активованому вугіллі (10 масо. 95, 13,88 г, 7,11 ммоль) додавали в суміш неочищеної проміжної сполуки 90 (106 г, 147 ммоль) та броміду цинку(Ії) (12,46 г, 55,3 ммоль) в ЕМОАс (1000 мл). Потім реакційну суміш продували Но та перемішували під атмосферним тиском Н»5 протягом З днів. Реакційну суміш продували Ме, відфільтровували крізь кізельгур та промивали ЕАс. Фільтрат (41,5 л) промивали водою (500 мл) та розсолом, сушили над Маг505, відфільтровували та концентрували під вакуумом, що давало названу сполуку (109 г) у вигляді коричнево-жовтої спіненої олії, яку використовували саму по собі в наступній реакції.
Спосіб 11 І СМ5: КТ-1,360 (76,5 95); (МАНІ- 783/785 (широкий патерн).
Проміжна рполука 92 «р Ві у 2-(5-(18, ЗА)-3-аміно-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл)-6-фтор-2,3-дигідро- бензо|д|піроло|1,2-а|імідазол-7-іл)піримідин-2-ілупропан-2-ол
У перемішаний розчин неочищеної проміжної сполуки 91 (109 г, -147 ммоль) в етанолі (1000
Зо мл) додавали НСІ (4 М в діоксані, 69,5 мл, 278 ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували зі зворотнім холодильником протягом 8 годин та дозволяли охолонути до к.т. протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та сумісно випаровували з етанолом. Залишок перетирали в БО (1,5 л) та одержаний осад виділяли фільтрацією, промивали ЕСО та сушили на фільтрі. Цей матеріал поглинали іРГОН (250 мл) та перемішували при кипінні протягом 15 хвилин. Одержану в результаті суспензію перемішували в атмосфері М», в той же час дозволяючи охолонути до к.т. Одержану в результаті густу в'язку суспензію розводили іРГОН (250 мл) та відфільтровували крізь скляний фільтр. Залишок, що був одержаний таким чином, розчиняли у воді (1,5 л) та ЕСО (500 мл) при перемішуванні. Шари розділяли та органічний шар екстрагували водною НСІ (0,1 М, 200 мл). Об'єднані водні шари промивали Е2О (500 мл), робили лужними (рН-10) за допомогою МаонН (тв., 40 г) та екстрагували за допомогою ЮСМ (2 х 500 мл). Об'єднані ОСМ шари сушили над Маг50О5, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок, що був одержаний таким чином, сумісно випаровували з іІРг20 та ЕСО, що давало названу сполуку (40,6 г, 48 95) у вигляді зеленої піни.
Спосіб 10 І СМ5: КТ-2,37 хвилин; |МаНІ- 548/550 (широкий патерн). "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-а): 3:22 суміш ротамерів б 8,74-8,70 (т, 2Н), 7,61 (а, 9У-8,2 Гц, 0,6), 7,57 (й, 9-11,2 Гц, 1Н), 7,45 (аа, 9-66, 2,6 Гу, 0,4Н), 7,37-7,28 (т, 1,4Н), 7,04 (а, 9У-8,3 Гц, 0,6Н), 6,71 (І, 9У-72,4 Гц, 0,4Н), 6,59 (да, 9-12,0, 6,6 Гу, 1Н), 6,23-6,13 (т, 1Н), 5,92 (аа, 9У-74,5, 70,9 Гу, 0,6Н), 4,72 (рг 5, 1Н), 4,61 (Бг 5, 1Н), 3,70-3,41 (т, 1Н), 2,77 (Її, 9У-13,5, 8,6 Гц, 04Н), 2,63 (аї, 9-13 У, 7,6 Гц, 0,6Н), 2,03 (Бг 5, 2Н), 1,62 (5, 3,6Н), 1,61 (5, 2,4Н).
Проміжна сполука 93 о
Е,
Н
-
Е но |. ; ВГ
Етил-2-І((1А, З38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-7-(2-(1-гідрокси-1- метилетил)піримідин-5-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-3-іл|аміно)ацетат
Етилбромацетат (91,3 мг, 0,54 ммоль) додавали в розчин карбонату калію (252 мг, 1,82 ммоль) та проміжної сполуки 92 (250 мг, 0,45 ммоль) в ЮОМЕ (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та неочищену суміш швидко охолоджували водою та екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 5 мл). Органічну фазу промивали насиченим розсолом (5 мл), об'єднані органічні фази сушили сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання олії, яке очищали флеш-хроматографією на гелі діоксиду кремнію (0- 10095 ЕТОАс у гексанах) для одержання названої сполуки (220 мг, вихід 76 90) у вигляді коричневої твердої речовини.
Спосіб З І С/М5: КТ 2,06 хв. (рН 10), т/2 634/636.
Проміжна сполука 94 я
Е,
У й с но І я у, Ве
Трет-бутил-3-((1 А, 38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-7-(2-(1-гідрокси-1- метилетил)піримідин-5-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-З3-ілікарбамоїл|азетидин- 1- карбоксилат
Проміжну сполуку 92 (550 мг, 1,00 ммоль) додавали в розчин /1-трет- бутоксикарбонілазетидин-З-карбонової кислоти (222 мг, 1,10 ммоль, ), НАТИ (432 мг, 1,10 ммоль) та М, М-діїізопропілетиламіну (0,38 мл, 2,2 ммоль) в ОМЕ (20 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Воду додавали та реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕІОАс та органічні фази видаляли під вакуумом для одержання неочищеного продукту. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0-100 90) як елюенту, що давало 640 мг (87 95) названої сполуки у вигляді аморфної твердої речовини.
Спосіб З основної | СМ: КТ 2,25 хв., ІМА-Н-ВОСІ- 631.
Проміжна сполука 95
Е, -4 Ї о но Му жо х 4 че п ве
Трет-бутил-3-Д(6А, 128)-11-(дифторметокси)-2-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-ЄН- 6б,12-метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін-7(12Н)-іл|ікарбоніл)азетидин-1-карбоксилат
До проміжної сполуки 94 додавали безводний ацетат цезію (420 мг, 2,18 ммоль), йодид міді (170 мг, 0,87 ммоль) та диметилсульфоксид (0,9 мл). Суміш герметизували та продували З рази азотом. Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 100 "С. Воду та етилацетат додавали в реакційну суміш та два шари розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом та об'єднані органічні речовини відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинник випаровували. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0-100 90) як елюенту, що давало 158 мг (28 95) названої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини. Спосіб З СМ: КТ 2,72 хв., МАНІ: - 651
Проміжна сполука 96
Ох и су" с -ч
Е где
Трет-бутил-3-((18, 38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-2,3-дигідро-1 Н- піроло|(1,2-а|бензімідазол-З3-ілікарбамоїл|іазетидин-1-карбоксилат
Проміжну сполуку 40 (250 мг, 0,58 ммоль) додавали до розчину 1-трет- бутоксикарбонілазетидин-З-карбонової кислоти (130 мг, 0,65 ммоль), НАТО (252 мг, 0,643 ммоль) та М, М-діїззопропілетиламіну (0,18 мл, 1,0 ммоль) в ОМЕ (11 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Воду додавали в реакційну суміш та суміш екстрагували за допомогою ЕАс (х3), сушили (сульфат натрію), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0-100 95) як елюенту, що давало 280 мг (78 Фо) названої сполуки у вигляді аморфної твердої речовини.
Спосіб З | СМ: КТ 2,48 хвилин, |МаНІ- 611/613.
Проміжна сполука 97
СІ ХА зу й о
А, трет-бутил-3-((6В, 128)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1- сІ1,4Ібензодіазепін-7(12Н)-ілікарбоніліазетидин-1-карбоксилат
До проміжної сполуки 96 (165 мг, 0,27 ммоль) додавали ацетат цезію (130 мг, 0,67 ммоль), йодид міді (52 мг, 0,27 ммоль) та диметилсульфоксид (0,3 мл). Суміш герметизували в пробірці під тиском та продували З рази азотом. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Воду та етилацетат додавали до реакційної суміші та два шари розділяли. Водний шар екстрагували додатковим етилацетатом. Об'єднаний органічний шар відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинник випаровували. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0-100 905) в якості елюенту, що давало 85 мг (59 95) названої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини.
Спосіб З | СМ: КТ 2,63 хв., (МАНІ - 531/533.
Проміжна сполука 98 до ч;
І М іх М жк ; в)
ЗАЙ що
Е. но -
Е
Цис-3-Ф(грет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-3-(5-К(6В, 12Н8)-11-(дифторметокси)-7- (метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-с|/1,4бензодіазепін-2- іл|Іпіримідин-2-ілу-1-метилциклобутанол
Названу сполуку одержували з 3-Ігтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-1-метил-3-(5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-ілу| та прикладу 23 згідно зі способом, що включає такі самі процедурні стадії як описано для прикладу 20, для одержання після очищення колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0-100 95) в якості елюенту названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (83 мг, вихід 37 95).
Спосіб З І С/М5: КТ 2,73 хвилин, (МАНІ - 684.
Проміжна сполука 99 і
Е. у н
У но ЛК ) Ви
М-(К1А, З38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-7-(2-(1-гідрокси-1-метил- етил)піримідин-5-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-3-іл|піридин-3-сульфонамід
Піридин-3-сульфонілхлорид (1,1 екв., 0,6 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 92 (300 мг, 0,55 ммоль) та М, М-діїізопропілетиламіну (0.24 мл, 1.3 ммоль) у дихлорметані (2,8 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 1 години перед тим, як розчинник частково випаровували. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0-100 90) як елюенту, що давало 276 мг (73 95) названої сполуки. Спосіб З І СМ: КТ 1,91 хв. (рН 10), (ІМАНІ-- 689.
Проміжна сполука 100 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-іл|-3-"'трифторметил)азетидин-
З-ол
До розчину трифторацетатної солі (трифторметил)-3-азетидин-3-олу (5,8 г, 22,75 ммоль) та 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілупіримідину (5 г, 20,75 ммоль) в ацетонітрилі (80 мл) додавали по краплях триєтиламін (9,5 мл, 68,5 ммоль) та одержану суміш перемішували протягом ночі. Коли І! С/М5 показала завершення реакції, концентрували до не зовсім білої твердої речовини, додавали крижану воду, перетирали, відфільтровували, промивали холодною водою та сушили під вакуумом для одержання названої сполуки (6,1 г, 50 95) у вигляді кремоподібної твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-а6): б 8,53 (5, 2Н), 7,Аб (5, 1Н), 4,32 (т, 2Н), 410 (9, 9-10,3 Гц, 2Н), 1,29 (5, 12Н). Спосіб З І С/М5: т/; 346, ВТ 1,09 хв. (РН-10).
Проміжна сполука 101
Ек нн та -
М-(К1А, З38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-7-(2-(1-гідрокси-1- метилетил)піримідин-5-іл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-3-іл|Іметансульфонамід
До розчину проміжної сполуки 92 (202 мг, 0,37 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (6 мг, 0,05 ммоль) у ОСМ (4 мл) при 0 "С додавали М, М-діїізопропілетиламін (76 мкл, 0,43 ммоль), а потім метансульфонілхлорид (30 мкл, 0,38 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин, а потім при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, після чого реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією (5іО»2, 25-100 95
ЕАс у гексані) для одержання названої сполуки (193 мг, 83 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
Зо Спосіб З | СМ: (Еб.ю) 626/628 (МН), КТ 1,90 хвилин.
Спосіб 4 | СМ5: (Еб'ю) 626/628 (МН), КТ 1,86 хвилин.
Проміжна сполука 102 чи Н ог
М-(К1А, З38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-7-(2-(1-гідрокси-1- метилетил)піримідин-5-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-3- іл|циклопропансульфонамід
До розчину проміжної сполуки 92 (151 мг, 0,28 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (5 мг, 0,04 ммоль) в ОСМ (З мл) при 0 "С додавали М, М-діззопропілетиламін (58 мкл, 0,33 ммоль), а потім циклопропансульфонілхлорид (172 мкл, 1,65 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин, а потім при кімнатній температурі протягом 18 годин, після чого реакційну суміш розділяли між ОСМ (30 мл) та водою (20 мл), шари розділяли та водний екстрагували
ОСМ (3 х 20 мл). Об'єднані органічні речовини сушили (розділювач фаз), та концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією (5102, 25-100 956 ЕОАс в гексані) для одержання названої сполуки (110 мг, 61 95) у вигляді пурпурової твердої речовини.
Спосіб З | СМ5 (Ебу.к): 652/654 (МН), КТ 2,20 хвилин.
Спосіб 4 | СМ5 (Ебу.к): 652/654 (МН), КТ 2,01 хвилин.
Проміжна сполука 103
Р. н дода соло
М І і ло 2-І5-К1В, З38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл-3-(2-Ітрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиетиламіно|-6-фтор-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-7- іл|Іпіримідин-2-іл|пропан-2-ол
До розчину проміжної сполуки 92 (251 мг, 0,46 ммоль) та карбонату калію (252 мг, 1,82 ммоль) у ОМЕ (2 мл) додавали (2-брометокси)-трет-бутилдиметилсилан (99 мкл, 0,46 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш розділяли між
ЕКОДАс (25 мл) та водою (25 мл), шари розділяли та водний екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 25 мл), об'єднані органічні речовини сушили (розділювач фаз) та концентрували під вакуумом.
Залишок очищали колонковою хроматографією (51О2, 0-100 96 ЕОАсС у гексані) для одержання названої сполуки (128 мг, 39 9о) у вигляді коричневої олії.
Спосіб З | СМ5 (Еб.ж): 706/708 (Ма-Н)", КТ 3,10 хвилин.
Проміжна сполука 104
Е н
Оу у 8 : ГО сх - но у. / У Ве
М-(К1А, З38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-7-(2-(1-гідрокси-1- метилетил)піримідин-5-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-3-іл|Їроензолсульфонамід
До розчину проміжної сполуки 92 (202 мг, 0,37 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (5 мг, 0,04 ммоль) у ОСМ (4 мл) при 0 "С додавали М, М-діізопропілетиламін (77 мкл, 0,44 ммоль), а потім бензолсульфонілхлорид (49 мкл, 0,38 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин, а потім при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та залишок очищали колонковою хроматографією (5102, 0-60 96 ЕОАсС у гексані) для одержання названої сполуки (178 мг, 70 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
Спосіб З | СМ5 (Ез.к): 688/690 (МН), КТ 2,20 хвилин.
Спосіб 4 | СМ5 (ЕзЗ.ж): 688/690 (МН), ВТ 2,01 хвилин.
Проміжна сполука 105 ко н їх аль
М-(К1А, З38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-7-(2-(1-гідрокси-1-метил- етил)піримідин-5-іл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-З3-іл|-6-метоксипіридин-3-
Зо сульфонамід
До розчину проміжної сполуки 92 (150 мг, 0,27 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (5 мг, 0,04 ммоль) у ОМЕ (З мл) при 0 "С додавали М, М-дізопропілетиламін (57 мкл, 0,33 ммоль), а потім б-метоксипіридин-3-сульфонілхлорид (62 мг, 0,29 ммоль). Реакційну суміш перемішували при
ОС протягом 5 хвилин, а потім при кімнатній температурі 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією (5іО2, 0-100 95
ЕАс у гексані) для одержання названої сполуки (148 мг, 75 90) у вигляді темно-бежевої твердої речовини. Спосіб З ГОМ5 (Еб-): 719/721 (М.-Н)», КТ 2,30 хвилин. Спосіб 4 | СМ5 (ЕбБ,к): 719/721 (Ман), КТ 2,42 хвилин. бн (300 МГц, ОМ5О-ав) 8,77-8,97 (т, 1 Н), 8,71-8,77 (т, З Н),
8,19-8,26 (т, 1 Н), 7,59-7,68 (т, 1Н), 7,39-7,50 (т, 2 Н), 7,38 (1, 1 Н, У 73,4 Гу), 7,07 (9,1 Н, У 8,7
Гу), 6,65-6,71 (т, 1Н), 6,04-6,21 (т, 1 Н), 5,22-5,44 (т, 1 Н), 5,05-5,07 (т, 1 Н), 3,96 (5, З Н), 3,05- 3,24 (т, 1 Н), 2,59-2,79 (т, 1 Н), 1,47-1,52 (т, 6 Н).
Проміжна сполука 106 ьх
Ге; пре | ? а аг ра є
Е
5
Етил-К7В, 148)-11-(2-(2-Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)зпропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-5-оксо-5,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)- іл|Іацетат
До розчину проміжної сполуки 23 (100 мг, 0,169 ммоль) в ТНЕ (4 мл) додавали біс(триметилсиліл)амід калію (0,2 мл, 0,2 ммоль, ЇМ в ТНЕ) при -78"С та перемішували протягом 40 хвилин перед додаванням етилбромацетату (25,0 мкл, 0,225 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин перед швидким охолодженням водою.
Суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (2 х 20 мл), та органічні речовини об'єднували, сушили над Ма»5О»:, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт пропускали крізь колонку з діоксидом кремнію, елююючи 0-595 Меон/лосм для одержання названої сполуки (88 мг). І С/М5: Спосіб 3: КТ 3,53 хвилин.
Проміжна сполука 107
Ї - 5 , : р с кк ра вих (78, 148)-11-(2-(2-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-6-(2,2,2-трифторетил)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину проміжної сполуки 23 (90,0 мг, 0,152 ммоль) в ОМЕ (3.5 мл) додавали карбонат цезію (250 мг, 0,767 ммоль) та 2-йод-1,1,1-трифторетан (0,06 мл, 0,60 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нагрівали при 150 "С протягом З годин. Реакційну суміш розділяли між Е(Ас (2 х 10 мл) та водою (20 мл), та органічні речовини об'єднували, сушили над Маг505, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт передавали на наступну стадію без подальшого очищення.
І С/М5: Спосіб З МН-У674, час витримки 2,03 хвилин.
Проміжна сполука 108 ьо
Фе й зх С Й зо : ! ЕК
(78, 148)-6-(2-Чгрет-бутил(ідиметил)силілокси)етил)-11-(2-(2-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксизпропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-(дифторметокси)-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину проміжної сполуки 23 (100,0 мг, 0,169 ммоль) в ТНЕ (4.0 мл) додавали біс(триметилсиліл)амід калію (0,20 мл, 0,20 ммоль, 1М в ТНЕ) при -78 "С, а потім додавали (2- брометоксил)-трет-бутилдиметилсилан (50,0 мкл, 0,231 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 70"С протягом 24 годин перед швидким охолодженням водним насиченим МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 10 мл). Органічні речовини об'єднували, сушили над Маг5О:, відфільтровували та концентрували під вакуумом.
Неочищений продукт передавали на наступну стадію без подальшого очищення. Спосіб З
ЇС/М5: ЕБІ МНУ750, час витримки 4,23 хвилин.
Проміжна сполука 109 он
Али те? 5 ра і
Е
(78, 148)-11-(2-(2-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-6-(2-гідроксиетил)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину проміжної сполуки 108 (80,0 мг, 0,107 ммоль) в ТНЕ (5.0 мл) додавали розчин фториду тетрабутиламонію (0,20 мл, 0,20 ммоль, 1М в ТНЕ) при температурі навколишнього середовища та суміш перемішували протягом 72 годин. Реакційну суміш розділяли між водою (10 мл) та ОСМ (3 х 10 мл), та органічні речовини об'єднували, сушили над Маг250О5, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт передавали на наступну стадію.
Спосіб З І С/М5: ЕБ5І МН"636, час витримки 3,21 хвилин.
Проміжна сполука 110 т Я і
Ф У Я ака
Е
(78, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6-«тридейтеро)метил-б, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину прикладу 11 (90,0 мг, 0,24 ммоль) в ТНЕ (4 мл) додавали розчин КНМО5 в ТНЕ (ІМ, 0,25 мл, 0,25 ммоль) по краплях при -78 "С та суміш перемішували протягом 30 хвилин перед додаванням СОзі (30,1 мкл, 0,48 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 0"С та перемішували протягом З годин. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим водним розчином МНаАСІ, екстрагували за допомогою ЕІАс, сушили над Маг50», відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи 0-10 90 МеОН/ЕЮАс для одержання названої сполуки (95 мг, 99 9р).
Спосіб З І С/М5: ЕБ5І МН"393, час витримки 1,93 хвилин.
Проміжна сполука 111 -4 в С ве ха А,
С ць а - си
Трет-бутил(2-(5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-6-(тридейтеро)метил-5-оксо-5.6,7,14- тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2- ілукарбамат
До розчину трет-бутил-М-(1-метил-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піримідин-2-іл|Істилікарбамату (260 мг, 0,72 ммоль) та проміжної сполуки 110 (94 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) додавали КзРО4 (294 мг, 1,40 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфонію (15 мг, 0,04 ммоль) та тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (28 мг, 0,03 ммоль) додавали. Суміш дегазували протягом 10 хвилин азотом перед нагріванням до 110 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш швидко охолоджували водою та екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 10 мл), сушили над Маг50», відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи 0-10 96 Меон/ ОСМ для одержання названої сполуки (40 мг, 28 95). Спосіб З І С/М5:
Е5І МНУ"594, час витримки 2,10 хвилин.
Проміжна сполука 112
Е,
Мн, й ва | СІ
Н Е тя
Рацемічний 2-(5-(1А8, ЗА)-3-аміно-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-2,3-дигідро- 1Н-циклопентаї!|4,5Іімідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл)у-4-метилпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Проміжну сполуку 61 (0,15 г, 0,6 ммоль) та ацетат калію (0,15 г, 1,5 ммоль) суспендували в безводному 1,4-діоксані (5 мл) у герметичній ємності. Суміш перемішували та дегазували повністю в потоці Мег(газ.) протягом 15 ХВ., потім обробляли біс(З- (дифенілфосфаніл)циклопента-2,4-дієн-1-ілІізалізом; дихлорметаном; дихлорпаладієм (0,02 г, 0,02 ммоль), та розчин проміжної сполуки 71 (82 905, 0,25 г, 0,4 ммоль) у суміші діоксану (1 мл) та 2М КобОз у воді (1,24 мл) додавали та суміш нагрівали до 100 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш розводили ЕОАс (25 мл) та відфільтровували крізь набивку целіта. Фільтрат промивали водою (10 мл), сушили (Мо5О»5), відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання неочищеного продукту (0,4 г) у вигляді коричневої смоли. Колонкова хроматографія (С18, ріоюає ізоїега, 60 г), елююючи 0-50 95 ацетонітрилом у воді, доповненій 0,1 95 МНАОН, давала названу сполуку (0,15 г, 58 95) у вигляді помаранчевого скла. Матеріал доводили до азеотропної суміші двічі толуолом перед використанням на наступній стадії. Спосіб 8 НРІ С-М5: МН нт/ 518, КТ 1,43 хвилин. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 8,56-8,51 (т, 1Н), 7,99-7,77 (т, 1Н), 7,63-7,53 (т, 1Н), 7,43-7,31 (т, 2Н), 7,29-7,24 (т, 1Н), 7,06- 6,73 (т, 1Н), 5,10-4,90 (т, 2Н), 4,47-4,31 (т, 1Н), 3,52-3,40 (т, 1Н), 2,34-2,27 (т, ЗН), 2,03-1,81 (т, ЗН), 1,52-1,45 (т, 6Н).
Проміжна сполука 113
Х во у чи че
С
(78, 148)-11-І(І6-(2-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксизпропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл(|-1- (дифторметокси)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названу сполуку одержували з прикладу 11 (450 мг, 1,20 ммоль) та трет-бутилдиметил-|(1- метил-1-(4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-піридин|етокси|силану (483 мг, 1,86 ммоль) шляхом каталізованого паладієм зв'язування Сузукі згідно зі способом, що включає такі саме процедурні стадії, які описані для прикладу 20. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (5102, 0-100 95 ЕТОАс в ОСМ, а потім 1-40 956 МеоН в ЕЮАс) для одержання названої сполуки (650 мг, 81 95) у вигляді коричневої твердої речовини. Спосіб З
ЇСМ5 (Е5'ю КТ 3,20 хв., 605 (МАН)
Проміжна сполука 114
Трет-бутил-М-(1-(5-бромпіримідин-2-іл)-1-метил-етилікарбамат 2-(5-бромпіримідин-2-ілупропан-2-амін (200 мг, 0,92 ммоль) розчиняли в ТНЕ (5мл) та додавали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (1,0М) (1,3 мл, 1,3 ммоль) в ТНЕ. Через 2 години розчинники видаляли під вакуумом для одержання названої сполуки у вигляді помаранчевої смоли (300 мг, 92 95). Спосіб З Ї СМ5 (Еб'ю)) КТ 1,88 хв., 338,0/340,0 (М'Ма)».
Проміжна сполука 115 ву зо пи ї т
Кк
Трет-бутил(2-(5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іліпропан-2-ілукарбамат
Названу сполуку одержували з прикладу 11 (300 мг, 0,80 ммоль) та проміжної сполуки 114 (252 мг, 0,80 ммоль) згідно зі способом, описаним для прикладу 70. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (5102, 0-100 96 ЕТОАс у ОСМ, а потім 1-10 96 Меон у ЕЮАсС) для одержання названої сполуки (154 мг, 33 95).
Спосіб З | СМ5 (Еб.'ю)) КТ 1,43 хв., 577,2 (МАН)
Проміжна сполука 116
Е, ве, й Ї з МН
Я е за вч зо У
Е чу В
Трет-бутил(2-(5-(7А, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-
Зо метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іліпропан-2-ілукарбамат
Названу сполуку одержували з прикладу 10 (50 мг, 0,13 ммоль) та проміжної сполуки 114 (100 мг, 0,32 ммоль) згідно зі способом, описаним для прикладу 70. Продукт очищали флеш- хроматографією (ЗО, 0-100 95 ЕІЮАс в ОСМ, а потім 1-10 95 Меон в ЕІОАс) для одержання названої сполуки (55 мг, 71 95). Спосіб З | СМ5 (ЕБ») КТ 2,16 хв., 595,2 (МАН)
Проміжна сполука 117
Е вав
Трет-бутил-Ц1В, 3Н)-1-(2-ацетил-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-2,3-дигідро-1Н-піролої||, 2- а|бензімідазол-3-іл)укарбамат
До дегазованого розчину проміжної сполуки 42 (1,4 г, 2,6 ммоль) у сухому толуолі (30 мл) в атмосфері аргону додавали трибутил(1-етоксивінілуолово (1,1 мл/г, 3,2 ммоль) та дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію(і!) (100 мг, 0,141 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 105 С протягом 48 годин. Додаткову кількість трибутил(1-етоксивініл)уолова (0,7 г, 2,0 ммоль) та дихлориду біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (64 мг, 0,0912 ммоль) додавали та реакційну суміш нагрівали протягом ще 5 годин при 105 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали на насичений водний розчин КЕ. Суміш екстрагували етилацетатом, відфільтровували крізь целіт, сушили над Мд95О»4, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищену сполуку повторно розчиняли в ТНЕ (50 мл), п-толуолсульфонову кислоту (200 мг) та воду (5 мл) додавали та суміш нагрівали при 45 "С протягом 5 годин. Суміш виливали на лід, нейтралізували твердим МанНсСОз та екстрагували етилацетатом (х3).
Об'єднані органічні шари сушили над Мд50», відфільтровували та випаровували до сухості.
Неочищену сполуку очищали флеш-хроматографією з етилацетатом 50 95 - гептаном 50 95 для одержання 1,27 г названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. Спосіб З основної І! СМ5 (ЕЗУ КТ 2,75 хв. 4921 (МАН.
Проміжна сполука 118
Фе,
С у
Ге), к-
Е
(78, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-5-метил-7,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5Ібензодіазоцин
Розчин проміжної сполуки 117 (0,48 г, 0,976 ммоль) у дихлорметані (10 мл) охолоджували до 0 С та трифтороцтову кислоту (10 мл) додавали по краплях. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш виливали на лід, доводили до нейтрального рн твердим МанНсСоз та екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні шари сушили над
Мазо»з, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання 0,25 г (65 95) названої сполуки. Спосіб З основної СМ5 (Еб- КТ 2,42 хв., 374,1 (МАН) У.
Зо Проміжна сполука 119
Фе / с н о
Б-
Е
(78, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин
До розчину проміжної сполуки 118 (350 мг, 0,893 ммоль) у суміші ТНЕ (8 мл) та ЕН (8 мл) додавали макропористий ціаноборгідрид на полімерній підкладці (1,12 г, 4,4 ммоль, 4,0 ммоль/г набивки) та оцтову кислоту (50 мкл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш відфільтровували крізь целіт та концентрували під вакуумом.
Залишок виливали на лід/воду та твердий МансСОз додавали до рн-ЗУ. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (х3), об'єднані органічні шари сушили над Моазох, відфільтровували та концентрували до сухості. Неочищену сполуку очищали нормально- фазовою хроматографією (СМ 9595 - МеонН 5 95) для одержання 237 мг (71 95) названої сполуки у вигляді суміші діастереомерів. Спосіб З основної ЇСМ5 (Еб-) КТ 1,99 хв., 376,1 (МАН.
Проміжні сполуки 120 та 121 ува, /Фе, сі н СІ "мн шо г;
Е Е
(58, 7В, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин (55, 7В, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо(1,2-51(2,5|бензодіазоцин
Названі сполуки виділяли з проміжної сполуки 119 (0,118 г) очищенням при умовах 5ЕС на колонці Спігаїрак 0О-А20О (507266, 360 мл/хв., 25 "С, СОг2--20 905 ІРГОН, концентрація: 24 г/л), що давало 37 мг (31 95) проміжної сполуки 120 (КТ 3,65 хв.) та 40,0 мг (34 95) проміжної сполуки 121 (КТ 7,57 хв.) відповідно.
Проміжна сполука 120: Спосіб 4 | СМ5 (Ев'ю) КТ 2,18 хв., 376,2 (МАН) к.
Проміжна сполука 121: Спосіб 4 | СМ5 (Ев'ю) КТ 2,14 хв., 376,2 (МАН) к.
Проміжна сполука 122 у хх , Ф усі
Трет-бутил-((18, 32)-7-(2-(2-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)зпропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-(2- хлор-6-(дифторметокси)феніл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|(1,2-а|бензімідазол-3-іл)укарбамат
Проміжну сполуку 22 (5 г, 8,331 ммоль) суспендували в ОСМ (10 мл) та охолоджували на
Ко) крижаній бані. Триетиламін (2,6 мл, 18,33 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонат (2,2 г, 10,0 ммоль) додавали. Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням води (10 мл).
Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Маз5зох», відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали на гелі діоксиду кремнію (елююючи гептаном/етилацетатом 7/3) для одержання 5,1 г (87 9о) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Спосіб З | СМ5 (Еб'ю) КТ 3,64 хв., 700,3 / 702,3 (МАН):
Проміжна сполука 123 в
Ф З У щ | Е с () в у х Е
Ф У жд
Етил-2-ЦІВ, З38)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)амінол- 7-(2-(2-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксизпропан-2-іл)піримідин-5-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол- 5 1-іл)-3--дифторметокси)бензоат
Проміжну сполуку 122 (5 г, 7,14 ммоль), карбонат калію (1,50 г, 10,71 ммоль), порошок 4 А" молекулярного сита (2 г) та дихлорібісі(ідициклогексилфосфіно)пропані|-паладій(ІЇ) (350 мг, 0,57 ммоль) суспендували в сухому диметилсульфоксиді (50 мл) та етанолі (1,8 мл, 32 ммоль).
Суспензію перемішували під тиском 5 бар газоподібного СО при 100 С протягом ночі.
Суспензію відфільтровували крізь набивку целіту та промивали етилацетатом (30 мл). Фільтрат промивали послідовно насиченим водним розчином МНАСІ (20 мл), розсолом (20 мл), сушили над Мд5О»5, відфільтровували та концентрували під вакуумом, одержуючи 5,1 г неочищеної названої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення. Спосіб З | СМ5 (Е5З') КТ 3,64 хв., 738,1 (МН).
Проміжна сполука 124 чн ум
Е
М ан р;
Трет-бутилі(1Кк, 3К)-7-(2-(2-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-ілі|-1-(2- (дифторметокси)-6-(гідроксиметил)феніл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2а|бензімідазол-З-ілукарбамат
Проміжну сполуку 123 6 (З г) розчиняли в етанолі (30 мл). При 0 "С боргідрид натрію (1,2 г) додавали, а потім хлорид кальцію (1,805 г). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш відфільтровували крізь набивку целіту та промивали етилацетатом (2 х 20 мл). Фільтрат промивали водою (2 х 20 мл) та розсолом (20 мл) та сушили над М95О05. Залишок очищали основною обернено-фазовою препаративною
НРІ С, що давало 948 мг (33 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Спосіб З
ЇСМ5 (Е5'ю) КТ 3,45 хвилин 696,3 (МН).
Проміжна сполука 125 у я С
Трет-бутил-1 В, 3А)-7-(2-(2-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-ілі|-1-(2- (дифторметокси)-6-формілфеніл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|/1,2-а|бензімідазол-3-ілукарбамат
Проміжну сполуку 124 (750 мг, 1,08 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (16 мл) перед додаванням діоксиду марганцю (2,3 г, 27 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Неочищену реакційну суміш відфільтровували крізь набивку целіту та промивали 20 мл хлороформу. Фільтрат концентрували до сухості під вакуумом, що давало неочищені 860 мг названої сполуки, яку використовували без подальшого очищення.
Спосіб З основної | СМ5 (ЕЗ') КТ 5,85 хвилин. 694,4 (МН).
Проміжна сполука 126 ух | й
СО с й; Й (78, 148)-11-(2-(2-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-7,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин
Проміжну сполуку 125 (860 мг, 1,24 ммоль) обробляли згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 118, для одержання 710 мг (99 95) названої сполуки у вигляді жовтого скла.
Спосіб З основної | СМ5 (Е5З') КТ 5,76 хв., 576,2 (МН).
Проміжна сполука 127
З
Н ух
Тег - й (78, 148)-11-(2-(2-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин
Проміжну сполуку 126 (710 мг, 1,23 ммоль) обробляли згідно зі способом синтезу, описаним для проміжної сполуки 119, для одержання названої сполуки 655 мг (92 Фо) у вигляді жовтої олії.
Спосіб З основної | СМ5 (ЕЗ'ю) КТ 5,84 хв., 578,7 (МН).
Проміжна сполука 128 х аа и Е р.а х 1-К7В, 148)-11-(2-(2-Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)зпропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-5,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-5І(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|єтанон
До розчину проміжної сполуки 127 (655 мг, 1,13 ммоль) в дихлорметані (11 мл) додавали поступово піридин (0,28 мл, 3,4 ммоль) та оцтовий ангідрид (0,22 мл, 2,27 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Реакційну суміш промивали насиченим водним розчином МНАаСІ (2 х 20 мл) та насиченим водним розчином Мансоз (2 х 10
Зо мл). Водні фази екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О:ї, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на гелі діоксиду кремнію (елююючи від оетилацетату 10095 до етилацетату/етанолу 9/1), що давало 300 мг (43 95) названої сполуки у вигляді жовтого скла.
Спосіб З основної | СМ5 (ЕЗ'ю) КТ 5,84 хв., 620,3 (МАН):
Проміжна сполука 129 зх у -
У
(78, 148)-11-(2-(2-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-6-метил-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин
Проміжну сполуку 127 (30 мг, 0,051 ммоль) у 2,2,2-трифторетанолі (З мл) та формальдегіді (1 мл, 25,97 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин перед додаванням боргідриду натрію (20 мг, 0,52 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 70 С протягом 2 годин. При кімнатній температурі додатковий боргідрид натрію (20 мг, 0,52 ммоль) додавали, та реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом ще 1 години. Реакційну суміш відфільтровували крізь набивку целіту та залишок твердої речовини промивали 2,2,2- трифторетанолом (2 х 4 мл). Фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок використовували без подальшого очищення.
Спосіб З основної | СМ5 (Е5З'ю) КТ 5,97 хв., 592,2 (МН):
Проміжна сполука 130
Фе і с Е "ло
М и (78, 148)-11-(2-(2-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|(1,2-
БІ(2,5Ібензодіазоцин
До розчину проміжної сполуки 126 (0,074 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл) та М, М- диметилформаміді (17 мкл) додавали поступово при 0 "С трифтороцтову кислоту (7 мкл, 0,092 ммоль), гідрофторид калію (4,4 мг, 0,055 ммоль) та (трифторметил)триметилсилан (16 мкл, 0,11 ммоль). Одержаній суспензії дозволяли нагрітись до температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш потім випаровували та очищали препаративною основною обернено-фазовою НРІ С. За нею йшла друга кислотна препаративна НРІ С для одержання солі
ТЕА названої сполуки, яку розчиняли в ЕОАс (2 мл) та промивали насиченим розчином
Мансоз. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання 7 мг (15 95) названої сполуки у вигляді суміші діастереоізомерів.
Спосіб З | СМ5 (Еб'ю) КТ 6,08 хв., 646,2 (МАН).
Зо Проміжна сполука 131 та Проміжна сполука 132 нн н бе -ї
Е зе М - іншій а та (58, тА, 148)-11-(2-(2-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|(1,2-
БІ(2,5Ібензодіазоцин та (55, 7В, 148)-11-(2-(2-Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)зпропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|(1,2-
БІ(2,5Ібензодіазоцин
До розчину проміжної сполуки 126 (0,72 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) та ОМЕ (166 мкл) додавали поступово при 0 "С трифтороцтову кислоту (69 мкл, 0,90 ммоль), гідрофторид калію (43 мг, 0,54 ммоль) та (трифторметил)утриметилсилан (159 мкл, 1,08 ммоль). Одержаній суспензії дозволяли нагрітись до кімнатної температури протягом З годин. Реакційну суміш потім розводили ЕІАс та насиченим водним розчином Мансоз. Дві фази розділяли та водний шар додатково екстрагували ЕЮАс (х2). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском.
Неочищений матеріал очищали на гелі діоксиду кремнію (елююючи дихлорметаном- метанолом-водним аміаком / 97:2,7:0,3). За цим йшло друге очищення обернено-фазовою препаративною НРІ С для одержання наступних діастереоізомерів: 4,8 мг (1 95) проміжної сполуки 131:
Спосіб З | СМ5 (Еб'ю) КТ 3,65 хв., 646,2 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСі») б 8,72 (т, 2 Н), 7,19 (т, 1 Н), 7,05 (5,2 Н), 7,00 (т, 1 Н), 6,85 (т, 2
Н), 6,35 (т, 1 Н), 5,33 (т, 1Н), 4,52 (й, 1 Н, 9У-7,0 Гц), 3,48 (т, 1 Н), 2,83 (т, 1 Н), 2,42 (т, 1 Н), 1,67 (5,6 Н), 0,67 (5, 9 Н), -0,07 (а, 6 Н, 9У-1,2 Гц). 2,8 мг (5 95) проміжної сполуки 132:
Спосіб З | СМ5 (Еб'ю) КТ 3,66 хв., 646,2 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) 8 8,93 (т, 2 Н), 7,94 (т, 1 Н), 7,53 (т, 2 Н), 7,91 (т, 2 Н), 7,23 (т, 1
Н), 6,76 (т, 1 Н), 6,32 (т, 1 Н), 4,88 (т, 1 Н), 3,39 (т, 1 Н), 3,19 (т, 1 Н), 2,67 (т, 1 Н), 2,54 (т, 1
Н), 1,70 (5, 6 Н), 0,89 (5, 9 Н), -0,04 (5, 6 Н)
Проміжна сполука 133 1-(4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-іл|-3- (трифторметил)азетидин-3-ол 1-(5-бром-4-метилпіримідин-2-іл)-3-«'трифторметил)азетидин-3З-ол (700 мг, 2,24 ммоль), біс(пінаколато)дибор (1,15 Г, 4,49 ммоль), комплекс дихлориду 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценпаладіюц(іІї) та дихлорметану (92 мг, 0,112 ммоль), ацетат калію (890 мг, 8,97 ммоль) та 1,4-діоксан (10 мл) поміщали у невелику КВ колбу, дегазували та поміщали в атмосферу азоту. Суміш потім нагрівали при 105 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували та розділяли між ЕТОАс та водою. Органічний шар сушили над Ма»5Оа,
Зо відфільтровували та випаровували під вакуумом для одержання названої сполуки у вигляді темно-коричневої твердої речовини 1,60 г. Спосіб З | С/М5: КТ 1,93 хвилин, т/2 360.
Проміжна сполука 134 1-(5-бром-6-метил-2-піридил)-3-(трифторметил)азетидин-3-ол 2,5-дибром-6-метилпіридин (1,30 г, 5,18 ммоль) та гідрохлорид 3-(трифторметил)азетидин-
З-олу (1,00 г, 5,63 ммоль) додавали у невелику КВ колбу з мішалкою. М, М-діїізопропілетиламін (0,90 мл, 5,2 ммоль) додавали та суміш нагрівали до 130 С протягом 4 годин. Суміш охолоджували, розводили дихлорметаном (50мл) та промивали розчином бікарборнату натрію (5Омл). Органічний шар сушили (Маг250»4), відфільтровували та концентрували під вакуумом.
Хроматографія (діоксид кремнію, ОСМ градієнт до 15 956 ЕІОАс в ОСМ) давала названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (210 мг, вихід 13,0 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,70 (а,
У-8,7 Гц, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 6,32 (ай, 9У-8,7, 0,7 Гц, 1Н), 4,19 (аа, 9У-9,6, 1,0 Гц, 2Н), 3,93 (аї, 9-94, 1,3 Гц, 2Н), 2,42 (5, ЗН). Спосіб З І С/М5: КТ 2,02 хвилин, т/ 313/315.
Проміжна сполука 135 1-(б-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-піридил/|-3- (трифторметил)азетидин-3-ол
Проміжну сполуку 134 обробляли згідно із синтетичною процедурою, описаною для проміжної сполуки 133, для одержання названої сполуки у вигляді блідо-коричневої смоли, яку використовували без подальшого очищення. Спосіб З І С/М5: КТ 2,29 хвилин, т/ 359.
Проміжна сполука 136
Ф У. рон
СІ Шк 5 Ге;
КК У
Е
2-етилгексил3-(2-К1В, 35)-7-хлор-3-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол- 1 -іл|-3- (дифторметокси)феніл|Ісульфанілпропаносат
М, М-діізопропілетиламін (1,63 мл, 9,31 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 38 (2,00 г, 4,66 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл). Суміш вакуумували та знову наповнювали азотом.
Каталізатор, трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (213 мг, 0,233 ммоль), та 4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (275 мг, 0,466 ммоль) та 2-етилгексиловий складний ефір З-меркаптопропіонової кислоти (1,86 мл, 7,93 ммоль) додавали та суміш вакуумували та заповнювали азотом та нагрівали в атмосфері азоту при 105 7С протягом 18 годин. Суміш розділяли між ЕТОАс (250мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100 мл).
Органічний шар сушили (сульфатом натрію), відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання жовтої олії, 4,00 г.
Очищення хроматографією (діоксид кремнію, дихлорметан градієнт до 5 9о метанолу в дихлорметані) давало названий продукт у вигляді блідо-жовтої піни (2,10 г, вихід 80 95). "Н-ЯМР (ЗО00МГц, ОМ5О-ав) б 7,62 (ай, 9-86, 1,9 Гц, 1Н), 7,54-7,41 (т, 1Н), 7,36-7,21 (т, 1Н), 7,21-7,09 (т, 1Н), 7,06-6,86 (т, 1Н), 6,74-6,52 (т, 1Н), 6,46-6,21 (т, 1Н), 6,03 (да, 9-6,7, 3,7 Гц, 1Н), 5,36- 5,07 (т, 1Н), 4,05-3,80 (т, 2Н), 3,35 (14, 9У-6,8, 2,6Гц, 2Н), 3,25-2,64 (т, 4Н), 2,24 (аа о-24,0, 16,6, 8,4 Гц, 1Н), 1,50 (аа, 9У-12,5, 6,4 Гц, 1Н), 1,37-1,08 (т, 8Н), 0,92-0,68 (т, 6Н). Спосіб З
І С/М5: АТ 3,00 хвилин, іп/2 381/383.
Проміжна сполука 137 1-(5-бром-4-метил-2-піридил)-3 -"'трифторметил)азетидин-3-ол
Названу сполуку синтезували з 2,5-дибром-4-метилпіридину та гідрохлориду 3- (трифторметил)азетидин-3-олу згідно з процедурою синтезу, описаною для проміжної сполуки 134.
Проміжна сполука 138 1-(А4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-піридил/|-3- (трифторметил)азетидин-3-ол
Проміжну сполука 137 обробляли згідно з процедурою синтезу, описаною для проміжної сполуки 135, для одержання названої сполуки, яку використовували без подальшого очищення.
Проміжна сполука 139
Етил-5-бром-4-метилпіримідин-2-карбоксилат 5Б-бром-4-метилпіримідин-2-карбонову кислоту (17,8 г, 82 ммоль) розчиняли в етанолі (185
Зо мл). Сірчану кислоту (38,6 г, 394 ммоль, 21 мл) додавали та одержану суспензію поміщали на попередньо нагріту масляну баню при 80 "С. Додаткову кількість сірчаної кислоти (3,68 г, 37,5 ммоль, 2 мл) додавали та нагрівання продовжували протягом ще години перед охолодженням до кімнатної температури. Тверду речовину відфільтровували та залишок промивали ЕН.
Фільтрат випаровували та залишок поглинали ЕТОАс (300 мл) та насич. водним розчином
Мансо:з (300 мл). Шари розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс (300 мл).
Об'єднані органічні речовини промивали розсолом (300 мл), сушили (Маг5О54), відфільтровували та випаровували для одержання темної твердої речовини, яку очищали колонковою хроматографією на 300 г діоксиду кремнію (20 95 - 5095 ЕЮАс у гептані) для одержання названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (12,24 г, 4495). "Н-ЯМР (300 МГЦ, хлороформ-а) б 8,87 (5, 1Н), 4,53 (д, 9-71 Гц, 2Н), 2,76 (5, ЗН), 1,46 (І, 9-71 Гц, ЗН). Спосіб 11
ІГС/М5 КТ 1,57 хвилин, ІМЕНІ": 245/247 Ві-ізотоп.
Проміжна сполука 140 2-(5-бром-4-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-ол
В атмосфері азоту розчин броміду метилмагнію (ЗМ в ЕСО 109 ммоль, 36,4 мл) додавали по краплях до перемішаної суміші проміжної сполуки 139 (10,7 г, 43,7 ммоль) в діетиловому ефірі (300 мл), в той же час охолоджували на крижаній/водній бані. При додаванні утворювалась суспензія. Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі.
Реакційну суміш обережно швидко охолоджували насиченим водним розчином МНАСІ (300 мл).
Одержаний в результаті органічний шар відокремлювали та водну фазу екстрагували за допомогою ЕСО (300 мл). Об'єднані органічні речовини промивали розсолом, сушили (Маг5О4), відфільтровували та випаровували до сухості для одержання помаранчевої олії.
Очищення флеш-хроматографією (300 г діоксиду кремнію, 10 95 - 50 95 ЕЮАс у гептані) давало названу сполуку у вигляді світло-жовтої олії (7,5 г, 74 95). "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ- а) 6 8,67 (5, 1Н), 4,51 (5, 1Н), 2,65 (в, ЗН), 1,58 (5, 6Н). І С/М5 Спосіб 9: |МАНІ" 231/233 Вг-ізотоп.
Проміжна сполука 141 мн;
КЕ щі м. (18, З38)-7-(2-(2-ЦЧтрет-бутил(диметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-(2- (дифторметокси)-6-(метилсульфаніл)феніл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-3-амін
До розчину проміжної сполуки 22 (415 мг, 0,69 ммоль) у ОМ5О (2 мл) додавали тіометоксид натрію (64 мг, 0,83 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 25 хвилин при 100 "С. Воду (20 мл) та етилацетат (40 мл) додавали в реакційну суміш та два шари розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 40 мл) та об'єднані органічні шари сушили над М4а5ох, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали на гелі діоксиду кремнію за допомогою ЮОСМ/Меон/лМмнНАОнН (10095 ОСМ до 90/10/1) як елюенту, що давало 310 мг (73 95) названої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини. Спосіб З |! СМ5 (ЕЗю: КТ 2,72 хв., (МаНІн- 612,2
Проміжна сполука 142 " ї. о уд та Е. й хх в (78, 148)-11-(2-(2-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1- (дифторметокси)-5-метил-7,14-дигідро-7,14-метано-5А-4-бензімідазої2,1- а111,2,5|бензотіадіазоцин5-оксид
У дегазований розчин проміжної сполуки 141 (87 мг, 0,14 ммоль) у Мен (5 мл) додавали розчин брому (19 мг, 0,12 ммоль) у МеонН (0,5 мл). Реакційну суміш випаровували через 1 годину та залишок розчиняли в ОСМ (5 мл). Розчин дегазували шляхом барботування аргону крізь розчин протягом 5 хвилин. Карбонат калію (63 мг, 0,45 ммоль) та З-хлорпербензойну кислоту (74 мг, 0,43 ммоль) потім додавали в суміш. Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища перед розведенням ОСМ (40 мл) та органічний шар промивали водою (2 х 20 мл), сушили пропусканням крізь картридж розділювача фаз та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали на гелі діоксиду кремнію за допомогою ЮСМ/Меон/МНаОНн (10095 ОСМ до 90/10/1) як елюенту, що давало 8 мг (9 95) названої сполуки у вигляді темної олії. Спосіб З | СМ5 (Е5"): КТ 3,27 хвилин, (Ма-НіІн- 626,2.
Проміжна сполука 143
Б-бром-2-(1-метилсульфонілциклопропіл)піридин
Зо 5Б-бром-2-((метилсульфоніл)метил|піридин (300 мг, 1,20 ммоль), 1,2-диброметан (0,12 мл, 1,40 ммоль), хлорид бензилтрибутиламонію (377 мг, 1,20 ммоль) та водний розчин 50 95 гідроксиду натрію (7,5 мл, 94 ммоль) перемішували в ацетонітрилі (8 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Водний насичений розчин масі та етилацетат додавали до реакційної суміші та два шари розділяли. Органічний шар сушили над
Ма5О»з, відфільтровували та випаровували розчинник. Неочищений матеріал очищали обернено-фазовою основною препаративною ЇСМ5 для одержання 32 мг (10 95) названої сполуки у вигляд не зовсім білої твердої речовини. Спосіб З /СМ5 (Ебк): КТ 1,86 хв., |МАНІ- 276.
Проміжна сполука 144
М
ДУ
СІ
Е
); ВЕ
(18)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-1,2-дигідро-ЗН-піроло|/1,2-а|бензімідазол-3- он
До розчину проміжної сполуки 19 (З г, 6,98 ммоль) у хлороформі (60 мл), додавали діоксид марганцю (3,64 г, 42 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, після чого додатковий діоксид марганцю (2 г, 23 ммоль) додавали та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш відфільтровували крізь целіт, промивали хлороформом (2 х 60 мл) та фільтрат концентрували під вакуумом для виходу 2,9 г (97 9бо) названої сполуки у вигляді бежевої твердої речовини. Спосіб З ЇСМ5 (Еб-): КТ 4,88 хв.,
ІМ-АНІ-- 427.
Проміжна сполука 145 кова ей
О-
М-(К1А, ЗЕ)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-1 2-дигідро-ЗН-піроло|1,2- а|бензімідазол-З3-іліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід
Ізопропоксид титану(ІМ) (1,86 мл, 9,52 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 144 (1,85 г, 4,33 ммоль) в сухому ТНЕ (43 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин перед додаванням (К)-(-)-2-метил-2-пропансульфінаміду (642 мг, 5,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Додаткову кількість (К)-(--)-2- метил-2-пропансульфінаміду (320 мг, 2,58 ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали метанол, а потім насичений водний розчин МансСоОз, доки не спостерігали осадження. Суспензію розводили
ЕОАс (50 мл) та відфільтровували крізь целіт. Фільтрат промивали розсолом, сушили над
Ма»504, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали на гелі діоксиду кремнію (градієнт ЕЮАс/гептан 20-50 95), що давало 770 мг (34 95) названої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини. Спосіб З | СМ5 (Еб.ж): КТ 2,82 хв., МАНІ - 530.
Проміжна сполука 146 удо с
Е уз я-ї
Ві
М-Ц1ВА, /3А)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|)|-7-хлор-3-метил-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- аІбензімідазол-3-ілу-2-метилпропан-2-сульфінамід
До розчину проміжної сполуки 145 (8 г, 15,1 ммоль) в сухому ОСМ (90 мл), охолоджений при -70 "С, додавали по краплях розчин броміду метилмагнію З М в діетиловому ефірі (17,6 мл, 52,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -70 "С протягом 10 хвилин та при 0 "С протягом 2 годин перед швидким охолодженням додаванням насиченого розчину МН:СІ (100 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розсолом та сушили над Мд5О5, відфільтровували та концентрували під вакуумом.
Залишок очищали на гелі діоксиду кремнію (градієнт етилгептан / ацетат 50-100 Фо), що давало 2,91 г (35 95) названої сполуки у вигляді бежевої твердої речовини. Спосіб З ЇСМ5 (ЕбБ): КТ 2,68 хв., (МАНІ - 546,10
Проміжна сполука 147 м /Фе у ян ї с!
Е як і
Е ВЕ
(18, 38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-3-метил-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|Сензімідазол-3-амін
Проміжну сполуку 146 (2,91 г, 5,32 ммоль) розчиняли в сухому 1,4-діоксані (150 мл).
НеСі/діоксан (4М) (6,65 мл, 27 ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинник випаровували та залишок поглинали Е(Ас (50 мл) та додавали насичений водний розчин Мансоз (20 мл). Органічний шар промивали насиченим розсолом, сушили над Ма5О54, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у діетиловому ефірі та випаровували, що давало 2,2 г (93 95) названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. Спосіб З | СМ5 (Еб-ж): КТ 2,43 хв., ІМАНІ:- 442,1.
