DE10030375A1 - Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL - Google Patents

Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL

Info

Publication number
DE10030375A1
DE10030375A1 DE10030375A DE10030375A DE10030375A1 DE 10030375 A1 DE10030375 A1 DE 10030375A1 DE 10030375 A DE10030375 A DE 10030375A DE 10030375 A DE10030375 A DE 10030375A DE 10030375 A1 DE10030375 A1 DE 10030375A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
branched alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10030375A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudi Gruetzmann
Ulrich Mueller
Hilmar Bischoff
Siegfried Zaiss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE10030375A priority Critical patent/DE10030375A1/de
Priority to AU2001272461A priority patent/AU2001272461A1/en
Priority to PCT/EP2001/006526 priority patent/WO2001097787A2/de
Priority to EP01951571A priority patent/EP1296681A2/de
Priority to JP2002503264A priority patent/JP2003535888A/ja
Priority to CA002413277A priority patent/CA2413277A1/en
Priority to US10/311,761 priority patent/US20040014748A1/en
Publication of DE10030375A1 publication Critical patent/DE10030375A1/de
Priority to US11/388,810 priority patent/US20060166999A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Inibitoren des mikrosomalen Triglycerid Transferproteins (MTP) zur Senkung der postprandialen Triglycerid reichen Lipoprotein-Partikel (ppTRL) bzw. der Senkung ihrer Abbauprodukte, der Cholesterin-reicheren "small remnant particle" (Remnants). Die genannten Partikel sind mit Apolipoprotein B-48 (ApoB-48) assoziiert und werden im weiteren Verlauf als "ppTRL" bezeichnet.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid Transferproteins (MTP) zur Senkung der postprandialen Triglycerid reichen Lipoprotein-Partikel (ppTRL) bzw. zur Senkung ihrer Abbauprodukte, der Cholesterin reicheren "small remnant particle" (Remnants). Die genannten Partikel sind mit Apolipoprotein B-48 (ApoB-48) assoziiert und werden im weiteren Verlauf als "ppTRL" bezeichnet.
Substanzen, welche die Freisetzung ApoB-100-assoziierter Lipoproteine inhibieren, sind dem Fachmann gut bekannt. Solche Verbindungen werden beispielsweise in den Publikationen EP-A-705 831, EP-A-779 279, EP-A-779 276, EP-A-802 198 und EP- A-799 828 beschrieben. Bei diesen Verbindungen, welche die Plasma-/Serumspiegel der ApoB-100-assoziierten Lipoproteine senken, handelt es sich um MTP- Inhibitoren. In diesen genannten Anmeldungen ist auch ein Rattentest beschrieben, mit dem die Wirkung einiger Substanzen auf die intestinale Triglyceridabsorption bestimmt wurde. In diesem Rattentest verminderten die Substanzen den postprandialen Serumtriglyceridanstieg.
In Zaiss et al., Circulation 100 (18, Suppl. I): 258 Abstr. 1343 (1999) werden Ergeb­ nisse eines Mäusetests beschrieben. Gemäß diesem Test verhindert der MTP- Inhibitor Implitapide die Bildung von atherosklerotischen Plaques.
