DE2524355C2 - Tetrahydropyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Tetrahydropyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2524355C2 DE2524355A DE2524355A DE2524355C2 DE 2524355 C2 DE2524355 C2 DE 2524355C2 DE 2524355 A DE2524355 A DE 2524355A DE 2524355 A DE2524355 A DE 2524355A DE 2524355 C2 DE2524355 C2 DE 2524355C2
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Description

H3C
in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine 2-Methylbutyryloxygruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch .gekennzeichnet. daß man Penicillium citrinum SANK 18767 (Ferm P-2609) in einem Kulturmedium unter aeroben Bedingungen in an sich bekannter Weise züchtet und die Verbindungen gemäß Anspruch 1 In an sich bekannter Weise aus der Kulturbrühe gewinnt.
3. Arzneimittel, enthaltend
Verbindungen nach Anspruch I
mindestens eine der
35
Die Erfindung betrifft Tetrahydropyranderivate, ein Fermentationsverfahren zu ihrer Herstellung um diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Als eine Ursache von Stoffwechselerkrankungen, wie Atherosklerose, Hyperlipämie und ähnlichen Erkrankungen wird heute die Chotesterinablagerung im lebenden Körper angesehen, speziell in der Intlma von Arterien.
Unter diesen Voraussetzungen wurden systematische Untersuchungen zur Auffindung von Substanzen gemacht, die aus Kulturbrühen von Mikroorganismen erhältlich sind und die inhibierende Aktivität auf die Biosynthese von Cholesterin haben, im Hinblick darauf, so daß die Inhibierung der Biosynthese von Cholesterin wirksam zur Verhinderung und Behandlung dieser Krankheiten sein kann. Dabei wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß die vorstehend beschriebenen, als ML-236 bezeichneten Substanzen aus der Kulturbrühe eines Mikroorganismus des Genus Penicillium isoliert werden können und daß diese Substanzen ML-236 starke Wirkungen zur Verminderung des Cholesterin- und Lipold-(Fett)-Splegels Im Blut und In der Leber haben.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine » neue Gruppe von Tetrahydropyranderivaten der nachstehenden Formel (]) zur Verfügung zu stellen, die hochwirksam als hypocholesterinämlsche Mittel und hypollpämische MIttel zur Behandlung von Atherosklerose, Hyperlipämie und ähnlichen Krankheiten sind.
Es Ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur fermenfatlven Herstellung der wertvollen Substanzen ML-236 durch Züchtung eines ML-236-bildenden Mikroin der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine 2-Methylbutyryloxygruppe (eine -OCOCH(CH,)-CH2-CH3-Gruppe) bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Tetrahydropyranderivate werden auch als »ML-236« bezeichnet.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Tetrahydropyranderivate der Bezeichnung ML-236 ausgezeichnete physiologische Aktivität haben, die sie für therapeutische Zwecke geeignet machen. So zeigen sie insbesondere Aktivität zum Inhibieren der Biosynthese von Cholesterin, Antiatheroskleroseaktivität und Wirksamkeit gegen Hyperlipämie.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) durch Züchtung eines Mikroorganismus der Art Penicillium, entsprechend dem vorstehenden Anspruch 2.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem Arzneimittel, welche mindestens eines der erfindungsgemäßen Tetrahydropyranderivate ML-236 A, ML-236 B oder ML-236 C als Wirkstoff und gegebenenfalls übliche pharmazeutisch geeignete Träger oder Exzipienten enthalten.
Erfindungsgemäß werden einerseits die mit ML-236 benannten Tetrahydropyranderivate der allgemeinen Formel (I) geschaffen. Es wurde nun aufgeklärt, daß die Substanzen ML-236 der allgemeinen Formel (1) drei verschiedene Einzelsubstanzen darstellen, die als »ML-236 A«, »ML-236 B« und »ML-236 C« bezeichnet werden und die jeweilige Struktur jeder der Verbindungen wurde mit Hilfe der NMR-, Massen-, IR- und UV-Spektren und durch Röntgenbeugung aufgeklärt.