Проміжна сполука 148 /вое сі ш: (18, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-7-метил-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5Ібензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 147 (50 мг, 0,11 ммоль), карбонат калію (23 мг, 0,170 ммоль), дихлор(9,9- диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен|паладій(!!) (4 мг, 0,006 ммоль) перемішували в дегазованому 1,4-діоксані (2 мл). Суміш перемішували в атмосфері газоподібного СО (3 бар) при 120 "С протягом 4 годин. Додаткову кількість бісідифенілфосфіно)ксантен|паладіюції) (4 мг, 0,006 ммоль) вводили в реактор при кімнатній температурі та реакцію продовжували при перемішуванні в атмосфері СО (3 бар) при 120 "С протягом 16 годин. Неочищену суміш очищали на гелі діоксиду кремнію (етилацетат в якості елюенту), що давало 71 мг (37 95) названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Спосіб З ЇСМ5 (Ебж): КТ 2,34 хв.,
ІМ-АНІ- 390.
Проміжна сполука 149
М
/ фі ки
М
СІ . о а 19; в
Е
(78, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6,7-диметил-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 148 (80 мг, 0,21 ммоль) та йодид тетрабутиламонію (30 мг, 0,08 ммоль) перемішували в сухому ТНЕ (2 мл). При 0 "С додавали гідрид натрію (60 95 в мінеральній олії) (9 мг, 0,246 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 35 хвилин.
Йодметан (0,08 мл, 1,24 ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням
Зо води (1 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (3 х 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5О5, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали на гелі діоксиду кремнію (гептан / ОСІМ 50 95 -100 9), що давало 60 мг (72 90) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Спосіб 4 | СМ5 (ЕЗ-): КТ 2,63 хв., МАНІ" 404.
Проміжна сполука 150
З н 2 М гу
М н й ко
Трет-бутил-(2-5-(7В, 148)-1-(дифторметокси)-7-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іліпропан-2-іл)укарбамат
Трет-бутил-М-(1-(5-бромпіримідин-2-іл)-1-метил-етилікарбамат (36 мг, 0,11 ммоль), біс(пінаколато)дибор (36 мг, 0,14 ммоль), ацетат калію (11 мг, 0,12 ммоль), (|,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І!) (6 мг, 0,008 ммоль) перемішували в діоксані (З мл). Реакційну суміш перемішували при 100"С протягом 2 годин. Реакційну суміш відфільтровували крізь 45 мкМ фільтр, та концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в н- бутанолі (5 мл) та проміжну сполуку 148 (15 мг, 0,038 ммоль), трициклогексилфосфонію тетрафторборат (4 мг, 0,009 ммоль), трис(дибензеніліденацетон)дипаладій(0) (4 мг, 0,0038 ммоль), трифосфат калію (17 мг, 0,077 ммоль) та воду (50 мкл) додавали. Реакційну суміш перемішували при 140"С в мікрохвильовій печі протягом 25 хвилин. Реакційну суміш відфільтровували та очищали обернено-фазовою основною препаративною НРІС-М5 для виходу 13 мг (57 95) названої сполуки у вигляді бежевої твердої речовини. Спосіб З | СМ5 (Еб-к):
КТ 2,42 хвилин, МАНІ - 591.
Проміжна сполука 151 х ра
Фі 7 у | сі (18, 35)-3-ЦЧтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-7-(2-(2-Дгрет-бутилідиметил)силіл|окси)упропан- 2-іл)піримідин-5-іл|-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-2,З-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол
До розчину проміжної сполуки 21 (2 г, 3,33 ммоль) в ОМЕ (12 мл) додавали імідазол (283 мг, 4,16 ммоль) та трет-бутилдиметилхлорсилан (543 мг, 3,9 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім розводили діетиловим ефіром (30 мл) та водою (30 мл). Водний шар екстрагували діетиловим ефіром (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над Мд5ЗоО5, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском для одержання названої сполуки, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Спосіб З | СМ5 (Ебж): КТ 7,09 хв.
Проміжна сполука 152 вай
У дк У о
Етил-2-ЦІВ, З38)-3-Їтрет-бутил(диметил)силіл|окси)- 7-(2-(2-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксизпропан-2-іл)піримідин-5-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол- 1-іл)-3--дифторметокси)бензоат
Проміжну сполуку 151 (2,05 г, 2,87 ммоль), карбонат калію (1,5 екв., 4,30 ммоль), порошок
Зо 4А молекулярнго сита (860 мг) та дихлор|біс(ідициклогексилфосфіно)пропані|паладій(І!). (0,08 екв., 0,23 ммоль) суспендували в сухому диметилсульфоксиді (20 мл) та етанолі (0,75 мл).
Реакційну суміш перемішували при 100 "С в атмосфері газоподібного СО під тиском 5 бар протягом 16 годин. Після цього іншу порцію дихлорібісідициклогексилфосфіно)пропан|паладіюхі!) додавали та реакційну суміш перемішували протягом ночі при 100 "С в атмосфері газоподібного СО під тиском 5 бар для завершення реакції. Реакційній суміші дозволяли охолонути до температури навколишнього середовища, відфільтровували крізь целіт та розділяли між ЕОАс (50 мл) та водою (50 мл).
Органічний шар промивали водою (2 х 20 мл), сушили над Мо95О»5, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Залишок очищали на гелі діоксиду кремнію (ОСМ:Ммеон 99,5 95:0,5 95), що давало 824 мг (38 95) названої сполуки. Спосіб З Ї/СМ5 (Ебу ж): КТ 3,92 хв., 753 (МАН).
Проміжна сполука 153 х Ук (є; уз ра он (2-(ЦІВ, 35)-3-ЦЧгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)- 7-(2-(2-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксизпропан-2-іл)піримідин-5-іл|-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол- 1-іл)у-3--дифторметокси)феніл|метанол
Проміжну сполуку 152 (780 мг, 1,04 ммоль) розчиняли в сухому етанолі (8 мл). При 0" додавали боргідрид натрію (317 мг, 8,30 ммоль), а потім хлорид кальцію (460 мг, 4,15 ммоль).
Реакційній суміші дозволяли нагрітись до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш потім розводили ЕОАс (20 мл) та водою (10 мл). Органічний шар промивали розчолом, сушили над МаозО».4, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Залишок очищали на гелі діоксиду кремнію (гексан:'етилацетат 80:20), що давало 233 мг (32 95) названої сполуки. Спосіб З | СМ5 (Еб'к): КТ 3,69 хв., 711 (Ма-Н)».
Проміжна сполука 154
Є кова чн 2-18, 35)-3-Фгрет-бутил(диметил)силіл|окси)-7-(2-(2-(Фтрет- бутил(диметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-ілІ|-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол- 1-іл)"3--дифторметокси)бензальдегід
Проміжну сполуку 153 (233 мг, 0,33 ммоль) розчиняли в ОСМ (5 мл) перед додаванням періодинану Деса-Мартіна (157 мг, 0,36 ммоль). Суспензію перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Додаткову кількість періодинану Деса-Мартіна («72 мг, 0,16 ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин для завершення реакції. Суспензію відфільтровували та фільтрат розводили ОСМ (20 мл) та промивали насиченим водним розчином МанНСОз (10 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5О5, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Залишок очищали на гелі діоксиду кремнію (гексан:'етилацетат 80:20), що давало 190 мг (82 95) названої сполуки. Спосіб З | СМ5 (Еб'к): КТ 3,79 хв., 709 (МН) ».
Проміжна сполука 155 он
Е да б он щі Е
ВЕ
Коо) (18, 35)-1-(2-(дифторметокси)-6-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил)феніл|-7-(2-(2- гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-2,З-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-3-ол
Проміжну сполуку 154 (190 мг, 0,27 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (З мл). При 0 "С додавали фторид тетрабутиламонію (54 мкл, 0,054 ММОЛЬ), а потім (трифторметил)триметилсилан (79 мкл, 0,54 ммоль). Реакційній суміші дозволяли нагрітись до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш потім розводили
КОДАс (10 мл) та водою (5 мл). Водний шар екстрагували додатковою кількістю Е(ОАсС (2 х 5 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Мо95О», відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Залишок розчиняли в метанолі (1 мл) та додавали моногідрат п- толуолсульфонової кислоти (255 мг, 1,34 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додаткову кількість моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (100 мг, 0,53 ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі для завершення реакції. Реакційну суміш розводили Е(ОАс (10 мл) та насиченим водним розчином МанНсСоОз (5 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАсС (2 х 5 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Мо95О», відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Залишок очищали обернено-фазовою основною препаративною НРІ С-М5 для одержання 97 мг (66 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Спосіб З | СМ5 (ЕзЗ'ю): КТ 2,03 хв., 551 (МАН).
Проміжна сполука 156
І Лк в ща а , (18, 38)-7-(2-(2-Чгрет-бутилідиметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-(2-хлор-6- (дифторметокси)феніл|-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н-циклопента|4,5|імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-амін
До розчину проміжної сполуки 72 (212 мг, 0,42 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (4 мг, 0,033 ммоль) в ОСМ (4 мл) при 0 "С додавали М, М-діїізопропілетиламіну (441 мкл, 2,52 ммоль), а потім трет-бутилдиметилсилілтрифторметансульфонат (395 мкл, 1,69 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 20 хвилин перед тим, як охолоджувальну баню видаляли, та реакційній суміші дозволяли нагрітись до кімнатної температури. Через 45 хвилин реакційну суміш розводили ОСМ (100 мл) та промивали водою (2 х 50 мл), розсолом (50 мл), сушили (пропусканням крізь картридж розділювача фаз) та концентрували під вакуумом.
Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (5102, 60-100 95 ЕОАсС у гексані, а потім 0-25 95 МеОН в ЕЮАс) та сушили сублімацією з ацетонітрилу/ води для одержання названої сполуки (190 мг, 73 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
Спосіб З | СМ5 (Еб'ю) 618 (МН)", КТ 3,44 хвилин.
Спосіб 4 | СМ5 (Еб'ю) 618 (МН)", КТ 3,04 хвилин.
Проміжна сполука 157
КО
Коо) Е (68, 128)-2-(2-(2-Чгрет-бутил(диметил)силіл|окси)пропан-2-іл)піримідин-5-іл|-11- (дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанопіридо|1",271,2|імідазо(|4,5-с|Й |бензазепін
У мікрохвильову ємність додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (9,5 мг, 0,01 ммоль) та 2-(дициклогексилфосфіно)-2',4",6'-триізопропілбіфеніл (10,2 мг, 0,021 ммоль), а потім дегазований 1,4-діоксан (2 мл), та мікрохвильову ємність потім герметизували та дегазували та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім після цього додавали проміжну сполуку 156 (125 мг, 0,20 ммоль) та натрію трет-бутоксид (41 мг, 0,40 ммоль) та реакційну суміш дегазували та нагрівали до 110 С протягом 18 годин. Реакційну суміш розділяли між ЕТОАс (25 мл) та водою (25 мл), шари розділяли та водний екстрагували за допомогою ЕЮАс (25 мл). Об'єднані органічні речовини промивали розсолом (25 мл), сушили (М9505), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (5102, 0-20 96 МеоН в ОСМ) для одержання названої сполуки (69 мг, 59 Фо) у вигляді темно-коричневого скла. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-ая) б 8,95 (й, 9У-1,6 Гц, 2Н), 8,37 (9, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,38 (й, 9-11,2
Гу, 1Н), 6,96 (І, 9-75 Гц, 1Н), 6,88 (І, 9-81 Гу, 1Н), 6,40-6,26 (т, 2Н), 4,89-4,73 (т, 2Н) 3,45-3,32 (т, 1Н), 2,21 (0, 9-10,5 Гу, 1Н), 1,73 (5, 6Н), 0,91 (5, 9Н), -0,01 (5, 6Н).
ЇСМ5: Спосіб З (Еб-к) 582 (МАН), КТ 3,39 хвилин.
ЇСМ5: Спосіб 4 (Еб-ь) 582 (МАН), КТ 3,48 хвилин.
Проміжна сполука 159 щ-о вої. оз Ї /в!
Е. ві (78, 148)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-11-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину проміжної сполуки 110 (2,01 г, 5,12 ммоль) в 1,4-діоксані (18 мл) додавали біс- (пінаколато)ддибор (1,97 г, 7,8 ммоль), ацетат калію (1,5 г, 151 ММОЛЬ), трициклогексилфосфонію тетрафторборат (197 МГ, 0,15 ммоль) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (242 мг, 0,25 ммоль). Реакційну суміш дегазували протягом 10 хвилин перед нагріванням до 140 "С у мікрохвильовій печі протягом З годин. Воду та ЕОАс додавали в реакційну суміш та водну фазу екстрагували додатковою кількістю Е(Ас.
Об'єднані органічні шари випаровували для одержання неочищеного залишку, який очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію (елюент гексан:Е(ОАс градієнт від О до 100 95, а потім ОСМ:Меон до 10 95 Меон) для одержання названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (2,2 г, вихід 89 95). | С/М5: Спосіб З КТ 2,27 хв., (МАНІ - 485.
Проміжна сполука 160 р-н й р ? но
Е. до (78, 148)-11-(2-(цис-1-Ттрет-бутил(диметил)силіл|окси)-3-гідрокси-3- метилциклобутил)піримідин-5-іл|-1-(дифторметокси)-б-тридейтерометил-б,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 159 (401 мг, 0,83 ммоль) та проміжну сполуку 79 (403 мг, 1,08 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) дегазували, комплекс дихлориду 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен- паладію(ІІ) та дихлорметану (35 мг, 0,043 ммоль) та КзРОх (282 мг, 1,33 ммоль) додавали та реакційну суміш дегазували, а потім нагрівали при 110 "С протягом 18 годин, або доки аналіз
ІЇСМ5 не показав завершення реакції. Реакційній суміші дозволяли охолонути до кімнатної температури, розділяли між ЕАс (20 мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл), шари розділяли та водну фазу екстрагували додатковою кількістю ЕОАсС (З х 25 мл).
Об'єднані органічні речовини сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (5іІО», 0-100 95 ЕОАсС в гексані, а потім 0-15 95 МеоН в ОСМ) для одержання названої сполуки
Зо (221 мг, 41 9о) у вигляді жовтої піни. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,12 (5, 2Н), 8,27 (да, 9-5,9, 3,6 Гц, 1), 7,78 (й, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,69 (, 9-73,6 Гу, 1Н), 7,65 (ай, 9У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (т, 2Н), 6,31 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,25 (а, 9-6,9 Гу, 1Н), 5,03 (5, 1Н), 3,58-3,45 (т, 1Н), 3,10-3,02 (т, 1Н), 2,84 (а, 9-13,6 Гу, 1Н), 2,56- 2,45 (т, 2Н), 2,48-2,40 (т, 1Н), 0,93 (5, ЗН), 0,80 (5, 6Н), -0,19 (й, 9-1,4 Гц, 9Н).
ЇСМ5: Спосіб З (Еб-ю) 651 (МАН), КТ 2,51 хвилин.
Проміжна сполука 161
М
Ду" ст по ох
Етил-2-(2-КІНВ, 35)-7-хлор-3-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-1-іл|-3- (дифторметокси)феніл|сульфанілацетат
Названу сполуку одержували з проміжної сполуки 38 (2,02 г, 4,7 ммоль), М, М- діізопропілетиламіну (1,63 мл, 9,31 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (213 мг, 0,23 ммоль), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену (275 мг, 0,47 ммоль) та етилтіогліколяту (980 мг, 7,99 ммоль) способом для проміжної сполуки 136. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (5102, 20-100 96 ЕОАс в гексані) для одержання названої сполуки (1,76 г, 80 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
ЇСМ5: Спосіб З (Еб-к) 469 (МАН), КТ 2,08 хвилин.
ЇСМ5: Спосіб 4 (Еб-») 469 (МАН), КТ 2,05 хвилин.
Проміжна сполука 162
А, Х де-
ДЕ о сі х о в-ї
Е
Етил-(75, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6,7-дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазо|2,1- «1,5|бензотіазоцин-6-карбоксилату 5,5-діоксид
Проміжна сполука 163
ДА сі "же о к-
Е
Етил-(7НВ, 145)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6,7-дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазої|2,1- «1,5|бензотіазоцин-6-карбоксилату 5-ОоКсид
До розчину прикладу 115 (150 мг, 0,33 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали 3- хлорпероксибензойну кислоту (149 мг, 0,66 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, після чого реакційну суміш розділяли між ОСМ (25 мл) та водою (25 мл), шари розділяли та органічні речовини промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл), об'єднані органічні речовини відфільтровували крізь розділювач фаз та концентрували під вакуумом.
Залишок очищали колонковою хроматографією (5102, 0-6095 ЕТОАс в ОСМ) та сушили сублімацією з ацетонітрилу/води для одержання проміжної сполуки 162 (65 мг, 40 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини та проміжної сполуки 163 (47 мг, 30 95) у вигляді білої твердої речовини.
Проміжна сполука 162
ЇСМ5: Спосіб З (Еб--) 483 (МАН), ЕТ 2,12 хвилин (діастереоізомер у меншій кількості) та 2,26 хвилин (основний діастереоізомер)
ЇСМ5: Спосіб 4 (Еб-) 483 (МН), КТ 2,09 хвилин (діастереоізомер у меншій кількості) та 2,26 хвилин (основний діастереоізомер).
Проміжна сполука 163
ІЇСМ5: Спосіб З (Еб-) 467 (МЕН)», КТ 2,22 хвилин (основний діастереоізомер)
Зо ЇСМ5: Спосіб 4 (Еб-») 467 (МН), КТ 2,20 хвилин (основний діастереоізомер).
Проміжна сполука 164
Фе с й Е 2-К(75, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6.7-дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазо|2,1- «1,5|бензотіазоцин-б-іл|Іпропан-2-ол
До розчину прикладу 115 (98 мг, 0,22 ммоль) в ТНЕ (5 мл) при 0 "С додавали бромід метилмагнію (ЗМ в діетиловому ефірі, 0,16 мл, 0,48 ммоль). Реакційній суміші дозволяли нагрітись до кімнатної температури та перемішували протягом 18 годин. Після цього реакційну суміш швидко охолоджували метанолом, концентрували під вакуумом та залишок розділяли між
ЕОАс (50 мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50 мл), шари розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ЕМОАс (3 х 30 мл), об'єднані органічні речовини промивали розсолом (60 мл), сушили (М95054), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Очищення колонковою хроматографією (5104, 0-2095 МеоОН в ОСМ) та сушка сублімацією з ацетонітрилу/води давали названу сполуку (28 мг, 29 б).
ЇСМ5: Спосіб З (Еб5-ю) 437 (МН), КТ 2,44 хвилин.
ЇСМ5: Спосіб 4 (Еб5-») 437 (МАН), КТ 2,38 хвилин.
Проміжна сполука 165 си з АХ й Е (75, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6,7-дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазої|2,1- «1,5|бензотіазоцин-б-іл|метанол
До розчину прикладу 115 (88 мг, 0,15 ммоль) в ТНЕ (1,5 мл) при -10"7С додавали алюмогідрид літію (2М розчин в ТНЕ, 0,1 мл, 0,20 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі нижче 0 "С протягом 1 години, після чого реакційну суміш швидко охолоджували декількома краплями 2 М НС, перемішували, а потім підвищували основність за допомогою 10 95 Маон (водн.) (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (4 х 25 мл). Об'єднані органічні фази сушили (Ма»5О4), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Очищення колонковою хроматографією (5102, 50-100 90 ЕТОАс в ОСМ, а потім 0-20 96 Меон в ЕЮАсС) та сушка сублімацією з ацетонітрилу/води давали названу сполуку (35 мг, 57 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІЇСМ5: Спосіб З (Еб-ю) 409 (МАН), КТ 2,18 хвилин (основний діастереоізомер) та 2,22 хвилин (діастереоізомер у меншій кількості)
ЇСМ5: Спосіб 4 (Еб-к) 409 (МН), КТ 2,14 хвилин.
Проміжна сполука 166
Її» к-ф г
Е
(75, 148)-1-(дифторметокси)-11-І6-(2-триметилсилілоксипропан-2-іл)піридин-З-іл|-6,7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 11 (750 мг, 2,00 ммоль), 6-(2-(триметилсилілокси)пропан-2-іл)/піридин-3-борної
Зо кислоти пінаколовий складний ефір (1,41 г, 4,00 ммоль), трис(дибензиліденацетн)дипаладій(0) (94 мг, 0,1 ммоль) та тетрафторборат трициклогексилфосфонію (91 мг, 0,24 ммоль, 97 мас. 9) додавали у круглодонну колбу, вакуумували та повторно заповнювали азотом та 1,4-діоксан (10 мл) додавали, а потім фосфат калію (1,27 г, 6,00 ммоль) у воді (1 мл). Суміш дегазували, поміщали в атмосферу азоту та нагрівали до 105 "С протягом ночі. Суміш розділяли між ЕЮАсС та водою, органічний шар сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали хроматографією (ЕЮАс до 15 95 МеОн градієнт).
Продукційні фракції концентрували під вакуумом для одержання названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (1,05 г, вихід 96 95). Спосіб З | С/М5: КТ 1,61 хвилин, т/ 549.
Проміжна сполука 167
Трет-бутил-3-(5-бром-2-піридил)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилат 2,5-дибромпіридин (2,00 г, 8,27 ммоль) розчиняли в толуолі (40 мл), охолоджували до -78 "С та розчин н-бутиллітію (7,1 мл, 9,9 ммоль, 1,40 М) в н-гексані додавали по краплях та перемішували протягом 10 хвилин перед додаванням М-ВОС-З-піролідинону (1,61 г, 8,69 ммоль) в толуолі (3 мл). Суміш перемішували при -60 "С протягом 1 години, швидко охолоджували метанолом (2 мл) та розділяли між ЕОАс та насиченим водним розчином хлориду амонію. Органічний шар концентрували під вакуумом для одержання неочищеного залишку. Очищення хроматографією (діоксид кремнію, 0-60 95 ЕТАс градієнт в ізогексані) давало названу сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (1,05 г, 3,06 ммоль, вихід 37 У). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 8,65 (ай, 9У-2,5, 0,7 Гц, 1Н), 8,07 (да, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,66 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 3,63 (Її, 9У-11,3 Гу, 1Н), 3,56-3,37 (т, АН), 2,43-2,21 (т, 1Н), 1,98- 1,686 (т, 1Н), 1,41 (5, 9Н). Спосіб З І С/М5: КТ 1.57 хвилин, іп/7 341/343 (-ме іон).
Проміжна сполука 168
Метил-М-(П1-(5-бромпіримідин-2-іл)-1-метил-етилікарбамат
В охолоджений (07) розчин 2-(5-бромпіримідин-2-іл)упропан-2-аміну (2 г, 9,25 ммоль) в дихлорметані (50 мл) додавали М, М-діїззопропілетиламін (2,2 екв., 20,3 ммоль), а потім метилхлороформіат (1 екв., 9,25 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчин дихлорметану екстрагували 2М НСЇ (х2), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та розчинники видаляли під вакуумом для одержання 2,6 г світло-бурої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення.
Спосіб З | СМ5 ЕТ-1,15 хвилин
Проміжна сполука 169
М
СІ Кк
Е у-9 (9) 1--2-КТА, 35)-3-бром-7-хлор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-1-іл|-3- (дифторметокси)феніл|єтанон
Проміжну сполуку 181 (58,0 мг, 0,148 ммоль) та трифенілфосфін (43,0 мг, 0,162 ммоль) розчиняли в ОСМ (2 мл), та при 0 "С додавали тетрабромід вуглецю (54,0 мг, 0,163 ммоль).
Реакційну суміш нагріввали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом З годин, розділяли між водою та ЮОСМ, та органічні речовини сушили (Мд95оОз), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений материїл очищали колонковою хроматографією (0 95-5 96 МеоН в ОСМ) для одержання названої сполуки (74 мг, 77 У). | С/М5:
Спосіб З Е5І МН"455/457, час витримки 2,18 хвилин.
Проміжна сполука 170 2-(5-бромпіримідин-2-іл)-М, М-диметилпропан-2-амін
До розчину 1-(5-бромпіримідин-2-іл)-1-метилетиламіну (500 мг, 2,20 ммоль) в ТНЕ (15 мл)
Зо додавали гідрид натрію (97 мг, 2,43 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0" протягом 15 хвилин перед додаванням йодметану (0,17 мл, 2,64 ммоль) по краплях. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин перед нагріванням до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Йодметан (0,165 мл, 2,64 ммоль) додавали та перемішували протягом ще години перед швидким охолодженням насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЮСМ (3 х 10 мл). Органічні речовини об'єднували, сушили над
Ма?5О», відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (0-5 956 Меон в ОСМ) для одержання названої сполуки (120 мг, 22 Уб).
І С/М5: Спосіб З час витримки 1,23 хвилин.
Проміжна сполука 171 о н о. :
Е т (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-6,7-дигідро- 7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 11 (150 мг, 0,40 ммоль) в 1,4-діоксані (1.5 мл) додавали до біс(пінаколато)дибору (150 мг, 0,59 ммоль), ацетат калію (117 мг, 1,19 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфонію (15 мг, 0,040 ммоль) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (19 мг,
0,02 ммоль) додавали. Реакційну суміш дегазували протягом 10 хвилин перед нагріванням до 140 "С у мікрохвильовій печі протягом З годин. Реакційну суміш розділяли між Е(ОАс та водою та екстрагували додатковою кількістю ЕОАС (х3). Об'єднані органічні фази відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинники видаляли під вакуумом для одержання названої сполуки, яку використовували без подальшого очищення. І С/М5: Спосіб З КТ 2,09 хв., (МАНІ - 468.
Проміжна сполука 172
Й я шо і 8 1 Гл «КЛуу до у. Гух
М-(К1А, З38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|бензімідазол-3-іл|-Є-метоксипіридин-3-сульфонамід
До розчину проміжної сполуки 40 (500 мг, 1,17 ммоль) та М, М-діїзопропілетиламіну (0,24 мл, 1,4 ммоль, 180 мг) у дихлорметані (12 мл) додавали б-метоксипіридин-3-сульфонілхлорид (325 мг, 1,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин перед тим як реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією (5102, 0-100 96 ЕОАс у гексані) для одержання названої сполуки (600 мг, 86 95) вигляді темно-бежевої твердої речовини. Спосіб З Ї СМ5 (Еб.ж): 600/602 (МН), ЕТ 2,4 хвилин.
Проміжна сполука 173 ду" с
Е
) о н, 2-К18, 35)-7-хлор-3-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-1-іл|-3- (дифторметокси)бензолсульфонамід
До розчину проміжної сполуки 136 (1,0 г, 1,67 ммоль) в диметилсульфоксиді (2,8 мл) додавали розчин етоксиду натрію (ЗМ в ЕН, 1,13 мл, 3,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин перед додаванням додаткової кількості розчину етоксиду натрію (ЗМ в етанолі, 1,13 мл, 3,3 ммоль) та суміш перемішували протягом 5 хвилин.
Гідроксиламін-О-сульфонову кислоту (1,0 г, 8,58 ммоль) та ацетат натрію (550 мг, 6,70 ммоль) в 2 мл води додавали в реакційну суміш. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. ЕАс та воду додавали до реакційної суміші та дві фази розділяли.
Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс та об'єднані органічні шари відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинник випаровували. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0-100 Фо), потім
Зо ОоСМ:Меон (0-20 95) як елюенту, що давало 300 мг (42 95) названої сполуки у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. Спосіб З | СМ: КТ 1,57 хв., ІМ-НІ- 430/432.
Проміжна сполука 174
М
Фей сі
ЕЕ о фі
Е
От. 2-18, 35)-3,7-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2-а|бензімідазол- 1 -іл|-3- (дифторметокси)бензолсульфонамід
До розчину проміжної сполуки 173 (130 мг, 0,30 ммоль) в ТНЕ (3 мл) додавали ОМАР (4 мг, 0,033 ммоль) та М, М-діїзопропілетиламін (0,04 мл, 0,39 ммоль). Суміш перемішували при 07 перед додаванням метансульфонілхлориду (47 мкл, 0,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години 30 хвилин. Гідрид натрію (18 мг, 0,45 ммоль) додавали при
0 С та перемішували протягом 1 години перед нагріванням суміші до кипіння протягом ночі.
Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням води та екстрагували за допомогою ЕЮАс (х3). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0-100 95) як елюенту, названу сполуку одержували у вигляді суміші діастереоізомерів, які розділяли очищенням ахіральною 5ЕС, що давало 14 мг (вихід 11 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Спосіб З ІСМ5: КТ 1,63 хв.,
ІМ-НІ- 448/450.
Проміжна сполука 175 ува с Ко
Зо ще (78, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6,7-дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазо|2,1- а111,2,5|бензотіадіазоцину 5,5-діоксид
До розчину проміжної сполуки 174 (14 мг, 0,031 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,6 мл) додавали гідрид натрію (60 мас. 95, 1,87 мг, 0,047 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 1 години. Воду та ЕТОАс додавали та дві фази розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕїОАс та об'єднані органічні шари промивали розсолом та відфільтровували крізь розділювач фаз. Розчинник випаровували, що давало 10 мг (вихід 78 95) названої сполуки у вигляді зеленої твердої речовини. Спосіб 3 ІСМ85: КТ 1,70 хв.,
ІМ-НГ- 412/414
Н ди с А
ВЕ
0-х
Е
Проміжна сполука 176 (18, 38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-М-піримідин-2-іл-2,3-дигідро-1 Н- піроло|(1,2-а|бензімідазол-3-амін
До розчину проміжної сполуки 40 (600 мг, 1,40 ммоль) та 2-бромпіримідину (334 мг, 2,10 ммоль) у М, М-диметилформаміді (2,8 мл) додавали М, М-діїзопропілетиламін. Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 4 годин, а потім при 110 "С протягом ночі. Воду та ЕЮАс додавали та реакційну суміш екстрагували додатковою кількістю етилацетату. Об'єднаний органічний шар відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинник випаровували.
Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за
Зо допомогою гексану/етилацетату (0-100 95), потім ОСМ:МеоОнН (0-20 95) як елюенту, що давало 205 мг (вихід 29 95) названої сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Спосіб З І СМ5:
КТ 2,24 хв., ІМ-НІ- 506/508.
Проміжна сполука 177 і сте У. ; Гу»
Етил-М-(18, З38)-1-(2-бром-6-(дифторметокси)феніл|-7-хлор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|бензімідазол-З3-іл|Ікарбамат
До розчину проміжної сполуки 40 (400 мг, 0,93 ммоль) в дихлорметані (4,6 мл) додавали М,
М-діїзопропілетиламін (0,24 мл, 1,4 ммоль), а потім етилхлорформіат (116 мкл, 1,21 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Розчинник випаровували та залишок очищали колонковою хроматографією (5102, 0-100 96 ЕОАсС в гексані) для одержання названої сполуки (350 мг, вихід 75 95) у вигляді блідо-бежевої твердої речовини. | СМ5 (ЕбЗ-) Спосіб 3: 500/502 (М--Н)", КТ 2,23 хвилин. р сполука 178 нн
ГІ
М-П1-(5-бром-2-піридил)циклобутил|-2-метил-пропан-2-сульфінамід 2,5-дибромпіридин (1,4 г, 5,8 ммоль) розчиняли в толуолі (15 мл) та реакційну суміш охолоджували до -60 "С, після чого н-бутиллітій (4 мл, 6,4 ммоль) додавали по краплях та суміш перемішували при цій температурі протягом 10 хвилин. М-циклобутиліден-2-метилпропан-2- сульфінамід (1 г, 5,77 ммоль) в 1 мл толуолу додавали до реакційної суміші та перемішували при -60 "С протягом 15 хвилин. Насичений розчин водн. МНАСІ додавали та реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕОАс та об'єднані органічні шари промивали розсолом та відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинник випаровували під пониженим тиском.
Залишок очищали колонковою хроматографією (51О2, 0-100 95) ЕОАсС в гексані) для одержання названої сполуки (1,25 г, вихід 65 95) у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-а4) б 8,64 (аа, 9-24, 0,7 Гц, 1Н), 7,83 (а49, У-8,4, 2,4 Гу, 1Н), 7,42 (ад, 9У-8,5, 0,7 Гц, 1Н), 4,31 (5, 1Н), 2,712-2,517 (т, ЗН), 2,63-2,44 (т, 1Н), 2,10 (а, 9О-18,7, 9,0, 7,0 Гц, 1Н), 1,96-1,75(т, 1Н), 1,22 (5, 9Н).
Проміжна сполука 179 о роя : ій
М-І(3-(5-бром-2-піридил)оксетан-3-іл|-2-метил-пропан-2-сульфінамід 2,5-дибромпіридин (500 мг, 2,07 ммоль) розчиняли в толуолі (5 мл) та реакційну суміш охолоджували до -60 "С перед додаванням н-бутиллітію (1,4 мл, 2,2 ммоль) по крапялх та суміш перемішували протягом 10 хвилин. 2-метил-М-(оксетан-3-ілідин)упропан-2-сульфінамід (420 мг, 2,2 ммоль) в 0,5 мл толуолу додавали та реакційну суміш перемішували при -60 "С протягом 15 хвилин. Насичений розчин водного МНАСІ додавали та реакційну суміш екстрагували за
Зо допомогою ЕТОАс та об'єднані органічні шари промивали розсолом, відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинник випаровували під пониженим тиском. Залишок очищали колонковою хроматографією (5102, 0-100 96 ЕІОАсС в гексані) для одержання названої сполуки (550 мг, вихід 80 95) у вигляді безбарвної олії. ЇЇ С/М5: КТ 1,35 хв. (рН 10), (МАНІн- 333/335. "Н-
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,63 (ай, 9У-2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,93 (да, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,71 (аа, 3-8,5, 0,8 Гц, 1Н), 5,41 (5, 1Н), 5,33 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 5,05 (й, 9-66 Гц, 1Н), 4,94 (а, 9У-6,6 Гц, 1Н), 4,84 (аа, 9У-7,0, 0,8 Гц, 1Н), 1,28 (5, 9Н).
Проміжна сполука 180 5-(4-бромфеніл)-2,4-диметил-1Н-імідазол
До розчину 1-(4-бромфеніл)-2-нітропропену (750 мг, 3,09 ммоль), ацетамідин гідрохлориду (313 мг, 3,31 ммоль) та карбонату калію (421 мг, 3,015 ммоль) в етанолі (12 мл) додавали хлорид індію (ІІІ) (33 мг, 0,149 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом ночі.
Етанол випаровували та неочищену реакційну суміш розводили водою (2 мл) та екстрагували за допомогою ЮСМ. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, відфільтровували та випаровували під вакуумом для одержання жовтої твердої речовини.
Залишок очищали колонковою хроматографією (гексан/«етилацетат) для одержання названої сполуки (270 мг, 35905) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Спосіб З І С/М5: КТ 1,62 хвилин, МАНІ - 251/253.
Проміжна сполука 181 ду" що де 1--2-К1А, ЗА)-7-хлор-3-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-1-іл|-3- (дифторметокси)феніл|єтанон
Проміжну сполуку 60 (1,50 г, 3,49 ммоль) розчиняли в толуолі (20 мл) та додавали трибутил- (1-етоксивініл)олово (2,53 мл, 7,67 ммоль) та дихлорид біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (250 мг, 0,36 ммоль). Реакційну суміш дегазували та продували Ме З рази перед нагріванням при 1057 протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином КЕ та екстрагували за допомогою БЕОАс (х3). Об'єднані органічні речовини сушили (сульфат натрію) та концентрували під вакуумом. Неочищену сполуку очищали колонковою хроматографією, елююючи 0-10 965 Меон:ОсСМ, для одержання енольного ефіру проміжної сполуки. Проміжну сполуку розчиняли в ТНЕ//М НСЇ (1:11, 40 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години перед нейтралізацією насиченим розчином бікарборнату натрію та екстракцією за допомогою ЕОАс (2 х 50 мл). Органічні речовини об'єднували та концентрували під вакуумом для одержання бажаного метилкетону (1,22 г, 3,10 ммоль, 89 95). Ї С/М5: Е5БІ
МН"393, час витримки 1,31 хвилин Спосіб 3.
Проміжна сполука 182 х чу
ХА що,
К и
Трет-бутил-2-14-((7В, 148)-1-(дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|феніл)піролідин-1-карбоксилат
До розчину прикладу 11 (500 мг, 1,33 ммоль) та трет-бутил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл)піролідин-1-карбоксилату (768 мг, 2,00 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) додавали КзРОх4 (566 мг, 2,67 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфонію (52 мг, 0,14 ммоль) та трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(0) (108 мг, 0,11 ммоль) з декількома краплями води. Реакційну суміш дегазували та промивали азотом, а потім нагрівали до 120 градусів в мікрохвильовій печі протягом б годин. Охолоджену реакційну суміш розводили НгО (5Омл) та екстрагували за допомогою ЕТОАс х 3. Об'єднані органічні речовини сушили над Ма250», відфільтровували та концентрували під вакуумом. Очищення колонковою хроматографією за допомогою спочатку ЕОАс в ОСМ (0-100 95), а потім 0-10 95 Меон/ОСМ давало названу
Зо сполуку (575 мг, 66 95). Спосіб З | С/М5: КТ 2,40 хвилин, п/з 487,2 (-ВОС).
Проміжна сполука 182(а) н о. нн -
Трет-бутил-(2-(4-(7В, 148)-1-(дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазої|1,2-Б1(2,5|бензодіазоцин-11-іл|фенілупропан-2-ілукарбамат
Названу сполуку одержували з проміжної сполуки 171 (0,35 г, 0,93 ммоль, 1 екв.) та (трет- бутил-2-(4-бромфеніл)пропан-2-ілкарбамату (1 екв.) згідно зі способом, описаним для прикладу 137. Очищення флеш-хроматографією на гелі діоксиду кремнію (0-100 96 ЕЮАс в ОСМ, а потім 0-10 95 МеоН в ОСМ) давало названу сполуку у вигляді коричневої твердої речовини. Спосіб З
І С/М5: КТ 2,32 хвилин, іт/72 575,2
Проміжна сполука 183
Е. М
Ху
ВЕ й о
Гора (18, З38)-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-7-бром-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н-піроло|1,2- а|Сензімідазол-3-амін
Названа сполука може бути одержана з проміжної сполуки 10 згідно зі способом, описаним для проміжної сполуки 40.
Проміжна сполука 184 елке,
Р, М з ж
Ху"
ВЕ М ро
Е СІ
Трет-бутил-(18, З38)-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-7-бром-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н- піроло(1,2-а|бензімідазол-3-іліукарбамат
Названа сполука може бути одержана з проміжної сполуки 183 згідно зі способом, описаним для проміжної сполуки 42.
Проміжна сполука 185 «г
КЕ з; в те й о
Гука
Трет-бутил-М-(18, З8)-7-бром-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-2,З-дигідро-1 Н- піроло(1,2-а|бензімідазол-З3-іл|-М-(тридейтерометил)карбам ат
Проміжну сполуку 184 (300 мг, 0,549 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл).
Біс(триметилсиліл)амід калію (0,6 мл, 0,6 ммоль) додавали по краплях при -78 градусах та перемішували протягом 30 хвилин перед додаванням йодметану-аЗ3 (0,06 мл, 1 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 10 хвилин перед тим, як залишити в крижаній-водній бані на 2 години, а потім на 1 годину при кімнатній температурі. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим розчином хлориду амонію та екстрагували за допомогою ЕЇОАс, органічні речовини сушили над Маг25О4 та концентрували під вакуумом.
Очищення колонковою хроматографією, елююючи 0 95-1095 МеоОН в ОСМ, давало названу сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (320 мг, 99 95). Спосіб З І С/М5: КТ 2,75 хвилин, іт/7 563,0/565,0
Проміжна сполука 186
Е. і Ко о Е "а ) і
Трет-бутил-М-К1В8, /38)-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл|-6-фтор-7-(2-(3З-оксопіперазин- 1- іл)упіримідин-5-іл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-3-іл|-Я-тридейтерометил)карбамат
Проміжну сполуку 185 (310 мг, 0,49 ммоль), (2-(3-оксопіперазин-1-іл/піримідин-5-іл|рорну кислоту (0,55 ммоль, 1,1 екв.), карбонат калію (115 мг, 0,83 ммоль), ацетат паладіюйі!) (7 мг, 0,03 ммоль) та 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (19 мг, 0,033 ммоль) розчиняли в
ОМ5О (5 мл, 70 ммоль) та додавали краплю води. Суміш зовсім дегазували та продували азотом. Суміш нагрівали протягом 1 години у мікрохвильовій печі при 110 "С. Суміш розділяли між ЕІЮАс та розсолом (по 25 мл кожного) та водни шар екстрагували за допомогою ЕОАс (25 мл) та об'єднані органічні речовини промивали 3 х 20 мл розсола, сушили (розділювач фаз) та випаровували під вакуумом. Очищення колонковою хроматографією на діоксиді кремнію за допомогою градієнта ЕЮАс в ЮОСМ (0-100 95), а потім 1-15 96 МеоОН в ЕІЮАс давало названу сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (210 мг, 64 95). Спосіб З І С/М5: КТ 2,28 хвилин, Іп/72 661,2.
Проміжна сполука 187
Ои о - В й
Се що 2-МК1В8, ЗВА)-3-Ітрет-бутоксикарбоніл(тридейтерометил)аміно|-6-фтор-7-(2-(3З-оксопіперазин- 1- іл)упіримідин-5-іл|-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол-1-іл|-3-(дифторметокси)бензойна кислота
У 10 мл скляну ємність поміщали проміжну сполуку 186 (210 мг, 0,32 ммоль), карбонат калію (67 мг, 0,48 ммоль), Расіг(асурр) (15 мг, 0,025 ммоль), диметилсульфоксид (5 мл), воду (0,1 мл, 6 ммоль) та ємність, обладнану мішалкою, поміщали в реактор високого тиску. Вільний простір реактора над продуктом продували під вакуумом СО під тиском 14 фунтів на кв. дюйм (х 3), а потім залишали під тиском у вільному просторі над продуктом 5 бар. Ємність нагрівали до 105 С (температура блоку нагрівання) протягом 24 годин. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом та водою (по 20 мл кожного) та органічний шар екстрагували додатковими 2 х 20 мл 10 95 розчину карбонату натрію. Об'єднані водні шари потім обробляли лимонною кислотою, доки вони не переставали бути основними. Розчин потім екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл) та ці органічні речовини промивали 4 х 20 мл водою. Органічні речовини сушили (сульфат натрію), відфільтровували та випаровували під вакуумом для одержання названої сполуки у вигляді білої твердої речовини з чистотою «90 95. (120 мг, 56 95). Спосіб З І С/М5: КТ 1,51 хвилин, Іт/72 671,2
Проміжна сполука 188
Фора сто ( - по хх ім
Етил-2-(2-КІВ, 35)-7-хлор-3-метилсульфонілокси-2,3-дигідро-1Н-піроло|1,2-а|бензімідазол- 1-ілІ-3-(-дифторметокси)феніл|сульфанілацетат
До розчину проміжної сполуки 161 (1,35 г, 2,88 ммоль) в ОСМ (30 мл) при 0 "С додавали 4- диметиламінопіридин (40 мг, 0,33 ммоль), М, М-диїзопропілетиламін (1,01 мл, 5,77 ммоль) та метансульфонілхлорид (335 мкл, 4,32 ммоль) та перемішували протягом 45 хвилин. Після цього реакційну суміш розділяли між ОСМ (40 мл) та водою (50 мл), шари розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні речовини промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100 мл), сушили (розділювач фаз) та концентрували під вакуумом для одержання названої сполуки у вигляді помаранчево- коричневої твердої речовини (1,57 г, кількісний вихід). Неочищений продукт передавали на наступну стадію синтезу без подальшого очищення.
Проміжна сполука 189
Трет-бутил-М-(1-метил-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2- іл|ІстилІікарбамат
Біс(пінаколато)дибор (4,55 г, 17,6 ммоль), проміжну сполуку 114 (3,70 г, 11,7 ммоль), ацетат калію (4,64 г, 46,8 ммоль), комплекс дихлориду 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладіюції) та дихлорметану (1000 мг, 1,22 ммоль) та 1,4-діоксан (35 мл) поміщали в КВЕ та потім дегазували.
Суміш потім нагрівали при 105 "С протягом 1 години, ЇїСМ5 показала завершення реакції.
Реакційну суміш розводили НгО та екстрагували за допомогою ЕАсС (х3), та органічні речовини об'єднували, сушили (М95054), відфільтровували та випаровували під вакуумом. Неочищений матеріал використовували для наступного зв'язування Сузукі (3,6 г, 80 95). Спосіб З | С/М5: КТ 1,04 хвилин, п/: 378.
Проміжна сполука 190
Е
«ух «о р ноу (78, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-10-фтор-6-(«тридейтеро)метил-б,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 10 (650 мг, 1,65 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл, 184 ммоль) та біс(триметилсиліл)амід калію (1,8 мл, 1,8 ммоль, 1 моль/л в ТМЕ) додавали по краплях при - 787С та перемішували протягом 30 хвилин перед додаванням йодметану-й? (0,16 мл, 2,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 10 хвилин перед тим, як залишити в крижаній-водній бані на 1 годину. Реакційну суміш швидко охолоджували водним насиченим розчином МНАСІ та екстрагували ЕІЮАс (х3), об'єднані органічні речовини сушили над Ма5О4, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією, елююючи 0 9595-1095 Меонл/лосСм для одержання названої сполуки (570 мг, 84 9в). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) 5 8,27 (да, 9У-5,3, 4,1 Гц, 1Н), 7,93-7,26 (т, 5Н), 6,24 (а, 9-71
Гц, 1), 5,23 (й, 9-7,1 Гу, 1Н), 3,49 (аї, 9У-14,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,81 (й, 9-13,8 Гц, 1Н). Спосіб З
І С/М5: КТ 2,00 хвилин, п/з: 411,0
Проміжна сполука 191
Еш а ко й зу у фі й
Трет-бутил-(2-5-(7В, 14Н8)-І--дифторметокси)-10-фтор-6-(тридейтеро)метил-5-оксо-5,6,7,14- тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2- іл)укарбамат
Проміжну сполуку 190 (570 мг, 1,38 ммоль), проміжну сполуку 189 (1,8 г, 4,0 ммоль), трьохосновний фосфат калію (1,05 г, 4,85 ммоль) та тетрафторборат трициклогексилфосфонію (65 мг, 0,17 ммоль) поміщали в мікрохвильову ємність та суспендували в 1,4-діоксані (5 мл).
Суміш дегазували та продували Ме З рази, а потім додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О) (130 мг, 0,13 ммоль) та три краплі води. Реакційну суміш нагрівали при 140 "С протягом 2 годин в мікрохвильовій печі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та швидко охолоджували НО (20 мл) та екстрагували за допомогою
ЕЮОАс (3 х 25 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над (Маг5О54), відфільтровували та розчинники видаляли під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи 0-20 96 МеОН в ЕАс для одержання названої сполуки (420 мг, 50 95).
Спосіб З | С/М5: КТ 2,19 хвилин, ітп/2 612,2
Проміжна сполука 192 - І. ні У
У
2-і5-К7В, 14Н8)-1-(дифторметокси)-10-фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іліпропан-2-іл, ди-О- бензилфосфат
Приклад 1 (26,0 г, 52,5 ммоль) суспендували в дихлорметані (450 мл), поміщали в атмосферу азоту та 5-метил-1Н-тетразол (8,38 г, 99,7 ммоль) додавали та суміш охолоджували до 5"С на крижаній бані, вакуумували та повторно заповнювали азотом двічі, потім перемішували протягом 5 хвилин перед додаванням дибензил-М, М-дізопропілфосфорамідиту (28,2 мл, 83,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин перед нагріванням до кімнатної температури та перемішували ще одну годину. Суміш охолоджували до 0"сС на крижаній бані, потім додавали розчин пероксиду водню (5,96 мл, 105 ммоль, 50,0 95 мас./мас. у воді). Суміш перемішували протягом 1 години та контролювали за допомогою І СМ5, доки не закінчиться окиснення. Суміш промивали 0,25М розчином метабісульфіту натрію (250 мл), потім насиченим водним розчином бікарбонату натрію (150 мл) та насиченим розчином (200 мл).
Органічну фазу сушили (сульфат натрію), відфільтровували та концентрували під вакуумом до блідо-жовтої смоли. Неочищений продукт очищали хроматографією на діоксиді кремнію (Е(ОАс до 15.95 МеонН в ЕІОАсС) для одержання неочищеного залишку, який доводили до азеотропної суміші толуолом (х3) для одержання названої сполуки у вигляді білої твердої речовини, (31,0 г, 78 95). "Н-ЯМР (4а5-0М50О, 300 МГц) 56: 1,87 (5, 6 Н), 2,75 (0, 1Н, 9У-13,4 Гц), 3,50 (т, 1Н), 4,92 (ї, 1Н, уУ-6,8 Гу), 5,02-5,05 (т, 4Н), 6,36 (а, 1Н, 9У-7,1 Гц), 7,25 (т, 10 Н), 7,55 (т, ЗН), 7,69 (а, 1Н, 3У-11,5 Гу), 8,24 (ай, 1Н, 9У-5,3, 4,2 Гц), 8,99 (5, 2Н), 9,16 (й, 1Н, У-6,8 Гц). Спосіб З І С/М5: КТ 2,49 хвилин, Іп/2 756.
Проміжна сполука 193
АЛХОСУ
- І. ні КЗ
У
2-і5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іліпропан-2-іл, ди-О- бензилфосфат
До розчину проміжної сполуки 192 (4,00 г, 5,29 ммоль) в ТНЕ (70 мл) додавали розчин
КНМОЗ5 в ТНЕ (1М, 5,60 мл, 5,60 ммоль) по краплях при -78 "С та суміш перемішували протягом 45 хвилин перед додаванням йодметану (0,37 мл, 5,90 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до
Зо 0 С та перемішували протягом 2,5 годин перед завершенням реакції. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕОАсС (Хх3), об'єднані органічні речовини сушили над Ма»5О»4, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Очищення колонковою хроматографією, елююючи 0-10 9060 МеоОН в ЕЮАСс, давало названу сполуку (3,20 г, 4,2 ммоль, 79 Ус). спосіб З 1 С/М5: Еб5: (М.Н): 770, час витримки 2,67 хвилин.
Проміжна сполука 194 сі -о щі
Е
(78, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6-етил-7-метил-6.7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 148 (100 мг, 0,25 ммоль) розчиняли в сухому ТНЕ (2,5 мл). Ракційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали гідрид натрію (60 95 в мінеральній олії) (12 мг, 0,30 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 35 хвилин. Йодметан (0,27 мл, 3,34 ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням води (2 мл). Водний шар екстрагували за допомогою
ЕЮАСс (3 х 150 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мо95О»5, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали на гелі діоксиду кремнію (гептан/ АСОЕЇ 1/1), що давало 35 мг (32 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 (Спосіб З Ек):
КТ 2,60 хв., МАНІ. 418.
Проміжна сполука 195 2-хлор-6-(трифторметокси)бензальдегід
М, М-діїзопропіламін (38,4 мл, 271 ммоль) додавали по краплях в розчин н-бутиллітію (1,6 М, 169 мл, 271 ммоль) в ТНЕ (180 мл) при 0 "С та реакційну суміш перемішували на дозволяли їй нагрітись до кімнатної температури за 30 хв. Розчин ОА потім додавали по краплях за 10 хвилин в розчин 1-хлор-3-(трифторметокси)бензолу (50 г, 246 ммоль) в ТНЕ (500 мл) при -70 С та одержану суміш перемішували при -70"С протягом 30 хвилин. Нарешті М, М- диметилформамід (23 мл, 296 ммоль) додавали по краплях та одержану в результаті суміш перемішували при -70 "С протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш швидко охолоджували при -70 "С додаванням МНАСІ (насиченого водного розчину) до рН 7-8 та одержану в результаті суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 75 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (100 мл), розсолом (100 мл), сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском для одержання названої сполуки (55 г, вихід 99 9б).
ЇСМ5 (Спосіб 16, Ебю КТ 1,32 хв., 224 МАНІ".
Проміжна сполука 196 (5, Е)-М-(2-хлор-6-(трифторметокси)бензиліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід (5)-2-метилпропан-2-сульфінамід (49,9 г, 411 ммоль), гідрофосфат калію (196 г, 1,12 моль) та фосфат калію (238,2 г, 1,12 моль) додавали до розчину проміжної сполуки 195 (84 г, 374 ммоль) в ТНЕ (2000 мл) при кімнатній температурі. Одержану в результаті реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, відфільтровували та тверду речовину промивали ЕАс (3 х 200 мл). Фільтрат концентрували під пониженим тиском для виділення названої сполуки (123 г).
ЇСМ5 (Спосіб 16, Ебю КТ 1,45 хв., 328 МАНІ".
Проміжна сполука 197
Етил-(Н)-3-((5)-трет-бутилсульфініл)аміно)-3-(2-хлор-6-(трифторметокси)феніл)-пропаноат
Зо Розчин етилбромацетату (106,1 мл, 938,2 ммоль) в ТНЕ (100 мл) додавали по краплях за 2 години в розчин цинку (245,5 г, 3,75 моль) та хлориду міді (44,6 г, 450 ммоль) в ТНЕ (800 мл) при 20-25 7С (Зауваження: перед цим додаванням розчин 2п та Сисі нагрівали при 70 "С протягом хвилин та охолоджували до кімнатної температури). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до 50 "С за 1 годину. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та розчин проміжної сполуки 196 (123 г, 375,29 ммоль) в ТНЕ (500 мл) додавали по краплях за 60 хв.
Одержану в результаті реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури за 20 годин та відфільтровували крізь активоване вугілля. Осад промивали ЕАс (3 х 250 мл) та об'єднані фільтрати промивали водою (500 мл), 10 95 розчином лимонної кислоти (1000 мл) та розсолом (500 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском для одержання названої сполуки (155 г, вихід 99 9).
ЇСМ5 (Спосіб 16, Ебю КТ 1,36 хв., 416 (МАНІ.
Проміжна сполука 198
Етил-(Н)-3-аміно-3-(2-хлор-6-"-трифторметокси)феніл)пропаноату гідрохлорид 4М розчин соляної кислоти в 1,4-діоксані (326,1 мл, 1,3 моль) додавали по краплях за 30 хв. до розчину проміжної сполуки 197 (155 г, 372,7 ммоль) в суміші етанолу (107 мл) та діетилового ефіру (215 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім перемішували протягом 2 годин та одержану в результаті суспензію відфільтровували. Осад промивали ЕСО (З х 250 мл), пентаном (250 мл) та сушили під вакуумом для виходу 49 г названої сполуки. Фільтрат концентрували під пониженим тиском для одержання в'язкого залишку. Е2О додавали до залишку та суміш перемішували протягом 20 годин. Одержану в результаті суспензію відфільтровували та виділений осад промивали ЕСО (З х 250 мл), пентаном (250 мл) та сушили для виходу 70 г названої сполуки у вигляді гідрохлоридної солі. | СМ5 (Спосіб 16, Еб'ї) КТ 0,59 хв., 311 (МАНІ.
