EA032839B1 - Конденсированные пентациклические производные имидазола - Google Patents

Конденсированные пентациклические производные имидазола Download PDF

Info

Publication number
EA032839B1
EA032839B1 EA201790734A EA201790734A EA032839B1 EA 032839 B1 EA032839 B1 EA 032839B1 EA 201790734 A EA201790734 A EA 201790734A EA 201790734 A EA201790734 A EA 201790734A EA 032839 B1 EA032839 B1 EA 032839B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
group
difluoromethoxy
Prior art date
Application number
EA201790734A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790734A1 (ru
Inventor
Тереса Де Аро-Гарсия
Михаэл Делиньи
Джаг Пол Хир
Джоанна Рейчел Квинси
Мэнян Сюань
Чжаонин Чжу
Даниел Кристофер Брукингс
Марк Даниел Калмиано
Ив Эврар
Мартин Клайв Хатчингс
Джеймс Эндрью Джонсон
Софи Жадо
Жан Кейарт
Малколм Мак-Косс
Маттью Данкан Селби
Майкл Алан Шо
Доминик Луи Леон Свиннен
Лорен Шио
Янн Форишер
Брюно Филош-Ромме
Original Assignee
Юсб Байофарма Спрл
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юсб Байофарма Спрл, Санофи filed Critical Юсб Байофарма Спрл
Publication of EA201790734A1 publication Critical patent/EA201790734A1/ru
Publication of EA032839B1 publication Critical patent/EA032839B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

В изобретении описана серия конденсированных пентациклических производных имидазола, которые являются активными модуляторами активности TNFα человека и поэтому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения. В частности, в заявке описаны производные 6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-она и его аналоги.

Description

Настоящее изобретение относится к классам конденсированных пентациклических производных имидазола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным замещенным конденсированным пентациклическим производным бензимидазола и его аналогам. В частности, настоящее изобретение относится к производным 6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-она и его аналогам.
Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала TNFa и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, глазных нарушений и онкологических нарушений.
TNFa является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (TNF), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства TNF, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства TNF и активируют их. Например, TNFa существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как TNFR1 и TNFR2, в разные функциональные конечные точки.
В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности TNFa. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания TNFa человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы TNFa включают антитела к TNFa и растворимые белки слияния рецептора TNFa. Примеры имеющихся в продаже антител к TNFa включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира®) и голимумаб (симпони®), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде®), и пэгилированные фрагменты Fab', такие как цертолизумабпегол (цимзия®). Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора TNFa является этанерцепт (энбрел®).
Представители надсемейства TNF, включая сам TNFa, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088 и F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности TNFa человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.
В заявках на международные патенты WO 2013/186229A1, WO 2014/009295A1 и WO 2014/009296A1 описаны конденсированные производные имидазола, которые являются модуляторами передачи сигнала TNFa.
В заявках на международные патенты WO 2015/086525 и WO 2015/086526, опубликованных 18 июня 2015 г., описаны конденсированные трициклические производные имидазола, которые являются модуляторами передачи сигнала TNFa.
Однако ни в одном документе предшествующего уровня техники, имеющемся в настоящее время, не раскрыт и не предложен именно такой структурный класс конденсированных пентациклических производных имидазола, как предлагаемый в настоящем изобретении.
- 1 032839
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли
в которой -X-Q- обозначает -O-, -О-С(О)-, -С(О)-О-, -O-C(CH-CN)-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -CO-N(Rf)-, -N(Rf)-SO2-, -SO2-N(Rf)-, -S(O)(NRf)-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, -CH2-N(Rg)-, -S(O)(NRf)-CH2-, -CH2-S(O)(NRf)-, -N(Rf)-C(S)-, -N=S(O)(CH3)-, -O-C(=CH2)- или -S(=N-CN)-, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Z обозначает метилен;
Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему, выбранную из числа групп формул (Ea), (Eb) и (Ec)
(Еа) (Eb) (Ес) в которых знак звездочки (*) означает положение присоединения Е к остальной части молекулы;
R1 обозначает водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -SO2NRbRc или -S(O)(N-Rb)Re; или Ci-Cf-алкил. Q-Q-циклоалкил, С4-С7-циклоалкенил, арил, арилЩ]^)алкил, Q-Q-гетероциклоалкил, Q-Q-гетероциклоалкенил, гетероарил, гетероарил^-^алкил, (C3C7)гетероциклоалкил(C1-C6)алкиларил-, (C3-C7)циклоалкилгетероарил-, (C3-C7)циклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)бициклоалкилгетероарил-, (Q-С^гетероциклоалкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкил(С1-C6)алкилгетероарил-, (^-^гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или
R1 обозначает (C3-C7)гетероциклоалкениларил- и эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
R2 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или -ORa; или Ci-Q-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей;
R3 и R4 независимо обозначают водород, галоген или трифторметил; или ^-Оз-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей;
R5 и R8 независимо обозначают водород, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, -ORa или ^-^-алкилсульфонил; или C1-Cб-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей;
R6 и R7 независимо обозначают водород, галоген, трифторметил, CpQ-алкил или C1-C6алкоксигруппу;
R12 обозначает водород или Q-Q-алкил;
Ra обозначает C1-Cб-алкил, Q-Q-циклоалкил, ^-^-гетероциклоалкил, арил, арил^-^алкил, гетероарил или гетероарил(C1-Cб)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Rb и Rc независимо обозначают водород или трифторметил; или CrQ-алкил, Q-Q-циклоалкил, C3C7-циклоалкил(C1-Cб)алкил, арил, арил^-^алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, Q-Q-гетероциклоалкил^-^алкил, гетероарил или гетероарил^-^алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или
Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают гетероциклический фрагмент, выбранный из группы, включающей азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил, гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил и (диоксо)тиазинан-4-ил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Rd обозначает водород или CrQ-алкил, ^-^-циклоалкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместите
- 2 032839 лей;
Re обозначает С1-С6-алкил, арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Rf обозначает водород или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил или С3-С7-гетероциклоалкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и
Rg обозначает водород или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкил, -СО-(С1С6)алкил или -БО2-(С1-С6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Rg обозначает -СО-(С3-С7)гетероциклоалкил, -БО2-(С3-С7)циклоалкил, -БО2-(С3-С7)гетероциклоалкил, -БО2-арил или -БО2-гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Rg обозначает гетероарил или (С2-С6)алкоксикарбонил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенной для применения в терапии.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), определенной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенная для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), определенной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенная для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, применимого для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, применимого для лечения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечнососудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (I), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат 1 или 2 заместителя. Заместители, подходящие для каждой конкретной группы соединений формулы (I), дополнительно описаны ниже в настоящем описании.
В объем настоящего изобретения входят соли соединений формулы (I), приведенной выше. Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны являться фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Стандартные принципы, лежащие в основе выбора и получения фармацевтически приемлемых солей, описаны, например, в публикации Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002.
В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I), приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями или с водой.
В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы соединений формулы (I), приведенной выше. Технический термин совместный кристалл используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publish
- 3 032839 ing, 2012).
В объем настоящего изобретения входят N-оксиды соединений формулы (I), приведенной выше. Конкретные примеры N-оксидов, предлагаемых в настоящем изобретении, включают пиримидин-Nоксид и пиридин-Ы-оксид, как это проиллюстрировано в примерах.
Термин алкил при использовании в настоящем изобретении означает алифатические углеводородные группы, которые могут являться линейными или разветвленными и могут содержать в цепи от 1 до 20 атомов углерода в цепи, предпочтительно от 1 до 15 атомов углерода в цепи, более предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода в цепи. Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью Ci-Сб-алкильные группы, например С1-С4-алкильные группы. Типичные алкильные группы включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Подходящие алкильные группы включают метил, этил, н-пропил и изопропил. Являющиеся производными выражения, такие как С1-С6-алкоксигруппа, С1-С6алкилтиогруппа, С1-С6-алкилсульфонил и С1-С6-алкиламиногруппа, образуются соответствующим образом.
Термин Сз-С7-циклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из насыщенного моноциклического углеводорода. Подходящие Сз-С7-циклоалкильные группы могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Типичные С3-С7-циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.
Термин С4-С9-бициклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода, образованные из насыщенного бициклического углеводорода.
Термин С4-С7-циклоалкенил при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 7 атомов углерода, образованные из частично ненасыщенного моноциклического углеводорода. Типичные С4-С7-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
Термин арил при использовании в настоящем изобретении означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, содержащую одно кольцо (например, фенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил). Типичные арильные группы включают фенил.
Типичные арил(С1-С6)алкильные группы включают бензил, фенилэтил и фенилпропил.
Термин С3-С7-гетероциклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, пирролидинил, индолинил, дигидроизоиндолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гексагидро[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил, азоканил, (имино)(оксо)тиазинанил, (оксо)тиазинанил, (диоксо)тиазинанил, тетрагидротиофенил, (оксо)тетрагидротиофенил, (диоксо)тетрагидротиофенил и (оксо)тиоморфолинил.
Термин С3-С7-гетероциклоалкенил при использовании в настоящем изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Типичные гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил, 1,2,3,6тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил и 1,2-дигидропиримидинил.
Термин С4-С9-гетеробициклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает С4-С9бициклоалкил, определенный в настоящем изобретении, в котором один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2окса-5-азабицикло-[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонанил. Типичные гетеробициклоалкильные группы дополнительно включают 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил.
Термин С4-С9-спирогетероциклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные бициклические кольцевые системы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода и по меньшей мере
- 4 032839 один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, в которых два цикла соединены общим атомом. Типичные спирогетероциклоалкильные группы включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро-[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.
Термин гетероарил при использовании в настоящем изобретении означает ароматические карбоциклические группы, содержащие от 5 до 14 атомов углерода, содержащие одно кольцо или множество конденсированных колец, в которых один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Типичные гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4-Ь][1,4]диоксинильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолильную, пирроло[2,3-Ь]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пирроло[3,4-Ь]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-б]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-Ь]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-Ь]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.
Термин галоген при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.
Если соединения формулы (I) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например таутомеров кетон (СН2С=О)^генол (СН=СНОН) или таутомеров амид (NHC==О)^гидроксиимин (N=COH). Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.
Типичным примером таутомера, предлагаемого в настоящем изобретении, является 2-оксо(1 Н)пиридинил, который является таутомером 2-гидроксипиридинила.
Другим типичным примером таутомера, предлагаемого в настоящем изобретении, является 2-оксо(1 Н)пиримидинил, который является таутомером 2-гидроксипиримидинила.
Предпочтительным подклассом соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, является подкласс соединений формулы (IA) или их N-оксид, или их фармацевтически приемлемая соль
в которой Е, Z, -X-Q-, R5, R6, R7 R8 и R12 являются такими, как определено выше.
Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп(изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (I) или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 1Н, 2Н (дейтерий) или 3Н (тритий), предпочтительно в виде 1Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома С, С или С, предпочтительно в виде С.
Обычно -X-Q- обозначает -O-, -O-ССО)-, -OO)-O-, -O-C(CH-CN)-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -CO-N(Rf)-, -N(Rf)-SO2-, -SO2-N(Rf)-, -S(O)(NRf)-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, -CH2-N(Rg)-, -S(O)(NRf)-CH2-, -CH2-S(O)(NRf)-, -N(Rf)-C(S)-, -N=S(O)(CH3)-, -O-C(=CH2)- или -S(=N-CN)-, любая из этих групп необя
- 5 032839 зательно может содержать один или большее количество заместителей.
Чаще -X-Q- обозначает -O-, -О-С(О)-, -С(О)-О-, -O-C(CH-CN)-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -CO-N(Rf)-, -N(Rf)-SO2-, -SO2-N(Rf)-, -S(O)(NRf)-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, -CH2-N(Rg)-, -S(O)(NRf)-CH2-, -CH2-S(O)(NRf)- или -N(Rf)-C(S)-.
Обычно -X-Q- обозначает -O-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(CH-CN)-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -CO-N(Rf)-, -N(Rf)-SO2-, -SO2-N(Rf)-, -S(O)(NRf)-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -SO2-CH2-, CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, -CH2-N(Rg)-, -S(O)(NRf)-CH2- или -CH2-S(O)(NRf)-.
В первом варианте осуществления -X-Q- обозначает -O-. Во втором варианте осуществления -X-Qобозначает -O-СТО)-. В третьем варианте осуществления настоящего изобретения -X-Q- обозначает -O(O)-O-. В четвертом варианте осуществления -X-Q- обозначает -O-C(CH-CN)-. В пятом варианте осуществления -X-Q- обозначает -S-. В шестом варианте осуществления -X-Q-обозначает -SO-. В седьмом варианте осуществления -X-Q- обозначает -SO2-. В восьмом варианте осуществления -X-Q- обозначает -N(Rg)-. В девятом варианте осуществления -X-Q- обозначает -N(Rf)-CO-. В десятом варианте осуществления -X-Q- обозначает -CO-N(Rf)-. В одиннадцатом варианте осуществления -X-Q-обозначает -N(Rf)SO2-. В двенадцатом варианте осуществления -X-Q-обозначает -SO2-N(Rf)-. В тринадцатом варианте осуществления -X-Q-обозначает -S(O)(NRf)-. В четырнадцатом варианте осуществления -X-Q-обозначает необязательно замещенный -СН2-СН2-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -СН2-СН2-. В пятнадцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -O-CH2-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -O-CH2-. В шестнадцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -СЩ-O-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q-обозначает -CH2-O-. В семнадцатом варианте осуществления -X-Qобозначает необязательно замещенный -S-CH2-. В одном воплощении этого варианта осуществления XQ- обозначает -S-CH2-. В восемнадцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -SO-CH2-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -SO-CH2-. В девятнадцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -SO2-CH2-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -SO2-CH2-. В двадцатом варианте осуществления -X-Q-обозначает необязательно замещенный -CH2-S-. В одном воплощении этого варианта осуществления X-Q- обозначает необязательно замещенный -CH2-S-. В двадцать первом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -CH2-SO-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -CH2-SO-. В двадцать втором варианте осуществления -X-Q-обозначает необязательно замещенный -CH2-SO2-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -CH2-SO2-. В двадцать третьем варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -N(Rg)-CH2-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -N(Rg)-CH2-. В двадцать четвертом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -CH2-N(Rg)-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -CH2-N(Rg)-. В двадцать пятом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -S(O)(NRf)-CH2-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -S(O)(NRf)-Gn2-. В двадцать шестом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -CH2-S(O)(NRf)-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -CH2-S(O)(NRf)-. В двадцать седьмом варианте осуществления -X-Q- обозначает -N(Rf)-C(S)-. В двадцать восьмом варианте осуществления -X-Q- обозначает -N=S(O)(CH3). В двадцать девятом варианте осуществления -X-Q- обозначает -O-С(=СН2)-. В тридцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает -S(=N-CN)-. Типичные заместители для -X-Qвключают галоген, (Ci-C6^km и карбоксигруппу. Дополнительные заместители для -X-Q- включают трифторметил. Дополнительные заместители для -X-Q- включают (C2-C6)алкилкарбонил, (C-Ce^ro^m карбонил и гидрокси(Cl-C6)алкил.
Предпочтительные примеры заместителей для -X-Q- включают фтор, метил, карбоксигруппу, трифторметил, метилкарбонил, дейтерированный метил, этоксикарбонил, гидроксиизопропил и гидроксиметил.
Подходящие заместители для -X-Q- включают фтор, метил и карбоксигруппу.
Предпочтительно, если -X-Q- обозначает -O-, -O-СТО)-. -O-C(CH-CN)-, -S-, -SO-, -SO2-; или -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -N(Rf)-SO2-, O-CH2-, -, CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, -N(Rf)-C(S)-, -N=S(O)(CH3)-, -O-C(=CH2)- или -S(=N-CN)-, любая из этих групп необязательно может быть замещенной.
Предпочтительно, если -X-Q- обозначает -O-, Ю-С^)-, -O-C(CH-CN)-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -N(Rg)-CH2- или -N(Rf)-C(S)-, любая из этих групп необязательно может быть замещенной.
Предпочтительно, если -X-Q- обозначает -O-, -O-ССО)-, -O-C(CH-CN)-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -N(Rg)CH2- или -N(Rf)-C(S)-.
Обычно -X-Q- обозначает -N(Rf)-C(O)-, -O-C(O)- или -O-C(CH-CN)-.
Предпочтительно, если -X-Q- обозначает -N(Rf)-C(O)-.
Обычно Z обозначает метилен.
- 6 032839
Обычно Е обозначает конденсированную гетероароматическую систему формулы (Ea) или конденсированную гетероароматическую систему формулы (Eb).
В первом варианте осуществления настоящего изобретения Е обозначает конденсированную гетероароматическую систему формулы (Еа).
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения Е обозначает конденсированную гетероароматическую систему формулы (Eb).
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения Е обозначает конденсированную гетероароматическую систему формулы (Ec).
Предпочтительные подклассы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения формул (IB), (IC) и (ID)
в которых -X-Q-, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R12 являются такими, как определено выше.
Предпочтительные подклассы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения формул (IB) и (IC), в которых -X-Q-, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R12 являются такими, как определено выше.
Предпочтительным подклассом соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, является подкласс соединений формулы (IB), в которой -X-Q-, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R12 являются таки ми, как определено выше.
Другим предпочтительным подклассом соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, является подкласс соединений формулы (IC), в которой -X-Q-, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R12 являются такими, как определено выше.
Обычно R1 обозначает водород, галоген или цианогруппу; или арил, С3-С7-гетероциклоалкил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкилгетероарил, (^-С^гетероциклоалкилгетероарил, (С4-С9)бициклоалкилгетероарил, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил-, (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкенил или (C3-C7)гетероциклоалкениларил-, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно R1 обозначает водород, галоген или цианогруппу; или арил, С3-С7-гетероциклоалкил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкилгетероарил, (^-С^гетероциклоалкилгетероарил, (С4-С9)бициклоалкилгетероарил, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Чаще R1 обозначает галоген или цианогруппу; или арил, гетероарил, (Q-С^циклоалкилгетероарил, (C3-C7)гетероциклоалкилгетероарил, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил, (C3-C7)гетероциклоалкил, (^-С^гетероциклоалкенил или (C3-C7)гетероциклоалкениларил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Еще чаще R1 обозначает галоген или цианогруппу; или арил, гетероарил, (C3C7)циклоалкилгетероарил, (C3-C7)гетероциклоалкилгетероарил или (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если R1 обозначает водород, галоген или цианогруппу; или арил, гетероарил, (C3-C7)гетероциклоалкилгетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Более предпочтительно, если R1 обозначает галоген или цианогруппу; или арил, гетероарил или (C3-C7)циклоалкилгетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если R1 обозначает водород; или R1 обозначает арил или гетероарил, любая из
- 7 032839 этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если R1 обозначает арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Более предпочтительно, если R1 обозначает гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В первом варианте осуществления R1 обозначает водород.
Во втором варианте осуществления R1 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает бром. В другом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает хлор.
В третьем варианте осуществления R1 обозначает цианогруппу.
В четвертом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный фенил.
В пятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный С3-С7-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает азетидинил.
В шестом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиримидинил. В другом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиридинил.
В седьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиридинил.
В восьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С3-С7)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-. В двадцать третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В двадцать третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил-. В двадцать четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает (оксо)тиазинанилпиримидинил-. В двадцать пятом воплощении этого варианта осуществле
- 8 032839 ния R1 обозначает (диоксо)тиазинанилпиримидинил-. В двадцать шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает замещенный (диоксо)тетрагидротиофенилпиримидинил-. В двадцать седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает замещенный тетрагидротиофенилпиримидинил-. В двадцать восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает замещенный (диоксо)тиоморфолинилпиримидинил-. В двадцать девятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает замещенный азетидинилпиразолил. В тридцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает замещенный (оксо)тетрагидротиофенилпиримидинил. В тридцать первом воплощении R1 обозначает замещенный (оксо)тиоморфолинил.
В девятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С4-С9)бициклоалкилгетероарил-.
В десятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)пиримидинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил)пиримидинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиримидинил-. В четвертом воплощении R1 обозначает необязательно замещенный (3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил)пиримидинил-.
В одиннадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С4-С9)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.
В двенадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С3-С7)гетероциклоалкенил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 1,2-дигидропиридинил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 1,2-дигидропиримидинил.
В тринадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С3-С7)гетероциклоалкениларил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный имидазолилфенил.
Обычно R1 обозначает хлор или цианогруппу; или фенил, пиридинил, пиримидинил, циклопропилпиридинил-, циклобутилпиримидинил, циклобутилпиридинил-, циклогексилпиримидинил-, (3,7-диокса9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)пиримидинил-, азетидинилпиримидинил-, азетидинилпиридинил, пирролидинилпиридинил-, пирролидинилфенил-, пиперазинилпиридинил-, пиперазинилпиримидинил-, пиразолил-, морфолинилпиримидинил-, тиоморфолинилпиримидинил-, (диоксо)тиоморфолинилпиримидинил-, (оксо)тиоморфолинилпиримидинил-, оксетанилпиридинил-, оксетанилпиримидинил-, имидазолилфенил, диазепанилпиримидинил-, (оксо)тетрагидротиофенилпиримидинил-, (диоксо)тетрагидротиофенилпиримидинил-, тетрагидротиофенилпиримидинил азетидинилпиразолил-, (2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил)пиримидинил-, (3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиримидинил-, (3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил)пиримидинил-, тетрагидропиранилпиримидинил, азетидинил, 1,2-дигидропиридинил или 1,2дигидропиримидинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если R1 обозначает водород, хлор или цианогруппу; или фенил, пиридинил или пиримидинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно R1 обозначает пиримидинил, который необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Типичные примеры необязательных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С1-С6)алкил, цианогруппу, циано(С1-С6)алкил, нитро(С1-С6)алкил, С1-С6-алкил, фосфат(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, трифторметил, трифторэтил, С2-С6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, (С1-С6)алкокси(С1С6)алкил, трифторэтоксигруппу, карбокси(С3-С7)циклоалкилоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С1-С6)алкил, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, Ы-[(С1С6)алкил]-Х-[гидрокси(С1-С6)алкил]аминогруппу, (С2-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкил, С1-С6алкилсульфониламиногруппу, М-[(С1-С6)алкил]-Х-[(С1-С6)алкилсульфонил]аминогруппу, бис-[(С1С6)алкилсульфонил]аминогруппу, М-[(С1-С6)алкил]-М-[карбокси(С1-С6)алкил]аминогруппу, карбокси(С3С7)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С3-С7)циклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, формил,
С2-С6-алкилкарбонил, (С2-С6)алкилкарбонилокси(С1-С6)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1 -С6)алкил, морфолинил(С1 -С6)алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, аминосульфонил, (С1-С6)алкилсульфоксиминил и [(С1-С6)алкил][М-(С1-С6)алкил]сульфоксиминил. Дополнительные примеры необязательных заместителей для R1 включают С1-С6-алкилфосфат-С1-С6-алкил, сульфат-С1-С6-алкил, карбокси(С1-С6)алкилкарбонилокси-С1-С6-алкил и фосфатметокси-С1-С6-алкил. Другим дополнительным примером необязательного заместителя для R1 является (С2-С6)алкоксикарбониламино-С1-С6-алкил. Дополнительные необязательные заместители для R1 включают дифторметил, (С1-С6)алкилсульфиниламиногруппу, ди(С1
- 9 032839
С6)алкиламино-(С1 -С6)алкил, ди(С1 -Сб)алкениламино-(С1 -С6)алкил, Q -Сб-алкилсульфониламино-Ci -С6алкил и тетрагидрофуранил.
Типичные примеры необязательных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, циано (С1-С6)алкил, С1-С6-алкил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, (гидрокси)(С1-С6)алкил, аминогруппу, (амино)(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкилкарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил, (С2С6)алкоксикарбониламино-С1-С6-алкил, фосфат(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6алкилсульфонил, оксогруппу, (С1-С6)алкилсульфоксиминил, (С1-С6)алкилсульфиниламиногруппу, ди(С1С6)алкиламино-(С1-С6)алкил, (С2-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкил, ди(С1-С6)алкениламино-(С1С6)алкил, (С2-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилсульфониламино-С1-С6-алкил, тетрагидрофуранил, сульфат(С1-С6)алкил и карбокси-(С1-С6)алкилкарбонилокси-(С1-С6)алкил.
Предпочтительные примеры необязательных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, (гидрокси)(С1-С6)алкил, (амино)(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С2С6)алкоксикарбониламино-С1-С6-алкил, фосфат(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу и (С1С6)алкилсульфоксиминил.
Подходящие примеры необязательных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, гидроксигруппу, (гидрокси)(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, фосфат(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу и (С1-С6)алкилсульфоксиминил.
Предпочтительные примеры необязательных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей (гидрокси)(С1-С6)алкил и (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил.
Типичные примеры конкретных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, фосфатизопропил, изопропилметил, циклопропил, циклобутил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, метоксиизопропил, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N(гидроксиэтил)-Ы-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, №метил-№ (метилсульфонил)аминогруппу, бис-(метилсульфонил)аминогруппу, №(карбоксиэтил)-№(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(№метил)сульфоксиминил. Дополнительные типичные примеры необязательных заместителей для R1 включают этилфосфатизопропил, сульфатизопропил, карбоксиэтилкарбонилоксиизопропил и фосфатметоксиизопропил. Другим дополнительным типичным примером заместителя для R1 является (трет-бутоксикарбонил)аминоизопропил. Другие дополнительные типичные примеры заместителей для R1 включают (трет-бутил)карбонил, метоксикарбониламиноизопропил, диметиламиноизопропил, (трет-бутил)сульфиниламиногруппу, (третбутил)сульфониламиногруппу, метилсульфониламиноизопропил, метилкарбониламиноизопропил, цианоизопропил, дифторметил, тетрагидрофуранил, ди(пропенил)аминоизопропил и гидроксиизобутил.
Подходящие примеры необязательных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей метил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, метоксигруппу, метоксиизопропил, фосфатизопропил, (трет-бутоксикарбонил)аминоизопропил, аминоизопропил, диметиламиноизопропил, метилсульфонил, метилсульфоксиминил, оксогруппу, трет-бутоксикарбонил, (метоксикарбонил)аминоизопропил, метилтиогруппу, (третбутил)сульфиниламиногруппу, аминогруппу, (трет-бутил)сульфониламиногруппу, метилсульфониламиноизопропил, метилкарбониламиноизопропил, фтор, цианогруппу, цианоизопропил, тетрагидрофуранил, ди(пропенил)аминоизопропил, сульфатизопропил, карбоксиэтилкарбонилоксиизопропил и (гидрокси)изобутил.
Типичные примеры необязательных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей метил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, метоксигруппу, метоксиизопропил, фосфатизопропил, (трет-бутоксикарбонил)аминоизопропил, аминоизопропил, метилсульфонил и метилсульфоксиминил.
Подходящие примеры необязательных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей метил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, метоксигруппу, метоксиизопропил, фосфатизопропил, метилсульфонил и метилсульфоксиминил.
Предпочтительные примеры заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксиизопропил и метоксиизопропил.
- 10 032839 [(гидрокси)(трифторметил)азетидинил](метил)пиримидинил,
В предпочтительном варианте осуществления R1 замещен гидрокси(С1-Сб)алкилом. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен гидроксиизопропилом. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен 2-гидроксипроп-2-илом.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 замещен (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкилом. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен метоксиизопропилом. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен 2-метоксипроп-2-илом.
Типичные значения R1 включают хлор, цианогруппу, метилсульфонилфенил, метилсульфоксиминилфенил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиизопропилпиримидинил, (метил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, фосфатизопропилпиримидинил, метоксипиридинил, метоксиизопропилпиримидинил, 2-оксопиридин-(1Н)-ил, (трет-бутоксикарбонил)аминоизопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, (3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9ил)пиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, (метилсульфонил)(метил)фенил, (метил)(гидроксиизопропил)пиридинил, метилсульфонилциклопропилпиридинил, (диметил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, (гидроксиизопропил)(трифторметил)пиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)пирролидинпиридинил, (гидрокси)пирролидинпиридинил, (метоксикарбонил)аминоизопропилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, (метилсульфонил)пиперазинилпиридинил, (диметиламино)изопропилпиримидинил, (оксо)пиперазинилпиримидинил, (Ы-метил)пиразолил, (метилтио)(метил)фенил, морфолинилпиримидинил, ((третбутил)сульфиниламино)циклобутилпиридинил, (амино)циклобутилпиридинил, ((трет-бутил)сульфиниламино)оксетанилпиридинил, (амино)оксетанилпиридинил, ((трет-бутил)сульфониламино)оксетанилпиридинил, пирролидинилпиридинил, (диметил)имидазолилфенил, (метилсульфонил)аминоизопропилпиримидинил, метилкарбониламиноизопропилпиримидинил, пирролидинилфенил, (оксо)диазепанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, (оксо)тиоморфолинилпиримидинил, (диоксо)тиоморфолинилпиримидинил, (дифтор)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, (гидрокси)(оксо)тетрагидротиофенилпиримидинил, (гидрокси)(диоксо)тетрагидротиофенилпиримидинил, (гидрокси)тетрагидротиофенилпиримидинил, (гидрокси)оксетанилпиримидинил, (метилсульфонил)азетидинил-2,5 -пиразолил, (оксо)(метил)-1,2дигидропиридинил, (оксо)-1,2-дигидропиримидинил, (дигидрокси)(метил)циклогексилпиримидинил, цианооизопропилпиримидинил, (циано)(метил)азетидинилпиримидинил, (2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил)пиримидинил-, (3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиримидинил-, (оксо)(3,6диазабицикло [3.2.2]нонанил)пиримидинил-, (гидроксиизопропил)азетидинил, (дифтор)азетидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, метилсульфоксиминилпиридинил, (дифторметил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, (тетрагидрофуранил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, ди(пропенил)аминоизопропилпиримидинил, сульфатизопропилпиримидинил, карбоксиэтилкарбонилоксиизопропилпиримидинил и (гидрокси)изобутилпиримидинил. Конкретные значения R1 включают хлор, метилсульфонилфенил, метилсульфоксиминилфенил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиизопропилпиримидинил, (метил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, фосфатизопропилпиримидинил, метоксипиридинил, метоксиизопропилпиримидинил, 2-оксопиридин-(1Н)-ил, (трет-бутоксикарбонил)аминоизопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, (3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)пиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, (метилсульфонил)(метил)фенил и (метил)(гидроксиизопропил)пиридинил.
Предпочтительные значения R1 включают метилсульфонилфенил, метилсульфоксиминилфенил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиизопропилпиримидинил, (метил)(гидроксиизопропил)пиримидинил; фосфатизопропилпиримидинил, метоксипиридинил, метоксиизопропилпиримидинил и 2-оксопиридин-(1Н)-ил.
Выбранные значения R1 включают гидроксиизопропилпиримидинил, предпочтительно гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил; метоксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил; аминопропан-2-ил)пиримидин-5-ил; фосфатпропан-2-ил)пиримидин-5-ил.
В одном варианте осуществления R1 обозначает 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил. В другом варианте осуществления R1 обозначает 2-(2-аминопропан-2-ил)пиримидин-5-ил. В другом варианте осуществления R1 обозначает 2-(2-фосфатпропан-2-ил)пиримидин-5-ил.
Типичные значения R1 гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил; и метоксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил.
Обычно R2 обозначает водород, галоген, трифторметил, трифторметоксигруппу или -ORa; или С1 -С6-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если R2 обозначает водород или галоген.
В первом варианте осуществления R2 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R2 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R2
2-(22-(22-(22-(2метоксиизопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, фосфатизопропилпиримидинил, предпочтительно предпочтительно предпочтительно включают гидроксиизопропилпиримидинил, предпочтительно 2-(2предпочтительно 2-(2метоксиизопропилпиримидинил,
- 11 032839 обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R2 обозначает нитрогруппу. В пятом варианте осуществления R2 обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R2 обозначает трифторметил. В седьмом варианте осуществления R2 обозначает трифторметоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R2 обозначает -ORa. В девятом варианте осуществления R2 обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает С1С6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает этил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.
Типичные примеры необязательных заместителей для R2 включают С2-С6-алкоксикарбонил.
Типичные примеры предпочтительных заместителей для R2 включают этоксикарбонил.
Типичные значения R2 включают водород, фтор, хлор, трифторметил, трифторметоксигруппу, -ORa, метил и этоксикарбонилэтил.
Конкретные значения R2 включают водород, бром и фтор.
Предпочтительные значения R2 включают водород и фтор.
Обычно R3 обозначает водород, галоген, трифторметил или С1-С6-алкил.
Обычно R3 обозначает водород, галоген или С1-С6-алкил.
В первом варианте осуществления R3 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R3 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R3 обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает С1-С6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает этил. В четвертом варианте осуществления R3 обозначает трифторметил.
Обычно R3 обозначает водород или трифторметил.
В предпочтительном варианте осуществления R3 обозначает водород.
Обычно R4 обозначает водород, галоген, трифторметил или С1-С6-алкил.
Обычно R4 обозначает водород, галоген или С1-С6-алкил.
В первом варианте осуществления R4 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R4 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R4 обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает С1-С6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает этил. В четвертом варианте осуществления R4 обозначает трифторметил.
Обычно R4 обозначает водород или трифторметил.
В предпочтительном варианте осуществления R4 обозначает водород.
Обычно R5 обозначает галоген, цианогруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, -ORa или С1-С6-алкилсульфонил; или С1-С6-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей.
Обычно R5 обозначает галоген, -ORa, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу.
В первом варианте осуществления R5 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R5 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает хлор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R5 обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R5 обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте осуществления R5 обозначает трифторметил. В шестом варианте осуществления R5 обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R5 обозначает трифторметоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R5 обозначает -ORa. В одном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает метоксигруппу. В девятом варианте осуществления R5 обозначает С1-С6алкилсульфонил. В одном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает метилсульфонил. В десятом варианте осуществления R5 обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает С1-С6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает этил.
Предпочтительно, если R5 обозначает фтор, метоксигруппу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу.
Предпочтительно, если R5 обозначает фтор, метоксигруппу или дифторметоксигруппу.
Предпочтительно, если R5 обозначает дифторметоксигруппу.
Обычно R6 обозначает водород, галоген или трифторметил.
В первом варианте осуществления R6 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R6 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает хлор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает фтор. В третьем воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает бром. В третьем варианте осуществления R6 обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R6 обозначает С1-С6-алкил. В первом воплощении этого варианта
- 12 032839 осуществления R6 обозначает С1-С4-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает Q-Сз-алкил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает Q-С^алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает этил. В пятом варианте осуществления R6 обозначает С-С6-алкоксигруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает метоксигруппу.
Предпочтительно, если R6 обозначает водород, бром или трифторметил.
Обычно R6 обозначает водород или бром.
Предпочтительно, если R6 обозначает водород.
В первом варианте осуществления R7 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R7 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R7 обозначает хлор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R7 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R7 обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R7 обозначает С^С^алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R7 обозначает С1-С4-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R7 обозначает Q-Сз-алкил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R7 обозначает Q-Q-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R7 обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R7 обозначает этил. В пятом варианте осуществления R7 обозначает С^С^алкоксигруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R7 обозначает метоксигруппу.
Обычно R7 обозначает водород или трифторметил.
Предпочтительно, если R7 обозначает водород.
Обычно R8 обозначает водород, галоген или трифторметил.
В первом варианте осуществления R8 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R8 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R8 обозначает хлор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R8 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R8 обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R8 обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте осуществления R8 обозначает трифторметил.
В шестом варианте осуществления R8 обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R8 обозначает трифторметоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R8 обозначает -ORa. В одном воплощении этого варианта осуществления R8 обозначает метоксигруппу. В девятом варианте осуществления R8 обозначает С-Сз-алкилсульфонил. В одном воплощении этого варианта осуществления R8 обозначает метилсульфонил. В десятом варианте осуществления R8 обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R8 обозначает С1-С6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R8 обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R8 обозначает незамещенный этил. В одиннадцатом варианте осуществления R8 обозначает трифторметил.
Предпочтительно, если R8 обозначает водород, хлор или трифторметил. Обычно R8 обозначает водород или хлор.
Предпочтительно, если R8 обозначает водород.
Обычно R12 обозначает водород или С1-С6-алкил.
Предпочтительно, если R12 обозначает водород или метил.
Предпочтительно, если R12 обозначает водород.
Обычно Ra обозначает С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкил, арил, арил(С1С6)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-С6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно Rb и Rc независимо обозначают водород или трифторметил; или С1-С6-алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7-циклоалкил(С1-С6)алкил, арил, арил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-С6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил, гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил или (диоксо)тиазинан-4-ил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно Rd обозначает водород; или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно Re обозначает С1 -С6-алкил, арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Типичные примеры подходящих заместителей, которые могут содержаться в Ra, Rb, Rc, Rd или Re, или в гетероциклическом фрагменте -NRbRc, включают галоген, С|-С6-алкил. С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6
- 13 032839 алкилсульфинил, Ci-Сб-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, амино(С1-Сб)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С2-С6алкилкарбониламино(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил и ди(С1-С6)алкиламинокарбонил.
Типичные примеры конкретных заместителей, которые могут содержаться в Ra, Rb, Rc, Rd или Re или в гетероциклическом фрагменте -NRbRc, включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, третбутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.
Предпочтительно, если Ra обозначает С1-С6-алкил, арил(С1-С6)алкил или гетероарил(С1-С6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В первом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает С1 -С6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает метил. Во втором воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает замещенный С1-С6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает метоксиэтил. Во втором варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил. В первом воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает арил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает фенил. Во втором воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает монозамещенный арил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает метилфенил. В третьем варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил(С1-С6)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает арил(С1-С6)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает бензил. В четвертом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает гетероарил. В пятом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил(С1-С6)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает диоксоизоиндолилпропил. В шестом варианте осуществления Ra обозначает С3-С7-циклоалкил. В седьмом варианте осуществления Ra обозначает С3С7 -гетероциклоалкил.
Предпочтительно, если Ra обозначает С1-С6-алкил. Обычно Ra обозначает метил.
Обычно Rb обозначает водород; или С1-С6-алкил, арил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил или С3С7-гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если Rb обозначает водород или С1-С6-алкил.
В первом варианте осуществления Rb обозначает водород. Во втором варианте осуществления Rb обозначает С1-С6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rb обозначает метил.
Обычно Rc обозначает водород или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил или С3-С7-гетероциклоалкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если Rc обозначает водород или С1-С6-алкил.
В первом варианте осуществления Rc обозначает водород. Во втором варианте осуществления Rc обозначает С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rc обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rc обозначает этил.
Предпочтительно, если Rc обозначает водород или этил.
Альтернативно, фрагмент -NRbRc предпочтительно может представлять собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-
1- ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил или (диоксо)тиазинан-4-ил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Конкретные значения гетероциклического фрагмента -NRbRc включают азетидин-1-ил, гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)(гидроксиметил)азетидин-1-ил, аминометилазетидин-1-ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил, оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-
2- ил, тиазолидин-3 -ил, оксотиазолидин-3 -ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1-ил, гидроксиметилпиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, ацетиламинопиперидин-1-ил, третбутоксикарбониламинопиперидин-1-ил, метилсульфониламинопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пипера- 14 032839 зин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил, ацетилпиперазин1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил, оксогомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил и (диоксо)тиазинан-4-ил.
Обычно Rd обозначает водород или С1-С6-алкил, арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Rd включают галоген, С1-С6-алкил, С1-С6алкоксигруппу, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонилоксигруппу и ди(С1-С6)алкиламиногруппу.
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для Rd включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацетоксигруппу и диметиламиногруппу.
Предпочтительно, если Rd обозначает водород или С1-С6-алкил.
В первом варианте осуществления Rd обозначает водород. Во втором варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает С1-С6-алкил. В третьем варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта значения Rd обозначает фенил. В четвертом варианте значения Rd обозначает необязательно замещенный гетероарил.
Предпочтительно, если Rd обозначает водород или метил.
Обычно Re обозначает С1-С6-алкил или арил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Re включают С1-С6-алкил, предпочтительным является метил.
В первом варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Re обозначает С1-С6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления предпочтительным является метил. Во втором варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Re обозначает фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Re обозначает монозамещенный арил.
Предпочтительно, если Re обозначает метил, пропил или метилфенил.
Обычно Rf обозначает водород; или С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил или С4-С6-гетероциклоалкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если Rf обозначает водород; или С1-С6-алкил, и эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно Rg обозначает водород; или С1-С6-алкил, -СО-(С1-С6)алкил, -8О2-(С1-С6)алкил, -СО-(С3С7)гетероциклоалкил, -8О2-(С3-С7)циклоалкил, -8О2-(С3-С7)гетероциклоалкил, -8О2-арил, -8О2-гетероарил, гетероарил или (С2-С6)алкоксикарбонил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Чаще Rg обозначает водород или С1-С6-алкил, -СО-(С1-С6)алкил, -8О2-(С1-С6)алкил, -СО-(С3С7)гетероциклоалкил, -8О2-(С3-С7)циклоалкил, -8О2-арил, -8О2-гетероарил, гетероарил или (С2С6)алкоксикарбонил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно Rg обозначает водород или С1-С6-алкил, -СО-(С1-С6)алкил, -8О2-(С1-С6)алкил, -СО-(С3С7)гетероциклоалкил, -8О2-(С3-С7)циклоалкил, -8О2-(С3-С7)гетероциклоалкил, -8О2-арил или -SO2гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если Rg обозначает водород или С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С4-С6гетероциклоалкил, -СО-(С1-С6)алкил или -8О2-(С1-С6)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если Rg обозначает водород, необязательно замещенный С1-С6-алкил, -СО-(С1С6)алкил или -8О2-(С1-С6)алкил.
Обычно заместители для Rg независимо включают галоген, С1-С6-алкил, карбоксигруппу и С^С6алкоксикарбонил. Дополнительные заместители для Rg включают трифторметил, С4-С9-гетеробициклоалкил, (С1-С6-алкил)сульфонил, три(С1-С6-алкил)силилоксигруппу, гидроксигруппу и (С1-С6)алкоксигруппу.
Предпочтительно, если заместители для Rf и Rg независимо включают галоген и С1-С6-алкил.
Предпочтительные примеры заместителей для Rg независимо включают метил, трифторметил, этоксикарбонил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил, метилсульфонил, (трет-бутил)(диметил)силилоксиэтил, гидроксигруппу и метоксигруппу.
Предпочтительные примеры заместителей для Rf включают трифторметил, карбоксигруппу и гидроксигруппу.
В первом варианте осуществления Rf обозначает водород. Во втором варианте осуществления Rf обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rf обозначает С1 -С6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rf обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rf обозначает этил. В
- 15 032839 другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rf обозначает изопропил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rf обозначает дейтерированный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rf обозначает замещенный С1-С6-алкил. В третьем варианте осуществления Rf обозначает необязательно замещенный С3-С6-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rf обозначает С3-С6-циклоалкил.
Предпочтительные значения Rf включают водород, метил, этил, изопропил, (карбокси)метил, (трифторметил)метил, (гидроксиизопропил)метил и дейтерированный метил.
Типичные значения Rf включают водород, метил, этил и изопропил.
В первом варианте осуществления Rg обозначает водород. Во втором варианте осуществления Rg обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает С1-С6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает этил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает изопропил. В третьем варианте осуществления Rg обозначает необязательно замещенный С3-С6-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает С3-С6-циклоалкил. В четвертом варианте осуществления Rg обозначает необязательно замещенный -CO^Q-Qs^km. В одном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -СО-(С1-С6)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -СО-СН3. В пятом варианте осуществления Rg обозначает необязательно замещенный -8О2-(С1-С6)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -SO2(С1-С6)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -SO2-CH3. В шестом варианте осуществления Rg обозначает необязательно замещенный -СО-(С3С7)гетероциклоалкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает СО-азетидинил. В седьмом варианте осуществления Rg обозначает необязательно замещенный -SO2-(C3С7)циклоалкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -SO2циклопропил. В восьмом варианте осуществления Rg обозначает необязательно замещенный -SO2-(C3С7)гетероциклоалкил. В девятом варианте осуществления Rg обозначает необязательно замещенный SO2-арил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает необязательно замещенный ^О2-фенил. В десятом варианте осуществления Rg обозначает необязательно замещенный SO2-гетероарил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает необязательно замещенный ^О2-пиридинил. В одиннадцатом варианте осуществления Rg обозначает необязательно замещенный гетероарил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает необязательно замещенный пиримидинил. В двенадцатом варианте осуществления Rg обозначает необязательно замещенный (С2-С6)алкоксикарбонил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает этоксикарбонил.
Типичные значения Rg включают водород, метил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил, метилкарбонил, метилсульфонил, (3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)метилкарбонил, азетидинилкарбонил, (метилсульфонил)азетидинилкарбонил, пиридинилсульфонил, циклопропилсульфонил, (третбутил)(диметил)силилоксиэтил, гидроксиэтил, фенилсульфонил, (метокси)пиридинилсульфонил, (пиридин-2(1Н)-он)сульфонил, пиримидинил и этоксикарбонил.
Выбранные значения Rg включают водород, метил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил, метилкарбонил, метилсульфонил, (3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)метилкарбонил, азетидинилкарбонил, (метилсульфонил)азетидинилкарбонил, пиридинилсульфонил, циклопропилсульфонил, (третбутил)(диметил)силилоксиэтил, гидроксиэтил, фенилсульфонил и (метокси)пиридинилсульфонил.
Предпочтительные значения Rg включают водород, метил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил, метилкарбонил и метилсульфонил.
Конкретные значения Rg включают водород и метил.
Типичные значения -X-Q- включают -O-, -О-СО-, -O-C(CH-CN)-, -S-, -SO-, SO2-, -NH-, -N(CO-CH3)-, -N(SO2-CH3)-, -N(CH2-CO-O-CH2-CH3)-, -И[(СО-СН2-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9ил)]-, -М[СО-(азетидин-3-ил)]-, -М[СО-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)]-, -N(CH2-COOH), -И[(1ретбутил)(диметил)силилоксиэтил]-, -И^О2-пиридин-3-ил)-, -М-^О2-циклопропил)-, -N(CH3)-CH2-, -N(CH2CH2-OH)-, -И^О2-фенил)-, -И^О2-(6-метоксипиридин-3-ил)]-, -NH-CO-, -N(CH3)-CO-, -N(CH2CH3)-CO-, -N(CH(CH3)2)-CO-, -N(CH2-COOH)-CO-, -N(CH2-CF3)-CO-, -N(CH2-CH2-OH)-CO-, -N(CH2-C(OH)(CH3)2)CO-, -N(CD3)-CO-, -NH-CH2-, N(CH2-COOH)-CH2-, -NH-CH(CF3)-, -NH-CH(CH3)-, -NH-C(S)-, -N(COCH3)-CH(CH3)-, -N(SO2-CH3)-CH2-, -N(CO-CH3)-CH(CH3)-, -N=S(O)(CH3)-, O-CH(CF3)-, -ClKCOOC-l 1,)S-, -CH2-S(O)-, -CH2-S(O)2-, -CH(CH(OH)(CH3)2)-S-, -CH(CH2OH)-S-, -O-C(=CH2)-, -N[S(O)2-(пиридин-1Н2-он)], -NH-S(O)2-, -И(пиримидинил)-, -N(COOC2H5)-, -S(=N-CN)-, -N(SO2-CH3)- и -NCCzHst-CO-.
- 16 032839
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль:
в которой X-Q- обозначает -O-, -О-С(О)-, -О-С(СН-С^-, -S-, -SO- или -SO2-; или -N(Rg)-, -^Я^-СО-, -N(Rf)-SO2-, О-СН2-, -, GH2-S-, -СЩ-SO-, -СН2-8О2-, ^Щ^-СН,-, -N(Rf)-QS)-, ^=8(О)(СНз)-, -О-С(=СН)или -S(=N-iN)-, любая из этих групп необязательно может быть замещенной;
Z обозначает метилен;
Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему, выбранную из числа групп (Еа) и (Eb)
(Еа) (ЕЬ) в которых знак звездочки (*) означает положение присоединения Е к остальной части молекулы;
R1 обозначает галоген или цианогруппу; или арил, гетероарил, (С3-С7)циклоалкилгетероарил, (С3С7)гетероциклоалкилгетероарил, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С3С7)гетероциклоалкенил или (С3-С7)гетероциклоалкениларил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
R2 обозначает водород или галоген;
R3 обозначает водород или трифторметил;
R4 обозначает водород или трифторметил;
R5 обозначает галоген, -ORa, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу;
R6 обозначает водород, галоген или трифторметил;
R7 обозначает водород или трифторметил;
R8 обозначает водород, галоген или трифторметил;
R12 обозначает водород или С1-С6-алкил;
Ra обозначает С1-С6-алкил;
Rf обозначает водород или С1-С6-алкил и эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и
Rg обозначает водород; или С1-С6-алкил, -СО-(С1-С6)алкил, ^О2-(С1-С6)алкил, -СО-(С3С7)гетероциклоалкил, ^О2-(С3-С7)циклоалкил, ^О2-арил, -SO2- гетероарил, гетероарил или (С2С6)алкоксикарбонил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительном воплощением этого варианта осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль
X-Q- включает -О-, -О-СО-, -О-С(СН-СЫ)-, -S-,
-SO-, SO2-, -NH-, ^(СО-СНз)-, -N(SO2-OT3)-, -№(СН2-СО-О-СН2-СН3)-, -№[(СО-СН2-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)]-, -№[СО-(азетидин-3ил)]-, -№[СО-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)]-, -N(d 12-СОО11), -№[(трет-бутил)(диметил)силилоксиэтил]-, ^^О2-пиридин-3-ил)-, -№-^О2-циклопропил)-, -N(O Ι3)-Ο Ι2-, -М(СН2-СН2-ОН)-, -№^О2-фенил)-, ^О2-(6-метоксипиридин-3-ил)]-, -ЫН-СО-, -ДСНз)-СО-, ^(СН2СНз)-СО-, ^(СН(СНз)2)-СО-,
-МСН2-СООН)-СО-, ^(СН2-СЕз)-СО-, ^(СН2-СН2-ОН)-СО-, -МСН2-С(ОН)(СНз)2)-СО-, ^(СОз)-СО-, -ЫН-СН2-, - ЖСН2-СООН)-СН2-, -ЫН-СН(СЕз)-, -ЫН-СН(СНз)-, -W-QS)-, -№(СО-СНз)-СН(СНз)-, ^фО2-СНз)-СН2-, -МСО-СНз)-СН(СНз)-, -^S^)^^-, О-СН(СЕз)-, -СН(СООС2Н5)^-, -СН2^(О)-, -СН2^(О)2-, -СН(СН(ОН)(СНз)2)^-, -СН(СН2ОН)^-, -О-С(=СН2)-, ^|Б(О)2-(пиридин-1Н-2-он)],
-ЫН^(О)2-, -№(пиримидинил)-, -МСООС2Н5)-, -S(=N-ON)-, ^фО2-СНз)- и ^(С2Н5>СО-;
R1 обозначает хлор, цианогруппу, метилсульфонилфенил, метилсульфоксиминилфенил, (дигидрок- 17 032839 си)(метил)циклобутилпиримидинил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиизопропилпиримидинил, (метил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, фосфатизопропилпиримидинил, метоксипиридинил, метоксиизопропилпиримидинил, 2-оксопиридин-(1Н)-ил, (трет-бутоксикарбонил)аминоизопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, (3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)пиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, (метилсульфонил)(метил)фенил, (метил)(гидроксиизопропил)пиридинил, [(гидрокси)(трифторметил)азетидинил](метил)пиримидинил, метилсульфонилциклопропилпиридинил, (диметил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, (гидроксиизопропил)(трифторметил)пиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)пирролидинпиридинил, (гидрокси)пирролидинпиридинил, (метоксикарбонил)аминоизопропилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, (метилсульфонил)пиперазинилпиридинил, (диметиламино)изопропилпиримидинил, (оксо)пиперазинилпиримидинил, (^метил)пиразолил, (метилтио)(метил)фенил, морфолинилпиримидинил, ((третбутил)сульфиниламино)циклобутилпиридинил, (амино)циклобутилпиридинил, ((трет-бутил)сульфиниламино)оксетанилпиридинил, (амино)оксетанилпиридинил, ((трет-бутил)сульфониламино)оксетанилпиридинил, пирролидинилпиридинил, (диметил)имидазолилфенил, (метилсульфонил)аминоизопропилпиримидинил, метилкарбониламиноизопропилпиримидинил, пирролидинилфенил, (оксо)диазепанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, (оксо)тиоморфолинилпиримидинил, (диоксо)тиоморфолинилпиримидинил, (дифтор)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, (гидрокси)(оксо)тетрагидротиофенилпиримидинил, (гидрокси)(диоксо)тетрагидротиофенилпиримидинил, (гидрокси)тетрагидротиофенилпиримидинил, (гидрокси)оксетанилпиримидинил, (метилсульфонил)азетидинил-2,5 -пиразолил, (оксо)(метил)-1,2дигидропиридинил, (оксо)-1,2-дигидропиримидинил, (дигидрокси)(метил)циклогексилпиримидинил, цианооизопропилпиримидинил, (циано)(метил)азетидинилпиримидинил, (2-окса-5азабицикло [2.2.1] гептанил)пиримидинил-, (3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиримидинил-, (оксо)(3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил)пиримидинил-, (гидроксиизопропил) азетидинил, (дифтор)азетидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, метилсульфоксиминилпиридинил, (дифторметил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, (тетрагидрофуранил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, ди(пропенил)аминоизопропилпиримидинил, сульфатизопропилпиримидинил, карбоксиэтилкарбонилоксиизопропилпиримидинил и (гидрокси)изобутилпиримидинил;
R2 обозначает водород, бром или фтор;
R3 обозначает водород или трифторметил;
R4 обозначает водород или трифторметил;
R5 обозначает галоген, метоксигруппу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу;
R6 обозначает водород, бром, хлор или трифторметил;
R7 обозначает водород или трифторметил;
R8 обозначает водород, хлор и трифторметил;
R12 обозначает водород или метил;
Rf обозначает водород, метил, этил, изопропил, (карбокси)метил, (трифторметил)метил, (гидроксиизопропил)метил дейтерированный метил;
Rg обозначает водород, метил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил, метилкарбонил, метилсульфонил, (3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)метилкарбонил, азетидинилкарбонил, (метилсульфонил)азетидинилкарбонил, пиридинилсульфонил, циклопропилсульфонил, (трет-бутил)(диметил)силилоксиэтил, гидроксиэтил, фенилсульфонил, (метокси)пиридинилсульфонил, (пиридин-2(1Н)он)сульфонил, пиримидинил или этоксикарбонил; и
Z и Е являются такими, как определено в указанном предпочтительном варианте осуществления.
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IB), указанной выше, представлена соединениями формулы (IIB) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и Rf являются такими, как определено выше.
- 18 032839
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIB), указанной выше, представлена соединениями формулы (IIB-A) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями
в которой R1, R2, R5 и Rf являются такими, как определено выше.
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIB-A), указанной выше, представлена соединениями формулы (IIB-AB) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями
в которой W обозначает N или С-Н;
R9 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, амино(С1-С6)алкил или фосфат(С1-С6)алкил;
R10 обозначает водород или С1-С6-алкил и
5 f
R , R и R являются такими, как определено выше.
В одном варианте осуществления W обозначает N. В другом варианте осуществления W обозначает С-Н.
Предпочтительно, если R9 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил. Обычно R9 обозначает гидроксиизопропил или метоксиизопропил.
Предпочтительные значения R9 включают 2-гидроксипроп-2-ил и 2-метоксипроп-2-ил.
В одном варианте осуществления R9 обозначает гидроксиизопропил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R9 обозначает 2-гидроксипроп-2-ил.
В другом варианте осуществления R9 обозначает метоксиизопропил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R9 обозначает 2-метоксипроп-2-ил.
В другом варианте осуществления R9 обозначает аминоизопропил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R9 обозначает 2-аминопроп-2-ил.
В другом варианте осуществления R9 обозначает фосфат(С1-С6)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R9 обозначает 2-фосфатпроп-2-ил.
В одном варианте осуществления R10 обозначает водород. В другом варианте осуществления R10 обозначает С1-С6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R10 обозначает метил.
Обычно R10 обозначает водород или метил.
Предпочтительно, если R10 обозначает водород.
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIB-AB), указанной выше, представлена соединениями формулы (IIB-АВ-А) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями
в которой W, Rf, R2, R5, R9 и R10 являются такими, как определено выше.
- 19 032839
Другая предпочтительная подгруппа соединений формулы (IB), указанной выше, представлена соединениями формулы (IIC) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями
R3
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и Rg являются такими, как определено выше.
Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, и их совместные кристаллы.
