EP1296681A2 - Verwendung von mtp-inhibitoren zur senkung von pptrl - Google Patents

Verwendung von mtp-inhibitoren zur senkung von pptrl

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Publication number
EP1296681A2
EP1296681A2 EP01951571A EP01951571A EP1296681A2 EP 1296681 A2 EP1296681 A2 EP 1296681A2 EP 01951571 A EP01951571 A EP 01951571A EP 01951571 A EP01951571 A EP 01951571A EP 1296681 A2 EP1296681 A2 EP 1296681A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
branched alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01951571A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rudi Grützmann
Ulrich Müller
Hilmar Bischoff
Siegfried Zaiss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1296681A2 publication Critical patent/EP1296681A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to the use of inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) for lowering the postprandial triglyceride-rich lipoprotein particles (ppTRL) or for lowering their breakdown products
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • ppTRL Small cholesterol-rich "small remnant particle”
  • VLDL very low density lipoprotein
  • ApoE is also involved in the regulation of the immune system, the regeneration of nerve cells and the differentiation of muscles (Masliah E, Mallory M, Ge N, Alford M, Neinbergs I, Roses AD ⁇ eurodegeneration in the central nervous system of apoE-deficient mice. Exp. Neurol.
  • the pathological effects of a disturbed lipoprotein or lipid metabolism are therefore not only limited to atherosclerosis.
  • Mouse is therefore suitable as an animal model to investigate the effects of medicinal products on the lipoprotein or lipid metabolism, atherosclerosis and damage to the nervous system in a multi-factorial manner with the aim of intervening in these complex pathological processes.
  • ppTRL and its breakdown products in particular play an important role in diabetes (Howard, BN; Insulin resistance and lipid metabolism; Am. J. Cardiol., 1999; 84 (1A): pp. 28J- 32J; Mero, ⁇ ., Malmstrom, R., Steiner, G., Taskinen, M., Syvanne, M .; Postprandial metabolism of apolipoprotein B-48- and B-100-containing particles in type 2 diabetes mellitus: relations to angiographically verified severity of coronary artery disease. Atherosclerosis, 2000; 150 (1): pp. 167-177). It is therefore of great importance to find ways to lower the ppTRL level in the blood plasma.
  • the invention therefore relates to the use of MTP inhibitors for reducing or lowering the ppTRL in the plasma.
  • Lowering ppTRL by inhibiting MTP has a beneficial impact on morbidity and mortality, particularly with regard to neurodegenerative and cardiovascular diseases.
  • MTP inhibitors are therefore suitable for favorably influencing these disease courses.
  • liver-derived LDL particles which are only ApoB-100-associated lipoprotein particles in humans, are largely unaffected.
  • Sober plasma values means that measurements must not be taken in postprandial plasma or serum, ie after ingestion of food containing lipids, but in sober plasma or serum, which is obtained about 12 hours after the last ingestion of food.
  • the MTP inhibitors can also be used to inhibit or reduce intestinal cholesterol absorption.
  • the targeted lowering of the plasma ppTRL with a low dose of an MTP inhibitor is already sufficient to prolong patient survival. Since a disturbed lipoprotein or lipid metabolism, as explained above, can lead to complex degenerative diseases, lowering the ppTRL makes an important therapeutic contribution to the treatment of such complex clinical pictures.
  • MTP inhibitors are described, for example, in the following documents: Wetterau et al. Science 282, 751 (1998), J Lipid Res 37, 1468 (1996), Bristol-Myers-
  • MTP inhibitors Some examples of the MTP inhibitors described there are listed below:
  • Preferred MTP inhibitors which can be used according to the invention are: Compounds of the general formula (AI)
  • R denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R3 and R ⁇ together with the double bond connecting them form a phenyl ring or a 4- to 8-membered cycloalkene or oxocycloalkene radical,
  • D represents hydrogen, cycloalkyl having 4 to 12 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms,
  • E represents the -CO or -CS group
  • L represents an oxygen or sulfur atom or represents a group of the formula -NR 9 ,
  • R 9 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 6 Carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy or phenyl,
  • R ⁇ represents phenyl or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and or O,
  • cycles are optionally up to 3 times the same or different by nitro, carboxy, halogen, cyano or by straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted is substituted by hydroxy, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and / or the cycles are optionally substituted by a group of the formula -OR "or - RHR12,
  • RIO is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms
  • RU or Rl2 are the same or different and are phenyl, hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
  • Rl3 and Rl4 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms
  • R6 represents hydrogen, carboxy or straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 5 carbon atoms
  • R 1 denotes phenyl which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
  • R * 6 denotes hydrogen, benzyl, triphenylmethyl or straight-chain or branched acyl with up to 6 carbon atoms,
  • R represents hydrogen or
  • Q represents a nitrogen atom or the -CH group
  • T represents a group of the formula -SO2 or -CO or an oxygen or sulfur atom
  • V represents an oxygen or sulfur atom
  • R5, R6, R7 and R8 are the same or different and
  • R 9 trifluoromethyl, benzyl or a 5- to 7-membered, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heter atoms from the
  • Row S, N and / or O means, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, phenyl, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, or a group of the formula -S (O) a -R ⁇ means
  • a represents a number 0, 1 or 2
  • IO means straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which may be replaced by straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms.
