DE1911240B2 - Antibioticum 20 798 RP, Verfahren zu seiner Gewinnung und Arzneimittel, die dieses enthalten - Google Patents

Antibioticum 20 798 RP, Verfahren zu seiner Gewinnung und Arzneimittel, die dieses enthalten

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DE1911240B2 DE1911240A DE1911240A DE1911240B2 DE 1911240 B2 DE1911240 B2 DE 1911240B2 DE 1911240 A DE1911240 A DE 1911240A DE 1911240 A DE1911240 A DE 1911240A DE 1911240 B2 DE1911240 B2 DE 1911240B2
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Description

und dessen Hydrochlorid-Hydrai.
2. Verfahren zur Gewinnung des Antibioticums 20 798 RP aus einer Fermentationsmaische von Streptomyces coeruleorubidus NRRL 3045, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Antibiotika 9865 RP und 20 798 RP gemeinsam aus der Fermentationsmaische extrahiert und aus dem erhaltenen Substanzgemisch das Antibioticum 20 798 RP mittels einer physikalisch-chemischen Fraktionierungsmethode isoliert oder b) die Fermentationsmaische vor dem Extrahieren eine halbe Stunde bis 48 Stunden bei einer Temperatur zwischen 10° und 75°C in saurem Medium beläßt und dann gemäß a) aufarbeitet.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Antibioticum, das mit der Nummer 20 798 RP bezeichnet wird. und seine Gewinnung sowie Arzneimittel, die es enthalten, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen. Das Antibioticum 20 798 RP entspricht der Formel
O OH
CHOH-CH.,
H3CO O O 0-CH-CH2-CH-CH-CH -CH,
H Il
NH, OH
Dieses Antibioticum wird neben dem Antibioticum 9865 RP, dessen drei Hauptbestandteile mit den Nummern 13 057 RP (Daunomycin), 13 213 RP und 13 330 RP bezeichnet werden, durch »Streptomyces coeruleorubidus« (NRRL 3045) unter den in der belgischen Patentschrift 6 32 391 beschriebenen Züchtungsbedingungen erzeugt.
Dieses neue Produkt weist infolge seiner ausgeprägten antitumoralen Wirksamkeit ein ganz besonderes Interesse auf.
Das Antibioticum 20 798 RP besitzt in Form des Hydrochlorids der Bruttoiormel
C27H3IO10N-HCl-H2O
die folgenden physikalisch-chemischen Merkmale:
Aussehen:
Orangerote Nadeln
Schmelzpunkt:
225-2300C
bO
Löslichkeit:
Es ist in Wasser und Alkoholen löslich, in Chloroform wenig löslich und in Benzol und Äther praktisch unlöslich.
Ultraviolett-Spektrum (bestimmt mit einer Lösung mit 10,09 mg/1 in Äthanol mit einem Gehalt von 0,1% ln-Salzsäure):
Schulter bei etwa 219 nm
Schulter bei etwa 228 nm
Absorptionsmaximum bei 234 nm Absorptionsminimum bei 242 nm Absorptionsmaximum bei 252 nm Schulter bei etwa 272 nm
Absorptionsminimum bei 280 nm Absorptionsmaximum bei 290 nm Absorptionsminimum bei etwa 320 nm E
Dieses Spektrum ist in F i g. 1 gezeigt.
E .; =465
E :„ =635
E :: =782
E ;; =483
E :; =563
E ■;., = 200
E :,. =158
E .„ =178
E „ = 28
Sichtbares Spektrum (bestimmt mit einer Lösung mit 17,50 mg/1 in Äthanol mit einem Gehalt von 0,1% In-Salzsäure):
Äbsorptionsmaximumbei475 nm F. ! =143
Schulter bei etwa 533 nm E !.. =79
Schulter bei etwa 553 nm E | =50
Dieses Spektrum ist in F i g. 2 gezeigt.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung an mit Kaliumbromid verpreßtern Produkt):
Dieses Spektrum ist in Fig. 3 gezeigt, in der a!s Abszisse einerseits die Wellenlängen, ausgedrückt in Mikron (oberer Maßstab), und andererseits die Wellenzahlen in cm~' (unterer Maßstab) und als Ordinate die optischen Dichten aufgetragen sind.
In der folgenden Tabelle 1 sind die Hauptbanden der Infrarot-Absorption für dieses Produkt angegeben.
