DE2409431A1

DE2409431A1 - Neue 6-aminopenicillansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2409431A1
Application number: DE2409431A
Authority: DE
Inventors: Frantz Johannes Dr Lund
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1973-02-27
Filing date: 1974-02-27
Publication date: 1974-09-05
Also published as: IE38840B1; GB1406732A; NL7402643A; JPS5029590A; FR2218880A1; CA1014550A; FR2218880B1; IE38840L; BE811645A; US3912751A

Description

PATENTANWÄLTE PROF. DR. D«. J. RE-ITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE . DR. WERNER KINZEBACH 2403431

D-BOOO MÜNCHEN 4O, BAUER8TRASSE 22 · FERNRUF¹ (ΟΘΒ) 37 <5B 63 · TELBX 02102Oa ISAR O POSTANSCHRIFT: D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 7ΘΟ

München, den 27. Februar 1974 M/15122

L0VEHS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB,
DK-2750 B a 1 ler U_-P / DÄNEMARK

Neue 6-Aminopenicillansäurederivate, Verfahren zu deren
Herstellung und sie enthaltende Mittel

Die Erfindung betrifft bisher unbekannte Derivate der
6-Aminopenicillansäure, pharmazeutisch verträgliche Salze, davon und Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.

Die erfindungcgemafien Verbindungen, die bei der Behandlung von Menschen und Tieren wertvoll sind, besitzen die allgemeine Formel:

- 1 409836/ 1075

¹^I ^K3 ■ ^K4 ^N-N-C=N. ^{Η Η}

Il ι ^ν

O=C N CH ""3 (ι)

in der R^, Rp, R, und R, einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen mono- oder bicyclischen Arylrest, einen Aralkylrest, einen Cjrcloalkylrest, einen Cycloalkylalkylrest, einen heterocyclischen Rest oder einen heterocyclisch substituierten Alkylrest bedeuten; darüberhinaus steht R^ für einen Acylrest oder einen unsubstituierten oder substituierten Carbamylrest, wobei in diesem Falle R2 auch Wasserstoff bedeuten kann; jeder der Reste R^, Rp, R^ und R, kann zusammen mit einem oder mehreren der anderen Reste ein heterocyclisches Ringsystem bilden; R₁ und R₂ zusammen bedeuten einen Alkylidenrest, der mit einer Doppelbindung an das Stickstoffatom gebunden ist; R/ und R,- können auch Wasserstoff bedeuten und R₁- kann ein unsubstituierter oder substituierter Alkyl- oder Aralkylrest sein.

R₁ bis R/ bedeuten insbesondere einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, in dem die Kohlenstoffkette gerade oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Dodecyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl, Propargyl; einen mono- oder bicyclischen Arylrest, beispielsweise einen Phenylrest oder einen Naphthylrost; einen Aralkylrest, wie einen mono- oder bicyclischon Aralkylrest, beispielsweise Benzyl, Phenyläthyl, 1- oder 2-IJaphthylmethyl; einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest,

- 2 409836/1075

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■worin die Cycloalkylgruppe 3 bis 10 Ringglieder aufweisen kann und gesättigt sein kann oder eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen kann, beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Adamantyl, 1-Bicyclo[2.2.2.]octyl, Cyclopentenyl und Cyclohexeriyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentenyläthyl, Cyclohexenylmethyl, und dergl.; einen heterocyclischen Rest oder einen heterocyclisch substituierten Alkylrest, worin der heterocyclische Teil 5 bis 10 Atome im Ring besitzen kann und Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann, worin sich alle Heteroatome in irgendeiner der möglichen Positionen befinden können und wobei ein solcher heterocyclischer Rest gegebenenfalls mehr odor weniger hydriert sein kann, beispielsweise Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyrrolidyl, Piperidyl, Morpholinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thiazinyl, Furyl, Thienyl, Chinolyl; jeder der Reste R>| bis R, kann zusammen mit einem oder mehreren der anderen Reste heterocyclische Reste mit 5 bis 8 Ringatomen darstellen, die gegebenenfalls andere Heteroatome im Ring enthalten, wie S, 0 und/oder N, wobei mehr oder weniger hydrierte Ringsysteme gebildet werden, beispielsweise Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyridazinyl, Hexahydropyridazinyl, Piperidyl, Morpholinyl, Hexahydro-1H-azepin-1-yl oder Hexahydro-1(2H)-azocinyl.

Wenn R^ einen Acylrest darstellt, kann es insbesondere einen aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Acylrest bedeuten, wie beispielsweise einen Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pivaloyl-, Cyclohexylacetyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Picolinyl-, Nikotinyl-, Furylacetyl- oder Thienylacetylrest. Wenn R₁ -einen substituierten Carbamylrest darstellt, sind die Substituenten vorzugsweise Niedrigalkylgruppen.

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«/15122 -A-

Die Reste R^ bis R/ können weiterhin mit Halogenatomen, einer Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio-Gruppe, einer Acylgruppe, einer Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Carbamido-, Cyano- oder Sulfonyl-Gruppe, einer Azido-, Amino- oder substituierten Amino-Gruppe substituiert sein.

Abgesehen davon, daß R₁- Wasserstoff bedeuten kann, stellt er insbesondere einen Alkylrest, beispielsweise einen Methyl- oder Butylrest, einen Aralkylrest, beispielsweise einen Benzylrest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, beispielsweise einen Cyclopentylrest oder einen Cyclohexylmethylrest, einen Alkylrest, der mit einer Halogen-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Aroyl-, Cyano- oder einer Carbalkoxy gruppe , beispielsweise ß,ß,ß-Trichloräthyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, Cyanomethyl, Carbäthoxymethyl oder Dicarbathoxymethyl, dar; R₁- steht darüberhinaus für einen Acyloxymethylrest, wobei der Acylteil beispielsweise ein aliphatischer, alicyclischer, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclischer Acylrest, wie Acetyl, Propionyl, Dutyryl, Pivaloyl, Cyclohexylacetyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Picolinyl, Nikotinyl, Furylacetyl und Thienylacetyl ist.

Darüberhinaus bedeutet R₁- einen der folgenden Reste:

-CH - O - CO -

C₂H₅
-CH - 0 - CO -

?7

-CH - S - CO - R₆ oder

- 4 409836/1075

-CH -X-COO-

worin die Reste Rg aliphatische, cycloaliphatische, arylaralkyl- oder heterocyclische Reste bedeuten, wobei alle diese Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt unter Nitro-, Azido-, Amino-, substituierte Amino-, wie Methylamino, Diäthylamino und Acetamido, Alkyl-, Trifluoralkyl-, Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkyl thio- und Arylthioreste substistuiert sind; Ry bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; X bedeutet -0-, -NH- oder -S-.