  • D and E are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
  • Z represents an oxygen or sulfur atom
  • Rl stands for cycloalkyl with 3 to 10 carbon atoms or for straight-chain or branched alkyl with 1 to 10 carbon atoms, or stands for phenyl which may optionally be identical or different up to 2 times through halogen, nitro, cyano, hydroxy, straight-chain or branched alkyl or Alkoxy is each substituted with up to 4 carbon atoms,
  • R ⁇ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 3
  • R 3 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or phenyl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, nitro, phenyl, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R4 represents hydrogen or a group of the formula -CH2-OH or CH2O-CO- R 11 ,
  • U is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • R6, R7, R10 and R11 are the same or different and
  • R8 and R 9 are the same or different and
  • R ⁇ can also mean benzyl
  • E and L are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
  • Rl stands for cycloalkyl with 3 to 10 carbon atoms or for straight-chain or branched alkyl with 1 to 10 carbon atoms, or for phenyl, which may optionally be identical or different up to 2 times through halogen, cyano, hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy up to 4 carbon atoms is substituted,
  • R ⁇ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 3
  • R3 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or phenyl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, nitro, phenyl, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R4 represents hydrogen or a group of the formula -CH2-OH or CH2O-CO- R 12 ,
  • Rl2 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • R 3 , R4 5 R6 and R ⁇ are the same or different and
  • T, V, X and Y are the same or different and represent an oxygen or sulfur atom
  • R5 and R8 are the same or different and
  • Hydrogen, halogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally by cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or by a 5- to 6-membered, aromatic, optionally benzo-condensed heterocycle are substituted by up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, or by aryl having 6 to 10 carbon atoms, the cycles in turn being identical or different up to 3 times by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, or by phenyl, benzyl, halogen, hydroxy, carboxyl or by straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, can be substituted, or
  • a number means 0 or 1
  • R 9 and RIO are the same or different and
  • D and E are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
  • Rl represents hydrogen or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which may be by cycloalkyl having 3 to 6
  • Carbon atoms, phenyl or by a 5- to 6-membered aromatic Heterocycle are substituted with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, or represents phenyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, where the ring systems optionally up to 3 times the same or different by halogen,
  • Phenyl trifluoromethyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, hydroxyl or substituted by a group of the formula -NRl 1R 2,
  • Rl 1 and Rl2 have the meaning given above of R 9 and RIO and are the same or different with this,
  • L represents an oxygen or sulfur atom
  • R 2 for mercapto, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms or for the group of the formula
  • Rl-3 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 14 denotes hydrogen, phenyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O
  • R15 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy
  • A, D, E, G, L and M are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms which in turn can be substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • Rl and R 2 are the same or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or represent phenyl, which is optionally substituted by Halogen or trifluoromethyl is substituted, or l and R 2 together with the carbon atom form a 4-8 membered cycloalkyl ring
  • R 3 represents phenyl, which is optionally up to 3 times identical or different by nitro, carboxy, halogen, cyano or by straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms.
  • lenstoffatomen is substituted, which is optionally substituted by hydroxy, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and or is optionally substituted by a group of the formula -OR 4 or - R ⁇ R ⁇ ,
  • R 4 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms
  • R5 or R6 are identical or different and represent phenyl, hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or mean straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally replaced by a group of the formula -
  • NR 7 R 8 is substituted
  • R 7 and R8 are the same or different and
  • Hydrogen or straight-chain or branched acyl with up to 8 carbon atoms mean
  • A, D, E, G, L and M are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms which in turn can be substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • R * and R 2 are identical or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or represent phenyl, which is optionally is substituted by halogen or trifluoromethyl, or
  • Rl and R 2 together with the carbon atom form a 4-8 membered cycloalkyl ring and
  • R 3 represents phenyl, which is optionally up to 3 times identical or different by nitro, carboxy, halogen, cyano or by straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 Carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and / or is optionally substituted by a group of the formula -OR 4 or -NR ⁇ RO,
  • R 4 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms
  • R5 or R6 are the same or different and represent phenyl, hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or mean straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by a group of the formula - NR 7 R 8 .
  • R 7 and R 8 are the same or different and
  • the compounds of the general formula (AI) are of great interest as MTP inhibitors; the compounds of Examples 1 to 119 below are also of particular importance, in particular the compounds of Examples 92 to 119, very particularly the compounds of Examples 48 and 80 , (2S) -2-Cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl) phenyl] -N- (2- (IR) -hydroxy- l- ⁇ henyl-ethyl) -acetamide (Example 48) and (2S) -2-cyclo ⁇ entyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrimido [l, 2-a] indol-10-ylmethyl) - ⁇ henyl] -N- (2- (IR) -hydroxy-1-phenyl-ethyl) -acetamide (Example 80).