ML-236A HO
ML-236C HOV y^ ,0
Ob)
H3C
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der vor- I5 und ML-235 C sind nachstehend zusammengefaßt, stehend angegebenen Substanzen ML-236 A, ML-236 B
Zustand
ML-236 A
F.
Elementaranalyse (%)
C
H
O
Molekulargewicht (Massenspektrum) Summenformel
UV-Spektrum (Methanol)
IR-Spektrum (KBr)
ölig (neutral)
70,18
8,75
21,07
306
In F i g. I gezeigt In F i g. 2 gezeigt weiße Schuppen
(neutral)
149-151° C
70,68
8,56
20,76
390
C23H34O5
In F i g. 3 gezeigt
In F i g. 4 gezeigt
ölig
(neutral)
74,04
8,58
17,38
290
C18H26O3
In F i g. 5 gezeigt In F i g. 6 gezeigt
Löslichkeit
löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat, Chloroform und Benzol
unlöslich in n-Hexan und Petroläther
0,46
0,21
0,52
0,27
j n-Hexan- 0,21
(DC : Kiesel- Aceton
gel G) (1 : 1)
Dichlcr- 0,08
methan-
Äthyl-
acetat
(7:3)
Wenn die erfindungsgemäßen, mit ML-236 bezeichneten Substanzen Patienten verabreicht werden, die an Krankheiten, wie Atherosklerose, Hyperllpämie und ähnlichen Erkrankungen leiden, so können sie oral oder parenteral in Form von Kapseln. Tabletten oder Injizierbaren Zubereilungen verabreicht werden und es Ist gewöhnlich wünschenswert, clic Substanz auf oralem Weg zu verabreichen. Die Dosis kann in Abhängigkeit von dem Alter, dci· Schwere des Falls, dem Körpergewicht und anderen Eigenschaften des Patienten variiert werden; gewöhnlich lii^t jedoch die Tagesdosis für einen Erwachsenen im Bereich von etwa 200 mg bis 2000 mg und wird in 3 oder 4 Teildosen verabreicht. Erforderlichenfalls ist es jedoch auch günstig, höhere Dosen einzusetzen.
Wie bereits ausführlich erläutert wurde, haben die erfindungsgemäßen Substanzen der Bezeichnung ML-236 starke Wirksamkeit zum inhibieren der Cholesterinbiosynthese in vitro und in vivo.
(I) Die Aktivität zur Inhibierung der Cholesterinbiosynthese der Substanzen ML-236 in vitro kann nach folgender Methode geprüft werden. Auf Scheiben von Rattenleber läßt man radioaktive Essigsäure bei 37° C 60 Minuten einwirken. Das dabei durch Biosynthese gebildete radioaktive Cholesterin wird verseift und als Niederschlag mit Digitonin abgetrennt. Dann wird seine Radloaktivität gemessen, um die Menge des gebildeten Cholesterlns festzustellen. Gesondert davon wird die gleiche Verfahrensweise wiederholt, mit der Abänderung, daß zu Beginn der Reaktion ML-236 zugesetzt wird, wobei wieder die Menge des durch Biosynthese gebildeten Cholesterlns bestimn.t wird. Auf diese Weise kann die Wirkung von ML-236 quantitativ bestimmt werden (Brlcker et al., The Journal of Biological Chemistry, 247, 4914, 1972).
Durch die vorstehend beschriebene Prüfmethode wurde gezeigt, daß die Substanzen ML-236 A, ML-236 B und ML-236 C Iu Konzentrationen von 0,04 Mg/ml, 0,01 Mg/ml bzw. 0.08 Mg/ml eine etwa 50%ige Inhlblerung der Biosynthese von Cholesterin bewirken.
Außerdem wurde die akute Toxizität jeder Substanz ML-236 bei der Maus durch Intraperltoneale Verabreichung zu 400 mg/kg oder mehr bestimmt, was deutlich zeigt, daß die Substanz ML-236 eine niedere Toxizität hat.