Als Beispiele für Reste, die unter die obigen Definitionen und die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Definitionen fallen, sind insbesondere zu erwähnen:

Alkyl: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und 2-Äthylhexyl;

Cycloalkyl: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl;

Cycloalkylalkyl:

PU C¹TJ

- CH₂ - CH CH₂

■ ^x CH₂ -

- CH₂ - CH₂ - CH CH₂

- 5 -409836/1075

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- CH₂ - CH₂ - CH

CH₂

'

-· CHp "· CHp ·» CH

CH

CHp

Alkoxy: Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy und Isobutoxy;

Halogen: Fluor, Chlor und Brom; Aryl: Phenyl, Tolyl, Naphthyl;

Aralkyl: Benzyl, Phenylethyl und Naphthylmethyl;

Alkylthio: Methylthio, Äthylthio und Butylthio;

heterocyclische Reste:

N.

-S'

N N S^ .S-

-H.

1 N

Il

Venn in der vorliegenden Anmeldung in Verbindung mit einem organischen Rest der Ausdruck "Niedrig" gebraucht wird, bedeutet er einen Gehalt von 1 bis 6 Atomen.

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Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, ρ-Toluolsulfonsäuren Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure und dergleichen isoliert werden. Wenn R₁- Wasserstoff bedeutet, können die Verbindungen der Formel I als Zwitterion oder als Salz, beispielsweise Alkalimetallsalze, die Ammonium- oder Aminsalze, oder Salze mit starken Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Methansulf onsäure, isoliert v/erden.

Die Erfindung umfaßt alle möglichen isomeren Formen der Verbindungen der Formel I, abhängig von den verschiedenen Substituenten, wogegen die 6-Aminopenicillansäure-Einheit die Konfiguration der durch das Fermentationsverfahren erhaltenen Verbindung besitzt.

Die erfindungsgemäßen 'Verbindungen besitzen eine wertvolle antibakterielle Aktivität und die Toxizität ist äußeret gering.

Es hat sich gezeigt, daß die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen durchaus von der Wirksamkeit der bisher bekannten Amidinopenicillansäurederivate, die beispielsweise in der GB-PS 1 293 590 beschrieben sind, verschieden ist. So besteht ein Unterschied in der Aktivität der bisher bekannten Derivate gegen resistente und nicht-resistente coli-Bazillen von etwa lOOOmal, wogegen die vorliegenden Verbindungen gegen resistente und nichtresistente coli-Bazillen gleich wirksam sind.

Die Aktivität gegen resistente coli-Bazillen wurde beispielsweise gegen Escherichia coli HA 2/FL 1ΟβΟ Leo-Stamm ermittelt, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden:

— 7 —
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erforderliche Konzentration für 50 % Inhibierung

(/ug/ml)

6-[-(N-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-

äthylamino)-methylen-amino]- -] c

penicillansäure

(erfindungsgemäße Verbindung)

6-[-(Hexahydro-1H^azepin -1-yl)-

methylenamino]-penicillansäure 1 ο

(Verbindung gemäß GB-PS 1 293 590)

Darüberhinaus wurde gezeigt, daß zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und den bisher bekannten Amidinopenicillansäurederivaten, beispielsweise wie in der oben erwähnten britischen Patentschrift beschrieben, keine Kreuzresistenz besteht.

Für bestimmte medizinische Zwecke ist es vorteilhaft, die freien Säuren oder ihre Salze zu verwenden, wogegen für andere Zwecke die Verwendung der leicht hydrolysierbaren Ester geeigneter ist, die im Organismus chemisch oder enzymatisch zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert werden. In anderen Fällen sind die weniger leicht hydrolysierbaren Ester bevorzugt, um eine bestimmte Verteilung im Körper zu erreichen.

So werden beispielsweise in einigen Fällen die zuvor genannten Acyloxyalkylester der Formel I nach oraler Verabreichung wirksamer absorbiert als die entsprechenden freien Säuren.

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Nach der Absorption werden diese Ester xirizar dem Einfluß Enzymen, die im Blut und in den Geweben anwesend sind, hydrolysiert, wobei die entsprechenden freien Säurtn freigesetzt werden, die im allgemeinen eine höhere antibakteriell·« vität als die Ester besitzen.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur liers'col.·.* v·* der oben beschriebenen Verbindungen. Bei einem Verfahrer; werden, die Verbindungen hergestellt, indem man ein o-Aminopenicillansäurederivat der allgemeinen Formej II

II

■c-

O=C-

II

Λ'

UiI₃

-ΟΤΙ

(ID

₁,

v/orin R₁-' dieselbe Bedeutung wie R„ besitzt oder oii.ün Trialkylsilylrest, beispielsweise einen Trimethylr,i7^"lrsst, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III

^->N-N;:--_iC-S)l

(III)

worin R₁, R₂, R-* und R^ die obigen Bedeutungen besitzen, P einen Niedrigalkylrest bedeutet und X eine .gute "Leavine-Group" bedeutet, wobei X" für Cl", Br"", I~, Cti^SO^"_f BF_Z(~ uiitl CFvSO-,."* oder ein anderes geeignetes Anion steht, ura-.'■-« tat.

ORIGINAL IÜ3PECTED

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-If*

Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Chloroform und vorzugsweise in' Gegenwart von einem oder zwei Äquivalenten eines tertiären Amins, beispielsweise Trimethylamine Triäthylamin, N,N-Diisopropyiäthylamin oder N-Methylmorpholin.

Falls der Rest R₅' im Ausgangsmaterial der Formel II Wasserstoff bedeutet, werden die Endprodukte der Formel I in Form ihrer Zwitterionen hergestellt. Wenn R₅ ¹ für einen Trialkylsilylrest steht, erhält man die freien Säuren der Formel I direkt oder nach einer Alkoholyse.

Die Reaktion kann bei oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden, Jedoch normalerweise unter Kühlen und die Reaktionsmischung wird in den meisten Fällen über Nacht' stehengelassen. Das Reaktionsprodukt der .Formel I wird durch an sich bekannte Methoden isoliert«

Die Verbindungen der Formel III sind neue Verbindungen und werden durch Thioacylieren in an sich bekannter Weise eines Hydrazins der Formel IV

R,
N-NH (IV)

worin R-, , Rp und R, die obigen Bedeutungen besitzen, hergestellt, wobei ein Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel V entsteht:

- 10 -

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ϊ : ! I

^N-N C=S (V)

worin IL, R₂, R^ und R, die obigen Bedeutungen besitzen. Dieses Produkt wird durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel der Formel

R¹ - X

worin R¹ und X die obigen Bedeutungen besitzen, in oinem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Aceton oder Alkoholen bei ungefährer Raumtemperatur oder bei etwas erhöhten Temperaturen alkyliert und das Reaktionsprodukt der Formel III wird in an sich bekannter Weise isoliert.