  • physiologically acceptable salts of the MTP inhibitors listed above are also claimed.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are e.g. Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the MTP inhibitors listed above can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts and also ammonium salts derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, ethanolamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, Ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the MTP inhibitors according to the invention can be in stereoisomeric forms, which are either like image and mirror image (enantiomers), or which are not like image and
  • the invention relates to both Enantiomers as well as diastereomers or their respective mixtures. These mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • MTP inhibitors are used for the prophylaxis and treatment of diseases that are associated with increased plasma levels of ppTRL and its remnants.
  • diseases of the cardiovascular system such as As atherosclerosis or myocardial infarction, further such diseases that can be attributed to neuronal degeneration and are associated with disorders in the metabolism of lipoproteins or lipids, z.
  • B. dementia or Alzheimer's disease Disorders of carbohydrate metabolism, such as Diabetes or IGT (impaired glucose tolerance), associated with elevated and prolonged ppTRL levels. Therefore, these diseases can also be treated with MTP inhibitors.
  • the lowering of the ppTRL also leads to a reduced formation of its degradation products, the remnants. Since the ppTRL and the remnants are associated with ApoB-48, the MTP inhibitors not only lower the ppTRL but also the remnants and ApoB-48 or ApoB-48-associated lipoproteins.
  • Preferred MTP inhibitors are the compounds listed in the following table:
  • MTP inhibitors are the compounds listed in the table below.
  • the MTP inhibitors can be used, for example, for the treatment and / or prophylaxis of diseases which are particularly associated with disorders of the postprandial lipoprotein or lipid metabolism.
  • diseases which are particularly associated with disorders of the postprandial lipoprotein or lipid metabolism.
  • disorders are to be understood here: accumulation and / or prolonged residence time of ppTRL, chylomicrons and cholesterol are sufficient remnants in the plasma as well as increased or prolonged postprandial plasma lipid levels.
  • Neurodegeneration such as Alzheimer's disease, progressive brain atrophy, morphological changes in the brain during normal aging (presenile dementia), cortical cholinergic system disorders, memory disorders, orientation disorders, aphasia, word finding disorders, agnosia, apraxia, euphoria, depression, Binswanger disease, pick Niemann disease
  • cardiovascular diseases which are associated with disorders of the postprandial lipoprotein or lipid metabolism are: arteriosclerosis, stroke, angina, diseases of the coronary arteries, in particular the arterial coronary arteries, heart failure, primary and secondary myocardial infarction, pathological changes in the vascular wall, disorders of blood circulation and microcirculation.
  • carbohydrate metabolism disorders are associated with elevated and prolonged ppTRL levels, such as Insulin resistance, IGT (impaired glucose tolerance), diabetes, especially type 11 diabetes, metabolic syndrome. Therefore, these diseases can also be treated with MTP inhibitors.
  • MTP inhibitors may be advantageous to use in combination with other suitable active ingredients.
  • suitable active ingredients include acetylcholinesterase Inhibitors, for example metrifonate, tacrine and donepezil, substances which inhibit the abnormal cleavage of the amyloid precursor protein, estrogens such as for example estradiol, synthetic estrogen receptor agonists, nitamine E,
  • the targeted reduction in plasma ppTRL levels also leads to an improved tolerance of the MTP inhibitors. Especially through lower ones
  • Dosages avoid side effects that can occur at high dosages. Furthermore, no or only minor mechanism-related effects in the liver are to be expected at low doses; consequently, no mechanism-related side effects can be induced in the liver.
  • the MTP inhibitors are preferably used in human medicine, but are also suitable for veterinary medicine, especially for the treatment of mammals.
  • the combinations according to the invention can be administered parenterally or, preferably, orally.
  • the MTP inhibitors can be converted into the customary formulations in a known manner, which can be liquid or preferably solid formulations. Examples are tablets, dragees, pills, capsules, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, juices.
  • the MTP inhibitors are preferably used in doses of 0.01 to 20 mg / kg, in particular 0.1 to 5 mg of active ingredient per kg of body weight of the patient.
  • the solid oral dosage forms listed here are manufactured according to the general standard procedures.
  • Ingredients are those that are pharmaceutically accepted and are physiologically harmless, for example: as fillers cellulose derivatives (e.g. microcrystalline cellulose), sugar (e.g. lactose), sugar alcohols (e.g. mannitol, sorbitol), inorganic fillers (e.g. calcium phosphates), binders ( eg polyvinylpyrrolidone, gelatin, starch and cellulose derivatives), as well as all other auxiliaries which are required for the preparation of pharmaceutical formulations of the desired properties, for example Lubricants (magnesium stearate), e.g. Disintegrants (e.g.
  • cross-linked polyvinyl pyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose e.g. Wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate) e.g. Retardants (e.g. cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives), e.g. Stabilizers, e.g. Flavors, e.g. Color pigments.
  • Wetting agents e.g. sodium lauryl sulfate
  • Retardants e.g. cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives
  • Stabilizers e.g. Flavors, e.g. Color pigments.