(II) Die Wirksamkeit dererflndungsgemäßen Verbindungen ML-236 wurde durch die nachstehend beschriebene Prüfung ihrer Wirkung zur Erniedrigung des Fettspiegels (Lipoidspiegel) in Blut und Leber von Tieren unter Anwendung verschiedener Testmethoden bestätigt. Nachstehend werden repräsentative Teftmethoden erläutert.
(I) Zum Test wurden zwei Gruppen von Rallen herangezogen, die jeweils aus 5 tieren mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von etwa 200g bestanden Den Ratten einer der beiden Gruppen wurden jeweils durch intravenöse Injektion 200 mg/kg Triton WR 1339 ® (mit Aktivität zur Erhöhung des Cholesterinspiegels im Blut) gegeben und gleichzeitig wurden 20 mg/kg ML-236 B intraperitoneal verabreicht 24 Stunden nach
getötet, das Blut und die Leber wurden entnommen und der Cholesterin- und Neutralfettspiegel wurde nach einer üblichen Methode bestimmt Dabei wurde klar festgestellt, dall der Cholesierinspiegel im Blut um 14.2 ' und der Cholesterinspiegel in tier Leber um 10.\·\ vermindert waren, im Vergleich mit den Tieren der anderen Gruppe, «lie nur durch intravenöse Injektion von Triton WR 1339 & behandelt worden waren
12) Fs wurden 4 Gruppen aus jeweils 5 Tieren verwendet 2 Gruppen erhielten oral eine Dosis von 5 mg/k.; ML-236 A als Suspension in Gummi arabicum. 3 Stunden und S Stunden nach der Verabreichung wurden die Tiere durch Verbluten getötet und das Blut wurde gewonnen. Im Blutserum wurden der Cholesterin- und Neutralfettspiegel mit Hilfe einer üblichen Methode bestimmt Es wurde gezeigt, daß nach 1 Stunden der Cholesterinspiegel um 13.5^ und der Neutralfettspiegel um -19.5 ■■ vermindert u.ir und daß auch nach 18 Stunden der Choleslerinspiegel um 13.5'V vermindert war. während nach iS Stunden eine Verminderung des Neutralleuspiegels nicht beobachtet wurde. Diese Ergebnisse wurden im Vergleich mit den anderen beiden Gruppen erhalten. Jenen illein Gummi arabicum verabreicht worden war.
/u Jem nachstehenden Versuch wurden 2 Gruppen von jeweils 5 Ratten verwendet. Einer dieser beiden Gruppen wurden oral 80 mg/kg pulverförmiges ML-236 B in Form einer physiologischen Kochsalzlösung verabreicht. 3 Stunden nach der Verabreichung wurden in gleicher Weise wie vorher der Cholesterin- und Neutralfetispiegel im Blutserum bestimmt. Dabei wurde klar e-sichilich. dall, im V\_egleich mit der anderen Gruppe. Φ; eine von ML-236 B freie physiologische Kochsalzlösung erhalten hatte, der Cholesterin- und Neutralfettspie- •d-:' um 20.0 bzw. 44.2"* vermindert war.
\js den vorstehend erläuterten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen ML-236 hervorragende Wirkung zum Inhibieren der Biosynthese vr,- Cholesterin im lebenden Körper haben und daß sie daher als Arzneimittel gegen Krankheiten, wie beispielsweise Aiherosklerose und Hyperlipämie geeignet sind.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Hersiellune der physiologisch aktiven Substanzen ML-236 A. ML-236 B und ML-236 C. das dadurch gekennzeich.n;". ist. daß ein ML-236-bi!dender Mikroorganismus des Genus PenicilHum gezüchtet wird und diese Substanzer '!anach aus der Kulturbrühe gewonnen werden.
Die für die Zwecke der Erfindung geeigneten Mikroorganismen sind ML-236-blldende Stämme des Genus Penicillium. Ein Stamm, der sich als besonders wirksam zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen hat. Ist beispielsweise Penicillium clirlnum SANK 18767. der unter der Htntcrlegungsnummcr 2609 bei dem Technical Research Institute of Microbial Industry, Agency of Industrial Science & Technology. Ministry of International Trade and Industry, Japan, hlnterlegt ist und unter der Nummer NRRl -8082 bei dem Northern Regional Research Laboratory. Northern Central Region. Agricultural Research Service. United States Department of Agrlculli|ve. in Peroria. Illinois. USA. hinterlegt ist.
Der vorstehend genannte Stamm SANK I8~6" ist iK solcher bekannt und seine morphologischen Figenschalten sind in der Veröffentlichung von K. B. Raper und C. Thorn. A Manual of the Penicillin, the Williams and VVilkins Compam. 1949. beschrieben.
/ur Durchführen;: dec. erfiritlurüissemiHicn ν''erfj.hrc»* kann die Züchtung in zufriedenstellender Weise unter aeroben Bedingungen in gleicher Weise durchgeführt werden, wie sie auf dem Fachgebiet zur /uchtung einc^ Stammes der Art Penicillium allgemein bekannt ist So können beispielsweise die ML-2 'ft-hildcnden Mikmorga nisnien in einem Kulturmedium gezüchtet werden, welches beispielsweise 2".. Malzextrakt. 2'V Glucose. I Popton. 21V Agat enthalt, und die so erhaltene Kult ir kann in ein Ku! jrmedium eingeimpft werden und dort
J'1 gezüchtet werden. Gemäß einer anderen Methode kann der in einem Kulturmedium gezüchtete Milroorganistnus in einem weiteren frischen Kulturmedium unter Bildung von ML-236 gezüchtet werden.
Als Bestandteile des Mediums können beliebige der gut bekannten Nährstoffe für Penicillium eingesetzt werden So eignen sich beispielsweise als assimilierbare KoIilenstoffquellen Glucose. Glycerin. Maltose. Dextrin. Stärke. Lactose. Saccharose. Melassen. Soiabohnenöl und Baumwollsamcnöl. wobei vorzugsweise Glucose und Mallose verwendet werden können. Als assimilierbare Stickstoffquelle können Sojabohnenmehl. Erdnußmehl. Baumwollsamenmehl. Fischmehl. Maisquellflüssigkeit. Pepton. Reiskleie. Fleischextrakt. Hefe. Hefeextrakt. Natriumnitrat. Ammoniumnitrat und Ammoniumsulfat eingesetzt werden. Außerdem können anorganische Salze, wie Natriumchlorid. Phosphate und Calciumcarbc nat dem Kulturmedium zugefügt werden. Erforderlichenfalls kann auch eine geringe Menge eines Metallsalzes zugesetzt werden. Darüber hinaus kann eine geringe Menge eines Schwermetalls zugesetzt werden, falls erforderlich.
Zum Züchten des ML-236-bildenden Mikroorganismi.i unter aeroben Bedingungen können vorteilhaft übliche aerobe Züchtungsmeihoden angewendet werden, beispielsweise Kultur in fesler Phase. Kultur unter Belüftung und Rührung. Schüttelkultur.
Bei der Durchführung der Kultur unter Belüftung und Bewegung kann in geeigneter Weise ein Antischaummittel, beispielsweise Siliconöl. pflanzliche Öle. oberflächenaktive Mittel eingesetzt werden.
Der pH-Wert des Medium kann gewöhnlich innerhalb eines Bereiches von 3 bis 9 liegen und befindet sich vorzugsweise innerhalb des neutralen Bereiches cder nahe am neutralen Bereich. Die Züchtungstemperatur kann gewöhnlich bei 20 bis 30"' C liegen, wobei speziell eine Temperatur von etwa 28= C bevorzugt wird.