Die Prophylaxe und Behandlung von Stoffwechselstörungen, insbesondere solcher, die den Lipoprotein- bzw. den Lipidmetabolismus betreffen und mit Herzkreislauf­ erkrankungen bzw. neuronalen Degenerationserscheinungen assoziiert sind, ist nach wie vor ein wesentliches Ziel der modernen Arzneimittelforschung. In der Literatur werden z. B. Allele der apoE Gene diskutiert, die sowohl Risikofaktoren für die Entwicklung koronarer Herzkrankheiten darstellen als auch mit der Entstehung der Alzheimer-Krankheit assoziiert sind (Rubinsztein, D.C. and Easton, D.F.; Apolipo­ protein E genetic variation and Alzheimer's disease. a meta-analysis; Dement. Gematr. Cogn. Disord., 1999; 10 (3): pp. 199-209; Nakayama 5. and Kuzuhara S.; Apolipoprotein E phenotypes in healthy normal controls and demented subjects with Alzheimer's disease and vascular dementia in Mie Prefecture of Japan; Psychiatry Clin. Neurosci. 1999; 53 (6): pp. 643-648; Fullerton S. M., Strittmatter W. J. and Matthew W.D.; Peripheral sensory nerve defects in apolipoprotein E knockout mice; Exp. Neurol. 1998; 153 (1): pp. 156-163). ApoE ist Bestandteil des "very low density lipoprotein" (VLDL), das in der Leber gebildet wird, und der Chylomikronen, die im Darm synthetisiert werden. ApoE vermittelt eine hochaffine Bindung der Chylo­ mikronen und von VLDL an spezielle Rezeptoren auf Zellen. Dies ermöglicht die Metabolisierung und Aufnahme der genannten Partikel in die entsprechenden Zellen, was letzten Endes die Akkumulation von Cholesterin reicheren Remnants und ppTRL im Plasma verhindert. Die homozygote Inaktivierung der apoh-Gene, wie das in apoE-knockout Mäusen der Fall ist, hat zur Folge, dass im Serum dieser Tiere kein apoE nachgewiesen werden kann. Die Tiere entwickeln sich nach der Geburt zunächst normal, zeigen jedoch einen gestörten Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolis­ mus, was z. B. mit bis zu fünffach höheren Werten des Plasmacholesterins assoziiert sein kann. Darüber hinaus entwickeln diese Tiere spontan neuronale Degenerations­ erscheinungen und atherosklerotische Läsionen. Dies ist ähnlich wie bei Menschen, die eine apoE-Variante besitzen, die nur noch schwach oder überhaupt nicht mehr an zelluläre Rezeptoren binden kann. ApoE ist darüber hinaus aber auch an der Regu­ lation des Immunsystems, der Regeneration von Nervenzellen und der Differen­ zierung von Muskeln beteiligt (Masliah E, Mallory M, Ge N, Alford M, Veinbergs I, Roses AD Neurodegeneration in the central nervous system of apoEdeficient mice. Exp. Neurol. 1995; 136 (2): 107-122; Masliah E, Samuel W, Veinbergs I, Mallory M, Mante M, Saitoh T "Neurodegeneration and cognitive impairment in apoE­ deficient mice is ameliorated by infusion of recombinant apoE" Brain Res 1997; 751 (2): 307-314; Chen Y, Lomnitski L, Michaelson DM, Shohami E "Motor and cognitive deficits in apolipoprotein E-deficient mice after closed head injury" Neuroscience 1997 : 1255-1262; Fullerton SM, Strittmatter WJ, Matthew WD. "Peripheral sensory nerve defects in apolipoprotein E knockout mice" Exp Neurol 1998; 153 (1): 156-63; Mato M, Ookawara S. Mashiko T, Sakamoto A, Mato TK, Maeda N, Kodama T Anat Rec 1999; 256 (2): 165-176 "Regional difference of lipid distribution in brain of apolipoprotein E deficient mice").
Die pathologischen Auswirkungen eines gestörten Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolis­ mus sind folglich nicht nur auf die Atherosklerose beschränkt. Die apoE-knockout Maus ist daher als Tiermodell geeignet, die Wirkungen von Arzneimitteln multi­ faktoriell auf den Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolismus, die Atherosklerose und Schädigung des Nervensystems zu untersuchen mit dem Ziel, in diese vielschichtigen pathologischen Prozesse einzugreifen.