  • Liquid formulations are also produced by standard methods with pharmaceutically customary auxiliaries and contain the active ingredient or the two active ingredients either dissolved or suspended. Typical application volumes of these pharmaceutical preparations are 1 to 10 ml.
  • auxiliaries in these liquid formulations are: solvents (e.g. water, alcohol, natural and synthetic oils, e.g. medium-chain triglcerides), solubilizers (e.g. glycerol, glycol derivatives), wetting agents (e.g. polysorbate, sodium lauryl sulfate) ), as well as other auxiliary substances that are required for the production of pharmaceutical formulations with the desired properties, eg viscosity increasing agents, e.g. pH corrections, e.g. Sweeteners and flavors, e.g. Antioxidants, e.g. Stabilizers, e.g. Preservative.
  • solvents e.g. water, alcohol, natural and synthetic oils, e.g. medium-chain triglcerides
  • the main components of the capsule formulations are, for example, gelatin or hydroxypropylethylcellulose.
  • Pharmaceutical auxiliaries as are known to the person skilled in the art, are also described, for example, in the following manual: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, PJ, American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
  • ApoE knockout mice were on a fatty diet (0.15% cholesterol,
  • the treated group was administered the compound according to Example 48 with the feed in a proportion of 5 ppm, while the control group received the feed without active ingredient. After 13 months, over half of the untreated mice were dead during 23 out of 25 animals were still alive in the treated group.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid Transferproteins (MTP) zur Senkung der postprandialen Triglycerid reichen Lipoprotein-Partikel (ppTRL) bzw. der Senkung ihrer Abbauprodukte, der Cholesterinreicheren 'small remnant particle' (Remnants). Die genannten Partikel sind mit Apolipoprotein B-48 (ApoB-48) assoziiert und werden im weiteren Verlauf als 'ppTRL' bezeichnet.

Description

Nerwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid Transferproteins (MTP) zur Senkung der postprandialen Triglycerid reichen Lipoprotein-Partikel (ppTRL) bzw. zur Senkung ihrer Abbauprodukte, der
Cholesterin-reicheren „small remnant particle" (Remnants). Die genannten Partikel sind mit Apolipoprotein B-48 (ApoB-48) assoziiert und werden im weiteren Nerlauf als „ppTRL" bezeichnet.
Substanzen, welche die Freisetzung ApoB-100-assoziierter Lipoproteine inhibieren, sind dem Fachmann gut bekannt. Solche Verbindungen werden beispielsweise in den Publikationen EP 705 831, EP 779279, EP 779276, EP 802 198 und EP 799 828 beschrieben. Bei diesen Verbindungen, welche die PlasmaVSerumspiegel der ApoB- 100-assoziierten Lipoproteine senken, handelt es sich um MTP-Inhibitoren. In diesen genannten Anmeldungen ist auch ein Rattentest beschrieben, mit dem die Wirkung einiger Substanzen auf die intestinale Triglyceridabsorption bestimmt wurde. In diesem Rattentest verminderten die Substanzen den postprandialen Serumtriglycerid- anstieg.
In Zaiss et al., Circulation 100 (18, Suppl. I):258 Abstr. 1343 (1999) werden Ergebnisse eines Mäusetests beschrieben. Gemäß diesem Test verhindert der MTP- Inhibitor hnplitapide die Bildung von atherosklerotischen Plaques.
Die Prophylaxe und Behandlung von Stoffwechselstörungen, insbesondere solcher, die den Lipoprotein- bzw. den Lipidmetabolismus betreffen und mit Herzkreislauf- erkrankungen bzw. neuronalen Degenerationserscheinungen assoziiert sind, ist nach wie vor ein wesentliches Ziel der modernen Arzneimittelforschung. In der Literatur werden z.B. Allele der apoE Gene diskutiert, die sowohl Risikofaktoren für die Entwicklung koronarer Herzkrankheiten darstellen als auch mit der Entstehung der Alzheimer-Krankheit assoziiert sind (Rubinsztein, D.C. and Easton, D.F.; Apolipoprotein E genetic Variation and Alzheimers disease. a meta-analysis; Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 1999; 10 (3): pp. 199-209; Nakayama S. and Kuzuhara S.; Apolipoprotein E phenotypes in healthy normal controls and demented subjects with Alzheimers disease and vascular dementia in Mie Prefecture of Japan; Psychiatry Clin. Neurosci. 1999; 53 (6): pp. 643-648; Fullerton S.M., Strittmatter WJ. and Matthew W.D.; Peripheral sensory nerve defects in apolipoprotein E knockout mice;
Exp. Neurol. 1998; 153 (1): pp. 156-163). ApoE ist Bestandteil des „very low density lipoprotein" (VLDL), das in der Leber gebildet wird, und der Chylomikronen, die im Darm synthetisiert werden. ApoE vermittelt eine hochaffine Bindung der Chylomikronen und von VLDL an spezielle Rezeptoren auf Zellen. Dies ermöglicht die Metabolisierung und Aufnahme der genannten Partikel in die entsprechenden Zellen, was letzten Endes die Akkumulation von Cholesterin reicheren Remnants und ppTRL im Plasma verhindert. Die homozygote Inaktivierung der apoE-Gene, wie das in apoE-knockout Mäusen der Fall ist, hat zur Folge, dass im Serum dieser Tiere ke n apoE nachgewiesen werden kann. Die Tiere entwickeln sich nach der Geburt zunächst normal, zeigen jedoch einen gestörten Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolis- mus, was z.B. mit bis zu fünffach höheren Werten des Plasmacholesterins assoziiert sein kann. Darüber hinaus entwickeln diese Tiere spontan neuronale Degenerationserscheinungen und atherosklerotische Läsionen. Dies ist ähnlich wie bei Menschen, die eine apoE-Nariante besitzen, die nur noch schwach oder überhaupt nicht mehr an zelluläre Rezeptoren binden kann. ApoE ist darüber hinaus aber auch an der Regulation des Immunsystems, der Regeneration von Nervenzellen und der Differenzierung von Muskeln beteiligt (Masliah E, Mallory M, Ge N, Alford M, Neinbergs I, Roses AD Νeurodegeneration in the central nervous system of apoE-deficient mice. Exp. Neurol. 1995; 136 (2): 107-122; Masliah E, Samuel W, Neinbergs I, Mallory M, Mante M, Saitoh T „Νeurodegeneration and cognitive impairment in apoE- deficient mice is ameliorated by infusion of recombinant apoE" Brain Res 1997; 751(2):307-314; Chen Y, Lomnitski L, Michaelson DM, Shohami E „Motor and cognitive deficits in apolipoprotein E-deficient mice after closed head injury" Νeuroscience 1997: 1255-1262; Fullerton SM, Strittmatter WJ, Matthew WD. „Peripheral sensory nerve defects in apolipoprotein E knockout mice" Exp Neurol
1998; 153 (1): 156-63; Mato M, Ookawara S, Mashiko T, Sakamoto A, Mato TK, MaedaN, Kodama T Anat Rec 1999; 256 (2): 165-176 „Regional difference of lipid distribution in brain of apolipoprotein E deficient mice").
Die pathologischen Auswirkungen eines gestörten Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolis- mus sind folglich nicht nur auf die Atherosklerose beschränkt. Die apoE-knockout
Maus ist daher als Tiermodell geeignet, die Wirkungen von Arzneimitteln multi- faktoriell auf den Lipoprotein- bzw. Lipidmetabolismus, die Atherosklerose und Schädigung des Nervensystems zu untersuchen mit dem Ziel, in diese vielschichtigen pathologischen Prozesse einzugreifen.
In der neueren Literatur wird auch beschrieben, dass insbesondere ppTRL und ihre Abbauprodukte eine wichtige Rolle beim Diabetes spielen (Howard, B.N.; Insulin resistance and lipid metabolism; Am. J. Cardiol., 1999; 84 (1 A): pp. 28J-32J; Mero, Ν., Malmstrom, R., Steiner, G., Taskinen, M., Syvanne, M.; Postprandial metabolism of apolipoprotein B-48- and B-100-containing particles in type 2 diabetes mellitus: relations to angiographically verified severity of coronary artery disease. Athero- sclerosis, 2000; 150 (1): pp. 167-177). Es ist daher von großer Bedeutung, Möglichkeiten zu finden, die ppTRL-Spiegel im Blutplasma zu senken.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß MTP-Inhibitoren die ppTRL im
Plasma vermindern, z.B. nach Fettbelastung. Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Verminderung oder Senkung der ppTRL im Plasma. Die Absenkung der ppTRL durch Hemmung von MTP hat einen günstigen Einfluß auf Morbidität und Mortalität, und zwar insbesondere im Hinblick auf neurodegenerative und kardiovaskuläre Erkrankungen. MTP-Inhibitoren sind also geeignet, diese Krankheitsverläufe günstig zu beeinflussen.
Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, daß die Reduzierung der ppTRL, insbesondere nach Aufnahme fetthaltiger Nahrung, bereits bei Dosierungen des MTP-Inhibitors eintritt, bei denen kein signifikanter oder nur ein geringer senkender
Effekt auf die Serumtriglycerid- oder die Serumcholesterinkonzentration im nüchternen Zustand (etwa 12 Stunden nach der letzten Nahrungsaufnahme) gesehen wird. In gleicher Weise sind hierbei die von der Leber stammenden LDL-Partikel, bei denen es sich beim Menschen ausschließlich um ApoB-100-assozüerte Lipo- proteinpartikel handelt, weitgehend unbeeinflusst. Als geringer Effekt soll hier eine Senkung der Plasmatriglycerid- oder der Plasmacholesterinkonzentration bzw. eine
Senkung der ApoB-100-assoziierten Lipoproteine von weniger als 20%, vorzugsweise weniger als 10% oder darunter angesehen werden. „Nüchterne Plasmawerte" bedeutet, dass Messungen nicht im postprandialen Plasma oder Serum erfolgen dürfen, also nach Aufnahme einer lipidhaltigen Nahrung, sondern im nüchternen Plasma oder Serum, das ca. 12 Stunden nach der letzten Nahrungsaufiiahme gewonnen wird.