Проміжна сполука 199
Етил-(В)-3-(5-бром-4-фтор-2-нітрофеніл)аміно)-3-(2-хлор-6-(трифторметокси)- феніл)пропаноат 1-бром-2,5-дифтор-4-нітробензол (30,2 г, 126,7 ммоль) додавали до розчину етильної проміжної сполуки 198 (49 г, 140,8 ммоль) в М, М-диметилформаміді (200 мл) та додавали М, М- діізопропіламін (46,76 мл, 281,5 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 85 "С протягом двох бо годин та, тільки-но вона охолонула до кімнатної температури, потім концентрували під пониженим тиском. Одержаний в результаті залишок розчиняли в Е(ОАс (500 мл), промивали водою (500 мл), 10 95 розчином лимонної кислоти (2 х 500 мл) та розсолом (500 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Одержаний в результаті неочищений матеріал очищали 5іО»2 флеш-хроматографією з
ЕОАс/н-гептаном (2/98) як елюентом для одержання названої сполуки (45 г, вихід 60 9б).
ЇСМ5 (Спосіб 16, Ебю КТ 1,60 хв., 531 МАНІ".
Проміжна сполука 200 (8)-3-(5-бром-4-фтор-2-нітрофеніл)аміно)-3-(2-хлор-6-(трифторметокси)феніл)-пропаналь
Діїізобутилалюмінію гідрид додавали по краплях за 2 години до розчину проміжної сполуки 199 (10 г, 18,9 ммоль) в ТНЕ (100 мл) при -70 "С в атмосфері аргону. Реакційну сцміш перемішували протягом 2 годин при -70 "С. Реакційну суміш швидко охолоджували при -70 С додаванням МНАСІ (насиченого водного розчину) до рН-б та одержану в результаті суспензію відфільтровували крізь набивку активованого вугілля, промиваючи ЕАс (75 мл). Фільтрат екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 75 мл. Об'єднані органічні фази промивали водою (100 мл), розсолом (100 мл), сушили над Моа5О5, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Одержаний в результаті залишок очищали 5іО2 флеш-хроматографією з ЕАс/н- гептаном (1/4) як елюентом для одержання названої сполуки (5,8 г, вихід 63 Об).
ЇСМ5 (Спосіб 17, Ебю КТ 4,83 хв., 487 МАНІ".
Проміжна сполука 201 (!ЯУ)-М-(А, 2)-3-(5-бром-4-фтор-2-нітрофеніл)аміно)-3-(2-хлор-6-(трифторметокси)- феніл)пропіліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід (А)-2-метилпропан-2-сульфінамід (1,47 г, 11.9 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 200 (5,8 г, 11,35 ммоль) та ізопропоксиду титану(ІМ) (3,36 мл, 11,35 ммоль) в дихлорметані (100 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 20 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш швидко охолоджували додаванням розсолу (50 мл) та одержану в результаті суміш перемішували протягом 30 хв. Суспензію відфільтровували крізь набивку активованого вугілля, промивали дихлорметаном, доки фільтрат не ставав безбарвним. Фільтрат промивали розсолом (20 мл), сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском для одержання названої сполуки (6,6 г, вихід 99 б).
ЇСМ5 (Спосіб 18, Еб-ю КТ 5,31 хв., 588 МАНІ".
Проміжна сполука 202 (8)-М-(1 В, 38)-3-(5-бром-4-фтор-2-нітрофеніламіно)-3-(2-хлор-6-(трифторметокси)феніл)-1- ціанопропіл)-2-метилпропан-2-сульфінамід
Трифторметансульфонат скандіюйі!!) (1,30 г, 2,62 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 201 (7,7 г, 13,08 ммоль) в дихлорметані (75мл) при кімнатній температурі, а потім триметилсилілціанід (3,44 мл, 26,16 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували протягом 92 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням води (100 мл) та одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промивали розсолом (50 мл), сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском для одержання названої сполуки (7,5 г, вихід 93 б).
ЇСМ5 (Спосіб 18, Еб-ю КТ 4,89 хв., 615 МАНІ".
Проміжна сполука 203 7-бром-1-(2-хлор-6-(трифторметокси)феніл)-6-фтор-2,3-дигідро-1Н-бензо|а|піроло|1,2- а|мідазол-3-амін
Хлорид олова (11,78 г, 60,9 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 202 (7,5 г, 12,18 ммоль) в етанолі (75 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин та потім додавали воду (40 мл). Одержаний в результаті розчин нагрівали до кипіння протягом 16 годин. Одразу після охолодження до кімнатної температури, воду (100 мл) та 2М водний розчин гідроксиду натрію додавали до рН-9,0, в той же час підтримуючи температуру розчину нижче 30 "С. Одержану в результаті суспензію відфільтровували крізь набивку активованого вугілля та промивали дихлорметаном (5 х 50 мл). Фільтрат екстрагували додатковою кількістю дихлорметану (5 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промивали розсолом (20 мл), сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском для одержання названої сполуки у вигляді суміші цис/транс-ізомерів (4/1, 3,00 г, вихід 53 об).
ЇСМ5 (Спосіб 18, Ебю КТ 2,83 хв., 464 МАНІ"
Проміжна сполука 204 ле)
Е ж
Нн сі
Ох
Її
Трет-бутил-((18, З8)-7-бром-1-(2-хлор-6-(трифторметокси)феніл)-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Я|піроло|1,2-а|імідазол-З-ілукарбамат
Ди-трет-бутилкарбонат (1,99 мл, 9,04 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 203 (3,00 г, 6,46 ммоль) в дихлорметані (20 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім перемішували протягом 20 годин та концентрували під пониженим тиском. Одержаний в результаті залишок очищали 5іО2 флеш-хроматографією з ЕІОАс/н-гептаном (1/4) як елюентом для одержання названої сполуки (1,8 г, вихід 49 95).
ЇСМ5 (Спосіб 19, Еб'ю КТ 2,51 хв., 464 ІМ-ВОС-АНІ..
Проміжна сполука 205
Фев ден її
Трет-бутил-(18, 38)-1-(2-хлор-6-(трифторметокси)феніл)-6-фтор-7-(2-(2-гідроксипропан-2- іл)упіримідин-5-іл)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Я|піроло(1,2-а|мідазол-3-ілукарбамат 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-ілупропан-2-ол (0,26 г, 0,97 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 204 (0,50 г, 0,89 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) в атмосфері аргону. Карбонат калію (0,370 г, 2,66 ммоль) додавали в розчин та реакційну суміш продували аргоном перед додаванням комплексу дихлориду бісідифенілфосфіно)фероценпаладію(іІї) та дихлорметану (0,023 г, 0,026 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 2 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури.
Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням крижаної води та одержану в результаті суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні фази промивали розсолом (2 х 20 мл), сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Одержаний в результаті залишок очищали 5іО»2 флеш-хроматографією з ром/меон (100/0-98/2), а потім 5іО» флеш-хроматографією з ЕІЮАс/н-гептаном (3/7-1/1) як елюентом для одержання названої сполуки (0,350 г, вихід 64 95).
ЇСМ5 (Спосіб 20, Ебю КТ 1,38 хв., 622 МАНІ".
Проміжна сполука 206 у ся сі
Зо 2-(5-(18, ЗА)-3-аміно-1-(2-хлор-6-«(трифторметокси)феніл)-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н- бензо|д|піроло|1,2-а|імідазол-7-іл)піримідин-2-ілупропан-2-ол 2н розчин соляної кислоти в діетиловому ефірі (2,8 мл, 5,63 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 205 (0,35 г, 0,56 ммоль) в дихлорметані (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Воду додавали та водну фазу обробляли 2н водним розчином гідроксиду натрію до рН-12. Одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 50 мл), а потім ЕІАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском для одержання названої сполуки (300 мгГг).
ЇСМ5 (Спосіб 20, Ебу КТ 0,67 хв., 522 МАНІ".
Проміжна сполука 207
Оу ча сі
Трет-бутил-(18, / 38)-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл)-6-фтор-7-(3-(2-гідроксипропан-2- іллуазетидин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-бензо|Я|піроло|1,2-а|імідазол-З-ілукарбамат
Гідрохлорид 2-(азетидин-3-іл)упропан-2-олу (0,208 г, 1,37 ммоль) та карбонат цезію (0,890 г, 2,14 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 184 (0,500 г, 0,91 ммоль) в суміші толуолу /ОМЕ (99/1, 15мл). Одержану в результаті суміш продували аргоном. Додавали (К/5)-(-/-)-2,27- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (0,018 Г, 0,027 ммоль) та трис(бензиліденацетон)дипаладій(0) (0,009 г, 0,009 ммоль). Реакційну суміш потім нагрівали в мікрохвильовій печі при 100 "С протягом 2 годин. Оскільки залишки очікуваного похідного азетидинілу виявляли за допомогою ГСМ5, проводили друге додавання всіх реагентів: 2- (азетидин-3-іл/упропан-2-олу гідрохлориду (0,208 г, 1,37 ммоль), карбонату цезію (0,890 г, 2,74 ммоль), (Б/5)-(-/-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (0,018 г, 0,027 ммоль) та трис(бензиліденацетон)-дипаладію(0) (0,009 г, 0,009 ммоль)). Реакційну суміш потім нагрівали у мікрохвильовій печі при 100 "С протягом ще 2 годин.
Воду (50 мл) додавали та одержану в результаті суміш екстрагували ЕЮАс (3 х 50 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Одержаний в результаті залишок очищали 5іО» флеш-хроматографією з ром/меон (100/0-95/5) як елюентом для одержання названої сполуки (0,249 г, вихід 47 95).
ЇСМ5 (Спосіб 20, Ебю КТ 1,09 хв., 581 МАНІ".
Проміжна сполука 208
Не сі н у 2-(1-(18, ЗНА)-3-аміно-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл)-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Я|піроло|1,2-а|імідазол-7-іллуазетидин-3-іл)упропан-2-ол
Трифтороцтову кислоту (0,33 мл, 4,29 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 207 (0,249 г, 0,428 ммоль) в дихлорметані (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Воду (30 мл) додавали та водну фазу обробляли 2н водним розчином гідроксиду натрію до рн-12. Одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 30 мл) та ЕІОАсС (1 х 30
Зо мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском для одержання названої сполуки (0,157 г, вихід 76 95).
ЇСМ5 (Спосіб 20, Еб КТ 0,64 хв., 481 МАНІ".
Проміжна сполука 209
РО ч щФеХ «Ек в са н ; нні
Ох
Трет-бутил-((18, 3А)-7-(4-(2-амінопропан-2-іл)уфеніл)-1-(2-хлор-6-(трифторметокси)-феніл)-6- фтор-2,3-дигідро-1 Н-бензо|9|піроло|1,2-а|імідазол-З-ілукарбамат
Розчин 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропан-2-аміну в 1,4-діоксані (10 мл) додавали до розчину проміжної сполуки 204 (0,500 г, 0,885 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) в атмосфері аргону. Карбонат натрію (0,188 г, 1,77 ммоль) та воду (1 мл) додавали в розчин та продували аргоном перед додаванням трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (0,021 г, 0,022 ммоль) та тетрафторборату три-трет-бутилфосфонію (0,026 г, 0,088 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом З годин, а потім охолоджували до кімнатної температури протягом 15 годин. Воду (30 мл) додавали та одержану в результаті суміш екстрагували за допомогою
ЕОАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні фази промивали розсолом (2 х 20 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Одержаний в результаті залишок очищали 5іО»2 флеш-хроматографією з ОСМ/Меон (100/0-9/1) як елюентом для одержання названої сполуки (0,250 г, вихід 46 95).
ЇСМ5 (Спосіб 20, Еб КТ 0,91 хв., 619 МАНІ".
Проміжна сполука 210
ЕЕ я
Фев
М. мн Ф ее 2 я (18, 3Н)-7-(4-(2-амінопропан-2-ілуфеніл)-1-(2-хлор-6-"'трифторметокси)феніл)-6б-фтор-2,3- дигідро-1Н-бензо|а|піроло|1,2-а|імідазол-3-амін 2н розчин соляної кислоти в діетиловому ефірі (2,0 мл, 4,04 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 209 (0,250 г, 0,404 ммоль) в дихлорметані (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Воду (30 мл) додавали та водну фазу обробляли 2н водним розчином гідроксиду натрію до рН-12. Одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 50 мл), а потім ЕОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском для одержання названої сполуки (0,195 г, вихід 93 Об).
ЇСМ5 (Спосіб 20, Еб КТ 0,45 хв., 519 МАНІ".
Проміжна сполука 211
Трет-бутил-(18, З3А)-7-(4-(2-амінопропан-2-іл)уфеніл)-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл)-6- фтор-2,3-дигідро-1 Н-бензо|9|піроло|1,2-а|імідазол-З-іл)укарбамат
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 184 (0,500 г, 0,91 ммоль) згідно з процедурою синтезу, описаною для проміжної сполуки 209, після очищення флеш- хроматографією на 5102 з ОСМ/Меон (100/0-95/5) як елюентом для одержання (0,324 г, вихід 59 об).
ЇСМ5 (Спосіб 20, Еб- КТ 0,86 хв., 601 МАНІ".
Проміжна сполука 212
КЕ я
Фев
З Де мн ФІ туя 2
Е
(18, 3Н)-7-(4-(2-амінопропан-2-ілуфеніл)-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)феніл)-6б-фтор-2,3- дигідро-1Н-бензо|а|піроло|1,2-а|імідазол-3-амін
Зо Названа сполука була одержана з проміжної сполуки (0,324 г, 0,54 ммоль) згідно з процедурою синтезу, описаною для проміжної сполуки 210, для одержання названої сполуки (0,240 г, вихід 89 95).
ЇСМ5 (Спосіб 20, Еб КТ 0,43 хв., 501 МАНІ".
Проміжна сполука 213 ій
Ж
М, М-диаліл-2-(5-бромпіримідин-2-іл)упропан-2-амін
У суміш 2-(5-бромпіримідин-2-іл)упропан-2-аміну (3,00 г, 13,9 ммоль) та карбонату калію (5,81 г, 41,6 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) додавали алілбромід (3,56 г, 29,1 ммоль) та суміш нагрівали до 50 С протягом 4 годин. Додаткову порцію алілброміду (850 мг, 6,95 ммоль) додавали та реакційній суміші дозволяли перемішуватись при кімнатній температурі протягом 72 годин. Суміш розділяли між діетиловим ефіром (200 мл) та 2М НОЇ. Органічну фазу додатково екстрагували 2М НСЇІ (х2) та водну фазу промивали діетиловим ефіром (х2). Водну фазу охолоджували на льоду та робили основною твердим гідроксидом натрію. Водну фазу потім екстрагували дихлорметаном та органічні розчинники сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та леткі речовини видаляли під вакуумом для одержання названої сполуки у вигляді червоної олії (3,40 г, вихід 83 95). Спосіб З | СМ5 (Е5З-») КТ 2,63 хвилин, 296/298 (МАН) к. "Н-ЯМР (300 МГц, ЮОМ5О-а5) 8,96 (5, 2Н), 5,80-5,60 (т, 2Н), 5,10-4,85 (т, 4Н), 3,20-3,10 (т, 4Н), 1,50 (5, 6Н).
Проміжна сполука 214 о в пк тр с же! ре г
Трет-бутил-(18, /38)-7-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бутан-2-іл)піримідин-5-іл)-1-(2- хлор-6-(дифторметокси)феніл)-6-фтор-2,3-дигідро-1 Н-бензої|9|піроло|1,2-а|імідазол-3- іл)укарбамат
Розчин 2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бутан-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піримідину (одержаного з 5-бром-2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бутан- 2-іл)піримідину (0,500 г, 1,45 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,450 г, 1,74 ммоль), ацетату калію (0,426 г, 4,34 ммоль), комплексу дихлориду 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію(і!) та дихлорметану (0,037 г, 0,043 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) при 95 "С протягом 2 годині в 1,4- діоксані (10 мл) додавали до розчину проміжної сполуки 184 (0,650 г, 1,19 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) в атмосфері аргону. Карбонат натрію (0,253 г, 2,38 ммоль), воду (1 мл) додавали та суспензію продували аргоном. Трис-(дибензиліденацетон)дипаладій(О) (0,029 г, 0,030 ммоль) та додавали тетрафторборат три-трет-бутилфосфонію (0,035 г, 0,119 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при 95 "С протягом З годин перед охолодженням до кімнатної температури.
Воду (30 мл) додавали та одержану в результаті суміш екстрагували за допомогою ЕЮАсС (3 х 30 мл). Об'єднані органічні фази промивали розсолом (20 мл), сушили над сульфатом
Зо натрію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Одержаний в результаті залишок очищали флеш-хроматографією на 5іО» з ОСМ/Меон (100/0-98/2) як елюентом для одержання коричневої в'язкої олії. Очищення препаративною НРІС давало названу сполуку (0,310 г, вихід 36 95).
ЇСМ5 (Спосіб 20, Ебю КТ 1,98 хв., 732 МАНІ".
Проміжна сполука 215
Е. лн, зжво ве СУ (18, 38)-7-(2-(2-(трет-бутиллиметилсиліл)окси)бутан-2-іл)піримідин-5-іл)-1-(2-хлор-6- (дифторметокси)феніл)-6-фтор-2,3-дигідро-1Н-бензо|4|піроло|1,2-а|імідазол-3-амін 2н розчин соляної кислоти в діетиловому ефірі (1,9 мл, 3,82 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 214 (0,280 г, 0,382 ммоль) в дихлорметані (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Воду (30 мл) додавали та водну фазу обробляли 2н водним розчином гідроксиду натрію до рн-12. Одержану в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 30 мл), а потім ЕЮАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском для одержання названої сполуки (0,200 г, вихід 78 95).
ЇСМ5 (Спосіб 16, Ебю КТ 1,34 хв., 632 МАНІ".
Проміжна сполука 216
Е ,
З
: Нн
Е !
АЙ ХА ода за (78, 148)-11-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бутан-2-іл)піримідин-5-іл)-1- (дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигідро-7,14-метанобензо| Лбензої|4,5|імідазо|1,2-а|П1,4|діазоцин- 5(14Н)-он
ОМ розчин фенолу в безводному ЮМ5О (0,63 мл, 0,38 ммоль) додавали в розчин проміжної сполуки 215 (0,200 г, 0,32 ммоль) в безводному ОМ5О (6 мл). Карбонат калію (0,066 г, 0,47 ммоль), висушені 4А молекулярні сита (0,240 г), дихлор-
Ібіс(дициклогексилфосфіно)пропане|паладій(!) (0,019 г, 0,032 ммоль) додавали. Реакційну суміш нагрівали при 100 "С під тиском З бар монооксиду вуглецю протягом 24 годин.
КОАс (100 мл) додавали та одержану в результаті суміш промивали водою (З х 100 мл), розсолом (100 мл), сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Одержаний в результаті неочищений залишок очищали флеш- хроматографією на 5іО2 з ОСМ/Меон (98/2-95/5) як елюентом для одержання названої сполуки (0,176 г, вихід 89 95)
ЇСМ5 (Спосіб 20, Ебю КТ 1,84 хв., 624 МАНІ".
Приклад 1 (78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6, 7- дигідро-7,1 "-меганобензімідазог 2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
М іх в, 7 М "МН ва і о он о -
Е
Проміжну сполуку 14 розчиняли за допомогою ртТЗА (2,092, 11,00 ммоль, 5 екв.) в метанолі (60 мл) та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Реакційну суміш розводили ЕЮАС (200 мл) та додавали насичений розчин МанСОз (200 мл). Водний шар екстрагували за допомогою З х 50 мл ЕЮАс та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Одержаний залишок поглинали мінімумом
ЕОАс, розтирали та відфільтровували. Одержаний осад промивали ЕЮАс та сушили для одержання названої сполуки (1,6 г, 76 Уо). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,89 (5, 2 Н), 8,46 (0,94 .8,0 Гц, 1 Н), 7,59 (т, 2 Н), 7,48 (т, 2 Н), 7,38 (т, 1 Н), 6,84 (1,7 72,5Гц, 1 Н), 6,37 (4,947,0Гц,1Н),5,004,76,4 Гу, 1Н), 4,68 (5, 1Н), 5,51
Зо (а, У 13,4, 7,0 Гц, 1 Н), 2,90 (й, У 13,3 Гу, 1 Н), 1,67 (5, 6 Н). / СМ5 Спосіб З (Е5У) КТ 1,28 хв., 496,0 (МАН).
Приклад 2 (78, /148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-метоксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6-метил- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он і х оре с ва: у, о 0- ме) -
Приклад 1 (8 мг, 0,01615 ммоль) розчиняли в 0,2 мл сухого ТНЕ. Гідрид натрію (60 95 в мінеральній олії, 1,6 мг, 0,04037 ммоль) додавали та реакційну суміш нагрівали при 65 "С протягом 1,5 годин. Метилиодид (2,3 мг, 0,01615 ммоль) додавали при к.т. та суміш перемішували при к.т. протягом 16 годин.
Надлишок метилиодиду потім додавали у суміш та перемішували протягом 1 години. Воду додавали, суміш екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію та концентрували під вакуумом для одержання названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (З мг, 35,7 У). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 частини на мільйон 8,93 (5, 2Н), 8,51 (й, у 8,2 Гу, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,44 1,9 8,2 Гц, 1Н), 7,324, 81 Гу, 1Н), 6,84 (І, 7 72,8 Гу, 1Н), 6,28 (а, 9 7,2 Гц, 1Н), 4,98 (а, У 7,1 Гц, 1Н), 3,52 (5, ЗН), 3,48 (т, 1Н), 3,28 (5, ЗН), 2,90 (й, У 13,6 Гц, 1Н), 1,70 (5, 6Н). Спосіб
ЗІ СМ5 (Е5У КТ 1,39 хв., 524,0 (МН).
Приклад З (78, 14Н8)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-ілІ|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он іх : ду зу | і о но о -
Е
Проміжну сполуку 23 (525 мг, 0,8873 ммоль) розчиняли в 60 мл метанолу та охолоджували до 0 "С. ртТЗА (1 г, 0,7031 ммоль) додавали та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 0"С, ртТзА (1 г, 0,7031 ммоль) додавали та реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 2 годин. Розчинник випаровували, залишок поглинали дихлорметаном та промивали насиченим водним гідрокарбонатом натрію. Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ, об'єднані шари сушили над безводним Моазох, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищену сполуку розтирали з ЕАСс, відфільтровували, промивали мінімум холодного етилацетату та сушили під вакуумом для одержання названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (318 мг, 75 9бо). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О) б частини на мільйон 9,14 (а, у 6,9 Гц, 1Н), 9,04 (5, 2Н), 8,25 (да, У 4,6 Гц, 4,1 Гу, 1Н), 7,86-7,50 (т, 6Н), 6,38 (а 9 7,0 Гу, 1Н), 5,12 (5,1Н),4,92(1,96,8 Гц, 1Н), 3,49 (т, 1Н), 2,77 (й, У 13,3 Гц, 1Н), 1,54 (5, 6Н). Спосіб З | СМ5 (Е5У КТ 1,26 хв., 478,0 (МН).
Приклад 4 (78, 14Н8)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6-метил-б6, 7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Х
2 25 и зу і о
ОН о - х ї
Проміжну сполуку 24 розчиняли в метанолі (20 мл/г), рТзА (0,600 г, 3,152 ммоль, 2,2 екв.) додавали та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі. АРТЗ (0,300 г, 1,176 ммоль, 11 екв.) додавали та реакційну суміш нагрівали при 40 "С протягом 2 годин, потім при 457 протягом 1 години, а потім при 50 "С протягом 15 хвилин до зникнення початкового матеріалу в
ЇСМ5. ЕОАс (600 мл) додавали та суміш промивали послідовно насиченим розчином МансСоз (200 мл) та насиченим розчином Масі (200 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під вакуумом, розводили діетиловим ефіром (150 мл) та концентрували під вакуумом для одержання названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,701 г, 99 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСТ1з) б 8,83 (5, 2 Н), 8,43 (й, 9-82 Гц, 1 Н), 7,84 (й, 9-8,5 Гц, 1 Н), 7,70 (5,1 Н), 7,47 (а, 9-86 Гу, 1 Н), 7,39 (Її, 9У-8,2 Гц, 1 Н), 7,26 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 6,79 (Її, 9У-72,5 Гц, 1
Н), 6,33 (й, 9-7,2 Гц, 1 Н), 5,25 (а, 9-71 Гц, 1 Н), 3,55 (а, 9У-7,1 Гц, 1 Н), 3.53 (5, З Н), 3,38 (а,
У-6,7 Гу, 1 Н), 2,89 (й, 9-13,7 Гц, 1 Н), 1,57 (5, 6 Н). Спосіб З |/СМ5 (Е5У КТ 1,30 хв., 492,0 (МАН)».
Приклад 5 (78, 148)-1-(дифторметокси)-б-етил-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6, 7-дигідро- 7,14-метанобензімідазо(|1 "2-Іра вібензодіазоцин-5( 4Н)-он
От й М т зу і о
ОН о - х ї
Е
Проміжну сполуку 25 (69 мг, 0,1113 ммоль) розчиняли в 1 мл метанолу, ртТзА (105,9 мг, 34,0908 ммоль) додавали та суміш перемішували при к.т. протягом 16 годин. ЕІОАс додавали, промивали насиченим водним гідрокарбонатом натрію та розсолом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією (5ІО», 75 95 ЕОАс у гептані) та розтирали з діетиловим ефіром для одержання названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (23 мг, 40,9 9). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСТ1з) б частини на мільйон 8,95 (5, 2 Н), 8,56 (а, 9-74 Гц, 1 Н), 7,93 (т, 1 Н), 7,81 (5, 1 Н), 7,54 (т, 1Н), 7,48 (т, 1 Н), 7,35 (й, 9-7,2 Гу, 1 Н), 6,89 (Її, 9-72,3 Гц, 1 Н), 6,41 (5, 1 Н), 525 (т, 1 Н), 4,17 (т, 1 Н), 3,95 (т, 1 Н), 3,59 (т, 1 Н), 2,93 (т, 1Н), 1,68 (5, 6 Н), 1,49 (т, З Н). Спосіб З | СМ5 (Е5У) КТ 1,36 хв., 506,0 (МА-Н)».
Приклад 6 (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6-(пропан-2-іл)-6,7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
М чен с | З вк - - зу 5 о он й
Е
Е
Проміжну сполуку 26 (10 мг, 0,0158 ммоль) розчиняли в Меон (0,2 мл) та ртТ5А (6,6 мг, 0,0347 ммоль) додавали. Суміш перемішували при к.т. Через 16 годин знову додавали рТзА (6,6 мг, 0,0347 ммоль) та суміш нагрівали при 50 С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували, залишок розчиняли в ЕІОАс, промивали насиченим водним гідрокарбонатом натрію та розсолом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, концентрували під вакуумом та розтирали з діетиловим ефіром для одержання названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (7 мг, вихід 85,4 95).
ЇСМ5 (Е5У) Спосіб З КТ 1,42 хв., 520,0 (МАН).
Приклад 7 (78, /14Н8)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-7Н-7,14- метанобензімідазо(|2,1-4І(2,5|бензоксазоцин-5(14Н)-он е М
М шо
Гай о с 7 ра: М о он -
Е
У суспензію проміжної сполуки 29 (50 мг, 0,0972 ммоль) в 1 мл толуолу додавали ціанометилентрибутилфосфоран (25,9 мг, 0,0282 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до к.т., поглинали ЕТОАс та промивали ін гідроксидом натрію. Органічний шар сушили над сульфатом магнію та концентрували під вакуумом та розтирали з діетиловим ефіром для одержання названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (3 мг, вихід 6,2 9бо). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О) б частини на мільйон 8,96 (5, 2 Н), 8,08 (й, 9-7,9 Гц, 1 Н), 7,76 (а,
У-11,3 Гц, 1 Н), 7,65 (Її, 9У-73,8 Гц, 1 Н), 7,61 (т, 2 Н), 7,55 (т, 1 Н), 6,47 (а, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 6,10 (а, 9У-5,3 Гц, 1 Н), 5,17 (65, 1 Н), 3,61 (т, 1 Н), 3,18 (а, 9У-14,7 Гц, 1 Н), 1,49 (т, 6 Н). Спосіб З І СМ5 (Е5У КТ 1,36 хв., 497,0 (МАН).
Приклад 8 (22)-К7Н, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-7Н- 7,14-метанобензімідазо(|2,1-41(2,5|бензоксазоцин-5(14Н)-іліден|іацетонітрил та (2Е)-К7В, 148)-1- (дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-7Н-7,14- метанобензімідазо(2,1-91(2,5Ібензоксазоцин-5(14Н) іліден|ацетонітрил
М чн
Ме 3 " т СМ ж . З
М он о -
Зо У суспензію проміжної сполуки 29 (50 мг, 0,0972 ммоль) в 1 мл толуолу додавали ціанометилентрибутилфосфоран (25,9 мг, 0,0282 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при
100 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та залишок очищали обернено-фазовою препаративною І СМ5 (основні умови). Залишок розчиняли в 2 мл МеОН та пропускали крізь кислотну іонообмінну колону (400 мг, обробка: МеонН 10мл), з наступним промиванням колони 10 мл метанолу. Сполуку вигружали зі смоли елююванням 10 мл аміаку (1
М в метанолі) та концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТІ С з ЕЮАс - гексаном (8/2) для одержання названої сполуки у вигляді безбарвної олії (2,5 мг, вихід 4,95 905) у 6/4 суміші 2/Е ізомерів. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б частини на мільйон 8,93 (5, 1,2 Н), 8,90 (5, 0,8 Н), 7,69 (Її, 9-11,5
Гц, 1 Н), 7,60 (й, 9У-7,6 Гц, 0,6 Н), 7,40 (т, З Н), 7,25 (а, 9-74 Гц, 0,4 Н), 6,84 (1, 2-72,5 Гц, 0,4 Н), 6,83 (І, 9У-72,3 Гц, 0,6 Н), 6,28 (т, 1 Н), 6,01 (а, 9-43 Гц, 0,4 Н), 5,87 (а, 9-41 Гц, 0,6 Н), 5,34 (5, 0,6 Н), 5,07 (5, 0,4 Н), 3,32 (т, 1 Н), 3,07 (а, 9-14,1 Гу, 0,4 Н), 3,02 (й, 9У-13,9 Гц, 0,6 Н), 1,67 (5, 6
Н).
Спосіб З | СМ5 (Е5У) КТ 1,39 хв., 520,0 (МН).
Приклад 9 (УК, 14К) та (75, 145)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-7,14-дигідро-7.14- метанопіридо|1"2"1,2|імідазо|(4,5-4|(2|бензазоцин-5(6Н)-он де о с Й - | З Кф нумН м | ВН он он та
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 37 (300 мг, 0,71 ммоль), МагСОз (378 мг, 3,57 ммоль) та дихлоріІбіс(дициклогексилфосфіно)пропан|паладію(і!) (Ра-133 від компанії
Уоппзоп Майнеу) (40 мг, 0,06 ммоль), 1,4-діоксану (9 мл) в атмосфері газоподібного СО (5 бар) при 150 "С протягом 15 годин, дотримуючись протоколу, описаного для проміжної сполуки 14 (5,5 мг, 2 Фе). "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 9,10 (5, 2Н), 8,90 (5, 1Н), 8,70 (а, У 6,3 Гц, 1Н), 8,28 (а, 9 8,0 Гц, 1Н), 7,95 (й, У 7,5 Гу, 1Н), 7,66 (а, У 9,4 Гц, 1Н), 7,61 (а, У 9,4 Гц, 1Н), 7,48 (ї, У 7,4 Гц, 1Н)У, 7,27 (9 7,7 Гц, 1Н), 5,11 (5, 1Н), 4,75:а,9У6,1 Гц, 1Н), 4,691,94 6,3 Гц, 1Н), 2,44 (й, У 12,6
Гц, 2Н), 1,54 (5, 6Н). Спосіб З | СМ5 (Е5У) КТ 1,64 хв., 412,0 (МАН).
Приклад 10
І Фах с с "ян - о
Б-
Е
(78, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Зо У реакторі високого тиску проміжну сполуку 41 (927 мг, 2,076 ммоль) розчиняли в сухому 1,4-діоксані (21 мл). Карбонат калію (1,4 г, 10,4 ммоль) додавали. Розчин ацетату паладію) (23,3 мг, 0,1038 ммоль) та 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену (61,9 мг, 0,1038 ммоль) в 1 мл сухого діоксану потім додавали. Реактор зачиняли та дегазували З послідовними циклами вакуум/азот, а потім за допомогою СО 3 послідовними циклами вакуум/СО. У реактор високого тиску вводили СО до тиску 8 фунтів/кв. дюйм та нагрівали при 110 "С протягом ночі. Реакційну суміш потім відфільтровували крізь набивку целіту та набивку промивали 50 мл ЕОАс. Фільтарт концентрували під вакуумом та залишок очищали на гелі діоксиду кремнію за допомогою АСОЕЇ / МеонН 10/0-9/1 для виходу 534 мг (6595) названої сполуки у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. Основна І СМ: КТ 1,97 хв. (ЕбБ-к) 394/396 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50): 9,13 (й, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 8,23 (ай, 91-6,9 Гц, 92-26 Гц, 1 Н),
7,70 (а, 9-10,1 Гу, 1 НН), 7,60 (, 9У-13,2 Гц, 1 Н), 7,51 (т, З Н), 6,30 (а, 9-71 Гц, 1 Н), 4,88 (ї, 9-6,8 Гц, 1 Н), 3,45 (т, 1 Н), 2,73 (а, У-13,4 Гц, 1 Н).
Приклад 11 «КО Н (о;
Е що 5 (78, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 40 (3,7 г, 8,6 ммоль), порошок активованого 4А молекулярного сита (1,2 г), карбонат калію (1,5 екв., 13 ммоль), а потім дихлорі9,9-диметил-4,5- бісідифенілфосфіно)ксантеніпаладій(ІІ) (0,04 екв., 0,35 ммоль) виливали у центр 100 мл скляної реакційної ємності Пара. З цикли вакууму (520 мм рт.ст.), а потім аргон використовували для зачиненого реактора.
Безводний диметилсульфоксид (35 мл) додавали, а потім 5М фенол в ЮОМ5О (1,1 екв., 9,5 ммоль). Розчин дегазували З циклами вакууму (720 мм рт.ст.)/аргону, а потім З циклами вакууму/СО, що давало кінцевий тиск СО в 1 бар.
Суміш перемішували та нагрівали протягом ночі при 100 "С в атмосфері СО. Реакційну суміш охолоджували до 30 "С, реакційну ємність відкривали та ЕОАс (40 мл) додавали.
Одержану в результаті суміш відфільтровували крізь набивку целіту, випаровували під вакуумом для одержання зеленої олії.
Залишок, щ обув одержаний таким чином, поглинали ЕІЮАс (100 мл) та органічний шар промивали водою, К»2бОз (насиченим водним розчином) та розсолом (насиченим водним розчином). Водний шар потім повторно екстрагували за допомогою ЕОАс (1 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Моа5О5, відфільтровували та випаровували до сухості. Одержану зелену тверду речовину (3,65 г) поглинали ЕІОАсС, нерозчинний матеріал відфільтровували та промивали Еб2О для одержання 1,06 г (33,1 90) названої сполуки у вигляді сірої твердої речовини.
Фільтрат можна очищати флеш-хроматографією для одержання додаткового продукту за необхідності:
Основна СМ: МН нт/2-376, КТ 1,90 хвилин. "Н-ЯМР (300 МГц, ЮОМ5О) 6 9,12 (й, 1 Н, У-6,7 Гу), 8,23 (аа, 1 Н, У-7,0, 2,4 Гц), 7,60 (т, 5 Н),
Зо 7,20 (аа, 1 Н, У-8,7, 2,1 Гу, 6,29 (а, 1 Н, 9-71 Гу), 4,67 (аа, 1 Н, У-6,7 Гу, 6,7 Гу), 3,46 (т, 1 Н), 2,72 (й, 1 Н, У-13,4 Гц).
Приклад 12 «КУ н
Е
(78.148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин
Проміжну сполуку 45 (0,0525 ммоль) розчиняли в ТНЕ (0,5 мл) та етанолі (0,5 мл). Додавали ціаноборгідрид на полімерній підкладці (33 мг, 0,132 ммоль, 4 ммоль/г). Реакційну суміш піддавали дії орбітального шейкера протягом 2 годин. Реакційну суміш потім відфільтровували та випаровували під пониженим тиском. Неочищений матеріал очищали препаративною обернено-фазовою НРІ С (основні умови) для одержання 7 мг (37 95) названої сполуки. Основна
ЇСМ5 (Е5З'ю КТ 3,5 хв., 362/364(МА-Н) Кк. Кислотна І СМ5 (ЕЗ. КТ 2,12 хв., 362/364(МАН) к. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,69 (т, 1 Н), 7,20 (т, З Н), 7,13 (т, 1 Н), 6,99 (т, 1 Н), 6,73 (т, 1Н), 6,10 (т, 1 Н), 4,77 (т, 1 Н), 3,66 (т, 1 Н), 3,21 (т, 1 Н), 3,01 (а, 1 Н, У-15,3 Гу), 2,94 (т, 1 Н), 2,50 (т, 1 Н).
Приклад 13 2 Ф У он
Ф ї он -ї
Е
МКУВ, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-5,14-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|оцтова кислота
Проміжну сполуку 46 (34 мг, 0,076 ммоль), 2-(1-гідрокси-1-метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколовий складний ефір (2,5 екв., 0,190 ммоль), КзРОг (2 екв., 0,152 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,05 екв., 0,0038 ммоль) та тетрафторборат трицикелогексилфосфонію (0,12 екв., 0,0091 ммоль) розчиняли в дегазованій суміші 1,4- діоксану (0,9 мл) та воді (0,1 мл). Реакційну суміш нагрівали протягом ночі при 105 70.
Суміш охолоджували до к.т.; воду додавали та суміш екстрагували за допомогою ЕОАСс.
Водний шар доводили до рН 2-3 за допомогою ін НСІ, екстрагували за допомогою ЕЮАСс, сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали обернено-фазовою хроматографію для одержання 3 мг (7,595) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини з чистотою 90 9». | СМ5 (Еб-ю) 522/523 (МАН):
Приклад 14 - Фу ІН
ОН
-
Е
(78, 14Н8)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-ілІ|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-тіон
До розчину проміжної сполуки 47 5 (15 мг, 0,025 ммоль) в Меон (1 мл) додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (23,5 мг, 0,124 ммоль). Суспензію перемішували протягом ночі при к.т. Реакційну суміш швидко охолоджували МанНсСОз (1095 водним розчином) та екстрагували за допомогою ЕТАс (3 х 5 мл). Органічний шар сушили над М4азох, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТІ С (СМ / Меон 9/1), з наступним другим очищенням флеш-хроматографією на гелі діоксиду кремнію (ОСМ / МеОн 100 / 0-95 / 5) для одержання 9 мг (74 95) названої сполуки. Кислотна ЇЇ СМ5 (Еб-к)
ЕТ 2,29 хв., 494 (Ман) к.
Приклад 15
К Ся ; щи си "тн з -
Е
(78, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-10-фтор-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-
Зо метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин
Приклад 10 (178 мг, 0,452 ммоль) розчиняли в сухому ТНЕ (5 мл). При 0 "С додавали комплекс борандиметилсульфіду (340 мкл, 2М розчин в ТНЕ, 0,68 ммоль). Реакційній суміші дозволяли нагріватись до к.т. та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, залишок поглинали МеоОН, перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 48 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та залишок очищали обернено-фазовою препаративною І СМ5 (основні умови) для одержання 65 мг (38 95) названої сполуки. Основна Ї/СМ5 (ЕбБя) КТ 3,55 хв., 380/382 (МН). Кислотна І СМ5 (Еб5-) КТ 3,56 хв., 380/382 (МАН) ж. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б частини на мільйон 7,52 (й, 1 Н, 9У-9,6 Гу),
7,23 (т, 2 Н), 7,12 (т, 1 Н), 6,97 (а, 1 Н, 9У-7,4 Гц), 6,71 (т, 1 Н), 6,09 (й, 1 Н, У-7,6 Гц), 4,70 (а, 2 Н, уУ-5,9 Гу), 3,64 (т, 1 Н), 3,21 (т, 1 Н), 2,98 (а, 1 Н, 9У-15,3 Гц), 2,48 (а, 1 Н, У-12,6 Гц).
Приклад 16 ду оу
Е
2-5-К7В8, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5Ібензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Приклад 15 (47 мг, 0,1237 ммоль), 2-І5-(4,4,5,5-тетраметил-!, З,2-діоксаборолан-2- іл)піримідин-2-іл|Іпропан-2-ол (82 мг, 0,3105 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфонію (5,524 мг, 0,01485 ммоль), трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(О) (5,6 мг, 0,0061 ммоль) та
КзРОх (52,5 мг, 0,248 ммоль) поміщали в пробірку та заповнювали аргоном. Дегазований 1,4- діоксан (1 мл) та воду (100 мкл) додавали та одержану в результаті суспензію перемішували при 105 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до к.т. перед додаванням ЕАс (2 мл) та води (2 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під вакуумом.
Неочищений матеріал очищали обернено-фазовою препаративною І СМ5 (кислотні умови) для одержання ТЕА солі названої сполуки, яку розчиняли в Е(ОАс (2 мл) та промивали насиченим розчином МансСоОз. Водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання 33 мг (55 90) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Основна Ї СМ5 (Еб-ю КТ 3,69 хв., 482 (МН) ж. Кислотна І СМ5 (Е5З. КТ 1,91 хв., 482 (МАН) Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б частини на мільйон 8,87 (т, 2 Н), 7,62 (т, 1 Н), 7,25 (5, 1 Н), 7,20 (т, 1
Н), 7,12 (т, 1 Н), 6,99 (т, 1 Н), 6,72 (т, 1 Н), 6,17 (т, 1 Н), 4,78 (т, 1 Н), 4,66 (т, 1 Н), 3,66 (т, 1
Н), 3,25 (т, 1 Н), 3,05 (т, 1 Н), 2,53 (т, 1 Н), 1,65 (5, 6 Н).
Приклад 17 р.
Н - 5 о шоу (78, 148)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-метокси-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 57 (145 мг, 0,31 ммоль) розчиняли в безводному ОМА (3 мл) в 25 мл реакторі під тиском та додавали МагСОз (165 мг, 1,56 ммоль). Суміш дегазували потоком азоту
Зо протягом 10 хвилин, потім ємність під тиском герметизували та піддавали трьом циклам вакууму/продувки азотом, перед повторенням процесу з монооксидом вуглецю та доведенням тиску до 3,0 бар. Суміш перемішували протягом 5 хвилин, потім нагрівали до 150 С та перемішували при цій температурі протягом ночі. Реактору дозволяли охолонути до к.т.
Реакційну суміш розводили ЕІЮАсС (20 мл) та відфільтровували крізь набивку целіту, промивали надлишком ЕОАсС (20 мл). Фільтрат промивали водою (15 мл), потім розсолом (15 мл), сушили (Маг2504) та концентрували до сухості під вакуумом для виходу 160 мг неочищеного залишку.
Очищення обернено-фазовою хроматографією (елююючи 0-100 95 МесмМ (-0,1 925 МНАОНУНгО (40,1 95 МНАОН)) давало 2,1 мг (1.5 95) названої сполуки у вигляді бежевої твердої речовини.
Спосіб 6 | СМ5 (Е5- КТ 3,52 хв., 460,2 (М.Н). "Н-ЯМР (500 МГц, меон-ав4) б 8,95 (й, 9-1,5 Гц, 2Н), 8,04 (09, 9-8,0, 1,1 Гу, 1Н), 7,64 (а, 9У-6,8 Гу, 1Н), 7,50 (а, 9-11,2 Гц, 1), 7,40 (ї, 9-81 Гу, 1Н), 7,37-7,29 (т, 1Н), 6,62 (а, 9-71 Гц, 1Н), 4,96 (а, 9-6,7 Гц, 1Н), 4,13 (5, ЗН), 3,51 (аї, 9У-13,5, 6,9 Гц, 1Н), 2,80 (й, 9-13,4 Гу, 1Н), 1,65 (5, 6Н), 1,63-1,57 (т, 1Н).
Приклад 18
Е. ин я
У о но Е (78, 148)-1,10-дифтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину проміжної сполуки 58 (200 мг, 0,44 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали карбонат натрію (232 МГ, 2,19 ммоль) дихлорпаладій; дициклогексил(З- дициклогексилфосфанілпропіл)-фосфан (53,8 мг, 0,0877 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 160 "С під тиском 5 бар СО протягом ночі. Реакційну суміш відфільтровували крізь набивку целіту та промивали етанолом (10 мл). Фільтрат випаровували та неочищений матеріал розчиняли в ОСМ (10 мл) та обробляли насиченим водним розчином МНАСІ (5 мл). Органічний шар концентрували під вакуумом та залишок очищали на гелі діоксиду кремнію (ОСМ/РГОН/ водн. МНз 90:91), що давало 32 мг (16 95) названої сполуки.
Спосіб 4 кислотної | СМ5 (Еб'.») КТ 2,06 хв., 448,2 (МАН):
Приклад 19
М х сі мо | "чн шк (68, 128)-2-хлор-11-(дифторметокси)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1- сІ1,4Ібензодіазепін
Суміш проміжної сполуки 40 (500 мг, 1,17 ммоль), карбонату калію (322 мг, 2,33 ммоль), 4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену (69 мг, 0,12 ммоль) та ацетату паладію(ії) (26 мг, 0,12 ммоль) в 1,4-діоксані (16 мл) дегазували та перемішували при 110 "С в атмосфері азоту протягом 15 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та в реакційну суміш додавали 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (69 мг, 0,12 ммоль) та ацетат паладію!) (26 мг, 0,12 ммоль). Розчинник дегазували та суміш перемішували при 110 С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, відфільтровували крізь целіт та останній промивали Е(Ас. Об'єднаний фільтрат та змивки випаровували до сухості за допомогою масляного насосу для одержання олії, яку очищали флеш-хроматографією на гелі діоксиду кремнію (25-100 956 ЕОАс в гексанах) для одержання названої сполуки (249 мг, 0,71 ммоль, вихід 61 95) у вигляді коричневої твердої речовини. Спосіб З І С/М5: КТ 2,29 хв. (рН 10), т/72 348 та 350.
Коо) "Н-ЯМР: (СОзО0, 300 МГц) б: 2,48 (а, 9-11,2 Гц, 1Н), 2,99 (а, 9У-11,2, 4,5 Гц, 1Н), 4,87 (т, /Н (перекривання із залишковою водою)), 5,93 (й, 9У-4,5 Гц, 1Н), 6,40 (а, 9-8,1 Гу, 2Н), 6,96 (Її, 9-74
Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,17 (аа, 9У-8,6, 2,0 Гу, 1Н), 7,46 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,53 (а, 9-86 Гц, 1Н).
Приклад 20
М і»
М МО |"мн но | я се зе,
М
(6); в-Х
Е
2-15-К6В, 128)-11-(дифторметокси)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1- сІ1,4Ібензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Суміш 2-І5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-іл|Іпропан-2-олу (отриманого з комерційних джерел) (110,5 мг, 0,42 ммоль), приклад 19 (97 мг, 0,28 ммоль),
КзРО»х (118,3 мг, 0,56 ммоль) та тетрафторборат трициклогексилфосфонію (15,9 мг, 0,042 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (1,95 мл) та воді (0,19 мл) та суміш дегазували азотом перед додаванням трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (18,4 мг, 0,019 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 105 С протягом 15 годин або до того, як ЇСМ5 не показувала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та неочищену суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс (3 х 10 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розсолом (2 х 10 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання олії, яку очищали препаративною НРІ С (рн-10) для одержання названої сполуки (23 мг, 0,051 ммоль, вихід 18 95) у вигляді білої твердої речовини. Спосіб З І С/М5: КТ 2,09 хв. (рН 10), т/ 450. "Н-ЯМР: (0М50-а6, 300 МГц) 6: 1,54 (5, 6Н), 2,38 (й, 9-11,3 Гц, 1Н), 2,94 (аї, 9У-11,3, 4,3 Гц, 1Н), 4,91 (1, 9-3,5 Гц, 1Н), 5,11 (65, 1Н), 5,91 (й, 9-4,3 Гу, 1Н), 6,34 (І, 9У-8,3 Гц, 2Н), 6,97 (І, 9У-8,3
Гц, 1Н), 7,15 (а, У-3,7 Гц, 1Н), 7,38 Гц (аа, 9-73, 1,7 Гц, 1Н), 7,54 (да, 9-84, 1,7 Гц, 1Н), 7,68-7,72 (т, 2 Н), 9,06 (5, 2Н).
Приклад 21
М
КО сі ке "КК ве и 1-К6В8, 128)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-сІ/1,4|бензодіазепін- 7 (12Н)-іл|станон
Приклад 19 (245 мг, 0,7044 ммоль) розчиняли в піридині (2 мл) та оцтовому ангідриді (2 мл).
Суміш перемішували при 110 С протягом 15 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та швидко охолоджували 2н водн. Маон (2 мл).
Неочищену суміш екстрагували за допомогою ЕАс (2 х 10 мл). Органічну фазу промивали насиченим розсолом (10 мл), об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання олії, яку очищали флеш- хроматографією на гелі діоксиду кремнію (0-100 96 ЕЮАсС в гексанах) для одержання названої сполуки (177 мг, вихід 65 95) у вигляді жовтої твердої речовини. Спосіб З І С/М5: КТ 2,08 хв. (рн 10), т/2 390 та 392.
Коо) "Н-ЯМР: (СОзО0, 300 МГц) б: 2,66 (а, 9-11,9 Гц, 1Н), 2,69 (5, ЗН), 3,20 (аї, 9-11,9, 4,5 Гц, 1Н), 5,99 (а, 9У-3,9 Гц, 1Н), 6,10 (а, 9У-4,5 Гц, 1Н), 6,94 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,08 (ї, 9-73,4 Гц, 1ТН), 7,20- 7,28 (т, 2Н), 7,53 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,59 (а, У-2,0 Гц, 1Н), 8,22 (й, 9-8,7 Гу, 1Н).
Приклад 22
М іх (о) м щи
М о в 1-К6В, 12Н8)-11-(дифторметокси)-2-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін- 7(12Н)-іл|станон
Названа сполука була одержана з 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піримідин-2-іл|Іпропан-2-олу (179,9 мг, 0,68 ммоль) та прикладу 21 згідно зі способом, що включає такі саме процедурні стадії як описано для прикладу 20, для одержання після очищення препаративною НРІС (рН-10) білої твердої речовини (13 мг, 0,026 ммоль, вихід 5,8 95): | С/М5 Спосіб 3: КТ 1,93 хв. (рН 10), т/: 492. "Н-ЯМР: (0М50-4дв, 300 МГц) 56: 1,54 (5, 6Н), 2,61 (й, 9-12,4 Гц, 1Н), 2,69 (5, ЗН), 3,20 (а,
У-12,1, 4,5 Гц, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 6,00 (й, 9У-3,2 Гц, 1Н), 6,08 (а, 9-43 Гц, 1Н), 6,93 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,29 (ї, 9У-8,5 Гу, 1Н), 7,46 Гц (ад, 9У-72,1, 1,7 Гу, 1Н), 7,61 (да, 9У-8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,76-7,80 (т, 2Н), 8,21 (й, 9-8,5 Гц, 1Н), 9,07 (5, 2Н).
Приклад 23
М сі М й х
Х
Е Е
(68, 12Н8)-2-хлор-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо|2,1-с111,4|бензодіазепін
У круглодонну колбу додавали проміжну сполуку 59 (2,80 г, 5,52 ммоль), ацетат паладію) (248 мг, 1,11 ммоль), (ж/-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (1,38 г, 2,21 ммоль) та карбонат калію (1,93 г, 13,8 ммоль). Суміш герметизували та продували З рази азотом. Толуол (55 мл) додавали в реакційну суміш та ємність витримували в атмосфері азоту та перемішували протягом 15 годин при 110"С. Потім реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, відфільтровували крізь целіт та останній промивали ЕАс.
Об'єднані фільтрат та змивки випаровували до сухості за допомогою насосу для олії для одержання олії, яку очищали флеш-хроматографією на гелі діоксиду кремнію (0-100 96 ЕЮАс в гексані) для одержання названої сполуки (1,87 г, 4,39 ммоль, вихід 79,5 95) у вигляді коричневої твердої речовини. Спосіб З І С/М5: КТ 2,15 хв. (рН 10), т/2 426 та 428. "Н-ЯМР: (0М50-ав, 300 МГц) б: 2,64 (й, 9-12,0 ГЦ, 1Н), 3,05 (5, ЗН), 3,18 (аї, 9У-12,0, 4,2 Гц, 1Н), 5,92 (й, 9-36 Гу, 1Н), 6,08 (а, 9У-4,2 Гц, 1Н), 6,94 (да, 9У-8,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,22 (ад, У-8,7, 2,1
Гц, 1Н), 7,34 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,44 (1, 90-73,2 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,57 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,66 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н).
Приклад 24
М
З рак; 7 М Шити х но |. | ся
М й, о ке 2-15-К6В, 128)-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін-2-іл|піримідин-2-ілупропан-2-ол
Названа сполука була одержана з 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіримідин-2-іл|Іпропан-2-олу та прикладу 23 згідно зі способом, що включає такі саме процедурні стадії як описано для прикладу 20, для одержання після очищення флеш- хроматографією на гелі діоксиду кремнію (0-100 95 ЕАс в гексані) білої твердої речовини (542 мг, вихід 84 905). Спосіб З І С/М5: КТ 2,04 хв. (рН 10), т/2 528. "Н-ЯМР: (0М50-а6, 300 МГц) 5: 1,55 (5, 6Н), 2,68 (й, 9-12,1 Гу, 1Н), 3,05 (5, ЗН), 3,24 (а, уУ-12,3, 4,5 Гц, 1Н), 5,12 (5, 1Н), 5,96 (й, 9У-3,6 Гу, 1Н), 6,13 (а, 9У-4,3 Гц, 1Н), 6,93 (а, У-8,3 Гц,
Зо 1Н), 7,34 (1, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,50 Гу (да, 9У-72,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,62-7,56 (т, 2Н), 7,67 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,81 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 9,07 (5, 2Н).