Die Züchtung kann fortgesetzt werden, bis ML-236 in. dem Kulturmedium im wesentlichen angereichert ist.
was gewöhnlich 20 Stunden bis 240 Stunden, vorzugsweise 48 Stunden bis 168 Stunden betragt. Nach der Züchtung kann jede der Substanzen ML-236 mit Hilfe einer geeigneten Kombination verschiedener Methoden, In Abhängigkeit von den erfindungsgemäß festgestellten Eigenschaften dieser Substanzen aus der Kulturbrühe Isoliert und gewonnen werden, wie In den nachstehenden Beispielen erläutert wird. So können beispielsweise die Eu.aktlon mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Äthylacetat oder Chloroform, das Auflösen in einem stärker polaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Alkoholen, das F.ntfcrnen von Verunreinigungen mit einem weniger polaren Lösungsmittel. z. B. PetroliHher oder Hexan. Adsorptionschromatoyraphie mil Aktiv kohle oder Slllcagel. Gelfiltration durch eine Säule aus Sephadex ® angewendet werden. Durch Anwendung einer geeigneten Kombination dieser Maßnahmen kann aus der Kulturnrühe die kristalline oder ölige Form der crlindungsgemäßcn Substanzen isoliert werden.
Die Erfindung wird durch iiie nachstehenden Beispiele weiter verdeutlicht.
Beispiel I
In einen Fermenter mit einem Volumen von 6001 wurden 300 I eines Kulturmediums gegeben, das 2". Glucose. 0.1'V Pepton und 3". Malzextrakt enthielt und in dieses Medium wurde Peniclllium cilrinum SANK 18767 eingeimpft Die Züchtung wurde bei einer Temperatur von 28 C . einer Belüftung von 300 l/min unter Rühren je 190 b'pm während 1M Stunden durchgeführt.
Die Kulturbrühe wurde durch eine Filterpresse filtriert, wobei 280 I des Filtrats erhalten wurden. Das so erhaltene Filtrat wurde mit 6 η Chlorwassersloftsäure aul einen pH-Wert von 4.0 eingestellt und zweimal mit 250 I Äthylacetai extrahiert.
Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 150 g des getrockneten Produkts erhalten wurden. 120 g des Produkts wurden an einer mit 1040 g Silicagel gefüllten Säule adsorbiert (Wakogel C-200 der Wako Junyaku K. K. Japan), die dann in der angegebenen Reihenfolge mit 5 I Benzol. 7.5 I Benzol . Athylaeetat (95 : S) unter Bildung einer ersten aktiven Fraktion (Fraktion C). die ML-236 C enthielt, und dann mit 28 I Benzol : Äthylacetai (80 : 2) entwickelt wurde, wobei eine zweite Fraktion (Fraktion B). die ML-236 B enthielt, erhalten wurde. Die erste Fraktion (Fraktion C) wurde zur Trockene eingedampft, wobei 2.42 g rohes ML-236 C erhalten wurde, während die zweite Fraktion (Fraktion B) nach der gleichen Verfahrenweise 2.61 g rohes ML-236 B ergab.
Die Säule wurde dann mit 2 I Aceton eluiert. wobei eine dritte aktive Fraktion (Fraktion A) erhalten wurde, die ML-236 A enthielt.
Das rohe ML-236 B (2.61g) wurde in 100 ml Benzol gelöst, die erhaltene Lösung wurde mit 100 ml Wasser ge·-» aschen und das Waschwasser wurde verworfen. Die Benzolschichi wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde über Nacht stehsngelassen. wonach die so abgeschiedene kristalline Substanz gewonnen wurde. Die Substanz wurde dann einmal aus Benzol und anschließend einmal aus Äthanol umkrisiallisiert. wobei 232 mg ML-236 B in reiner Form als weiße Kristalle erhalten wurden. Durch Dünnschichtchromatographie wurde bestätigt, daß es sich um eine reine Substanz handelte. Sie zeigte auf die Biosynthese von Cholesterin in einer Konzentration von 0.01 pg/ml eine inhibierende Aktivität von etwa 50%.
Beispiel 2
In einen Fermenter mit einem Fassungsvermögen von 6 t wurden 3000 I des gleichen Kulturmediums wie in Beispiel 1 gegeben und dann wurde Peniclllium cltrinum SANK 18767 eingeimpft. Die Züchtung wurde In gleicher Weise wie in Beispiel ί während 90 Stunden durchgeführt. Die Kulturbrühe wurde durch eine Filterpresse filtriert, wobei 2590 I Flltrat erhalten wurden. Das Flltrai
to wurde unter vermindertem Druck auf 450 I eingedampft und das Konzentrat wurde mit 6 η Chlorwasserstoffsäure aufeinen pH-Wert von 4,0 eingestellt und dann mil 450 I Äthylacetai extrahiert. 390 1 des Extrakts wurden zur Trockene eingedampft, wobei 346 g einer öligen Substanz
Ii erhalten wurden Die Substanz wurde an einer mit 5.18 kg Sllicagel (Wakogel C-200) gefüllten Säule adsorbiert, die dann in der angegebenen Reihenfolge mit 98 I n-Hexan. 60 1 n-Hexan-Aceton (95:5) und schließlich mit 150 1 n-llcxan-Aceton (85 : 15) entwickelt wurde. Die
2n erhaltene aktive fraktion (42 I, enthaltend ML-236 B und andere aktive Substanzen) wurde zur Trockene eingedampft, wobei 40 g des trockenen Produkts erhalten wurden. Dieses Produkt wurde in einer geeigneten Menge Benzol gelöst, unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert.
Das Filtrat wurde über Nacht stehengelassen, wonach ML-236 B in Form von Kristallen abgeschieden war. während andere aktive Substanzen In der Lösung verblieben waren. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann einmal aus Benzol und schließlich einmal
3f> aus Äthanol umkristallislert, wobei 12,8 g der reinen Verbindung ML-236 B erhalten wurden.
Beispiel 3
In einen Fermenter mit einem Fassungsvermögen von 6 t wurden 3000 I eines Kulturmediums gegeben, das 2", Glucose, 0.1% Pepton und 3".. Malzextrakt enthielt, und in dieses Medium wurde Penicilliuni citrinum SANK 18767 eingeimpft. Die Züchtung wurde bei einer Tempern ratur von 280C, unter einer Belüftung von 3000 l/min, und unter Rühren mit 145 L'pm während 96 Stunr.en durchgeführt.
Die Kuliurbrühe wurde durch eine Filterpresse filtriert, wobei 2900 I Filtrat erhalten wurden. Das so erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf 450 I konzentriert und das Konzentrat wurde dann mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4.0 eingestellt, wonach es mit 500 I Athylaeetat extrahiert wurde. 500 I des Extrakts wurden zur Trockene eingedampft, wobei 327 g einer öligen Substanz verblieben. Die Substanz wurde an einer 5,5 kg Silicagel (Wakogel C-200) enthaltenden Säule adsorbiert, die dann nacheinander mit 10 1 n-Hexan. 60 1 n-Hexan-Aceton (95:5), wobei eine erste aktive Fraktion (Fraktion C). die ML-236 C enthielt.
gebildet wurde, und danacn mit 150 ml n-Hexan : Aceton (85:15) entwickelt wurde, wobei eine /weite aktive Fraktion (Fraktion A), die ML-236 A enthir1', erhalten wurde.
Danach wurde die Säule mit 20 1 Aceton entwickelt.
wobei die dritte aktive Fraktion, die ML-236 A enthielt, eluiert wurde.
Die erhaltenen Fraktionen wurden gesondert zur Trockene eingedampft.
Das rohe, feste ML-236 A (194 g) aus der Fraktion A wurde in 2 1 Äthylacetai gelöst und die erhaltene Lösung wurde dreimal mit 500 ml-Antellen einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, weiter mit einer gesättig-
ten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene konzentriert, wobei 70 g ML-236 A als Feststoff erhalten wurden. Der Feststoff wurde an einer 150 g Slllcagel enthaltenden Säule (Wakogel C-200) adsorbiert, die danach mil Il Benzol und 31 Benzol-Älhylacetat (8 : 2) gewaschen wurde, um Verunreinigungen zu entfernen, und mit 5 i Benzol: Methanol (95 : 5) eluiert wurde, wobei als Eluat eine aktive Fraktion erhalten wurde, die ML-236 A enthielt. Das Lösungsmittel wurde dann von dem Hauptteil des Fkiats verdampft, wobei 9 g ML-236 A in Form einer öligen Substanz erhalten wurden
Das rohe. Teste ML-236 B (38 g) aus der Fraktion H wurde in 500 ml Benzol gegeben und unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entlernt. Das Fillrat wurde konzentriert und das Konzentrat wurde über Nacht stehengelassen, wonach ML-236 B sich in Form von Kri-Müiien augcM-iiieueii i'iiiiie. Die mj iuigcSLHicucficil Krislalle wurden durch Filtration gewonnen und einmal aus Benzol und danach einmal aus Äthanol umkristallisiert, wobei 10,5 g der Substanz ML-236 B in reiner Form erhallen wurden.