Aufgrund der Wirkung auf die ppTRL können die MTP-Inhibitoren auch eingesetzt werden, um die intestinale Cholesterinabsorption zu inhibieren bzw. zu verringern.
Überraschenderweise ist die gezielte Senkung der Plasma-ppTRL bei geringer Dosierung eines MTP-Inhibitors, verbunden mit einer besseren Verträglichkeit, bereits hinreichend, um das Überleben der Patienten zu verlängern. Da ein gestörter Lipoprotein- bzw. Lipidmetabohsmus, wie oben erläutert, zu vielschichtigen degenerativen Erkrankungen führen kann, leistet die Senkung der ppTRL einen wichtigen therapeutischen Beitrag zur Behandlung solcher komplexer Krank- heitsbilder.
MTP-Inhibitoren sind beispielsweise in den folgenden Dokumenten beschrieben: Wetterau et al. Science 282, 751 (1998), J Lipid Res 37, 1468 (1996), Bristol-Myers-
Squibb: EP-A-584 446, EP-A-643 057, WO 96/26205, WO 97/26240, WO 97/43255, WO 97/43257, WO 98/27979, US 5 760 246, US 5 827 875, WO 99/21564; Pfizer: WO 96/40 640, WO 98/23593, EP-A 887 345, WO 97/41111; Glaxo-Wellcome: WO 98/16526, WO 98/47877, WO 98/56790; Janssen: WO 96/13499, WO 96/33193; Novartis: WO 00/05201; Meji Seika Kaisha: WO
98/54135, Japan Tobacco: WO 99/31085; Advanced Medicine: WO 99/63929. In den folgenden Dokumenten der Bayer AG werden Substanzen beschrieben, welche die Freisetzung ApoB-lOO-assoziierter Lipoproteine inhibieren, bei diesen Substanzen handelt es sich um MTP-Inhbitoren: EP-A 716 082, EP-A 719 763, EP-A 705 831, EP-A 753 517, EP-A 765 878, EP-A 764 647, EP-A 779 279, EP-A 779 276, EP-A 799 828, EP-A 802 198, EP-A 802 186, EP-A 802 188, EP-A 802 192,
EP-A 802 197. Die Offenbarung der vorstehend genannten Dokumente, die MTP- Inhibitoren offenbaren, wird hiermit in vollem Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen.
Einige Beispiele für dort beschriebene MTP-Inhibitoren sind nachfolgend aufgeführt:
Bevorzugte MTP-Inhibitoren, die erfindungsgemäß verwendet werden können sind: Verbindungen der allgemeinen Formel (AI)
in welcher
Rl imd R^ unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der Formel bilden, worin
R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 und R^ unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken- Rest bilden,
wobei alle unter Rl/R^ und RNR4 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carb- oxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der Formel -NR9 steht,
worin
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
R^ für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder unge- sättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O steht,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR " oder - RHR12 substituiert sind,
worin
RIO Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
RU bzw. Rl2 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 substituiert ist,
worin Rl3 und Rl4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R6 für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel
-O-CO-R15 substituiert ist,
worin
R1^ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine
Gruppe der Formel -OR16 substituiert sind,
worin
R*6 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R für Wasserstoff steht oder
R6 und R? gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen, oder der allgemeinen Formel (A2)
in welcher
für einen Rest der Formel
woπn
L und M gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
T eine Gruppe der Formel -SO2 oder -CO oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R9 Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der
Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -S(O)a-R^ bedeutet,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
IO geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen oder durch Aryl oder Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
Rl für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R^ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO- R11 steht,
worin
U Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A3)
in welcher
D für einen Rest der Formel
steht, worin T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R6, R7, R10 und R11 gleic oder verschieden sind und
Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
5, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder im Fall, daß T für ein Stickstoffatom steht, R^ auch Benzyl bedeuten kann,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Rl für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R^ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen steht, R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO- R12 steht,
woπn
Rl2 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A4)
in welcher
A für einen Rest der Formel steht,
worin
R3, R45 R6 nd R^ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Halo- gen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,
R5 und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6
Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR9R10substituiert sind,
worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und RIO gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig- tes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Rl für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ring- Systeme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen,
Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NRl 1R 2 substituiert sind,
worin
Rl 1 und Rl2 die oben angegebene Bedeutung von R9 und RIO haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
R2 für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel
R 14
-NR13^H> R 15 steht,
worin
Rl-3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R14 Wasserstoff, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, R15 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A5)
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder l und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder - R^RÖ substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -
NR7R8 substituiert ist,
woπn
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (A6)
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R* und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
Rl und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR^RO substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel - NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze. Als MTP-Inhibitoren sind von großem Interesse die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (AI), ebenfalls von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 1 bis 119, insbesondere die Verbindungen der Beispiele 92 bis 119, ganz besonders die Verbindungen der Beispiele 48 und 80, (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N- (2-(lR)-hydroxy-l-ρhenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 48) und (2S)-2-Cycloρentyl-2- [4-(2,4-dimethyl-pyrimido[l,2-a]indol-10-ylmethyl)-ρhenyl]-N-(2-(lR)-hydroxy-l- phenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 80).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird auch die Verwendung der physiologisch unbedenklichen Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren beansprucht. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind z.B. Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Pro- pionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen MTP-Inhibitoren können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomere als auch Diastereomere oder deren jeweilige Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Aufgrund ihrer Wirkung, insbesondere auf die ppTRL-Plasmaspiegel, können die
MTP-Inhibitoren eingesetzt werden zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, die in Zusammenhang mit erhöhten Plasmaspiegeln der ppTRL und ihrer Remnants stehen. Als solche seien genannt: Erkrankungen des Herzkreislaufsystems, wie z. B. Atherosklerose oder Herzinfarkt, weiterhin solche Erkran- kungen, die auf neuronale Degenerationserscheinungen zurückgeführt werden können und mit Störungen des Metabolismus der Lipoproteine bzw. Lipide assoziiert sind, z. B. Demenz oder die Alzheimer-Krankheit. Ebenso sind Störungen des Kohlehydratstoffwechsels, wie z.B. Diabetes oder IGT (impaired glucose tolerance), mit erhöhten und länger andauernden ppTRL-Spiegeln assoziiert. Daher können auch diese Erkrankungen mit MTP-Inhibitoren therapiert werden.
Die Senkung der ppTRL bewirkt auch eine verminderte Bildung ihrer Abbauprodukte, der Remnants. Da die ppTRL und die Remnants mit ApoB-48 assoziiert sind, bewirken die MTP-Inhibitoren nicht nur eine Senkung der ppTRL sondern auch eine Senkung der Remnants und von ApoB-48 bzw. ApoB-48-assoziierten Lipo- proteinen.
Bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
Besonders bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen
Erfindungsgemäß können die MTP-Inhibitoren z.B. eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die insbesondere mit Störungen des postprandialen Lipoprotein- bzw. Lipidmetabohsmus assoziiert sind. Unter solchen Störungen sind hier zu verstehen: Akkumulation und/oder verlängerte Verweildauer von ppTRL, Chylomikronen und Cholesterin reichen Remnants im Plasma sowie erhöhte bzw. länger andauernde postprandiale Plasmalipidspiegel.
Hiermit assoziierte Erkrankungen sind z.B. neben kardiovaskulären Krankheiten in erster Linie neurodegenerative Ausfallerscheinungen. Hier sind besonders neuro- pathologische Veränderungen des Gehirns und ihre Folgen zu benennen: Neuro- degeneration wie z.B. bei der Alzheimer-Krankheit, progrediente Hirnatrophie, morphologische Veränderungen im Gehirn während des normalen Alterungsprozesses (präsenile Demenz), Störung des kortikalen cholinergen Systems, Gedächtnisstörungen, Orientierungsstörungen, Aphasie, Wortfindungsstörungen, Agnosie, Apraxie, Euphorie, Depression, Binswanger-Krankheit, Pick-Krankheit, Niemann-
Pick-Krankheit, zerebrovaskuläre Insuffizienz.
Als Beispiele für kardiovaskuläre -Krankheiten, die mit Störungen des postprandialen Lipoprotein- bzw. Lipidmetabohsmus assoziiert sind, seien hier genannt: Arterio- sklerose, Schlaganfall, Angina, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, primärer und sekundärer Myokardinfarkt, krankhafte Veränderungen der Gefäßwand, Störungen der Durchblutung und der Mikrozirkulation.
Ebenso sind Störungen des Kohlehydratstoffwechsels mit erhöhten und länger andauernden ppTRL-Spiegeln assoziiert, wie z.B. Insulinresistenz, IGT (impaired glucose tolerance), Diabetes, insbesondere Typ-11-Diabetes, metabolisches Syndrom. Daher können auch diese Erkrankungen mit MTP-Inhibitoren therapiert werden.
Es kann von Vorteil sein, die MTP-Inhibitoren in Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen einzusetzen. Als solche seien genannt: Acetylcholinesterase- Hemmstoffe, z.B. Metrifonat, Tacrin und Donepezil, Substanzen welche die abnorme Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins hemmen, Östrogene wie z.B. Östradiol, synthetische Östrogen-Rezeptor-Agonisten, Nitamin E,
Die gezielte Verringerung der Plasma ppTRL-Spiegel führt auch zu einer verbesserten Verträglichkeit der MTP-Inhibitoren. Insbesondere durch niedrigere
Dosierungen werden Nebenwirkungen vermieden, die bei hohen Dosierungen auftreten können. Weiterhin sind bei niedrigen Dosierungen keine oder nur geringe Mechanismus bedingte Wirkungen in der Leber zu erwarten; folglich können in der Leber auch keine Mechanismus bedingten Nebenwirkungen induziert werden.
Die MTP-Inhibitoren werden bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen.
Die MTP-Inhibitoren können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder bevorzugt feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.