Приклад 25
М ув сі М) 7то й
А, (68, 12Н8)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-
СІ 4бензоксазепін
Суміш проміжної сполуки 60 (287 мг, 0,668 ммоль), карбонату цезію (440 мг, 1,33 ммоль), 8- гідроксихіноліну (10 мг, 0,068 ммоль) в толуолі (0,7 мл) дегазували, а потім додавали йодид міді(І) (6,5 мг, 0,033 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 15 годин.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, відфільтровували крізь целіт та останній промивали СНоСі». Об'єднані фільтрат та змивки випаровували до сухості за допомогою насосу для олії для одержання олії, яку очищали флеш-хроматографією на гелі діоксиду кремнію (0-75 905 ЕТОАс в гексані) для одержання названої сполуки (40 мг, 0,1147 ммоль, вихід 17,17 95) у вигляді червоної твердої речовини. Спосіб З | С/Ме: КТ 2,51 хв. (рН 10), т/2 349 та 351. "Н-ЯМР: (СОзО0, 300 МГц) 5: 2,75 (а, 9У-12,4 Гц, 1Н), 3,13 (даа, 9У-12,4, 4,4, 1,4 Гц, 1Н), 5,83 (а, 9-1,4 Гу, 1Н), 6,01 (а, 9У-4,4 Гц, 1Н), 6,63 (аа, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,70 (аа, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,01 (ї, 9у73,4 Гу, 1), 7,15 (І, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,21 (аа, У-8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (а, 9У-1,6 Гц, 1), 7,58 (а, 3-8,6 Гц, 1Н).
Приклад 26
М
З т кай ке -е | ох о вх 2-5-К(68, 128)-11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-69д2-метанобензімідазо|2,1-сІ/1,4|бензоксазепін- 2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Названа сполука була одержана з 2-І5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/піримідин-2-іл|Іпропан-2-олу та прикладу 25 згідно зі способом, що включає такі саме процедурні стадії як описано для прикладу 20, для одержання після очищення флеш- хроматографією на гелі діоксиду кремнію (0-100 95 ЕАс в гексані) білої твердої речовини (4,5 мг, вихід 12 90). Спосіб З І С/М5: КТ 2,02 хв. (рН 10), т/2 451. "Н-ЯМР: (0М50-ав, 300 МГц) 6: 1,48 (5, 6Н), 2,68 (а, У-12,9 Гц, 1Н), 3,09 (ада, 9У-12,9, 4,2,1,5
Гц, 1ТН), 5,05 (5, 1Н), 5,92 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 5,92 (й, 9-42 Гц, 1Н), 6,60 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 6,65 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,12 (І, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,35 (ай, 9У-72,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,55 (ай, 9У-8,6, 1,7 Гу, 1 Н), 7,74 (т, 2Н), 9,01 (5, 2Н).
Приклад 27
Фе, - нн о
О-
Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
Зо БІ(2,5|бензодіазоцин-11-карбонітрил
У суміш прикладу 11 (100 мг, 0,266 ммоль), ціаніду цинку (35 мг, 0,298 ммоль) та паладію тетракіс (трифенілфосфіну) (31 мг, 0,0266 ммоль) додавали М, М-диметилформамід (3 мл).
Суміш дегазували протягом З хвилин перед нагріванням у мікрохвильовій печі при 1807 протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс (30 мл) та водою (40 мл), та органічні речовини промивали насиченим розсолом (20 мл), сушили над Ма»5О», відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали препаративною НРІС (обернено- фазовою) для одержання названої сполуки (5,1 мг, вихід 5,290) у вигляді білої твердої речовини. Спосіб З І! С/М5: ЕБІ МН"367, час витримки 1,69 хвилин (рН 10). "Н-ЯМР: (0М5О-4а6, 400 МГ) 5 9,17 (а, У-6,8 Гц, 1 Н), 8,23 (да, 9-7,5, 1,8 Гц, 1 Н), 7,79 (т, 2
Н), 7,7-7,4 (т, 4Н), 6,38 (й, 9-71 Гц, 1Н), 4,94 (І, У-6,8 Гц, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 2,77 (а, 9У-13,5 Гу, 1Н).
Приклад 28 во
УА, с о к-
Е
(78, 14Н8)-1-(дифторметокси)-11-(4-(метилсульфоніл)феніл|-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з 4-метилсульфонілфеніл-борної кислоти, та прикладу 11 згідно зі способом, що включає такі саме процедурні стадії, як описано для прикладу 20, після очищення флеш-хроматографією на 100 г картриджі діоксиду кремнію 5МАР Віоїаде, елююючи
Об - 1095 Меон/ЕюЮАс, а потім препаративною НРІС (обернено-фазовою, 30 95-50 95
Месм/Нго, рН 10), для одержання (8,83 мг, 0,178 ммоль, 4895) у вигляді білої твердої речовини.
Спосіб З І С/М5: ЕБІ МН-496,0, час витримки 1,82 хвилин (рН 10). "Н-ЯМР: (0М5О-аб,300 МГц) б 9,14 (а, 9-6,6 Гц, 1 Н), 8,23 (ад, 9У-5,7, 3,8 Гц, 1 Н), 8,00 (а, 3-8,6 Гц, 1 Н), 7,9-7,4 (т, 9Н), 6,37 (а, 9-7,1 Гу, 1Н), 4,89 (І, 9-66 Гу, 1Н), 3,49 (т, 1Н), 3,27 (5,
ЗН), 2,75 (а, 9У-13,4 Гц, 1Н).
Приклад 29 іх --й | Н о й в-
Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(6-метоксипіридин-3-іл)-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з 2-метокси-5-піридинборної кислоти та прикладу 11 згідно зі способом, що включає такі саме процедурні стадії, як описано для прикладу 20, після очищення флеш-хроматографією для одержання (29 мг, 24 95) у вигляді білої твердої речовини.
Спосіб З І С/М5: ЕБІ МН"449,0, час витримки 2,07 хвилин (рН 10). "Н-ЯМР: (0М50О-а6, 400 МГц) б 9,13 (а, 9-6,8 Гц, 1 Н), 8,42 (а, 9-2,32 Гц, 1Н), 8,23 (ай, 9У-5,9, 3,4 ГЦ, 1 Н), 7,9-7,4 (т, 7Н), 6,93 (а, 9-86 Гц, 1Н), 6,35 (а, 9-71 Гу, 1Н), 4,88 (ї, 9У-6,8 Гц, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 3,48 (т, 1Н), 2,73 (а, 9У-13,3 Гц, 1Н).
Приклад 30 х й Мн о
І н в-ї
Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Зо Суміш прикладу 29 (22,4 мг, 0,050 ммоль) та гідрохлориду піридину (29,0 мг, 0,246 ммоль) нагрівали при 160"С протягом 5 хвилин та дозволяли охолонути до температури навколишнього середовища. Суміш потім розводили ОСМ/Меон, концентрували та очищали препаративною НРІС (обернено-фазовою) для одержання бажаного продукту (22,0 мг, 0,051 ммоль, 78 95) у вигляді білої твердої речовини.
Спосіб З І С/М5: Е5І МН-435,0, час витримки 1,34 хвилин (рН 10). "Н-ЯМР: (0М50-а6, 300 МГц) б 11,8 (Бг 5, 1Н), 9,11 (а, 9У-6,7 Гц, 1 Н), 8,22 (т, 1 Н), 7,9-7,3 (т, 8Н), 6,44 (а, 9У-9,5 Гц, 1Н), 6,31 (й, 9-71 Гц, 1Н), 4,86 (ї, 9У-6,7 Гц, 1Н), 3,46 (т, 1Н), 2,72 (а,
У-13,4 Гц, 1Н).
Приклад 31 г
З й 2 Ї ВА се З їз 0 о і: М Е- ФУ
ЕЕ
(78, 148)-1(дифторметокси)-10-фтор-11-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл|-6, 7-дигідро- 7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Дегазовану суміш прикладу 10 (299 мг, 0,56 ммоль), 6-(2-(триметилсилілокси)пропан-2- ілупіридин-З-борної кислоти пінаколового складного ефіру (295 мг, 0,84 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (26,0 мг, 0,03 ммоль), трьеохосновного фосфату калію (296 мг, 1,40 ммоль) та трициклогексилфосфонію тетрафторборату (26,0 мг, 0,07 ммоль) в 1,4- діоксані (4,5 мл) та воді (0,5 мл) нагрівали до 105"С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до к.т., розводили Е(ОАс (50 мл) та промивали водою (2 х 50 мл). Органічний гар сушили (Маг505), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишки розчиняли в ОСМ (4 мл) та додавали 4М НСЇ розчин (1,5 мл). Розчин перемішували при к.т. протягом 1 години.
Насичений водний розчин карбонату натрію (50 мл) додавали та водний шар виділяли.
Органічний шар промивали розсолом (50 мл), сушили (Маг25О4), відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання неочищеної олії. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією, елююючи 0-100 956 ЕТАс в ОСМ, а потім 0-10 96 Меон в ЕІЮАСс, для одержання названої сполуки у вигляді не зовсім білого порошку (105 мг, вихід 38 б). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,15 (й, 1 Н, У-6,8 Гц), 8,61 (5, 1 Н), 8,26-8,21 (т, 1 Н), 7,90 (а, 1
Н, 9-1,9, 8,2 Гщ)у, 7,77 (0, 1 Н, У-8,2 Гц), 7,61 (1 Н, 9У-75 Гц), 7,61 (й, 1 Н, 9У-11,5 Гц), 7,52-7,50 (т, З Н), 6,34 (й, 1 Н, 9У-7,1 Гц), 5,27 (5, 1 Н), 4,91 (І, 1 Н, У-6,8 Гц), 3,52-3,45 (т, 1 Н), 2,75Х0, 1 Н,
У-13,4 Гу), 1,49 (5, 6 Н). Спосіб З | СМ5 Е5І МН 495,1
Приклад 32
І М іх
МЕ | МОм в т о о в -
Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)-6-метил-піримідин-5-іл|-6,7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Зо Названа сполука була синтезована з прикладу 11 (240 мг, 0,639 ммоль) та проміжної сполуки 61 (213,2 мг, 0,7664 ммоль) згідно зі способом, що включає такі саме процедурні стадії, як описано для прикладу 20, для одержання після очищення колонковою флеш-хроматографією олії, яку потім сушили сублімацією для одержання білої твердої речовини (115 мг, 0,234 ммоль,
Зб Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ509) 5 9,15 (а, 1 Н, 6,6 Гу), 8,61 (5, 1 Н), 8,23 (ад, 1 Н, 4,68 Гу), 7,73 (а, 1
Н, 83 Гу), 7,56 (т, 1Н), 7,51 (т, З Н), 7,22 (ай, 1 Н, У-8,3, 1,7 Гу), 6,34 (й, 1 Н, У-7,1 Гу), 5,07 (5, 1
НІ), 4,91 (, 1 Н, У-6,6 Гу), 3,50 (т, 1 Н), 2,76 (й, 1 Н, 9У-13,3 Гц), 2,46 (5, З Н), 1,54 (5, 6 Н). НРІ С-
М5 Спосіб З (рН 10): МНант/27-492,2, ЕТ 1,81 хвилин; Спосіб 4 (рН 3): МН-нт/27-492,2, ЕТ 1,80 хвилин.
Приклад 33
Е М
К
ПхКей : М Ще св | У о о " / (в; -
Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)-б-метил-піримідин-5-іл|- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була синтезована з прикладу 10 (300 мг, 0,762 ммоль) та проміжної сполуки 61 (254,3 мг, 0,9142 ммоль) згідно зі способом, ща включає такі саме процедурні стадії, як описано для прикладу 20, для одержання після очищення колонковою хроматографією олії, яку потім сушили сублімацією для одержання білої твердої речовини (125 мг, 0,245 ммоль,
За Об). 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 6 9,15 (й, 1 Н, У-6,8 Гц), 8,62 (5, 1 Н), 8,22 (ай, 1 Н, У-6,2, 3,2 Гу), 7,65 (й, 1 Н, У-10,8 Гу), 7,53 (а, 1Н, 7,8 Гц), 7,52 (а, 1Н, 7,8 Гц, у, 7,51 (1, 1Н, 72 Гу), 7,39 (а, 1 Н, 3-6,6 Гу), 6,33 (а, 1 Н, 7,1 Гу), 5,08 (5,1 Н), 4,687 (, 1 Н, У-6,8 Гц), 3,50 (ай, 1 Н, 13,6, 6,68 Гу), 2,75 (а, 1 Н, У-13,4 Гу), 2,33 (8, ЗН, 1 Гу), 1,54 (5, 6 Н). НРІ С-М5 Спосіб З (рН 10): МН.нт/27-510,2, ЕТ 1,88 хвилин; Спосіб 4 (рН 3): МН.нт/2-510,2, ЕТ 1,91 хвилин.
Приклад 34
М
В
- тем Н -ї
Е
Е
(78, 14Н8)-1-(дифторметокси)-11-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-ілІ|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 11 (140 мг, 0,373 ммоль) та 6-(2-(триметилсилілокси)пропан-2-іл)/піридин-3-борної кислоти пінаколовий складний ефір (171 мг, 0,484 ммоль) додавали до невеликої пробірки для мікрохвильової печі та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (17,6 мг, 0,0186 ммоль) та тетрафторборат трициклогексилфосфонію (17,0 мг, 0,0447 ммоль) додавали з діоксаном (2 мл), а потім КзРО» (158 мг, 0,745 ммоль) у воді (1 мл). Суміш дегазували та нагрівали до 105 С протягом 18 годин. Суміш розводили ЕАс (30 мл) та промивали водою (10 мл). Органічні речовини концентрували під вакуумом, повторно розчиняли в ОСМ (10 мл) та 4,0М НСІ в діоксані (5 мл) додавали та суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Суміш розділяли між ОСМ та карбонатом натрію (20 мл). Органічну фазу сушили (Маг50О54), відфільтровували та концентрували під вакуумом.
Очищення препаративною НРІС давало названу сполуку (35 мг, 20 95) у вигляді білої
Зо твердої речовини. "Н-ЯМР: (а6-0ОМ5О, 300 МГц) 5: 1,48 (5, 6 Н), 2,74 (8, 1Н, 9У-13,3 Гц), 3,49 (т, 1Н), 4,88 (І, 1Н, 96,7 Гу), 5,24 (5, 1Н), 6,35 (а, 1Н, 9У-7,0 Гц), 7,49-7,53 (т, ЗН), 7,69-7,72 (т, ЗН), 7,66 (І, 1Н, Ун-
Т-73,2 Гц), 7,97 (дп, 1Н, 9У-5,6, 8,2 Гу), 8,21-8,24 (т, 1Н), 8,73 (й, 1Н, 9У-1,8 Гц), 9,13 (а, 1Н, 6,8
Гц). Спосіб З І С/М5: КТ 1,76 хв. (рН 10), т/л 477.
Приклад 35 лення ів -
АХ Ге! о кН в
Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(4-(5-метилсульфонімідоїл)феніл|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 11 (200 мг, 0,532 ммоль) та імінометилоксо-І|4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл|-сульфан (210 мг, 0,745 ммоль), трис(дибензиліденацетон)- дипаладій(0) (25,1 мг, 0,0266 ммоль) та тетрафторборат трициклогексилфосфонію (24,2 мг, 0,0639 ммоль) додавали до невеликої пробірки для мікрохвильової печі. 1,4-діоксан (2 мл) додавали, а потім КзРОх- (226 мг, 1,06 ммоль) у воді (0,3 мл). Суміш дегазували, поміщали в атмосферу азоту та нагрівали до 105 "С протягом 18 годин. Ї/СМ5 показала погану конверсію.
Іншу ідентичну порцію каталізатора, ліганда та боронату, як зазначено вище, додавали разом із більшою кількістю діоксану (0,5 мл) та води (0,2 мл) та суміш нагрівали до 110 "С протягом ще 18 годин. Суміш розділяли між ЕІАс та водою (по 50 мл кожного). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Матеріал піддавали дії колонкової хроматографії (діоксид кремнію, 0-20 96 МеОН в ОСМ) та фракції, що містять продукт, концентрували під вакуумом для одержання коричневої твердої речовини, що після додаткового очищення препаративною НРІ С давало названу сполуку (9,1 мг, 3,5 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР: (46-0ОМ5О, 300 МГц) 5: 2,74 (й, 1Н, 9У-13,3 Гц), 3,11 (а, ЗН, У-0,8
Гу), 3,49-3,54 (т, 1Н), 4,24 (5, 1Н), 4,89 (Ї, 1Н, 9У-6,7 Гц), 6,36 (а, 1Н, 9У-7,0 Гц), 7,49-7,56 (т, ЗН), 7,67 (а, 1Н, Он-те73,3, 1,0 Гц), 7,71-7,74 (т, 2Н), 7,80-7,83 (т, 2Н), 7,98-8,01 (т, 2Н), 8,21-8,24 (т, 1Н), 9,14 (й, 1Н, 6,7 Гц). Спосіб З І С/М5: КТ 1,54 хв. (рН 10), т/: 495.
Приклад 36 й неї са хх Со мб Ян зх - х
М 2 (9) нзс (в) сна -
Е
(18, 118)-18-(дифторметокси)-6б-фтор-5-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-3,9,12- триазапентациклої(9.8.1.02,10.05,8.014 19їкоза-2(10),4,6,8,14(19),15,17-гептаєн-13-ону гідрохлорид
Проміжну сполуку 72 (260 мг, 0,52 ммоль), Маг6СбОз (274 мг, 2,59 ммоль) та 2,2-дихлор- 1,1,3,3-тетрациклогексил-1А5,3А»-дифосфа-2-паладациклогексан (28 МГ, 0,04 ммоль) суспендували у дегазованому безводному диметилацетаміді (6 мл) в 25 мл ємності під тиском.
Ємність герметизували та дегазували ретельно під вакуумом, потім поміщали в атмосферу
Зо азоту. Цей процес повторювали, потім ємність вакуумували та заповнювали газоподібним СО під тиском З бар. Суміш нагрівали до 140 "С протягом ночі, де внутрішній тиск досягав 4,8 бар.
При охолодженні до к.т. суміш розводили ОСМ:Меон (50 мл) та промивали водою (30 мл).
Водний шар зворотно екстрагували ЮОСМ:МеонН (2 х 30 мл). Об'єднаний органічний шар відфільтровували крізь целіт та концентрували під пониженим тиском для одержання бежевої твердої речовини.
Очищення колонковою хроматографією (КР-МН, Віоїаде ізоІега), елююючи 0-100 96 МеОнН в рем, а потім очищення за допомогою ахіральної 5ЕС (20 95 МеОн: 80 95 СО» з 25 см колонкою
Рпепотепех Зупегді 4и Роїаг ЕР при 15 мл/хв.) давали вільну основу 65 мг (25 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Суспендування в 1:1 МесмМ:воді (З мл) та обробка Ін водною НСІ (129,5 мкл, 1 екв.), а потім сублімаційна сушка давали названу сполуку (67,5 мг, 25 95) у вигляді рихлої безбарвної твердої речовини. Спосіб 6 НРІ С-М5: МН нт/: 496, ВТ 2,27 хв. (100 95), "Н-
ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 8,98 (5, 2Н), 8,88 (а, 9-61 Гц, 1Н), 8,27 (а, 9-71 Гц, 1Н), 8,22 (а,
97,8 Гу, 1Н), 7,78-7,68 (т, 1Н), 7,67-7,38 (т, 1Н), 7,46-7,32 (т, 2Н), 5,19 (а, 9-6,4 Гу, 1Н), 4,73 (ї, 9-6,4 Гц, 1Н), 3,77-3,15 (т, 2Н), 2,43 (й, 9-13,0 Гц, 1Н), 1,54 (5, 6Н).
Приклад 37 но ; -Я - Я зо бони
Е ЩЕ но сн; (18, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(цис-1,3-дигідрокси-3-метилциклобутил)піримідин-5-іл|- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 79 (500 мг, 1,34 ммоль), біс(пінаколато)дибор (408,0 мг, 1,61 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфонію (61,00 мг, 0,161 ммоль), карбонат калію (22 мг, 0,161 ммоль), ацетат калію (398 мг, 4,02 ммоль) поміщали в 8 мл ємність, заповнену азотом.
Додавали 1,4-діоксан (4,8 мл) та розчин гомогенізували протягом 5 хвилин перед додаванням трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (63 мг, 0,067 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С, застосовуючи попередньо нагріту масляну баню, протягом 1 години. Реакційну суміш відфільтровували, що давало прозорий неочищений розчин борної кислоти, яку використовували без подальшого очищення. Основна І СМ5 КТ 0,920 хв. (Еб-к) 339,0 (МАН):
У приклад 11 (127 мг, 0,338 ммоль), трициклогексилфосфонію тетрафторборат (15,4 мг, 0,04055 ммоль), фосфат калію (143 мг, 0,676 ммоль) в ємності додавали вищеописаний неочищений розчин 3-Ігтрет-бутилідиметил)силіл|окси-1-метил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/піримідин-2-іл|циклобутанолу та воду (0,12 мл). Суспензію дегазували перед додаванням трис(дибензиліденацетон)удипаладію(0) (16 мг, 0,0169 ммоль). Одержаний в результаті розчин нагрівали при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш відфільтровували крізь сульфат натрію та промивали Е(ОАсС (10 мл). Фільтрат випаровували, та залишок очищали на гелі діоксиду кремнію (100 95) ЕОАс), що давало блідо-жовте скло (192 мг). Основна ЇЇ СМ5 (ЕЗУ КТ 2,35 хв., 635,0 (МН)
Вищезазначену проміжну сполуку (192 мг, 0,3029 ммоль) розчиняли в ТНЕ (1,8 мл) та фторид тетрабутиламонію (1 М в ТНЕ) (0,9 мл, 0,9 ммоль) додавали по краплях. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. Летючі речовини видаляли під вакуумом та залишок розділяли між дихлорметаном (20 мл) та водою (20 мл). Шар ОСМ промивали 2 х 20 мл водою. Об'єднані водні шари екстрагували за допомогою 2 х 20 мл ОСМ. Об'єднані органічні шари промивали 4 х 20 мл водою та розсолом (1 х 10 мл), сушили над сульфатом натрію,
Зо відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання 109 мг білої твердої речовини.
Білу тверду речовину перекристалізовували з З мл ізопропанолу, що давало 40 мг (26 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Спосіб З основної | СМ5 (Еб-) КТ 1,49 хв., 520,4 (МАН):
Приклад 38
Е М
З
М М тро мА
М у щі о в-Х
Е
Етил-(бА, /128)-11-(дифторметокси)-3-фтор-2-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-ЄН- 6б,12-метанобензімідазої|2,1-с|И1,4|бензодіазепін- 7(12Н)-іл|ацетат
Розчин проміжної сполуки 93 (250 мг, 0,39 ммоль), (ж/-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1"- бінафтилу (36 мг, 0,058 ммоль), карбонату цезію (261 мг, 0,80 ммоль) та ацетату паладію (12 мг, 0,053 ммоль) в толуолі (8 мл) дегазували та нагрівали до 110 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розділяли між ЕОАс (30 мл) та водою (30 мл) та фази розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (З х 10 мл).
Об'єднані органічні фази промивали насиченим розсолом (10 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання олії, яку очищали флеш-хроматографією на гелі діоксиду кремнію (0-100 906 ЕТОАс в гексанах) для одержання названої сполуки (169 мг, вихід 78 9со) у вигляді коричневої твердої речовини.
Спосіб З І С/М5: КТ 2,26 хв. (рН 10), т/ 554. "Н-ЯМР: (СОзО0, 300 МГц) 6: 1,20 (1, 9-71 Гц, ЗН), 1,66 (5, 6Н), 2,69 (й, 9У-11,7 Гу, 1Н), 3,01 (а, 9У-11,7, 4,5 Гц, 1Н), 4,44-4,15 (т, 4Н), 4,96 (а, 9У-3,4 Гц, 1Н), 6,11 (а, 9У-4,5 Гц, 1Н), 6,41 (а, 3-8,4 Гц, 1Н), 6,54 (й, 9-83 Гц, 1Н), 7,12 (І, 9-84 Гц, 1Н), 7,05 Гц (ї, У-73,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (й, 9У-11,2 Гц, 1Н), 7,65 (а, У-6,7 Гц, 1Н), 8,97 (й, 9-1,6 Гц, 2Н).
Приклад 39 (78, /148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6-метил- 6,7-дигідро-7. 1 4-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он о он й Е
Названа сполука може бути синтезована з проміжної сполуки 158 та (2-(1-гідрокси-1-метил- етил)піримідин-5-іл|борної кислоти згідно зі способом, описаним для прикладу 20. "Н-ЯМР: (оМ50О-ав6, 300 МГц) б 8,95 (а, 9-1,7 Гц, 1 Н), 8,23 (ай, 9-6,7, 2,8 Гц, 1 Н), 7,9-7,3 (т, 5Н), 6,29 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,27 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,15 (5, 1Н), 3,52 (т, 1Н), 3,36 (5, ЗН), 2,84 (й,
У-13,9 Гц, 1Н), 1,55 (5, 6Н).
І С/М5: Спосіб 3: МН"510,3, ЕТ 2,04 хвилин.
Приклад одержання 40 воло сі М но
Е
1-К6В8, 128)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-сІ/1,4|бензодіазепін- 7 (12Н)-іл|-2-(3,7-діокса-9-азабіцикло|3.3.1| нон-9-іл)уетанон
До розчину прикладу 19 (50 мг, 0,14 ммоль) у дихлорметані (1 мл) додавали триетиламін (24 мкл, 0,17 ммоль), а потім хлорацетилхлорид (12 мкл, 0,015 мл). Після перемішування протягом 1 години додаткові 0,11 екв. хлорацетилхлориду (1,2 мкл, 0,014 ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували протягом додаткових 20 хв. Триетиламін (24 мкл, 0,17 ммоль) додавали в реакційну суміш, а потім 3,7-діокса-9-азабіциклоЇ3.3.1|нонан (11,5 мг, 0,168 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш безпосередньо очищали колонковою хроматографією на силікагелі за допомогою гексану/етилацетату (0-100 Фо), а потім ОСМ/Меон (від 0 до 20 Фо) як елюенту. Друге очищення препаративною НРІ С (основні умови) давало 20 мг (27 95) названої сполуки. Спосіб З Ї СМ5 (ЕзЗ'У КТ 2,91 хв.(МНІ- 517/519. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 8,12 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,68-7,59
Зо (т, 1Н), 7,51-7,41 (т, 1Н), 7,34-7,19 (т, 2Н), 6,97 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,25 (5, 1Н), 6,07 (й, 9-43 Гц, 1Н), 4,14 (5, ЗН), 4,06 (5, 1Н), 3,83 (5, 4Н), 3,22 (й, 9-12,1 Гц, 1Н), 2,63 (а, 9-12,1 Гц, 1Н).
Приклад 41 хи | й до Ь ник що
Трет-бутил-(2-5-(6А, /128)-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін-2-іл|піримідин-2-ілупропан-2-ілукарбамат
Названа сполука була одержана з трет-бутил-М-(/1-метил-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/піримідин-2-іл|їеєтил|карбамату та прикладу 23 згідно зі способом, що включає такі самі процедурні стадії, як описано для прикладу 20, для одержання після очищення препаративною НРІ С названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (100,5 мг, вихід 48 95). Спосіб З І С/М5: БТ 2,46 хв., МАНІ - 627. "ІН-ЯМР (300 МГц, ЮОМ5О-а6) 5 9,02 (5, 2Н), 7,680 (а, 9-8,5 Гу, 1), 7,77-7,70 (т, 1Н), 7,64-7,52 (т, 2Н), 7,50 (Її, 9-73,5 Гц, 1Н), 7,38 (а, у73,0 Гу, 1Н), 7,34 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,93 (а, 9У-8,2 Гу, 1Н), 6,13 (а, 9-43 Гц, 1Н), 5,95 (а, У-4,0
Гц, 1Н), 3,29-3,16 (т, 1Н), 3,07 (5, ЗН), 2,68 (а, 9У-12,1 Гц, 1Н), 1,60 (5, 6Н), 1,32 (65, 9Н).
Приклад 42
Фо о
З
Н2о є, Ф.
М: 2-15-К6В, 128)-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін-2-іл|піримідин-2-ілупропан-2-амін
До розчину прикладу 41 (98 мг, 0,15 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) додавали 4М НСІ в діоксані (6 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, а потім розчинник випаровували та неочищений матеріал розчиняли в дихлорметані (5 мл) та насичений водний розчин МагСбОз додавали до рін-8-9. Дві фази розділяли та водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 5 мл, ) об'єднані органічні шари промивали розсолом, відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинник випаровували. Одержану тверду речовину розтирали в ефірі та відфільтровували для одержання названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (49,2 мг, вихід 60 95). | С/М5 Спосіб 3: КТ 1,65 хв. (рН 10), (МАНІ: - 527. "Н-ЯМР (300
МГц, ОМ5О-46) б 9,04 (5, 2Н), 7,85-7,71 (т, 2Н), 7,64-7,46 (т, 2Н), 7,50 (І, 9У-73,4 Гу, 1Н), 7,34 (Її, 928,5 Гу, 1Н), 6,93 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,13 (й, 9-43 Гу, 1Н), 5,95 (й, 9У-3,9 Гц, 1Н), 3,23 (ї, 9У-12,2, 4,5 Гц, 1Н), 3,07 (5, ЗН), 2,68 (й, 9-12,3 Гц, 1Н), 2,31 (65, 2Н), 1,47 (5, 6Н).
Приклад 43
Е, й (о н І в й нн
Е
Азетидин-3-ілі(бК, 12К)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-
СІ 4бензодіазепін-7(12Н)-іл|метанон
У проміжну сполуку 95 (158 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) додавали 4М НСІ в 1,4- діоксані (2мл) та реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Метанол (2 мл) додавали для підтримання суміші в розчині. Реакційну суміш перемішували протягом З годин перед випаровуванням розчинника. Неочищений матеріал очищали препаративною НРІ С, що давало
Зо 22 мг (15 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Спосіб З СМ: КТ 1,57 хв.,
ІМАНІ- 551. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) б 8,97 (0, 9-1,7 Гц, 2Н), 8,22 (а, 9-86 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9У-11,5 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9У-6,9 Гц, 1Н), 7,43 (І, 9-73,8 Гу, 1Н), 7,29 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,92 (й, 9-82
Гц, 1Н), 6,07 (а, 9-42 Гц, 1Н), 5,61 (65, 1Н), 5,15 (Б5, 1Н), 4,38 (65, 1Н), 4,07 (65, 1Н), 3,84 (Б5,
АН), 3,20-3,08 (т, 1Н), 2,64 (а, 9-12,1 Гц, 1Н), 1,56 (5, 6Н).
Приклад 44 чує ба , бо
Е
КВ, 128)-11--(дифторметокси)-3-фтор-2-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4бензодіазепін- 7(12Н)-іл|/1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл|метанон
Метансульфонілхлорид (З мкл, 0,038 ммоль) додавали до розчину прикладу 43 (17 мг, 0,03 ммоль), М, М-диізопропілетиламіну (б мкл, 0,034 ммоль) в ОСМ (0,3 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 10 хвилин, а потім при кімнатній температурі протягом З годин. Розчинник випаровували та неочищений матеріал очищали препаративною
НРІ С, що давало 1,5 мг (895) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Спосіб З
ІСМ5: КТ 2,04 хв., (МАНІ: - 629. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-а4) б 8,98 (а, 9У-1,6 Гц, 2Н), 8,19 (5, 1Н), 7,70 (а, 9-6,6 Гц, 1), 7,55 (й, 9-11,1 Гу, 1Н), 7,29 (Її, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,15 (І, 9У-73,5 Гц, 1Н), 6,96 (а, 9-8,3 Гу, 1Н), 6,21 (й, 9-44 Гу, 1Н), 5,80 (5, 1Н), 4,46 (д4, 9-13,6, 6,2 Гу, 2Н), 4,31 (Ід, 913,6, 12,0, 5,9 Гц, 2Н), 3,30-3,18 (т, 1Н), 3,04 (5, ЗН), 2,73 (а, 9-12,1 Гц, 1Н), 1,66 (5, 6Н).
Сигнал ОН обмінювався з водою. Протон відсутній через перекриття з піком залишкового розчинника.
Приклад 45
Ел
АД чан не і вч ща ше: 2--5(6Н, 128)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої2,1- сІ1,4Ібензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Суміш проміжної сполуки 92 (500 мг, 0,9117 ммоль), карбонату цезію (594 мг, 1,82 ммоль), (/-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (80 мг, 0,13 ммоль) та ацетату паладіюкії) (25 мг, 0,11 ммоль) в толуолі (18 мл) дегазували та перемішували при 110 "С в атмосфері азоту протягом 15 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, відфільтровували крізь набивку целіту та промивали етилацетатом. Об'єднані фільтрат та змивки випаровували до сухості за допомогою насосу для олії для одержання олії, яку очищали флеш-хроматографією на гелі діоксиду кремнію (25-100 96 Е(ОАс в гексанах) для одержання названої сполуки (165 мг, 0,35 ммоль, вихід 39 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
Спосіб З І С/М5: КТ 1,99 хв., МАНІ" - 468. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-аб) б 8,97 (й, 9-1,7 Гц, 2Н), 7,61 (а, 9-11,7 Гу, 1), 7,53 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 7,21-7,13 (т, 1Н), 7,17 (І, 9У-74,2 Гц, 1Н), 6,98 (Ї, 928,2 Гу, 1), 6,35 (І, 9-86 Гу, 1Н), 5,90 (й, 9-4,3 Гц, 1Н), 5,14 (5, 1Н), 4,92 (І, 93,7 Гц, 1Н), 2,95 (аї, 9У-9,0, 4,3 Гу, 1Н), 2,37 (а, 9-11,4 Гц, 1Н), 1,55 (5, 6Н).
Приклад 46
СІ
МН
ЕЕ
Азетидин-3-ілі(бК, 12К)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-
СІ 4бензодіазепін-7(12Н)-іл|метанон
АМ НСЇ у діоксані додавали до проміжної сполуки 97 (10 мг, 0,019 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) додавали 4М НСІ в 1,4-діоксані (2 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 5 годин
Зо перед випаровуванням розчинника. Неочищений матеріал очищали препаративною НРІ С, що давало З мг (39 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Спосіб З СМ: ВТ 2,12 хв., МАНІ - 431. "ІН-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав6) б 8,21 (а, 9у-8,7 Гу, 1Н), 7,64 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,46 (й, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,42 (І, 9-74,2 Гц, 1Н), 7,27 (І, 98,5 Гц, 1Н), 7,20 (аа, У-8,7, 2,1 Гц, 1Н), 6,92 (й, 9-81 Гц, 1Нн), 6,03 (а, 9-43 Гц, 1Н), 5,56 (й, 9-3,9 Гц, 1Н), 4,41- 4,30 (т, 1Н), 4,10-3,65 (т, 4Н), 3,09 (аї, 9-12,1, 4,3 Гу, 1Н), 2,60 (а, 9-12,0 Гу, 1Н).
Приклад 47
З ? шк но |. но к-
Е
Цис-1-15-К(6В, 128)-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін-2-іл|піримідин-2-ілу-З-метилциклобутан-1,3-діол
Розчин фториду тетрабутиламонію (1М в ТНЕ, 0,36 мл, 0,36 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 98 (82 мг, 0,12 ммоль) в тетрагідрофурані (0.72 мл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випаровували та залишок розділяли між дихлорметаном (20 мл) та розсолом (20 мл). Два шари розділяли та водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 х 20мл) та об'єднані органічні шари промивали розсолом, відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинник видаляли під вакуумом. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0-100 95) як елюенту, що давало 47 мг (68 Фо) названої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини. Спосіб З СМ: ЕТ 1,61 хв. (рН 10), (МАНІ - 570. "Н-ЯМР (300
МгГу, ОоМм5оО-аб) б 9,09 (5, 2Н), 7,81 (ай, 9У-8,5, 0,7 Гц, ІН), 7,78-7,76 (т, 1Н), 7,62 (аа, 9-8,5, 1,8
Гц, 1Н), 7,58 (й, 9-86 Гц, 1Н), 7,50 (Ї, 9У-73,7 Гц, 1Н), 7,34 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,93 (а, У-8,1 Гц, 1), 6,13 (а, 9-44 Гу, 1Н), 5,96 (а, 9У-3,8 Гу, 1Н), 5,61 (5, 1Н), 4,95 (5, 1Н), 3,32-3,18 (т, 1Н), 3,07 (5, 15. ЗН), 2,97-2,85 (т, 2Н), 3,05 (5, ЗН), 2,68 (й, 9-12,1 Гу, 1Н), 2,41 (й, 1,09 У-12,9 Гц, 2Н).
Приклад 48
Я г
АХ
(68, 128)-11-(дифторметокси)-2-(2-(15, 55)-3,7-діокса-9-азабіцикло|/3.3.1|нон-9-іл|піримідин-
Б-іл)-7--«метилсульфоніл)-7,12-дигідро-ЄН-6,12-метанобензімідазої|2,1-с|/1,4|бензодіазепін
Названа сполука була одержана з 9-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіримідин-2-іл|-3,7-діокса-9-азабіцикло/3.3.1|Їнонану та прикладу 23 згідно зі способом, що включає такі самі процедурні стадії, як описано для прикладу 20, для одержання після очищення колонковою хроматографією на силікагелі за допомогою гексану/етилацетату (0- 100 95) як елюенту названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (114 мг, вихід 58 9б5).
Спосіб З І С/М5: ЕТ 1,88 хв. (рН 10), МАНІ - 597. "ІН-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав6) б 8,71 (5, 2Н), 7,77-7,68 (т, 1Н), 7,65-7,53 (т, 2Н), 7,49 (І, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,46 (І, 9У-73,5 Гу, 1Н), 7,33 (Її, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,92 (а, 9-8,3 Гу, 1Н), 6,10 (а, 9-43 Гу, 1Н), 5,93 (й, 9У-3,9 Гц, 1Н), 4,52 (5, 2Н), 4,10-3,93 (т,
АН), 3,77 (да, 9У-11,1, 2,7 Гц, 4Н), 3,21 (аї, 9У-12,3, 4,4 Гц, 1Н), 3,06 (5, ЗН), 2,66 (а, 9У-12,1 Гу, 1Н).
Приклад 49 втя шо:
КВ, 128)-11--(дифторметокси)-3-фтор-2-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін- 7(12Н)-іл|оцтова кислота
Розчин 1М гідроксиду натрію у воді (30 мкл, 0,03 ммоль) додавали до розчину прикладу 38 (17 мг, 0,031 ммоль) в етанолі (30 мкл). Суміш перемішували протягом З годин, а потім очищали безпосередньо препаративною НРІС, одержуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (9 мг, 54 95). Спосіб З | С/М5: КТ 1,68 хвилин, (М--НІ- 526. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О- аб) б 8,96 (а, 9У-1,7 Гц, 2Н), 7,66-7,58 (т, 1Н), 7,54 (а, 9У-6,9 Гц, 1Н), 7,35 (І, 9У-74,2 Гц, 1Н), 7,04 (ї, 3-8,3 Гц, 1Н), 6,37 (аа, У-8,3, 4,7 Гц, 2Н), 5,95 (й, 9-43 Гц, 1Н), 5,15 (5, 1Н), 4,95 (а, 9-34 Гц, 1Н), 3,86 (9, 9-41 Гц, 2Н), 2,95 (аї, 9У-11,3, 4,3 Гц, 1Н), 1,55 (5, 6Н). Сигнал СООН обмінюється з водою ЮМ5О, та один протон втрачається через перекриття із залишковим сигналом ОМ5О.
Приклад 50
Ру ч но |. р о
Е
2-15-К6А8, 12Н8)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7-(піридин-3-ілсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо|2,1-с|1,4|бензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-іліупропан-2-ол
У проміжну сполуку 99 (275 мг, 0,40 ммоль) в пробірці Шленка додавали ацетат цезію (383 мг, 1,99 ммоль), йодид міді (155 мг, 0,79 ммоль) та диметилсульфоксид (0,4 мл) та суміш герметизували та продували З рази азотом. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 18 годин перед додаванням води та етилацетату у реакційну суміш та два шари розділяли.
Водний шар екстрагували етилацетатом (х2) та об'єднані органічні шари відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинник випаровували. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0-100 90) як елюенту, що давало 8 мг (3 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Спосіб 4
ІЇСМ5: КТ 2,15 хв. (рН 3), |МаАНІ- 609. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) б 9,24 (аа, 9-2,5, 0,8 Гу, 1Н), 8,95 (а, 9У-1,7 Гц, 2Н), 8,81 (да, у-4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,58 (даа, 9У-8,2, 2,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,75 (а, 9У-11,3 Гу, 1Н), 7,64 (дай, 9-82, 4,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,56 (й, 9У-6,8 Гу, 1Н), 7,42 (й, 9-11,6 Гц, 1Н), 7,41 (ї, 9У-74,7 Гц, 1Н), 7,27 (І, У-8,5 Гц, 1Н), 6,88 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,36 (а, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,08 (а, 9У-4,3 Гц, 1Н), 5,15 (5, 1Н), 3,28-3,18 (т, 1Н), 2,61 (а, 9-12,3 Гц, 1Н), 1,55 (в, 6Н).
Приклад 51 гр но " се ку кій 1-15-К6В, 128)-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфоніл)-7.12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін-2-іл|піримідин-2-ілу-3-«(трифторметил)азетидин-3-ол
Названа сполука була одержана з прикладу 23 (149 мг, 0,35 ммоль) та проміжної сполуки 100 (186 мг, 0,54 ммоль) згідно зі способом, що включає такі саме процедурні стадії, як описані для прикладу 20. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (5102, 40-100 95
ЕКОАсС в гексані) та сушили сублімацією з ацетонітрилу/води для одержання названої сполуки (119 мг, 56 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. бн (300 МГц, ОМ50О-ав) 8,70 (5, 2 Н), 7,71-7,75(т,1 НН), 7,61(а,1 Н, У 1,3 Гу), 7,57 (а, 1Н, У 8,7 Гц), 7,49 (ад, 1 Н, У 73,9, 72,5 Гц), 7,46 (да, 1Н, у 8,5, 1,7 Гу), 7,42(5,1Н),7,33(1Н,У 8,5 Гц), 6,92(4,1Н,7У82 ГГ), 610 (а,1 Н, У 44
Гу), 5,93 (А, 1Н, У 3,5Гу), 4,34 (т, 2Н),412(4,2 Н, У 9,9 Гу), 3,17-3,25 (т, 1 Н), 3,06 (5, ЗН), 2,63-2,70 (т, 1 Н). Спосіб 4 | СМ5 (Е5З-к): 609 (МН)», КТ 2,21 хвилин. Спосіб 5 | СМ5 (Еб.ж): 609 (МАН), КТ 2,17 хвилин.
Приклад 52 ши: 2-(5-К6В, 128)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7-(метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо|2,1-с|1,4|бензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-іліупропан-2-ол
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 101 (192 мг, 0,31 ммоль), карбонату калію (107 мг, 0,77 ммоль), (ж/-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1"-бінафтилу (92 мг, 0,15 ммоль), ацетату паладіюціІ!) (24 мг, 0,11 ммоль) та толуолу (3 мл) згідно зі способом, описаним для прикладу 23. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (5102, 20-100 95
КОДАс в гексані) та додатково очищали препаративною НРІ С для одержання названої сполуки (40 мг, 24 95) у вигляді білої твердої речовини. бн (300 МГц, ОМ5О-ав) 8,97 (А, 2 Н, У 1,7 Гу), 7,70-7,75 (т, 1 Н), 7,624, 1 Н, у 6,68 Гу), 7,58 (а, 1Н, У 8,6 Гц), 7,46 (ад, 1 Н, у 74,1, 72,6 Гц), 7,35 (1 Н,У8,5 Гу), 6,94 (ОД, 1Н, У 8,1 Гц), 6,12 (А, 1Н, У 4,3 Гу), 5,97 (а, 1Н, У 3,6 Гу), 5,15 (5,1 Н), 3,19-3,28 (т, 1 Н), 3,09 (5, З Н), 2,68 (й, 1 Н, У 12,1 Гц), 1,56 (5, 6 Н).
Спосіб 5 | СМ5 (Еб.ж): 546 (Ма-Н)", КТ 2,07 хвилин.
Спосіб 4 | СМ5 (Еб.ж): 546 (МН), КТ 2,13 хвилин.
Приклад 53 «А Фе н З
Е
2-15-К6В8, 12Н8)-7-(циклопропілсульфоніл)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|/1,4бензодіазепін-2-іл|піримідин-2-ілупропан-2-ол
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 102 (110 мг, 0,17 ммоль), карбонату калію (60 мг, 0,43 ммоль), (ж/-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (44 мг, 0,07 ммоль), ацетату паладію(і!) (10 мг, 0,045 ммоль) та тоулолу (2 мл) згідно зі способом синтезу для прикладу 23. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (5іО», 20-100 95
КОДАс в гексані) та додатково очищали препаративною НРІ С для одержання названої сполуки (6 мг, 6 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. бн (300 МГц, ОМ50-ав) 8,98 (4,2 Н, У 1,7
Гц), 7,71 (0,1 Н, у 11,4 Гц), 7,63 (5, 1 Н), 7,60 (а, 1Н, У 2,1 Гу), 7,47 (да, 1 Н, у 74,3, 72,3 Гц), 7,33 (1 Н,УУв8,5Гу,692(а,1Н,7У8,1 Гц), 6,11 (а, 1Н, У) 4,3 Гу), 5,98 (й, 1 Н, у) 3,5 Гу), 5,15 (5,1 Н), 3,16-3,25 (т, 1 Н), 2,85-2,95 (т, 1 Н), 2,63-2,70 (т, 1 Н), 1,56 (5, 6 Н), 1,21-1,31 (т, 2 Н), 0,94-1,05 (т, 2 Н).
Спосіб 5 | СМ5 (Ебуж): 572 (МН), КТ 2,71 хвилин.
Спосіб 4 | СМ5 (Ебуж): 572 (МН), КТ 2,22 хвилин.
Приклад 54
Е гу 8 | дух я Ї ше: 2-5-К(68, 128)-7-(2-Чгрет-бутилідиметил)силіл|окси)етил)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7,12- дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-с|/1,4бензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 103 (125 мг, 0,18 ммоль), карбонату цезію (117 мг, 0,36 ммоль), (ж/-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (16 мг, 0,026 ммоль) та ацетату паладіюй(і!) (б мг, 0,027 ммоль) та толуолу (5 мл) способом прикладу 38. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (5102, 20-50 956 ЕОАс в гексані) та сушили сублімацією з ацетонітрилу/води для одержання названої сполуки (84 мг, 76 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. бн (300 МГц, ОМ50-д6) 8,89 (а, 2 Н, У 1,7 пу, 7,554(90,1 Н, 211,4 Гу), 7,47 (А, 1 Н,У6,9 Гу), 7,29 (д9, 1 Н у 74,3, 73,0 Гу), 7,01 (1, 1 Н, у 8,4 Гу), 6,54 (а, 1 Н, у 8,6 Гц), 6,36 (а, 1 Н, У 7,9 Гу), 5,68(49,1 Н, 7944 Гу), 5,07 (5,1 Н), 4,93 (а, 1 Н, У 3,3 Гц), 3,70-3,92 (т, 2 Н), 3,33-3,52 (т, 2 Н), 2,90-2,98 (т, 1 Н), 2,31 (а, 1 Н, У 11,7 Гу), 1,48 (5,6 Н), 0,81 (5,9 Н), 0,00 (в, 6 Н).
Спосіб 5 | СМ5 (Еб.ж): 626 (МН), КТ 3,37 хвилин.
Спосіб 4 | СМ5 (Еб.к): 626 (МН), КТ 3,41 хвилин.
Приклад 55 ,
КГ юн есе че 2-5-(68, 128)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7-(2-гідроксиетил)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо(2,1-с|И1,4|бензодіазепін-2-іл|піримідин-2-ілупропан-2-ол
До розчину прикладу 54 (78 мг) в ТНЕ (5 мл) додавали фторид тетрабутиламонію (1М в ТНЕ, 0,26 мл, 0,26 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього реакційну суміш концентрували під вакуумом та залишок розділяли між
ОСМ (20 мл) та розсолом (20 мл), шари розділяли та органічні речовини промивали розсолом (2 х 20 мл), об'єднані водні шари екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 20 мл). Об'єднані органічні речовини сушили (розділювач фаз) та леткі речовини концентрували під вакуумом.
Неочищений матеріал очищали препаративною НРІ С для одержання названої сполуки (45 мг, 71 95) у вигляді білої твердої речовини. бн (300 МГц, ОМ5О-адв) 8,96 (0, 2 Н, У 1,7 Гу), 7,64 (а, 1 Н, У 11,5 Гу, 7,55(4,1 НН, 7У9 6,8 Гу), 7,36 (д9, 1 Н, У 74,5, 72,8 Гу), 7,08,1 Н, У 1,6 Гу), 6,59(4,1 Н.У 8,5 Гц), 6,42(а4,1 Н, 798,0 Гу), 5,954(40,1 Н,.) 4,4 Гу), 5,05-5,22 (т, 1 Н), 5,01 (а, 1 Н, У 3,2 Гц), 3,69-3,79 (т, 1 Н), 3,54-3,65 (т, 1
Н), 3,36-3,53 (т, 2 Н), 3,12-3,21 (т, 1 Н), 2,94-3,03 (т, 1 Н), 2,44 (а, 1 Н, У 11,3 Гу), 1,55 (5, 6 Н).
Спосіб 5 | СМ5 (Ебуж): 512 (Ма-Н)», КТ 1,91 хвилин.
Спосіб 4 | СМ5 (Ебу ж): 512 (Ма-Н)», КТ 1,91 хвилин.
Приклад 56 вот ? но ши: 2-15-К6В, 128)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7-(фенілсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо|2,1-с|1,4|бензодіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-іліупропан-2-ол
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 104 (174 мг, 0,25 ммоль), карбонату калію (90 мг, 0,64 ммоль), (ж/-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (62 мг, 0,10 ммоль), ацетату паладію) (14 мг, 0,062 ммоль) та толуолу (3 мл) способм прикладу 23. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (5102, 0-100 96 ЕЮАС в гексані) та додатково очищали препаративною НРІС для одержання названої сполуки (б мг, 4 95) у вигляді білої твердої речовини. бн (300 МГц, ОМ50-ав6) 8,96 (9,2 Н, У 1,6 Гу), 8,10-8,16 (т, 2 Н), 7,77 (9, 1 Н, у 11,3 Гу), 7,55- 7,71 (т, 4 Н), 7,40 (да, 1 Н, у 74,3, 72,1 Гц), 7,31-7,36(т,1 НН), 721(1Н, 728,4 Гц), 6,84 (ДО, 1 Н, У 8,1 Гц), 6,34 (а, 1 Н, У) 3,6 Гу), 6,07 (а, 1 Н, У 4,1 Гц), 5,03-5,27 (т, 1 Н), 3,17-3,27 (т, 1 Н), 2,51- 2,56 (т, 1 Н), 1,55 (5,6 Н).
Спосіб 5 | СМ5 (Еб.): 608 (МН), КТ 2,45 хвилин.
Спосіб 4 | СМ5 (Еб.): 608 (МН), КТ 2,48 хвилин.
Приклад 57
Е.
Ьх 9 ке; - ме. Р, но о7 шх: 2-15-К6В, 12Н8)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7-(б-метоксипіридин-3-іл)сульфоніл|-7,12- дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-с|/1,4бензодіазепін-2-іліпіримідин-2-іл)упропан-2-ол
В ємність для мікрохвильової печі додавали проміжну сполуку 105 (146 мг, 0,20 ммоль),
Зо карбонат калію (71 мг, 0,51 ммоль), (ж/-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (51 мг, 0,08 ммоль), ацетат паладію(І) (11 мг, 0,05 ммоль) та толуол (2,5 мл). Реакційну суміш герметизували та дегазували азотом та нагрівали до 120 "С в мікрохвильовій печі протягом 2 годин. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатній температурі, відфільтровували крізь целіт та промивали ЕОАс та ОСМ. Фільтарт концентрували під вакуумом та неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (5102, 0-100 96 ЕЮАС в гексані) та додатково очищали препаративною НРІ С для одержання названої сполуки (6 мг, 5 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. бн (300 МГц, ОМ50О-ав) 8,95 (й, У 1,7 Гц, 2Н), 8,88 (ай, у 2,7, 0,7 Гц, 1Н), 8,45 (аа, У 8,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9 11,3 Гц, 1Н), 7,56 (а, у 6,68 Гц, 1ТН), 7,47 (а, У 8,6 Гу, 1Н), 7,41 (да, У 74,1, 72,2 Гц, 1Н), 7,281, 9 8,5 Гц, 1Н), 7,00 (аа, У 8,9, 0,7 Гу, 1Н), 6,87 (й, 9У 8,2 Гу, 1Н), 6,32 (а, У 3,68 Гц, 1Н), 6,07 (й, У 4,3 Гц, 1Н), 5,15 (5, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,23 (4, У 12,3, 4,4 Гу, 1Н), 2,57 (9, У 123 Гц, 1Н), 1,55 (5, 6Н).
ЇСМ5 (Еб.:ю) Спосіб 5 639 (М.Н), КТ 2,36 хвилин.
ЇСМ5 (Еб.:ю) Спосіб 4 639 (М.Н), КТ 2,48 хвилин.