Tabelle Il
Tabelle f 1540 Sch 1195 Sch 765 m
3410 sst 1510 Sch 1115 st 750 Sch
3060 Sch 1500 Sch 1080 Sch 730 sch
2980 st 1490 Sch 1060 st 710 m
2940 st 1470 Sch 1045 sch 690 sch
2850 Sch 1460 Sch 1030 Sch 665 sch
2580 Sch 1445 Sl 1005 m 600 m
2000 sch 1430 sch 990 sst 570 sch
1960 sch 1410 sst 950 ssch 535 sch
!720ssch 1380 St 935 sch 505 sch
1710 sch 1350 m 915 m 485 m
1655 Sch 1285 SSl 905 sch 455 m
1650 Sch 1260 ssch 870 m 430 m
1630 Sch 1255 ssch 840 m 390 m
1615 st 1235 m 820 m 345 sch
1580 sst 1210 sst 790 m 310 sch
1560 Sch sehr stark sch = schwach
sst = stark ssch = sehr schwach
St mittel Sch = Schulter
m Drehvermögen
[λ] +191 ±10° (t = 0,2% in Äthanol mit einem Gehalt von 0,1% 1 n-Salzsäure).
Das Antibioticum 20 798 RP kann durch aufsteigende Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung des Gemischs Benzylalkohol-Äthylformiat-Ameisensäure-Wasser (4:4:1 :5 Volumina) als Lösungsmittel identifiziert werden. In diesem System besitzt das Antibioticum 20 798 RP einen Rf-Wert von 0,57, das Daunorubicin weist einen Rf-Wert von 0,60 auf und die anderen Bestandteile des Antibioticums 9865 RP haben einen Rf-Wert über 0,60.
Die bakteriostatische Wirksamkeit des 20 789 RP wurde nach einer der üblicherweise für diesen Zweck verwendeten Verdünnungsmethoden bectimmt. Für jeden Keim wurde die minimale Hemmkonzentration an Substanz bestimmt, die unter definierten Bedingungen jegliche sichtbare Entwicklung in einem geeigneten Nährmedium verhindert. Die Ergebnisse der verschiedenen, mit dem Hydrochlorid-Hydrat von 20 798 RP durchgeführten Bestimmungen sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt, in der die minimalen Hemmkonzentrationen in μg Substanz, bezogen auf die freie Base 20 798 RP, je ecm Versuchsmedium ausge-HrüoWt sinrl
Geprüfte Baklerienstamme
Minimale Hemmkonzentralion in y.g/ccm
Staphylococcus aureus. Stamm 209 P 100
ATCC 6538 P
Streptococcus faecalis über 33
(Faculte de Pharmacie, Paris)
Mycobacterium smegmatis 5,8
ATCC 607
Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 über 330 Klebsieila pneumoniae resistent über 200 gegen das Antibioticum 9865 RP
Streptococcus pyogenes haemolyticus 11
(Stamm Dig 7, Institut Pasteur)
Diplococcus pneumoniae (Stamm Til, 6,1
Institut Pasteur)
Sarcina Iutea ATCC 9341 12
Bacillus subtilis (ATCC 6633) 21
Mycobacterium phlei (bakteriolo- 3,1
gisches Institut von Lyon)
Mycobacterium para-smegmatis 3,1
(A 75, Lausanne)
Proteus X 19 über 83
Brucella bronchiseptica 170
(CN 387 - Wellcome Institut)
Pasteurella multocida 14
(A 125, Institut Pasteur)
Lactobacillus casei ATCC 7469 24
Neisseria catarrhalis A 152 über 28
Salmonella paratyphi A über 83
(Lucasse, Institut Pasteur)
Die antitumoralen Wirkungen des Antibioticums 20 798 RP wurden im Laboratorium nachgewiesen, wobei es sich als besonders wirksam gegen die Pfropftumoren der Maus, wie beispielsweise die feste Form von Sarkom 180 und Leukaemie L 1210, erwiesen hat.
Die Toxizität des Antibioticums 20 798 RP wurde hauptsächlich bei der Maus untersucht. Die letale Dosis 50% oder DL50 wurde bei Verabreichung auf intraperitonealem Wege bestimmt
DL50 = 6,5 mg/kg i.p.
Die wirksame Dosis 50% oder DA50 wurde bei der Maus bei Verabreichung auf subcutanem Wege bei Sarkom 180
DA50 = 0,8 mg/kg S.C.
und bei Verabreichung auf intraperitonealem Wege bei Leukaemie L 1210
DA50 = 0,8 mg/kg i.p.
bestimmt.
