ES2576298T3 - Ésteres de fosfato de inhibidores de girasa y topoisomerasa - Google Patents

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Abstract

Compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es -PO(OH)O-R1 o -PO(O-M+)O-R1; M+ es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable; R1 es alquilo (C1-C20), alquenilo (C2-C20), -(CH2CH2O)nCH3 o R2; en la que dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con R2, -OR9, -N(R9)2, -CN, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, - N(R9)-C(O)-R9, halógeno, -CF3 o -NO2; cada R2 es independientemente un sistema de anillos alifático carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros; en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y N(R9); y en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-C4 y -O-alquilo (C1-C4); cada R9 es independientemente H o un grupo alquilo C1-C4; y n es un número entero de 1 a 5.

Description

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DESCRIPCION
Esteres de fosfato de inhibidores de girasa y topoisomerasa Antecedentes de la invencion
Durante largo tiempo se reconoce la resistencia bacteriana a antibioticos, y en la actualidad se considera que es un grave problema de salud a nivel mundial. Como consecuencia de la resistencia, algunas infecciones bacterianas son diffciles de tratar con antibioticos o incluso intratables. Este problema ha llegado a ser especialmente grave con el reciente desarrollo de resistencia a multiples farmacos de ciertas cepas de bacterias, tales como Streptococcus pneumoniae (SP), Mycobacterium tuberculosis, y Enterococcus. La aparicion de enterococos resistentes a vancomicina fue particularmente alarmante debido a que la vancomicina ha sido anteriormente el unico antibiotico eficaz para tratar esta infeccion, y se considera que para numerosas infecciones es el farmaco de "ultimo recurso". Aunque muchas otras bacterias resistentes a farmacos no provocan enfermedades mortales, tales como enterococos, existe el temor de que los genes que inducen la resistencia se puedan extender a organismos mas mortfferos tales como Staphylococcus aureus, donde la resistencia a meticilina ya se encuentra extendida (De Clerq, et al., Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy, "The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific American, marzo, 1998).
Otra preocupacion es la rapidez con la que se puede extender la resistencia a antibioticos. Por ejemplo, hasta la decada de 1960 SP era universalmente sensible a la penicilina, y en 1987 solo un 0,02 % de las cepas de SP eran resistentes en los Estados Unidos. Sin embargo, en 1995 se informo que la resistencia de SP a la penicilina era de aproximadamente un siete por ciento y tan alta como un 30 % en algunas partes de Estados Unidos (Lewis, FDA Consumer magazine (septiembre, 1995); Gershman in The Medical Reporter, 1997).
En particular, los hospitales sirven como centros para la formacion y transmision de organismos resistentes a farmacos. Las infecciones que se producen en los hospitales, conocidas como infecciones nosocomiales, se estan convirtiendo en un grave problema en aumento. De los dos millones de americanos infectados en los hospitales cada ano, mas de la mitad de estas infecciones resisten al menos un antibiotico. El Centro de Control de Enfermedades informo que en 1992, mas de 13.000 pacientes de hospital murieron de infecciones bacterianas que eran resistentes al tratamiento de antibioticos (Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistant Infections", FDA Consumer magazine, septiembre de 1995).
Como resultado de la necesidad de combatir bacterias resistentes a farmacos y del fallo en aumento de los farmacos disponibles, se ha producido un interes resurgente en el descubrimiento de nuevos antibioticos. Una estrategia atractiva para desarrollar antibioticos es inhibir ADN girasa y/o topoisomerasa IV, enzimas bacterianas necesarias para la replicacion del ADN y, por lo tanto, necesarias para el crecimiento y division de la celula bacteriana. La actividad de girasa y/o topoisomerasa IV tambien se asocian a sucesos en la transcripcion, reparacion y recombinacion del ADN.
La girasa es una de las topoisomerasas, un grupo de enzimas que catalizan la interconversion de isomerostopologicos de ADN (vease en general, Kornberg y Baker, DNA Replication, 2a Ed., capftulo 12, 1992, W. H. Freeman y Co.; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica y Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, pag. 377-392). La propia girasa controla el superenrollamiento del ADN y alivia la tension topologica que se produce cuando las hebras del ADN de una cadena doble precursora se desenrollan durante el proceso de replicacion. La girasa tambien cataliza la conversion del ADN de cadena doble circular cerrado relajado a una forma negativamente superhelicoidal a partir de la cual es mas favorable la recombinacion. El mecanismo de la reaccion de superenrollamiento implica la envoltura de la girasa alrededor de una region del ADN, la ruptura de la doble hebra en esa region, el paso de una segunda region del ADN a traves de la ruptura, y la recombinacion de las hebras rotas. Tal mecanismo de escision es caractenstico de una topoisomerasa de tipo II. La reaccion de superenrollamiento esta impulsada por la union de ATP a girasa. El ATP se hidroliza a continuacion durante la reaccion. Esta union de ATP y posterior hidrolisis causa cambios conformacionales en la girasa unida a ADN que son necesarios para su actividad. Tambien se ha descubierto que el nivel de superenrollamiento (o relajacion) del ADN depende de la proporcion ATP/ADP. En ausencia de ATP, la girasa solo es capaz de relajar el ADN superenrollado.
La ADN girasa bacteriana es un tetramero proteico de 400 kilodalton que consiste en dos subunidades A (GyrA) y dos subunidades B (GyrB). La union y la escision del ADN se asocian a GyrA, mientras que ATP se une y se hidroliza mediante la protema GyrB. GyrB consiste en un dominio amino terminal que tiene la actividad ATPasa, y un dominio carboxi terminal que interactua con GyrA y ADN. Por el contrario, las topoisomerasas de tipo II eucariotas son homodfmeros que pueden relajar superenrollamientos negativos y positivos, pero no pueden introducir superenrollamientos negativos. De forma ideal, un antibiotico basado en la inhibicion de ADN girasa y/o topoisomerasa IV bacterianas sena selectivo para estas enzimas y sena relativamente inactivo frente a las topoisomerasas de tipo II eucariotas.
La topoisomerasa IV resuelve principalmente dfmeros de cromosomas unidos en la conclusion de la replicacion del ADN.
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Los antibioticos de quinolona usados ampliamente inhiben la ADN girasa (GyrA) y/o topoisomerasa IV (ParC) bacterianas. Algunos ejemplos de las quinolonas incluyen los compuestos tempranos tales como acido nalidfxico y acido oxolmico, as^ como las fluoroquinolonas posteriores mas potentes tales como norfloxacino, ciprofloxacino, y trovafloxacino. Estos compuestos se unen a GyrA y/o ParC y estabilizan el complejo escindido, inhibiendo de ese modo la funcion global de girasa, conduciendo a la muerte celular. Las fluoroquinolonas inhiben las subunidades cataltticas de girasa (GyrA) y/o topoisomerasa IV (ParC) (vease Drlica y Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61,377-392). Sin embargo, la resistencia a farmacos tambien se ha reconocido como un problema para esta clase de compuestos (WHO Report, "Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health", 1998). Con las quinolonas, como con otras clases de antibioticos, las bacterias expuestas a los compuestos mas tempranos a menudo desarrollan rapidamente resistencia cruzada a los compuestos mas potentes de la misma clase.
Las subunidades asociadas responsables de suministrar la energfa necesaria para la rotacion/reinicio catalftico de las enzimas a traves de hidrolisis de ATP son GyrB (girasa) y ParE (topoisomerasa IV), respectivamente (vease, Champoux, J.J., Annu. Rev. Biochem., 2001, 70, pp. 369-413). Los compuestos que fijan como diana estos mismos sitios de union de ATP en las subunidades GyrB y ParE senan utiles para tratar diversas infecciones bacterianas (vease, Charifson et al., J. Med. Chem., 2008, 51, pag. 5243-5263).
Existen pocos inhibidores conocidos que se unan a GyrB. Algunos ejemplos incluyen las cumarinas, novobiocina y cumermicina A1, ciclotialidina, cinodina, y clerocidina. Se ha mostrado que las cumarinas se unen a GyrB con mucha fuerza. Por ejemplo, la novobiocina crea una red de enlaces de hidrogeno con la protema y varios contactos hidrofobos. Aunque la novobiocina y el ATP no parecen unirse en el sitio de union del ATP, existe una minima superposicion en la orientacion de la union de los dos compuestos. Las partes superpuestas son la unidad de azucar de la novobiocina y la adenina del ATP (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102).
Para las bacterias resistentes a cumarinas, el punto de mutacion mas frecuente esta en un resto de arginina superficial que se une al carbonilo del anillo de cumarina (Arg136 en GyrB de E. coli). Aunque las enzimas con esta mutacion muestran un superenrollamiento y una actividad de ATPasa inferiores, tambien son menos sensibles a la inhibicion por parte de farmacos de cumarina (Maxwell, Mol. Microbiol., 1993, 9, 681).
A pesar de ser potentes inhibidores del superenrollamiento de girasa, las cumarinas no se han usado ampliamente como antibioticos. Generalmente no son adecuadas debido a su baja permeabilidad en bacterias, toxicidad en eucariotas, y baja solubilidad en agua (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102). Sena deseable disponer de un nuevo inhibidor eficaz de GyrB y ParE que supere estas desventajas y, preferentemente, no dependa de la union a la Arg136 para su actividad. Tal inhibidor sena un candidato atractivo a antibiotico, sin historia de problemas de resistencia que plagan otras clases de antibioticos.
Ya que la resistencia bacteriana a antibioticos se ha convertido en un importante problema de salud publica, existe la necesidad continuada de desarrollar nuevos y mas potentes antibioticos. Mas particularmente, existe la necesidad de antibioticos que representen una nueva clase de compuestos no usados anteriormente para tratar infecciones bacterianas. Los compuestos que fijan como diana los sitios de union del ATP en las subunidades tanto GyrB (girasa) como ParE (topoisomerasa IV) senan utiles para tratar diversas infecciones bacterianas. Tales compuestos senan particularmente utiles en el tratamiento de infecciones nosocomiales en hospitales donde la formacion y la transmision de bacterias resistentes es cada vez mas frecuente. Ademas, existe la necesidad de nuevos antibioticos que tengan un amplio espectro de actividad con propiedades toxicologicas ventajosas.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, composiciones, utiles como inhibidores de girasa y/o topoisomerasa IV. Los inhibidores de girasa y/o topoisomerasa IV de la presente invencion se pueden representar mediante la formula (I) o sales de los mismos:
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imagen1
es un cation monovalente farmaceuticamente aceptable; R1 es 2 en el que dicho alquilo o alquenilo esta opcionalmente N(R9)-C(O)-R9, halogeno, -CF3, o -NO2; cad~ °2 le 5-6 miembros; en el que cu; ,
o R2
en la que X es -PO(OH)O-R1, o -PO(O'M+)O-R1; M' alquilo (C1-C20), alquenilo (C2-C20), -(CH2CH2O)nCH3.
sustituido con R2, -OR9, -N(R9)2, -CN, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, - N(R9)-C(O)-R9, halogeno, -CF3, o -NO2; cada R2 es
independientemente un sistema de anillos alifatico carbodclico o heterodclico de 5-6 miembros; en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos heterodclicos contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, N, y N(R9); y en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-C4, y -O-alquilo (C1-C4); cada R9 es independientemente H o un grupo alquilo C1-C4; y n es un numero entero de 1 a 5. Los compuestos de formula (I) son profarmacos de ester de fosfato del compuesto
(R)-1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)urea, que posee un amplio espectro de actividad antibacteriana y propiedades toxicologicas ventajosas.
Ademas de los compuestos proporcionados en el presente documento, la presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vedculo, adyuvante o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; un vedculo, adyuvante, o excipiente farmaceuticamente aceptable; y un agente terapeutico adicional seleccionado entre un antibiotico, un agente antiinflamatorio, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de lipooxigenasa, un antagonista de citoquina, un inmunosupresor, un agente anticancengeno, un agente antiviral, una citoquina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto antihiperproliferacion vascular.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en un metodo de control, tratamiento o reduccion del progreso, gravedad o efectos de una infeccion bacteriana en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realizacion mas, la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en un metodo de control, tratamiento o reduccion del progreso, gravedad o efectos de una infeccion bacteriana en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un antibiotico, un agente antiinflamatorio, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de lipooxigenasa, un antagonista de citoquina, un inmunosupresor, un agente anticancengeno, un agente antiviral, una citoquina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto antihiperproliferacion vascular, como parte de una forma de dosificacion multiple junto con dicho compuesto o como una forma de dosificacion separada.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en un metodo de prevencion, control, tratamiento o reduccion del progreso, gravedad o efectos de una infeccion bacteriana en un mairnfero, que comprende administrar a dicho mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Breve descripcion de la figura
La Figura 1 es un grafico elipsoide termico de dos moleculas independientes de simetna del compuesto 23. Descripcion detallada de la invencion
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Los compuestos de la invencion son profarmacos de su compuesto precursor, (R)-1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)urea. De ese modo, la actividad exhibida tras la administracion del profarmaco se debe principalmente a la presencia del compuesto precursor que resulta de la escision del profarmaco.
El termino "profarmaco" se refiere a compuestos que son precursores de farmacos que, despues de administracion y absorcion, liberan el farmaco in vivo a traves de algunos procesos metabolicos. En general, un profarmaco posee menor actividad biologica que su farmaco precursor. Un profarmaco tambien puede mejorar las propiedades ffsicas del farmaco precursor y/o tambien puede mejorar la eficacia global del farmaco, por ejemplo a traves de la reduccion de la toxicidad y los efectos indeseados de un farmaco mediante el control de su absorcion, niveles en sangre, distribucion metabolica y captacion celular.
La expresion "compuesto precursor" o "farmaco precursor" se refiere a la entidad biologicamente activa que se libera a traves de la accion enzimatica de un proceso metabolico o catabolico, o a traves de un proceso qrnmico despues de la administracion del profarmaco. El compuesto precursor tambien puede ser el material de partida para la preparacion de su correspondiente profarmaco.
Los cationes monovalentes definidos mediante M+ incluyen amonio, iones de metal alcalino tales como iones sodio, litio y potasio, ion diciclohexilamina, e ion N-metil-D-glucamina. Tambien se incluyen cationes de aminoacidos tales como iones de arginina, lisina, ornitina, etc. Ademas, los grupos que contienen nitrogeno basico se pueden cuaternarizar con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuro y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo tales como bromuro de bencilo y otros.
La expresion "opcionalmente sustituido" se usa de forma intercambiable con la expresion "sustituido o sin sustituir". A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posicion sustituible del grupo, y cada sustitucion es independiente de las demas.
El termino "alquilo”, usado solo o como parte de un resto mayor, se refiere a un grupo hidrocarburo que puede ser lineal o ramificado y que tiene el numero de atomos de carbono indicado (es decir "(C1-C20)" significa de uno a veinte carbonos, "(C1-C4)" o "C1-C4" significa de uno a cuatro carbonos, etc.). El termino "alquenilo”, usado solo o como parte de un resto mayor, se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y que tiene el numero de atomos de carbono indicado (es decir "(C1-C20)" significa de uno a veinte carbonos, "(C1-C4)" o "C1-C4" significa de uno a cuatro carbonos, etc.).
El termino "halo" o "halogeno", por si mismo o como parte de un sustituyente, se refiere un atomo de fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino "carbociclo", como se usa en el presente documento, significa un grupo hidrocarburo dclico que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, que tiene un punto individual de union al resto de la molecula. La expresion "carbociclo de 5-6 miembros" se refiere a un grupo alquilo dclico C5 o C6 que esta completamente saturado o contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico. Algunos grupos "carbodclicos de 5-6 miembros" adecuados incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentilmetilo, y similares.
El termino "heterociclo", "heterodclico", "heterociclilo", o la expresion "sistema de anillos alifatico heterodclico" se refieren a un anillo saturado o insaturado no aromatico que contiene al menos un heteroatomo (por lo general de 1 a 4 heteroatomos) seleccionado entre nitrogeno, oxfgeno o azufre. Preferentemente, estos grupos contienen 0-4 atomos de nitrogeno, 0-2 atomos de azufre y 0-2 atomos de oxfgeno. Mas preferentemente, estos grupos contienen 0-3 atomos de nitrogeno, 0-1 atomos de azufre y 0-1 atomos de oxfgeno. Algunos ejemplos de grupos heterociclo incluyen pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantorna, dioxolano, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-oxido, tiomorfolina-S,S-dioxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, y similares.
Tambien se incluyen en el presente documento las formas marcadas isotopicamente de los compuestos de formula (I) en las que uno o mas atomos se reemplazan por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o el numero masico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Algunos ejemplos de isotopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, y fluor, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, y 17O. Tales compuestos radiomarcados e isotopicamente estables son utiles, por ejemplo, como herramientas de investigacion o diagnostico o inhibidores de girasa y/o topoisomerasa IV con un perfil terapeutico mejorado. Las estructuras tambien incluyen formas zwiterionicas de los compuestos o sales, cuando sea apropiado.
Diversas realizaciones de la invencion incluyen los compuestos o sales de formula (I) que se exponen a continuacion:
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(1) compuestos en los que X es
(a) -PO(OH)O-R1; o
(b) -PO(O"M+)O-R1;
(2) compuestos en los que M+ es
(a) Li+, Na+, K+, N-metil-D-glucamina, o N(R9)4+; o
(b) Na+ o NH4+;
(3) compuestos en los que R1 es
(a) alquilo (C1-C20), alquenilo (C2-C20), o -O(CH2CH2O)nCH3, en la que n es un numero entero 1,2 o 3, morfolinoetilo, 4-etiltetrahidro-2H-piranilo, piperdiniletilo, piperaziniletilo, o pirrolidiniletilo;
(b) morfolinoetilo, 4-etiltetrahidro-2H-piranilo, piperdiniletilo, piperaziniletilo, o pirrolidiniletilo;
(c) alquilo (C1-C20); o
(d) -O(CH2CH2O)nCH3, en la que n es un numero entero 1,2 o 3;