Приклад 58 он 2 о зх н
Е:
Е
КВ, 14Н8)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-5-оксо-5,14- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|оцтова кислота
До розчину проміжної сполуки 106 (20,0 мг, 0,03 ммоль) в ТНЕ (1 мл) додавали розчин тетрабутиламонію фторид (0,4 мл, 0,4 ммоль, ЇМ в ТНЕ) при температурі навколишнього середовища та реакційну суміш перемішували протягом 72 годин. Реакційну суміш розділяли між водою (10 мл) та ОСМ (2 х 10 мл), та органічні речовини об'єднували, сушили над Маг5Оа, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Очищення препаративною НРІС давало названу сполуку (3,0 мг, 19 Урв). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 9,06 (5, 2Н), 8,27 (ай, 9-6,3, 3,2 Гц, 1Н), 7,84-7,56 (т, ЗН), 7,55-7,40 (т, 2Н), 6,82 (5, 1Н), 6,31 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 5,22 (0, 9-12 Гу, 1Н), 5,12 (5, 1Н), 4,56 (а,
У-16,3 Гц, 1Н), 3,86 (й, 9-16,1 Гу, 1Н), 3,56 (аї, 9У-14,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,89 (а, 9У-13,8 Гц, 1Н), 1,55 (5, 6Н). І С/М5 Спосіб 3: МНУ536, час витримки 1,19 хвилин.
Приклад 59
З ИН СЕз
У
ХК он
Е:
Е
(78, 14Н8)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6-(2,2,2- трифторетил)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину проміжної сполуки 107 (100,0 мг, 0,148 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали НС (20 мл, 40 ммоль, 2М в 1,4-діоксані), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш нейтралізували Маон (1095 водним розчином) та екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 10 мл), органічні речовини об'єднували, сушили над Ма»5Оа, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Очищення препаративною НРІС давало бажаний продукт (15,0 мг, 18 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,06 (5, 2Н), 8,26 (аа, 9-7,0, 2,5 Гц, 1Н), 8,03-7,37 (т, 6Н), 6,38 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 5,45 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 5,12 (5, 1Н), 4,94-4,70 (т, 1Н), 4,59 (а, 9У-15,3, 9,3 Гц, 1Н), 3,60 (а 9У-14,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,90 (а, 9-13,9 Гц, 1Н), 1,55 (5, 6Н). ЇС/М5 Спосіб 3: Е5І
МН"560, час витримки 2,19 хвилин.
Приклад 60 он
С зх н
Е:
Е
Коо) (78, 148)-1-(дифторметокси)-6-(2-гідроксиетил)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину проміжної сполуки 109 (60,0 мг, 0,094 ммоль) в ТНЕ (5.0 мл) додавали водну НСІ (10 мл, 20 ммоль, 2М), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин перед завершенням реакції. Реакційну суміш нейтралізували 10 96 водним розчином Маон та екстрагували за допомогою ЮСМ (2 х 10 мл). Органічні речовини об'єднували, сушили над
Ма?5О», відфільтровували та концентрували під вакуумом. Очищення препаративною НРІС (обернено-фазовою) давало названу сполуку (27,0 мг, 55 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 8 9,06
(5, 2Н), 8,31 (ай, 9У-5,5, 4,1 Гц, 1Н), 7,99-7,39 (т, 6Н), 6,32 (й, 9У-7,0 Гц, 1Н), 5,38 (а, 9-12 Гц, 1Н), 4,01-3,88 (т, 2Н), 3,88-3,71 (т, 4Н), 3,54 (аї, 9У-14,1, 7,2 Гу, 1Н), 2,85 (й, 9-13,8 Гу, 1Н), 1,55 (5, 6Н). І С/М5 Спосіб 3: Е5І МН"522, час витримки 1,69 хвилин.
Приклад 61 он
З й зх
Н я (78, 148)-1-(дифторметокси)-6-(2-гідрокси-2-метилргоріл)-11-(2-(2-гідроксипропан-2- іл)упіримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7)4-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину проміжної сполуки 23 (120 мг, 0,2 ммоль) в ОМЕ (4 мл) додавали карбонат цезію (320 мг, 1,01 ммоль) та 1-йод-2-метилпропан-2-ол (50,0 мкл, 0,41 ммоль), та суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 150 "С протягом 22 годин. Реакційну суміш розділяли між водою та
ОСМ (2 х 10 мл), та органічні речовини об'єднували, сушили над Маг50»., відфільтровували та концентрували під вакуумом. Очищення препаративною НРІС (обернено-фазовою) давало названу сполуку (12,0 мг, 11 96). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 9,06 (5, 2Н), 8,32 (ай, 9-5,5, 4,0
Гц, 1Н), 7,99-7,37 (т, 6Н), 6,34 (а, 9У-6,9 Гц, 1Н), 5,65 (й, 9У-7,5 Гц, 1Н), 4,05 (а, 9У-13,7 Гц, 1Н), 3,72 (й, 9-13,7 Гц, 1Н), 3,58 (да, 9У-14,0, 7,0 Гц, 1Н), 2,86 (а, 9У-13,8 Гц, 1Н), 1,55 (5, 6Н), 1,21 (а, 95,7Гу, 6Н). І С/М5 Спосіб 3: Е5І МНУ550, час витримки 1,57 хвилин.
Приклад 62 955: - і р та | Ф (в; їн Й де (78, 148)-11-(2-(2-амінопропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-(дифторметокси)-6-(тридейтеро)метил- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 111 (36,0 мг, 0,06 ммоль) розчиняли у розчині НСІ в діоксані (4 мл, 4 М) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та очищали на діоксиді кремнію, елююючи 0-1095 МеоОнН/ ОСМ, для одержання названої сполуки (10 мг, 34 95). "Н-ЯМР (400 МГц, Ого) б 8,97 (5, 2Н), 8,21 (да, 9-74, 2,0 Гц, 1Н), 7,94 (да, 9-1,7, 0,7 Гц, 1), 7,74 (да, 2-8,7, 0,7 Гц, 1Нн), 7,59 (ад, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,50-7,36 (т, 1Н), 7,15 (а, 9-24 Гц, 2Н), 6,64 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,51 (й, 9-7,2 Гц, 1ТН), 3,59 (аї, 9-14 4, 7,3 Гц, 1Н), 3,03 (а, 9У-14,2 Гц, 1Н), 1,75 (5, 6Н). І С/М5 Спосіб 3: Е5І МН-494, час витримки 1,45 хвилин.
Приклад 63 дух й ми но к-4 й Е
ЕЕ
Зо (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-16-ІЗ-гідрокси-3-«(трифторметил)азетидин- 1-іл|-4- метилпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину проміжної сполуки 138 (300 мг, 0,84 ммоль) та прикладу 11 (350 мг, 0,93 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) та воді (0,4 мл) додавали КзРОх (540 мг, 2,55 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфонію (38 мг, 0,1 ммоль) та трис(дибензиліденацетон)-дипаладій(0) (40 мг, 0,042 ммоль). Суміш дегазували протягом 10 хвилин перед нагріванням при 105 "С протягом 17 годин. Реакційну суміш швидко охолоджували водою та екстрагували за допомогою ЕОАсС (З х 10 мл), сушили над Маг250», відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи 0-10 96 Меон в
ОСМ, для одержання названої сполуки, яку потім обробляли НСІ (1,1 екв., 0,5М) для утворення солі НСІ (107 мг, 21 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ЮОМ50О-ав) 8 9,16 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 8,24 (ай, 9У-6,4,
З1Гц, 1), 7,94 (5, 1Н), 7,82-7,25 (т, 7Н), 7,19 (ай, 9У-8,4, 1,7 Гц, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 6,32 (й, 9д-7,1
Гу, 1Н), 4,92 (І, 9У-6,7 Гц, 1Н), 4,44 (а, 9-10,2 Гц, 1Н), 4,21 (а, 9-101 Гу, 1Н), 3,58-3,37 (т, 1Н), 2,75:(а,9-13,2 Гц, 1Н), 2,30-2,16 (в, ЗН).
І С/М5 Спосіб 3: Е5БІ МН"572, час витримки 1,86 хвилин.
Приклад 64
Ві, -
Я о о те
Е: еВ (68, 128)-3,10-дибром-2-хлор-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфоніл)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо|2,1-с111,4|бензодіазепін
М-бромсукцинімід (19 мг, 0,11 ммоль) додавали до розчину прикладу 23 (35 мг, 0,08 ммоль) в ОМЕ (3 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш залишали для перемішування протягом ночі. Додаткову кількість М-бромсукциніміду (19 мг, 0,11 ммоль) додавали та реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували та концентрували під вакуумом до жовтої олії, доводили до азеотропної суміші гептаном для видалення надлишку
ОМЕ. Неочищений матеріал очищали хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи 0-50 9о
ЕКОАс в гексанах, для одержання прозорої олії. Матеріал сушили сублімацією (МесСм/вода) для одержання названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (20 мг, вихід 42 95). "Н-ЯМР: (0М50-а5, 400 МГц) 6: 2,66 (а, 9У-12,4 Гц, 1Н), 3,10 (5, ЗН), 3,18 (а, 9У-25,0, 8,3, 4,5 Гц, 1Н), 5,93 (а, 9-3,6 Гц, 1Н), 6,10 (а, 9-46 Гц, 1Н), 7,31 (ї, 9У-74,1 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 7,65 (а,
У-19,5 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н). І С/М5 Спосіб 5 КТ 2,87 хв., т/7 584 та 586.
Приклад 65 с с (| н вес (68, (128)-2,8,10-трихлор-11-(дифторметокси)-7,12-дигідро-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-
СІ 4бензодіазепін
М-хлорсукцинімід (21 мг, 0,16 ммоль) додавали до розчину прикладу 19 (43 мг, 0,12 ммоль) в
ОМЕ (З мл) при к.т. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували та концентрували під вакуумом до жовтої олії, доводячи до азеотропної суміші гептаном для видалення надлишку ОМЕ. Неочищений матеріал піддавали хроматографії на
Зо діоксиді кремнію (0-50 95 ЕТОАс в гексанах) та випаровували для одержання прозорої олії.
Матеріал сушили сублімацією (МеСм/вода) для одержання названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (9 мг, вихід 17 95). "Н-ЯМР: (ЮМ50-аб, 400 МГ) 6: 2,35 (й, 9-11,8 Гу, 1Н), 3,00 (ак 9-16,0, 8,0, 4,0 Гц, 1Н), 5,00 (й, 9-3,7 Гц, 1Н), 5,92 (а, 9-44 Гу, 1Н),), 7,20 (аа, 98,6, 2,0 Гц, 1), 7,26 (І, 9У-73,9 Гу, 1Н), 7,29 (а, 9-41 Гу, 1Н), 7,42 (а, 952,0 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,60 (а, 9-7,6 Гц, 1Н). І С/М5 Спосіб 5 КТ 2,60 хв. (рН 10), т/2 417
Приклад 66
Он Е я т
Е
(78, /148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіримідин-5-іл|- 7,14-дигідро-7,14-метанопіридо|1"2"71,2|імідазо|4,5-4|(2|бензазоцин-5(6Н)-он
Проміжну сполуку 112 (150 мг, 0,29 ммоль), МагбОз(тв.) (0,15 г, 1,45 ммоль) та 2,2-дихлор- 1,1,3,3-тетрациклогексил-1А5,3А»-дифосфа-2-паладациклогексан (0,02 Г, 0,02 ммоль) суспендували в дегазованому безводному диметилацетаміді (3,0 мл) в 25 мл ємності під тиском. Ємність герметизували та дегазували ретельно під вакуумом, потім поміщали в атмосферу азоту. Цей процес повторювали двічі, потім ємність вакуумували та заповнювали газоподібним СО під тиском З бар. Суміш нагрівали до 150 "С протягом ночі, де внутрішній тиск досягав 5 бар. Після охолодження до кімнатної температури, суміш ретельно вакуумували,
розводили ЕОАс (20 мл) та відфільтровували крізь набивку целіту, промивали фільтрувальний осад додатковою кількістю ЕІЮАс (2 х 50 мл). Фільтрат промивали водою (25 мл) та водну фазу повторно екстрагували за допомогою ЕЮАс (2 х 50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали розсолом (50 мл), сушили (М9505), відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання неочищеного продукту (165 мг) у вигляді коричневого скла. Колонкова хроматографія (С18, ріоїаде ізоЇІега, 30 г), елююючи 0-45 95 ацетонітрилом у воді, доповненим 0,195 мурашиною кислотою, давала рацемічну ціль (30 мг, 19905) у вигляді жовтувато- коричневої твердої речовини.
Препаративна хіральна 5ЕС за допомогою СпігаІсеІ ОБ-Н 25 см, елююючи 15 95 метанолом: 8595 СО», елююючи при 15 мл / хв., давала бажаний енантіомер, елююючи при 4,88 хвилин.
Сублімаційна сушка з 1:11 МесСМ-водою давала названу сполуку (6,9 мг, 5 95, хіральна чистота 92 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) ІН ЯМР (500 МГц, рм50-а6) 5 8,87 (а, У-6,4 Гц, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,23 (ай, 9У-7,9, 1,4 Гц, 1Н), 68,08 (а, 9-72 Гц, 1Н), 7,64 (а, 9-11,1 Гц, 1Н), 7,44 (1, 9-75,0 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,37 (І, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,13 (а, 3-6,3 Гц, 1Н), 5,11 (5, 1Н), 4,68 (І, У-6,4 Гц, 1Н), 2,43-2,39 (т, 1Н), 2,37 (в, ЗН), 1,53 (5, 6Н). І СМ5
Спосіб 6: МН кнт/л 510, ЕТ 2,37 хв.
Приклад 67 но, " но й к-/ 7 й -/ (78, /148)-1-(дифторметокси)-11-12-ІЗ-гідрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-іл|піримідин-5- іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з прикладу 11 (350 мг, 0,933 ммоль) та проміжної сполуки 100 (642 мг, 1,86 ммоль) згідно зі способом, що включає такі саме процедурні стадії, як описані для прикладу 20. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (5іО», 0-100 96 ЕТАсС в
ОСМ, а потім 1-12 95 МеонН в ЕІЮАс) для одержання названої сполуки (305 мг, 59 95). "ІН-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 9,13 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 8,68 (5, 2Н), 8,22 (а, У-4,5 Гц, 1Н), 7,73-7,64 (т, 1Н), 7,60 (ад, 9-1,9, 0,7 Гц, 1Н), 7,57-7,38 (т, 4Н), 6,34 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,88 (І, 9У-6,7 Гу, 1Н), 4,39- 4,29 (т, 2Н), 4,17-3,96 (т, 2Н), 3,60-3,39 (т, 1Н), 2,73 (й, 9-13,3 Гц, 1Н). Основна І СМ5 Спосіб 5 (ЕЗУ КТ 1,87 хв., 557 (М-Н):
Приклад 68 ла
У з Мн но у і | Зо кА
Е Е
Коо) (78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-12-ІЗ-гідрокси-3-(трифторметил)азетидин-1- іл|Іпіримідин-5-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з прикладу 10 (75 мг, 0,19 ммоль) та проміжної сполуки 100 (1З8мг, 0,40 ммоль) згідно зі способом, що включає такі саме процедурні стадії, як описані для прикладу 20. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (5102, 0-100 95 ЕАс в
ОСМ, а потім 1-12 95 Меон в ЕІОАс) для одержання названої сполуки (61 мг, 53 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 9,06 (а, 9-68 Гц, 1Н), 8,49 (а, 9-1,7 Гц, 2Н), 8,16 (аа, 9-60, 3,4 Гц, 1Н), 7,59-7,28 (т, 5Н), 6,26 (й, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,82 (ї, 9У-6,8 Гц, 1Н), 4,28 (й, 9У-10,3 Гц, 2Н), 4,06 (а,
У-101 Гц, 2Н), 3,41 (да, 9-13,5, 6,8 Гц, 1Н), 2,66 (а, 9У-13,4 Гц, 1Н). СМ5 спосіб 5: (Еб'ю) КТ 1,96 хв., 575 (М-Н):
Приклад 69 ох де (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-((15, 55)-3,7-діокса-9-азабіцикло/3.3.1|нон-9-іл|Іпіримідин-
Б-ілу.10-фтор-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з прикладу 10 (75 мг, 0,19 ммоль) та (5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-ілІ|-3,7-діокса-9-азабіцикло|3.3.Я|нонану (126 мг, 0,38 ммоль) шляхом каталізованого паладієм зв'язування Сузукі згідно зі способом, який включає такі саме процедурні стадії як описано для прикладу 20. Неочищену сполуку очищали препаративною обернено-фазовою НРІ С для одержання названої сполуки (5 мг, 5 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,14 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 8,57 (й, 9-1,7 Гц, 2Н), 8,24 (аа, 9-5,6, 3,9 Гу, 1Н), 7,65-7,56 (т, 1Н), 7,54-7,42 (т, 4Н), 6,33 (а, 97,1 Гц, 1Н), 4,90 (ї, 9У-6,6 Гц, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 4,03 (а, 9-11,3 Гц, 4Н), 3,82-3,74 (т, 4Н), 3,48 (ї, 9У-13,5, 7,0 Гц, 1Н), 2,74 (а, У-13,4 Гц, 1Н). Основна
ЇСМ5 Спосіб 5 (Е5»У КТ 1,79 хв., 565 (МН):
Приклад 70 зо
Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-метил-4--(метилсульфоніл)феніл|-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он (1-бром-4-метансульфоніл-2-метилбензол (483 мг, 1,86 ммоль), біс(пінаколато)дибор (525 мг, 2,0 ммоль) та ацетат калію (369 мг, 3,7 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (15 мл) та суміш дегазували ретельно азотом. Комплекс дихлориду 1,1'-біс(ідифенілфосфіно)фероценпаладіюйці!) та дихлорметану (38 мг, 0,05 ммоль) потім додавали та суміш нагрівали протягом 2,5 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш розділяли між ЕЇАс (25 мл) та водою (25 мл). Органічний шар пропускали крізь розділювач фаз та випаровували під вакуумом.
Неочищений продукт вводили в реакцію Сузукі з прикладом 11 (350 мг, 0,93 ммоль), тетрафторборатом трициклогексилфосфонію (42 мг, 0,11 ммоль), трис(дибензиліденацетон)- дипаладієм(0О) (56 мг, 0,060 ммоль) та КзРоОх (592 мг, 2,79 ммоль) в діоксані (мл) плюс 2 краплі води. Суміш нагрівали в мікрохвильовій печі протягом 18 годин при 110 градусах. Після цього реакційну суміш розділяли між Е(ОАс (25 мл) та водою (25 мл) та органічний шар пропускали крізь розділювач фаз та випаровували під вакуумом. Одержаний в результаті залишок потім очищали флеш-хроматографією (5102, 0-100 906 ЕТАс в ОСМ, а потім 1-10 96 Меон в ЕІЮАсС) для одержання головним чином чистого продукту (350 мг у вигляді коричневої твердої речовини з чистотою 90 90). Додаткове очищення флеш-хроматографією на гелі діоксиду кремнію 1-10 95
Меон в ОСМ давало названу сполуку у вигляді не зовсім білого порошку (45 мг, 10 Об).
Коо) "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 9,15 (а, 9У-6,9 Гц, 1Н), 8,31-8,18 (т, 1Н), 7,89 (й, 9-2,0 Гц, 1), 7,87-7,65 (т, 2Н), 7,59-7,38 (т, 4Н), 7,45 (І, 9-73 Гц, 1Н), 7,36-7,15 (т, 1Н), 6,31 (а, ,7-7,1 Гу, 1Н), 4,89 (І, 9У-6,7 Гу, 1Н), 3,49 (а, 9У-13,6, 7,1 Гц, 1Н), 3,26 (5, ЗН), 2,74 (й, 9-13,4 Гу, 1Н), 2,30 (5, ЗН).
Основна І СМ5 Спосіб 5 (Е5З-ю) КТ 1,83 хв., 510 (МН).
Приклад 71 - Я, (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл|-6,7-дигідро- 7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 113 (650 мг, 0,97 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (б мл) та обробляли розчином фториду тетрабутиламонію (1М в ТНЕ, 2,90 мл, 2,90 ммоль) по краплях та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш випаровували під вакуумом та розділяли між водою та ОСМ. Органічну фазу випаровували під вакуумом та обробляли 2М НС (водн.) (20 мл) та ТНЕ (5мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі та додавали додаткові 20 мл 2М НСЇІ (водн.). Через ще 18 годин реакційну суміш розводили водою (75 мл), а потім випаровували під вакуумом для видалення летючих речовин.
Водну фазу промивали ЮОСМ (4 х 50 мл) для видалення домішок, а потім розчин робили основним за допомогою насиченого розчину карбонату натрію та екстрагували в ОСМ (2 х 75 мл). Об'єднані органічні речовини промивали водою (50 мл), сушили (сульфат натрію), відфільтровували та випаровували під вакуумом. Тверду речовину потім розчиняли в 0,5н НСІ (водн.) та сушили сублімацією для одержання названої сполуки у вигляді солі НСІ (332 мг, 70 об).
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,20 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,25 (а, 9У-8,6, 4,3 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,81 (а, 9-8,4Гц, 1Н), 7,52 (т, 4Н), 7,40-7,32 (т, 1Н), 6,37 (а, 9-71 Гц, 1Н), 4,97 (ї, 3-6,8 Гц, 1Н), 3,58-3,43 (т, 1Н), 2,78 (й, 9-13,4 Гц, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 1,65 (5, 6Н). Основна СМ5
Спосіб 5 (Е5-У КТ 1,62 хв., 491 (МАН):
Приклад 72 се)
Мне Е- р й и (78, 148)-11-(2-(2-амінопропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1--(дифторметокси)-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 115 (154 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в розчині 4М НС в діоксані (10 мл) та перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після цього суміш випаровували під вакуумом та розділяли між ЕТОАс (50 мл) та карбонатом натрію (50 мл), водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс (50 мл) та об'єднані органічні речовини сушили (крізь розділювач фаз) та випаровували під вакуумом. Неочищену сполуку очищали препаративною обернено-фазовою НРІ С для одержання названої сполуки (21 мг, 27 Об). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,14 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 9,02 (5, 2Н), 8,23 (да, У-6,0, 3,4 Гц, 1Н), 7,80-7,65 (т, ЗН), 7,59 (аа, 9У-8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,55-7,41 (т, 2Н), 6,36 (а, 9У-7,1 Гц, 1Н), 4,90 (Її, 3-6,8 Гц, 1ТН), 3,49 (аї, 9У-13,9, 7,1 Гц, 1Н), 2,75 (а, 9У-13,4 Гц, 1Н), 2,10 (5, 2Н), 1,46 (5, 6Н).
Основна І СМ5 Спосіб 5 (Е5З-ю) КТ 1,30 хв., 477,2 (МАН):
Приклад 73
ЕЕ я м о о ний го Е (78, /148)-11-(2-(2-амінопропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-(дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигідро- 7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 116 розчиняли в суміші діоксану (5 мл) та 4М НСІ в діоксані (5 мл). Суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі перед випаровуванням під вакуумом.
Реакційну суміш потім розділяли між ЕІАс (25 мл) та 1М НСЇІ (20мл). Кислотний шар робили основним насиченим розчином карбонату натрію та екстрагували за допомогою ЮОСМ (3 х 25мл). Об'єднані органічні шари сушили (розділювач фаз) та випаровували під вакуумом для одержання названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (25 мг, 40 95 за дві стадії). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,16 (а, У-6,9 Гц, 1Н), 8,92 (й, 9-1,7 Гц, 2Н), 8,24 (р, 9-42
Зо Гу, 1), 7,71-7,60 (т, 1Н), 7,58-7,46 (т, 4Н), 6,35 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,92 (І, У-6,8 Гц, 1), 3,50 (а, 9У-13,5, 7,0 Гц, 1Н), 2,75 (й, 9-13,4 Гц, 1Н), 2,15 (5, 2Н), 1,48 (5, 6Н). Основна І! СМ5 Спосіб 5 (Е5ЗУ КТ 1,45 хв., 495,2 (МАН):
Приклад 74 н ую Ух он Е. х 2-5-К7В8, 148)-1-(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5Ібензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Проміжну сполуку 119 (150 мг, 0,3991 ммоль), 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)піримідин-2-іл|Іпропан-2-ол (105 мг, 0,3976 ммоль), карбонат цезію (0,260 г, 0,797 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (18,3 мг, 0,020 ммоль) та тетрафторборат трициклогексилфосфонію (17,8 мг, 0,0479 ммоль) розчиняли в дегазованій суміші 1,4-діоксану (2 мл) та води (0,5 мл). Реакційну суміш нагрівали протягом З годин при 105 7С. Суміш охолоджували до кімнатної температурі та додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали препаративною НРІ С-І СМ5 (основні умови; Сг 5-70 (МНа26СбОз) для одержання 36 мг (1995) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини.
ЇСМ5 Спосіб З (Е5-ю) КТ 1,76 хв., 478,2 (МЕН) к.
Приклад 75
М, М - с-У в в ви о
Е. х в або 2-15-5К або 55, ТЕ, 14К)-1-(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-Б1(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іл)упропан-2-ол
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 120 (40 мг, 0,106 ммоль) та 2-|5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/піримідин-2-іл|іпропан-2-олу згідно зі способом, що включає такі саме процедурні стадії, як описано для прикладу 20, для одержання названої сполуки 24 мг (47 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б частини на мільйон 8,91 (5, 2 Н), 7,91 (й, 1 Н, 9У-9,2 Гу), 7,46 (т, 2 НУ, 7,27 (1 Н, 2-83 Гу), 7,15 (т, 2 Н), 6,74 (І, 1 Н, У-73,68 Гц), 6,29 (й, 1 Н, 9У-7,5 Гц), 4,73 (а, 1
Н, 9У-5,8 Гц), 4,68 (5, 1 Н), 3,18 (т, 1 Н), 2,90 (4, 1 Н, 9У-6,3 Гц), 2,47 (8, 1 Н, 9У-12,4 Гу), 2,42 (5, 1
Н), 1,64 (5, 6 Н), 1,41 (а, З Н, У-6,4 Гц). І! СМ5 Спосіб З (Еб-ю) КТ 2,36 хв., 478,2 (МАН) У.
Приклад 76
Ф м уч уд й он в Я (5 нн Е або 2-15-5К або 55, ТЕ, 14К)-1-(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-Б1(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іл)упропан-2-ол
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 121 (40 мг, 0,106 ммоль) та 2-І|5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-іл|пропан-2-олу згідно зі способом, що включає такі саме процедурні стадії, як описано для прикладу 20, для одержання названої сполуки 25 мг (49 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б частини на мільйон 8,94 (5, 2 Н), 7,87 (а, 1 Н, 9У-8,4 Гц), 7,56 (й, 1
Н, 9-1,4 Гу), 7,45 (да, 1 Н, У-8,5, 1,7 Гц), 7,23 (1 Н, У-8,1 Гу), 7,09 (а, 1Н, 9-81 Гц), 7,02 (а, Н, 9У-7,6 Гц), 6,77 (1 Н, 9У-73,5 Гц), 6,25 (й, 1 Н, 9У-7,6 Гц), 4,71 (т, 2 Н), 4,50 (ад, 1 Н, 9-7,5 Гц), 3,24 (ада, 1 Н, 9У-13,0, 7,5, 6,0 Гу), 2,61 (а, 1 Н, 9У-12,6 Гц), 2,01 (5, 1 Н), 1,65 (5,6 Н), 0,45:(а, 3 Н,
Зо у-7,4 Гц). Ї/СМ5 Спосіб 4 (Еб-) КТ 1,83 хв., 478,2 (МН).
Приклад 77 х ' к ве
Е
1-К7В, 14Н8)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-5-метил-5,14- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|єтанон
До розчину прикладу 74 (30 мг, 0,063 ммоль) в дихлорметані (0,5 мл) додавали піридин (50 мкл). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та оцтовий ангідрид (0,5 мл) додавали по краплях.
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Воду та твердий
Мансо: додавали та суміш екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над
Мазох, відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання 24 мг (74 95) названої сполуки у вигляді суміші діастереоіїзомерів. Ї/СМ5 Спосіб З (Е5-») КТ 3,53 хв. та 3,70 хв., 520,3 (МАН.
Приклад 78 он А. 1-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-5,14-дигідро- 7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|єтанон
До розчину проміжної сполуки 128 1 (300 мг, 0,48 ммоль) в метанолі (7/7 мл) додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (460 мг, 2,42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Метанол випаровували під вакуумом. Залишок розчиняли в ОСМ (2 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином Мансоз (3 х 1 мл), сушили над Маг50», відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали препаративною основною обернено-фазовою НРІ С-М5 для одержання 150 мг (61 95) названої сполуки у вигляді білого порошку.
Основна І СМ5 Спосіб З (Е5З-») КТ 3,71 хв., 506 (МН).
Кислотна І СМ5 Спосіб 4 (Еб'») КТ 3,88 хв., 506 (Ма-Н)».
Приклад 79 ве, ух ; 7 се
М О он й, в 2-5-К7В8, 148)-1-(дифторметокси)-6-метил-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5Ібензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Проміжну сполуку 129 (80 мг, 0,135 ммоль) обробляли згідно з процедурою синтезу, описаною для прикладу 78. Неочищений матеріал очищали препаративною основною обернено-фазовою НРІ С-М5, що давало 2,4 мг (4 95) названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
Основна І СМ5 Спосіб З (Е5З-») КТ 3,83 хв., 478,1 (МАН).
Приклад 80
Кн Оу
АД г зо он й / У
Е
2-і5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-6-(метилсульфоніл)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-Б1(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іл)упропан-2-ол
Приклад 16 (14,3 мг, 0,03 ммоль) розчиняли в ОСМ (0,6 мл). Розчин охолоджували при - 6бО"С перед наступним додаванням триетиламіну (8,34 мкл, 0,06 ммоль) та розчину метансульфонілхлориду (2,31 мкл, 0,03 ммоль) в ОСМ (20 мкл). Розчин повільно нагрівали до
Зо кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (1 мл) та розводили ОСМ (2 мл). Органічний шар промивали послідовно насиченим розчином МНАСІ (2 х 1 мл) та насиченим розчином Мансоз (2 х 1 мл), сушили над Маг50»., відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали обернено-фазовою основною препаративною НРІС-М5, що давало 11 мг (66 95) названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
ЇСМ5 Спосіб З (Е5-») КТ 4,07 хв., 560,13 (МН).
ЇСМ5 Спосіб 4 (Е5У КТ 4,24 хв., 560,13 (МН).
Приклад 81
Фе 2 Нн в уро Е он (й Е
Е
2-і5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-Б1(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іл)упропан-2-ол
До розчину проміжної сполуки 130 (7 мг, 0,011 ммоль) в метанолі (0,5 мл) додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (10 мг, 0,053 ммоль) та одержану в результаті суспензію перемішували протягом ночі. Реакційну суміш потім розводили дихлорметаном та водним насиченим розчином МанНсСоО»з. Дві фази розділяли та водний шар додатково екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Неочищений матеріал очищали препаративною основною обернено-фазовою НРІ С-М5, що давало 2,8 мг (49 95) названої сполуки у співвідношенні діастереоізомерів 83/17.
ЇСМ5 Спосіб З (Е5У КТ 4,1 хв., 532,2 (МАН).
ЇСМ5 Спосіб 4 (Е5.-У КТ 2,66 хв., 532,2 (МН).
Приклад 82 н н
Е Е, н КЕ нн г " або й 2-15-К5В, 7В, 14Н8)-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-5Щ1(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іліупропан-2-ол або 2-5-((55, тА, 148)-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-Б1(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іл)упропан-2-ол
До розчину проміжної сполуки 131 (4,8 мг, 0,0074 ммоль) в метанолі (0,5 мл) додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (7,1 мг, 0,037 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Метанол випаровували при кімнатній температурі під вакуумом. Неочищений матеріал очищали препаративною основною обернено-фазовою НРІ С-М5, що давало 3,9 мг (99 95) названої сполуки у вигляді блідо-жовтої олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,72 (т, 2 Н), 7,17 (в, 1 Н), 7,03 (т, АН), 6,86 (т, 2 Н), 6,38 (т, 1 Н), 5,32 (т, 1Н),461(т,1 НН), 451 (т, 1 Н), 3,48 (т, 1 Н), 2,83 (т, 1 Н), 2,41 (т, 1 Н), 1,62 (т, 6 Н). Ї СМ5 Спосіб З (Еб'ю)) КТ 2,33 хв., 532,2 (Ман). ГСМ5 Спосіб 4 (Е5У КТ 2,35 хв., 532,2 (МН).
Приклад 83 в, ж Е ; Е Е
Е у он | (Я ці он КЕ (й Е
Е або 2-15-К5В, 7В, 14Н8)-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-Б1(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іл)упропан-2-ол або 2-5-((55, тА, 14Н8)-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-Б1(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іл)упропан-2-ол
До розчину проміжної сполуки 132 (23 мг) в метанолі (1 мл) додавали моногідрат п- толуолсульфонової кислоти (34 мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Метанол випаровували при кімнатній температурі під вакуумом. Неочищений матеріал очищали препаративною основною обернено-фазовою НРІС-М5, що давало 15 мг (8095) названої сполуки у вигляді блідо-жовтої олії.
"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 8 8,93 (т, 2 Н), 7,97 (т, 1 Н), 7,51 (т, 2 Н), 7,33 (т, 2 Н), 7,23 (т, 1
Н), 6,77 (т, 1 Н), 6,32 (т, 1 Н), 4,91 (т, 1 Н), 4,68 (т, 1 Н), 3,39 (т, 1 Н), 3,21 (т, 1 Н), 2,67 (т, 1
Н), 2,54 (т, 1 Н), 1,63 (т, 6 Н). І! СМ5 Спосіб 4 (ЕбБ-У КТ 2,33 хв., 532,2 (МН). | СМ5 Спосіб З (ЕЗУ КТ 2,59 хв., 532,2 (МН).
Приклад 84
Е,
Оу н ох он - (78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)-1-оксидопіримідин-5-іл|- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину прикладу 1 (10 мг, 0,02 ммоль) в ОСМ (0,5 мл) додавали м-хлорпербензойну кислоту (57 мг, 0,33 ммоль) та Мансоз (14 мг; 0,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Суміш розводили ОСМ (1 мл) та промивали насиченим водним розчином Мансоз (1 мл) та розсолом (1 мл), та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали І С-20 М5 хроматографією в кислотному режимі (мурашина кислота) для одержання 0,5 мг (5 95) названої сполуки. | СМ5 Спосіб 4 (Еб-ї) КТ 5,30 хвилин, 512,2 (МАН)».
Аналітичний спосіб, який використовували для розділення:
Колонка для напівпрепаративної НРІ С: Колонка для препаративної НРІ С Зипіїйге С18 5 мкм 10 х 150 мм
Градієнт: від 98 95 розчинника А (вода, ацетонітрил, мурашина кислота (95/5/0,5, об./о6./об.)) до 9095 розчинника В (ацетонітрил, мурашина кислота (99,3/0,7, об./06.)) за 9 хвилин з витримкою при 90 95 В 4 хвилини.
Швидкість потоку: 7 мл/ хв.
Приклад 85
Фе 4 Нн 4 й в к-
БЕ Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-11-12-ІЗ-гідрокси-3-«трифторметил)азетидин-1-іл|-4- метилпіримідин-5-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 11 (350 мг, 0,93 ммоль) та неочищену проміжну сполуку 133 (1,00 г, 2,8 ммоль) розчиняли в діоксані (10 мл) та додавали КзРОх (592 мг, 2,79 ммоль) у воді (1 мл), дегазували та поміщали в атмосферу азоту перед додаванням трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (44
Зо мг, 0,047 ммоль) та тетрафторборату трициклогексилфосфонію (42 мг, 0,11 ммоль). Суміш нагрівали до 105 "С в атмосфері азоту протягом 18 годин. Суміш розділяли між ЕІОАс та водою (по 50 мл кожного), розділяли та органічну фазу сушили (сульфат магнію), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією (діоксид кремнію 25 г, 0-15 Фо градієнт метанолу в дихлорметані) для одержання названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (240 мг, вихід 45 95). | С/М5 Спосіб 3: ЕТ 1,90 хв., т/2 573. "Н-ЯМР (300 МГц,
ОМ50-дв) 8 9,13 (й, 9У-6,8 Гц, 1Н), 8,31-8,13 (т, 2Н), 7,89-7,24 (т, 6Н), 7,18 (да, 9У-8,4, 1,7 Гу, 1Н), 6,30 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,88 (Її, 9У-6,7 Гц, 1Н), 4,31 (а, 9-10,5 Гц, 2Н), 4,08 (а, 9-10,2 Гц, 2Н), 3,48 (аї, 9У-13,6, 7,0 Гу, 1Н), 2,73 (а, 9У-13,4 Гу, 1Н), 2,29 (5, ЗН).
Приклад 86
Е, ве, н кб
О й що. в х
Е Е
(УА, /148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-ІЗ-гідрокси-3-«трифторметил)азетидин-1-іл|-4- метилпіримідин-5-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з прикладу 10 та проміжної сполуки 133 згідно з процедурою синтезу, описаною для прикладу 85, для одержання не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформч-4) 5 8,44 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,09 (Бг 5, 1Н), 7,53-7,41 (т, 2Н), 7,40-7,33 (т, 1Н), 7,16 (Ббг 5, 1Н), 6,77 (1, 9-72,6 Гу, 1Н), 6,32 (а, 9У-7,0 Гу, 1Н), 4,97 (5, 1Н), 4,52 (а, 9-101 Гц, 2Н), 4,24 (а, 9У-10,2 Гц, 2Н), 3,57-3,40 (т, 1Н), 2,87 (й, 9У-13,3 Гц, 1Н), 2,26 (5,
ЗН). І СМ5; Спосіб 8, КТ-2,78 хв., тп/2-591,0.
Приклад 87 но. та оно (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-16-ІЗ-гідрокси-3-«(трифторметил)азетидин-1-іл|-2- метилпіридин-3-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 135 (500 мг, 1,39 ммоль) та приклад 11 (300 мг, 0,80 ммоль) обробляли згідно з процедурою синтезу, описаною для прикладу 86. Після очищення препаративною НРІ С названу сполуку була одержана у вигляді білої твердої речовини (ЗОмг). "Н-ЯМР (400 МГц,
РМ50-дв) б 9,14 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 8,24 (да, 9-5,9, 3,5 Гц, 1Н), 7,76-7,24 (т, 7Н), 7,13 (аа, 9-84, 1,7 Гц, 1Н), 6,44 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,29 (й, 9-7,1 Гц, 1Н), 4,88 (її, 9У-6,7 Гу, 1Н), 4,24 (а, 2-96 Гу, 2Н), 3,98 (й, У-9,6 Гц, 2Н), 3,48 (аї, 9У-13,5, 6,9 Гц, 1Н), 2,73 (й, 9У-13,3 Гц, 1Н), 2,28 (5, ЗН). І С/М5
Спосіб 3: ЕТ 2,02 хвилин, т/2 572.
Приклад 88 в, (68, 12Н8)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-
СІ бензотіазепін
Проміжну сполуку 136 (1,90 г, 3,35 ммоль) розчиняли в сухому ТНЕ (20мл), охолоджували до 0"С в атмосфері азоту та додавали М, М-диізопропілетиламін (0,76 мл, 4,4 ммоль), а потім метансульфонілхлорид (0,31 мл, 4,0 ммоль) та суміш перемішували протягом 1 години, доки аналіз ТІ С не показав перетворення до мезилату більш швидкого одержання. 21 мас. 95 розчин етоксиду натрію в етанолі (2,5 мл, 6,7 ммоль) додавали та суміші дозволяли нагрітись до температури навколишнього середовища при перемішуванні протягом ночі. Додаткову порцію розчину етоксиду натрію (2,5 мл) додавали та перемішували протягом ще 48 годин. Суміш концентрували під вакуумом, потім розділяли між дихлорметаном та водним розчином бікарбонату натрію (кожний по 75 мл). Органічну фазу сушили (сульфат натрію), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Очищення хроматографією (діоксид кремнію, градієнт ізогексан/оС М 0-100 90, потім 0-10 о етилацетат в ОСМ) давало названу сполуку у вигляді рожевої твердої речовини (670 мг, вихід 55 95). "Н-'ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 7,77-7,46 (т, 2Н), 7,49 (Й, 1Н, Он-е- 73,4 Гц), 7,35 (а, ,7-52,1 Гу, 1Н), 7,31-7,11 (т, 2Н), 7,01-6,89 (т, 1Н), 6,01 (а, 9У-5,3 Гц, 1Н), 4,97 (й, 9-5,0 Гц, 1Н), 3,50-3,34 (т, 1Н), 2,66 (й, 9-12,2 Гц, 1Н). І С/М5 Спосіб 3:
КТ 2,16 хвилин, іп/72 365/367.
Приклад 89 хо 2-5-К(6В8, 128)-11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-с|/1,4|бензотіазепін- 2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Приклад 88 (100 мг, 0,25 ммоль) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (13 мг, 0,014 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфонію (13 мг, 0,033 ммоль) та 2-(1-гідрокси-1- метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколовий складний ефір (116 мг, 0,44 ммоль) додавали у пробірку для мікрохвильової печі, додавали діоксан (З мл), а потім додавали КзРО4 (174 мг, 0,82 ммоль), розчинений у воді (300 мкл), та ємність поміщали в атмосферу азоту.
Суміш нагрівали до 140 "С в атмосфері азоту в мікрохвильовій печі (З бар тиску), доки ЇЇ СМ5 не показала завершення реакції (зазвичай 1 година). Очищення хроматографією (діоксид кремнію, 0-10 Фо градієнт метанолу в дихлорметані), а потім додаткова колонкова хроматографія (діоксид кремнію, ЕЮАс, 0-7 95 градієнт метанолу) давало названу сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (105 мг, вихід 82 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,07 (5, 2Н), 7,82-7,35 (т,
АН), 7,26 (І, У-8,1 Гц, 1Н), 6,96 (аа, 9У-8,1, 4,2 Гц, 2Н), 6,08 (а, 95,3 Гу, 1Н), 5,13 (5, 1Н), 5,06-4,97 (т, 1Н), 3,47 (Її, 9-12,2, 5,4 Гц, 1Н), 2,71 (а, 9У-12,3 Гц, 1Н), 1,55 (5, 6Н). І С/М5 Спосіб 3: КТ 2,02 хвилин, Іп/72 467,0.
Приклад 90 та Приклад 91 до --
Е Е до ;
Приклад 90: (6, 7, 125)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12-метанобензімідазо|2,1- сІ/1,4|бензотіазепіну 7-оксид
Приклад 91: (6, 7, 125)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12-метанобензімідазо|2,1- сІ/1,4|бензотіазепіну 7-оксид
Приклад 88 (1,00 г, 2,741 ммоль) розчиняли в дихлорметані (15 мл), додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (5 мл) та перемішували енергійно, додавали З-мета- хлорпероксибензойну кислоту (645 мг, 2,88 ммоль, 77 95) та суміш перемішували протягом 2 годин. Шари розділяли та органічну фазу сушили (сульфат натрію), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Очищення хроматографією (діоксид кремнію, дихлорметан 0-5 Фо метанол) давало названі сполуки. Основний діастереоізомер, приклад 90, елюювали спочатку
Зо (771 мг, 74 9бо), а потім діастереоізомер у меншій кількості, приклад 91 (44 мг, 4 95).
Приклад 90, основний діастереоізомер: "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-с) б 7,61 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,54-7,42 (т, 2Н), 7,37 (й, 922,0 Гц, 1Н), 7,32-7,15 (т, 2Н), 6,77 (аа, уУ-72,7, 71,8 Гц, 1Н), 5,98 (а, 9-54 Гу, 1Н), 4,90 (а, 9-5,3 Гц, 1Н), 3,70 (а, 9У-13,0 Гц, 1Н), 3,43 (41, 9-13,1, 5,4 Гц, 1Н). І С/М5
Спосіб 3: ЕТ 1,93 хвилин, тп/2 381,0/383,0.
Приклад 91, діастереоіїзомер у меншій кількості: "Н-ЯМР (300 МГц, хлороформч-а) 8 7,73-7,60 (т, 2Н), 7,47 (1, 9-81 Гц, 1Н), 7,39 (а, У-2,0 Гц, 1Н), 7,25-7,15 (т, 2Н), 6,77 (ад, 9У-72,7, 71,8 Гц, 1Н), 5,95 (й, У-5,6 Гу, 1Н), 5,08 (а, 9У-6,3 Гц, 1Н), 3,44 (а, 9-13,6, 6,0 Гц, 1Н), 2,85 (а, 9У-13,5 Гц, 1Н). І С/М5 Спосіб 3: ЕТ 1,80 хвилин, іп/2 381,0/383,0.
Приклад 92
Ї о но к-ї ) й 2-5-(М6А8, 7В, 125)-11-(дифторметокси)-7-оксидо-б6Н, /12Н-6,12-метанобензімідазо|2,1- сІ/1,4бензотіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Приклад 90 (56 мг, 0,147 ммоль) та 2-(1-гідрокси-1-метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколовий складний ефір обробляли згідно з процедурою синтезу, описаною для прикладу 89.
Колонкова флеш-хроматографія (діоксид кремнію, 0-5 95 градієнт метанолу в дихлорметані) давала названу сполуку у вигляді блідо-коричневої твердої речовини (12 мг, вихід 17 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 8,98 (5, 2Н), 7,79-7,60 (т, 2Н), 7,58-7,44 (т, АН), 7,34 (д, 9-43
Гу, 1), 6,10 (а, 9У-4,7 Гу, 1Н), 5,22 (й, 9-4,5 Гц, 1Н), 5,05 (5, 1Н), 3,51-3,30 (т, 2Н), 1,47 (в, 6Н).
І С/М5 Спосіб 3: КТ 1,59 хвилин, іп/2 483,0
Приклад 93
З зи но с-Я
М к-ї
Е
2-5-М6А8, 75, 125)-11-(дифторметокси)-7-оксидо-Б6Н, /12Н-6,12-метанобензімідазо|2,1- сІ/1,4бензотіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Приклад 91 (44 мг, 0,15 ммоль) та 2-(1-гідрокси-1-метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколовий складний ефір обробляли згідно з процедурою синтезу, описаною для прикладу 89.
Колонкова флеш-хроматографія (діоксид кремнію, 0-5 95 градієнт метанолу в дихлорметані) давала названу сполуку у вигляді блідо-коричневої твердої речовини (15 мг, вихід 27 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 9,08 (5, 2Н), 7,89-7,49 (т, 6Н), 7,40-7,23 (т, 1Н), 6,08 (й, У-5,5
Гц, 1Н), 5,46 (а, 9У-6,2 Гу, 1Н), 5,12 (5, 1Н), 3,44 (а, 9-13,6, 6,0 Гу, 1Н), 2,93 (й, 9-13,8 Гц, 1Н), 1,55 (5, 6Н). І С/М5 Спосіб 3: КТ 1,56 хвилин, т/7 483,0.
Приклад 93 й На о (о)
Е.
В
(68, 12Н8)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12-метанобензімідазо|2,1- сІ1,4Ібензотіазепіну 7,7-діоксид
Приклад 88 (240 мг, 0,66 ммоль) обробляли згідно з процедурою синтезу, описаною для прикладу 90/91 з 2 екв. тпСРВА. Названа сполука була одержана після хроматографії у вигляді білої твердої речовини (196 мг, вихід 76 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-адв) б 7,75-7,60 (т, ЗН), 7,56 (Ї, 1Н, Уне-72,7 Гц), 7,53-7,45 (т, 1Н), 7,41 (аа, 9-21, 0,5 Гц, 1Н), 7,26 (аа, 9-8,7, 21 Гц, 1Н), 6,12 (9, 9-5,4 Гу, 1Н), 5,61 (а, 9-5,7 Гу, 1Н), 3,75 (аї, 9У-13,6, 5,68 Гц, 1Н), 3,52 (й, 9У-13,6 Гц, 1Н). ГС/М5 Спосіб 3: ЕТ 1,86 хвилин, іп/2 397,0/399,0.
Приклад 95 но Ах с оуло з о 2-15-К6В, 12Н8)-11-(дифторметокси)-7, 7-діоксидо-6Н, 12Н-6,12-метанобензімідазої(2,1- сІ/1,4бензотіазепін-2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Приклад 94 (198 мг, 0,50 ммоль) та 2-(1-гідрокси-1-метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколовий складний ефір обробляли згідно з процедурою синтезу, описаною для прикладу 89, для одержання названої сполуки після хроматографії у вигляді не зовсім білої твердої речовини (90 мг, вихід 36 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 9,08 (5, 2Н), 7,91-7,79 (т, 1Н), 7,74-7,58 (т,
БН), 7,54-7,41 (т, 1Н), 6,17 (а, 9У-5,4 Гц, 1Н), 5,63 (а, 9У-5,7 Гц, 1Н), 5,13 (5, 1Н), 3,87-3,70 (т, 1Н), 3,56 (а, 9У-13,5 Гц, 1Н), 1,55 (5, 6Н). І С/М5 Спосіб 3: КТ 1,72 хвилин, Іп/2 499,0.
Приклад 96 он Е 4 ; н Е Ь ; або х 1-К5А, 78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-5-метил- 5,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо(|1,2-51(2,5|Ібензодіазоцин-6(7Н)-іл|етанон або 1-К5А, 78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-5-метил- 5,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо(1,2-51(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|станон
До розчину прикладу 76 (22 мг, 0,046 ммоль) та піридину (5 мкл, 0,06 ммоль) в дихлорметані (0,5 мл), охолоджений при 0 "С, додавали оцтовий ангідрид (460 мкл; 4,6 ммоль). Реакційній суміші дозволяли досягти температури навколишнього середовища та перемішували протягом ночі. Неочищену реакційну суміш виливали у крижану воду (2 мл), перед нейтралізацією твердим МансСоз. Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О5, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок поглинали діззопропіловим ефіром та концентрували під вакуумом. Одержану в результаті тверду речовину розчиняли в 1-4 діоксані/воді (суміші 1:1, загальний об'єм 5 мл) перед сублімаційною сушкою для виходу 21 мг (90 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Ї СМ5
Спосіб З (Е5У): КТ 2,18 хв., (МАНІ - 520,2
Приклад 96 о Ге;
З у; с шах | у | Шк он Е он Е в. або 1-К5А, 78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-5-метил- 5,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо(1,2-51(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|станон або 1-К5А, 78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-5-метил- 5,14-дигідро-7,14-метанобензімідазо(1,2-51(2,5|бензодіазоцин-6(7Н)-іл|станон
Названа сполука була одержана з прикладу 75 (2,3 мг, 4,8 мкмоль) способом прикладу 96.
Неочищений матеріал очищали препаративною основною обернено-фазовою НРІС-М5, що давало 2,1 мг (90 95) названої сполуки у вигляді безбарвної олії. ЇСМ5 Спосіб З (ЕбБж): КТ 2,20 хв., (МАНІ - 520,2.
Приклад 98 й 7 У (78, 148)-10-фтор-1-гідрокси-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 1 (300 мг, 0,61 ммоль) розчиняли в сухому тетрагідрофурані (10 мл/ммоль). Розчин охолоджували до 0"С та додавали біс(триметилсиліллуамід натрію (5 екв., 3,03 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин та протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та швидко охолоджували водою (5 мл).
Тетрагідрофуран випаровували; водний шар доводили до рН 6-7 додаванням 0,їін НСІ та екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Органічний шар сушили над Мд5О, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали на гелі діоксиду кремнію (5-10 96 МеОнН в
ОСМ), що давало 85 мг (31 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини.
ЇСМ5 спосіб З (Е5-ю): ЕТ 1,64 хв., (МАНІ - 446,2. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б частини на мільйон 10,56 (5, 1 Н), 8,97 (0, 9-1,5 Гц, 2 Н), 8,93 (а, 9У-7,0 Гц, 1 Н), 7,79 (аа, 91-80 Гц, 92-1,0
Гц, 1 НУ, 7,71 (а, 9У-7,0 Гц, 1 Н), 7,63 (а, 9У-11,5 Гц, 1 Н), 7,20 (ї, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 7,10 (ад, 91-8,0 Гц, 32-1,2 Гц, 1 Н), 6,41 (й, 9-7,0 Гц, 1 Н), 5,14 (5, 1Н), 4,87 (І, 9У-6,9 Гц, 1 Н), 3,42 (т, 1 Н), 2,68 (а,
У-13,2 Гц, 1 Н), 1,56 (5, 6 Н).
Приклад 99 сі у А ек он Ві он о Га
Е:
Е Е
Е або 2-(5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-5-метил-5-оксидо-7,14-дигідро-7,14-метано-5А-4- бензімідазої(2,1-4111,2,5|бензотіадіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іл)упропан-2-ол
До розчину проміжної сполуки 142 (8 мг) в МеонН (5 мл) додавали моногідрат п- толуолсульфонової кислоти (18,6 мг, 0,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Метанол випаровували та залишок поглинали ЮОСМ (5 мл). Органічний шар промивали сумішшю насиченого водного розчину бікарбонату натрію та води «50/50 (Змл). Органічний шар сушили над Мд5ЗоОх, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали обернено-фазовою препаративною І СМ5, що давало 3,7 мг (57 95) названої сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
ЇСМ5 спосіб З (Ебж): КТ 2,02 хвилин, |МАНІ- 512,1. "Н-ЯМР (300 МГц, МеОО-а») 5 9,04 (5, 2 Н), 7,99 (й, 9У-8,7 Гц, 1 Н), 7,94 (а, У-8,6 Гц, 1 Н), 7,84 (да, 91-6,4 Гц, 92-24 Гц, 1 Н), 7,75 (5,1
Н), 7,69 (а, 9У-6,4 Гц, 1 Н), 7,68 (5, 1 Н), 7,36 (І, 9У-72,6 Гц, 1 Н), 6,87 (й, 9-7,9 Гц, 1 Н), 5,34 (й, 209-571 Гц, 2 Н), 3,61 (т, 1 Н), 3,56 (5, З Н), 2,95 (й, 9-13,2 Гц, 1 Н), 1,65 (5, 6 Н).