Поэтому предпочтительным объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), которые выбраны из группы, включающей (7R,14R)-1(дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)1 -(дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-метоксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он;
(7R, 14R)-1-(дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-
6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он;
(7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6- 20 032839 метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь] [2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-б-этил-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1-(дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6(пропан-2-ил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин5(14Н)-он; (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2ил)пиримидин-5-ил]-7Н-7,14-метанобензимидазо[2,1-0][2,5]бензоксазоцин5(14Н)-он; (2Z)-[(7R, 14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-10-φτop-l 1-[2-(2-гидроксипропан2-ил)пиримидин-5-ил]-7Н-7,14-метанобензимидазо[2,1-0][2,5]бензоксазоцин5(14Н)-илиден]ацетонитрил; (2E)-[(7R,14R)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-[2(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-7Н-7,14-метанобензимидазо[2,10][2,5]бензоксазоцин-5(14Н)-илиден]ацетонитрил; (7R,14R) и (7S,14S)-11-[2-(2гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-7,14-дигидро-7,14метанопиридо[Г,2': 1,2]имидазо[4,5-d][2]бензазоцин-5(6Н)-он; (7R, 14R)-11 -хлор-
1- (дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[ 1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)11-хлор-1-(дифторметокси)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин; [(7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-ll-[2-(2-гидpoκcиπpoπaн-2ил)пиримидин-5-ил]-5,14-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]уксусную кислоту; (7R, 14R)-l-(диφτopмeτoκcи)l 1-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[ 1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-тион; (7R, 14R)-11 -хлор-1 (дифторметокси)-10-фтор-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[ 1,2-
b] [2,5]бензодиазоцин; 2-[5-[(7И.,1411)-1-(дифторметокси)-10-фтор-5,6,7,14тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-
2- ил}пропан-2-ол; (7R,14R)-10-φτop-ll-[2-(2-гидpoκcиπpoπaн-2-ил)πиpимидин5-ил]-1-метокси-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин5(14Н)-он; (7R, 14R)-l,10-диφτop-l 1-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь] [2,5] бензодиазоцин-5 (14Н)-он; (6R,12R)-2-xлop-l 1-(дифторметокси)-7,12-дигидро-6Н-6,12метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин; 2-{5-[(6R, 12R)-11(дифторметокси)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-
c] [1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; l-[(6R,12R)-2-xnop-l 1- 21 032839 (дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)ил]этанон; 1-[(6R, 12R)-11-(дифторметокси)-2-[2-(2-гидроксипропан-2ил)пиримид ин-5-ил]-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с] [1,4] бензодиазепин7(12Н)-ил]этанон; (6R, 12R)-2-xлop-l 1-(дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-
7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин; 2-[5[(6R, 12R)-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; (6RJ 2И)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н,12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1с][1,4]бензоксазепин; 2-{5-[(6R,12R)-ll-(диφτopмeτoκcи)-6H,12H-6,12метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензоксазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; (7R, 14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-5-oκco-5,6,7,14-τeτpaгидpo-7,14метанобензимидазо[ 1,2-Ь] [2,5]бензодиазоцин-11 -карбонитрил; (7R, 14R)-1 (дифторметокси)-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[ 1,2-Ь] [2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1 (дифторметокси)-11-(6-метоксипиридин-3-ил)-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[ 1,2-Ь] [2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1 (дифторметокси)-11-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[ 1,2-Ь] [2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1 (дифторметокси)-10-фтор-11-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-
1-(дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-метилпиримидин-5-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)1 -(дифторметокси)-10-фтор-11 -[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-метилпиримидин5-ил]- 6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1-(дифторметокси)-11-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-
1-(дифторметокси)-11-[4-(8-метилсульфонимидоил)фенил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (1R,11R)-18(дифторметокси)-6-фтор-5-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-3,9,12триазапентацикло[9.8.1.02,10.03,8.014,19] икоса-2(10),4,6,8,14(19), 15,17-гептен-13онгидрохлорид; (7R, 14R)-1-(дифторметокси)-11-[2-(цис-1,3-дигидрокси-3метилциклобутил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; этил [(6R,12R)-11-(дифторметокси)-3-фтор-2[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1- 22 032839
с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-ил]ацетат; (7К,14К)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6-метил-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; трет-бутил-(2-{5[(6R, 12R)-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12метанобензимидазо[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил} пропан-2ил)карбамат; 2-{5-[(6R,12R)-ll-(диφτopмeτoκcи)-7-(мeτилcyльφoнил)-7,12дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-
2-ил}пропан-2-амин; aзeτидин-3-ил[(6R,12R)-2-xлop-ll-(диφτopмeτoκcи)-6H-
6.12- метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-ил]метанон; [(6R, 12R)11-(дифторметокси)-3-фтор-2-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6Н-
6.12- метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-ил][1(метилсульфонил)азетидин-3-ил]метанон; 2-{5-[(6R, 12R)-11-(дифторметокси)-3фтор-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; азетидин-3-ил[(6R,12R)-2-xnop-l 1(дифторметокси)-6Н-б,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)ил]метанон; цис-1 -{ 5-[(6R, 12R)-11 -(дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-7,12дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-
2-ил}-3-метилциклобутан-1,3-диол; (6R, 12R)-11-(дифторметокси)-2-{2-[(18,58)-
3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]пиримидин-5-ил}-7-(метилсульфонил)-
7.12- дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин; [(6R,12R)11-(дифторметокси)-3-фтор-2-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6Н-
6.12- метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-ил]уксусную кислоту; 2-{5-[(6R,12R)-l 1-(дифторметокси)-3-фтор-7-(пиридин-3-илсульфонил)-7,12дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин2-ил}пропан-2-ол; l-{5-[(6R, 12R)-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-7,12дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин2-ил}-3-(трифторметил)азетидин-3-ол; 2-{5-[(6R, 12R)-11-(дифторметокси)-3фтор-7-(метилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; 2-{5-[(6R,12R)-7(циклопропилсульфонил)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигидро-6Н-6,12метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; 2-{5-[(6R, 12R)-7-(2-{[τpeτ-бyτил(димeτил)cилил]oκcи}эτил)-l 1(дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; 2-{5-[(6R,12R)-l 1- 23 032839 (дифторметокси)-3-фтор-7-(2-гидроксиэтил)-7,12-дигидро-6Н-6,12метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол. 2-{5-[(6R,12R)-l 1-(дифторметокси)-3-фтор-7-(фенилсульфонил)-7,12-дигидро6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2ил}пропан-2-ол; 2-(5-{(6R,12R)-l 1-(дифторметокси)-3-фтор-7-[(6метоксипиридин-3-ил)сульфонил]-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1с][1,4]бензодиазепин-2-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол; 2-{5-[(6R,12R)-ll(дифторметокси)-3-фтор-7-(фенилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол. 2-(5-{(6R,12R)-l 1-(дифторметокси)-3-фтор-7-[(6-метоксипиридин-3ил)сульфонил]-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2, Ιο] [1,4] бензодиазепин-2-ил} пиримидин-2-ил)пропан-2-ол; [(7R, 14R)-1(дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5-оксо-5,14дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]уксусную кислоту; (7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-ll-[2-(2-гидpoκcиπpoπaн-2-ил)πиpимидин5-ил]-6-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-6-(2гидроксиэтил)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1(дифторметокси)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-11-[2-(2-гидроксипропан-2ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь] [2,5]бензодиазоцин-5 (14Н)-он; (7R, 14R)-11-[2-(2-аминопропан-2ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6-(тридейтеро)метил-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1(дифторметокси)-11-{6-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]-4метилпиридин-3-ил}-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-
b] [2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (6R, 12R)-3,10-дибpoм-2-xлop-l 1(дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин; (6R, 12R)-2,8,10-τpиxлop-l 1(дифторметокси)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-
c] [1,4]бензодиазепин; (7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-10-φτop-ll-[2-(2гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиримидин-5-ил]-7,14-дигидро-7,14метанопиридо[1',2': 1,2]имидазо[4,5-с1][2]бензазоцин-5(6Н)-он; (7R, 14R)-1(дифторметокси)-! 1-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин- 24 032839
5-ил}-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-{2-[3-гидрокси-3(трифторметил)азетидин-1-ил] пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[ 1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1 (дифторметокси)-11-{2-[(18,58)-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9ил]пиримидин-5-ил}-10-фтор-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7И,14И)-1-(дифторметокси)-11-[2-метил-4(метилсульфонил)фенил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-l-^^TopMeTOKCii)-ll-[6-(2гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-ll-[2-(2аминопропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-ll-[2-(2аминопропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигидро-
7.14- метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; 2-{5-[(7R,14R)-l(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; 2-{5-[(5R или 58,7И,14И)-1-(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2ол; 2-{5-[(5R или 58,7И,14И)-1-(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагидро-
7.14- метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2ил}пропан-2-ол; 1-[(711,1411)-1-('дифторметокси)-11-[2-('2-гидроксипропан-2ил)пиримидин-5-ил]-5-метил-5,14-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]этанон; 1-[(7R,14R)-1-(дифторметокси)-11-[2-(2гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5,14-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]этанон; 2-{5-[(7R,14R)-l(дифторметокси)-6-метил-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; 2-{5-[(7R,14R)-l(дифторметокси)-10-фтор-6-(метилсульфонил)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2ол; 2-{5-[(7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-5-(τpиφτopмeτил)-5,6,7,14-тетрагидро-
7.14- метанобензимидазо[ 1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11 -ил]пиримидин-2ил}пропан-2-ол; 2-J 5-[(5R,7R,l 4R)-I -(дифторметокси)-5-(трифторметил)-
5.6.7.14- тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11- 25 032839 ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; 2-{5-[(58,7К,14К)-1-(дифторметокси)-5(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[ 1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; 2-{5-[(5R,7R,14R)-l(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2ол; 2- J 5-[(5S,7R, 14R)- I -(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагидро-
7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2ил}пропан-2-ол; (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-
2- ил)-1-оксид опиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[ 1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-ll-{2-[3-гидpoκcи-
3- (трифторметил)азетидин-1-ил]-4-метилпиримидин-5-ил}-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-10-фтор-11-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]-4метилпиримидин-5-ил}-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-
b] [2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-ll-{6-[3-гидpoκcи-
3-(трифторметил)азетидин-1-ил]-2-метилпиридин-3-ил}-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (6R,12R)-2-x^op-l 1(дифторметокси)-бН, 12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1 -с][ 1,4]бензотиазепин; 2{ 5-[(6R, 12R)-11 -(дифторметокси)-бН, 12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1 -
c] [1,4]бензотиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; (6R,7R, 128)-2-хлор-11(дифторметокси)-бН, 12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1 -с] [ 1,4]бензотиазепин-7оксид; (6R,7S, 128)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н, 12Н-6,12метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензотиазепин-7-оксид; 2-{5-[(6R,7R, 12S)-11(дифторметокси)-7-оксидо-6Н, 12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1 с][1,4]бензотиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; 2-{5-[(6R,7S,12S)-l 1(дифторметокси)-7-оксидо-6Н, 12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1 с][1,4]бензотиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; (6R, 12R)-2-xлop-l 1(дифторметокси)-6Н,12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензотиазепин 7,7диоксид; 2-{5-[(6R,12R)-ll-(диφτopмeτoκcи)-7,7-диoκcидo-6H,12H-6,12метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензотиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол;
1-[(5R,7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5ил]-5-метил-5,14-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин6(7Н)-ил]этанон; 1 -[(5 S,7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11 -[2-(2-гидроксипропан-2ил)пиримидин-5-ил]-5-метил-5,14-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2- 26 032839
Ь] [2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]этанон; 1 -[(5R,7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11 -[2(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5-метил-5,14-дигидро-7,14метанобензимидазо[ 1,2-b] [2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]этанон; 1 -[(5 S,7R, 14R)-1 (дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5-метил-5,14дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]этанон; (7R, 14R)-10-фтор-1 -гидрокси-11 -[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-
6.7- дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; 2-{5[(7R,14R)-I -(дифторметокси)-5-метил-5-оксидо-7,14-дигидро-7,14-метано-5Х-4бензимидазо[2,1-с!][1,2,5]бензотиадиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11 - {6-[ 1 -(метилсульфонил)циклопропил]пиридин-
3-ил }-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь] [2,5] бензодиазоцин-5 (14Н)-он; (7R,14R)-1-(дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-
6.7- диметил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин5(14Н)-он; (7R,14R)-1-(дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2ил)пиримидин-5-ил]-7-метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-ll-[2-(2-aMiiHonponaH-2ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6,7-диметил-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4,6диметилпиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-
Ь] [2,5] бензодиазоцин-5 (14Н)-он; 2-{5-[(5R,7R, 14R)-l-U^TopMeTOKCii)-5(трифторметил)-5,14-дигидро-7Н-7,14-метанобензимидазо[2,1 <1][2,5]бензоксазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; 2-{5-[(5S,7R,14R)-l(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,14-дигидро-7Н-7,14метанобензимидазо[2,1-с1][2,5]бензоксазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2ол; (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2ил)пиримидин-5-ил]-12-(трифторметил)-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-4(трифторметил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин5(14Н)-он; (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2ил)пиримидин-5-ил]-9-(трифторметил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-l-^^TopMeTOKCii)-10^Top-ll-[2-(2гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-7,14- 27 032839 метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7Л,14Л)-1-(дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; 2-{5-[(6R,12R)-l 1(дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигидро-6Н-6,12метанопиридо[1',2': 1,2]имидазо[4,5-с][1]бензазепин-2-ил]пиримидин-2ил}пропан-2-ол; (7R,14R)-1-(дифторметокси)-11-[2-(цис-1,3-дигидрокси-3метилциклобутил)пиримидин-5-ил]-6-тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; этил-(7Л,14S)-I1-хлор1 -(д ифторметокси)-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо[2,1 d][ 1,5]бензотиазоцин-6-карбоксилат; этил-(7Л, 14S)-1 -(дифторметокси)-11-[2-(2гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-14Н-7,14метанобензимидазо[2,1-0][1,5]бензотиазоцин-6-карбоксилат; 2-{5-[(5R,7R,14R)1-(дифторметокси)-5-оксидо-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо[2,1й][1,5]бензотиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; 2-{5-[(7R,14R)-l(дифторметокси)-5,5-диоксидо-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо[2,1й][1,5]бензотиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; 2-{5-[(6R,7R,14S)-l(дифторметокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-6,7-дигидро-14Н-7,14метанобензимидазо[2,1-0][1,5]бензотиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2ол; 2-!5-[(68,7И.,148)-1-(дифторметокси)-6-(гидроксиметил)-6,7-дигидро-14Н-
7,14-метанобензимидазо[2,1-й][1,5]бензотиазоцин-11-ил]пиримидин-2ил}пропан-2-ол; 2-!5-[(6И.,7И.,148)-1-(дифторметокси)-6-(гидроксиметил)-6,7дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо[2,1-й][1,5]бензотиазоцин-11ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол; (7R,14R)-l-O^TopMeTOKCii)-ll-[6-(2гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил]-6-тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1(дифторметокси)-11-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-оксидопиридин-3-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)1 -(дифторметокси)-11 -[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1 -оксидопиридин-3-ил]-6тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; 2-{5-[(6R,12R)-ll-(диφτopмeτoκcи)-6H,12H6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензотиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан·
- 28 032839
2-аминдигидрохлорид; трет-бутил-3-{5-[(7К,14К)-1-(дифторметокси)-6тридейтерометил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь] [2,5] бензодиазоцин-11 -ил]пиридин-2-ил }-3-гидроксипирролидин-1карбоксилат; (7R, 14R)-1-(дифторметокси)-11-[6-(3-гидроксипирролидин-3ил)пиридин-3-ил]-6-тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-ондигидрохлорид; MeTHa-(2-{5-[(7R,14R)-l(дифторметокси)-6-тридейтерометил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2ил)карбамат; (7R, 14R)-1-(дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4метилпиримидин-5-ил]-6- тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-11-хлор-1(дифторметокси)-5-метилиден-5,14-дигидро-7Н-7,14-метанобензимидазо[2,1с!][2,5]бензоксазоцин; (7R,14R)-1-(дифторметокси)-11-{2-[3-гидрокси-3(трифторметил)азетидин-1-ил]-4-метилпиримидин-5-ил}-6-тридейтерометил-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)· 1-(дифторметокси)-11-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-б-тридейтерометил-11 -[6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)1 -(дифторметокси)-б-тридейтерометил-11 - { 6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил] пиридин-3-ил}-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[ 1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1-(дифторметокси)-11-{2-[2(диметиламино)пропан-2-ил]пиримидин-5-ил}-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-11-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-
7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; 1-[(6R,12R)-11(дифторметокси)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6Н-6,12-метанобензимидазо[2, Ιο] [1,4] бензодиазепин-7(12Н)-ил]-2-(3,7-д иокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9ил)этанон; (6R, 12R)-2-xnop-l 1-(дифторметокси)-7-[(6-метоксипиридин-3ил)сульфонил]-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2, Ιο] [1,4] бензодиазепин; 5-{[(6R, 12R)-2-xnop-l 1-(дифторметокси)-6Н-6,12метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-ил]сульфонил}пиридин2(1Н)-он; 2-{5-[(7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-5,5-диoκcидo-6,7-дигидpo-14H-7,14 метанобензимидазо[2,1-0][1,2,5]бензотиадиазоцин-11-ил]пиримидин-2- 29 032839 ил}пропан-2-ол; (7К,14К)-1-(дифторметокси)-11-[2-метил-4(метилсульфанил)фенил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7К,14К)-1-(дифторметокси)-11-[2-(морфолин-
4-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-
b] [2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (6R, 12К)-2-хлор-11-(дифторметокси)-7(пиримидин-2-ил)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1 -
c] [1,4]бензодиазепин; этил-(6И.,12И.)-2-хлор-11 -(дифторметокси)-6Н-6,12метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-карбоксилат; этил(6R,12R)-11-(дифторметокси)-2-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-карбоксилат; N-(1{5-[(7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-6-τpидeйτepoмeτил-5-oκco-5,6,7,14-τeτpaгидpo-
7,14-метанобензимид азо[ 1,2-Ь] [2,5] бензодиазоцин-11-ил] пиридин-2ил}циклобутил)-2-метилпропан-2-сульфинамид; (7R,14R)-ll-[6-(lаминоциклобутил)пиридин-3-ил]-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; N-(3-{5[(7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-6-τpидeйτepoмeτил-5-oκco-5,6,7,14-тетрагидро-
7,14-метанобензимид азо[ 1,2-Ь] [2,5] бензодиазоцин-11 -ил] пиридин-2-ил} оксетан3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид; (7R, 14R)-11-[6-(3-аминооксетан-3ил)пиридин-3-ил]-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; N-(3-{5-[(7R,14R)-l(дифторметокси)-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиридин-2-ил}оксетан-3ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид; N-(3-{5-[(7R., 14В.)-1-(дифторметокси)-5оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимид азо[ 1,2-Ь] [2,5] бензодиазоцин-11ил]-1-оксидопиридин-2-ил}оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфонамид; (7R,14R)-1-(дифторметокси)-11-[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-
Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-ll-[4-(2,4диметил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-11-[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6,7-дигидро-7,14 метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; [(6R,7E,12R)-2-xлop-ll (дифторметокси)-6Н-6,12-метано-7Х-4-бензимидазо[2,1-с][1,4]бензотиазепин7(12Н)-илиден]цианамид; N-(2-{5-[(7R, 14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτил-5-oκco- 30 032839
5.6.7.14- тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ил)метансульфонамид; N-(2-{5-[(7R,14R)-l(дифторметокси)-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2ил)ацетамид; (7R,I4R)-I -(дифторметокси)-11 -[4-(пирролидин-2-ил)фенил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-
I -(дифторметокси)-б-тридейтерометил-11 -[2-(3 -оксопиперазин-1 -ил)пиримидин-
5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-6-мeτил-l 1-[2-(5-оксо-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-ll-[4-(2-aминoπpoπaн-2-ил)φeнил]-l(дифторметокси)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин 5(14Н)-он; (7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-ll-[2-(3-гидpoκcи-3-мeτилaзeτидин-lил)-4-метилпиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)- 10-фтор-6тридейтерометил -11-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-
7.14- метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-11-[2-(1-оксидотиоморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-
II -[2-(4,4-дифтор-1 -гидроксициклогексил)пиримидин-5-ил]-1 -(дифторметокси)-
6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1-(дифторметокси)-11-[2-(3-гидрокси-1,1-диоксидотетрагидротиофен-
3-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (ЗR)-3-{5-[(7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-5-oκco-
5.6.7.14- тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11ил]пиримидин-2-ил}-3-гидрокситетрагидротиофений-1-олат; (3S)-3-{5[(7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-5-oκco-5,6,7,14-τeτpaгидpo-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}-3гидрокситетрагидротиофений-1 -олат; (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11-[2-(3гидроксиоксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-11-{ 1-[1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил Ιό, 7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь] [2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1-(дифторметокси)-11-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-7,14- 31 032839 метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1(дифторметокси)-11-[2-( 1,4-дигидрокси-4-метилциклогексил)пиримидин-5-ил]-
6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; 2-{5[(7R,I4R)-I -(дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}-2метилпропаннитрил; l-{5-[(7R,14R)-l-(jj^TC>pMeTOKCH)-5-OKCO-5,6,7,14тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин2-ил}-3-метилазетидин-3-карбонитрил; (7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-ll-{2[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил]пиримидин-5-ил}-6,7-дигидро-7,14· метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-11-[2-(тиоморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1(дифторметокси)-11-{2-[3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил]пиримидин-5ил}-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-11 -(2-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиримидин-5-ил]-1 -(дифторметокси)-
6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1-(дифторметокси)-11-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7И,14И)-1-(дифторметокси)-11-[2-(7-оксо-3,6диазабицикло[3.2.2]нон-3-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-11-(2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)1 -(дифторметокси)-11-(1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З -ил)-6,7-дигидро-
7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1(дифторметокси)-11-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-5-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)11-[2-(2-аминопропан-2-ил)пиримид ин-5-ил]-1 -(дифторметокси)- 10-фтор-6тридейтеро метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[ 1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)- 10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2ил)пиримидин-5-ил]-1-(трифторметокси)-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-10-фтор-11-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)- 32 032839
-((2-аминопропан-2-ил)фенил)-10-фтор-1 -(трифторметокси)-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-11-((2аминопропан-2-ил)фенил)-1-(дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(тетрагидрофуран-3ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-ll-[4(дифторметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-10-фтор-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-
1- (дифторметокси)-6-этил-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-7метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь] [2,5] бензодиазоцин-5 (14Н)-он; (7R, 14R)-11-[2-(2-аминопропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-7метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь] [2,5] бензодиазоцин-5 (14Н)-он; (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-б-этил-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5ил]-7-метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин5(14Н)-он; (7R,14R)-ll-[2-(2-aминoπpoπaн-2-ил)πиpимидин-5-ил]-l(дифторметокси)-7-метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-ll-(2-{2-[ди(πpoπ-
2- ен-1-ил)амино]пропан-2-ил}пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-1(дифторметокси)-6-тридейтерометил-11-[6-(8-метилсульфонимидоил)пиридин-3ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14К)1(диФтоРметокси)_11-[6-(8-метилсульфонимидоил)пиридин-3-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)1 -(дифторметокси)-11 -(2-{2-[ди(проп-2-ен-1 -ил)амино]пропан-2-ил }пиримидин5-ил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он; (7R, 14R)-1-(дифторметокси)-10-фтор-1 l-(2-((2R*)-гидpoκcибyτaн-2ил)пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензо[£]бензо[4,5]имидазо[1,2-
a] [1,4]диазоцин-5(14Н)-он; (7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-10-φτop-ll-(2-((2S*)гидроксибутан-2-ил)пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-7,14метанобензо[1]бензо[4,5]имидазо[1,2-а][1,4]диазоцин-5(14Н)-он; динатриевую соль 2-{5-[(7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-10-φτop-5-oκco-5,6,7,14-τeτpaгидpo-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2илфосфата; динатриевую соль 2-{5-[(7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-10-φτop-6метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-
b] [2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-илфосфата; 2-(5((7R, 14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-10-φτop-5-oκco-5,6,7,14-тетрагидро-7,14метанобензо[1]бензо[4,5]имидазо[ 1,2-а] [1,4] диазоцин-11-ил)пиримидин-2ил)пропан-2-илсульфат аммония и 4-((2-(5-((7R,14R)-l-(диφτopмeτoκcи)-10фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензо[б]бензо[4,5]имидазо[1,2а] [ 1,4] диазоцин-11 -ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутановую кислоту.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (СКВ), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, воспалительную миопатию (включая полимиозит, дерматомиозит, миозит с включенными тельцами), склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный типы), анемию
- 33 032839 при хроническом заболевании (АХЗ), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (ОПП; включая индуцированную цисплатином ОПП), диабетическую нефропатию (ДН), обструктивную уропатию (включая индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (ВН), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и паучит), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).
Дополнительные воспалительные и аутоиммунные нарушения включают склерит, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит склерит, гнойный гидраденит, гангренозную пиодермию, саркоидоз, ревматическую полимиалгию, осевой спондилоартрит.
Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.
Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции TNFa также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулинозависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.
Глазные нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДЖП), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита (включая ирит) и кератита.
Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (ХЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции TNFa также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия TNF (см. F.V. Hauwermeiren et al., J. Qin. Invest, 2013, 123, 2590-2603).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть особенно полезны для лечения ревматоидного артрита, псориаза, псориатической артропатии, осевого спондилоартрита, ювенильного идиопатического артрита, болезни Крона, язвенного колита, увеита, болезни Бехчета и артериита Такаясу.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически при
- 34 032839 емлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.
Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.
Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например стерильной апирогенной воды.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (I) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.
В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.
При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.
В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.
В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением pH стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.
В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобре
- 35 032839 тении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.
При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например противовоспалительным соединением.
Для специалиста в данной области техники очевидно, что существуют разные пути синтеза, которые могут привести к получению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Приведенные ниже методики предназначены для иллюстрации некоторых из этих путей синтеза, но их никоим образом не следует рассматривать, как налагающие ограничение на то, как следует получать соединения, предлагаемые в настоящем изобретении.
Для специалиста в данной области техники также очевидно, что могут существовать различия в путях синтеза в зависимости от подклассов соединений формулы (I).
Соединения формулы (I), определенной выше, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию или включает реакцию промежуточного продукта формулы (III)
Е z
в которой Е, Z, R5, R6, R7, R8 и R12 являются такими, как определено выше;
X1 обозначает гидроксигруппу, -SH, CH2-OH, -CO2H, -NHRf, -NHRg, -C(O)-NHRf, Y или -CH2-Y;
Q1 обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, аминогруппу, -SR1, -СО2Н, -CH2-Y, -CO-RJ или -CH(OH)-CF3;
Y обозначает подходящую отщепляющуюся группу;
Rf и Rg являются такими, как определено выше;
Ri обозначает водород, метил, -СН-С^Ю-С^ или -(СН2)2-С(О)-O-СН2-СН(CH2CHз)[(СН2)зСНз] и
RJ обозначает водород или метил.
Предпочтительно, если Y обозначает галоген или (^-ОзУалкилсульфонат.
Предпочтительно, если Y обозначает бром или метилсульфонат.
Предпочтительно, если Rf и Rg обозначают водород.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q-обозначает -O-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает отщепляющуюся группу Y, например галоген, предпочтительно бром, и Q1 обозначает гидроксигруппу, в присутствии основания, например гидрида натрия или карбоната серебра.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q- обозначает -O-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает гидроксигруппу и Q1 обозначает отщепляющуюся группу Y, например галоген, предпочтительно бром, в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат цезия, и йодида меди при повышенной температуре.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q-обозначает -O-C(CH-CN)-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает гидроксигруппу и Q1 обозначает CO2H, в присутствии цианометилентрибутилфосфорана.
Такую внутримолекулярную циклизацию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например в толуоле.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q-обозначает -O-O(O)-, можно по
- 36 032839 лучить по такой же методике, как описанная выше для получения соединений формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q- обозначает -O-C(CH-CN)-, с последующей обработкой основанием, например гидроксидом калия.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q- обозначает -ОС(О)-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает гидроксигруппу и Q1 обозначает -СО2Н, в присутствии кислоты, например неорганической кислоты, в подходящем растворителе.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q-обозначает -С(О)-О-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -СО2Н и Q1 обозначает -ОН, в присутствии тионилхлорида или, альтернативно, с использованием подходящего реагента реакции сочетания по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q-обозначает -S-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой X1 обозначает -SH и Q1 обозначает галоген, в присутствии катализатора на основе переходного металла по методике, аналогичной описанной в публикации Stambuli J. et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 4005-4008.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q- обозначает -S-, можно получить по методике, которая включает реакцию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -ОН и Q1 обозначает ^-(СН2)2-С(О)-О-СН2СН(СН2СН3)[(СН2)3СН3], с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, например N,Nдиизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, с получением соответствующего соединения, в котором X1 обозначает мезилатный фрагмент, и последующую реакцию с раствором этоксида натрия.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q-обозначает -N(Rg)-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -NHRg и Q1 обозначает галоген, в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла методикам, известным специалисту в данной области техники.
Внутримолекулярную циклизацию обычно можно провести в присутствии ацетата палладия(П) и (+/-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)1,1'-бинафтила в присутствии основания, например карбоната калия или карбоната цезия, в подходящем растворителе, например в толуоле, при повышенной температуре.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q- обозначает -N(Rg)-, и Rg обозначает водород, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает отщепляющуюся группу Y, например метилсульфонатную группу, и Q1 обозначает аминогруппу. Реакцию обычно проводят путем проводимой сначала защиты аминогруппы Q1 подходящей защитной группой, например трет-бутоксикарбонильной группой, по методикам, известным специалисту в данной области техники, и последующего добавления подходящего основания, например гидрида натрия, в подходящем растворителе, например в диметилформамиде.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород, -X-Q- обозначает -N(Rg)-, и Rg обозначает -СО-(С3-С7)гетероциклоалкил, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -NHRg, где Rg является таким, как определено выше, и Q1 обозначает галоген. Реакцию обычно проводят путем добавления подходящего основания, например ацетата цезия, и йодида медиЦ) в подходящем растворителе, например в диметилсульфоксиде, при повышенной температуре. Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород, -X-Q- обозначает -N(Rg)-, и Rg обозначает (С2-С6)алкоксикарбонил, гетероарил^О2-гетероарил или ^О2-арил соответственно, можно получить по методике, аналогичной описанной выше в настоящем изобретении для случая, в котором Rg обозначает СО-(С3-С7)гетероциклоалкил.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород или метил, -X-Q- обозначает -N(Rf)С(О)-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород или метил, X1 обозначает -NHRf и Q1 обозначает галоген, предпочтительно хлор, в присутствии монооксида углерода и катализатора на основе переходного металла.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре, например при 100 или при 150°С, и при повышенном давлении монооксида углерода, в подходящем растворителе, например в циклическом простом эфире, таком как 1,4-диоксан, или в диметилсульфоксиде или в диметилацетамиде.
Предпочтительно, если катализатор на основе переходного металла, использующийся в указанной выше реакции, выбран из группы, включающей дихлор[бис-(дициклогексилфосфино)пропан]палладий(П), [бис-(дифенилфосфино)ксантен]палладий(П) и 2,2-дихлор-1,1,3,3-тетрациклогексил1Х5,3Х5-палладациклогексан.
- 37 032839
Альтернативно, можно использовать раствор ацетата палладия(11) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантена в подходящем растворителе.
Аналогичную реакцию можно провести с использованием гексакарбонила молибдена в качестве альтернативного источника монооксида углерода.
Такую внутримолекулярную циклизацию обычно проводят в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат натрия, или путем активации с использованием молекулярных сит.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой, -X-Q- обозначает -Ы^£)-С(О)-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой X1 обозначает -NHRf, Rf обозначает водород, и Q1 обозначает -СООН, в присутствии 4-метилморфолина и (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбенийгексафторфосфата (СОМИ). Реакцию обычно проводят в ацетонитриле.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q-обозначает -С(О)-Ы^)-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -С(О)-ХН^) и Q1 обозначает галоген, предпочтительно бром, в присутствии подходящего реагента реакции сочетания по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород, -X-Q- обозначает -QO^N/R)- и Rf обозначает водород, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -СО2Н и Q1 обозначает аминогруппу. Реакцию обычно можно провести с использованием подходящего реагента реакции сочетания, например 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЭДК), по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q-обозначает -N(Rf)-SO2-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -NHRf и Q1 обозначает -SH, в присутствии пероксида водорода и тионилхлорида по методике, аналогичной описанной в публикации K. Bahrami, М.М. Khodaei, М. Soheilizad, J. Org. ί’Ικιη., 2009, 74, 9287-9291.
Реакцию обычно проводят при комнатной температуре в подходящем растворителе, например аполярном растворителе, таком как ацетонитрил, и в присутствии органического основания, например пиридина.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород, -X-Q-обозначает -SO2-N(Rf)- и Rf обозначает водород, можно получить по методике, аналогичной описанной выше для случая, в котором -X-Q- обозначает -N(Rf)-SO2-, из промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -SH и Q1 обозначает аминогруппу. Реакцию обычно проводят путем проводимой сначала защиты аминогруппы Q1 подходящей защитной группой по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород, -X-Q-обозначает -СН2-СН2-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -СН2-СО2Н и Q1 обозначает водород, например, путем использования условий проведения реакции Фриделя-Крафтса в присутствии полифосфорной кислоты. Затем полученный промежуточный продукт, в котором -X-Q- обозначает -СН2-С(О)-, восстанавливают по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q-обозначает -O-GH2-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает гидроксигруппу и Q1 обозначает -СН2-У, где Y обозначает отщепляющуюся группу, например галоген, предпочтительно бром, в присутствии подходящего основания по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q-обозначает -GB^O-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -СН2-ОН и Q1 обозначает галоген, предпочтительно бром. Эту реакцию обычно проводят в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, например катализатора на основе палладия(П) или меди(П), по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q-обозначает -S-СН^ можно получить по методике, аналогичной методике получения соединения формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -O-СН^-, с использованием в качестве исходных веществ промежуточных продуктов формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -SH и Q1 обозначает -СНг-Y.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Q-обозначает -OT^S-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -GH2-Y, Y обозначает подходящую отщепляющуюся группу, например галоген, и Q1 обозначает -SH, в присутствии подходящего основания по
- 38 032839 методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород, -X-Q-обозначает -CH2-N(Rg)- и Rg обозначает водород, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -CH2-Y, где Y обозначает подходящую отщепляющуюся группу, например метилсульфонатную группу, и Q1 обозначает аминогруппу. Реакцию обычно проводят путем проводимой сначала защиты аминогруппы Q1 подходящей защитной группой, например трет-бутоксикарбонильной группой, по методикам, известным специалисту в данной области техники, и последующего добавления подходящего основания, например гидрида натрия, в подходящем растворителе, например в диметилформамиде.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород, -X-Q-обозначает -N(Rg)-CH2- и Rg обозначает водород, можно получить по методике, включающей внутримолекулярную циклизацию соответствующего соединения формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -NH(Rg) и в которой Q1 обозначает формил. Реакцию обычно проводят путем (i) проведения реакции с кислотой, например трифторуксусной кислотой, в подходящем растворителе, например дихлорметане, и (ii) восстановления соединения, полученного на стадии (i), с использованием соответствующего восстановительного реагента, например цианоборогидрида на полимерной подложке или комплекса борандиметилсульфид, в подходящем растворителе, например в тетрагидрофуране или в смеси тетрагидрофурана и этанола.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород, -X-Q-обозначает -N(Rg)-CH(CH3)- и Rg обозначает водород, можно получить в соответствии с методикой, аналогичной описанной выше в настоящем изобретении для получения соединения формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -N(Rg)-CH2-, но из промежуточного продукта формулы (III), в которой Q1 обозначает ацетил.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород, -X-Q-обозначает -N(Rg)-CH(CF3)- и Rg обозначает водород, можно получить в соответствии с методикой, аналогичной описанной выше в настоящем изобретении для получения соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород и -X-Qобозначает -N(Rg)-CH2-, путем реакции соединения, полученного на стадии (i), с (трифторметил)триметилсиланом в присутствии трифторуксусной кислоты и гидрофторида калия в подходящем растворителе, например в диметилформамиде.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород, -X-Q-обозначает -N=S(O)(CH3)-, можно получить по методике, включающей внутримолекулярную циклизацию соответствующего соединения формулы (III), в которой X1 обозначает -NH(Rg), Rg обозначает водород и в которой Q1 обозначает -SCH3. Реакцию обычно проводят путем (i) добавления раствора брома в дихлорметане и (ii) последующего окисления, например, с помощью м-хлорпербензойной кислоты.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород, -X-Q-обозначает -O^^CF^-, можно получить по методике, включающей внутримолекулярную циклизацию соответствующего соединения формулы (III), в которой X1 обозначает гидроксигруппу и в которой Q1 обозначает -CH(OH)CF3. Реакцию обычно проводят с использованием цианометилентрибутилфосфорана в подходящем растворителе, например в тетрагидрофуране, при повышенной температуре, например при 100°С.
Соединения формулы (I), в которой R12 обозначает водород, -X-Q-обозначает -О-С(=СН2)-, можно получить по методике, включающей внутримолекулярную циклизацию соответствующего соединения формулы (III), в которой X1 обозначает галоген, например бром, и в которой Q1 обозначает -CO-Rj и Rj обозначает CH3. Реакцию обычно проводят в присутствии гидрида натрия в подходящем растворителе, например в тетрагидрофуране, при низкой температуре.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Е обозначает группу (Еа), определенную выше, и X1 обозначает гидроксигруппу, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию и десилилирование промежуточного продукта формулы (IV)
в которой Z, R1, R2, R5, R6, R7, R8 и Q1 являются такими, как определено выше.
Реакцию предпочтительно проводят в присутствии хлорида олова(П) при повышенной температуре в полярном растворителе, например в этаноле.
- 39 032839
Промежуточный продукт формулы (IV), определенный выше, можно получить по методике, включающей реакцию промежуточного продукта формулы (V)
в которой Q2 обозначает -С(О)-Н и R1, R2, R5, R6, R7, R8 и Q1 являются такими, как определено выше; с йодидом цинка и триэтилсилилцианидом в присутствии основания, например триэтиламина.
Обычно промежуточный продукт формулы (V), в которой Q2 обозначает -С(О)-Н, можно получить из соответствующего промежуточного продукта, в котором Q2 обозначает -CO2Rh и Rh обозначает C1-C6алкил, путем восстановления обычным восстановительным реагентом, например гидридом металла, таким как диизобутилалюминийгидрид (ДИБАЛ-Н).
Промежуточный продукт формулы (V), в которой Q2 обозначает -CO2Rh, можно получить по методике, которая включает реакцию промежуточного продукта формулы (VI) с промежуточным продуктом формулы (VII)
в которой R1, R2, R5, R6, R7, R8, Z, Q1 и Q2 являются такими, как определено выше; и L1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, например атом галогена, например брома.
Реакцию обычно проводят в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, например аполярном растворителе, таком как ацетонитрил, при повышенной температуре.
Промежуточные продукты формулы (VII) можно получить по многостадийной методике с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта формулы (VIII)
в которой R5, R6, R7, R8 и Q1 являются такими, как определено выше; этот способ включает сле дующие стадии:
(i) реакция промежуточного продукта (VIII) с ^)-трет-бутилсульфинамидром в присутствии K3PO4/KHPO4 в подходящем растворителе, например в ТГФ (тетрагидрофуран);
(ii) реакция соединения, полученного на стадии (i), с соединением формулы L2-Z-Q2, в которой Z и Q2 являются такими, как определено выше, и L2 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, например галоген, такой как бром, активированный цинковой пылью, полученной в соответствии с условиями, описанными в публикации Hilpert, H. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(10), 3980-3995, в присутствии соли переходного металла, например хлорида меди, при повышенной температуре;
(iii) последующая реакция с сильной неорганической кислотой, например хлоридом водорода.
Промежуточные продукты формулы (VIII), в которой R5 обозначает галоген, например хлор, можно превратить в соответствующий промежуточный продукт формулы (VIII), в которой R5 обозначает дифторметоксигруппу, по методике, которая включает (i) реакцию с гидроксидом калия в воде при низкой температуре и (ii) реакцию с диэтил(бромдифторметил)фосфонатом при низкой температуре.
- 40 032839
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Е обозначает группу (Еа), определенную выше, -X1 обозначает -NH(Rg) и Rg обозначает водород, можно получить по методике, которая включает восстановление, внутримолекулярную циклизацию и десульфинирование промежуточного продукта формулы (IVa)
в которой Z, R1, R2, R5, R6, R7, R8 и Q1 являются такими, как определено выше.
Реакцию предпочтительно проводят в присутствии хлорида олова(П), с последующим добавлением сильной кислоты, например хлорида водорода, при повышенной температуре в полярном растворителе, например в этаноле.
Альтернативно, восстановление и циклизацию можно провести по методике, включающей (i) восстановление с использованием водорода при повышенном давлении в присутствии бромида цинка и платины на древесном угле и (ii) добавление сильной кислоты, например хлорида водорода, при повышенной температуре в полярном растворителе, например в этаноле.
Промежуточные продукты формулы (IVa) можно получить по многостадийной методике с использованием в качестве исходных веществ соответствующих промежуточных продуктов формулы (IVb)
в которой Z, R1, R2, R5, R6, R7, R8 и Q1 являются такими, как определено выше, и V обозначает СН=СН2, этот способ включает:
(i) реакцию промежуточного продукта (IVb) с перйодатом натрия в присутствии гидрата диоксида(диоксо)осмия-калия и 2,6-диметилпиридина, с последующим добавлением тиосульфата натрия с получением соответствующих промежуточных продуктов формулы (IVb), в которой V обозначает СН=О;
(ii) реакцию промежуточных продуктов формулы (IVb), в которой V обозначает СН=О, с (R)-2метилпропан-2-сульфинамидом в присутствии катализатора на основе переходного металла, например изопропоксида титана(ГУ), в подходящем растворителе, например в дихлорметане, с получением соответствующего промежуточного продукта формулы (IVb), в которой V обозначает СН=N-(SO)-третбутил;
(iii) последующую реакцию с цианидом натрия, в присутствии трифлата скандия, в подходящем растворителе, например в тетрагидрофуране, с получением промежуточных продуктов формулы (IVa).
Промежуточные продукты формулы (IVb), в которой Z, R1, R2, R5, R6, R7, R8 и Q1 являются такими, как определено выше, и V обозначает СН=СН2, можно получить по методике, включающей реакцию
в которой Z, V, R5, R6, R7, R8 и Q1 являются такими, как определено выше для промежуточных продуктов формулы (IVb), с промежуточным продуктом формулы (VI), определенной выше, в которой L1 обозначает галоген, например фтор, при условиях, аналогичных описанным для получения промежуточных продуктов формулы (V).
Промежуточные продукты формулы (VIIa) можно получить по методике, аналогичной описанной для получения промежуточных продуктов формулы (VII), но в которой группа Q2 заменена группой V.
- 41 032839
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Е обозначает группу (Eb) или (Ec), определенную выше, и в которой X1 обозначает гидроксигруппу, можно получить из промежуточных продуктов формулы (IIIA)
в которой R5, R6, R7, R8, Z и Q1 являются такими, как определено выше; путем восстановления карбонильного фрагмента по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает -N H(Rf), Rf обозначает водород и R12 обозначает метил, можно получить из промежуточного продукта формулы (IIIA) с использованием следующей последовательности стадий:
(i) реакция промежуточного продукта формулы (IIIA) с 2-метил-2-пропансульфинамидом в присутствии изопропоксида титана(^) в растворителе, например в тетрагидрофуране, при подходящей температуре, например при 50°С;
(ii) добавление раствора метилмагнийбромида при низкой температуре, в подходящем растворителе, например в дихлорметане;
(iii) удаление трет-бутилсульфинильного фрагмента в присутствии сильной кислоты, например HCl, в подходящем растворителе, например в 1,4-диоксане.
Промежуточные продукты формулы (IIIA) можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (IX)
в которой А обозначает N или C-R2, Q3 обозначает электроноакцепторную группу, предпочтительно сложноэфирный фрагмент, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rh, Z и Q1 являются такими, как определено выше; в присутствии основания в подходящем растворителе при повышенной температуре.
Промежуточные продукты формулы (IX) можно получить по методике, которая включает реакцию промежуточного продукта формулы (X) с промежуточным продуктом формулы (XI)
(Xi) в которой A, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rh, Z, Q1 и Q3 являются такими, как определено выше; и L3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, обычно атом галогена, например брома.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например в (С1-С4)алканоле, таком как этанол, или простом эфире, таком как 1,4-диоксан или диметоксиэтан, и в присутствии сульфата магния.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (IX), в которой Q3 обозначает -CO2H, можно получить в соответствии с методикой, которая включает реакцию промежуточного продукта формулы (XII)
ь в которой A, R1, R3, R4 и Rh являются такими, как определено выше; с промежуточным продуктом
- 42 032839 формулы (VIII), определенной выше, в присутствии кислоты Мельдрума, по методике, аналогичной описанной в заявке на международный патент WO 2009/156091 или описанной в публикации М. Kerr et al., J. Org. Chem. 2013, 78, 10534.
Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например в ацетонитриле, в присутствии пролина и сульфата магния при повышенной температуре, например при 80°С.
Если они не имеются в продаже, то исходные вещества формул (VI), (VIII), (X), (XI) и (XII) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагающихся примерах или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает аминогруппу, можно получить из промежуточных продуктов формулы (III), в которой X1 обозначает гидроксигруппу, по методике, которая включает (i) обработку дифенилфосфорилазидом и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в подходящем растворителе, например в тетрагидрофуране, при низкой температуре, например при 0°С, и (ii) последующую аза-реакцию Виттига с использованием трифенилфосфина в подходящем растворителе, например в смеси воды и толуола.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Е обозначает группу (Eb) или (Ec), определенную выше, и в которой X1 обозначает аминогруппу, можно получить из промежуточных продуктов формулы (IIIA), в которой R5, R6, R7, R8, Z и Q1 являются такими, как определено выше; по методике, которая включает реакцию промежуточных продуктов формулы (IIIA) с С1-С6-алкидсульфинамидом, например Щ)-2-метилпропан-2-сульфинамидом, в присутствии катализатора на основе переходного металла, например тетракисэтанолята титана, в подходящем растворителе, например в дихлорметане, с последующим восстановлением с использованием подходящего восстановительного реагента, например борогидрида натрия, в подходящем растворителе, например в тетрагидрофуране.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает отщепляющуюся группу Y, например галоген или (С1-С6)алкилсульфонат, можно получить из промежуточных продуктов формулы (III), в которой X1 обозначает гидроксигруппу, по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает -SH, можно получить из промежуточных продуктов формулы (III), в которой X1 обозначает гидроксигруппу или отщепляющуюся группу Y, по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает -CO2H, можно получить путем гидролиза соответствующих промежуточных продуктов формулы (III), в которой X1 обозначает цианогруппу, по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает цианогруппу, можно получить по реакции нуклеофильного замещения промежуточных продуктов формулы (III), в которой X1 обозначает отщепляющуюся группу Y и Y обозначает (С1-С6)алкилсульфонат-, по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает -CH2OH, можно получить путем восстановления соответствующего промежуточного продукта формулы (III), в которой X1 обозначает -CO2H, в присутствии подходящего восстановительного реагента, например BH3.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает -CH2-Y, можно получить из промежуточных продуктов формулы (III), в которой X1 обозначает -СН2ОН, по методикам, аналогичным описанным выше в настоящем изобретении для получения промежуточных продуктов формулы (III), в которой X1 обозначает отщепляющуюся группу Y, например галоген или (С1-С6)алкилсульфонат.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает -NH(Rg) и Rg обозначает -СО(С3-С7)гетероциклоалкил, можно получить по реакции соединения формулы (III), в которой X1 обозначает -NH2, с (С3-С7)гетероциклоалкил-СООН в присутствии основания, например N,Nдиизопропилэтиламина, и реагента реакции сочетания, например HATU (П-[(диметиламино)-1Н-1,2,3триазоло-^Д-ЭДпиридин-Х-илметиленф^этилметанаминийгексафторфосфат-^оксид), в подходящем растворителе, например в диметилформамиде.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Q1 обозначает формил, можно получить из промежуточных продуктов формулы (III), в которой Q1 обозначает галоген, например бром, по методике, включающей (i) реакцию с винилфторборатом калия в присутствии основания и катализатора на основе переходного металла и (ii) реакцию с перйодатом натрия и тетраоксидом осмия в присутствии подходящего растворителя, например циклического простого эфира, такого как 1,4-диоксан, при подходящей температуре, например при 0°С.
Подходящие основания включают неорганические основания, такие как карбонат цезия, и подходящие катализаторы на основе переходного металла включают комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорид-дихлорметан.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Q1 обозначает ацетил, можно получить из промежуточных продуктов формулы (III), в которой Q1 обозначает галоген, например бром, по методике, включающей (i) реакцию с трибутил(1-этоксивинил)оловом в присутствии бис(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорида в подходящем растворителе, например в толуоле, при повы
- 43 032839 шенной температуре, и (ii) реакцию с кислотой, например с пара-толуолсульфоновой кислотой.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Q1 обозначает -S-(C42)-(CH2)-C(O)-O-CH204(04^43)^0^)3043^ можно получить из промежуточных продуктов формулы (III), в которой Q1 обозначает галоген, например бром, по методике, включающей реакцию с 2-этиловым эфиром 3меркаптопропионовой кислоты в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, например трис-(бензилиденацетон)дипалладия(0), и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, в подходящем растворителе, например в 1,4-диоксане, при повышенной температуре.
Аналогичным образом, промежуточные продукты формулы (III), в которой Q1 обозначает -S-CH2C(O)-O-C2H5-[(CH2)3C43], можно получить из промежуточных продуктов формулы (III), в которой Q1 обозначает галоген, например бром, по методике, включающей реакцию с этилтиогликолятом в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, например трис(бензилиденацетон)дипалладия(0), и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, в подходящем растворителе, например в 1,4-диоксане, при повышенной температуре.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Q1 обозначает -S-C43, можно получить из промежуточных продуктов формулы (III), в которой Q1 обозначает галоген, например бром, по методике, которая включает обработку тиометоксидом натрия в подходящем растворителе, например в диметилсульфоксиде, при повышенной температуре.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Q1 обозначает -C4(O4)-CF3, можно получить из промежуточных продуктов формулы (III), в которой Q1 обозначает -С(О)-Н, по методике, которая включает реакцию с тетрабутиламмонийфторидом, затем с (трифторметил)триметилсиланом в подходящем растворителе, например в тетрагидрофуране, при низкой температуре.
Следует понимать, что любое соединение формулы (I), первоначально полученное по любой из приведенных выше методик, затем можно, если это является целесообразным, превратить в другое соединение формулы (I) по методикам, известным в данной области техники.
В качестве методики, альтернативной описанным выше в настоящем изобретении, соединения формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -O-C42-, можно получить по методике, включающей восстановление соединений формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -О-С(О)-, проводимое в соответствии с методикой, описанной в публикации Sakai et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 5920-5922.
Соединения формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -N(Rg)-C42-, можно получить аналогичным образом из соединения формулы (I), в которой -X-Q-обозначает -N(Rf)-CO-, или при любых других условиях, использующихся для восстановления лактама, известных специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -S-, -C42-S- или -S-СЩ-, можно превратить в соединения формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -SO- или -SO2-; -C42-SO- или -C42-SO2-; -SO-C42или -SO2-C42- соответственно, путем проведения окисления по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -SO-, -C42-SO- или -SO-C42-, можно превратить в соединения формулы (I), в которой -X-Q-обозначает -S(O)(N4)-, -C42-S(O)(N4)- или -S(O)(N4)C42- соответственно, по методике, аналогичной описанной в публикации Okamura, 4. et al., Organic Letters, 2004, 6(8),1305-1307.
Соединения формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -S-, можно превратить в соединения формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -S(=N-CN)-, по методике, включающей реакцию с йодбензолдиацетатом в присутствии цианамида. Реакцию обычно проводят в ацетонитриле при низкой температуре, например при 0°С.
Соединения формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -N(Rf)-C(O)-, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -X-Q-обозначает -N(Rf)-C(S)-, путем обработки реагентом Лавессона по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -N4-, можно дополнительно превратить в соединения формулы (I), в которой -X-Q-обозначает -N(Rg)-, где Rg обозначает необязательно замещенный -CO-(C1-C6)алкил, по реакции с хлорацетилхлоридом в подходящем растворителе, например в дихлорметане. Затем в (C1-C6)алкильный фрагмент можно ввести заместители путем обработки подходящим основанием по методике, аналогичной описанной в прилагающихся примерах.
Соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), в которой Rf или Rg обозначают водород, можно дополнительно превратить в соответствующие соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), в которой Rf или Rg обозначают необязательно замещенный C1-C6алкил или его дейтерированный эквивалент, по реакции с соответствующим необязательно замещенным C1 -C6-алкилгалогенидом или его дейтерированным эквивалентом, например C1 -C6-алкилйодидом или его дейтерированным эквивалентом, в присутствии основания, например карбоната цезия или бис(триметилсилил)амидом калия (K4MDS), в подходящем растворителе, например в диметилформамиде или ТГФ.
Соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), в которой Rf или Rg обозначают водород, можно дополнительно превратить в соответствующие соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), в которой Rf или Rg обозначают ацетил, по реакции с уксусным
- 44 032839 ангидридом в присутствии основания, например пиридина, в подходящем растворителе, например в дихлорметане.
Соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), в которой Rf или Rg обозначают водород, можно дополнительно превратить в соответствующие соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), в которой Rf или Rg обозначают метил, по реакции с формальдегидом, в подходящем растворителе, например в 2,2,2-трифторэтаноле, с последующей реакцией с подходящим восстановительным реагентом, например борогидридом натрия.
Соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), в которой Rf или Rg обозначают водород, можно дополнительно превратить в соответствующие соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), в которой Rf или Rg обозначают (С1-С6)алкилсульфонил, путем обработки соответствующим (С1-С6)алкилсульфонилгалогенидом, например метансульфонилхлоридом, в присутствии подходящего основания, например ММдиизопропилэтиламина или триэтиламина, в подходящем растворителе, например в дихлорметане.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), который содержит гидроксигруппу, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида натрия или оксида серебра.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), который содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (ДАТС) или бис-(2-метоксиэтил)аминотрифторидом серы (БАТС). Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двустадийной методике, которая включает:
(i) обработку окислительным реагентом, например диоксидом марганца; и (ii) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью ДАТС.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), который содержит фрагмент N-Н, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при температуре окружающей среды в присутствии основания, например гидроксида калия, в подходящем растворителе, например в ТГФ, в присутствии тетра-бутиламмонийбромида; или при повышенной температуре в присутствии основания, например гидрида натрия, с добавлением или без добавления тетра-бутиламмониййодата в подходящем растворителе, например в ТГФ; или при повышенной температуре в присутствии карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например в дипольном апротонном растворителе, таком как N.N-диметилформамид. Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-Н, можно метилировать путем обработки формальдегидом в присутствии восстановительного реагента, например триацетоксиборогидрида натрия.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), который содержит фрагмент N-Н, можно ацилировать путем обработки соответствующим хлорангидридом кислоты, например ацетилхлоридом, или соответствующим ангидридом карбоновой кислоты, например уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), который содержит фрагмент N-Н, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен С1-С6алкилсульфонилом, например метилсульфонилом, путем обработки соответствующим С1-С6алкилсульфонилхлоридом, например метансульфонилхлоридом, или соответствующим ангидридом С1С6-алкилсульфоновой кислоты, например ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин или ММдиизопропилэтиламин.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), который содержит фрагмент N-Н, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен С1-С6алкоксикарбонилом, например метоксикарбонилом, путем обработки соответствующим С1-С6алкоксикарбонилгалогенидом, в присутствии основания, например карбоната калия, в подходящем растворителе, например в КИ-диметилформамиде.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), замещенный аминогруппой (-МН2), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное С1-С6-алкилсульфониламиногруппой, например метилсульфониламиногруппой, или бис-[(С1-С6)алкилсульфонил]аминогруппой, например бис-(метилсульфонил)аминогруппой, путем обработки соответствующим С1-С6-алкилсульфонилгалогенидом, например С1-С6-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, например ММдиизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, например в дихлорметане.
Аналогичным образом, соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), замещенный аминогруппой можно превратить в соответствующее соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), замещенный ПН-БО2-(С3-С7)циклоалкилом, МН-БО2-(С3-С7)гетероциклоалкилом, МН-БО2-арилом или МН-БО2-гетероарилом соответственно, путем обработки соответст- 45 032839 вующим (С^^иклоалкилсульфонилгалогенидом, (С^Детероциклоалкилсульфонилгалогенидом, арилсульфонилгалогенидом или гетероарилсульфонилгалогенидом.
Аналогичным образом, соединение формулы (I), замещенное гидроксигруппой (-ОН), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное С-С-алкилсульфонилоксигруппой, например метилсульфонилоксигруппой, путем обработки соответствующим С-С-алкилсульфонилгалогенидом, например С-^-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), замещенный аминогруппой (-NH2), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное группой (третбутил)(диметил)силилоксиэтил-ХИ-, путем обработки (бромэтокси)-трет-бутилдиметилсиланом в присутствии подходящего основания, например карбоната калия, в подходящем растворителе, например в диметилформамиде, при повышенной температуре.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), содержащий фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S(O)-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)2-, путем обработки с помощью 3-хлорпероксибензойной кислотой. Альтернативно, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)2-, путем обработки оксоном® (пероксимоносульфат калия).
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), содержащий ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее N-оксидное производное путем обработки 3хлорпероксибензойной кислотой.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), который содержит карбонил, можно превратить в соответствующий спирт путем обработки подходящим борогидридом, например три-втор-бутил-борогидридом лития или борогидридом натрия, в подходящем растворителе, например в ТГФ. Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), в которой R1 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, полученным с органическим диолом, например пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или комплекса бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например неорганического основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, или фосфат калия, в подходящем растворителе, например в 1,4-диоксане или в смеси 1,4-диоксана и воды. 1
Альтернативно, соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), в которой R1 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой в присутствии катализатора на основе переходного металла, например трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), и трициклогексилфосфонийтетрафторбората в присутствии основания, например фосфата калия, в подходящем растворителе, например циклическом простом эфире, таком как 1,4-диоксан. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре и можно использовать обработку микроволновым излучением.
Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 2-оксо-(1Н)пиридинил, можно получить путем обработки соответствующего соединения формулы (I), в которой R1 обозначает 2-метоксипиридинил, пиридингидрохлоридом при повышенной температуре, например при 160°С.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), в которой R1 обозначает сложноэфирный фрагмент, можно получить по реакции соответствующего соединения формулы (I) или промежуточного продукта формулы (III), в которой R1 обозначает галоген, например хлор, с основанием, например карбонатом натрия, и соответствующим алкоксильным фрагментом в присутствии катализатора на основе переходного металла, обычно бис-(дициклогексилфосфино)пропан]палладия(П).
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), в которой R1 обозначает цианогруппу, можно получить по реакции соответствующего соединения формулы (I) или промежуточного продукта формулы (III), в которой R1 обозначает галоген, например хлор, с цианидом цинка, в присутствии катализатора на основе переходного металла, например тетракис(трифенилфосфин)палладия, в подходящем растворителе, например в КН-диметилформамиде. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре, например при 180°С, с использованием обработки микроволновым излучением.
Обычно соединение формулы (I), содержащее функциональную группу -С=С-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее функциональную группу -СН-СН-, путем каталитического гидрирования, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например палладия на древесном угле, в атмосфере водорода, необязательно в присутствии основания, например гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.
- 46 032839
Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например С2-С6алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (^O^), путем обработки кислотой, например неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота.
Альтернативно, соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например С2-С6алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (^O^), путем обработки основанием, например гидроксидом щелочного металла, выбранным из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.
Соединение формулы (I), содержащее карбоксигруппу (^O^), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, путем обработки соответствующим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.
Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=О) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СН3)(ОН)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=О) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CF3)(OH)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=О) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент C(CH2NO2)(OH)-, путем обработки нитрометаном.
Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее формильный (-СНО) фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу, путем обработки окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмонийперрутенат.
Соединение формулы (I), содержащее арильный или гетероарильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее арильный или гетероарильный фрагмент, в котором атом водорода замещен хлором или бромом, по реакции с N-хлорсукцинимидом или N-бромсукцинимидом соответственно, в подходящем растворителе, например в диметилформамиде, по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (I), содержащее арильный фрагмент, содержащий дифторметоксигруппу, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее арильный фрагмент, в котором дифторметоксигруппа замещена гидроксигруппой, по реакции с бис-(триметилсилил)амидом натрия в подходящем растворителе, например в ТГФ, при низкой температуре.
Соединение формулы (I), содержащее арильный или гетероарильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее арильный или гетероарильный фрагмент, в котором атом водорода замещен трифторметилом, (i) по реакции с трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, например в ацетонитриле, (ii) путем добавления трифторметансульфонилхлорида, затем [4,4'-бис(трет-бутил)-2,2'-бипиридин]бис-[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридинил]фенил]иридий(Ш)гексафторфосфата в соответствии с условиями, аналогичными описанным в публикации McMillan et al., Nature, 2011, 480, 224 соответственно.
- 47 032839
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в частности соединения формул (IB), (IC) или (ID), определенные выше, в которых R1 обозначает замещенный гетероарил, выбранный из числа групп, представленных формулами (i), (ii), (iii), (iv) и (v), и соответ-
в которых знак звездочки (*) означает положение присоединения R1 к остальной части молекулы;
W и R10 являются такими, как определено выше;
R11 обозначает С1-С6-алкил;
М1 обозначает одновалентный катион и
М2 обозначает двухвалентный катион.
Первым воплощением этого варианта осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный фосфат-С1-С6-алкилом, например, представленный группой формулы (i), или их соли, представленные группами формулы (ia) или (ib) соответственно.
Вторым воплощением этого варианта осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный С1-С6-алкилфосфат-С1-С6-алкилом, например, представленный группой формулы (ii), или их соли, представленные группой формулы (iia).
Третьим воплощением этого варианта осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный сульфат-С1-С6-алкилом, например, представленный группой формулы (iii), или их соли, представленные группой формулы (iiia).
Четвертым воплощением этого варианта осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный карбокси-(С1С6)алкилкарбонилокси-С1-С6-алкилом, например, представленный группой формулы (iv), или их соли, представленные группой формулы (iva).
Пятым воплощением этого варианта осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный фосфатметокси-С1-С6-алкилом, например, представленный группой формулы (v), или их соли, представленные группами формулы (va) или (vb) соответственно.
Типичные примеры одновалентного катиона М1 в контексте настоящего изобретения включают катионы щелочных металлов или катионы, представленные формулой +NH(Rk)3, в которой Rk обозначает водород или С1-С6-алкил.
Предпочтительно, если R11 обозначает этил.
В первом варианте осуществления М1 обозначает Na+. Во втором варианте осуществления М1 обозначает K+. В третьем варианте осуществления М1 обозначает +NH4. В четвертом варианте осуществления М1 обозначает NH(C1-C6-алкил)3. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления М1 обозначает NH^C^b- 48 032839
Предпочтительно, если М1 обозначает Na+.
Типичные примеры двухвалентных катионов М2 в контексте настоящего изобретения включают катионы щелочноземельных металлов.
Предпочтительно, если М2 обозначает Са2+.
Предпочтительным воплощением этого варианта осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в частности соединения формул (IB), (IC) или (ID), определенные выше, в которых R1 обозначает замещенный гетероарил, выбранный из числа групп, представленных формулами (i), (iii), (iv), и соответствующие их соли, представленные формулами (iiia), (va) и (vb).
Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный фосфат-Ц-^-алкилом, например, представленный приведенной выше формулой (i), можно получить из соответствующего соединения формулы (I), в которой R1 замещен гидрокси-Ц-^-алкилом, путем i) обработки дибензил-'Н.'Ыдиизопропилфосфорамидитом в подходящем растворителе, например в дихлорметане, и последующей обработки пероксидом водорода при низкой температуре и ii) последующего гидрогенолиза, например, с использованием водорода при повышенном давлении в присутствии подходящего катализатора, например палладия на древесном угле, по методике, аналогичной описанной в публикации S.P. Green et al., Organic Process Research & Development, 2002, 6, 109-112. Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный солью фосфат-Ц-^-алкила, например, представленной приведенной выше формулой (ia) или формулой (ib), в которой М1 и М2 независимо обозначают катион щелочного металла или катион щелочноземельного металла, можно получить путем проведения описанной выше стадии гидрогенолиза (ii) в присутствии подходящего основания щелочного металла или основания щелочноземельного металла. Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный G-C6алкилфосфат-Cl-C6-алкилом, например, представленный приведенной выше формулой (ii), можно получить из соответствующего соединения формулы (I), в которой R1 замещен гидрокси-Ц-Оз-алкилом, путем: i) проводимой сначала реакции цианоэтилфосфорамидита с соединением формулы R11-OH в присутствии диизопропилэтиламина в подходящем растворителе, например в дихлорметане, ii) добавления соединения формулы (I), в которой R1 замещен гидрокси-C1-C6-алкилом, в присутствии подходящего растворителя, например дихлорметана, (iii) с последующим окислением и последующей обработкой подходящим основанием по методике, аналогичной описанной в публикации Nam, N-H. et al., Bio-org. Med Chem., 2004, 12, 6255 или в заявке на международный патент Bennani, L. et al., WO 2012/177707 A1.
Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный сульфат-C1-C6-алкилом, например, представленный приведенной выше формулой (iii), можно получить путем обработки соответствующего соединения формулы (I), в которой R1 замещен гидрокси-C1-C6-алкилом, комплексом пиридин:триоксид серы, по методике, аналогичной описанной в публикации Е. Lacko et al., Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 4699, или, альтернативно, путем обработки хлорсульфоновой кислотой в присутствии триэтиламина по методике, аналогичной описанной в заявке на международный патент С. Guo et al., WO 2004/087720 A1.
Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный карбокси(ЦC6)алкилкарбонилокси-C1-C6-алкилом, например, представленный группой формулы (iv), можно получить по реакции соответствующего соединения формулы (I), в которой R1 замещен гидрокси-G-G,алкилом, с соответствующим ангидридом, например янтарным ангидридом, в присутствии диметиламинопиридина в подходящем растворителе, например в пиридине, при повышенной температуре по методике, аналогичной описанной в публикации С. Liu et al., Molecular Pharmaceutics, 2014, 57, 7509, или в публикации W.N. Washburn et al., J. Med. Chem, 2014, 57, 7509.
Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный фосфатметокси-G-Gr алкилом, например, представленный группой формулы (v), можно получить по реакции соответствующего соединения формулы (I), в которой R1 замещен гидрокси-C1-C6-алкилом, с подходящим основанием, например гидридом натрия, в подходящем растворителе, например в диметоксиэтане, с последующим добавлением хлорметилди-трет-бутилфосфата и последующего деалкилирования при высокой температуре по методике, аналогичной описанной в заявке на международный патент WO 2012/135082 А1.
Соединения формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный фосфат-Ц^-алкилом, например, представленный формулой (i), который можно выделить после проведения описанной выше стадии гидрогенолиза (ii), можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный солью фосфат-C1-C6-алкила, например, представленный формулой (ia), в которой М1 обозначает катион щелочного металла или катион формулы +NH(Rk)3, или его можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный солью фосфат-Ц^-алкила, например, представленный формулой (ib), в которой М2 обозначает катион щелочноземельного металла, путем обработки соответствующим основанием, т. е. основанием щелочного металла или соответствующим основанием формулы N(Rk)3, или основанием щелочноземельного металла соответственно, в подходящем растворителе по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Подходящие основания щелочных металлов включают гидроксид натрия и гидроксид калия.
Подходящие основания щелочноземельных металлов включают гидроксид кальция.
- 49 032839
Подходящие основания формулы N(Rk)3 включают аммиак (NH3) и триэтиламин.
Соединения формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, независимо замещенный C1-C6алкилфосфат-C1-C6-алкилом, например, представленный группой формулы (ii), или сульфат-^-^алкилом, например, представленный группой формулы (iii), или карбокси(C1-C6)алкилкарбонилокси-C1Q-алкилом, например, представленный группой формулы (iv), или фосфатметокси-C1-C6-алкилом, например, представленный группой формулы (v), можно превратить в их соответствующие соли, представленные формулами (iia), (iiia), (iva), (va) и (vb), по методике, аналогичной описанной выше для получения соединений формулы (I), в которой R1 обозначает гетероарил, замещенный фосфат-^-^-алкилом.
Типичные примеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в которых R1 обозначает замещенный гетероарил, выбранный из числа групп, представленных формулами (i), (ii), (iii), (iv) и (v), и соответствующие их соли, представленные формулами (ia), (ib), (iia), (iiia), (iva), (va) и (vb), определенными выше, включают следующие соединения:
- 50 032839
(IB)-(xxi) Na+ (IB)-(xxii)
(IB)-(xxiii) (IB)-(xxiv)
(IB)-(xxv) (IB)-(xxvi)
(IB)-(xxvii) (IB)-(xxviii)
(IB)-(xxxix) (IB)-(xl)
Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.
- 52 032839
Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например соли можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (I), например рацемата с соответствующим хиральным соединением, например хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например путем кристаллизации, и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического ферментативного биологического превращения, например гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения. Альтернативно, нежелательный энантиомер можно рацемизировать в присутствии кислоты или основания по методикам, известным для специалиста в данной области техники, или по методикам, описанным в прилагаемых примерах, и получить желательный энантиомер.
В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность TNFa в имеющихся в продаже полученных из 4EK-293 клетках репортерной линии, известной как 4EK-Blue™ CD40L. Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором IFN[J>. слитым с 5 связывающими центрами NF-kB. Секреция SEAP этими клетками с помощью TNFa стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования 4EK-293, также называющегося в настоящем изобретении исследованием репортерного гена, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 25 нМ или менее (для специалиста в данной области техники очевидно, что меньшее значение IC50 характеризует более активное соединение).
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFa при исследовании с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного в настоящем изобретении. В действительности, при исследовании с помощью этой методики анализа, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 25 нМ или менее (как и выше, для специалиста в данной области техники очевидно, что меньшее значение IC50 характеризует более активное соединение).
Соединения, приведенные в примерах, исследовали с помощью одной или обеих описанных ниже методик анализа.
Анализ поляризации флуоресценции.
Получение соединения (А).
1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол - ниже в настоящем изобретении называющееся соединением (А) - можно получить по методике, описанной в примере 499 в WO 2013/186229; или по аналогичной методике.
Получение флуоресцирующего конъюгата.
Соединение (А) (27,02 мг, 0,0538 ммоль) растворяли в ДМСО (2 мл). 5-(-6)Карбоксифлуоресцеинсукциниловый эфир (24,16 мг, 0,0510 ммоль) (Invitrogen catalogue number: C1311) растворяли в ДМСО (1 мл) и получали ярко-желтый раствор. Эти два раствора смешивали при комнатной температуре, смесь приобретала красный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Вскоре после смешивания отбирали аликвоту объемом 20 мкл и разбавляли в 80:20 смеси АсОН:Н2О для
- 53 032839 анализа с помощью ЖХ-МС с использованием системы для ЖХ-МС 1200RR-6140. На хроматограмме обнаружены 2 близких по времени элюирования пика при временах удерживания, равных 1,42 и 1,50 мин, оба отвечающих массе (М+Н)+=860,8 ат. ед. массы, соответствующие двум продуктам, образовавшимся с 5- и 6-замещенными карбоксифлуоресцеиновой группой. Другой пик при времени удерживания, равном 2,21 мин, соответствовал массе (М+Н)+=502,8 ат. ед. массы, соответствующему соединению (А). Не обнаружены пики непрореагировавшего 5(-6)карбоксифлуоресцеинсукцинилового эфира. Площади пиков составляли 22,0, 39,6 и 31,4% для трех сигналов, что указывало на равную 61,6% степень превращения этих двух изомеров искомого флуоресцирующего конъюгата в этот момент времени. Дополнительные аликвоты объемом 20 мкл отбирали через несколько часов и затем после перемешивания в течение ночи, разбавляли, как и выше, и анализировали с помощью ЖХ-МС. В эти моменты времени степень превращения была найдена равной 79,8 и 88,6% соответственно. Смесь очищали с помощью препаративной системы ВЭЖХ с УФ-детектированием. Объединенные очищенные фракции сушили вымораживанием для удаления избытка растворителя. После сушки вымораживанием выделяли оранжевое твердое вещество (23,3 мг), эквивалентное 0,027 ммоль флуоресцирующего конъюгата, что соответствовало полному выходу реакции и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, равному 53%.
Ингибирование связывания флуоресцирующего конъюгата с TNFa.
Соединения исследовали при 10 концентрациях, начиная с 25 мкМ, при конечной концентрации ДМСО при анализе, равной 5%, путем предварительного инкубирования с TNFa в течение 60 мин при температуре окружающей среды в 20 мМ Tris (Tris - трис-(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, затем добавляли флуоресцирующий конъюгат и дополнительно инкубировали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Конечные концентрации TNFa и флуоресцирующего конъюгата равнялись 10 и 10 нМ соответственно при полном объеме исследуемого раствора, равном 25 мкл. Планшеты считывали в считывающем устройстве для планшетов, способном регистрировать поляризацию флуоресценции (например, в считывающем устройстве Analyst HT; или в считывающем устройстве Envision). Значение IC50 рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями IC50, равными 50 мкМ или менее.
По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями IC50, обычно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 50 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 20 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 5 мкМ, предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 1 мкМ, в идеальном случае находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 500 нМ, предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 100 нМ, и более предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 25 нМ.
Исследование репортерного гена.
Ингибирование индуцированной с помощью TNFa активации NF-kB.
Стимулирование клеток HEK-293 с помощью TNFa приводит к активации пути NF-kB. Линию репортерных клеток, использующуюся для определения активности TNFa, приобретали у фирмы InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L является линией стабильных трансфицированных клеток HEK-293, экспрессирующих SEAP (секретированная эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем IFN[J> минимального промотора, слитого с пятью связывающими центрами NF-kB. Секретирование SEAP этими клетками стимулируется зависимым от концентрации образом с помощью TNFa при EC50, равной 0,5 нг/мл для TNFa человека. Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в ДМСО (конечная концентрация ДМСО при анализе равна 0,3%) и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3кратных серийных разведений (например, конечные концентрации, равные от 30000 нМ до 2 нМ). Разведенное соединение предварительно инкубировали с TNFa в течение 60 мин и затем помещали в 384луночный планшет для микротитрования и инкубировали в течение 18 ч. Конечная концентрация TNFa в планшете для анализа равнялась 0,5 нг/мл. Активность SEAP определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования, например среды для детектирования QUANTI-Blue™ или HEK-Blue™ (InvivoGen). Ингибирование в процентах для разведений соединения рассчитывали в диапазоне от контрольного ДМСО и максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения IC50 рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
Установлено, что по данным исследования с помощью анализа репортерного гена соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями IC50, равными 50 мкМ или менее.
По данным исследования с помощью анализа репортерного гена соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями IC50, обычно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 50 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно
- 54 032839
0,01 нМ до примерно 20 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 5 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 1 мкМ, предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 500 нМ, в идеальном случае находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 100 нМ, и предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 25 нМ.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Пример.
Аббревиатуры:
ДХМ: дихлорметан,
ДМФ: Ы,Ы-диметилформамид,
ДМСО: диметилсульфоксид,
EtOAc: этилацетат,
Et2O: диэтиловый эфир,
МеОН: метанол,
SiO2: диоксид кремния, ч: час(ы),
АсОН: уксусная кислота,
ТГФ: тетрагидрофуран,
КТ: комнатная температура, b s.: широкий синглет,
М: масса, рассол: насыщенный водный раствор хлорида натрия,
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография,
ЖХМС: жидкостная хроматография - масс-спектрометрия,
ЭР+: ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов,
ТЭА: триэтиламин,
ДИПЭА: Ы,Ы-диизопропилэтиламин,
ДИАД: диизопропил-(Е)-1,2-диазендикарбоксилат,
ВУ: время удерживания,
ТБАФ: тетрабутиламмонийфторид,
ТСХ: тонкослойная хроматография,
МеСЫ: ацетонитрил,
ДИБАЛ-Н: диизобутилалюминийгидрид,
ТМЬСИ: триметилсилилцианид,
ДЭА: диэтаноламин, пТСК моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты,
ТФК: трифторуксусная кислота,
ДМА: диметилацетамид,
ГАТУ: (N- [(диметиламино)-1 Н-1,2,3-триазоло-[4,5-Ь] пиридин-1 - илметилен ]-И-этилметанаминийгексафторфосфат-И-оксид),
KI 1MDS: бис-(триметилсилил)амид калия,
СОМЫ: (1 -циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинкарбенийгексафторфосфат,
PdQ2(dcypp): дихлор-бис-(дициклогексилфосфино)пропан]палладий(П), [Ir{dE(CE3)ppy}2(dtbpy)]PE6: [4,4'-бис-(трет-бутил)-2,2'-бипиридин]бис-[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридинил]фенил]иридий(Ш)гексафторфосфат.
Условия проведения анализа.
Все спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) снимали при 300 или при 400 МГц.
Все реакции, в которых использовали реагенты, чувствительные к воздействию воздуха или влаги, проводили в атмосфере азота с использованием высушенных растворителей и стеклянной посуды.
Данные ЖХМС для всех соединений получали с использованием приведенной ниже методики: Методика 1. Для промежуточных продуктов 1-7 и 15-17.
Колонка: Shimadzu 2010-УМС Triart С18, 4,6x50 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония + 0,1% аммиака + вода; подвижная фаза В: 5% подвижной фазы А + 95% МеСК + 0,1% аммиака; программа градиентного режима (скорость потока: 1,4 мл/мин, температура колонки: 40°С):
Время А, %В, %
- 55 032839
ОД 70 30
2,5 5 95
3,5 5 95
5,0 70 30
5,5 70 30
Методика 2. Для промежуточных продуктов 8 и 18.
Колонка: Shimadzu 2010-X-bridge С18 Waters 2,1x20 мм, 2,5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония + 0,1% аммиака + вода; подвижная фаза В: 5% подвижной фазы А + 95% MeCN + 0,1% аммиака; программа градиентного режима (скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: 40°С): Время А, %В, %
0,1 955
4,0 595
5,0 595
5,1 955
Методика 3. Для всех исследований с помощью аналитической в щелочной среде: ЖХМС, щелочная среда.
Для анализа с помощью ЖХ-МС использовали масс-спектрометр с одной квадрупольной линзой QDA Waters.
Этот спектрометр снабжен источником ИЭР (ионизация электрораспылением) и ИРЬС Acquity dassic с детектором с диодной матрицей (от 210 до 400 нм).
Сбор данных проводили в режиме полного сканирования в МС от 50 до 1000 m/z, в режиме положительных ионов и при элюировании в щелочной среде.
Разделение с использованием обращенной фазы проводили при 45 °С с использованием колонки Waters Acquity ИРЬС ВЕН С18 1,7 мкм (2,1x50 мм) для элюирования в щелочной среде.
Элюирование в градиентном режиме проводили с использованием: смеси H^/АЦН (ацетонитрил )/формиат аммония (95/5/63 мг/л) + 50 мкл NH4OH (растворитель А) смеси АЦН/Н2О/формиат аммония (95/5/63 мг/л) + 50 мкл NH4OH (растворитель В).
Программа градиентного режима в щелочной среде: ВЭЖХ, скорость потока: от 0,6 до 0,7 мл/мин, инжектируемый объем: 1 мкл. Полнопоточный режим /о)
Время (мин) А (%) В (°/
0 99 1
о,з 99 1
3,2 0 100
3,25 0 100
4 0 100
4,1 99 1
4,8 90 1
Методика 4. Для всех исследований с
МС.
Скорость потока (мл/мин)
0,4
0,4
0,4
0,5
0,5
0,4
0,4 аналитической ЖХМС в кислой среде: ЖХМС, помощью кислая среда.
Для анализа с помощью ЖХМС использовали масс-спектрометр с одной квадрупольной линзой QDA Waters.
Этот спектрометр снабжен источником ИЭР и ИРЬС Acquity Hclass с детектором с диодной матрицей (от 210 до 400 нм).
Сбор данных проводили в режиме полного сканирования в МС от 50 до 1000 m/z, в режиме положительных ионов и при элюировании в кислой среде.
Разделение с использованием обращенной фазы проводили при 45°С с использованием колонки Waters Acquity ИРЬС HSS ТЗ, 1,8 мкм (2,1x50 мм), для элюирования в кислой среде.
Элюирование в градиентном режиме проводили с использованием: воды (растворитель А) ацетонитрила (растворитель В) смеси вода/ацетонитрил/0,5% муравьиная кислота (растворитель С).
Программа градиентного режима в кислой среде: ВЭЖХ, скорость потока: от 0,6 до 0,7 мл/мин, инжектируемый объем: 1 мкл. Полнопоточный режим в МС.
Время (мин) А (%) в (%) С (%) Скорость потока (мл/мин)
0 90 0 10 0,6
о,з 90 0 10 0,6
- 56 032839
3,2 0 90 10 0,6
3,25 0 90 10 0,7
4 0 90 10 0,7
4,1 90 0 10 0,6
5,4 90 0 10 0,6
Методика 5. Для всех соединений примеров.
Waters Acquity-SQD, колонка Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония + 0,1% аммиака; подвижная фаза В: 95% MeCN + 5% Н2О + 0,1% аммиака.
Программа градиентного режима (скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: 40°С):
Время А, %В, %
0,00 95 5
0,50 95 5
1,75 5 95
2,00 5 95
2,25 95 5
Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что при использовании разных условий анализа с помощью ЖХМС можно получить разные значения времен удерживания (ВУ).
Дополнительные методики проведения аналитической ВЭЖХ.
Методика 6.
Колонка: Waters Atlantis dC18 (2,1x100 мм, 3 мкм); скорость потока: 0,6 мл/мин; растворитель А: 0,1% муравьиной кислоты/вода; растворитель В: 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил; инжектируемый объем: 3 мкл; температура колонки: 40°С; длина волны; УФ-детектирования: 215 нм.
Элюент: 0-5 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А + 5% растворителя В до 100% растворителя В; 5-5,4 мин, 100% растворителя В; 5,4-5,42 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А + 5% растворителя В; 5,42-7,00 мин, 95% растворителя А + 5% растворителя В.
Методика 7.
Колонка: Waters Atlantis dC18 (2,1 x30 мм, 3 мкм); скорость потока: 1 мл/мин; растворитель А: 0,1% муравьиной кислоты/вода; растворитель В: 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил; инжектируемый объем: 3 мкл; длина волны УФ-детектирования: 215 нм.
Элюент: 0-1,5 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А + 5% растворителя В до 100% растворителя В; 1,5-1,6 мин, 100% растворителя В; 1,60-1,61 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А + 5% растворителя В; 1,61-2,00 мин, 95% растворителя А + 5% растворителя В.
Методика 8.
Колонка: Phenomenex Gemini C18 (2,0x100 мм, 3 мкм) Скорость потока: 0,5 мл/мин; растворитель А: 2 мМ бикарбонат аммония/вода; растворитель В: ацетонитрил; инжектируемый объем: 3 мкл; температура колонки: 50°С; длина волны УФ-детектирования: 215 нм.
Элюент: 0-5,5 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А + 5% растворителя В до 100% растворителя В; 5,5-5,9 мин, 100% растворителя В; 5,90-5,92 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А + 5% растворителя В.
Методика 9.
Колонка: Phenomenex Gemini C18 (2,0x50 мм, 3 мкм); скорость потока: 1,0 мл/мин; растворитель А: 2 мМ бикарбонат аммония/вода; растворитель В: ацетонитрил; инжектируемый объем: 3 мкл; температура колонки: 60°С; длина волны УФ-детектирования: 215 нм.
Элюент: 0-1,8 мин, постоянный градиентный режим: от 99% растворителя А + 1% растворителя В до 100% растворителя В; 1,8-2,1 мин, 100% растворителя В; 2,1-2,3 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 99% растворителя А + 1% растворителя В.
Методика 10.
Колонка: Waters XSelect (С18, 50x2,1 мм, 3,5 мкм); скорость потока: 0,8 мл/мин; температура колонки: 35°С; элюент А: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент В: 0,1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиентный режим: t=0 мин: 5% A, t=3,5 мин: 98% A, t=6 мин: 98% А; детектирование: ДДМ (детектор с диодной матрицей (220-320 нм); детектирование: МСД (масс-селективный детектор) ИЭР в режиме положительных/отрицательных ионов), диапазон масс: 100-800.
Методика 11.
Колонка: Waters XSelect (С18, 30x2,1 мм, 3,5 мкм); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура колонки: 35°С; элюент А: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент В: 0,1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиентный режим: t=0 мин: 5% A, t=1,6 мин: 98% A, t=3 мин: 98% А; детектирование: ДДМ (220-320 нм); детектирование: МСД (ИЭР в режиме положительных/отрицательных ионов),
- 57 032839 диапазон масс: 100-800.
Методика 12.
Колонка: Waters XSelect (С 18, 30x2,1 мм, 3,5 мкм); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура колонки: 35°С; элюент А: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент В: 0,1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиентный режим: t=0 мин: 5% A, t=1,6 мин: 98% A, t=4 мин: 98% А; детектирование: ДДМ (220-320 нм); детектирование: МСД (ИЭР в режиме положительных/отрицательных ионов), диапазон масс: 100-800.
Методика 13.
Колонка: Waters XSelect (С18, 30x2,1 мм, 3,5 мкм); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура колонки: 35°С; элюент А: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент В: 0,1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиентный режим: t=0 мин: 5% A, t=1,6 мин: 98% A, t=3 мин: 98% А; детектирование: ДДМ (220-320 нм); детектирование: МСД (ИЭР в режиме положительных/отрицательных ионов), диапазон масс: 400-1600.
Методика 14. Для очистки соединений примеров 107-112.
Колонка для полупрепаративной ВЭЖХ: Sunfire prep С18, 5 мкм, 10x150 мм; элюирование в изократическом режиме: 25% растворителя А (смесь вода/ацетонитрил/муравьиная кислота (об./об./об.; 95/5/0,05)) и 75% растворителя В (ацетонитрил/муравьиная кислота (об./об.; 100/0,075)); скорость потока: 7 мл/мин.
Методика 15. Для анализа соединений примеров 107-112.
Анализ с помощью ЖХМС проводили с использованием масс-спектрометра с тремя квадрупольными линзами QM, Waters, соединенного с насосом для подачи четырех компонентов для ВЭЖХ Alliance Waters 2795. Разделение с использованием обращенной фазы проводили при 45°С с использованием колонки Waters Sunfire MS С18, 5 мкм (4,6x15 мм) для элюирования в кислой среде.
Элюирование в градиентном режиме проводили с использованием воды (растворитель А), ацетонитрила (растворитель В) и смеси вода/ацетонитрил/муравьиная кислота (Растворитель С об./об./об.; 50/50/5). Значение pH раствора равнялось 3-4, градиентный режим приведен ниже:
Время 0 А, %В, % С, % Скорость потока
90 0 10 1,9
1,5 90 0 10 1,9
7,15 2 88 10 2,4
10,5 2 88 10 2,4
10,6 90 0 10 1,9
13 90 0 10 1,9
Методика 16.
Прибор: Waters UPLC-SQD; ионизация: электрораспыление в режиме положительных и/или отрицательных ионов (ЭР+/-); условия проведения хроматографии: колонка: Acquity CSH С18, 1,7 мкм - 1x30 мм; растворители: А: Н2О (0,1% муравьиной кислоты), В: CH3CN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки: 45°С; скорость потока: 0,6 мл/мин; градиентный режим (2,0 мин): от 5 до 50% В за 1,0 мин; 1,3 мин: 100% В; 1,45 мин: 100% В; 1,75 мин: 5% В; время удерживания=ВУ (мин).
Методика 17.
Прибор: Waters HPLC-ZQ; ионизация: электрораспыление в режиме положительных и/или отрицательных ионов (ЭР+/-); условия проведения хроматографии: колонка: XSelect CSH С18, 3,5 мкм - 3,0x75 мм; растворители: А: Н2О (0,1% муравьиной кислоты), В: CH3CN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки: 60°С; скорость потока: 0,8 мл/мин; градиентный режим (6,0 мин): 6% В в течение 0,8 мин; от 6 до 100% В за 3,9 мин; 4,8 мин: 100% В; 5,0 мин: 6% В; 6,0 мин: 6% В; время удерживания=ВУ (мин).
Методика 18.
Прибор: Waters HPLC-ZQ; ионизация: электрораспыление в режиме положительных и/или отрицательных ионов (ЭР+/-); условия проведения хроматографии: колонка: XSelect CSH С18, 3,5 мкм - 3,0x75 мм; растворители: А: Н2О (0,1% муравьиной кислоты), В: CH3CN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки: 60°С; скорость потока: 1,0 мл/мин; градиентный режим (7,0 мин): 10% В в течение 0,2 мин; от 10 до 100% В за 4,3 мин; 4,85 мин: 100% В; 6,5 мин: 10% В; 7,0 мин: 10% В; время удерживания=ВУ (мин).
Методика 19.
Прибор: Waters UPLC-SQD; ионизация: электрораспыление в режиме положительных и/или отрицательных ионов (ЭР+/-); условия проведения хроматографии: колонка: Acquity CSH С18, 1,7 мкм - 1x30 мм; растворители: А: H2O (0,1% муравьиной кислоты), В: CH3CN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки: 45°С; скорость потока: 0,6 мл/мин; градиентный режим (4,0 мин): 5% В в течение 0,15 мин; 1,3 мин: от 5 до 100% В за 3,15 мин; 3,45 мин: 100% В; 3,85 мин: 5% В; 4,00 мин: 5% В; время удерживания=ВУ (мин).
- 58 032839
Методика 20.
Прибор: Waters UPLC-SQD; ионизация: электрораспыление в режиме положительных и/или отрицательных ионов (ЭР+/-); условия проведения хроматографии: колонка: Acquity ВЕН С18, 1,7 мкм 2,1x50 мм; растворители: А: Н2О (0,1% муравьиной кислоты), В: CH3CN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки: 50°С; скорость потока: 0,8 мл/мин; градиентный режим (2,5 мин): от 5 до 100% В за 1,8 мин; 2,4 мин: 100% В; 2,45 мин: от 100 до 5% В за 0,05 мин; время удерживания=ВУ (мин).
Промежуточный продукт 1. 2-Хлор-6-(дифторметокси)бензальдегид.
К 2-хлор-6-гидроксибензальдегиду (20 г, 128,2 ммоль) в MeCN (150 мл) при 0°С добавляли раствор гидроксида калия (71,7 г, 1282 ммоль) в воде (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. При 0°С добавляли диэтил-(бромдифторметил)фосфонат (36,4 мл, 205,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь выливали в воду (500 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (1 лх2). Органический слой промывали водой (500 мл), рассолом (500 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 5% EtOAc в гексане), и получали искомое соединение (13,9 г, выход 53%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,46 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 7,37 (dd, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,61 (t, 1H).
Промежуточный продукт 2. N-[[2-Хлор-6-(дифторметокси)фенил]метилен]-(S)-2-метилпропан-2сульфинамид.
К раствору промежуточного продукта 1 (20 г, 97,08 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли ^)-(-)-трет-бутилсульфинамид (12,92 г, 106,79 ммоль), K3PO4 (61,73 г, 291,2 ммоль) и K2HPO4 (50,6 г, 291,2 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом (1 л). Органический слой промывали водой (500 мл), рассолом (500 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 10% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (20 г, выход 87%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (s, 1Н), 7,45-7,32 (m, 2H), 7,29-7,15 (m, 1H), 6,82-6,34 (m, 1H), 1,29 (s, 9H). ЖХМС (ЭР+): ВУ 2,73 мин, 309,90 (M+H)+.
Промежуточный продукт 3. Этил-(3R)-3-[[(S)-трет-бутилсульфинил]амино]-3-[2-хлор-6(дифторметокси)фенил]пропаноат.
В этой методике использовали активированный цинк и ТГФ, высушенный над натрием, и комплекс бензофенона. Активированный цинк получали по следующей методике: 150 г порошкообразного цинка переносили в 1н. раствор HCl (500 мл), перемешивали в течение 10 мин и декантировали. Цинковую пыль дополнительно промывали водой (3x500 мл) и декантировали. Пыль дополнительно промывали ацетоном (3x500 мл), декантировали и сушили в вакууме и получали 105 г активированного цинка.
К активированной цинковой пыли (105 г, 1618 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл) добавляли CuCl (19,2 г, 194 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли этилбромацетат (45 мл, 404 ммоль в ТГФ 100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли промежуточный продукт 2 (50 г, 161 ммоль в ТГФ 100 мл). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом (700 мл). Органический слой промывали 1н. раствором лимонной кислоты (500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл), водой (500 мл) и рассолом (500 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 40% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (59 г, выход 92%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,29-7,21 (m, 2Н), 7,05 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 6,82-6,34 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,18-4,02 (m, 2H), 3,25 (dd, J=15,6, 7,5 Гц, 1H), 3,01 (dd, J=15,3, 7,5 Гц, 1Н), 1,31-1,11 (m, 12H).
Промежуточный продукт 4. Этил-(3R)-3-амино-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропаноатгидрохлорид.
К раствору промежуточного продукта 3 (32 г, 80,6 ммоль) в смеси эфир:EtOH (75 мл, 2:1) добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (70 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали диэтиловым эфиром (500 мл) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (22 г, выход 93%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 7,32-7,10 (m, 3Н), 6,96 (s, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,08 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,36 (dd, J=16,5, 7,0 Гц, 1Н), 3,14 (dd, J=16,5, 7,8 Гц, 1Н), 1,34 (t, J=7,1 Гц, 3Н).
- 59 032839
Промежуточный продукт 5. Этил-(3R)-3-(5-бром-4-фтор-2-нитроанилино)-3-[2-хлор-6(дифторметокси)фенил]пропаноат.
К раствору промежуточного продукта 4 (5 г, 17,06 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли карбонат калия (7,06 г, 51,18 ммоль) и 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензол (4,86 г, 20,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 20% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (6 г, выход 69%) в виде желтой вязкой жидкости.
ЖХМС (ЭР+): ВУ 3,42 мин, 510,90/512,90/514,90 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 6. (3R)-3-(5-Бром-4-фтор-2-нитроанилино)-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропаналь.
К раствору промежуточного продукта 5 (6 г, 11,7 ммоль) в ТГФ (60 мл) при -78°С по каплям добавляли ДИБАЛ-Н (23 мл, 23,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакцию останавливали водным раствором хлорида аммония (200 мл). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (200 мл) и органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение (3 г, выход 57%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.
Промежуточный продукт 7. (4R)-4-(5-Бром-4-фтор-2-нитроанилино)-4-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2-триметилсилилоксибутаннитрил.
К раствору промежуточного продукта 6 (3 г, 6,42 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли ZnI2 (0,2 г, 0,64 ммоль), ТЭА (0,09 мл, 0,64 ммоль) и TMSCN (1,6 мл, 12,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (3,25 г неочищенного вещества), которое использовали на следующей стадии без очистки.
Промежуточный продукт 8. (^)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро1 Н-пирроло [1,2-a] бензимидазол-3 -ол
ϋ-ν
F
К раствору промежуточного продукта 7 (3 г, 5,3 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли SnCl2 (5 г, 26,46 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакцию останавливали водой (50 мл) и подщелачивали 1н. раствором KOH (100 мл) до pH 8. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и фильтровали через целит. Органический слой промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 0-70% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (1,1 г, выход 47%) в виде бледнокоричневого твердого вещества. ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (m, 1Н), 7,49-7,30 (m, 2H), 7,04-6,67 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 6,24-5,91 (m, 1H), 5,79-5,52 (m, 1H), 3,71-3,46 (m, 1H), 3,19 (m, 2H). ЖХМС (ЭР+): ВУ 2,39 мин, 447,0/449,0/451,0 (M+H)+.
Промежуточные продукты 9 и 10. (1R,3R)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3дигидро-1 Н-пирроло [1,2^]бензимидазол-3-ол и (1R,3S)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6фтор-2,3 - дигидро-1 Н-пирроло [1,2-a] бензимидазол-3-ол
Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки промежуточного продукта 8 (15 г) при условиях проведения НЖХ (надкритическая жидкостная хроматография) на колонке Chirapak AD (размер колонки: 50x216 ммхмм, скорость потока: 360 мл/мин, 300 мг/инжектирование/частота: 8,5 мин, 25°С, CO2 + 20% MeOH). Хиральный анализ проводили на колонке Chiralpak AD-H (размер колонки: 250x4,6 мм, 5 мкм, скорость потока: 1 мл/мин, при 30°С с использованием смеси гептан/этилацетат со
- 60 032839 става 80/20, содержащей 0,1% ДЭА). При условиях анализа диастереоизомеры, элюировавшиеся первыми (при 5,8 и 9,5 мин), представляли собой смесь (1R,3S)- и (1К,3Я)-7-бром-1-[2-хлор-6(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ола.
(1S,3R)- и (^^)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2а]бензимидазол-3-ол выделяли при 12,5 мин и 21,5 мин.
Смесь (1R,3S)- и (1R,3R)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Нпирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ола разделяли путем хиральной очистки при условиях проведения НЖХ на колонке Chiracel OD (размер колонки: 50x266 ммхмм, скорость потока: 360 мл/мин, 80 мг/инжектирование/частота: 4 мин, 25°С, CO2 + 20% MeOH). Хиральный анализ проводили на колонке Chiralpak AD-H (размер колонки: 250x4,6 мм, 5 мкм, скорость потока: 1 мл/мин, при 30°С с использованием смеси гептан/этилацетат состава 70/30, содержащей 0,1% ДЭА). При условиях анализа диастереоизомером, элюировавшимся первым (при 4,9 мин), являлся транс-изомер, (1Н^)-7-бром-1-|2-хлор-6(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ол. Объединенные фракции выпаривали и получали промежуточный продукт 10 в виде смеси поворотных изомеров состава 6/4 (12,7 г, 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,41 (m, 3Н), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 0,4Н), 6,97 (m, 1,2Н), 6,85 (d, J=5,8 Гц, 0,4Н), 6,73 (t, J=72,3 Гц, 0,4Н), 6,41 (m, 1H), 5,95 (dd, J=74,2, 70,8 Гц, 0,6Н), 5,71 (m, 0,6Н), 5,62 (d, J=7,4 Гц, 0,4Н), 3,22 (m, 2Н). ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): 2,50 мин, 446,96/448,95/450,95 (М+Н)+.
При условиях анализа диастереоизомером, элюировавшимся вторым (6,6 мин), являлся цис-изомер, (1R,3R)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ол. Объединенные фракции выпаривали и получали промежуточный продукт 9 (6,6 г, 26%) в виде смеси поворотных изомеров состава 6/4. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,31 (m, 1,8Н), 7,20 (m, 0,6Н), 7,08 (d, J=7,9 Гц, 0,6Н), 6,88 (d, J=5,5 Гц, 0,6Н), 6,74 (d, J=5,2 Гц, 0,4Н), 6,61 (t, J=72,5 Гц, 0,4Н), 6,15 (t, J=72,0 Гц, 0,6Н), 6,08 (m, 1Н), 5,63 (m, 1Н), 3,56 (m, 0,6Н), 3,43 (m, 0,4Н), 2,98 (m, 0,4Н), 2,80 (m, 0,6Н). ЖХМС, кислая среда (ЭР+): 2,20 мин, 446,96/448,95/450,91 (М+Н)+.
При условиях проведения препаративной методики порядок элюирования являлся обратным.
Промежуточный продукт 10. (^^)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол
Искомое соединение также получали по следующей методике: промежуточный продукт 9 (3,65 г, 8,146 ммоль, 1 экв.) и трифенилфосфин (2,62 г, 9,775 ммоль, 1,2 экв.) в инертной атмосфере азота солюбилизировали в 8 мл сухого ТГФ. Добавляли уксусную кислоту (513 мкл, 8,960 ммоль, 1,1 экв.) и смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор ДИАД (2,42 мл, 12,220 ммоль, 1,5 экв.) в 8 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь медленно нагревали до КТ и реакцию продолжали при этой температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 20 мл этилацетата, затем промывали с помощью 3x10 мл насыщенного раствора NaHCO3. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 5% MeOH в ДХМ) и получали 4,8 г (выход 94%) обладающего обращенной конфигурацией ацетата промежуточного продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии. [(^^)-7-бром-1-[2-хлор-6(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил]ацетат (4,8 г, 9,800 ммоль, 1 экв.) солюбилизировали в 48 мл метанола. Добавляли карбонат калия (1,4 г, 9,800 ммоль, 1 экв.) и реакцию продолжали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток переносили в этилацетат (50 мл) и воду (20 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 4,7 г неочищенного искомого соединения в виде светло-бежевого твердого вещества.
Промежуточный продукт 11. трет-Бутилдиметил-[1-метил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]этокси]силан.
Пинаколовый эфир 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты (10 г, 37,8601 ммоль), трет-бутилдиметилхлорсилан (11,76 г, 75,72 ммоль) и имидазол (7,890 г, 115,89 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 дней. Добавляли EtOAc (100 мл) и воду (250 мл), водный слой экстрагировали с помощью 3x20 мл EtOAc, затем объединенные органические слои промывали рассолом (3x20 мл) и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде прозрачного масла (12,0 г, 83,76%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,04 (s, 2Н), 1,70 (s, 6Н), 1,40 (s, 12Н), 0,94 (s, 9Н), 0,01 (s, 6Н). ЖХМС, кислая среда (ЭР+): ВУ 3,04 мин, 297,20 (М+Н)+.
- 61 032839
Промежуточный продукт 12. (1К^)-7-[2-[1-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-1-метилэтил]пиримидин-6-ил]-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3ол
Промежуточный продукт 10 (5,12 г, 11,44 ммоль), промежуточный продукт 11 (5,19 г, 13,73 ммоль) и карбонат цезия (5,59 г, 17,16 ммоль, 1,5 экв.) помещали в пробирку и ее заполняли аргоном. Добавляли дегазированный 1,4-диоксан (41,2 мл, 3,6 мл/ммоль) и дегазированную воду (4,1 мл, 0,36 мл/ммоль) и полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 5 мин, затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (418,7 мг, 0,572 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь помещали на предварительно нагретую до 90°С плитку с перемешивающим устройством и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем добавляли 50 мл этилацетата и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали с помощью 3x20 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии (SiO2, 30-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (3,8 г, выход 53%). ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 3,54 мин, 619,20/621,16 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 13. (1К,3Я)-7-[2-[1-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-1-метилэтил]пиримидин-5-ил]-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3амин
Промежуточный продукт 12 (3,369 г, 5,441 ммоль) суспендировали в 11 мл сухого толуола. При 0°С добавляли дифенилфосфорилазид (1,58 мл, 7,071 ммоль), затем добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (1,139 мл, 7,616 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали при этой температуре в течение 2 ч, затем нагревали при 50°С в течение 18 ч.
Реакционную смесь разбавляли с помощью 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора N44Cl и 20 мл насыщенного раствора Na4CO3, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Неочищенный промежуточный азид солюбилизировали в растворе, содержащем тетрагидрофуран (50 мл, 10 мл/ммоль) и воду (5 мл, 1 мл/ммоль), затем добавляли 1 М раствор триметилфосфина в толуоле (11 мл, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворители выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 5-8% MeO4 в ДХМ) и получали искомое соединение (2,8 г, выход 83%). ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ=3,52 мин, 618,20/620,20 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 14. (7К,14К)-11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он
Промежуточный продукт 13 (2,78 г, 4,50 ммоль, 1 экв.), карбонат натрия (2,38 г, 22,5 ммоль, 5 экв.) и дихлор-бис-(дициклогексилфосфино)пропан]палладий(П) [Pd-133, выпускающийся фирмой Johnson Matthey] (552 мг, 0,899 ммоль, 0,2 экв.) солюбилизировали/суспендировали в дегазированном (с помощью азота) 1,4-диоксане (54 мл, 12 мл/ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 150°С при давлении СО, равном 5 атм. Реакционную смесь фильтровали через целит, который тщательно про
- 62 032839 мывали этанолом. Растворители выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 80100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (1,39 г, выход 50%). ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 3,47 мин, 610,25/611,25 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 15. Этил-(3Я)-3-(5-бром-2-нитроанилино)-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропаноат.
Промежуточный продукт 15 получали по методике, аналогичной описанной для получения промежуточного продукта 5, из промежуточного продукта 4 (9,3 г, 28,3 ммоль) и 4-бром-2-фторнитробензола (7,4 г, 34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи и очищали с помощью хроматографии (SiO2, 10% EtOAc в гексане). Промежуточный продукт 15 получали в виде желтого масла (12,5 г, выход 90%). ЖХМС (ЭР+) 495 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 16. (3Я)-3-(5-Бром-2-нитроанилино)-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропаналь.
Промежуточный продукт 16 получали из промежуточного продукта 15 (12,5 г, 25,4 ммоль) по методике, аналогичной описанной для получения промежуточного продукта 6. После обработки неочищенный промежуточный продукт 16 очищали с помощью хроматографии (SiO2, 15% EtOAc в гексане) и получали промежуточный продукт 16 (9 г, выход 80%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,80 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,78 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=3,2 Гц, 2H), 7,21-7,08 (m, 1H), 6,81-6,66 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 3,56-3,38 (m, 2H), 3,12 (dd, J=17,9, 5,2 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 17. (4Я)-4-(5-Бром-2-нитроанилино)-4-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]2-триметилсилилоксибутаннитрил.
Промежуточный продукт 17 получали из промежуточного продукта 16 (9 г, 20 ммоль) по методике, аналогичной описанной для получения промежуточного продукта 7. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (500 мл). После выпаривания органического слоя неочищенный продукт, полученный в виде желтого масла (9 г), непосредственно использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.
Промежуточный продукт 18. (1Я)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Нпирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ол
Промежуточный продукт 18 получали из промежуточного продукта 17 (9 г, 16,4 ммоль) по методике, аналогичной описанной для получения промежуточного продукта 8. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (SiO2, 60% EtOAc в гексане), затем растирали со смесью гексан :этилацетат и получали искомое соединение (3 г, выход 43%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) 431 (М+Н)+.
Промежуточные продукты 19 и 20. (1К,3Я)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ол и (1К^)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3дигидро-1Н-пирроло[1 Д^бензимидазол^-ол
Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки промежуточного продукта 18 (12,5 г), проводимой путем 2 последовательных хиральных разделений.
Первое хиральное разделение.
При условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiracel OD (размер колонки: 50x266 ммхмм, скорость потока: 360 мл/мин, 20 мг/инжектирование/частота: 4 мин, 25°С, CO2 + 20% MeOH). Хиральный анализ проводили на колонке Chiralcel OD-H (размер колонки: 250x4,6 мм, скорость потока: 1 мл/мин, при 30°С с использованием 100% метанола, содержащего 0,1% ДЭА). При условиях анализа диастереоизомером, элюировавшимся первым (при 3,9 мин), являлся (1S,3R)- или (1S,3S) 7-бром-1-[2хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ол. Диастереоизомеры, элюировавшиеся вторыми (при 4,7 мин), представляли собой смесь (1R,3S)- вместе с (1S,3R)- или с (1S,3S)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-олом, и диастереоизомером, элюировавшимся третьим (при 5,4 мин), являлся (1К,3Я)-7-бром-1-[2-хлор-6
- 63 032839 (дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол. Объединенные фракции, содержащие диастереоизомер, элюировавшийся третьим, выпаривали и получали промежуточный продукт 19 (3,63 г, 29%) в виде смеси поворотных изомеров состава 7/3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,57 (m, 2,3Н), 7,45 (m, 0,8Н), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 0,6Н), 7,26 (m, 1H), 7,17 (m, 0,3Н), 6,83 (t, J=72,5 Гц, 1Н), 6,69 (bs, 1Н), 6,15 (m, 1Н), 6,07 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,67 (m, 1H). ЖХМС, кислая среда (ЭР+): 4,31 мин, 429,10/431,08/433,05 (М+Н)+.
Второе хиральное разделение.
При условиях проведения НЖХ с использованием колонки Whelko 01 (R,R) (размер колонки: 50x227 ммхмм, скорость потока: 360 мл/мин, 690 мг/инжектирование/частота: 5,5 мин, 25°С, СО2 + 20%
EtOH). Хиральный анализ проводили на колонке Chiralcel OD-H (размер колонки: 250x4,6 мм, скорость потока: 1 мл/мин, при 30°С с использованием смеси гептан/изопропиловый спирт состава 50/50, содержащей 0,1% ДЭА).
При условиях анализа диастереоизомером, элюировавшимся первым (при 4,1 мин), являлся (1S,3R)или (1 S,3 S)-7-бром-1 -[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил] -2,3-дигидро-1 Н-пирроло[1,2-a] бензимидазол-3 ол.
При условиях анализа диастереоизомером, элюировавшимся вторым (при 5,9 мин), являлся трансизомер, (1 R,3 S)-7-бром-1 -[2-хлор-6-( дифторметокси)фенил] -2,3-дигидро-1 Н-пирроло [1,2-a] бензимидазол-3-ол. Объединенные фракции выпаривали и получали промежуточный продукт 20 (4,46 г, 36%) в виде смеси поворотных изомеров состава 6/4. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,55 (m, 3,4Н), 7,31 (m, 1,4Н), 7,12 (d, J=7,8 Гц, 0,6Н), 7,03 (t, J=73,0 Гц, 0,6Н), 6,89 (s, 0,6Н), 6,81 (s, 0,4Н), 6,32 (dd, J=8,4, 5,9 Гц, 1Н),
6,10 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 5,32 (m, 0,6Н), 5,26 (t, J=6,9 Гц, 0,4Н), 3,13 (m, 1Н), 2,93 (m, 1H). ЖХМС, кислая среда (ЭР+): 4,40 мин, 429,05/431,08/433,05 (М+Н)+.
При условиях проведения препаративной методики порядок элюирования являлся обратным. Промежуточный продукт 20. (^^)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Нпирроло [1,2-a] бензимидазол-3 -ол
Искомое соединение получали по такой же методике, как описанная для получения промежуточного продукта 10, с использованием в качестве исходных веществ промежуточного продукта 19 (3,63 г, 8,450 ммоль), трифенилфосфина (2,66 г, 10,14 ммоль) и уксусной кислоты (0,5 мл, 9,295 ммоль), ТГФ (34 мл), ДИАД (2,62 мл, 12,67 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ; получали 3,6 г (91%) обладающего обращенной конфигурацией ацетата промежуточного продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии. Использовали приведенные ниже условия.
[(1R,3 S)-7-Бром-1 -[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1 Н-пирроло [1,2-a] бензимидазол3-ил]ацетат (4,0 г, 8,480 ммоль) солюбилизировали в 40 мл метанола. Добавляли карбонат калия (1,1 г, 8,48 ммоль, 1 экв.) и реакцию продолжали при КТ в течение 1 ч. Метанол выпаривали и остаток переносили в этилацетат (50 мл) и воду (20 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 4,9 г неочищенного искомого соединения в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 2,46 мин, 428,94/430,96/433,16 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 21. (^^)-7-[2-[1-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-1-метилэтил]пиримидин-6-ил]-1- [2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1 Н-пирроло [1,2-а] бензимидазол-3 -ол
Промежуточный продукт 20 (4,46 г, 10,38 ммоль), промежуточный продукт 11 (3,92 г, 10,38 ммоль) обрабатывали по методике, описанной для получения промежуточного продукта 12, с использованием карбоната цезия (5,07 г, 15,57 ммоль), 1,4-диоксана (37,1 мл, 3,6 мл/ммоль), воды (3,7 мл, 0,36 мл/ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (379,8 мг, 0,5191 ммоль, 0,05 экв.). Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии (SiO2, 30-100% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (5,7 г, выход 92%). ЖХМС, кислая среда (ЭР+): 3,64 мин, 601,29/603,21 (М+Н)+.
- 64 032839
Промежуточный продукт 22. (1К,3Я)-7-[2-[1-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-1-метилэтил]пиримидин-5-ил]-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-амин
Промежуточный продукт 22 получали из промежуточного продукта 21 по методике, описанной для получения промежуточного продукта 13, с использованием толуола (34 мл), дифенилфосфорилазида (5,0 мл, 24,22 ммоль), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (3,62 мл, 24,22 ммоль) для проведения первой стадии и тетрагидрофурана (172 мл), воды (17 мл), 1 М раствора триметилфосфина в толуоле (34,6 мл, 20,8 ммоль) для проведения второй стадии. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 0-5% MeOH в ДХМ, 1% NH4) и получали искомое соединение (7 г, выход 61%). ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 3,49 мин, 600,25/602,25 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 23. (7К,14Я)-11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин5(14Н)-он
Промежуточный продукт 23 получали из промежуточного продукта 22 (7,00 г, 7,931 ммоль) по методике, описанной для получения промежуточного продукта 14, с использованием карбоната натрия (6,181 г, 58,31 ммоль), дихлор-бис-(дициклогексилфосфино)пропан]палладия(11) [Pd-133, выпускающийся фирмой Johnson Matthey] (1,43 г, 0,254 ммоль), 1,4-диоксана (95 мл, 12 мл/ммоль) и при давлении СО, равном 5 атм. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии (SiO2, 50-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (3,2 г, выход 62%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400
МГц, ДМСО) δ 9,23 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 9,16 (s, 2Н), 8,32 (dd, J=5,9, 3,5 Гц, 1Н), 7,88 (dd, J=51,9, 43,2 Гц,
3,43 мин, 592,27 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 24. (7К,14Я)-11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6-метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он
Промежуточный продукт 23 (1,0 г, 1,690 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (10 мл/г) и добавляли тетрабутиламмониййодат (0,250 г, 0,676 ммоль). При 0°С добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (0,081 г, 2,028 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 35 мин. Добавляли йодметан (0,727 г, 5,070 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли дистиллированную воду (200 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 50-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (0,868 г, выход 85%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 8,95 (s, 2Н), 8,54 (d, 8,2 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,59
щелочная среда (ЭР+): ВУ 3,51 мин, 606,25 (М+Н)+.
- 65 032839
Промежуточный продукт 25. (7КД4К)-11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6-этил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5( 14Н)-он
Промежуточный продукт 23 (0,075 г, 0,127 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом ТГФ (10 мл). При 0°С добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (0,008 г, 0,190 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2,5 ч, затем ей давали нагреться до КТ и добавляли йодэтан (0,059 г, 0,380 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 60 ч. Добавляли дополнительное количество йодэтана (50 мкл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли дис тиллированную воду (20 мл) добавляли, смесь экстрагировали с помощью 3x20 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 50-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,069 г, выход 88%). ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 2,24 мин.
506,23 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 26. (7КД4К)-11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он
Раствор промежуточного продукта 23 (25 мг, 0,0423 ммоль), гидроксида калия (2,85 мг, 0,0507 ммоль), тетрабутиламмонийбромида (12,26 мг, 0,0380 ммоль) и 2-йодпропана (14,36 мг, 0,0845 ммоль) в сухом ТГФ (0,8 мл) перемешивали при КТ в течение 24 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха и получали искомое соединение (10 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 3,60 мин. 534,30 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 27. (1К^)-1-[2-Хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(1-гидрокси1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ол
Промежуточный продукт 27 получали из промежуточного продукта 20 (4,61 г, 10,30 ммоль), по методике, описанной для получения промежуточного продукта 12, с использованием 2-[5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (3,00 г, 11,330 ммоль), карбоната цезия (5,03 г, 15,450 ммоль), 1,4-диоксана (37,1 мл), воды (3,7 мл), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (376,8 мг, 0,5150 ммоль). Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии (SiO2, 30-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (3,6 г, 69%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (s, 1,2Н), 8,73 (s, 0,8Н), 7,59 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 7,37 (m, 2,8Н), 7,23 (m, 0,6Н), 6,99 (d, J=8,2 Гц, 0,6Н), 6,84 (d, J=6,5 Гц, 0,6Н), 6,74 (t, J=72,5 Гц, 0,6Н), 6,70 (d, J=6,5 Гц, 0,4Н), 6,51 (m, 1H), 6,02 (dd, J1=74,0 Гц, J2=71,0 Гц, 0,4Н), 5,77 (dd, J1=7,8 Гц, J2=3,3 Гц, 0,6Н), 5,68 (d, J=7,1 Гц, 0,4Н), 4,60 (bs, 1Н), 3,27 (m, 2Н), 1,64 (s, 3,60 Н), 1,62 (s, 2,40). ЖХМС, кислая среда (ЭР+): 1,91 мин. 505,15/507,15 (М+Н)+.
- 66 032839
Промежуточный продукт 28. Бутил-3-(дифторметокси)-2-[(^,3Б)-6-фтор-3-гидрокси-7-[2-(1гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1 Н-пирроло [1,2-а]бензимидазол-1 -ил]бензоат
Раствор промежуточного продукта 27 (900 мг, 1,783 ммоль), карбоната натрия (944 мг, 8,913 ммоль), дихлор[бис-(дициклогексилфосфино)пропан]палладия(11) (54,7 мг, 0,08913 ммоль) в 10 мл 1бутанола нагревали при 150°С и при давлении СО, равном 4 атм, в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток переносили в 50 мл этилацетата и промывали с помощью 3x20 мл 0,1 М раствора NaOH. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии (SiO2, 80% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (490 мг, выход 48,2%). ЖХМС, кислая среда (ЭР+): 2,66 мин. 571,25 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 29. 3-(Дифторметокси)-2-[(^^)-6-фтор-3-гидрокси-7-[2-(1-гидрокси-1метилэтил^иримидин^-ил^З-дигидро-Ш-пирроло^^^бензимидазолЛ-ил^ензойная кислота
Промежуточный продукт 28 (470 мг, 0,8237 ммоль) растворяли в 4,7 мл метанола. Добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (0,3295 мл, 1,647 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали 1н. раствором HCl и растворитель выпаривали. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x25 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали 511 мг неочищенного искомого соединения, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС, кислая среда (ЭР+): 2,05 мин, 515,17 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 30. Этил-6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат
Искомое соединение получали по методике, описанной в заявке на международный патент WO 2014/009295.
Промежуточный продукт 31. 3-(6-Бром-2-этоксикарбонилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-3-(2хлорфенил)пропановая кислота
Промежуточный продукт 30 (8 г, 29,73 ммоль), 2-хлорбензальдегид (6,7 мл, 59,58 ммоль), 2,2диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (8,6 г, 59,67 ммоль), L-пролин (170 мг, 1,48 ммоль) и MgSO4 (11 г, 91,39 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) нагревали при 90°С в течение 33 ч, затем при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и твердое вещество отфильтровывали и промывали метанолом (2x50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, растирали с диэтиловым эфиром (50 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин, полученное смолообразное вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (2x50 мл) и получали искомое соединение в виде бежевого твердого вещества (10,2 г, 76%). 1H ЯМР (500 МГц, метанол-^) δ 8,79 (s, 1H), 7,74 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,67-7,55 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,34-7,20 (m, 1H), 5,56 (dd, J=9,5, 6,0 Гц, 1H), 4,35 (qt, J 7,4, 3,7 Гц, 2Н), 3,70 (dd, J=16,7, 9,5 Гц, 1H), 3,40 (dd, J=16,7, 6,0 Гц, 1Н), 1,34 (t, J=7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+): ВУ 1,24 мин, 451,0/453,0 (М+Н)+.
- 67 032839
Промежуточный продукт 32. Этил-6-бром-3-[1-(2-хлорфенил)-3-этокси-3-оксопропил]имидазо[1,2а]пиридин-2-карбоксилат
CI
Тионилхлорид (4 мл, 55,14 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору промежуточ ного продукта 31 (10,2 г, 20,1 ммоль) в EtOH (100 мл). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали с EtOAc (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл) и дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде оранжевого смолообразного вещества (8,2 г, 85%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCb) δ 8,40 (s, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 1,5 Гц,
1H), 7,55 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J=9,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,20
1,44 мин, 479,0/481,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 33. Этил-7-бром-1-(2-хлорфенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Нциклопента^ЩимидазоЦД^пиридин^-карбоксилат
о
Промежуточный продукт 32 (4 г, 8,34 ммоль) дважды выпаривали с толуолом (50 мл) и остаток растворяли в сухом толуоле (400 мл) и дегазировали с помощью N2 (газ) в течение 5 мин. Смесь охлаждали до -10°С (внешняя температура) и затем по каплям добавляли 25% (мас./мас.) раствор 2-метилбутан-2олата калия в толуоле (7,5 мл, 13,37 ммоль) и смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин. Реакцию останавливали уксусной кислотой (2 мл) и смесь разбавляли водой (200 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2x200 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (3,3 г, 82%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,65 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,40 (dd, J=9,8, 1,5 Гц, 1H), 7,32 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,25-7,15 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,30 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,89 (s,
1H), 1,33 (t, J=7,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+): ВУ 1,35 мин, 433,0/435,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 34. 7-Бром-1-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3H-циклопента[4,5]имидазо[1,2а]пиридин-3-он
Вг‘ •CI
Промежуточный продукт 33 (3,2 г, 6,64 ммоль) растворяли в ДМСО (50 мл) и воде (10 мл) затем нагревали при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали на лед и выдерживали в течение 1 ч. Полученный остаток отфильтровывали и промывали водой и получали искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (2,5 г, 99%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,81 (s, 1H),
7,65 (dd, J=9,8, 0,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=9,8, 1,8 Гц, 1H), 7,29 (td, J=7,8, 1,6 Гц, 1H),
7,21 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 3,73 (dd, J=18,4, 7,1 Гц, 1H), 2,92 (d, J=19,0 Гц, 1Н). ЖХМС (ЭР+): ВУ 1,27 мин, 361,0/363,0 (М+Н)+.
- 68 032839
Промежуточный продукт 35. 1-(2-Хлорфенил)-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1,2дигидро-3Н-циклопента[4,5]имидазо [1,2-а]пиридин-3-он
Промежуточный продукт 34 (1 г, 2,65 ммоль), 2-[5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (0,84 г, 3,19 ммоль) растворяли в диоксане (40 мл), затем добавляли 2 М раствор бикарбоната натрия (4 мл) и смесь дегазировали с помощью N2 в течение 5 мин. Добавляли бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо; дихлорметан; дихлорпалладий (108 мг, 0,13 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 10-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (1,1 г, 96%). 1Н ЯМР (500 МГц, СБСЕ) δ 8,81 (s, 2Н), 7,91 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 7,53 (dd, J=9,5, 1,6 Гц, 2Н), 7,29 (td, J=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,21 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 6,84 (s, 1Н), 5,31 (s, 1Н), 4,45 (s, 1Н),3,77 (dd, J=18,3, 7,0 Гц, 1Н), 2,99 (d, J=18,9 Гц, 1Н), 1,63 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+): ВУ 1,14 мин, 419,0/421,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 36. 2-{5-[(1-(2-Хлорфенил)-3-(метоксиимино)-2,3-дигидро-1Нциклопента[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол
Промежуточный продукт 35 (500 мг, 1,11 ммоль), О-метилгидроксиламингидрохлорид (185 мг, 2,22 ммоль) и ацетат натрия (182 мг, 2,22 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали при 85°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали в вакууме, затем разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бежевого твердого вещества (500 мг, 95%). 1Н ЯМР (500 МГц, СБСЕ) δ 8,80 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 7,98-7,73 (m, 2Н), 7,54-7,36 (m, 2Н), 7,26 (s, 2Н), 6,94-6,64 (m, 1Н), 5,31-5,09 (m, 1Н), 4,48 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 4,07 (d, J=53,7 Гц, 3Н), 3,97(dd, J=18,2, 7,9 Гц, 1Н), 3,233,10 (m, 1Н), 1,56 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+): ВУ 1,17 и 1,29 мин, 448,0/450,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 37. 2-{5-[3-Амино-1-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо [1,2-а]пиридин-7-ил]пиримидин-2-ил } пропан-2-ол
В проточном реакторе гидрирования Н-СиЬе® раствор промежуточного продукта 36 (500 мг, 1,12 ммоль), 7М раствор аммиака в МеОН (0,64 мл) в метаноле (50 мл) пропускали через картридж, содержащий никель Ренея, при скорости потока, равной 1 мл/мин, при давлении водорода, равном 60 бар, и при 80°С. Эту процедуру повторяли трижды и смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (300 мг, 64%). Выделяли смесь цис-/транс-диастереизомеров состава 1,6:1. 1Н ЯМР, цис-диастереизомер, (500 МГц, СБСЕ) δ 8,78 (s, 2Н), 7,74 (d, J=20,0 Гц, 2Н), 7,51-7,44 (m, 1Н), 7,40-7,33 (m, 1Н), 7,24-7,17 (m, 2Н), 7,14 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,00 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J=8,1,6,0 Гц, 1Н), 4,59 (dd, J=7,4, 5,7 Гц, 3Н), 3,69 (dt, J=13,5, 8,1 Гц, 1Н), 2,11 (dt, J=13,4, 5,6 Гц, 1Н), 1,61 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+): ВУ 1,60 мин (цис) и 1,65 мин (транс), 420,0/422,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 38
- 69 032839
3-ол.
(^,38)-7-Хлор-1 -[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1 Н-пирроло [1 ,2щ]бензимидазолИскомое соединение получали с использованием последовательности стадий, аналогичных описанным для получения промежуточного продукта 10, с использованием в качестве исходного вещества 2бром-6-гидроксибензальдегида и с использованием на пятой стадии синтеза 4-хлор-2-фторнитробензола вместо 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензола.
Промежуточный продукт 39 >он (^,38)-7-Хлор-1 -[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1 Н-пирроло [1,2-a] бензимидазол-3-ол.
Искомое соединение получали с использованием последовательности стадий, аналогичных описанным для получения промежуточного продукта 10, с использованием в качестве исходного вещества 2бром-6-гидроксибензальдегида и с использованием на пятой стадии синтеза 1-хлор-2,5-дифтор-4нитробензола вместо 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензола.
Промежуточный продукт 40 (1R,3R)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3амин.
Промежуточный продукт 38 (5 г, 11,64 ммоль) суспендировали в толуоле (22 мл) и охлаждали до 0°С, затем добавляли дифенилфосфорилазид (3,4 мл, 15 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,5 мл, 16 ммоль). Смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 2 ч и затем при 45°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (150 мл) и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный остаток солюбилизировали в ТГФ (100 мл) и воде (10 мл), добавляли триметилфосфин (17,46 мл, 17,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, подвергали распределению между EtOAc (200 мл) и водой (150 мл). Органический слой экстрагировали 0,2 М водным раствором HCl (3x200 мл). Объединенный кислый слой перемешивали в бане со льдом, при этом при перемешивании добавляли 10% раствор NaOH до увеличения значения pH до равного 10. Перемешивание продолжали в течение еще 15 мин до завершения осаждения. Осадок отфильтровывали, промывали водой (20 мл), затем сушили с отсасыванием в течение 10 мин, затем сушили в высоком вакууме в течение ночи и получали 3,92 г (78%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС, щелочная среда: ВУ 1,96 мин. (ЭР+) 428/430 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 41 (1R,3R)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-амин.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 39 по экспериментальной методике, описанной для получения промежуточного продукта 40. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси EtOAc/MeOH (от 100/0 до 70/30) в качестве элюента и получали 15 г (83%) искомого соединения в виде аморфного твердого вещества. ЖХМС, щелочная среда: ВУ 2,04 мин. (ЭР+) 446/448 (М+Н)+.
- 70 032839
Промежуточный продукт 42
lr трет-Бутил-{(1 R,3R)- 1-[2-бром-б-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[1,2a]бензимидазол-3-ил} карбамат.
К раствору промежуточного продукта 40 (700 мг, 2 ммоль) в ДХМ (10 мл), при 0°С по каплям порциями добавляли триэтиламин (500 мкл, 4 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбамат (400 мг, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода (20 мл) и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc, 2/8) и получали б2б мг (70%) искомого соединения. ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 2,92 мин, 528,0/530,0 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 43 трет-Бутил-{(1R,3R)-7-хлор-1-[2-(дифторметокси)-б-этенилфенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2a]бензимидазол-3-ил} карбамат.
Промежуточный продукт 42 (250 мг, 0,473 ммоль), винилтрифторборат калия (92,3 мг, 0,бб2 ммоль), карбонат цезия (308 мг, 0,944 ммоль) и комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)дихлорида с дихлорметаном (19,3 мг, 0,023б ммоль) помещали в пробирку и ее заполняли аргоном.
Добавляли дегазированный 1,4-диоксан (5 мл) и воду (0,5 мл) и полученную суспензию перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (щелочная среда) и получали 175 мг (78%) искомого соединения. ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 2,91 мин, 47б/478(М+Н)+.
Промежуточный продукт 44 трет-Бутил-{(1 R,3R)-7-хлор-1 -[2-(дифторметокси)-б-формилфенил]-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[1,2a]бензимидазол-3-ил} карбамат.
Промежуточный продукт 43 (25 мг, 0,052б ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,4 мл) и воде (0,1 мл). При 0°С добавляли перйодат натрия (34 мг, 0,158 ммоль), затем тетраоксид осмия (2б мкл, 0,0021 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (2 мл) и водой (2 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x2 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (2 мл), рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 2,б5 мин, 478/480(М+Н)+.
Промежуточный продукт 45 (7R,14R)-11 -Хлор-1 -(дифторметокси)-7,14-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5] бензодиазо цин.
Промежуточный продукт 44 (0,0525 ммоль) растворяли в смеси ДХМ/ТФК (1/1). Реакционную
- 71 032839 смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде соли с ТФК, которую использовали без дополнительной очистки. ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 2,29 мин, З60/З62 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 46
Этил-[(7R. 14R)-11 -хлор-1 -(дифторметокси)-5,14-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]ацетат.
Соединение примера 12 (120 мг, 0,ЗЗ2 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл). Добавляли карбонат калия (2 экв., 0,66З ммоль) и этилбромацетат (1,2 экв., 0,З98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч.
Смесь фильтровали, промывали с помощью EtOAc и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток переносили в EtOAc, промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой и получали 34 мг (23%) искомого соединения. ЖХМС (ЭР+) 448/450 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 47
(7R.14R)-11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6.7-дигидро-7.14-метанобензимидазо[1 Д-Ь^^бензодиазоцин^^ 4Н)-тион.
Промежуточный продукт 23 (150 мг, 0,254 ммоль) солюбилизировали в толуоле (6 мл) затем добавляли реагент Лавессона (114 мг, 0,28 ммоль). Суспензию нагревали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток переносили в ДХМ и фильтровали через слой силикагеля при элюировании смесью ДХМ/MeOH (1/1) и получали 195 мг искомого соединения в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС, кислая среда (ЭР+): ВУ З,74 мин. 608(М+Н)+.
Промежуточный продукт 49. ^)-Л-[(12)-(2-Хлор-6-метоксифенил)метилиден]-2-метилпропан-2сульфинамид.
К охлажденному (0°С) раствору 2-хлор-6-метоксибензальдегида (15 г, 87,93 ммоль) в тетрагидрофуране (180 мл) последовательно добавляли ^)-2-метилпропан-2-сульфинамид (11,7 г, 96,7 ммоль), трифосфат калия (56 г, 264 ммоль) и дигидрофосфат калия (46 г, 263,8 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли с помощью EtOAc (250 мл), промывали рассолом (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный остаток. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гептаны) и получали 22,7 г (94%) искомого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС, методика 6 (ЭР+): ВУ 1,61 мин, 274,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,95 (m, 1H), 7,ЗЗ (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=8,1, 0,8 Гц, 1H), 6,95-6,84 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
Промежуточный продукт 50. ^)-Л-[(Щ)-1-(2-Хлор-6-метоксифенил)бут-З-ен-1-ил]-2-метилпропан2-сульфинамид.
К суспензии порошкообразного цинка (27,9 г, 426,5 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли 1,2-дибромэтан (620 мкл, 7,19 ммоль) и смесь нагревали до 70°С. Через 10 мин при этой температуре нагревание прекращали и реакционную смесь перемешивали в течение еще З0 мин (внутренняя температура равнялась примерно 50°С) и ей в течение 20 мин медленно давали охладиться до КТ. Затем по каплям добавляли хлор(триметил)силан (910 мкл, 7,17 ммоль). Происходило выделение пузырьков газа и нагревание до ~40°С, а также коагуляция цинка. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 10 мин, затем ей давали охладиться до КТ. Затем при КТ по каплям добавляли З-бромпроп-1-ен (18,5 мл, 21З,8 ммоль). Во время добавления происходило нагревание до ~50°С и скорость добавления регулировали для поддержания температуры. После завершения добавления полученную серую суспензию нагревали при 70°С в течение 15 мин, затем охлаждали сначала в течение З0 мин до КТ, затем до -40°С. Добавляли безводный ТГФ (З50 мл), затем по каплям добавляли предварительно охлажденный раствор промежуточного продукта 49 (19,5 г, 71,1 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл), поддерживая внутреннюю температуру реакционной смеси равной от -З5 до -40°С, затем полученную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали нагреться до КТ, ее декантировали и фильтровали через воронку с пористым фильтром для удаления избытка цинка. Твердые вещества промывали с помощью ТГФ (2x80 мл). Фильтрат выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (500 мл) и тщательно встряхивали, затем экстрагировали с помощью EtOAc (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали
- 72 032839 рассолом (500 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали ~56 г неочищенного желтого масла. Это вещество очищали с помощью колоночной флэшхроматографии с обращенной фазой (элюирование с помощью 0-100% MeCN (+0,1% NH4OH)/H2O (+0,1 % NH4OH)). Чистые фракции экстрагировали с помощью EtOAc (2x3 л). Объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха в вакууме и получали 16,8 г (74%) искомого соединения в виде бесцветного вязкого масла. ЖХМС, методика 6 (ЭР+): ВУ 1,63 мин, 316,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 7,14 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 6,97 (dd, J=8,1, 0,9 Гц, 1Н), 6,87-6,72 (m, 1Н), 5,70 (ddt, J=17,1, 10,1, 7,2 Гц, 1Н), 5,26-4,91 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,86 (s, 3Н), 2,81 (dtt, J=21,4, 13,8, 7,6 Гц, 2Н), 1,10 (s, 9H).
Промежуточный продукт 51. (Ш)-1-(2-Хлор-6-метоксифенил)бут-3-ен-1-амин.
Промежуточный продукт 50 (12,7 г, 40,21 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (40 мл) и этаноле (20 мл), затем добавляли 4 М раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (31 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между водой (150 мл) и диэтиловым эфиром (150 мл). Органический слой повторно экстрагировали 1 М водным раствором HCl (150 мл). Водные слои объединяли, подщелачивали до pH 10 путем добавления 6 М водного раствора NaOH и экстрагировали с помощью EtOAc (2x200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха в вакууме и получали 9,19 г (97%) искомого соединения в виде бледно-желтого вязкого масла. ЖХМС, методика 6 (ЭР+): ВУ 1,49 мин, 212,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,10 (t, J=8,2 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,1, 0,9 Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,77 (ddt, J=17,2, 10,2, 7,2 Гц, 1H), 5,11-4,92 (m, 2Н), 4,56 (t, J=7,6 Гц, 1H), 3,86 (s, 3Н), 2,61 (гептан, J=7,3, 6,9 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 52. трет-Бутил-[1-[5-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)пиримидин-2-ил]-1метилэтокси]диметилсилан.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 11 и 1-бром-2,5-дифтор-4нитробензола по катализируемой палладием реакции сочетания Судзуки по методике, аналогичной описанной для получения промежуточного продукта 12.
Промежуточный продукт 53. 5-(2-{2-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]пропан-2-ил}пиримидин-5ил)-Ы-[(Ш)-1-(2-хлор-6-метоксифенил)бут-3-ен-1-ил]-4-фтор-2-нитроанилин.
Промежуточный продукт 51 (2,51 г, 10,67 ммоль) и промежуточный продукт 52 7 (4,96 г, 10,9 ммоль) растворяли в ацетонитриле (40 мл) и добавляли K2CO3 (4,4 г, 31,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл) и промывали водой (2x75 мл), затем рассолом (75 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали досуха в вакууме и получали 7 г (98%) искомого соединения в виде оранжевого смолообразного вещества. ЖХМС, методика 6 (ЭР+): ВУ 2,64 мин, 601,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,94-8,74 (m, 3H), 7,99 (d, J=10,7 Гц, 1H), 7,18 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,00 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,83 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 5,80 (ddt, J=17,2, 10,1, 7,1 Гц, 1Н), 5,48-5,25 (m, 1H), 5,16 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 5,07 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 3,88 (s, 3Н), 3,04-2,86 (m, 1H), 2,79 (dt, J=13,3, 6,5 Гц, 1H), 1,70 (d, J=4,4 Гц, 6Н), 0,90 (s, 9H), -0,02 (s, 6H).
Промежуточный продукт 54. (3R)-3-{[5-(2-{2-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]пропан-2ил}пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-нитрофенил]амино}-3-(2-хлор-6-метоксифенил)пропаналь.
При перемешивании гидрат диоксида(диоксо)осмия-калия (2:1:2) (75 мг, 0,2 ммоль) одной порцией добавляли к раствору промежуточного продукта 53 (6,85 г, 10,25 ммоль), перйодата натрия (13,1 г, 61,25 ммоль) и 2,6-диметилпиридина (2,4 мл, 20,67 ммоль) в смеси 1,4-диоксана и воды состава 3:1 (240 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли тиосульфат натрия (11,3 г, 71,47 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавляли с помощью ДХМ (200 мл) и водой (200 мл). Двухфазную смесь перемешивали в течение еще 15 мин, затем эти два слоя разделяли и водный слой повторно экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 8,5 г искомого соединения в виде оранжевого смолообразного вещества. ЖХМС, методика 6 (ЭР+): ВУ 2,74 мин, 603,1 (М+Н)+. 'H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 9,81 (s, 1Н), 8,87 (d, J=1,6 Гц, 2Н), 8,24-8,07 (m, 1H), 7,99 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,02 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 6,86 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,03 (td, J=9,3, 5,0 Гц, 1H), 5,625,45 (m, 1H), 3,94 (s, 3Н), 3,53 (ddd, J=17,6, 8,9, 1,6 Гц, 1H), 3,01 (dd, J=17,8, 4,8 Гц, 1H), 1,71 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), -0,01 (s, 6H).
Промежуточный продукт 55. (R)-N-[(1Z,3R)-3-{[5-(2-{2-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]пропан-2ил}пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-нитрофенил]амино}-3-(2-хлор-6-метоксифенил)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид.
К раствору промежуточного продукта 54 (8,5 г, 10,29 ммоль) и Щ)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,25 г, 10,3 ммоль) в ДХМ (50 мл) по каплям добавляли тетрапропан-2-олат титана(4+) (6,1 мл, 20,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 40°С в течение 3 ч и 20 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (100 мл), затем реакцию останавливали путем добавления рассола (50 мл). Полученную липкую суспензию фильтровали через целит и целит промывали дополнительным количеством ДХМ (2x100 мл) и воды (100 мл). Фильтрат отделяли и водный слой повторно экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл). Объединенные органические вещества сушили (Na2SO4) и концен
- 73 032839 трировали досуха в вакууме и получали примерно 8 г неочищенного оранжевого смолообразного вещества. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (ДХМ/EtOAc, от 100/0 до 95/5) и получали 3,61 г (50%) искомого соединения в виде оранжевого смолообразного вещества. ЖХМС, методика 6 (ЭР+): ВУ 2,56 мин, 706,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,96-8,79 (m, 3Н), 8,10 (dd, J=5,7, 3,6 Гц, 1H), 7,99 (d, J=10,6 Гц, 1H), 7,21 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 5,88 (td, J=9,3, 4,9 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,63-3,46 (m, 1H), 3,11 (d, J=16,3 Гц, 1H), 1,71 (d, J=3,8 Гц, 6H), 1,13 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), -0,02 (s, 6H).
Промежуточный продукт 56. N-[(1R,3R)-3-{[5-(2-{2-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]пропан-2ил}пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-нитрофенил]амино}-3-(2-хлор-6-метоксифенил)-1-цианопропил]-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Промежуточный продукт 55 (2,8 г, 3,96 ммоль) в атмосфере азота растворяли в безводном ТГФ (50 мл) и добавляли трифлат скандия (400 мг, 0,81 ммоль), затем цианид натрия (220 мг, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в токе азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (75 мл). Водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (75 мл) и объединенные органические вещества промывали насыщенным рассолом (75 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (гептан/EtOAc, от 100/0 до 60/40) и получали 1,52 г (44%) искомого соединения в виде оранжевого смолообразного вещества. ЖХМС, методика 6 (ЭР+): ВУ 2,41 мин, 733,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,94-8,62 (m, 3Н), 8,02 (d, J=10,5 Гц, 1Н), 7,26-7,14 (m, 2Н), 7,03 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,85 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,81-5,61 (m, 1H), 4,49-4,26 (m, 1H), 3,92 (s, 3Н), 3,86 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2,93 (ddd, J=14,4, 9,7, 4,6 Гц, 1H), 2,48-2,23 (m, 1H), 1,71 (d, J=2,4 Гц, 6Н), 1,19 (s, 9H), 0,90 (s, 9Н), -0,03 (s, 6H).
Промежуточный продукт 57
2-{5-[(1R,3R)-3 -Амино-1 -(2-хлор-6-метоксифенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1 Н-пирроло [1,2-a] бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Промежуточный продукт 56 (1,52 г, 2,07 ммоль) растворяли в этаноле (16 мл) и добавляли хлорид олова(П) (2,4 г, 12,66 ммоль), затем 12 М раствор HCl (1,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали в вакууме до объема, равного примерно 1 мл. Концентрированный раствор растворяли в ДХМ (50 мл), подщелачивали 2 М водным раствором NaOH до pH 10 и в заключение обрабатывали 10% водным раствором KF (25 мл). Смесь фильтровали и твердые вещества промывали с помощью ДХМ (2x20 мл). Фильтрат отделяли и водный слой повторно экстрагировали с помощью ДХМ (30 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха в вакууме и получали искомое соединение (134 мг 14%) в виде почти белого твердого вещества.
Первоначально полученные твердые вещества можно промыть дополнительным количеством EtOAc и после удаления летучих веществ в вакууме получать вторую порцию искомого соединения. При необходимости дополнительную очистку можно провести с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюировали с помощью от 0 до 100% EtOAc в гептане, затем от 0 до 20% MeOH в EtOAc). ЖХМС, методика 6 (ЭР+): ВУ 3,76 мин, 468,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d), главный атропоизомер δ 8,71 (d, J=1,3 Гц, 2Н), 7,56 (t, J=10,2 Гц, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,16 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,75 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,66 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,19 (t, J=7,7 Гц, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,60 (s, 2Н), 3,61-3,52 (m, 1Н), 3,38 (s, 3Н),
2-{5-[(1R,3R)-3-Амино-1-(2-хлор-6-фторфенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Промежуточный продукт 58 получали по 8-стадийной методике, аналогичной описанной для получения промежуточного продукта 41-промежуточного продукта 57, с использованием в качестве исходного вещества 2-хлор-6-фторбензальдегида; получали 1,1 г искомого соединения в виде бежевого твердого вещества. ЖХМС, щелочная среда, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,02 мин, 456,2/458,1 (М+Н)+.
- 74 032839
Промежуточный продукт 59
N-[(1R,3R)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ил]метансульфонамид.
К смеси промежуточного продукта 40 (2,5 г, 5,8 ммоль), ^^диизопропилэтиламина (1,22 мл, 6,97 ммоль) в ДХМ (58,3 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,6 мл, 8 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и ее экстрагировали с помощью CH2CI2 (2x30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали твердое вещество. Неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали, дважды промывали диэтиловым эфиром, затем гексаном и сушили и получали искомое соединение (2,8 г, 5,53 ммоль, выход 95%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,11 мин (pH 10), m/z 506 и 508.
Промежуточный продукт 60
(1R,3R)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3ол.
В круглодонную колбу добавляли промежуточный продукт 38 (5 г, 11,64 ммоль) и трифенилфосфин (3,7 г, 14 ммоль), затем уксусную кислоту (0,7 мл, 10 ммоль) и ТГФ (12 мл). Реакционную смесь охлаждали 0°С и по каплям добавляли ДИАД (3,4 мл, 17 ммоль) в ТГФ (12 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и неочищенную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл).
Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и насыщенным рассолом (20 мл), объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали масло, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 80% EtOAc в гексане) и получали [(^^)-1-[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-2,3-дигидро1 Н-пирроло[^^бензимидазол^-ил]ацетат. Вещество растворяли в MeOH (6,3 мл) и перемешивали с карбонатом калия (1,6 г, 12 ммоль) в течение 45 мин, твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью MeOH (30 мл) и водой (10 мл) и получали искомое соединение (4,3 г, 10 ммоль, выход 86%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,07 мин (pH 10), m/z 429 и 431.
Промежуточный продукт 61. 2-[4-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол.
2-(5-Бром-4-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ол (1 г, 4,33 ммоль), бис-(пинаколято)дибор (2 экв., 8,65 ммоль), комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорида с дихлорметаном (0,05 экв., 0,22 ммоль), ацетат калия (4 экв., 17,31 ммоль) и 1,4-диоксан (5 мл) помещали в сосуд и затем дегазировали. Затем смесь нагревали при 105°С в течение 2 ч.
Реакционную смесь охлаждали и подвергали распределению между EtOAc и водой. Органический слой сушили над Na2SO4 и выпаривали, и получали темно-коричневое твердое вещество, его хранили при 0°С и через несколько дней с успехом использовали в последующих реакциях.
Альтернативно, промежуточный продукт 61 можно получить по следующей методике.
2-(5-Бром-4-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ол (8 г, 34,6 ммоль), BISPIN (бис-(пинаколято)дибор) (9,23 г, 36,3 ммоль) и ацетат калия (10,2 г, 104 ммоль) объединяли в 1,4-диоксане (300 мл). Через смесь в течение 10 мин пропускали аргон. Затем добавляли PdCl2(dppf) (0,76 г, 1,04 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита и промывали с помощью EtOAc. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде темно-коричневого масла (16,9 г), которое использовали без обработки.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,90 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 2,71 (s, 3Н), 1,57 (s, 6Н), 1,36 (s, 12H). ЖХ/МС, методика 9: 2,15 мин, [М+Н]+: 278/279/280.
- 75 032839
Промежуточный продукт 62. 6-Бром-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат.
5-Бром-4-фторпиридин-2-амин (100 г, 0,52 моль) растворяли в диоксане (200 мл) и медленно добавляли к раствору этил-3-бром-2-оксопропаноата (70 мл, 0,54 моль) в 1,4-диоксане (800 мл) и перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество 1,4-диоксана (400 мл) и смесь нагревали до 95°С и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (700 мл) и подщелачивали до pH ~9 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (2x200 мл) и диэтиловым эфиром (300 мл). Твердое вещество сушили в вакууме при 40°С в течение ночи и получали искомое соединение (133 г, 86%) в виде твердого вещества персикового цвета. ВЭЖХ-МС, методика 7: МН+ m/z=288/290, ВУ=1,08 мин (96%). '11 ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,35 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 8,11 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,45 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,43 (t, J=7,1 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 63. {6-Бром-7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}метанол.
Промежуточный продукт 62 (28,5 г, 95,3 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (500 мл) и охлаждали в атмосфере азота до -10°С. В течение ~30 мин по каплям добавляли 1 М раствор диизобутилалюминийгидрида в гептане (200 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при -10°С в течение 30 мин, затем ей в течение 1 ч в атмосфере азота давали нагреться до 10°С. Реакционную смесь охлаждали до -50°С и реакцию останавливали путем проводимого по каплям добавления насыщенного водного раствора соли Рошеле (150 мл), смесь перемешивали при -50°С в течение 30 мин, затем ей давали нагреться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x1 л). Водный слой фильтровали через целит и экстрагировали с помощью EtOAc (3x500 мл). Объединенные органические вещества сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (22,5 г, 93%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика 8: МН+ m/z=245/247, ВУ=2,93 мин (94%). '11 ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ δ 9,03 (d, J=6,7 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (d, J=9,8 Гц, 1H), 5,23 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,56 (d, J=4,4 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 64. 3-[6-Бром-7-фтор-2-(гидроксиметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-3[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропановая кислота.
Промежуточный продукт 63 (22,4 г, 84,02 ммоль), 2-хлор-6-(дифторметокси)бензальдегид (20,1 г, 92,4 ммоль), 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (13,3 г, 92,4 ммоль), L-пролин (532 мг, 4,62 ммоль) и MgSO4 (15,2 г, 126 ммоль) суспендировали в безводном ацетонитриле (110 мл), нагревали при 100°С и перемешивали в атмосфере N2 (газ) в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли ацетонитрилом (100 мл) и фильтровали через воронку с фильтром из пористого стекла. Осадок на фильтре дополнительно промывали ацетонитрилом (50 мл) и объединенный фильтрат обрабатывали 6 М раствором гидроксида натрия в воде (42 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь подкисляли (до pH 4) путем обработки 6 М раствором HCl (водным), затем концентрировали в вакууме и получали желтовато-коричневое твердое вещество. Полученное таким образом твердое вещество суспендировали в воде (100 мл) в течение 2 ч, затем фильтровали и получали искомое соединение (41,8 г, 83%) в виде бежевого порошкообразного вещества. ВЭЖХ-МС, методика 7: МН+ m/z 493/495, (М-Н)- m/z 491/493 ВУ 0,91 мин (84%), '11 ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,44 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,41-7,37 (m, 2Н), 7,19 (t, J=75,0 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 5,37 (dd, J=8,7, 6,8 Гц, 1Н), 4,64-4,51 (m, 2Н), 3,47 (dd, J=16,5, 6,7 Гц, 1Н), 3,29 (dd, J=16,5, 8,8 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 65. 6-Бром-3-{2-карбокси-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]этил}-7фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновая кислота.
Триоксид хрома (167 мг, 1,66 ммоль) и йодную кислоту (81,0 г, 355 ммоль) суспендировали в смеси МеС№Н2О (800 мл:8 мл). Полученную смесь при перемешивании добавляли к суспензии промежуточного продукта 64 (41,8 г, 71,0 ммоль) в смеси МеС№Н2О (312 мл:2,4 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем фильтровали через воронку с фильтром из пористого стекла. Полученный бледно-зеленый осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (4x50 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме и получали смолообразное оранжевое твердое вещество. Это вещество подвергали распределению между EtOAc (500 мл) и водой (250 мл). Слои разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2x150 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (3x250 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали оранжевое пастообразное вещество. Это вещество суспендировали в воде (200 мл) в течение 72 ч (в течение выходных дней) и отфильтровывали. Полученное желтое твердое вещество промывали водой (100 мл) и сушили в вакууме при 40°С и получали искомое соединение (39,1 г, 96%) в виде бледно-желтого порошкообразного вещества. ВЭЖХ-МС, методика 7: МН+ m/z 507/509, ВУ 1,00 мин. '11 ЯМР (500 МГц, ДМСО<) δ 12,39 (s, 2Н), 8,73 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (m, 2Н), 7,16-7,11 (m, 1Н), 7,10 (t, J=75,0 Гц, 1Н), 5,79 (t, J=8,4 Гц, 1H), 3,46 (dd, J=17,3, 9,2 Гц, 1H), 3,20 (dd, J=17,3, 7,7 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 66. Этил-6-бром-3-{1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-3-этокси-3оксопропил}-7-фторимидазо [1,2-а] пиридин-2-карбоксилат.
Карбонат калия (25,0 г, 180 ммоль) и йодэтан (14,6 мл, 181 ммоль) при перемешивании при КТ добавляли к раствору промежуточного продукта 65 (34 г, 60,3 ммоль) в безводном ДМФ (350 мл). Смесь
- 76 032839 перемешивали в атмосфере азота в течение ночи, затем при энергичном перемешивании медленно добавляли смесь лед/вода (1,2 л). После перемешивания при КТ в течение еще 4 ч полученное светлобежевое твердое вещество отфильтровывали в вакууме и осадок на фильтре суспендировали с водой (50 мл). Твердое вещество сушили в вакууме при 40°С и получали искомое соединение (31,5 г, 88%) в виде светло-бежевого порошкообразного вещества. ВЭЖХ-МС, методика 7: МН+ m/z 564 ВУ 1,29 мин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,74 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,40-7,33 (m, 2Н), 7,30-6,96 (m, 2Н), 5,82 (t, J=8,5 Гц, 1H), 4,23 (qq, J=7,0, 3,8 Гц, 2Н), 3,98 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,49 (dd, J=17,1, 8,9 Гц, 1H), 3,27 (dd, J=14,8, 7,7 Гц, 1H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3Н), 1,03 (t, J=7,1 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 67
Этил-11-бром-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-10-фтор-5-оксо-1,7-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7,9,11-тетраен-4-карбоксилат.
Промежуточный продукт 67 получали из промежуточного продукта 66 по методике, описанной для получения промежуточного продукта 33. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 800 г) при элюировании в ступенчатом градиентном режиме при объеме, равном 500 мл, с использованием 15-50% EtOAc в гептанах, затем 100% EtOAc и получали искомое соединение в виде желтого/оранжевого твердого вещества. (13,3 г, 50%). ВЭЖХ-МС, методика 7: МН+ m/z 517/519, ВУ 1,21 мин (99%), 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,51-8,34 (m, 1H), 7,94-7,83 (m, 1H), 7,567,42 (m, 2H), 7,39-6,68 (m, 2H), 5,77-5,63 (m, 1H), 4,28-4,13 (m, 2H), 4,07-4,00 (m, 1H), 1,27-1,19 (m, 3Н).
Промежуточный продукт 68
11-Бром-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-10-фтор-1,7-диазатрицикло[6.4.0.02,6] додека-2(6),7,9,11-тетраен-5-он.
Промежуточный продукт 68 получали из промежуточного продукта 67 (13,3 г, 25,7 ммоль) по методике, описанной для получения промежуточного продукта 34; искомое соединение (11,3 г, 89%) получали в виде оранжевого вспененного вещества. ВЭЖХ-МС, методика 7: МН+ m/z 444/446, ВУ 1,19 мин. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,79-7,58 (m, 1H), 7,47-7,27 (m, 3Н), 7,25-7,06 (m, 1H), 6,89-5,81 (m, 1H), 5,48-5,40 (m, 1H), 3,65-3,48 (m, 1H), 3,30-3,09 (m, 1H).
Промежуточный продукт 69
(3R)-11-Бром-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-10-фтор-1,7-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека2(6),7,9,11-тетраен-5-он.
Искомое соединение получали путем хирального разделения промежуточного продукта 68 на составляющие его энантиомеры и выделения соединения, соответствующего второму элюировавшемуся пику, при условиях, представленных ниже.
Аналитическая методика: жидкостная хроматография; колонка: Chiralcel OD 250x4,6 мм, 5 мкм; температура: 30°С; элюент: 100% MeOH + 0,1% ДЭА; скорость потока: 1 мл/мин; энантиомер А: 4,943 мин; энантиомер В (промежуточный продукт 69): 11,887 мин.
Препаративная методика, с помощью НЖХ: колонка: Chiralcel OD 266x50 мм; элюент: СО2 + 20% MeOH; скорость потока: 360 мл/мин; энантиомер А: в зависимости от инжектированного количества (~5,2 мин); энантиомер В (промежуточный продукт 69): в зависимости от инжектированного количества (~8,5 мин).
- 77 032839
Оптическое вращение энантиомера В, промежуточного продукта 69: aD + 117,6 (MeO4, концентрация: 0,255 г/100 мл, Т=25°С, длина волны: 589 нм, толщина ячейки 10 см).
Промежуточный продукт 70
(R)-N-[(3R,5E)-11-Бром-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-10-фтор-1,7-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7,9,11-тетраен-5-илиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Ti(OEt)4 (1,59 мл, 2,48 ммоль) при перемешивании при КТ добавляли к раствору промежуточного продукта 69 (0,57 г, 1,22 ммоль) в безводном ТГФ (12 мл), затем добавляли ^)-2-метилпропан-2сульфинамид (0,29 г, 2,43 ммоль) и смесь нагревали при 65°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли рассолом (10 мл), с помощью EtOAc (50 мл) и водой (5 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученные твердые вещества удаляли фильтрованием и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт в виде бежевого твердого вещества. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, Biotage Isolera) при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в гептанах давала искомое соединение (600 мг, 90%) в виде бежевого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика 7: МН+ m/z 548, ВУ 1,20 мин (99%), 14 ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,76-7,58 (m, 14), 7,43-7,39 (m, 14), 7,39-7,27 (m, 24), 7,25-7,02 (m, 14), 6,84-5,82 (m, 14), 5,47-5,30 (m, 14), 4,52-4,33 (m, 14), 3,61-3,47 (m, 14), 1,36 (s, 94).
Промежуточный продукт 71
(3R,5R)-11-Бром-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-10-фтор-1,7-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека2(6),7,9,11-тетраен-5-аминдигидрохлорид.
Борогидрид натрия (90 мг, 2,38 ммоль) при перемешивании в атмосфере азота при -50°С одной порцией добавляли к раствору промежуточного продукта 70 (600 мг, 1,09 ммоль) в смеси ТГФ:вода (14,7 мл:0,3 мл) и реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение 30 мин. Смесь в течение 2 ч медленно нагревали до 0°С, затем перемешивали в течение еще 1 ч. Реакцию останавливали с помощью MeO4 (1 мл) и смесь разбавляли водой (25 мл). Промежуточный продукт экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл) и объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали почти белое вспененное вещество (570 мг). Это вещество растворяли в диоксане (10 мл) и обрабатывали 4 М раствором 4Cl в диоксане (1,4 мл, 5,6 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем концентрировали досуха и получали искомое соединение (480 мг, 67%) в виде почти белого твердого вещества. Искомое соединение непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ-МС, методика 9: МН+ m/z 446/448, ВУ 1,42 мин.
Промежуточный продукт 72
2-{5-[(3R,5R)-5-Амино-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-10-фтор-1,7-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека2(6),7,9,11-тетраен-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
М водный раствор K2CO3 (1,8 мл) при перемешивании добавляли к суспензии промежуточного продукта 71 (480 мг, 0,73 ммоль) и 2-[5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан2-ола (232 мг, 0,88 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Смесь дегазировали в токе азота в течение 10 мин, затем обрабатывали бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железом; с помощью ДХМ; дихлорпалладием (60 мг, 0,07 ммоль) и нагревали при 105°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре дополнительно промывали с помощью EtOAc (2x20 мл). Фильтрат промывали водой (25 мл) и водную фазу дополни
- 78 032839 тельно экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (30 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт (750 мг) в виде темно-коричневого масла. Очистка с помощью колоночной хроматографии (KPNH, SiO2, Biotage Isolera) при элюировании с помощью 50-100% EtOAc в гептане, затем с помощью 050% MeOH в EtOAc давала искомое соединение (260 мг, 71%) в виде почти белого твердого вещества. Вещество дважды азеотропно перегоняли с толуолом, затем использовали на следующей стадии. ВЭЖХМС, методика 8: МН+ m/z 504, ВУ 3,86 мин, 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 8,90-8,78 (m, 2H), 8,18-7,90 (m, 1H), 7,68-7,54 (m, 1H), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,37-6,66 (m, 3Н), 5,14-4,92 (m, 2H), 4,48-4,32 (m, 1H), 3,573,34 (m, 1H), 2,95-2,54(m, 2H), 2,23-1,93 (m, 1H), 1,51-1,47 (m, 6H).
Промежуточный продукт 73. 2,2-Дихлор-3-оксоциклобутил-2,2-диметилпропаноат.
При перемешивании на водяной бане к смеси винилпивалата (30 г, 234 ммоль) и цинка (31 г, 474 ммоль) в эфире (250 мл) в течение 2,5 ч по каплям добавляли раствор 2,2,2-трихлорацетилхлорида (34 мл, 304 ммоль) в эфире (250 мл), поддерживая температуру реакционной смеси равной 15-30°С. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью EtOAc (200 мл). Фильтрат промывали водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (68 г, 97% при чистоте 80%) в виде оранжевой жидкости.
δυ (500 МГц, CDCl3) част./млн 5,40 (dd, J=8,4, 6,2 Гц, 1H), 3,70 (dd, J=18,9, 8,4 Гц, 1H), 3,39 (dd, J=18,9, 6,2 Гц, 1H), 1,28 (s, 9H).
Промежуточный продукт 74. 3-Оксоциклобутил-2,2-диметилпропаноат.
Цинк (74 г, 1,1 моль) при перемешивании добавляли к уксусной кислоте (200 мл) и суспензию охлаждали в бане со льдом. В течение 2 ч по каплям добавляли промежуточный продукт 73 (80%, 68 г, 228 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали с помощью ДХМ (100 мл). Фильтрат разбавляли с помощью EtOAc (800 мл) и последовательно промывали водой (3x250 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (3x250 мл) и рассолом (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт в виде коричневого масла (30 г), которое очищали с помощью флэш-хроматографии на сухой колонке с силикагелем при элюировании с помощью 0-10% EtOAc в гептанах и получали искомое соединение (11 г, 28%) в виде прозрачного бесцветного масла.
δυ (500 МГц, CDCl3) 5,26-5,19 (m, 1Н), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
Промежуточный продукт 75. 3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-гидроксициклобутил-2,2диметилпропаноат.
5-Бром-2-йодпиримидин (16,7 г, 58,8 ммоль) при перемешивании растворяли в ДХМ (200 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере N2. По каплям добавляли 2,5 М раствор n-BuLi в гексане (23,5 мл) и перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Промежуточный продукт 74 (10 г, 58,8 ммоль) в ДХМ (50 мл) охлаждали в бане с твердым диоксидом углерода и добавляли одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl (20 мл) и смеси давали нагреться до КТ, добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-30% EtOAc в гептане и получали искомое соединение (7,6 г, 35%) в виде желтого твердого вещества.
δH (500 МГц, CDCl3) 8,78 (s, 2H), 5,22-5,14 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
Промежуточный продукт 76. 1-(5-Бромпиримидин-2-ил)циклобутан-1,3-диол.
Промежуточный продукт 75 (90%, 6 г, 16,4 ммоль) растворяли в MeOH (120 мл) и добавляли K2CO3 (11,3 г, 82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (400 мл) и промывали водой (150 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (2,94 г, 73%) в виде почти белого твердого вещества.
δH (500 МГц, ДМСО-de) 8,98 (s, 2Н), 5,63 (s, 1H), 5,08 (d, J=6,2 Гц, 1H), 4,09-3,92 (m, 1H), 2,87-2,79 (m, 2H), 2,28-2,14 (m, 2H).
Промежуточный продукт 77. 3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-гидроксициклобутан-1-он.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 76 (2 г, 8,1 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (4,1 г, 9,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и полученную суспензию разбавляли с помощью ДХМ (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл). Водный слой повторно экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-30% EtOAc в гептанах и получали искомое соединение (1,37 г, 69%) в виде почти белого твердого вещества.
δH (500 МГц, ДМСОД6) 9,04 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,69-3,55 (m, 2H), 3,37-3,21 (m, 2H).
- 79 032839
Промежуточный продукт 78. 3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклобутан-1-он.
Промежуточный продукт 77 (1,37 г, 5,64 ммоль) при перемешивании в атмосфере N2 растворяли в сухом ДМФ (20 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли 1Н-имидазол (1,9 г, 28,18 ммоль), затем третбутил(хлор)диметилсилан (2,0 г, 13,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (150 мл) и промывали водой (3x50 мл). Водную фазу повторно экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-20% EtOAc в гептанах и получали искомое соединение (1,6 г 79%) в виде бледно-оранжевого масла. δΗ (500 МГц, ДМСОД6) 9,06 (s, 2H), 3,78-3,66 (m, 2H), 3,44-3,34 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Промежуточный продукт 79. 3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1метилциклобутан-1-ол.
Промежуточный продукт 78 (1,35 г, 3,78 ммоль) при перемешивании в атмосфере N2 растворяли в сухом эфире (40 мл) и охлаждали до 0°С с помощью бани со льдом. По каплям добавляли 3 М раствор MeMgBr в диэтиловом эфире (2,52 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл) и затем водой (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали желтое масло. Это масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% ДХМ в гептане, затем с помощью 0-20% EtOAc в ДХМ и получали искомое соединение, представляющее собой смесь отдельных цис- и транс-изомеров (общий выход, 1,19 г, 84%), в виде прозрачного масла.
Главный изомер - цис.
δH (500 МГц, CDCl3) 8,79 (s, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 2H), 1,18 (s, 3Н), 0,87 (s, 9H), -0,14 (s, 6H).
Второстепенный изомер - транс.
δH (500 МГц, CDCl3) 8,79 (s, 2H), 2,78-2,63 (m, 4H), 1,49 (s, 3Н), 0,95 (s, 9H), 0,04 (s, 6H). Промежуточный продукт 80. 1-Хлор-2,5-дифтор-4-нитробензол.
Суспензию 2-хлор-1,4-дифторбензола (98 г, 660 ммоль) в концентрированной серной кислоте (250 мл, 4,69 моль) охлаждали в смеси лед/соль, затем в течение 1,5 ч по каплям добавляли раствор азотной кислоты (29,1 мл, 693 ммоль) в серной кислоте (100 мл, 1,88 моль), поддерживая температуру равной от -5 до 2°С. Через 30 мин реакционной смеси давали нагреться до ~17°С и ее при перемешивании медленно выливали на лед. Образовавшееся твердое вещество выделяли фильтрованием и остаток несколько раз промывали водой и сушили на воздухе и получали искомое соединение (112 г, 88%) в виде бледножелтого порошкообразного вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,94 (dd, J=7,9, 6,5 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=9,8, 5,9 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 81. 2-(5-(2,5-Дифтор-4-нитрофенил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ол.
Смесь промежуточного продукта 80 (50 г, 258 ммоль), 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ола (69,6 г, 264 ммоль) и карбоната натрия (54,8 г, 517 ммоль) в 1,4-диоксане (700 мл) и воде (100 мл) 3 раза продували аргоном. Затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (5,91 г, 6,46 ммоль) и три-трет-бутилфосфинтетрафторборат (7,50 г, 25,8 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали через целит и промывали с помощью EtOAc (1 л). Фильтрат промывали водой (100 мл) и рассолом (2x200 мл) и объединенные водные слои подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc (200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; 30% EtOAc в гептане). Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали в вакууме и кристаллизовали из iPrOH и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества (55 г), которое при необходимости можно дополнительно очистить путем растирания с диизопропиловым эфиром. ЖХМС, методика 11: ВУ=1,806 (99,5%); [М+Н]+=296.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,95 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 8,02 (dd, J=9,2, 6,1 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=10,4, 6,0 Гц, 1H), 4,47 (s, 1H), 1,66 (s, 6H).
Промежуточный продукт 82. ^)-№(2-Бром-6-(дифторметокси)бензилиден)-2-метилпропан-2сульфинамид.
^)-2-Метилпропан-2-сульфинамид (30 г, 248 ммоль), дифосфат калия (129 г, 743 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (158 г, 743 ммоль) при 0°С добавляли к охлажденному раствору 2-бром-6(дифторметокси)бензальдегида (68,3 г, 272 ммоль) в безводном ТГФ (500 мл). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение ночи. Большую часть ТГФ удаляли в вакууме и к остатку добавляли воду и Et2O. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью Et2O. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (90 г) в виде темного масла, которое использовали в следующей реакции
- 80 032839 без обработки.
ЖХМС, методика 11: ВУ=2,084 (97,6%); [М+Н]+=354/356 (содержащие Br фрагменты).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,84 (s, 1H), 7,58 (dd, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 7,33 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 6,57 (t, J=73,8 Гц, 1H), 1,30 (s, 9H).
Промежуточный продукт 83. ^)-Н-(^)-1-(2-Бром-6-(дифторметокси)фенил)бут-3-ен-1-ил)-2метилпропан-2-сульфинамид.
В атмосфере азота 1,2-дибромэтан (2,19 мл, 25,4 ммоль) добавляли к суспензии цинка (100 г, 1,52 моль) в безводном ТГФ (250 мл). Суспензию нагревали при слабом кипении с обратным холодильником, ей давали охладиться и ее повторно кипятили с обратным холодильником. Этот цикл повторяли еще дважды, затем добавляли TMSCl (3,24 мл, 25,4 ммоль), что вызывало выделение тепла. Через 15 мин по каплям добавляли 3-бромпроп-1-ен (55,2 мл, 635 ммоль) с такой скоростью, чтобы без внешнего нагревания поддерживалось слабое кипение с обратным холодильником. Суспензию перемешивали в течение еще 30 мин, давая ей охладиться до КТ Перемешивание прекращали и избыток цинка отделяли. Серый надосадочный раствор переносили в капельную воронку и колбу дважды промывали безводным ТГФ. Этот раствор сравнительно быстро добавляли к раствору неочищенного промежуточного продукта 82 (89,9 г, 254 ммоль) в безводном ТГФ (1000 мл), который предварительно охлаждали до -60°С (твердый диоксид углерода/ацетон). После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси в течение ночи давали медленно нагреться до КТ. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl (20 мл) и небольшого количества льда. Большую часть ТГФ удаляли в вакууме и к остатку добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl до полного исчезновения твердых веществ. Эту смесь экстрагировали с помощью Et2O (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (98,9 г) в виде желто-оранжевого масла, которое использовали в следующей реакции без обработки. ЖХМС, методика 10: ВУ=3,183 (84,1%); [М+Н]+=396/398 (содержащие Br фрагменты); ДИ (диастереоизомерный избыток): 94,5% (другой диастереоизомер элюировался при 3,43 мин).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,43 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,14 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,13-6,98 (m, 1H), 6,56 (t, J=73,8 Гц, 1H), 5,82-5,62 (m, 1H), 5,19 (q, J=8,0 Гц, 1H), 5,10-4,95 (m, 2H), 4,40-4,03 (m, 1H), 3,002,65 (m, 2H), 1,14 (s, 9H).
Промежуточный продукт 84. (К)-1-(2-Бром-6-(дифторметокси)фенил)бут-3-ен-1-амин.
При 0°С HCl (1 М раствор Et2O, 666 мл, 666 ммоль) добавляли к раствору неочищенного промежуточного продукта 83 (88,0 г, ~222 ммоль) в этаноле (240 мл). Через 3 ч реакционную смесь разбавляли водой и слои разделяли. Органический слой дважды экстрагировали водным раствором HCl (0,2 М). Объединенные водные слои подщелачивали (pH ~10) путем медленного добавления насыщенного водного раствора Na2CO3 и полученную таким образом водную смесь 3 раза экстрагировали с помощью Et2O. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (56,4 г) в виде темно-оранжевого масла, которое использовали в следующей реакции без обработки.
ЖХМС, методика 11: ВУ=1,360 (93,7%); [М+Н]+=292/294 (содержащие Br фрагменты).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,41 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,14-6,98 (m, 2Н), 6,56 (t, J=73,5 Гц, 1H), 5,86-5,68 (m, 1H), 5,13-4,97 (m, 2H), 4,59 (t, J=7,6 Гц, 1H), 2,61 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 1,85 (br s, 2H).
Промежуточный продукт 85. ^)-2-(5-(5-((1-(2-Бром-6-(дифторметокси)фенил)бут-3-ен-1-ил)амино)-2-фтор-4-нитрофенил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ол.
В атмосфере N2 промежуточный продукт 81 (54,2 г, 183 ммоль), промежуточный продукт 84 (56,4 г, ~183 ммоль) и карбонат калия (50,7 г, 367 ммоль) смешивали в ацетонитриле (безводный, 500 мл) и перемешивали при 80°С в течение 2 дней. После охлаждения до КТ реакционную смесь фильтровали через песок и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат выпаривали и получали искомое соединение (106,1 г) в виде темно-красного масла, которое использовали в следующей реакции без обработки.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,83 (s, 2Н), 8,70 (br d, J=7,0 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=10,7 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=7,0, 2,2 Гц, 1H), 7,24-7,10 (m, 2H), 6,92 (br d, J=6,0 Гц, 1H), 6,58 (t, J=72,3 Гц, 1H), 5,91-5,73 (m, 1H), 5,36 (q, J=8,1 Гц, 1Н), 5,22 (dd, J=17,0, 1,4 Гц, 1H), 5,13 (d, J=10,1 Гц, 1H), 4,67-4,50 (m, 1H), 3,09-2,70 (m, 2H), 1,65 (s, 6H).
Промежуточный продукт 86. ^)-Ы-(1-(2-Бром-6-(дифторметокси)фенил)бут-3-ен-1-ил)-5-(2-(2((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-нитроанилин.
Имидазол (60,1 г, 883 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (80 г, 531 ммоль) добавляли к раствору неочищенного промежуточного продукта 85 (99,8 г, ~176 ммоль) в безводном N,Nдиметилформамиде (250 мл). Смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение 19 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли рассолом (1 л) и экстрагировали смесью гептана и EtOAc (1:1, 500 + 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; 5-15% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (107,1 г,
- 81 032839
72% (за 5 стадий)) в виде красного масла. ЖХМС, методика 12: ВУ=3,01 (94,9%); [М+Н]+=681/683 (содержащие Br фрагменты).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,78 (s, 2H), 8,65 (br s, 1H), 8,00 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 7,44 (dd, J=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,19-7,08 (m, 2H), 6,92-6,81 (m, 1H), 6,54 (t, J=72,4 Гц, 1Н), 5,88-5,74 (m, 1Н), 5,33 (q, J=8,0 Гц, 1Н), 5,20 (dd, J=17,0, 1,4 Гц, 1H), 5,11 (d, J=10,1 Гц, 1H), 3,01-2,71 (m, 2H), 1,69 (s, 3Н), 1,68 (s, 3Н), 0,89 (s, 9H), -0,05 (s, 6H).
Промежуточный продукт 87. (4R)-4-(2-Бром-6-(дифторметокси)фенил)-4-((5-(2-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-нитрофенил)амино)бутан-1,2-диол.
Тетраоксид осмия (4 мас.% в воде, 4,80 мл, 0,786 ммоль) и 4-метилморфолин-4-оксид (50 мас.% в воде, 94 мл, 393 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 86 (107,1 г, 157 ммоль) в смеси ацетона (330 мл) и воды (45 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток смешивали с водным раствором Na2S2O3 (10 мас.%, 200 мл) и дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (120,1 г) в виде темно-красного липкого масла, которое использовали в следующей реакции без обработки.
ЖХМС, методика 12: ВУ=2,58 (95,3%); [М+Н]+=715/717 (содержащие Br фрагменты).
Промежуточный продукт 88. ^)-3-(2-Бром-6-(дифторметокси)фенил)-3-((5-(2-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-нитрофенил)амино)пропаналь.
Раствор неочищенного промежуточного продукта 87 (119 г, ~155 ммоль) в ТГФ (250 мл) разбавляли водой (200 мл). К полученной суспензии добавляли перйодат натрия (68 г, 318 ммоль) и через 3 ч еще одну порцию перйодата натрия (10,3 г, 48,2 ммоль). Перемешивание продолжали в течение еще 1 ч, затем реакцию останавливали водным раствором Na2S2O3 (10 мас.%, 300 мл). Твердые вещества отфильтровывали и промывали с помощью EtOAc (500 мл). Органические слои отделяли (добавляли некоторое количество NaCl (твердый) для обеспечения разделения слоев) и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Объединенные органические слои промывали смесью воды (100 мл) и рассола (50 мл) и рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (106,6 г) в виде темно-красного липкого сиропа, который использовали в следующей реакции без обработки.
ЖХМС, методика 12: ВУ=2,73 (72,9%); [М+Н]+=683/685 (содержащие Br фрагменты) и ВУ=2,57 (19,5%); [М+Н]+=701/703 (содержащие Br фрагменты), продукт в виде гидрата.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 9,81 (s, 1Н), 8,86 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 8,68 (br d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=10,6 Гц, 1Н), 7,45 (dd, J=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,22-7,09 (m, 3Н), 6,66 (t, J=72,2 Гц, 1H), 6,00 (td, J=9,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,55 (dd, J=17,9, 9,0 Гц, 1H), 3,08 (br d, J=16,9 Гц, 1H), 1,71 (s, 3Н), 1,70 (s, 3Н), 0,89 (s, 9H), -0,03 (s, 6H).
Промежуточный продукт 89. ^)-Ы-(^)-3-(2-Бром-6-(дифторметокси)фенил)-3-((5-(2-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-нитрофенил)амино)пропилиден)-2метилпропан-2-сульфинамид.
Изопропоксид титана(1У) (87 г, 307 ммоль, 91 мл) добавляли к раствору неочищенного промежуточного продукта 88 (105 г, ~154 ммоль) и ^)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (18,63 г, 154 ммоль) в ДХМ (180 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливали в смесь воды (300 мл) и кизельгура (30 г), перемешивали в течение 10 мин и фильтровали. Желтое твердое вещество несколько раз промывали с помощью ДХМ. Слои фильтрата разделяли и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (114,5 г) в виде желто-оранжевого стеклообразного вещества, которое использовали в следующей реакции без обработки.
ЖХМС, методика 12: ВУ=2,88 мин; [М+Н]+=786/788 (содержащие Br фрагменты).
Промежуточный продукт 90. ^)-Ы-(^)-3-(2-Бром-6-(дифторметокси)фенил)-3-((5-(2-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-нитрофенил)амино)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
При перемешивании к раствору неочищенного промежуточного продукта 89 (103,6 г, ~139 ммоль) в ДХМ (500 мл) добавляли трифторметансульфонат иттрия(Ш) (3,53 г, 6,58 ммоль). Колбу герметизировали с помощью Suba-Seal и к полученной смеси шприцем с постоянной скоростью добавляли триметилсилилцианид (15,68 г, 158 ммоль, 19,77 мл). После перемешивания в течение 5 дней реакционную смесь концентрировали в вакууме и выпаривали с EtOAc и получали искомое соединение (101 г) в виде желтокрасного вспененного масла, которое использовали в следующей реакции без обработки. ЖХМС, методика 13: ВУ=2,70 мин; [М+Н]+=813/815 (содержащие Br фрагменты).
Промежуточный продукт 91. (R)-N-((3R)-3-((2-Амино-5-(2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-4-фторфенил)амино)-3-(2-бром-6-(дифторметокси)фенил)-1-цианопропил)-2метилпропан-2-сульфинамид.
В атмосфере N2 платину на древесном угле (10 мас.%, 13,88 г, 7,11 ммоль) добавляли к смеси неочищенного промежуточного продукта 90 (106 г, ~147 ммоль) и бромида цинк(П) (12,46 г, 55,3 ммоль) в
- 82 032839
EtOAc (1000 мл). Затем реакционную смесь продували с помощью Н2 и перемешивали при давлении Н2, равном атмосферному, в течение 3 дней. Реакционную смесь продували с помощью N2, фильтровали через кизельгур и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат (~1,5 л) промывали водой (500 мл) и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (109 г) в виде коричневато-желтого вспененного масла, которое использовали в следующей реакции без обработки.
ЖХМС, методика 11: ВУ=1,360 (76,5%); [М+Н]+=783/785 (содержащие Br фрагменты). Промежуточный продукт 92
2-(5-((^^)-3-Амино-1-(2-бром-6-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-бензо[с1]пирроло[1,2ш]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ол.
При перемешивании к раствору неочищенного промежуточного продукта 91 (109 г, ~147 ммоль) в этаноле (1000 мл) добавляли HCl (4 M в диоксане, 69,5 мл, 278 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч и ей в течение ночи давали охладиться до КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и выпаривали с этанолом. Остаток растирали с Et2O (1,5 л) и образовавшийся осадок выделяли фильтрованием, промывали с помощью Et2O и сушили на фильтре. Это вещество переносили в iPrOH (250 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. Полученную суспензию перемешивали в атмосфере N2, давая ей охладиться до КТ. Полученную густую вязкую суспензию разбавляли с помощью iPrOH (250 мл) и фильтровали через стеклянный фильтр. Полученный таким образом остаток при перемешивании растворяли в воде (1,5 л) и Et2O (500 мл). Слои разделяли и органический слой экстрагировали водным раствором HCl (0,1 М, 200 мл). Объединенные водные слои промывали с помощью Et2O (500 мл), подщелачивали (pH 10) с помощью NaOH (твердый, 40 г) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x500 мл). Объединенные содержащие ДХМ слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток выпаривали с iPr2O и Et2O и получали искомое соединение (40,6 г, 48%) в виде зеленого вспененного вещества.
ЖХМС, методика 10: ВУ=2,37 мин; [М+Н]+=548/550 (содержащие Br фрагменты).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d): смесь поворотных изомеров состава 3:2, δ 8,74-8,70 (m, 2Н), 7,61 (d, J=8,2 Гц, 0,6Н), 7,57 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 7,45 (dd, J=6,6, 2,6 Гц, 0,4Н), 7,37-7,28 (m, 1,4Н), 7,04 (d, J=8,3 Гц, 0,6Н), 6,71 (t, J=72,4 Гц, 0,4Н), 6,59 (dd, J=12,0, 6,6 Гц, 1Н), 6,23-6,13 (m, 1H), 5,92 (dd, J=74,5, 70,9 Гц, 0,6Н), 4,72 (br s, 1H), 4,61 (br s, 1H), 3,70-3,41 (m, 1H), 2,77 (dt, J=13,5, 8,6 Гц, 0,4Н), 2,63 (dt, J=13,7, 7,6 Гц, 0,6Н), 2,03 (br s, 2H), 1,62 (s, 3,6H), 1,61 (s, 2,4Н).
Промежуточный продукт 93
Этил-2-[ [(1 R,3R)-1- [2-бром-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7 -[2-(1-гидрокси-1 -метилэтил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил]амино]ацетат.
Этилбромацетат (91,3 мг, 0,54 ммоль) добавляли к раствору карбоната калия (252 мг, 1,82 ммоль) и промежуточного продукта 92 (250 мг, 0,45 ммоль) в ДМФ (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x5 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (5 мл), объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали масло, которое очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексанах) и получали искомое соединение (220 мг, выход 76%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,06 мин (pH 10), m/z 634/636.
- 83 032839
Промежуточный продукт 94
трет-Бутил-3-[[(^^)-1-[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил] карбамоил] азетидин-1 -карбоксилат.
Промежуточный продукт 92 (550 мг, 1,00 ммоль) добавляли к раствору 1-третбутоксикарбонилазетидин-3-карбоновой кислоты (222 мг, 1,10 ммоль), ГАТУ (432 мг, 1,10 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (0,38 мл, 2,2 ммоль) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc и органические фазы удаляли в вакууме и получали неочищенный продукт. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента и получали 640 мг (87%) искомого соединения в виде аморфного твердого вещества. ЖХМС, щелочная среда, методика 3: ВУ 2,25 мин, [М+Н-ВОС]+=631.
Промежуточный продукт 95
трет-Бутил-3-{[(6R,12R)-11-(дифторметокси)-2-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6Н6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-ил]карбонил}азетидин-1-карбоксилат.
К промежуточному продукту 94 добавляли безводный ацетат цезия (420 мг, 2,18 ммоль), йодид меди(Г (170 мг, 0,87 ммоль) и диметилсульфоксид (0,9 мл). Смесь герметизировали и 3 раза продували азотом. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и эти два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические вещества фильтровали через устройство для разделения фаз и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента и получали 158 мг (28%) искомого соединения в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 2,72 мин, [М+Н]+=651.
Промежуточный продукт 96.
трет-Бутил-3-[[(^^)-1-[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2a] бензимидазол-3 -ил] карбамоил] азетидин-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 40 (250 мг, 0,58 ммоль) добавляли к раствору 1-третбутоксикарбонилазетидин-3-карбоновой кислоты (130 мг, 0,65 ммоль), ГАТУ (252 мг, 0,643 ммоль) и Н^диизопропилэтиламина (0,18 мл, 1,0 ммоль) в ДМФ (11 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (х3), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента и получали 280 мг (78%) искомого соединения в виде аморфного твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 2,48 мин, [М+Н]+=611/613.
Промежуточный продукт 97
трет-Бутил-3-{[(6R,12R)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1 -с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-ил]карбонил}азетидин-1-карбоксилат.
К промежуточному продукту 96 (165 мг, 0,27 ммоль) добавляли ацетат цезия (130 мг, 0,67 ммоль), йодид медир) (52 мг, 0,27 ммоль) и диметилсульфоксид (0,3 мл). Смесь герметизировали в пробирке высокого давления и 3 раза продували азотом. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и эти два слоя разделяли. Водный слой экстраги
- 84 032839 ровали дополнительным количеством этилацетата. Объединенный органический слой фильтровали через устройство для разделения фаз и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента и получали 85 мг (59%) искомого соединения в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 2,63 мин, [М+Н]+=531/533.
Промежуточный продукт 98
цис-3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-{5-[(6R,12R)-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-7,12дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}-1-метилциклобутанол.
Искомое соединение получали из 3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-1-метил-3-[5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ила] и соединения примера 23 по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20; после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (83 мг, выход 37%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,73 мин, [М+Н]+=684.
Промежуточный продукт 99
N-[(1R,3R)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ил]пиридин-3-сульфонамид.
Пиридин-3-сульфонилхлорид (1,1 экв., 0,6 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору промежуточного продукта 92 (300 мг, 0,55 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,24 мл, 1,3 ммоль) в дихлорметане (2,8 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем растворитель частично выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента и получали 276 мг (73%) искомого соединения. ЖХМС, методика 3: ВУ 1,91 мин. (pH 10), [М+Н]+=689.
Промежуточный продукт 100. 1-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]3-(трифторметил ) азетидин-3- ол .
К раствору трифторацетата (трифторметил)-3-азетидин-3-ола (5,8 г, 22,75 ммоль) и 2-хлор-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (5 г, 20,75 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) по каплям добавляли триэтиламин (9,5 мл, 68,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. ЖХ/МС указывала на завершение реакции, смесь концентрировали и получали почти белое твердое вещество, добавляли воду со льдом, растирали, фильтровали, промывали холодной водой и сушили с отсасыванием и получали искомое соединение (6,1 г, 50%) в виде кремового твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 8,53 (s, 2Н), 7,46 (s, 1Н), 4,32 (m, 2Н), 4,10 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 1,29 (s, 12H). ЖХ/МС, методика 3: m/z 346, ВУ 1,09 мин (pH 10).
Промежуточный продукт 101
N-[(1R,3R)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ил]метансульфонамид.
К раствору промежуточного продукта 92 (202 мг, 0,37 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (6 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0°С добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (76 мкл, 0,43 ммоль), затем метансульфонилхлорид (30 мкл, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 45 мин и затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 25-100% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (193 мг, 83%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+), методика 3: 626/628 (М+Н)+, ВУ 1,90 мин. ЖХМС (ЭР+), методика 4: 626/628 (М+Н)+, ВУ 1,86 мин.
- 85 032839
Промежуточный продукт 102
N-[(1R,3R)-1 -[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7 -[2-(1-гидрокси-1 -метилэтил)пиримидин5-ил]-2,3-дигидро-1 Н-пирроло [1,2-a] бензимидазол-3 -ил] циклопропансульфонамид.
К раствору промежуточного продукта 92 (151 мг, 0,28 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (5 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С добавляли ^№диизопропилэтиламин (58 мкл, 0,33 ммоль), затем циклопропансульфонилхлорид (172 мкл, 1,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 18 ч и затем реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ (30 мл) и водой (20 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические вещества сушили (устройство для разделения фаз) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 25100% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (110 мг, 61%) в виде пурпурного твердого вещества. ЖХМС (ЭР+), методика 3: 652/654 (М+Н)+, ВУ 2,20 мин.
ЖХМС (ЭР+), методика 4: 652/654 (М+н)+, ВУ 2,01 мин.
Промежуточный продукт 103
2-[5-[(1R,3R)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтиламино]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]пропан-2-ол.
К раствору промежуточного продукта 92 (251 мг, 0,46 ммоль) и карбоната калия (252 мг, 1,82 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (99 мкл, 0,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между EtOAc (25 мл) и водой (25 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл), объединенные органические вещества сушили (устройство для разделения фаз) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (128 мг, 39%) в виде коричневого масла. ЖХМС (ЭР+), методика 3: 706/708 (М+Н)+, ВУ 3,10 мин.
Промежуточный продукт 104
N-[(1R,3R)-1 -[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7 -[2-(1-гидрокси-1 -метилэтил)пиримидин5-ил]-2,3-дигидро-1 Н-пирроло [1,2-a] бензимидазол-3 -ил] бензолсульфонамид.
К раствору промежуточного продукта 92 (202 мг, 0,37 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (5 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0°С добавляли ^№диизопропилэтиламин (77 мкл, 0,44 ммоль), затем бензолсульфонилхлорид (49 мкл, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-60% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (178 мг, 70%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+), методика 3: 688/690 (М+Н)+, ВУ 2,20 мин. ЖХМС (ЭР+), методика 4: 688/690 (М+Н)+, ВУ 2,01 мин.
Промежуточный продукт 105
N-[(1R,3R)-1 -[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7 -[2-(1-гидрокси-1 -метилэтил)пиримидин5-ил]-2,3-дигидро-1 Н-пирроло [1,2-a] бензимидазол-3 -ил]-6-метоксипиридин-3-сульфонамид.
К раствору промежуточного продукта 92 (150 мг, 0,27 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (5 мг, 0,04 ммоль) в ДМФ (3 мл) при 0°С добавляли ^^диизопропилэтиламин (57 мкл, 0,33 ммоль), затем 6метоксипиридин-3-сульфонилхлорид (62 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (148 мг, 75%) в виде темно-бежевого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+), мето
- 86 032839 дика 3: 719/721 (М+Н)+, ВУ 2,30 мин. ЖХМС (ЭР+), методика 4: 719/721 (М+Н)+, ВУ 2,42 мин. 5н (300 МГц, ДМСО-d^ 8,77-8,97 (m, 1Н), 8,71-8,77 (m, 3н), 8,19-8,26 (m, 1Н), 7,59-7,68 (m, 1Н), 7,39-7,50 (m, 2Н), 7,38 (t, 1H, J=73,4 Гц), 7,07 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 6,65-6,71 (m, 1h), 6,04-6,21 (m, 1H), 5,22-5,44 (m, 1H), 5,05-5,07 (m, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 3,05-3,24 (m, 1Н), 2,59-2,79 (m, 1Н), 1,47-1,52 (m, 6Н).
Промежуточный продукт 106
Этил-[(7К, 14R)-11-[2-(2-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси} пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1 -(дифторметокси)-5-оксо-5,14-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]ацетат.
К раствору промежуточного продукта 23 (100 мг, 0,169 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78°С добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (0,2 мл, 0,2 ммоль, 1 М раствор в ТГФ) и перемешивали в течение 40 мин, затем добавляли этилбромацетат (25,0 мкл, 0,225 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем реакцию останавливали водой. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (2x20 мл) и органические вещества объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт обрабатывали на колонке с диоксидом кремния при элюировании с помощью 0-5% MeOH/ДХМ и получали искомое соединение (88 мг). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 3,53 мин.
Промежуточный продукт 107
(7R,14R)-11-[2-(2- {[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
К раствору промежуточного продукта 23 (90,0 мг, 0,152 ммоль) в ДМФ (3,5 мл) при температуре окружающей среды добавляли карбонат цезия (250 мг, 0,767 ммоль) и 2-йод-1,1,1-трифторэтан (0,06 мл, 0,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 3 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между EtOAc (2x10 мл) и водой (20 мл) и органические вещества объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС, методика 3: МН+ 674, время удерживания 2,03 мин.
Промежуточный продукт 108
(7R,14R)-6-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)- 11-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси} пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-b] [2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
К раствору промежуточного продукта 23 (100,0 мг, 0,169 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) при -78°С добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (0,20 мл, 0,20 ммоль, 1 М раствор в ТГФ), затем добавляли (2бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (50,0 мкл, 0,231 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 70°С в течение 24 ч, затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x10 мл). Органические вещества объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС, методика 3: ИЭР, МН+ 750, время удерживания
4,23 мин.
Промежуточный продукт 109
(7R,14R)-11-[2-(2- {[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6-(2-гидроксиэтил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
К раствору промежуточного продукта 108 (80,0 мг, 0,107 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при температуре
- 87 032839 окружающей среды добавляли раствор тетрабутиламмонийфторид (0,20 мл, 0,20 ммоль, 1 М раствор в ТГФ) и смесь перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между водой (10 мл) и ДХМ (3x10 мл) и органические вещества объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии.
ЖХ/МС, методика 3: ИЭР, МН+ 636, время удерживания 3,21 мин. Промежуточный продукт 110
(7R,14R)-11-Хлор-1-(дифторметокси)-6-(тридейтеро)метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1 ,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
К раствору соединения примера 11 (90,0 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор KHMDS в ТГФ (1 М, 0,25 мл, 0,25 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли CD3I (30,1 мкл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl, смесь экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью 0-10% MeOH/EtOAc и получали искомое соединение (95 мг, 99%). ЖХ/МС, методика 3: ИЭР, МН+ 393, время удерживания 1,93 мин.
Промежуточный продукт 111
трет-Бутил-(2-{5-[(7R,14R)-1-(дифторметокси)-6-(тридейтеро)метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ил)карбамат.
К раствору трет-бутил-П-[1-метил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2ил]этил]карбамата (260 мг, 0,72 ммоль) и промежуточного продукта 110 (94 мг, 0,24 ммоль) в 1,4диоксане (3 мл) добавляли K3PO4 (294 мг, 1,40 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (15 мг, 0,04 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (28 мг, 0,03 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин, затем нагревали при 110°С в течение 18 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью 0-10% MeOH/ДХМ и получали искомое соединение (40 мг, 28%). ЖХ/МС, методика 3: ИЭР, МН+ 594, время удерживания 2,10 мин.
Промежуточный продукт 112
рац-2-(5- {(1 R,3R)-3-Амино-1 -[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1 Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил}-4-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ол.
В герметизируемом сосуде промежуточный продукт 61 (0,15 г, 0,6 ммоль) и ацетат калия (0,15 г, 1,5 ммоль) суспендировали в безводном 1,4-диоксане (5 мл). Смесь перемешивали и тщательно дегазировали в токе N2 (газ) в течение 15 мин, затем обрабатывали бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1ил]железом; дихлорметаном; дихлорпалладием (0,02 г, 0,02 ммоль) и добавляли раствор промежуточного продукта 71 (82%, 0,25 г, 0,4 ммоль) в смеси диоксана (1 мл) и 2 М раствора K2CO3 в воде (1,24 мл) и смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли с помощью EtOAc (25 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (10 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт (0,4 г) в виде коричневой смолы. Колоночная хроматография (С18, Biotgae Isolera, 60 г) при элюировании с помощью от 0 до 50% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% NH4OH давала искомое соединение (0,15 г, 58%) в виде оранжевого стеклообразного вещества. Вещество дважды азеотропно перегоняли с толуолом, затем использовали на следующей стадии. ВЭЖХ-МС, методика 8: МН+ m/z 518, ВУ 1,43 мин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,56-8,51 (m, 1H), 7,99-7,77 (m, 1H), 7,63-7,53 (m, 1H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,06-6,73 (m, 1H), 5,10-4,90 (m, 2H), 4,47-4,31 (m, 1H), 3,52-3,40 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 3Н), 2,03-1,81 (m, 3Н), 1,52-1,45 (m, 6H).
- 88 032839
Промежуточный продукт 113
(7R,14R)-11-[6-(2- {[трет-Бутил(диметил)силил]окси} пропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]-1 -(дифторметокси)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из соединения примера 11 (450 мг, 1,20 ммоль) и трет-бутилдиметил-[1-метил-1-[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]этокси]силана (483 мг, 1,86 ммоль) по катализируемой палладием реакции сочетания Судзуки по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, от 0 до 100% EtOAc в ДХМ и затем от 1 до 10% MeOH в EtOAc) и получали искомое соединение (650 мг, 81%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 3,20 мин, 605 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 114. трет-Бутил-№-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)-1-метилэтил]карбамат.
2-(5-Бромпиримидин-2-ил)пропан-2-амин (200 мг, 0,92 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбонатап (1,0 М) (1,3 мл, 1,3 ммоль) в ТГФ. Через 2 ч растворители удаляли в вакууме и получали искомое соединение в виде оранжевого смолообразного вещества (300 мг, 92%). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,88 мин, 338,0/340,0 (M+Na)+.
Промежуточный продукт 115
трет-Бутил-(2- {5-[(7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ил)карбамат.
Искомое соединение получали из соединения примера 11 (300 мг, 0,80 ммоль) и промежуточного продукта 114 (252 мг, 0,80 ммоль) по методике, описанной для получения соединения примера 70. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, от 0 до 100% EtOAc в ДХМ и затем от 1 до 10% MeOH в EtOAc) и получали искомое соединение (154 мг, 33%).
ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,43 мин, 577,2 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 116
трет-Бутил-(2- {5-[(7R, 14R)-1 -(дифторметокси)- 10-фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ил)карбамат.
Искомое соединение получали из соединения примера 10 (50 мг, 0,13 ммоль) и промежуточного продукта 114 (100 мг, 0,32 ммоль) по методике, описанной для получения соединения примера 70. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, от 0 до 100% EtOAc в ДХМ и затем от 1 до 10% MeOH в EtOAc) и получали искомое соединение (55 мг, 71%). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,16 мин, 595,2 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 117
трет-Бутил-{(1R,3R)-1-[2-ацетил-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2a]бензимидазол-3-ил} карбамат.
К дегазированному раствору промежуточного продукта 42 (1,4 г, 2,6 ммоль) в сухом толуоле (30 мл) в атмосфере аргона добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (1,1 мл г, 3,2 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(11)дихлорид (100 мг, 0,141 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 48 ч. Дополнительно добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (0,7 г, 2,0 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(11)дихлорид (64 мг, 0,0912 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 105°С в течение еще 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насы- 89 032839 щенный водный раствор KE. Смесь экстрагировали этилацетатом, фильтровали через целит, сушили над МдБО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение повторно растворяли в ТГФ (50 мл), добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (200 мг) и воду (5 мл) и смесь нагревали при 45°С в течение 5 ч. Смесь выливали на лед, нейтрализовывали твердым ХаНСОз и экстрагировали этилацетатом (x3). Объединенные органические слои сушили над МдБО4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси 50% этилацетата -50% гептана и получали 1,27 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХМС, методика 3, щелочная среда (ЭР+): ВУ 2,75 мин. 492,1 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 118 (7R,14R)-11-Хлор-1-(дифторметокси)-5-метил-7,14-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин.
Раствор промежуточного продукта 117 (0,48 г, 0,976 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали на лед, нейтрализовывали твердым Nal 1СО3 и экстрагировали дихлорметаном (x3). Объединенные органические слои сушили над МдБО4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 0,25 г (65%) искомого соединения. ЖХМС, щелочная среда, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,42 мин, 374,1 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 119 (7R,14R)-11-Хлор-1-(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2b] [2,5]бензодиазоцин.
К раствору промежуточного продукта 118 (350 мг, 0,893 ммоль) в смеси ТГФ (8 мл) и EtOH (8 мл) добавляли цианоборогидрид на макропористой полимерной подложке (1,12 г, 4,4 ммоль, содержание 4,0 ммоль/г) и уксусную кислоту (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток выливали в смесь лед/вода и добавляли твердый Nal 1С()3 до обеспечения рН 9. Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (x3), объединенные органические слои сушили над МдБО4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (95% ДХМ - 5% МеОН) и получали 237 мг (71%) искомого соединения в виде смеси диастереоизомеров. ЖХМС, методика 3, щелочная среда (ЭР+): ВУ 1,99 мин, 376,1 (М+Н)+.
Промежуточные продукты 120 и 121 (5R,7R,14R)-11-Хлор-1-(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2b] [2,5]бензодиазоцин;
(5S,7R,14R)-11-хлор-1 -(дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо [1,2b] [2,5]бензодиазоцин.
Искомые соединения выделяли из промежуточного продукта 119 (0,118 г) путем очистки при условиях проведения НЖХ на колонке СИга^к OD-A20 (50x266, 360 мл/мин, 25°С, СО2+20% 1РгОН, концентрация: 24 г/л) и получали 37 мг (31%) промежуточного продукта 120 (ВУ 3,65 мин) и 40,0 мг (34%) промежуточного продукта 121 (ВУ 7,57 мин) соответственно. Промежуточный продукт 120: ЖХМС, методика 4 (ЭР+): ВУ 2,18 мин, 376,2 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 121: ЖХМС, методика 4 (ЭР+): ВУ 2,14 мин, 376,2 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 122
- 90 032839 трет-Бутил-{(^^)-7-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-[2хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ил}карбамат.
Промежуточный продукт 22 (5 г, 8,331 ммоль) суспендировали в ДХМ (10 мл) и охлаждали в бане со льдом. Добавляли триэтиламин (2,6 мл, 18,33 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,2 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды (10 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (при элюировании гептаном/этилацетат 7/3) и получали 5,1 г (87%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 3,64 мин, 700,3/702,3 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 123
Этил-2-{(^^)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-7-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-1-ил}-3-(дифторметокси)бензоат.
Промежуточный продукт 122 (5 г, 7,14 ммоль), карбонат калия (1,50 г, 10,71 ммоль), порошкообразные молекулярные сита 4Λ (2 г) и дихлор[бис-(дициклогексилфосфино)пропан]палладий(П) (350 мг, 0,57 ммоль) суспендировали в сухом диметилсульфоксиде (50 мл) и этаноле (1,8 мл, 32 ммоль). Суспензию перемешивали при 100°С и при давлении СО, равном 5 бар, в течение ночи. Суспензию фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом (30 мл). Фильтрат последовательно промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл), рассолом (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 5,1 г неочищенного искомого соединения в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 3,64 мин, 738,1 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 124
трет-Бутил-{(^^)-7-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-[2(дифторметокси)-6-(гидроксиметил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ил} карбамат.
Промежуточный продукт 123 6 (3 г) растворяли в этаноле (30 мл). При 0°С добавляли борогидрид натрия (1,2 г), затем хлорид кальция (1,805 г). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом (2x20 мл). Фильтрат промывали водой (2x20 мл) и рассолом (20 мл) и сушили над MgSO4. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой в щелочной среде и получали 948 мг (33%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 3,45 мин 696,3 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 125
трет-Бутил-{(^^)-7-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-[2(дифторметокси)-6-формилфенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ил}карбамат.
Промежуточный продукт 124 (750 мг, 1,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (16 мл), затем при комнатной температуре добавляли диоксид марганца (2,3 г, 27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали с помощью 20 мл хлороформа. Фильтрат концентрировали досуха в вакууме и получали 860 мг неочищенного искомого соединения, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС, методика 3, щелочная среда (ЭР+): ВУ 5,85 мин. 694,4 (М+Н)+.
- 91 032839
Промежуточный продукт 126
(7R,14R)- 11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил] окси } пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1 -(дифторметокси)-7,14-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь] [2,5]бензодиазоцин.
Промежуточный продукт 125 (860 мг, 1,24 ммоль) обрабатывали по методике, описанной для синтеза промежуточного продукта 118, и получали 710 мг (99%) искомого соединения в виде желтого стеклообразного вещества. ЖХМС, методика З, щелочная среда (ЭР+): ВУ 5,76 мин, 576,2 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 127
(7R,14R)- 11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил] окси} пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1 -(дифторметокси)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин.
Промежуточный продукт 126 (710 мг, 1,23 ммоль) обрабатывали по методике синтеза, описанной для получения промежуточного продукта 119, и получали искомое соединение 655 мг (92%) в виде желтого масла. ЖХМС, методика З, щелочная среда (ЭР+): ВУ 5,84 мин, 578,7 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 128
1- [(7R, 14R)-11- [2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси} пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1 -(дифторметокси)-5,14-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]этанон.
К раствору промежуточного продукта 127 (655 мг, 1,1З ммоль) в дихлорметане (11 мл) последовательно добавляли пиридин (0,28 мл, З,4 ммоль) и уксусный ангидрид (0,22 мл, 2,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NH4d (2x20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCOз (2x10 мл). Водные фазы экстрагировали с помощью ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование: от 100% этилацетата до смеси этилацетат/этанол состава 9/1) и получали 300 мг (4З%) искомого соединения в виде желтого стеклообразного вещества. ЖХМС, методика З, щелочная среда (ЭР+): ВУ 5,84 мин, 620,З (М+Н)+.
Промежуточный продукт 129
(7R,14R)- 11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил] окси} пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1 -(дифторметокси)-6-метил-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин.
Промежуточный продукт 127 (30 мг, 0,051 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл) и формальдегиде (1 мл, 25,97 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли борогидрид натрия (20 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. При комнатной температуре добавляли дополнительное количество борогидрида натрия (20 мг, 0,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и оставшееся твердое вещество промывали 2,2,2-трифторэтанолом (2x4 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток использовали без дополнительной очистки. ЖХМС, методика З, щелочная среда (ЭР+): ВУ 5,97 мин, 592,2 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 1З0
- 92 032839 (7R,14R)-11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин.
К раствору промежуточного продукта 126 (0,074 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и N,Nдиметилформамиде (17 мкл) при 0°С последовательно добавляли трифторуксусную кислоту (7 мкл, 0,092 ммоль), гидрофторид калия (4,4 мг, 0,055 ммоль) и (трифторметил)триметилсилан (16 мкл, 0,11 ммоль). Полученной суспензии в течение ночи давали нагреться до температуры окружающей среды. Затем реакционную смесь выпаривали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой в щелочной среде. Затем проводили вторую очистку с помощью препаративной ВЭЖХ в кислой среде и получали соль искомого соединения с ТФК, которую солюбилизировали в EtOAc (2 мл) и промывали насыщенным раствором Na4CO3. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x2 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 7 мг (15%) искомого соединения в виде смеси диастереоизомеров. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 6,08 мин, 646,2 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 131 и промежуточный продукт 132
(5R,7R, 14R)-11- [2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси} пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1 -(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин и (5S,7R,14R)-11-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин.
К раствору промежуточного продукта 126 (0,72 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и ДМФ (166 мкл) при 0°С последовательно добавляли трифторуксусную кислоту (69 мкл, 0,90 ммоль), гидрофторид калия (43 мг, 0,54 ммоль) и (трифторметил)триметилсилан (159 мкл, 1,08 ммоль). Полученной суспензии в течение ч давали нагреться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и насыщенным водным раствором Na4CO3. Две фазы разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (x2). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенное вещество очищали на силикагеле (элюирование: смесь дихлорметан-метанол-водный раствор аммиака, 97:2,7:0,3). Затем проводили вторую очистку с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали следующие диастереоизомеры: 4,8 мг (1%) промежуточного продукта 131: ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 3,65 мин, 646,2 (М+Н)+.
24 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (m, 2н), 7,19 (m, 14), 7,05 (s, 2Н), 7,00 (m, 1Н), 6,85 (m, 2Н), 6,35 (m, 14), 5,33 (m, 14), 4,52 (d, 1 4, J=7,0 Гц), 3,48 (m, 14), 2,83 (m, 14), 2,42 (m, 14), 1,67 (s, 64), 0,87 (s, 94), -0,07 (d, 6 4, J=1,2 Гц).
2,8 мг (5%) промежуточного продукта 132.
ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 3,66 мин, 646,2 (М+Н)+.
24 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (m, 2Н), 7,94 (m, 14), 7,53 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,23 (m, 14), 6,76 (m, 14), 6,32 (m, 14), 4,88 (m, 14), 3,39 (m, 14), 3,19 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,70 (s, 6H), 0,89 (s, 9Н), -0,04 (s, 6Н).
Промежуточный продукт 133. 1-[4-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-ил]-3-(трифторметил)азетидин-3-ол.
1-(5-Бром-4-метилпиримидин-2-ил)-3-(трифторметил)азетидин-3-ол (700 мг, 2,24 ммоль), бис-(пинаколято)дибор (1,15 г, 4,49 ммоль), комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорида с дихлорметаном (92 мг, 0,112 ммоль), ацетат калия (890 мг, 8,97 ммоль) и 1,4диоксан (10 мл) помещали в небольшую круглодонную колбу, дегазировали и помещали в атмосферу азота. Затем смесь нагревали при 105°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и подвергали распределению между EtOAc и водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме и получали искомое соединение в виде темно-коричневого твердого вещества 1,60 г. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,93 мин, m/z 360.
Промежуточный продукт 134. 1-(5-Бром-6-метил-2-пиридил)-3-(трифторметил)азетидин-3-ол.
2,5-Дибром-6-метилпиридин (1,30 г, 5,18 ммоль) и 3-(трифторметил)азетидин-3-олгидрохлорид (1,00 г, 5,63 ммоль) помещали в небольшую круглодонную колбу, снабженную стержнем для перемешивания. Добавляли ^^диизопропилэтиламин (0,90 мл, 5,2 ммоль) и смесь нагревали при 130°С в течение
ч. Смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография (диоксид кремния, градиентный режим: от ДХМ до 15% EtOAc в ДХМ) давала искомое соединение в виде белого твердого вещества (210 мг, выход 13,0%). 24 ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 7,70 (d, J=8,7 Гц, 14), 7,32 (s, 14), 6,32 (dd, J=8,7, 0,7 Гц, 14), 4,19 (dd, J=9,6, 1,0 Гц, 2H), 3,93 (dt, J=9,4, 1,3 Гц, 2H), 2,42 (s,
- 93 032839
3Н). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,02 мин, m/z 313/315.
Промежуточный продукт 135. 1-[6-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2пиридил ]- 3 -(трифторметил )азетидин-3-ол.
Промежуточный продукт 134 обрабатывали по методике синтеза, описанной для получения промежуточного продукта 133, и получали искомое соединение в виде бледно-коричневого смолообразного вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,29 мин, m/z 359.
Промежуточный продукт 136
2-Этилгексил-3-[2-[(^^)-7-хлор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил]-3(дифторметокси)фенил]сульфанилпропаноат.
^^Диизопропилэтиламин (1,63 мл, 9,31 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 38 (2,00 г, 4,66 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Сосуд со смесью откачивали и повторно заполняли азотом. Добавляли катализатор, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (213 мг, 0,233 ммоль), и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (275 мг, 0,466 ммоль) и 2-этилгексиловый эфир 3меркаптопропионовой кислоты (1,86 мл, 7,93 ммоль) и сосуд со смесью откачивали и заполняли азотом и смесь нагревали в атмосфере азота при 105°С в течение 18 ч. Смесь подвергали распределению между EtOAc (250 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали желтое масло, 4,00 г. Очистка с помощью хроматографии (диоксид кремния, градиентный режим: от дихлорметана до 5% метанола в дихлорметане) давала искомый продукт в виде бледно-желтого вспененного вещества (2,10 г, выход 80%). 'И ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 7,62 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,54-7,41 (m, 1H), 7,36-7,21 (m, 1H), 7,21-7,09 (m, 1H), 7,06-6,86 (m, 1H), 6,74-6,52 (m, 1H), 6,46-6,21 (m, 1H), 6,03 (dd, J=6,7, 3,7 Гц, 1H), 5,36-5,07 (m, 1H), 4,05-3,80 (m, 2Н), 3,35 (td, J=6,8, 2,6 Гц, 2Н), 3,25-2,64 (m, 4Н), 2,24 (ddt, J=24,0, 16,6, 8,4 Гц, 1H), 1,50 (dd, J=12,5, 6,4 Гц, 1H), 1,37-1,08 (m, 8H), 0,92-0,68 (m, 6H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 3,00 мин, m/z 381/383.
Промежуточный продукт 137. 1-(5-Бром-4-метил-2-пиридил)-3-(трифторметил)азетидин-3-ол.
Искомое соединение синтезировали из 2,5-дибром-4-метилпиридина и 3-(трифторметил)азетидин-
3-олгидрохлорида по методике синтеза, описанной для получения промежуточного продукта 134.
Промежуточный продукт 138. 1-[4-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2пиридил]-3-(трифторметил)азетидин-3-ол.
Промежуточный продукт 137 обрабатывали по методике синтеза, описанной для получения промежуточного продукта 135, и получали искомое соединение, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 139. Этил-5-бром-4-метилпиримидин-2-карбоксилат.
5-Бром-4-метилпиримидин-2-карбоновую кислоту (17,8 г, 82 ммоль) растворяли в этаноле (185 мл). Добавляли серную кислоту (38,6 г, 394 ммоль, 21 мл) и полученную суспензию помещали в предварительно до нагретую до 80°С масляную баню. Добавляли дополнительное количество серной кислоты (3,68 г, 37,5 ммоль, 2 мл) и нагревание продолжали в течение еще 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали и остаток промывали с помощью EtOH. Фильтрат выпаривали и остаток переносили в EtOAc (300 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (300 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (300 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (300 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали, выпаривали и получали темное твердое вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 300 г диоксида кремния (20% 50% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (12,24 г, 44%). ΊI ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,87 (s, 1Н), 4,53 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 2,76 (s, 3Н), 1,46 (t, J=7,1 Гц, 3Н). ЖХ/МС, методика 11: ВУ 1,57 мин, [М+Н]+: 245/247, изотоп Br.
Промежуточный продукт 140. 2-(5-Бром-4-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ол.
В атмосфере азота при охлаждении в бане со смесью лед/вода раствор метилмагнийбромида (3 М раствор в Et2O 109 ммоль, 36,4 мл) при перемешивании по каплям добавляли к смеси промежуточного продукта 139 (10,7 г, 43,7 ммоль) в диэтиловом эфире (300 мл). В ходе добавления образовывалась суспензия. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакцию осторожно останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl (300 мл). Полученный органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью Et2O (300 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали досуха, и получали оранжевое масло. Очистка с помощью флэш-хроматографии (300 г диоксида кремния, 10% 50% EtOAc в гептане) давала искомое соединение в виде светло-желтого масла (7,5 г, 74%). 'll ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,67 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,58 (s, 6H). ЖХ/МС, методика 9: [М+Н]+ 231/233, изотоп Br.