Bei einem anderen Verfahren werden die erfindungsgemaßen Verbindungen hergestellt, indem man das Hydrazin der Formel IV mit einem reaktiven Derivat eines 6-Acylaminopenicillansäureesters reagieren läßt. Ein solches reaktives Derivat wird beispielsweise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel VI

II II

O=C

^Xcn„ (γι)

"-COOIi '

worin R^ und R,-¹ die obigen Bedeutungen besitzen, mit der Ausnahme, daß Rj-¹ nicht Wasserstoff sein kann, mit einem HaIogenierungsmittel, beispielsweise Phosphorpentachlorid in Ge-

- 11 -

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genwart einer tertiären organischen Base, beispielsweise Chinolin, umsetzt. Die Reaktion wird ohne Isolierung des durch das Verfahren gebildeten Zwischenprodukts, das in dem obigen Beispiel vermutlich ein Imidchlorid der Verbindung der Formel VI ist, durchgeführt. Man führt die Reaktionen unterhalb oder bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, durch. Als weiteres reaktives Derivat der Verbindungen der Formel VI kann man einen Imidoester erwähnen, der durch Reagieren des oben erwähnten Imidhalogenids mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol in Gegenwart eines tertiären organischen Amins, beispielsweise Triäthylamin, erhalten werden kann.

Bei einer weiteren Ausfuhrungsform des Verfahrens, werden die Verbindungen der Formel I, worin R/ Wasserstoff bedeutet, durch Reagieren eines 6-Aminopenicillansäurederivats der obigen Formel II mit einer Verbindung der Formel VII erhalten:

NH-I-E-C¹

" (VII)

HC-Y-R₈

v/orin X^! ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und R_Q ein Hiedrigalkyl- oder Benzylrest ist, wobei ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel VI gebildet wird und dieses reaktive Derivat die Formel VIII besitzt:

ii π

" <w³ (VIII)

O=C N

- 12 -

-CiI
^COOH.

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•IV

worin Rc, Rp und Y die obigen Bedeutungen "besitzen.

Man gibt ohne Isolierung des Reaktionsprodukts der Formel VIII j ein Hydrazin der obigen "Formel IV zu der Reaktionsmischung, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungs-■ mittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykol-' dimethyläther oder Benzol bei oder unterhalb Raumtemperatur ! durchgeführt. Der erste Teil der Reaktion verläuft schnell und nach der Zugabe des Hydrazins der Formel IV wird die Reaktionsmischung bei oder unterhalb Raumtemperatur gehalten, bis die Reaktion beendet ist. j

Die Ausgangsmaterialien der Formeln II, IV, VI und VII sind !

bekannt oder können durch gebräuchliche Methoden zur Her- |

• stellung analoger bekannter Verbindungen erhalten werden. j

Die Reaktionsprodukte der Formel I können auf übliche Weise gereinigt und isoliert werden und können entweder in Form ι

! i

der freien Verbindungen oder in Form eines Salzes erhalten

^: werden. ·

■■ i

Die freie Säure (R_R=H) kann zusätzlich zu den zuvor be- j sclrriebenen Methoden aus einigen der Ester durch eine enzy- > matische Hydrolyse oder eine milde Hydrogenolyse, Vorzugs- \ v/eise der Benzylester unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium auf Aktivkohle, erhalten werden und wenn die freie Säure das Reaktionsprodukt ist, können die Ester durch aus der Literatur bekannte Veresterungsmethoden daraus erhalten werden.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung in- ; foktiöser Krankheiten beim Menschen sowie bei Tieren wertvoll sind.

"' - 13 -

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Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten diesbezüglich als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung, ausgewählt unter den Verbindungen der Formel I und Salzen davon mit nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen (die letzteren im Falle Rj- = Wasserstoff), zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.

j In diesen Mitteln kann das Verhältnis des therapeutisch j aktiven Materials zur Trägersubstanz zwischen 1 und 95 ; Gew.-% variieren. Die Mittel können in verschiedene pharmazeutische Verabreichungsformen konditioniert sein, wie Tabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Retard-Tabletten, Suspensionen, Injektionsformulierungen und derj gleichen, die die Verbindungen der Formel I oder ihre ; nicht-toxischen Salze, gemischt mit Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.

j Organische oder anorganische,' feste oder flüssige phar- ; mazeutische Träger und/oder Verdünnungsmittel, die zur

oralen, enteralen oder parentcralen Verabreichung geeignet ι sind, können gebraucht werden, um Mittel herzustellen, die [ die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzen- und Tierfette und Öle, Gummiarabikum, Polyalkylenglykol, Puffer : oder andere bekannte Träger und/oder Verdünnungsmittel fur ! Medikamente sind geeignet.

Das bevorzugte Salz der Verbindungen der Formel I ist das Hydrochlorid, Jedoch können Salze mit anderen anorganischen oder organischen Säuren einschließlich antibiotisch aktiver Säuren verwendet werden, beispielsweise das Phosphat, das Acetat oder das Phenoxymethylpenicillinat. Darüberhinaus

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können die Mittel andere pharmazeutisch aktive Bestandteile enthalten, die zusammen mit dem Ester bei der Behandlung : infektiöser Erkrankungen in geeigneter Weise verabreicht werden können, v/ie andere geeignete Antibiotika.

Die freien Säuren der Formel I als solche oder in Form ihrer j Salze in gepufferten Lösungen, werden im allgemeinen par- j . enteral verabreicht, wogegen die leicht hydrolysierbaren I

• Ester gemäß Formel I nicht parenteral, sondern bevorzugt oral oder in anderer geeigneter Weise verabreicht werden.

• V/ie oben ausgeführt, können die Verbindungen der Formel I

und ihre Salze in pharmazeutische Formulierungen ein- j schließlich Suspensionen und nicht wäßrigen Salzen und i Cremes konditioniert werden. Eine pharmazeutische Formulierung zur oralen Behandlung kann in Form einer Suspension ! einer Verbindung der Formel I als solcher oder in Form j eines mäßig löslichen Salzes mit einer pharmazeutisch ver- j träglichen Säure vorliegen, wobei die Formulierung 20 bis J ^! 100 mg/ml eines nicht-wäßrigen Trägers enthält. Eine phar- j mazeutische Formulierung zur örtlichen Behandlung kann in I Form einer nicht-wäßrigen Salbe oder Creme vorliegen, die ! eine Verbindung der Formel I in einer Menge von 1/2 bis 10 I g/100 g Formulierung enthält. ₍

, Eine v/eitere Aufgabe der Erfindung liegt in der Wahl der Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Dosis in der Weise verabreicht werden kann, daß die gewünschte Aktivität ohne gleichzeitige Nebeneffekte erreicht wird. Bei der Humantherapie werden die Verbindungen'und ihre Salze vorteilhaft in Dosierungseinheiten, die nicht weniger als 50 mg und bis zu 1000 mg, bevorzugter 250 bis 750 mg, bezogen auf die Verbindung der Formel I (an Erwachsene) ver-

^; abreicht werden.