Приклад 100 пзаоя о ( ше: (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-16-(1-(метилсульфоніл)циклопропіл|піридин-З-іл)-6, 7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 11 (30 мг, 0,08 ммоль), біс(пінаколато)дибор (25 мг, 0,096 ммоль), ацетат калію (24 мг, 0,24 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфонію (7 мг, 0,019 ммоль) та трис(дибензоліліденацетон)дипаладій(0) (7мг, 0,008 ммоль) змішували в дегазованому діоксані (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 24 годин. Проміжну сполуку 143 (29 мг, 0,08 ммоль), (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І!) (4 мг, 0,006 ммоль),
Зо карбонат цезію (52 мг, 0,16 ммоль) та воду (0.11 мл) додавали та реакційну суміш перемішували при 95 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та неочищений матеріал очищали обернено-фазовою основною препаративною І СМ5, що давало 8 мг (19 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 спосіб З (Еб:): КТ 1,19 хв.,
ІМ-АНІ-- 537,1. "Н-ЯМР (300 МГц, Меоб-а4) б 8,90 (5, 1 Н), 8,36 (ай, 9У-7,0, 1,3 Гц, 1 Н), 8,23 (да, 9-82, 1,7
Гц, 1 Н), 8,02 (5, 1 Н), 7,88 (т, З Н), 7,55 (т, 2 Н), 7,35 (І, 9У-72,8 Гц, 1 Н), 6,74 (а, 9-72 Гц, 1 Н), 5,27 (а, У-6,7 Гц, 1 Н), 3,67 (т, 1 Н), 3,04 (5, З Н), 3,01 (а, 9У-13,6 Гц, 1 Н), 1,87 (5,2 Н), 1,58 (т, 2
Н).
Приклад 101 до й З (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6,7-диметил-б, 7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 149 (55 мг, 0,14 ммоль), 2-(1-гідрокси-1-метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколовий складний ефір (75 мг, 0,27 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфонію (12 мг, 0,033 ммоль), трис(дибензолілденацетон)дипаладій(0) (12 мг, 0,014 ммоль), трифосфат калію (60 мг, 0,27 ммоль) та воду (0,22 мл) змішували в дегазованому 1,4-діоксані (2,2 мл). Реакційну суміш перемішували при 130 "С в атмосфері азоту протягом З годин. Неочищену реакційну суміш частково концентрували та очищали на гелі діоксиду кремнію (гептан: ЕОАс 75-100 95), що давало 63 мг (93 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 Спосіб З (Ебж): КТ 2,19 хв., (МАНІ - 506,2. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 8,96 (5, 2 Н), 8,55 (а, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 7,93 (а, 9У-7,7 Гц, 1 Н), 7,82 (5, 1 Н), 7,54 (а, 9-78 Гц, 1 Н), 7,49 (І, У-8,5 Гц, 1 Н), 7,35 (й, 9-78 Гц, 1 Н), 6,90 (І, 9-72,7 Гц, 1 Н), 6,23 (а, 9У-6,0 Гц, 1 Н), 4,70 (65, 1 Н), 3,46 (т, 4 Н), 3,14 (а, 9-13,5 Гц, 1 Н), 2,22 (5, З Н), 1,68 (5, 6 Н).
Приклад 102 н н - (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-7-метил-б, 7- дигідро-7,14-метанобензімідазо(|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 148 (29 мг, 0,08 ммоль) та 2-(1- гідрокси-1-метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколового складного ефіру (41 мг, 0,15 ммоль), дотримуючись процедури, яку використовували для прикладу 101. Неочищений матеріал очищали обернено-фазовою основною препаративною НРІ С, що давало 6 мг (13 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. СМ спосіб З (Ебж): КТ 2,05 хвилин,
ІМАНІ- 492. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 8,95 (5, 2 Н), 8,48 (й, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 8,04 (й, 9-82 Гц, 1
НІ, 7,79 (5, 1 Н), 7,66 (й, 9-8,3 Гц, 1 Н), 7,55 (І, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 7,45 (а, 9-7,7 Гц, 1 Н), 6,93 (ї,
У-72,8 Гц, 1 Н), 6,52 (а, 9-43 Гц, 1 Н), 3,67 (5, 1 Н), 3,50 (т, 1 Н), 3,09 (й, 9У-13,3 Гц, 1 Н), 2,31 (5,
З Н), 1,68 (5, 6 Н).
Приклад 103 к доза
Но п У
Е
(78, 148)-11-(2-(2-амінопропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-(дифторметокси)-6,7-диметил-б, 7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину проміжної сполуки 150 (13 мг, 0,022 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) при 0 "С додавали
Зо гідрид натрію (60 9о в мінеральній олії) (0,88 мг, 0,022 ммоль) при 0 "С та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Йодметан (3 мг, 0,022 ммоль) потім додавали та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш очищали очищали обернено-фазовою основною препаративною НРІС-М5 для виходу 7 мг (0,012 ммоль, 53 95) білої твердої речовини. Проміжну сполуку додавали в розчин ОСМ / трифтороцтової кислоти (1:11, 0,25 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години перед додаванням насиченого водного розчину
Мансо:з (1 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О5, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали обернено-фазовою основною препаративною НРІС-М5, що давало 2,2 мг (38 95) названої сполуки у вигляді бежевої твердої речовини. | СМ5 спосіб З (Ебж): КТ 1,99 хвилин, (МАНІ - 505.
Приклад 104
ДОЮ чи он - с (78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)-4,6-диметилпіримідин-5- іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 1 (25 мг, 0,052 ммоль) розчиняли в суміші 1:11 ТЕА/МесмМ (0,53 мл) в 4 мл скляній ємності. Паг(СЕз)ррур(аюруудРЕвє (1,175 мг, 0,00105 ммоль, Аїйгіст) та трет- бутилпероксиацетат (41,5 мг, 0,16 ммоль, 50 95 розчин у вайт-спіриті, 3,0 екв., АЇагісп) потім додавали. Суміш дегазували аргоном протягом 5 хвилин, потім опромінювали випромінюючими синє світло діодами (460 нм видиме світло, ОБКАМ Оз5іоп 551. 80 гоуа!І-БІце оп 5іаг, 1000 мА, -1
Вт), доки аналіз ОРІ С-М5 не показав повну витрату початкового матеріалу (12 годин).
Розчинники видаляли випарюванням для одержання помаранчевої олії. Очищення обернено- фазовою препаративною хроматографією (кислотний режим, градієнт з 30 96 МесМ в 0,1 95 ТЕА у воді до 95 95 МесМм) давало названу сполуку у вигляді безбарвної олії (5,8 мг, вихід 21 Об).
ЇСМ5 спосіб 4 (Ебюк): КТ: 2,41 хв., |МеНІн- 524,2. | СМ5 Спосіб З (ЕбБ-ж): ЕТ: 2,21 хв., (МАНІ- 524,2. "Н-ЯМР (400 МГц, МеоО-а4) б 8,26 (Ї, 9-4,7 Гц, 1 Н), 7,52 (й, 9У-9,9 Гц, 1 Н), 7,42 (т, З Н), 7,05 (ай, 9-73,6, 72,1 Гу, 1 Н), 6,43 (а, 9-71 Гц, 1 Н), 4,97 (а, 9У-6,7 Гц, 2 Н), 3,54 (5, 1 Н), 3,49 (т, 1 Н), 2,80 (й, 9-13,6 Гц, 1 Н), 2,37 (5, З Н), 2,17 (5, З Н), 1,59 (5, 6 Н).
Приклад 105 та Приклад 106
Фо. Фе, ; чу о 2 зх У 7 ! Е сх шк Е шах нат Е он а Ф. в -ї та 2-(5-К5В, 7В, 14Н8)-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,14-дигідро-7 Н-7,14- метанобензімідазої|2,1-41(2,5|бензоксазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол та 2-(5-(55, 7В, 148)-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил-5,14-дигідро-7 Н-7,14- метанобензімідазо(|2,1-4І(2,5|бензоксазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Проміжну сполуку 155 (50 мг, 0,091 ммоль) розчиняли в толуолі (1 мл), додавали ціанометилентрибутилфосфоран (100 мкл, 0,1 ммоль). Суспензію перемішували протягом ночі при 100 С. Додаткову кількість ціанометилентрибутилфосфорану (100 мкл, 0,1 ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували протягом ночі при 100 "С до завершення реакції.
Розчинник випаровували та неочищений матеріал розділяли в Е(ОАс (2 мл) та воду (1 мл).
Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (2 х 1 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Ма5О», відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Залишок очищали обернено-фазовою основною НРІС-М5, а потім обернено-фазовим кислотним НРІС-М5 очищенням. Кожний діастереоїзомер поглинали ЕТОАс (1 мл) та нейтралізували насиченим
Зо розчином Мансо»з (1 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 1 мл). Органічні шари сушили над М95О»х, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском для одержання наступних діастереоізомерів.
З мг (6 95) діастереоіїзомеру А виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ї СМ5 Спосіб З (Ебж): ЕТ 2,39 хв., 533 (МАН). І СМ5 Спосіб 4 (ЕБ.Ю): КТ 2,54 хв., 533 (МАН) Кк. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОС») 6 8,95 (5, 2 Н), 7,91 (т, 1 Н), 7,67 (т, 1 Н), 7,48 (т, 1 Н), 7,38 (т, 1 Н), 7,28 (в, 1 Н), 7,23 (а, 9-7,8 Гц, 1 Н), 6,85 (т, 1 Н), 6,23 (т, 1 Н), 5,60 (а, У-4,4 Гц, 1 Н), 5,49 (т, 1 Н), 4,70 (т, 1 Н), 3,20 (т, 1 Н), 3,00 (т, 1 Н), 1,66 (5, 6 Н). 9 мг (19 95) діастереоізомеру В виділяли у вигляді не зовсім білої твердої речовини. | СМ5
Спосіб З (Ебж): КТ 2,59 хв., 533 (МН). | СМ5 спосіб 4 (Ебж): КТ 2,76 хв., 533 (М-Н)жк. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,93 (т, 2 Н), 8,02 (т, 1 Н), 7,54 (т, 2 Н), 7,35 (а, 9У-5,3 Гц, 2 Н), 7,29 (т, 1 Н), 6,79 (т, 1 Н), 6,40 (т, 1 Н), 5,71 (т, 1 Н), 4,68 (т, 1 Н), 3,84 (т, 1 Н), 3,12 (т, 1 Н), 2,78(т, 1 Н), 1,65 (5, 6 Н).
Загальна процедура для трифторметилювання останньої стадії
До розчину прикладу 1 (600 мг, 1,211 ммоль) у дегазованому ацетонітрилі (мл) та ТЕА (1 мл) додавали трифторметансульфонілхлорид (65 мкл, 0,045 ммоль), а потім
ПОР(СЕзЗРРМІДОТВРУЦДРЕє (4,5 мг, 0,0040 ммоль) в атмосфері аргону. Суспензію перемішували протягом ночі в світлі випромінюючих синє світло діодів (460 нм видиме світло,
О5ААМ Озвіоп 551 80 гоуаї!-БІне оп 5аг, 1000 мА, «1 Вт). Реакцію проводили в 6 ємностях з 100 мг порціями прикладу 1. Шість неочищених сумішей збирали та розводили ЕЇОАс (10 мл) та промивали насиченим розчином МанНсоз (2 х 5 мл). Водний шар зворотно екстрагували ЕЮАс (5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О5, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Залишок очищали обернено-фазовою основною ГСМ5 для одержання суміші бажаних ізомерів у вигляді жовтої твердої речовини (218 мг, вихід 33 Об).
Приклад 107
Е. н то н к-
Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-12- (трифторметил)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он 1,1 мг (0,5 95) названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини виділяли з вищеописаної суміші діастереоїзомерів за допомогою ЇЇ С-20 М5 хроматографії в кислотному режимі (мурашина кислота) Спосіб 14. | СМ5 Спосіб 15 (Еб-ю) КТ 5,82 хв., 564 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,99 (а, 9У-6,2 Гц, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,10 (а, У-8,10, 1Н) 8,06 (а, 3-8,06 Гц, 1Н), 7,51 (1, 9У-7,51 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-7,44 Гц, 1Н), 7,14 (да, 9-73,9, 72,3 Гц, 1Н), 6,46 (а, 9У-7,3 Гц, 1Н), 5,14 (5, 1Н), 4,92 (І, 9У-6,3 Гц, 1Н), 3,51 (т, 1Н), 2,67 (й, 9У-13,6 Гц, 1Н), 1,54 (5, бН).
Приклад 108 га Е (78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-4- (трифторметил)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он 77,1 мг (35 965) названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини виділяли з вищеописаної суміші діастереоїзомерів за допомогою ЇЇ С-20 М5 хроматографії в кислотному режимі (мурашина кислота) Спосіб 14. | СМ5 Спосіб 15 (Еб-») КТ 5,90 хв., 564 (М-Н)-. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,97 (й, 9-1,5 Гц, 2 Н), 8,85 (а, 9У-5,3 Гц, 1 Н), 7,90 (т, 1 Н), 7,71 (т, 2 Н), 7,54 (т, 2 Н), 6,29 (й, 9-7,2 Гц, 1 Н), 5,16 (т, 1 Н), 4,90 (Її, У-5,8 Гц, 1 Н), 3,49 (т, 1 Н), 2,77 (т, 1
Н), 1,56 (5, 6 Н).
Приклад 109
Е
Е аа ін он в с
Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-9- (трифторметил)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он 16,6 мг (7,6 965) названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини виділяли з вищеописаної суміші діастереоїзомерів за допомогою І С-20 М5 хроматографії в кислотному режиму (мурашина кислота) Спосіб 14. | СМ5 Спосіб 15 (Еб:-ю) ЕТ 5,95 хв., 564 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 9,20 (а, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 8,99 (т, 2 Н), 8,25 (т, 1 Н), 7,81 (т, 1 Н), 7,52 (т, З
Коо) Н), 6,42 (т, 1 Н), 5,23 (т, 1 Н), 4,99 (т, 1 Н), 3,53 (9, 9-6,7 Гу, 1 Н), 2,80 (т, 1Н), 1,56 (5, 6 Н).
Приклад 110 з Е ; -о в в
Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-2- (трифторметил)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он 28,6 мг (13 95) названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини виділяли з вищеописаної суміші діастереоїзомерів за допомогою ЇЇ С-20 М5 хроматографії в кислотному режиму (мурашина кислота) Спосіб 14. | СМ5 Спосіб 15 (Еб-) КТ 5,96 хв., 564 (М.Н). "Н-ЯМР
(400 МГц, ОМ5О-аб) б 9,42 (т, 1 Н), 8,89 (т, 2 Н), 8,44 (т, 1 Н), 7,93 (т, 1 Н), 7,68 (т, 1 Н), 7,38 (т, 2 Н), 6,39 (т, 1 Н), 5,17 (т, 1 Н), 4,97 (т, 1 Н), 3,59 (т, 1 Н), 2,87 (т, 1Н), 1,55 (в, 6 Н).
Приклад 111 р
ДН фе
ЖЕ о. щі Е. щі (78, 14Н8)-1-(дифторметокси)-1 0-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)-4- (трифторметил)піримідин-5-іл|-6, 7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 5(14Н)-он 9,8 мг (595) названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини виділяли з вищеописаної суміші діастереоїзомерів за допомогою І С-20 М5 хроматографії в кислотному режиму (мурашина кислота) Спосіб 14. | СМ5 Спосіб 15 (Ебж) КТ 5,91 хв., 564 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б 9,19 (т, 1 Н), 9,10 (т, 1 Н), 8,25 (т, 1 Н), 7,67 (т, 1 Н), 7,49 (т, 4 Н), 6,32 (5, 1 Н), 5,40 (т, 1 Н), 4,92 (т, 1 Н), 3,53 (т, 1 Н), 2,75 (т, 1 Н), 1,60 (5, 6 Н)
Приклад 112 он в су що
Е
ЕЕ
(78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-3- (трифторметил)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он 9,8 мг (595) названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини виділяли з вищеописаної суміші діастереоїзомерів за допомогою ЇЇ С-20 М5 хроматографії в кислотному режиму (мурашина кислота) Спосіб 14. | СМ5 Спосіб 15 (Еб-) ЕТ 6,07 хв., 564 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 9,45 (а, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 8,98 (т, 2 Н), 8,52 (т, 1 Н), 7,88 (т, 2 Н), 7,70 (т, 1
НУ, 7,57 (а, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 6,42 (т, 1 Н), 5,17 (т, 1 Н), 4,97 (т, 1 Н), 3,52 (т, 1 Н), 2,86 (т, 1 Н), 1,56 (5, 6 Н).
Приклад 113
Е, й Мн
ЩІ но
А
2-15-К6В, 12Н8)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанопіридої/1",21,2|імідазо|4,5-С111|бензазепін-2-ілІпіримідин-2-ілупропан-2-ол
До розчину проміжної сполуки 157 (69 мг, 0,12 ммоль) в ТНЕ (3 мл) додавали хлорид тетрабутиламонію (0,25 мл, 0,25 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та залишок
Зо розчиняли в Е(ОАс (30 мл) та органічну фазу промивали водою (2 х 30 мл), розсолом (30 мл), сушили (М95054), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (5102, 0-2090 МеОН в ОСМ) та додатково очищали препаративною НРІ С-М5 для одержання названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (2 мг, 3,6 У). "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-а) б 8,97 (5, 2Н), 8,38 (а, 9-71 Гц, 1Нн), 7,38 (й, 9-11,0 Гц, 1Н), 6,96 (І, 9У-74,3 Гц, 1Н), 6,88 (І, 9У-8,2 Гу, 1Н), 6,33 (аа, 9У-13,6, 8,3 Гц, 2Н), 4,85-4,72 (т, 2Н), 2,97- 2,88 (т, 1Н), 2,21 (а, 9У-10,3 Гц, 1Н), 1,66 (5, 6Н)
ЇСМ5 Спосіб З (Е5-к) 468 (М.-Н)», КТ 1,94 хвилин.
ЇСМ5 Спосіб 4 (Е5-») 468 (МАН), КТ 1,76 хвилин.
Приклад 114 о р но н.р (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(цис-1,3-дигідрокси-3-метилциклобутил)піримідин-5-іл|-6- тридейтерометил-б6б,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину проміжної сполуки 160 (220 мг, 0.34 ммоль) в ТНЕ (3 мл) додавали фторид тетрабутиламонію (1 мл, 1,0М в ТНЕ) та реакційну суміш перемішували протягом 18 годин.
Реакційну суміш розводили ЮОСМ (25 мл) та промивали водою (3 х 25 мл), водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (З х 25 мл), об'єднані органічні речовини промивали розсолом та сушили (шляхом пропускання крізь картридж розділювача фаз) та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (5іО2, градієнтне елюювання ОСМ/Меон/ 0,88 водним МНз: 97,5 905:2,25 905:0,25 906 до 87,5 905:11,25 95:11,25 95) для одержання названої сполуки (134 мг, 74 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,08 (5, 2Н), 8,28 (да, 9-56, 3,8 Гц, 1Н), 7,79 (й, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,76 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,69 (ї, 9У-73,6 Гц, 1Н), 7,65 (аа, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (т, 2Н), 6,32 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,62 (5, 1Н), 5,26 (й, 9-12 Гц, 1Н), 4,96 (5, 1Н), 3,53 (аї, 9У-14,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,95- 2,87 (т, 2Н), 2,85 (й, 9У-13,8 Гц, 1Н), 2,42 (а, 9-13,2 Гц, 2Н), 1,09 (5, ЗН).
ЇСМ5: Спосіб З (Еб-ю) 537 (МАН), КТ 1,53 хвилин.
ЇСМ5: Спосіб 4 (Еб-ю) 537 (МАН), КТ 1,54 хвилин.
Приклад 115
У п «КК,
Е
Етил-(7НВ, 145)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6,7-дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазої|2,1- 41,5|бензотіазоцин-6-карбоксилат
До розчину проміжної сполуки 188 (1,57 г, 2,87 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при 0 "С додавали біс(триметилсиліл)амід калію (4,4 мл, 4,4 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 0 с протягом 1 години. Реакційну суміш швидко охолоджували водою (50 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (4 х 100 мл), об'єднані органічні речовини сушили (Ма5О5), відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання помаранчевої олії. Очищення колонковою хроматографією (5102, 11-22 95 ЕІОАс в ЮОСМ) та сублімаційна сушка з ацетонітрилу/води давало названу сполуку (607 мг, 47 95) у вигляді помаранчевої твердої речовини.
Зо ЇСМ5: Спосіб З (Еб-ю) 451 (МАН), КТ 2,51 хвилин.
ЇСМ5: Спосіб 4 (Еб-ю) 451 (МАН), КТ 2,49 хвилин.
Приклад 118 ат : но й
Етил-(7А, 145)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6,7-дигідро- 14Н-7,14-метанобензімідазо|2,1-411,5|бензотіазоцин-6-карбоксилат
Названа сполука була одержана згідно зі способом, описаним для прикладу 88 з прикладу 115 (200 мг, 0,44 ммоль), трис(дибензиліденацетон)паладію(0) (21 мг, 0,022 ммоль), тетрафторборату трициклогексилфосфонію (21 мг, 0,055 ммоль) та 2-(1-гідрокси-1- метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколового складного ефіру (190 мг, 0,72 ммоль) та
КзРОх (282 мг, 1,33 ммоль). Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією (5іОг, 0-20 90 Меон в ОСМ) та додатково очищали препаративною НРІС для одержання прикладу 118 (З мг, 1,2 95) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 118 - ЕЄтил-(7В, 145)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5- іл|-6,7-дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазо|2,1-4111,5|бензотіазоцин-6-карбоксилат
ЇСМ5: Спосіб З (Еб-») 553 (МАН), КТ 2,18 хвилин
ЇСМ5: Спосіб 4 (Еб-») 553 (МАН), КТ 2,18 хвилин
Приклад 119 вза й Кк до 2-(5-К5В, 7В, 148)-1-(дифторметокси)-5-оксидо-6,7-дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазої2,1- а111,5Ібензотіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 163 (45 мг, 0,1 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (6 МГ, 0,0064 ммоль), тетрафторборату трициклогексилфосфонію (6 мг, 0,016 ммоль) та 2-(1-гідрокси-1-метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколового складного ефіру (43 мг, 0,16 ммоль), КзРО. (64 мг, 0,30 ммоль), розчиненого у воді (40 мкл), та 1,4-діоксану (ї мл) способом прикладу 89. Реакційну суміш розводили водою (15 мл) та ОСМ (50 мл), підкислювали до рН 4 оцтовою кислотою, шари розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (4 х 15 мл). Об'єднані органічні фази сушили (розділювач фаз) та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал потім розчиняли в ЮОМ5О (450 мкл) та воді (50 мкл) та хлорид літію (20 мг, 0,47 ммоль) додавали та реакційну суміш нагрівали при 130 "С у герметичній мікрохвильовій ємності протягом 1,5 годин.
Матеріал очищали препаративною НРІ С для одержання названої сполуки (9 мг, 19 9в5) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,03 (5, 2Н), 7,82 (й, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,71- 7,65 (т, 1Н), 7,65-7,58 (т, 2Н), 7,57-7,51 (т, 2Н), 7,48 (Її, 9-73,2 Гу, 1Н), 6,21 (а, 9-8,3 Гу, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 4,01 (1, 9У-6,7 Гц, 1Н), 3,96-3,86 (т, 1Н), 3,78 (а, 9-12,3 Гц, 1Н), 3,41-3,30 (т, 1Н), 2,51 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 1,51 (5, 6Н). ІСМ5: Спосіб З (Еб-») 497 (МН), КТ 1,63 хвилин. І! СМ5:
Спосіб 4 (Еб5-ю) 497 (МАН), КТ 1,60 хвилин
Приклад 120 ве ц ре) ч ке) - о щі
Е
2-5-К7В8, 148)-1-(дифторметокси)-5,5-діоксидо-6б,7-дигідро-14Н-7,14-метанобензімідазої2,1- 9111,5|Ібензотіазоцин-11-іл|піримідин-2-ілупропан-2-ол
Названа сполука может бути одержана з проміжної сполуки 162 та 2-(1-гідрокси-1- метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколового складного ефіру способом прикладу 89 для одержання після очищення колонковою хроматографією (5102, 80-100 96 ЕОАс у ОСМ, а потім
Зо 0-10 95 МеонН в ЕІОАсС) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Примітка: Складний ефір, як спостерігають, декарбоксилюється при реакційних умовах для одержання бажаного продукту. Якщо декарбоксилювання неповне, його можна додатково полегшити гідролізом складного ефіру в карбонову кислоту, а потім декарбоксилюванням, каталізованим кислотою. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 9,05 (5, 2Н), 7,94 (аа, У-6,6, 2,5 Гц, ІН), 7,72 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,63 (Ї, 9-72 Гц, 1Н), 7,59 (аа, 9У-8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9У-1,2 Гц, 2Н), 6,34 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 5,09 (5, 1Н), 4,37 (да, 9-14,6, 2,0 Гц, 1Н), 4,18-3,95 (т, 2Н), 3,56-3,43 (т, 1Н), 2,77 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 1,53 (5, 6Н). СМ: Спосіб З (Еб:ї) 513 (МН), КТ 1,65 хвилин. Ї СМ:
Спосіб 4 (Е5.-ю) 513 (МАН), КТ 1,62 хвилин
Приклад 121
Нн
З
М
І но
В
2-15-К5В, 7В, 148)-1-(дифторметокси)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-6,7-дигідро-14Н-7,14- метанобензімідазої|2,1-4|(І, 5|бензотіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 164 (27 мг, 0,062 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (3 МГ, 0,0032 ммоль), тетрафторборату трициклогексилфосфонію (2,8 мг, 0,007 ммоль) та 2-(1-гідрокси-1-метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколового складного ефіру (27 мг, 0,10 ммоль), КзРО. (40 мг, 0,19 ммоль), суспендованого в суміші води (40 мкл) та 1,4-діоксану (220 мкл), згідно зі способом прикладу 89.
Реакційну суміш розділяли між ОСМ (10 мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10 мл), шари розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили (розділювач фаз) та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали препаративною НРІС-М5 для одержання названої сполуки (2 мг, 6 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-да) б 8,96 (5, 2Н), 7,80 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,56 (ай, 9У-8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,37 (да, 9У-8,9, 1,68 Гц, 2Н), 7,32-7,22 (т, 2Н), 7,15 (1, 9У-73,0 Гц, 1Н), 6,40 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 15. 4,36 (а, 9-7,4 Гу, 1Н), 3,60 (5, 1Н), 3,51 (а, 9У-12,4, 7,8 Гц, 1Н), 3,32 (т, 1Н), 2,32 (й, 9У-12,9 Гц, 1Н), 1,62 (5, 6Н), 1,52 (5, ЗН), 1,50 (5, ЗН).
ЇСМ5: Спосіб З (Еб-) 539 (МАН), КТ 2,07 хвилин.
ЇСМ5: Спосіб 4 (Еб-ї) 539 (МАН), КТ 1,99 хвилин.
Приклад 122 доза:
Я
Шк 2-5-(65, 7В, 145)-1-(дифторметокси)-6-(гідроксиметил-6б,7-дигідро-14Н-7,14- метанобензімідазої|2,1-41(1,5|бензотіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Приклад 123
М нон
І і на м ще 2-15-К6В, 7В, 145)-1-(дифторметокси)-6-(гідроксиметил)-6,7-дигідро-14Н-7,14- метанобензімідазої|2,1-41(1,5|бензотіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
Проміжну сполуку 165 (30 мг, 0,07 ммоль), 2-(1-гідрокси-1-метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколовий складний ефір (33 мг, 0,12 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (4 мг, 0,01 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфонію (4 мг, 0,01 ммоль) та 1,4-діоксан
Ко) (0,25 мл) додавали в пробірку для мікрохвильової печі, дегазували, потім додавали КзРОх (50 мг, 0,23 ммоль), розчинений у воді (40 мкл), суміш дегазували та потім нагрівали при 130 "С в атмосфері азоту в мікрохвильовій печі протягом 2 годин. Реакційну суміш розділяли між водою (10 мл) та ОСМ (10 мл), шари розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (З х 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили (розділювач фаз) та концентрували під вакуумом.
Очищення колонковою хроматографією (5102, 50-100 96 ЕОАсС в гексані, а потім 0-20 96 МеОнН в
ЕОАсС) давало приклад 122 (7 мг, 19 95) у вигляді білої твердої речовини та приклад 123 (З мг, 8 95) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 122: 2-15-(65, 7В, 145)-1-(дифторметокси)-6-(гідроксиметил)-6,7-дигідро-14Н-7,14- метанобензімідазої|2,1-41(1,5|бензотіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 9,00 (5, 2Н), 7,77 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,58 (да, 9У-8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,50 (1, 9-73,6 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,27-7,19 (т, ЗН), 6,23 (й, 9-8,5 Гц, 1Н), 5,29-5,22 (т, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 4,01 (да, У-7,6, 4,6 Гц, 1Н), 3,81 (й, 9-5,3 Гц, 1Н), 3,66-3,54 (т, 1Н), 3,45 (а, 9-9,7, 5,4 Гц, 1Н), 3,26-3,13 (т, 1Н), 2,53 (й, 9У-9,6 Гц, 1Н), 1,52 (5, 6Н).
ЇСМ5: Спосіб З (Еб-) 511 (МАН), КТ 1,81 хвилин.
ЇСМ5: Спосіб 4 (Еб-ю) 511 (МАН)», КТ 1,75 хвилин.
Приклад 123: 2-15-К6В, 7В, 145)-1-(дифторметокси)-6-(гідроксиметил)-6,7-дигідро-14Н-7,14- метанобензімідазої|2,1-41(1,5|бензотіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
"Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 8,99 (5, 2Н), 7,77 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,57 (да, У-8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,50 (І, 9-73,5 Гц, 1Н) 7,38 (5, 1Н), 7,26 (а, 9-42 Гц, ЗН), 6,26 (й, 9У-8,5 Гу, 1Н), 5,34 (5, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 4,01 (а, 9-6,5 Гц, 1Н), 3,95-3,86 (т, 1Н), 3,87-3,71 (т, 1Н), 3,66-3,51 (т, 1Н), 3,53-3,39 (т, 1Н), 2,35 (0, 9У-13,2 Гц, 1ТН), 1,52 (5, 6Н).
ЇСМ5: Спосіб З (Еб-ю) 511 (МАН), КТ 1,84 хвилин.
ЇСМ5: Спосіб 4 (Еб-ю) 511 (МАН), КТ 1,77 хвилин.
Приклад 124 во в че КО й в но. 8 ; чо що (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл|-Є-тридейтерометил- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 166 (750 мг, 1,37 ммоль) розчиняли в безводному тетрагідрофурані (20 мл) та охолоджували до -78 "С в атмосфері азоту. Біс(триметилсиліл)амід калію (1,50 мл, 1,50 ммоль, 1 моль/л) додавали по краплях при -78 "С та перемішували протягом 30 хвилин перед додаванням йодтридейтерометану (0,13 мл, 2,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при нагріванні до кімнатної температури. 2М НСЇІ (водн.) (10 мл) додавали та суміш перемішували протягом 2 годин для видалення триметилсилільної захисної групи. Суміш обробляли 2М Маон (15 мл) та екстрагували за допомогою ЕАс (50 мл). Органічний шар сушили (сульфат натрію), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Очищення хроматографією (діоксид кремнію, 0-10 956 МеонН в дихлорметані) давало названу сполуку у вигляді білої твердої речовини після сушки під вакуумом (500 мг, вихід 74 95). "Н-ЯМР (300 МГц,
РМ50-дв) б 8,74 (да, 9-2,4, 0,8 Гц, 1Н), 8,34-8,20 (т, 1Н), 7,99 (да, 9У-8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,80-7,68 (т, ЗН), 7,67 (І, 1Н, Ун-є 75 Гц), 7,60-7,46 (т, ЗН), 6,29 (а, 9У-7,0 Гу, 1Н), 5,24 (а, 9-6,9 Гц, 2Н), 3,52 (Її, 9У-14,1, 7,2 Гу, 1Н), 2,83 (й, 9У-13,8 Гц, 1Н), 1,48 (5, 6Н). І С/М5 Спосіб 3: ЕТ 1,77 хвилин, т/2 494.
Приклад 125 ох
М дн б" - (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1-оксидопіридин-З-іл|-6,7-дигідро- 7,14-метанобензімідазоїЇ1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 166 (240 мг, 0,437 ммоль) розчиняли в ТНЕ (20 мл) та 2 мл 2М водної НСІ
Зо додавали та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. !СМ5 показала повне видалення ТМ5-групи. Суміш розділяли між ЮОСМ та насиченим водним розчином карбонату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок повторно розчиняли в
ОСМ (10 мл) та додавали тосРВА (103 мг, 0,46 ммоль) та суміш перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш промивали 2М гідроксидом натрію (10 мл) та органічний шар концентрували під вакуумом. Залишкову тверду речовину очищали хроматографією (діоксид кремнію 10 г, 0-15 96 МеОН в ОСМ градієнт) для одержання названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (100 мг, вихід 46 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 9,14 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 8,54 (І, 9-11 Гу, 1Нн), 8,23 (аа, 9-61, 3,3 Гу, 1Н), 7,77-7,68 (т, 4Н), 7,66 (ї, 1Н, Ун-є 73,5 Гц) 7,56- 7,45 (т, 2Н), 7,00 (5, 1Н), 6,36 (й, 9-71 Гу, 1Н), 4,89 (т, 1Н) 3,49 (аї, 9У-13,7, 7,0 Гц, 1Н), 2,75 (а, 409-133 Гц, 1Н), 1,61 (5, 6Н). І С/М5 Спосіб 3: ЕТ 1,57 хвилин, т/: 493.
Приклад 126
Фо уЗ С ; ; о що (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1-оксидопіридин-З-ілі|-6- тридейтерометил-б6б,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 124 (276 мг, 0,56 ммоль) розчиняли в дихлорметані (15 мл) та 3- хлорпероксибензойну кислоту (1,05 екв., 0,59 ммоль, 77 95) додавали та суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш потім розводили дихлорметаном (50 мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50 мл), та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією (діоксид кремнію, 0-15 95 градієнт метанолу в дихлорметані). Продукційні фракції концентрували під вакуумом та залишки сушили сублімацією з ацетонітрилу/води для одержання названої сполуки у вигляді білої твердої речовини, (165 мг, вихід 58 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 8,54 (ї, 9-1,1 Гц, 1Н), 8,34-8,18 (т, 1Н), 7,97-7,34 (т, 8Н), 6,99 (5, 1Н), 6,30 (а, 9-7,1 Гу, 1Н), 5,25 (й, 9-7,1Гц, 1Н), 3,52 (а, 9У-14,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,83 (й, 9У-13,8 Гц, 1Н), 1,61 (5, 6Н). І С/М5 Спосіб 3: ЕТ 1,67 хвилин, т/7 510.
Приклад 127
Ь с м і
М Но Е. до 2-5-К(6В8, 128)-11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-с|(І, «|бензотіазепін- 2-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-амін, дигідрохлоридна сіль
Проміжну сполуку 114 (300 мг, 0,95 ммоль), комплекс дихлориду 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценпаладію(І!) та дихлорметану (0,05 екв., 0,0474 ммоль), ацетат калію (4 екв., 3,80 ммоль) та біс(пінаколато)дибор (292 мг, 1,14 ммоль) розчиняли в сухому діоксані (10 мл) та суміш нагрівали до кипіння протягом 2 годин. Суміш розділяли між дихлорметаном та водою та органічний шар концентрували під вакуумом для одержання неочищеного боронату. Проміжну сполуку розчиняли в 1,4-діоксані (2,5 мл) та додавали в пробірку для мікрохвильової печі, що містить приклад 88 (300 мг, 0,822 ммоль), трис(дибензиліденацетон)-дипаладій(0) (39 МГ, 0,041 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфонію (38 мг, 0,1 ммоль) та розчин фосфату калію (523 мг, 2,47 ммоль) у воді (0,5 мл). Суміш дегазували та повторно заповнювали азотом двічі потім нагрівали до 140 С у мікрохвильовій печі протягом 2 годин. Після охолодження суміш розділяли між дихлорметаном (50 мл) та водою (50 мл) та органічний шар сушили (Мо95О»5), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією (діоксид кремнію, 0-100 Фо градієнт ЕІОАс в ОСМ) для одержання захищеного ВОС аміну названої сполуки у вигляді блідо- коричневої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в 1,4-діоксані (2 мл) та 4,0М НОСІ в 1,4-діоксані (10 мл) додавали та суміш перемішували протягом 2 годин. Розчинник видаляли під вакуумом та залишок розділяли між ОСМ та водою. Водний шар промивали ОСМ (5 мл) та водну фазу сушили сублімацією для одержання названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини, (330 мг, вихід 75 9). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 9,20 (5, 2Н), 8,89-8,54 (рг т, ЗН, В-МНз"), 7,95-7,66 (т, ЗН), 7,58 (дї, Ун-є-75Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,39-7,21 (т, 1Н), 6,98 (аа, 928,1, 2,6 Гц, 2Н), 6,14 (а, 9-5,2 Гу, 1Н), 5,11 (а, 9-5,0 Гц, 1Н), 3,55-3,43 (т, 1Н), 2,73 (9, 9-12,3
Гц, 1Н), 1,71 (5, 6Н). І С/М5 Спосіб 3: КТ 1,62 хвилин, іп/7 466.
Приклад 128 отож на | і (2 с ш- -
Трет-бутил-3-15-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-5-оксо-5,6,7,14- тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіридин-2-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксилат
У суміш проміжної сполуки 159 (200 мг, 0,41 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (19 мг, 0,021 ммоль), тетрафторборату трициклогексилфосфонію (16 мг, 0,041 ммоль) та проміжної сполуки 167 (170 мг, 0,50 ммоль) в 1,4-діоксані (1,5 мл) додавали розчин трьохосновного фосфату калію (271 мг, 1,24 ммоль) у воді (0,15 мл). Реакційну суміш нагрівали при 110 "С в мікрохвильовій печі протягом З годин, охолоджували, розділяли між Е(ОАс (100 мл) та водою (100 мл) та органічний шар сушили (сульфат натрію), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією (діоксид кремнію, 100 Фо
ЕОАСс, потім градієнтом до 7 95 МеоОН в ЕІЮАСс) для одержання названої сполуки у вигляді білої
БО твердої речовини (128 мг, вихьід 50 95). "Н-'ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 8,79 (5, 1Н), 8,27 (аа,
95,68, 3,6 Гц, 1Н), 8,05 (аа, 9У-8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,85-7,68 (т, ЗН), 7,67 (Ї, Ун-є-73,4Гу, 1Н), 7,60- 7,45 (т, ЗН), 6,30 (а, 9У-7,0 Гу, 1Н), 5,71 (5, 1Н), 5,24 (а, 9-71 Гц, 1Н), 3,72 (ї, 9У-10,6 Гц, 1), 3,64-3,38 (т, 2Н), 2,83 (й, 9-13,7 Гц, 1Н), 1,76 (5, 2Н), 1,40 (9Н, 5), 1,33-1,06 (т, 2Н). І С/М5 спосіб 3: ЕТ 2,18 хвилин, іп/7 621.
Приклад 129 ьо р
М | р но к. н (9;
Е. ві (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-І6-(З-гідроксипіролідин-З3-іл)/піридин-З-іл|-6- тридейтерометил-б6б,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он, дигідрохлоридна сіль
Приклад 128 (120 мг, 0,193 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (5 мл) та 4М НСЇІ в 1,4-діоксані (5 мл) додавали та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після видалення розчинника під вакуумом залишок обробляли діетиловим ефіром (5 мл) та ізогексанами (5 мл). Одержану в результаті тверду речовину відфільтровували, промивали діетиловим ефіром (10 мл) та сушили під високим вакуумом протягом 1 години для одержання названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (88 мг, 72 Ус). "Н-'ЯМР (300 МГц,
РМ50-дв) б 9,56 (5, 1Н), 9,41 (5, 1Н), 8,88-8,76 (т, 1Н), 8,28 (аа, У-6,0, 3,4 Гц, 1Н), 8,21-8,04 (т, 1Н), 7,98-7,32 (т, 4Н), 7,68 (І, Ун-є-73,5Гцу, 1Н) 6,34 (й, 9У-7,0 Гц, 1Н), 5,31 (а, 9-71 Гц, 1Н), 3,76- 3,27 (т, 4Н), 2,87 (й, 9-13,8 Гц, 1Н), 2,40 (І, 911,1 Гц, 1н), 2,28-2,22 (т, 1Н), 1,89-1,83 (т, 1Н).
І С/М5 Спосіб 3: КТ 1,32 хвилин, Іп/2 521.
Приклад 130
Й т, У є) о я 4 Е хи -
Метил-(2-15-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро- 7,14-метанобензімідазо(|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-іл)укарбамат
Проміжну сполуку 168 (226 мг, 0,826 ммоль) та проміжну сполуку 159 (200 мг, 0,4130 ммоль) поєднували згідно зі способом прикладу 128. Очищення хроматографією (діоксид кремнію, 0- 1095 МеонН в ОСМ) та сушка сублімацією залишку давали названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (197 мг, вихід 87 95). "Н-'ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 9,01 (5, 2Н), 8,37-8,19 (т, 1Н), 7,81-7,71 (т, 2Н), 7,68 (ай, Он-є-:72,6, 73,68 Гу, 1Н), 7,62 (аа, 9-8,5, 1,68 Гу, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,49 (а, 9-4,9 Гц, 2Н), 6,31 (а, 9-7,1 Гу, 1Н), 5,25 (й, 9-71 Гу, 1Н), 3,56-3,47 (т, 1Н), 3,44 (5, ЗН),
Зо 2,84 (0, 9-13,8 Гц, 1Н), 1,61 (5, 6Н). І С/М5 Спосіб 3: КТ 1,95 хвилин, т/ 552.
Приклад 131 их (7 в ; о ща
Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіримідин-5-іл|-6- тридейтеро-метил-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була синтезована з проміжної сполуки 110 (400 мг, 1,018 ммоль) та проміжної сполуки 62 (1,2 еквіваленти) згідно зі способом, описаним для прикладу 128.
Очищенням колонковою хроматографією (діоксид кремнію, ЮСМ/ЕЮАс градієнт) давало бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-адв) 5 8,59 (5, 1Н), 8,28 (й, 9У-8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,86-7,24 (т, 6Н), 6,27 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,25 (а, 9-71 Гу, 1Н), 5,06 (5, 1Н), 3,61-3,40 (т, 1Н), 2,83 (а, 9У-13,8 Гц, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 1,53 (5, 6Н). І С/М5: Спосіб З Е5І МН509, час витримки 1,85 хвилин.
Приклад 132 (78, 148)-11-хлор-1-(дифторметокси)-5-метиліден-5,14-дигідро-7Н-7,14- метанобензімідазо|2.1-41(2,5|бензоксазоцин
Проміжну сполуку 169 (37,0 мг, 0,08 ммоль) розчиняли в ТНЕ (2 мл) та гідрид натрію (20,0 мг, 0,83 ммоль) додавали при 0 "С та суміш перемішували протягом 1 години. Воду додавали для швидкого охолодження реакційної суміші та суміш розділяли між водою та ОСМ (2 х 10 мл).
Органічні речовини об'єднували, сушили (М950О54), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали препаративною НРІС-М5 для одержання О- алкільованого продукту (3,5 мг, 12 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав6) б 7,78-7,65 (т, 2Н), 7,53-7,14 (т, 5Н), 6,19 (а, 9-7,1 Гц, 1), 5,68 (а, 9-41 Гц, 1Н), 4,73 (да, 9-13,8, 0,9 Гц, 2Н), 3,27-3,13 (т, 1Н), 2,79 (а, 9-13,7 Гц, 1Н).
ІЇС/М5: Спосіб З Е5І МН"375, час витримки 2,36 хвилин.
Приклад 133
В,
Фе: 2 і») в | -О
Е. а х (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-12-ІЗ-гідрокси-3-«(трифторметил)азетидин- 1-іл|-4- метилпіримідин-5-іл)-б-тридейтеро-метил-6б,7-дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Суміш проміжної сполуки 133 (600 мг, 0,84 ммоль), проміжної сполуки 110 (314 мг, 0,80 ммоль), КзРО4 (594 мг, 2,80 ммоль), тетрафторборату трициклогексилфосфонію (37 мг, 0,1 ммоль) та трис(дибензиліденацетон)дипаладію(О) (90 мг, 0,1 ммоль) суспендували в суміші 1,4- діоксану (5 мл) та води (0,4 мл). Суміш дегазували та продували Ме перед нагріванням в мікрохвильовій печі при 140 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш швидко охолоджували водою та екстрагували за допомогою ЕОАс (З х 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг50Оа, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (0-10 95 МеоН в ОСМ) для одержання названої сполуки (200 мг, 42 Фе). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,28 (аа, 97,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,80-7,31 (т, 6Н), 7,20 (ад, 9-8,4, 1,7 Гц, 1Н), 6,25 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,24 (а, 9-71 Гц, 1Н), 4,31 (а, 9-10,1 Гц, 2Н), 4,09 (а, 9-1011 Гц, 2Н), 3,52 (й, У-14,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,82 (0, 9-13,7 Гц, 1Н), 2,29 (5, ЗН).
ІЇС/М5: Спосіб З Е5І МН-"590, час витримки 1,97 хвилин.
Приклад 134 я ф. "дике ян г в ех о
Н. що - г (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-І(6-(піперазин-1-іл)піридин-З-іл|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он Суміш //-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-2-піридил|піперазину (277 мг, 0,96 ммоль), прикладу 11 (300 мг, 0,79 ммоль), КзРО4 (600 мг, 2,83 ммоль), тетрафторборату трициклогексилфосфонію (37 мг, 0,1 ммоль) суспендували в суміші 1,4-діоксану (3 мл) та води (0,3 мл). Суміш дегазували та продували Ма перед додаванням трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (75 мг, 0,08 ммоль).
Суміш дегазували протягом 10 хвилин перед нагріванням в мікрохвильовій печі при 1057 протягом 1 години. Реакційну суміш швидко охолоджували водою та екстрагували за допомогою
ЕАс (3 х 10 мл). Водну фазу робили основною насиченим водним розчином Мансоз та екстрагували за допомогою ЮОСМ (3 х 10 мл). Органічні речовини об'єднували, сушили над
Ма?5О», відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (0-30 96 МеонН в ОСМ) для одержання названої сполуки (57 мг, 14 95). НСІ сіль одержували додаванням 2 еквівалентів НСІ, а потім сушили сублімацією. "Н-
ЯМР (300 МГц, оксид дейтерію) б 8,13 (ай, 9-12, 2,3 Гц, 1Н), 8,06 (а, 9У-2,3 Гу, 1Н), 7,85 (аа, 9-9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,60 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 7,48-7,27 (т, ЗН), 7,00 (а, 9У-9,4 Гц, 2Н), 6,54 (а, 9-71
Гц, 1Н), 5,17 (а, 9-66 Гу, 1Н), 3,82 (ї, 9У-5,4 Гц, 4Н), 3,56-3,34 (т, 5Н), 2,90 (а, 9У-13,8 Гц, 1Н).
ІЇС/М5: Спосіб З Е5І МН"503, час витримки 1,41 хвилин.
Приклад 135 дух о
У Ї р ак хо о нм. А її
Е
(78, 14Н8)-1-(дифторметокси)-6-тридейтеро-метил-11-І(6-(піперазин-1-іл)піридин-З-іл|-6, 7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Суміш 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-піридил|піперазину (277 мг, 0,96 ммоль), проміжної сполуки 110 (300 мг, 0,80 ммоль), КзРО.- (600 мг, 2,83 ммоль), тетрафторборату трициклогексилфосфонію (37,0 мг, 0,1 ммоль) суспендували в суміші 1,4- діоксану (З мл) та води (0,3 мл). Суміш дегазували та продували М2 перед додаванням трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (75 мг, 0,08 ммоль). Суміш дегазували протягом 10 хв. перед нагріванням в мікрохвильовій печі при 105 "С протягом 1 години. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим водним розчином МансСоО»з та екстрагували за допомогою ЕАс (З х 10 мл). Об'єднані органічні фази підкислювали водною НСІ (2М), екстрагували водою (3 х 10 мл), та водну фазу нейтралізували розчином Маон (10 95) та екстрагували за допомогою ОСМ (3 х 10 мл). Органічні речовини об'єднували, сушили (Мо9504), відфільтровували та концентрували під вакуумом для одержання названої сполуки (170 мг, 43 95). "Н-ЯМР (300 МГц, рм50-а6) б 8,38 (а, У-2,6 Гц, 1Н), 8,33-8,22 (т, 1Н), 7,94-7,36 (т, 7Н), 6,88 (й, 9У-8,7 Гц, 1Н), 6,27 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 5,21 (а, 9-71 Гу, 1Н), 3,60-3,39 (т, 5Н), 2,88-2,68 (т, 5Н). І С/М5: Спосіб З ЕБІ
МН-520, час витримки 1,45 хвилин.
Приклад 136 дн хі й.
Фо оси в-ї ій ваш. (78, 148)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-1 1-(6-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1- іл|піридин-3-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 135 (80 мг, 0,15 ммоль) розчиняли в ОСМ (5 мл) та М, М-діїзопропілетиламін (55
Зо мкл, 0,31 ммоль) додавали в суміш при 0 "С. Суміш перемішували протягом 5 хвилин перед додаванням метансульфонілхлориду (18 мкл, 0,23 ммоль). Суміш перемішували при 0"сС протягом 1 години перед завершенням реакції. Суміш швидко охолоджували насиченим розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЮОСМ (3 х 10 мл). Органічні фази об'єднували, сушили над Маг505, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали препаративною НРІ С-М5 для одержання названої сполуки (30 мг, 32 95). "Н-ЯМР (300
МГц, ЮОМ5О-46) б 8,42 (й, 9-2,5 Гц, 1н), 8,27 (да, У-6,0, 3,5 Гц, 1Н), 7,97-7,39 (т, 7Н), 7,01 (й, 3-8,9 Гц, 1Н), 6,27 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 5,22 (9, 9-71 Гу, 1Н), 3,69 (Її, 9-51 Гц, 4Н), 3,50 (аї, 9У-14,2, 7,3 Гц, 1Н), 3,21 (1, 9-51 Гу, 4Н), 2,91 (5, ЗН), 2,81 (й, 9-13,8 Гц, 1Н). ІС/М5: Спосіб З Е5І
МН"598, час витримки 1,95 хвилин.
Приклад 137 (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-12-(2-(диметиламіно)пропан-2-іл|Іпіримідин-5-іл)-6, 7-дигідро- 7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Розчин проміжної сполуки 171 (175 мг, 0,37 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) додавали в суміш проміжної сполуки 170 (120 МГ, 0,49 ММОЛЬ), комплексу 1,7- бісідифенілфосфіно)фероценпаладію(ІЇ) та дихлорметану (16,0 мг, 0,0196 ммоль), трьохосновного фосфату калію (240 мг, 1,11 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) та воді (0,3 мл). Суміш дегазували та продували Мо перед нагріванням при 110 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш швико охолоджували насиченим водним розчином МанНСОз та екстрагували за допомогою
ЕОАс (3 х 10 мл). Органічні речовини об'єднували, сушили над Маг5О»4, відфільтровували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (0- 40 95 МеоН в ОСМ (1 95 ЕВМ)) для одержання названої сполуки (18 мг, 9 95). "Н-ЯМР (300 МГц, рм50-а6) б 9,16 (а, 9У-6,9 Гц, 1Н), 9,05 (5, 2Н), 8,23 (ай, 9У-6,3, 3,1 Гц, 1Н), 8,03-7,37 (т, 6Н), 6,37 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,90 (1, 9-6,7 Гц, 1Н), 3,59-3,39 (т, 1Н), 2,75 (й, 9-13,5 Гц, 1Н), 2,13 (5, 6Н), 1,51 (5, 6Н). ГС/М5: Спосіб З Е5І МНУ505, час витримки 1,44 хвилин.
Приклад 138 вч в У у чин і н-ї и (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(З-оксопіперазин-1-іл)піримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Суміш (|2-(3З-оксопіперазин-І-іл)/піримідин-5-іл|борної кислоти (310 мг, 1,40 ммоль), прикладу 11 (350 мг, 0,93 ммоль), КзРОх (592 мг, 2,80 ммоль), тетрафторборату трициклогексилфосфонію (36 мг, 0,1 ммоль) та трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (85 мг, 0,1 ммоль) суспендували в суміші 1,4-діоксану (10 мл) та води (0,5 мл). Суміш дегазували та продували Ме перед нагріванням на масляній бані при 105С протягом 16 годин. Реакційну суміш швидко охолоджували водою та екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 10 мл), та об'єднані органічні речовини сушили (М9505), відфільтровували та концентрували під вакуумом. Очищення колонковою хроматографією (0 90-10 96 МеоН в ОСМ) давало названу сполуку (130 мг, 27 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 56 9,12 (й, 9У-6,8 Гц, 1Н), 8,69 (5, 2Н), 8,29-8,16 (т, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,74-7,63 (т, 2Н), 7,60 (да, 9-1,8, 0,7 Гц, 1ТН), 7,55-7,39 (т, ЗН), 6,33 (й, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,87 (ї, 3-6,7 Гц, 2Н), 4,23 (5, 2Н), 3,96 (Її, 9У-5,4 Гц, 2Н), 3,47 (ді, 9У-13,5, 6,9 Гц, 2Н), 2,73 (й, 9У-13,3 Гц, 1Н). ГС/М5: Спосіб З Е5І МНУ518, час витримки 1,54 хвилин.
Приклад 139 зо РОя 1-К6В8, 128)-11-(дифторметокси)-2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-6Н-6,12-метанобензімідазо|2,1-
СІ 4бензодіазепін-7(12Н)-іл|-2-(3,7-діокса-9-азабіциклоЇ3.3.1|нон-9-іл)уетанон
Названа сполука була одержана з 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1Н-піразолу та прикладу одержання 40 згідно зі способом, описаним для прикладу 20, для одержання після очищення препаративною НРІС білої твердої речовини (2 мг, вихід 4 Об).
ІЇС/М5: Спосіб З КТ 1,72 хв., (МАНІ- 563. "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-ай) б 8,19 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,70-7,55 (т, 2Н), 7,49-7,42 (т, 1Н), 7,25 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,13 (ї,
У-73,5 Гц, ІН), 6,94 (й, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,35 (й, 9У-4,0 Гц, 1Н), 6,14 (а, 9-44 Гц, 1Н), 4,37 (5, 2Н), 4,24 (а, 9-11,6 Гц, 2Н), 4,11 (а, 9-11,5 Гц, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,86 (ай, 9У-11,5, 6,7 Гц, 4Н), 3,29-3,20 (т, 1Н), 2,76-2,62 (т, ЗН).
Приклад 140 ши м:
(68, 12Н8)-2-хлор-11-(дифторметокси)-7-|(б-метоксипіридин-3-іл)усульфоніл)|-7,12-дигідро-6Н- 6б,12-метанобензімідазої(2,1-с|1,4|бензодіазепін
До проміжної сполуки 172 (630 мг, 1,050 ммоль) додавали безводний ацетат цезію (2000 мг, 10,41 ммоль), йодид міді (510 мг, 2,62 ммоль) та диметилсульфоксид (1,0 мл). Суміш герметизували та продували З рази азотом. Реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин при 160 "С. Реакційну суміш охолоджували при кімнатній температурі, тверду речовину відфільтровували та фільтрат випаровували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0- 100 95) як елюенту, що давало 133 мг (вихід 25 90) названої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини. | СМ5 Спосіб 3: ЕТ 2,07 хв., (МАНІ- 519, б "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) б 8,86 (а, 92,5 Гц, 1Н), 8,39 (ад, 9У-8,9, 2,7 Гу, 1Н), 7,69 (а, 9-86 Гц, 1Н), 7,49-7,А41 (т, 2Н), 7,40 (ї,
У-73,3 Гц, 1Н), 7,27 (1, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,21 (а, 9-21 Гц, 1Н), 6,99-6,92 (т, 1Н), 6,89 (а, 9-81 Гу, 1Н), 6,28 (а, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,04 (й, 9-4,5 Гц, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,23-3,13 (т, 1Н), 2,54 (а, 9-11,9
Гц, 1ТН).
Приклад 141
Е
5-68, 128)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1-с|/1,4|бензодіазепін- 7(12Н)-ілісульфоніл)піридин-2(1Н)-он
До розчину прикладу 140 (120 мг, 0,23 ммоль) в ацетонітрилі (3,4 мл) додавали хлорметилтриметилсилан (0,15 мл, 1,2 ммоль) в ацетонітрилі (3,4 мл) та йодид калію (195 мг, 1,17 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували під пониженим тиском, залишок розводили ЕОАс, промивали водою та 10 95 водн. розчином Маг52Оз. Об'єднані органічні шари промивали розсолом та відфільтровували крізь розділювач фаз та випарювали під вакуумом. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0-100 90) як елюенту, що давало 106 мг (вихід 91 95) названої сполуки у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. І! СМ5 спосіб 3: КТ 2,06 хв., ІМ-НІ- 503/505. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б "Н-ЯМР (400 Мгц, ОМ5О-аб) б "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-абв) б 12,46 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,72-7,62 (т, 1Н), 7,50-7,37 (т, 2Н), 7,41 (Ії, 973,3 Гу, 1Н), 7,33-7,13 (т, 2Н), 6,89 (а, 9У-8,0 Гу,
Зо 1Н), 6,28 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,16 (й, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,03 (а, 9-4,3 Гц, 1Н), 3,17 (й, 9У-12,4 Гц, 1Нн), 2,56 (й, 9-12,4 Гц, 1Н).
Приклад 142 ян р їго т он в о що 2-(5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-5,5-діоксидо-6б,7-дигідро-14|Н-7,14-метанобензімідазо|2,1- 91,2,5|бензотіадіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ол
До розчину проміжної сполуки 175 (10 мг, 0,024 ммоль) в 1,4-діоксані (0,1 мл) додавали 2-|5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-іл|Ііпропан-2-ол (9,6 мг, 0,036 ммоль), фосфат калію (13 мг, 0,061 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (1,2 мг, 0,0013 ммоль), трифторборат трициклогексилфосфонію (1,1 мг, 0,003 ммоль) та воду (10 мкл).
Реакційну суміш дегазували та перемішували при 140 "С протягом 5 годин у мікрохвильовій печі. Реакційну суміш відфільтровували крізь набивку целіту та залишок промивали послідовно
ЕОАс та 20 95 МеОН в ОСМ. Фільтрат випаровували під вакуумом та неочищений матеріал очищали препаративною НРІ С-М5 (рН 10), що давало 1,2 мг (вихід 16 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 Спосіб 3: КТ 1,42 хв., ІМ-НІ- 514. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 9,03 (5, 2Н), 7,89 (аа, 9У-6,9, 2,2 Гу, 1Н), 7,85 (а, 9У-8,5 Гц, 1), 7,70 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,67-7,55 (т, ЗН), 7,30 (І, 9У-72,68 Гу, 1Н), 6,60 (а, 9У-7,8 Гу, 1Н), 5,02 (а, 9-4,9 Гц, 1Н), 3,44 (ада, у-13,2, 7,8, 5,0 Гц, 1Н), 3,07 (а, 9У-13,6 Гц, 1Н), 1,64 (5, 6Н). (Сигнали ОН та МН втрачені).
Приклад 143
Іза о (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-метил-4--(метилсульфаніл)феніл|-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
До розчину 4-бром-3-метилтіоанізолу (500 мг, 2,23 ммоль) в 1,4-діоксані (8 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (1,2 г, 4,46 ммоль), ацетат калію (885 мг, 8,92 ммоль), комплекс дихлориду 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(І!) та дихлорметану (92 мг, 0,11 ммоль) та розчин дегазували та нагрівали при 100 "С, застосовуючи попередньо нагріту масляну баню, протягом 1 години. Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням води та суміш екстрагували за допомогою ЕТАс (х3). Об'єднані органічні шари відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинник випаровували для одержання 590 мг (9995) 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метил-4- метилсульфаніл-феніл)-1,3,2-діоксаборолану, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. І СМ5 (Ек) спосіб 3: 265 (МН), ЕТ 1,70 хвилин.
До розчину 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метил-4-метилсульфаніл-феніл)-1,3,2-діоксаборолану (590 мг, 2,23 ммоль) в 1,4-діоксані (3,8 мл) додавали приклад 11 (400 мг, 1,06 ммоль), фосфат калію (567 мг, 2,67 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфонію (52 мг, 0,138 ммоль) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (108 мг, 0,114 ммоль). Реакційну суміш дегазували протягом 10 хв. перед нагріванням до 140 "С у мікрохвильовій печі протягом 2 годин. Реакційну суміш швидко охолоджували водою та екстрагували за допомогою ЕОАс (х3). Об'єднані органічні шари відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинник випаровували для одержання неочищеного залишку. Очищення колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи ЕОАсіМеон (0-20 95), давало названу сполуку (80 мг) у вигляді білої твердої речовини. | СМ5 (Ебж) Спосіб 3: 478 (Ма-Н)", ЕТ 2,42 хвилин. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-аб) б 9,14 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 8,24 (аа, У-5,8, 3,6 Гу, 1Н), 7,63 (ай, 9-8,4, 0,7 Гу, 1Н), 7,55-7,49 (т, 2Н), 7,48 (1, 9-83,2 Гц, 1Н),7,37 (да, 9-1,7, 0,7 Гц, 1Н), 7,23-7,08 (т, 4Н), 6,29 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,87 (ї, 3-6,7 Гу, 1Н), 3,48 (а, 9У-13,5, 7,0 Гу, 1Н), 2,72 (0, 9-13,3 Гц, 1Н), 2,5 (5, ЗН), 2,19 (а, 9-06 Гц,
ЗН).
Приклад 144 ше:
Зо (78, 14Н8)-1-(дифторметокси)-11-(2-(морфолін-4-іл)піримідин-5-іл|-6, 7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з оприкладу 11 (450 мг, 1,20 ммоль) та 2- морфолінопіримідин-5-іл)/борної кислоти (380 мг, 1,82 ммоль) згідно зі способом, описаним для прикладу 20, для одержання після очищення колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0-100 90), потім ОСМ:МеонН (0-20 95) як елюенту названої сполуки (300 мг, вихід 50 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. ЇСМ5 (Еб-к) спосіб 3: 505 (М.-Н)", КТ 1,89 хвилин. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) б 9,12 (а, 9-6,7 Гц, 1Н), 8,66 (5, 2Н), 8,22 (І, 9У-4,7 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9У-2,7 Гц, 1Н), 7,65 (І, 9У-79,0 Гу, 1Н), 7,59 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,54-7,40 (т, ЗН), 6,33 (а, 9-71 Гу, 1Н), 4,87 (І, 9У-6,7 Гц, 1Н), 3,80-3,65 (т, 8Н), 3,58-3,39 (т, 1Н), 2,13 (а, 9-13,3 Гц, 1Н).
Приклад 145 й о ва (68, 12Н8)-2-хлор-11-(дифторметокси)-7-(піримідин-2-іл)-7,12-дигідро-6Н-6,12- метанобензімідазо|2,1-с111,4|бензодіазепін
До проміжної сполуки 176 (200 мг, 0,39 ммоль) додавали безводний ацетат цезію (600 мг, 3,12 ммоль), йодид міді (192 мг, 1,0 ммоль) та диметилсульфоксид (0,4 мл). Суміш герметизували та продували З рази азотом. Реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин при 160 С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатній температурі, тверду речовину відфільтровували та фільтрат випаровували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0- 100 95) як елюенту, а потім другим очищенням препаративною НРІ С, що давало 2 мг (вихід 1 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 спосіб 3: КТ 2,37 хв., (МАНІ: - 426. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-аб) б 8,71 (а, 9-48 Гц, 2Н), 8,00 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,59-7,43 (т, 2Н), 7,42 (1 9-73,7 Гц, 1Н), 7,28-7,11 (т, ЗН), 6,82 (й, 9У-8,3 Гу, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 6,08 (й, У-4,3 Гц, 1Н), 3,17 (а, 9-11,9 Гу, 1Н), 2,60 (а, 9У-12,0 Гц, 1Н).
Приклад 146 я
Е
Етил-(6Н, 128)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензімідазої|2,1- 15. сі ,4|бензодіазепін-7(12Н)-карбоксилат
До проміжної сполуки 177 (260 мг, 0,52 ммоль) додавали ацетат натрію (167 мг, 2,04 ммоль), йодид міді (101 мг, 0,52 ммоль) та диметилсульфоксид (6,4 мл). Суміш герметизували та продували З рази азотом. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 100 "С. Додаткову кількість ацетату натрію (167 мг, 2,03 ммоль) та йодиду міді (101 мг, 0,52 ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували при 160 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, твердої речовини відфільтровували та фільтрат випаровували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію за допомогою гексану/етилацетату (0-100 95) як елюенту, потім другим очищенням препаративною НРІ С, що давало 12 мг (вихід 6 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 Спосіб 3: КТ 2,47 хв., (МАНІ - 420/422. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-а6) 8 8,02 (а, 3-8,6 Гц, 1Н), 7,63 (й, 9-86 Гц, 1Н), 7,45 (а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,42 (І, 9-73,5 Гу, 1Н), 7,29 (ї, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (аа, 9У-8,7, 2,1 Гу, 1Н), 6,90 (аа, 9-84, 1,0 Гц, 1Н), 6,04 (т, 2Н), 4,38-4,23 (т, 2Н), 3,10 (аї, 9У-12,1, 4,4 Гц, 1Н), 2,56 (й, 9-12,1 Гц, 1Н), 1,38 (ї, 9-71 Гц, ЗН).
Приклад 147
АК но (ж
Зо ше
Етил-(6Н, 12Н8)-11-(дифторметокси)-2-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-6Н-6,12- метанобензімідазо(|2,1-с|И1,4|бензодіазепін- 7(12Н)-карбоксилат
Названа сполука була одержана з 2-(1-гідрокси-1-метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколового складного ефіру та прикладу 146 згідно зі способом для прикладу 20 для одержання, після очищення препаративною НРІС білої твердої речовини (1,2 мг, вихід 8 Об).
І С/М5 спосіб 3: ЕТ 2,18 хв, , (МАНІ - 522 "Н-ЯМР (300 МГц, метанол-д4) б 9,05 (5, 2Н), 8,17 (а, У-8,7 Гц, 1Н), 7,87-7,73 (т, 2Н), 7,58 (аа, 9У-8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,25 (1, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,14 (1, 9У-73,3 Гу, 1Н), 6,93-6,84 (т, 1Н), 6,20 (а, 3-43 Гц, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 3,20 (аї, 9У-12,1, 4,4 Гц, 1Н), 2,65 (й, 9-12,0 Гц, 1Н), 1,65 (5, 6Н), 1,49 (9-71 Гу, ЗН).
Приклад 148 од н г: - ;
КХ- й
М-(1-15-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-Б1(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіридин-2-іл)уциклобутил)-2-метилпропан-2- сульфінамід
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 178 (300 мг, 0,91 ммоль) та проміжної сполуки 159 (751 мг, 1,09 ммоль) згідно зі способом, описаним для прикладу 20, для одержання після очищення колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію (гексан: ЕОАсС (від 0 д 0100 95), потім ОСМ:Меон (від 0 до 15 95) жовтої твердої речовини (600 мг, вихід 98 95). |! С/УМ5
Спосіб 3: КТ 2,03 хвилин, (МАНІ - 609. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб) б 8,81 (5, 1Н), 8,32-8,25 (т, 1Н), 8,01 (а, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,75 (а, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,76 (І, 9У-73,6 Гу, 1Н), 7,67 (й, 9-82 Гц, 2Н), 7,57 (й, 9-82 Гц, 1Н), 7,53-7,44 (т, 2Н), 6,31 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 3,56-3,50 (т, 1Н), 2,84 (й, 9-13,9 Гу, 1Н), 2,41-2,45 (т, 2Н), 1,75-1,68 (т, 2Н), 1,97-2,03 (т, 2Н), 1,15 (5, 9Н).
Приклад 149
Фо
Я са С : р
Ф 3 ч чо мне в У х (78, 148)-11-(6-(1-аміноциклобутил)піридин-3-ілІ|-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-б, 7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 148 (600 мг, 0,89 ммоль) розчиняли в метанолі (4,5 мл) та 4н НСЇІ в діоксані (0,50 мл, 2,0 ммоль) додавали при кімнатній температурі, реакційну суміш перемішували протягом 5 годин. Розчинник випаровували та неочищену суміш розчиняли у воді та ОСМ.
Водний шар екстрагували дихлорметаном (х2), а потім сушили сублімацією для одержання названої сполуки у вигляді солі НС1 та білої твердої речовини (460 мг, вихід 99 95). І! С/М5
Спосіб 3: КТ 1,65 хвилин, (МАНІ - 505. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-а5) б 8,91 (да, 9-2,4, 0,8 Гу, 1Н), 8,89 (р5, ЗН, МНз"), 8,34-8,15 (т, 2Н), 7,96-7,76 (т, ЗН), 7,73-7,63 (т, 1Н), 7,69 (ЇЇ, У-73,3 Гц, 1Н), 7,53-7,49 (т, 2Н), 6,36 (а, 9У-7,1 Гу, 1Н), 5,34 (а, 9-71 Гц, 1Н), 3,56 (а, 9У-14,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,88 (9, 9-13,8 Гц, 1Н), 2,63 (ад, 9-7,3 Гц, 2Н), 2,35-2,12 (т, 2Н), 2,11-1,93 (т, 2Н).
Приклад 150 чуть С їй фу с ; р о ша
М-(3-15-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіридин-2-ілюксетан-3-іл)-2-метилпропан-2-
Зо сульфінамід
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 159 (890 мг, 1,65 ммоль), та проміжної сполуки 179 (500 мг, 1,5 ммоль) згідно зі способом, описаним для прикладу 20, для одержання після очищення колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію (гексани: ЕІЮАс від 0 до 100 95 потім ОСМ:Меон від 0 до 15 95), жовтої твердої речовини (750 мг, 82 95). | С/М5 Спосіб 3:
ЕТ 1,82 хвилин, (МАНІ: - 611. "Н-ЯМР (300 МГц, ЮОМ5О-а5) б 8,88 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,34-8,22 (т, 1Н), 8,08 (ай, У-8,3, 2,4 Гу, 1Н), 7,76 (аа, 9-51, 3,3 Гц, 2Н), 7,70-7,63 (т, 1Н), 7,67 (Ії, 9У-73,3 Гу, 1Н), 7,59 (ад, 9У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,49 (а, 9У-5,0 Гц, 2Н), 6,48 (5, 1Н), 6,31 (й, 9-71 Гу, 1Н), 5,24 (а, у7,1 Гу, 1Н), 5,17 (а, 9-61 Гу, 1Н), 5,04-4,75 (т, ЗН), 3,53 (аї, 9У-14,3, 7,4 Гц, 1Н), 2,83 (а, 9-13,8
Гц, 1Н), 1,17 (а, 9У-1,2 Гу, 9Н).
Приклад 151 р
Ї р (9) - о
МН» Ру я до
(7А, 148)-11-(6-(З-амінооксетан-3-іл)піридин-3-іл|-І--дифторметокси)-б-тридейтерометил-б,7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 150 (249 мг, 0,4077 ммоль) розчиняли в метанолі (8 мл) та 4н НСЇІ в діоксані (0,2 мл, 0,8 ммоль) додавали при 0 "С та реакційну суміш витримували в холодильнику протягом ночі.
Насичений водний розчин МанНнсСОз додавали при 0 "С та реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинник випаровували для одержання названої сполуки (120 мг, 58 95) у вигляді блідо- коричневої твердої речовини. І С/М5 Спосіб 3: КТ 1,49 хв., |ІМАНІ- 507. "Н-ЯМР (300 МГц, рм50-а6) б 8,85 (ай, 9-24, 0,8 Гу, 1Н), 8,34-8,21 (т, 1Н), 8,05 (да, 9-8,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,80-7,71 (т, ЗН), 7,67 (Її, 9У-73,3 Гц, 1Н), 7,61-7,44 (т, ЗН), 6,30 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,24 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,93 (й, 9-5,6 Гц, 2Н), 4,59 (й, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,60-3,44 (т, 1Н), 2,83 (й, 9-13,8 Гц, 1Н).
Приклад 152 я : У н о -- А і 0 б Е й
Х- й
М-(3-(5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіридин-2-ілюксетан-3-іл)-2-метилпропан-2- сульфінамід
Названа сполука була одержана у вигляді побічного продукту одержання прикладу 150.
ІГС/М5: КТ 1,75 хв. (рН 10), (МАНІ - 594. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-46) б 9,14 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 8,88 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,08 (а, 9У-7,8
Гц, 1Н), 7,78-7,63 (т, 2Н), 7,69 (І, 9-73,3 Гц, 1Н), 7,62-7,40 (т, 2Н), 6,47 (5, 1Н), 6,37 (й, 9-6,9 Гу, 1Н), 5,17 (а, 9У-6,3 Гц, 1Н), 4,93-4,81 (т, 4Н), 3,28 (5, 2Н), 3,56 (т, 1Н), 2,75 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 1,17 (5, 9Н).
Приклад 153
Оз ж к-ї Ки
М-(3-15-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-
БІ(2,5|бензодіазоцин-11-іл|-1-оксидопіридин-2-іліюксетан-3-іл)-2-метилпропан-2-сульфонамід
До розчину прикладу 152 (18 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметані (0,3 мл) додавали 3- хлорпероксибензойну кислоту (5,2 мг, 0,03 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Ще З3-хлорпероксибензойну кислоту (10,4 мг, 0,060 ммоль) додавали та реакційну суміш
Зо перемішували протягом 48 годин. Реакційну суміш безпосередньо очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію (гексани:Е(ОАс від 0 до 100 95, потім ОСМ:Меон від 0 до 15 95) для одержання названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (12 мг, вихід 63 б).
ЇС/М5 Спосіб 3: КТ 1,78 хв., (МАНІ - 626. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-авб) б 9,16 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,27-8,18 (т, 1Н), 7,89 (а, 9-13,7 Гц, 1Н), 7,77-7,64 (т, ЗН), 7,67 (І, У-73,3 Гц, 1Н), 7,653-7,46 (т, 2Н), 6,36 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 5,02-4,88 (т, 2Н), 4,87 (а, 9-7,8 Гц, ЗН), 3,56 (т, 1Н), 2,77 (8, 1Н), 1,14 (5, 9Н).
Приклад 154 8 в) ян РК де (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-І(4-(2,4-диметил-1 Н-імідазо!І-5-ілуфеніл|-6-тридейтерометил- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 159 (бО0Омг, 1,24 ммоль) та 5-бром-2- піролідин-2-іл-піридину (352 мг, 1,55 ммоль) згідно зі способом, описаним для прикладу 20, для одержання після очищення колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію (гексан: ЕЮАс від О до 100 95, потім ОСМ:Меон з 2 95 МНЗз від 0 до 20 95) та наступним очищенням СЕ, білої твердої речовини (20 мг, вихід 3,2 95). | С/М5 спосіб 3: КТ 1,62 хвилин, (МаНІ- 505. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-аб) б 8,74 (а, 9-24 Гу, 1Н), 8,27 (ай, 9У-5,9, 3,6 Гу, 1Н), 8,01-7,93 (т, 1Н), 7,78- 7,58 (т, 2Н), 7,67 (Її, 9У-73,3 Гц, 1Н), 7,58-7,44 (т, 4Н), 6,29 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,24 (а, 9-72 Гц, 1Н), 4,24 (0, 9-7,9 Гу, 1Н), 3,52 (й, 9У-14,0, 7,3 Гц, 1Н), 3,11-2,87 (т, 2Н), 2,83 (а, 9У-13,7 Гц, 1Н), 2,18 (т, 2Н), 1,74 (т, 2Н).
Приклад 155 р й мн Е в. (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(4-(2,4-диметил-1 Н-імідазол-5-іл)феніл|-6--ридейтерометил- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 159 (466 мг, 0,9622 ммоль) та проміжної сполуки 180 (200 мг, 0,789 ммоль) згідно зі способом, описаним для прикладу 20.
Реакційну суміш відфільтровували та тверду речовину промивали дихлорметаном та водою для одержання названої сполуки (110 мг, вихід 27 95) у вигляді білої твердої речовини. І С/М5 спосіб 3: БТ 1,72 хв., (МАНІ - 529. Вільна основа: "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) б 8,32-8,23 (т, 1Н), 7,75-7,64 (т, 2Н), 7,68 (Її, 9У-73,3 Гц, 1Н), 7,63 (5, 4Н), 7,57-7,46 (т, ЗН), 6,29 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,23 (а, 9-71 Гц, 1Н), 3,58-3,46 (т, 1Н), 2,82 (8, 9У-13,8 Гц, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН).
Приклад 156
Фе З ко - тя з «о (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-|4-(2,4-диметил-1Н-імідазол-5-ілуфеніл/|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 171 (114 мг, 0,2196 ммоль), та проміжної сполуки 180 (50 мг, 0,2 ммоль) згідно зі способом, описаним для прикладу 20.
Реакційну суміш розводили дихлорметаном:меон (10 95) та екстрагували водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном:МеоОнН (1095) п'ять разів та об'єднаний органічний шар відфільтровували крізь розділювач фаз та розчинник випаровували під вакуумом. Одержану в результаті тверду речовину розтирали в дихлорметані та воді для одержання названої сполуки (75 мг, вихід 73 90) у вигляді жовтої твердої речовини. НСІ в метанолі додавали та тверду речовину сушили сублімацією для одержання солі НСІ названої сполуки. ЇС/М5 Спосіб 3: КТ 1,65 хв., (МАНІ - 512.
Зо "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-а5) 1Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) 5 14,24 (5, 1Н), 14,13 (5, 1Н), 9,15 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 8,24 (Її, 9-4,7 Гц, 1Н), 7,85-7,64 (т, 5Н), 7,68 (І, 9У-73,3 Гц, 1Н), 7,62-7,47 (т, ЗН), 6,37 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 4,91 (ї, 9-66 Гу, 1Н), 3,50-3,45 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,61 (5, ЗН), 2,46 (5,
ЗН).
Приклад 157 шк
ЗБ що
КВ, 7Е, 128)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н-6,12-метано-7А-4-бензімідазо|2,1-
СІ 4бензотіазепін-7(12Н)-ілідені ціанамід
До розчину прикладу 88 (200 мг, 0,55 ммоль) та ціанаміду (34 мг, 0,81 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) при 0"С додавали йодбензолдиацетат (388 мг, 1,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З годин при 0 "С. Розчинник випаровували та неочищену суміш очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію, гексан'Є(ОАс (0-100 90) для одержання названої сполуки (145 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. І! С/М5 Спосіб 3: КТ
1,98 хв., (МАНІ - 405. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ає) б 7,75-7,62 (т, ЗН), 7,57 (І, 9-73,1 Гц, 1Н), 7,68-7,50 (т, 1Н), 7,43 (а, 9-21 Гц, 1Н), 7,27 (аа, 9-8,7, 2,1 Гу, 1Н), 6,24 (І, 9-2,9 Гц, 1Н), 5,85 (ад, 9-3,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,60 (Її, 9У-3,5 Гц, 2Н).
Приклад 158 о, н Е з щу. що - хи
М-(2-15-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-Б1(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іліупропан-2-ілуметансульфонамід
До розчину прикладу 62 (350 мг, 0,66 ммоль), охолоджений до 0 "С, в ОСМ (5мл) додавали послідовно 4-диметиламінопіридин (0,1 екв., 0,066 ммоль), діїзопропілетиламін (2,2 екв., 1,45 ммоль), а потім по краплях додавали метансульфонілхлорид (1,1 екв., 0,73 ммоль) та суміші дозволяли перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш швидко охолоджували додаванням води (20 мл), органічну фазу виділяли, сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та розчинники видаляли під вакуумом. Неочищений залишок очищали препаративною НРІС для одержання названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (200 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а5) б 9,08 (5, 2Н), 8,27 (Ї, 9У-4,7 Гц, 1Н), 8,01-7,72 (т, 2Н), 7,71-7,59 (т, 1Н), 7,57-7,35 (т, ЗН), 6,31 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,25 (а, 9-71 Гц, 1Н), 3,53 (4, 9У-141, 7,3 Гц, 1Н), 2,86 (т, 4Н), 1,70 (5, 6Н). І СМ5
Спосіб З КТ-1,85 хвилин (МН): 572, | СМ5 Спосіб 4 ЕТ-1,79 хвилин (МН): 572.
Приклад 159 я в
М-(2-15-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазої|1,2-Б1(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-іл)ацетамід
Названа сполука була синтезована з прикладу 62 (350 мг, 0,66 ммоль) та ацетилхлориду (11 екв., 0,73 ммоль) згідно зі способом, описаним для прикладу 158. Очищення препаративною НРІ С давало не зовсім білу тверду речовину (50 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О- 46) б 8,99 (5, 2Н), 8,39-8,13 (т, 2Н), 8,01-7,66 (т, ЗН), 7,61 (ай, 9У-8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,53-7,41 (т, 2Н), 6,30 (а, 9-71 Гу, 1Н), 5,25 (й, 97,1 Гу, 1Н), 3,53 (а, 9У-14,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,84 (й, 9У-13,8 Гц, 1Н), 1,80 (5, ЗН), 1,60 (5, 6Н). Ї/СМ5 Спосіб 4 КТ-1,62 хвилин 536 (МН). ЇСМ5 Спосіб З
КТ-1,68 хвилин 536 (МАН);
Приклад 160 а і (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-|(4-(піролідин-2-іл)феніл|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 182 (275 мг, 0,42 ммоль) розчиняли в НеСі/діоксані (4М) (10 мл) та перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після цього розчин випаровували під вакуумом. Суміш розділяли між ОСМ (20 мл) та водною НСІ (0,5М) (20 мл) та шар ОСМ відкидали. Водний шар потім робили основним розчином карбонату натрію, а потім екстрагували в ОСМ (2 х 50 мл) та об'єднані органічні речовини сушили (розділювач фаз) та випаровували під вакуумом, для одержання названої сполуки у вигляді солі НСІ (90 мг, 44 9р). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 9,13 (а, 9-6,8 Гц, 1Н), 8,23 (ай, 9У-5,9, 3,6 Гц, 1Н), 7,70-7,61 (т, 2Н), 7,60-7,37 (т, 7Н), 6,33 (а, У-7,0 Гц, 1Н), 4,87 (І, 9У-6,7 Гу, 1Н), 4,06 (І, 9-76 Гу, 1), 3,48 (а, 9У-13,5, 7,2 Гц, 1Н), 3,11-2,82 (т, 1Н), 2,73 (й, 9-13,4 Гу, 1Н), 2,14 (Ка, 9У-12,1, 7,5, 4,8 Гц, 1Н), 1,77 (дд, 9У-13,2, 7,8, 7,4 Гц, 1Н), 1,60-1,41 (т, 1Н), 0,91-0,76 (т, 1Н). І С/М5 Спосіб 3: КТ 1,76 хвилин, Іп/2 487,2
Приклад 161 о. --Д . ся
Е
(УА, /148)-1-(дифторметокси)-6-тридейтеро-метил-11-(2-(3-оксопіперазин-1-іл)піримідин-5- іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 110 (350 мг, 0,89 ммоль) та (2-(3- оксопіперазин-1-іл)піримідин-5-іл|борної кислоти (296 мг, 1,33 ммоль) згідно зі способом, описаним для прикладу 20. Продукт очищали кристалізацією з ЕІОАс для одержання названої сполуки (245 мг, 51 95). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 8,69 (5, 2Н), 8,26 (ад, 9У-6,2, 3,2 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,70 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,60 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,56-7,41 (т, ЗН), 6,28 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,23 (а, 97,1 Гу, 1Н), 4,22 (5, 2Н), 3,96 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 3,60-3,42 (т, 2Н), 3,30 (в, 1Н), 2,82 (а,
У-13,7 Гц, 1Н). І С/М5 Спосіб 3: ЕТ 1,50 хвилин, т/2 535,2
Приклад 162
З р р вва (є;
Е.
М. у во (78, 148)-1-(дифторметокси)-6-метил-11-2-(5-оксо-1,4-діазепан-1-іл)піримідин-5-іл|-6,7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 110 (350 мг, 0,89 ммоль) та (2-(5-оксо- 1,4-діазепан-1-іл)упіримідин-5-іл|борної кислоти (315 мг, 1,33 ммоль) згідно зі способом, описаним для прикладу 20. Очищення флеш-хроматографією на гелі діоксиду кремнію (0-10 95 градієнт МеОН в ОСМ), а потім кристалізація з ЕТОАс давали названу сполуку (245 мг, 51 96). "Н-
ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,67 (5, 2Н), 8,27 (ад, 9У-5,9, 3,5 Гц, 1Н), 7,76-7,65 (т, 2Н), 7,60 (й, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,56-7,40 (т, ЗН), 6,27 (й, 9-71 Гц, 1Н), 5,22 (й, 9-71 Гц, 1Н), 3,97 (ад, уУ-4,3, 3,8
Гц, 4Н), 3,50 (аї, 9У-14,1, 7,2 Гц, 1Н), 3,24 (а, 9У-6,9 Гц, 2Н), 2,82 (й, 9-13,8 Гц, 1Н), 2,54 (5, 2Н).
І С/М5 Спосіб 3: КТ 1,63 хвилин, іп/2 549,2.
Приклад 163
М
; ох не Е до (78, 148)-11-(4-(2-амінопропан-2-ілуфеніл|-1-(дифторметокси)-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 182(а) (0,10 г, 0,13 ммоль) (чистотою 75 95) розчиняли в НСІ діоксані (4М, 10 мл) та перемішували протягом 18 годин при к.т. та перед випаровуванням під вакуумом.
Суміш розділяли між ОСМ (20 мл) та карбонатом натрію (20 мл) та органічний шар потім сушили
Зо (розділювач фаз) та випаровували під вакуумом. Очищали флеш-хроматографією на гелі діоксиду кремнію (0-10 95 градієнт МеОН в ЮСМ) та сушили сублімацією з НСІ (0,5М) для одержання солі НСІ названої сполуки у вигляді білого порошку. (36 мг, 58 95). "Н-ЯМР (300 МГЦ,
ОМ50-дв) б 9,13 (а, 9-6,8 Гц, 1Н), 8,23 (да, 9-6,0, 3,5 Гц, 1Н), 7,72-7,54 (т, 5Н), 7,59-7,32 (т, 7Н), 6,34 (й, 9-71 Гу, 1Н), 4,687 (І, 9У-6,7 Гц, 1Н), 3,60-3,43 (т, 1Н), 2,73 (0, 9-13,2 Гу, 1Н), 1,44 (5,
ЄН), 1,24 (5, 1Н). І С/М5 Спосіб 3: ЕТ 1,80 хвилин, т/2 475,2
Приклад 164 ниви о но - й
(78, 14Н8)-1-(дифторметокси)-11-(2-(3-гідрокси-3-метилазетидин-1-іл)-4-метилпіримідин-5-іл|- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука може бути одержана з проміжної сполуки 111 (0,35 г, 0,93 ммоль, 1 екв.) та 1-(5-бром-4-метил-піримідин-2-іл)-3-метил-азетидин-3-олу (1 екв.) згідно зі способом, описаним для прикладу 137. Продукт очищали колонковою хроматографією на гелі діоксиду кремнію (ЕФАс в ОСМ (градієнт 0-100 95), а потім МеоН в ЕЮАс (градієнт 0-15 90)) для одержання вільної основи названої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини. Тверду речовину можна додатково очищати розчиненням в водній 0,5М НСІ (20 мл), а потім промиванням водним розчином з ОСМ (2 х 25мл). Розчин карбонату калію потім додавали, доки не спостерігали осадження, та суміш екстрагували в ОСМ (3 х 50мл). Органічні речовини сушили (розділювач фаз) та випаровували під вакуумом перед тим як знову розчиняли в водній 0,5М НСІ та сушили сублімацією для одержання солі НСІ названої сполуки (215 мг, 42 9в). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв) 6 9,14 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 8,23 (аа, 9-5,8, 3,6 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,71-7,45 (т, 4Н), 7,41-7,27 (т, 1Н), 7,17 (да, 9-84, 1,7 Гц, 1Н), 6,31 (а, 9-71 Гу, 1Н), 4,90 (І, 9У-6,7 Гу, 1Н), 3,93 (а, 9-1,9 Гц,
АН), 3,60-3,32 (т, 1Н), 2,74 (а, 9У-13,3 Гц, 1Н), 2,26 (5, ЗН), 1,45 (5, ЗН). І С/М5 Спосіб 3: КТ 1,58 хвилин, Іт/72 519,2.
Приклад 165 (78, 14Н8)-1-(дифторметокси)-10-фтор-6-тридейтерометил-11-(2-(3-оксопіперазин-1- іл)упіримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 187 (120 мг, 0,18 ммоль) суспендували в 2-пропанолі (20 мл) та обробляли соляною кислотою (5 мл, 20 ммоль, 4М в 1,4-діоксан) та перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища. Розчинник видаляли під вакуумом та залишкову тверду речовину використовували без подальшого очищення.
Залишок суспендували в ацетонітрилі (10 мл), охолоджували до 0 "С та додавали 4- метилморфолін (0,1 мл, 0,9 ммоль), а потім СОМИ (87 мг, 0,197 ммоль) та суміші дозволяли перемішуватись та досягти температури навколишнього середовища. Через 1 годину суміш розводили водою (25 мл) та екстрагували в ЕІЮАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні речовини промивали водою (20 мл) та сушили (Маг250О054), відфільтровували та концентрували під
Зо вакуумом для одержання неочищеної бежевої твердої речовини. Очищення колонковою хроматографією, елююючи 0-100 96 ОСМ/ЕЮАСс, а потім градієнтом ОСМ/Меон 1-10 95 перед сушкою сублімацією давало названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (46 мг, 47 95). "Н-
ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 5 8,56 (І, 9У-1,7 Гц, 2Н), 8,27 (аа, 9У-7,0, 2,5 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,66- 7,56 (т, 2Н), 7,56-7,35 (т, ЗН), 6,27 (а, 9-7,0 Гу, 1Н), 5,24 (й, 957,1 Гц, 1Н), 4,23 (5, 2Н), 3,96 (ї, у-5,4 Гц, 2Н), 3,50 (й, 9-7,2 Гц, 1Н), 3,31 (5, 2Н), 2,82 (й, 9У-13,8 Гц, 1Н). І С/М5 Спосіб 3: КТ 1,52 хвилин, Іп/72 553,2
Загальний спосіб А: Зв'язування Сузукі між проміжною сполукою 171 та арилбромідами
Ос Аг н ї чи х М: нн ї па ваз я ї
До дегазованої суспензії проміжної сполуки 171 (0,08 ммоль), Раігабаз (5 мольн. 9б), тетрафторборату трициклогексилфосфонію (12 мольн. 95) та КзРОх (2,5 екв.) в 1,4-діоксані/воді (2 мл/0,1 мл) додавали відповідний арилбромід (1,5 екв.). Одержану в результаті суміш перемішували в мікрохвильовій печі Апіоп Рааг при 110 "С протягом 2 годин, а потім концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в ЕІОАс, промивали водою, концентрували під вакуумом та потім очищали препаративною НРІС в основному режимі для одержання названих сполук, описаних в таблиці 1.
Таблиця 1
Приклади 166-173 11111111 1СМ5 Спосіб 4
Структура Назва за ІОРАС хв) дя і (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(1- Токсидотіоморфолін-4-іл)піримідин-5-іл|-6,7- 166 с й о | дигідро-7,14-метанобензімідазо(|1,2- 537 3,6 то х БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он (78, 148)-11-(2-(4,4-дифтор-1- я мні | гідроксициклогексил)піримідин-5-ілі|-1- 167 е й (дифторметокси)-6,7-дигідро-7,14- 5541 4,67 би - метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- в 5(14Н)-он ц | (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(3- ' М мн |гідрокси-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3- 168 А о іл)упіримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14- 5541 3,66 9 "он ой /|метанобензімідазо|1,2-51(2,5|Ібензодіазоцин-
Е /|5(114Н)-он (38)-3-5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-5- м но | оКсо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- 169 Го | метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-!| 538,1 3,35
Он к ! 11-іл|Іпіримідин-2-іл)-3- ні гідрокситетрагідротіофеній-1-олат (35)-3-15-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-5- ек мно |оКсо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- 170 од с |метанобензімідазо|1,2-б) БЗЯ | 333 щі к- І2,5|бензодіазоцин- 1 1-іл|піримідин-2-іл)-3-
КЕ гідрокситетрагідротіофеній-1-олат (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(3- що! н гідроксиоксетан-3-іл)піримідин-5-іл|-6, 7-
Тл щу о дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2- аз2й1 | 358 он кі БІ(2,5І|Ібензодіазоцин-5(14Н)-он
Е бр Су» (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-11-11- 172 пл. ен то | (метилсульфоніл)азетидин-З-іл|-1 Н-піразол- БАЗ 38
З і А 4-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|М1,2-. 277: й и 5І(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он чено (78, 14Н8)-1-(дифторметокси)-11-(2- 4 гідроксипіримідин-5-у/)-6б, 7-дигідро-7,14- 173 у | метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 4361 3,06 й 5(14Н)-он
Загальний спосіб В: Зв'язування Сузукі між прикладом 11 та арилборними кислотами а Кі Ж АЙЩОЮ: С.
В е о і о 0 (я -
До дегазованої суспензії прикладу 11 (0,1 ммоль), Рагабвраз (5 мольн. 95), тетрафторборату трициклогексилфосфонію (12 мольн. 95) та КзРОї (2,5 екв.) в 1,4-діоксані/воді (2 мл/0,1 мл) додавали відповідну арилборну кислоту та складний пінаколатовий ефір (1,5 екв.). Одержану в результаті суміш перемішували в мікрохвильовій печі Апіоп Рааг при 110 "С протягом 2 годин та потім концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в ЕАс, промивали водою, концентрували під вакуумом та потім очищали препаративною НРІ С в основному режимі для одержання названих сполук, описаних в таблиці 2.
Таблиця 2
Приклади 174-185 11111111 СМ Спосіб 4
Структура Назва за ІОРАС хв) й Ф у; ну (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(1,4- 174 но | | і дигідрокси-4-метилциклогексил)піримідин-5- БАВ з 88 «ду в С о | ілІ|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2- ' '
КИ Твір, 5Ібензодіазоцин-5(14Н)-он од чн 2-5-(7В, 148)-1-(дифторметокси)-5-оксо- 5,6,7,14-тетрагідро-7,14- 175 о о | метанобензімідазої1,2-51(2,5|бензодіазоцин- 4872 4,43 он - 11-іл|іпіримідин-2-іл)-2-метилпропаненітрил
Е
1--5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-5-оксо- «но |9,6,7,14-тетрагідро-7,14- 176 їх і метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-| 514,2 4,18 в 11-іл|Іпіримідин-2-іл)у-З3-метилазетидин-3-
У карбонітрил
Фе (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-К15, 45)- йти з мно |2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гепт-5- 177 » 4 ил|піримідин-5-іл)-6,7-дигідро-7,14- 5171 3,94 2 в метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-
Е 5(14Н)-он г мн (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-
Ї (тіоморфолін-4-іл)піримідин-5-іл|-6,7- 178 с кі о |дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2- 21 4,86 де вІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Таблиця 2 (продовження) 11111111 СМ Спосіб 4
Структура Назва за ІОРАС хв) ян (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-2-(3-(2- 179 гідроксипропан-2-іл)лазетидин-1-іл|Іпіримідин- 5БЗЗ 2 з 86 ед ки Б-іл)-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2- ; ;
Й х БІ(2,5Ібензодіазоцин-5(14Н)-он (78, 148)-11-(2-(3,3-дифторазетидин-1- дн іл)піримідин-5-іл|-1--(дифторметокси)-6,7- 180 ди й о дигідро-7,14-метанобензімідазої|1,2- и 447 й де ЬІ(2,5Ібензодіазоцин-5(14Н)-он (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(3-окса- ї У )8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил)піримідин-5-іл|- 181 ФІ" о 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2- 5312 | 539 9 -к вІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он сум (78, /148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(7-оксо-
М Ж |3,6-діазабіциклоЇ3.2.2|нон-3-іл)упіримідин-5- 182 ог , іл|І-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазої1,2- 292 | 73 но до БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он дух (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(1,1-
Ї в Їдіоксидотіоморфолін-4-іл)піримідин-5-іл|- 183 еф кл 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2- 553,1 | 202
К; х рІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он у н (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(1-метил-6- оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-6,7-дигідро- 184 о о о |7,14-метанобензімідазо|1,2- 449, 3,48 т БІ2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Е
М
, (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2- 185 Ї їй (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піримідин-5-іл|-6, 7- БО 4 05 су кр о | дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2- ; ; 2 ді БІ(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Приклад 186 - й р
Но т фі (78, 148)-11-(2-(2-амінопропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-(дифторметокси)-10-фтор-6- тридейтерометил-б6б,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 191 (420 мг, 0,70 ммоль) розчиняли в НСІ (4М в 1,4-діоксані) 1Омл та перемішували протягом 3 годин при кімнатній температурі. Через З години розчин концентрували під вакуумом.
Суміш розділяли між ОСМ та водною НСЇІ (0,5М) та шар ОСМ відкидали. Водний шар потім робили основним розчином карбонату натрію, а потім екстрагували за допомогою ОСМ (3 х
Б5Омл) та об'єднані органічні речовини сушили (Мо95О54), відфільтровували та випаровували під вакуумом. Продукт очищали колонковою хроматографією на діоксиді кремнію, елююючи 0-15 Фо
Меон в ОСМ для одержання не зовсім білої твердої речовини. Сполуку сушили сублімацією з еквівалентом соляної кислоти для одержання названої сполуки у вигляді солі НСІ (275 мг, 72 9). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,10 (а, 9-1,6 Гц, 2Н), 8,61 (5, ЗН, МНз"), 8,29 (ай, 9-7,5, 1,9
Гц, 1Н), 7,82-7,70 (т, 1Н), 7,60 (а, 9У-6,7 Гц, 2Н), 7,57-7,45 (т, 2Н), 6,29 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,29 (а,
У-12 Гу, 1Н), 3,54 (аї, 9У-14,0, 7,5 Гц, 1Н), 2,86 (а, 9У-13,8 Гц, 1Н), 1,70 (5, 6Н). І С/М5 Спосіб 3: ЕТ 1,67 хвилин, іт/2 512,2
Приклад 187
Е, су Ф | н
Ма" Ї ори к- тобто Е
Ма 2-і5-К7В, 14Н8)-1-(дифторметокси)-10-фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-іліупропан-2-ілфосфат, динатрієва сіль
До розчину проміжної сполуки 192 (31,0 г, 41,0 ммоль) у суміші етанолу (450 мл) та гідроксиду натрію (410 мл, 82,0 ммоль, 0,200 моль/л) додавали 10 95 Ра/сС (3,10 г). Реакційну суміш дегазували під вакуумом та поміщали в атмосферу водню за допомогою балона.
Реакційну суміш перемішували енергійно, доки аналіз Ї|СМ5 не показав завершення реакції.
Було необхідно додавати додаткову порцію каталізатора Ра/сС (775 мг, 2,5 95 мас./мас.) через 1 годину та перемішувати суміш в атмосфері водню протягом ще 30 хвилин. Реакційну суміш дегазували азотом, відфільтровували крізь набивку целіту, яку промивали ЕЮН/НгО (1/1, 1000 мл), збираючи безбарвний елюент. Етанол видаляли під вакуумом та водну фазу зменшували до об'єму «400 мл під вакуумом. Водну фазу промивали дихлорметаном (3 х 250 мл), який відкидали перед додатковим концентруванням водного розчину під вакуумом до об'єму 200 мл.
Водний шар перемішували з фосфоновою смолою МТИ (15 г) протягом 2,5 годин для видалення залишків паладію. Після фільтрації для видалення смоли, водний шар концентрували до «100 мл під вакуумом, а потім сушили сублімацією для одержання названої
Зо сполуки у вигляді білої твердої речовини (23,15 г, 91 95). "Н-'ЯМР: (020, 300 МГц) 1,76 (5, 6Н), 2,61 (й, 1Н, У-13,6 Гу), 3,16 (т, 1Н), 4,83 (а, 1Н, 9У-6,5 Гу), 6,19 (а, 1Н, 9У-7,0 Гу), 6,84 (т, 1Н), 7,05 (1, 1Н, 9У-73,3 Гц) 7,12 (т, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,93 (да, 1Н, 9У-8,2, 0,9 Гц), 8,56 (й, 2Н, 9-1,2Гц).
І С/М5 Спосіб 3: ЕТ 1,00 хвилин, іп/2 576.
Приклад 188 пу Се а чи й
Ма 2-і5-К7В, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-11-іл|Іпіримідин-2-ілупропан-2-ілфосфат, динатрієва сіль
До розчину проміжної сполуки 193 (3,2 г, 4,2 ммоль) в суміші етанолу (60 мл) та розчину гідроксиду натрію (330 мг в 42 мл води) додавали 1095 Ра/С (480 мг). Реакційну суміш дегазували та поміщали в атмосферу водню та перемішували енергійно протягом 40 хвилин перед завершенням реакції. Реакційну суміш відфільтровували крізь набивку целіту, промивали
ЕЮН/Н2О (111, 200 мл) та більшу частину ЕІЮН видаляли під вакуумом. Водний шар промивали
ОСМ (5 х 50 мл) перед додатковим концентруванням під вакуумом та обробляли МТ смолою (1,5 г) для видалення домішок паладію та перемішували протягом 1,5 годин перед фільтрацією крізь набивку целіту. Воду видаляли під вакуумом та додатково сушили в холодильнику-сушарці для одержання бажаного продукту у вигляді динатрієвої солі (2,43 г, 92 Ус). "Н-ЯМР (020, 400
МГц) б 8,65 (5, 2Н), 8,01 (й, 9-81 Гц, 1Н), 7,43 (а, 9У-6,7 Гц, 1Н), 7,3-6,9 (т, 4Н), 6,16 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,04 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 3,34 (5, ЗН), 3,27 (т, 1Н), 2,67 (й, 9-14,0 Гц, 1Н), 1,76 (5, 6Н). І С/М5
Спосіб 3: Е5: (М.--Н): 590, час витримки 0,91 хвилин.
Приклад 189
Е х
Ї Е Мн ка у о он (78, 14Н8)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1-«(трифторметокси)-6, 7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
О,6М розчин фенолу в безводному ЮОМ5О (1,15 мл, 0,69 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 206 (0,300 г, 0,57 ммоль) у безводному ОМ5ЗО (5 мл). Карбонат калію (0,120 г, 0,86 ммоль), висушені 4А молекулярні сита (0,360 г), дихлор-
Ібіс(дициклогексилфосфіно)пропан|паладій(Ії) (0,035 г, 0,057 ммоль) додавали та реакційну суміш нагрівали до 100 "С під З бар монооксиду вуглецю протягом 48 годин.
Воду (50 мл) додавали та одержану суміш екстрагували ЕІЮАсС (І х 150 мл). Органічну фазу потім промивали розсолом (2 х 300 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Одержаний в результаті неочищений залишок очищали флеш-хроматографією на 5іО2 з ОСМ/Меон (100/0-95/5) як елюентом для одержання коричневої твердої речовини. Тверду речовину обробляли іРіІгО (10 мл), відфільтровували та сушили під пониженим тиском при 45 "С для одержання названої сполуки (0,110 г, вихід 37 о).
ІЇСМ5 (спосіб 20, Е5- БТ 1,02 хв., 514 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 1,55 (5, 6 Н), 2,82 (0, 9-13,5 Гц, 1 Н), 3,51 (т, 1 Н), 4,95 (І, 9У-6,9 Гц, 1 Н), 5,15 (5, 1 Н), 6,32 (а, 9-7,2 Гц, 1 Н), 7,42 (а, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 7,58 (І, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 7,69 (а, 9-11,5 Гц, 1 Н), 7,72 (т, 1 Н), 8,38 (да, 9У-1,3 та 8,3 Гц, 1 Н), 8,92 (й, 9-1,8 Гц, 2 Н), 9,21(а, У-6,9Гц, 1Н).
Приклад 190
Е,
МО
Нн он (78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(3-(2-гідроксипропан-2-іл)лазетидин-1-іл)-6, 7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 208 (0,265 г, 0,55 ммоль) згідно з процедурою синтезу, описаною для прикладу 191. Очищення флеш-хроматографією на 51іО»2 з
Зо ром/меон (100/0-95/5) як елюентом проводили для одержання рожевої твердої речовини. Цю тверду речовину обробляли ІРггО (10 мл) та одержану в результаті суспензію відфільтровували, та перед сушкою під пониженим тиском при 45 "С виділену тверду речовину промивали іРггО (2 х 10 мл) та пентаном (3 х 10 мл) для одержання названої сполуки (0,082 г, вихід 36 95).
ІЇСМ5 (Спосіб 20, Еб. КТ 0,88 хв., 473 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) 1,05 (в, 6 Н), 2,66 (й, 9-13,5 Гу, 1 Н), 2,69 (т, 1 Н), 3,40 (т, 1 Н), 3,71-3,85 (т, 4 Н), 4,38 (5, 1 Н), 4,77 (І, У-6,9
Гц, 1 Н), 6,18 (й, 9-7,2 Гц, 1 Н), 6,49 (й, 9-83 Гц, 1 Н), 7,27 (й, 9-13,2 Гц, 1 Н), 7,49 (т, 2 Н), 7,63 (ї, 9У-74,3 Гц, 1 Н), 8,21 (т, 1 Н), 9,05 (а, 9У-6,9 Гц, 1 Н).
Приклад 191
ЛО
Е Нн 8 у о мн; (78, 148)-11-(2-амінопропан-2-іл)уфеніл)-10-фтор-1-(трифторметокси)-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 210 (0,195 г, 0,38 ммоль) згідно з процедурою синтезу, описаною для прикладу 189, для одержання після очищення флеш- хроматографією на 5іО» з ОСМ/Меон/МмнН.АОнН (100/0/0-94,5/5/0,5) як елюентом, а потім флеш- хроматографією на модифікованому аміно діоксиді кремнію, елююючи ОСМ/МеОнН (100/0-98/8) як елюент, та наступним розтиранням з іРІ2О для одержання (0,055 г, вихід 26 Об).
ІЇСМ5 (Спосіб 20, Е5-.- КТ 0,65 хв., 511 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 1,42 (5, 6 Н), 2,25 (широкий п, 2 Н), 2,81 (а, 9У-13,5 Гц, 1 Н), 3,50 (т, 1 Н), 4,91 (1, У-6,9 Гц, 1 Н), 6,30 (а, 9-72
Гц, 1 Н), 7,32 (а, 9У-7,0 Гц, 1 Н), 7,40 (широкий а, 9У-8,5 Гц, 2 Н), 7,54 (й, 9-12,0 Гц, 1 Н), 7,57 (ї, 3-8,3 Гц, 1 Н), 7,63 (й, 9-8,5 Гц, 2 Н), 7,70 (широкий а, У-8,3 Гц, 1 Н), 8,49 (ай, 9-1,2 та 8,3 Гц, 1
Н), 9,20 (а, 9-6,9 Гу, 1 Н).
Приклад 192
Е
"ян -ї ч о
С їн, с (78, 148)-11-(2-амінопропан-2-іл)уфеніл)-1-(дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 212 (0,240 г, 0,48 ммоль) згідно з процедурою синтезу, описаною для прикладу 191. Очищення флеш-хроматографією на 51іО»2 з ром/меон/Мн.асн (100/0/0-94,5/5/0,5) як елюентом давало рожеву тверду речовину. Цю тверду речовину очищали препаративною НРІС за допомогою колонки фірми Маспегеу-Маде! С18
МисіІеодиг дгаміу 250 х 4,6 мм та градієнта ацетонітрила (В) у воді (А), що містить 0,1 95 ТЕА (В/А 5/95-1/1 в 23 хв., 1 мл/хв.) для одержання названої сполуки (0,041 г, вихід 17 95).
ЇСМ5 (Спосіб 20, Е5-- ЕТ 0,60 хв., 493 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) 1,68 (5, 6 Н), 2,74 (а, 9-13,5 Гц, 1 Н), 3,48 (т, 1 Н), 4,90 (її, 9У-6,9 Гц, 1 Н), 6,31 (а, 9-7,2 Гц, 1 Н), 7,47-7,54 (т, З
НІ, 7,58 (Її, 9-73,4 Гц, 1 Н), 7,59 (т, З Н), 7,65 (а, У-8,5 Гц, 2 Н), 8,24 (т, 1 Н), 9,15 (а, 9У-6,9 Гц, 1
Н).