Das Antibioticum 20 798 RP kann aus Fermentationsmaischen von Streptomyces coeruleorubidus (NRRL 3045) nach verschiedenen Methoden isoliert werden.
Man kann die Fermentationsmaische bei einem DH-Wert zwischen 1.5 und 9 filtrieren. Es ist vorteilhaft.
diesen Arbeitsgang in saurem Medium und insbesondere unter Ansäuern auf einen pH-Wert zwischen 1,5 und 2 mit Oxalsäure durchzuführen. Es ist auch möglich, die Filtration bei einem pH-Wert zwischen 2 und 7, vorzugsweise in der Nähe von 2, in Anwesenheit eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen vorzunehmen.
Nach den obengenannten Filtrationsarbeitsgängen wird das Gemisch der Antibiotica (Bestandteile von 9865 RP und 20 798 RP) in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung erhalten. Man führt das Gemisch in eine organische Lösung durch Extraktion mit Hilfe eines mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittels, wie beispielsweise Butanol, Methylisobutylketon, Äthylacetat oder Chloroform, bei einem pH-Wert zwischen 5,5 und 9, vorzugsweise bei einem pH in der Nähe von 8,5, über. Dieser Extraktion geht gegebenenfalls eine Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz voraus. In diesem Falle wird die wäßrige Lösung auf einen pH-Wert in der Nähe von 4 eingestellt und dann an einem carboxylischen Kationenaustauscherharz, vorzugsweise ein Methacrylharz mit aktiven COOH-Gruppen, im sauren Zyklus fixiert.
Die Elution wird anschließend mit einer wäßrig-alkoholischen sauren Lösung oder Salzlösung, vorzugsweise mit Methanol, da: 10% Wasser und 1% Natriumchlorid enthält, durchgeführt. Das Eluat wird dann zur Entfernung des Alkohols eingeengt und anschließend wie oben angegeben extrahiert.
Man kann die Fermentationsmaische auch einer Extraktion mit einem mit Wasser nichtmischbaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Butanol, Äthylacetat oder Chloroform, bei einem pH-Wert zwischen 5,5 und 9, vorzugsweise bei einem pH in der Nähe von 8,5, unterziehen. In diesem Falle geht die gesamte Aktivität in die organische Phase, die von der wäßrigen Phase nach üblichen Methoden abgetrennt wird.
Das Gemisch der Antibiotica (Bestandteile des 9865 RP und 20 798 RP) wird, gleichgültig, welche Extraktionsweise gewählt wird, schließlich in organischer Lösung erhalten. Es kann zu diesem Zeitpunkt vorteilhaft sein, eine Reinigung vorzunehmen, indem das Gemisch der Antibiotica nacheinander in wäßrige Lösung und dann in organische Lösung durch Änderung des pH-Werts übergeführt wird. Das rohe Antibioticagemisch kann anschließend aus der zuletzt erhaltenen Lösung durch Einengen oder Ausfällen mit einem schlechten Lösungsmittel, wie beispielsweise Hexan, isoliert werden.
Gegebenenfalls kann die Fermentationsmaische vor den Extraktionsarbeitsgängen in saurem Medium bei einer Temperatur zwischen 10 und 750C während einer Zeitspanne, die von 30 Minuten bis zu 48 Stunden variieren kann, behandelt werden, um das Antibioticum 9865 RP an Daunorubicin anzureichern. Unter diesen Bedingungen wird das Antibioticum 20 798 RP nicht hydrolysiert.
Zum Ansäuern der Fermeniationsmaische eignen sich Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure) oder organische Säuren (z. B. Essigsäure, Oxalsäure usw.) in verschiedenen Konzentrationen, doch wird vorzugsweise Salzsäure oder Oxalsäure bei Konzentrationen zwischen 0,01 η und 1 η verwendet.
Vorzugsweise wird die Hydrolyse zwischen 15 Stunden bei 2O0C und 1 Stunde bei 500C durchgeführt.
Eine besonders vorteilhafte Isolierungsmethode besteht darin, die organische Lösung auf einen pH-Wert in der Nähe von 4, vorzugsweise mit Essigsäure anzusäuern und sie dann unter vermindertem Druck auf eir kleines Volumen einzuengen. Die Zugabe eine; schlechten Lösungsmittels, wie beispielsweise Hexan, zi > dem erhaltenen Konzentrat führt dann zur Ausfällung des Gemischs der Antibiotica.
Das rohe Antibioticagemisch kann auch in Form eines Salzes, wie beispielsweise des Hydrochlorids, isolierl werden, das man durch Zugabe einer Säure, wie
in beispielsweise Salzsäure, zu der Antibioticalösung und Ausfällung durch Zugabe eines schlechten Lösungsmittels, wie beispielsweise Aceton, herstellen kann.
Das Antibioticum 20 798 RP kann von den Bestandteilen des Antibioticums 9865 RP durch Anwendung
ι > üblicher Methoden, wie beispielsweise der Chromatographie an verschiedenen Adsorbentien, der Gegenstromverteilung oder der Verteilung zwischen verschiedenen Lösungsmitteln, abgetrennt werden.
Es sei bemerkt, daß diesen verschiedenen Gegen-
:o stromverteilungsarbeitsgängen verschiedene übliche Reinigungsarbeitsgänge, wie insbesondere Extraktior oder Umkristallisation, vorausgehen oder folgen können, um das Antibioticum 20 798 RP in einer für die vorgesehenen Anwendungszwecke geeigneten Form zi erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Im folgenden ist der Prozentsatz de: 20 798 RP stets durch Dünnschichtchromatographie mil Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Benzylalkohol
in Äthylformiat-Ameisensäure-Wasser (4:4:1:5 Volumina) und direkte fluorimetrische Messung des Chromatogramms, bezogen auf eine Probe des reinen Produkts bestimmt.
y, Beispiel (Gewinnung)
a) Gewinnung eines Gemisches der Hydrochloride
von Antibiotikum 20 798 RP und Daunorubicin
Zu 4001 einer gemäß Beispiel 1 der belgischer
4(i Patentschrift 6 32 391 erhaltenen Fermentationsmaische setzt man 30 g/l an Oxalsäure zu. Man erhitzi 1 Stunde unter ständigem Bewegen bei 5O0C. Danr setzt man 12 kg Filtrierhilfe zu. Das Gemisch von 500C wird auf einer Filterpresse filtriert und der Filterkucher
4j mit Wasser von 500C gewaschen. Das Filtrat, desser Volumen 475 I beträgt, wird auf +50C abgekühlt. Dei pH-Wert wird durch Zugabe von konzentrierte! Natronlauge auf 4,5 eingestellt. Das Filtrat wird dann ir eine Säule geleitet, die 15 1 schwach sauren Methacryl carbonsäure-Ionenaustauscl'.er enthält. Das Filtrai durchströmt das Ionenaustauscher-Bett von unten nach oben mit einer Geschwindigkeit von 45 l/Stunde. Die Säule wird anschließend mit 1501 Wasser mit einei Geschwindigkeit von 45 l/Stunde, das von unten nacr oben geleitet wird, gewaschen. Die Säule wire anschließend mit 2251 einer Methanollösung mit 10°/( Wasser, die von oben nach unten mit einer Geschwin digkeit von 45 l/Stunde geleitet wird, gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden verworfen, und die SäuU
bo wird dann mit einer Lösung der folgenden Zusammen setzung eluiert:
Natriumchlorid
Wasser
Methanol
10g
100 ecm ad 1000 ecm
Das Elual, das den größeren Teil der Antibiotics enthält, weist ein Volumen von 120 I auf. Es wird untci
vermindertem Druck bei 35° C auf ein Volumen von 10 1 eingeengt.
Das Konzentrat wird bei pH 8,5 nacheinander zweimal mit je 12 1 Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 200 ecm eingeengt. Man setzt 0,8 I n-Butanol zu und konzentriert erneut unter vermindertem Druck bis zu einem Volumen von 0,4 I. Zu dieser Lösung setzt man unter ständigem Bewegen 20 ecm 2 η-Salzsäure zu. Man erhitzt auf 65° C und setzt langsam 600 ecm Aceton von 50° C zu. Man erhält 15 g eines Gemischs der kristallisierten Antibiotica-hydrochloride.
Dieses Gemisch enthält 20% 20 798 RP und 70% Daunorubicin.
b) Gegenstromverteilung zur Auftrennung
dieses Gemisches
15 g des gemäß a) erhaltenen Produkts werden unter Rühren in 600 ecm eines Gemisches Chloroform-Wasser (1 :1 Volumina) gelöst. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 18 ecm 1 η-Natronlauge auf 8,5 eingestellt. Man unterzieht dieses System einer Gegenstromverteilung mit 4 Überführungen in 1-1-Gefäßen. Man verwendet die schwere Phase (Lösungsmittel) als mobile Phase und die leichte Phase (wäßrige Phase) als stationäre Phase und setzt jedesmal 300 ecm von jeder Phase ein. Man behandelt getrennt die wäßrige Phase des Gefäßes 1 (Lösung A), die Lösungsmittelphase des Gefäßes 5 (Lösung B) und das Gemisch wäßrige jo Phase/Lösungsmittelphase der Gefäße 2,3 und 4.
Die Lösung A wird nacheinander zweimal mit je 150 ecm eines Gemischs Chloroform-n-ButanoI (1:1 Volumina) bei pH 8,5 extrahiert. Die Extrakte werden unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 30 ecm eingeengt. Die so erhaltene Butanollösung wird durch langsame Zugabe von 15 ecm n-Butanol, das mit 1 η-Salzsäure gesättigt ist, auf 3 eingestellt. Das Hydrochlorid des Antibioticums 20 798 RP kristallisiert aus. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 1 g Hydrochlorid des Antibioticums 20 798 RP.
Die Lösung B wird auf ein Volumen von 30 ecm eingeengt und anschließend wie die Lösung A behandelt. Man erhält 3,9 g Daunorubicin-hydrochlorid.
Das Gemisch aus den Gefäßen 2,3 und 4 wird auf ein Volumen von 200 ecm eingeengt. Man setzt 600 ecm n-Butanol zu und engt auf ein Volumen von 100 ecm ein. Durch Zugabe von 1000 ecm Hexan erhält man 8 g eines Gemischs, das 20% Antibioticum 20 798 RP und 70% Daunorubicin enthält.
c) Umlösen des Hydrochlorids von
Antibiotikum 20 798 Rp
2,6 g des gemäß b) erhaltenen Hydrochlorids des Antibiotikums 20 798 RP werden in 31,6 ecm eines Gemischs Dioxan-Wasser (4 : 1 Volumina) gelöst. Man setzt langsam unter gelindem Rühren 200 ecm wasserfreies Dioxan zu, um die Kristallisation des Hydrochlorids des Antibiotikums 20 798 RP zu bewirken. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 10 ecm wasserfreiem Dioxan gewaschen. Die Kristalle werden 15 Stunden bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,06 g Hydrochlorid des Antibiotikums 20 798 RP in reiner Form in einer Ausbeute von 79%. Dieses Produkt hat die folgende Elementarzusammensetzung:
C27H3)O1ON HCI H2O
Berechnet:
C 55,53, H 5,52, 0 27,39, N 2,40, Cl 6,08, H2O 3,08%;
gefunden:
C 54,8, N 6,0, 0 31,9, N 2,5, Ci 5,8, H2O 3,0%.
Der Mengenanteil an wirksamem Produkt in den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann je nach der gewünschten therapeutischen Wirkung variieren.
In der Humantherapie ist das Antibioticum 20 798 RP, insbesondere gegen akute lymphoblastische und myeloblastische Leukaemien, bei Verabreichung auf intravenösem Wege bei täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2 mg für einen Erwachsenen wirksam. Eine Zusammensetzung zur Injektion besteht beispielsweise aus einer Lösung mit 0,1 mg/ccm Wirksubstanz in physiologischem Serum.
Zur Behandlung auf buccalem Wege betragen die Dosen im allgemeinen zwischen 1 und 10 mg je Tag für einen Erwachsenen. Die Zusammensetzungen zur Verabreichung auf buccalem Wege können insbesondere Tabletten sein.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
Beispiel (Arzneimittel)
Man stellt nach einer üblichen Methode Tabletten mit einer Dosis von 1 mg Wirksubstanz der folgenden Rezeptur her:
Antibioticum 20 798 RP 0,001 g
(Hydrochlorid) 0,081 g
Stärke 0,016 g
Ausgefällte Kieselsäure 0,002 g
Magnesiumstearat
Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Antibioticum 20 798 RP (13-Dihydrodaunorubicin) der Formel
    O OH
    CHOH-CH3
    H3CO O O O—CH-CH,-CH-CH-CH-CH3
    H "Ii
    NH, OH
DE1911240A 1968-03-05 1969-03-05 Antibioticum 20 798 RP, Verfahren zu seiner Gewinnung und Arzneimittel, die dieses enthalten Expired DE1911240C3 (de)

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