DE2034476A1

DE2034476A1 - Neue 4 Alkylamino pynmido (4,5,b) chinoxalin 5,10 dioxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel und Futterzusatzmittel

Info

Publication number: DE2034476A1
Application number: DE19702034476
Authority: DE
Inventors: Florin Dr 5000 Köln Ley Kurt Prof Dr 5074 Odenthal Metzger Karl Georg Dr 5600 Wuppertal Seng
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-07-11
Filing date: 1970-07-11
Publication date: 1972-01-20
Also published as: CH551994A; CA969946A; FR2100888A1; BE769806A; SE370075B; NL7109545A; DK137678B; FI50980B; IL37270A; FR2100888B1; JPS5414120B1; FI50980C; AT310172B; GB1303919A; DK137678C; IL37270A0

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG

LEVERKUSEN-Bayenverk α q jyy Patent-Abteiluni S/IM

Neue 4-Alkylamino-pyrimido-(4,5,b)-chlnoxalin-5,10-dioxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel und Futterzusatzmittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Alkylamlno-pyrimido-(4,5*b)-chinoxalin-5,10--dioxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen als Arzneimittel in der Human- und Tiermedizin, aber auch als Futterzusatzmittel, insbesondere bei der Aufzucht von Jungtieren und Mastvieh.

Es wurde gefunden, daß man neue 4-Alkylamlno-pyrimido-(4,5*b)-chinoxalin-5,10-dloxide der allgemeinen Formel (I)

R für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierteil aliphatischen oder cycloaliphatlschen Rest steht,

erhält, wenn man das Chinoxalin-di-N-oxid der Formel (IX)

Le A 12 963

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mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

R-NH₂ III

R die oben angegebene Bedeutung besitzt,

in einem Verdünnungsmittel im Temperaturbereich von etwa bis etwa 100° C umsetzt.

Als gegebenenfalls substituierter aliphatischer Rest R steht ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, der 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten kann.

Der gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Rest R enthält 5 bis 7# vorzugsweise 5 oder 6, Kohlenstoffatome»

Als Substituenten im aliphatischen und cycloaliphatischen Rest R können eine oder mehrere* gleiche oder verschiedene* vorzugsweise eine, Hydroxy-, Alkoxy- und/oder Di alkyl aminogruppe stehen, wobei die Alkoxygruppen 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome enthalten und die Dialkylaminogruppen in jedem Alkylrest 1 bis k, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatome enthalten« Beispielsweise seien als Rest R die Methyl-, Äthyl» n- und Iso-Propyl-, n-, iso- und tert»- Butyl-, Cyclohexyl-, Allyl», 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl- und 1-Dimethylatnino-propyl-gruppen genannt.

Pro Mol Chinoxalin-di-N-oxid (II) wird mindestens 1 Mol Amin bzw. Ammoniak eingesetzt. Es kann aber auch ein Überschuß an Amin bzw. Ammoniak verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man je Mol N-oxid (II) etwa 1 bis etwa 5₉ insbesondere etwa 1,5 bis etwa 3 Mol Amin (III) bzw«, Ammoniak „

Le A ,12 g6^ - 2 -

11^884/1848

Als aliphatische Amine (III) werden geradkettige oder verzweigte Alkylamine mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen eingesetzt, die gegebenenfalls eine Doppelbindung und gegebenenfalls einen oder mehrere* gleiche oder verschiedene« vorzugsweise einen» Substituenten enthalten können.

Gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Amine (III) enthalten 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Kohlenstoffatome und einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, vorzugsweise einen, Substituenten·

Als Substituenten in den aliphatischen und eyoloaliphatischen Aminen (III) können die Hydroxygruppe, die Alkoxygruppe mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen und/oder die Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe stehen.

Als Verbindungen R -■ NH₂ äeien beispielhaft aufgeführt:

Methylamin, Äthylamin, n- und iso-Propylamin, n-, iso- und terto-Butylamin, Cyclohexylamin, Alkylamin, 2-Hydroxyäthylamin, 2-Methoxyäthylamin und 1-Dimethylamino-propyl-amin. und Ammoniak.

Das Ammoniak bzw. die Amine können gegebenenfalls gasförmig aber auch in Form ihrer wässrigen Lösungen eingesetzt werden.

Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 100° C, vorzugsweise bei etwa 40 bis etwa 70° C durchgeführt.

Als Lösungsmittel sind für die Reaktion inerte organische Lösungsmittel, insbesondere polare organische Lösungsmittel, wie z. B. Formamid, Dimethylformamid und N-Methyl-pyrrolldldon, niedere aliphatische Alkohole mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und n-, lso- und tert.-Butanol, niedere Alkyl-

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nitrile, wie ζ. Β«, Acetonitril, Äther, wie ζ« Β. Dioxan oder Tetrahydrofuran und Pyridin für die Umsetzung geeignet.

Als die erfindungsgemäße Reaktion erläuterndes Beispiel sei die Umsetzung mit Methylamin aufgeführt:

Dimethylformamid

CHt — '

N=CH-N -

.CH₅

HN

Die erfindungsgemäße Reaktion wird im einzelnen wie folgt ausgeführt?

Man suspendiert,, das Chinoxalin-di-N-oxid (II) In einem der oben aufgeführten Yerdünnungsmittel und versefest mit mindestens der äquivalenten Menge eines primären Amins bzw«, Ammoniak. Nach Erwärmung auf etwa 20 bis etwa 100⁰C ist die Umsetzung nach etwa 1 bis 5 Stunden beendet» Das Reaktionsprodukt scheidet sich kristallin ab undi wird nach den üblichen Methoden isoliert.

Die erfindungsgemäße Reaktion ist als chemisch eigenartig zu betrachten, da es als außerordentlich tiberpasöhend uad als nicht vorhersehbar angesehen werden mx&_fi 'daß öl© besöhrtebes,© Umsetzung glatt und ia gufcea Ausbeuten Verbindungen ύ®^ allgemeinen Formel (I) liefert^ die wegen lteW sagg©sei©!mefe©m antimikrobiellen Wirksamkeit In der Huraaa= und sowie als Futterzusatziaittel ©ingesatat· eine Bereicherung der "Teohhik darstellen₀

Die Herstellung der neuen Verbindungen sei anhand der folgenden Beispiele erläutert.

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Beispiel 1

25*7 6 (0,1 Mol) Chinoxalin-di-N-oxid (II) werden in 80 ml Dimethylformamid suspendiert, mit 17,7 S (0,2 Mol) 35 #iger wäßriger Methylaminlösung versetzt und auf etwa 50° C erwärmt· Nach etwa einer Stunde wird abgekühlt und abgesaugt. Man erhält 18 g (74 % der Theorie) 4-Methylajnino-pyrimido-(4,5,b)-chinoxalin-5,10-dioxid in Form roter Kristalle, die naoh dem Umlösen aus Dimethylformamid bei 189° C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse C₁₁HgN₅O₂ (243)

Ber.s C 54,3 % H 3,7 % N 28,8 % Gef.: C 54,1 # H 3,9 % N 28,9 %

Analog werden erhalten

verwendetes Reaktions» Reaktions- Ausbeute % Formel Amin zeit temperatur Fp, der Theo-

(Stunden) (°G) (⁰C) rie

2) 0 HN-C₂H₅ Äthylamin 1 50 170 77

3) 0 HN-C,H7 Propylamin 5 50 I66 64 t ·? (Zerse)

Formel

verwendetes Reactions- Reaktions- Ausbeute % AmIn zeit temperatur Pp. der Theorie

zeit temperatur Fp. (Stunden) (^ö C) (⁵C)

Isopropylamin

n-Butylamin

Cyclohexylamin

0 HN-CH₂-CH₂-OH

Ethanolamin

50

60

70

172 (Zers.)