Приклад 193
Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-«тетрагідрофуран-3- іл)упіримідин-5-іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з прикладу 1 (100 мг, 0,202 ммоль), тетрагідрофуран-3-
Зо сульфонілхлориду (106 мг, 0,6026 ммоль) та ПЦ(ОР(СЕз3РРМ2(ОТВРУ)Р в (4,5 мг, 0,0040 ммоль) в ацетонітрилі / ТЕА (1/1) (2 мл), дотримуючись загальної процедури для трифторметилювання останньої стадії, описаного для прикладу 107. Неочищену реакційну суміш очищали І С-20 М5 хроматографією в кислотному режимі (мурашина кислота) Спосіб 14, що давало 6,6 мг (6 9) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 Спосіб 15 (Ебж) КТ 5,23 хв., 566 (МаАН)- "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,05 (а, 9У-6,8 Гу, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,26 (аа, У-6,3, 31 Гц, 1Н), 7,62 (9, 9-10,6 Гц, 1Н), 7,53-7,47 (т, 2Н), 7,46 (Її, 9У-73,6 Гц, 1Н), 7,36 (Ії, 9У-5,9 Гц, 1Н), 6,34 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,04-4,77 (т, 2Н), 4,02-3,80 (т, 2Н), 3,80-3,60 (т, 2Н), 3,52 (да, 9У-13,8, 6,9 Гц, 1Н), 3,42-3,27 (т, 1Н), 2,75 (8, У-13,5 Гц, 1Н), 2,28-2,08 (т, 1Н), 2,07-1,90 (т, 1Н), 1,57 (5, 6Н).
Приклад 194
Ек овен 4 ча чо "З -- , (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(4-(дифторметил)-2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|- 10-фтор-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з прикладу 1 (100 мг, 0,202 ммоль), дифторметансульфонілхлориду (54 мкл, 0,61 ммоль) та ПРЧ(ОР(СЕз)РРМ(ОТВРУДРЕ» (4,5 мг, 0,0040 ммоль) в ацетонітрилі / ТЕА (1/1) (2 мл), дотримуючись загальної процедури для трифторметилювання останньої стадії, описаного для прикладу 107. Неочищену реакційну суміш поглинали метанолом (4 мл) перед додаванням карбонату калію (170 мг, 1,218 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш відфільтровували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали І С-20 М5 хроматографією, Спосіб 14, що давало 13,7 мг (13 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 Спосіб 15 (Еб'ж)
ЕТ 5,40 хв., 546 (МАН): "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 9,17 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,25 (аа, У-6,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,67 (а, 9У-10,3 Гц, 1Н), 7,55-7,49 (т, 2Н), 7,48 (Ії, 9-73,1 Гц, 1Н), 7,44 (а, 3-6,5 Гу, 1Н), 6,83 (І, 9У-53,0 Гц, 1Н), 6,33 (й, 9-7,0 Гц, 1Н), 5,28 (5, 1Н), 4,93 (І, 9-66 Гц, 1Н), 3,51 (ад, 9У-13,6, 7,0 Гц, 1Н), 2,76 (0, 9У-13,4 Гу, 1Н), 1,60 (5, 6Н).
Приклад 195 ---й | -х ш-о он п / У ше: (78, 148)-1-(дифторметокси)-6-етил-11-(2-(2-гідроксипропан-2-іл)піримідин-5-іл|-7-метил-б,7- дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 194 (5 мг, 0,012 ммоль) та 2-(1- гідрокси-1-метилетил)піримідин-5-борної кислоти пінаколового складного ефіру (6,58 мг, 0,024 ммоль), дотримуючись протоколу синтезу, описаного для прикладу 101. Проводили очищення на гелі діоксиду кремнію (гептан/ етилацетат 25/75-0100) для одержання 3 мг (48 95) названої сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Ї СМ5 Спосіб З (Ебж): КТ 2,32 хі., (МАНІ: - 520,2.
Приклад 196
Мне 0 У шк: (78, /148)-11-(2-(2-амінопропан-2-іл)піримідин-5-іл|-1--дифторметокси)-7-метил-б, 7-дигідро- 7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 150 (7 мг, 0,012 ммоль) додавали до розчину ОСМ / трифтороцтової кислоти (1:11, 0,17 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години перед додаванням насиченого водного розчину МанНсСоз (1 мл).
Зо Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Маз5о», відфільтровували та концентрували під вакуумом, що давало б мг (100 95) названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Ї СМ5 Спосіб З (Еб-к): КТ 3,04 хвилин, (ІМАНІн- 491.
Приклад 197
К
Я у
КЕ
(78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-І(ди(проп-2-ен-1-іл)аміно|Іпропан-2-іл)піримідин-5-іл)- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з (2-(3З-оксопіперазин-1-іл)/піримідин-5-іл|брорної кислоти пінаконового складного ефіру та прикладу 23 згідно із загальним способом В для одержання після очищення препаративною НРІ С білої твердої речовини (30 мг, вихід 15 95). | С/М5 Спосіб
З: ВТ 1,84 хв. (рН 10), (МаНІн- 568. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-аб) б 8,71 (5, 2Н), 8,12 (5, 1Н), 7,72 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,65-7,25 (т, 4Н), 7,33 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,92 (й, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,10 (й, 9-43 Гу,
1Н), 5,93 (й, 9У-3,9 Гу, 1Н), 4,23 (5, 2Н), 3,96 (І, 95,4 Гц, 2Н), 3,35-3,28 (т, 2Н), 3,32-3,15 (т, 1Н), 3,06 (5, ЗН), 2,66 (а, 9У-12,2 Гц, 1Н).
Приклад 198 є і 2 но и 2 «й Фф н "Й
У к-ф
Е
(78, 148)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-11-(6-(5-метилсульфонімідоїл)піридин-3- іл|-6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 159 (0,5 г, 1,03 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл, 116 ммоль) та М-К5-бромпіридин-2-іл)уїметил)оксидо-Аб-сульфаніліден|-2,2,2- трифторацетаміду (0,42 г, 1,29 ммоль) згідно з загальним способом А. Очищення флеш- хроматографією на діоксиді кремнію в етилацетаті / ОСМ (градієнт від 0 до 100 95), а потім метанолі в етилацетаті (0-15 95), давало названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (50 мг, 9 У). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6) б 8,96 (а, У-2,2 Гц, 1Н), 8,30 (т, 2Н), 8,15 (й, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,719 (т, 2Н), 7,71-7,59 (т, 2Н), 7,59-7,46 (т, 2Н), 6,32 (а, 97,1 Гу, 1Н), 5,26 (а, ю-7,2 Гц, 1Н), 4,47 (5, 1Н), 3,54 (аї, 9У-14,1, 7,2 Гу, 1Н), 3,22 (0, 9-11 Гц, ЗН), 2,85 (а, 9У-13,8 Гц, 1Н). І С/М5
Спосіб 3: КТ 1,45 хв. (рН 10), (М-А-НІ-- 513,2
Приклад 199
Зх - н р. у | й хх
Мн Е. в. (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(6-(5-метилсульфонімідоїл)піридин-3-іл|-6,7-дигідро-7,14- метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Названа сполука була одержана з проміжної сполуки 171 (250 мг, 0,43 ммоль) та М-(5- бромпіридин-2-іл)у(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденіІ-2,2,2-трифторацетаміду (216 мг, 0,652 ммоль) згідно з загальним способом А. Очищення препаративною НРІС давало названу сполуку (66 мг, 31 95) у вигляді білої твердої речовини. ЇС/М5 Спосіб 3: Е5БІ МН496, час витримки 0,76 хвилин (рН 10). "Н-ЯМР (300 МГц, ЮОМ5О-ає) б 9,15 (а, У-6,8 Гц, 1Н), 8,96 (аа, у-2,3, 0,68 Гц, 1Н), 8,31 (да, 9У-8,3, 2,3 Гц, 1Н), 8,23 (ад, 9У-5,8, 3,6 Гу, 1Н), 8,14 (да, 9У-8,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,95-7,66 (т, ЗН), 7,61 (аа, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,55-7,47 (т, 2Н), 6,38 (а, 9-7,0 Гу, 1Н), 4,91 (ї, 3-6,8 Гц, 1Н), 4,47 (5, 1Н), 3,50 (41, 9У-13,6, 7,0 Гу, 1Н), 3,21 (а, 9-11 Гц, ЗН), 2,76 (а, 9У-13,4 Гц, 1Н).
Приклад 200 хо рак Ева
Е
Коо) (78, 148)-1-(дифторметокси)-11-(2-(2-І(ди(проп-2-ен-1-іл)аміно|Іпропан-2-іл)піримідин-5-іл)- 6,7-дигідро-7,14-метанобензімідазо|1,2-51(2,5|бензодіазоцин-5(14Н)-он
Проміжну сполуку 171 (400 мг, 0,86 ммоль), проміжну сполуку 213 (254 мг, 0,86 ммоль), трис(дибензиліденацетон)-дипаладій(0) (39,2 мг, 0,043 ммоль) та тетрафторборат трициклогексилфосфонію (32.5 мг, 0,086 ммоль) додавали в пробірку для мікрохвильової печі та додавали діоксан (2,5 мл), а потім трьохосновний фосфат калію (562 мг, 2,57 ммоль), розчинений у воді (0,5 мл). Суміш дегазували та повторно заповнювали азотом, потім нагрівали до 105 "С протягом 2 годин. Суміш розділяли між етилацетатом та водою (по 50 мл кожного).
Органічний шар сушили (сульфат натрію), відфільтровували та концентрували під вакуумом.
Очищення флеш-хроматографією (діоксид кремнію, 0-10 96 метанолу в дихлорметані) давало названу сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (200 мг, вихід 42 95). | СМ5 спосіб З
(ЕЗ»У КТ 2,62 хвилин, 557.2 (М.Н). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-аве) б 9,14 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 9,03 (5, 2Н), 8,23 (аа, У-6,4, 3,1 Гу, 1Н), 7,83-7,70 (т, 2Н), 7,68 (І, Ун-є-73,4Гц, 1), 7,60 (аа, 9У-8,5, 1,8 Гу, 1Н), 7,55-7,45 (т, 2Н), 6,37 (а, 9-71 Гц, 1Н), 5,87-5,60 (т, 2Н), 5,05 (аї, 9У-17,1, 1,8 Гу, 2Н), 4,95- 4,82 (т, ЗН), 3,61-3,41 (т, 1Н), 3,22 (й, 9-6,0, 1,6 Гу, 4Н), 2,75 (0, 9У-13,4 Гу, 1Н), 1,57 (5, 6Н).
Приклад 201
Е.
З н й о, о Е ог. я Е о мн,
Амоній-2-(5-(7В, 14Н8)-1-(дифторметокси)-10-фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензоЩШбензої|4,5|Іімідазо(1,2-а111,4Ідіазоцин-11-іл)піримідин-2-іл)упропан-2-ілсульфат 4 мл реакційну ємність заповнювали прикладом 1 (100 мг, 0,202 ммоль), комплексом триоксиду сірки та триметиламіну (56,2 мг, 0,404 ммоль) та піридином (1 мл). Ємність закривали та нагрівали при 130 "С протягом 20 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували під пониженим тиском та залишок очищали обернено-фазовою НРІ С (Кемеїегіб
Ргер; детектор: ОМ (220 нм), колонка: ХЗеїесі м СН С18, 145 х 25 мм, потік: 40 мл/хв., градієнт: їо-о 90 В, їїхв. - 50 В, Їгхв. - 20940 В, Ї17тхв. - 6095 В, їївхв. - 100 956 В, час перед наступним аналізом: 5 хв 100 95 В, елюент А: 10 мМ бікарбонат амонію у воді (рН-9,0), елюент В: 99 95 ацетонітрилу 411 95 10 мМ бікарбонату амонію у воді в ацетонітрилі) для одержання названої сполуки (71 мг, 61 95) у вигляді білої твердої речовини після сублімації продукційних фракцій.
ЇСМ5 (Спосіб 9): КТ-1,69 хвилин; (МА-МНеАТ- 574. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,15 (а, 9У-6,9 Гц, 1Н), 8,88 (а, 9-1,5 Гц, 2Н), 8,23 (да, 9-77, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (а, 911,5 Гу, 1Н), 7,63 (да, 9у-72,2, 91,6 Гу, 1Н), 7,57-7,46 (т, ЗН), 7,07 (р5, 4Н), 6,36 (а, 9-7,1 Гц, 1Н), 4,91 (Її, 9У-6,8 Гц, 1Н), 3,54-3,44 (т, 1Н), 2,75 (й, 9У-13,4 Гц, 1Н), 1,75 (5, 6Н).
Приклад 202
Е су
Мн хе -то й ле) Е с р 7 он 4-(2-(5-(78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагідро-7,14- метанобензо Цбензої|4,5|імідазо(1,2-а|/1,4|)діазоцин-11-іл)піримідин-2-іл)упропан-2-іл)окси)-4- оксобутанова кислота
Суміш прикладу 1(1,5 г, 3,03 ммоль), бурштинового ангідриду (1,82 г, 18,2 ммоль) та 4- диметиламінопіридину (555 мг, 4,54 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) нагрівали до температури кипіння протягом 6 днів. Після охолодження до кімнатній температурі суміш концентрували під
Зо пониженим тиском. Залишок розділяли між водним розчином НСІ (1М) та ЕІЮАс та водний шар екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали водним розчином НС (ІМ) та розсолом, сушили над Ма»5О»4, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском для одержання коричневого залишку. Матеріал очищали колонковою флеш- хроматографією (діоксид кремнію (80 г); 5-10 96 МеОН в ОСМ) для одержання названої сполуки (515 мг, 28 95) у вигляді білої твердої речовини після розтирання з ЕСО.
ЇСМ5 (Спосіб 10): КТ-3,09 хвилин; (МН - 596. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,20 (р5, 1Н), 9,16 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 8,92 (й, 9-1,6 Гц, 2Н), 8,23 (аа, 9У-6,8, 2,6 Гу, 1Н), 7,67 (а, 9-11,5 Гу, 1Н), 7,62 (Ї, 9-72,5 Гу, 1Н), 7,57-7,47 (т, ЗН), 6,35 (а, 9-71 Гц, 1Н), 4,91 (І, 9У-6,8 Гц, 1Н), 3,54-3,44 (т, 1Н), 2,75 (й, 9У-13,4 Гц, 1Н), 2,58-2,47 (т, 2Н, співпадіння з ОМ5О), 2,42 (І, У-6,7 Гц, 2Н), 1,74 (5, 6Н).
Приклад 203 та Приклад 204
Е. Е.
Ь Ь;
Нн с4 н о он он (78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(287)-гідроксибутан-2-іл)піримідин-5-іл)-6,7- дигідро-7,14-метанобензо ПЦбензої|4,5|імідазо|1,2-а|1 4Ідіазоцин-5(14Н)-он (78, 148)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-(2-(257)-гідроксибутан-2-іл)піримідин-5-іл)-6,7- дигідро-7,14-метанобензо|Пбензої|4,5|імідазо(1,2-а|11,4|діазоцин-5(14Н)-он 1М фторид тетрабутиламонію (8,46 мл, 8,46 ммоль) додавали в розчин проміжної сполуки 216 (0,176 г, 0,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 днів.
Воду (50 мл) додавали та одержану суміш екстрагували Е(Ас (З х 50 мл). Органічну фазу промивали розсолом (50 мл), сушили над сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували під пониженим тиском. Одержаний в результаті неочищений залишок очищали флеш-хроматографією на 5іО»2 з ОСМ/Меон (98/2) як елюентом для одержання бажаного продукту у вигляді суміші діастереоізомерів.
Суміш очищали препаративною хіральною НРІ С за допомогою колонки СпігаїІсеІ ОО 10 мкм 250 х 30 мм з ЕЮН/МеОН/тгриєтиламіном (50/50/0,1) як елюентом та з 45 мл/хв. потоком за 18 хв. для одержання кожного чистого діастереоізомера.
Діастереоіїзомер А приклад 203: 12,8 мг: Аналітична колонка для хіральної НРІ С СпПігаіїсе! ОО 10 мкм 250 х 4,6 мм з
ЕЮНн/МеоН/гриєтиламіном (50/50/0,1) в якості елюенту та з 1 мл/хв. потоком протягом 15 хвилин з КТ-7,7 хв.
ЇСМ5 (Спосіб 20, Ебю КТ 1,04 хв., 510 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 0,75 (1, 9-7 Гц, З Н),1,50 (5, З Н), 1,80-2,00 (т, 2 Н),2,75 (й, 9-13
Гц, 1 Н),3,49 (т, 1 Н),4,90 (ї, 9-7 Гц, 1 Н),5,00 (5, 1 Н),6,35 (й, 9-7 Гц, 1 Н),7,50 (т, 2 Н),7,56 (й, 3-6 Гц, 1 Н),7,62 (ї, 9-73 Гц, 1 Н),7,68 (й, 9-9 Гц, 1 Н),8,23 (т, 1 Н),8,97 (а, 9-2 Гц, 1 Н),9,15 (а, 3-6 Гц, 1 Н).
Діастереоіїзомер В приклад 204: 10,7 мг: Аналітична колонка для хіральної НРІ С СпПігаіїсе! ОО 10 мкм 250 х 4,6 мм з
ЕюнН/МеонН/гриєтиламіном (50/50/0,1) як елюентом та зі швидкістю потоку 1 мл/хв. протягом 15 хвилин з КТ-12,9 хвилин.
Зо ЇСМ5 (Спосіб 20, Ебю КТ 1,04 хв., 510 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 0,75 (І, 9-7 Гц, З Н); 1,50 (5, З Н); 1,80-2,00 (т, 2 Н); 2,75 (а, 3-13 Гц, 1 Н); 3,49 (т, 1 Н); 4,90 (ї, 9-7 Гц, 1 Н); 5,00 (5, 1 Н); 6,35 (а, 9-7 Гц, 1 Н); 7,50 (т, 2 Н); 7,56 (а, 9-6 Гу, 1 Н); 7,62 (І, 9-73 Гц, 1 Н); 7,68 (а, 9-9 Гц, 1 Н); 8,23 (т, 1 Н); 8,97 (й, 9-2 Гц, 1 Н); 9,15 (а, 9У-6 Гц, 1 Н).

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (І) або її М-оксид, або її фармацевтично прийнятна сіль, Е п і Б й: М ли ко х гЙ се й КІ фр є Хе уюіання е х ш-й и КЕ К , () де
    -Х-О- являє собою -О-, -0-С(0)-, -С(0)-О-, -0-С(СН-СМ)-, -5-, -50-, -502-, -М(Н85)-, -(В)-СО-, -6Оо-МЩ(В)-, -Щ(А)-502-, -502-М(НІ)-, -5(0Х(МАО-, -СНо-СНе-, -0-СНеь-, -СН2-О-, -5-СНе-, -50-СНе-, -БО2-СНе-, -СНе-5-, -СНо-50-, -СНе-5О2-, -М(Н8е)-СНе-, -СНо-М(Н8)-, /-Б(ОХМА)-СНе-, -бн--в(ОХМА)-, -М(В)-С(5)-, -М-5(О(СНз)-, -0-С(-СНг)- або -5(-М-СМ)-, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, (С:-в)далкілу, карбокси, трифторметилу, (Сг-в)алкілкарбонілу, (Сг-в)алкоксикарбонілу та гідроксі(С-в)алкілу; 7 являє собою метилен; Е являє собою сконденсовану гетероароматичну кільцеву систему, вибрану з груп формули (Еа) та (ЕБ) Є Є п Ки М В. . АК - М. вен се неси рі ит Кк | | М. Е й х ЕЕ М г х (Ев) (ЕБ) де зірочка (С) являє собою місце приєднання Е до залишку молекули; АВ' являє собою водень, галоген, ціано, трифторметил, трифторметокси, -ОНе, -582, -50Н8, -502На, -МАеВе, -МАСОНВУ, -МАСО»вВУ, -МНСОМАеВе, -МАеБО»НВе, -СОВУ, -бО28е9, -СОМАеВе, -БО2МАРНе або -5(0О3(М-НР)Не; або Сівалкіл, Сзуциклоалкіл, Са47уциклоалкеніл, арил, арил(С: -в)алкіл, Сз-гетероциклоалкіл, Сз-гетероциклоалкеніл, гетероарил, гетероарил(С:-в)алкіл, (Сз-7)гетероциклоалкіл(С.-в)алкілариля, (Сз-7)уциклоалкілгетероариля-, (Сз-7)циклоалкіл(С:-в)алкілгетероарил-, (Сло)циклоалкенілгетероариля,
    (Сл.о)біциклоалкілгетероариля, (Сз-7)гетероциклоалкілгетероарил-, (Сз-7)гетероциклоалкіл(С:-в)алкілгетероарилая-, (Сз-7)гетероциклоалкенілгетероариля, (Сло)гетеробіциклоалкілгетероарил- або (Саі-о)спірогетероциклоалкілгетероарил-, причому будь- яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками; або В' являє собою (Сз.7)гетероциклоалкеніларил-, причому група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, галоген(С:-в)алкілу, ціано, ціано(С:-в)алкілу, нітро(С:-в)алкілу, С:-валкілу, фосфат(С: -в)алкілу, (Сз-7)уциклоалкілу, трифторметилу, трифторетилу, Совалкенілу, гідрокси, гідроксі(Сі-в)алкілу, Сі-валкокси, (С:-в)алкоксі(С.-в)алкілу, трифторетокси, карбокси(Сз-7)циклоалкілокси, Сі-валкілтіо, С:-валкілсульфонілу, (Сі-в)алкілсульфоніл(Сі-в)далкілу, окКсо, аміно, аміно-(С:-в)алкілу, Сі-валкіламіно, ді(С:-в)алкіламіно, (С:-в)алкоксі(С:-в)алкіламіно, М-КСз-в)алкіл/|-М-Ігідроксі(С:-в)алкіліаміно, (Сг-в)алкілкарбоніламіно(С: -в)алкілу, С:-валкілсульфоніламіно, М-КСз-в)алкілІ|-М-(Сз-в)алкілсульфоніліаміно, біск(С:-в)алкілсульфоніліаміно, М-КСз-в)алкіл|-М-(карбокс((Сз в)алкіл|аміно, карбокси(Сз.7)циклоалкіламіно, карбокси(Сз-7)циклоалкіл(С -в)алкіламіно, формілу, Сг-валкілкарбонілу, (Сг-в)алкілкарбонілоксі(С.-в)алкілу, карбокси, карбоксі(С:-в)алкілу, Сг-валкоксикарбонілу, Сго-валкоксикарбоніл(С: -в)залкілу, морфолініл(С:-в)алкоксикарбонілу, Сг-валкоксикарбонілметиліденілу, амінокарбонілу, аміносульфонілу, (С:-в)алкілсульфоксимінілу, ІКСт-в)алкіл|(М-(С1-в)алкілїісульфоксимінілу, Сі-валкіл фосфат-С:і-валкілу, сульфат-С:-валкілу, карбоксі(С:-в)алкілкарбонілоксі-С:-валкілу, фосфатметоксі-С:-валкілу, (Сго-в)алкоксикарбоніламіно-
    С.і-валкілу, дифторметилу, (Сі-в)далкілсульфініламіно-, ді(Сі-в)алкіламіно(С:-в)залкілу, ді(Сі-в)алкеніламіно(С.-в)алкілу, Сі--алкілсульфоніламіно-С.-валкілу та тетрагідрофуранілу; В2 являє собою водень, галоген, ціано, нітро, гідрокси, трифторметил, трифторметокси або - Онае; або С..валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з Сг-валкоксикарбонілу; ВЗ та А" незалежно являють собою водень, галоген або трифторметил; або С.-валкіл; А» та В? незалежно являють собою водень, галоген, гідрокси, ціано, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, -ОВ: або Сі-валкілсульфоніл; або С.-валкіл; Ве та В" незалежно являють собою водень, галоген, трифторметил, С: -валкіл або С:-валкокси; В": являє собою водень або С..валкіл; Ва являє собою Сівалкіл, Сзциклоалкіл, Сз-гетероциклоалкіл, арил, арил(С:-в)алкіл, гетероарил або гетероарил(Сі-в)алкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С.і-валкілу, С:-валкокси, дифторметокси, трифторметокси, Сі-валкоксі(Сі-бзалкілу, С:-валкілтіо, Сі-валкілсульфінілу, С:-валкілсульфонілу, гідрокси, гідроксі(С.1-в)алкілу, аміно(С:-в)алкілу, ціано, трифторметилу, оксо,
    Сг-валкілкарбонілу, карбокси, Со-вєалкоксикарбонілу, Сг-вєалкілкарбонілокси, аміно, С:-валкіламіно, ді(С:і-б)далкіламіно, феніламіно, піридиніламіно, Сг-валкілкарбоніламіно, Сг-валкілкарбоніламіно(С: -в)алкілу, Сг-валкоксикарбоніламіно, С:-валкілсульфоніламіно, амінокарбонілу, С.і-валкіламінокарбонілу та ді(С:-в)алкіламінокарбонілу; В? та Ве незалежно являють собою водень або трифторметил; або С-валкіл, Сз-7циклоалкіл, Сз-7циклоалкіл(С: -в)залкіл, арил, арил(С:-в)алкіл, Сз-гетероциклоалкіл, Сз-гетероциклоалкіл(С.-в)алкіл, гетероарил або гетероарил(С:-в)алкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, Сі-алкілу, С:і-вєалкокси, дифторметокси, трифторметокси, С.-валкоксі(С:-в)алкілу,
    С.і.-валкілтіо, Сі-валкілсульфінілу, Сі-валкілсульфонілу, гідрокси, гідроксі(С:-в)алкілу, аміно(Сз-в)алкілу, ціано, трифторметилу, оксо, Сг-валкілкарбонілу, карбокси, Сг-валкоксикарбонілу, Сг-валкілкарбонілокси, аміно, С:-валкіламіно, ді(С:-б)алкіламіно, феніламіно, піридиніламіно, Сг-валкілкарбоніламіно, Сг-валкілкарбоніламіно(С:-в)алкілу, Сг-валкоксикарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, амінокарбонілу, С:-валкіламінокарбонілу та ді(С:і-в)алкіламінокарбонілу; або В? та Ве, коли взяті разом із атомом азоту, до якого вони обидві приєднані, являють собою гетероциклічний фрагмент, вибраний з азетидин-і-ілу, піролідин-1-ілу, оксазолідин-З-ілу, ізоксазолідин-2-ілу, тіазолідин-З-ілу, ізотіазолідин-2-ілу, піперидин-1-ілу, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піперазин-1-ілу, гомопіперидин- 1-ілу, гомоморфолін-4-ілу, гомопіперазин-1-ілу, (іміно)(оксо)тіазинан-4-ілу, (оксо)тіазинан-4-ілу та (діоксо)тіазинан-4-ілу, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С:-валкілу, Сіалкокси, дифторметокси, трифторметокси, Сі-валкоксі(Сі-б)далкілу, Сі-валкілтіо0, Сівалкілсульфінілу, Сі-валкілсульфонілу, гідрокси, гідроксі(С:-в)залкілу, аміно(С:-в)алкілу, ціано, трифторметилу, оксо, Сгвалкілкарбонілу, карбокси, Сг-валкоксикарбонілу, Сг-валкілкарбонілокси, аміно, С:-валкіламіно, ді(С:-б)алкіламіно, феніламіно, піридиніламіно, Сг-валкілкарбоніламіно, Сг-валкілкарбоніламіно(С:-в)алкілу, Сг-валкоксикарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, амінокарбонілу, С:-валкіламінокарбонілу та ді(С:і-б)алкіламінокарбонілу; ВЗ являє собою водень; або Сгі-валкіл, Сз7уциклоалкіл, арил, Сзугетероциклоалкіл або Зо гетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, Сі-валкілу, Сі-алкокси, дифторметокси, трифторметокси, Сі-валкоксі(Сі-в)алкілу, Сі-валкілтіо, С:і-валкілсульфінілу, Сі-валкілсульфонілу, гідрокси, гідроксі(С:-в)алкілу, аміно(С:-в)алкілу, ціано, трифторметилу, оксо, Сг-валкілкарбонілу, карбокси, Сговалкоксикарбонілу, Сг-валкілкарбонілокси, аміно, С:-валкіламіно, ді(С:-б)алкіламіно, феніламіно, піридиніламіно, Сг-валкілкарбоніламіно, Сг-валкілкарбоніламіно(С:-в)алкілу, Сг-валкоксикарбоніламіно, Сі-валкілсульфоніламіно, амінокарбонілу, С:-валкіламінокарбонілу та ді(С:і-б)алкіламінокарбонілу; Ве являє собою Сі-валкіл, арил або гетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С:-валкілу, С:-валкокси, дифторметокси, трифторметокси, Сі-валкоксі(С:-в)алкілу, Сі-валкілтіо, С:-валкілсульфінілу, Сі-валкілсульфонілу, гідрокси, гідроксі(С:-б)залкілу, аміно(С:-в)алкілу, ціано, трифторметилу, оксо, Сгвалкілкарбонілу, карбокси, Сго-валкоксикарбонілу, Совалкілкарбонілокси, аміно, Сі-валкіламіно, ді(С:-5)алкіламіно, феніламіно, піридиніламіно, Сг-валкілкарбоніламіно, Сг-валкілкарбоніламіно(С: -в)алкілу, Сг-валкоксикарбоніламіно, С:-валкілсульфоніламіно, амінокарбонілу, С.і-валкіламінокарбонілу та ді(С:-в)алкіламінокарбонілу; В! являє собою водень; або С.і-валкіл, Сз7циклоалкіл, або Сз-7гетероциклоалкіл, причому будь- яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С.:-валкілу, трифторметилу, карбокси та гідрокси; та Ве являє собою водень; або С.-валкіл, Сз-7циклоалкіл, Сз-7угетероциклоалкіл, -СО-(С:-в)алкіл, або -502-(Сі-в)алкіл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками; або Ве являє собою -СО-(Сз-7)гетероциклоалкіл, -502-(Сз-7)циклоалкіл, -502-(Сз-7)гетероциклоалкіл, -5О2-арил або -5О02-гетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, Сівалкілу, карбокси, С:-валкоксикарбонілу, трифторметилу, Салогетеробіциклоалкілу, (С:-валкіл)усульфонілу, три(Сі-валкіл)силілокси, гідрокси та (С:-в)алкокси; або Ве являє собою гетероарил або (Сг-в)алкоксикарбоніл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С:-валкілу, карбокси, С:-валкоксикарбонілу, трифторметилу, Слогетеробіциклоалкілу, (Сі-валкіл)усульфонілу, три(С:-валкіл)силілокси, гідрокси та (С:-6)алкокси. 60 2. Сполука за п. 1, де В": являє собою водень.
    3. Сполука за п. 1, яка представлена формулою (ІВ), або її М-оксид, або її фармацевтично прийнятна сіль, І З ! Кн сне в Ї І во й пу вд в Г-х її Я М ще вок вн -К «й х 7 ВЕ ЕЕ ; (ІВ) де 7, -Х-О-, В", В, ВЗ, ВУ, В, Ве, В", ВУ, В"-, ДЗ та В! є такими, як визначено в п. 1.
    4. Сполука за п. 1, яка представлена формулою (ІС), або її М-оксид, або її фармацевтично прийнятна сіль, за К ча Ж Їх ши и Де: КК і Б Ко; Кк чи я КОЖ г КА рани дні Я Кк К (С) де 7, -Х-О-, В", Вг, ВЗ, ВУ, НА», Не, В", НВ, ІД", Ве та В. є такими, як визначено в п. 1.
    5. Сполука за будь-яким з вищенаведених пунктів, де -Х-0О- являє собою -0О-, -0-С(0)-, -0О-С(СН-СМ)-, -5-, -50-, -502- або -М(Н85)-, -МЩ(В)-СО-,
    15. -МЩ(В)-502-, -0О-СНе-, -СНе-5-, -СНо-50-, -СНо-502-, -М(Н8)-СНе-, -М(В)-С(5)-, -М-5(О)(СНз)-, -0-сС(-СН»)- або -53-М-СМ)-, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, (Сі-в)алкілу, карбокси, трифторметилу, (Сг-в)алкілкарбонілу, (Сг-в)алкоксикарбонілу та гідроксі(Сч-в)алкілу; В' являє собою водень або Сі-валкіл, причому ця група може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С.:-валкілу, трифторметилу, карбокси та гідрокси; та Во являє собою водень; або Сі-валкіл, -СО-(С.-в)алкіл, -5О2-(С.-в)алкіл, -бО-(Сз-7)гетероциклоалкіл, -502-(Сз.-7)циклоалкіл, -5О2-арил, -5О02-гетероарил, гетероарил або (Сг-б)алкоксикарбоніл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С:-валкілу, карбокси, Сі-валкоксикарбонілу, трифторметилу, Слегетеробіциклоалкілу, (С:-валкіл)усульфонілу, три(С:-валкіл)силілокси, гідрокси та (С:-в)алкокси.
    6. Сполука за п. 5, де -Х-О0- являє собою -О-, -0-СО-, -9-0(0Н-СМ)-, -5-, -50-, -502-, -МН-, -М(СО-СНЗ)-, -М(5О»-СНЗ)-, -ЩСН»-СО-0О-Сне-СнНз)-, -МКСО-СН»-(3,7-діоксо-9- Зо азабіцикло/3.3.1|нон-9-іл)|-, -М(СО-(азетидин-З3-іл)|-, -М|СО-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл)|-, -МСОСНо-СООН), -М(трет-бутил)у(диметил)силілоксіетилі|-, -М(5О»-піридин-3-іл)-, -М-(5О»-циклопропіл)-, -М(СНз)-СнНе-, -ЩОСНо-СнНе-ОН)-, -М(ЗО»-феніл)-, -МІ5О»-(6-метоксипіридин-3-іл)|-, -МН-СО-, -М(СНз)-СО-, -МЩ(СНеСНз)-СО-, -М(СН(СНЗз)г)-СО-, -ЖОСнН:-СООН)-Со-, -М(СНе-Свз)-СО-, -жСнНІ-Сно-ОН)-Со-, -МЖОСнН»-С(ОНуСНЗ)2)-СО-,
    -М(СОз)-СО-, -МН-СНе-, М(СН»-СООН)-СНе-, -МН-СН(Сгз)-, -МН-СН(СНз)-, /--МН-С(5)-, -М(СО-СНз)-СН(СНз)-, / -М(5О2-СНз)-СНе-, -М(СО-СНз)-СН(СНз)-, -М-5(О(СНз)-, -О-СН(СЕз)-, -СсСН(СООС»НВ5)-5-,. -СНе-5(0)-, -СНе-5(0)2-, -«СН(ІС(ОН)(СНЗз)г)-5-, -СН(СН2гОН)-5-,. -0-С(-ОН2г)-, -МІБ(О)2-(піридин-1 Н-2-он)|, -МН-5(О)2-, -М(піримідиніл)-, -ЖСООС»Н5)-, -5(-М-СМ)-, -М(5О2-СНвз)- або -М(С2Н5)-СО-.
    7. Сполука за п. 5, де -Х-О- являє собою -М(Н/)-С(О)-, а В! є такою, як визначено в п. 5.
    8. Сполука формули (ІІВ) або її М-оксид, або її фармацевтично прийнятна сіль, І-й 1 Бочшй із АЖ шення Г пла сн т ай но ЕЕ КК й в---Ю що Бе 5 "кі К ВЕ (ів) де В", 82, ВЗ, ВУ, В»5, Ве, В, Ве та В! є такими, як визначено в п. 1.
    9. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де В' являє собою галоген або ціано; або арил, гетероарил, (Сз-7)уциклоалкілгетероарил, (Сз-7)гетероциклоалкілгетероарил, (Сло)гетеробіциклоалкілгетероарил, (Сз-7)гетероциклоалкіл, (Сз-7)гетероциклоалкеніл або (Сз-7)гетероциклоалкеніларил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, галоген(С:-в)алкілу, ціано, ціано(С:-в)алкілу, нітро(С:-в)алкілу, С:-валкілу, фосфат(С: -в)алкілу, (Сз-7)уциклоалкілу, трифторметилу, трифторетилу, Сг-валкенілу, гідрокси, гідроксі(С:1-в)алкілу, Сі-алкокси, (Сі-в) алкоксі(С:-в)алкілу, трифторетокси, карбокси(Сз-7)циклоалкілокси, С.і.-валкілтіо, С:-валкілсульфонілу, (Сі-в)алкілсульфоніл(Сі-в)далкілу, окКсо, аміно, аміно-(С:-в)алкілу, Сі-валкіламіно, ді(С:-в)алкіламіно, (С:-в)алкоксі(С:-в)алкіламіно, М-КСз-в)алкіл|-М-І(гідроксі(С:-в)алкілІаміно, (Сг-в)алкілкарбоніламіно(С:-в)алкілу, С:-валкілсульфоніламіно, М-КСз-в)алкілІ|-М-(Сз-в)алкілсульфоніліаміно, біск(С:-в)алкілсульфоніліаміно, М-КСз-в)алкіл|-М-(карбоксі(С: -в)алкіл|аміно, карбокси(Сз.-7)циклоалкіл-аміно, карбокси(Сз.-7)циклоалкіл(С.-в)алкіламіно, формілу, Сг-валкілкарбонілу, (Сг-в)алкілкарбонілоксі(С.-в)алкілу, карбокси, карбоксі(С:-в)алкілу, Сг-валкоксикарбонілу, Сго-валкоксикарбоніл(С: -в)залкілу, морфолініл(С:-в)алкоксикарбонілу, Сг-валкоксикарбонілметиліденілу, амінокарбонілу, аміносульфонілу, (С:-в)алкілсульфоксимінілу, І(Сз-в)алкіл||М-(С:-в)алкілфїісульфоксимінилу, Сі-валкіл фосфат-С:-валкілу, сульфат-С:-валкілу, Зо карбоксі(С:-в)алкілкарбонілоксі-С:-валкілу, фосфатметоксі-С:-валкілу, (Сго-в)алкоксикарбоніламіно-
    С.і-валкілу, дифторметилу, (С:-в)далкілсульфініламіно-, ді(Сі-в)алкіламіно(С:-в)залкілу, ді(Сі-в)алкеніламіно(С.-в)алкілу, Сі--алкілсульфоніламіно-С.-валкілу та тетрагідрофуранілу.
    10. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де ЩВ' являє собою арил або гетероарил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними 3 галогену, галоген(С:і-)алкілу, ціано, ціано(С:-в)алкілу, нітро(С:-в)алкілу, Сі-валкілу, фосфат(С: в)алкілу, (Сз-7)уциклоалкілу, трифторметилу, трифторетилу, Сгвалкенілу, гідрокси, гідроксі(С:і-в)алкілу, С:і-валкокси, (С:-в)залкоксі(С:-в)алкілу, трифторетокси, карбокси(Сз-7)циклоалкілокси, Сі-валкілтіо, С:-валкілсульфонілу, (С:-в)далкілсульфоніл(С: -взалкілу, оксо, аміно, аміно-(С:-в)алкілу, Сі-валкіламіно, ді(С:-в)алкіламіно, (Сі-в)алкоксі(Сі-в)алкіламіно, М-КСз-валкіл|-М-Ігідроксі(С:-в)алкіл|аміно, (Сг-в)алкілкарбоніламіно(С: в)алкілу, Сівалкілсульфоніламіно, М-КСз-в)алкіл|-М-КСі-в)алкілсульфоніл|аміно, біскСі-в)алкілсульфоніл|іаміно, /М-((Сі-в)алкіл|-М- Ікарбоксі(С: -в)алкіл|аміно, карбокси(Сз-7)циклоалкіламіно, карбокси(Сз.-7)циклоалкіл(С:-в)алкіламіно, формілу, Сг-валкілкарбонілу, (Сг-в)алкілкарбонілоксі(С:-в)алкілу, карбокси, карбоксі(С-в)алкілу, Сг-валкоксикарбонілу, Сг-валкоксикарбоніл(С:-в)алкілу, морфолініл(С:-в6)алкоксикарбонілу, Сг-валкоксикарбонілметиліденілу, амінокарбонілу, аміносульфонілу, (С:-в)алкілсульфоксимінілу,
    ІКСз-в)алкіл|(М-(С1-в)алкіл|ісульфоксимінілу, Сієалкіл фосфат-С:і-валкілу, сульфат-С:-валкілу, карбоксі(С:-в)алкілкарбонілоксі-С:-валкілу, фосфатметоксі-С:-валкілу, (Сго-в)алкоксикарбоніламіно- С: -валкілу, дифторметилу, (С:-в)далкілсульфініламіно-, ді(Сі-в)алкіламіно(С:-в)алкілу, ді(Сі-в)алкеніламіно(С.-в)алкілу, Сі--алкілсульфоніламіно-С.-валкілу та тетрагідрофуранілу.
    11. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де В? являє собою водень або галоген.
    12. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де ВЗ являє собою водень або трифторметил.
    13. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де В" являє собою водень або трифторметил.
    14. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де В? являє собою водень, -ОНА, дифторметокси або трифторметокси; та Ве являє собою С.-валкіл.
    15. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де НЯ являє собою водень, галоген або трифторметил.
    16. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де В" являє собою водень або трифторметил.
    17. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де НУ? являє собою водень, галоген або трифторметил.
    18. Сполука за п. 1, яка представлена формулою (ІІВ-А), або її М-оксид, або її фармацевтично прийнятна сіль, є Нео й шк ж, г М й ! Ху Кк о Вена і Ше КЕ ї» й М і х у ЖК ЕВ К й й у я 8 гий я ня хе й ин, . (ІВ-А) де В! є таким, як визначено в п. 10; В: є таким, як визначено в п. 11; В: є таким, як визначено в п. 14; та В! є таким, як визначено в п. 5.
    19. Сполука за будь-яким з вищенаведених пунктів, де В' являє собою заміщений гетероарил, вибраний з груп, що представлені формулою (Її), (ії), (іїї), (ім) та (м), та їх зв'язаних відповідних солей, що представлені формулою (іа), (ІБ), (іїа), (іа), (ма), (ма) та (мб): Ви по ке ск в х Її кх Ко дих к М З іа М ко ей х ЩІ А ші ни щ ЕВ) Кей й у |; щі г. Х сб жи на В Ок Бо и нос вно й Дн рн поет ОН ОН а () (ії) (ії) І-ше Й ! « В х А Ей : І ! де» й й н м. «Е што АЙ м / Нор то» Оле ! он он ' (ім) (ху)
    й в ї М кг Іі І . я У ниша шеА щ є ек. а уми М он Ей о мух Сич и я Ж ен и: УНН дру Дон ва
    З. Ме о Ме М ,; ке (іа) (і) (іа) « щ І а ! ни чу поши Ма їх я дечуТ я Н АК туя рик ад: Я р -й й о Го в м (ійа) (ма) ї - Щ" з ни х і Ох о клю с У. о о о | «дну тая Й й мі: Б. Кк з (ма) (мб) де зірочка () являє собою місце приєднання Е"' до залишку молекули; Во являє собою водень або Сз.валкіл; А" являє собою Сз.валкіл; М/ являє собою М або С-Н; М' являє собою одновалентний катіон; та М: являє собою двовалентний катіон.
    20. Сполука за п. 18, яка представлена формулою (ІІВ-АВ-А), її М-оксид або її фармацевтично прийнятна сіль, ак ШО З оди а оту в І Ша жк й У зи и ж ті щ і ду М ще божий Її ; і і Надея МО жко саше х Я Кк М рен 5 З хх пн у ке рин ; (ПВ-АВ-А) де В? являє собою аміно(Сз -в)алкіл, гідроксі(С-в)алкіл або (С. -в)алкоксі(Сі-в)алкіл; ВЗ являє собою водень або С..валкіл; В2, В5 та В! є такими, як визначено в п. 18; та МУ є таким, як визначено в п. 19.
    21. Сполука за п. 19 або п. 20, де М/ являє собою М.
    22. Сполука за п. 19 або п. 20, де В"? являє собою водень.
    23. Сполука за п. 20, де В? являє собою 2-гідроксипроп-2-іл.
    24. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де В? являє собою фтор.
    25. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де А» являє собою дифторметокси.
    26. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де В! являє собою водень.
    27. Сполука формули (І) за будь-яким із попередніх пунктів або її М-оксид, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.
    28. Сполука формули (І) за будь-яким із попередніх пунктів або її М-оксид, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні та/або профілактиці розладів, при яких призначається введення модулятора функції ТМЕсх.
    29. Сполука формули (І) за будь-яким із попередніх пунктів або її М-оксид, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні та/або профілактиці запального або аутоїмунного розладу, нейрологічного або нейродегенеративного розладу, болю або ноцицептивного розладу, серцево-судинного розладу; метаболічного розладу; розладу зору або онкологічного захворювання.
    30. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) за будь-яким із попередніх пунктів, або її М-оксид, або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним носієм.
    31. Застосування сполуки формули (І), як визначено вище, або її М-оксиду, або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу, придатного для лікування та/або профілактики розладів, при яких призначається введення модулятора функції
    ТМ.
    32. Застосування сполуки формули (І), як визначено вище, або її М-оксиду, або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу, придатного для лікування запального або аутоїмунного розладу, нейрологічного або нейродегенеративного розладу, болю або ноцицептивного розладу, серцево-судинного розладу; метаболічного розладу; розладу зору або онкологічного захворювання.
    33. Спосіб лікування та/або профілактики розладів, при яких призначається введення модулятора функції ТМЕо, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І), як визначено в п. 1, або її М-оксиду, або її фармацевтично прийнятної солі. Зо 34. Спосіб лікування та/або профілактики запального або аутоімунного розладу, нейрологічного або нейродегенеративного розладу, болю або ноцицептивного розладу, серцево-судинного розладу; метаболічного розладу; розладу зору або онкологічного захворювання, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І), як визначено в п. 1, або її М-оксиду, або її фармацевтично прийнятної солі. 0 КомпютернаверсткаА, Крижанівський (00000000 Міністерство розвитку економіки, торгівлі та сільського господарства України,
    вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201702002A 2014-10-03 2015-10-02 Конденсовані пентациклічні похідні імідазолу UA120764C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14290299 2014-10-03
EP15162641 2015-04-07
EP15171036 2015-06-08
PCT/EP2015/072868 WO2016050975A1 (en) 2014-10-03 2015-10-02 Fused pentacyclic imidazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120764C2 true UA120764C2 (uk) 2020-02-10

Family

ID=54238452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201702002A UA120764C2 (uk) 2014-10-03 2015-10-02 Конденсовані пентациклічні похідні імідазолу

Country Status (36)

Country Link
US (3) US10202405B2 (uk)
EP (1) EP3201196B1 (uk)
JP (1) JP6629847B2 (uk)
KR (1) KR102442235B1 (uk)
CN (1) CN107108672B (uk)
AP (1) AP2017009809A0 (uk)
AU (1) AU2015326798B2 (uk)
BR (1) BR112017006669B1 (uk)
CA (1) CA2962826C (uk)
CL (1) CL2017000787A1 (uk)
CO (1) CO2017003331A2 (uk)
CR (1) CR20170167A (uk)
DK (1) DK3201196T3 (uk)
EA (1) EA032839B1 (uk)
EC (1) ECSP17027306A (uk)
ES (1) ES2885432T3 (uk)
GT (1) GT201700044A (uk)
HR (1) HRP20211605T1 (uk)
HU (1) HUE056133T2 (uk)
IL (1) IL251147B (uk)
LT (1) LT3201196T (uk)
MA (1) MA40770B1 (uk)
MX (1) MX2017004201A (uk)
MY (1) MY181019A (uk)
PE (1) PE20170693A1 (uk)
PH (1) PH12017500414B1 (uk)
PL (1) PL3201196T3 (uk)
RS (1) RS62423B1 (uk)
SG (1) SG11201701796XA (uk)
SI (1) SI3201196T1 (uk)
TN (1) TN2017000083A1 (uk)
TW (1) TWI719949B (uk)
UA (1) UA120764C2 (uk)
UY (1) UY36341A (uk)
WO (1) WO2016050975A1 (uk)
ZA (1) ZA201701946B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017006669B1 (pt) * 2014-10-03 2023-04-18 Ucb Biopharma Sprl Derivados de imidazol pentacíclico fundido, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso dos mesmos
UY36630A (es) 2015-04-17 2016-11-30 Abbvie Inc Moduladores tricíclicos de la señalización por tnf
UY36628A (es) 2015-04-17 2016-11-30 Abbvie Inc Indazolonas como moduladores de la señalización de tnf
UY36629A (es) 2015-04-17 2016-11-30 Abbvie Inc Indazolonas como moduladores de la señalización de tnf
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
CA3019026A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
US10793578B2 (en) 2016-04-01 2020-10-06 UCB Biopharma SRL Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of TNF activity
CA3018992A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 Ucb Biopharma Sprl Fused hexacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
CA3019245A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
GB201620948D0 (en) 2016-12-09 2017-01-25 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope
CN110461842A (zh) * 2017-03-15 2019-11-15 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
KR102565132B1 (ko) * 2017-04-25 2023-08-08 유씨비 바이오파마 에스알엘 Tnf 활성의 조절인자로서의 융합된 펜타사이클릭 이미다졸 유도체
WO2020084008A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 UCB Biopharma SRL Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
CN113683505A (zh) * 2021-09-29 2021-11-23 厦门大华本安化工安全研究院有限公司 一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法
US20240247014A1 (en) * 2022-11-23 2024-07-25 Forward Therapeutics, Inc. Modulators of tnf-alpha activity
WO2024129763A1 (en) * 2022-12-13 2024-06-20 Forward Therapeutics, Inc. MODULATORS OF TNF-α ACTIVITY
WO2024148191A1 (en) * 2023-01-05 2024-07-11 Forward Therapeutics, Inc. MODULATORS OF TNF-α ACTIVITY

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449649A3 (en) 1990-03-30 1992-09-02 Arizona Board Of Regents, Arizona State University Antineoplastic quinones and methods of using same
FR2832711B1 (fr) 2001-11-26 2004-01-30 Warner Lambert Co Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
WO2004087720A1 (en) 2003-03-10 2004-10-14 Pfizer Inc. Phosphate/sulfate ester compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein interacting nima (pin1)
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
TW201242953A (en) 2011-03-25 2012-11-01 Bristol Myers Squibb Co Imidazole prodrug LXR modulators
EP2721026B1 (en) 2011-06-20 2016-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phosphate esters of gyrase and topoisomerase inhibitors
CA2874303C (en) * 2012-06-11 2020-10-13 Ucb Biopharma Sprl Tnf -alpha modulating benz imidazoles
CN104619709B (zh) * 2012-07-13 2016-11-09 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
GB201212513D0 (en) * 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
AU2014338549B2 (en) 2013-10-25 2017-05-25 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as FGFR4 inhibitors
GB201321728D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321729D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
RU2744460C2 (ru) 2014-04-15 2021-03-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости
BR112017006669B1 (pt) * 2014-10-03 2023-04-18 Ucb Biopharma Sprl Derivados de imidazol pentacíclico fundido, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso dos mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017531648A (ja) 2017-10-26
PH12017500414A1 (en) 2017-07-17
NZ730256A (en) 2021-05-28
MA40770B1 (fr) 2021-11-30
CR20170167A (es) 2017-08-10
EA032839B1 (ru) 2019-07-31
IL251147B (en) 2020-05-31
US10202405B2 (en) 2019-02-12
DK3201196T3 (da) 2021-09-06
CN107108672A (zh) 2017-08-29
SG11201701796XA (en) 2017-04-27
LT3201196T (lt) 2021-09-27
ES2885432T3 (es) 2021-12-13
WO2016050975A1 (en) 2016-04-07
JP6629847B2 (ja) 2020-01-15
CL2017000787A1 (es) 2017-11-24
PL3201196T3 (pl) 2022-01-03
MA40770A (fr) 2021-03-24
AP2017009809A0 (en) 2017-03-31
SI3201196T1 (sl) 2021-12-31
US10906919B2 (en) 2021-02-02
BR112017006669B1 (pt) 2023-04-18
US20170305932A1 (en) 2017-10-26
MY181019A (en) 2020-12-16
CN107108672B (zh) 2019-11-08
EA201790734A1 (ru) 2017-09-29
US20210155637A1 (en) 2021-05-27
TN2017000083A1 (en) 2018-07-04
UY36341A (es) 2016-04-29
HUE056133T2 (hu) 2022-01-28
PH12017500414B1 (en) 2017-07-17
RS62423B1 (sr) 2021-10-29
EP3201196A1 (en) 2017-08-09
TWI719949B (zh) 2021-03-01
GT201700044A (es) 2019-09-09
CO2017003331A2 (es) 2017-09-29
EP3201196B1 (en) 2021-07-28
HRP20211605T1 (hr) 2022-01-21
PE20170693A1 (es) 2017-06-13
BR112017006669A2 (pt) 2017-12-26
CA2962826A1 (en) 2016-04-07
AU2015326798B2 (en) 2020-01-02
AU2015326798A1 (en) 2017-04-06
KR102442235B1 (ko) 2022-09-08
KR20170068503A (ko) 2017-06-19
CA2962826C (en) 2023-08-08
US11912721B2 (en) 2024-02-27
US20190367535A1 (en) 2019-12-05
ECSP17027306A (es) 2017-05-31
ZA201701946B (en) 2018-07-25
MX2017004201A (es) 2017-05-30
TW201629067A (zh) 2016-08-16
IL251147A0 (en) 2017-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120764C2 (uk) Конденсовані пентациклічні похідні імідазолу
EP3080121B1 (en) Fused tricyclic benzimidazoles derivatives as modulators of tnf activity
ES2755335T3 (es) Derivados de imidazoles tricíclicos fusionados como moduladores de la actividad del TNF
EP3027616B1 (en) Azaindole compounds as modulators of rorc
CA2986651A1 (en) Benzoxazinone derivatives and analogues thereof as modulators of tnf activity
JP6968092B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
CA3093877A1 (en) Antimalarial hexahydropyrimidine analogues
AU2013365739A1 (en) Tricyclic compounds for inhibiting the CFTR channel
AU2021256157A1 (en) Tricyclic compounds as EGFR inhibitors
CN109219608B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CA3018602A1 (en) Pyrimidin-4-yl imidazolidine-2-one derivatives and compositions having mutant idh inhibitory activity, preparation method and use thereof
JP6968090B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
ES2956555T3 (es) Proceso para la preparación de derivados de imidazol pentacíclicos condensados y usos de los mismos como moduladores de la actividad de TNF
CA3117113A1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative, preparation method therefor and application thereof
NZ730256B2 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives