DE814316C

DE814316C - Verfahren zur Herstellung von Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalzen

Info

Publication number: DE814316C
Application number: DEP1552A
Authority: DE
Inventors: Ray Arthur Patelski; Peter P Regna
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1949-05-14
Filing date: 1950-05-10
Publication date: 1951-09-20

Description

Verfahren zur Herstellung von Streptomycin-und Dihydrostreptomycinsalzen Die vorliegende Erfindung betrifft neue, therapeutisch wertvolle Salze des Streptomycins und seiner biologisch wirksamen Derivate, insbesondere die 2-Oxy-4-aminobenzoesäuresalze des Streptomycins und Dihydrostreptomycins und Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe.
Es ist bekannt, daß man Streptomycin aus Produkten, die sich beim Wachsen des Mikroorganismus Actinomyces griseus in einem geeigneten Nährmedium bilden, erhalten kann, und zwar durch Adsorption auf Aktivkohle und anschließende Auswaschung mit einem sauer gestellten Lösungsmittel (Proc. Soc. of Expt'l. Biol. and. Med.49, 1942, 207 bis 212. Das so erhaltene Produkt ist ein Streptomycinsalz, beispielsweise das Streptomycintrihydrochlorid, das eine verhältnismäßig geringe antibiotische Wirksamkeit zeigt. Es kann nach mehreren bekannten Verfahren, wie z. B. durch chromatographische oder selektive Adsorption und Auswaschung, weiter gereinigt werden. Nach anderen Reinigungsverfahren wird das Streptomycin als Reineckat, als Reineckatsulfat oder als Helianthat gefällt und dann in das Mineralsäuresalz übergeführt.
Es ist weiterhin bekannt, daß Streptomycin eine Carbonylgruppe enthält, die mit Hilfe verschiedener Hydrierungskatalysatoren, wie z. B. Platinoxyd, hydriert werden kann, wobei ein Derivat entsteht, in welchem diese Carbonylgruppe zu einer Carbinolgruppe reduziert worden ist. Die neue Ver- Bindung, das Dihydrostreptomycin, ist ein äußerst wertvolles therapeutisches Mittel. Es unterscheidet sich von seiner Ausgangsverbindung, dem Streptomycin, dadurch, daß es beim alkalischen Abbau kein Maltol zu bilden vermag, auf Carbonylreagenzien nicht anspricht und ein unterschiedliches Bakterienspektrum zeigt. Dihydrostreptomycin bildet auch abweichende Arylazosulfonsäurefarbstoffsalze und andere Komplexsalze, wie z. B. das Reineckat und das Reineckatsulfat.
Es ist weiterhin bekannt, daß Streptomycin und Dihydrostreptomycin wirksame Mittel bei der Behandlung derTuberkulose sind. Andererseitswurde aber auch gefunden, daß die Organismen, die Tuberkulose hervorrufen, in manchen Fällen gegenüber der Streptomycintherapie resistent werden. Dies führte dazu, nach wirksameren Antibiotica zu suchen, die jedoch, soweit bekannt, bisher nicht aufgefunden wurden, obwohl gewisse Verbesserungen durch Zusatz bestimmter Verbindungen zu Penicillinsalzen erhalten werden konnten.
Das Ziel vorliegender Erfindung ist die Gewinnung neuer antibiotischerSalze von erhöhterWirksamkeit bei der Behandlung der Tuberkulose. Weiterhin handelt es sich um die Herstellung eines neuen therapeutisch wirksamen Salzes des Streptomycins und des Dihydrostreptomycins. Weitere Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung: Es wurde gefunden, daß das 2-Oxy-4-aminobenzoesäuresalz des Streptomycins und des Dihydrostreptomycins, wie auch Mischungen der beiden Salze, therapeutische Eigenschaften besitzen, die insbesondere für die Tliberkulosetherapie denen der bisher bekannten Salze des Streptomycins oder des Dihydrostreptomycins überlegen sind.
Ein Verfahren zur Herstellung des 2-Oxy-4-aminobenzoesäuresalzes des Streptomycins gemäß vorliegender Erfindung besteht darin, daß ein Streptomycinsalz, z. B. Streptomycinsulfat in wäßriger Lösung, mit einem wasserlöslichen oder teilweise wasserlöslichen Salz der 2-Oxy-4-aminobenzoesäure, z. B. dem Bariumsalz in wäßriger Lösung, zur Reaktion gebracht wird. Das Dihydrostreptomycinsalz kann auf gleiche Weise hergestellt werden. Die Reaktion kann durch folgende Gleichung erläutert werden: '

C21 H38 N7 012)2. 1H2 S 043 + 3 (C7 H7 N 032 Ba ,

-. 3 Ba S 04 + 2 C21 H39 N7 012 - (C? H7 N 033 .

Wegen der verhältnismäßig geringen Wasserlöslichkeit des Bariumsalzes der 2-Oxy-4-aminobenzoesäure ist es vorteilhafter, das gewünschte Streptomycinsalz so herzustellen, daß man das Streptomycinsulfat oder Dihydrostreptomycinsulfat in Wasser löst, darauf die berechnete Menge 2-Oxy-4-aminobenzoesäure zu der Lösung hinzugibt und dann das Sulfat durch Zusatz einer wäßrigen Lösung von Bariumhydroxyd ausfällt. Das ausgeschiedene Bariumsulfat wird abfiltriert. Aus dem Filtrat wird das 2-Oxy-4-aminobenzoesäuresalz des Streptomycins gewonnen. Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiele i. 5 g Streptomycinsulfat werden in 5occmWasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 3,1 g 2-Oxyq.-aminobenzoesäure hinzugegeben. Unter gutem Rühren werden etwa 18 ccm Wasser, die 1,77 g wasserfreies Bariumhydroxyd enthalten, langsam hinzugegeben. Das ausgeschiedene Bariumsulfat wird abfiltriert. Darauf wird der pH-Wert auf 5,5 eingestellt und die Lösung im Vakuum zurTrockne eingefroren. Das weiße Streptomycin-2-oxy-4-aminobenzoat zeigt einen Wirksamkeitswert von etwa 5@o y%mg. Der theoretische Wirksamkeitswert dieser Verbindung ergibt sich zu 56o y/mg gegenüber einem für die freie Streptornycinbase angenommenen Wert von iooo y/mg.
2. Zu etwa io g Dihydrostreptomycin.sulfat, die in i 5o ccm Wasser gelöst sind, werden 6,3 g 2-Oxy-4-aminabenzoesäure hinzugegeben. Zu der so erhaltenen Suspension werden dann unter gutem Rühren 3,5 g wasserfreies Bariumhydroxyd, das in Wasser gelöst ist, hinzugefügt. Dasausgeschiedene, unlösliche Bariumsulfat wird abfiltriert, und das Filtrat' wird im Vakuum-zur Trockne eingefroren. Das weiße Dihydrostreptomycin-2-oxy-4-aminobenzoat zeigt einen Wirksamkeitswert von 535 Ylmg.
3. In eine io g Dihydrostreptomycinsulfat enthaltende Lösung wird eine wäßrige Lösung von Bariumhydroxyd eingetropft. Während der Zugabe des Bariumhydroxyds wird der pfl-Wert der Lösung durch Hinzufügen von fester 2-Oxy-4-aminobenzoesäure auf 5,5 gehalten. Wenn die Lösung keine freien Sulfationen mehr enthält, wird die Zugabe des Bariumhydroxyds unterbrochen und das ausgeschiedene Bariumsulfat abfiltriert. Das. farblose Filtrat wird dann im Vakuum zur Trockne eingefroren und liefert ein Produkt mit dem Wirksamkeitswert von 540 y/mg.
Die2-Oxy-4-aminobenzoesäurensalze des Streptomycins und des Dihydrostreptomycins sind weiße, kristalline, wasserlösliche Verbindungen. Sie sind außerordentlich wertvolle Antibiotica und zeigen einen ungewöhnlich hohen Wirksamkeitsgrad ge--. genüber Tuberkelbazillen. Mit vorliegender Erfindung werden zum erstenmal Eigenschaften. in einer einzigen Verbindung vereinigt, die, soweit bekannt, niemals vorher in irgendwelchen Antibiotica vorhanden waren.
Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung sich nicht auf die speziell beschriebenen Verfahren beschränkt, sondern daß diese weitgehend abgewandelt werden können, ohne den Erfindungsbereich zu verlassen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Streptomycin- und Dihydrostreptomycinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß Streptomycin- oder . Dihydröstreptomycinsalze mit 2-Oxy-4-aminobenzoesäure zur Reaktion gebracht werden.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß ein wasserlösliches oder teilweise wasserlösliches Salz der 2-Oxy-4-aminobenzoesäure, z. B. das Bariumsalz, mit einem Streptomvcin- oder Dihydrostreptomycinsalz, z. B. dem Sulfat, in wäßriger Lösung zur Reaktion gebracht wird.
3. Verfahren nach Anspruch i und ?, dadurch gekennzeichnet, daB 2-Oxy-4-aminobenzoesäure mit Streptomycinsulfat oder Dihydrostreptomycinsulfat in wäßriger Lösung in Gegenwart von Bariumhydroxyd zur Reaktion gebracht, das ausgeschiedene Bariumsulfat entfernt und aus der so erhaltenen wäßrigen Lösung das 2-Oxy-4-aminobenzoesäuresalz isoliert wird.