(4) hidrogenofosfato de

(R)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y
2-(2-metoxietoxi)etilo;
(5) fosfato de amonio, (R)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2- il)propan-2-ilo y 2-(2-metoxietoxi)etilo;

(6) hidrogenofosfato de

(R)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y
hexadecilo;
(7) fosfato de amonio,

(R)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y
hexadecilo; e

(8) hidrogenofosfato de

2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-((R)-tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y
2-morfolinoetilo.
Se entiende que diversas realizaciones alternativas de los compuestos o sales de formula (I) se pueden seleccionar por requerimiento de una o mas de las realizaciones alternativas enumeradas en los apartados (1) a (3) anteriores. Por ejemplo, se pueden obtener realizaciones adicionales de la invencion por combinacion de (1)(a) y (3)(a); (1)(a) y (3)(b); (1)(a) y (3)(c); (1)(a) y (3)(d); (1)(b), (2)(a), y (3)(a); (1)(b), (2)(a), y (3)(b);(1)(b), (2)(a), y (3)(c);(1)(b), (2)(a), y (3)(d); (1)(b), (2)(b), y (3)(a); (1)(b), (2)(b), y (3)(b);(1)(b), (2)(b), y (3)(c);(1)(b), (2)(b), y (3)(d); y similares.
Los profarmacos de la presente invencion se caracterizan por una solubilidad acuosa inesperadamente alta. Esta solubilidad facilita la administracion de mayores dosis del farmaco, dando como resultado una mayor carga por dosificacion unidad.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en un metodo de control, tratamiento o reduccion del progreso, gravedad y efectos de una infeccion bacteriana en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto que tiene la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otra realizacion, la invencion proporciona compuestos para su uso en un metodo de reduccion o inhibicion de la cantidad bacteriana en una muestra biologica. Este metodo comprende poner en contacto dicha muestra biologica con un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La expresion "muestra biologica", como se usa en el presente documento, incluye cultivos celulares y extractos de los mismos; material biopsiado obtenido de un mairnfero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lagrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La expresion "muestra biologica" tambien incluye organismos vivientes, en cuyo caso "poner en contacto un compuesto de la presente invencion con una muestra biologica" es sinonimo de la expresion "administrar dicho compuesto o composicion que comprende dicho compuesto a un nam^ero".
Una realizacion comprende compuestos para su uso en un metodo que comprende poner en contacto dicha muestra biologica con un profarmaco de ester de fosfato de
(R)-1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)urea, que se define mediante la formula (I). Posteriormente se describen composiciones farmaceuticas utiles para tales metodos. Los inhibidores de girasa y/o topoisomerasa IV de la presente invencion, o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se pueden formular en composiciones farmaceuticas para la administracion a animales o seres humanos. Estas composiciones farmaceuticas eficaces para tratar o prevenir una infeccion bacteriana que comprenden el
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inhibidor de girasa y/o topoisomerasa IV en una cantidad suficiente para reducir de forma medible la cantidad bacteriana y un velmculo, adyuvante, o excipiente farmaceuticamente aceptable, son otra realizacion de la presente invencion. La expresion "reducir de forma medible la cantidad bacteriana", como se usa en el presente documento, significa un cambio medible en el numero de bacterias entre una muestra que contiene dicho inhibidor y una muestra que contiene solo las bacterias.
Se conocen agentes que aumentan la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los antibioticos. Por ejemplo, el documento de Patente de Estados Unidos n.° 5.523.288, el documento de Patente de Estados Unidos n.° 5.783.561 y el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.140.306 describe metodos de uso de protema bactericida de aumento de permeabilidad (BPI) para aumentar la susceptibilidad a los antibioticos de bacterias gram positivas y gram negativas. Se han descrito agentes que aumentan la permeabilidad de la membrana externa de organismos bacterianos por Vaara, M. en Microbiological Reviews (1992) pp. 395-411, y se ha descrito la sensibilizacion de bacterias gram negativas por Tsubery, H., et al., en J. Med. Chem. (2000) pp. 3085-3092.
Otra realizacion de la presente invencion se refiere a compuestos para su uso en un metodo, como se ha descrito anteriormente, de control, tratamiento o reduccion del progreso, gravedad o efectos de una infeccion bacteriana en un paciente, pero que comprende ademas la etapa de administrar a dicho paciente un agente que aumenta la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los antibioticos.
De acuerdo con otra realizacion, los compuestos para su uso en los metodos de la presente invencion son utiles para tratar pacientes en el campo veterinario que incluyen, pero no se limitan a, animales de zoologico, laboratorio, comparua humana, y granja incluyendo primates, roedores, reptiles y pajaros. Algunos ejemplos de dichos animales incluyen, pero no se limitan a, cobayas, hamsteres, jerbos, ratas, ratones, conejos, perros, gatos, caballos, cerdos, ovejas, vacas, cabras, ciervos, monos rhesus, monos, tamarindos, simios, babuinos, gorilas, chimpances, orangutanes, gibones, avestruces, gallinas, pavos, patos, y gansos.
De acuerdo con otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en un metodo de reducir o inhibir la cantidad bacteriana de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Mycobacterium tuberculosis, complejo Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium ulcerans, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes o estreptococos p-hemolfticos en una muestra biologica que comprende poner en contacto dicha muestra biologica con el compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Las composiciones farmaceuticas y los compuestos para su uso en los metodos de la presente invencion seran utiles generalmente para controlar infecciones bacterianas in vivo. Algunos ejemplos de organismos bacterianos que se pueden controlar mediante las composiciones los compuestos para su uso en los metodos de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, los siguientes organismos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, estafilococo coagulasa negativa, Haemophilus influenzae, Bacillus antracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Clostridium difficile, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, complejo Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium kansasii y Mycobacterium ulcerans.
Por lo tanto, las composiciones y los compuestos para su uso en los metodos seran utiles para controlar, tratar o reducir el progreso, gravedad o efectos de infecciones nosocomiales o no nosocomiales. Algunos ejemplos de infecciones nosocomiales y no nosocomiales incluyen, pero no se limitan a, infecciones de las vfas respiratorias superiores, infecciones de las vfas respiratorias inferiores, infecciones del ofdo, infecciones pleuropulmonares y bronquiales, infecciones del tracto urinario con complicaciones, infecciones del tracto urinario sin complicaciones, infecciones intraabdominales, infecciones cardiovasculares, una infeccion del torrente sangumeo, sepsis, bacteriemia, infecciones del SNC, infecciones de la piel y el tejido blando, infecciones GI, infecciones oseas y de las articulaciones, infecciones genitales, infecciones oculares, o infecciones granulomatosas. Algunos ejemplos de infecciones bacterianas espedficas incluyen, pero no se limitan a, infecciones de la piel y la estructura de la piel sin complicaciones, infecciones de la piel y la estructura de la piel con complicaciones (cSSSI), infecciones por cateteres, faringitis, sinusitis, otitis externa, otitis media, bronquitis, empiema, neumoma, neumoma adquirida en la comunidad (CAP), neumoma adquirida por hospitalizacion, neumoma bacteriana por hospitalizacion, infecciones de pie diabetico, infecciones por enterococos resistentes a vancomicina, cistitis y pielonefritis, calculos renales, prostatitis, peritonitis y otras infecciones interabdominales, peritonitis asociada a dialisis, abscesos viscerales, endocarditis, miocarditis, pericarditis, sepsis asociada a transfusiones, meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales, osteomielitis, artritis, ulceras genitales, uretritis, vaginitis, cervicitis, gingivitis, conjuntivitis, queratitis, endoftalmitis, una infeccion en pacientes de fibrosis qrnstica o una infeccion en pacientes neutropenicos febriles.
La expresion "infecciones no nosocomiales" tambien se refiere a infecciones adquiridas en la comunidad.
En una realizacion, las composiciones y los compuestos para su uso en los metodos seran utiles por lo tanto para
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controlar, tratar o reducir el progreso, gravedad o efectos en neumoma adquirida en la comunidad (CAP), neumoma adquirida por hospitalizacion, neumoma bacteriana por hospitalizacion, bacteriemia, infecciones de pie diabetico, infecciones por cateteres, infecciones de la piel y la estructura de la piel sin complicaciones, infecciones de la piel y la estructura de la piel con complicaciones (cSSSI), infecciones por enterococos resistentes a vancomicina u osteomielitis.
En otra realizacion, las composiciones y los compuestos para su uso en los metodos seran utiles por lo tanto para controlar, tratar o reducir el progreso, gravedad o efectos en infecciones de las vfas respiratorias superiores, infecciones de las vfas respiratorias inferiores, infecciones del ofdo, infecciones pleuropulmonares y bronquiales, infecciones del tracto urinario con complicaciones, infecciones del tracto urinario sin complicaciones, infecciones intraabdominales, infecciones cardiovasculares, una infeccion del torrente sangumeo, sepsis, bacteriemia, infecciones del SNC, infecciones de la piel y el tejido blando, infecciones GI, infecciones oseas y de las articulaciones, infecciones genitales, infecciones oculares, o infecciones granulomatosas, infecciones de la piel y la estructura de la piel sin complicaciones, infecciones de la piel y la estructura de la piel con complicaciones (cSSSl), infecciones por cateteres, faringitis, sinusitis, otitis externa, otitis media, bronquitis, empiema, neumoma, neumoma adquirida en la comunidad (CAP), neumoma adquirida por hospitalizacion, neumoma bacteriana por hospitalizacion, infecciones de pie diabetico, infecciones por enterococos resistentes a vancomicina, cistitis y pielonefritis, calculos renales, prostatitis, peritonitis y otras infecciones interabdominales, peritonitis asociada a dialisis, abscesos viscerales, endocarditis, miocarditis, pericarditis, sepsis asociada a transfusiones, meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales, osteomielitis, artritis, ulceras genitales, uretritis, vaginitis, cervicitis, gingivitis, conjuntivitis, queratitis, endoftalmitis, una infeccion en pacientes de fibrosis qmstica o una infeccion en pacientes neutropenicos febriles.
En otra realizacion, la infeccion bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o mas de Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, estafilococo coagulasa negativa, Bacillus antracis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, o Mycobacterium tuberculosis.
En otra realizacion, la infeccion bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o mas de Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, o Staphylococcus aureus.
En otra realizacion, la infeccion bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o mas de E. coli, Moraxella catarrhalis, o Haemophilus influenzae.
En otra realizacion, la infeccion bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o mas de Clostridium difficile, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Mycobacterium tuberculosis, complejo Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium ulcerans, Chlamydophila pneumoniae y Chlamydia trachomatis.
En otra realizacion, la infeccion bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o mas de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Mycobacterium tuberculosis, complejo Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium ulcerans, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes o estreptococos p-hemolttcos.
En algunas realizaciones, la infeccion bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o mas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Staphylococcus aureus resistente a fluoroquinolonas, Staphylococcus aureus con resistencia media a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a linezolid, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, Streptococcus pneumoniae resistente a macrolidos, Streptococcus pneumoniae resistente a fluoroquinolonas, Enterococcus faecalis resistente a vancomicina, Enterococcus faecalis resistente a linezolid, Enterococcus faecalis resistente a fluoroquinolonas, Enterococcus faecium resistente a vancomicina, Enterococcus faecium resistente a linezolid, Enterococcus faecium resistente a fluoroquinolonas, Enterococcus faecium resistente a ampicilina, Haemophilus influenzae resistente a macrolidos, Haemophilus influenzae resistente a p-lactamicos, Haemophilus influenzae resistente a fluoroquinolonas, Moraxella catarrhalis resistente a p-lactamicos, Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a vancomicina, Staphylococcus epidermidis resistente a fluoroquinolonas, Mycoplasma pneumoniae resistente a macrolidos, Mycobacterium tuberculosis resistente a isoniacida, Mycobacterium tuberculosis resistente a rifampina, estafilococo coagulasa negativa resistente a meticilina, estafilococo coagulasa negativa resistente a fluoroquinolonas, Staphylococcus aureus con resistencia intermedia a glucopeptidos, Staphylococcus aureus resistente a vancomicina, Staphylococcus aureus con heterorresistencia intermedia a vancomicina, Staphylococcus aureus heterorresistente a vancomicina, estafilococos resistentes a macrolidos-lincosamida-estreptogramina, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium resistente a p-lactamicos, Streptococcus pneumoniae resistente a cetolidos, Streptococcus pyogenes resistente a cetolidos, Streptococcus pyogenes resistente a macrolidos, Staphylococcus epidermidis resistente a vancomicina, Neisseria gonorrhoeae resistente a fluoroquinolonas, Pseudomonas aeruginosa con resistencia a multiples farmacos o Neisseria gonorrhoeae resistente a cefalosporinas.
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De acuerdo con otra realizacion, los estafilococos resistentes a meticilina se seleccionan entre Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina, o estafilococo coagulasa negativa resistente a meticilina.
En algunas realizaciones, una forma de un compuesto de formula (I) se usa para tratar MRSA adquirida en la comunidad (es decir, cMRSA).
En otras realizaciones, una forma de un compuesto de formula (I) se usa para tratar organismos resistentes a daptomicina que incluyen, pero no se limitan a, Enterococcus faecium resistente a daptomicina y Staphylococcus aureus resistente a daptomicina.
De acuerdo con otra realizacion, los estafilococos resistentes a fluoroquinolonas se seleccionan entre Staphylococcus aureus resistentes a fluoroquinolonas, Staphylococcus epidermidis resistentes a fluoroquinolonas, o estafilococo coagulasa negativa resistente a fluoroquinolonas.
De acuerdo con otra realizacion, los estafilococos resistentes a glucopeptidos se seleccionan entre Staphylococcus aureus con resistencia intermedia a glucopeptidos, Staphylococcus aureus resistente a vancomicina, Staphylococcus aureus con resistencia intermedia a vancomicina, Staphylococcus aureus con heterorresistencia intermedia a vancomicina, o Staphylococcus aureus heterorresistente a vancomicina.
De acuerdo con otra realizacion, los estafilococos resistentes a macrolidos-lincosamida-estreptogramina es Staphylococcus aureus resistente a macrolidos-lincosamida-estreptogramina.
De acuerdo con otra realizacion, los enterococos resistentes a linezolid se seleccionan entre Enterococcus faecalis resistente a linezolid, o Enterococcus faecium resistente a linezolid.
De acuerdo con otra realizacion, los enterococos resistentes a glucopeptidos se seleccionan entre Enterococcus faecium resistente a vancomicina o Enterococcus faecalis resistente a vancomicina.
De acuerdo con otra realizacion, el Enterococcus faecalisis resistente a p-lactamicos es Enterococcus faecium resistente a p-lactamicos.
De acuerdo con otra realizacion, los estreptococos resistentes a penicilina es Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina.
De acuerdo con otra realizacion, los estreptococos resistentes a macrolidos es Streptococcus pneumoniae resistente a macrolidos.
De acuerdo con otra realizacion, los estreptococos resistentes a cetolidos se seleccionan entre Streptococcus pneumoniae resistente a macrolidos y Streptococcus pyogenes resistente a cetolidos.
De acuerdo con otra realizacion, los estreptococos resistentes a fluoroquinolonas es Streptococcus pneumoniae resistente a fluoroquinolonas.
De acuerdo con otra realizacion, el Haemophilus resistente a p-lactamicos es Haemophilus influenzae resistente a p-lactamicos.
De acuerdo con otra realizacion, el Haemophilus resistente a fluoroquinolonas es Haemophilus influenzae resistente a fluoroquinolonas.
De acuerdo con otra realizacion, el Haemophilus resistente a macrolidos es Haemophilus influenzae resistente a macrolidos.
De acuerdo con otra realizacion, el Mycoplasma resistente a macrolidos es Mycoplasma pneumoniae resistente a macrolidos.
De acuerdo con otra realizacion, el Mycobacterium resistente a isoniacida es Mycobacterium tuberculosis resistente a isoniacida.
De acuerdo con otra realizacion, el Mycobacterium resistente a rifampina es Mycobacterium tuberculosis resistente a rifampina.
De acuerdo con otra realizacion, la Moraxella resistente a p-lactamicos es Moraxella catarrhalis resistente a p-lactamicos.
De acuerdo con otra realizacion, la infeccion bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o mas de los siguientes:
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Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Staphylococcus aureus resistente a fluoroquinolonas, Staphylococcus aureus con resistencia intermedia a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a linezolid, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, Streptococcus pneumoniae resistente a macrolidos, Streptococcus pneumoniae resistente a fluoroquinolonas, Enterococcus faecalis resistente a vancomicina, Enterococcus faecalis resistente a linezolid, Enterococcus faecalis resistente a fluoroquinolonas, Enterococcus faecium resistente a vancomicina, Enterococcus faecium resistente a linezolid, Enterococcus faecium resistente a fluoroquinolonas, Enterococcus faecium resistente a ampicilina, Haemophilus influenzae resistente a macrolidos, Haemophilus influenzae resistente a p-lactamicos, Haemophilus influenzae resistente a fluoroquinolonas, Moraxella catarrhalis resistente a p-lactamicos, Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a vancomicina, Staphylococcus epidermidis resistente a fluoroquinolonas, Mycoplasma pneumoniae resistente a macrolidos, Mycobacterium tuberculosis resistente a isoniacida, Mycobacterium tuberculosis resistente a rifampina, Neisseria gonorrhoeae resistente a fluoroquinolonas o Neisseria gonorrhoeae resistente a cefalosporinas.
De acuerdo con otra realizacion, la infeccion bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o mas de los siguientes: Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina, estafilococo coagulasa negativa resistente a meticilina, Staphylococcus aureus resistente a fluoroquinolonas, Staphylococcus epidermidis resistente a fluoroquinolonas, estafilococo coagulasa negativa resistente a fluoroquinolonas, Staphylococcus aureus resistente a vancomicina, Staphylococcus aureus con resistencia intermedia a glucopeptidos, Staphylococcus aureus resistente a vancomicina, Staphylococcus aureus con resistencia intermedia a vancomicina, Staphylococcus aureus con heterorresistencia intermedia a vancomicina, Staphylococcus aureus heterorresistente a vancomicina, Enterococcus faecium resistente a vancomicina, Enterococcus faecalis resistente a vancomicina, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, Streptococcus pneumoniae resistente a macrolidos, Streptococcus pneumoniae resistente a fluoroquinolonas, Streptococcus pyogenes resistente a macrolidos, o Haemophilus influenzae resistente a p-lactamicos.
De acuerdo con otra realizacion, la infeccion bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o mas de los siguientes: Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Enterococcus faecium resistente a vancomicina, Enterococcus faecalis resistente a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a vancomicina, Staphylococcus aureus con resistencia intermedia a vancomicina, Staphylococcus aureus con heterorresistencia intermedia a vancomicina, Staphylococcus aureus heterorresistente a vancomicina, Pseudomonas aeruginosa resistente a multiples farmacos, Mycobacterium tuberculosis resistente a isoniacida, o Mycobacterium tuberculosis resistente a rifampina.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion incluyen las obtenidas a partir de acidos y bases inorganicos y organicos farmaceuticamente aceptables. Algunos ejemplos de sales de acido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros acidos, tales como el oxalico, aunque no son propiamente farmaceuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparacion de sales utiles como compuestos intermedios en la obtencion de los compuestos de la invencion y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), de metal alcalinoterreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N+(alquilo Ci-4)4. La presente invencion tambien preve la cuaternarizacion de cualquier grupo que contenga nitrogeno basico de los compuestos que se desvelan en el presente documento. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante tal cuaternarizacion.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Tales composiciones pueden comprender opcionalmente un agente terapeutico adicional. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, un antibiotico, un agente antiinflamatorio, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de lipooxigenasa, un antagonista de citoquina, un inmunosupresor, un agente anticancengeno, un agente antiviral, una citoquina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto antihiperproliferacion vascular.
La expresion "vehfculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a un vehfculo no toxico que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto de la presente invencion, y que no destruye la actividad farmacologica del mismo.
Algunos vehfculos farmaceuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protemas sericas, tales como albumina de suero humano, sustancias tampon tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato potasico, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disodico, hidrogenofosfato potasico, cloruro sodico, sales de cinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sodica, poliacrilatos, ceras, copoifmeros en bloque de polietileno-polioxipropileno,
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grasa de lana y sistemas de suministro de farmacos autoemulgentes (SEDDS) tales como alfa-tocoferol, succinato de polietilenglicol 1000, u otras matrices de suministro polimericas similares.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere una cantidad eficaz en el tratamiento o mejora de una infeccion bacteriana en un paciente. La expresion "cantidad profilacticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz en la prevencion o reduccion sustancial de una infeccion bacteriana en un paciente.
Dependiendo de la afeccion, o patologfa, particular que se va a tratar o prevenir, se pueden administrar agentes terapeuticos adicionales, que se administran normalmente para tratar o prevenir esa afeccion, junto con los inhibidores de la presente invencion. Tales agentes terapeuticos incluyen, pero no se limitan a, un antibiotico, un agente antiinflamatorio, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de lipooxigenasa, un antagonista de citoquina, un inmunosupresor, un agente anticancengeno, un agente antiviral, una citoquina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto antihiperproliferacion vascular.
Los compuestos de la presente invencion se pueden emplear de manera convencional para controlar niveles de infecciones bacterianas in vivo y para tratar enfermedades o reducir el progreso o la gravedad de los efectos que estan mediados por las bacterias. Tales compuestos para su uso en metodos de tratamiento, sus niveles de dosificacion y requisitos se pueden seleccionar por los expertos habituales en la materia a partir de metodos y tecnicas disponibles.
Por ejemplo, un compuesto de la presente invencion se puede combinar con un adyuvante farmaceuticamente aceptable para la administracion a un paciente que padece una afeccion o enfermedad bacteriana de una forma farmaceuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para disminuir la gravedad de esa infeccion o enfermedad.
Alternativamente, los compuestos de la presente invencion se pueden usar en composiciones y metodos para tratar o proteger a los individuos frente a infecciones o enfermedades bacterianas durante penodos de tiempo prolongados. Los compuestos se pueden emplear en tales composiciones ya sea solos o junto con otros compuestos de la presente invencion de una forma consistente con la utilizacion convencional de inhibidores enzimaticos en composiciones farmaceuticas. Por ejemplo, un compuesto de la presente invencion se puede combinar con adyuvantes farmaceuticamente aceptables empleados convencionalmente en vacunas y administrados en cantidades profilacticamente eficaces para proteger a los individuos durante un penodo de tiempo prolongado frente a infecciones o enfermedades bacterianas.
En algunas realizaciones, los compuestos de formula (I) se pueden usar profilacticamente para prevenir una infeccion bacteriana. En algunas realizaciones, los compuestos de formula (I) se pueden usar antes, durante o despues de un procedimiento dental o quirurgico para prevenir infecciones oportunistas tales como las que se encuentran en endocarditis bacteriana. En otras realizaciones, los compuestos de formula (I) se pueden usar profilacticamente en procedimientos dentales que incluyen, pero no se limitan a, extracciones, procedimientos periodontales, ubicaciones de implantes dentales y cirugfa de endodoncia. En otras realizaciones, los compuestos de formula (I) se pueden emplear profilacticamente en procedimientos quirurgicos que incluyen, pero no se limitan a, cirugfa general, cirugfa respiratoria (tonsilectoirna/adenoidectoirna), cirugfa gastrointestinal (cirugfa GI superior y opcional del intestino delgado, escleroterapia y dilatacion esofagica, resecciones del intestino grueso, apendicectoirna aguda), cirugfa de traumatismos (cirugfa abdominal penetrante), cirugfa del tracto genitourinario (prostatectoirna, dilatacion uretral, cistoscopia, histerectomfa vaginal o abdominal, cesarea), cirugfa de trasplante (rinon, tugado, pancreas o trasplante de rinon), cirugfa de cabeza y cuello (extirpaciones de piel, disecciones en el cuello, laringectoirna, cirugfas de cancer de cabeza y cuello, fracturas mandibulares), cirugfa ortopedica (reemplazo de articulacion total, fracturas abiertas traumaticas), cirugfa vascular (procedimientos vasculares perifericos), cirugfa cardiotoracica, cirugfa de derivacion coronaria, reseccion pulmonar y neurocirugfa.
La expresion "prevenir una infeccion bacteriana", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa el uso profilactico de un antibiotico, tal como un inhibidor de girasa y/o topoisomerasa IV de la presente invencion, para prevenir una infeccion bacteriana. El tratamiento con un inhibidor de girasa y/o topoisomerasa IV se podna realizar profilacticamente para prevenir una infeccion causada por un organismo que es susceptible al inhibidor de girasa y/o topoisomerasa IV. Un conjunto general de afecciones en las que se podna considerar un tratamiento profilactico es cuando un individuo es mas vulnerable a la infeccion debido, por ejemplo, a inmunidad debilitada, cirugfa, traumatismo, presencia de un dispositivo artificial en el cuerpo (temporal o permanente), un defecto anatomico, exposicion a altos niveles de bacterias o posible exposicion a un patogeno que causa enfermedad. Algunos ejemplos de factores que podnan conducir a inmunidad debilitada incluyen quimioterapia, terapia de radiacion, diabetes, edad avanzada, infeccion por VIH, y trasplante. Un ejemplo de un defecto anatomico podna ser un defecto en una valvula del corazon que aumenta el riesgo de endocarditis bacteriana. Algunos ejemplos de dispositivos artificiales incluyen articulaciones artificiales, clavos quirurgicos, cateteres, etc. Otro conjunto de situaciones en las que podna ser apropiado el uso profilactico de un inhibidor de girasa y/o topoisomerasa IV sena prevenir la propagacion de un patogeno entre individuos (directa o indirecta). Un ejemplo espedfico de uso profilactico para prevenir la propagacion de un patogeno es el uso de un inhibidor de girasa y/o topoisomerasa IV por individuos en una institucion de cuidado de la salud (por ejemplo un hospital o enfermena).
Los compuestos de formula (I) tambien se pueden administrar conjuntamente con otros antibioticos para aumentar el
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efecto de la terapia o la profilaxis frente a diversas infecciones bacterianas. Cuando los compuestos de la presente invencion se administran en terapias de combinacion con otros agentes, se pueden administrar secuencialmente o concurrentemente al paciente. Alternativamente, las composiciones farmaceuticas o profilacticas de acuerdo con la presente invencion comprenden una combinacion de un compuesto de formula (I) y otro agente terapeutico o profilactico.
En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional, o agentes, es un antibiotico seleccionado entre una penicilina natural, una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonas, una aminopenicilina, una cefalosporina de primera generacion, una cefalosporina de segunda generacion, una cefalosporina de tercera generacion, una cefalosporina de cuarta generacion, un carbapenemo, una cefamicina, una quinolona, una fluoroquinolona, un aminoglucosido, un macrolido, un cetolido, una polimixina, una tetraciclina, un glucopeptido, una estreptogramina, una oxazolidinona, una rifamicina, o una sulfonamida.
En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional, o agentes, es un antibiotico seleccionado entre una penicilina, una cefalosporina, una quinolona, un aminoglucosido o una oxazolidinona.
En otras realizaciones, los agentes terapeuticos adicionales se seleccionan entre una penicilina natural que incluye penicilina G benzatina, penicilina G y penicilina V, entre una penicilina resistente a penicilinasa que incluye cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina y oxacilina, entre una penicilina antipseudomonas que incluye carbenicilina, mezlocilina, pipercilina, pipercilina/tazobactam, ticaricilina y ticaricilina/clavulanato, entre una aminopenicilina que incluye amoxicilina, ampicilina y ampicilina/sulbactam, entre una cefalosporina de primera generacion que incluye cefazolina, cefadroxilo, cefalexina y cefadrina, entre una cefalosporina de segunda generacion que incluye cefaclor, cefaclor-CD, cefamandol, cefonacid, cefprozilo, loracarbef y cefuroxima, entre una cefalosporina de tercera generacion que incluye cefdinir, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxma y ceftriaxona, entre una cefalosporina de cuarta generacion que incluye cefepima, ceftarolina y ceftobiprol, entre una cefamicina que incluye cefotetan y cefoxitina, entre un carbapenemo que incluye doripenem, imipenem y meropenem, entre un monobactamo que incluye aztreonam, entre una quinolona que incluye cinoxacina, acido nalidfxico, acido oxolmico y acido pipemodico, entre una fluoroquinolona que incluye besifloxacino, ciprofloxacino, enoxacino, gatifloxacino, grepafloxacino, levofloxacino, lomefloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino y esparfloxacino, entre un aminoglucosido que incluye amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, espectinomicina, estreptomicina y tobramicina, entre un macrolido que incluye azitromicina, claritromicina y eritromicina, entre un cetolido que incluye telitromicina, entre una tetraciclina que incluye clortetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, minociclina y tetraciclina, entre un glucopeptido que incluye oritavancina, dalbavancina, telavancina, teicoplanina y vancomicina, entre una estreptogramina que incluye dalfopristina/quinupristina, entre una oxazolidinona linezolid, entre una rifamicina que incluye rifabutina y rifampina y entre otros antibioticos que incluyen bactitracina, colistina, tigacilo, daptomicina, cloranfenicol, clindamicina, isoniacida, metronidazol, mupirocina, polimixina B, pirazinamida, trimetoprima/sulfametoxazol y sulfisoxazol.
En otras realizaciones, los agentes terapeuticos adicionales se seleccionan entre una penicilina natural que incluye penicilina G, entre una penicilina resistente a penicilinasa que incluye nafcilina y oxacilina, entre una penicilina antipseudomonas que incluye pipercilina/tazobactam, entre una aminopenicilina que incluye amoxicilina, entre una cefalosporina de primera generacion que incluye cefalexina, entre una cefalosporina de segunda generacion que incluye cefaclor, cefaclor-CD y cefuroxima, entre una cefalosporina de tercera generacion que incluye ceftazidima y ceftriaxona, entre una cefalosporina de cuarta generacion que incluye cefepima, entre un carbapenemo que incluye imepenem, meropenem, ertapenem, doripenem, panipenem y biapenem, entre una fluoroquinolona que incluye ciprofloxacino, gatifloxacino, levofloxacino y moxifloxacino, entre un aminoglucosido que incluye tobramicina, entre un macrolido que incluye azitromicina y claritromicina, entre una tetraciclina que incluye doxiciclina, entre un glucopeptido que incluye vancomicina, entre una rifamicina que incluye rifampina y entre otros antibioticos que incluyen isoniacida, pirazinamida, tigacilo, daptomicina o trimetoprima/sulfametoxazol.
En algunas realizaciones, se puede administrar una forma solida de un compuesto de formula (I), para el tratamiento de la infeccion gram positiva. En algunas realizaciones, la composicion es un solido, lfquido (por ejemplo, una suspension), o una composicion iv (por ejemplo, una forma de un compuesto de formula (I) se disuelve en un lfquido y se administra iv). En algunas realizaciones, la composicion que incluye un compuesto de formula (I), se administra en combinacion con un agente antibiotico adicional, por ejemplo, una penicilina natural, una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonas, una aminopenicilina, una cefalosporina de primera generacion, una cefalosporina de segunda generacion, una cefalosporina de tercera generacion, una cefalosporina de cuarta generacion, un carbapenemo, una cefamicina, una quinolona, una fluoroquinolona, un aminoglucosido, un macrolido, un cetolido, una polimixina, una tetraciclina, un glucopeptido, una estreptogramina, una oxazolidinona, una rifamicina, o una sulfonamida. En algunas realizaciones, la composicion que incluye una forma solida de un compuesto de formula (I) se administra por via oral, y el agente antibiotico adicional, por ejemplo, una penicilina natural, una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonas, una aminopenicilina, una cefalosporina de primera generacion, una cefalosporina de segunda generacion, una cefalosporina de tercera generacion, una cefalosporina de cuarta generacion, un carbapenemo, una cefamicina, una quinolona, una fluoroquinolona, un aminoglucosido, un macrolido, un cetolido, una polimixina, una tetraciclina, un glucopeptido, una estreptogramina, una oxazolidinona, una rifamicina, o una sulfonamida se administra iv.
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En algunas realizaciones, se puede administrar una forma solida de un compuesto de formula (I), para el tratamiento de una infeccion gram negativa. En algunas realizaciones, la composicion es un solido, Kquido (por ejemplo, una suspension), o una composicion iv (por ejemplo, una forma de un compuesto de formula (I) se disuelve en un kquido y se administra iv). En algunas realizaciones, la composicion que incluye un compuesto de formula (I), se administra en combinacion con un agente antibiotico adicional, seleccionado entre una penicilina natural, una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonas, una aminopenicilina, una cefalosporina de primera generacion, una cefalosporina de segunda generacion, una cefalosporina de tercera generacion, una cefalosporina de cuarta generacion, un carbapenemo, una cefamicina, un monobactamo, una quinolona, una fluoroquinolona, un aminoglucosido, un macrolido, un cetolido, una polimixina, una tetraciclina o una sulfonamida. En algunas realizaciones, la composicion que incluye una forma solida de un compuesto de formula (I) se administra por via oral, y el agente antibiotico adicional, por ejemplo, una penicilina natural, una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonas, una aminopenicilina, una cefalosporina de primera generacion, una cefalosporina de segunda generacion, una cefalosporina de tercera generacion, una cefalosporina de cuarta generacion, un carbapenemo, una cefamicina, un monobactamo, una quinolona, una fluoroquinolona, un aminoglucosido, un macrolido, un cetolido, una polimixina, una tetraciclina o una sulfonamida se administra por via oral. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional se administra iv.