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Unter dem Begriff "Dosierungseinheit" wird eine Einheit verstanden, d.h. eine Einzeldosis, die einem Patienten verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch stabile Einheitsdosis bleibt, die entweder das aktive Material als solches oder eine Mischung davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfaßt.

Die parenteralen Präparationen sind insbesondere wertvoll bei der Behandlung unter Bedingungen, bei denen ein schnellec Ansprechen auf die Behandlung wünschenswert ist. Bei kontinuierlicher Therapie von Patienten, die an infektiösen Erkrankungen leiden, können Tabletten oder Kapseln die geeignete Form der pharmazeutischen Formulierung aufgrund der bei oraler Verabreichung des Mittels hervorgerufenen prolongierten Wirkung sein, insbesondere in Form von Retard-Tabletten.

Bei der Behandlung infektiöser Erkrankungen können solche

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In Form einer Dosierungseinheit kann die Verbindung ein odor mehrmals täglich mit geeigneten Intervallen, jedoch stets in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und in Übereinstimmung mit der Verschreibung durch den Behandelnden verabreicht werden.

So ist eine tägliche Dosis vorzugsweise eine Menge von ■ 1 bis 3 g einer Verbindung der Formel I.

Wenn das Mittel injiziert werden soll, kann eine verschlossene Ampulle, ein Glas oder ein ähnlicher Behälter vorgesehen sein, der eine parenteral verträgliche wäßrige oder ölige injizierbare Lösung oder Dispersion des aktiven Materials als Dosierungseinheit enthält.

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• ;i = 11 ■ ■ ^:- j Tabletten vorteilhaft auch andere aktive Komponenten enthal- ι ten, wie zuvor erwähnt.

¥eitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Behandlung von Patienten, die an infektiösen Erkrankungen leiden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man erwachsenen Patienten 0,5 g bis 5 g/Tag, vorzugsweise 1 bis 3 g/Tag einer Verbindung der Formel I oder einer äquivalenten Menge eines zuvor beschriebenen Salzes einer Verbindung der Formel I verabreicht. Bevorzugt v/ird die Verbindung in Form der zuvor genannten Dosierungceinheiten vorabreicht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

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Beispieli

Pivaloyloxymethyl-6-trimethylhydrazinmethylenaminopcnicillanat-nitrat.

Zu einer Lösung von 6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat in 100 ml trockenem Äther gibt man 2,5 g Isopropylformimidat-hydrοchlorid. Man rührt die Suspension 20 Min. bei Raumtemperatur. Nach dem Kühlen mit Eiswasser gibt man 1,5 g Trimethylhydrazin zu. Die Reaktionsmischung wird bei 0 bis 5⁰C 16 Std. gehalten und filtriert. Dar, Filtrat wird mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei einem pH von etwa 2,5 extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit 100 ml Äthylacetat extrahiert, das über Magnesiumsulfat getrocknet wird.

Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 75 ml Äther wieder aufgelöst, nochmals filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Dor ölige Rückstand wird in 20 ml Äthanol aufgenommen und eine Lösung von 0,5 mlkonz. Salpetersäure in 5 ml Isopropanol wird bei O⁰C zugegeben, gefolgt von etwa 50 ml Äther. Der kristalline niederschlag wird isoliert und schmilzt bei 159 bis 160⁰C. Umkristallisieren aus Athanol/Diisopropyläther ergibt analytisch reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 161,5 bis 162°C.

ί>]β^Ο: +197° (c = 1, 96 # Vol./Vol. Äthanol).

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Beispiel 2

Pivaloyloxynethyl-6-[-(N-allyl-N^f ,N'-dimethylhydrazin)-methylenamino]~penicillanat-nitrat.

3,3 g Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat und 1,25 g Isopropylformiinidat-hydrochlorid werden in 50 ml trockenem Äther 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Bei 0 bis 5°C gibt man 1 g N-Allyl-N¹,N'-dimothylhydrazin zu. Man lllßt die Mischung 16 Std. bei dieser Temperatur. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit 50 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei pH ~2 bis 3 extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit 75 ml Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird die Ätherphase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Äther wieder aufgelöst und das Nitrat wird durch Zugabe einer Lösung von 0,2 ml konzentrierter Salpetersäure in 5 ml Äthanol ausgefällt. Der Niederschlag wird aus Aceton/Äther und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei analytisch reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 156,5 bis 157⁰C erhalten wird.

+182° (c = 1, 96 % Vol. /Vol. Äthanol).

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Beispiel 3

?ivaloyloxymethyl-6-[-(N-benzyl-N' ,N'-dimethylhydrazino)-nethylenaminoj-penicillanat-oxalat.

A. N-Benzyl-N¹,N'-dimethylthioformhydrazid.

Man gibt unter Rühren bei 0 bin 5⁰C eine Lösung von 2,5 g Äthylthioformiat in 5 ml trockenem Äther zu einer Lösung von 4,1 g N-Benzyl-N',N¹-dimethylhydrazin in 40 ml Äther. Die Lösung wird 64 Std. bei Raumtemperatur gehalten und mit 50 ml 1n Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Wasser bei 0 bis 5°C extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Äther im Vakuum entfernt.

B. N-Benzyl-N',N¹,S-trimethylthioform-hydrazidium-jodid.

2 g des rohen Produkts und 0,95 ml Methyljodid werden in 50 ml Äther gelöst und 16 Std. bei Raumtemperatur gehalten, wobei ein Rohprodukt ausfällt, das in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wird.

C. PivaloyloxymGthyl-6-[-(N-benzyl-N',N'-dimethylhydrazin)-mcthylenamino]-penicillanat-oxalat.

1,45 g Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat-hydrochlorid und 2 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin werden in 30 ml trockenem Chloroform gelöst. 1,3 g des oben genannten Rohprodukts v/erden zugegeben und die Reaktionsmischung wird über Nacht im Kühlschrank gehalten. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit 50 ml Äther verrieben. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird mit 30 ml (pH ^2) verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Phase v/ird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit 50 ml Äther extrahiert, der getrocknet und im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand < v/ird in 10 ml Aceton gelöst. Die Zugabe einer Lösung von j

- 20 -

4 0 S 8 3B/10 7 5

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" j

v/asserfreier Oxalsäure in Aceton führt zur Ausfällung dor, Salzes, das aus Aceton umkristallisiert wird. Die analytisch reine Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 145°C.

+174° (c = 1, 96 % -Vol./Vol. Äthanol). i

Ί ;

Beispiel 4 |

^: Pivnloyloxymethyl-ö-t-tN'-acetyl-N-isopropylhydrazin)-mothylenaminoj-penicillanat.

Zu einer Suspension von 11g Pivaloyloxymethyl-6-amino- ! penicillanat-p-toluolsulfonat in 100 ml trockenem Benzol gibt man 3,45 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin unter Rühren. Zu ·-. der erhaltenen Lösung v/erden 2,8 g Propylformimidat-hydrochlorid zugegeben und die Reaktionsmischung wird 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit 100 ml Äther verrieben. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert. Man gibt 2,4 g N'-Isopropylacetohydrazid zum Filtrat, das bei Raumtemperatur 48 Std. gehalten wird und extrahiert anschließend mit 50 ml (pH -^2) verdünnter Chlorwasserstoff-. saure. Die wäßrige Phase wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit 75 ml Äther extrahiert. Der Äther wird in Valcuum entfernt und der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Vasser. Nach einer Umkristallisation aus Di-n-butyläther beträgt der Schmelzpunkt 90 bis 100⁰C. Das rohe Produkt wird in 50 ml (pH ^2) verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Methylenchlorid und Äther ex-. trahiert. Die wäßrige Phase wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und in Äther aufgenommen, der im Vakuum ent ' fornt wird. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, wobol die analytisch reine Vorbindung mit einem Schmelzpunkt von , 103 bis 104⁰C erhalten wird.

⁺¹97° (c = 1, 96 ^VoI./Vol. Äthanol) . - 21 -

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Beispiel

Pivaloyloxymethyl-6-[-(N'-carbamyl-N,N¹-dimethylhydrazin)-methylenamino1-penicillanat.

Eine Lösung von 15g Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat p-toluolsulfonat und 5,15 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylarnin in

150 ml trockenem Benzol wird mit 4,2 g Propylformimidathydrochlorid wie in Beispiel 4 beschrieben behandelt. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Äther verrieben. Nach dem Filtrieren wird der"Äther im Vnkuum entfernt. 8 g des Rückstands werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt 2,1 g 1,2-Dimothylnemicarbazid zu und die erhaltene Lösung wird 20 Std. bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Äther verrieben. Nach dem Filtrieren wird das FiI tr at mit 50 ml (pH~2) verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Der hierbei gebildete kristalline Niederschlag wird aus Athylacetat/Petroläther umkristallisiert, v/obei die analytisch reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von

151 bis 151,5⁰C erhalten wird.

+140° (c = 1, 96 % Vol./Vol. Äthanol).

Beispiel

Pivaloyloxymethyl-6-[-(5-methyl-2-pyrazolin-1-yl)-methylenamino ]-penicillanat.

3,3 g Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat und 1,25 g Isopropylformimidät-hydrochlorid werden 1/2 Std. bei Raumtemperatur in 50 ml trockenem Äther gerührt. Bei 0 bis 5°C werden 0,85 g 5-Methyl-2-pyrazolin zugegeben. Man läßt die Mischung

- 22 -

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40 .'Jtd. bei dieser Temperatur. Nach dem Filtrieren v/ird das FiItrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand v/ird in Äther aufgenommen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei pH ~2 bis 3 extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die '. Ätherphase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei j ein öl zurückbleibt,, das nicht kristallisiert. Nach dem ■ NMR-Spektrum (10 ^OGew./Vol. CDCl₃)besteht das Produkt aus cinor 1:1 Mischung von zwei Stereo-·oder Rotationsisomeren:

18 H s bei 1 ,23

N-CH-CH, - 6Hd bei 1,36 (J=6)

(6h s bei 1,51

)₂ ■ ( 3 H s bei 1,65

( 3 H s . bei 1,69

H=CH-CH₂ - 4 H m bei 2,5 - 3,5

N-CH-CH₃ 2 H m bei 4,0 - 4,8

(1Hs bei 4,42 )

^LC'3)^U ( .1 H s bei 4,45 )

_r ,r (1 H bd bei 5,07 (J=5) ) (6)¹¹ ( 1 H bd bei 5,15 (J=5) )

■ 2 H d bei 5,55 (J=5)

OCII₂O 4 H ABq (d bei 5,80 (J=5) )

(d bei 5,92 (J=5) )

N-N=CH-CH₂ 2 H m bei 6,78

- 23 -

1 H s bei 4,42 ν ι

409836/ 1 07 5

240343

M/15122 -IH*

(· 1 H bs bei 8,27 )

N-CH=N ( 1 H bs bei 8,40 )

Bei diesem und den folgenden Beispielen werden die chemischen Verschiebungen als ppm in cf-Werten mit TMS (0 ppm) als internem Standard angegeben. Kupplungskonstanten (J) sind in cps ausgedrückt.

Beispiel 7

Pivaloyloxymethyl-ö-f-(N-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-äthylamino)-methylenamino]-penicillanat.

A. Hexahydro-1-(methylenamino)-iH-azepin. i

I Man gibt 44 ml Formalin langsam zu 38 ml 1-Aminohexahydro-1II-azepin unter Rühren bei 20 bis 30°C. Man rührt | die Mischung 3 Std. bei Raumtemperatur und sättigt ' unter Kühlen mit festem Natriumhydroxyd. Die organi- _;

sehe Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert. Der Siedepunkt beträgt 68 bis 69°C/1O mm Hg.

B. 1-(Äthylamino)-hexahydro-1H-azepin-hydrochlorid.

Zu dem aus 3,6 g Magnesium und 9,2 ml Methyljodid in 20 ml trockenem Dibutyläther hergestellten Grignard-

■ Reagens gibt man 14,8 g des oben genannten Produkts in

! 15 ml Dibutyläther langsam unter Rühren bei 50 bis 60°C

j zu. Die Mischung wird 2 Std. bei 85 bis 90⁰C gerührt.

, Am folgenden Tag wird die Mischung auf 25 ml konzen-

, trierte Chlorwasserstoffsäure und 125 g Eis gegossen.

Die wäßrige Phase wird abgetrennt und im Vakuum konzentriert. Man gibt unter Rühren und Kühlen 40 ml kon-

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zentrierte Natriumhydroxydlösung zu. Die Mischung wird dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und destilliert, wobei die Verbindung mit einem Siedepunkt von 65 bis 66°C/1O mm Hg erhalten wird.

9,6 g dieser Verbindung v/erden in 150 ml Äthor gelöst. Bei 0 bis 5°C wird Chlorwasserstoff in Isopropanol (8n, 8,5 ml) zugegeben, wobei das reine Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 127⁰C erhalten wird.

Pivaloyloxymethyl-6-[-(N-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-äthylamino)-methylenamino]-penicillanat.

6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 2,8 g Propylformimidat-hydrochlorid werden in 100 ml trockenem Äther 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Bei O bis 5°C werden 2,8 g 1-(Äthylamino)-hexahydro-1H-azepin (aus einer Lösung des Hydrochlorids in Methanol durch Neutralisieren mit Natriumethylat, gefolgt durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Extrahieren mit Äther freigesetzt) zugegeben. Die Mischung wird bei dieser Temperatur über Nacht gelassen.

Die Reaktionsmischung wird zweimal mit Wasser und anschließend mit verdünnter Chlorwassers to ff säure (pH~2) extrahiert. Der letzte Extrakt wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit 50 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der-Rückstand wird mit 30 mg Aktivkohle in 30 ml Petroläthcr behandelt und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nicht.

- 25 -

0 9 8 3 6/ 1075

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NMR-Spektrum (10 % Gew./Vol. CDCl₃):

CH₃CH₂N 3Ht bei 1,22 (J»7)

)^ 9 H s bei 1,23

, 3 H s bei 1,51 \

C₍₂₎(CH₃)₂ J _{3 H s} bei 1,65 )

CH₂CH₂CH₂CH₂ 8 H m bei etwa 1,60

CH₂NCH₂ 4 H m bei etwa 3,0

CH₃CH₂N 2 H m bei etwa 3,4O

[ 1 -H s bei 4,42

/g)H 1 H . bd bei 5,06 (J=5)

: 1 H d bei 5,50 (J=5)

OCH₂O 2 H ABq ( d 5,77 (J=5,5) )

( d 5,90 (J=5,5) )

N-CFI=N 1 H bs bei 7,

- 26 -

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H/15122 ·%>

if i|. I : : ■■■■- Ί1 ■

e i s ρ i e 1 8

- 27 -

Pivaloyloxymethyl-6- [- (N-pip er idinäthyl amino) -methylenamino]-penicillanat.

A. 1»(Kethylenamino)-piperidin.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 (A) und ersetzt 1-Aminohexähydro-IH-azepin durch 1-Aminopiperidin, er-j hält man die Verbindung mit einem Siedepunkt von 44 biü 46°C/1O mm Hg.

B. 1 -(Äthylamino)-piperidin-hydrochlorid.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 (B) und j ersetzt Hexahydro-1-(methylenamino)-iH-azepin durch 1-(Methylenamino)-piperidin, erhält man das Hydrazin mit einem Siedepunkt von 44 bis 45°C/1O mm Hg. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 141 bis 142⁰C.

C. Pivaloyloxymethyl-6-[-(N-piperidinäthylamino)-methylenamino]-penicillanat.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 (C) und ernetzt 1-(Äthylamino)-hexahydro-1H-azepin durch 1-(Äthylamino) -piperidin, erhält man die Verbindung in Form eines Öls, das nicht kristallisiert.

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H/15122 V&

Beispiel

Pivaloyloxymethyl-6-[-(N-äthyl-N',N'-dipropylhydrazin)-methylenaminoj-penicillanat.

A. Formaldehyd-dipropylhydrazon.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 (A) und ersetzt 1-Aminohexahydro-iH-azepin durch N,N-Dipropylhydrazin, erhält man die Verbindung mit einem Siedopunkt von 44 bis 46°C/1O mm Hg.

B. N-Äthyl-N¹,N'-dipropylhydrazin.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 (B) und ersetzt Hexahydro-1-(methylenamino)-iH-azepin durch · Formaldehyd-dipropylhydrazon, erhält man das Hydrazin mit einem Siedepunkt von 45 bis 5O°C/1O mm Hg.

C. Pivaloyloxymethyl-ö-C-iN-äthyl-N',N^f-dipropylhydrazin)-methylenaminoj-penicillanat.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 (C) und ersetzt 1-(Äthylamino)-hexahydro-iH-azepin durch N-Äthyl-N',N¹-dipropylhydrazin, erhält man die Verbindung in Form eines Öls, das nicht kristallisiert.

409836/1 075

! ■ ' . . 240943;Ί „

j Μ/15122 ·Λ*Γ* ^: ■ "'■ ' = j

| Beispiel 10

ι γ-Ι Acetoxymethyl-6- [- (N-ä.thyl-N^f,N¹-dibutylhydrazin)-methyleni amino]-penicillanat.

¹ A. Formaldehyddibutylhydrazon.

ι Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 (A) und ersetzt 1-Aminohexahydro-IH-azepin durch N,N-Di-¹ butylhydrazin, erhält man die Verbindung mit einem ^! Siedepunkt von 89 bis 92°C/20 mm Hg.

ι B. N-Athyl-N',N'-dibutylhydrazin.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 (B) ; und ersetzt Hexahydro-1-(methylenamino)-1H-azepin j durch Formaldehyddibutylhydrazon, erhält man das I Hydrazin mit einem Siedepunkt von 82 bis 86°C/15 bis j 18 mm Hg.

i C. Acetoxymethyl-ö-C-iN-äthyl-N',N^r-dibutylhydrazin)- ^: mothylenamino]-penicillanat.

j Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 (C) : und ersetzt man 1-(Äthylamino)-hexahydro-1H-azepin

durch N-Äthyl-N¹,N¹-dibutylhydrazin und Pivaloyloxy-¹ methyl-6-aminopenicillanat durch Acetoxymethyl-6-aroino-I penicillanat, erhält man die Verbindung in Form eines ^; Öls.

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!Beispiel 11

1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-ö-trimethylhydrazin-methylen-· aminopenicillanat.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 und ersetzt man Pivaloyloxymethyl-e-aminopenicillanat durch

j 1'-Athoxycarbonyloxyäthyl-o-aminopenicillanat, erhält man die Verbindung in Form eines Öls.

Beispiel 12

S ■ ■ 1 I ■

Benzyl-6-[-(N-allyl-N' ,N'-dimethylhydrazino)-methylenaminoj-penicillanat-hydrochlorid.

: Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 und er- ; setzt man Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat durch Benzyl-6-aminopenicillanat, erhält man die Verbindung in Form eines amorphen Pulvers.

Beispiel 13

Butyl-6-[-(2-methylpyrazolidin-i-yl)-methylenamino]-penicillanat.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 6 und ersetzt man Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat durch Butyl-6-aminopenicillanat und 5-Methyl-2-pyrazolin durch 1-Methylpyrazolidin, erhält man die Verbindung in Form eines Öls, das nicht kristallisiert.