- 94 032839
Промежуточный продукт 141
(1R,3R)-7-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-[2-(дифторметокси)-6-(метилсульфанил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-амин.
К раствору промежуточного продукта 22 (415 мг, 0,69 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли тиометоксид натрия (64 мг, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 25 мин. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и этилацетат (40 мл) и эти два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x40 мл) и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали на силикагеле с использованием смеси ДХМ/MeOH/NH^H (от 100% ДХМ до смеси состава 90/10/1) в качестве элюента и получали 310 мг (73%) искомого соединения в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,72 мин, [М+Н]+=612,2.
Промежуточный продукт 142
(7R,14R)- 11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил] окси} пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1 -(дифторметокси)-5-метил-7,14-дигидро-7,14-метано-5Х-4-бензимидазо[2,1-0][1,2,5]бензотиадиазоцин-5-оксид.
К дегазированному раствору промежуточного продукта 141 (87 мг, 0,14 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли раствор брома (19 мг, 0,12 ммоль) в MeOH (0,5 мл). Через 1 ч реакционную смесь выпаривали и остаток солюбилизировали в ДХМ (5 мл). Раствор дегазировали путем пропускания через раствор аргона в течение 5 мин. Затем к смеси добавляли карбонат калия (63 мг, 0,45 ммоль) и 3-хлорпербензойную кислоту (74 мг, 0,43 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем разбавляли с помощью ДХМ (40 мл) и органический слой промывали водой (2x20 мл), сушили путем пропускания через картридж для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали на силикагеле с использованием смеси ДХМ/MeOH/NH^H (от 100% ДХМ до смеси состава 90/10/1) в качестве элюента и получали 8 мг (9%) искомого соединения в виде темного масла. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 3,27 мин, [М+Н]+=626,2.
Промежуточный продукт 143. 5-Бром-2-(1-метилсульфонилциклопропил)пиридин.
5-Бром-2-[(метилсульфонил)метил]пиридин (300 мг, 1,20 ммоль), 1,2-дибромэтан (0,12 мл, 1,40 ммоль), бензилтрибутиламмонийхлорид (377 мг, 1,20 ммоль) и 50% водный раствор гидроксида натрия (7,5 мл, 94 ммоль) смешивали в ацетонитриле (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NaCl и этилацетат и эти два слоя разделяли. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЖХМС с обращенной фазой в щелочной среде и получали 32 мг (10%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,86 мин, [М+Н]+=276.
Промежуточный продукт 144
(1R)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-1,2-дигидро-3H-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-он.
К раствору промежуточного продукта 19 (3 г, 6,98 ммоль) в хлороформе (60 мл) добавляли диоксид марганца (3,64 г, 42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли дополнительное количество диоксида марганца (2 г, 23 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали хлороформом (2x60 мл), фильтрат концентрировали в вакууме и получали 2,91 г (97%) искомого соединения в виде бежевого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 4,88 мин, [М+Н]+=427.
Промежуточный продукт 145
- 95 032839
N-{(1 R,3E)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-1,2-дигидро-3H-пирроло[1 ,2щ]бензимидазол-3-илиден}-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Изопропоксид титана(^) (1,86 мл, 9,52 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 144 (1,85 г, 4,33 ммоль) в сухом ТГФ (43 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли ^)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (642 мг, 5,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество ^)-(+)-2-метил-2пропансульфинамида (320 мг, 2,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли метанол, затем насыщенный водный раствор NaHCO3 до образования осадка. Суспензию разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (градиентный режим: EtOAc/гептан от 20 до 50%) и получали 770 мг (34%) искомого соединения в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,82 мин, [М+Н]+=530.
Промежуточный продукт 146
N-{(1R,3R)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-3-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид.
К раствору промежуточного продукта 145 (8 г, 15,1 ммоль) в сухом ДХМ (90 мл), охлажденному до -70°С, по каплям добавляли 3 М раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (17,6 мл, 52,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 10 мин и при 0°С в течение 2 ч, затем реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора NH4Cl (100 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным рассолом и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (градиентный режим: этилгептан/ацетат от 50 до 100%) и получали 2,91 г (35%) искомого соединения в виде бежевого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,68 мин, [М+Н]+=546,10.
Промежуточный продукт 147
(1R,3R)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-3-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-амин.
Промежуточный продукт 146 (2,91 г, 5,32 ммоль) растворяли в сухом 1,4-диоксане (150 мл). Добавляли раствор HCl в диоксане (4 М) (6,65 мл, 27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривали и остаток переносили в EtOAc (50 мл) и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл). Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, выпаривали и получали 2,2 г (93%) искомого соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,43 мин, [М+Н]+=442,1.
Промежуточный продукт 148
(7R,14R)-11 -Хлор-1 -(дифторметокси)-7-метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b] [2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 147 (50 мг, 0,11 ммоль), карбонат калия (23 мг, 0,170 ммоль), дихлор[9,9диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен]палладий(П) (4 мг, 0,006 ммоль) смешивали в дегазированном 1,4-диоксан (2 мл). Смесь перемешивали при давлении СО (3 бар) и при 120°С в течение 4 ч. В реактор при комнатной температуре добавляли дополнительное количество бис-(дифенилфосфино)ксантен]палладия(П) (4 мг, 0,006 ммоль) и реакцию продолжали при перемешивании при давлении СО (3 бар) и при 120°С в течение 16 ч. Неочищенную смесь очищали на силикагеле (этилацетат в качестве элюента) и получали 71 мг (37%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,34 мин, [М+Н]+=390.
- 96 032839
Промежуточный продукт 149
(7R,14R)-11 -Хлор-1 -(дифторметокси)-6,7-диметил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 148 (80 мг, 0,21 ммоль) и тетрабутиламмониййодид (30 мг, 0,08 ммоль) смешивали в сухом ТГФ (2 мл). При 0°С добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (9 мг, 0,246 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин. Добавляли йодметан (0,08 мл, 1,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды (1 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x2 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (гептан/ДХМ от 50 до 100%) и получали 60 мг (72%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): ВУ 2,63 мин, [М+Н]+404.
Промежуточный продукт 150
трет-Бутил-(2-{5-[(7R,14R)-1-(дифторметокси)-7-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ил)карбамат.
трет-Бутил-Л-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)-1-метилэтил] карбамат (36 мг, 0,11 ммоль), бис(пинаколято)дибор (36 мг, 0,14 ммоль), ацетат калия (11 мг, 0,12 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (6 мг, 0,008 ммоль) смешивали в диоксане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через фильтр с отверстиями размером 45 мкм и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в н-бутаноле (5 мл) и добавляли промежуточный продукт 148 (15 мг, 0,038 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (4 мг, 0,009 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4 мг, 0,0038 ммоль), трифосфат калия (17 мг, 0,077 ммоль) и воду (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 140°С в течение 25 мин. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой в щелочной среде и получали 13 мг (57%) искомого соединения в виде бежевого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,42 мин, [М+Н]+=591.
Промежуточный продукт 151
(1R,3S)-3-{| трет- Бутил( диметил )силил ] окси}-7-[2-(2- {[трет-бутил(диметил)силил] окси}пропан-2ил)пиримидин-5-ил]-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол.
К раствору промежуточного продукта 21 (2 г, 3,33 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавляли имидазол (283 мг, 4,16 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (543 мг, 3,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (30 мл) и водой (30 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 7,09 мин.
Промежуточный продукт 152
- 97 032839
Этил-2-{(1R,3R)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-7-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-1-ил}-3-(дифторметокси)бензоат.
Промежуточный продукт 151 (2,05 г, 2,87 ммоль), карбонат калия (1,5 экв., 4,30 ммоль), порошкообразные молекулярные сита 4А (860 мг) и дихлор[бис-(дициклогексилфосфино)пропан]палладий(П) (0,08 экв., 0,23 ммоль) суспендировали в сухом диметилсульфоксиде (20 мл) и этаноле (0,75 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С и при давлении СО, равном 5 бар, в течение 16 ч. Затем добавляли еще одну порцию дихлор[бис-(дициклогексилфосфино)пропан]палладия(П) и реакционную смесь перемешивали при 100°С и при давлении СО, равном 5 бар, в течение ночи для завершения реакции. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, ее фильтровали через целит и подвергали распределению между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (ДХМ:MeOH, 99,5%:0,5%) и получали 824 мг (38%) искомого соединения. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 3,92 мин, 753 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 153
[2-{(^^)-3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-7-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-1-ил}-3-(дифторметокси)фенил]метанол.
Промежуточный продукт 152 (780 мг, 1,04 ммоль) растворяли в сухом этаноле (8 мл). При 0°С добавляли борогидрид натрия (317 мг, 8,30 ммоль), затем хлорид кальция (460 мг, 4,15 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивали в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (гексан:этилацетат, 80:20) и получали 233 мг (32%) искомого соединения. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 3,69 мин, 711 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 154
2-{(^^)-3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-7-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-1-ил}-3-(дифторметокси)бензальдегид.
Промежуточный продукт 153 (233 мг, 0,33 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл), затем добавляли перйодинан Десса-Мартина (157 мг, 0,36 ммоль). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли дополнительное количество перйодинана Десса-Мартина (72 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч для завершения реакции. Суспензию фильтровали и фильтрат разбавляли с помощью ДХМ (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором Nal 1С(Д (10 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (гексан: этилацетат, 80:20), и получали 190 мг (82%) искомого соединения. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 3,79 мин, 709 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 155
(1R,3S)-1-|2-( Дифторметокси )-6-(2,2,2-трифтор-1 -гидроксиэтил)фенил]-7-[2-(2-гидроксипропан-2ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол.
Промежуточный продукт 154 (190 мг, 0,27 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). При 0°С добавляли тетрабутиламмонийфторид (54 мкл, 0,054 ммоль), затем (трифторметил)триметилсилан (79 мкл, 0,54 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (10 мл) и водой (5 мл). Водный
- 98 032839 слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (2x5 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (255 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (100 мг, 0,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи для завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (10 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x5 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой в щелочной среде и получали 97 мг (66%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,03 мин, 551 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 156
(1R,3R)-7-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-3-амин.
К раствору промежуточного продукта 72 (212 мг, 0,42 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (4 мг, 0,033 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0°С добавляли ^№диизопропилэтиламин (441 мкл, 2,52 ммоль), затем трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (395 мкл, 1,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 45 мин реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (100 мл) и промывали водой (2x50 мл), рассолом (50 мл), сушили (путем пропускания через картридж для разделения фаз) и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 60-100% EtOAc в гексане, затем 0-25% MeOH в EtOAc) и сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (190 мг, 73%) в виде почти белого твердого вещества.
ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 618 (М+Н)+, ВУ 3,44 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 618 (М+Н)+, ВУ 3,04 мин.
Промежуточный продукт 157
(6R, 12R)-2-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси} пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]- 11-(дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанопиридо[1',2':1,2]имидазо[4,5-с][1]бензазепин.
В сосуд для микроволновой печи добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (9,5 мг, 0,01 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (10,2 мг, 0,021 ммоль), затем дегазированный 1,4-диоксан (2 мл) и затем сосуд для микроволновой печи герметизировали и смесь дегазировали и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли промежуточный продукт 156 (125 мг, 0,20 ммоль) и трет-бутоксид натрия (41 мг, 0,40 ммоль) и реакционную смесь дегазировали и нагревали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между EtOAc (25 мл) и водой (25 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (25 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-20% MeOH в ДХМ) и получали искомое соединение (69 мг, 59%) в виде темно-коричневого стеклообразного вещества.
'll ЯМР (300 МГц, метанол-б4) δ 8,95 (d, J=1,6 Гц, 2Н), 8,37 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,96 (t, J=75 Гц, 1H), 6,88 (t, J=8,1 Гц, 1H), 6,40-6,26 (m, 2Н), 4,89-4,73 (m, 2Н) 3,45-3,32 (m, 1H), 2,21 (d, J=10,5 Гц, 1H), 1,73 (s, 6Н), 0,91 (s, 9H), -0,01 (s, 6H). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 582 (М+н)+, ВУ 3,39 мин.
ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 582 (М+Н)+, ВУ 3,48 мин.
Промежуточный продукт 159
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-6-тридейтерометил-11-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
- 99 032839
К раствору промежуточного продукта 110 (2,01 г, 5,12 ммоль) в 1,4-диоксане (18 мл) добавляли бис-(пинаколято) дибор (1,97 г, 7,8 ммоль), ацетат калия, (1,5 г, 15,1 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (197 мг, 0,15 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (242 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, затем нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и EtOAc и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством EtOAc. Объединенные органические слои выпаривали и получали неочищенный остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (элюент: гексан:EtOAc, градиентный режим от 0 до 100%, затем от смеси ДХМ:MeOH до 10% MeOH), и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (2,2 г, выход 89%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,27 мин, [М+Н]+=485.
Промежуточный продукт 160
(7R,14R)-11-[2-(цис-1-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-гидрокси-3-метилциклобутил)пиримидин-5-ил]-1 -(дифторметокси)-6-тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 159 (401 мг, 0,83 ммоль) и промежуточный продукт 79 (403 мг, 1,08 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дегазировали, добавляли комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорида с дихлорметаном (35 мг, 0,043 ммоль) и K3PO4 (282 мг, 1,33 ммоль) и реакционную смесь дегазировали и затем нагревали при 110°С в течение 18 ч или до завершения реакции по данным анализа с помощью ЖХМС. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, ее подвергали распределению между EtOAc (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), слои разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (3x25 мл). Объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc в гексане, затем 0-15% MeOH в ДХМ) и получали искомое соединение (221 мг, 41%) в виде желтого вспененного вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,12 (s, 2H), 8,27 (dd, J=5,9, 3,6 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,69 (t, J=73,6 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,52-7,44 (m, 2Н), 6,31 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,25 (d, J=6,9 Гц, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,58-3,45 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,84 (d, J=13,6 Гц, 1H), 2,56-2,45 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 1H), 0,93 (s, 3Н), 0,80 (s, 6Н), -0,19 (d, J=1,4 Гц, 9Н). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 651 (М+Н)+, ВУ 2,51 мин.
Промежуточный продукт 161
Этил-2-[2-[(^^)-7-хлор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил]-3-(дифторметокси)фенил]сульфанилацетат.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 38 (2,02 г, 4,7 ммоль), N,Nдиизопропилэтиламина (1,63 мл, 9,31 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (213 мг, 0,23 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (275 мг, 0,47 ммоль) и этилтиогликолята (980 мг, 7,99 ммоль) по методике получения промежуточного продукта 136. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 20-100% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (1,76 г, 80%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 469 (М+Н)+, ВУ 2,08 мин.
ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 469 (М+Н)+, ВУ 2,05 мин.
Промежуточный продукт 162
Этил-(7S,14R)-11 -хлор-1 -(дифторметокси)-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо [2,1-d][1,5]бензотиазоцин-6-карбоксилат-5,5-диоксид.
- 100 032839
Промежуточный продукт 163 с
Этил-(7R,14S)-11-хлор-1-(дифторметокси)-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо[2,1-d][1,5]бензотиазоцин-6-карбоксилат-5-оксид.
К раствору соединения примера 115 (150 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 3хлорпероксибензойную кислоту (149 мг, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ (25 мл) и водой (25 мл), слои разделяли и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл), объединенные органические вещества фильтровали через устройство для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-60% EtOAc в ДХМ) и сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали промежуточный продукт 162 (65 мг, 40%) в виде почти белого твердого вещества и промежуточный продукт 163 (47 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
Промежуточный продукт 162.
ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 483 (М+Н)+, ВУ 2,12 мин (второстепенный диастереоизомер) и 2,26 мин (главный диастереоизомер).
ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 483 (М+Н)+, ВУ 2,09 мин (второстепенный диастереоизомер) и 2,26 мин (главный диастереоизомер).
Промежуточный продукт 163.
ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 467 (М+Н)+, ВУ 2,22 мин (главный диастереоизомер). ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 467 (М+Н)+, ВУ 2,20 мин (главный диастереоизомер).
Промежуточный продукт 164
F
2-[(7S,14R)-11 -Хлор-1 -(дифторметокси)-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо[2,1 ^][1,5]бензотиазоцин-6-ил]пропан-2-ол.
К раствору соединения примера 115 (98 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли метилмагнийбромид (3 М раствор в диэтиловом эфире, 0,16 мл, 0,48 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 18 ч. Затем реакцию останавливали метанолом, смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл), объединенные органические вещества промывали рассолом (60 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-20% MeOH в ДХМ) и сушка вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода давала искомое соединение (28 мг, 29%).
ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 437 (М+Н)+, ВУ 2,44 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 437 (М+Н)+, ВУ 2,38 мин.
Промежуточный продукт 165 [(7S,14R)-11-Хлор-1-(дифторметокси)-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо[2,1-d][1,5]бензотиазоцин-6-ил]метанол.
К раствору соединения примера 115 (88 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при -10°С добавляли алюмогидрид лития (2 М раствор в ТГФ, 0,1 мл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре, равной ниже 0°С, в течение 1 ч и затем реакцию останавливали с помощью нескольких капель 2 М раствора HCl, смесь перемешивали и затем подщелачивали 10% раствором NaOH (водный) (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4x25 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 50-100% EtOAc в ДХМ, затем 0-20% MeOH в EtOAc) и сушка вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода давали
- 101 032839 искомое соединение (35 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 409 (М+Н)+, ВУ 2,18 мин (главный диастереоизомер) и 2,22 мин (второстепенный диастереоизомер). ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 409 (М+Н)+, ВУ 2,14 мин.
Промежуточный продукт 166
F (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[6-(2-триметилсилилоксипропан-2-ил)пиридин-3-ил]-6,7-дигидро7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Соединение примера 11 (750 мг, 2,00 ммоль), пинаколовый эфир 6-(2-(триметилсилилокси)пропан2-ил)пиридин-3-бороновой кислоты (1,41 г, 4,00 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (94 мг, 0,1 ммоль) и трициклогексилфосфонийтетрафторборат (91 мг, 0,24 ммоль, 97 мас.%) добавляли в круглодонную колбу, колбу откачивали и повторно заполняли азотом и добавляли 1,4-диоксан (10 мл), затем фосфат калия (1,27 г, 6,00 ммоль) в воде (1 мл). Смесь дегазировали, помещали в атмосферу азота и нагревали при 105°С в течение ночи. Смесь подвергали распределению между EtOAc и водой, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии, (от EtOAc до 15% MeOH, градиентный режим). Содержащие продукт фракции концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, (1,05 г, выход 96%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,61 мин, m/z 549.
Промежуточный продукт 167. трет-Бутил-3-(5-бром-2-пиридил)-3-гидроксипирролидин-1карбоксилат.
2,5-Дибромпиридин (2,00 г, 8,27 ммоль) растворяли в толуоле (40 мл), охлаждали до -78°С и по каплям добавляли раствор н-бутиллития (7,1 мл, 9,9 ммоль, 1,40 М) в н-гексане и перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли N-BOC-3-пирролидинон (1,61 г, 8,69 ммоль) в толуоле (3 мл). Смесь перемешивали при -60°С в течение 1 ч, реакцию останавливали метанолом (2 мл) и смесь подвергали распределению между EtOAc и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой концентрировали в вакууме и получали неочищенный остаток. Очистка с помощью хроматографии (диоксид кремния, градиентный режим: от 0 до 60% EtOAc в изогексане) давала искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (1,05 г, 3,06 ммоль, выход 37%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,65 (dd, J=2,5, 0,7 Гц, 1Н), 8,07 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,63 (t, J=11,3 Гц, 1H), 3,56-3,37 (m, 4H), 2,43-2,21 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,57 мин, m/z 341/343 (положительный ион).
Промежуточный продукт 168. Метил-№-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)-1-метилэтил]карбамат.
К охлажденному (0°С) раствору 2-(5-бромпиримидин-2-ил)пропан-2-амина (2 г, 9,25 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли ^№диизопропилэтиламин (2,2 экв., 20,3 ммоль), затем метилхлорформиат (1 экв., 9,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Содержащий дихлорметан раствор экстрагировали 2 М раствором HCl (x2), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворители удаляли в вакууме и получали 2,6 г бледно-красного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС, методика 3: ВУ=1,15 мин.
Промежуточный продукт 169
1-[2-[(1R,3S)-3-Бром-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-1-ил]-3-(дифторметокси)фенил]этанон.
Промежуточный продукт 181 (58,0 мг, 0,148 ммоль) и трифенилфосфин (43,0 мг, 0,162 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и при 0°С добавляли тетрабромид углерода (54,0 мг, 0,163 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч, подвергали распределению между водой и ДХМ и органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (0-5% MeOH в ДХМ) и получали искомое соединение (74 мг, 77%). ЖХ/МС: методика 3, ИЭР, МН+ 455/457, время удерживания 2,18 мин.
Промежуточный продукт 170. 2-(5-Бромпиримидин-2-ил)-№,№диметилпропан-2-амин.
К раствору 1-(5-бромпиримидин-2-ил)-1-метилэтиламина (500 мг, 2,20 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (97 мг, 2,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем по каплям добавляли йодметан (0,17 мл, 2,64 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 ми, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли йод
- 102 032839 метан (0,165 мл, 2,64 ммоль) и перемешивали в течение еще 1 ч, затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором НН4С1 и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Органические вещества объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (0-5% МеОН в ДХМ) и получали искомое соединение (120 мг, 22%). ЖХ/МС: методика 3: время удерживания 1,23 мин.
Промежуточный продукт 171
(7R,14R)-1 -(Дифторметокси)-11 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо [1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5( 14Н)-он.
Соединение примера 11 (150 мг, 0,40 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли к бис(пинаколято)дибору (150 мг, 0,59 ммоль), ацетату калия, (117 мг, 1,19 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборату (15 мг, 0,040 ммоль) и добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (19 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, затем нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 3 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между EtOAc и водой и экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (x3). Объединенные органические фазы фильтровали через устройство для разделения фаз и растворители удаляли в вакууме и получали искомое соединение, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,09 мин, [М+Н]+=468.
Промежуточный продукт 172
N-[(1R,3R)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ил]-6-метоксипиридин-3-сульфонамид.
К раствору промежуточного продукта 40 (500 мг, 1,17 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,24 мл, 1,4 ммоль, 180 мг) в дихлорметане (12 мл) добавляли 6-метоксипиридин-3-сульфонилхлорид (325 мг, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (600 мг, 86%) в виде темно-бежевого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+), методика 3: 600/602 (М+Н)+, ВУ 2,4 мин.
Промежуточный продукт 173
2-[(1R,3S)-7-Хлор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-1-ил]-3-(дифторметокси)бензолсульфонамид.
К раствору промежуточного продукта 136 (1,0 г, 1,67 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,8 мл) добавляли раствор этоксида натрия (3 М в EtOl 1, 1,13 мл, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли дополнительное количество раствора этоксида натрия (3 М в этаноле, 1,13 мл, 3,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту (1,0 г, 8,58 ммоль) и ацетат натрия (550 мг, 6,70 ммоль) в 2 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли EtOAc и воду и две фазы разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои фильтровали через устройство для разделения фаз и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%), затем смеси ДХМ:МеОН (от 0 до 20%) и получали 300 мг (42%) искомого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 1,57 мин, [М-Н]+=430/432.
- 103 032839
Промежуточный продукт 174
2-[(1 К^)-3,7-Дихлор-2,3-дигидро-1 Н- пирролоВД^бензимидазол-Пил ]-3-(дифторметокси )бензолсульфонамид.
К раствору промежуточного продукта 173 (130 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли ДМАП (4(диметиламино)пиридин) (4 мг, 0,033 ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (0,04 мл, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С, затем добавляли метансульфонилхлорид (47 мкл, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин. При 0°С добавляли гидрид натрия (18 мг, 0,45 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (x3). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента, искомое соединение получали в виде смеси диастереоизомеров, которые разделяли путем очистки с помощью ахиральной НЖХ, и получали 14 мг (выход 11%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 1,63 мин, [МН]+=448/450.
Промежуточный продукт 175
(7R,14R)-11 -Хлор-1-(дифторметокси)-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо [2,1-d][1,2,5]бензотиадиазоцин-5,5-диоксид.
К раствору промежуточного продукта 174 (14 мг, 0,031 ммоль) в ^^диметилформамиде (0,6 мл) добавляли гидрид натрия (60 мас.%, 1,87 мг, 0,047 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли воду и EtOAc и две фазы разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали рассолом и фильтровали через устройство для разделения фаз. Растворитель выпаривали и получали 10 мг (выход 78%) искомого соединения в виде зеленого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 1,70 мин, [М-Н]+=412/414.
Промежуточный продукт 176
(1 R,3R)-1 -[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-№-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-амин.
К раствору промежуточного продукта 40 (600 мг, 1,40 ммоль) и 2-бромпиримидина (334 мг, 2,10 ммоль) в ^^диметилформамиде (2,8 мл) добавляли ^№диизопропилэтиламин. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч и затем при 110°С в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc и реакционную смесь экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенный органический слой фильтровали через устройство для разделения фаз и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%), затем смеси ДХМ:MeOH (от 0 до 20%) и получали 205 мг (выход 29%) искомого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ
2,24 мин, [М-Н]+=506/508.
Промежуточный продукт 177
Этил-N-[(1R,3R)-1-[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ил]карбамат.
К раствору промежуточного продукта 40 (400 мг, 0,93 ммоль) в дихлорметане (4,6 мл) добавляли
- 104 032839 ^№диизопропилэтиламин (0,24 мл, 1,4 ммоль), затем этилхлорформиат (116 мкл, 1,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (350 мг, выход 75%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+), методика 3: 500/502 (М+Н)+, ВУ 2,23 мин.
Промежуточный продукт 178
N-[1 -(5-Бром-2-пиридил)циклобутил]-2-метилпропан-2-сульфинамид.
2,5-Дибромпиридин (1,4 г, 5,8 ммоль) растворяли в толуоле (15 мл) и реакционную смесь охлаждали до -60°С и затем по каплям добавляли н-бутиллитий (4 мл, 6,4 ммоль) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли №циклобутилиден-2-метилпропан-2сульфинамид (1 г, 5,77 ммоль) в 1 мл толуола и перемешивали при -60°С в течение 15 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали рассолом и фильтровали через устройство для разделения фаз и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (1,25 г, выход 65%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,64 (dd, J=2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,83 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,5, 0,7 Гц, 1H), 4,31 (s, 1H), 2,72-2,57 (m, 3H), 2,63-2,44 (m, 1H), 2,10 (ddt, J=18,7, 9,0, 7,0
Гц, 1H), 1,96-1,75 (m, 1H), 1,22 (s, 9H).
Промежуточный продукт 179
№[3-(5-Бром-2-пиридил)оксетан-3-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамид.
2,5-Дибромпиридин (500 мг, 2,07 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) и реакционную смесь охлаждали до -60°С, затем по каплям добавляли н-бутиллитий (1,4 мл, 2,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 2-метил-Ы-(оксетан-3-илидин)пропан-2-сульфинамид (420 мг, 2,2 ммоль) в 0,5 мл толуола и реакционную смесь перемешивали при -60°С в течение 15 мин. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали рассолом, фильтровали через устройство для разделения фаз и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0100% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (550 мг, выход 80%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС: ВУ 1,35 мин (pH 10), [М+Н]+=333/335. '11 ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,63 (dd, J=2,4, 0,7 Гц, 1H), 7,93 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,33 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 5,05 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 4,94 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,84 (dd, J=7,0, 0,8 Гц, 1H), 1,28 (s, 9H).
Промежуточный продукт 180. 5-(4-Бромфенил)-2,4-диметил-1Н-имидазол.
К раствору 1-(4-бромфенил)-2-нитропропена (750 мг, 3,09 ммоль), ацетамидингидрохлорида (313 мг, 3,31 ммоль) и карбоната калия (421 мг, 3,015 ммоль) в этаноле (12 мл) добавляли хлорид индия(Ш) (33 мг, 0,149 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Этанол выпаривали и неочищенную реакционную смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме и получали светло-желтое твердое вещество. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (270 мг, 35%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,62 мин, [М+Н]+=251/253.
Промежуточный продукт 181
1-[2-[(Ш^)-7-Хлор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил]-3-(дифторметокси)фенил]этанон.
Промежуточный продукт 60 (1,50 г, 3,49 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл) и добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (2,53 мл, 7,67 ммоль) и бис-(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид (250 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь 3 раза дегазировали и продували с помощью N2, затем нагревали при 105°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором KF и экстрагировали с помощью EtOAc (x3). Объединенные органические вещества сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме.
Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с по
- 105 032839 мощью 0-10% MeOH: ДХМ и получали промежуточный простой эфир енола. Промежуточный продукт растворяли в смеси ТГФ/1н. раствор HCl (1:1, 40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нейтрализовывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Органические вещества объединяли и концентрировали в вакууме и получали искомый метилкетон (1,22 г, 3,10 ммоль, 89%). ЖХ/МС, методика 3: ИЭР, МН+ 393, время удерживания 1,31 мин.
Промежуточный продукт 182 трет-Бутил-2-{4-[(7R,14R)-1-(дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил] фенил } пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору соединения примера 11 (500 мг, 1,33 ммоль) и трет-бутил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксилата (768 мг, 2,00 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли K3PO4 (566 мг, 2,67 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (52 мг, 0,14 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (108 мг, 0,11 ммоль) и несколько капель воды. Реакционную смесь дегазировали и продували азотом и затем нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 6 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли с помощью Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAcx3. Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии сначала с использованием EtOAc в ДХМ (от 0 до 100%) и затем с использованием 0-10% MeOH/ДХМ давала искомое соединение (575 мг, 66%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,40 мин, m/z 487,2 (-ВОС).
Промежуточный продукт 182(а)
трет-Бутил-(2-{4-[(7R,14R)-1-(дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо [1 Д-^р^бензодиазоцинП 1-ил] фенил } пропан-2-ил)карбамат.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 171 (0,35 г, 0,93 ммоль, 1 экв.) и (трет-бутил-2-(4-бромфенил)пропан-2-илкарбамата (1 экв.) по методике, описанной для получения соединения примера 137. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в ДХМ, затем от 0 до 10% MeOH в ДХМ) давала искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,32 мин, m/z 575,2.
Промежуточный продукт 183 (1R,3R)-1-[2-Хлор-6-(дифторметокси)фенил]-7-бром-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-амин.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 10 по методике, описанной для получения промежуточного продукта 40.
Промежуточный продукт 184 трет-Бутил-{(1R,3R)-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-7-бром-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ил} карбамат.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 183 по методике, описанной для получения промежуточного продукта 42.
- 106 032839
Промежуточный продукт 185
трет-Бутил-N-[(1R,3R)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-ил]-N-(тридейтериометил)карбамат.
Промежуточный продукт 184 (300 мг, 0,549 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). При -78°С по каплям добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (0,6 мл, 0,6 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли йодметан^з (0,06 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем выдерживали в бане из воды со льдом в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью EtOAc, органические вещества сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 0-10% MeOH в ДХМ давала искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (320 мг, 99%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,75 мин, m/z 563,0/565,0.
Промежуточный продукт 186
трет-Бутил-N-[(1R,3R)-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил]-№тридейтериометил)карбамат.
Промежуточный продукт 185 (310 мг, 0,49 ммоль), [2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5ил]бороновую кислоту (0,55 ммоль, 1,1 экв.), карбонат калия (115 мг, 0,83 ммоль), ацетат палладия(11) (7 мг, 0,03 ммоль) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (19 мг, 0,033 ммоль) растворяли в ДМСО (5 мл, 70 ммоль) и добавляли каплю воды. Смесь тщательно дегазировали и продували азотом. Смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 1 ч. Смесь подвергали распределению между EtOAc и рассолом (по 25 мл каждого) и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл) и объединенные органические вещества промывали с помощью 3x20 мл рассола, сушили (устройство для разделения фаз) и выпаривали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния с использованием градиентного режима EtOAc в ДХМ (0-100%) и затем от 1 до 15% MeOH в EtOAc давала искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (210 мг, 64%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,28 мин, m/z 661,2.
Промежуточный продукт 187
2-[(1R,3R)-3-[трет-Бутоксикарбонил(тридейтериометил)амино]-6-фтор-7-[2-(3-оксопиперазин-1ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил]-3-(дифторметокси)бензойная кислота.
В стеклянный сосуд объемом 10 мл помещали промежуточный продукт 186 (210 мг, 0,32 ммоль), карбонат калия (67 мг, 0,48 ммоль), PdCl2(dcypp) (15 мг, 0,025 ммоль), диметилсульфоксид (5 мл), воду (0,1 мл, 6 ммоль) и сосуд, снабженный стержнем для перемешивания, помещали в реактор высокого давления. Свободное пространство в реакторе вакуумировали и продували с помощью СО при 14 фунтсила/дюйм2 (x3) и затем в свободном пространстве устанавливали давление, равное 5 бар. Сосуд нагревали при 105°С (температура нагревательного блока) в течение 24 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой (по 20 мл каждого) и органический слой дополнительно экстрагировали с помощью 2x20 мл 10% раствора карбонат натрия. Затем объединенные водные слои обрабатывали лимонной кислотой до тех пор, пока среда не переставала быть щелочной. Затем раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и эти органические вещества промывали с помощью 4x20 мл воды. Органические вещества сушили (сульфат натрия), фильтровали и выпаривали в вакууме и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества, обладающего чистотой, равной ~90%. (120 мг, 56%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,51 мин, m/z 671,2.
- 107 032839
Промежуточный продукт 188
Этил-2-[2-[(Ш^)-7-хлор-3-метилсульфонилокси-2,3- дигидро-1 Н-пирроло [^^бензимидазол-Е ил]-3-(дифторметокси)фенилсульфанилацетат.
К раствору промежуточного продукта 161 (1,35 г, 2,88 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С добавляли 4диметиламинопиридин (40 мг, 0,33 ммоль), Ы,Ы-диизопропилэтиламин (1,01 мл, 5,77 ммоль) и метансульфонилхлорид (335 мкл, 4,32 ммоль) и перемешивали в течение 45 мин. Затем реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ (40 мл) и водой (50 мл), слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), сушили (устройство для разделения фаз) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде оранжево-коричневого твердого вещества (1,57 г, количественный выход). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 189. трет-Бутил-Ы-[1-метил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)пиримидин-2-ил]этил]карбамат.
Бис-(Пинаколято)дибор (4,55 г, 17,6 ммоль), промежуточный продукт 114 (3,70 г, 11,7 ммоль), ацетат калия (4,64 г, 46,8 ммоль), комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорида с дихлорметаном (1000 мг, 1,22 ммоль) и 1,4-диоксан (35 мл) помещали в круглодонную колбу и затем дегазировали. Затем смесь нагревали при 105°С в течение 1 ч, ЖХМС указывала на завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли с помощью H2O и экстрагировали с помощью EtOAc (x3), и органические вещества объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество использовали в последующей реакции сочетания Судзуки (3,6 г, 80%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,04 мин, m/z 378.
Промежуточный продукт 190
(7R,14R)-11 -Хлор-1 -(дифторметокси)- 10-фтор-6-(тридейтеро)метил-6,7 - дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5( 14Н)-он.
Соединение примера 10 (650 мг, 1,65 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл, 184 ммоль) и при -78°С по каплям добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1,8 мл, 1,8 ммоль, 1 моль/л в ТГФ) и перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли йодметан^3 (0,16 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем выдерживали в бане из воды со льдом в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (x3), объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 0-10% MeOH/ДХМ и получали искомое соединение (570 мг, 84%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСОde) δ 8,27 (dd, J=5,3, 4,1 Гц, 1Н), 7,93-7,26 (m, 5H), 6,24 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,23 (d, J=7,1 Гц, 1H), 3,49 (dt, J=14,3, 7,3 Гц, 1H), 2,81 (d, J=13,8 Гц, 1Н). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,00 мин, m/z 411,0.
Промежуточный продукт 191
трет-Бутил-(2- {5-[(7R, 14R)-1 -(дифторметокси)- 10-фтор-6-(тридейтеро)метил-5 -оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ил)карбамат.
Промежуточный продукт 190 (570 мг, 1,38 ммоль), промежуточный продукт 189 (1,8 г, 4,0 ммоль), трикалийфосфат (1,05 г, 4,85 ммоль) и трициклогексилфосфонийтетрафторборат (65 мг, 0,17 ммоль) помещали в сосуд для микроволновой печи и суспендировали в 1,4-диоксане (5 мл). Смесь 3 раза дегазировали и продували с помощью N2, затем добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (130 мг, 0,13 ммоль) и 3 капли воды. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали с помощью H2O (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x25 мл). Объединенные органические вещества сушили над (Na2SO4), фильтровали и растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью от 0 до 20% MeOH в EtOAc и получа
- 108 032839 ли искомое соединение (420 мг, 50%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,19 мин, m/z 612,2. Промежуточный продукт 192
2- {5-[(7R,14R)-1 -(Дифторметокси)- 10-фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо [1,2b][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-илди-O-бензилфосфат.
Соединение примера 1 (26,0 г, 52,5 ммоль) суспендировали в дихлорметане (450 мл), помещали в атмосферу азота и добавляли 5-метил-1Н-тетразол (8,38 г, 99,7 ммоль) и смесь охлаждали до 5°С в бане со льдом, сосуд дважды откачивали и повторно заполняли азотом, затем смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли дибензил-Л^-ди-изопропилфосфорамидит (28,2 мл, 83,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С в бане со льдом, затем добавляли раствор пероксида водорода (5,96 мл, 105 ммоль, 50,0% (мас./мас.) в воде). Смесь перемешивали в течение 1 ч и за протекание реакции следили с помощью ЖХМС до завершения окисления. Смесь промывали 0,25 М раствором метабисульфита натрия (250 мл), затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и насыщенным рассолом (200 мл). Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали бледно-желтое смолообразное вещество. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (от EtOAc до 15% MeOH в EtOAc) и получали неочищенный остаток, который подвергали азеотропной перегонке с толуолом (x3) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества, (31,0 г, 78%). 1Н ЯМР ^6-ДМСО, 300 МГц) δ: 1,87 (s, 6Н), 2,75 (d, 1Н, J=13,4 Гц), 3,50 (m, 1Н), 4,92 (t, 1Н, J=6,8 Гц), 5,02-5,05 (m, 4Н), 6,36 (d, 1Н, J=7,1 Гц), 7,25 (m, 10Н), 7,55 (m, 3H), 7,69 (d, 1Н, J=11,5 Гц), 8,24 (dd, 1H, J=5,3, 4,2 Гц), 8,99 (s, 2H), 9,16 (d, 1H, J=6,8 Гц). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,49 мин, m/z 756.
Промежуточный продукт 193
2- {5-[(7R,14R)-1 -(Дифторметокси)- 10-фтор-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-илди-O-бензилфосфат.
К раствору промежуточного продукта 192 (4,00 г, 5,29 ммоль) в ТГФ (70 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор KHMDS в ТГФ (1 М, 5,60 мл, 5,60 ммоль) и смесь перемешивали в течение 45 мин, затем добавляли йодметан (0,37 мл, 5,90 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 2,5 ч, после этого реакция завершалась. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (x3), объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 0-10% MeOH в EtOAc давала искомое соединение (3,20 г, 4,2 ммоль, 79%). ЖХ/МС, методика 3, ЭР+: (М+Н)+ 770, время удерживания 2,67 мин.
Промежуточный продукт 194
(7R,14R)-11 -Хлор-1 -(дифторметокси)-6-этил-7-метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2^р^бензодиазоцин^МНУон.
Промежуточный продукт 148 (100 мг, 0,25 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (2,5 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (12 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин. Добавляли йодметан (0,27 мл, 3,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды (2 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (гептан/EtOAc, 1/1) и получали 35 мг (32%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС (методика 3, ЭР): ВУ 2,60 мин, [М+Н]+ 418.
- 109 032839
Промежуточный продукт 195. 2-Хлор-6-(трифторметокси)бензальдегид.
КХ-Диизопропиламин (З8,4 мл, 271 ммоль) при 0°С по каплям добавляли к раствору н-бутиллития (1,6 М, 169 мл, 271 ммоль) в ТГФ (180 мл) и реакционную смесь перемешивали и ей в течение З0 мин давали нагреться до комнатной температуры. Затем к раствору 1-хлор-З-(трифторметокси)бензола (50 г, 246 ммоль) в ТГФ (500 мл) при -70°С в течение 10 мин по каплям добавляли раствор ДАЛ (диизопропиламид лития) и полученную смесь перемешивали при -70°С в течение З0 мин. В заключение по каплям добавляли Ы,М-диметилформамид (2З мл, 296 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -70°С в течение З0 мин.
Реакцию останавливали при -70°С путем добавления NH4Q (насыщенный водный раствор) до обеспечения значения pH, равного 7-8, и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x75 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (55 г, выход 99%).
ЖХМС (методика 16, ЭР+): ВУ 1,З2 мин, 224 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 196. ^,Е)-Ы-(2-Хлор-6-(трифторметокси)бензилиден)-2-метилпропан-2сульфинамид.
(Ъ)-2-Метилпропан-2-сульфинамид (49,9 г, 411 ммоль), гидрофосфат калия (196 г, 1,12 моль) и фосфат калия (2З8,2 г, 1,12 моль) при комнатной температуре добавляли к раствору промежуточного продукта 195 (84 г, З74 ммоль) в ТГФ (2000 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, фильтровали и твердое вещество промывали с помощью EtOAc (3x200 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и выделяли искомое соединение (12З г). ЖХМС (методика 16, ЭР+): ВУ 1,45 мин, З28 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 197. Этил-Щ)-З-((^)-трет-бутилсульфинил)амино)-З-(2-хлор-6(трифторметокси)фенил)пропаноат.
Раствор этилбромацетата (106,1 мл, 9З8,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 20-25°С в течение 2 ч по каплям добавляли к раствору цинка (245,5 г, З,75 моль) и хлорида медиЦ) (44,6 г, 450 ммоль) в ТГФ (800 мл) (примечание: до проведения этого добавления раствор Zn и СиС1 нагревали при 70°С в течение З0 мин и охлаждали до комнатной температуры). После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и в течение 60 мин по каплям добавляли раствор промежуточный продукт 196 (12З г, 375,29 ммоль) в ТГФ (500 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 20 ч и фильтровали через древесный уголь. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc (3x250 мл) и объединенные фильтраты промывали водой (500 мл), 10% раствором лимонной кислоты (1000 мл) и рассолом (500 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (155 г, выход 99%). ЖХМС (методика 16, ЭР+): ВУ 1,З6 мин, 416 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 198. Этил-Щ)-З-амино-З-(2-хлор-6-(трифторметокси)фенил)пропаноатгидрохлорид.
М раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (З26,1 мл, 1,З моль) при комнатной температуре в течение З0 мин по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 197 (155 г, З72,7 ммоль) в смеси этанола (107 мл) и диэтилового эфира (215 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и полученную суспензию фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью Et2O (3x250 мл), пентаном (250 мл) и сушили с отсасыванием и получали 49 г искомого соединения. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали вязкий остаток. К остатку добавляли Et2O и смесь перемешивали в течение 20 ч. Полученную суспензию фильтровали и выделенный осадок на фильтре промывали с помощью Et2O (3x250 мл), пентаном (250 мл) и сушили и получали 70 г искомого соединения в виде гидрохлорида. ЖХМС (методика 16, ЭР+): ВУ 0,59 мин, З11 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 199. Этил-Щ)-З-((5-бром-4-фтор-2-нитрофенил)амино)-З-(2-хлор-6(трифторметокси)фенил)пропаноат.
1-Бром-2,5-дифтор-4-нитробензол (З0,2 г, 126,7 ммоль) добавляли к раствору содержащего этильную группу промежуточного продукта 198 (49 г, 140,8 ммоль) в Ы,М-диметилформамиде (200 мл) и добавляли Ы,М-диизопропиламин (46,76 мл, 281,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 2 ч и после охлаждения до комнатной температуры концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в EtOAc (500 мл), промывали водой (500 мл), 10% раствором лимонной кислоты (2x500 мл) и рассолом (500 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на SiO2 с использованием смеси EtOAc/н-гептан (2/98) в качестве элюента и получали искомое соединение (45 г, выход 60%). ЖХМС (методика 16, ЭР+): ВУ 1,60 мин, 5З1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 200. Щ)-З-((5-Бром-4-фтор-2-нитрофенил)амино)-З-(2-хлор-6(трифторметокси)фенил)пропаналь.
Диизобутилалюминийгидрид в атмосфере аргона при -70°С в течение 2 ч по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 199 (10 г, 18,9 ммоль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь переме
- 110 032839 шивал при -70°С и в течение 2 ч. Реакцию останавливали при -70°С путем добавления NH4Cl (насыщенный водный раствор) до обеспечения pH 6 и полученную суспензию фильтровали через слой древесного угля, промывая с помощью EtOAc (75 мл). Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (3x75 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэшхроматографии на SiO2 с использованием смеси EtOAc/н-гептан (1/4) в качестве элюента и получали искомое соединение (5,8 г, выход 63%). ЖХМС (методика 17, ЭР+): ВУ 4,83 мин, 487 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 201. (R)-N-((R,Z)-3-((5-Бром-4-фтор-2-нитрофенил)амино)-3-(2-хлор-6(трифторметокси)фенил)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
^)-2-Метилпропан-2-сульфинамид (1,47 г, 11,9 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору промежуточного продукта 200 (5,8 г, 11,35 ммоль) и изопропоксида титана^У) (3,36 мл, 11,35 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию останавливали путем добавления рассола (50 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Суспензию фильтровали через слой древесного угля, промывали дихлорметаном до тех пор, пока фильтрат не становился бесцветным. Фильтрат промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (6,6 г, выход 99%). ЖХМС (методика 18, ЭР+): ВУ 5,31 мин, 588 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 202. (R)-N-((1R,3R)-3-((5-Бром-4-фтор-2-нитрофенил)амино)-3-(2-хлор-6(трифторметокси)фенил)-1-цианопропил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Трифторметансульфонат скандия(Ш) (1,30 г, 2,62 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору промежуточного продукта 201 (7,7 г, 13,08 ммоль) в дихлорметане (75 мл), затем добавляли триметилсилилцианид (3,44 мл, 26,16 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 92 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды (100 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (7,5 г, выход 93%). ЖХМС (методика 18, ЭР+): ВУ 4,89 мин, 615 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 203
7-Бром-1-(2-хлор-6-(трифторметокси)фенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-3-амин.
Хлорид олова(П) (11,78 г, 60,9 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 202 (7,5 г, 12,18 ммоль) в этаноле (75 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и затем добавляли воду (40 мл). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (100 мл) и 2 М водный раствор гидроксида натрия до обеспечения pH 9,0, поддерживая температуру раствора равной ниже 30°С. Полученную суспензию фильтровали через слой древесного угля и промывали дихлорметаном (5x50 мл). Фильтрат экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (5x50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде смеси цис-/транс-изомеров (4/1, 3,00 г, выход 53%). ЖХМС (методика 18, ЭР+): ВУ 2,83 мин, 464 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 204
трет-Бутил-((1К^)-7-бром-1-(2-хлор-6-(трифторметокси)фенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-бензоИпирроло[1,2-a]имидазол-3-ил)карбамат.
Ди-трет-бутилкарбонат (1,99 мл, 9,04 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору промежуточного продукта 203 (3,00 г, 6,46 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на SiO2 с использованием смеси EtOAc/н-гептан (1/4) в качестве элюента и получали искомое соединение (1,8 г, выход 49%). ЖХМС (методика 19, ЭР+): ВУ 2,51 мин, 464 [М-ВОС+Н]+.
- 111 032839
Промежуточный продукт 205
трет-Бутил-((1R,3R)-1-(2-хлор-6-(трифторметокси)фенил)-6-фтор-7-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-2,3-дигидро-1 Н-бензо [б]пирроло [1,2-а]имидазол-3 -ил)карбамат.
2-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ол (0,26 г, 0,97 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к раствору промежуточного продукта 204 (0,50 г, 0,89 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). К раствору добавляли карбонат калия (0,370 г, 2,66 ммоль) и реакционную смесь продували аргоном, затем добавляли комплекс бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорида с дихлорметаном (0,023 г, 0,026 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию останавливали путем добавления охлажденной льдом воды и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (2x20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на SiO2 с использованием смеси ДХМ/MeOH (от 100/0 до 98/2), затем с помощью флэш-хроматографии на SiO2 с использованием смеси EtOAc/н-гептан (от 3/7 до 1/1) в качестве элюента и получали искомое соединение (0,350 г, выход 64%).
ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 1,38 мин, 622 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 206
2-(5-((1R,3R)-3-Амино-1-(2-хлор-6-(трифторметокси)фенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2щ]имидазол-7-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ол.
2н. раствор хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире (2,8 мл, 5,63 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 205 (0,35 г, 0,56 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляли воду и водную фазу обрабатывали 2н. водным раствором гидроксида натрия до обеспечения pH 12. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл) и затем с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (300 мг). ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 0,67 мин, 522 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 207
трет-Бутил-((^^)-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-7-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензоИпирроло[1,2-а]имидазол-3-ил)карбамат.
2-(Азетидин-3-ил)пропан-2-олгидрохлорид (0,208 г, 1,37 ммоль) и карбонат цезия (0,890 г, 2,74 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 184 (0,500 г, 0,91 ммоль) в смеси толуол/ДМФ (99/1, 15 мл). Полученную смесь продували аргоном. Добавляли (Н^)-(+/-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)1,1'-бинафтил (0,018 г, 0,027 ммоль) и трис-(бензилиденацетон)дипалладий(0) (0,009 г, 0,009 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 2 ч. Поскольку с помощью ЖХМС обнаруживали следовые количества искомого производного азетидинила, проводили второе добавление всех реагентов [2-(азетидин-3-ил)пропан-2-олгидрохлорид (0,208 г, 1,37 ммоль), карбонат цезия (0,890 г, 2,74 ммоль), (К^)-(+/-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,018 г, 0,027 ммоль) и трис(бензилиденацетон)дипалладий(0) (0,009 г, 0,009 ммоль)]. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение еще 2 ч. Добавляли воду (50 мл) и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэшхроматографии на SiO2 с использованием смеси ДХМ/MeOH (от 100/0 до 95/5) в качестве элюента и получали искомое соединение (0,249 г, выход 47%). ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 1,09 мин, 581 [М+Н]+.
- 112 032839
Промежуточный продукт 208
2-(1-((1R,3R)-3-Амино-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-7-ил)азетидин-3-ил)пропан-2-ол.
Трифторуксусную кислоту (0,33 мл, 4,29 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 207 (0,249 г, 0,428 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли воду (30 мл) и водную фазу обрабатывали 2н. водным раствором гидроксида натрия до обеспечения р4 12. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл) и с помощью EtOAc (1x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (0,157 г, выход 76%). ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 0,64 мин, 481 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 209
трет-Бутил-((1R,3R)-7-(4-(2-аминопропан-2-ил)фенил)-1-(2-хлор-6-(трифторметокси)фенил)-6фтор-2,3-дигидро-1Н-бензо^]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил)карбамат.
Раствор 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-амина в 1,4-диоксане (10 мл) в атмосфере аргона добавляли к раствору промежуточного продукта 204 (0,500 г, 0,885 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл). К раствору добавляли карбонат натрия (0,188 г, 1,77 ммоль) и воду (1 мл) и его продували аргоном, затем добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,021 г, 0,022 ммоль) и добавляли три-трет-бутилфосфонийтетрафторборат (0,026 г, 0,088 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч и затем в течение 15 ч охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (30 мл) и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (2x20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на SiO2 с использованием смеси ДХМ/MeO4 (от 100/0 до 9/1) в качестве элюента и получали искомое соединение (0,250 г, выход 46%). ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 0,91 мин, 619 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 210
(1R,3R)-7-(4-(2-Аминопропан-2-ил)фенил)-1-(2-хлор-6-(трифторметокси)фенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-бензо^]пирроло[1,2-а]имидазол-3-амин.
2н. раствор хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире (2,0 мл, 4,04 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 209 (0,250 г, 0,404 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляли воду (30 мл) и водную фазу обрабатывали 2н. водным раствором гидроксида натрия до обеспечения p4 12. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл) и затем с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (0,195 г, выход 93%). ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 0,45 мин, 519 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 211
трет-Бутил-((1R,3R)-7-(4-(2-аминопропан-2-ил)фенил)-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)фенил)-6-фтор2,3-дигидро-1Н-бензо^]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ил)карбамат.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 184 (0,500 г, 0,91 ммоль) по методике синтеза, описанной для получения промежуточного продукта 209; после очистки с помощью флэшхроматографии на SiO2 с использованием смеси ДХМ/MeO4 (от 100/0 до 95/5) в качестве элюента получали искомое соединение (0,324 г, выход 59%). ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 0,86 мин, 601 [М+Н]+.
- 113 032839
Промежуточный продукт 212
(^^)-7-(4-(2-Аминопропан-2-ил)фенил)-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-2,3-дигидро1Н-бензо^]пирроло[1,2-а]имидазол-3-амин.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта (0,324 г, 0,54 ммоль) по методике синтеза, описанной для получения промежуточного продукта 210; получали искомое соединение (0,240 г, выход 89%).
ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 0,43 мин, 501 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 213
Н,Н-Диаллил-2-(5-бромпиримидин-2-ил)пропан-2-амин.
К смеси 2-(5-бромпиримидин-2-ил)пропан-2-амина (3,00 г, 13,9 ммоль) и карбоната калия (5,81 г, 41,6 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли аллилбромид (3,56 г, 29,1 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч. Добавляли дополнительную порцию аллилбромида (850 мг, 6,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь подвергали распределению между диэтиловым эфиром (200 мл) и 2 М раствором HCl. Органическую фазу дополнительно экстрагировали 2 М раствором HCl (x2) и водную фазу промывали диэтиловым эфиром (x2). Водную фазу охлаждали льдом и подщелачивали твердым гидроксидом натрия. Затем водную фазу экстрагировали дихлорметаном и органические растворители сушили над сульфатом натрия, фильтровали и летучие вещества удаляли в вакууме и получали искомое соединение в виде красного масла (3,40 г, выход 83%). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,63 мин, 296/298 (М+Н)+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d..) 8,96 (s, 2H), 5,805,60 (m, 2H), 5,10-4,85 (m, 4H), 3,20-3,10 (m, 4Н), 1,50 (s, 6H).
Промежуточный продукт 214
трет-Бутил-((1R,3R)-7-(2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутан-2-ил)пиримидин-5-ил)-1-(2-хлор-6(дифторметокси)фенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-3-ил)карбамат.
Раствор 2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутан-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина [получали из 5-бром-2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутан-2ил)пиримидина (0,500 г, 1,45 ммоль), бис-(пинаколято)дибора (0,450 г, 1,74 ммоль), ацетата калия (0,426 г, 4,34 ммоль), комплекса 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорида с дихлорметаном (0,037 г, 0,043 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) путем нагревания при 95°С в течение 2 ч] в 1,4-диоксане (10 мл) в атмосфере аргона добавляли к раствору промежуточного продукта 184 (0,650 г, 1,19 ммоль) в 1,4диоксане (40 мл). Добавляли карбонат натрия (0,253 г, 2,38 ммоль), воду (1 мл) и суспензию продували аргоном. Добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,029 г, 0,030 ммоль) и три-третбутилфосфонийтетрафторборат (0,035 г, 0,119 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (30 мл) и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на SiO2 с использованием смеси ДХМ/MeOH (от 100/0 до 98/2) в качестве элюента и получали коричневое вязкое масло. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (0,310 г, выход 36%).
ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 1,98 мин, 732 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 215
(1R,3R)-7-(2-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)бутан-2-ил)пиримидин-5-ил)-1-(2-хлор-6-(дифторметокси)фенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-a]имидазол-3-амин.
- 114 032839
2н. раствор хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире (1,9 мл, 3,82 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 214 (0,280 г, 0,382 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду (30 мл) и водную фазу обрабатывали 2н. водным раствором гидроксида натрия до обеспечения pH 12. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл) и с помощью EtOAc (1x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (0,200 г, выход 78%). ЖХМС (методика 16, ЭР+): ВУ 1,34 мин, 632 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 216
(7R,14R)-11 -(2-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)бутан-2-ил)пиримидин-5-ил)-1 -(дифторметокси)10-фтор-6,7-дигидро-7,14-метанобензо[1]бензо[4,5]имидазо[1,2-а][1,4]диазоцин-5(14Н)-он.
0,6 М раствор фенола в безводном ДМСО (0,63 мл, 0,38 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 215 (0,200 г, 0,32 ммоль) в безводном ДМСО (6 мл). Добавляли карбонат калия (0,066 г, 0,47 ммоль), высушенные молекулярные сита 4 А (0,240 г), дихлор-[бис-(дициклогексилфосфино)пропан]палладий(11) (0,019 г, 0,032 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С и при давлении монооксида углерода, равном 3 бар, в течение 24 ч. Добавляли EtOAc (100 мл) и полученную смесь промывали водой (3x100 мл), рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на SiO2 с использованием смеси ДХМ/MeOH (от 98/2 до 95/5) в качестве элюента и получали искомое соединение (0,176 г, выход 89%) ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 1,84 мин, 624 [М+Н]+.
Пример 1. (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он
Промежуточный продукт 14 и пТСК (2,092, 11,00 ммоль, 5 экв.) растворяли в метаноле (60 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (200 мл) и добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (200 мл). Водный слой экстрагировали с помощью 3x50 мл EtOAc и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток переносили в минимальное количество EtOAc, растирали и отфильтровывали. Полученный осадок промывали с помощью EtOAc и сушили, и получали искомое соединение (1,6 г, 76%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (s, 2Н), 8,46 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (m, 2Н), 7,48 (m, 2Н), 7,38 (m, 1Н), 6,84 (t, J=72,5 Гц, 1Н), 6,37 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 5,00 (t, J=6,4 Гц, 1Н), 4,68 (s, 1Н), 3,51 (dt, J=13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,90 (d, J=13,3 Гц, 1Н), 1,67 (s, 6Н). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,28 мин, 496,0 (М+Н)+.
Пример 2. (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-метоксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он
Соединение примера 1 (8 мг, 0,01615 ммоль) растворяли в 0,2 мл сухого ТГФ. Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,6 мг, 0,04037 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 1,5 ч. При КТ добавляли метилйодид (2,3 мг, 0,01615 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем к смеси добавляли избыток метилйодида и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещест- 115 032839 ва (3 мг, 35,7%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ част./млн 8,93 (s, 2Н), 8,51 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,54 (m, 2Н), 7,44 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,84 (t, J=72,8 Гц, 1H), 6,28 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,98 (d, J=7,1 Гц, 1H), 3,52 (s, 3Н), 3,48 (m, 1H), 3,28 (s, 3Н), 2,90 (d, J=13,6 Гц, 1Н), 1,70 (s, 6H). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,39 мин, 524,0 (М+Н)+.
Пример 3. (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5( 14Н)-он
Промежуточный продукт 23 (525 мг, 0,8873 ммоль) растворяли в 60 мл метанола и охлаждали до 0°С. Добавляли пТСК (1 г, 0,7031 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли пТСК (1 г, 0,7031 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, остаток переносили в дихлорметан и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение растирали с EtOAc, фильтровали, промывали минимальным количеством холодного этилацетата и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (318 мг, 75%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ част./млн 9,14 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 9,04 (s, 2H), 8,25 (dd, J=4,6 Гц, J=4,1 Гц, 1H), 7,86-7,50 (m, 6Н), 6,38 (d, J=7,0 Гц, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,92 (t, J=6,8 Гц, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,77 (d, J=13,3 Гц, 1H), 1,54 (s, 6H). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,26 мин, 478,0 (М+Н)+.
Пример 4. (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6-метил6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он
Промежуточный продукт 24 растворяли в метаноле (20 мл/г), добавляли пТСК (0,600 г, 3,152 ммоль, 2,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли АПТС (8аминопирен-1,3,6-трисульфонат) (0,300 г, 1,176 ммоль, 1,1 экв.) и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 2 ч, затем при 45°С в течение 1 ч и затем при 50°С в течение 15 мин до израсходования исходного вещества по данным ЖХМС. Добавляли EtOAc (600 мл) и смесь последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO3 (200 мл) и насыщенным раствором NaCl (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, разбавляли диэтиловым эфиром (150 мл) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,701 г, 99%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,83 (s, 2Н), 8,43 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,47 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,39 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,79 (t, J=72,5 Гц, 1Н), 6,33 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,25 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 3,55 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 3,53 (s, 3Н), 3,38 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 2,89 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 1,57 (s, 6Н). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,30 мин, 492,0 (М+Н)+.
Пример 5. (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-6-этил-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5( 14Н)-он
Промежуточный продукт 25 (69 мг, 0,1113 ммоль) растворяли в 1 мл метанола, добавляли пТСК (105,9 мг, 34,0908 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2,
- 116 032839
75% EtOAc в гептане) и растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (23 мг, 40,9%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,95 (s, 2Н), 8,56 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,93 (m, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,54 (m, 1Н), 7,48 (m, 1Н), 7,35 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,89 (t, J=72,3 Гц, 1Н), 6,41 (s, 1Н), 5,25 (m, 1Н), 4,17 (m, 1Н), 3,95 (m, 1Н), 3,59 (m, 1Н), 2,93 (m, 1Н), 1,68 (s, 6Н), 1,49 (m, 3Н). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,36 мин, 506,0 (М+Н)+.
Пример 6. (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6-(пропан2-ил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он
Промежуточный продукт 26 (10 мг, 0,0158 ммоль) растворяли в MeOH (0,2 мл) и добавляли пТСК (6,6 мг, 0,0347 ммоль). Смесь перемешивали при КТ. Через 16 повторно добавляли пТСК (6,6 мг, 0,0347 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в EtOAc, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (7 мг, выход 85,4%). ЖХМС (ЭР+), методика 3: ВУ 1,42 мин, 520,0 (М+Н)+.
Пример 7. (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]7Н-7,14-метанобензимидазо[2,1^][2,5]бензоксазоцин-5(14Н)-он
К суспензии промежуточного продукта 29 (50 мг, 0,0972 ммоль) в 1 мл толуола добавляли цианометилентрибутилфосфоран (25,9 мг, 0,0282 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до КТ, переносили в EtOAc и промывали 1н. раствором гидроксида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (3 мг, выход 6,2%).
'H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ част./млн 8,96 (s, 2Н), 8,08 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=11,3 Гц, 1Н), 7,65 (t, J=73,8 Гц, 1Н), 7,61 (m, 2Н), 7,55 (m, 1H), 6,47 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 6,10 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 5,17 (bs, 1Н), 3,61 (m, 1Н), 3,18 (d, J=14,7 Гц, 1Н), 1,49 (m, 6Н). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,36 мин, 497,0 (М+Н)+.
Пример 8. (2Z)-[(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5ил]-7Н-7,14-метанобензимидазо[2,1^][2,5]бензоксазоцин-5(14Н)-илиден]ацетонитрил и (2B)-[(7R,14R)1-(дифторметокси)- 10-фтор- 11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-7Н-7,14-метанобензимидазо [2,1-d][2,5] бензоксазоцин-5 (МЩ-илиден] ацетонитрил
К суспензии промежуточного продукта 29 (50 мг, 0,0972 ммоль) в 1 мл толуола добавляли цианометилентрибутилфосфоран (25,9 мг, 0,0282 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС с обращенной фазой (щелочная среда). Остаток растворяли в 2 мл MeOH и пропускали через колонку с кислой ионообменной смолой (400 мг, кондиционирование: MeOH, 10 мл), затем колонку промывали с помощью 10 мл метанола. Соединение отделяли от смолы путем элюирования с помощью 10 мл аммиака (1 М раствор в метаноле) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ с использованием смеси EtOAc - гексан (8/2) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (2,5 мг, выход 4,95%) в виде смеси Z-/E-изомеров состава 6/4.
'H ЯМР (400 МГц, CDCl.i δ част./млн 8,93 (s, 1,2Н), 8,90 (s, 0,8Н), 7,69 (t, J=11,5 Гц, 1Н), 7,60 (d,
- 117 032839
J=7,6 Гц, 0,6Н), 7,40 (m, 3Н), 7,25 (d, J=7,4 Гц, 0,4Н), 6,84 (t, J=72,5 Гц, 0,4Н), 6,83 (t, J=72,3 Гц, 0,6Н), 6,28 (m, 1Н), 6,01 (d, J=4,3 Гц, 0,4Н), 5,87 (d, J=4,1 Гц, 0,6Н), 5,34 (s, 0,6Н), 5,07 (s, 0,4Н), 3,32 (m, 1H), 3,07 (d, J=14,1 Гц, 0,4Н), 3,02 (d, J=13,9 Гц, 0,6Н), 1,67 (s, 6Н). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,39 мин, 520,0 (М+Н)+.
Пример 9. (7R,14R)- и (7S,14S)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-7,14-дигидро-7,14метанопиридо[Г,2':1,2]имидазо[4,5^][2]бензазоцин-5(6Н)-он
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 37 (300 мг, 0,71 ммоль), Na2CO3 (378 мг, 3,57 ммоль) и дихлор[бис-(дициклогексилфосфино)пропан]палладия(П) [Pd-133, выпускающийся фирмой Johnson Matthey] (40 мг, 0,06 ммоль), 1,4-диоксана (9 мл) путем нагревания в атмосфере СО (5 бар) при 150°С в течение 15 ч по методике, описанной для получения промежуточного продукта 14 (5,5 мг, 2%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,10 (s, 2Н), 8,90 (s, 1Н), 8,70 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,95 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,66 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,61 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,48 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,27(t, J=7,7 Гц, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,75 (d, J=6,1 Гц, 1H), 4,69 (t, J=6,3 Гц, 1H), 2,44 (d, J=12,6 Гц, 2Н), 1,54 (s, 6H). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,64 мин, 412,0 (М+Н)+.
Пример 10
(7R,14R)-11 -Хлор-1 -(дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-b] [2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
В реакторе высокого давления промежуточный продукт 41 (927 мг, 2,076 ммоль) солюбилизировали в сухом 1,4-диоксане (21 мл). Добавляли карбонат калия (1,4 г, 10,4 ммоль). Затем добавляли раствор ацетата палладия(П) (23,3 мг, 0,1038 ммоль) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (61,9 мг, 0,1038 ммоль) в 1 мл сухого диоксана. Реактор закрывали и дегазировали путем проведения 3 последовательных циклов вакуумирование/продувка азотом и затем путем проведения 3 последовательных циклов вакуумирование/продувка с помощью СО. Автоклав заполняли с помощью СО до обеспечения давления, равного 8 фунт-сила/дюйм2, и нагревали при 110°С в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и слой промывали с помощью 50 мл EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали на силикагеле с использованием AcOEt/MeOH, от 10/0 до 9/1, и получали 534 мг (65%) искомого соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХМС, щелочная среда: ВУ
1,97 мин. (ЭР+) 394/396 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,13 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J1=6,9 Гц, J2=2,6 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=10,1 Гц, 1Н), 7,60 (t, J=73,2 Гц, 1Н), 7,51 (m, 3Н), 6,30 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,88 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 3,45 (m, 1Н), 2,73 (d, J=13,4 Гц, 1Н).
Пример 11
(7R,14R)-11 -Хлор-1 -(дифторметокси)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 40 (3,7 г, 8,6 ммоль), порошкообразные активированные молекулярные сита 4А (1,2 г), карбонат калия (1,5 экв., 13 ммоль) и затем дихлор[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен]палладий(П) (0,04 экв., 0,35 ммоль) выливали в центральную часть стеклянного реакционного сосуда Парра объемом 100 мл. В закрытом реакторе проводили 3 цикла вакуумирование (~20 мм рт. ст.)/продувка аргоном. Добавляли безводный диметилсульфоксид (35 мл), затем 5 М раствор фенола в ДМСО (1,1 экв., 9,5 ммоль). Раствор дегазировали путем проведения 3 циклов вакуумирование (~20 мм рт. ст.)/продувка аргоном, затем 3 циклов вакуумирование/продувка с помощью СО, что обеспечивало конечное давление СО, равное 1 бар. Смесь перемешивали в атмосфере СО и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 30°С, реакционный сосуд открывали и добавляли EtOAc (40 мл). Полученную смесь фильтровали через слой целита, выпаривали в вакууме и получали зеленое масло. Полученный таким образом остаток переносили в EtOAc (100 мл) и органический слой промывали водой, с помощью K2CO3 (насыщенный водный раствор) и рассолом (насыщенный вод
- 118 032839 ный раствор). Затем водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (1x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное зеленое твердое вещество (3,65 г), переносили в ЕЮА^ нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали с помощью ЕЪО и получали 1,06 г (33,1%) искомого соединения в виде серого твердого вещества.
При необходимости фильтрат можно очистить с помощью флэш-хроматографии и получить дополнительное количество продукта: ЖХМС, щелочная среда: МН+ m/z=376, ВУ 1,90 мин.
'H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,12 (d, 1H, J=6,7 Гц), 8,23 (dd, 1H, J=7,0, 2,4 Гц), 7,60 (m, 5Н), 7,20 (dd, 1H, J=8,7, 2,1 Гц), 6,29 (d, 1H, J=7,1 Гц), 4,87 (dd, 1 Н, J=6,7 Гц, 6,7 Гц), 3,46 (m, 1H), 2,72 (d, 1H, J=13,4 Гц).
Пример 12
(7R,14R)-11 -Хлор-1 -(дифторметокси)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b] [2,5]бензодиазоцин.
Промежуточный продукт 45 (0,0525 ммоль) солюбилизировали в ТГФ (0,5 мл) и этаноле (0,5 мл). Добавляли цианоборогидрид на полимерной подложке (33 мг, 0,132 ммоль, 4 ммоль/г). Реакционную смесь обрабатывали с использованием орбитального устройства для встряхивания в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (щелочная среда) и получали 7 мг (37%) искомого соединения. ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 3,5 мин, 362/364(М+Н)+. ЖХМС, кислая среда (ЭР+): ВУ 2,12 мин, 362/364(М+Н)+.
'll ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 7,69 (m, 1H), 7,20 (m, 3Н), 7,13 (m, 1H), 6,99 (m, 1Н), 6,73 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,21 (m, 1h), 3,01 (d, 1 Н, J=15,3 Гц), 2,94 (m, 1H), 2,50 (m, 1H).
Пример 13
[(7R, 14R)-1-( Дифторметокси)- 11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5,14-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]уксусная кислота.
Промежуточный продукт 46 (34 мг, 0,076 ммоль), пинаколовый эфир 2-(1-гидрокси-1метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты (2,5 экв., 0,190 ммоль), К3ГО4 (2 экв., 0,152 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,05 экв., 0,0038 ммоль) и трициклогексилфосфонийтетрафторборат (0,12 экв., 0,0091 ммоль) растворяли в дегазированной смеси 1,4-диоксана (0,9 мл) и воды (0,1 мл). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 105°С. Смесь охлаждали до КТ; добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮА^ 1н. Раствором HCl значение pH водного слоя устанавливали равным 2-3, экстрагировали с помощью ЕЮА^ сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой и получали 3 мг (7,5%) искомого соединения в виде белого твердого вещества, обладающего чистотой, равной 90%. ЖХМС (ЭР+) 522/523 (М+Н)+.
Пример 14
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-тион.
К раствору промежуточного продукта 475 (15 мг, 0,025 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (23,5 мг, 0,124 ммоль). Суспензию перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали с помощью NaIICO3 (10% водный раствор) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x5 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (ДХМ/MeOH, 9/1), затем проводили вторую очистку с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH, от 100/0 до 95/5) и получали 9 мг (74%) искомого соединения. ЖХМС, кислая среда (ЭР+): ВУ 2,29 мин, 494(М+Н)+.
- 119 032839
Пример 15
(7R,14R)-11 -Хлор-1 -(дифторметокси)-10-фтор-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2b] [2,5]бензодиазоцин.
Соединение примера 10 (178 мг, 0,452 ммоль) солюбилизировали в сухом ТГФ (5 мл). При 0°С добавляли комплекс борана с диметилсульфидом (340 мкл, 2 М раствор в ТГФ, 0,68 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток переносили в МеОН, перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС с обращенной фазой (щелочная среда) и получали 65 мг (38%) искомого соединения. ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 3,55 мин, 380/382(М+Н)+. ЖХМС, кислая среда (ЭР+): ВУ 3,56 мин, 380/382(М+Н)+. 2Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ част./млн 7,52 (d, 1Н, J=9,6 Гц), 7,23 (m, 2Н), 7,12 (m, 1Н),
6.97 (d, 1Н, J=7,4 Гц), 6,71 (m, 1Н), 6,09 (d, 1Н, J=7,6 Гц), 4,70 (d, 2Н, J=5,9 Гц), 3,64 (m, 1Н), 3,21 (m, 1н),
2.98 (d, 1H, J=15,3 Гц), 2,48 (d, 1H, J=12,6 Гц).
Пример 16
2-{5-[(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-10-фтор-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Соединение примера 15 (47 мг, 0,1237 ммоль), 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (82 мг, 0,3105 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (5,524 мг, 0,01485 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (5,6 мг, 0,0061 ммоль) и K3PO4 (52,5 мг, 0,248 ммоль) помещали в пробирку и ее заполняли аргоном. Добавляли дегазированные 1,4-диоксан (1 мл) и воду (100 мкл) и полученную суспензию перемешивали при 105°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем добавляли EtOAc (2 мл) и воду (2 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x2 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЖХМС с обращенной фазой (кислая среда) и получали соль искомого соединения с ТФК, которую солюбилизировали в EtOAc (2 мл) и промывали насыщенным раствором NaHOO3. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x2 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 33 мг (55%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 3,69 мин, 482(М+Н)+. ЖХМС, кислая среда (ЭР+): ВУ 1,91 мин, 482(М+Н)+. 2Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ част./млн 8,87 (m, 2Н), 7,62 (m, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,20 (m, 1Н), 7,12 (m, 1Н), 6,99 (m, 1Н), 6,72 (m, 1Н), 6,17 (m, 1Н), 4,78 (m, 1Н), 4,66 (m, 1Н), 3,66 (m, 1Н), 3,25 (m, 1Н), 3,05 (m, 1Н), 2,53 (m, 1Н), 1,65 (s, 6Н).
Пример 17
(7R,14R)-10-Фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-метокси-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
В реакторе высокого давления объемом 25 мл промежуточный продукт 57 (145 мг, 0,31 ммоль) растворяли в безводном ДМА (3 мл) и добавляли Na2OO3 (165 мг, 1,56 ммоль). Смесь дегазировали в токе азота в течение 10 мин, затем сосуд высокого давления герметизировали и обрабатывали путем проведения 3 циклов вакуумирование/продувка азотом, затем процедуру повторяли с использованием монооксида углерода и обеспечивали давление, равное 3,0 бар. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем нагревали до 150°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реактору давали охладиться до КТ. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и фильтровали через слой целита, промывая избытком EtOAc (20 мл). Фильтрат промывали водой (15 мл), затем рассолом (15 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали досуха в вакууме и получали 160 мг неочищенного остатка. Очистка с помощью хроматографии с обращенной фазой (при элюировании с помощью 0-100% MeCN (+0,1% NH4OH)/H2O (+0,1% NH4OH)) давала 2,1 мг (1,5%) искомого соединения в виде бежевого твердого вещества. ЖХМС, методика 6 (ЭР+): ВУ 3,52 мин, 460,2 (М+Н)+. 2Н ЯМР (500 МГц, МеОН-d^ δ 8,95 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 8,04
- 120 032839 (dd, J=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 6,62 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,96 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,51 (dt, J=13,5, 6,9 Гц, 1Н), 2,80 (d, J=13,4 Гц, 1Н), 1,65 (s, 6H), 1,63-1,57 (m, 1H).
Пример 18
(7R,14R)-1,10-Дифтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо^Д-^р^бензодиазоцин^МНДон.
К раствору промежуточного продукта 58 (200 мг, 0,44 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли карбонат натрия (232 мг, 2,19 ммоль) дихлорпалладий; дициклогексил(3-дициклогексилфосфанилпропил)фосфан (53,8 мг, 0,0877 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 160°С и при давлении СО, равном 5 бар, в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этанолом (10 мл). Фильтрат выпаривали и неочищенное вещество растворяли в ДХМ (10 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором NH4Cl (5 мл). Органический слой концентрировали в вакууме и остаток очищали на силикагеле (ДХМ/iPrOH/водный раствор NH3, 90:9:1) и получали 32 мг (16%) искомого соединения. ЖХМС, кислая среда, методика 4 (ЭР+): ВУ 2,06 мин, 448,2 (М+Н)+.
Пример 19
(6R,12R)-2-Хлор-11-(дифторметокси)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо [2,1- с][1,4] бензо диазепин.
Смесь промежуточного продукта 40 (500 мг, 1,17 ммоль), карбоната калия (322 мг, 2,33 ммоль), 4,5бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (69 мг, 0,12 ммоль) и ацетата палладия(11) (26 мг, 0,12 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) дегазировали и перемешивали в атмосфере азота при 110°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и к реакционной смеси добавляли 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (69 мг, 0,12 ммоль) и ацетат палладия(11) (26 мг, 0,12 ммоль). Растворитель дегазировали и смесь перемешивали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через целит и целит промывали с помощью EtOAc. Объединенный фильтрат и промывочные растворы выпаривали досуха с использованием масляного насоса и получали масло, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 25 до 100% EtOAc в гексанах), и получали искомое соединение (249 мг, 0,71 ммоль, выход 61%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,29 мин (pH 10), m/z 348 и 350.
1H ЯМР: (CD3OD, 300 МГц) δ: 2,48 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 2,99 (dt, J=11,2, 4,5 Гц, 1Н), 4,87 (m, 1H (перекрывания с пиком оставшейся воды), 5,93 (d, J=4,5 Гц, 1H), 6,40 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,96 (t, J=74 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,6 Гц, 1Н).
Пример 20
2-{5-[(6R,12R)-11-( Дифторметокси)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо [2,1- с][1,4] бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Смесь 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (получали из коммерческих источников) (110,5 мг, 0,42 ммоль), соединения примера 19 (97 мг, 0,28 ммоль), K3PO4 (118,3 мг, 0,56 ммоль) и трициклогексилфосфонийтетрафторбората (15,9 мг, 0,042 ммоль) солюбилизировали в 1,4-диоксане (1,95 мл) и воде (0,19 мл) и смесь дегазировали азотом, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (18,4 мг, 0,019 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 15 ч или до завершения реакции по данным ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и неочищенную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом (2x10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали масло, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (pH 10), и получали искомое соединение (23 мг, 0,051 ммоль, выход 18%) в виде белого твер
- 121 032839 дого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,09 мин (pH 10), m/z 450.
1Н ЯМР: (ДМСО-d^ 300 МГц) δ: 1,54 (s, 6Н), 2,38 (d, J=11,3 Гц, 1H), 2,94 (dt, J=11,3, 4,3 Гц, 1Н), 4,91 (t, J=3,5 Гц, 1H), 5,11 (bs, 1H), 5,91 (d, J=4,3 Гц, 1H), 6,34 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 6,97 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,15 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,38 Гц (dd, J=73, 1,7 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,68-7,72 (m, 2Н), 9,06 (s, 2H).
Пример 21
1- [(6R, 12R)-2-Хлор-11 -(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензимидазо [2,1-с][1,4]бензодиазепин7(12Н)-ил]этанон.
Соединение примера 19 (245 мг, 0,7044 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл) и уксусном ангидриде (2 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и реакцию останавливали 2н. водным раствором NaOH (2 мл). Неочищенную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x10 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (10 мл), объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали масло, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексанах), и получали искомое соединение (177 мг, выход 65%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,08 мин (pH 10), m/z 390 и 392.
1Н ЯМР: (CD3OD, 300 МГц) δ: 2,66 (d, J=11,9 Гц, 1Н), 2,69 (s, 3Н), 3,20 (dt, J=11,9, 4,5 Гц, 1H), 5,99 (d, J=3,9 Гц, 1H), 6,10 (d, J=4,5 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,08 (t, J=73,4 Гц, 1H), 7,20-7,28 (m, 2Н), 7,53 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,59 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,22 (d, J=8,7 Гц, 1Н).
Пример 22
1- [(6R, 12R)-11 -(Дифторметокси)-2- [2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-ил]этанон.
Искомое соединение получали из 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2ил]пропан-2-ола (179,9 мг, 0,68 ммоль) и соединения примера 21 по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20, после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ (pH 10) получали белое твердое вещество (13 мг, 0,026 ммоль, выход 5,8%): ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,93 мин (pH 10), m/z 492. 1Н ЯМР: (ДМСО-d^ 300 МГц) δ: 1,54 (s, 6Н), 2,61 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 2,69 (s, 3Н), 3,20 (dt, J=12,1, 4,5 Гц, 1Н), 5,75 (s, 1Н), 6,00 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 6,08 (d, J=4,3 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,29 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,46 Гц (dd, J=72,1, 1,7 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,21 (d, J=8,5 Гц, 1H), 9,07 (s, 2H).
Пример 23
(6R,12R)-2-Хлор-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин.
В круглодонную колбу добавляли промежуточный продукт 59 (2,80 г, 5,52 ммоль), ацетат палладия(11) (248 мг, 1,11 ммоль), (+/-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (1,38 г, 2,21 ммоль) и карбонат калия (1,93 г, 13,8 ммоль). Смесь герметизировали и 3 раза продували азотом. К реакционной смеси добавляли толуол (55 мл) и сосуд выдерживали в атмосфере азота и смесь перемешивали при 110°С в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через целит и целит промывали с помощью EtOAc. Объединенный фильтрат и промывочные растворы выпаривали досуха с использованием масляного насоса и получали масло, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексане), и получали искомое соединение (1,87 г, 4,39 ммоль, выход 79,5%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,15 мин (pH 10), m/z 426 и 428.
1Н ЯМР: (ДМСО^6, 300 МГц) δ: 2,64 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 3,05 (s, 3Н), 3,18 (dt, J=12,0, 4,2 Гц, 1H),
- 122 032839
J=8,5 Гц, 1H), 7,44 (t, J=73,2 Гц, 1H), 7,47 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,6 Гц, 1Н).
Пример 24 но
2-{5-[(6R,12R)-11-(Дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Искомое соединение получали из 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2ил]пропан-2-ола и соединения примера 23 по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20, после очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексане) получали белое твердое вещество (542 мг, выход 84%). ЖХ/МС, методи ка 3: ВУ 2,04 мин (pH 10), m/z 528. 1H ЯМР: (ДМСО-de, 300 МГц) δ: 1,55 (s, 6Н), 2,68 (d, J=12,1 Гц, 1Н),
3,05 (s, 3Н), 3,24 (dt, J=12,3, 4,5 Гц, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,96 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,13 (d, J=4,3 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,34 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 Гц (dd, J=72,4, 1,5 Гц, 1H), 7,62-7,56 (m, 2Н), 7,67 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1H), 9,07 (s, 2H).
Пример 25 (6R,12R)-2-Хлор-11-(дифторметокси)-6Н,12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензоксазепин. Смесь промежуточного продукта 60 (287 мг, 0,668 ммоль), карбоната цезия (440 мг, 1,33 ммоль), 8гидроксихинолина (10 мг, 0,068 ммоль) в толуоле (0,7 мл) дегазировали, затем добавляли йодид медиЦ) (6,5 мг, 0,033 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через целит и целит промывали с помощью CH2Cl2. Объединенный фильтрат и промывочные растворы выпаривали досуха с использованием масляного насоса и получали масло, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 75% EtOAc в гексане), и получали искомое соединение (40 мг, 0,1147 ммоль, выход 17,17%) в виде красного твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,51 мин (pH 10), m/z 349 и 351.
1H ЯМР: (CD3OD, 300 МГц) δ: 2,75 (d, J=12,4 Гц, 1H), 3,13 (ddd, J=12,4, 4,4, 1,4 Гц, 1H), 5,83 (d,
J=1,4 Гц, 1H), 6,01 (d, J=4,4 Гц, 1H), 6,63 (dd, J=8,4 Гц, 1Н), 6,70 (dd, J=8,3 Гц, 1Н), 7,01 (t, J=73,4 Гц, 1Н), 7,15 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 7,21 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,53 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,6 Гц, 1H).
Пример 26
2-{5 -[(6R,12R)-11-( Дифторметокси)-6Н,12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4] бензоксазепин-2ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Искомое соединение получали из 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2ил]пропан-2-ола и соединения примера 25 по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20, после очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексане) получали белое твердое вещество (4,5 мг, выход 12%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,02 мин (pH 10), m/z 451. 1H ЯМР: (ДМСО-de, 300 МГц) δ: 1,48 (s, 6Н), 2,68 (d, J=12,9 Гц, 1H), 3,09 (ddd, J=12,9, 4,2, 1,5 Гц, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,92 (d, J=1,5 Гц, 1H), 5,92 (d, J=4,2 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,65 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,12 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,35(dd, J=72,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J=8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,74 (m, 2H), 9,01 (s, 2Н).
- 123 032839
Пример 27
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо [ 1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин- 11-карбонитрил.
К смеси соединения примера 11 (100 мг, 0,266 ммоль), цианида цинка (35 мг, 0,298 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (31 мг, 0,0266 ммоль) добавляли ^^диметилформамид (3 мл). Смесь дегазировали в течение 3 мин, затем нагревали в микроволновой печи при 180°С в течение 20 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между EtOAc (30 мл) и водой (40 мл) и органические вещества промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза) и получали искомое соединение (5,1 мг, выход 5,2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ИЭР, МН+ 367, время удерживания 1,69 мин (pH 10). 1H ЯМР: (ДМСО-de, 400 МГц) δ 9,17 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,79 (m, 2Н), 7,7-7,4 (m, 4Н), 6,38 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,94 (t, J=6,8 Гц, 1H), 3,50 (m, 1Н), 2,77 (d, J=13,5 Гц, 1Н).
Пример 28
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из 4-метилсульфонилфенилбороновой кислоты и соединения примера 11 по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20, после очистки с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с диоксидом кремния, 100 г SNAP, Biotage, при элюировании с помощью 0-10% MeOH/EtOAc и последующей чистки с помощью препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза, 30-50% MeCN/H2O, pH 10) получали соединение (8,83 мг, 0,178 ммоль, 48%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС, методика 3: ИЭР, МН+ 496,0, время удерживания 1,82 мин (pH 10). 1H ЯМР: (ДМСО-d^ 300 МГц) δ 9,14 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=5,7, 3,8 Гц, 1Н), 8,00 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,9-7,4 (m, 9Н), 6,37 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,89 (t, J=6,6 Гц, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,27 (s, 3Н), 2,75 (d, J=13,4 Гц, 1Н).
Пример 29
F (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-(6-метоксипиридин-3-ил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты и соединения примера 11 по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20, после очистки с помощью флэш-хроматографии получали соединение (29 мг, 24%) в виде белого твердо го вещества.
ЖХ/МС, методика 3: ИЭР, МН+ 449,0, время удерживания 2,07 мин (pH 10). 1H ЯМР: (ДМСО-d^ 400 МГц) δ 9,13 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,42 (d, J=2,32 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=5,9, 3,4 Гц, 1Н), 7,9-7,4 (m, 7Н), 6,93 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,35 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,88 (t, J=6,8 Гц, 1H), 3,91 (s, 3Н), 3,48 (m, 1H), 2,73 (d, J=13,3 Гц, 1Н).
Пример 30
- 124 032839 (7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-11 -(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Смесь соединения примера 29 (22,4 мг, 0,050 ммоль) и пиридингидрохлорида (29,0 мг, 0,246 ммоль) нагревали при 160°С в течение 5 мин и ей давали охладиться до температуры окружающей среды. Затем смесь разбавляли смесью ДХМ/MeOH, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза) и получали искомый продукт (22,0 мг, 0,051 ммоль, 78%) в виде белого твердого ве щества.
ЖХ/МС, методика 3: ИЭР, МН+ 435,0, время удерживания 1,34 мин (pH 10). 1H ЯМР: (ДМСО-d... 300 МГц) δ 11,8 (br s, 1H), 9,11 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 8,22 (m, 1Н), 7,9-7,3 (m, 8Н), 6,44 (d, J=9,5 Гц, 1H), 6,31 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,86 (t, J=6,7 Гц, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,72 (d, J=13,4 Гц, 1Н).
Пример 31
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 10-фтор-11- [6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил] -6,7-дигидро7,14-метанобензимидазо [1,2-Ь] [2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Дегазированную смесь соединения примера 10 (299 мг, 0,56 ммоль), пинаколового эфира 6-(2(триметилсилилокси)пропан-2-ил)пиридин-3-бороновой кислоты (295 мг, 0,84 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (26,0 мг, 0,03 ммоль), трикалийфосфата (296 мг, 1,40 ммоль) и трициклогексилфосфонийтетрафторбората (26,0 мг, 0,07 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) и воде (0,5 мл) нагревали при 105°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и промывали водой (2x50 мл). Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остатки растворяли в ДХМ (4 мл) и добавляли 4 М раствор HCl (1,5 мл). Раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (50 мл) и водный слой отделяли. Органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенное масло. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в ДХМ, затем с помощью 0-10% MeOH в EtOAc и получали искомое соединение в виде почти белого порошкообразного вещества (105 мг, выход 38%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,15 (d, 1H, J=6,8 Гц), 8,61 (s, 1H), 8,26-8,21 (m, 1Н), 7,90 (dt, 1H, J=1,9, 8,2 Гц), 7,77 (d, 1H, J=8,2 Гц), 7,61 (t, 1H, J=75 Гц), 7,61 (d, 1H, J=11,5 Гц), 7,52-7,50 (m, 3Н), 6,34 (d, 1H, J=7,1 Гц), 5,27 (s, 1H), 4,91 (t, 1Н, J=6,8 Гц), 3,52-3,45 (m, 1Н), 2,75 (d, 1Н, J=13,4 Гц), 1,49 (s, 6Н). ЖХМС, методика 3, ИЭР, МН+ 495,1.
Пример 32
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-метилпиримидин-5-ил]-6,7-дигидро7,14-метанобензимидазо [1,2-Ь] [2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение синтезировали из соединения примера 11 (240 мг, 0,639 ммоль) и промежуточного продукта 61 (213,2 мг, 0,7664 ммоль), по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20, после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии получали масло, которое затем сушили вымораживанием, и получали белое твердое вещество (115 мг, 0,234 ммоль, 36%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,15 (d, 1H, 6,6 Гц), 8,61 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H, 4,8 Гц), 7,73 (d, 1Н, 8,3 Гц), 7,56, (m, 1Н),7,51 (m, 3Н), 7,22 (dd, 1H, J=8,3, 1,7 Гц), 6,34 (d, 1H, J=7,1 Гц), 5,07 (s, 1H), 4,91 (t, 1H, J=6,6 Гц), 3,50 (m, 1H), 2,76 (d, 1H, J=13,3 Гц), 2,46 (s, 3Н), 1,54 (s, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика 3 (pH 10): МН+ m/z=492,2, ВУ 1,81 мин; методика 4 (pH 3): МН+ m/z=492,2, ВУ 1,80 мин.
Пример 33
F
- 125 032839 (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-метилпиримидин-5-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение синтезировали из соединения примера 10 (300 мг, 0,762 ммоль) и промежуточного продукта 61 (254,3 мг, 0,9142 ммоль), по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20, после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии получали масло, которое затем сушили вымораживанием, и получали белое твердое вещество (125 мг, 0,245 ммоль, 32%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,15 (d, 1H, J=6,8 Гц), 8,62 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H, J=6,2, 3,2 Гц), 7,65 (d, 1H, J=10,8 Гц), 7,53 (d, 1H, 7,8 Гц), 7,52 (d, 1H, 7,8 Гц,), 7,51 (t, 1H, 72 Гц) 7,39 (d, 1H, J=6,6 Гц), 6,33 (d, 1H, 7,1 Гц), 5,08 (s, 1H), 4,87 (t, 1H, J=6,8 Гц), 3,50 (dt, 1H, 13,6, 6,8 Гц), 2,75 (d, 1H, J=13,4 Гц), 2,33 (d, 3Н, 1 Гц), 1,54 (s, 6Н). ВЭЖХ-МС, методика 3 (pH 10): МН+ m/z=510,2, ВУ 1,88 мин; методика 4 (pH 3): МН+ m/z=510,2, ВУ 1,91 мин.
Пример 34
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-11 -[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Соединение примера 11 (140 мг, 0,373 ммоль) и пинаколовый эфир 6-(2(триметилсилилокси)пропан-2-ил)пиридин-3-бороновой кислоты (171 мг, 0,484 ммоль) добавляли в небольшую пробирку для микроволновой печи и добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (17,6 мг, 0,0186 ммоль) и трициклогексилфосфонийтетрафторборат (17,0 мг, 0,0447 ммоль) в диоксане (2 мл), затем K3PO4 (158 мг, 0,745 ммоль) в воде (1 мл). Смесь дегазировали и нагревали при 105°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и промывали водой (10 мл). Органические вещества концентрировали в вакууме, повторно растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли 4,0 М раствор HCl в диоксане (5 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь подвергали распределению между ДХМ и карбонатом натрия (20 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (35 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (de-ДМСО, 300 МГц) δ:1,48 (s, 6Н), 2,74 (d, 1H, J=13,3 Гц), 3,49 (m, 1H), 4,88 (t, 1H, J=6,7 Гц), 5,24 (s, 1H), 6,35 (d, 1H, J=7,0 Гц), 7,49-7,53 (m, 3Н), 7,69-7,72 (m, 3Н), 7,66 (t, 1H, Jh-f=73,2 Гц), 7,97 (dd, 1H, J=5,6, 8,2 Гц), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,73 (d, 1H, J=1,8 Гц), 9,13 (d, 1H, 6,8 Гц). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,76 мин (pH 10), m/z 477.
Пример 35
(7R,14R)-1 -(Дифторметокси)- 11-[4-(8-метилсульфонимидоил)фенил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Соединение примера 11 (200 мг, 0,532 ммоль) и иминометилоксо-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфан (210 мг, 0,745 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (25,1 мг, 0,0266 ммоль) и трициклогексилфосфонийтетрафторборат (24,2 мг, 0,0639 ммоль) добавляли в небольшую пробирку для микроволновой печи. Добавляли 1,4-диоксан (2 мл), затем K3PO4 (226 мг, 1,06 ммоль) в воде (0,3 мл). Смесь дегазировали, помещали в атмосферу азота и нагревали при 105°С в течение 18 ч. ЖХМС указывала на незначительную степень превращения. Добавляли еще одну такую же порцию катализатора, лиганда и бороната, как описанная выше, а также дополнительное количество диоксана (0,5 мл) и воды (0,2 мл) и смесь нагревали при 110°С в течение еще 18 ч. Смесь подвергали распределению между EtOAc и водой (по 50 мл каждого) Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Вещество обрабатывали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 20% MeOH в ДХМ) и фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и получали коричневое твердое вещество, которое дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, и получали искомое соединение (9,1 мг, 3,5%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР: ^6-ДМСО, 300 МГц) δ: 2,74 (d, 1H, J=13,3 Гц), 3,11 (d, 3Н, J=0,8 Гц), 3,49-3,54 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,89 (t, 1H, J=6,7 Гц), 6,36 (d, 1H, J=7,0 Гц), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,67 (dt, 1H, JH-F=73,3, 1,0 Гц), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 2H), 8,21-8,24 (m, 1H), 9,14 (d, 1H, 6,7 Гц). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,54 мин (pH 10), m/z 495.
- 126 032839
Пример 36
HCl
F (^,1^)-18-(Дифторметокси)-6-фтор-5-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-3,9,12-триазапентацикло[9.8.1.02,10.03,8.014,19]икоса-2(10),4,6,8,14(19),15,17-гептен-13-онгидрохлорид.
В сосуде высокого давления объемом 25 мл промежуточный продукт 72 (260 мг, 0,52 ммоль), Na2CO3 (274 мг, 2,59 ммоль) и 2,2-дихлор-1,1,3,3-тетрациклогексил-1Х5,3Х5-дифосфа-2палладациклогексан (28 мг, 0,04 ммоль) суспендировали в дегазированном безводном диметилацетамиде (6 мл). Сосуд герметизировали и смесь тщательно дегазировали в вакууме, затем помещали в атмосферу азота. Эту процедуру повторяли, затем сосуд откачивали и в нем создавали давление СО, равное 3 бар. Смесь нагревали при 140°С в течение ночи, при этом внутреннее давление повышалось до равного 4,8 бар. После охлаждения до КТ смесь разбавляли смесью ДХМ:MeOH (50 мл) и промывали водой (30 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции смесью ДХМ/MeOH (2x30 мл). Объединенный органический слой фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении и получали бежевое твердое вещество. Очистка с помощью колоночной хроматографии (KP-NH, Biotage Isolera) при элюировании с помощью 0-100% MeOH в ДХМ, с последующей очисткой с помощью ахиральной НЖХ (20% MeOH:80% CO2, с использованием колонки Phenomenex Synergi, 4 мкм, Polar RP, 25 см, и скорости потока, равной 15 мл/мин) давала 65 мг свободного основания (25%) в виде почти белого твердого вещества. Суспендирование в смеси MeCN:вода состава 1:1 (3 мл) и обработка 1н. водным раствором HCl (129,5 мкл, 1 экв.) с последующей сушкой вымораживанием давали искомое соединение (67,5 мг, 25%) в виде бесцветного рыхлого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика 6: МН+ m/z 496, ВУ 2,27 мин (100%), '11 ЯМР (500 МГц, ДМСО-dfs) δ 8,98 (s, 2H), 8,88 (d, J=6,1 Гц, 1H), 8,27 (d, J=7,1 Гц, 1H), 8,22 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,78-7,68 (m, 1H), 7,67-7,38 (m, 1H), 7,46-7,32 (m, 2H), 5,19 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 4,73 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,77-3,15 (m, 2H), 2,43 (d, J=13,0 Гц, 1H), 1,54 (s, 6H).
Пример 37
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[2-(цис-1,3-дигидрокси-3-метилциклобутил)пиримидин-5-ил]-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5( 14Н)-он.
Промежуточный продукт 79 (500 мг, 1,34 ммоль), бис-(пинаколято)дибор (408,0 мг, 1,61 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (61,00 мг, 0,161 ммоль), карбонат калия (22 мг, 0,161 ммоль), ацетат калия (398 мг, 4,02 ммоль) помещали в сосуд объемом 8 мл, заполненный азотом. Добавляли 1,4диоксан (4,8 мл) и раствор гомогенизировали в течение 5 мин, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (63 мг, 0,067 ммоль). Реакционную смесь нагревали с использованием предварительно нагретой масляной бани при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и получали неочищенный прозрачный раствор бороновой кислоты, который использовали без дополнительной обработки. ЖХМС, щелочная среда ВУ 0,920 мин. (ЭР+) 339,0 (М+Н)+.
В сосуде к соединению примера 11 (127 мг, 0,338 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборату (15,4 мг, 0,04055 ммоль), фосфату калия (143 мг, 0,676 ммоль) добавляли полученный выше неочищенный раствор 3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-1-метил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]циклобутанола и воду (0,12 мл). Суспензию дегазировали, затем добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (16 мг, 0,0169 ммоль). Полученный раствор нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через сульфат натрия и промывали с помощью EtOAc (10 мл). Фильтрат выпаривали и остаток очищали на силикагеле (100% EtOAc) и получали бледно-желтое стеклообразное вещество (192 мг). ЖХМС, щелочная среда (ЭР+): ВУ 2,35 мин, 635,0 (М+Н)+.
Полученный выше промежуточный продукт (192 мг, 0,3029 ммоль) солюбилизировали в ТГФ (1,8 мл) и по каплям добавляли тетрабутиламмонийфторид (1M в раствор ТГФ) (0,9 мл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток подвергали распределению между дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл). Содержащий ДХМ слой промывали с помощью 2x20 мл воды. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью 2x20 мл ДХМ. Объединенные органические слои промывали с помощью 4x20 мл воды и рассолом (1 x10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 109 мг белого твердого вещества. Белое твердое вещество перекристаллизовывали из 3 мл изопропанола и получали 40 мг (26%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, щелочная среда, методика 3 (ЭР+): ВУ
- 127 032839
1,49 мин, 520,4 (М+Н)+. Пример 38
Этил-[(6R, 12R)-11 -(дифторметокси)-3-фтор-2-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6Н6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7( 12Н)-ил]ацетат.
Раствор промежуточного продукта 93 (250 мг, 0,39 ммоль), (+/-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'бинафтила (36 мг, 0,058 ммоль), карбоната цезия (261 мг, 0,80 ммоль) и ацетата палладия (12 мг, 0,053 ммоль) в толуоле (8 мл) дегазировали и нагревали при 110°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, подвергали распределению между EtOAc (30 мл) и водой (30 мл) и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали масло, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексанах), и получали искомое соединение (169 мг, выход 78%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,26 мин (pH 10), m/z 554. 1H ЯМР: (CD3OD;
300 МГц) δ: 1,20 (t, J=7,1 Гц, 3Н), 1,66 (s, 6H), 2,69 (d, J=11,7 Гц, 1H), 3,01 (dt, J=11,7, 4,5 Гц, 1H), 4,44-
Гц, 2Н).
Пример 39. (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]6-метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он
Искомое соединение можно синтезировать из промежуточного продукта 158 и [2-(1-гидрокси-1метилэтил)пиримидин-5-ил]бороновой кислоты по методике, описанной для получения соединения примера 20. 1H ЯМР: (ДМСО-de, 300 МГц) δ 8,95 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=6,7, 2,8 Гц, 1Н), 7,9-7,3 (m, 5Н), 6,29 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,27 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,36 (s, 3Н), 2,84 (d, J=13,9 Гц, 1H), 1,55 (s, 6H). ЖХ/МС: методика 3: МН+ 510,3, ВУ 2,04 мин.
Пример 40
1- [(6R, 12R)-2-Хлор-11 -(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин7(12Н)-ил]-2-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3,1]нон-9-ил)этанон.
К раствору соединения примера 19 (50 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметане (1 мл), добавляли триэтиламин (24 мкл, 0,17 ммоль), затем хлорацетилхлорид (12 мкл, 0,015 мл). После перемешивания в течение 1 ч, добавляли еще 0,11 экв. хлорацетилхлорида (1,2 мкл, 0,014 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 мин. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (24 мкл, 0,17 ммоль), затем 3,7диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан (11,5 мг, 0,168 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) и затем смеси ДХМ/MeOH (от 0 до 20%). Вторая очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (щелочная среда) давала 20 мг (27%) искомого соединения. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,91 мин. [М+Н]+=517/519. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 8,12 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,68-7,59 (m, 1H), 7,51-7,41 (m,
Пример 41
- 128 032839 трет-Бутил-(2- {5-[(611,12R)-11 -(дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ил)карбамат.
Искомое соединение получали из трет-бутил-Ы-[1-метил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]этил] карбамата и соединения примера 23 по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20, после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (100,5 мг, выход 48%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,46 мин, [М+Н]+=627. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^,) δ 9,02 (s, 2Н), 7,80 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,64-7,52 (m, 2Н), 7,50 (t, J=73,5 Гц, 1H), 7,38 (d, J=73,0 Гц, 1H), 7,34 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,13 (d, J=4,3 Гц, 1H), 5,95 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,29-3,16 (m, 1H), 3,07 (s, 3Н), 2,68 (d, J=12,1 Гц, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,32 (bs, 9H).
Пример 42
2- {5-[(6R,12R)-11-(Дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил }пропан-2-амин.
К раствору соединения примера 41 (98 мг, 0,15 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель выпаривали и неочищенное вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли насыщенный водный раствор Na2CO3 до обеспечения pH 8-9. Две фазы разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x5 мл), объединенные органические слои промывали рассолом, фильтровали через устройство для разделения фаз и растворитель выпаривали. Полученное твердое вещество расти рали с эфиром и отфильтровывали и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (49,2 мг, выход 60%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,65 мин (pH 10), [М+Н]+=527. 2H ЯМР (300 МГц, ДМСОd6) δ 9,04 (s, 2Н), 7,85-7,71 (m, 2Н), 7,64-7,46 (m, 2Н), 7,50 (t, J=73,4 Гц, 1H), 7,34 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,13 (d, J=4,3 Гц, 1H), 5,95 (d, J=3,9 Гц, 1H), 3,23 (dt, J=12,2, 4,5 Гц, 1H), 3,07 (s, 3Н), 2,68 (d, J=12,3 Гц, 1H), 2,31 (bs, 2H), 1,47 (s, 6H).
Пример 43
Азетидин-3-ил [(6R,12R)-2-хлор-11 -(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-ил]метанон.
К промежуточному продукту 95 (158 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Чтобы смесь оставалась растворенной, добавляли метанол (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 22 мг (15%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 1,57 мин, [М+Н]+=551. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^,) δ 8,97 (d, J=1,7 Гц, 2Н), 8,22 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,70 (d, J=11,5
Гц, 1H), 7,61 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,43 (t, J=73,8 Гц, 1H), 7,29 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,07 (d, J=4,2 Гц, 1H), 5,61 (bs, 1H), 5,15 (bs, 1Н), 4,38 (bs, 1H), 4,07 (bs, 1H), 3,84 (bs, 4H), 3,20-3,08 (m, 1H), 2,64 (d, J=12,1 Гц, 1H), 1,56 (s, 6H).
Пример 44 [(6R,12R)-11-(Дифторметокси)-3-фтор-2-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-ил][1 -(метилсульфонил)азетидин-3-ил] метанон.
Метансульфонилхлорид (3 мкл, 0,038 ммоль) при 0°С добавляли к раствору соединения примера 43 (17 мг, 0,03 ммоль), Ы,Ы-диизопропилэтиламина (6 мкл, 0,034 ммоль) в ДХМ (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 1,5 мг (8%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 2,04 мин, [М+Н]+=629. 2Н ЯМР (300 МГц, метанол-^) δ 8,98 (d, J=1,6 Гц, 2Н), 8,19 (s, 1H), 7,70 (d, J=6,6
- 129 032839
3,04 (s, 34), 2,73 (d, J=12,1 Гц, 1H), 1,66 (s, 64). Сигнал ОН обменивается на сигнал воды. Сигнал одного протона отсутствует вследствие перекрывания с пиком оставшегося растворителя.
Пример 45
2- {5-[(6R,12R)-11-( Дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо [2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Смесь промежуточного продукта 92 (500 мг, 0,9117 ммоль), карбоната цезия (594 мг, 1,82 ммоль), (+/-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (80 мг, 0,13 ммоль) и ацетата палладия(П) (25 мг, 0,11 ммоль) в толуоле (18 мл) дегазировали и перемешивали в атмосфере азота при 110°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывочные растворы выпаривали досуха с использованием масляного насоса и получали масло, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 25 до 100% EtOAc в гексанах), и получали искомое соединение (165 мг, 0,35 ммоль, выход 39%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,99 мин, [М+Н]+=468. 14 ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 8,97 (d, J=1,7 Гц, 2Н), 7,61 (d, J=11,7 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=6,9 Гц, 14), 7,21-7,13 (m, 14), 7,17 (t, J=74,2 Гц, 14), 6,98 (t, J=8,2 Гц, 14), 6,35 (t, J=8,6 Гц, 14), 5,90 (d, J=4,3 Гц, 14), 5,14 (s, 14), 4,92 (t, J=3,7 Гц, 14), 2,95 (dt, J=9,0, 4,3 Гц, 14), 2,37 (d, J=11,4 Гц, 14), 1,55 (s, 64).
Пример 46
Азетидин-3-ил [(6R,12R)-2-хлор-11 -(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензимидазо [2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-ил]метанон.
К промежуточному продукту 97 (10 мг, 0,019 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4 М раствор 4Cl в 1,4-диоксане (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, затем растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 3 мг (39%) искомого соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХМС, методика 3: ВУ 2,12 мин, [М+Н]+=431. 14 ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 8,21 (d, J=8,7 Гц, 14), 7,64 (d, J=8,7 Гц, 14), 7,46 (d, J=2,0 Гц, 14), 7,42 (t, J=74,2 Гц, 14), 7,27 (t, J=8,5 Гц, 14), 7,20 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 14), 6,92 (d, J=8,1 Гц, 14), 6,03 (d, J=4,3 Гц, 14), 5,56 (d, J=3,9 Гц, 14), 4,41-4,30 (m, 14), 4,10-3,65 (m, 4H), 3,09 (dt, J=12,1, 4,3 Гц, 14), 2,60 (d, J=12,0 Гц, 1H).
Пример 47
цис-1-{5- [(6R, 12R)-11 -(Дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}-3-метилциклобутан-1,3-диол.
Раствор тетрабутиламмонийфторида (1 М в ТГФ, 0,36 мл, 0,36 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 98 (82 мг, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (0,72 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток подвергали распределению между дихлорметаном (20 мл) и рассолом (20 мл). Эти два слоя разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом, фильтровали через устройство для разделения фаз и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента и получали 47 мг (68%) искомого соединения в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 1,61 мин. (p4 10), [М+Н]+=570. 14 ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 9,09 (s, 2Н), 7,81 (dd, J=8,5, 0,7 Гц, 1Н), 7,78-7,76 (m, 14), 7,62 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,50 (t, J=73,7 Гц, 1H), 7,34 (t, J=8,5 Гц, 14), 6,93 (d, J=8,1 Гц, 14), 6,13 (d, J=4,4 Гц, 14), 5,96 (d, J=3,8 Гц, 14), 5,61 (s, 14), 4,95 (s, 14), 3,32-3,18 (m, 14), 3,07 (s, 3H), 2,97-2,85 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,68 (d, J=12,1 Гц, 14), 2,41 (d, 1,09 J=12,9 Гц, 2H).
- 130 032839
Пример 48
(6R,12R)-11 -(Дифторметокси)-2-{2- [(1s,5 s)-3,7-диокса-9-азабицикло [3.3.1]нон-9-ил]пиримидин-5ил }-7-(метилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо [2,1- с][1,4]бензодиазепин.
Искомое соединение получали из 9-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2ил]-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонана и соединения примера 23 по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20, после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (114 мг, выход 58%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,88 мин (pH 10), [М+Н]+=597. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 8,71 (s, 2Н), 7,77-7,68 (m, 1H), 7,65-7,53 (m, 2Н), 7,49 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,46 (t, J=73,5 Гц, 1H), 7,33 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,10 (d, J=4,3 Гц, 1H), 5,93 (d, J=3,9 Гц, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,10-3,93 (m, 4H), 3,77 (dd, J=11,1, 2,7 Гц, 4Н), 3,21 (dt, J=12,3, 4,4 Гц, 1H), 3,06 (s, 3Н), 2,66 (d, J=12,1 Гц, 1Н).
Пример 49
[(6R,12R)-11-(Дифторметокси)-3-фтор-2-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6Н-6,12метанобензимидазо [2,1-с][1,4] бензодиазепин-7( 12Н)-ил]уксусная кислота.
М Раствор гидроксида натрия в воде (30 мкл, 0,03 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 38 (17 мг, 0,031 ммоль) в этаноле (30 мкл). Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем сразу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (9 мг, 54%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,68 мин, [М+Н]+=526. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 8,96 (d, J=1,7 Гц, 2H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,54 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,35 (t, J=74,2 Гц, 1Н), 7,04 (t, J=8,3 Гц, 1Н), 6,37 (dd, J=8,3, 4,7 Гц, 2Н), 5,95 (d, J=4,3 Гц, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,95 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 3,86 (d, J=4,1 Гц, 2Н), 2,95 (dt, J=11,3, 4,3 Гц, 1H), 1,55 (s, 6H). Сигнал СООН обменивается на сигнал воды, содержащейся в ДМСО, и сигнал одного протона отсутствует вследствие перекрывания с пиком оставшегося ДМСО.
Пример 50
2-{5-[(6R,12R)-11-(Дифторметокси)-3-фтор-7-(пиридин-3-илсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
В пробирке Шленка к промежуточному продукту 99 (275 мг, 0,40 ммоль) добавляли ацетат цезия (383 мг, 1,99 ммоль), йодид медиф (155 мг, 0,79 ммоль) и диметилсульфоксид (0,4 мл) и смесь герметизировали и 3 раза продували азотом. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч, затем к реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и эти два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (x2) и объединенные органические слои фильтровали через устройство для разделения фаз и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента и получали 8 мг (3%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 4: ВУ 2,15 мин. (pH 3), [М+Н]+=609. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 9,24 (dd, J=2,5, 0,8 Гц, 1H), 8,95 (d, J=1,7 Гц, 2Н), 8,81 (dd, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,58 (ddd, J=8,2, 2,5, 1,6 Гц, 1H), 7,75 (d, J=11,3 Гц, 1H), 7,64 (ddd, J=8,2, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 7,56 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,42 (d, J=11,6 Гц, 1H), 7,41 (t, J=74,7 Гц, 1H), 7,27 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,36 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,08 (d, J=4,3 Гц, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,61 (d, J=12,3 Гц, 1H), 1,55 (s, 6H).
Пример 51
- 131 032839
1-{5-[(6R,12R)-11-( Дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил }-3-(трифторметил)азетидин-3-ол.
Искомое соединение получали из соединения примера 23 (149 мг, 0,35 ммоль) и промежуточного продукта 100 (186 мг, 0,54 ммоль) по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 40-100% EtOAc в гексане) и сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (119 мг, 56%) в виде бледно-желтого твердого вещества. δκ (300 МГц, ДМСО-d^ 8,70 (s, 2Н), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,61 (d, 1H, J=1,3 Гц), 7,57 (d, 1H, J=8,7 Гц), 7,49 (dd, 1H, J=73,9, 72,5 Гц), 7,46 (dd, 1H, J=8,5, 1,7 Гц), 7,42 (s, 1H), 7,33 (t, 1H, J=8,5 Гц), 6,92 (d, 1Н, J=8,2 Гц), 6,10 (d, 1H, J=4,4 Гц), 5,93
Пример 52
2-{5-[(6R,12R)-11-(Дифторметокси)-3-фтор-7-(метилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил} пропан-2-ол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 101 (192 мг, 0,31 ммоль), карбоната калия (107 мг, 0,77 ммоль), (+/-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (92 мг, 0,15 ммоль), ацетата палладия(11) (24 мг, 0,11 ммоль) и толуола (3 мл) по методике, описанной для получения соединения примера 23. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 20-100% EtOAc в гексане) и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (40 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. δκ (300 МГц, ДМСО-d^ 8,97 (d, 2Н, J=1,7 Гц),
7,70-7,75 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J=6,8 Гц), 7,58 (d, 1H, J=8,6 Гц), 7,46 (dd, 1Н, J=74,1, 72,6 Гц), 7,35 (t, 1H, J=8,5 Гц), 6,94 (d, 1H, J=8,1 Гц), 6,12 (d, 1H, J=4,3 Гц), 5,97 (d, 1H, J=3,6 Гц), 5,15 (s, 1Н), 3,19-3,28 (m,
1Н), 3,09 (s, 3Н), 2,68 (d, 1Н, J=12,1 Гц), 1,56 (s, 6Н).
ЖХМС (ЭР+), методика 5: 546 (М+Н)+, ВУ 2,07 мин. ЖХМС (ЭР+), методика 4: 546 (М+Н)+, ВУ 2,13 мин.
Пример 53
2-{5-[(6R,12R)-7-(Циклопропилсульфонил)-11-(дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 102 (110 мг, 0,17 ммоль), карбоната калия (60 мг, 0,43 ммоль), (+/-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (44 мг, 0,07 ммоль), ацетата палладия(11) (10 мг, 0,045 ммоль) и толуола (2 мл) по методике синтеза соединения примера 23. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 20-100% EtOAc в гексане) и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (6 мг, 6%) в виде почти белого твердого вещества. δκ (300 МГц, ДМСО-dfs) 8,98 (d, 2Н, J=1,7 Гц), 7,71 (d, 1Н, J=11,4
Гц), 7,63 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J=2,1 Гц), 7,47 (dd, 1H, J=74,3, 72,3 Гц), 7,33 (t, 1H, J=8,5 Гц), 6,92 (d, 1H,
ВУ 2,71 мин. ЖХМС (ЭР+), методика 4: 572 (М+Н)+, ВУ 2,22 мин.
Пример 54
HO.
2-{5-[(6R,12R)-7-(2- {[трет-Бутил(диметил)силил]окси} этил)-11 -(дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 103 (125 мг, 0,18 ммоль), карбоната цезия (117 мг, 0,36 ммоль), (+/-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (16 мг, 0,026 ммоль), ацетата палладия(11) (6 мг, 0,027 ммоль) и толуола (5 мл) по методике получения соединения примера 38. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 20-50% EtOAc в гексане) и сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (84 мг, 76%) в виде почти белого твердого вещества.
- 132 032839 δн (300 МГц, ДМСО^) 8,89 (d, 2Н, J=1,7 Гц), 7,55 (d, 1H, J=11,4 Гц), 7,47 (d, 1Н, J=6,9 Гц), 7,29 (dd, 1H, J=74,3, 73,0 Гц), 7,01 (t, 1H, J=8,4 Гц), 6,54 (d, 1H, J=8,6 Гц), 6,36 (d, 1H, J=7,9 Гц), 5,88 (d, 1H, J=4,4 Гц), 5,07 (s, 1H), 4,93 (d, 1H, J=3,3 Гц), 3,70-3,92 (m, 2Н), 3,33-3,52 (m, 2Н), 2,90-2,98 (m, 1H), 2,31 (d, 1H, J=11,7 Гц), 1,48 (s, 6Н), 0,81 (s, 9Н), 0,00 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+), методика 5: 626 (М+Н)+, ВУ 3,37 мин. ЖХМС (ЭР+), методика 4: 626 (М+н)+, ВУ 3,41 мин.
Пример 55
2-{5-[(6R,12R)-11-( Дифторметокси)-3-фтор-7-(2-гидроксиэтил)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо [2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил } пропан-2-ол.
К раствору соединения примера 54 (78 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли тетрабутиламмонийфторид (1 М раствор в ТГФ, 0,26 мл, 0,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между ДХМ (20 мл) и рассолом (20 мл), слои разделяли и органические вещества промывали рассолом (2x20 мл), объединенные водные слои экстрагировали с помощью ДХМ (2x20 мл). Объединенные органические вещества сушили (устройство для разделения фаз) и летучие вещества концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (45 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.
δH (300 МГц, ДМСО-d^ 8,96 (d, 2Н, J=1,7 Гц), 7,64 (d, 1H, J=11,5 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=6,8 Гц), 7,36 (dd, 1H, J=74,5, 72,8 Гц), 7,08 (t, 1H, J=7,6 Гц), 6,59 (d, 1H, J=8,5 Гц), 6,42 (d, 1H, J=8,0 Гц), 5,95 (d, 1H, J=4,4 Гц), 5,05-5,22 (m, 1H), 5,01 (d, 1H, J=3,2 Гц), 3,69-3,79 (m, 1Н), 3,54-3,65 (m, 1Н), 3,36-3,53 (m, 2Н), 3,123,21 (m, 1Н), 2,94-3,03 (m, 1Н), 2,44 (d, 1Н, J=11,3 Гц), 1,55 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+), методика 5: 512 (М+Н)+, ВУ 1,91 мин. ЖХМС (ЭР+), методика 4: 512 (М+Н)+, ВУ 1,91 мин.
Пример 56
2-{5-[(6R,12R)-11-( Дифторметокси)-3-фтор-7-(фенилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо [2,1-с][1,4]бензодиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил } пропан-2-ол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 104 (174 мг, 0,25 ммоль), карбоната калия (90 мг, 0,64 ммоль), (+/-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (62 мг, 0,10 ммоль), ацетата палладия(П) (14 мг, 0,062 ммоль) и толуола (3 мл) по методике получения соединения примера 23. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc в гексане) и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (6 мг, 4%) в виде белого твердого вещества.
δH (300 МГц, ДМСО-d^ 8,96 (d, 2Н, J=1,6 Гц), 8,10-8,16 (m, 2Н), 7,77 (d, 1H, J=11,3 Гц), 7,55-7,71 (m, 4Н), 7,40 (dd, 1H, J=74,3, 72,1 Гц), 7,31-7,36 (m, 1h), 7,21 (t, 1Н, J=,4 Гц), 6,84 (d, 1Н, J=,1 Гц), 6,34 (d, 1Н, J=3,6 Гц), 6,07 (d, 1Н, J=4,1 Гц), 5,03-5,27 (m, 1H), 3,17-3,27 (m, 1H), 2,51-2,56 (m, 1h), 1,55 (s, 6H). ЖХМС (ЭР+), методика 5: 608 (М+Н)+, ВУ 2,45 мин. ЖХМС (ЭР+), методика 4: 608 (М+Н)+, ВУ 2,48 мин.
Пример 57
2-(5-{(6R,12R)-11-(Дифторметокси)-3-фтор-7-[(6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил]-7,12-дигидро6Н-6,12-метанобензимидазо [2,1-с][1,4] бензодиазепин-2-ил } пиримидин-2-ил)пропан-2-ол.
В сосуд для микроволновой печи добавляли промежуточный продукт 105 (146 мг, 0,20 ммоль), карбонат калия (71 мг, 0,51 ммоль), (+/-)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (51 мг, 0,08 ммоль), ацетат палладия(П) (11 мг, 0,05 ммоль) и толуол (2,5 мл). Реакционную смесь герметизировали и дегазировали азотом и нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали с помощью EtOAc и ДХМ. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc в гексане) и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (6 мг, 5%) в виде почти белого твердого вещества.
- 133 032839 δн (300 МГц, ДМСО-de) 8,95 (d, J=1,7 Гц, 2Н), 8,88 (dd, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 8,45 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,74 (d, J=11,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=74,1, 72,2 Гц, 1H), 7,28 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=8,9, 0,7 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,32 (d, J=3,8 Гц, 1H), 6,07 (d, J=4,3 Гц, 1H), 5,15 (s, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 3,23 (dt, J=12,3, 4,4 Гц, 1Н), 2,57 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 1,55 (s, 6H). ЖХМС (ЭР+), методика 5: 639 (М+Н)+, ВУ 2,36 мин. ЖХМС (ЭР+), методика 4: 639 (М+Н)+, ВУ 2,48 мин.
Пример 58
[(7R, 14R)- 1-(Дифторметокси)- 11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5-оксо-5,14-дигидро-
7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]уксусная кислота.
К раствору промежуточного продукта 106 (20,0 мг, 0,03 ммоль) в ТГФ (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор тетрабутиламмонийфторида (0,4 мл, 0,4 ммоль, 1 М раствор в ТГФ) и реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между водой (10 мл) и ДХМ (2x10 мл) и органические вещества объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (3,0 мг, 19%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 9,06 (s, 2Н), 8,27 (dd, J=6,3, 3,2 Гц, 1H), 7,84-7,56 (m, 3Н), 7,55-7,40 (m, 2Н), 6,82 (s, 1H), 6,31 (d, J=7,0 Гц, 1H), 5,22 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,12 (s, 1Н), 4,56 (d, J=16,3 Гц, 1Н), 3,86 (d, J=16,1 Гц, 1Н), 3,56 (dt, J=14,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,89 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 1,55 (s, 6H). ЖХ/МС, методика 3: МН+ 536, время удерживания 1,19 мин.
Пример 59
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
К раствору промежуточного продукта 107 (100,0 мг, 0,148 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли HCl (20 мл, 40 ммоль, 2 М раствор в 1,4-диоксане) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали с помощью NaOH (10% водный раствор) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x10 мл), органические вещества объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомый продукт (15,0 мг, 18%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 9,06 (s, 2Н), 8,26 (dd, J=7,0, 2,5 Гц, 1H), 8,03-7,37 (m, 6Н), 6,38 (d, J=7,0 Гц, 1H), 5,45 (d, J=7,3 Гц, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,94-4,70 (m, 1H), 4,59 (dt, J=15,3, 9,3 Гц, 1H), 3,60 (dt, J=14,3, 7,3 Гц, 1H), 2,90 (d, J=13,9 Гц, 1Н), 1,55 (s, 6H). ЖХ/МС, методика 3: ИЭР, МН+ 560, время удерживания 2,19 мин.
Пример 60
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-6-(2-гидроксиэтил)- 11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-
6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1 Д-^р^бензодиазоцин^С 4Н)-он.
К раствору промежуточного продукта 109 (60,0 мг, 0,094 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли водный раствор HCl (10 мл, 20 ммоль, 2 М) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем реакция завершалась. Реакционную смесь нейтрализовывали 10% водным раствором NaOH и экстрагировали с помощью ДХМ (2x10 мл). Органические вещества объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза) давала искомое соединение (27,0 мг, 55%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 9,06 (s, 2H), 8,31 (dd, J=5,5, 4,1 Гц, 1H), 7,99-7,39 (m, 6Н), 6,32 (d, J=7,0 Гц, 1H), 5,38 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,01-3,88 (m, 2Н), 3,88-3,71 (m, 4Н), 3,54 (dt, J=14,1, 7,2 Гц, 1H), 2,85 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 1,55 (s, 6H). ЖХ/МС, методика 3: ИЭР, МН+ 522, время удерживания 1,69 мин.
- 134 032839
Пример 61 (7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)-11- [2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
К раствору промежуточного продукта 2З (120 мг, 0,2 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли карбонат цезия (З20 мг, 1,01 ммоль) и 1-йод-2-метилпропан-2-ол (50,0 мкл, 0,41 ммоль) и смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 22 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между водой и ДХМ (2x10 мл) и органические вещества объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза) давала искомое соединение (12,0 мг, 11%). 1H ЯМР (З00 МГц, ДМСО-de) δ 9,06 (s, 2Н), 8,З2 (dd, J=5,5, 4,0 Гц, 1Н), 7,99-7,37 (m,
6H), 6,З4 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 5,65 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,05 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 3,72 (d, J=13,7 Гц, 1H), 3,58 (dd, J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 2,86 (d, J=13,8 Гц, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,21 (d, J=5,7 Гц, 6Н). ЖХ/МС, методика З: ИЭР, МН+ 550, время удерживания 1,57 мин.
Пример 62 (7R,14R)-11-[2-(2-Аминопропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6-(тридейтеро)метил-
6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 111 (З6,0 мг, 0,06 ммоль) растворяли в растворе Hd в диоксане (4 мл, 4 М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния при элюировании с помощью 0-10% MeOH/ДХМ и получали искомое соединение (10 мг, З4%). 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,97 (s, 2H), 8,21 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1H), 7,94 (dd, J=1,7, 0,7 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=8,7, 0,7 Гц, 1Н), 7,59 (dd, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,50-7,36 (m, 1H), 7,15 (d,
1H), 1,75 (s, 6H). ЖХ/МС, методика З: ИЭР, МН+ 494, время удерживания 1,45 мин.
Пример 6З (7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-11 -{6-[З-гидрокси-З-(трифторметил)азетидин-1-ил]-4-метилпиридинЗ-ил}-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
К раствору промежуточного продукта 1З8 (З00 мг, 0,84 ммоль) и соединения примера 11 (З50 мг, 0,9З ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (0,4 мл) добавляли K3PO4 (540 мг, 2,55 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (З8 мг, 0,1 ммоль) и добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (40 мг, 0,042 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем нагревали при 105°С в течение 17 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью от 0 до 10% MeOH в ДХМ и получали искомое соединение, которое затем обрабатывали с помощью Hd (1,1 экв., 0,5 М раствор), и получали соль с Hd (107 мг, 21%). 1H ЯМР (З00 МГц, ДМСО-de) δ 9,16 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,24 (dd, J=6,4, З,1 Гц,
2,З0-2,16 (s, ЗН). ЖХ/МС, методика З: ИЭР, МН+ 572, время удерживания 1,86 мин.
Пример 64 (6R,12R)-3,10-Дибром-2-хлор-11-(дифторметокси)-7-(метилсульфонил)-7,12-дигидро-6Н-6,12метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин.
N-Бромсукцинимид (19 мг, 0,11 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору соединения примера 2З (З5 мг, 0,08 ммоль) в ДМФ (З мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи.
- 1З5
Добавляли дополнительное количество N-бромсукцинимида (19 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме и получали желтое масло, которое подвергали азеотропной перегонке с гептаном для удаления избытка ДМФ. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния, при элюировании с помощью 0-50% EtOAc в гексанах и получали прозрачное масло. Вещество сушили вымораживанием (MeCN/вода) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (20 мг, выход 42%). 1H ЯМР: (ДМСО-de, 400 МГц) δ: 2,66 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 3,10 (s, 3Н), 3,18 (dt, J=25,0, 8,3, 4,5 Гц, 1H), 5,93 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,10 (d, J=4,6 Гц, 1H), 7,31 (t, J=74,1 Гц, 1H), 7,62 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,65 (d, J=19,5 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). ЖХ/МС, методика 5 ВУ 2,87 мин, m/z 584 и 586.
Пример 65
(6R,12R)-2,8,10-Трихлор-11-(дифторметокси)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1с][1,4]бензодиазепин.
N-Хлорсукцинимид (21 мг, 0,16 ммоль) при КТ добавляли к раствору соединения примера 19 (43 мг, 0,12 ммоль) в ДМФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме и получали желтое масло, которое подвергали азеотропной перегонке с гептаном для удаления ДМФ. Неочищенное вещество хроматографировали на диоксиде кремния (0-50% EtOAc в гексанах) и выпаривали и получали прозрачное масло. Вещество сушили вымораживанием (MeCN/вода) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (9 мг, выход 17%). 1Н ЯМР: (ДМСО-de, 400 МГц) δ: 2,35 (d, J=11,8 Гц, 1H), 3,00 (dt, J=16,0, 8,0, 4,0 Гц, 1H), 5,00 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,92 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,20 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,26 (t, J=73,9 Гц, 1H), 7,29 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,60 (d, J=7,6 Гц, 1Н). ЖХ/МС, методика 5 ВУ 2,60 мин (pH 10), m/z 417.
Пример 66
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 10-фтор-11- [2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиримидин-5-ил]-
7,14-дигидро-7,14-метанопиридо[1',2' :1,2]имидазо[4,5^][2]бензазоцин-5(6Н)-он.
В сосуде высокого давления объемом 25 мл промежуточный продукт 112 (150 мг, 0,29 ммоль), Na2COз(s) (0,15 г, 1,45 ммоль) и 2,2-дихлор-1,1,3,3-тетрациклогексил-1Х5,3Х5-дифосфа-2палладациклогексан (0,02 г, 0,02 ммоль) суспендировали в дегазированный безводном диметилацетамиде (3,0 мл). Сосуд герметизировали и смесь тщательно дегазировали в вакууме, затем помещали в атмосферу азота. Эту процедуру повторяли дважды, затем сосуд откачивали и в нем создавали давление СО, равное 3 бар. Смесь нагревали при 150°С в течение ночи, при этом внутреннее давление повышалось до равного 5 бар. После охлаждения до комнатной температуры смесь тщательно откачивали, разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и фильтровали через слой целита, промывая осадок на фильтре дополнительным количеством EtOAc (2x50 мл). Фильтрат промывали водой (25 мл) и водную фазу повторно экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт (165 мг) в виде коричневого стеклообразного вещества. Колоночная хроматография (С18, Biotage Isolera, 30 г) при элюировании с помощью от 0 до 45% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты давала рацемическое искомое соединение (30 мг, 19%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Препаративная хиральная НЖХ с использованием ^ηή^Ι OD-H, 25 см, при элюировании смесью 15% метанол:85% СО2 при скорости потока, равной 15 мл/мин, давала искомый энантиомер, элюировавшийся при 4,88 мин. Сушка вымораживанием из смеси MeCN-вода состава 1:1 давала искомое соединение (6,9 мг, 5%, хиральная чистота 92%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОА) 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,87 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,23 (dd, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 8,08 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,64 (d, J=11,1 Гц, 1H), 7,44 (t, J=75,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,13 (d, J=6,3 Гц, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,68 (t, J=6,4 Гц, 1Н), 2,43-2,39 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,53 (s, 6H). ЖХМС, методика 6: MH+ m/z 510, ВУ 2,37 мин.
- 136 032839
Пример 67
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-
6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из соединения примера 11 (350 мг, 0,933 ммоль) и промежуточного продукта 100 (642 мг, 1,86 ммоль) по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (ВЮ2, от 0 до 100% EtOAc в ДХМ и затем от 1 до 12% MeOH в EtoAc) и получали искомое соединение (305 мг, 59%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 9,13 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,68 (s, 2Н), 8,22 (q, J=4,5 Гц, 1H), 7,73-7,64 (m, 1H), 7,60 (dd, J=1,9, 0,7 Гц, 1Н), 7,57-7,38 (m, 4Н), 6,34 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 4,88 (t, J=6,7 Гц, 1H), 4,394,29 (m, 2H), 4,17-3,96 (m, 2H), 3,60-3,39 (m, 1H), 2,73 (d, J=13,3 Гц, 1Н). ЖХМС, щелочная среда, методика 5 (ЭР+): ВУ 1,87 мин, 557 (М-Н)Пример 68
(7R,14R)-1 -(Дифторметокси)- 10-фтор-11-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]пиримидин-5-ил}-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из соединения примера 10 (75 мг, 0,19 ммоль) и промежуточного продукта 100 (138 мг, 0,40 ммоль) по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (ВЮ2, от 0 до 100% EtC)Ac в ДХМ и затем от 1 до 12% MeOH в EKAc) и получали искомое соединение (61 мг, 53%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 9,06 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,49 (d, J=1,7 Гц, 2Н), 8,16 (dd, J=6,0, 3,4 Гц, 1H), 7,59-7,28 (m, 5Н), 6,26 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,82 (t, J=6,8 Гц, 1H), 4,28 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 4,06 (d, J=10,1 Гц, 2Н), 3,41 (dd, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 2,66 (d, J=13,4 Гц, 1Н). ЖХМС, методика 5: (ЭР+): ВУ 1,96 мин, 575 (М-Н)-.
Пример 69
(7R,14R)-1 -(Дифторметокси)- 11-{2-[(1s,5s)-3,7-диокса-9-азабицикло [3.3.1]нон-9-ил]пиримидин-5ил}-10-фтор-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из соединения примера 10 (75 мг, 0,19 ммоль) и [5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-3,7-диокса-9-азабицикло [3.3.1]нонана (126 мг, 0,38 ммоль) по катализируемой палладием реакции сочетания Судзуки по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение (5 мг, 5%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 9,14 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8,57 (d, J=1,7 Гц, 2Н), 8,24 (dd, J=5,6, 3,9 Гц, 1Н), 7,657,56 (m, 1Н), 7,54-7,42 (m, 4Н), 6,33 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,90 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 4,53 (s, 2Н), 4,03 (d, J=11,3 Гц, 4Н), 3,82-3,74 (m, 4Н), 3,48 (dt, J=13,5, 7,0 Гц, 1Н), 2,74 (d, J=13,4 Гц, 1Н). ЖХМС, щелочная среда, методика 5 (ЭР+): ВУ 1,79 мин, 565 (М+Н)+.
Пример 70
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
(1-Бром-4-метансульфонил-2-метилбензол (483 мг, 1,86 ммоль), бис-(пинаколято)дибор (525 мг, 2,0 ммоль) и ацетат калия (369 мг, 3,7 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл) и смесь тщательно дегазировали азотом. Затем добавляли комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорида с дихлорметаном (38 мг, 0,05 ммоль) и смесь нагревали в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между EtOAc (25 мл) и водой (25 мл). Органический слой пропускали
- 137 032839 через устройство для разделения фаз и выпаривали в вакууме.