Die MTP-Inhibitoren werden bei oraler Applikation vorzugsweise in Dosierungen von 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Patienten.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge- nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die hier angeführten festen peroralen Dareichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch imbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu- losederivate (z.B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z.B. Lactose), Zuckeralkohole (z.B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate), Binde- mittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z.B. Sprengmittel (z.B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), z.B. Retardierungsmittel (z.B. Cellulose- derivate, Polyacrylsäurederivate), z.B. Stabilisatoren, z.B. Aromen, z .B. Farbpigmente.
Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z.B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z.B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z.B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. viskositätserhöhende Mittel, z.B. pH-Wert-Korri- genzien, z.B. Süßstoffe und Aromen, z.B. Antioxidantien, z.B. Stabilisatoren, z.B. Konservierungsmittel.
Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropyhnethylcellulose. Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
Beispiel
Langzeitfütterungsversuch mit ApoE-knockout-Mäusen
ApoE-knockout-Mäuse erhielten eine fetthaltige Diät (0,15% Cholesterin,
21,4% Rohfett, 19% Casein; „Western-Diat"). Der behandelten Gruppe wurde die Verbindung gemäß Beispiel 48 mit dem Futter in einem Anteil von 5 ppm verabreicht, während die Kontrollgruppe das Futter ohne Wirkstoff erhielt. Nach 13 Monaten waren über die Hälfte der nicht behandelten Mäuse tot, während in der behandelten Gruppe noch 23 von 25 Tieren lebten.
Es ist Literatur-bekannt, daß die verwendeten ApoE-knockout-Mäuse an Herzinfarkten und neuronalen Degenerationserscheinungen sterben [Caligiuri, G., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 96, 6920-6924 (1999); Walker, L.C. Am.J.Pathol., 151, (5), 1371-137781997)].

Claims

Patentansprfiche
1. Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Senkung des ppTRL-Plasmaspiegels.
2. Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verringerung der intestinalen Cholesterinabsorption.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der MTP-Inhibitor in einer Konzentration eingesetzt wird, bei der höchstens eine geringe Senkung der nüchtern-Werte der Plasmatriglyceride oder des Plasmacholesterins hervorgerufen wird.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als MTP-Inhibitor eingesetzt wird eine Verbindung der allgemeinen
Formel (AI)
in welcher
Rl und R2 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der Formel
0 bilden, woπn
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 und R4 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken-Rest bilden,
wobei alle unter RI/R^ und R3/R4 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch
Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der
Formel -NR9 steht,
worin
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
R5 für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Koh- lenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -
OR10 oder -NRnR12 substituiert sind,
worin
RIO Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
RU bzw. Rl2 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen bedeuten
oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 substituiert ist,
woπn Rl3 und Rl gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R6 für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine
Gruppe der Formel -O-CO-R 5 substituiert ist,
worin
Rl5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR^ substituiert sind,
woπn
R*6 Wasserstoff, Benzyl, Triphenyhnethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R^ für Wasserstoff steht oder R°" und R^ gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen,
oder der allgemeinen -Formel (A2)
in welcher
für einen Rest der Formel
steht,
worin L und M gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit j eweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
T eine Gruppe der Formel -SO2 oder -CO oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R5, R65 R7 nd R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R9 Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3
Heteratomen aus der Reihe S, N und oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -S(O)a-R^ bedeutet,
worin a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
RIO geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes
Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl oder Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
Rl für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R^ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5
Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder
CH2O-CO-Rn steht,
worin
Rl 1 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A3)
in welcher für einen Rest der Formel
steht, woπn
T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R6, R7, RIO und R* 1 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder im Fall, daß T für ein Stickstoffatom steht, R^ auch Benzyl bedeuten kann,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, R* für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO-R12 steht,
worin
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy,
Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A4)
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
woπn
R3, R4, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, R^ und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlen- 5 Stoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl
10 mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen,
15 Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis
20 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl
25 oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl,
Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR9R10substituiert sind,
30 worin a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und RIO gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu
5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Rl für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff- atomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NRUR 2 substituiert sind,
worin
R11 und R 2 die oben angegebene Bedeutung von R9 und Ri0 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
R2 für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel
steht,
worin
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Rl4 Wasserstoff, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R15 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch
Hydroxy substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A5)
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R* und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
Rl und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R^ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder - NR5R6 substituiert ist,
woπn
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR^R8 substituiert ist,
woπn
R^ und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (A6)
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder - NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
5 bzw. R^ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR^R8 substituiert ist,
woπn
R? und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als MTP-Inhibitor eine Verbindung der Beispiele 1 - 119 eingesetzt wird.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als MTP-Inhibitor eine Verbindung der Beispiele 92 - 119 eingesetzt wird.
7. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als MTP- Ihhibitor Beispiel 48 oder 80 eingesetzt wird.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Herzkreislaufer- krankungen.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von neurodegenerativen Ausfallerscheinungen.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Insulinresistenz, IGT, Diabetes, insbesondere
Typ-π-Diabetes.
11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung des metabolischen Syndroms.
12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Adipositas.
EP01951571A 2000-06-21 2001-06-08 Verwendung von mtp-inhibitoren zur senkung von pptrl Withdrawn EP1296681A2 (de)

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