- 30 -

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Μ/15122 _%}1·

Beispiel 14

Pivaloyloxymethyl-6-(oc-trimethylhydrazin-ß-phenyl-äthylidenamino)-penicillanat.

A. N,N',N'-Trimethylphenyl-thioaceto-hydrazid-hydrochlorid.

Man rührt 17,9 g Carboxymethyldithiophenylacetat mit 40 ml Eiswasser und 37,5 ml 2n Natriumhydroxyd bei Ό bis 5°C. Zu der filtrierten Lösung gibt man 6,5 g Trimethylhydrazin zu. Man rührt die Mischung 2 Std. bei Raumtemperatur. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 62 bis 64°C. Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man 4,2 g dieses Produktes in 350 ml Äther auflöst und Chlorwasserstoff in Isopropanol (2,5 ml, 8n) zugibt. Man kristallisiert es aus Äthanol/ Äther um. Der Schmelzpunkt beträgt 154 bis 155⁰C.

B. N,N¹,N'-S-Tetramethylphenyl-thioaceto-hydrazidium-jodid.

Diese Verbindung wird aus 1,9 ml Methyljodid und 4,2 g N,N¹,N'-Trimethylphenyl-thioaceto-hydrazid in Äther bei Raumtemperatur hergestellt. Das Rohprodukt wird in der nächsten Stufe (vergl. Beispiel 3 (B)) verwendet.

C. Pivaloyloxymethyl-6-(a-trimethylhydrazin-ß-phenyläthylidenamino)-penicillanat.

Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 (C) und Ersetzen von N-Benzyl-N¹,N'-S-trimefhylthioformhydrazidiumjodid durch N,N',N',S-Tetramethy!phenylthioaceto-hydrazidiumjodid hergestellt. Das Produkt liegt in Form eines Öls vor, das nicht kristallisiert.

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Beispiel 15

Pivaloyloxymethyl-6-(a-trimethylhydrazin-2-thenylidenamino)-penicillanat.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 14 und ersetzt man Carboxymethyl-dithiophenylacetat durch Carboxymethyl-2-thiophen-dithiocarboxylat, erhält man das Produkt in Form eines Öls.

Beispiel 16

Pivaloj^loxymethyl-ö- (a-trimethylhydrazin-p-chlorbenzylidenamino)-penicillanat.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 14 und ersetzt man Carboxymethyl-dithiophenylacetat durch Carboxymethyl -p-chlordithiobenzoat, erhält man das Produkt.

Beispiel 17

Pivaloyloxymethyl-6-[-(N'-phenylacetyl-N-isopropylhydrazin)-methylenamino]-penicillanat.

6,6g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 3,9 g N'-Isopropylphenylacetohydrazid werden in 200 ml trockenem Äther 10 Min. bei 0 bis 5°C gerührt. Man gibt 2,8 g Propylformimidat-hydrochlorid zu und rührt die Mischung. 3 Std. bei 0 bis 5°C und hält sie 16 Std. im Eisschrank. Daraufhin rührt man die Mischung 24 Std. bei Raumtemperatur und extrahiert zweimal mit 200 ml 0,05n Chlorwasserstoff säure. Die saure wäßrige Phase wird mit Aktivkohle behandelt und zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Aktivkohle behandelt, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein amorphes Pulver zurückbleibt, das in 100 ml Äther aufgenommen wird - 32 -

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M/15122 V

und zweimal mit 100 ml 20 %igem wäßrigem Natriumbicarbonat extrahiert wird. Die Ätherphase wird mit Aktivkohle behandelt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nicht.

NMR-Spektrum (10 % Gew./Vol. CDCl,):
CII(CH₃J₂-. 6 H ■ d bei 1,10 (J=7) C(CH₃)₃ 9 H s bei 1,20 ^C(2)^(CH3⁾2 ( ^{3 H s} bei 1,51 ν

(3Hs bei 1,65 )

2 H s bei 3,60

^: CH(CH₃)₂ 1 H m bei 4,15

C^₃^H 1 H s bei 4,40

^{: C}(6)^H 1 H dd bei 5,13 (J=4,5)

■ C₍₅₎II 1 H d bei 5,50 (J=4,5)

OCH₂O 2 H ABq / d bei 5,79 (J=5,5K

jd bei 5,92 (J=5,5)j

5 H s bei 7,32

N-CH=N 1 H d bei 7,70 (J=1).

- 33 -

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M/15122 -

Beispiel 18

Pivaloyloxymethyl-6- (α-trimethylhydrazin-ß-phenoxyäthylidenamino)-penicillanat.

A. Pivaloyloxymethyl-phehoxymethylpenicilli nat.

Zu einer Suspension von 19,5 g Kalium-phenoxymethyl- j ponicillinat in 200 ml Aceton gibt man 8,3 ml Chlorine thy Ip ival at, gefolgt von 5 ml 25 tigern v/äßrigem j Natriumiodid zu. Die Mischung wird 5 Std.· unter Rückfluß gehalten und anschließend im Vakuum eingedampft. ■■ Der Rückstand wird in 250 ml Äthylacetat aufgenommen | und mit 50 ml Eiswasser, zweimal 50 ml eiskaltem ι 2 tigern wäßrigem Natriumbicarbonat und anschließend | zweimal mit 50 ml Eiswasser extrahiert. Nach dem Trocknen wird die organische Phase eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert.

B. Pivaloyloxymethyl-6-(o:-trimethylhydrazin-ß-phenoxyäthylidenamino)-penicillanat.

Zu einer gerührten Lösung von 4,2 g Phosphorpentachlorid in 40 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform gibt man 4,6 ml Chinolin und nach Kühlen auf -10⁰C, 8 g Pivaloyloxymethyl-phenoxymethylpenicillinat. Nach 15-minütigem Rühren bei -1O°C wird die Lösung unter heftigem Rühren in 300 ml einer eiskalten, wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung gegossen. Nach 1/2-stündigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat bei 0 C getrocknet. Nach dem Filtrieren gibt man bei -15⁰C 2,6g Trimethylhydrazin zum Filtrat. Die Lösung wird zwei Stunden bei 0°C gehalten und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 200 ml verdünnter Chlorwasserstoff säure mit einem pH von ungefähr 2,5 und 100 ml

- 34 -

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Äther verteilt. Die wäßrige Phase -wird abgetrennt, auf einen pH-Wert von ungefähr 7,5 alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird zweimal mit Wasser extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert.

Eeispiel 19

Pivaloyloxymethyl-6-(«-trimethylhydrazin-äthylidenamino) penicillanat.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 14 und ersetzt man Carboxymethyldithiophenylacetat durch Carboxymethyldithioacetat, erhält man das Produkt in Form eines Öls, das nicht kristallisiert.

B e i s ρ i e" 1 20

Benzyl-e-trimethylhydrazinmethylenamino-penicillanathydrochlorid.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 und ersetzt man Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat durch Bonzyl-6-aminopenicillanat, erhält man die Verbindung in Form eines amorphen Pulvers.

Beispiel 21_

G-Trimethylhydrazin-methylenamino-penicillansäure-hydrochlorid.

Eine Lösung von 2,2 g Benzyl-6-trimethylhydrazinmethylenaminopenicillanat-hydrochlorid in 100 ml Methanol wird bei

- 35 409836/ 1 075

. 2Α09Α3Ί

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Raumtemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoff mit Palladium auf Aktivkohle (10 %, 2,2 g) hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat wird im Vakuum eingedampft.

Dar; rohe Hydrochlorid wird durch Kristallisieren aus Xtlianol/Diicopropyläther gereinigt.

Beispiel 22

Pivaloyloxymethyl-β-[-(N^f-benzyl-M,N¹-dimethylhydrazin)-methylenaminoj-penicillanat-nitrat.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 und ersetzt man Trimethylhydrazin durch 1-Benzyl-1,2-dimethylhydrazin, erhält man die Verbindung in Form eines amorphen Pulvers.

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Claims

M/15122 _ts

PATENTANSPRÜCHE :

'- 1 i Verbindung der Formel I

3 ι4
*1 1 I ^{H H}

2 · ■ ^v

O=C N CH

worin R^, R₂ und R^, die gleich oder verochieden sein können, Jev/eils einen Niedrigalkylrest, der gegebenenfalls mit Phenyl substituiert ist, einen Niedrigalkenylrest, einen Niedrigacylrest oder einen Carbamylrest darstellen; worin R₂ in dem Fall, in dem R^ Niedrigacyl. bedeutet, Wasserstoff darstellt; worin R₁ und R₂ mit dem Stickstoffatom ein gesättigtes -oder ungesättigtes 5-bis 8-gliedriges heterocyclisches Ringsystem darstellen, das gegebenenfalls ein oder zwei v/eitere Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; worin R₁ und R₂ zusammen einen Alkylidenrest darstellen, der mit einer Doppelbindung an das Stickstoffatom gebunden ist; worin R^, R₂ und R, zusammen mit den zwei Stickstoffatomen auch ein ungesättigtes oder gesättigtes 5- "bis 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem darstellen, das gegebenenfalls mit Niedrig-

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alkyl substituiert ist; worin R, Wasserstoff, einen Niedrigalkylrest, der gegebenenfalls mit Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist- und einen Thienylrest darstellt; worin R₁- Wasserstoff, einen uncubstituierten oder mit Phenyl oder Niedrigacyloxy substituierten Alkylrest darstellt; und pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze davon.
2. Pivaloyloxymethyl-ö-trimethylhydrazin-methylenaminopenicillanat und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
3. Pivaloyloxymethyl-ö-C-CN-allyl-N¹,N'-dimethylhydrazin)-methylenaminoj-penicillanat und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
4. Pivaloyloxymethyl-6-[-(N-benzyl-N',N'-dimethylhydrazin)-methylenamino]-penicillanat und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
5. Pivaloyloxymethyl-ö-E-CN'-acetyl^N-isopropylhydrazin)-methylenamino]-penicillanat und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
6. Pivaloyloxymethyl-6-[-(N¹-carbamyl-N,N-' -dime thylhydrazin) · methylenaminoj-penicillanat und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
7. Pivaloyloxymethyl-6-[-(5-methyl-2-pyrazolin-1-yl)-methylenaminoj-penicillanat und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

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8. Pivaloyloxymethyl-6-[-(N-(he:x:ahydro-1H-azepin-1-yl)-äthylamino)-methylenamino]-penicillanat und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
9. Pivaloyloxymethyl-6-[-(N'-phenylacetyl-N-isopropylhydrazin)-methylenamino]-penicillanat und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Aminopenicillansäurederivat der allgemeinen Formel II

O=C-

II

-N-

^VCII.

(II)

-CH

-COOR ι

worin R^' dieselbe Bedeutung wie R₅ besitzt oder einen Trialkylsilylrest darstellt, beispielsweise einen Trimethylsilylrest, mit einer Verbindung der Formel III

R₁ R
I -SR' ^R2

. (iii)

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in der FL , Rp und FU sowie R, die obigen Bedeutungen besitzen, R^! einen IJiedrigalkylrest bedeutet und X eine gute Leaving-group darstellt, umsetzt, und gegebenenfalls anschließend unter milden Bedingungen oine Spaltung durchführt, wobei die entsprechende freie Säure der Formel I (R_r = Wasserstoff) gebildet wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von 1 oder 2 Äquivalenten eines tertiären Amins durchfuhrt.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Lösungsmittel Chloroform ist und das gebrauchte tertiäre Amin Trimethylamin, Triäthylamin, Ν,Ν-Diisopropyläthylamin oder N-Methylmorpholin ist.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrazin der Formel IV

N - NH (IV)

worin Rj, R2 und R-, die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktiven Derivat eines ö-Acylamino-penicillansäureesters der Formel VI

- 40 -

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R^-CO-NH

II Π C"

(VI)

O=C N CH -

"^coon >

worin R, und R_r die obigen Bedeutungen besitzen, mit der Ausnahme, daß R₁- nicht Wasserstoff sein kann, umsetzt.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man das reaktive Derivat durch Reaktion einer Verbindung der Formel VI gemäß Anspruch 13 mit einem Halogenierungsmittel in Gegenv/art einer tertiären organischen Base in einem inerten organischen Lösungsmittel herstellt.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (R^ = Wasserstoff) gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man das reaktive Derivat durch Reaktion eines 6-Arainopenicillansäurederivats der Formel II gemäß Anspruch 10 mit einer Verbindung der Formol VII

! NH-HX'

" (VII)

HC-Y-R₈

worin X^! ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor bedeutet, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und Rq ein Niedrigalkyl- oder Benzylrest ist, herstellt, wobei ein reaktives Derivat der Formel VIII

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M/15122

H H

R₀Y-CII=N. Ξ =

O=C N CH ■ <^VI11)

3 · ^;coon

worin R,- mit Ausnahme von Viasserstoff die obigen Bedeutungen besitzt, erhalten wird, und das so gebildete Derivat der Formel VIII mit einem Hydrazin der Formel IV gemäß Anspruch 13 umgesetzt wird, wobei die obigen Reaktionen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.

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