Неочищенный продукт вводили в реакцию Судзуки с соединением примера 11 (350 мг, 0,93 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборатом (42 мг, 0,11 ммоль), трис-(дибензилиденаце-
капель воды. Смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь подвергали распределению между EtOAc (25 мл) и водой (25 мл) и органический слой пропускали через устройство для разделения фаз и выпаривали в вакууме. Затем полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, от 0 до 100% EtOAc в ДХМ и затем от 1 до 10% MeOH в EtOAc) и получали в основном чистый продукт (350 мг в виде коричневого твердого вещества, чистота 90%). Дополнительная очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 1-10% MeOH в ДХМ давала искомое соединение в виде почти белого порошкообразного вещества (45 мг, 10%).
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 9,15 (d, J=6,9 Гц, 1H), 8,31-8,18 (m, 1H), 7,89 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,877,65 (m, 2Н), 7,59-7,38 (m, 4Н), 7,45 (t, J=73 Гц, 1H), 7,36-7,15 (m, 1Н), 6,31 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,89 (t, J=6,7
Пример 71 (7R, 14R)-1-( Дифторметокси)- 11-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил]-6,7-дигидро-
7,14-метанобензимцдазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 113 (650 мг, 0,97 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл) и по каплям обрабатывали раствором тетрабутиламмонийфторида (1 М раствор в ТГФ, 2,90 мл, 2,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выпаривали в вакууме и подвергали распределению водой и ДХМ. Органическую фазу выпаривали в вакууме и обрабатывали 2 М раствором HCl (водный) (20 мл) и с помощью ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и добавляли еще 20 мл 2 М раствора HCl (водный). Еще через 18 ч реакционную смесь разбавляли водой (75 мл) и затем выпаривали в вакууме для удаления летучих веществ. Водный слой промывали с помощью ДХМ (4x50 мл) для удаления примесей и затем раствор подщелачивали насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали с помощью ДХМ (2x75 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (50 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и выпаривали в вакууме. Затем твердое вещество растворяли в 0,5 н. растворе HCl (водный) и сушили вымораживанием и получали искомое соединение в виде соли с HCl (332 мг, 70%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,20 (d, J=6,9 Гц, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,25 (dt, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40-7,32 (m, 1Н), 6,37 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,97 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 3,58-3,43 (m, 1H), 2,78 (d, J=13,4 Гц, 1Н), 2,50 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). ЖХМС, щелочная среда, методика 5 (ЭР+): ВУ 1,62 мин, 491 (М+Н)+.
Пример 72 (7R,14R)-11-[2-(2-Аминопропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 115 (154 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 4 М раствор HCl в диоксане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь выпаривали в вакууме и подвергали распределению между EtOAc (50 мл) и карбонатом натрия (50 мл), водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл) и объединенные органические вещества сушили (путем пропускания через устройство для разделения фаз) и выпаривали в вакууме.
Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение (27 мг, 27%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,,) δ 9,14 (d, J=6,8 Гц, 1H), 9,02 (s, 2H),
8,23 (dd, J=6,0, 3,4 Гц, 1H), 7,80-7,65 (m, 3Н), 7,59 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,55-7,41 (m, 2H), 6,36 (d, J=7,1
ЖХМС, щелочная среда, методика 5 (ЭР ): ВУ 1,30 мин, 477,2 (М+Н) .
- 138 032839
Пример 73
(7R,14R)-11-[2-(2-Аминопропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигидро-
7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь] [2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 116 растворяли в смеси диоксана (5 мл) и 4 М раствора HCl в диоксане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выпаривали в вакууме. Затем реакционную смесь подвергали распределению между EtOAc (25 мл) и 1 М раствором HCl (20 мл). Кислый слой подщелачивали насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали с помощью ДХМ (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили (устройство для разделения фаз) и выпаривали в вакууме и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (25 мг, 40% за две стадии). ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,16 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8,92 (d, J=1,7 Гц, 2Н), 8,24 (р, J=4,2 Гц, 1H),
7,71-7,60 (m, 1H), 7,58-7,46 (m, 4H), 6,35 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,92 (t, J=6,8 Гц, 1H), 3,50 (dt, J=13,5, 7,0 Гц, 1H), 2,75 (d, J=13,4 Гц, 1H), 2,15 (s, 2H), 1,48 (s, 6H). ЖХМС, щелочная среда, методика 5 (ЭР+): ВУ 1,45 мин, 495,2 (М+Н)+.
Пример 74
2- {5-[(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b] [2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Промежуточный продукт 119 (150 мг, 0,3991 ммоль), 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (105 мг, 0,3976 ммоль), карбонат цезия (0,260 г, 0,797 ммоль), трис(дибензилнденацетон)дипалладий(0) (18,3 мг, 0,020 ммоль) и трициклогексилфосфонийтетрафторборат (17,8 мг, 0,0479 ммоль) растворяли в дегазированной смеси 1,4-диоксана (2 мл) и воды (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-ЖХМС (щелочная среда; градиентный режим: 5-70% (NH4)2CO3) и получали 36 мг (19%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,76 мин, 478,2 (М+Н)+.
Пример 75 или
2- {5-[(5R или 5S,7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил }пропан-2-ол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 120 (40 мг, 0,106 ммоль) и 2-[5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20, получали 24 мг искомого соединения (47%). '11 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,91 (s, 2Н), 7,91 (d, 1H, J=9,2 Гц), 7,46 (m, 2Н), 7,27 (t, 1H,
J=8,3 Гц), 7,15 (m, 2Н), 6,74 (t, 1H, J=73,8 Гц), 6,29 (d, 1Н, J=7,5 Гц), 4,73 (d, 1H, J=5,8 Гц), 4,68 (s, 1H),
Пример 76 или
2- {5-[(5R или 5 S,7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-5-метил-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь] [2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 121 (40 мг, 0,106 ммоль) и 2-[5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, включающей такие же стадии, как описанные для получения соединения примера 20, получали 25 мг искомого соединения (49%). 'И ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,94 (s, 2Н), 7,87 (d, 1H, J=8,4 Гц), 7,56 (d, 1H, J=1,4 Гц), 7,45 (dd, 1H, J=8,5, 1,7 Гц), 7,23 (t, 1H, J=8,1 Гц), 7,09 (d, 1Н, J=8,1 Гц), 7,02 (d, 1H, J=7,6 Гц), 6,77 (t, 1H,
- 139 032839
J=73,5 Гц), 6,25 (d, 1H, J=7,6 Гц), 4,71 (m, 2Н), 4,50 (q, 1H, J=7,5 Гц), 3,24 (ddd, 1H, J=13,0, 7,5, 6,0 Гц), 2,61 (d, 1Н, J=12,6 Гц), 2,01 (s, 1Н), 1,65 (s, 6Н), 0,45 (d, 3 Н, J=7,4 Гц). ЖХМС, методика 4 (ЭР+): ВУ 1,83 мин, 478,2 (М+Н)+.
Пример 77
1-[(7R, 14R)-1-( Дифторметокси)- 11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5-метил-5,14-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]этанон.
К раствору соединения примера 74 (30 мг, 0,063 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли пиридин (50 мкл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли уксусный ангидрид (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и твердый Nal 1СО3 и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над NlgSO.i, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 24 мг (74%) искомого соединения в виде смеси диастереоизомеров. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 3,53 мин и 3,70 мин, 520,3 (М+Н)+.
Пример 78
1-[(7R, 14R)-1-( Дифторметокси)- 11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5,14-дигидро-7,14метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]этанон.
К раствору промежуточного продукта 128 1 (300 мг, 0,48 ммоль) в метаноле (7 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (460 мг, 2,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Метанол выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (2 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором Nal 1СО3 (3x1 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХМС с обращенной фазой в щелочной среде и получали 150 мг (61%) искомого соединения в виде белого порошкообразного вещества.
ЖХМС, методика 3, щелочная среда (ЭР+): ВУ 3,71 мин, 506 (М+Н)+. ЖХМС, методика 4, кислая среда (ЭР+): ВУ 3,88 мин, 506 (М+Н)+.
Пример 79
2- {5-[(7R,14R)-1 -(Дифторметокси)-6-метил-5,6,7,14-теграгидро-7,14-метанобензимидазо[1 Д-ЭДРЩбензодиазоцин- П-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Промежуточный продукт 129 (80 мг, 0,135 ммоль) обрабатывали по методике синтеза, описанной для получения соединения примера 78. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой в щелочной среде и получали 2,4 мг (4%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3, щелочная среда (ЭР+): ВУ 3,83 мин, 478,1 (М+Н)+.
Пример 80
2-{5-[(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-10-фтор-6-(метилсульфонил)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазоДД-ЭДРЩбензодиазоцинП 1-ил]пиримидин-2-ил} пропан-2-ол.
Соединение примера 16 (14,3 мг, 0,03 ммоль) растворяли в ДХМ (0,6 мл). Раствор охлаждали до -60°С, затем последовательно добавляли триэтиламин (8,34 мкл, 0,06 ммоль) и раствор метансульфонилхлорида (2,31 мкл, 0,03 ммоль) в ДХМ (20 мкл). Раствор в течение ночи медленно нагревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NH4Q (1 мл) и смесь разбавляли с помощью ДХМ (2 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NH4Q (2x1 мл) и насыщенным раствором Nal 1СО3 (2x1 мл), сушили над Na2SO4,
- 140 032839 фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой в щелочной среде и получали 11 мг (66%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 4,07 мин, 560,13 (М+Н)+. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): ВУ
4,24 мин, 560,13 (М+Н)+.
Пример 81
2-{5-[(7R,14R)-1 -(Дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
К раствору промежуточного продукта 130 (7 мг, 0,011 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (10 мг, 0,053 ммоль) и полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и насыщенным водным раствором NaHCO3. Две фазы разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обращенной фазой в щелочной среде и получали 2,8 мг (49%) искомого соединения в виде смеси диастереоизомеров состава 83/17. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 4,1 мин, 532,2 (М+Н)+. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): ВУ 2,66 мин, 532,2 (М+Н)+.
Пример 82
2-{5-[(5R,7R,14R)-1-(Дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол или 2-{5-[(5S,7R,14R)-1(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
К раствору промежуточного продукта 131 (4,8 мг, 0,0074 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (7,1 мг, 0,037 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Метанол выпаривали в вакууме при комнатной температуре. Неочищенное вещество очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обращенной фазой в щелочной среде и получали 3,9 мг (99%) искомого соединения в виде бледно-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (m, 2Н), 7,17 (s, 1H), 7,03 (m, 4H), 6,86 (m, 2Н), 6,38 (m, 1H), 5,32 (m, 1Н), 4,61 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,41 (m, 1h), 1,62 (m, 6H). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,33 мин, 532,2 (М+Н)+. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): ВУ 2,35 мин, 532,2 (М+Н)+.
Пример 83
2-{5-[(5R,7R,14R)-1-(Дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол или 2-{5-[(5S,7R,14R)-1(дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
К раствору промежуточного продукта 132 (23 мг) в метаноле (1 мл) добавляли моногидрат птолуолсульфоновой кислоты (34 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Метанол выпаривали при комнатной температуре в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обращенной фазой в щелочной среде и получали 15 мг (80%) искомого соединения в виде бледно желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (m, 2Н), 7,97 (m, 1H), 7,51 (m, 2Н), 7,33 (m, 2Н), 7,23 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,68 (m, 1h), 3,39 (m, 1н), 3,21 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,63 (m, 6Н). ЖХМС, методика 4 (ЭР+): ВУ 2,33 мин, 532,2 (М+Н)+. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,59 мин, 532,2 (М+Н)+.
- 141 032839
Пример 84
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 10-фтор-11- [2-(2-гидроксипропан-2-ил)- 1-оксидопиримидин-5-ил]-6,7дигидро-7,14-метано бензимидазо [1,2-Ь][2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
К раствору соединения примера 1(10 мг, 0,02 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли мхлорпербензойную кислоту (57 мг, 0,33 ммоль) и NaHCO3 (14 мг; 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (1 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (1 мл) и рассолом (1 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью двумерной ЖХ-МС в кислой среде (муравьиная кислота) и получали 0,5 мг (5%) искомого соединения. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): ВУ 5,30 мин, 512,2 (М+Н)+.
Аналитическая методика, использовавшаяся для разделения.
Полупрепаративная колонка для ВЭЖХ: колонка Sunfire prep С18, 5 мкм, 10x150 мм.
Градиентный режим: от 98% растворителя А (вода, ацетонитрил, муравьиная кислота (95/5/0,5, об./об./об.)) до 90% растворителя В (ацетонитрил, муравьиная кислота (99,3/0,7, об./об.)) за 9 мин с выдерживанием при 90% В в течение 4 мин. Скорость потока: 7 мл/мин.
Пример 85
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 11-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]-4-метилпиримидин-5-ил}-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Соединение примера 11 (350 мг, 0,93 ммоль) и неочищенный промежуточный продукт 133 (1,00 г, 2,8 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли K3PO4 (592 мг, 2,79 ммоль) в воде (1 мл), дегазировали и помещали в атмосферу азота, затем добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (44 мг, 0,047 ммоль) и трициклогексилфосфонийтетрафторборат (42 мг, 0,11 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота при 105°С в течение 18 ч. Смесь подвергали распределению между EtOAc и водой (по 50 мл каждого), фазы разделяли и органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, 25 г, градиентный режим: 0-15% метанола в дихлорметане) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (240 мг, выход 45%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,90 мин, m/z 573. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСОЩ6) δ 9,13 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,31-8,13 (m, 2H), 7,89-7,24 (m, 6H), 7,18 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 6,30 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,88 (t, J=6,7 Гц, 1H), 4,31 (d, J=10,5 Гц, 2Н), 4,08 (d, J=10,2 Гц, 2Н), 3,48 (dt, J=13,6, 7,0 Гц, 1Н), 2,73 (d, J=13,4 Гц, 1Н), 2,29 (s, 3Н).
Пример 86
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 10-фтор-11-{2-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]-4-метилпиримидин-5-ил}-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из соединения примера 10 и промежуточного продукта 133 по методике синтеза, описанной для получения соединения примера 85, получали почти белое твердое вещество. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 8,09 (Ьг s, 1H), 7,53-7,41 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,16 (Ьг s, 1H), 6,77 (t, J=72,6 Гц, 1Н), 6,32 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,52 (d, J=10,1 Гц, 2Н), 4,24 (d, J=10,2 Гц, 2Н), 3,57-3,40 (m, 1H), 2,87 (d, J=13,3 Гц, 1Н), 2,26 (s, 3Н). ЖХМС; методика 8, ВУ=2,78 мин, m/z=591,0.
Пример 87
- 142 032839 (7R,14R)-1 -(Дифторметокси)- 11-{6-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]-2-метилпиридин3-ил}-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 135 (500 мг, 1,39 ммоль) и соединение примера 11 (300 мг, 0,80 ммоль) обрабатывали по методике синтеза, описанной для получения соединения примера 86. После очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (30 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,14 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,24 (dd, J=5,9, 3,5 Гц, 1H), 7,76-7,24 (m, 7Н), 7,13 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 6,44 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,29 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,88 (t, J=6,7 Гц, 1H), 4,24 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 3,98 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 3,48 (dt, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,73 (d, J=13,3 Гц, 1H), 2,28 (s, 3Н). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,02 мин, m/z 572.
Пример 88
(6R,12R)-2-Хлор-11-(дифторметокси)-6Н,12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензотиазепин.
Промежуточный продукт 136 (1,90 г, 3,35 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (20 мл), охлаждали до 0°С в атмосфере азота и добавляли Н^диизопропилэтиламин (0,76 мл, 4,4 ммоль) и затем метансульфонилхлорид (0,31 мл, 4,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч до тех пор, пока анализ с помощью ТСХ не указывал на превращение в быстрее перемещающийся мезилат. Добавляли 21 мас.% раствор этоксида натрия в этаноле (2,5 мл, 6,7 ммоль) и смеси при перемешивании в течение ночи давали нагреться до температуры окружающей среды. Добавляли еще одну порцию раствора этоксида натрия (2,5 мл) и перемешивали в течение еще 48 ч. Смесь концентрировали в вакууме, затем подвергали распределению между дихлорметаном и водным раствором бикарбоната натрия (по 75 мл каждого). Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью хроматографии (диоксид кремния, градиентный режим: изогексан/0-100% ДХМ, затем 0-10% этилацетата в ДХМ) давала искомое соединение в виде розового твердого вещества (670 мг, выход 55%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 7,77-7,46 (m, 2H), 7,49 (t, 1H, JH-F=73,4 Гц), 7,35 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,31-7,11 (m, 2Н), 7,01-6,89 (m, 1Н), 6,01 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 4,97 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 3,50-3,34 (m, 1Н), 2,66 (d, J=12,2 Гц, 1Н). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,16 мин, m/z 365/367.
Пример 89
2-{5-[(6R,12R)-Π-(Дифторметокси)-6Н,12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензотиазепин-2ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Соединение примера 88 (100 мг, 0,25 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (13 мг, 0,014 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (13 мг, 0,033 ммоль) и пинаколовый эфир 2-(1гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты (116 мг, 0,44 ммоль) добавляли в пробирку для микроволновой печи, добавляли диоксан (3 мл), затем добавляли K3PO4 (174 мг, 0,82 ммоль), растворенный в воде (300 мкл), и сосуд помещали в атмосферу азота. Смесь нагревали в микроволновой печи в атмосфере азота при 140°С (давление составляло 3 бар) до завершения реакции по данным ЖХМС (обычно в течение 1 ч). Очистка с помощью хроматографии (диоксид кремния, градиентный режим: от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с последующей дополнительной очисткой с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, градиентный режим: от 0 до 7% метанола в EtOAc) давали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (105 мг, выход 82%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 9,07 (s, 2H), 7,82-7,35 (m, 4H), 7,26 (t, J=8,1 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,1, 4,2 Гц, 2Н), 6,08 (d, J=5,3 Гц, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 3,47 (dt, J=12,2, 5,4 Гц, 1H), 2,71 (d, J=12,3 Гц, 1H), 1,55 (s, 6H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,02 мин, m/z 467,0.
Пример 90 и пример 91
Соединение примера 90: (6R,7R,12S)-2-хлор-Π-(дифторметокси)-6Н,12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензотиазепин-7-оксид.
Соединение примера 91: (6R,7S,12S)-2-хлор-Π-(дифторметокси)-6Н,12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензотиазепин-7-оксид.
Соединение примера 88 (1,00 г, 2,741 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл), добавляли насы
- 143 032839 щенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и энергично перемешивали, добавляли 3-метахлорпероксибензойную кислоту (645 мг, 2,88 ммоль, 77%) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Слои разделяли и органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) давала искомые соединения. Главный диастереоизомер, соединение примера 90, элюировался первым (771 мг, 74%) и затем элюировался второстепенный диастереоизомер, соединение примера 91 (44 мг, 4%).
Соединение примера 90, главный диастереоизомер: 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,61 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,54-7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,32-7,15 (m, 2н), 6,77 (dd, J=72,7, 71,8 Гц, 1H), 5,98 (d, J=5,4 Гц, 1H), 4,90 (d, J=5,3 Гц, 1H), 3,70 (d, J=13,0 Гц, 1H), 3,43 (dt, J=13,1, 5,4 Гц, 1Н). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,93 мин, m/z 381,0/383,0.
Соединение примера 91, второстепенный диастереоизомер: 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,737,60 (m, 2Н), 7,47 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,25-7,15 (m, 2Н), 6,77 (dd, J=72,7, 71,8 Гц, 1Н), 5,95 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 5,08 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 3,44 (dt, J=13,6, 6,0 Гц, 1Н), 2,85 (d, J=13,5 Гц, 1Н). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,80 мин, m/z 381,0/383,0.
Пример 92
2-{5 -[(6R,7R,12S)-11 -(Дифторметокси)-7-оксидо-6Н,12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4] бензотиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Соединение примера 90 (56 мг, 0,147 ммоль) и пинаколовый эфир 2-(1-гидрокси-1метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты обрабатывали по методике синтеза, описанной для получения соединения примера 89. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния, градиентный режим: от 0 до 5% метанола в дихлорметане) давала искомое соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (12 мг, выход 17%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) δ 8,98 (s, 2Н), 7,79-7,60 (m, 2Н), 7,58-7,44 (m, 4Н), 7,34 (q, J=4,3 Гц, 1H), 6,10 (d, J=4,7 Гц, 1H), 5,22 (d, J=4,5 Гц, 1H), 5,05 (s, 1H), 3,51-3,30 (m, 2H), 1,47 (s, 6H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,59 мин, m/z 483,0.
Пример 93
2-{5-[(6R,7S,12S)-11-(Дифторметокси)-7-оксидо-6Н,12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензотиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Соединение примера 91 (44 мг, 0,15 ммоль) и пинаколовый эфир 2-(1-гидрокси-1метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты обрабатывали по методике синтеза, описанной для получения соединения примера 89. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния, градиентный режим: от 0 до 5% метанола в дихлорметане) давала искомое соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (15 мг, выход 27%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) δ 9,08 (s, 2Н), 7,89-7,49 (m, 6Н), 7,40-7,23 (m, 1Н), 6,08 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 5,46 (d, J=6,2 Гц, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,44 (dt, J=13,6, 6,0 Гц, 1Н), 2,93 (d, J=13,8 Гц, 1H), 1,55 (s, 6H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,56 мин, m/z 483,0.
Пример 94
(6К,12К)-2-Хлор-11-(дифторметокси)-6Н,12Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензотиазепин 7,7-диоксид.
Соединение примера 88 (240 мг, 0,66 ммоль) обрабатывали по методике синтеза, описанной для получения соединения примера 90/91 с использованием 2 экв. м-ХПБК (мета-хлорпероксибензойная кислота). После проведения хроматографии получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (196 мг, выход 76%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) δ 7,75-7,60 (m, 3H), 7,56 (t, 1H, Jh-f=72,7 Гц), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,41 (dd, J=2,1, 0,5 Гц, 1H), 7,26 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 6,12 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,61 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,75 (dt, J=13,6, 5,8 Гц, 1Н), 3,52 (d, J=13,6 Гц, 1Н). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,86 мин, m/z 397,0/399,0.
- 144 032839
Пример 95
2-{5-[(6R,12R)-11-(Дифторметокси)-7,7-диоксидо-6Н,12Н-6,12-метанобензимидазо [2,1- с][1,4]бензотиазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
Соединение примера 94 (198 мг, 0,50 ммоль) и пинаколовый эфир 2-(1-гидрокси-1метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты обрабатывали по методике синтеза, описанной для получения соединения примера 89, после проведения хроматографии получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (90 мг, выход 36%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 9,08 (s, 2Н), 7,91-7,79 (m, 1H), 7,74-7,58 (m, 5H), 7,54-7,41 (m, 1H), 6,17 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,63 (d, J=5,7 Гц, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,87-3,70 (m, 1H), 3,56 (d, J=13,5 Гц, 1H), 1,55 (s, 6H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,72 мин, m/z 499,0.
Пример 96
1-[(5R,7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5-метил-5,14дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]этанон или
1-[(5S,7R,14R)-1-(дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5-метил-5,14дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]этанон.
К раствору соединения примера 76 (22 мг, 0,046 ммоль) и пиридина (5 мкл, 0,06 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл), охлажденному до 0°С, добавляли уксусный ангидрид (460 мкл; 4,6 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (2 мл), затем ее нейтрализовывали твердым NaHCO3. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x2 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в диизопропиловый эфир и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в смеси 1,4 диоксан/вода (смесь состава 1:1, общий объем 5 мл), затем сушили вымораживанием и получали 21 мг (90%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,18 мин, [М+Н]+=520,2.
Пример 97
1-[(5R,7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5-метил-5,14дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]этанон или
1-[(5S,7R,14R)-1-(дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5-метил-5,14дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-6(7Н)-ил]этанон.
Искомое соединение получали из соединения примера 75 (2,3 мг, 4,8 мкмоль) по методике получения соединения примера 96. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой в щелочной среде и получали 2,1 мг (90%) искомого соединения в виде бесцветного масла. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,20 мин, [М+Н]+=520,2.
Пример 98
(7R,14R)-10-Фтор-1-гидрокси-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо [1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Соединение примера 1 (300 мг, 0,61 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (10 мл/ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли бис-(триметилсилил)амид натрия (5 экв., 3,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали водой (5 мл). Тетрагидрофуран выпаривали; значение pH водного слоя устанавливали равным 6-7 путем добавления 0,1 н. раствора HCl и его экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (5-10% MeOH в ДХМ) и получали 85 мг (31%) искомого
- 145 032839 соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,64 мин, [М+Н]+=446,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ част./млн 10,56 (s, 1H), 8,97 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 8,93 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,79 (dd, J1=8,0 Гц, J2=1,0 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 7,20 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,10 (dd, J1=8,0 Гц, J2=1,2 Гц, 1Н), 6,41 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 5,14 (s, 1Н), 4,87 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 3,42 (m, 1H), 2,68 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 1,56 (s, 6Н).
Пример 99
2-{5-[(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-5-метил-5-оксидо-7,14-дигидро-7,14-метано-5λ-4-бензимидазо [2,1-d][1,2,5] бензотиадиазоцин-11-ил] пиримидин-2-ил} пропан-2-ол.
К раствору промежуточного продукта 142 (8 мг) в MeOH (5 мл) добавляли моногидрат птолуолсульфоновой кислоты (18,6 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Метанол выпаривали и остаток переносили в ДХМ (5 мл). Органический слой промывали смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и воды состава ~50/50 (3 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЖХМС с обращенной фазой и получали 3,7 мг (57%) искомого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,02 мин, [М+Н]+=512,1. 1H ЯМР (300 МГц, MeOD-d4) δ 9,04 (s, 2Н), 7,99 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,94 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,84 (dd, J1=6,4 Гц, J2=2,4 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,69 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,36 (t, J=72,6 Гц, 1н), 6,87 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 5,34 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 3,61 (m, 1Н), 3,56 (s, 3Н), 2,95 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 1,65 (s, 6Н).
Пример 100
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-11-{6-[1 -(метилсульфонил)циклопропил]пиридин-3-ил }-6,7-дигидро7,14-метанобензимидазо [1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Соединение примера 11 (30 мг, 0,08 ммоль), бис-(пинаколято)дибор (25 мг, 0,096 ммоль), ацетат калия (24 мг, 0,24 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (7 мг, 0,019 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (7 мг, 0,008 ммоль) смешивали в дегазированном диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Добавляли промежуточный продукт 143 (29 мг, 0,08 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (4 мг, 0,006 ммоль), карбонат цезия (52 мг, 0,16 ммоль) и воду (0,11 мл) и реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЖХМС с обращенной фазой в щелочной среде и получали 8 мг (19%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,19 мин, [М+н]+=537,1. 1H ЯМР (300 МГц, MeOD-d4) δ 8,90 (s, 1H), 8,36 (dd, J=7,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,02 (s, 1H), 7,88 (m, 3Н), 7,55 (m, 2Н), 7,35 (t, J=72,8 Гц, 1Н), 6,74 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,27 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 3,67 (m, 1Н), 3,04 (s, 3Н), 3,01 (d, J=13,6 Гц, 1Н), 1,87 (s, 2Н), 1,58 (m, 2Н).
Пример 101
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-диметил-6,7 дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 149 (55 мг, 0,14 ммоль), пинаколовый эфир 2-(1-гидрокси-1метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты (75 мг, 0,27 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (12 мг, 0,033 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (12 мг, 0,014 ммоль), трифосфат калия (60 мг, 0,27 ммоль) и воду (0,22 мл) смешивали в дегазированном 1,4-диоксане (2,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 130°С в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь частично концентрировали и очищали на силикагеле (гептан :EtOAc, от 75 до 100%) и получали 63 мг (93%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,19 мин, [М+Н]+=506,2. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,96 (s, 2Н), 8,55 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,82 (s, 1H), 7,54 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,49 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=7,8 Гц, 1н), 6,90 (t, J=72,7 Гц, 1Н), 6,23 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 4,70 (bs, 1Н), 3,46 (m, 4Н), 3,14 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 2,22 (s, 3Н), 1,68 (s, 6Н).
- 146 032839
Пример 102
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-7-метил-6,7-дигидро7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 148 (29 мг, 0,08 ммоль) и пинаколового эфира 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты (41 мг, 0,15 ммоль) по методике, использовавшейся для получения соединения примера 101. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой в щелочной среде и получали 6 мг (13%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,05 мин, [М+Н]+=492. 14 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,95 (s, 2Н), 8,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,04 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,79 (s, 14), 7,66 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,55 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,93 (t, J=72,8 Гц, 1H), 6,52 (d, J=4,3 Гц, 1H), 3,67 (s, 14), 3,50 (m, 14), 3,09 (d, J=13,3 Гц, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,68 (s, 64).
Пример 103
(7R,14R)-11-[2-(2-Аминопропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6,7-диметил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
К раствору промежуточного продукта 150 (13 мг, 0,022 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (0,88 мг, 0,022 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли йодметан (3 мг, 0,022 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой в щелочной среде и получали 7 мг (0,012 ммоль, 53%) белого твердого вещества. Промежуточный продукт добавляли к раствору ДХМ/трифторуксусная кислота (1:1, 0,25 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем добавляли насыщенный водный раствор Na4CO3 (1 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x2 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой в щелочной среде и получали 2,2 мг (38%) искомого соединения в виде бежевого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 1,99 мин, [М+Н]+=505.
Пример 104
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-ил]6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
В стеклянном сосуде объемом 4 мл соединение примера 1 (25 мг, 0,052 ммоль) растворяли в смеси ТФК/MeCN состава 1:1 (0,53 мл). Затем добавляли [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (1,175 мг, 0,00105 ммоль, Aldrich) и трет-бутилпероксиацетат (41,5 мг, 0,16 ммоль, 50% раствор в уайт-спиритах, 3,0 экв., Aldrich). Смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем облучали с использованием светодиодов голубого свечения (излучение в видимой части спектра при 460 нм, OSRAM Oslon SSL 80 royal-blue on Star, 1000 мА, ~1 Вт) до тех пор, пока анализ с помощью СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография)МС не указывал на полное израсходование исходного вещества (12 ч). Растворители удаляли путем выпаривания и получали оранжевое масло. Очистка с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой (кислая среда, градиентный режим: от 30% MeCN в 0,1% растворе ТФК в воде до 95% MeCN) давала искомое соединение в виде бесцветного масла (5,8 мг, выход 21%). ЖХМС, методика 4 (ЭР+): ВУ: 2,41 мин, [М+Н]+=524,2. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ: 2,21 мин, [М+Н]+=524,2. 14 ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,26 (t, J=4,7 Гц, 1H), 7,52 (d, J=9,9 Гц, 1H), 7,42 (m, 3Н), 7,05 (dd, J=73,6, 72,1 Гц, 1H), 6,43 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,97 (d, J=6,7 Гц, 2H), 3,54 (s, 14), 3,49 (m, 14), 2,80 (d, J=13,6 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,59 (s, 6H).
- 147 032839
2-{5-[(5R,7R, 14R)- 1-(Дифторметокси)-5-(трифторметил)-5,14-дигидро-7Н-7,14-метанобензимидазо[2,1^][2,5]бензоксазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол и 2-{5-[(5S,7R,14R)-1-(дифторметокси)5-(трифторметил )-5,14-дигидро-7Н-7,14-метанобензимидазо[2,1^][2,5]бензоксазоцин-11 -ил]пиримидин2-ил} пропан-2-ол.
Промежуточный продукт 155 (50 мг, 0,091 ммоль) растворяли в толуоле (1 мл), добавляли цианометилентрибутилфосфоран (100 мкл, 0,1 ммоль). Суспензию перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество цианометилентрибутилфосфорана (100 мкл, 0,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи для завершения реакции. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество подвергали распределению между EtOAc (2 мл) и водой (1 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x1 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обращенной фазой в щелочной среде, затем очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обращенной фазой в кислой среде. Каждый диастереоизомер переносили в EtOAc (1 мл) и нейтрализовывали насыщенным раствором NaHCO3 (1 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x1 мл). Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали следующие диастереоизомеры.
З мг (6%) диастереоизомера А выделяли в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика З (ЭР+): ВУ 2,З9 мин, 5ЗЗ (М+Н)+. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): ВУ 2,54 мин, 5ЗЗ (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95 (s, 2Н), 7,91 (m, 1Н), 7,67 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 6,85 (m, 1Н), 6,23 (m, 1н), 5,60 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 5,49 (m, 1H), 4,70 (m, 1Н), 3,20 (m, 1Н), 3,00 (m, 1Н), 1,66 (s, 6Н).
мг (19%) диастереоизомера В выделяли в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС, методика З (ЭР+): ВУ 2,59 мин, 5ЗЗ (М+Н)+. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): ВУ 2,76 мин, 5ЗЗ (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (m, 2Н), 8,02 (m, 1Н), 7,54 (m, 2Н), 7,35 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 7,29 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,78 (m, 1Н), 1,65 (s, 6Н).
Общая методика проведения последней стадии трифторметилирования.
К раствору соединения примера 1 (600 мг, 1,211 ммоль) в дегазированном ацетонитриле (1 мл) и ТФК (1 мл) в атмосфере аргона добавляли трифторметансульфонилхлорид (65 мкл, 0,6045 ммоль), затем [Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)]PF6 (4,5 мг, 0,0040 ммоль). Суспензию перемешивали в течение ночи при облучении с использованием светодиодов голубого свечения (излучение в видимой части спектра при 460 нм, OSRAM Oslon SSL 80 royal-Wue on Star, 1000 мА, ~1 Вт). Реакцию проводили в 6 сосудах с использованием порций соединения примера 1, равных 100 мг. Шесть неочищенных смесей объединяли и разбавляли с помощью EtOAc (10 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2x5 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc (5 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ЖХМС с обращенной фазой в щелочной среде и получали смесь искомых изомеров в виде желтого твердого вещества (218 мг, выход ЗЗ%).
Пример 107
F (7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-12-(трифторметил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
1,1 мг (0,5%) искомого соединения выделяли в виде почти белого твердого вещества из полученной выше смеси диастереоизомеров с помощью двумерной ЖХ-МС в кислой среде (муравьиная кислота), методика 14. ЖХМС, методика 15 (ЭР+): ВУ 5,82 мин, 564 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 8,99 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 8,86 (s, 1Н), 8,75 (s, 1Н), 8,10 (d, J=8,10, 1Н) 8,06 (d, J=8,06 Гц, 1Н), 7,51 (t, J=7,51 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=7,44 Гц, 1Н), 7,14 (dd, J=73,9, 72,З Гц, 1Н), 6,46 (d, J=7,3 Гц, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,92 (t, J=6,3 Гц, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,67 (d, J=13,6 Гц, 1H), 1,54 (s,6H).
- 148 032839
Пример 108
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-4-(трифторметил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5( 14Н)-он.
77,1 мг (35%) искомого соединения выделяли в виде почти белого твердого вещества из полученной выше смеси диастереоизомеров с помощью двумерной ЖХ-МС в кислой среде (муравьиная кислота), методика 14. ЖХМС, методика 15 (ЭР+): ВУ 5,90 мин, 564 (М+Н)+. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,97 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 8,85 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,90 (m, 1Н), 7,71 (m, 2Н), 7,54 (m, 2Н), 6,29 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,16 (m, 1Н), 4,90 (t, J=5,8 Гц, 1Н), 3,49 (m, 1Н), 2,77 (m, 1Н), 1,56 (s, 6Н).
Пример 109
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-9-(трифторметил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5( 14Н)-он.
16,6 мг (7,6%) искомого соединения выделяли в виде почти белого твердого вещества из полученной выше смеси диастереоизомеров с помощью двумерной ЖХ-МС в кислой среде (муравьиная кислота), методика 14. ЖХМС, методика 15 (ЭР+): ВУ 5,95 мин, 564 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,20 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,99 (m, 2Н), 8,25 (m, 1Н), 7,81 (m, 1Н), 7,52 (m, 3Н), 6,42 (m, 1Н), 5,23 (m, 1Н), 4,99 (m, 1Н), 3,53 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 2,80 (m, 1Н), 1,56 (s, 6Н).
Пример 110
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-10-фтор-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5( 14Н)-он.
28,6 мг (13%) искомого соединения выделяли в виде почти белого твердого вещества из полученной выше смеси диастереоизомеров с помощью двумерной ЖХ-МС в кислой среде (муравьиная кислота), методика 14. ЖХМС, методика 15 (ЭР+): ВУ 5,96 мин, 564 (М+Н)+. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,42 (m, 1Н), 8,89 (m, 2Н), 8,44 (m, 1Н), 7,93 (m, 1Н), 7,68 (m, 1Н), 7,38 (m, 2Н), 6,39 (m, 1Н), 5,17 (m, 1Н), 4,97 (m, 1н), 3,59 (m, 1н), 2,87 (m, 1Н), 1,55 (s, 6Н).
Пример 111
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-10-фтор-11- [2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
9,8 мг (5%) искомого соединения выделяли в виде почти белого твердого вещества из полученной выше смеси диастереоизомеров с помощью двумерной ЖХ-МС в кислой среде (муравьиная кислота), методика 14. ЖХМС, методика 15 (ЭР+): ВУ 5,91 мин, 564 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,19 (m, 1Н), 9,10 (m, 1Н), 8,25 (m, 1Н), 7,67 (m, 1Н), 7,49 (m, 4Н), 6,32 (s, 1Н), 5,40 (m, 1Н), 4,92 (m, 1Н), 3,53 (m, 1Н), 2,75 (m, 1Н), 1,60 (s, 6Н).
Пример 112
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 10-фтор-11- [2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5( 14Н)-он.
9,8 мг (5%) искомого соединения выделяли в виде почти белого твердого вещества из полученной
- 149 032839 выше смеси диастереоизомеров с помощью двумерной ЖХ-МС в кислой среде (муравьиная кислота), методика 14. ЖХМС, методика 15 (ЭР+): ВУ 6,07 мин, 564 (М+Н)+. 2H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) δ 9,45
Пример 113
2-{5-[(6R,12R)-11-(Дифторметокси)-3-фтор-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанопиридо [1',2':1,2] имидазо[4,5-с][1]бензазепин-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол.
К раствору промежуточного продукта 157 (69 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли тетрабутиламмонийфторид (0,25 мл, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в EtOAc (30 мл) и органическую фазу промывали водой (2x30 мл), рассолом (30 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-20% MeOH в ДХМ) и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (2 мг, 3,6%). '11 ЯМР (300 МГц, метанол-б4) δ 8,97 (s, 2Н), 8,38 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,38 (d, J=11,0 Гц, 1H), 6,96 (t, J=74,3 Гц, 1H), 6,88 (t, J=8,2 Гц, 1H), 6,33 (dd,
Пример 114 мин.
HO, (7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 11-[2-(цис-1,3-дигидрокси-3 -метилциклобутил)пиримидин-5-ил]-6тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
К раствору промежуточного продукта 160 (220 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли тетрабутиламмонийфторид (1 мл, 1,0М в ТГФ) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (25 мл) и промывали водой (3x25 мл), водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3x25 мл), объединенные органические вещества промывали рассолом и сушили (путем пропускания через картридж для разделения фаз) и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, элюирование в градиентном режиме смесью ДХМ/MeOH/0,88 М водный раствор NH3: от 97,5:2,25:0,25% до 87,5:11,25:1,25%), и получали искомое соединение (134 мг, 74%) в виде почти белого твердого вещества.
2H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9,08 (s, 2H), 8,28 (dd, J=5,6, 3,8 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,76 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,69 (t, J=73,6 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,52-7,48 (m, 2Н), 6,32 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,26 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,96 (s, 1Н), 3,53 (dt, J=14,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,85 (d, J=13,8 Гц, 1H), 2,42 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,09 (s, 3Н). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 537 (М+Н)+, ВУ 1,53 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 537 (М+Н)+, ВУ 1,54 мин.
Пример 115
Этил-(7^ 14S)-11-хлор-1 -(дифторметокси)-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо[2,1^][1,5] бензотиазоцин-6-карбоксилат.
К раствору промежуточного продукта 188 (1,57 г, 2,87 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (4,4 мл, 4,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (4x100 мл), объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали оранжевое масло. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 11-22% EtOAc в ДХМ) и сушка вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода давали искомое соединение (607 мг, 47%) в виде оранжевого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 451 (М+Н)+, ВУ 2,51 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 451 (М+Н)+, ВУ 2,49 мин.
- 150 032839
Пример 118
Этил-(7R,14S)-1-(дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро14Н-7,14-метанобензимидазо [2,1-d][1,5]бензотиазоцин-6-карбоксилат.
Искомое соединение получали по методике, описанной для получения соединения примера 88, из соединения примера 115 (200 мг, 0,44 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (21 мг, 0,022 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (21 мг, 0,055 ммоль), пинаколового эфира 2-(1гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты (190 мг, 0,72 ммоль) и K3PO4 (282 мг, 1,33 ммоль). Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-20% MeOH в ДХМ) и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали соединение примера 118 (3 мг, 1,2%) в виде белого твердого вещества.
Соединение примера 118 - этил-(7R,14S)-1-(дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо[2,1Щ][1,5]бензотиазоцин-6-карбоксилат, ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 553 (М+Н)+, ВУ 2,18 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 553 (М+Н)+, ВУ 2,18 мин.
Пример 119
2-{5-[(5R,7R, 14R)- 1-(Дифторметокси)-5-оксидо-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо [2,1d] [1,5]бензотиазоцин- 11-ил]пиримидин-2-ил} пропан-2-ол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 163 (45 мг, 0,1 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (6 мг, 0,0064 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (6 мг, 0,016 ммоль) и пинаколового эфира 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты (43 мг, 0,16 ммоль), K3PO4 (64 мг, 0,30 ммоль), растворенного в воде (40 мкл), и 1,4-диоксана (1 мл) по методике получения соединения примера 89. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и с помощью ДХМ (50 мл), подкисляли до pH 4 уксусной кислотой, слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (4x15 мл). Объединенные органические фазы сушили (устройство для разделения фаз) и концентрировали в вакууме. Затем неочищенное вещество растворяли в ДМСО (450 мкл) и воде (50 мкл) и добавляли хлорид лития (20 мг, 0,47 ммоль) и реакционную смесь нагревал в герметизированном сосуде для микроволновой печи и при 130°С в течение 1,5 ч. Вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (9 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dJ δ 9,03 (s, 2H), 7,82 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,48 (t, J=73,2 Гц, 1H), 6,21 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,01 (t, J=6,7 Гц, 1H), 3,96-3,86 (m, 1H), 3,78 (d, J=12,3 Гц, 1H), 3,41-3,30 (m, 1H), 2,51 (d, J=1,8 Гц, 1H), 1,51 (s, 6H). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 497 (М+Н)+, ВУ 1,63 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 497 (М+Н)+, ВУ 1,60 мин.
Пример 120
2-{5-[(7R,14R)-1 -(Дифторметокси)-5,5-диоксидо-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо[2,1d] [1,5]бензотиазоцин- 11-ил]пиримидин-2-ил} пропан-2-ол.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 162 и пинаколового эфира 2-(1гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты по методике получения соединения примера 89, после очистки с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 80-100% EtOAc в ДХМ, затем 0-10% MeOH в EtOAc) получали искомое соединение в виде белого твердого вещества.
Примечание: при условиях проведения реакции наблюдали деакрбоксилирование сложного эфира и получение искомого продукта. Если декарбоксилирование протекает не полностью, то его можно дополнительно обеспечить путем гидролиза сложного эфира с получением карбоновой кислоты и последующего катализируемого кислотой декарбоксилирования. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 9,05 (s, 2H), 7,94 (dd, J=6,6, 2,5 Гц, 1H), 7,72 (q, J=8,5 Гц, 2Н), 7,63 (t, J=72 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 6,34 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,37 (dd, J=14,6, 2,0 Гц, 1H), 4,18-3,95 (m, 2Н), 3,56-3,43 (m, 1H), 2,77 (d, J=13,2 Гц, 1H), 1,53 (s, 6H). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 513 (М+Н)+, ВУ 1,65 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 513 (М+Н)+, ВУ 1,62 мин.
- 151 032839
Пример 121
2-{5-[(6R,7R,14S)-1-(Дифторметокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо [2,1-d][1,5]бензотиазоцин- 11-ил]пиримидин-2-ил } пропан-2-ол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 164 (27 мг, 0,062 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (3 мг, 0,0032 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (2,8 мг, 0,007 ммоль) и пинаколового эфира 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты (27 мг, 0,10 ммоль), K3PO4 (40 мг, 0,19 ммоль), суспендированных в смеси воды (40 мкл) и 1,4-диоксана (220 мкл), по методике получения соединения примера 89. Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ (10 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические фазы сушили (устройство для разделения фаз) и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС и получали искомое соединение (2 мг, 6%) в виде почти белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 8,96 (s, 2Н), 7,80 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=8,9, 1,8 Гц, 2Н), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,15 (t, J=73,0 Гц, 1H), 6,40 (d, J=8,3 Гц, 1h), 4,36 (d, J=7,4 Гц, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,51 (dt, J=12,4, 7,8 Гц, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,32 (d, J=12,9 Гц, 1H), 1,62 (s, 6H), 1,52 (s, 3Н), 1,50 (s, 3Н).
ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 539 (М+Н)+, ВУ 2,07 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 539 (М+Н)+, ВУ 1,99 мин.
Пример 122
2-{5-[(6S,7R,14S)-1-(Дифторметокси)-6-(гидроксиметил)-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо [2,1-d][1,5]бензотиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил} пропан-2-ол.
Пример 123
2-{5-[(6R,7R,14S)-1-(Дифторметокси)-6-(гидроксиметил)-6,7-дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо [2,1-d][1,5]бензотиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил} пропан-2-ол.
Промежуточный продукт 165 (30 мг, 0,07 ммоль), пинаколовый эфир 2-(1-гидрокси-1метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты (33 мг, 0,12 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4 мг, 0,01 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (4 мг, 0,01 ммоль) и 1,4диоксан (0,25 мл) добавляли в пробирку для микроволновой печи, дегазировали, затем добавляли K3PO4 (50 мг, 0,23 ммоль), растворенный в воде (40 мкл), смесь дегазировали и затем нагревали в микроволновой печи в атмосфере азота при 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между водой (10 мл) и ДХМ (10 мл), слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические фазы сушили (устройство для разделения фаз) и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 50-100% EtOAc в гексане, затем 0-20% MeOH в EtOAc) давала соединение примера 122 (7 мг, 19%) в виде белого твердого вещества и соединение примера 123 (3 мг, 8%) в виде белого твердого вещества.
Соединение примера 122. 2-{5-[(6S,7R,14S)-1-(Дифторметокси)-6-(гидроксиметил)-6,7-дигидро14Н-7,14-метанобензимидазо [2,1-d][1,5]бензотиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил} пропан-2-ол.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 9,00 (s, 2Н), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,50 (t, J=73,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,27-7,19 (m, 3Н), 6,23 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,29-5,22 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,01 (dd, J=7,6, 4,6 Гц, 1H), 3,81 (d, J=5,3 Гц, 1H), 3,66-3,54 (m, 1H), 3,45 (dt, J=9,7, 5,4 Гц, 1H), 3,26-
3,13 (m, 1Н), 2,53 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 1,52 (s, 6H). ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 511 (М+Н)+, ВУ 1,81 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 511 (М+Н)+, ВУ 1,75 мин.
Соединение примера 123. 2-{5-[(6R,7R,14S)-1-(Дифторметокси)-6-(гидроксиметил)-6,7-дигидро14Н-7,14-метанобензимидазо [2,1-d][1,5]бензотиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил} пропан-2-ол.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 8,99 (s, 2Н), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,50 (t,
- 152 032839
1Н), 1,52 (s, 6Н).
ЖХМС, методика 3 (ЭР+): 511 (М+Н)+, ВУ 1,84 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+): 511 (М+Н)+, ВУ 1,77 мин.
Пример 124 но.
(7К,14К)-1-(Дифторметокси)-11-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил]-6-тридейтерометил-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 166 (750 мг, 1,37 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждали в атмосфере азота до -78°С. При -78°С по каплям добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1,50 мл, 1,50 ммоль, 1 моль/л) и перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли йодтридейтерометан (0,13 мл, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, нагревая до комнатной температуры. Добавляли 2 М раствор HCl (водный) (10 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч для удаления триметилсилильной защитной группы. Смесь обрабатывали 2 М раствором NaOH (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 10% MeOH в дихлорметане) и последующая сушка в вакууме давали искомое соединение в виде белого твердого вещества (500 мг, выход 74%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ 8,74 (dd, J=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 8,34-8,20 (m, 1Н), 7,99 (dd, J=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,80-7,68 (m, 3Н), 7,67 (t, 1Н, JH-F=75 Гц), 7,60-7,46 (m, 3Н), 6,29 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 5,24 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 3,52 (dt, J=14,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,83 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 1,48 (s, 6Н). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,77 мин, m/z 494.
Пример 125 (7Я,14К)-1-(Дифторметокси)-11-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-оксидопиридин-3-ил]-6,7-дигидро-
7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 166 (240 мг, 0,437 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и добавляли 2 мл 2 М водного раствора HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ЖХМС указывала на полное удаление группы ТМС (триметилсилил). Смесь подвергали распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором карбоната натрия и концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли м-ХПБК (103 мг, 0,46 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали 2 М раствором гидроксида натрия (10 мл) и органический слой концентрировали в вакууме. Оставшееся твердое вещество очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, 10 г, градиентный режим: от 0 до 15% MeOH в ДХМ) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, (100 мг, выход 46%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 9,14 (d,
J=6,8 Гц, 1Н), 8,54 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=6,1, 3,3 Гц, 1Н), 7,77-7,68 (m, 4Н), 7,66 (t, 1Н, Jh-f=73,5 Гц) 7,56-7,45 (m, 2Н), 7,00 (s, 1Н), 6,36 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,89 (m, 1Н) 3,49 (dt, J=13,7, 7,0 Гц, 1Н), 2,75 (d, J=13,3 Гц, 1Н), 1,61 (s, 6Н). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,57 мин, m/z 493.
Пример 126 (7К,14Я)-1-(Дифторметокси)-11-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-оксидопиридин-3-ил]-6-тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Соединение примера 124 (276 мг, 0,56 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл) и добавляли 3хлорпероксибензойную кислоту (1,05 экв., 0,59 ммоль, 77%) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, градиентный режим: от 0 до 15% метанола в дихлорметане). Содержащие продукт фракции концентрировали в вакууме, остатки сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (165 мг, выход 58%). 1Н
ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ») δ 8,54 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 8,34-8,18 (m, 1Н), 7,97-7,34 (m, 8Н), 6,99 (s, 1Н), 6,30
- 153 032839 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,25 (d, J=7,1 Гц, 1H), 3,52 (dt, J=14,2, 7,3 Гц, 1H), 2,83 (d, J=13,8 Гц, 1H), 1,61 (s, 6H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,67 мин, m/z 510.
Пример 127
F
2-{5-[(6R,12R)-11-( Дифторметокси)-6Н,12Н-6,12-метанобензимидазо [2,1-с][1,4] бензотиазепин-2ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-аминдигидрохлорид.
Промежуточный продукт 114 (300 мг, 0,95 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорида с дихлорметаном (0,05 экв., 0,0474 ммоль), ацетат калия (4 экв., 3,80 ммоль) и бис-(пинаколято)дибор (292 мг, 1,14 ммоль) растворяли в сухом диоксане (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь подвергали распределению между дихлорметаном и водой и органический слой концентрировали в вакууме и получали неочищенный боронат. Промежуточный продукт растворяли в 1,4-диоксане (2,5 мл) и добавляли в пробирку для микроволновой печи, содержащей соединение примера 88 (300 мг, 0,822 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (39 мг, 0,041 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (38 мг, 0,1 ммоль) и раствор фосфата калия (523 мг, 2,47 ммоль) в воде (0,5 мл). Сосуд дважды дегазировали и повторно заполняли азотом, затем нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь подвергали распределению между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл) и органический слой сушили (MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, градиентный режим: от 0 до 100% EtOAc в ДХМ) и получали содержащее защитную группу ВОС искомое соединение в виде амина, представляющего собой бледнокоричневое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и добавляли 4,0 М раствор HCl в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток подвергали распределению между ДХМ и водой. Водный слой промывали с помощью ДХМ (5 мл) и водную фазу подвергали сушке вымораживанием и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, (330 мг, выход 75%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 9,20 (s, 2Н), 8,89-8,54 (br m, 3H, R-NH3+), 7,95-7,66 (m, 3H), 7,58 (dt, Jh-f=75 Гц, 1,8 Гц, 1H), 7,39-7,21 (m, 1H), 6,98 (dd, J=8,1, 2,6 Гц, 2Н), 6,14 (d, J=5,2 Гц, 1H), 5,11 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 3,55-3,43 (m, 1Н), 2,73 (d, J=12,3 Гц, 1н), 1,71 (s, 6H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,62 мин, m/z 466.
Пример 128
трет-Бутил-3-{5-[(7R,14R)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиридин-2-ил}-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат.
К смеси промежуточного продукта 159 (200 мг, 0,41 ммоль), трис(дибензплиденацетон)дипалладия(0) (19 мг, 0,021 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (16 мг, 0,041 ммоль) и промежуточного продукта 167 (170 мг, 0,50 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли раствор трикалийфосфата (271 мг, 1,24 ммоль) в воде (0,15 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 3 ч. охлаждали, подвергали распределению между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл) и органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, 100% EtOAc, затем градиентный режим: до 7% MeOH в EtOAc) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (128 мг, выход 50%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,79 (s, 1Н), 8,27 (dd, J=5,8, 3,6 Гц, 1Н), 8,05 (dd, J=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,85-7,68 (m, 3Н), 7,67 (t, JH-F=73,4 Гц, 1Н), 7,60-7,45 (m, 3Н), 6,30 (d, J=7,0 Гц, 1h), 5,71 (s, 1Н),
5,24 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 3,72 (t, J=10,6 Гц, 1Н), 3,64-3,38 (m, 2Н), 2,83 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 1,76 (s, 2Н), 1,40 (9Н, s), 1,33-1,06 (m, 2н). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,18 мин, m/z 621.
Пример 129
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[6-(3-гидроксипирролидин-3-ил)пиридин-3-ил]-6-тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-ондигидрохлорид.
Соединение примера 128 (120 мг, 0,193 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и добавляли 4 М
- 154 032839 раствор HCl в 1,4-диоксане (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток обрабатывали диэтиловым эфиром (5 мл) и изогексанами (5 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили в высоком вакууме в течение 1 ч и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (88 мг, 72%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ 9,56 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,88-8,76 (m, 1H), 8,28 (dd, J=6,0, 3,4 Гц, 1H), 8,21-8,04 (m, 1H), 7,98-7,32 (m, 4Н), 7,68 (t, Jh-f=73,5 Гц, 1Н) 6,34 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 5,31 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 3,76-3,27 (m, 4H), 2,87 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 2,40 (t, J=11,1 Гц, 1H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 1H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,32 мин, m/z 521.
Пример 130
Метил-(2-{5-[(7R,14R)-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ил)карбамат.
Промежуточный продукт 168 (226 мг, 0,826 ммоль) и промежуточный продукт 159 (200 мг, 0,4130 ммоль) вводили в реакцию сочетания по методике получения соединения примера 128. Очистка с помощью хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 10% MeOH в ДХМ) и сушка остатка вымораживанием давали искомое соединение в виде белого твердого вещества (197 мг, выход 87%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 9,01 (s, 2H), 8,37-8,19 (m, 1H), 7,81-7,71 (m, 2Н), 7,68 (dd, JH.F=72,6, 73,8 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 6,31 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,25 (d, J=7,1 Гц, 1H), 3,56-3,47 (m, 1Н), 3,44 (s, 3Н), 2,84 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 1,61 (s, 6H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,95 мин, m/z 552.
Пример 131
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиримидин-5-ил]-6-тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение синтезировали из промежуточного продукта 110 (400 мг, 1,018 ммоль) и промежуточного продукта 62 (1,2 экв.) по методике, описанной для получения соединения примера 128. Очистка с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, ДХМ/EtOAc, градиентный режим) давала искомый продукт в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 8,59 (s, 1Н), 8,28 (dt, J=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,86-7,24 (m, 6Н), 6,27 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 5,25 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 5,06 (s, 1H), 3,61-3,40 (m, 1H), 2,83 (d, J=13,8 Гц, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,53 (s, 6H). ЖХ/МС: методика 3, ИЭР, МН+ 509, время удерживания 1,85 мин.
Пример 132
(7R,14R)-11 -Хлор-1 -(дифторметокси)-5-метилиден-5,14-дигидро-7Н-7,14-метанобензимидазо[2,1 d][2,5] бензоксазоцин.
Промежуточный продукт 169 (37,0 мг, 0,08 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и при 0°С добавляли гидрид натрия (20,0 мг, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Для остановки реакции добав ляли воду и смесь подвергали распределению между водой и ДХМ (2x10 мл). Органические вещества объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС и получали О-алкилированный продукт (3,5 мг, 12%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 7,78-7,65 (m, 2H), 7,53-7,14 (m, 5H), 6,19 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,68 (d, J=4,1 Гц, 1H), 4,73 (dd, J=13,8, 0,9 Гц, 2Н), 3,27-3,13 (m, 1Н), 2,79 (d, J=13,7 Гц, 1Н). ЖХ/МС: методика 3, ИЭР, МН+ 375, время удерживания 2,36 мин.
Пример 133
- 155 032839 (7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-11-{2-[3 -гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]-4-метилпиримидин-5-ил}-6-тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Смесь промежуточного продукта 133 (600 мг, 0,84 ммоль), промежуточного продукта 110 (314 мг, 0,80 ммоль), K3PO4 (594 мг, 2,80 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (37 мг, 0,1 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (90 мг, 0,1 ммоль) суспендировали в смеси 1,4-диоксана (5 мл) и воды (0,4 мл). Смесь дегазировали и продували с помощью N2, затем нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (0-10% MeOH в ДХМ) и получали искомое соединение (200 мг, 42%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,28 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 7,80-7,31 (m, 6Н), 7,20 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 6,25 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,24 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,31 (d, J=10,1 Гц, 2Н), 4,09 (d, J=10,1 Гц, 2Н), 3,52 (dt, J=14,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,82 (d, J=13,7 Гц, 1H), 2,29 (s, 3Н). ЖХ/МС: методика 3, ИЭР, МН+ 590, время удерживания 1,97 мин.
Пример 134
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 11-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [ 1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Смесь 1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]пиперазина (277 мг, 0,96 ммоль), соединения примера 11 (300 мг, 0,79 ммоль), K3PO4 (600 мг, 2,83 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (37 мг, 0,1 ммоль) суспендировали в смеси 1,4-диоксана (3 мл) и воды (0,3 мл). Смесь дегазировали и продували с помощью N2, затем добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (75 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем нагревали в микроволновой печи при 105°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл). Водную фазу подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Органические вещества объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (0-30% MeOH в ДХМ) и получали искомое соединение (57 мг, 14%). Соль с HCl получали путем добавления 2 экв. HCl с последующей сушкой вымораживанием. 1Н ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) δ
8,13 (dd, J=7,2, 2,3 Гц, 1H), 8,06 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,487,27 (m, 3H), 7,00 (d, J=9,4 Гц, 2Н), 6,54 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 5,17 (d, J=6,6 Гц, 1H), 3,82 (t, J=5,4 Гц, 4H), 3,563,34 (m, 5H), 2,90 (d, J=13,8 Гц, 1Н). ЖХ/МС: методика 3, ИЭР, MH+ 503, время удерживания 1,41 мин.
Пример 135
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-6-тридейтерометил-11-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-
7,14-метанобензимидазо [1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Смесь 1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]пиперазина (277 мг, 0,96 ммоль), промежуточного продукта 110 (300 мг, 0,80 ммоль), K3PO4 (600 мг, 2,83 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (37,0 мг, 0,1 ммоль) суспендировали в смеси 1,4-диоксана (3 мл) и воды (0,3 мл). Смесь дегазировали и продували с помощью N2, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (75 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем нагревали в микроволновой печи при 105°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические фазы подкисляли водным раствором HCl (2 н.), экстрагировали водой (3x10 мл) и водную фазу нейтрализовывали раствором NaOH (10%) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Органические вещества объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (170 мг, 43%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 8,38 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 8,33-8,22 (m, 1H), 7,94-7,36 (m, 7Н), 6,88 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,27 (d, J=7,0 Гц, 1H), 5,21 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 3,60-3,39 (m, 5H), 2,88-2,68 (m, 5H). ЖХ/МС: методика 3, ИЭР, МН+ 520, время удерживания 1,45 мин.
- 156 032839
Пример 136
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-6-тридейтерометил-11-{6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил }-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-Ь][2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Соединение примера 135 (80 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и к смеси при 0°С добавляли Н^диизопропилэтиламин (55 мкл, 0,31 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли метансульфонилхлорид (18 мкл, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем реакция завершалась. Реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС и получали искомое соединение (30 мг, 32%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 8,42 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,27 (dd, J=6,0, 3,5 Гц, 1H), 7,97-7,39 (m, 7Н), 7,01 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,27 (d, J=7,0 Гц, 1H), 5,22 (d, J=7,1 Гц, 1H), 3,69 (t, J=5,1 Гц, 4Н), 3,50 (dt, J=14,2, 7,3 Гц, 1H), 3,21 (t, J=5,1 Гц, 4Н), 2,91 (s, 3Н), 2,81 (d, J=13,8 Гц, 1Н). ЖХ/МС: методика 3, ИЭР, МН+ 598, время удерживания 1,95 мин.
Пример 137
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-11-{2- [2-(диметиламино)пропан-2-ил]пиримидин-5-ил }-6,7-дигидро-
7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь] [2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Раствор промежуточного продукта 171 (175 мг, 0,37 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли к смеси промежуточного продукта 170 (120 мг, 0,49 ммоль), комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) с дихлорметаном (16,0 мг, 0,0196 ммоль), трикалийфосфата (240 мг, 1,11 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,3 мл). Смесь дегазировали и продували с помощью N2, затем нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл). Органические вещества объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (0-40% MeOH в ДХМ (1% Et3N)) и получали искомое соединение (18 мг, 9%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 9,16 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 9,05 (s, 2Н), 8,23 (dd, J=6,3, 3,1 Гц, 1Н), 8,03-7,37 (m, 6H), 6,37 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,90 (t, J=6,7 Гц, 1H), 3,59-3,39 (m, 1H), 2,75 (d, J=13,5 Гц, 1h),
2,13 (s, 6H), 1,51 (s, 6H). ЖХ/МС: методика 3, ИЭР, МН+ 505, время удерживания 1,44 мин.
Пример 138
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-11-[2-(3 -оксопиперазин-1 -ил)пиримидин-5-ил]-6,7 -дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-Ь][2,5] бензодиазоцин-5( 14Н)-он.
Смесь [2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновой кислоты (310 мг, 1,40 ммоль), соединения примера 11 (350 мг, 0,93 ммоль), K3PO4 (592 мг, 2,80 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (36 мг, 0,1 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (85 мг, 0,1 ммоль) суспендировали в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (0,5 мл). Смесь дегазировали и продували с помощью N2, затем нагревали на масляной бане при 105°С в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл) и объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (0-10% MeOH в ДХМ) давала искомое соединение (130 мг, 27%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-^) δ 9,12 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,69 (s, 2Н), 8,29-8,16 (m, 1H), 8,11 (s, 1Н), 7,74-7,63 (m, 2Н), 7,60 (dd, J=1,8, 0,7 Гц, 1Н), 7,55-7,39 (m, 3H), 6,33 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,87 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 4,23 (s, 2Н), 3,96 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,47 (dt, J=13,5, 6,9 Гц, 2Н), 2,73 (d, J=13,3 Гц, 1Н). ЖХ/МС: методика 3, ИЭР, МН+ 518, время удерживания 1,54 мин.
- 157 032839
Пример 139
1- [(6R, 12R)-11 -(Дифторметокси)-2-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-6Н-6,12-метанобензимидазо [2,1-с][1,4] бензодиазепин-7 (12Н)-ил]-2-(3,7-диокса-9-азабицикло [3.3.1]нон-9-ил)этанон.
Искомое соединение получали из 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола и соединения примера 40 по методике, описанной для получения соединения примера 20, после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали белое твердое вещество (2 мг, выход 4%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,72 мин, [М+Н]+=563. 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d^ δ 8,19 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70-7,55 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,25 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,13 (t, J=73,5 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,35 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,14 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,24 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 4,11 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,86 (dd, J=11,5, 6,7 Гц, 4Н), 3,29-3,20 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 3Н).
Пример 140
(6R,12R)-2-Хлор-11-(дифторметокси)-7- [(6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил]-7,12-дигидро-6Н6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин.
К промежуточному продукту 172 (630 мг, 1,050 ммоль) добавляли безводный ацетат цезия (2000 мг, 10,41 ммоль), йодид медиф (510 мг, 2,62 ммоль) и диметилсульфоксид (1,0 мл). Смесь герметизировали и 3 раза продували азотом. Реакционную смесь перемешивали при 160°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента и получали 133 мг (выход 25%) искомого соединения в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 2,07 мин, [М+Н]+=519. 5 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,86 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,39 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,49-7,41 (m, 2Н), 7,40 (t, J=73,3 Гц, 1Н). 7,27 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 7,21 (d, J=2,1 Гц, 1H). 6,996,92 (m, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,28 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,04 (d, J=4,5 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,54 (d, J=11,9 Гц, 1H).
Пример 141
5-{ [(6R, 12R)-2-Хлор-11 -(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензимидазо [2,1-с][1,4]бензодиазепин7(12Н)-ил]сульфонил}пиридин-2(1Н)-он.
К раствору соединения примера 140 (120 мг, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (3,4 мл) добавляли хлорметилтриметилсилан (0,15 мл, 1,2 ммоль) в ацетонитриле (3,4 мл) и йодид калия (195 мг, 1,17 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой и 10% водным раствором Na2S2O3. Объединенные органические слои промывали рассолом и фильтровали через устройство для разделения фаз и выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента и получали 106 мг (выход 91%) искомого соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 2,06 мин, [М-Н]+=503/505. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 12,46 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,507,37 (m, 2Н), 7,41 (t, J=73,3 Гц, 1H), 7,33-7,13 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,28 (d, J=9,7 Гц, 1H), 6,16 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,03 (d, J=4,3 Гц, 1H), 3,17 (d, J=12,4 Гц, 1H), 2,56 (d, J=12,4 Гц, 1Н).
Пример 142
- 158 032839
2-{5-[(7R,14R)-1 -(Дифторметокси)-5,5-диоксидо-6,7 - дигидро-14Н-7,14-метанобензимидазо [2,1d][1,2,5] бензотиадиазоцин-11-ил] пиримидин-2-ил } пропан-2-ол.
К раствору промежуточного продукта 175 (10 мг, 0,024 ммоль) в 1,4-диоксане (0,1 мл) добавляли 2[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (9,6 мг, 0,036 ммоль), фосфат калия, (13 мг, 0,061 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (1,2 мг, 0,0013 ммоль), трициклогексилфосфонийтрифторборат (1,1 мг, 0,003 ммоль) и воду (10 мкл). Реакционную смесь дегазировали и перемешивали в микроволновой печи при 140°С в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и остаток последовательно промывали с помощью EtOAc и 20% раствором МеОН в ДХМ. Фильтрат выпаривали в вакууме и неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС (pH 10) и получали 1,2 мг (выход 16%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 1,42 мин, [М-Н]+=514. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 9,03 (s, 2Н), 7,89 (dd, J=6,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7,67-7,55 (m, 3Н), 7,30 (t, J=72,8 Гц, 1H), 6,60 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,02 (d, J=4,9 Гц, 1H), 3,44 (ddd, J=13,2, 7,8, 5,0 Гц, 1Н), 3,07 (d, J=13,6 Гц, 1Н), 1,64 (s, 6H). (сигналы ОН и NH отсутствуют).
Пример 143
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 11-[2-метил-4-(метилсульфанил)фенил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5( 14Н)-он.
К раствору 4-бром-3-матилтиоанизола (500 мг, 2,23 ммоль), в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли бис(пинаколято)дибор (1,2 г, 4,46 ммоль) ацетат калия (885 мг, 8,92 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорида с дихлорметаном (92 мг, 0,11 ммоль) и раствор дегазировали и нагревали с использованием предварительно нагретой масляной бани при 100°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (x3). Объединенные органические слои фильтровали через устройство для разделения фаз и растворитель выпаривали и получали 590 мг (99%) 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метил-4-метилсульфанилфенил)-1,3,2диоксаборолана, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР+), методика 3: 265 (М+Н)+, ВУ 1,70 мин.
К раствору 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метил-4-метилсульфанилфенил)-1,3,2-диоксаборолана (590 мг, 2,23 ммоль) в 1,4-диоксане (3,8 мл) добавляли соединение примера 11 (400 мг, 1,06 ммоль), фосфат калия (567 мг, 2,67 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (52 мг, 0,138 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (108 мг, 0,114 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, затем нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (x3). Объединенные органические слои фильтровали через устройство для разделения фаз и растворитель выпаривали и получали неочищенный остаток. Очистка с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью ЕЮА^МеОН (от 0 до 20%) давала искомое соединение (80 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+), методика 3: 478 (М+Н)+, ВУ 2,42 мин. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 9,14 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,24 (dd, J=5,8,
3,6 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=8,4, 0,7 Гц, 1H), 7,55-7,49 (m, 2Н), 7,48 (t, J=83,2 Гц, 1Н),7,37 (dd, J=1,7, 0,7 Гц, 1Н), 7,23-7,08 (m, 4Н), 6,29 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,87 (t, J=6,7 Гц, 1H), 3,48 (dt, J=13,5, 7,0 Гц, 1H), 2,72 (d, J=13,3 Гц, 1H), 2,5 (s, 3Н), 2,19 (d, J=0,6 Гц, 3Н).
Пример 144
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 11-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из соединения примера 11 (450 мг, 1,20 ммоль) и 2морфолинопиримидин-5-ил)бороновой кислоты (380 мг, 1,82 ммоль) по методике, описанной для получения соединения примера 20, после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%), затем смеси ДХМ:МеОН (от 0 до 20%) получали искомое соединение (300 мг, выход 50%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+), методика 3: 505 (М+Н)+, ВУ 1,89 мин. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ 9,12 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 8,66 (s, 2Н), 8,22 (t, J=4,7 Гц, 1H), 7,68 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,65 (t, J=79,0 Гц, 1H), 7,59 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,54-7,40 (m, 3Н), 6,33 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,87 (t, J=6,7 Гц, 1H), 3,80-3,65 (m, 8Н), 3,58-3,39 (m, 1Н), 2,73 (d, J=13,3 Гц, 1Н).
- 159 032839
Пример 145
(6R,12R)-2-Хлор-11-(дифторметокси)-7-(пиримидин-2-ил)-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин.
К промежуточному продукту 176 (200 мг, 0,39 ммоль) добавляли безводный ацетат цезия (600 мг, 3,12 ммоль), йодид меди(1) (192 мг, 1,0 ммоль) и диметилсульфоксид (0,4 мл). Смесь герметизировали и 3 раза продували азотом. Реакционную смесь перемешивали при 160°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента, затем проводили вторую очистку с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 2 мг (выход 1%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 2,37 мин, [М+Н]+=426. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЩ6) δ 8,71 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 8,00 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,59-7,43 (m, 2Н), 7,42 (t, J=73,7 Гц, 1H), 7,28-7,11 (m, 3Н), 6,82 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,66 (s, 1H), 6,08 (d, J=4,3 Гц, 1Н), 3,17 (d, J=11,9 Гц, 1Н), 2,60 (d, J=12,0 Гц, 1Н).
Пример 146
Этил-(6Щ 12R)-2-хлор-11-(дифторметокси)-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин7(12Н)-карбоксилат.
К промежуточному продукту 177 (260 мг, 0,52 ммоль) добавляли ацетат натрия (167 мг, 2,04 ммоль), йодид меди(1) (101 мг, 0,52 ммоль) и диметилсульфоксид (6,4 мл). Смесь герметизировали и 3 раза продували азотом. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли дополнительные количества ацетата натрия (167 мг, 2,03 ммоль) и йодида меди(1) (101 мг, 0,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 160°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (от 0 до 100%) в качестве элюента, затем проводили вторую очистку с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 12 мг (выход 6%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3: ВУ 2,47 мин, [М+Н]+=420/422. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 8,02 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,45 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,42 (t, J=73,5 Гц, 1Н), 7,29 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 7,19 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 6,90 (dd, J=8,4, 1,0 Гц, 1H), 6,04 (m, 2H), 4,38-4,23 (m, 2H), 3,10 (dt, J=12,1, 4,4 Гц, 1H), 2,56 (d, J=12,1 Гц, 1Н), 1,38 (t, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 147
Этил-(6Щ 12R)-11 -(дифторметокси)-2- [2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-6Н-6,12-метанобензимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин-7(12Н)-карбоксилат.
Искомое соединение получали из пинаколового эфира 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5бороновой кислоты и соединения примера 146 по методике получения соединения примера 20, после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали белое твердое вещество (1,2 мг, выход 8%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,18 мин, [М+Н]+=522.
1Н ЯМР (300 МГц, метанолЩ4) δ 9,05 (s, 2Н), 8,17 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,87-7,73 (m, 2Н), 7,58 (dd, J=8,5,
1,7 Гц, 1H), 7,25 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,14 (t, J=73,3 Гц, 1H), 6,93-6,84 (m, 1H), 6,20 (d, J=4,3 Гц, 2н), 4,43 (m, 2H), 3,20 (dt, J=12,1, 4,4 Гц, 1H), 2,65 (d, J=12,0 Гц, 1H), 1,65 (s, 6H), 1,49 (t, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 148
160 032839
N-(1-{5- [(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-6-тридейтерометил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиридин-2-ил}циклобутил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 178 (300 мг, 0,91 ммоль) и промежуточного продукта 159 (751 мг, 1,09 ммоль) по методике, описанной для получения соединения примера 20, после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:EtOAc (от 0 до 100%), затем ДХМ:MeOH (от 0 до 15%)) получали желтое твердое вещество (600 мг, выход 98%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 2,03 мин, [М+Н]+=609.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,81 (s, 1H), 8,32-8,25 (m, 1H), 8,01 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,3
Гц, 2Н), 7,76 (t, J=73,6 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,53-7,44 (m, 2Н), 6,31 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 5,91 (s, 1H), 3,56-3,50 (m, 1H), 2,84 (d, J=13,9 Гц, 1H), 2,41-2,45 (m, 2H), 1,75-1,8 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 1,15 (s, 9H).
Пример 149 (7R,14R)-11-[6-(1-Аминоциклобутил)пиридин-3-ил]-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Соединение примера 148 (600 мг, 0,89 ммоль) растворяли в метаноле (4,5 мл) и при комнатной температуре добавляли 4 н. раствор HCl в диоксане (0,50 мл, 2,0 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Растворитель выпаривали и неочищенную смесь растворяли в воде и ДХМ. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (x2) и затем сушили вымораживанием и получали искомое соединение в виде соли с HCl, представляющее собой белое твердое вещество (460 мг, выход 99%). ЖХ/МС, методика
3: ВУ 1,65 мин, [М+Н]+=505. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,91 (dd, J=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 8,89 (bs, 3Н, NH3 +), 8,34-8,15 (m, 2H), 7,96-7,76 (m, 3Н), 7,73-7,63 (m, 1H), 7,69 (t, J=73,3 Гц, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 6,36 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 5,34 (d, J=7,1 Гц, 1H), 3,56 (dt, J=14,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,88 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 2,63 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,35-2,12 (m, 2H), 2,11-1,93 (m, 2H).
Пример 150
N-(3-{5-[(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-6-тридейтерометил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь] [2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиридин-2-ил} оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 159 (890 мг, 1,65 ммоль) и промежуточного продукта 179 (500 мг, 1,5 ммоль) по методике, описанной для получения соединения примера 20, после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны :EtOAc (от 0 до 100%), затем ДХМ: MeOH (от 0 до 15%)) получали желтое твердое вещество (750 мг, 82%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,82 мин, [М+Н]+=611. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 8,88 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,34-8,22 (m, 1H), 8,08
Гц, 1Н), 5,04-4,75 (m, 3Н), 3,53 (dt, J=14,3, 7,4 Гц, 1H), 2,83 (d, J=13,8 Гц, 1H), 1,17 (d, J=1,2 Гц, 9Н).
Пример 151 (7R,14R)-11-[6-(3-Аминооксетан-3-ил)пиридин-3-ил]-1-(дифторметокси)-6-тридейтерометил-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-Ь][2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Соединение примера 150 (249 мг, 0,4077 ммоль) растворяли в метаноле (8 мл) и при 0°С добавляли 4 н. раствор HCl в диоксане (0,2 мл, 0,8 ммоль) и реакционную смесь выдерживали в холодильнике в течение ночи. При 0°С добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои фильтровали через устройство для разделения фаз и растворитель выпаривали и получали искомое соединение (120 мг, 58%) в виде бледнокоричневого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,49 мин, [М+Н]+=507. 1H ЯМР (300 МГц,
7,67 (t, J=73,3 Гц, 1Н), 7,61-7,44 (m, 3Н), 6,30 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,24 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,93 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 4,59 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3,60-3,44 (m, 1H), 2,83 (d, J=13,8 Гц, 1Н).
- 161 032839
Пример 152 н
N-(3-{5-[(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиридин-2-ил}оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Искомое соединение получали в качестве побочного продукта при получении соединение примера 150. ЖХ/МС: ВУ 1,75 мин (pH 10), [М+Н]+=594.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЩ6) δ 9,14 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8,88 (s, 1H), 8,22 (s, 1Н), 8,08 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,78-7,63 (m, 2Н), 7,69 (t, J=73,3 Гц, 1Н), 7,62-7,40 (m, 2Н), 6,47 (s, 1Н), 6,37 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 5,17 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 4,93-4,81 (m, 4Н), 3,28 (s, 2Н), 3,56 (m, 1H), 2,75 (d, J=13,2 Гц, 1H), 1,17 (s, 9H).
Пример 153
N-(3-{5-[(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2Ь] [2,5]бензодиазоцин-11-ил]-1 -оксидопиридин-2-ил } оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфонамид.
К раствору соединения примера 152 (18 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (0,3 мл) добавляли 3хлорпероксибензойную кислоту (5,2 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 3-хлорпероксибензойной кислоты (10,4 мг, 0,060 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны :EtOAc (от 0 до 100%), затем ДХМ:MeOH (от 0 до 15%)) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (12 мг, выход 63%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,78 мин, [М+Н]+=626. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 9,16 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,57 (s, 1H),
Пример 154 (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-тридейтерометил-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 159 (600 мг, 1,24 ммоль) и 5-бром-2пирролидин-2-илпиридина (352 мг, 1,55 ммоль) по методике, описанной для получения соединения примера 20, после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:EtOAc (от 0 до 100%), затем ДХМ:MeOH с добавлением 2% NH3 (от 0 до 20%)) и последующей очистки с помощью НЖХ получали белое твердое вещество (20 мг, выход 3,2%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,62 мин, [М+Н]+=505. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 8,74 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,27 (dd, J=5,9, 3,6 Гц, 1Н), 8,01-7,93 (m, 1H), 7,78-7,58 (m, 2Н), 7,67 (t, J=73,3 Гц, 1Н), 7,58-7,44 (m, 4н), 6,29 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,24 (d, J=7,2
Гц, 1H), 4,24 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 3,52 (dt, J=14,0, 7,3 Гц, 1Н), 3,11-2,87 (m, 2H), 2,83 (d, J=13,7 Гц, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Пример 155 (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-тридейтерометил-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 159 (466 мг, 0,9622 ммоль) и промежуточного продукта 180 (200 мг, 0,789 ммоль) по методике, описанной для получения соединения примера 20. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали дихлорметаном и водой и получали искомое соединение (110 мг, выход 27%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,72 мин, [М+Н]+=529. Свободное основание: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 8,32-8,23 (m, 1H), 7,75-7,64 (m,
- 162 032839
2H), 7,68 (t, J=73,3 Гц, 1Н), 7,63 (s, 4Н), 7,57-7,46 (m, 3Н), 6,29 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 5,23 (d, J=7,1 Гц, 1H), 3,58-3,46 (m, 1H), 2,82 (d, J=13,8 Гц, 1h), 2,36 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н).
Пример 156
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазоРР-^рДрензодиазоцин^ИНДон.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 171 (114 мг, 0,2196 ммоль) и промежуточного продукта 180 (50 мг, 0,2 ммоль) по методике, описанной для получения соединения примера 20. Реакционную смесь разбавляли смесью дихлорметан:MeOH (10%) и экстрагировали водой. Водный слой 5 раз экстрагировали смесью дихлорметан:MeOH (10%) и объединенный органический слой фильтровали через устройство для разделения фаз и растворитель выпаривали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с дихлорметаном и водой и получали искомое соединение (75 мг, выход 73%) в виде желтого твердого вещества. Добавляли HCl в метаноле и твердое вещество подвергали сушке вымораживанием и получали соль искомого соединения с HCl. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,65 мин, [М+Н]+=512.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 14,24 (s, 1Н), 14,13 (s, 1Н), 9,15 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,24 (t, J=4,7 Гц, 1Н), 7,85-7,64 (m, 5Н), 7,68 (t, J=73,3 Гц, 1н), 7,62-7,47 (m, 3Н), 6,37 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,91 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,61 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н).
Пример 157
[(6R,7B, 12R)-2-Хлор-11 -(дифторметокси)-6Н-6,12-метано-7Х-4-бензимидазо [2,1-с][1,4]бензотиазепин-7(12Н)-илиден]цианамид.
К раствору соединения примера 88 (200 мг, 0,55 ммоль) и цианамиду (34 мг, 0,81 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при 0°С, добавляли йодбензолдиацетат (388 мг, 1,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, гексан:EtOAc (от 0 до 100%) и получали искомое соединение (145 мг) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,98 мин, [М+Н]+=405. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 7,75-7,62 (m, 3Н), 7,57 (t, J=73,1 Гц, 1H), 7,68-7,50 (m, 1Н), 7,43 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,27 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 6,24 (t, J=2,9 Гц, 1h), 5,85 (dd, J=3,2, 2,1 Гц, 1H), 3,60 (t, J=3,5 Гц, 2Н).
Пример 158
N-(2-{5-[(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазоРД-^РДрензодиазоцин-И-ил^иримидин^-ил^ропан^-ил^етансульфонамид.
К раствору соединения примера 62 (350 мг, 0,66 ммоль) в ДХМ (5 мл), охлажденному до 0°С, последовательно добавляли 4-диметиламинопиридин (0,1 экв., 0,066 ммоль), диизопропилэтиламин (2,2 экв., 1,45 ммоль), затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,1 экв., 0,73 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды (20 мл), органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (200 мг). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 9,08 (s, 2Н), 8,27 (t, J=4,7 Гц, 1Н), 8,01-7,72 (m, 2H), 7,71-7,59 (m, 1H), 7,57-7,35 (m, 3Н), 6,31 (d, J=7,1 Гц, 1H),
5,25 (d, J=7,1 Гц, 1H), 3,53 (dt, J=14,1, 7,3 Гц, 1H), 2,86 (m, 4H), 1,70 (s, 6H). ЖХМС, методика 3: ВУ=1,85 мин (М+Н)+ 572, ЖХМС, методика 4: ВУ=1,79 мин (М+Н)+ 572.
Пример 159
- 163 032839
N-(2-{5-[(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ил)ацетамид.
Искомое соединение синтезировали из соединения примера 62 (350 мг, 0,66 ммоль) и ацетилхлорида (1,1 экв., 0,73 ммоль) по методике, описанной для получения соединения примера 158. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала почти белое твердое вещество (50 мг). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСОd6) δ 8,99 (s, 2Н), 8,39-8,13 (m, 2Н), 8,01-7,66 (m, 3Н), 7,61 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,53-7,41 (m, 2H), 6,30 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,25 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 3,53 (dt, J=14,1, 7,3 Гц, 1H), 2,84 (d, J=13,8 Гц, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,60 (s, 6H). ЖХМС, методика 4: ВУ=1,62 мин 536 (М+Н)+. ЖХМС, методика 3: ВУ=1,68 мин 536 (М+Н)+.
Пример 160
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- П-[4-(пирролидин-2-ил)фенил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-Ь][2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 182 (275 мг, 0,42 ммоль) растворяли в растворе HCl в диоксане (4 М) (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем раствор выпаривали в вакууме. Смесь подвергали распределению между ДХМ (20 мл) и водным раствором HCl (0,5М) (20 мл) и содержащий ДХМ слой отбрасывали. Затем водный слой подщелачивали раствором карбоната натрия, затем экстрагировали с помощью ДХМ (2x50 мл), объединенные органические вещества сушили (устройство для разделения фаз) и выпаривали в вакууме, получали искомое соединение в виде соли с HCl (90 мг, 44%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ 9,13 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=5,9, 3,6 Гц, 1H), 7,70-7,61 (m, 2Н), 7,60-7,37 (m, 7Н), 6,33 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,87 (t, J=6,7 Гц, 1H), 4,06 (t, J=7,6 Гц, 1H), 3,48 (dt, J=13,5, 7,2 Гц, 1H), 3,11-2,82 (m, 1H), 2,73 (d, J=13,4 Гц, 1H), 2,14 (dtd, J=12,1, 7,5, 4,8 Гц, 1H), 1,77 (dq, J=13,2, 7,8, 7,4 Гц, 1H), 1,60-1,41 (m, 1H), 0,91-0,76 (m, 1H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,76 мин, m/z 487,2.
Пример 161
(7R,14R)-1 -(Дифторметокси)-6-тридейтерометил- П-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 110 (350 мг, 0,89 ммоль) и [2-(3оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновой кислоты (296 мг, 1,33 ммоль) по методике, описанной для получения соединения примера 20. Продукт очищали с помощью кристаллизации из EtOAc и получали искомое соединение (245 мг, 51%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,69 (s, 2H), 8,26 (dd, J=6,2, 3,2 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,60 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,56-7,41 (m, 3Н), 6,28 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,23 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,96 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,60-3,42 (m, 2H), 3,30 (s, 1H), 2,82 (d, J=13,7 Гц, 1Н). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,50 мин, m/z 535,2.
Пример 162
(7R,14R)-1 -(Дифторметокси)-6-метил-11- [2-(5-оксо-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 110 (350 мг, 0,89 ммоль) и [2-(5-оксо1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновой кислоты (315 мг, 1,33 ммоль) по методике, описанной для получения соединения примера 20. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиентный режим: от 0 до 10% MeOH в ДХМ) и последующая кристаллизация из EtOAc давали искомое соединение (245 мг, 51%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 8,67 (s, 2Н), 8,27 (dd, J=5,9, 3,5 Гц, 1H), 7,76-7,65 (m, 2Н), 7,60 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,56-7,40 (m, 3Н), 6,27 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,22 (d, J=7,1 Гц, 1H), 3,97 (q, J=4,3,
3,8 Гц, 4Н), 3,50 (dt, J=14,1, 7,2 Гц, 1H), 3,24 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 2,82 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 2,54 (s, 2H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,63 мин, m/z 549,2.
- 164 032839
Пример 163
(7R,14R)-11-[4-(2-Аминопропан-2-ил)фенил]-1-(дифторметокси)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-b] [2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 182(а) (0,10 г, 0,13 ммоль) (чистота 75%) растворяли в растворе 4Cl в ди-
гали распределению между ДХМ (20 мл) и карбонатом натрия (20 мл) и затем органический слой сушили (устройство для разделения фаз) и выпаривали в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиентный режим: от 0 до 10% MeO4 в ДХМ) и сушка вымораживанием из 4Cl (0,5 М раствор) давали соль искомого соединения с 4Cl в виде белого порошкообразного вещества. (36 мг,
58%). 14 ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 9,13 (d, J=6,8 Гц, 14), 8,23 (dd, J=6,0, 3,5 Гц, 14), 7,72-7,54 (m, 5H), 7,59-7,32 (m,7H), 6,34 (d, J=7,1 Гц, 14), 4,87 (t, J=6,7 Гц, 14), 3,60-3,43 (m, 14), 2,73 (d, J=13,2 Гц, 14), 1,44 (s, 64), 1,24 (s, 14). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,80 мин, m/z 475,2.
Пример 164 (7R,14R)-1-(Дифторметокси)- 11-[2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-ил]6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14H)-он.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 171 (0,35 г, 0,93 ммоль, 1 экв.) и 1-(5-бром-4-метилпиримидин-2-ил)-3-метилазетидин-3-ола (1 экв.) по методике, описанной для получения соединения примера 137. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc в ДХМ (градиентный режим: от 0 до 100%) и затем MeO4 в EtOAc (градиентный режим: от 0 до 15%)) и получали искомое соединение в виде свободного основания, представляющего собой коричневое твердое вещество. Твердое вещество можно дополнительно очистить путем растворения в 0,5 М водном растворе 4Cl (20 мл) и последующей промывки водного раствора с помощью ДХМ (2x25 мл). Затем добавляли раствор карбоната натрия до образования осадка и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл). Органические вещества сушили (устройство для разделения фаз) и выпаривали в вакууме, затем повторно растворяли в 0,5 М водном растворе 4Cl и сушили вымораживанием, получали соль искомого соединения с 4Cl (215 мг, 42%). 14 ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 9,14 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=5,8, 3,6
Гц, 1Н), 8,15 (s, 14), 7,71-7,45 (m, 4Н), 7,41-7,27 (m, 14), 7,17 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 14), 6,31 (d, J=7,1 Гц, 14), 4,90 (t, J=6,7 Гц, 14), 3,93 (d, J=1,9 Гц, 4H), 3,60-3,32 (m, 14), 2,74 (d, J=13,3 Гц, 14), 2,26 (s, 3H), 1,45 (s, 3H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,58 мин, m/z 519,2.
Пример 165 (7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 10-фтор-6-тридейтерометил-11-[2-(3-оксопиперазин-1 -ил)пиримидин5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14H)-он.
Промежуточный продукт 187 (120 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в 2-пропаноле (20 мл) и обрабатывали хлористоводородной кислотой (5 мл, 20 ммоль, 4 М раствор в 1,4-диоксане) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и оставшееся твердое вещество использовали без дополнительной очистки.
Остаток суспендировали в ацетонитриле (10 мл), охлаждали до 0°С и добавляли 4-метилморфолин (0,1 мл, 0,9 ммоль), затем COMU (87 мг, 0,197 ммоль) и смесь перемешивали и нагревали до температуры окружающей среды. Через 1 ч смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (20 мл) и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенное бежевое твердое вещество. Очистка с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью от 0 до 100% ДХМ/EtOAc, затем в градиентном режиме с помощью ДХМ/MeO4 (от 1 до 10%) и последующая сушка вымораживанием давали искомое соединение в виде белого твердого вещества (46 мг, 47%). 14 ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 8,56 (t, J=1,7 Гц, 2Н), 8,27 (dd, J=7,0, 2,5 Гц, 1Н), 8,15 (s, 14), 7,66-7,56 (m, 24), 7,56-7,35 (m, 3H), 6,27 (d, J=7,0 Гц, 14), 5,24 (d, J=7,1 Гц, 14), 4,23 (s, 24), 3,96 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,50 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,82 (d, J=13,8 Гц, 1H). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,52 мин, m/z 553,2.
- 165 032839
Общая методика А. Реакция сочетания Судзуки промежуточного продукта 171 с арилбромидами
К дегазированной суспензии промежуточного продукта 171 (0,08 ммоль), Pd2dba3 (5 мол.%), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (12 мол.%) и K3PO4 (2,5 экв.) в смеси 1,4-диоксан/вода (2 мл/0,1 мл) добавляли соответствующий арилбромид (1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в микроволновой печи, выпускающейся фирмой Anton Paar, при 110°С в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в щелочной среде и получали искомые соединения, приведенные в табл. 1.
Таблица 1
Примеры 166-173
ЖХМС, м етодика 4
Пример Структура Название в соответствии с номенклатурой ШРАС* Масса ВУ (мин)
166 (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11 -[2-( 1 оксидотиоморфолин-4-ил)пиримидин5 -ил] -6,7-дигидро -7,14метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14И)-он 537,1 3,6
167 (7^^)-11-[2-(4,4-дифтор-1гидроксициклогексил)пиримидин-5ил] -1 -(дифторметокси) -6,7-дигидро - 7,14 -метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14И)-он 554,1 4,67
168 О^у—1 1 (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11 -[2-(3 гидрокси-1,1 - диоксидотетрагидротиофен-3 ил)пиримидин-5 -ил] -6,7-дигидро 7,14 -метанобензимидазо [1,2Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14И)-он 554,1 3,66
169 он 'У (3R)-3-{5-[(7R,14R)-l- (дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14тетрагидро-7,14- метанобензимидазо [1,2- Ь] [2,5]бензо диазоцин-11- ил] пиримидин-2-ил}-3- гидрокситетрагидротиофений-1 -о лат 538,1 3,35
170 (3S)-3-{5-[(7R,14R)-l- (дифторметокси)-5-оксо-5,6,7,14тетрагидро-7,14- метанобензимидазо [1,2- Ь] [2,5]бензо диазоцин-11- ил] пиримидин-2-ил}-3гидрокситетрагидротиофений-1 -о лат 538,1 3,33
171 он (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11 -[2-(3 гидроксиоксетан-3 -ил)пиримидин-5 и л] -6,7 - дигидро -7,14метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14И)-он 492,1 3,58
172 (7R, 14R)-1-(дифторметокси)-11-{ 1-[1(метилсульфонил)азетидин-З -ил] - 1Hпиразо л-4 -ил } -6,7 -дигидро -7,14метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14И)-он 541,1 3,8
173 Ft н jQA F-n (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11 -(2гидроксипиримидин-5-ил)-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14И)-он 436,1 3,06
*IUPAC - Международный союз теоретической и прикладной химии.
Общая методика В. Реакция сочетания Судзуки соединение примера 11 с арилбороновыми кислотами
К дегазированной суспензии соединения примера 11 (0,1 ммоль), Pd2dba3 (5 мол.%), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (12 мол.%) и K3PO4 (2,5eq) в смеси 1,4-диоксан/вода (2 мл/0,1 мл) добавляли соответствующую арилборорновую кислоту или ее пинаколовый эфир (1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в микроволновой печи, выпускающейся фирмой Anton Paar, при 110°С в течение 2 ч и
- 166 032839 затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, концентрировали в вакууме и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в щелочной среде и получали искомые соединения, приведенные в табл. 2.
Таблица 2
Примеры 174-185
ЖХМС, методика 4
Пример Структура Название в соответствии с номенклатурой ШРАС* Масса ВУ (мин)
174 тзХ 7 (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11 -[2(1,4-дигидрокси-4метилциклогексил)пиримидин-5 -ил] 6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он 548,2 3,88
175 Г Хх 2 - { 5 - [(7R, 14R) -1 -(дифторметокси) -5 оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14метанобензимидазо [1,2- Ь] [2,5]бензо диазоцин-11- ил] пиримидин-2-ил}-2метилпропаннитрил 487,2 4,49
176 X 1 -{ 5 - [(7R, 14R) -1 -(дифторметокси) -5 оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14метанобензимидазо [1,2- Ь] [2,5]бензо диазоцин-11- ил] пиримидин-2-ил} -3 -метилазетидин- 3-карбонитрил 514,2 4,18
177 6 X (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11 -{2- [(lS,4S)-2-OKca-5- азабицикло [2.2 Л ] гепт-5 - ил] пиримидин-5 -ил } -6,7 -дигидро -7,14метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он 517,1 3,94
178 Сг (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11 -[2(тиоморфо лин-4-ил)пиримидин-5 -ил] 6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он 521,1 4,86
179 X? (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11 -{2-[3 (2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1ил] пиримидин-5 -ил } -6,7 -дигидро -7,14метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он 533,2 3,86
180 Х^ (7R, 14R)-11 - [2-(3,3 -дифторазетидин-1 ил)пиримидин-5 -ил] -1 - (дифторметокси)-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он 511,1 4,47
181 ® -X Д^ун (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11 -[2-(3 окса-8-азабицикло[3.2Л]окт-8ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он 531,2 4,39
182 (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11-[2-(7оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нон-3ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он 558,2 3,73
183 хз (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11 -[2- (1,1 -диоксидотиоморфо лин-4ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он 553,1 4,02
184 Хь 4WH (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11-(1метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3и л) -6,7 - дигидро -7,14метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он 449,1 3,48
185 оХ (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)-11-[2(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14метанобензимидазо [1,2- Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он 504,1 4,05
Пример 186
(7R,14R)-11-[2-(2-Аминопропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-10-фтор-6-тридейтеро метил-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 191 (420 мг, 0,70 ммоль) растворяли в HCl (4 М в 1,4-диоксане, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Через 3 ч раствор концентрировали в вакууме. Смесь подвергали распределению ДХМ и водным раствором HCl (0,5М) и содержащий ДХМ слой отбрасывали. Затем водный слой подщелачивали раствором карбоната натрия и затем экстрагировали с
- 167 032839 помощью ДХМ (3x50 мл) и объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали в вакууме. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью от 0 до 15% MeOH в ДХМ и получали почти белое твердое вещество. Соединение подвергали сушке вымораживанием с использованием 1 экв. хлористоводородной кислоты и получали искомое соединение в виде соли с HCl (275 мг, 72%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,10 (d, J=1,6 Гц, 2Н), 8,61 (bs, 3Н, NH3 +), 8,29 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,82-7,70 (m, 1Н), 7,60 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 7,57-7,45 (m, 2Н), 6,29 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 5,29 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,54 (dt, J=14,0, 7,5 Гц, 1H), 2,86 (d, J=13,8 Гц, 1H), 1,70 (s, 6Н). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,67 мин, m/z 512,2.
Пример 187
Динатриевая соль 2- {5-[(7R, 14R)- 1-(дифторметокси)-10-фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14метанобензимидазо^Д-^р^бензодиазоцин-П-ил^иримидин^-илЩропан^-илфосфата.
К раствору промежуточного продукта 192 (31,0 г, 41,0 ммоль) в смеси этанола (450 мл) и гидроксида натрия (410 мл, 82,0 ммоль, 0,200 моль/л) добавляли 10% Pd/C (3,10 г). Реакционную смесь дегазировали в вакууме и помещали в атмосферу водорода с использованием баллона. Реакционную смесь энергично перемешивали до завершения реакции по данным анализа с помощью ЖХМС. Через 1 ч было необходимо добавить дополнительную порцию катализатора Pd/C (775 мг, 2,5% (мас./мас.)) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение еще 30 мин. Реакционную смесь дегазировали азотом, фильтровали через слой целита, который промывали смесью EtOH/H2O (1/1, 1000 мл) и бесцветный элюент собирали. Этанол удаляли в вакууме и водный раствор концентрировали в вакууме до объема, равного ~400 мл. Водный слой промывали дихлорметаном (3x250 мл), который отбрасывали, затем водный раствор дополнительно концентрировали в вакууме до объема, равного 200 мл. Водный слой перемешивали со смолой MTU, выпускающейся фирмой PhosphonicS (15 г) в течение 2,5 ч для удаления остатков палладия. После фильтрования с удалением смолы водный раствор концентрировали в вакууме до объема, равного ~100 мл, и затем сушили вымораживанием и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (23,15 г, 91%). 1Н ЯМР: (d2O, 300 МГц) 1,76 (s, 6Н), 2,61 (d, 1Н, J=13,6 Гц), 3,16 (m, 1Н), 4,83 (d, 1Н, J=6,5 Гц), 6,19 (d, 1Н, J=7,0 Гц), 6,84 (m, 1Н), 7,05 (t, 1Н, J=73,3 Гц) 7,12 (m, 1Н), 7,30 (m, 2н), 7,93 (dd, 1Н, J=8,2, 0,9 Гц), 8,56 (d, 2Н, J=1,2 Гц). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,00 мин, m/z 576.
Пример 188
Динатриевая соль 2-{5-[(7R,14R)-1-(дифторметокси)-10-фтор-6-метил-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-
7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-илфосфата.
К раствору промежуточного продукта 193 (3,2 г, 4,2 ммоль) в смеси этанола (60 мл) и раствора гидроксида натрия (330 мг в 42 мл воды) добавляли 10% Pd/C (480 мг). Реакционную смесь дегазировали и помещали в атмосферу водорода и энергично перемешивали в течение 40 мин до завершения реакции. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали смесью EtOH/H2O (1:1, 200 мл) и большую часть EtOH удаляли в вакууме. Водный раствор промывали с помощью ДХМ (5x50 мл), затем дополнительно концентрировали в вакууме и обрабатывали смолой MTU (1,5 г) для удаления содержащих палладий примесей и перемешивали в течение 1,5 ч, затем фильтровали через слой целита. Воду удаляли в вакууме, смесь дополнительно сушили с помощью устройства для сушки вымораживанием и получали искомый продукт в виде динатриевой соли (2,43 г, 92%). 1Н ЯМР (D2O,400 МГц) δ 8,65 (s, 2Н), 8,01 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,3-6,9 (m, 4Н), 6,16 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 5,04 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,34 (s, 3Н), 3,27 (m, 1Н), 2,67 (d, J=14,0 Гц, 1Н), 1,76 (s, 6Н). ЖХ/МС, методика 3: ЭР+ (м+Н)+ 590, время удерживания 0,91 мин.
Пример 189
(7R,14R)-10-Фтор-11- [2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]- 1-(трифторметокси)-6,7-дигид- 168 032839 ро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
0,6 М раствор фенола в безводном ДМСО (1,15 мл, 0,69 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 206 (0,300 г, 0,57 ммоль) в безводном ДМСО (5 мл). Добавляли карбонат калия (0,120 г, 0,86 ммоль), высушенные молекулярные сита 4А (0,360 г), дихлор-[бис-(дициклогексилфосфино)пропан]палладий(11) (0,035 г, 0,057 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С при давлении монооксида углерода, равном 3 бар, в течение 48 ч. Добавляли воду (50 мл) и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (1x150 мл). Затем органическую фазу промывали рассолом (2x300 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на SiO2 с использованием смеси ДХМ/MeOH (от 100/0 до 95/5) в качестве элюента и получали коричневое твердое вещество. Твердое вещество обрабатывали с помощью iPr2O (10 мл), отфильтровывали и сушили при 45°С и при пониженном давлении и получали искомое соединение (0,110 г, выход 37%).
ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 1,02 мин, 514 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 1,55 (s, 6Н), 2,82 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 3,51 (m, 1Н), 4,95 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 5,15 (s, 1Н), 6,32 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,58 (t, J=8,3 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 7,72 (m, 1Н), 8,38 (dd, J=1,3 и 8,3 Гц, 1Н), 8,92 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 9,21 (d, J=6,9 Гц, 1Н).
Пример 190
(7R, 14R)-1-( Дифторметокси)- 10-фтор-11-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1 -ил)-6,7-дигидро-
7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 208 (0,265 г, 0,55 ммоль) по методике синтеза, описанной для получения соединения примера 191. Очистка с помощью флэш-хроматографии на SiO2 с использованием смеси ДХМ/MeOH (от 100/0 до 95/5) в качестве элюента давала розовое твердое вещество. Это твердое вещество обрабатывали с помощью iPr2O (10 мл) и полученную суспензию фильтровали и затем сушили при 45°С и при пониженном давлении, выделенное твердое вещество промывали с помощью iPr2O (2x10 мл) и пентаном (3x10 мл) и получали искомое соединение (0,082 г, выход 36%).
ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 0,88 мин, 473 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 1,05 (s, 6Н), 2,66 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 2,69 (m, 1Н), 3,40 (m, 1Н), 3,71-3,85 (m, 4Н), 4,38 (s, 1Н), 4,77 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 6,18 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,49 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 7,49 (m, 2Н), 7,63 (t, J=74,3 Гц, 1н), 8,21 (m, 1Н), 9,05 (d, J=6,9 Гц, 1Н).
Пример 191
(7R, 14R)-11-((2-Аминопропан-2-ил)фенил)- 10-фтор-1 -(трифторметокси)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 210 (0,195 г, 0,38 ммоль) по методике синтеза, описанной для получения соединения примера 189, после очистки с помощью флэшхроматографии на SiO2 с использованием смеси ДХМ/MeOH/NHqOH (от 100/0/0 до 94,5/5/0,5) в качестве элюента и последующей флэш-хроматографии на модифицированном аминогруппами диоксиде кремния при элюировании смесью ДХМ/MeOH (от 100/0 до 98/8) в качестве элюента и последующего растирания с iPr2O получали искомое соединение (0,055 г, выход 26%).
ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 0,65 мин, 511 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 1,42 (s, 6Н),
2,25 (широкий m, 2Н), 2,81 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 3,50 (m, 1Н), 4,91 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 6,30 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,40 (широкий d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 7,57 (t, J=8,3 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,70 (широкий d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,49 (dd, J=1,2 и 8,3 Гц, 1Н), 9,20 (d, J=6,9 Гц, 1Н).
Пример 192
(7R, 14R)-11-((2-Аминопропан-2-ил)фенил)- 1-(дифторметокси)- 10-фтор-6,7-дигидро-7,14-метано- 169 032839 бензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 212 (0,240 г, 0,48 ммоль) по методике синтеза, описанной для получения соединения примера 191. Очистка с помощью флэш-хроматографии на SiO2 с использованием смеси ДХМ/MeOH/NH4OH (от 100/0/0 до 94,5/5/0,5) в качестве элюента давала розовое твердое вещество. Это твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18 Nucleodur gravity, 250x4,6 мм, выпускающейся фирмой Macherey-Nagel, и градиентного режима ацетонитрила (В) в воде (А), содержащей 0,1% ТФК (В/А, от 5/95 до 1/1 за 23 мин, 1 мл/мин) и получали искомое соединение (0,041 г, выход 17%). ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 0,60 мин, 493 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 1,68 (s, 6Н), 2,74 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 3,48 (m, 1H), 4,90 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 6,31 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,47-7,54 (m, 3Н), 7,58 (t, J=73,4 Гц, 1Н), 7,59 (m, 3Н), 7,65 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 8,24 (m, 1Н), 9,15 (d, J=6,9 Гц, 1н).
Пример 193
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 10-фтор-11- [2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-5-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из соединения примера 1 (100 мг, 0,202 ммоль), тетрагидрофуран-3сульфонилхлорида (106 мг, 0,6026 ммоль) и [Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)]PF6 (4,5 мг, 0,0040 ммоль) в смеси ацетонитрил/ТФК (1/1) (2 мл) по общей методики проведения последней стадии трифторметилирования, описанной для получения соединения примера 107. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью двумерной ЖХ-МС в кислой среде (муравьиная кислота), методика 14, и получали 6,6 мг (6%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 15 (ЭР+): ВУ 5,23 мин, 566 (М+Н)+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9,05 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,26 (dd, J=6,3, 3,1 Гц, 1H), 7,62 (d, J=10,6 Гц, 1H), 7,53-7,47 (m, 2Н), 7,46 (t, J=73,6 Гц, 1H), 7,36 (t, J=5,9 Гц, 1H), 6,34 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,04-4,77 (m, 2H), 4,02-3,80 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,52 (dd, J=13,8, 6,9 Гц, 1Н), 3,42-3,27 (m, 1Н), 2,75 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 2,28-2,08 (m, 1H), 2,07-1,90 (m, 1h), 1,57 (s, 6H).
Пример 194
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 11-[4-(дифторметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-10фтор-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из соединения примера 1 (100 мг, 0,202 ммоль), дифторметансульфонилхлорида (54 мкл, 0,61 ммоль) и [IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)]PF6 (4,5 мг, 0,0040 ммоль) в смеси ацетонитрил/ТФК (1/1) (2 мл) по общей методики проведения последней стадии трифторметилирования, описанной для получения соединения примера 107. Неочищенную реакционную смесь переносили в метанол (4 мл), затем добавляли карбонат калия (170 мг, 1,218 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью двумерной ЖХ-МС, методика 14, и получали 13,7 мг (13%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 15 (ЭР+): ВУ 5,40 мин, 546 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 9,17 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8,98 (s, 1Н), 8,25 (dd, J=6,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=10,3 Гц, 1Н), 7,557,49 (m, 2Н), 7,48 (t, J=73,1 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 6,83 (t, J=53,0 Гц, 1Н), 6,33 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 5,28 (s, 1Н), 4,93 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 3,51 (dd, J=13,6, 7,0 Гц, 1Н), 2,76 (d, J=13,4 Гц, 1Н), 1,60 (s, 6Н).
Пример 195
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)-6-этил-11- [2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-7-метил-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 194 (5 мг, 0,012 ммоль) и пинаколового эфира 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты (6,58 мг, 0,024 ммоль) по методике синтеза, описанной для получения соединения примера 101. Очистка на силикагеле (гептан/этилацетат, от 25/75 до 0/100) давала 3 мг (48%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 2,32 мин, [М+Н]+=520,2.
- 170 032839
Пример 196
(7R,14R)-11-[2-(2-Аминопропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-7-метил-6,7-дигидро-
7,14-метанобензимидазо [1,2-b] [2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 150 (7 мг, 0,012 ммоль) добавляли к раствору ДХМ/трифторуксусная кислота (1:1, 0,17 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (1 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x2 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 6 мг (100%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+): ВУ 3,04 мин, [М+Н]+=491.
Пример 197 (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-(2-{2-[ди(проп-2-ен-1-ил)амино]пропан-2-ил}пиримидин-5-ил)-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из пинаколового эфира [2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5ил]бороновой кислоты и соединение примера 23 по общей методике В, после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали белое твердое вещество (30 мг, выход 15%). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,84 мин (pH 10), [М+Н]+=568. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 8,71 (s, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,65-
Пример 198 (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-6-тридейтерометил-11-[6-^-метилсульфонимидоил)пиридин-3-ил]6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 159 (0,5 г, 1,03 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл, 116 ммоль) и №[(5-бромпиридин-2-ил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамида (0,42 г, 1,29 ммоль) по общей методике А. Очистка с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния с использованием смеси этилацетат/ДХМ (градиентный режим: от 0 до 100%) и затем с использованием метанола в этилацетате (от 0 до 15%) давала искомое соединение в виде белого твердого вещества (50 мг, 9%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 8,96 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,15 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,71-7,59 (m, 2H), 7,59-7,46 (m, 2H), 6,32 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,26 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,54 (dt, J=14,1, 7,2 Гц, 1H), 3,22 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 2,85 (d, J=13,8 Гц, 1Н). ЖХ/МС, методика 3: ВУ 1,45 мин (pH 10), [М+Н]+=513,2.
Пример 199 (7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-[6-(S-метилсульфонимидоил)пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо [1,2-b][2,5] бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 171 (250 мг, 0,43 ммоль) и N-[(5бромпиридин-2-ил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамида (216 мг, 0,652 ммоль по общей методике А. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (66 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС, методика 3: ИЭР, МН+ 496, время удерживания 0,76 мин (pH 10). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 9,15 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,96 (dd, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=8,3, 2,3
Гц, 1H), 8,23 (dd, J=5,8, 3,6 Гц, 1H), 8,14 (dd, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 7,95-7,66 (m, 3Н), 7,61 (dd, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,55-7,47 (m, 2Н), 6,38 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,91 (t, J=6,8 Гц, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,50 (dt, J=13,6, 7,0 Гц,
- 171 032839
1H), 3,21 (d, J=1,1 Гц, ЗН), 2,76 (d, J=13,4 Гц, 1Н). Пример 200
(7R,14R)-1-(Дифторметокси)-11-(2-{2-[ди(проп-2-ен-1-ил)амино]пропан-2-ил}пиримидин-5-ил)-6,7дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он.
Промежуточный продукт 171 (400 мг, 0,86 ммоль), промежуточный продукт 21З (254 мг, 0,86 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (З9,2 мг, 0,04З ммоль) и трициклогексилфосфонийтетрафторборат (З2,5 мг, 0,086 ммоль) добавляли в пробирку для микроволновой печи и добавляли диоксан (2,5 мл), затем трикалийфосфат (562 мг, 2,57 ммоль) растворенный в воде (0,5 мл). Смесь дегазировали и пробирку повторно заполняли азотом, затем нагревали при 105°С в течение 2 ч. Смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой (по 50 мл каждого). Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) давала искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (200 мг, выход 42%). ЖХМС, методика З (ЭР+): ВУ 2,62 мин, 557,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (З00 МГц, ДМСО^6) δ 9,14 (d, J=6,8 Гц, 1H), 9,0З (s, 2Н), 8,2З (dd, J=6,4, З,1 Гц, 1H), 7,83-7,70 (m, 2H), 7,68 (t, JHF 7З,4 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 6,37 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,87-5,60 (m, 2Н), 5,05 (dt, J=17,1, 1,8 Гц, 2Н), 4,95-4,82 (m, ЗН), 3,61-3,41 (m, 1Н), 3,22 (dt, J=6,0, 1,6 Гц, 4Н), 2,75 (d, J=13,4 Гц, 1Н), 1,57 (s, 6Н).
Пример 201
2-(5-((7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 10-фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензо[1]бензо[4,5] имидазо [1,2-a][1,4] диазоцин- 11-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-илсульфат аммония.
В реакционный сосуд объемом 4 мл помещали соединение примера 1 (100 мг, 0,202 ммоль), комплекс триоксида серы с триметиламином (56,2 мг, 0,404 ммоль) и пиридин (1 мл). Сосуд закрывали и нагревали при 1З0°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Reveleris Prep; детектирование: УФ (220 нм), колонка: XSelect™ CSH С18, 145x25 мм, скорость потока: 40 мл/мин, градиентный режим: to=5% В, t1 мин=5% В, t2 мин=20% В, t17 мин=60% В, t18 мин=100% В, длительность дополнительной работы в последнем режиме: 5 мин 100% В, элюент А: 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде (pH 9,0), элюент В: 99% ацетонитрила + 1% 10 мМ раствора бикарбоната аммония в воде в ацетонитриле) и после лиофилизации содержащих продукт фракций получали искомое соединение (71 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (методика 9): ВУ=1,69 мин; [M-NH4+]-=574.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,15 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8,88 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 8,2З (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 7,6З (dd, J=72,2, J=1,6 Гц, 1Н), 7,57-7,46 (m, ЗН), 7,07 (te, 4Н), 6,З6 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 4,91 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 3,54-3,44 (m, 1Н), 2,75 (d, J=13,4 Гц, 1Н), 1,75 (s, 6Н).
Пример 202
4-((2-(5-((7R,14R)-1 -(Дифторметокси)-10-фтор-5-оксо-5,6,7,14-тетрагидро-7,14-метанобензоЩбензо[4,5]имидазо[1,2-a][1,4]диазоцин-11-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ил)окси)-4-оксобутановая кислота.
Смесь соединения примера 1(1,5 г, З,0З ммоль), янтарного ангидрида (1,82 г, 18,2 ммоль) и 4диметиламинопиридина (555 мг, 4,54 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 дней. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между водным раствором HCl (1 М) и EtOAc и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью водным раствором HCl (1 М) и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при
- 172 032839 пониженном давлении и получали коричневый остаток. Вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния (80 г); 5-10% MeOH в ДХМ) и после растирания с Et2O получали искомое соединение (515 мг, 28%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (методика 10): ВУ=3,09 мин; [М+Н]+=596.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,20 (bs, 1H), 9,16 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,92 (d, J=1,6 Гц, 2Н), 8,23 (dd, J=6,8, 2,6 Гц, 1H), 7,67 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,62 (t, J=72,5 Гц, 1H), 7,57-7,47 (m, 3Н), 6,35 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,91 (t, J=6,8 Гц, 1H), 3,54-3,44 (m, 1Н), 2,75 (d, J=13,4 Гц, 1Н), 2,58-2,47 (m, 2H, совпадает с сигналом ДМСО), 2,42 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 1,74 (s, 6H).
Примеры 203 и 204
(7R, 14R)-1 -(Дифторметокси)- 10-фтор-11-(2-((2R*)-гидроксибутан-2-ил)пиримидин-5-ил )-6,7дигидро-7,14-метанобензо[0бензо[4,5]имидазо[1,2-а][1,4]диазоцин-5(14Н)-он и (7R, 14R)-1 -(дифторметокси)- 10-фтор-11-(2-((2S* )-гидроксибутан-2-ил)пиримидин-5-ил )-6,7дигидро-7,14-метанобензо[0бензо[4,5]имидазо[1,2-а][1,4]диазоцин-5(14Н)-он.
М раствор тетрабутиламмонийфторида (8,46 мл, 8,46 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 216 (0,176 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 дней. Добавляли воду (50 мл) и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Органическую фазу промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на SiO2 с использованием смеси ДХМ/MeOH (98/2) в качестве элюента и получали искомый продукт в виде смеси диастереоизомеров.
Смесь очищали с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ с использованием колонки Chiralcel OD, 10 мкм, 250x30 мм, смеси EtOH/MeOH/триэтиламин (50/50/0,1) в качестве элюента и при скорости потока, равной 45 мл/мин, за 18 мин и получали каждый чистый диастереоизомер.
Диастереоизомер А, соединение примера 203: 12,8 мг: аналитическая хиральная ВЭЖХ, колонка Chiralcel OD, 10 мкм 250x4,6 мм, использование смеси EtOH/MeOH/триэтиламин (50/50/0,1) в качестве элюента и при скорости потока, равной 1 мл/мин, в течение 15 мин, ВУ=7,7 мин.
ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 1,04 мин, 510 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfs) 0,75 (t, J=7 Гц, 3H), 1,50 (s, 3Н), 1,80-2,00 (m, 2Н), 2,75 (d, J=13 Гц, 1Н), 3,49 (m, 1H), 4,90 (t, J=7 Гц, 1Н), 5,00 (s, 1H), 6,35 (d, J=7 Гц, 1H),7,50 (m, 2Н),7,56 (d, J=6 Гц, 1H),7,62 (t, J=73 Гц, 1H),7,68 (d, J=9 Гц, 1H),8,23 (m, 1Н), 8,97 (d, J=2 Гц, 1H), 9,15 (d, J=6 Гц, 1H).
Диастереоизомер В, соединение примера 204.
10,7 мг: аналитическая хиральная ВЭЖХ, колонка OD, 10 мкм 250x4,6 мм, использование смеси EtOH/MeOH/триэтиламин (50/50/0,1) в качестве элюента и при скорости потока, равной 1 мл/мин, в течение 15 мин, ВУ=12,9 мин. ЖХМС (методика 20, ЭР+): ВУ 1,04 мин, 510 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 0,75 (t, J=7 Гц, 3Н), 1,50 (s, 3Н), 1,80-2,00 (m, 2Н), 2,75 (d, J=13 Гц, 1Н), 3,49 (m, 1Н), 4,90 (t, J=7 Гц, 1Н), 5,00 (s, 1Н), 6,35 (d, J=7 Гц, 1Н), 7,50 (m, 2Н), 7,56 (d, J=6 Гц, 1Н), 7,62 (t, J=73 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=9 Гц, 1Н), 8,23 (m, 1Н), 8,97 (d, J=2 Гц, 1Н); 9,15 (d, J=6 Гц, 1Н).

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
    R12 в которой -X-Q- обозначает -O-, -O-СОЭ)-, -O-C(CH-CN)-, -S-, -SO-, -SO2- или -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -N(Rf)-SO2-, -O-CH2-, -CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, -N(Rf)-C(S)-, -N=S(O)(CH3)-, -O-C(=CH2)- или -S(=N-CN)-, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, метил, карбоксигруппу, трифторметил, метилкарбонил, дейтерированный метил, этоксикарбонил, гидроксиизопропил и гидроксиметил;
    Z обозначает метилен;
    Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему, выбранную из групп формул (Еа) и (Eb)
    - 173 032839 (Ea) (Eb) в которых знак звездочки (*) означает положение присоединения Е к остальной части молекулы;
    R1 обозначает галоген или цианогруппу или арил, С3-С7-гетероциклоалкил, Q-Q-гетероциклоалкенил, гетероарил, (Q-СДциклоалкилгетероарил-, (C3-C7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C3-C7)гетероциклоалкениларил-, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, циано(C1-C6)алкил, Q-Q-алкил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, (гидрокси)(C1-C6)алкил, аминогруппу, (амино)(C1-C6)алкил, CrQ-алкоксигруппу, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, C^Q-алкилкарбонил, C^Q-алкоксикарбонил, (C2-C6)алкоксикарбониламино-C1-C6-алкил, фосфат(С1^алкил, Q-Q-алкилтиогруппу, Q-Q-алкилсульфонил, оксогруппу, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, (С1^алкилсульфиниламиногруппу, ди(С1-C6)алкиламино-(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкилкарбониламино(C1^алкил, ди(С1-C6)алкениламино-(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, Q-Q-алкилсульфониламино-C1-C6-алкил, тетрагидрофуранил, сульфат(C1-C6)алкил и карбокси-(C1-C6)алкилкарбонилокси-(C1-C6)алкил;
    R2 обозначает водород или галоген;
    R3 и R4 независимо обозначают водород, галоген или трифторметил или Q-Q-алкил;
    R5 обозначает галоген, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или -ORa;
    R6 обозначает водород, галоген или трифторметил;
    R7 обозначает водород или трифторметил;
    R8 обозначает водород, галоген или трифторметил;
    R12 обозначает водород или Q-Q-алкил;
    Ra обозначает Ci-Ce-алкил;
    Rf обозначает водород или Q-Q-алкил, эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей, выбранных из галогена или Q-Q-алкила; и
    Rg обозначает водород или C1-C6-алкил, -СО-(C1-C6)алкил, -SO2-(C1-C6^kuk, -СО-(C3-C7)гетероциклоалкил, -SO2-(C3-C7)циклоалкил, ^С2-арил, ^С2-гетероарил, гетероарил или (^-^алкоксикарбонил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей, выбранных из галогена или Q-Q-алкила;
    где термин арил означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, одно кольцо или множество конденсированных колец;
    Q-Q-гетероциклоалкил означает насыщенные моноциклические кольца, которые содержат от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги;
    Q-Q-гетероциклоалкенил означает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, которые содержат от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги; и гетероарил означает ароматические карбоциклические группы, которые содержат от 5 до 14 атомов углерода, одно кольцо или множество конденсированных колец, в которых один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором R12 обозначает водород.
  3. 3. Соединение по п.1, представленное формулой (IB), или его фармацевтически приемлемая соль в которой Z, -X-Q-, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R12, Rg и Rf являются такими, как определено в п.1.
  4. 4. Соединение по п.1, представленное формулой (IC), или его фармацевтически приемлемая соль
    - 174 032839
  5. 5. Соединение по п.1, в котором -X-Q- обозначает -O-, -O-СО-, -O^iOR-CX)-, -S-, -SO-, SO2-, -NH-, -N(CO-CH3)-, -N(SO2-CH3)-, -N(CH2-CO-O-CH2-CH3)-, -N[(СО-СН2-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9ил)]-, -Ы[СО-(азетидин-3-ил)]-, -N[СО-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)]-, -N(CH2-COOH), ^[(третбутил)(диметил) силилоксиэтил]-, -№^С2-пиридин-3-ил)-, -N-(SO2-циклопропил)-, -N(CH3)-CH2-, -N(CH2CH2-OH)-, -К^-фенил)-, -N[SO2-(6-метоксипиридин-3-ил)]-, -NH-CO-, -N(CH3)-CO-, -N(CH2CH3)-CO-, -N(CH(CH3)2)-CO-, -N(CH2-COOH)-CO-, -N(CH2-CF3)-CO-, -N(CH2-CH2-OH)-CO-, -N(CH2-C(OH)(CH3)2)CO-, -N(CD3)-CO-, -NH-CH2-, -N(CH2-COOH)-CH2-, -NH-CH(CF3)-, -NH-CH(CH3)-, -NH-C(S)-, -N(COCH3)-CH(CH3)-, -N(SO2-CH3)-CH2-, -N(CO-CH3)-CH(CH3)-, -N=S(O)(CH3)-, O-CH(CF3)-, -CH(COOC2H5)S-, -CH2-S(O)-, -CH2-S(O)2-, -CH(CH(OH)(CH3)2)-S-, -CH(CH2OH)-S-, -O-C(=CH2)-, -N[S(O)2-(пиридин-1Н2-он)], -NH-S(O)2-, -Ы(пиримидинил)-, -N(COOC2H5)-, -S(=N-CN)-, -N(SO2-CH3)- или -N(C2H5)-CO-.
    Zr ZT ZT TTTTTTZTTTTTZT TTZT TT 1 TT TZZT'T'ZTTT ZT T T ZT ^T ZT ГТТТ ZT TT ZT ZT^T XT /15 / Ш \ TT ZTTT ΤΤΖΤΖΤ'Τ'ΖΤ ζτ TOTZTTTZ ТУЛТ1 ΖΤΤΤΤΓΖΤ T в п.1.
  6. 6. Соединение по п.1, в котором -X-Q- обозначает -N(Ri)-C(O)- и Rf является таким, как определено
  7. 7. Соединение формулы (IIB) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль R3
  8. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R1 обозначает арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, циано(C1-C6)алкил, CpQ-алкил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, (гидрокси)(C1-C6)алкил, аминогруппу, (амино)(C1-C6)алкил, C1-C6алкоксигруппу, ^-^-алкилкарбонил, C^^-алкоксикарбонил, (^-^алкоксикарбониламино-C1-C6-алкил, фосфат(C1-C6)алкил, Cr^-алкилтиогруппу, Cr^-алкилсульфонил, оксогруппу, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, (Сг^алкилсульфиниламиногруппу, ди(С1-C6)алкиламино-(C1^алкил, (C2-C6)алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, ди(С1-C6)алкениламино-(C1-C6)алкил, (^-^алкилкарбонилами^^-^^^^ C1-C6-алкилсульфониламино-C1-C6-алкил, тетрагидрофуранил, сульфат^^алкил и карбокси-(C1-C6)алкилкарбонилокси-(C1-C6)алкил.
  9. 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R3 обозначает водород или трифторметил.
  10. 10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R4 обозначает водород или трифторметил.
  11. 11. Соединение по п.1, представленное формулой (IIB-A), или его фармацевтически приемлемая соль
    R(ПВ-А)
    R-
    Ό в которой R1 является таким, как определено в п.8.
  12. 12. Соединение по п.11, представленное формулой (IIB-AB-A), или его фармацевтически приемле мая соль
    - 175 032839 в которой R9 обозначает амино(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6) алкил или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил; R10 обозначает водород или С1-С6-алкил;
    R2, R5 и Rf являются такими, как определено в п.1; и
    W обозначает N или СН.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором W обозначает N.
  14. 14. Соединение по п.12, в котором R10 обозначает водород.
  15. 15. Соединение по п.12, в котором R9 обозначает 2-гидроксипроп-2-ил.
  16. 16. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R2 обозначает фтор.
  17. 17. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R5 обозначает дифторметоксигруппу. f
  18. 18. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R обозначает водород.
  19. 19. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
  20. 20. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечнососудистого нарушения, метаболического нарушения, глазных заболеваний или онкологических заболеваний.
  21. 21. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модуляторов передачи сигнала TNFa, включающая соединение формулы (I) по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
  22. 22. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
  23. 23. Применение соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, глазных заболеваний или онкологических заболеваний.
  24. 24. Способ лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
  25. 25. Способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечнососудистого нарушения, метаболического нарушения, глазных заболеваний или онкологических заболеваний, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в эффективном количестве.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201790734A 2014-10-03 2015-10-02 Конденсированные пентациклические производные имидазола EA032839B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14290299 2014-10-03
EP15162641 2015-04-07
EP15171036 2015-06-08
PCT/EP2015/072868 WO2016050975A1 (en) 2014-10-03 2015-10-02 Fused pentacyclic imidazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790734A1 EA201790734A1 (ru) 2017-09-29
EA032839B1 true EA032839B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=54238452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790734A EA032839B1 (ru) 2014-10-03 2015-10-02 Конденсированные пентациклические производные имидазола

Country Status (36)

Country Link
US (3) US10202405B2 (ru)
EP (1) EP3201196B1 (ru)
JP (1) JP6629847B2 (ru)
KR (1) KR102442235B1 (ru)
CN (1) CN107108672B (ru)
AP (1) AP2017009809A0 (ru)
AU (1) AU2015326798B2 (ru)
BR (1) BR112017006669B1 (ru)
CA (1) CA2962826C (ru)
CL (1) CL2017000787A1 (ru)
CO (1) CO2017003331A2 (ru)
CR (1) CR20170167A (ru)
DK (1) DK3201196T3 (ru)
EA (1) EA032839B1 (ru)
EC (1) ECSP17027306A (ru)
ES (1) ES2885432T3 (ru)
GT (1) GT201700044A (ru)
HR (1) HRP20211605T1 (ru)
HU (1) HUE056133T2 (ru)
IL (1) IL251147B (ru)
LT (1) LT3201196T (ru)
MA (1) MA40770B1 (ru)
MX (1) MX2017004201A (ru)
MY (1) MY181019A (ru)
PE (1) PE20170693A1 (ru)
PH (1) PH12017500414A1 (ru)
PL (1) PL3201196T3 (ru)
RS (1) RS62423B1 (ru)
SG (1) SG11201701796XA (ru)
SI (1) SI3201196T1 (ru)
TN (1) TN2017000083A1 (ru)
TW (1) TWI719949B (ru)
UA (1) UA120764C2 (ru)
UY (1) UY36341A (ru)
WO (1) WO2016050975A1 (ru)
ZA (1) ZA201701946B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA40770B1 (fr) * 2014-10-03 2021-11-30 Sanofi Sa Dérivés d'imidazoles pentacyclic fusionnés
UY36628A (es) 2015-04-17 2016-11-30 Abbvie Inc Indazolonas como moduladores de la señalización de tnf
TW201710257A (zh) 2015-04-17 2017-03-16 艾伯維有限公司 Ｔｎｆ信號傳遞之三環調節劑
EP3294726A1 (en) 2015-04-17 2018-03-21 AbbVie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
CN109195969B (zh) * 2016-04-01 2021-12-21 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
WO2017167995A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Ucb Biopharma Sprl Fused hexacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
JP6968090B2 (ja) * 2016-04-01 2021-11-17 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
CN109219608B (zh) 2016-04-01 2021-12-21 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
GB201620948D0 (en) 2016-12-09 2017-01-25 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope
CN110461842A (zh) * 2017-03-15 2019-11-15 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
TWI801378B (zh) * 2017-04-25 2023-05-11 比利時商Ｕｃｂ生物製藥公司 作為tnf活性調節劑之稠合五環咪唑衍生物
CA3117344A1 (en) * 2018-10-24 2020-04-30 UCB Biopharma SRL Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
CN113683505A (zh) * 2021-09-29 2021-11-23 厦门大华本安化工安全研究院有限公司 一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法
WO2024112796A1 (en) * 2022-11-23 2024-05-30 Forward Therapeutics, Inc. MODULATORS OF TNF-α ACTIVITY

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013186229A1 (en) * 2012-06-11 2013-12-19 Ucb Pharma S.A. Tnf -alpha modulating benzimidazoles
WO2014009295A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-16 Ucb Pharma S.A. Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
WO2014009296A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-16 Ucb Pharma S.A. Imidazopyrazine derivatives as modulators of tnf activity

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449649A3 (en) 1990-03-30 1992-09-02 Arizona Board Of Regents, Arizona State University Antineoplastic quinones and methods of using same
FR2832711B1 (fr) 2001-11-26 2004-01-30 Warner Lambert Co Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
CA2517281A1 (en) 2003-03-10 2004-10-14 Pfizer Inc. Phosphate/sulfate ester compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein interacting nima (pin1)
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
AR088728A1 (es) 2011-03-25 2014-07-02 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de lxr como prodroga de imidazol
ES2576298T3 (es) 2011-06-20 2016-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ésteres de fosfato de inhibidores de girasa y topoisomerasa
AP2016009156A0 (en) 2013-10-25 2016-04-30 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors
GB201321728D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321729D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
RS57476B9 (sr) 2014-04-15 2021-10-29 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze
MA40770B1 (fr) * 2014-10-03 2021-11-30 Sanofi Sa Dérivés d'imidazoles pentacyclic fusionnés

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013186229A1 (en) * 2012-06-11 2013-12-19 Ucb Pharma S.A. Tnf -alpha modulating benzimidazoles
WO2014009295A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-16 Ucb Pharma S.A. Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
WO2014009296A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-16 Ucb Pharma S.A. Imidazopyrazine derivatives as modulators of tnf activity

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017006669A2 (pt) 2017-12-26
MA40770A (fr) 2021-03-24
LT3201196T (lt) 2021-09-27
PL3201196T3 (pl) 2022-01-03
US10906919B2 (en) 2021-02-02
MY181019A (en) 2020-12-16
ECSP17027306A (es) 2017-05-31
CA2962826A1 (en) 2016-04-07
TW201629067A (zh) 2016-08-16
HUE056133T2 (hu) 2022-01-28
CN107108672B (zh) 2019-11-08
AU2015326798B2 (en) 2020-01-02
EA201790734A1 (ru) 2017-09-29
IL251147A0 (en) 2017-04-30
KR20170068503A (ko) 2017-06-19
BR112017006669B1 (pt) 2023-04-18
US20190367535A1 (en) 2019-12-05
NZ730256A (en) 2021-05-28
WO2016050975A1 (en) 2016-04-07
US20210155637A1 (en) 2021-05-27
TN2017000083A1 (en) 2018-07-04
GT201700044A (es) 2019-09-09
CA2962826C (en) 2023-08-08
SG11201701796XA (en) 2017-04-27
US10202405B2 (en) 2019-02-12
DK3201196T3 (da) 2021-09-06
JP2017531648A (ja) 2017-10-26
EP3201196A1 (en) 2017-08-09
AP2017009809A0 (en) 2017-03-31
SI3201196T1 (sl) 2021-12-31
CR20170167A (es) 2017-08-10
CL2017000787A1 (es) 2017-11-24
AU2015326798A1 (en) 2017-04-06
UY36341A (es) 2016-04-29
US20170305932A1 (en) 2017-10-26
PH12017500414B1 (en) 2017-07-17
PH12017500414A1 (en) 2017-07-17
MX2017004201A (es) 2017-05-30
JP6629847B2 (ja) 2020-01-15
UA120764C2 (uk) 2020-02-10
US11912721B2 (en) 2024-02-27
HRP20211605T1 (hr) 2022-01-21
CN107108672A (zh) 2017-08-29
ES2885432T3 (es) 2021-12-13
MA40770B1 (fr) 2021-11-30
KR102442235B1 (ko) 2022-09-08
CO2017003331A2 (es) 2017-09-29
EP3201196B1 (en) 2021-07-28
PE20170693A1 (es) 2017-06-13
ZA201701946B (en) 2018-07-25
TWI719949B (zh) 2021-03-01
IL251147B (en) 2020-05-31
RS62423B1 (sr) 2021-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6629847B2 (ja) 縮合五員環イミダゾール誘導体
JP6495915B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体
EP3080113B1 (en) Fused tricyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
US10287299B2 (en) Substituted benzo[b][1,4]oxazines and pyrido[3,2-b][1,4]oxazines as modulators of tumor necrosis factor activity
EP3080121B1 (en) Fused tricyclic benzimidazoles derivatives as modulators of tnf activity
JP2022110135A (ja) Ｓｙｋ阻害剤としての縮合複素芳香族ピロリジノン
JP2011529920A (ja) ピリミジン化合物、組成物及び使用方法
JP2020527174A (ja) Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤
JP6968092B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
CN107690434B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合三环咪唑并吡嗪衍生物
JP6968089B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合六環式イミダゾール誘導体
CN109195968B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
NZ730256B2 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM