DE2015676A1 - Neue Imine der 2-Formyl-chinoxalindi-N-oxidcarbon-säure-(3) und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel - Google Patents

Neue Imine der 2-Formyl-chinoxalindi-N-oxidcarbon-säure-(3) und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel

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DE2015676A1
DE2015676A1 DE19702015676 DE2015676A DE2015676A1 DE 2015676 A1 DE2015676 A1 DE 2015676A1 DE 19702015676 DE19702015676 DE 19702015676 DE 2015676 A DE2015676 A DE 2015676A DE 2015676 A1 DE2015676 A1 DE 2015676A1
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Florin Dr. 5000 Köln-Buchheim;. Ley Kurt Prof.Dr. 5074 Odenthal-Glöbusch; Metzger Karl-Georg Dr. 5600 Wuppertal-Elberfeld Seng
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Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVERKUSEN-B*yerwerk 1 . April 1970 Patent-Abteilung S/TM
Neue Imine der 2-Formyl-chinoxalin-di-N-oxidcarbon-säure-(3) Lind deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre " Verwendung als antimikrobielle Mittel '
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imine der 2-Formylchinoxalin-di-N-oxid-carbonsäure-(3) und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der neuen Verbindungen als Arzneimittel in der Human-und Tiermedizin aber auch als Futtermittelzusatz, insbesondere bei der Aufzucht von Jungtieren oder Mastvieh.
Es wurde gefunden, daß man neue Imine der 2-Formyl-chinoxalindi-N-Qxidcarbonsäure—(3) und deren Salze erhält, wenn man das Lacton der der Formel (I)
0 0
t Il
N
1
r >CH
Ah
0
oder dessen mit Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonaten erhältlichen Salze der Formel (II)
COO
OH
Me
II
Le A 12 876
10
3/1921
BAD ORIGINAL
Me ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation und χ 1 oder 2 bedeuten,
mit Aminender allgemeinen Formel (III)
H2N-R III
worin
R
(a) einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatische!! Rest
oder
(b) den Rest R
Ni2
worin
1 2
R und Fl gleich oder verschieden sein können und für
Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte
Alkylgruppen stehen und worin
"12
R und R weiterhin gemeinsam mit dem Stickstoffatom
Bestandteil eines 5,6 oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems sein können, das als weitere Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel sowie die SO2- und die N-Alkylgruppe als Ringglieder enthalten kann oder
(c) den Rest
-NH-C-H
8 ^R^
X
worin
X für Sauerstoff, Schwefel oder die NH-Gruppe steht und
1 2
R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen oder
(d) den Rest
-NH-C-O-R3
N
0
worin
Le A 12 876 ~2~
10 9843/1921
R^ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht oder
(e) den Rest λ
-NH-C-R ·_■■ "
worin
R für den Phenyl-oder Pyridylrest steht und X die oben angegebene Bedeutung besitzt» oder
(f) den Rest ^
-NH-C-NH-N^
Il V
X K ■
worin ■ .
12
R , R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen oder
(g) den Rest
0 NH ■ ,
* I
C-NH-
bedeutet, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels im Temperaturbereich von etwa O bis etwa 50 C umsetzt und im Falle der freien Säure gegebenenfalls das Salz herstellt. |
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (IV) ■ ■ ■ ? "
^^ COOY
„^>^-CH=N-R
worin fä
Y für Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder für R^-NH, steht und ^
Le A 12 876 _3« ·
1 0 9 8 A 3 / 1 9 2 1
wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R^ den gleichen Bedeutungsumfang besitzt wie R und wobei R und R^ gleich oder verschieden sein können.
Gegebenenfalls substituierte aliphatische Reste R sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen. Die gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Reste enthalten 3-7, vorzugsweise 5, 6 oder Kohlenstoffatome. Unter cycloaliphatischen Resten sind außer monocyclisehen Ringen auch bicyclische Ringsysteme zu verstehen.
Als Substituenten in den aliphatischen oder cycloaliphatischen Resten können die OH-Gruppe, die Alkoxy- und die Acyloxygruppe stehen, wobei die Alkoxy- und die Acyloxygruppen 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt steht als Substituent die OH-Gruppe. Als Beispiele für aliphatische Reste R seien genannt: Methyl, Äthyl, n- und iso-Propyl, n-,iso~und tert.-Butyl sowie n- und iso-Pentyl und Hexyl. Als substituierter aliphatischer Rest sei der 2-Hydroxyäthylrest besonders aufgeführt.
Beispiele für den cycloaliphatischen Rest sind der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und der Bicyclo-(2,2,1)-heptylrest.
1 2 Gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen R und R enthalten 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als Substituenten
1 2
an den Alkylgruppen R und R können die OH-Gruppe, die Alkoxy- und die Acyloxygruppe stehen, wobei die Alkoxy- und die Acyloxygruppen 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten. Als
Beispiele für gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen R und
2
R seien die Methyl-, die Äthyl-, die n- und iso-Propyl-, die n-, iso- und tert.-Butylgruppen genannt, die insbesondere durch die OH-Gruppe substituiert sein können.
1 2 Heterocyclische Ringsysteme, die von R und R gemeinsam mit dem Amin bzw. Amidstickstoff gebildet werden können, enthalten vorzugsweise 6 Ringglieder, wobei bevorzugt in p-Stellung zum
Le A 12 876 -4-
1093 4 3/1921
Amin- bzw. Amidstickstoffatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die N-Alkyl^ die 1-4, vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome enthält, oder die SCU-Gruppe stehen kann.
Der gegebenenfalls substituierte Alkylrest R enthält 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als Substitueht am Alkylrest R kann die OH-Gruppe, die Alkoxygruppe und die Acyloxygruppe stehen, wobei die Alkoxygruppe und die Acyloxygruppe 1-4, vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome enthält. Als besonders bevorzugter Substituent steht die OH-Gruppe. Als
"5 Beispiele für gegebenenfalls substituierte Alkylreste R seien insbesondere die Methyl-, die Äthyl- und die 2-Hydroxyäthylgruppen aufgeführt.
Als Alkalimetallkation Me und Y stehen das Natrium- und das Kaliumkation, vorzugsweise das Natriumkation und als Erdalkalimetallkation Me steht bevorzugt das Calziumkation.
4
Der Pyridylrest R kann in 2-, 3- oder 4-Stellung zumPyridylstickstoffatom gebunden sein.
Als besonders wirksam sei die Verbindung der Formel
t ;
>N ^r-COOH
Il
'CH=N-NH-C-OCH3
I i
hervorgehoben.
Als Verdünnungsmittel können für die erfindungsgemäße Reaktion sowohl anorganische als auch organische Lösungsmittel Verwendung finden. Bevorzugtes anorganisches Lösungsmittel ist Wasser. Als organische Lösungsmittel werden polare Lösungsmittel wie z. B, niedere aliphatische Alkohole mit vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, sowie niedere aliplratlsche Nitrile, wie z. B. Acetonitril aber auch Tetrahydrofuran, Dioxan, Dirnethoxyäthan,Pyridin und Dimethylformamid eingesetzt.
Le A 12 876 -5-
3/1921
Die erfindungsgemäße Reaktion wird bei etwa 0 bis etwa 50 C ι vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 35 vorgenommen.
Um durch die Reaktion des Lacotns (I) mit einem Amin (III) las Aminsalz (IV) direkt herzustellen, müssen je Mol Lacton (I) etwa 2 Mole des Amins (III) eingesetzt werden. Wird ein Alkalioder Erdalkalisalz des Lactons (II) verwendet oder will man aus dem Lacton (I) die freie Säure (IV) erhalten, so wird nur etwa 1 Mol des Amins (III) je Mol des Lactons (I) bzw. dessen Salzes (II) benötigt.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion löst oder suspendiert man die Verbindungen der Formeln (I) bzw. (II) in einem der oben genannten Verdünnungsmitteln und versetzt diese Lösung oder Suspension mit der erforderlichen Menge eines Amins der Formel (III). Die Bildung des Imins bzw. des Iminsalzes erfolgt in schwach exothermer Reaktion. Die auf diese Weise erhältlichen erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach den üblichen Methoden isoliert.
Die Herstellung der Iminsalze (IV) kann auch durch die Umsetzung der freien Säuren (IV) mit Aminen (III) erfolgen.
Der Ablauf des erfindungsgemaßen Verfahrens ist aus den folgenden Formelschemata ersichtlich:
2 H2N-
COOH,N
ch=n_/h\
+H2O
Le A 12 876
-6-
109843/1921
+ H0N-NH-CO-NH9-*
ο ο
ϊ J-
OH
=N-NH-CO-NH
+ Η£0
COONa
.OH
OH
CH,
ι ■ 5 -
+ H2N-C-CH,
CH
COONa
CH.
CH=N-C-CH,
CH,
+ H2O
Das erfindungsgemäße Verfahren sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert. . .
Le A 12 876
-T-
098A3/ 192
Beispiel 1
23,4 g (0,1 Mol) 1-0xo-3-hydroxy-1,3-dihydro-furo-(3,4-b)-chinoxalin-4,9-dioxid werden in 60 ml Wasser suspendiert und mit 20 g (0,2 Mol) 60-%-iger wässriger Isopropylaminlösung versetzt. Durch leichte Kühlung hält man die Temperatur unter 30° C. Nach wenigen Minuten entsteht eine klare Lösung. Eindampfen im Vakuum ergibt 45 g der Verbindung der Formel
,CH3
COOH3N-CH
XCH,
CH=N-CH
CH3
in Form gelber Kristalle die nach dem Umlösen aus Isopropanol bei 123-25 C unter Zersetzung schmelzen. Analyse: ci6H22N4°4 (Mol·-Gew. 334)
Ber.: C 57,5 % H 6,6 % N 16,8 % Gef.: C 57,1 % H 5,8 % N 16,8 %
Beispiel 2
27,4 g (0,1 Mol) Na-SaIz des 2-(Dihydroxy-methyl)-3-carbonsäure-chinoxalin-di-N-oxids werden in 100 ml Wasser gelöst und mit 7,3 g (0,1 Mol) tert.-Butylamin versetzt. Durch Kühlung hält man die Temperatur bei 25° C. Nach 1 Stunde wird die Lösung im Vakuum eingedampft und man erhält 32 g der Verbindung der Formel
COONa
PH3
CH=N-C-CH3
CH,
Le A 12 876 -8-
109843/1921
in Form gelber Kristalle, die nach dem Umlösen aus Acetonitril/ Wasser bei 228° C unter Zersetzung schmelzen. Analyse: C14H14N3NaO^ (Mol.-Gew. 311)
Ber.: C 54,0 % H 4,5 % N 13,5 % Na 7,4 % Gef.: C 53,7 % H 4,9% N 13,5% Na 6,9%
Das als Ausgangsverbindung benötigte 1-Oxo-3-hydroxy-i,3-dihydro-furo-(3,4-b)-chinoxaline,9-dioxid der Formel (I) kann wie folgt erhalten werden:
30.7 g (0,1 Mol) 2-Bismethoxy-methyl-3-dimethylaminocarbonylchinoxalin-di-N-oxid(1,4) werden in 100 ml einer 10 %-igen wäßrigen Salzsäure eingetragen. Es entsteht eine klare Lösung und nach kurzer·Zeit scheidet sich die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines gelben Niederschlages ab, der nach 6 Stunden abgesaugt wird. Man erhält so 17 g (72,6 % der Theorie) 1-Oxo-3-hydroxi-i,3-dihydro-furo(3,4~b)chinoxalin-4,9-dloxid in Form gelber Kristalle,
Zur Reinigung löst man die Verbindung in Natriumbicarbonatr lösung, filtriert und säuert das Filtrat an. Die gereinigte Verbindung schmilzt bei 156 - 159 C unter Aufschäumen. Analyse: C10H6N2Q5 (235)
Ber.: C 51,3% H 2,6 % N 12,0 Ji.. Gef.: C 52-iO % H 2,8 % N 12,6 %
Die Alkali-: oder Erdalkalimetallsalze des 1-OxO"3-hydroxy--1,3-4ihydro-furo-(3,4-b)-chinoxalin-4,9-fdiöxids können wie folgt hergestellte werden; ^
Das Lacton (I) wird in Wasser suspeijdiert und etwa diex stöchiometrisch erforderliche Menge des Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonats bei Zimmertemperatur zugegeben. Das aufwiese Ifeise gebildete Salz des Lactons (I) fällt gegebenenfalls nach
Le A 12 876 -9-
1 098 43/19 21
Eindampfen der Lösung aus und kann auf die übliche Weise isoliert werden.
Analog den Beispiele 1 und 2 werden erhalten:
Beispiel Nr.
Verbindung
H3N-CH3
N ^ CH=N-CH3
ψ O
O +
N^ ^COO H,N-CpHk
If^ CH=N-CpH1-0
N^ ^COOH3N-C3H7
CH=N-C3H7
Fp (0C)
143-44 (Zers.)
85-86 (Zers.)
106 (Zers.)
- +Γ3
COOH3N-C-CH3
CH=N-C-CH3 CH3
138-40 (Zers.)
128-30 (Zers.)
Lc A 12 676
-10-
109843/1921
Beispiel Nr. Verbindung
10
CX X
^^^ N^-CH=N-
COONa
Q ■'-.+ ft ' COOH,N-NH
-CH=N-NH.
Fp(0G)
117-18 (Zers.)
202
142 (Zers.)
11 12 13
COOH
CH=N-NH-CO-NH2
195-98 (Zers.) 263
203-204 (Zers.)
Le A 12
-11-1098437 192
Beispiel Nr. Verbindung
Fp(0C)
15
18 19
COONa
200 (Zers.)
/H3
Ä.
.COONa
CH=N-N 0
COONa
CH=N-N
V-J
COONa
218 (Zers.)
227 (Zers.)
200 (Zers.)
N-CH=N-NH-CO-OCH,
COONa 270 (Zers.)
CH=N-NH-C-NH,
COONa 262
CH=N-NH-CO-
-O
(Zers.)
Le A 12
-12-109843/1921
Beispiel Nr.
20
21
22
23
Verbindung Fp(0C)
O T
COONa
230 (Zers.)
CH=N-NH-CO-O-C2H5
COONa
179 (Zers.)
CH=N-NH-C-O-CH2-CH2-OH
CX
COONa
250 (Zers.)· I
CH=N-NH-C 0-//
COONa CH=N-NH-C-N
205 (Zers.)
CH,
COONa CH=N-NH-C-NH.
240 (Zers.)
NH
25
COONa CH=N-NH-C-
NH
219 (Zers.)
Λ //
Le A 12
-13-
JH
Beispiel Nr. Verbindung Fp(0C)
27
N 0
H2N CH=N-NH-C NH
N .COONa
CH=N-NH-C I
187 (Zers.)
28
29
30
COONa 209 (Zers.)
N,
CCC
CC 212-213 (Zers.)
156-157 (Zers.)
:=N-NHC00CH2CH20H
Le A 12 876
109843/1921
Wie bereits erwähnt, zeigen die nach dem Verfahren zugänglichen neuartigen Verbindungen in überraschender Weise eine ausgezeichnete chemotherapeutische Wirksamkeit, Ihre chemotherapeutische Wirkung wurde im Tierversuch (oral und subkutan) bei akuten bakteriellen Infektionen und in vitro geprüft. Sie zeigen in beiden Fällen sehr gute antibakterielle Wirkung, wobei der Wirkungsbereich sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien umfaßt. Die chemotherapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht ihre Verwendung in der Human- und der Tiermedizin. Weiterhin können die Verbindungen als Futterzusatzmittel insbesondere zur Aufzucht von Jungtieren oder Mastvieh eingesetzt werden. Die Verbindungen können sowohl | oral als auch parenteral verabreicht werden* Die gute in-vitro- und in-vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist aus den folgenden Tabellen 1, 2 und 3 ersichtlich.
Die minimalen Hemmkonzentrationen der Tabelle 1 in vitro (MHK) wurden im Plättentest in einem Agarmedium mit folgender Zusammensetzung
Proteose-Pepton Kalbfleischextrakt (Trockensubstanz) Dextrose Kochsalz Dinatriumphosphat Natriumacetat Adeninsulfat Guaninhydrochlorid Uracil Xanthin Neutralagar
bestimmt. Die Keimeinsaat betrug 5*10■/Platte. Die Ablesung erfolgte nach 24 und 48 Stunden, die Bebrütungstemperatur lag bei 37° C .
Le A 12 876 -15- .*->;_**-
109843/1921
10,0 g Je Liter
10,0 g Il Il
2,0 g Il Il
3,0 g Il Il
2,0 g Il Il
1,0 g Il Il
0,01 g Il Il
0,01 g Il Il
0,01 g Il Il
0,01 g N Il
12,0 g Il Il
MHK in
Tabelle 1
Medium
Bacterium Beispiel 10 Beispiel 12 Beispiel 13
Escherichia
coil A 261		 20
Escherichia
coli C 165		 50
Proteus vulgaris
species		 150 10
Pseudomonas
aeruginosa
Bonn		 100 > 100
Pseudomonas
aeruginosa
Walter
Klebsiella
pneumonia 63		 100
100
Klepsiella
pneumonia 8085		 20
Staphylococcus
aureus 133		 10
Streptococcus
pyogenes W		 100
Tabelle 2
Minimale Hemmkonzentration (MHK) in #Vml Medium gemessen im Reihenverdünnungstest (Komplettmedium). Bebrütungstemperatur: 37° C, Bestimmung der MHK nach 18, 24 und 48 Stunden
Le A 12 876
-16-9 8 4 3/ 1 92
Bacterium 9700 % -17- Beispiel 13
Streptococcus faecalis AfCC 8564 50
■"■If WW 8580 100
η it w 8698 50
it w it 8699 100
it w w 8711 100
N Il It E.H. 50
ti η w Blaschke 100 .
Il Il Il 13 6-25
Il W W sp. 25
W If It liquef. ιοσ
W Il It durans 50
Il W W 25
Escherichia coli^ C 165 50-100
it ti 2 25-50
•ι w 55 B 5 3-6
w w 14 12-25
M " A 261 25-50
" » 183/58 6-12
Proteus mirabilis G 12
•r w 2935 12
11 vulgaris 3400 50
it # 1017 12
Pseudomonas aeruginosa VT 400
« η M 25 .
25
Klebsiella AfCC 10051 1-2
it K 10 50
63 50
Salmonella paratyphii BB II Corynebacterium diphteriae gravis I2
Staphylococcus aureus 135 5-10
η η 7705 "'.. 1 '
• * BRL 12
Le A 12 876 Ϊ2
109843/1921
Bacterium
Beispiel 13
Neisseria catharalis N 1/41 6
Mycoplasma gallisepticum *) 6
" granularum *) 3
" bovirhinis *) 50
Mycobacterium tuberculosis H 37 RV 40
*) gemessen in FPLQ-Medium
Für die Verbindung aus Beispiel 3 wurden im Reihenverdünnungstest (PPLO-Medium), Bebrütungstemperatur 37° C, Bestimmung nach 18, 24 und 48 Stunden folgende minimale Hemmkonzentrationen (MHK) ( V-" /ml Nährmedium) gemessen.
Bacterium MHK
Mycoplasma gallisepticum " granularum 11 bovirhinis
100
200
Im Tierversuch an der Maus wurde die effektive Dosis (ED,,QQ) in mg/Kg nach intraperitonealer Infektion und subcutaner (s.c.) bzw. oraler (p.o.) Gabe der Präparate
bestimmt.
Tabelle 3
Bacterium Beisp
s.c.		 iel 3
p.o.		 Beisp
s.c.		 iel 8
p.o.		 Beisp.
s.c..		 iel 13
p.o.		 Beisp
S.C.		 iel 14
p.o.
Escherichia
coli C 165		 50 100 50 100 25 25 50 100
Staphylococ
cus aureus
133		 - - - - 25 50 - —
Le A 12 876
-18-
109843/1921
/s : ■■'■ '■■
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft bei akuten Allgemeininfektionen erwiesen. Mengen von etwa 5 mg bis etwa 200 mg pro Kilogramm, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation i größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige oder nicht wäßrige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste g Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges -
Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Le A 12 876 -19-
109843/192 1
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für die orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Aethanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in nicht wäßrigen Trägern, z. B. pflanzlichen Fettölen wie z. B.. Sesam- oder Erdnußöl, Maisöl und Baumwollsamenöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder Ν,Ν-Dimethylformamide, Dimethylsulfoxid sowie allen nicht wäßrigen Trägern, durch die die Wirksamkeit der Wirkstoffe nicht herabgesetzt wird und die in den angewandten Dosen nicht toxisch sind, eingesetzt werden, ebenso wie, falls erforderlich, sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen. Injektionszubereitungen können weiterhin Lokalanäi+hetika oder Stoffe enthalten, die die Ausbreitung der Wirkstoffe fördern wie z. B. Hyaluronidase.
Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.
Le A 12 876 -20-
109843/1921
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw.. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dpsierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert. "■""",: ■ .
Für die Humanmedizin sind als Indikationen insbesondere durch grampositive und gramnegative Bakterien sowie durch Mykoplasmen hervorgerufene Allgemeininfektionen und Infektionen der ableitenden Harnwege und für die Veterinärmedizin Allgemeininfektionen , die durch gramnegative und grampositive Bakterien sowie durch Mykoplasmen verursacht werden,' vorgesehen. Speziell seien die Infektionen der Atmungswege beim Geflügel, insbesondere bei Kücken und die Mastitis der ' Jj Kühe aufgeführt.
Die Verbindungen können, wie bereits erwähnt,.auch als Futterzusatzmittel vorwiegend bei der Aufzucht von Jungtieren, insbesondere von Kücken und Mastvieh eingesetzt werden.
Die Verabreichung der Präparate kann im-Futter,speziellen Futterzubereitungen, in Futterkonzentraten aber auch über das Trinkwasser erfolgen. . - .
Die Gabe der neuen Verbindungen zusammen mit dem Futter bzw. mit FutterZubereitungen und/oder mit dem Trinkwasser ermöglicht die Verhinderung oder die Behandlung von Infektionen sowohl f durch gramnegative als auch durch grampositive Bakterien und
Mykoplasmen und kann weiterhin zu einer besseren Verwertung
des Futters beitragen.. Als Beispiele für häufig auftretende
Tiererkrankungen, die erheblichen wirtschaftlichen Schaden
verursachen und die durch die Verabreichung der neuen
Verbindungen im Futter bzw. Trinkwasser verhindert oder
behandelt werden können,sei außer Allgemeininfektionen die
Luftsackinfektion der Kücken und die Mastitis der Kühe genannt."
Le A 12 876 -21-
1098 A3/1921

Claims (17)

Patentansprüche
1)/ Verbindungen der allgemeinen Formel
JL ^COOY
6
worin
Y für Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder für R
-NH, steht und
5
wobei R und R gleich oder verschieden sein können und einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest oder den Rest D1
worin
1 2
R und R gleich oder verschieden sein können
und für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen stehen und worin
1 2
R und R weiterhin gemeinsam mit dem Stickstoffatom Bestandteil eines 5, 6 oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems sein können, das als weitere Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel sowie die SO2- und die N-Alkylgruppe als Ringglieder enthalten kann oder
den Rest Λ
R -NH-C-N^ ο
worin
X für Sauerstoff, Schwefel oder die NH-Gruppe
steht und
1 2
R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen
oder
Le A 12 876 -22-
109843/1921
den Rest
-NH-C-O-R5
I 0
worin
R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht
oder
den Rest
-NH-C-R^
worin
4
R für den Phenyl-oder Pyridylrest steht und
X die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder ■ . * I
den Rest -|
-NH-C-NH-N
I V
worin
12
R , R und X die oben angegebene Bedeutung
besitzen oder
denReSt 0 NH
.C-NH-
bedeuten·
2) Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei Y für Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder für R5 _|i steht und ' ·
wobei R und Br gleich oder verschieden sein können und einen gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe substituierten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen
Le A 12 876 -23- %vz · :::
1 0984 3/1921 _
6 oder 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen Rest
oder Λ
R
den Rest AT ^-"
worin * ρ
R und R gleich oder verschieden sein können
und für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe substituierte Alkylreste mit
1-4 Kohlenstoffatomen stehen und worin
1 2
R und R weiterhin gemeinsam mit dem Stickstoffatom Bestandteil eines 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems sein können, das als weiteres Heteroatom Sauerstoff sowie die SOp-Gruppe als Ringglied enthalten kann oder den Rest ^1
-NH-C-N CT ο
Il ^R2
X
worin
X für Sauerstoff, Schwefel oder die NH-Gruppe
1 2
steht und R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen oder
den Rest ^
-NH-C-O-R^
worin
■5
R für einen gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe
W substituierten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoff
atomen steht oder
den Rest
-NH-C- Λ4
worin
4 R für den Phenyl oder Pyridylrest steht und
X die oben angegebene Bedeutung besitzt oder
Le A 12 876 -24-
10 9 8 4 3/ 1921
den Rest
bedeuten.
2015678
3) Die Verbindung der Formel
O T
COOH
OH=N-NH-C-OCH
und deren Salze,
4) Verbindung der Formel
O T
COO H3N - NH.
und deren Salze.
5) Verbindung der Formel
N^COOH ^CH=N-NH-CO-NH2
und deren Salze.
6) Verbindung der Formel
Le A 12 876
COONa
CH=N-N; ,CH, CH,
und deren Salze. -25-
0 9843 M 924.
7) Verbindung der Formel
θ θ ^COO H^N-CHo-CHo-OH
CH=N-CH0-CH0-OH d. d.
und deren Salze.
8) Verbindung der Formel
)0
CH=N-CH-
COO H3N-CH3
l3 und deren Salze.
9) Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch
10) Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.
11) Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 2.
12) Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbin-
P düngen gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff verwendet.
13) Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt der Verbindung gemäß Anspruch 3.
14) Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung gemäß Anspruch als Wirkstoff verwendet.
Le A 12 876 „26-
109843/1921
15) Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen gemäß den Ansprüchen 4-8.
i6)Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüche 4-8 als Wirkstoff verwendet.
17) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
.COOY
'CH=N-R
worin
Y für Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder für R^ - NH3 steht und wobei
R und R5 gleich oder verschieden sein können und einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest oder
den Rest
worin λ - 7
R und R gleich oder verschieden sein können
und für Wasserstoff oder gegebenenfalls
substituierte Alkylgruppen stehen und worin
12
R und R weiterhin gemeinsam mit dem Stickstoffatom Bestandteil eines 5, 6 oder 7-gliedrigeri heterocyclischen Ringsystems sein können, das als weitere Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel sowie die SO2- und die N-Alkylgruppe als Ringglieder enthalten kann oder
den Rest
Le A 12 876 ~27"
109843/192Ί ;
worm
i*
X für Sauerstoff, Schwefel oder die NH-Gruppe steht lind R und R* tung besitzen oder
1 steht und R und R die oben angegebene Bedeu-
den Rest ,
-NH-C-CMT
worm
D3
für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht oder
den Rest -NH-C-R4
Il
X
worin
λ R für den Phenyl-oder Pyridylrest steht und
X die oben angegebene Bedeutung besitzt oder
den Rest ^ R
-NH-C-NH-N
R2
X worin
1 R , R und X die oben angegebene Bedeutung
besitzen oder den Rest 0 NH
t Il .N^C-NH-
r—NH2 Ö
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lacton der Formel
oder dessen mit Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonaten erhältlichen Salze der Formel
Le A 12 876 -28-
109843/1921
coo
-Me
worin
Me ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation und χ 1 oder 2 bedeuten,
mit Aminen der allgemeinen Formel HpN-R ,
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels im Temperaturbereich t von etwa 0 bis etwa 50° C umsetzt und im Falle der freien Säure gegebenenfalls das Salz herstellt.
Le A 12 876
-29-
109843/1921
DE19702015676 1970-04-02 1970-04-02 Neue Imine der 2-Formyl-chinoxalindi-N-oxidcarbon-säure-(3) und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel Pending DE2015676A1 (de)

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