In der neueren Literatur wird auch beschrieben, dass insbesondere ppTRL und ihre Abbauprodukte eine wichtige Rolle beim Diabetes spielen (Howard, B. V.; Insulin resistance and lipid metabolism; Am. J. Cardiol., 1999; 84 (1A): pp. 28 J-32J; Mero, N., Malmstrom, R., Steiner, G., Taskinen, M., Syvanne, M.; Postprandial metabolism of apolipoprotein B-48- and B-100-containing particles in type 2 diabetes mellitus: relations to angiographically verified severity of coronary artery disease. Athero­ sclerosis, 2000; 150 (1): pp. 167-177). Es ist daher von großer Bedeutung, Mög­ lichkeiten zu finden, die ppTRL-Spiegel im Blutplasma zu senken.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß MTP-Inhibitoren die ppTRL im Plasma vermindern, z. B. nach Fettbelastung. Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Verminderung oder Senkung der ppTRL im Plasma. Die Absenkung der ppTRL durch Hemmung von MTP hat einen günstigen Einfluß auf Morbidität und Mortalität, und zwar insbesondere im Hinblick auf neurodegenerative und kardiovaskuläre Erkrankungen. MTP-Inhibitoren sind also geeignet, diese Krankheitsverläufe günstig zu beeinflussen.
Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, daß die Reduzierung der ppTRL, insbesondere nach Aufnahme fetthaltiger Nahrung, bereits bei Dosierungen des MTP-Inhibitors eintritt, bei denen kein signifikanter oder nur ein geringer senkender Effekt auf die Serumtriglycerid- oder die Serumcholesterinkonzentration im nüchternen Zustand (etwa 12 Stunden nach der letzten Nahrungsaufnahme) gesehen wird. In gleicher Weise sind hierbei die von der Leber stammenden LDL-Partikel, bei denen es sich beim Menschen ausschließlich um ApoB-100-assoziierte Lipo­ proteinpartikel handelt, weitgehend unbeeinflusst. Als geringer Effekt soll hier eine Senkung der Plasmatriglycerid- oder der Plasmacholesterinkonzentration bzw. eine Senkung der ApoB-100-assoziierten Lipoproteine von weniger als 20%, vorzugs­ weise weniger als 10% oder darunter angesehen werden. "Nüchterne Plasmawerte" bedeutet, dass Messungen nicht im postprandialen Plasma oder Serum erfolgen dürfen, also nach Aufnahme einer lipidhaltigen Nahrung, sondern im nüchternen Plasma oder Serum, das ca. 12 Stunden nach der letzten Nahrungsaufnahme gewonnen wird.
Aufgrund der Wirkung auf die ppTRL können die MTP-Inhibitoren auch eingesetzt werden, um die intestinale Cholesterinabsorption zu inhibieren bzw. zu verringern.
Überraschenderweise ist die gezielte Senkung der Plasma-ppTRL bei geringer Dosierung eines MTP-Inhibitors, verbunden mit einer besseren Verträglichkeit, bereits hinreichend, um das Überleben der Patienten zu verlängern. Da ein gestörter Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolismus, wie oben erläutert, zu vielschichtigen degenerativen Erkrankungen führen kann, leistet die Senkung der ppTRL einen wichtigen therapeutischen Beitrag zur Behandlung solcher komplexer Krank­ heitsbilder.
MTP-Inhibitoren sind beispielsweise in den folgenden Dokumenten beschrieben: Wetterau et al. Science 282, 751 (1998), J Lipid Res 37, 1468 (1996), Bristol-Myers- Squibb: EP-A-584 446, EP-A-643 057, WO 96/26205, WO 97/26240, WO 97/43255, WO 97/43257, WO 98/27979, US 5 760 246, US 5 827 875, WO 99/21564; Pfizer: WO 96/40640, WO 98/23593, EP-A 887 345, WO 97/41111; Glaxo-Wellcome: WO 98/16526, WO 98/47877, WO 98/56790; Janssen: WO 96/13499, WO 96/33193; Novartis: WO 00/05201; Meji Seika Kaisha: WO 98/54135, Japan Tobacco: WO 99/31085; Advanced Medicine: WO 99/63929. In den folgenden Dokumenten der Bayer AG werden Substanzen beschrieben, welche die Freisetzung ApoB-100-assoziierter Lipoproteine inhibieren, bei diesen Substanzen handelt es sich um MTP-Inhbitoren: EP-A 716 082, EP-A 719 763, EP-A 705 831, EP-A 753 517, EP-A 765 878, EP-A 764 647, EP-A 779 279, EP-A 779 276, EP-A 799 828, EP-A 802 198, EP-A 802 186, EP-A 802 188, EP-A 802 192, EP-A 802 197. Die Offenbarung der vorstehend genannten Dokumente, die MTP- Inhibitoren offenbaren, wird hiermit in vollem Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen.
Einige Beispiele für dort beschriebene MTP-Inhibitoren sind nachfolgend aufgeführt:
Bevorzugte MTP-Inhibitoren, die erfindungsgemäß verwendet werden können sind: Verbindungen der allgemeinen Formel (A1)
in welcher
R1 und R2 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der Formel
bilden,
worin
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 und R4 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken- Rest bilden,
wobei alle unter R1/R2 und R3/R4 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carb­ oxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der Formel -NR9 steht,
worin
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
R5 für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder unge­ sättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR10 oder -NR11R12 substituiert sind,
worin
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 bzw. R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 substituiert ist,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
R6 für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -O-CO-R15 substituiert ist,
worin
R15 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR16 substituiert sind,
worin
R16 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht oder
R6 und R7 gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen,
oder der allgemeinen Formel (A2)
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
T eine Gruppe der Formel -SO2 oder -CO oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
V ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R9 Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
eine Gruppe der Formel -S(O)a-R10 bedeutet,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder durch Aryl oder Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen­ falls durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Z für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebe­ nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO- R11 steht,
worin
R11 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A3)
in welcher
D für einen Rest der Formel
steht,
worin
T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R6, R7, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen sub­ stituiert ist,
oder im Fall, daß T für ein Stickstoffatom steht, R5 auch Benzyl bedeuten kann,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebe­ nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO- R12 steht,
worin
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A4)
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
R3, R4, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Halo­ gen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeuten,
R5 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alke­ nyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR9R10 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ring­ systeme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR11R12 substituiert sind,
worin
R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung von R9 und R10 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R2 für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel
steht,
worin
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R14 Wasserstoff, Phenyl oder einen S- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R15 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A5)
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff­ atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (A6)
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff­ atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
Als MTP-Inhibitoren sind von großem Interesse die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (A1), ebenfalls von besonderer Bedeutung sind die Verbin­ dungen der nachfolgenden Beispiele 1 bis 119, insbesondere die Verbindungen der Beispiele 92 bis 119, ganz besonders die Verbindungen der Beispiele 48 und 80, (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N- (2-(1R)-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 48) und (2S)-2-Cyclopentyl-2- [4-(2,4-dimethyl-pyrimido[1,2-a]indol-10-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-(1R)-hydroxy-1- phenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 80).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird auch die Verwendung der physiolo­ gisch unbedenklichen Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren beansprucht. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind z. B. Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon­ säuren. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwas­ serstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Pro­ pionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen MTP-Inhibitoren können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomere als auch Diastereomere oder deren jeweilige Mischungen. Diese Mi­ schungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Aufgrund ihrer Wirkung, insbesondere auf die ppTRL-Plasmaspiegel, können die MTP-Inhibitoren eingesetzt werden zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, die in Zusammenhang mit erhöhten Plasmaspiegeln der ppTRL und ihrer Remnants stehen. Als solche seien genannt: Erkrankungen des Herzkreis­ laufsystems, wie z. B. Atherosklerose oder Herzinfarkt, weiterhin solche Erkran­ kungen, die auf neuronale Degenerationserscheinungen zurückgeführt werden können und mit Störungen des Metabolismus der Lipoproteine bzw. Lipide assoziiert sind, z. B. Demenz oder die Alzheimer-Krankheit. Ebenso sind Störungen des Kohlehydratstoffwechsels, wie z. B. Diabetes oder IGT (impaired glucose tolerance), mit erhöhten und länger andauernden ppTRL-Spiegeln assoziiert. Daher können auch diese Erkrankungen mit MTP-Inhibitoren therapiert werden.
Die Senkung der ppTRL bewirkt auch eine verminderte Bildung ihrer Abbau­ produkte, der Remnants. Da die ppTRL und die Remnants mit ApoB-48 assoziiert sind, bewirken die MTP-Inhibitoren nicht nur eine Senkung der ppTRL sondern auch eine Senkung der Remnants und von ApoB-48 bzw. ApoB-48-assoziierten Lipo­ proteinen.
Bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
Besonders bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen
Erfindungsgemäß können die MTP-hihibitoren z. B. eingesetzt werden zur Behand­ lung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die insbesondere mit Störungen des postprandialen Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolismus assoziiert sind. Unter solchen Störungen sind hier zu verstehen: Akkumulation und/oder verlängerte Verweildauer von ppTRL, Chylomikronen und Cholesterin reichen Remnants im Plasma sowie erhöhte bzw. länger andauernde postprandiale Plasmalipidspiegel.
Hiermit assoziierte Erkrankungen sind z. B. neben kardiovaskulären Krankheiten in erster Linie neurodegenerative Ausfallerscheinungen. Hier sind besonders neuro­ pathologische Veränderungen des Gehirns und ihre Folgen zu benennen: Neuro­ degeneration wie z. B. bei der Alzheimer-Krankheit, progrediente Hirnatrophie, morphologische Veränderungen im Gehirn während des normalen Alterungspro­ zesses (präsenile Demenz), Störung des kortikalen cholinergen Systems, Gedächtnis­ störungen, Orientierungsstörungen, Aphasie, Wortfindungsstörungen, Agnosie, Apraxie, Euphorie, Depression, Binswanger-Krankheit, Pick-Krankheit, Niemann- Pick-Krankheit, zerebrovaskuläre Insuffizienz.
Als Beispiele für kardiovaskuläre Krankheiten, die mit Störungen des postprandialen Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolismus assoziiert sind, seien hier genannt: Arterio­ sklerose, Schlaganfall, Angina, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, ins­ besondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, primärer und sekundärer Myokardinfarkt, krankhafte Veränderungen der Gefäßwand, Störungen der Durch­ blutung und der Mikrozirkulation.
Ebenso sind Störungen des Kohlehydratstoffwechsels mit erhöhten und länger andauernden ppTRL-Spiegeln assoziiert, wie z. B. Insulinresistenz, IGT (impaired glucose tolerance), Diabetes, insbesondere Typ-11-Diabetes, metabolisches Syndrom. Daher können auch diese Erkrankungen mit MTP-Inhibitoren therapiert werden.
Es kann von Vorteil sein, die MTP-Inhibitoren in Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen einzusetzen. Als solche seien genannt: Acetylcholinesterase- Hemmstoffe, z. B. Metrifonat, Tacrin und Donepezil, Substanzen welche die abnorme Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins hemmen, Östrogene wie z. B. Östradiol, synthetische Östrogen-Rezeptor-Agonisten, Vitamin E.
Die gezielte Verringerung der Plasma ppTRL-Spiegel führt auch zu einer verbesserten Verträglichkeit der MTP-Inhibitoren. Insbesondere durch niedrigere Dosierungen werden Nebenwirkungen vermieden, die bei hohen Dosierungen auftreten können. Weiterhin sind bei niedrigen Dosierungen keine oder nur geringe Mechanismus bedingte Wirkungen in der Leber zu erwarten; folglich können in der Leber auch keine Mechanismus bedingten Nebenwirkungen induziert werden.
Die MTP-Inhibitoren werden bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen.
Die MTP-Inhibitoren können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder bevorzugt feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.
Die MTP-Inhibitoren werden bei oraler Applikation vorzugsweise in Dosierungen von 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Patienten.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge­ nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver­ teilen.
Die hier angeführten festen peroralen Dareichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu­ losederivate (z. B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z. B. Lactose), Zuckeralkohole (z. B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z. B. Calciumphosphate), Binde­ mittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z. B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z. B. Spreng­ mittel (z. B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z. B. Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat), z. B. Retardierungsmittel (z. B. Cellulose­ derivate, Polyacrylsäurederivate), z. B. Stabilisatoren, z. B. Aromen, z. B. Farbpig­ mente.
Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharma­ zeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z. B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z. B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z. B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z. B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigen­ schaften benötigt werden, z. B. viskositätserhöhende Mittel, z. B. pH-Wert-Korri­ genzien, z. B. Süßstoffe und Aromen, z. B. Antioxidantien, z. B. Stabilisatoren, z. B. Konservierungsmittel.
Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.
Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispiels­ weise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weiler, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
Beispiel Langzeitfütterungsversuch mit ApoE-knockout-Mäusen
ApoE-knockout-Mäuse erhielten eine fetthaltige Diät (0,15% Cholesterin, 21,4% Rohfett, 19% Casein; "Western-Diät"). Der behandelten Gruppe wurde die Verbindung gemäß Beispiel 48 mit dem Futter in einem Anteil von 5 ppm verabreicht, während die Kontrollgruppe das Futter ohne Wirkstoff erhielt. Nach 13 Monaten waren über die Hälfte der nicht behandelten Mäuse tot, während in der behandelten Gruppe noch 23 von 25 Tieren lebten.
Es ist Literatur-bekannt, daß die verwendeten ApoE-knockout-Mäuse an Herzinfarkten und neuronalen Degenerationserscheinungen sterben [Caligiuri, G., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 6920-6924 (1999); Walker, L.C. Am.J. Pathol., 151, (5), 1371-137781997)].

Claims (12)

1. Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Senkung des ppTRL-Plasmaspiegels.
2. Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verringerung der intestinalen Cholesterinabsorption.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der MTP-Inhibitor in einer Konzentration eingesetzt wird, bei der höchstens eine geringe Senkung der nüchtern-Werte der Plasmatriglyceride oder des Plasmacholesterins hervorgerufen wird.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als MTP-Inhibitor eingesetzt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (A1)
in welcher
R1 und R2 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der Formel
bilden,
worin
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 und R4 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken-Rest bilden,
wobei alle unter R1/R2 und R3/R4 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der Formel -NR9 steht,
worin
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
R5 für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR10 oder -NR11R12 substituiert sind,
worin
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 bzw. R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeuten
oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 substituiert ist,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R6 für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -O-CO-R15 substituiert ist,
worin
R15 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebe­ nenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR16 substituiert sind,
worin
R16 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradket­ tiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht oder
R6 und R7 gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen,
oder der allgemeinen Formel (A2)
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
T eine Gruppe der Formel -SO2 oder -CO oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
V ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R9 Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -S(O)a-R10 bedeutet,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl oder Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Trifluor­ methyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sub­ stituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Z für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen­ stoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO-R11 steht,
worin
R11 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A3)
in welcher
D für einen Rest der Formel
steht,
worin
T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R6, R7, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
R5, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebe­ nenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder im Fall, daß T für ein Stickstoffatom steht, R5 auch Benzyl bedeuten kann,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen­ stoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO-R12 steht,
worin
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A4)
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
R3, R4, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebe­ nenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeuten,
R5 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cyclo­ alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschie­ den durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokon­ densierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebe­ nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR9R10 substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu S Kohlenstoff­ atomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR11R12 substituiert sind,
worin
R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung von R9 und R10 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
L für ein Sauerstoff oder Schwefelatom steht,
R2 für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel
steht,
worin
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R14 Wasserstoff, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aroma­ tischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R15 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A5)
in welcher
A, D. E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cyclo­ alkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (A6)
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluor­ methyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cyclo­ alkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als MTP-Inhibitor eine Verbindung der Beispiele 1-119 eingesetzt wird.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als MTP-Inhibitor eine Verbindung der Beispiele 92-119 eingesetzt wird.
7. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als MTP- Inhibitor Beispiel 48 oder 80 eingesetzt wird.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Herzkreislaufer­ krankungen.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von neurodegenerativen Ausfallerscheinungen.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Insulinresistenz, IGT, Diabetes, insbesondere Typ-II-Diabetes.
11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung des metabolischen Syndroms.
12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Adipositas.
DE10030375A 2000-06-21 2000-06-21 Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL Withdrawn DE10030375A1 (de)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10030375A DE10030375A1 (de) 2000-06-21 2000-06-21 Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
AU2001272461A AU2001272461A1 (en) 2000-06-21 2001-06-08 Use of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) inhibitors for reducing the number of postprandial triglyceride-rich lipoprotein particles (pptrl)
PCT/EP2001/006526 WO2001097787A2 (de) 2000-06-21 2001-06-08 Verwendung von mtp-inhibitoren zur senkung von pptrl
EP01951571A EP1296681A2 (de) 2000-06-21 2001-06-08 Verwendung von mtp-inhibitoren zur senkung von pptrl
JP2002503264A JP2003535888A (ja) 2000-06-21 2001-06-08 食後のトリグリセリドに富んだリポタンパク質粒子（ｐｐｔｒｌ）の数を低下させるための、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ｍｔｐ）インヒビターの使用
CA002413277A CA2413277A1 (en) 2000-06-21 2001-06-08 Use of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) inhibitors for reducing the number of postprandial triglyceride-rich lipoprotein particles (pptrl)
US10/311,761 US20040014748A1 (en) 2000-06-21 2001-06-08 Use of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) inhibitors for reducing the number of postprandiatriglyceride-rich lipoprotein particles (pptrl)
US11/388,810 US20060166999A1 (en) 2000-06-21 2006-03-24 Use of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors for reducing the number of postprandial triglyceride-rich lipoprotein particles (PPTRL)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10030375A DE10030375A1 (de) 2000-06-21 2000-06-21 Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10030375A1 true DE10030375A1 (de) 2002-01-03

Family

ID=7646394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10030375A Withdrawn DE10030375A1 (de) 2000-06-21 2000-06-21 Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20040014748A1 (de)
EP (1) EP1296681A2 (de)
JP (1) JP2003535888A (de)
AU (1) AU2001272461A1 (de)
CA (1) CA2413277A1 (de)
DE (1) DE10030375A1 (de)
WO (1) WO2001097787A2 (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
CN1656091A (zh) * 2002-05-31 2005-08-17 山之内制药株式会社 四氢吡喃衍生物
DK1725234T4 (en) * 2004-03-05 2016-05-09 Univ Pennsylvania METHODS OF TREATING DISEASES OR DISEASES CONNECTED WITH HYPERLIPIDEMIA AND HYPERCOLESTEROLYMIA WITH MINIMIZATION OF SIDE EFFECTS
WO2006093932A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Cedars-Sinai Medical Center Use of eotaxin as a diagnostic indicator for atherosclerosis and vascular inflammation
US20070015179A1 (en) * 2005-04-26 2007-01-18 Trustees Of Boston University Plastic microfluidic chip and methods for isolation of nucleic acids from biological samples
WO2007047724A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Aegerion Pharmaceuticals Compositions for lowering serum cholesterol and/or triglycerides
EP2040704A2 (de) * 2006-05-18 2009-04-01 Bayer Healthcare Ag Pharmazeutische zusammensetzungen mit implitapid und anwendungsverfahren dafür
WO2008030382A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
US20080161279A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wisler Gerald L Methods of Treating Obesity
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
US20100035862A1 (en) * 2008-06-25 2010-02-11 Abbott Laboratories Novel aza-cyclic indole-2-carboxamides and methods of use thereof
NZ771180A (en) 2009-04-29 2022-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
EP2424366B1 (de) 2009-04-29 2016-02-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido-[4,3-b-]indole und verwendungsverfahren dafür
CA2760541A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b] indoles and methods of use
CN103476416B (zh) 2011-02-18 2016-09-21 梅迪维新技术公司 治疗高血压的化合物和方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (de) * 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) * 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4499289A (en) * 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
US4613610A (en) * 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) * 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4871721A (en) * 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) * 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
KR930005040B1 (ko) * 1989-08-31 1993-06-12 주식회사 금성사 식기 건조기 겸용 전자레인지 및 그 구동제어방법
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
DE4435477A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
DE19535504A1 (de) * 1995-09-25 1997-03-27 Bayer Ag Substituierte Xanthine
DE19546919A1 (de) * 1995-12-15 1997-06-19 Bayer Ag N-Heterocyclisch substituierte Phenylessigsäure-Derivate
DE19613550A1 (de) * 1996-04-04 1997-10-09 Bayer Ag Neue Pyrimido[1,2-a]indole
DE19615265A1 (de) * 1996-04-18 1997-12-04 Bayer Ag Neue Pyridazino-, Pyrimido-, Pyrazino- und Triazino-indole
US5827875A (en) * 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
CA2276467A1 (en) * 1997-01-17 1998-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis with an mpt inhibitor and cholesterol lowering drugs
DE19929065A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19929031A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und Lipidsenkern und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19951022A1 (de) * 1999-10-22 2001-04-26 Bayer Ag Carbolinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001097787A3 (de) 2002-11-14
US20060166999A1 (en) 2006-07-27
WO2001097787A2 (de) 2001-12-27
JP2003535888A (ja) 2003-12-02
CA2413277A1 (en) 2001-12-27
US20040014748A1 (en) 2004-01-22
EP1296681A2 (de) 2003-04-02
AU2001272461A1 (en) 2002-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60212786T2 (de) Verwendung mehrfach ungesättigter Fettsäuren zur primären Prävention kardiovaskulärer Ereignisse
DE10030375A1 (de) Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
DE602004010531T2 (de) Verwendung von fumarsäure-derivaten zur behandlung von herzinsuffizienz und asthma
EP0241809B1 (de) Synergistische Kombination von Amantadin und Selegilin
DE60216890T2 (de) Kombinationen von einem hemmer der sterol-absorption und einem ppar-aktivator zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
DE69907960T2 (de) Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
DE60021873T2 (de) Zubereitung zur prophylaxe oder behandlung der demenz-erkrankung enthaltend ein hydroxyzimtsäurederivat oder einen extrakt einer pflanze der gattung angelica, der diese säure enthält.
DE4122166A1 (de) Verwendung des wirkstoffs flupirtin zur bekaempfung von muskelverspannungen
DE60035581T2 (de) Salz von amlodipin und atorvastatin
JP2022536017A (ja) 精神障害、行動障害、認知障害を処置する方法
EP2862572B1 (de) Propyhlaktikum und/oder therapeutikum für leichte kognitive beeinträchtigung
DE3346237A1 (de) Verwendung von buspiron oder eines pharmazeutisch vertraeglichen saeureadditionssalzes davon zur behandlung extrapyramidaler motorischer stoerungen
DE69821524T2 (de) Verwendung von vitis vinifera extrakten phospholipid komplexen als antiatherosclerotische mitteln
EP1051170A1 (de) Verwendung von substituierten aminomethyl-chromanen zur verhinderung der neuronalen degeneration und zur förderung der neuronalen regeneration
EP1425018B1 (de) Kombinationspräparate von 1,4- benzothiepin-1,1-dioxidderivaten mit weiteren wirkstoffen und deren verwendung
US10071107B2 (en) Pharmaceutical composition for prevention, treatment or delay of Alzheimer's disease or dementia containing G protein-coupled receptor 19 agent as active ingredient
DE60219940T2 (de) Verwendung von irbesartan zur vorbeugung oder behandlung pulmonaler hypertonie
DE112013006260T5 (de) Alpinia SPP. Extrakte zur Behandlung des Reizdarmsyndroms
EP0689837A2 (de) Antihyperglykämisch wirksame Arzneimittel
DE69828390T2 (de) Antikrebs-zusammensetzung
DE69630073T2 (de) (-)Hydroxycitrat enthaltende Verbindungen mit neuen therapeutischen Wirkungen
DE60034249T2 (de) Kombination enthaltend cyamemazine und ein atypisches neuroleptikum
EP1196194A2 (de) KOMBINATION VON MTP-INHIBITOREN UND HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN UND IHRE VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
EP0331871B1 (de) Antipsychotisch wirksames Imidazobenzodiazepin
DE602004011486T2 (de) Kombinierte verwendung von einem fibrat und von orlistat zur behandlung von obesitas

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee