DE2258930A1 - Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellungInfo
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Description
patentanwXlte PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE . · I
DR. KARL GEORG LÖSCH .j
P-800Ο MÜNCHEN 13, BAUEHSTKASeE 22, POSTFACH 780 · FERNRUF (Ο811) 37 SB 83 · TELEX 8218208 ISAR d j
ι ■■
i
j ' München, den 1. Dezember 1972
M/12335
BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N.Y.
Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Verbindungen,
die als antibakterielle Mittel, als Beifuttermittel in Tierfutter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis
bei Rindvieh und als therapeutische Mittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden, bei Geflügel und anderen
Tieren sowie beim Menschen wertvoll sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Derivate gewisser a-Aminocephalosporine,
wobei diese Derivate durch Umsetzung des a-Aminocephalosporins mit Formaldehyd hergestellt werden.
309826/1127
M/12335
Die Ausgangsmaterialien sind oc-Aminocephalosporine der
allgemeinen Formel (I)
R-CH-C-NH I
NH2
COOH
worin R einen Rest der Formel
u-
oder einen Rost der Formel
bedeutet, worin R , R und R^ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,
Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Trifluormethyl,
Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylmercapto bedeuten. Diese als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporine sind beispielsweise
in den britischen Patentschriften 1 174 335 und 1 240 687 und in der USA-Patentschrift 3 352 858 beschrieben.
- 2 3098 2 5/1127
M/12335
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer
Cephalosporinderivate, die eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum grampositiver
und gramnegativer Bakterien aufweisen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Derivate |
des oben beschriebenen a-Aminocephalosporins, die gegenüber Wasser
eine wesentlich bessere Stabilität.verglichen mit der der j
Cephalosporine per se aufweisen. |
Erfindungsgemäß wird somit ein "Verfahren geschaffen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
II
COOH
worin Q einen Rest R-X- oder einen Rest der Formel
COOH
bedeutet,
Il
CH C
ι ι
N Ν —
CH2
3 0 9 8 2B ^ f 1 2 7
M/12335
worin R einen Rest der Formel
oder einen Rest der Formel
12 3 bedeutet, worin R , R und R , die gleich oder verschieden
sein können, Wasserstoff, Halogon, Hydroxy, Niedrigalkyl,
Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Trifluorrnethyl, Niedrigalkoxy
oder Niedrigalkylmercapto bedeutr-n und X Hoste der Formeln
— CH — C
NH-
-CH
O l" C
NH —
H— N- CIi2OH
oder
— CH-- C
H-N ΗΝ / CH2
bedeutet oder von nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen
Salzen davon, wobei dieses Verfahren die Umsetzung von Formaldehyd mit einem a-Aminocephalosporin der Formel (1)
CU
0 Il
NH
.υ /J— ca,
COOH
^098 25/11
BAD ORiGiNAL
wopin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder mit
einem SaLz davon umfaßt. ■ !'
. i
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzen ;
de£5 gewünschten a-Aminocephalosporin-Ausgangsmaterials,
bevorzugt in .Form eines Salzes, wie des Natrium- oder Kaliumsalzes, mit Formaldehyd (oder einer äquivalenten FormaldehydqueiLe, wie einem Polymeren davon) in einem flüssigen · , Medium, das bevorzugt wässrig ist, und anschließende
Gewinnung des festen Produkts, wie durch Lyophilisation oder
durch Ausfällung, beispielsweise durch Zugabe eines wasserlöslichen Alkohols, wie Isopropylalkohol, hergestellt.werden.
bevorzugt in .Form eines Salzes, wie des Natrium- oder Kaliumsalzes, mit Formaldehyd (oder einer äquivalenten FormaldehydqueiLe, wie einem Polymeren davon) in einem flüssigen · , Medium, das bevorzugt wässrig ist, und anschließende
Gewinnung des festen Produkts, wie durch Lyophilisation oder
durch Ausfällung, beispielsweise durch Zugabe eines wasserlöslichen Alkohols, wie Isopropylalkohol, hergestellt.werden.
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete
Bezeichnung "Iliedrigalkyl" umfaßt sowohl geradkettige
als auch verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Ebenso bezeichnet die
Bezeichnung "Niedrig-", wenn sie bei der Beschreibung einer
anderen Gruppe verwendet wird, beispielsweise
Niedrigalkanoyl, den Alkylteil einer solchen Gruppe, der
folglich die oben in Zusammenhang mit »NiedrigalkyJU1 beschriebene Bedeutung besitzt.
Bezeichnung "Niedrig-", wenn sie bei der Beschreibung einer
anderen Gruppe verwendet wird, beispielsweise
Niedrigalkanoyl, den Alkylteil einer solchen Gruppe, der
folglich die oben in Zusammenhang mit »NiedrigalkyJU1 beschriebene Bedeutung besitzt.
Zii geeigneten nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen
Salzen gehören.beispielsweise (l) nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze der sauren Carbonsäuregruppe, wie die ! Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze , und nichttoxische substituierte Ammgniumßalze mit Aminen, · ' wie Triniedrigalkylaminen, Procain, Bibenzylainin, N-Benzyl- j ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,Nf-Dibenzyläthylendia_in, J Dehydroabietylamin, N,N!-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, . j N-Niedrigalkylpiperidinen, wie N-Äthylpiperidin und anderen
Aminen, die zur Bildung von S.alzen von Benzylpenicillin verwendet worden sind, und " " ' " " ;
Salzen gehören.beispielsweise (l) nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze der sauren Carbonsäuregruppe, wie die ! Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze , und nichttoxische substituierte Ammgniumßalze mit Aminen, · ' wie Triniedrigalkylaminen, Procain, Bibenzylainin, N-Benzyl- j ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,Nf-Dibenzyläthylendia_in, J Dehydroabietylamin, N,N!-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, . j N-Niedrigalkylpiperidinen, wie N-Äthylpiperidin und anderen
Aminen, die zur Bildung von S.alzen von Benzylpenicillin verwendet worden sind, und " " ' " " ;
r 5 τ · BAD ORIGINAL
a?
M/12335
(2) nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditiqnssalze
(das heißt Salze des basischen Stickstoffs), wie
(a) die Additionssalze anorganischer Säuren, wie das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat, Sulfonat,
Phosphat, etc. und (b) die Additionssalze organischer Säuren,
wie das Maleat, Acetat, CLtrat, Tartrat, Oxalat, Succinat,
Benzoat, Pumarat, MaIat, Mandelat, Ascorbat, ß-Naphthalinsulfonat,
p-Toluolsulfonat und ähnliche. Ebenso gehören
dazu die leicht hydrolysierbaren Ester oder Amide von solchen
Säuren, die durch chemische oder enzymatische Hydrolyse in die freie Säure umgewandelt werden können.
Die bevorzugtesten erfindungsgemäßen Verbindungen sind entweder die mit der N-Methylolstruktür oder der cyclischen
Struktur gemäß den Formeln III und IV.
CH —
HN -
III
N-Methylol-f'ormaldehyd-Addukt
IV
GH3
COOH
__ j-.fttaifit.iaL.
BAD ORIGINAL
M/12535-
Durch Verändern des Cephalosporin-Ausgangsmaterials und
der Reaktionsbedingungen, beispielsweise der Molverhältnisse
der Reaktionsteilnehmer, etc. kann man außer den TJ-Methyloladdükten
und den cyclischen Addukten die Formaldehydcephalosporin-Addukte
der Formeln
CH
Il C
N(CH2OH),
COOH
Dimethylol-formaldehyd-Addukt
oder
CH2
COOH
Bis-cyclisches Formaldehydaddukt
herstellen.
- 7 -■ 309825/1127
BAD ORIGINAL
Alle Verbindungen der Formeln III bis VI fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die a-Aminocephalosporinausgangsmaterialien, die die bevorzugtesten
erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben, sind Cephalosporine der Formel (i), worin R unsubstituiertes
Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 3-Chlor-4-hydroxyphenyl bedeutet.
Das Kohlenstoffatom, das die freie Aminogruppe des a-Aminocephalosporinausgangsmaterials
trägt, ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und deshalb können sowohl die cc-Aminocephalosporine
als auch die Formaldehydcarbonylaminaddukte gemäß der vorliegenden Erfindung in zwei optisch aktiven
isomeren Formen (der D- und L-Diastereoisomeren) sowie in einer Mischung der beiden optisch aktiven Formen vorliegen.
Alle diese Isomeren der Formaldehydaddukte fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die bevorzugtesten Verbindungen
sind diejenigen, die aus Cephalosporinen der D-Konfiguration hergestellt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein Spektrum antibakterieller Aktivität das vergleichbar ist mit dem der
Stammcephalosporine, von denen sie abgeleitet sind, aber es wurde gefunden, daß sie in wässriger Lösung wesentlich
stabiler sind als die Cephalosporinausgangsmaterialien per se.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, sie jedoch nicht einschränken.
BAD ORIQiNAL - 8 -
3 u si μ /: 5 /11" ■;
M/12335
Beispiel 1
COOK
1,624 g Kaliumcephalexinmonohydrat werden in 5 ml Wasser teilweise gelöst und man gibt O,304 ml 40 %-igen wässrigen
Formaldehyd zu. Man rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten und nach Zugabe von 300 ml Aceton bildet sich ein weißer
flaumiger Niederschlag, der durch Filtrieren gesammelt und 17 Stunden im Vakuum getrocknet wird. IR- und NMR-Analysen
bestätigen, daß das Produkt (1,20 g) das Kaliumsalz von N-Methylolcephalexin ist..
Elementaranalyse:
berechnet:
gefunden:
gefunden:
Diese Verbindung hat eine Bioaktivität von 528 y/mg'ünd "
inhibiert D. pneumoniae (+ 5% Serum) bei einer Konzentration
von 0,6 γ/ml, Str. pyogenes (+5% Serum) bei 0,6 γ/ml,
S.aureus Smith bei 1,3 γ/ml und SaI, enteritidis bei 4 γ/ml.
C | 15. | H | N | ,12 |
49, | 24 | 4,38 | 10 | ,99 |
48, | 4,43 | 9 | ||
3 0.3.8.25/JLl Z7.._
M/12335
Beispiel 2
s) N
Eine Lösung von 300 mg (0,83mMol) des Natriumsalzes von p-Hydroxycephalexin und 69,5 mg (0,83 mMol) Natriumbicarbonat
in 5 ml Wasser wird mit 500 mg (3,3 mMol) 19 %-igem wässrigem
Formaldehyd behandelt. Nach 30 Minuten wird die klare Lösung gefriergetrocknet und der Rückstand wird mit Äther verrieben
und abfiltriert, wobei sich das Formaldehydaddukt von Natrium-p-hydroxycephalexin in quantitativer Ausbeute
ergibt. Infrarot- und NMR-Analysen zeigten, daß das Produkt die obige cyclische Struktur hat. Das Produkt hat einen
Schmelzpunkt von 90 bis 95 0C (Zers.), eine Reinheit von
90 bis 92 % und eine spezifische Drehung von [α] 5= -53°
(C1I in Wasser)
- 10 -
30982S/1127
M/12335
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der j allgemeinen Formel
COOH
worin Q den Rest R-X- oder einen Rest der Formel
Ho-C
0 Μ C
I N
•CH I
N-R R CH2—
CH2
\ | 0 | |
H | ||
CH — | — C | |
Γ | I | |
N | N | |
/ |
CH2
COOH
bedeutet, worin R einen Rest der Formel ■ S
oder einen Rest der Formel
bedeutet,
- 11 3OB Ql57112
Claims (1)
1 2 ^
worin R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Trifluormethyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylmercapto bedeuten und X
einen Rest der Formeln
worin R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Trifluormethyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylmercapto bedeuten und X
einen Rest der Formeln
- CH - O - NH - - CH - C - JJH-
I I
H-N- OH2OH , K(CH2OH)2
0 Il
H-N N CH£
bedeutet, oder von nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen
Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man Formaldehyd
mit einem a-Aminocephalosporin der Formel (I)
mit einem a-Aminocephalosporin der Formel (I)
0 Il
R-CH-C-NH I
NH2
NH2
COOH
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder mit einem Salz davon umsetzt.
- 12 -
M/12335
2, Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem wässrigen Reaktionsmedium
erfolgt.
3. Verbindungen der Formel
-N
CH-
COOH
worin Q einen Rest RX- oder einen Rest der Formel
0
H
H
CH - -R R-
■CH
H5C
COOH
COOH
N N A /
CH2'
CH
I
I
O Il C I
CH2
bedeutet, worin R einen Rest der Formel
oder einen Rest der Formel
bedeutet,
12 "3 worin R , R und R , die gleich oder verschieden sein können,
Jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Trifluormethyl, Niedrigalkoxy oder
Niedrigalkylmercapto bedeuten und X Reste der Formeln
-CH-C- NH- -CH-C- NH ι ι
H-N- CH2OH , N(CH2OH)2-
oder _
I I
H-N N-CH2
bedeutet, oder nicht-toxische.pharmazeutisch verträgliche
Salze davon.
4. Verbindungen der Formel
0
Il "
Il "
R-CH-C-NH
CH2OH
H-N-
worin R die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzt und nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
30982SM
M/12335
5. Verbindungen der Formel
H -
COOH
worin R die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzt
und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindungen der Formel
R - CH - C - NH I
N(CH2OH)2.
N(CH2OH)2.
CH3
COOH
worin R die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzt und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- 15 -
309 825/1127
M/12335
Verbindungen der Formel
CH2-
R -
COOH
worin R die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzt Und
nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
8. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 4 bis 7, worin R unsubstituiertes Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 3-Chlor-4-hydroxyphenyl
bedeutet und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung der Formel
HO
,CH
O Il C
H-N- N CH2 "
COOH
und nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- 16 30 98 25/1127
M/12335
10. Verbindung der Formel
CH
NH
C-NH
CH2OH
COOH
und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
11. Das Natriumsalz der Verbindung gemäß Anspruch 9.
12. Das Kaliumsalz der Verbindung gemäß Anspruch 10.
13. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 bis 12, worin der Substituent in 7-Stellung D-Konfiguration besitzt.
- 17 30 a 8 25/1.1 27
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5625671A GB1388400A (en) | 1971-12-03 | 1971-12-03 | Derivatives of alpha-aminocephalosporins |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2258930A1 true DE2258930A1 (de) | 1973-06-20 |
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ID=10476182
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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AU (1) | AU472250B2 (de) |
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CH (1) | CH583241A5 (de) |
DE (1) | DE2258930A1 (de) |
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US4091213A (en) * | 1975-12-12 | 1978-05-23 | Bristol-Myers Company | 7-Cyclizedamino-3-heterothiomethyl cephalosporin derivatives |
IT1195762B (it) * | 1980-10-13 | 1988-10-27 | Reiner Alberto Real Sas | Derivati idrosolubili della cefalexina e procedimento per la loro produzione |
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- 1972-11-30 CH CH1745372A patent/CH583241A5/xx not_active IP Right Cessation
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- 1972-12-01 NL NL7216344A patent/NL7216344A/xx not_active Application Discontinuation
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---|---|
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---|---|---|---|
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