Los agentes terapeuticos adicionales descritos anteriormente se pueden administrar por separado, como parte de un regimen de dosificacion multiple, de la composicion que contiene inhibidor. Alternativamente, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificacion individual, mezclados junto con el inhibidor en una sola composicion.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden administrar por via oral, por via parenteral, mediante pulverizacion por inhalacion, por via topica, por via rectal, por via nasal, por via bucal, por via vaginal o a traves de un deposito implantado. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden contener cualquier excipientes, adyuvante o vetuculo convencional no toxico farmaceuticamente aceptable. En algunos casos, el pH de la formulacion se puede ajustar con acidos, bases o tampones farmaceuticamente aceptables para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administracion. El termino parenteral, como se usa en el presente documento, incluye tecnicas de inyeccion o infusion subcutanea, intracutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmaceuticas se pueden presentar en forma de una preparacion inyectable esteril, por ejemplo, como una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension se puede formular de acuerdo con tecnicas conocidas en la tecnica usando agentes de dispersion o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran manitol, agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, algunos aceites no volatiles, esteriles se emplean de forma convencional como un medio disolvente o de suspension. Para esta finalidad, se puede usar cualquier aceite no volatil insfpido incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Algunos acidos grasos, tales como acido oleico y sus derivados gliceridos son utiles en la preparacion de agentes inyectables, al igual que los aceites farmaceuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas tambien pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tales como los que se describen en la Pharmacopeia Helvetica, o un alcohol similar.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden administrar por via oral en cualquier forma de dosificacion oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, capsulas, comprimidos, y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, algunos vetuculos que se usa normalmente incluyen lactosa y almidon de mafz. Por lo general, tambien se anaden algunos agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administracion oral en una forma de capsula, algunos diluyentes utiles incluyen lactosa y almidon de mafz seco. Cuando las suspensiones y soluciones acuosas y propilenglicol se administran por via oral, el principio activo se combina con agentes emulgentes y de suspension. Si se desea, se pueden anadir ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien se pueden administrar en forma de supositorios para administracion rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invencion con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperatura ambiente pero liquido a la temperatura rectal y por lo tanto se difundira en el recto para liberar los componentes activos. Algunos materiales de este tipo incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La administracion topica de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion es especialmente util cuando el tratamiento deseado implica areas u organos facilmente accesibles mediante aplicacion topica. Para aplicacion topica a la piel, la composicion farmaceutica se debena formular con una pomada adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehfculo. Algunos vehfculos para administracion topica de los compuestos de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina lfquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composicion farmaceutica se puede formular con una locion o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o
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disuelto en un vefnculo. Algunos vefnculos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol ceteanlico, 2-octildodecanol, alcohol bendlico y agua. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion tambien se pueden aplicar por via topica al tracto intestinal inferior mediante formulacion de supositorio rectal o en una formulacion de enema adecuada. En la presente invencion tambien se incluyen parches transdermicos administrados por via topica.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden administrar por aerosol o inhalacion nasal. Las composiciones de este tipo se preparan de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de formulacion farmaceutica y se pueden preparar como soluciones en solucion salina, empleando alcohol bendlico u otros conservantes adecuados, promotores de absorcion para a aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la tecnica.
De acuerdo con otra realizacion, los compuestos de formula (I) tambien se pueden administrar mediante implantacion (por ejemplo, de forma quirurgica), tal como con un dispositivo implantable o permanente. Un dispositivo implantable o permanente se puede disenar para que permanezca de forma permanente o temporal en un sujeto. Algunos ejemplos de dispositivos implantables y permanentes incluyen, pero no se limitan a, lentes de contacto, cateteres de venas centrales y conectores sin aguja, tubos endotraqueales, dispositivos intrauterinos, valvulas cardiacas mecanicas, marcapasos, cateteres de dialisis peritoneal, protesis articulares, tales como sustituciones de cadera y rodilla, tubos de timpanostomfa, cateteres urinarios, protesis de voz, endoprotesis vasculares, bombas de administracion, filtros vasculares y composiciones de liberacion controlada implantables. Algunas biopelfculas pueden ser perjudiciales para la salud de los pacientes con un dispositivo medico implantable o permanente porque introducen un sustrato artificial en el organismo y pueden causar infecciones persistentes. De ese modo, al proporcionar los compuestos de formula (I) en o sobre el dispositivo implantable o permanente se puede prevenir o reducir la produccion de una biopelfcula. Ademas, los dispositivos implantables o permanentes se pueden usar como un deposito o reservorio de compuestos de formula (I). Cualquier dispositivo implantable o permanente se puede usar para administrar compuestos de formula (I) con la condicion de que a) el dispositivo, compuestos de formula (I) y cualquier composicion farmaceutica que incluya los compuestos de formula (I) sean biocompatibles, y b) que el dispositivo pueda administrar o liberar una cantidad eficaz de compuestos de formula (I) para conferir un efecto terapeutico en el paciente tratado.
La administracion de agentes terapeuticos a traves de dispositivos implantables o permanentes se conoce en la tecnica. Vease por ejemplo, "Recent Developments in Coated Stents" de Hofma et al. publicado en Current lnterventional Cardiology Reports 2001, 3: 28-36. Otras descripciones de dispositivos implantables se pueden encontrar en los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 6.569.195 y 6.322.847; y en las Solicitudes de Patente de Estados Unidos con numeros 2004/0044405, 2004/0018228, 2003/0229390, 2003/0225450, 2003/0216699 y 2003/0204168.
En algunas realizaciones, el dispositivo implantable es una endoprotesis vascular. En una realizacion espedfica, una endoprotesis vascular puede incluir cables de malla entrelazados. Cada cable puede incluir cables de metal para soporte estructural y cables polimericos para administrar el agente terapeutico. El alambre polimerico se puede dosificar mediante inmersion del polfmero en una solucion de agente terapeutico. Alternativamente, el agente terapeutico se puede embeber en el cable polimerico durante la formacion del cable a partir de soluciones precursoras polimericas.
En otras realizaciones, los dispositivos implantables o permanentes, se pueden revestir con revestimientos polimericos que incluyen el agente terapeutico. El revestimiento polimerico se puede disenar para controlar la tasa de liberacion del agente terapeutico. La liberacion controlada de agentes terapeuticos puede utilizar diversas tecnologfas. Se conocen algunos dispositivos que tienen una capa monolttica o revestimiento que incorpora una solucion heterogenea y/o dispersion de un agente activo en una sustancia polimerica, en los que la difusion del agente es limitante de la tasa, ya que el agente se difunde a traves del polfmero a la superficie de contacto de polfmero-fluido y se libera en el fluido circundante. En algunos dispositivos, una sustancia soluble tambien se disuelve o dispersa en el material polimerico, de modo que algunos poros o canales adicionales permanecen despues de la disolucion del material. Por lo general, un dispositivo de matriz tambien esta limitado por la difusion, pero con los canales u otra geometna interna del dispositivo tambien desempenando un papel en la liberacion del agente al fluido. Los canales pueden ser canales preexistentes o canales dejados atras por el agente liberado u otras sustancias solubles.
Por lo general, los dispositivos erosionables o degradables tienen el agente activo ffsicamente inmovilizado en el polfmero. El agente activo se puede disolver y/o dispersar por todo el material polimerico. Los materiales polimericos a menudo se degradan de forma hidrolftica con el tiempo a traves de hidrolisis de enlaces labiles, lo que permite que el polfmero se erosione en el lfquido, liberando el agente activo en el fluido. Por lo general, los polfmeros hidrofilos tienen una tasa de erosion mas rapida con respecto a los polfmeros hidrofobos. Se cree que algunos polfmeros hidrofobos tienen una difusion del agente activo casi puramente superficial, que tiene erosion desde la superficie hacia el interior. Se cree que algunos polfmeros hidrofilos permiten que el agua penetre en la superficie del polfmero, permitiendo la hidrolisis de enlaces labiles por debajo de la superficie, lo que puede conducir a erosion homogenea o en volumen del polfmero.
El revestimiento del dispositivo implantable o permanente puede incluir una mezcla de polfmeros, cada uno de los
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cuales con una tasa de liberacion de agente terapeutico diferente. Por ejemplo, el revestimiento puede incluir un copoKmero de acido polilactico/oxido de polietileno (PLA-PEO) y un copoKmero de acido polilactico/policaprolactona (PLA-PCL). El copoKmero de acido polilactico/oxido de polietileno (PLA-PEO) puede presentar una tasa de liberacion del agente terapeutico mas elevada con respecto al copolfmero de acido polilactico/policaprolactona (PLA-PCL). Las cantidades relativas y tasas de dosificacion de agente terapeutico administrado en el tiempo se pueden controlar mediante el control de las cantidades relativas de los polfmeros de liberacion mas rapida con respecto a los polfmeros de liberacion mas lenta. Para tasas de liberacion inicial mas elevadas, la proporcion de polfmero de liberacion mas rapida se puede aumentar con respecto a la del polfmero de liberacion mas lenta. Si se desea que la mayor parte de la dosificacion se libere durante un penodo de tiempo prolongado, la mayor parte del polfmero puede ser el polfmero de liberacion mas lenta. El dispositivo se puede revestir mediante pulverizacion del dispositivo con una solucion o dispersion de polfmero, agente activo, y disolvente. El disolvente se puede evaporar, dejando un revestimiento de polfmero y agente activo. El agente activo se puede disolver y/o dispersar en el polfmero. En algunas realizaciones, los copolfmeros se pueden extruir sobre el dispositivo.
Los niveles de dosificacion entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al dfa, preferentemente entre 0,5 y aproximadamente 75 mg/kg e peso corporal al dfa y lo mas preferentemente entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg e peso corporal al dfa del compuesto de principio activo son utiles en una monoterapia para la prevencion y tratamiento de infecciones bacterianas.
Por lo general, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se administraran de aproximadamente 1 a 5 veces al dfa o alternativamente, en forma de una infusion continua. Alternativamente, las composiciones de la presente invencion se pueden administrar en una forma pulsatil. Una administracion de este tipo se puede usar como una terapia cronica o aguda. La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales vehmulo para producir una forma de dosificacion individual variara dependiendo del hospedador tratado y del modo de administracion en particular. Una preparacion habitual contendra de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 95 % del compuesto activo (p/p). Preferentemente, tales preparaciones contienen de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 80 % del compuesto activo.
Cuando las composiciones de la presente invencion comprenden una combinacion de un compuesto de formula (I) y uno o mas agentes terapeuticos o profilacticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional debenan estar presentes a niveles de dosificacion entre aproximadamente un 10 % y un 80 % de la dosificacion administrada normalmente en un regimen de monoterapia.
Despues de mejorar la afeccion de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composicion o combinacion de la presente invencion, si fuera necesario. Posteriormente, la dosificacion o frecuencia de administracion, o ambas, se puede reducir, como una funcion de los smtomas, hasta un nivel en el que se retenga la mejora de la afeccion y cuando los smtomas se han aliviado hasta el nivel deseado, el tratamiento debena parar. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente en una base a largo plazo despues de cualquier smtoma de recafda o enfermedad.
Como observara el experto en la materia, pueden ser necesarias dosis inferiores o superiores a las mencionadas anteriormente. La dosificacion y los regfmenes de tratamiento espedficos para cualquier paciente en particular dependeran de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administracion, tasa de excrecion, combinacion de farmacos, la gravedad y transcurso de la enfermedad, y la disposicion del paciente a la enfermedad y el criterio del medico que trata.
De acuerdo con otra realizacion, la invencion proporciona compuestos para uso en metodos para el tratamiento con la prevencion de una infeccion bacteriana, o patologfa, que comprende la etapa de administrar a un paciente cualquier compuesto, composicion farmaceutica o combinacion descritos en el presente documento. El termino "paciente", como se usa en el presente documento, se refiere al un animal, preferentemente un mairnfero, y lo mas preferentemente un ser humano.
Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles como reactivos disponibles en el mercado que se unen de forma eficaz a las enzimas girasa B y/o topoisomerasa IV. Como reactivos disponibles en el mercado, los compuestos de la presente invencion, y sus derivados, se pueden usar para bloquear la actividad de las girasa B y/o topoisomerasa IV en ensayos bioqmmicos o celulares para las girasa B y/o topoisomerasa IV bacteriana o sus homologos o se pueden derivatizar para unirse a una resina estable como un sustrato adherido para aplicaciones de cromatograffa por afinidad. Estos y otros usos que caracterizan a los inhibidores de girasa B y/o topoisomerasa IV disponibles en el mercado seran evidentes para los expertos habituales en la materia.
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar en primer lugar sintetizando (R)-1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)urea (Compuesto 23 que sigue a continuacion) de acuerdo con metodos generales conocidos por los expertos habituales en la materia para compuestos analogos, como se ensena en el documento de Patente de Estados Unidos n.° RE40245 E; documento de Patente de Estados Unidos n.° 7.495.014 B2; documento de Patente de Estados Unidos n.°
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7.569.591 B2; documento de Patente de Estados Unidos n.° 7.582.641 B2; documento de Patente de Estados Unidos n.° 7.618.974 B2; y documento de Patente de Estados Unidos n.° 7.727.992 B2. Los detalles de las condiciones usadas para preparar los compuestos de la presente invencion se exponen adicionalmente en los Ejemplos. La (R)-1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)urea 23 se puede convertir a continuacion en los profarmacos de fosfato o sal de fosfato de acuerdo con el Esquema 1 que sigue a continuacion.
imagen2
Esquema 1
<le$i>u^s (t)
X = FO(OH)-OR1
Reactivos y condiciones: (a) R1OH, DIPEA, 23 °C, DCM; (b) 23, tetrazol, MeCN, DMF, 23 °C; (c) mCPBA, 0-23 °C, DMF; (d) M+OH- ac; (e) H+ ac.
Los compuestos de formula (I) se pueden preparar a partir del compuesto 23 como se muestra en el Esquema 1. En la Etapa 1, el 3-((cloro(diisopropilamino)fosfino)oxi)propanonitrilo se trata con un alcohol (R1OH) en presencia de diisopropiletilamina (DIPEA) para proporcionar un fosforamidito A reactiva in situ. En la Etapa 2, el compuesto 23 se trata con el fosforamidito A y tetrazol, seguido de acido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA), para proporcionar un fosfato de cianoetilo B. En la Etapa 3, el fosfato de cianoetilo B se trata con M+OH- acuoso para proporcionar la forma anionica del compuesto de formula (I) (X = PO(O'M+)-OR1). La forma de acido libre del compuesto de formula (I) (X = PO(OH)-OR1) se puede obtener por tratamiento de la forma anionica con acido acuoso.
Para que la presente invencion se puede entender mas completamente, se establecen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son solamente para fines de ilustracion y no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invencion en modo alguno.
Las siguientes definiciones describen terminos y abreviaturas usados en el presente documento:
Ac
acetilo
Bu
butilo
Et
etilo
Ph
fenilo
Me
metilo
THF
tetrahidrofurano
DCM
diclorometano
CH2Cl2
diclorometano
EtOAc
acetato de etilo
CH3CN
acetonitrilo
EtOH
etanol
Et2O
eter dietnico
MeOH
metanol
MTBE
metil terc-butil eter
DMF
W,W-dimetilformamida
DMA
W,W-dimetilacetamida
DMSO
dimetilsulfoxido
HOAc
acido acetico
TEA
TFA
TFAA
Et3N
DIPEA
DIEA
K2CO3
Na2CO3
Na2S2O3
Cs2CO3
NaHCO3
NaOH
Na2SO4
MgSO4
K3PO4
NH4CI
LC/MS
GCMS
HPLC
GC
LC
IC
IM
CFU/cfu MIC hr o h atm
ta o TA
TLC
HCl
H2O
EtNCO
Pd/C
NaOAc
H2SO4
N2
H2
n-BuLi
DI
Pd(OAc)2
PPh3
/-PrOH
NBS
Pd[(Ph3)P]4
PTFE
rpm
SM
Equiv.
RMN 1H mCPBA ac
Boc2O
DMAP
ml
mol
g
LCMS
MHz
CDCl3
NEt3
mmol
kPa
/PrOH
ppm
NH4NO3
Hz
trietilamina acido trifluoroacetico anlffdrido trifluoroacetico trietilamina diisopropiletilamina diisopropiletilamina carbonato potasico carbonato sodico tiosulfato sodico carbonato de cesio bicarbonato sodico hidroxido sodico sulfato sodico sulfato de magnesio fosfato potasico cloruro amonico
cromatograffa lfquida/espectros de masas
cromatograffa de gases espectros de masas
cromatograffa ffquida de alto rendimiento
cromatograffa de gases
cromatograffa ffquida
cromatograffa ionica
intramuscular
unidades formadoras de colonias concentracion inhibitoria mmima horas
atmosferas
temperatura ambiente cromatograffa de capa fina acido clorhffdrico agua
isocianato de etilo
paladio sobre carbono
acetato sodico
acido sulfurico
gas nitrogeno
gas hidrogeno
n-butil litio
desionizado
acetato de paladio(II)
trifenilfosfina
alcohol isopropffico
W-bromosuccinimida