Schließlich wurde das rohe, feste ML-236 C (3.2 g) aus Fraktion C in einer kleinen Menge Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung an einer 50 g Silicagel (Wakogel C-200) enthaltenden Säule adsorbiert, die dann nacheinander mit 500 ml Dichlormethan und dann mit Dichlormethan-Äthylacetat (95 : 5) entwickelt wurde. ML-236 C enthaltende Fraktionen des Eluats wurden gewonnen und zur Trockene eingedampft, wobei 2.1 g ML-236 C als ölige Substanz erhalten wurden.
Vergleichsversuch
Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz. ML-236 B und der bekannten Substanz CPIB auf die mit Triton WR-1339® induzierte Hyperlipidämie.
Testverbindungen: ML-236 B
CPIBiÄthyl-p-chlorphenoxyisobutyrat. eine Verbindung, die unter der Bezeichnung Clofibrat als anerkanntes anticholesterinämisches Mittel bekannt Ist [The Merck Index. 9. Auflage, Seite JOS (2342)].
Angewendetes Testverfahren: Als Versuchstiere wurden männliche Wistar-Imamichi-Ratten angewendet, die In Gruppen aus jeweils 5 Tieren unterteilt wurden. Nach der intravenösen Verabreichung von Triton WR-1339® in einer Dosis von 400 mg/kg wurde jede der zu prüfenden Verbindungen In der nachstehend angegebenen Dosis in 4 Teildosen alle 6 Stunden verabreicht. 24 Stunden nach der Verabreichung wurde die hypollpidämische Wirkung bestimmt. Einzelheiten der angewendeten Prüfverfahren sind in der Veröffentlichung von Kuroda et al »Biochimlca et Blophysica Ada«, 489 (1977), Seilen 119
ίο bis 125 beschrieben.
Ergebnisse: Die Versuchsergehnisse sind In der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Hypolipidiimische Wirkung von ML-236B und CPIU auf die Tritoninduzierte Hyperlipidämie bei Ratten
Dosis Seriün- Leber-
Cholesterin cholesterin
mg/kg mg/dl mg/g
Mittel Mittel
wert ± S*) wert ± S*)
Normalwert _ 87 ± 10 2.91 ±0.21
Kontrollwert - 658 ±35 3.93 + 0,18
ML-236B 20 562 ± 43 3.22 ±0.25
ML-236B 40 493 ± 52 3,07 ±0.28
ML-236B 80 457 ±40 2.96 ±0,19
CPIB 200 609 ± 34 3.67 ±0.23
*) S = Standardabweichung
35
Aus den vorstehend beschriebenen Versuchsergebnissen geht deutlich hervor, daß die Wirkung der Substanz ML-236 B auf den Serum- und Lebercholesterinspiegel in ■40 jeder Dosierung wesentlich besser ist. als die Wirkung des bekannten Mittels Chlofibrat ®. Die Ergebnisse zeigen, daß ML-236 B mehr als zehnmal so wirksam im Hinblick auf die hypolipidämische Wirkung ist. als ChIofibrat®.
Hierzu 6 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Organismus des Genus Penicillium zur Verfügung zu Patentansprüche; stellen.
    Gegenstand der Erfindung ist eine neue Klasse von
    K Tetrahydropyranderlvate der allgemeinen For- physiologisch aktiven Tetrahydropyranderivaten der allme| I 5 gemeinen Formel
    (R
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