174 (Zers.)

180 (Zers.)

174 (Zers.)

8) 0 NH2

Ammoniak

60

>300

Das als Ausgangsprodukt verwendete Di-M-oxid (II) erhält man aus Z-Amino-S-cyano-chinoxalin-di-N-oxid und Dimethylformamid in Gegenwart von Phosphoroxychlorid.

Le-A 12 963 -7-

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II

20,2 g (0,1 Mol) 2-Amino»3-cyanochinoxalin-di»N»©xiö (K. Ley» F. Seng, H. Ehölzer, R. Nast und R» Schubart, Angew. Chemie 81, 569 (1969)) werden in 100 ml Dimethylformamid suspendiert und ■unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 15*3 S (0,1 Mol) Phosphoroxychlorid versetzt. Nach dem Zütropfen rührt man noch eine Stunde nach und saugt dann den Niederschlag ab· Man erhält 23 g (90 % der Theorie) II in Form roter Kristalle, die nach dem Umlösen aus Pyridin bei 231° G unter Zersetzung schmelzen.

Analyse ^2¹¹Il¹V⁵O (^Mo1· ^öew· ^57)

Ber.s C 56,0 % H 4,3 $ N 27,3 %
Gef.! C 56,0 % H 4,5 % N 27,6 %

Ikf_AJk£L2§2 - 8 -

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam gegen gramnegative und grampositive Bakterien. Gegen die zu den grampositiven Bakterien gehörenden Staphylokokken und Streptokokken aber auch gegen Enterobakterien (z.B. Escherichia coli, Proteus, Klebsiella) werden im Plattentest (Tabelle 1) günstige Hemmwerte erhalten.

Tabelle 1

Minimale Hemmkonzentration (MHK) im Plattentest: Das verwendete Medium hatte folgende Zusammensetzung

Protease Pepton	10	g
Kalbfleischextrakt	10	g
Dextrose	2	g
NaCl	3,0	g
Dinatriumphosphat	2,0	g
Natriumacetat	1,0	g
Adeninsulfat	0,01	g
Guaninhydrochlorid	0,01	g
Uracil	0,01	g
Xanthin	0,01	g
Ionagar	12,0	g
1000 ml destilliertes Wasser
pH Wert des Mediums:	7,4

Le A 12 963 .9- .

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Minimale Hemmkonzentrationen in ftf ml

Erreger Verbindung aus Beispiel

7 3 5 2 1

Escherichia coli A 261	100	100	_ -	20	5 _	100
Eseherichia coli C 165	100	100		160	5 α.	100
Proteus vulgaris	100	100	-	10	5 —	100
Pseudomonas aeruginosa Bonn	100	150	10	150	50	150
Slebsiella 8085	150	100	20	10	5 _.	-
Staphylococcus aureus 133	100	10	VJI	2,5 10	10
Streptococcus pyogenes ¥	10	20	20	20	20

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin zur Prophylaxe sowie zur Behandlung von durch Bakterien hervorgerufenen Infektionen insbesondere von lokalen Infektionen Verwendung finden.

Hierbei können die Verbindungen in allen zur lokalen Applikation geeigneten Formulierungen wie z. B. Salben^ .Cremes, Pasten, Puder, Lotions, Lösia^gen, Emulsionen_s Suspensionen eingesetzt werden.

Für diese Formulierungen, die in bekannter Weise h@rg©st©llt werden können, werden inerte, nichttoxische feste ₉ haltfeste oder flüssige Trägermaterialien oder Lösungsmittel wie z. B.

Paraffine, pflanzliche Fette und öle (z< Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol,

(z. B. nichtionogene und

Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohole-Äther, Alkyl- und Arylsulfonate), natürliche und synthetische Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Talkum ,Kreide, hOGhdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.-B. Milch- und Traubenzucker) usw. verwendet. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung enthalten sein. Die Konzentration der Wirkstoffe, die Art der Trägermaterialien und die Häufigkeit der Applikation werden, wie dies bei der Behandlung von lokalen Entzündungen üblich ist, je nach Art und Schwere der Erkrankung gewählt.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Desinfektionszwecken verwendet werden.

Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen als Futterzusatzmittel z. B. bei der Aufzucht von Jung- und Masttieren wie Küken, Rindern und Schweinen. Ihre Beimischung zum Futter führt zu einer besseren Futterverwertung und damit einem schnelleren Aufwachsen und einer schnelleren Gewichtszunahme der Tiere. Die neuen Verbindungen verhindern, dem Futter zugesetzt, auch bakterielle Infektionen der Tiere.

Die gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Futterzusatzmittel ist aus dem im folgenden beschriebenen Kükenmastversuch ersichtlich (Tabelle 2) .

Kükenmastversuch

Die Substanzen wurden Eintagsküken mit dem Futter vermählen angeboten. Die Fütterung; dauerte 7 Wochen. In der Tabelle sind die Versuchsdaten für die gemlß Beispiel 2 erhältliche Verbindung für jede der 7 Wochen angegeben·

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Tabelle 2

Verbindung
aus Beispiel
Aufwandmenge
in ppm

Woche

Kontrolle
ppm

1
2
3
4
5
6
7

Anzahl

der Tiere

50 50 50 50 50 50 50 Totale
Gewichtszunahme
in g

40*)

Verhältnis Totale Gewichtszunah me / Kontrol le in %

100,0

84	100,0
248	100,0
429	100,0
607	100,0
922	100,0
1250	100,0
1479	100,0

Beispiel 2	0	50
	_r 1	50
20 ppm	2	50
	3	50
	4	50
	VJl	50
	6	■ 50
	7	50

41*)	*»
92	109,5
262	105,6
466	108,6
678	111,7
993	107,7
1310	104,8
1574	106,4

*) Gewicht der Eintagsküken

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-12-

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Claims

Patentansprüche;
₍; Tj Neue 4-Alkylamino-pyrimido- (4,5, b) -chinoxalin-5,1O-dioxide der allgemeinen Formel

H ON-R

worin

R für Wasserstoff oder einen gegebenen*alle substitu ierten aliphatischen oder cycloaliphatische Rest steht.
2) Neue 4-Alkylamino-pyrimido-(4,5,b)-"Chinoxalin-5,1 O-dioxide gemäß Anspruch 1, wobei R Wasserstoff oder den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, Butyl-, Cyclohexyl- oder ß-Hydroxy-äthylrest bedeutet.
3) Verbindung der Formel .

0 HN - CH

NN
4) Verbindung der Formel

0 HN-CoH,; t
5) Verbindung der Formel

O HN - C₃H₇

N N Le A 12 963 0 -13-

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6) Verfahren zur Herstellung von 4->Alkylamino-pyrimidOT (4,5,b)-chinoxalin-5,10-dioxiden der allgemeinen Formel

H 0 N-R

N^N

0 worin

R für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder eycloaliphatischen Rest steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man das Chinoxalin-di-N-oxid der Formel

N=CH-N

mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-NHp worin

R die oben angegebene Bedeutung besitzt,, in einem Verdünnungsmittel im Temperaturbereich von etwa 20° bis etwa 100° C umsetzt»
7) Chemotherapeutische Mittel gekennzeichnet durch den

Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch
8) Chemotherapeutische Mittel gekennzeichnet durctt den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 2„
9) FutterZubereitungen gekennzeichnet ctoet! d@a Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Jtassprosti 1 „

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AS
10) Futterzubereitungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 2„
11) Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägern vermischt.
12) Verfahren zur Herstellung von FutterZubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Futter eine oder mehrere Verbindungen* gemäß Anspruch 1 beimischt.

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