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
politetrafluoroetileno
revoluciones por minuto
material de partida
equivalentes
resonancia magnetica nuclear de proton acido meta-cloroperoxibenzoico acuoso
dicarbonato de di-ferc-butilo
N,N-dimetilaminopiridina
mililitros
moles
gramos
cromatograffa ffquida-espectrometffa de masas
megahercio
deuteriocloroformo
trietilamina
milimoles
Kilopascales
alcohol isopropffico
partes por millon
nitrato de amonio
hercio
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Pd(dppf)Cl2
l
MeOD
CD3OD
ee
min
MeCN
mg
Ml
MPLC
ESMS
OBD
NH4OH
M
ATP
ADP
NADH
NAD+
TRIS
mM
MgCl2
KCl
pM
DTT
nM
Ki
pg
BSA
LDH
PVDF
AcN
[1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (N) litros
deutero-metanol
deutero-metanol
exceso enantiomerico
minutos
acetonitrilo
miligramos
microlitros
cromatograffa l^quida de presion media espectrometna de masas con electronebulizacion densidad optima del lecho hidroxilo amonico molar
trifosfato de adenosina difosfato de adenosina
nicotinamida adenina dinucleotido (forma reducida) nicotinamida adenina di nucleotido (forma oxidada) tris(hidroximetil)aminometano milimolar
cloruro de magnesio cloruro potasico micromolar ditiotreitol nanomolar
constante de disociacion microgramos albumina de suero bovino lactato deshidrogenasa fluoruro de polivinilideno acetonitrilo
PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES GENERALES
Analisis Elemental. El analisis elemental se realizo por separado para carbono, hidrogeno, y nitrogeno (CHN); fluor (F); y fosforo (P). Los porcentajes de CHN se determinaron mediante analisis de combustion usando un Analizador Elemental Perkin-Elmer 2400. Los porcentajes de F se determinaron mediante la tecnica de electrodo espedfico de iones. Los porcentajes de P se determinaron mediante espectrometna de plasma acoplado inductivamente usando un espectrometro Optima ICP de Perkin-Elmer.
PARTE I: SfNTESIS DEL COMPUESTO INTERMEDIO 23
En los procedimientos experimentales que siguen a continuacion se proporciona un metodo de smtesis para preparar el compuesto 23 a partir de material disponible en el mercado. El compuesto 23 es un compuesto intermedio usado en la smtesis de los esteres de fosfato de formula (I).
Preparacion 1
Preparacion de 2-(2-fluoro-6-nitro-fenil)-2,3-dihidrofurano (15A) y 2-(2-fluoro-6-nitro-fenil)-2,5-dihidrofurano (15B).
imagen3
2-Bromo-1-fluoro-3-nitro-benceno (14) (200,3 g, 98%, 892,3 mmol, Bosche F6657), 1,4-dioxano (981,5 ml, Sigma-Aldrich 360481), y 2,3-dihidrofurano (2) (341,1 ml, 99 %, 4,462 mol, Aldrich 200018) se cargaron en un matraz de reaccion, seguido de N,N-diisopropiletilamina (155,4 ml, 892,3 mmol, Sigma-Aldrich 550043) y dfmero de bromo(tri-terc-butil-fosfina)paladio (I) (6,936 g, 8,923 mmol, Johnson Matthey C4099). La mezcla se agito a la temperatura de reflujo durante 2 h (HPLC presentaba un consumo de un 98 % de bromuro de arilo de partida). Se dejo enfriar, el precipitado se retiro por filtracion, se aclaro con EtOAc, y el filtrado se concentro al vado hasta un aceite semisolido de color marron rojizo oscuro. Este se disolvio en CH2CI2, se eluyo a traves de un lecho de sflice con
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CH2CI2, y se concentro al vado dando una mezcla de 15A y 15B en forma de un aceite de color ambar oscuro (291,3 g). El producto en bruto se llevo a la etapa siguiente sin purificacion adicional. El producto principal era 2-(2-fluoro-6-nitro-fenil)-2,3-dihidrofurano (15A) (96 %): LCMS (columna C18 eluyendo con un gradiente de CH3CN al 10-90%/agua durante 5 minutos con modificador de acido formico) M + 1: 210,23 (3,13 min); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6 7,54 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 9,7, 8,3, 1,3 Hz, 1H), 6,33 (dd, J =4,9, 2,4 Hz, 1H), 5,80 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 5,06 (c, J = 2,4 Hz, 1H), 3,18 -3,07 (m, 1H), 2,94 -2,82 (m, 1H) ppm. El producto secundario era 2-(2- fluoro-6-nitro-fenil)-2,5-dihidrofurano (15B) (4 %): GCMS (columna Agilent HP-5MS de 30 mx250 pm x 0,25 pm calentando a 60 °C durante 2 min a 300 °C aproximadamente 15 min con un caudal de 1 ml/min) M + 1: 210 (11,95 min). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 -7,34 (m, 1H), 7,30 -7,23 (m, 1H), 6,21 -6,15 (m, 1H), 6,11 -6,06 (m, 1H), 5,97 -5,91 (m, 1H), 4,89 -4,73 (m, 2H) ppm.
Preparacion 2
Preparacion de 3-fluoro-2-tetrahidrofuran-2-il-anilina (16).
imagen4
Se coloco paladio al 5 % sobre carbono (37,3 g, humedo en un 50 %, 8,76 mmol, Aldrich 330116) en un frasco Parr en atmosfera de nitrogeno, seguido de MeOH (70 ml, JT-Baker 909333). Se anadio la mezcla en bruto de 2-(2-fluoro-6-nitro-fenil)-2,3-dihidrofurano y 2-(2-fluoro-6-nitro-fenil)-2,5-dihidrofurano (15A y 15B) (186,6 g, 892,1 mmol) disuelta en MeOH (117 ml), seguido de NEt3(124,3 ml, 892,1 mmol, Sigma-Aldrich 471283). El recipiente se coloco en un agitador Parr y se saturo con H2. Despues de anadir 310 kPa de H2, la mezcla de reaccion se agito hasta que se completo el consumo del material de partida (HPLC y LCMS mostraban una reaccion completa). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno, se filtro a traves de Celite™ y se aclaro con EtOAc. El filtrado se concentro en un rotavapor dando un aceite de color marron, que se disolvio en Et2O y se lavo con agua (2 x). La fase de eter se extrajo con HCl 1 N acuoso (5 x 250 ml), que se lavo con Et2O (3 x) y a continuacion se basifico con NaOH 6 N acuoso a pH 12-14. La fase acuosa basica se extrajo con CH2O2 (4 x), y el extracto organico combinado se lavo con NH4O acuoso saturado, se seco sobre MgSO4, y se filtro a traves de una capa de sflice eluyendo con CH2Cl2 a EtOAc al 25 % / hexano. El compuesto filtrado deseado se concentro a presion reducida dando 16 en forma de aceite de color marron claro (121,8 g, pureza de un 84% por GCMS mas RMN). GCMS (columna Agilent HP-5MS de 30 mx250 pm x 0,25 pm calentando a 60 °C durante 2 min a 300 °C aproximadamente 15 min con un caudal de 1 ml/min) M+ 1: 182,0 (11,44 min). LCMS (columna C18 eluyendo con un gradiente de CH3CN al 10-90%/agua durante 5 minutos con modificador de acido formico) M + 1: 182,10 (2,61 min). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 6,97 (td, J = 8,1,6,3 Hz, 1H), 6,43 -6,35 (m, 2H), 5,21 -5,13 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,16 -4,07 (m, 1H), 3,90 -3,81 (m, 1H), 2,23 - 2,00 (m, 4H) ppm. Las cosechas adicionales se obtuvieron como sigue a continuacion: la fase de eter combinada se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se decanto y se concentro a presion reducida. El aceite se destilo al vado (aprox. 2 kPa) recogiendo el destilado a 101 °C -108 °C. A una solucion en agitacion de aceite destilado en EtOH (1 volumen) a 2 °C se anadio lentamente HCl 5M (1 equiv.) en /PrOH. La suspension resultante se llevo a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (3 volumenes, vol/vol), y se agito durante 2 h. El solido de color blanco se recogio por filtracion, se lavo con EtOAc, y se seco a presion reducida dando una segunda cosecha de producto en forma de la sal de HCl. Las aguas madre se concentraron hasta una suspension, se diluyo con EtOAc y el solido se recogio por filtracion, se lavo con EtOAc, y se seco al vado dando la sal de HCl como una tercera cosecha del producto. LCMS (columna C18 eluyendo con un gradiente de CH3CN al 10-90 % / agua durante 5 minutos con modificador de acido formico) M + 1: 182,10 (2,58 min). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 10,73 (s a, 3H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (td, J = 8,2, 5,9 Hz, 1 H), 7,13 -7,05 (m, 1 H), 5,26 (dd, J = 9,0, 6,5 Hz, 1 H), 4,38 -4,28 (m, 1 H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 2,59 - 2,46 (m, 1H), 2,30 - 1,95 (m, 3H) ppm. El rendimiento global de las tres cosechas fue de un 76 %.
Preparacion 3
Preparacion de 4-bromo-3-fluoro-2-tetrahidrofuran-2-il-anilina (17).
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imagen5
A una solucion en agitacion de 3-fluoro-2-tetrahidrofuran-2-il-anilina (16) (131,9 g, 92%, 669,7 mmol) en metil terc-butil eter (1,456 l) y acetonitrilo (485 ml) enfriado a -20 °C se anadio N-bromosuccinimida (120,4 g, 99%, 669,7 mmol, Aldrich B81255) en 3 porciones manteniendo una temperatura de la reaccion inferior a aproximadamente -15 °C. Despues de una edicion completa, la agitacion continuo de -15 °C a -10 °C durante 30 minutos. La RMN 1H de un tratamiento de alfcuota mostraba un consumo de un 96 % de la anilina de partida de modo que se anadieron otros 4,82 g de NBS y se agito a -10 °C durante otros 30 minutos. Se anadio Na2S2O31 N acuoso (670 ml) a la mezcla de reaccion. El bano frio se retiro, la mezcla se agito durante 20 minutos, a continuacion se diluyo con EtOAc. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con NaHCO3 acuoso saturado (2 x), agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se decanto y se concentro a presion reducida dando un aceite de color ambar oscuro. El residuo se diluyo con hexano y se eluyo a traves de un lecho corto de sflice eluyendo con EtOAc al 25 % / hexano a EtOAc al 50 % / hexano. El filtrado deseado se concentro al vado dando 17 en forma de un aceite de color ambar oscuro (182,9 g, rendimiento de un 90 %; pureza de un 86 % por RMN). LCMS (columna C18 eluyendo con un gradiente de CH3CN al 10-90 %/ agua durante 5 minutos con modificador de acido formico) M + 1: 260,12 (3,20 min). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 7,15 (dd, J = 8,6, 7,6 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 5,19 -5,12 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,16 -4,07 (m, 1H), 3,90 -3,81 (m, 1H), 2,23 - 1,99 (m, 4H) ppm.
Preparacion 4
Preparacion de N-(4-bromo-3-fluoro-6-nitro-2-tetrahidrofuran-2-il-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (18).
imagen6
A anhfdrido trifluoroacetico (565,3 ml, 4,067 mol, Sigma-Aldrich 106232) agitando a 2 °C se anadio lentamente 4-bromo-3-fluoro-2-tetrahidrofuran-2-il-anilina pura (17) (123,0 g, 86 %, 406,7 mmol) en forma de un aceite espeso mediante un embudo de adicion durante aproximadamente 20 minutos (la temperatura de la reaccion aumento a 13 °C). El aceite restante se aclaro en la mezcla de reaccion con THF anhidro (35 ml). El bano frio se retiro y la reaccion se calento a 35 °C, seguido de adicion en porciones de NH4NO3 (4,88 g x 20 porciones, 1,22 mol, Sigma-Aldrich A7455) durante 2,5 h manteniendo la temperatura de reaccion entre 30 y 41 °C usando un bano de hielo-agua solamente si fuera necesario para controlar la exotermia. Despues de adicion completa, la mezcla de reaccion se agito durante otros 10 minutos (HPLC mostraba una reaccion completa en un 99 %). Se vertio lentamente en hielo picado (1,23 kg) y se agito durante 1 h para permitir la formacion de un precipitado solido filtrable, que se recogio y se lavo con agua, escasamente con NaHCO3 acuoso saturado, y agua de nuevo (a pH 7). El producto se seco en un horno de conveccion durante una noche a 40 °C y a continuacion a presion reducida en un horno a 50 °C durante una noche dando 18 en forma de un solido de color beige (152,5 g, rendimiento de un 90 %; pureza de un 96 % por HPLC). LCMS (columna C18 eluyendo con un gradiente de CH3CN al 10-90 % / agua durante 5 minutos con modificador de acido formico) M + 1: 401,30 (3,41 min). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 10,56 (s, 1H), 8,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 10,3, 6,4 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 15,8, 7,2 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 16,1,7,5 Hz, 1H), 2,50 -2,38 (m, 1H), 2,22 -2,11 (m, 2H), 1,86 -1,71 (m, 1H) ppm.
Preparacion 5
Preparacion de 4-bromo-3-fluoro-6-nitro-2-tetrahidrofuran-2-il-anilina (19).
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imagen7
Un matraz de reaccion se cargo con N-(4-bromo-3-fluoro-6-nitro-2-tetrahidrofuran-2-il-fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (18) (242,3 g, 604,1 mmol), 1,4-dioxano (1,212 l), acido sulfurico acuoso 2M (362,4 ml, 724,9 mmol) y se agito a reflujo durante 5 dfas (la HPLC presenta una conversion de un 98 %). Se permitio que enfriara, se diluyo con EtOAc, se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado, las fases se separaron, y la fase acuosa se volvio a extraer con EtOAc (2 x). La fase organica combinada se lavo con salmuera (2 x), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado dando 19 en forma de un solido de color marron verdoso (181,7 g, rendimiento de un 94 %; pureza de un 95 % por HPLC). El producto se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS (columna C18 eluyendo con un gradiente de CH3CN al 10-90 %/agua durante 5 minutos con modificador de acido formico) M + 1: 305,20 (3,63 min). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 8,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 5,23 -5,16 (m, 1H), 4,23 -4,14 (m, 1H), 3,93 -3,84 (m, 1H), 2,31 -1,96 (m, 4H) ppm.
Preparacion 6
Preparacion de 2-[5-(4-amino-2-fluoro-5-nitro-3-tetrahidrofuran-2-il-fenil)pirimidin-2-il]propan-2-ol (20).
imagen8
A una solucion en agitacion de 4-bromo-3-fluoro-6-nitro-2-tetrahidrofuran-2-il-anilina (19) (525,0 g, 1,721 mol, Bridge Organics Co.) en 1,4-dioxano (4,20 l, Sigma-Aldrich 360481) se anadio una solucion acuosa 1,2 M de NaHCO3 (4,302 l, 5,163 mol). Una corriente de nitrogeno se burbujeo a traves de la mezcla en agitacion durante 2 h, seguido de la adicion de 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol (7) (545,4 g, 2,065 mol, Bridge Organics Co.) y aducto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio diclorometano (42,16 g, 51,63 mmol, Strem 460450). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura de reflujo durante una noche, se permitio que enfriara, se diluyo con EtOAc (8,4 l), y las fases se separaron. La fase organica se lavo con NH4Cl acuoso saturado y a continuacion con salmuera. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (4 l) y este extracto organico se lavo con salmuera. La fase organica combinada se seco sobre MgSO4, se filtro a traves de un lecho corto de Florisil®, eluyendo con EtOAc, y el filtrado se concentro en un rotavapor dando un solido humedo de color marron oscuro. Este se disolvio en CH2Cl2, se cargo en una capa de gel de sflice, eluyendo con hexano, a continuacion con EtOAc al 25 % / hexano, y a combinacion con EtOAc al 50 % / hexano. El filtrado deseado se concentro en un rotavapor hasta una suspension espesa, y el solido se recogio por filtracion, se trituro con MTBE, y seco al vado dando 20 en forma de un solido de color amarillo brillante (rendimiento de un 55,8 %, pureza de un 90-97 % por HPLC). El filtrado se concentro y la purificacion anterior se repitio dando una segunda cosecha de 20 en forma de un solido de color amarillo brillante (rendimiento de un 19,7 %). El filtrado se concentro de nuevo dando un aceite de color marron oscuro y este se cargo en una columna de sflice con tolueno y una cantidad minima de CH2Cl2. Se eluyo con EtOAc / hexano (de un 0 % a un 50 %). Las fracciones deseadas se concentraron hasta una suspension y se diluyeron con MTBE / hexano. El solido se recogio por filtracion y se lavo con una cantidad minima de MTBE dando una tercera cosecha de 20 en forma de un solido de color amarillo brillante (rendimiento de un 4,9 %) con un rendimiento global de un 80 % a partir de las tres cosechas. LCMS (columna C18 eluyendo con un gradiente de CH3CN al 10-90 %/agua durante 5 minutos con modificador de acido formico) M + 1: 363,48 (2,95 min). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 8,84 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 5,31 -5,24 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,27 -4,18 (m, 1H), 3,97 - 3,87 (m, 1H), 2,33 -2,05 (m,
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4H), 1,64 (s, 6H) ppm.
Preparacion 7
Preparacion de 2-[5-(4,5-diamino-2-fluoro-3-tetrahidrofuran-2-il-fenil)pirimidin-2-il]propan-2-ol (21).
imagen9
Se coloco paladio al 5 % sobre carbono (14,21 g, humedo en un 50 %, 3,339 mmol, Aldrich 330116) en un frasco Parr en atmosfera de nitrogeno, seguido de MeOH (242 ml, JT-Baker 909333) y NEt3 (46,54 ml, 333,9 mmol, Sigma-Aldrich 471283). Se disolvio 2-[5-(4-amino-2-fluoro-5-nitro-3-tetrahidrofuran-2-il-fenil)pirimidin-2-il]propan-2-ol (20) (121,0 g, 333,9 mmol) en THF caliente (360 ml), se permitio enfriar, se anadio a la mezcla de reaccion, y se aclaro con otra porcion de THF (124 ml). El recipiente se coloco en un agitador Parr y se saturo con H2. Se anadieron 310 kPa de H2 y se agito hasta un consumo completo (HPLC y LCMS mostraban una reaccion completa). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno, se filtro a traves de Celite™ y se aclaro con EtOAc. Esta se volvio a filtrar a traves de papel (microfibra de vidrio) y el filtrado se concentro al vado. La reaccion se repitio tres veces mas en la misma escala y los lotes se combinaron dando 21 en forma de un solido de color marron (447 g, rendimiento de un 99 %; pureza de un 93 % por HPLC). LCMS (columna C18 eluyendo con un gradiente de CH3CN al 10-90 % / agua durante 5 minutos con modificador de acido formico) M + 1: 333,46 (1,79 min). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 8,81 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,27 -5,20 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,23 -4,14 (m, 1H), 3,94 -3,86 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,32 - 2,22 (m, 1H), 2,18 -1,99 (m, 3H), 1,63 (s, 6H) ppm.
Preparacion 8
Preparacion de
1-etil-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)pirimidin-5-il]-7-tetrahidrofuran-2-il-1H-bencimidazol-2-il]urea (22).
imagen10
A una suspension en agitacion de 2-[5-(4,5-diamino-2-fluoro-3-tetrahidrofuran-2-il-fenil)pirimidin-2-il]propan-2-ol (21) (111,3 g, 334,9 mmol) y 1,4-dioxano (556,5 ml, Sigma-Aldrich 360481) se anadio
1-etil-3-(N-(etilcarbamoil)-C-metilsulfanil-carbonimidoil)urea (10) (93,36 g, 401,9 mmol, CB Research and
Development) seguido de un tampon a pH 3,5 (1,113 l), preparado por disolucion de trihidrato de NaOAc (158,1 g) en H2SO4 acuoso 1 N (1,100 l). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura de reflujo durante una noche (HPLC mostraba una conversion completa), se enfrio a temperatura ambiente, y se vertio en porciones (formacion de espuma)
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en una solucion en agitacion de NaHCO3 acuoso saturado (2,23 l) dando un pH 8-9. Esta se agito durante 30 minutos, el solido se recogio por filtracion, se lavo copiosamente con agua hasta pH neutro, y a continuacion de forma mas moderada con EtOH. El solido se seco a presion reducida dando 22 en forma de un solido amarillento blanquecino (135,2 g, rendimiento de un 94 %; pureza de 99 % un por HPLC). LCMS (columna C18 eluyendo con un gradiente de CH3CN al 10-90 % / agua durante 5 minutos con modificador de acido formico) M + 1: 429,58 (2,03 min). RMN 1H (300 MHz, MeOD) 6 8,95 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,38 (s a, 1H), 4,27 (dd, J = 14,9, 7,1 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 15,1,7,0 Hz, 1H), 3,37 -3,29 (m, 2H), 2,55 (s a, 1H), 2,19 -2,07 (m, 2H), 2,02 -1,82 (s a, 1H), 1,63 (s, 6H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Preparacion 9

Aislamiento mediante cromatograffa quiral de
(R)-1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)urea
(23).
imagen11

Una mezcla racemica de

1 -etil-3-[6-fluoro-5-[2-(1 -hidroxi-1-metil-etil)pirimidin-5-il]-7-tetrahidrofuran-2-il-1H-bencimidazol-2-il]urea (22)
(133,60 g) se resolvio en una columna CHIRALPAK® iC® (de Chiral Technologies) eluyendo con DcM / MeOH / TeA (60/40/0,1) a 25 °C dando el enantiomero deseado, 23, en forma de un solido de color blanquecino (66,8 g, rendimiento de un 45 %; pureza de un 99,8 % por HPLC, 99+ % de ee). El tiempo de retencion por HPLC quiral analttico puede 7,7 min (CHIRALPAK® IC® columna de 4,6x250 mm, caudal de 1 ml/min, 30 °C). El solido se suspendio en EtOH / Et2O a 2:1 (5 volumenes), se agito durante 10 minutos, se recogio por filtracion, se lavo con EtOH / Et2O a 2:1, y se seco a presion reducida dando un solido de color blanco (60,6 g).
La estructura y la estereoqmmica absoluta de 23 se confirmaron mediante analisis de difraccion de rayos X del cristal individual. Los datos de difraccion del cristal individual se adquirieron en un difractometro Bruker Apex II equipado con una fuente de Cu K-alfa en tubo cerrado hermeticamente (radiacion Cu Ka, y = 1,54178 A) y un detector de CCD Apex II. Se selecciono un cristal con dimensiones de 0,15 x 0,15 x 0,10 mm, se limpio usando aceite mineral, se monto en un MicroMount y se centro en un sistema APEXII de Bruker. Se obtuvieron tres lotes de 40 marcos separados en espacio redproco para proporcionar una matriz de orientacion y parametros iniciales de la celda. Los parametros finales de la celda se obtuvieron y se refinaron despues de completar la recogida de datos basandose en el conjunto completo de los datos. Basandose en estadfsticas de ausencias e intensidades sistematicas, la estructura se resolvio y se refino en grupo espacial P2-\ acentrico.
Un conjunto de datos de difraccion de espacio redproco se obtuvo para una resolucion de 0,85 A usando etapas de 0,5° usando exposicion de 30 s para cada marco. Los datos se recogieron a 100 (2) K. La integracion de las intensidades y el refinamiento de los parametros de la celda se consiguieron usando el software APEXII. La observacion del cristal despues de la recogida de datos no presentaba signos de descomposicion. Como se muestra en la Fig. 1, hay dos moleculas independientes de simetna en la estructura y ambas moleculas independientes de simetna son isomeros R.
Los datos se recogieron, se refinaron y se redujeron usando el software Apex II. La estructura se resolvio usando el programa SHELXS97 (Sheldrick, 1990); el programa o programas y la estructura se refinaron usando el programa SHELXL97 (Sheldrick, 1997). El cristal muestra una celda monoclmica con grupo de espaciado P2-i. Los parametros de la red cristalinas son a = 9,9016(2) A, b = 10,9184(2) A, c = 19,2975(4) A, p= 102,826(1)°. Volumen = 2034,19(7)
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A3.
PARTE II: SfNTESIS DE ESTER DE FOSFATO X DE FORMULA (I)
El compuesto profarmaco X se puede preparar a partir del compuesto 23 como se muestra en el Esquema 1 de acuerdo con los siguientes procedimientos experimentales.
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Preparacion 16
Preparacion de fosfato de 2-cianoetilo y
2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-((R)-tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo (30).
imagen13
A una solucion de DIPEA (366,3 mg, 493,7 pl, 2,834 mmol) en DCM (6 ml) a 23 °C en atmosfera de N2 se anadio
3-[cloro-(diisopropilamino)fosfanil]oxipropanonitrilo (503,2 mg, 474,3 pl, 2,126 mmol) seguido de 2-(2-metoxietoxi)etanol (255,4 mg, 252,9 pl, 2,126 mmol). En un matraz separado en atmosfera de N2, una suspension de (R)-1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)urea (23) (607 mg, 1,417 mmol) en DMF (6 ml) se trato con tetrazol (solucion 0,45 M en MeCN, 6,298 ml, 2,834 mmol). Despues de envejecer durante 10 min, la solucion de fosforamidito se anadio mediante una jeringa a la suspension de (R)-1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)urea (23) y tetrazol. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 3 h herido tras el que se enfrio a 0 °C y a continuacion se trato con mCPBA (558,9 mg, 2,267 mmol). La mezcla se agito durante 5 min a 0 °C y a continuacion durante 10 min a
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23 °C periodo tras el que la mezcla de reaccion en bruto se diluyo con EtOAc (100 ml) y se lavo sucesivamente con bicarbonato sodico acuoso saturado, bisulfito sodico acuso al 10 %, bicarbonato sodico acuoso saturado y salmuera (100 ml cada uno), a continuacion se seco (sulfato de magnesio), se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico por MPLC usando un sistema de purificacion de cromatograffa ultrarrapida de la marca ISCO COMBI FLASH (columna con 80 g de sflice) EtOH al 0-13 % en gradiente lineal de DCM sobre 20 volumenes de columna a 60 ml/min para dar fosfato de 2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-((R)-tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo y 2-cianoetilo (30) (734 mg, 1,106 mmol, 78,05 %) en forma de un aceite brillante transparente. ESMS (M + 1) = 664,5; RMN 1H muestra duplicacion de algunos picos, debido a los diastereomeros (fosfato estereogenico); RMN 1H (300,0 MHz, CDCla) 6 8,90 (dd, J = 1,1,4,9 Hz, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,57 - 4,23 (m, 4H), 4,16 (s a, 1H), 3,92 (dd, J = 6,9, 14,2 Hz, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,39 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 3,33 (s a, 2H), 3,04 - 2,85 (m, 2H), 2,50 - 2,46 (m, 1H), 2,04 - 1,80 (m, 9H) y 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 1
Preparacion de fosfato de amonio,
(R)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y
2-(2-metoxietoxi)etilo (X).
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A una solucion de fosfato de
2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-((R)-tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo y 2-cianoetilo (30) (734 mg, 1,106 mmol) en MeOH (20 ml) a 23 °C se anadio hidroxido de amonio (430 pl, 11,04 mmol). Despues de agitar durante 16 horas, se anadio mas hidroxido de amonio (1 ml). Despues de un periodo adicional de 4 horas, la mezcla de reaccion se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en MeOH (7 ml) y se purifico a traves de HPLC preparativa, 7 inyecciones usando una columna OBD Waters XBridge C18 de 5 pm (19 x 100 mm) eluyendo con una solucion acuosa de MeCN al 10-90 % con tampon de NH4OH al 0,1 %, gradiente de aproximadamente 15 min a caudal de 20 ml/min. Las fracciones del producto se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para dar fosfato de amonio,
(R)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y
2-(2-metoxietoxi)etilo (X) (443 mg, 0,7010 mmol, 63,38 %) en forma de un solido de color blanco. ESmS (M + 1) = 611,5; RMN 1H (300,0 MHz, CD3OD) 6 8,86 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 7,0, 14,8, 1H), 4,13 -4,05 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 7,2, 15,0 Hz, 1H), 3,72 -3,64 (m, 4H), 3,56 -3,51 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,34 -3,28 (m, 2H), 2,52 -2,42 (m, 1H), 2,12 -2,00 (m, 2H), 1,90 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,89 - 1,74 (m, 1H) y 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. Analisis Elemental Calculado para C26H39FN7O8P (corregido para un 4,73 % en p/p de agua, como se determina con el metodo de horno de Karl-Fischer): C, 47,41; H, 6,49; N, 14,88; F, 2,89; P, 4,71. Encontrado: C, 47,71; H, 6,27; N, 14,08; F, 2,93; P, 5,15.
PARTE III: SfNTESIS DE ESTER DE FOSFATO Y DE FORMULA (I)
El compuesto profarmaco Y se puede preparar a partir del compuesto 23 como se muestra en el Esquema 1 de acuerdo con los siguientes procedimientos experimentales.
imagen15
Preparacion 17
5 Preparacion de fosfato de 2-cianoetilo,
[1-[5-[2-(etilcarbamoilamino)-6-fluoro-7-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]-1H-bencimidazol-5-il]pirimidin-2-il]-1-metil-etilo] y hexadecilo (31).
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A una solucion de hexadecan-1-ol (515,4 mg, 2,126 mmol) y DIPEA (366,3 mg, 493,7 pl, 2,834 mmol) en DCM (6 ml) a 23 °C en atmosfera de N2 se anadio 3-[cloro-(diisopropilamino)fosfanil]oxipropanonitrilo (503,2 mg, 474,3 pl, 2,126 mmol). En un matraz separado en atmosfera de N2, se anadio una suspension de
(R)-1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)urea (23) 15 (607 mg, 1,417 mmol) en DMF (6 ml) se trato con tetrazol (solucion 0,45 M en MeCN, 6,298 ml, 2,834 mmol). Despues
de envejecer durante 10 min. La solucion de fosforamidito se anadio mediante una jeringa a la suspension de 1-etil-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)pirimidin-5-il]-7-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]-1H-bencimidazol-2-il]urea (23).
La mezcla de reaccion resultante se agito durante 5 horas, a continuacion se enfrio a 0 °C y se trato con mCPBA (558,9 mg, 2,267 mmol). La solucion resultante se agito durante 5 min. a 0 °C, a continuacion durante 30 min a 23 °C 20 periodo tras el que la mezcla de reaccion en bruto se diluyo con EtOAc (100 ml) y se lavo sucesivamente con bicarbonato sodico acuoso saturado y salmuera (100 ml cada uno), a condenacion se seco (sulfato de magnesio) se filtro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por MPLC usando un sistema de purificacion de cromatograffa
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ultrarrapida de la marca ISCO COMBI FLASH (columna de 40 g) eluyendo con un gradiente lineal de EtOH al 0-8 % en DCM sobre 24 volumenes de columna a un caudal de 40 ml/min para dar fosfato de 2-cianoetilo, [1-[5-[2-(etilcarbamoilamino)-6-fluoro-7-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]-1H-bencimidazol-5-il]pirimidin-2-il]-1-metil-etilo] y
hexadecilo (31) (0,89 g, 1,132 mmol, 79,89%) en forma de un aceite brillante transparente. RMN 1H muestra duplicacion de algunos picos, debido a los diastereomeros (fosfato estereogenico). ESMS (M + 1) = 786,6; RMN 1H (300,0 MHz, CDCla) 6 10,82 (s a, 1H), 8,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 6,0, 15,0 Hz, 1H), 5,31 (s a, 1H), 4,60 -4,55 (m, 1H), 4,44 -4,37 (m, 1H), 4,16 (td, J = 13,3, 6,7 Hz, 3H), 3,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,12 -2,86 (m, 2H), 2,57 -2,46 (m, 1H), 2,07 - 1,65 (m, 11 H), 1,45 -1,12 (m, 31 H) y 0,89 (t, J = 6,0 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 2
Preparacion de fosfato de amonio,
(R)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y
hexadecilo (Y).
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A una solucion de fosfato de 2-cianoetilo,
[1-[5-[2-(etilcarbamoilamino)-6-fluoro-7-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]-1H-bencimidazol-5-il]pirimidin-2-il]-1-metil-etilo] y
hexadecilo (31) (0,89 g, 1,132 mmol) en MeOH (40 ml) a 23 °C se anadio hidroxido de amonio (2 ml, 51,36 mmol). Despues de agitar durante 18 horas, la mezcla de reaccion se concentro al vacfo. El residuo resultante se purifico por MPLC usando un sistema de purificacion de cromatograffa ultrarrapida de la marca ISCO COMBI FLASH (columna de 40 g de sflice) eluyendo con (amoniaco 2 M al 0-25 % en metanol) en DCM; gradiente lineal sobre 24 volumenes de columna a un caudal de 40 ml/min. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron. El residuo resultante se disolvio en MeCN:agua a 1:1 (20 ml), se congelo y se liofilizo para dar fosfato de amonio,
(R)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y
hexadecilo (Y) (677 mg, 0,8577 mmol, 75,76 %) en forma de un solido de color blanco. ESMS (M + 1) = 733,6; RMN 1H (300,0 MHz, CD3OD 6 8,90 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 6,9, 14,9 Hz, 1H), 4,00 -3,86 (m, 3H), 3,35 -3,28 (m, 2H), 2,50 (dd, J = 6,4,11,9 Hz, 1H), 2,13 -2,03 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,84 (dd, J = 3,8, 8,4 Hz, 1H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 1,34 -1,19 (m, 29H) y 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3H) ppm. Analisis Elemental Calculado para C37H61FN7O6P (corregido para un 3,16 % en p/p de agua, como se determina con el metodo de horno de Karl-Fischer): C, 57,39; H, 8,29; N, 12,66; F, 2,45; P, 4,00. Encontrado: C, 57,15; H, 8,19; N, 12,27; F, 2,50; P, 4,39.
PARTE IV: SfNTESIS DE ESTER DE FOSFATO Z DE FORMULA (I)
El compuesto profarmaco Z se puede preparar a partir del compuesto 23 como se muestra en el Esquema 1 de acuerdo con los siguientes procedimientos experimentales.
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Preparacion 18
PreparaciOn de fosfato de 2-cianoetilo,
[1-[5-[2-(etilcarbamoilamino)-6-fluoro-7-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]-1H-bencimidazol-5-il]pirimidin-2-il]-1-metil-etilo] y
2-morfolinoetilo (32).
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A una soluciOn de DIPEA (366,3 mg, 493,7 pl, 2,834 mmol) en DCM (6 ml) a 23 °C en atmOsfera de N2 se anadiO
3-[cloro-(diisopropilamino)fosfanil]oxipropanonitrilo (503,2 mg, 474,3 pl, 2,126 mmol) seguido de 2-morfolinoetanol (278,9 mg, 257,5 pl, 2,126 mmol). En un matraz separado en atmOsfera de N2, una suspension de (R)-1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)urea (23) (607 mg, 1,417 mmol) en DMF (6 ml) se tratO con soluciOn de tetrazol (0,45 M en MeCN, 6,298 ml, 2,834 mmol). Despues de envejecer durante 10 min, la soluciOn de fosforamidito se anadiO mediante una jeringa a la suspensiOn. La mezcla de reacciOn resultante se agitO durante 5 horas periodo tras el que se enfriO a 0 °C, a continuaciOn se tratO con mCPBA (558,9 mg, 2,267 mmol). La soluciOn resultante se agitO durante 15 min a 0 °C, a continuaciOn durante 30 min a 23 °C periodo tras el que la mezcla de reacciOn en bruto se diluyO con EtOAc (100 ml) y se lavO sucesivamente con bicarbonato sOdico acuoso saturado y salmuera (100 ml cada uno) despues se secO (sulfato de magnesio) se filtrO y se concentrO al vado. El residuo se purificO por MPLC usando un sistema de purificaciOn de cromatograffa ultrarrapida de la marca ISCO COMBI FLASH (columna de 40 g de silice) eluyendo con un gradiente lineal de EtOH al 0-20 % en DCM sobre 24 CV a 40 ml/min para dar de fosfato 2-cianoetilo, [1-[5-[2-(etilcarbamoilamino)-6-fluoro-7-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]-1H-bencimidazol-5-il]pirimidin-2-il]-1-metil-etilo] y 2-morfolinoetilo (32) (588 mg, 0,8715 mmol, 61,51 %) en forma de un aceite brillante transparente. RMN 1H muestra
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duplicacion de algunos picos, debido a diastereomeros (fosfato estereogenico). ESMS (M + 1) = 675,5; RMN 1H (300,0 MHz, CDCla) 6 10,76 (s a, 1H), 8,82 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 6,4, 9,7 Hz, 1H), 5,22 (s a, 1H), 4,50 - 4,02 (m, 5H), 3,89 -3,77 (m, 1H), 3,65 -3,61 (m, 4H), 3,24 (s a, 1H), 2,96 -2,75 (m, 2H), 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,48 -2,40 (m, 5H), 1,95 - 1,60 (m, 10H) y 1,11 (t, J = 6,0 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 3
Preparacion de hidrogenofosfato de 2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-((R)-tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5- il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y 2-morfolinoetilo (Z).
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A una solucion de fosfato de 2-cianoetilo,
[1-[5-[2-(etilcarbamoilamino)-6-fluoro-7-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]-1H-bencimidazol-5-il]pirimidin-2-il]-1-metil-etilo] y
2-morfolinoetilo (32) (588 mg, 0,8715 mmol) en MeOH (25 ml) a 23 °C se anadio hidroxido de amonio (1ml, 25,68 mmol). Despues de agitar durante 18 horas, la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo resultante se disolvio en MeOH (7 ml) y se purifico a traves de HPLC preparativa, 7 inyecciones usando una columna OBD Waters XBridge C18 de 5 pm (19 x 100 mm) eluyendo con MeCN ac al 10-90 % con un gradiente de NH4OH al 0,1 % durante 15 min con un caudal de 20 ml/min. Las fracciones del producto se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para dar hidrogenofosfato de
2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-((R)-tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y
2-morfolinoetilo (Z) (400 mg, 0,5998 mmol, 68,83 %) en forma de un solido de color blanco. ESMS (M + 1) = 622,2; RMN 1H (300,0 MHz, CD3OD) 6 8,96 - 8,91 (m, 2H), 7,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,41 - 5,36 (m, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 3H), 4,00 (dd, J = 7,0, 15,0 Hz, 1H), 3,87 (s a, 4H), 3,37 -3,26 (m, 4H), 2,60 -2,47 (m, 1H), 2,14 (dd, J = 6,6, 14,6 Hz, 2H), 1,91 (s, 6H) y 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. Analisis Elemental Calculado para C27H37FN7O7P (corregido para un 5,28 % en p/p de agua, como se determina con el metodo de horno de Karl-Fischer): C, 49,42; H, 6,27; N, 14,94; F, 2,90; P, 4,72. Encontrado: C, 48,87; H, 6,16; N, 14,98; F, 2,78; P, 5,05.
PARTE V: ESTUDIOS DE ENZIMOLOGfA
Las actividades de inhibicion enzimatica de compuestos seleccionados de la presente invencion se determinaron en los experimentos que se describen a continuacion.
Parte VA. Ensayo de ATPasa de la ADN Girasa
Actividad de hidrolisis del ATP de la ADN girasa de S. aureus se midio por acoplamiento de la produccion de ADP a traves de piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa con respecto a la oxidacion de NADH. Este metodo se ha descrito anteriormente (Tamura y Gellert, 1990, J. Biol. Chem., 265, 21342).
Los ensayos de ATPasa se realizaron a 30 °C en soluciones tamponadas que conteman TRIS 100 mM a pH 7,6, MgCh 1,5 mM, KCI 150 mM. El sistema de acoplamiento contiene concentraciones finales de fosfoenol piruvato 2,5 mM, nicotinamida adenina dinucleotido 200 pM (NADH), DTT 1 mM, 30 ug/ml de piruvato quinasa, y 10 ug/ml de lactato deshidrogenasa. La enzima (concentracion final 90 nM) y una solucion de DMSO (concentracion final de un 3 %) del compuesto seleccionado se anadieron. Se permitio que la mezcla de reaccion se incubara durante 10 minutos a 30 °C.
5
10
15
20
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45
50
La reaccion comenzo mediante la adicion de ATP a una concentracion final de 0,9 mM, y la tasa de desaparicion de NADH se controlo a 340 nanometros durante el transcurso de 10 minutos. Los valores de K se determinaron a partir de los perfiles de tasa con respecto concentracion.
Se encontro que los compuestos seleccionados de la presente invencion inhibfan la ADN girasa de S. aureus. La Tabla 1 muestra la actividad inhibitoria de estos compuestos en el ensayo de inhibicion de ADN girasa de S. aureus.
Tabla 1. Inhibicion de ADN Girasa de S. aureus
Compuesto seleccionado
Ki (nM)
Compuesto 23
9
Compuesto X
< 9
Compuesto Y
13
Compuesto Z
< 9
Parte VB. Ensayo de ATPasa de la ADN Topo IV
La conversion de ATP en ADP por la enzima Topo IV de S. aureus se acoplo con la conversion de NADH en NAD+, y la evolucion de la reaccion se midio mediante el cambio de absorbancia a 340 nm. La Topo IV (64 nM) se incubo con el compuesto seleccionado (DMSO al 3 % final) en tampon durante 10 minutos a 30 °C. El tampon consistfa en Tris 100 mM a pH 7,5, MgCh 1,5 mM, K-Glutamato 200 mM, fosfoenol piruvato 2,5 mM, NADH 0,2 mM, DTT 1 mM, 5 pg/ml de ADN linealizado, 50 pg/ml de BSA, 30 pg/ml de piruvato quinasa, y 10 pg/ml de lactato deshidrogenasa (LDH). La reaccion se inicio con ATP, y las tasas se controlaron de forma continua durante 20 minutos a 30 °C en un lector de placas SpectraMAX de Molecular Devices. La constante de inhibicion, Ki, se determino a partir de representaciones de la tasa con respecto a la concentracion del compuesto seleccionado ajustada a la Ecuacion de Morrison para inhibidores de union fuerte.
Se encontro que los compuestos seleccionados compuestos de la presente invencion inhibfan la ADN Topo IV de S. aureus. La Tabla 2 muestra la actividad inhibitoria de estos compuestos en el ensayo de inhibicion de ADN girasa de S. aureus.
Tabla 2. Inhibicion de ADN Topo IV de S. aureus
Compuesto Seleccionado
Ki (nM)
Compuesto 23
9
Compuesto X
45
Compuesto Y
24
Compuesto Z
80
PARTE VI: ESTUDIO DE SOLUBILIDAD ACUOSA
Las solubilidades acuosas de los compuestos 23, X, Y, y Z se determinaron de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Preparacion de Muestras. Las muestras acuosas de cada compuesto se prepararon como sigue a continuacion. Los compuestos se pesaron (20 - 30 mg de compuesto) en viales transparentes de 4 ml antes de anadir agua (0,5 ml) y agitar con un agitador magnetico. Se anadio HCl 1,0 N a la suspension para ajustar el pH al intervalo deseado. Despues de agitar durante 96 horas a temperatura ambiente, la suspension se filtro a traves de un filtro de 0,22 micrometros (Millipore, filtros de centnfuga Ultrafree, Durapore PVDF 0,22 pm, n.° de Cat UFC30GVNB). El filtrado se recogio y el pH medido con un pH metro. Los filtrados que conteman los compuestos X y Z se diluyeron 100 veces y 400 veces, respectivamente, para proporcionar una concentracion apropiada para analisis de HPLC. Los filtrados que conteman los compuestos 23 e Y no requirieron dilucion.
Preparacion de Soluciones Patron. Se prepararon soluciones patron de cada compuesto de acuerdo con el siguiente procedimiento. De 1 a 2 mg de cada compuesto se pesaron de forma precisa en un matraz volumetrico de 10 ml y se anadieron cualquiera de agua (para los compuestos X y Z), metanol (para el compuesto Y), o metanol:HCl 0,1 N a 1:1 (para el compuesto 23) para disolver completamente los compuestos. La sonicacion se realizo para el compuesto 23 para ayudar con la disolucion en metanol:HCl 0,1 N a 1:1. Cuando todos los solidos se disolvieron, se anadio disolvente adicional para ajustar el volumen de cada solucion a 10 ml. Las soluciones resultantes se mezclaron minuciosamente para dar la solucion es patron de cada compuesto. Cada solucion patron se diluyo a continuacion con disolvente 2 veces, 10 veces, y 100 veces.
Analisis de Solubilidad. Se analizaron alfcuotas de cada muestra y cada solucion patron mediante analisis de HPLC
(Agilent 1100, volumen de inyeccion de 10 pl, longitud de onda 271 nm, columna XTerra® Fenil de 5 pm, 4,6 x 50 mm, Parte n.° 186001144, fase movil: A: TFA al 0,1 % en agua TFA al 0,1 % en AcN). Cada solucion patron se inyecto tres veces, y cada una de las muestras se inyecto dos veces. Las curvas patron se obtuvieron mediante representacion de la media del area maxima de la HPLC con respecto a las concentraciones de las soluciones patron (con correcciones 5 apropiadas de los presos de los patrones basandose en el contenido total de agua del solido como se determina mediante analisis elemental). La concentracion de cada muestra se calculo a partir del area maxima de la muestra acuosa a partir de los resultados de HPLC y la pendiente y la interseccion de las curvas patron. Los valores de solubilidad enumerados en la Tabla 3 que sigue a continuacion se derivaron a partir del producto de la concentracion de la muestra y el factor de dilucion de la muestra.
10
Tabla 3. Solubilidad acuosa de los compuestos 23, X, Y, y Z
Compuesto
Forma solida pH Solubilidad (mg/ml)
Compuesto 23
cristalina > 3,0 < 0,001
Compuesto X
cristalina 4,41 12,74
Compuesto Y
cristalina 3,01 < 0,001
Compuesto Z
Amorfa 4,35 > 41

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de la formula (I):
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
    X es -PO(OH)O-R1 o -PO(O'M+)O-R1;
    M+ es un cation monovalente farmaceuticamente aceptable;
    R1 es alquilo (C1-C20), alquenilo (C2-C20), -(CH2CH2O)nCH3 o R2; en la que dicho alquilo o alquenilo esta opcionalmente sustituido con R2, -OR8 9, -N(R9)2, -CN, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, - N(R9)-C(O)-R9, halogeno, -CF3 o -NO2; cada R2 es independientemente un sistema de anillos alifatico carbodclico o heterodclico de 5-6 miembros; en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos heterodclicos contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, N y N(R9); y en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo Ci-C4y -O-alquilo (C1-C4); cada R9 es independientemente H o un grupo alquilo C1-C4; y n es un numero entero de 1 a 5.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que X es -PO(O'M+)O-R1; y M+ se selecciona entre un grupo que consiste en Li+, Na+, K+, N-metil-D-glucamina y N(R9)4+.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R1 es alquilo (C1-C20), alquenilo (C2-C20) o -O(CH2CH2O)nCH3, en el que n es un numero entero 1, 2 o 3, morfolinoetilo, 4-etiltetrahidro-2H-piranilo, piperdiniletilo, piperaziniletilo o pirrolidiniletilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 3, en el que R1 es morfolinoetilo, 4-etiltetrahidro-2H-piranilo, piperdiniletilo, piperaziniletilo o pirrolidiniletilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 3, en el que R1 es alquilo (C1-C20).
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 3, en el que R1 es -O(CH2CH2O)nCH3, en la que n es un numero entero 1,2 o 3.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogenofosfato de (R)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2- il)propan-2-ilo y 2-(2-metoxietoxi)etilo, fosfato de amonio, (R)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-
    benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y 2-(2-metoxietoxi)etilo, hidrogenofosfato de (R)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y
    hexadecilo, fosfato de amonio, (R)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-
    1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y hexadecilo, e hidrogenofosfato de 2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-((R)-tetrahidrofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y
    2-morfolinoetilo.
  8. 8. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehfculo, adyuvante o excipiente farmaceuticamente aceptable.
    5
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    50
  9. 9. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 8, que comprende ademas un segundo agente terapeutico seleccionado entre un antibiotico, un agente antiinflamatorio, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de lipooxigenasa, un antagonista de citoquina, un inmunosupresor, un agente anticancengeno, un agente antiviral, una citoquina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto antihiperproliferacion vascular.
  10. 10. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 8, que comprende ademas un agente que aumenta la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los antibioticos.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en reducir o inhibir la
    cantidad bacteriana de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Mycobacterium tuberculosis, complejo Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus,
    Mycobacterium kansasii, Mycobacterium ulcerans, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes o estreptococos p-hemolfticos en una muestra biologica.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en controlar, tratar o reducir el progreso, gravedad o efectos de una infeccion bacteriana nosocomial o no nosocomial en un paciente.
  13. 13. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que la infeccion bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o mas de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Mycobacterium tuberculosis, complejo Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium ulcerans, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes o estreptococos p-hemolfticos, opcionalmente en el que la infeccion bacteriana se selecciona entre una o mas de las siguientes: infecciones de las vfas respiratorias superiores, infecciones de las vfas respiratorias inferiores, infecciones del ofdo, infecciones pleuropulmonares y bronquiales, infecciones del tracto urinario con complicaciones, infecciones del tracto urinario sin complicaciones, infecciones intraabdominales, infecciones cardiovasculares, una infeccion del torrente sangumeo, sepsis, bacteriemia, infecciones del SNC, infecciones de la piel y el tejido blando, infecciones GI, infecciones oseas y de las articulaciones, infecciones genitales, infecciones oculares o infecciones granulomatosas, infecciones de la piel y la estructura de la piel sin complicaciones, infecciones de la piel y la estructura de la piel con complicaciones (cSsSI), infecciones por cateteres, faringitis, sinusitis, otitis externa, otitis media, bronquitis, empiema, neumoma, neumoma adquirida en la comunidad (CAP), neumoma adquirida por hospitalizacion, neumoma bacteriana por hospitalizacion, infecciones de pie diabetico, infecciones por enterococos resistentes a vancomicina, cistitis y pielonefritis, calculos renales, prostatitis, peritonitis y otras infecciones interabdominales, peritonitis asociada a dialisis, abscesos viscerales, endocarditis, miocarditis, pericarditis, sepsis asociada a transfusiones, meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales, osteomielitis, artritis, ulceras genitales, uretritis, vaginitis, cervicitis, gingivitis, conjuntivitis, queratitis, endoftalmitis, una infeccion en pacientes de fibrosis qrnstica o una infeccion en pacientes neutropenicos febriles.
  14. 14. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 13, en la que la infeccion bacteriana se selecciona entre una o mas de las siguientes: neumoma adquirida en la comunidad (CAP), neumoma adquirida por hospitalizacion, neumoma bacteriana por hospitalizacion, bacteriemia, infecciones de pie diabetico, infecciones por cateteres, infecciones de la piel y la estructura de la piel con complicaciones (cSSSI), infecciones por enterococos resistentes a vancomicina u osteomielitis.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12, para su uso en combinacion con un antibiotico, un agente antiinflamatorio, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de lipooxigenasa, un antagonista de citoquina, un inmunosupresor, un agente anticancengeno, un agente antiviral, una citoquina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto antihiperproliferacion vascular, como parte de una forma de dosificacion multiple junto con dicho compuesto o sal o como una forma de dosificacion separada.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103384666A (zh) * 2011-01-14 2013-11-06 沃泰克斯药物股份有限公司 固体形式的促旋酶抑制剂（r）-1-乙基-3-[5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-（四氢呋喃-2-基）-1氢-苯并咪唑-2-基]脲
AU2012205419B2 (en) 2011-01-14 2016-12-15 Spero Therapeutics, Inc. Solid forms of gyrase inhibitor (R)-1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl) pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]urea
CN103384665B (zh) 2011-01-14 2018-01-09 斯派罗吹耐姆公司 制备促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的方法
KR101897952B1 (ko) 2011-01-14 2018-09-12 스페로 트리넴, 인코포레이티드 피리미딘 자이라제 및 토포이소머라제 ｉｖ 억제제
WO2012177707A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phosphate esters of gyrase and topoisomerase inhibitors
AR093226A1 (es) 2012-07-18 2015-05-27 Vertex Pharma Formas solidas de dihidrogeno fosfato de (r)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1h-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y sus sales
US9572809B2 (en) 2012-07-18 2017-02-21 Spero Trinem, Inc. Combination therapy to treat Mycobacterium diseases
BR112016018048A2 (pt) 2014-02-03 2017-08-08 Spero Gyrase Inc Método para o tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana, uso de um inibidor de topoisomerase tipo ii bacteriana em combinação com uma polimixina ou derivado de polimixina no tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana, uso de um inibidor de topoisomerase tipo ii bacteriana em combinação com uma polimixina ou derivado de polimixina na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana, método para melhorar a atividade antibacteriana de um inibidor de topoisomerase tipo ii bacteriana, método para melhorar a eficácia bactericida de um inibidor de topoisomerase tipo ii bacteriana, composição, agente antibacteriano, processo, e, composto
US10202405B2 (en) 2014-10-03 2019-02-12 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives
CA2982259A1 (en) * 2015-04-22 2016-10-27 Matinas Biopharma Nanotechnologies, Inc. Compositions and methods for treating mycobacteria infections and lung disease
CN109219609B (zh) 2016-04-01 2022-02-01 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合六环咪唑衍生物
WO2017167996A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
EA201892142A1 (ru) 2016-04-01 2019-04-30 Юсб Байофарма Спрл Конденсированные пентациклические производные имидазола в качестве модуляторов активности tnf
JP6968092B2 (ja) 2016-04-01 2021-11-17 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
WO2018167176A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
CN109725101B (zh) * 2017-10-31 2021-11-19 正大天晴药业集团股份有限公司 盐酸特拉万星原料中有关物质的检测方法
US11793754B1 (en) 2022-06-16 2023-10-24 King Abdulaziz University Sodium hypochlorite and chlorhexidine based nanoemulsions and a method of preparation thereof

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2015676A1 (de) 1970-04-02 1971-10-21 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Imine der 2-Formyl-chinoxalindi-N-oxidcarbon-säure-(3) und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel
US4174400A (en) 1978-09-13 1979-11-13 Merck & Co., Inc. Anthelmintic benzimidazoles
US4512998A (en) 1980-10-20 1985-04-23 Schering Corporation Anthelmintic benzimidazole carbamates
CA2028530A1 (en) 1989-11-21 1991-05-22 Christian Hubschwerlen Substituted pyrimidobenzimidazole derivatives
PT759774E (pt) 1993-09-22 2002-11-29 Xoma Technology Ltd Metodo para o tratamento de infeccoes bacterianas gram-negativas por administracao de um produto de proteina bactericida indutora da permeabilidade (bip) e de um antibiotico
ES2179095T3 (es) 1994-01-14 2003-01-16 Xoma Technology Ltd Metodos y materiales anti bacterias gram positivas.
DE19514313A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
US5643935A (en) 1995-06-07 1997-07-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles
TW538046B (en) 1998-01-08 2003-06-21 Hoechst Marion Roussel Inc Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof
AUPP873799A0 (en) 1999-02-17 1999-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine compounds
US6156373A (en) 1999-05-03 2000-12-05 Scimed Life Systems, Inc. Medical device coating methods and devices
GB9911594D0 (en) 1999-05-19 1999-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US7419678B2 (en) 2000-05-12 2008-09-02 Cordis Corporation Coated medical devices for the prevention and treatment of vascular disease
US20040018228A1 (en) 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
SI1341769T1 (sl) * 2000-12-15 2008-02-29 Vertex Pharma Inhibitorji bakterijske giraze in njihove uporabe
US20030229390A1 (en) 2001-09-17 2003-12-11 Control Delivery Systems, Inc. On-stent delivery of pyrimidines and purine analogs
PL374315A1 (en) 2001-10-25 2005-10-03 Wisconsin Alumni Research Foundation Vascular stent or graft coated or impregnated with protein tyrosine kinase inhibitors and method of using same
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US20030204168A1 (en) 2002-04-30 2003-10-30 Gjalt Bosma Coated vascular devices
MXPA04012628A (es) 2002-06-13 2005-03-23 Patricia Olivershaffer DERIVADOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS DEL áCIDO 2-UREIDO-6-HETEROARIL-3H-BENZOIMIDAZOL-4-CARBOXILICO COMO INHIBIDORES DE GIRASA Y/O TOPOISOMERASA IV PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIALES.
US7618974B2 (en) * 2003-01-31 2009-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7569591B2 (en) 2003-01-31 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
US7582641B2 (en) 2003-01-31 2009-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US8404852B2 (en) 2003-01-31 2013-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US8193352B2 (en) 2003-01-31 2012-06-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US8394803B2 (en) 2005-11-07 2013-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
GB0612428D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
GB0724349D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Antibacterial agents
US8481544B2 (en) 2006-06-22 2013-07-09 Biota Europe Limited Antibacterial compositions
BRPI0720057A2 (pt) 2006-12-04 2013-12-17 Astrazeneca Ab Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos de inibição de girase bacteriana de dna e/ou topoisomerase iv bacteriana em um animal de sangue quente, de produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente e de tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
KR20110031419A (ko) * 2008-06-04 2011-03-28 아스트라제네카 아베 항박테리아제로서의 티아졸로［５,４­ｂ］피리딘 및 옥사졸로［５,４­ｂ］피리딘 유도체
EP2321309A1 (en) 2008-06-25 2011-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Benzothiazoles and aza-analogues thereof use as antibacterial agents
US9481675B2 (en) 2009-09-11 2016-11-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Gyrase inhibitors
CN102725274A (zh) 2009-10-16 2012-10-10 Rib-X制药公司 抗微生物化合物和其制备和使用方法
AU2011313820A1 (en) 2010-10-08 2013-04-11 Biota Europe Ltd Antibacterial compounds
CN103384666A (zh) 2011-01-14 2013-11-06 沃泰克斯药物股份有限公司 固体形式的促旋酶抑制剂（r）-1-乙基-3-[5-[2-（1-羟基-1-甲基-乙基）嘧啶-5-基]-7-（四氢呋喃-2-基）-1氢-苯并咪唑-2-基]脲
AU2012205419B2 (en) 2011-01-14 2016-12-15 Spero Therapeutics, Inc. Solid forms of gyrase inhibitor (R)-1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl) pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]urea
CN103384665B (zh) * 2011-01-14 2018-01-09 斯派罗吹耐姆公司 制备促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的方法
KR101897952B1 (ko) 2011-01-14 2018-09-12 스페로 트리넴, 인코포레이티드 피리미딘 자이라제 및 토포이소머라제 ｉｖ 억제제
WO2012177707A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phosphate esters of gyrase and topoisomerase inhibitors
WO2013138860A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Biota Europe Limited Antibacterial compounds
US9572809B2 (en) * 2012-07-18 2017-02-21 Spero Trinem, Inc. Combination therapy to treat Mycobacterium diseases
AR093226A1 (es) * 2012-07-18 2015-05-27 Vertex Pharma Formas solidas de dihidrogeno fosfato de (r)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1h-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y sus sales

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